เอกสารประกอบการนำเสนอการวิพากษ์วรรณกรรมปฐมภูมิ (Journal club)

โดย นางสาวสริตา ศิริสวัสดิ์ รหัสนิสิต 61060609 นิสิตเภสัชศาสตร์ มหาวิทยาลัยพะเยา

รายวิชาเภสัชกรรมอายุรศาสตร์ วันที่ 12 มิถุนายน 2566 – 21 กรกฎาคม 2566

ชื่อการศึกษา: Apixaban or Warfarin and Aspirin or Placebo After Acute Coronary Syndrome or Percutaneous
Coronary Intervention in Patients With Atrial Fibrillation and Prior Stroke: A Post Hoc Analysis From the
AUGUSTUS Trial
ผู้ทำการศึกษา: Cecilia Bahit, Amit Vora, Zhuokai Li, Daniel Wojdyla, Laine Thomas, Shaun Goodman, et al.
วารสารที่ตีพิมพ์: JAMA Cardiology
ปีที่ตีพิมพ์: 2022
1. การสรุปบทความ

บทนำ: สืบเนื่องมาจากการศึกษา AUGUSTUS trial ก่อนหน้า ที่ทำการศึกษาประสิทธิภาพและความปลอดภัย

ระหว่างการใช้ยา Apixaban หรือ Vitamin K antagonist และระหว่างการใช้ยา Aspirin หรือยาหลอก ในผู้ป่วย AF ที่เกิด
ACS และ/หรื อ ได้ ร ั บ การทำ PCI ที ่ ต ้ อ งได้ ร ั บ ยา P2Y12 inhibitors ซึ ่ ง จากผลการศึ ก ษาพบว่ า apixaban ทำให้ เ กิ ด
bleeding น้อยกว่า vitamin K antagonist (VKA) และพบว่า aspirin ทำให้เกิด bleeding มากกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ
ทางสถิติ ในส่วนของการลดอัตราการเข้าโรงพยาบาลไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่าง Apixaban และ Vitamin
K antagonist
อย่างไรก็ตาม การศึกษาดังกล่าวยังไม่ได้วิเคราะห์ถึงประสิทธิภาพและความปลอดภัย ระหว่างการใช้ยาทั้ง 2 กลุ่ม
ต่อความเสี่ยงของการเกิด cerebrovascular ischemic events และ major bleeding ในผู้ป่วยที่มีประวัติเคยเกิด stroke
เนื่องจากมี 3 การศึกษาก่อนหน้า (RE-DUAL PCI, AUGUSTUS, และ ENTRUST-AFPCI) ที่พบว่าในผู้ป่วย AF ที่เกิด ACS
และ/หรือได้รั บการทำ PCI และมีประวั ติเคยเกิด stroke/TIA/TE จะมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการเกิด
stroke ซ้ำ หรือ embolic events
วั ต ถุ ป ระสงค์ : เพื ่ อ ศึ ก ษาประสิ ท ธิ ภ าพและความปลอดภั ย ระหว่ า งการใช้ ย า Apixaban หรื อ Vitamin K
antagonist และระหว่างการใช้ยา Aspirin หรือยาหลอก ในผู้ป่วย Atrial Fibrillation ที่มีประวัติเคยเกิด Stroke, TIA หรือ
TE มาก่อนหน้านี้ และเกิด ACS และ/หรือได้รับการทำ PCI ที่ต้องได้รับยา P2Y12 inhibitors เป็นระยะเวลา ≥ 6 เดือน
รูปแบบการศึกษา: prospective, multicenter, 2x2 factorial, randomized clinical trial
Populations: ผู้ป่วยจำนวน 4614 คนที่เข้าร่วมใน AUGUSTUS trial คือ ผู้ที่มีอายุมากกว่า 18 ปี, เคยเกิด AF
แบบ persistent, permanent, หรือ paroxysmal ที่ต้องได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด, เกิด ACS หรือทำ PCI ที่ต้อง
ได้รับยา P2Y12 inhibitors เป็นระยะเวลา ≥ 6 เดือน
เกณฑ์การคัดออก (Exclusion criteria): ผู้ป่วยจำนวน 33 คนที่เข้าร่วมใน AUGUSTUS trial ที่ไม่ทราบข้อมูล
ว่าเคยเกิด stroke/TIA/TE มาก่อนหน้านี้หรือไม่จะถูกคัดออก รวมถึงผู้ที่ใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดสำหรับข้อบ่งใช้อื่น
(prosthetic valves, venous thromboembolism และ mitral stenosis), ผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง, เคยมีประวัติเลือดออก
ในกะโหลกศีรษะ, ได้ รั บ หรื อ กำลั ง จะได้ รับ การผ่ า ตัด ทำทางเบี่ ย งหลอดเลือ ดหั ว ใจ (CABG-Coronary Artery Bypass
Grafting), มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ หรือกำลังมีภาวะ bleeding และผู้ป่วยที่มีข้อห้ามใช้ ยา VKA, มีข้อห้ามใช้ยาทุกตัว
ในกลุ่ม P2Y12 inhibitors หรือมีข้อห้ามใช้ยา aspirin
Interventions group: สุ่มผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่ม ได้แก่ กลุ่มที่ได้รับ Apixaban 5 mg วันละสองครั้ง หรือ 2.5
mg วันละสองครั้งในผู้ป่วยที่ตรงกับข้อกำหนด dose-adjustment criteria จำนวน 2 ข้อขึ้นไป ได้แก่ อายุ ≥ 80 ปี, น้ำหนัก

