JAVNA USTANOVA

VISOKA MEDICINSKA ŠKOLA PRIJEDOR

STUDIJSKI PROGRAM: MEDICINSKO-LABORATORIJSKI
INŽINJERING

SEMINARSKI RAD

LEUKEMIJE

STUDENT: MENTOR:

Prijedor, maj 2023.godine.

 SADRŽAJ
1.UVOD...........................................................................................................................................3
2.RAZRADA TEME RADA...........................................................................................................4
2.1. Akutna mijeloična leukemija................................................................................................4
2.1.1. Uvod i definicija.............................................................................................................4
2.1.2. Epidemiologija...............................................................................................................4
2.1.3. Etiologija i patogeneza...................................................................................................5
2.1.4.Klinička slika...................................................................................................................6
2.1.5. Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza..............................................................................9
2.1.6. Liječenje.......................................................................................................................10
2.2. Akutna limfoblastna leukemija...........................................................................................12
2.3. Hronična mijeloična leukemija...........................................................................................13
2.3.1.Incidencija.....................................................................................................................14
2.3.2. Etiologija......................................................................................................................14
2.3.3. Patofiziologija..............................................................................................................14
2.3.4. Klinička slika................................................................................................................14
2.3.5. Prognostički faktori......................................................................................................16
2.3.6.Liječenje........................................................................................................................16
2.4. Hronična limfocitna leukemija............................................................................................17
2.4.1.Incidencija.....................................................................................................................17
2.4.2.Etiologija.......................................................................................................................17
2.4.3. Patogeneza....................................................................................................................18
2.4.4.Klinička slika.................................................................................................................18
2.4.5. Laboratorijski nalazi.....................................................................................................19
2.4.6.Diferencijalna dijagnoza................................................................................................19
2.4.7.Prognostički faktori.......................................................................................................19
2.4.8.Liječenje........................................................................................................................20
3.ZAKLJUČAK.............................................................................................................................20
4.LITERATURA...........................................................................................................................21

2
 1.UVOD

Kao posebni klinički poremećaj prvi je leukemije opisao Virchow između 1939. i 1945.
godine. Nazvao ga je leukemijom radi bijele boje krvi bolesnika sa temperaturom, opštom
slabošću i povećanim limfnim čvorovima. Od tada razvile su se mnoge sofisticirane pretrage na
temelju kojih su klasifikuju leukemije. Leukemije su neoplastičke (tumorske) proliferativne
bolesti krvnih ćelija. Obilježje leukemija je nakupljanje različitih oblika nezrelih ili zrelih krvnih
ćelija u koštanoj srži i perifernoj krvi i potiskivanje normalne hemocitopoeze, te infiltracija
takvim leukemijskim ćelijama u jetri, slezeni i limfnim čvorovima, ali i u bilo kojem drugom
organu uključujući i središnji živčani sistem. Na temelju zrelosti leukemijskih ćelija klasifikuju
se leukemije u akutne ili hronične. Kod akutne leukemije simptomi bolesti traju kratko i mnogo
je nezrelih oblika ćelija u koštanoj srži i/ili perifernoj krvi. Kod hroničnih leukemija simptomi
bolesti traju dugo, a u koštanoj srži i/ili perifernoj krvi bolesnika nalaze se većinom zrele ćelije.
Kod obe grupe najčešće je povećan broj leukocita u krvi, ali može biti i smanjen. Očekivano
preživljenje neliječenih akutnih leukemija je nekoliko sedmica do nekoliko mjeseci, dok je
očekivano preživljenje neliječenih hroničnih oblika leukemija više mjeseci do mnogo godina
nakon dijagnoze. Iako je Virchow podijelio leukemije u dvije grupe na temelju prisutnosti
povećanih limfnih čvorova u leukemije s povećanim limfnim čvorovima i grupu leukemija bez
povećanih limfnih čvorova danas se leukemije dijele na temelju morfologije predominantnih
krvnih ćelija, dodatnih pretraga i kliničkih kriterija. Koristilo se više klasifikacija leukemija. U
zadnje vrijeme je prihvaćena klasifikacija leukemija Svjetske zdravstvene organizacije (2000.g.).

3
 2.RAZRADA TEME RADA
2.1. Akutna mijeloična leukemija

2.1.1. Uvod i definicija

Akutna mijeloična leukemija (AML) sindrom je klonalnih zloćudnih bolesti matičnih

ćelija hematopoeze usmjerenih u mijeloidne loze. AML, nastaje zbog niza genskih promjena u
nezrelim krvnim ćelijama granulocitne, megakariocitne i eritrocitne loze, pri čemu dolazi do
poremećaja funkcije rasta i diferencijacije ćelija krvnog sistema. Nakuplja se velik broj
nezrelih, nefunkcionalnih ćelija u koštanoj srži i perifernoj krvi. Ako se ne liječi, bolest završava
smrću zbog nedostatne funkcije normalne hematopoeze unutar 3-6 mjeseci.[1]

2.1.2. Epidemiologija

AML je zloćudni tumor starije životne dobi. Oko 65 % oboljelih starije je od 60 godina. Medijan
dobi je 66 godina. Učestalost je nešto veća u muškaraca nego u žena. [1]