1
60 กก. หรือน้อยกว่า และcreatinine ≥ 1.5 mg/dL (คูณ 88.4 เพื่อเปลี่ยนหน่วยเป็ น µmol/l) และกลุ่มที่ได้รับ VKA โดย
จะได้รับการปรับขนาดยาจน INR อยู่ในช่วง 2.0 - 3.0
Comparisons group: สุ ่ ม ต่ อ โดยใช้ ว ิ ธ ี 2x2 factorial ได้ แ ก่ กลุ ่ ม ที ่ ไ ด้ ร ั บ aspirin 81 mg วั น ละครั ้ ง หรื อ
placebo วันละครั้ง
Outcomes: ประเมินที่เวลา 6 เดือนหลังได้รับ intervention
โดยผลลัพธ์หลักของทั้งสอง factorial comparisons คือ 1. major bleeding ได้แก่ การเสียชีวิต, เลือดออกใน
อ ว ั ย ว ะ ส ำ ค ั ญ (intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular, intramuscular) ห ร ื อ ม ี
ความสัมพันธ์กับการลดลงของ haemoglobin อย่างน้อย 2 g/dL หรือต้องได้รับ packed red blood cells อย่างน้อย 2
units และ ผลลัพธ์ที่ 2. clinically relevant nonmajor (CRNM) ได้แก่ การนอนโรงพยาบาล, ต้องได้รับการรักษาหรือการ
ผ่าตัดสำหรับ bleeding, การต้องมาคลินิกก่อนนัด, หรือการที่แพทย์ต้องเปลี่ยน antithrombotic therapy
ผลลั พ ธ์ ร อง คื อ การนอนโรงพยาบาลหรื อ การเสี ย ชี ว ิ ต , การเกิ ด ischemic events (stroke, myocardial
infarction, stent thrombosis, urgent revascularization) หรือการเสียชีวิต
Results: พบว่าลักษณะประชากรในกลุ่มที่เคยเกิด stroke/TIA/TE ส่วนมากจะมีอายุมากกกว่า และมี CHA2DS2-
VASC และ HAS-BLED scores มากกว่ากลุ่มที่ยังไม่เคยเกิด stroke/TIA/TE โดยที่เวลา 6 เดือนหลังเริ่มให้ intervention
พบว่ า กลุ ่ ม ที ่ เ คยเกิ ด stroke/TIA/TE มี ค วามเสี ่ ย งของการเกิ ด ischemic stroke เป็ น 3 เท่ า ของกลุ ่ ม ที ่ ไ ม่ เ คยเกิ ด
stroke/TIA/TE (1.60% vs 0.50%; P = 0.002) มี ISTH major หรือ CRNM มากกว่า (17.1% vs 13.0%; P = 0.02) มี
การเสียชีวิตหรือการนอนโรงพยาบาลมากกว่า (30.6% vs 25.2%; P = .003) และมีการเสียชีวิตหรือการเกิด ischemic
events มากกว่า (9.4% vs 6.1%; P = 0.001) เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ยังไม่เคยเกิด stroke/TIA/TE อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ
เมื่อวิเคราะห์ ผลของประสิทธิภาพและความปลอดภัยระหว่างการใช้ยา Apixaban หรือ Vitamin K antagonist
ในกลุ่มที่เคยเกิด stroke/TIA/TE พบว่า ไม่มีความแตกต่างอย่า งมีนัยสำคัญ ในทุกผลลัพธ์ ในส่วนของกลุ่มที่ไม่เคยเกิด
stroke/TIA/TE พบว่าการได้รับ apixaban ลดความเสี่ยงของการเกิด ISTH major หรือ CRNM ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ
เมื่อเทีย บกับการได้รับ VKA (HR; 95% CI = 0.68; 0.57-0.82) และยังลดความเสี่ยงของการนอนโรงพยาบาลหรือการ
เสียชีวิตได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับการได้รับ VKA (HR; 95% CI = 0.82; 0.72-0.93)

รูปที่ 1. Treatment Effect of Apixaban vs Vitamin K Antagonist (VKA) on Outcomes by Presence of Prior
Stroke, Transient Ischemic Attack (TIA), or Thromboembolism (TE)

2
 ผลของประสิทธิภาพและความปลอดภัยระหว่างการใช้ยา Aspirin หรือยาหลอก ในกลุ่มที่เคยเกิด stroke/TIA/TE
พบว่าไม่มีความแตกต่างอย่า งมีนัยสำคัญ ในทุกผลลัพธ์ แต่ในส่วนของกลุ่มที่ไม่เคยเกิด stroke/TIA/TE พบว่าการได้รั บ
aspirin สัมพันธ์กับการเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด ISTH major หรือ CRNM อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับการได้รับ
ยาหลอก (HR; 95% CI = 2.10; 1.73-2.54)

รูปที่ 2. Treatment Effect of Aspirin vs Placebo on Outcomes by Presence of Prior Stroke,

Transient Ischemic Attack (TIA), or Thromboembolism (TE)
.
2. การทบทวนความรูเ้ รื่องโรคและยาที่เกี่ยวข้อง
โรคหลอดเลือดสมองอุดตันจากลิ่มเลือดหัวใจ (cardioembolic stroke) พบได้ประมาณร้อยละ 25-40 ของโรค
หลอดเลือดสมองขาดเลือด (ischemic stroke) และสัมพันธ์กับพยากรณ์โรคที่ไม่ดี (Marini et al., 2005) และอัตราการเป็น
ซ้ำของโรคหลอดเลือดสมอง โดยมีสาเหตุสำคัญ คือ ภาวะหัวใจห้องบนสั่นพลิ้ว (atrial fibrillation; AF) ปัจจุบันมีการใช้ยา
ต้านการแข็งตัวของเลือด คือ vitamin K antagonist (Warfarin) หรือ non-vitamin K antagonist oral anticoagulant
(NOAC) ในการป้องกัน cardioembolic stroke จากภาวะ Atrial Fibrillation ที่ไม่มีค วามผิดปกติของลิ้นหัวใจ (non-
vulvular AF) ซึ่งหากผู้ป่วยได้รับการซ่อมแซมหลอดเลือดหัวใจผ่านสายสวน (PCI) จำเป็นต้องได้รับยาต้านเกล็ดเลือดแบบ
Dual Antiplatelet Therapy (DAPT) เพื่อป้องกันการอุดตันหรือภาวะแทรกซ้อนในขดลวดหลังซ่อมแซมหลอดเลือดหัวใจ
ดังนั้นในผู้ Atrial Fibrillation ที่เกิด acute coronary syndrome (ACS) ไม่ว่าจะได้รับการทำหรือไม่ได้รับการทำ PCI ก็
จำเป็นต้องได้รับยาต้านเกล็ดเลือดและยาต้านการแข็งตัวของเลือดร่วมกัน
โดย 2019 ACC/AHA/HRS และ 2020 ESC แนะนำการพิจารณาใช้ NOAC ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือดในผู้ป่วย
stable CAD หลังได้รับการทำ PCI และผู้ป่วย ACS ที่ไม่ได้รับการทำ PCI ซึ่งจะพิจารณาจากการประเมินความเสี่ยงในการ
เกิดภาวะแทรกซ้อนของหลอดเลือดหัวใจ (Ischemic Risk) ร่วมกับความเสี่ ยงในการเกิดภาวะเลือดออก (Bleeding Risk)
แบ่งเป็น 2 กลุ่มดังนี้
1. ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยง Ischemic Risk มากกว่า Bleeding Risk: แนะนำให้ DAPT ร่วมกับ NOAC หรือเรียกว่า
Triple Therapy (ASA + P2Y12 inhibitor + NOAC) เป็นระยะเวลา 1-6 เดือน หลังให้ Triple Therapy (DAPT ร่วมกับ