2.1.3. Etiologija i patogeneza

Brojni faktori djeluju leukemogeno. U nastanku leukemije važnu ulogu imaju virusi, nasljedne i
stečene bolesti, ozračenje i hemijske materije. Prisutnost bilo kojeg od navedenih faktora znatno
povećava rizik od nastanka leukemije. Retrovirusi mogu uzrokovati nastanak zloćudnog tumora.
To su RNK virusi koji sadržavaju enzim obrnutu transkriptazu. Taj enzim katalizuje pretvaranje
virusne RNK u DNK. Stvorena se DNK integriše u DNK domaćina. U tu grupu ubrajaju se
virusi humane imunodeficijencije (HIV) koji uzrokuju AIDS. Jedan od retrovirusa HTLV-1
(humani T-ćelijski limfotropni virus) uzrokuje sindrom T-ćelijske lekemije/limfoma u odraslih
(ATLL-eng. adult T-leukemiallymphoma). Tačan mehanizam zloćudne transformacije nije jasan.
HTLV-1 ne posjeduje onkogen; virusna se DNK ne ugrađuje u DNK domaćina na mjestima u
blizini onkogena, a integracijska su mjesta različita različitih bolesnika. Povećana učestalost
akutne leukemije u nekih nasljednih bolesti i u jednojajčanih blizanaca upozorava na postojanje

4
nasljedne predispozicije za nastanak leukemije. Većina tih bolesti u završnoj fazi prelazi u
akutnu leukemiju. No nasljedna osnova nastanka leukemije u pojedinih porodica s povećanom
incidencijom nije do danas objašnjena jer nema jasnog načina nasljeđivanja. Prihvatljiva je teza
da postoji genska sklonost za nastanak akutne leukemije te da će se leukemija pojaviti
kod onih osoba s genskom sklonošću u kojih se zbog djelovanja drugih mogućih faktora prijeđe
odgovarajući kritični prag. Mnoge stečene bolesti, prije svega bolest matičnih krvnih ćelija, u
toku evolucije bolesti također mogu prijeći u akutnu leukemiju. Naročito se odnosi na hronične
mijeloproliferativne bolesti i sindrom mijelodisplazije. [1]

Jonizirano zračenje sasvim pouzdano uzrokuje nastanak bilo akutne bilo hronične leukemije.
Ozračenje X-zrakama uzrokuje leukemiju u eksperimentalnim uslovima. Učestalost akutne
leukemije nakon eksplozije atomske bombe u Hiroshimi bila je 30 puta u ozračenih osoba u
poređenju s neozračenim osobama. U Nagasakiju je rizik za nastanak leukemije bio 17 puta veći
u ozračenih nego u neozračenih osoba. Nadalje, incidencija pojave leukemije u Hiroshimi
izjednačila se s incidencijom leukemije u ostalim dijelovima Japana tek godine 1965., tj. 17
godina nakon eksplozije atomske bombe. Povećani broj oboljelih od leukemije opažen je i u
grupi koja je ozračena samo s 20 – 50 cGy. No, još nije jasno može li izloženost malim doza-
ma uzrokovati leukemiju. Akutna je leukemija opisana i kod bolesnika koji su liječeni zračenjem
zbog ankilozirajućega spondilitisa. Najčešći tip leukemije koji se vidi nakon zračenja karlice i
zglobova jest HML ili AML. Isto tako, visoka učestalost leukemije opažena je u djece kojoj je
zračen timus, kao i kod bolesnika koji su liječeni zračenjem zbog drugih zloćudnih tumora.
Leukemija je također opisana u osoba koje su profesionalno izložene niskim dozama X-zračenja.
To su prije svega radiolozi. U posljednjih je nekoliko godina učestalost leukemije u radiologa
znatno snižena. Leukemija se češće opaža u osoba koje su u neposrednom kontaktu s benzenom i
njegovim derivatima, naročito toluenom. Od lijekova koji možda uzrokuju leukemiju spominju
se sulfonamidi, hloramfenikol i fenilbutazon. Posljednjih nekoliko godina primjena pojedinih
citostatika praćena je povećanom učestalošću leukemija. Akutne se leukemije povezuju s
primjenom citostatika jer se pojavljuju u toeku intenzivne citostatske terapije drugoga zloćudnog
tumora. Čini se da je agresivnija hemoterapija praćena većim rizikom od nastanka akutne
leukemije, Rizik se, dalje, povećava ako se uz citostatike primjenjuje i radioterapija, naročito u
slučajevima kada se citostatici primjenjuju nakon radioterapije. Npr kod bolesnika s

5
Hodgkinovim limfomom rizik od nastanka akutne leukemije oko 30 puta je veći od očekivanoga
ako se nakon provedenoga liječenja zračenjem zbog relapsa bolesti primijeni intenzivna
hemoterapija. [1]

AML je klonalna bolest koja nastaje zbog poremećaja u genomu jedne krvne matične ćelije. Dio-
bom te ćelije nastaju nove ćelije koje imaju istovjetna biološka obilježja prve ćelije. Klonalna
populacija pokazuje prednost u rastu i potiskuje zdravu populaciju. [1]

2.1.4.Klinička slika

Klinička slika kod akutnih leukemija posljedica je:

 ekspanzije i zloćudnog rasta leukemijskoga klona, tj. infiltracije leukemijskih
ćelija u različitim tkivima i organima;
 slabosti funkcije normalne koštane srži zbog potiskivanja leukemijskim klonom;
 toksičnoga djelovanja citostatske terapije;
 metaboličkih komplikacija.

Leukemija može infiltrisati bilo koji organ ili tkivo. Predilekciona mjesta, osim koštane srži, su
slezena (splenomegalija), jetra (hepatomegalija) i limfni čvorovi (limfadenopatija, ponajprije u
ALL-u). Posebni klinički oblik zbog izrazita zloćudnog bujanja jest hiperleleukocitarni oblik
karakterisan sindromom leukostaze, tj. zbog velikoga broja leukemijskih ćelija pojavljuju
se krvarenja i leukemijski trombi u malim krvnim sudovima kao što su arteriole i venule.
Sindrom leukostaze očituje se akutnim i hroničnim plućnim distresnim sindromom i cerebralnom
leukostazom. U prvom je slučaju prisutna izražena leukemijska infiltracija pluća te povećana
viskoznost krvi i hiperkoagulabilno stanje. Taj se sindrom najčešće pojavljuje u AML-u i HML-u
u toku blastične krize. Cerebralna leukostaza karakterisana je slikom tromboze, hipoksije i
krvarenja. Zavisno o lokalizaciji i zahvaćenosti CNS-a, slika može biti vrlo dramatična. Tako
nakon glavobolje može vrlo brzo nastupiti koma i smrt. Hipertrofija desni i infiltracija kože
(leukemidi) obilježje su AMMol-a i AMol-a. Ti bolesnici pate od glavobolje, mučnine i
povraćanja, pojavljuje se poremećaj vida s diplopijama, a pregledom fundusa mogu se naći

6
krvarenja i edem papile. U većine su bolesnika početni simptomi najčešće posljedica slabosti
normalne hematopoeze. Slabost, umor, bljedilo i dispneja posljedica su anemije. Simptomi
lokalizovanih ili generaliziranih infekcija uz temperature te klinički znakovi krvarenja vodeći su
početni simptomi akutnih leukemija. Navedeni se simptomi obično ili intenziviraju ili
pogoršavaju neposredno nakon primjene uvodne citostatske terapije, i u tzv. pancitopeničnoj fazi
liječenja najčešći su neposredni uzrok smrti. Klinički simptomi krvarenja očituju se najčešće
slikom hemoragične dijateze zbog trombocitopenije. Sklonost krvarenjima posebno je izražena u
bolesnika s AML-M3 zbog trombocitopenije i diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK).
U takvim se slučajevima nerijetko opažaju veliki hematomi ili znakovi krvarenja iz unutrašnjih
organa. DIK je posljedica oslobađanja velike količine tkivnog faktora iz granula leukemijskih
ćelija (naročito promijelocita AML-M3), što uzrokuje aktivaciju mehanizma koagulacije. Tkivni
faktor u prisutnosti iona Ca veže faktor VIII i tako aktivira faktor X. Rezultat aktivacije
mehanizma koagulacije jest stvaranje trombina, koji fibrinogen pretvara u fibrin. Polimeri fibrina
vežu na sebe trombocite pa je tada bitno povećana potrošnja trombocita. Sekundarno se zatim
aktivira fibrinolitički sistem i razgrađujući fibrinogen i fibrin stvara tzv. razgradne produkte
fibrinogena i fibrina. Zbog pretvaranja plazminogena u plazmin koncentracija plazminogena
izrazito je snižena. Budući da su mehanizam koagulacije i trombociti u akutnih leukemija
promijenjeni i zbog drugih mogućih mehanizama, dijagnostika DIK-a je otežana. Osnovni
dijagnostički laboratorijski pokazatelji DIK-a u akutnih su leukemija povišeni ragradni produkti
fibrinogena i fibrina uz istovremeno snižene vrijednosti fibrinogena i plazminogena. [1]

Infekcije su jedan od vodećih simptoma kod bolesnika s akutnom leukemijom. Taj je simptom
najčešće posljedica izrazite granulocitopenije i imunodeficijencije, izazvanih osnovnom bolesti
ili liječenjem citostaticima. Dokazano je da učestalost i težina infekcija pokazuju obratnu
korelaciju s brojem granulocita. Rizik za nastanak infekcije naglo se povećava u bolesnika u ko-
jih je broj granulocita niži od 1,0 x 109/L. Incidencija bakterijemije gotovo je 100 % u bolesnika
s brojem granulocita nižim od 0,5 x 109/L. Tako izrazita granulocitopenija pravilo je u svakog
bolesnika koji se liječi intenzivnom citostatskom terapijom. Oštećenje sluznice citostaticima,
mukozitis, je predilekcijsko mjesto za prodor infekcije u organizam zbog narušavanja prirodne
odbrambene barijere sluznica. Najčešća su mjesta infekcije orofarinks, jednjak, donji dio debelog
crijeva, perianalna regija, donji dio respiratornoga trakta i, u manjoj mjeri, gornji dio

7
respiratornoga trakta te koža. Uzročnici su infekcija prije svega bakterije, gram-pozitivne
bakterije (oko 50 %), gram-negativne bakterije (oko 20 %) te gljivične infekcije (oko 30 %).[1]

Metaboličke komplikacije, posebno hiperurikemija i urična nefropatija, često prate akutne

leukemije s velikom tumorskom masom i mogu progredirati prema akutnom zastoju bubrega. Od
ostalih se metaboličkih promjena opisuju dehidracija, acidoza, hiperosmolarnost, promjene u
koncentraciji elektrolita K, Na, Ca i P. [1]

Slika 1. Hipertrofija desni

Slika 2. Infiltracija gingive

8
2.1.5. Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza

Kod bolesnika s akutnom leukemijom ne postoji karakteristični klinički simptom koji je

patognomoničan za bolest. No, skup simptoma, poput znakova krvarenja i infekcija, te tok
bolesti (brza pojava simptoma, naglo pogoršavanje bolesnikova stanja, uobičajeno liječenje bez
efekta) primarno upozoravaju na akutnu leukemiju. [1]

Uprkos znatnom napretku u dijagnostici akutnih leukemija, citomorfologija je i danas temeljni

dijagnotički test. Citohemijske, imunosne i genske promjene pomažu u procjeni podtipova AML-
a i prognozi. Citohemijsko određivanje pomaže preciznijem morfološkom određenju AML-a.
Mijeloperoksidaza i Sudan crno pozitivni su u AML-u, nespecifična esteraza izrazito pozitivna u
AMOL, a bojenje po PAS-u (engl. periodic-acid-schiff) pokazuje različitu podjelu glikogena
u leukemijskim ćelijama pa je važan test probiranja u razlikovanju AML-a od ALL-a. Dok se
glikogen većinom prikazuje difuzno u AML-u, u ALL-u njegova je razdioba grudičasta. [1]