3
NOAC) ตามระยะเวลาที่กำหนดแล้วให้หยุดยาต้านเกล็ดเลือดหนึ่งตัวเหลือ Aspirin หรือ Clopidogrel และให้คู่กับ NOAC
หรือเรียกว่า Dual Therapy ต่อไปจนครบ 12 เดือน จากนั้นหยุดยาต้านเกล็ดเลือด และให้ NOAC เพียงตัวเดียวไปตลอด
ชีวิต
ขนาดยา Aspirin ใช้ขนาด 75-100 mg/day, ยากลุ่ม P2Y12 inhibitors ใช้ Clopidogrel ขนาด 75 mg/day (ไม่
แนะนำให้ Ticagrelor หรือ Prasugrel เนื่องจากมีโอกาสเกิดภาวะเลือดออกสูงกว่า ) ส่วน NOAC ที่มีหลักฐานการศึกษา
รองรับและแนะนำให้ใช้ใน Triple Therapy ในปัจจุบัน ได้แก่ Rivaroxaban ขนาด 2.5 mg วันละสองครั้ง , Dabigatran
110 mg หรือ 150 mg วันละสองครั้ง Apixaban 5 mg หรือ 2.5 mg วันละสองครั้ง
2. ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยง Bleeding Risk มากกว่า Ischemic Risk: ช่วงที่อยู่โรงพยาบาลแนะนำให้ Triple Therapy
(up to 1 week) จากนั้นให้เป็นยาต้านเกล็ดเลือด 1 ตัว (โดยแนะนำเป็นยาในกลุ่ม P2Y12 inhibitors) ร่วมกับ NOAC หรือ
เรียกว่า Dual Therapy เป็นระยะเวลา 6 เดือน จากนั้นหยุดยาต้านเกล็ดเลือด และให้ NOAC ตัวเดียวไปตลอดชีวิต
ขนาดยา NOAC ที่มีหลักฐานการศึกษารองรับและแนะนำให้ใช้ใน Dual Therapy ได้แก่ Rivaroxaban ขนาด 15
mg วันละครั้ง, Dabigatran 110 mg และ 150 mg วันละสองครั้ง, Apixaban 5 mg และ 2.5 mg วันละสองครั้ง ร่วมกับ
Clopidogrel

4

โดยใช้ CASP Randomized Controlled Trial Standard Checklist
Section A: Is the basic study design valid for a randomised controlled trial?
1. Did the study address a
clearly focused research
question?
CONSIDER:
• Was the study designed
to assess the outcomes
of an intervention?
• Is the research question
‘focused’ in terms of:
• Population studied
• Intervention given
• Comparator chosen
• Outcomes measured?
3. การประเมินวรรณกรรม
Yes No Can’t tell
  
งานวิจัยนี้เป็นการศึกษารูปแบบ RCT มีการกำหนดคำถามครบองค์ประกอบ
หลัก คือ
P: 4614 patients in AUGUSTUS Patients with AF, recent ACS or PCI,
and planned use of P2Y12 inhibitors for 6 months or longer were
included; 33 patients with missing data about prior stroke/TIA/TE
were excluded.
I, C: Apixaban (5 mg or 2 . 5 mg twice daily) or VKA and aspirin or
placebo.
O: Major or clinically relevant nonmajor (CRNM) bleeding. Estimated
at 6 months from the start of the intervention and for efficacy
outcomes at 6 months from randomization.