Dijagnoza se postavlja dokazom leukemijskih ćelija u perifernoj krvi te nalazom njihovog

povećanog broja u koštanoj srži (≥ 20 % ćelija koštane srži). Osim morfoloških kriterija,
neophodno je odrediti i veličinu tumorske mase, ponajprije leukocitozu, jer je ona drugi bitan
kriterij koji određuje terapijski pristup. Za dijagnozu podtipova AML-a važno je, uz anamnezu
(prethodno liječenje hemoterapijom), procijeniti morfološka obilježja ćelija leukemijskoga klona
(displazija). [1]

Imunofenotipizacija je standardni test kojim se može utvrditi zahvaćenost mijeloidne loze, a

citogenetska i molekularna dijagnostika razvrstava AML na temelju hromosomskih promjena i
mutacija pojedinih gena. Imunofenotipizacija umnogome pomaže u dijagnozi podtipova AML-a
koji nisu svrstani drugačije, ponajprije AMKL-a, AML-a s minimalnom diferencijacijom i
zloćudnog tumora blastičnih plazmacitoidnih dendritičnih ćelija. [1]

Histološki pregled koštane srži nije standardni dijagnostički test. Citologija i citokemija savim su
dostatne za dijagnozu. Međutim, u stanjima kada nije moguće dobiti citološki uzorak (najčešće u
bolesnika s AML-om i izraženom fibrozom) potrebno je načiniti biopsiju i utvrditi povećani broj

9
nezrelih leukemijskih ćelija. Za to se, uz morfološki pregled radi i imunohistohemija, ponajprije
dokaz mijeloperoksidaze i CD34. [1]

2.1.6. Liječenje

Cilj liječenja je postizanje kompletne remisije. Kriteriji za kompletnu remisiju (KR)

uključuju: ≤ 5 % blasta u koštanoj srži, broj neutrofila ≥ 1,0x10 9 /L, i broj trombocita ≥ 100x109
/L. Uz navedene klasične kriterije remisije nastoji se primjenom osjetljivijih tehnika procijeniti
prisustvo bolesti. Zavisno o tehnici koja se primjenjuje, govori se npr. o citogenetičkoj (CRc),
i/ili molekularnoj (CRm) remisiji bolesti, te “kompletnoj remisiji s nepotpunim oporavkom
trombocita” (CRp), definisanoj kao KR s brojem trombocita većim od 30x10 9 /L, ali manje od
100x109 /L. Ako su leukociti > 100x109/L, liječenje treba započeti hidroksiurejom u dozi od
3.000 mg na dan s ili bez leukaferezom. Standardno liječenje dijeli se na dvije faze: indukcijsko
(uvodno) i postremisijsko liječenje. [2]

Uvodna terapija: standardni pristup je program (7+3) koji se sastoji od standardnih doza
citarabina (100 – 200 mg/m2 u kontinuiranoj infuziji kroz 7 dana) i antraciklina (45 ili 60 mg/m2
daunorubicina i. v. kroz 3 dana). Primjenom ovog programa KR se postiže u 65 – 75 % bolesnika
mlađe životne dobi (između 18 i 60 godina). Brojna istraživanja pokušala su drugim
antraciklinom (idarubicinom) visokim dozama citarabina (kumulativna doza 18 – 24 g/m2),
mitoksantronom ili dodatkom fludarabine, etopozida ili cladribina poboljšati ishod liječenja, tj.
povećati broj KR-a, no ni jedna studija nije pokazala prednost u poređenju sa standardnim “3+7”
programom. U slučaju da bolesnik ne postigne remisiju bolesti preporučuje se primjena još
jednog ciklusa iste uvodne terapije. Intenzitet terapije ponajprije zavisi o dobi i psihofizičkom
stanju bolesnika, te pridruženim bolestima. [2]

Postremisijska terapija danas uključuje cikluse hemoterapije koji se nazivaju konsolidacijom,

transplantaciju autolognih ili alogenih matičnih ćelija hematopoeze i terapiju održavanja. Visoke
doze citarabina standardna su postremisijska terapija, konsolidacija za AML s povoljnim
prognostičkim faktorima. Tri ili četiri uzastopna ciklusa visokih doza citarabina (ukupna doza 54
– 72 g/m2) mogla bi biti bolja od jednog ciklusa (18 g/m2 ). Također, dva ciklusa
intermedijarnih doza citarbina u kombinaciji s antraciklinom ili mitoksantronom pokazuju sličnu

10
djelotvornost kao tri ili četiri ciklusa visokih doza citarabina, te nema prognostičkog značenja
visokih doza citarabina na relaps slobodno preživljenje u dozama od 20.8 – 56.8 g/m2. [2]

Primjenom pripreme smanjenog intenziteta, periferne krvi kao izvorišta matičnih ćelija i boljim
potpornim mjerama posljednjih je godina smrtnost zbog alogene transplantacije značajno
smanjena. Ako se planira liječenje standardnom mijeloablativnom pripremom za alogenu
transplantaciju čini se da agresivnost (intenzitet) prethodnog liječenja (npr. visoke doze
citarabina) nema većeg učinka na ishod u bolesnika s intermedijarnim rizikom. [2]

AML kod bolesnika starijih od 60 godina smatra se posebnim biološkim i kliničkim entitetom.
Čini se da su leukemijske ćelije intrinzično rezistentnije na standardnu hemoterapiju, a razne
pridružene bolesti također pridonose lošijoj prognozi. KR se postiže u oko 45 % bolesnika i
znatno je niža od remisije u mladih ljudi. Osim toga, u bolesnika starijih od 60 godina remisija
traje kraće, veća je smrtnost zbog toksičnosti liječenja, a faktori koji su povezani s lošijim
ishodom u su: dob > 75 godina starosti, kompleksne promjene kariograma, nepovoljno
psihofizičko stanje (prema ECOG- ≥ 2) i povećan broj pridruženih bolesti prema ljestvici
pridruženih (HCT-CI ≥ 3). Liječenje bi trebalo biti individualizirano, a može uključivati
standardno intenzivnu terapiju za bolesnike bez ili s jednim nepovoljnim faktorom, ili terapiju
smanjenog intenziteta (male doze citarabina) za bolesnike opterećene mnogim nepovoljnim
faktorima rizika. Terapija smanjenog intenziteta uključuje: ciljanu terapiju, analoge nukleozida i
palijativne programe liječenja. [2]

2.2. Akutna limfoblastna leukemija

Akutna limfoblastna leukemija (ALL) je heterogena bolest i karakteriše se klonalnim

bujanjem i nagomilavanjem nezrelih limfoidnih ćelija (limfoblasta) prvenstveno u kostnoj srži i
limfoidnim organima. ALL čini 25% svih maligniteta u djece, a kod odraslih oboljevaju 2 osobe
na 100.000 stanovnika godišnje što čini oko 20% svih akutnih leukemija. Klasifikacija ALL-a
neophodna je da bi se definisao optimalni terapijski pristup, odnosno predvidjela prognoza
odgovarajućeg tipa ALL-a i zato klasifikacija ima izuzetnu praktičnu vrednost. Danas se
najčešće upotrebljava citomorfološka Francusko-Američko-Britanska (FAB) i imunološka

11
klasifikacija. Po FAB-u, ALL obuhvata tri podtipa: LI, L2 i L3 oblik. L1 je najčešći oblik ALL
kod djece, L2 obuhvata heterogenu grupu i mnogo je češći u odraslih, dok je L3 vrlo rijedak.
Leukemijske ćelije u ovom obliku imaju vakuolizovanu citoplazmu i slične su ćelijama Burkitt-
ovog limfoma. Imunološkom klasifikacijom ALL se dijeli na B- i T-linijsku ALL. [3]

2.2.1. Dijagnostika

Kliničku sliku ALL karakterišu znaci infiltracije koštane srži (anemija, infekcija zbog
granulocitopenije, hemoragijski sindrom zbog trombocitopenije). Dijagnoza obuhvata
morfološko, citohemijsko, imunološko i citogenetsko ispitivanje leukemijskih ćelija. Glavne
morfološke karakteristike ćelija ALL-a su: jedro ovalno ili okruglo, odnos jedra i citoplazme
(J/C) je veliki, auerovi štapići odsutni, u jedru prisutno manje od 2 jedarca. Citohemijsko
ispitivanje podrazumjeva dokazivanje glikogena u citoplazmi leukemijskih ćelija, kao I
dokazivanje kisele fosfataze u istim. Glikogen se dokazuje PAS (Periodic-Acid-Schiff)
reakcijom koji u ćelijama mijeloidne loze daje difuzno crvenilo, dok u limfoblastima daje crvene
granule. Imunološko ispitivanje podrazumjeva imuno-fenotipsku analizu leukemijskih ćelija
protočnom citometrijom ili imunohistohemijom. Metoda se zasniva na reakciji monoklonskih
antitijela sa glikoproteinima, glikolipidima i karbohidratima koji se kao receptori nalaze na
membrani, citoplazmi ćelije ili u jedru. I kod ove metode suočavamo se sa izvijesnim
problemima koji uslovljavaju da ova metoda nema stoprocentnu tačnost. Do sada proizvedena
monoklonska antitijela (proizvedeno više od 400) nisu specifična samo za antigene na
leukemijskim ćelijama, već reaguju sa antigenima zdravih ćelija pa čak i nehematopoeznih ćelija.
Diferencijalna dijagnoza leukemija koja se postavlja samo na osnovu morfologije i citohemijskih
osobina omogućava tačnost dijagnoze u 75% slučajeva, a imunološka dijagnostika omogućuje
tačnu dijagnostiku u 98% bolesnika. Primjenom monoklonskih antitijela dobija se kombinacija
pozitivnih i negativnih antigena, kao i intenzitet ekspresije antigena, što zajedno čini imuno-
fenotip leukemije. Treba napomenuti da visok procenat jednog ćelijskog markera ne ukazuje
obavezno na leukemiju. Zbog poremećenog ćelijskog programiranja, ćelije ALL mogu
eksprimirati i mijeloidne markere. Uprkos ovim teškoćama, imunofenotipska dijagnoza je za
sada nezamenljiva metoda, mada morfološka dijagnoza i FAB klasifikacija imaju i dalje veoma
važno mjesto u dijagnostici ALL. Imunofenotipizacija pored dijagnoze omogućuje i određivanje
minimalne rezidualne bolesti (MRB). Imunofenotipizacijom ALL se dijeli na B i T linijsku ALL,

12
sa karakterstičnim fenotipskim podtipovima. BALL obuhvata sledeće podtipove: pre-preB ALL,
common B-ALL, pre-B ALL i B-cell ALL. Većina TALL ima tipični fenotip (rani kortikalni,
kasni kortikalni, medularni i pre-T ćelijski fenotip). [3]

2.2.2. Liječenje

Liječenje podrazumjeva primjenu:

 supstitucione terapije (krv i krvni derivati)

 antibiotske terapije
 polihemioterapije
 transplantaciju matične ćelije hematopoeze
 imunoterapije [3]