2. Was the assignment of Yes No Can’t tell

participants to interventions   
randomised?
CONSIDER: - 2x2 factorial randomization
• How was randomisation
carried out? Was the - patients randomized to receive apixaban or VKA was open-
method appropriate?
• Was randomisation label; however, the regimen comparing aspirin with matching
sufficient to eliminate
systematic bias? placebo was double-blind
• Was the allocation
sequence concealed
from investigators and
participants?
3. Were all participants who Yes No Can’t tell
entered the study accounted   
for at its conclusion?
CONSIDER: - การศึกษาเป็นแบบ intention-to-treat คือวิเคราะห์ข้อมูลของผู้ป่วยทุก
• Were losses to follow-up
and exclusions after คนที่ถูกสุ่มเข้าแต่ละกลุ่มตั้งแต่ต้น
randomisation
accounted for? -ในส่วนของผู้ออกจากการศึกษา หากพิจารณาจาก AUGUSTUS trial จะ
• Were participants พบว่ า ในกลุ ่ม apixaban VS. VKA มี 278 did not complete trial จาก
analysed in the study
groups to which they ผู้ป่วย 4549 คนคิดเป็น 6.11% ส่วนในกลุ่ม aspirin VS. Placebo มี 274
were randomised
(intention-to-treat did not complete trial จากผู้ป่วย 4556 คน คิดเป็น 6.01% ซึ่งอยู่ในช่วง
analysis)? ที่ยอมรับได้
• Was the study stopped
early? If so, what was
the reason?
 Section B: Was the study methodologically sound?

4. Yes No Can’t tell

• Were the participants ‘blind’ to
intervention they were given?   
• Were the investigators ‘blind’ to the   
intervention they were giving to
participants?
• Were the people assessing/analysing   
outcome/s ‘blinded’?
The treatment regimen comparing apixaban With VKA
was open label; however, the regimen comparing aspirin
with matching placebo was double-blind
5. Were the study groups similar at the Yes No Can’t tell
start of the randomised controlled trial?   
CONSIDER:
• Were the baseline characteristics of พิจ ารณาจากตารางแล้วพบว่า baseline characteristics
each study group (e.g. age, sex, socio-
economic group) clearly set out? ทั ้ ง กลุ ่ ม ที ่ เ คยเกิ ด stroke/TIA/TE และไม่ เ คยเกิ ด มี
• Were there any differences between
the study groups that could affect the baseline characteristics คล้ า ยคลึ ง กั น ยกเว้ น อายุ ,
outcome/s? CHA2DS2-VASC และ HAS-BLED scores, Prior bleeding
โดยในกลุ่มที่เคยเกิด stroke/TIA/TE มีจำนวนมากกว่า

6. Apart from the experimental Yes No Can’t tell

intervention, did each study group
receive the same level of care (that is,
were they treated equally)?
CONSIDER:
• Was there a clearly defined study
protocol?
• If any additional interventions were
given (e.g. tests or treatments), were
they similar between the study groups?
Were the follow-up intervals the same for
each study group?
  
มี ก ารระบุ โ รคร่ ว ม hypertension, HF และ DM ในตาราง
baseline characteristics ซึ่งพบว่ามีจำนวนใกล้เคียงกัน แต่
ไ ม่ ม ี ก า ร ร ะ บุ Other Concomitant Medications at
Baseline จ า ก supplement ข อ ง AUGUSTUS trial :
https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa18
17083/suppl_file/nejmoa1817083_appendix.pdf จึ ง
ไม่สามารถประเมินยา/การรักษาอื่นที่ใช้ร่วมของทั้งสองกลุ่ม
 Section C: What are the results?