2.3. Hronična mijeloična leukemija

Hronična mijeloična leukemija (HML) je klonalna bolest pluripotentne matične ćelije

hematopoeze koja ima recipročnu translokaciju između 9. i 22. hromosoma. Dolazi do
umnažanja ćelija mijeloidne loze, a očituje se luekocitozom. Neliječena HML progredira iz
hronične u akceleriranu fazu i konačno u blastičnu krizu (po kliničkim i laboratorijskim nalazima
slična akutnoj leukemiji). [4]

2.3.1.Incidencija

Incidencija iznosi 1.3 na 100.000 stanovnika godišnje, nešto češća je u muškaraca. Incidencija
postepeno raste sa porastom životne dobi, a nakon 45. godine incidencija naglo raste. [4]

13
2.3.2. Etiologija

Povećana je bila incidencija nastanka bolesti u preživjelih nakon eksplozije atomskih

bombi u Japanu. Ne nalazi se uzročno-posljedična povezanost s prethodnim liječenjem
alkilirajućim citostaticima. [4]

2.3.3. Patofiziologija

Hronična mijeloična leukemija (HML) dijagnostikuje se na temelju klonalne proliferacije

hematopoetskih matičnih ćelija koje imaju recipročnu translokaciju između 9. i 22. hromosoma.
Ta translokacija dovodi do fuzije gena BCR na 22. hromosomu sa genom ABL smještenim na 9.
hromosomu, te do njegove pojačane ekspresije i amplifikacije. Transkripcijom se stvara proizvod
sa osobinama proteinske kinaze koja dovodi do fosforilacije tirozina. Taj gen postaje aktivan i
stvara fuzijski protein BCR/ABL s aktivnošću enzima kinaze tirozina. Nenormalni himerički gen
bcr/abl odgovoran je za nastanak leukemije. [4]

2.3.4. Klinička slika

Klinička slika je posljedica učinka ekspandiranog klona leukemijskih ćelija i potiskivanja

normalne hematopoeze. Bolest se razvija postepeno. U nekih osoba bolest se otkriva slučajno
kod sistematskog pregleda. U simptomatskoj fazi bolesnici se žale na umor, osjećaj slabosti ili
gubitak na tjelesnoj težini. Ponekad imaju simptome zbog povećane slezene – osjećaj rane sitosti
nakon obroka hrane, pritisak pod lijevim rebrenim lukom. Kod progresije bolesti simptomi se
pogoršavaju. Tada se javljaju temperature bez jasnog infektivnog uzroka, značajan gubitak na
tjelesnoj težini, bolovi u kostima i zglobovima, krvarenje, tromboza i infekcije i refrakternost na
dosadašnje liječenje. U trenutku postavljanja dijagnoze oko 10% bolesnika je u blastičnoj krizi ili
u akceleriranoj fazi HML. [4]

Slezena je palpabilna kod 90% bolesnika kod postavljanja dijagnoze. Kod infarkta
slezene čuje se perisplenitičko trenje i bolna je kod palpacije. Blijedilo kože opaža se kod
anemije. Grudna kost može biti osjetljiva na palpaciju. Hematomi i krvarenja po sluznicama

14
javljaju se kod jako velikog ili malog broja trombocita. Urični artritis i uratni mokraćni kamenci
nastaju kod latentne urične dijateze. Pri ekstremno velikom broju leukocita, koji je zapravo
rijedak, može nastaviti periferna vaskularna insuficijencija, reverzibilne smetnje disanja i
prijapizam. [4]

Povećan je broj leukocita u perifernoj krvi uz nešto nezrelih ćelija granulocitne loze.
Obično se u perifernoj krvi nađe manje od 5% mijeloblasta i manje od 10% mijeloblasta i
promijelocita. Broj trombocita je gotovo uvijek povećan, a prisutna je blaga normocitna
normohromna anemija. Trombocitopenija je rijetko prisutna i obično se javlja u sklopu
transormacije bolesti. Alkalna fosfataza u leukocitima je snižena, koncentracija serumskog
vitamina B12 je povišena. U krvi povišena je koncentracija urične kiseline, povišena je aktivnost
LDH, te pseudohiperkalijemija (in vitro se oslobađa kalij). U akceleriranoj fazi HML u
perifernoj krvi povećan je broj bazofilnih granulocita. Oslobađanjem histamina kod bazofilije
nastaju svrbež kože, proljevi i crvenilo kože. [4]

Citološki nalaz koštane srži-celularnost koštane srži je povećana zbog bujanja ćelija
mijeloične loze i megakariocita. Poremećen je odnos postotka ćelija granulocitnog reda i
eritrocita u koštanoj srži u korist ćelija granulocitnog reda. Postotak blasta u koštanoj srži je
normalan ili tek nešto povećan. [4]

Slika 3. Hronična mijeloična leukemija

Hromosomske promjene-glavna karakteristika HML je translokacija t(9;22) (q34;q11) i u

više od 90% bolesnika otkriva se u ćelijama mijeloične loze. Philadelphia hromosom je istorijski
naziv za tipičnu translokaciju kod HML, a označuje skraćeni hromosom 22 nastao recipročnom
translokacijom genetskog materijala između dugog kraka hromosoma 9 i hromosoma 22.

15
Navedenom translokacijom nastaje hibridni gen BCR-ABL koji kontroliše sintezu fuzijske
bjelančevine BCR-ABL, aktivatora i sastavnog dijela enzima tirozin kinaze. Neki bolesnici
imaju uz navedenu translokaciju istovremeno više translokacija pri čemu je zahvaćeno tri, četiri
ili više hromosoma. [4]

2.3.5. Prognostički faktori

Prognoza HML je varijabilna. Medijan preživljenja je oko 4 godine. U prve dvije godine
očekivana smrtnost je 10%, a svake slijedeće godine 20%. Negativni prognostički faktori su
životna dob od 60 godina i više, slezena veća od 10 cm ispod lijevog rebrenog luka, 3 % i više
blasta u perifernoj krvi ili 5% blasta u koštanoj srži ili više, više od 7% bazofila u perifernoj krvi
ili 3% bazofila u koštanoj srži, broj trombocita od 700 x 10 9/L ili više, te bilo koji od znakova
akcelerirane faze. [4]

2.3.6.Liječenje

Tipični oblici bolesti sa Philadelphia hromosomom liječe se imatinib mesilatom

(zaštićeno ime Glivec, caps. a 100 mg) u početku bolesti. Bolesnici koji nisu adekvatno reagovali
na tu terapiju zadovoljavajućim smanjenjem ćelija koje imaju Ph hromosom u koštanoj srži liječe
se inhibitorom tirozin kinaze II generacije (Nilotinib-Tasigna) hidroksiurejom, interferonom,
odnosno transplantacijom koštane srži HLA podudarnog srodnika koji je davatelj koštane srži ili
transplantacijom nesrodnog davatelja koštane srži. [4]

Liječenje blastične krize-srovodi se liječenje kao kod akutnih leukemija. Ako je fenotip
blasta mijeloičan primjenjuje se sheme liječenja kao kod AML, a kao je fenotip blasta limfatičan,
onda se primijenjuju lijekovi kao kod ALL. I kod jednog i kod drugog oblika blastične krize
može se bolest vratiti u hronični oblik bolesti (kod limfatične blastične krize i kod 1/3 bolesnika)
ali remisije traju kratko. [4]

16
2.4. Hronična limfocitna leukemija

Hronična limfocitna leukemija (HLL) je klonalni poremećaj najčešće B-zrelih limfocita

karakterisana apsolutnom limfocitozom (više od 5 x 109/L limfocita u perifernoj krvi) i
infiltracijom koštane srži s više od 30% malih limfocita. Klinički se bolest može manifestovati
limfadenopatijom i splenomegalijom. U manje od 5% bolesnika bolest je T-ćelijskog porijekla.
Prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije HLL je ubrojena u limfatične neoplazme
zrelih (perifernih) limfocita B-ćelijskog porijekla. Osim klasične HLL ovdje se ubrajaju i ne-
Hodgkinovi limfomi malih zrelih limfocita, prolimfocitna leukemija B-ćelijskog porijekla,
limfoplazmocitoidni limfom, splenični limfom B-ćelija marginalne zone i triholeukemija. [4]

2.4.1.Incidencija

Incidencija iznosi 3 do 4 novih slučajeva godišnje na 100.000 stanovnika. Češća je u

muškaraca nego u žena, starije životne dobi. Medijan dobi kod dijagnoze iznosi više od 60
godina. U zapadnim zemljama ovo je najčešći oblik leukemije. [4]

2.4.2.Etiologija

Uzrok bolesti je nepoznat. Predisponirajući faktori za nastanak HLL su genetski ili

stečeni defekti, starija životna dob. Opažena je veća učestalost pojave bolesti u nekim
porodicama. [4]

2.4.3. Patogeneza

U nastanku B-HLL dolazi do eskpanzije B-ćelijskog klona istovremeno s blokom u

sazrijevanju ćelija, pa ćelije neoplastičnog klona ne sazrijevaju do zrelih i diferentovanih ćelija.
Tumorske ćelije se nakupljaju u koštanoj srži i dijelom zadržavaju karakteristike normalnih ćelija
koje se nalaze na istom stepenu sazrijevanja. Prema morfološkim obilježjima leukemijske ćelije
kod HLL odgovaraju malim zrelim limfocitima. Imunofenotipske karakteristike leukemijskih
ćelija su CD5, CD19, CD23 pozitivne i CD10 negativne. Najčešće citogenetske promjene su
delecija 13q, delecija 11q, trisomija 12, delecija 6q te delecije/mutacije supresorskog gena P53

17
na 17q13. Ćelije B-HLL su rezistentne na apoptozu i prisutna je jaka ekspresija antiapoptotičnih
proteina (npr. bcl-2) i slaba ekspresija proaptoptotičnih proteina (npr. bax). [4]

Imunološki poremećaji-hipogamaglobulinemija nastaje zbog oslabljene funkcije

normalnih B-limfocita. Česti su autoimuni poremećaji protiv hematopoetskih ćelija, pa se
opisuju hemolitička anemija i imunotrombocitopenija.

Poremećaji mijelopoeze-leukemijski limfociti infiltrišu koštanu srž. Zbog toga može doći
do potiskivanja normalne hematopoeze. Mnogostruki su razlozi nastanka anemije (smanjena
eritropoeza, autoimuna hemolitička anemija, anemija hronične bolesti) ili trombocitopoeze
(potiskivanje trombopoeze, imunotrombocitopenija). Leukemijski limfociti mogu infiltrirati bilo
koji organski sistem ili organ: koštanu srž, limfne čvorove, slezenu, organe probavnog,
genitourinarnog, respiratornog te kardiovaskularnog sistema, kožu i druge organe. [4]

2.4.4.Klinička slika

Klinička slika je manifestacija akumulacije malih zrelih limfocita u koštanoj srži, limfnim
čvorovima, slezeni, jetri i drugim. U ranim fazama bolesti (mali TTM) bolesnici su obično bez
simptoma, a u uznapredovalim mogu se javiti simptomi koji su posljedica zahvaćenosti organa.
Bolesnici mogu primijetiti da su blijedi, osjećati umor ili pak primjetiti bezbolne povećane
limfne čvorove ili nadutost trbuha zbog povećane slezene. U nekih bolesnika javljaju se
temperature bez znakova infekcije. Pregledom se nađu bezbolni, povećani limfni čvorovi,
splenomegalija, rjeđe hepatomegalija. [4]