7. Were the effects of Yes No Can’t tell

intervention reported   
comprehensively?
- ไม่มีการคำนวณขนาดตัวอย่าง ผู้วิจัยนำผู้ป่วยทั้งหมด 4614 คนจากฐานข้อมูล
CONSIDER:
• Was a power มากำหนดตามเกณฑ์คัดเข้าและคัดออก
calculation
undertaken? - การประเมิน ISTH major หรือ CRNM และ efficacy outcome ระหว่างกลุ่ม
• What outcomes ที่เคยและไม่เคยเป็น stroke/TIA/TE ใช้กราฟ Kaplan-Meier ที่เวลา 6 เดือน
were measured, and
were they clearly หลังเริ่มให้ intervention โดยแกน Y เป็น the cumulative incidence และ
specified?
• How were the results ใช้ log-rank test เพื ่ อ เปรี ย บเที ย บระหว่ า งกลุ ่ ม ที่ เ คยและไม่ เ คยเป็ น
expressed? For stroke/TIA/TE
binary outcomes,
were relative and โดยสถิติที่ใช้ทดสอบของตัวแปรต่อเนื่องคือ Wilcoxon rank sum
absolute effects
reported? test ในการเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มที่เคยและไม่เคยเป็น stroke/TIA/TE ใน
• Were the results การวิเคราะห์สถิติของตัวแปรแบ่งกลุ่มใช้ Fisher exact test มีความเหมาะสม
reported for each
outcome in each เนื่องจากผู้วิจัยต้องการทดสอบความแตกต่างของยา
study group at each
follow-up interval? - การรายงานผลลัพธ์หลัก เรื่องประสิทธิภาพระหว่าง apixaban VS VKA และ
• Was there any
missing or ระหว่า ง aspirin VS placebo มีการรายงานเป็น hazard ratios (HRs) with
incomplete data? 95%CIs and P values ซึ่ง hazard ratios นิยมใช้รายงานผลลัพธ์ชนิด binary
• Was there
differential drop-out ที่มีระยะเวลาติดตามผู้ป่วยเข้ามาร่วมวิเคราะห์ด้วย จึงถือว่าเหมาะสม
between the study
groups that could
affect the results?
• Were potential
sources of bias
identified?
• Which statistical
tests were used?
• Were p values
reported?

8. Was the precision of the Yes No Can’t tell

estimate of the   
intervention or treatment
effect reported? มี ก ารรายง าน 95% CI และผลลั พ ธ์ ใ นกลุ ่ ม ที ่ ไ ม่ เ ค ย เ ป็ น
CONSIDER: stroke/TIA/TE เป็นไปในทิศทางเดียวกันคือคร่อมค่า 1
• Were confidence
intervals (CIs)
reported?
9. Do the benefits of the Yes No Can’t tell
experimental   
intervention outweigh
the harms and costs? - พิจารณา effect size ของ apixaban VS VKA เพื่อประเมินนัยสำคัญทางคลินิก
CONSIDER:
แล้วพบว่า ในกลุ่มที่ไม่เคยเกิด stroke/TIA/TE การได้รับ apixaban ลดความเสี่ยง
• What was the size of ของการเกิ ด ISTH major หรื อ CRNM ได้ และยั ง ลดความเสี ่ ย งของการนอน
the intervention or
treatment effect? โรงพยาบาลหรือการเสียชีวิต เมื่อเทียบกับการได้รับ VKA แต่ผลลัพธ์ทั้งสองไม่มี
• Were harms or นัยสำคัญทางคลินิก โดยประเมินจาก HR = 0.68 และ 0.82 ตามลำดับ
unintended effects
reported for each
study group?
• Was a cost- - ประเมิน NNH จากกราฟในรูปที่ 3 ถึงความเสี่ยงของการเกิด ISTH major หรือ
effectiveness CRNM พบว่าการได้รับ VKA + Aspirin ทำให้เกิด ISTH major หรือ CRNM มาก
analysis undertaken?
(Cost-effectiveness ที่สุดคือ 22.8% และ 19.6% ในผู้ทเี่ คยและไม่เคยเป็น stroke/TIA/TE ตามลำดับ
analysis allows a
comparison to be
made between
different - จากกราฟในรูปที่ 4 ประเมินความเสี่ยงของการนอนโรงพยาบาลหรือการเสียชีวิต
interventions used in พบว่าในผู้ที่เคยเป็น stroke/TIA/TE การได้รับ apixaban + Aspirin และ VKA +
the care of the same
condition or Aspirin ทำให้เกิดความเสี่ยงของการนอนโรงพยาบาลหรือการเสียชีวิต ใกล้เคียงกัน
problem.)
คือ 32.7% และ 32.5% ตามลำดับ แต่ในผู้ที่ไม่เคยเป็น stroke/TIA/TE การได้รับ
apixaban + Aspirin ทำให้เกิดน้อยกว่า คือ 24.4% ในขณะที่ VKA + Aspirin มี
ความเสี่ยงของการนอนโรงพยาบาลหรือการเสียชีวิตเท่ากับ 27.6%