2.4.5. Laboratorijski nalazi

Po definiciji bolesti prisutna je apsolutna limfocitoza (>5,0 x 109/L limfocita u perifernoj

krvi). Svi ostali nalazi mogu biti uredni, ali se može otkriti i anemija i trombocitopenija. U
uznapredovalim fazama bolesti prisutna je hipogamaglobulinemija. U elektroforezi serumskih
bjelančevina može biti prisutna M-komponenta. U koštanoj srži nalazi se više od 30% malih
zrelih limfocita, a imunofenotipizacijom potvrđuje se klonalnost malignih ćelija odnosom
kapa/lambda lakih lanaca, koekspresijom CD19/CD5, te pozitivnim CD23. [4]

18
2.4.6.Diferencijalna dijagnoza

Najčešći oblik HLL je ona B-ćelijskog porijekla (više od 80% svih oblika). Rjeđe
varijante ove bolesti su prolimfocitna leukemija, splenični B-limfocitni limfom marginalne zone,
triholeukemija, sindrom T-ćelijske leukemije limfoma odraslih osoba, leukemija granuliranih
limfocita. Triholeukemija je jedina varijanta HLL koja nema leukocitozu za limfocitozom već
leukopeniju. Prusutni su znakovi hipersplenizma zbog često vrlo izražene splenomegalije.
Koštana srž, slezena i periferna krv infiltrisani su trihocitima, mononuklearnim ćelijama sa
izdancima citoplazme. U dijagnozi HLL poteškoće mogu činiti indolentni limfomi sa
infiltracijom limfomskim ćelija u koštanoj srži. Prema kliničkim, laboratorijskim i fenotipskim
obilježjima dijagnostifikuje se HLL ili ne-Hodgkinov limfom sa infiltracijom koštane srži. [4]

2.4.7.Prognostički faktori

Bolest je varijabilna i može se očitovati samo promjenom u labortorijskim nalazima s

jedne strane i značajnim laboratorijskim aberacijama i fizikalnim nalazom s druge strane.
Medijan očekivanog preživljenja kod B-HLL iznosi oko 10 godina. Kod uznapredovale faze
bolesti prilikom postavljanja dijagnoze očekivano preživljenje se skraćuje. Pojedini prognostički
faktori i razvrstavanje u prognostičke grupe pomaže u odluci kada početi liječiti bolesnika. [4]

2.4.8.Liječenje

Bolesnike sa malom totalnom tumorskom masom, odnosno one sa stadijem bolesti A

prema Binet klasifikaciji se opserviraju i ne treba ih liječiti ukoliko istovremeno ne postoje
znakovi insuficijencije mijelopoeze ili autoimune manifestacije bolesti (autoimuna hemolitička
anemija i/ili trombocitopenija). Takve bolesnike se klinički i laboratorijski kontrolišu sve dok im
(ako se to uopšte dogodi) poraste ukupna tumorska masa. Bolest može godinama biti u istoj fazi,
bez znakova progresije. Kod izvjesnog broja bolesnika broj limfocita u perifernoj krvi postepeno
raste, pojavljuje se periferni limfni čvorovi ili porastu već postojeći. Bolesnike s velikom TTM
ili malom TTM i znakovima insuficijencije mijelopoeze i/ili autoimunim hematološkim
manifestacijama (autoimuna trombocitopenija i/ili autoimuna hemolitička anemija) započinjemo
liječiti. Standardni oblik liječenja je liječenje alkilirajućim citostaticima u prvom redu

19
hlorambucilom (Leukeran, tbl) kao monoterapija ili istovremeno sa kortikosteroidima.
Polihemoterapija citostaticima po shemi CHOP-Binet češće se primjenjuje kod limfomskih
oblika bolesti (HLL sa limfadenopatijom i splenomegalijom)., potom lijekovima Venetoklax,
Ibrutinib.U liječenju primjenjuju se i drugi lijekovi kao što je fludarabine, ciklofosfamid. Ako
postoje znakovi progresije HLL u limfomski oblik bolesti koji se naziva Richterov sindrom
liječenje se provodi poliHemoterapijom na isti način kako se provodi kod agresivnih limfoma
hemoterapijom po shemi CHOP ili nekim od sličnih oblika liječenja. [4]

3.ZAKLJUČAK

Bez obzira o kojem se tipu leukemije radi, bolesnik je uvijek zabrinut nad svojom
budućnošću radi perioda preživljenja, radne sposobnosti, funkcionisanja u svojoj porodici i
društvu. Bolesnik ima pravo znati svoju dijagnozu, a dužnost je kliničkog hematologa koji mu je
dijagnostifikovao bolest i koji će ga liječiti obavijestiti ga, na njemu prikladan način, o dijagnozi,
mogućnostima standardnih oblika liječenja, objasniti mu mogućnost kliničkih ispitivanja sa
novim protokolima, te o prednostima i nedostacima svakog od navednih oblika liječenja. Kad je
to potrebno bolesniku treba omogućiti psihološku pomoć psihologa ili kod onih s preegzistentom
psihijatrijskom bolesti i konzultaciju psihijatra.

20
 4.LITERATURA

[1] Nikolić J: Biohemija, Medicinski fakultet, Banja Luka,2012.

[2] Grković L, Labar B: Akudtna mijeloična leukemija kod odraslih , medicina fluminensis 2011,
Vol. 47, No. 4, p. 335-342

[3] M. Čolović: Primena monoklonskih antitela u dijagnostici leukemija-monografija, str. 5-10,

11-17, uvodna predavanja, XI Jugoslovenski hematološki dani, Novi Sad, 2000.

[4] Planinc Peraica A: Leukemije, Nastavni tekst, Medicinar

21