- จากกราฟในรูปที่ 5 ประเมินความเสี่ยงของการเกิด ischemic events หรือการ

เสียชีวิต พบว่าในกลุ่มที่เคยเป็น stroke/TIA/TE การได้รับ VKA + Aspirin ทำให้
เกิดน้อยกว่า คือ 7.2% ในขณะที่ apixaban + Aspirin มีความเสี่ยงของการเกิด
ischemic events หรือการเสียชีวิตเท่ากับ 8.4% ซึ่งสอดคล้องในกลุ่มทีไ่ ม่เคยเป็น
stroke/TIA/TE การได้รับ VKA + Aspirin ทำให้เกิด ischemic events หรือการ
เสียชีวิต คือ 5.7% และ apixaban + Aspirin เท่ากับ 6.0%
รูปที่ 3 Kaplan-Meier curves for ISTH major or CRNM bleeding in patients
with (A) and without (B) prior stroke/TIA/TE
รูปที่ 4 Kaplan-Meier curves for death or hospitalization in patients with
(A) and without (B) prior stroke/TIA/TE
รูปที่ 5 Kaplan-Meier curves for death or ischemic events in patients with
(A) and without (B) prior stroke/TIA/TE
 Section D: Will the results help locally?

10. Can the results be applied to your Yes No Can’t tell

local population/in your context?
CONSIDER:
• Are the study participants
similar to the people in your
care?
• Would any differences between
your population and the study
participants alter the outcomes
reported in the study?
• Are the outcomes important to
your population?
• Are there any outcomes you
would have wanted information
on that have not been studied or
reported?
• Are there any limitations of the
study that would affect your
decision?
  
ผู้ป่วยในการศึกษานี้ ส่วนใหญ่คือผู้ป่วยเพศชาย, อายุ 71 ปี, เชื้อ
ชาติ White, ไม่เป็นโรคไตวายเรื้อรัง และเป็นโรคความดันโลหิตสูง
ซึ่งสามารถประยุกต์ใช้ผลการศึกษานี้กับผู้ป่วยในท้องถิ่น ประเทศ
ไทยได้ เ นื ่ อ งจากไม่ พ บข้ อ จำกั ด ของโรค AF ระหว่ า งเชื ้ อ ชาติ
อย่า งไรก็ตามการศึกษานี้มีข้อจำกัด คือ ไม่ได้วิเคราะห์ผู้ ป่วย
stroke หรือ TIA หรือ TE อย่างเดียวซึ่งมีความเป็นไปได้ที่จะเกิด
ischemic หรื อ bleeding events ที ่ แ ตกต่ า งกั น นอกจากนี้
การศึกษานี้ยังเป็น การเปรียบเทียบค่าเฉลี่ยภายหลังการทดสอบ
รวม หรือเรียกว่าการเปรียบเทียบภายหลัง (Posterior Tests หรือ
Post Hoc Test) เพื ่ อ ประเมิ น type 1 error จาก AUGUSTUS
trial ดังนั้นผลลัพธ์ในการทำ sungroup จึงมักจะ underpowered
to show robust findings

11. Would the experimental Yes No Can’t tell

intervention provide greater value
to the people in your care than any
of the existing interventions?
CONSIDER:
• What resources are needed to
introduce this intervention
taking into account time,
finances, and skills development
or training needs?
• Are you able to disinvest
resources in one or more
existing interventions in order to
be able to re-invest in the new
intervention?
  
การได้รับ apixaban มีประโยชน์ด้านลดความเสี่ยงของการเกิด
ISTH major หรือ CRNM ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทีย บ
กับการได้รับ VKA และยังลดความเสี่ยงของการนอนโรงพยาบาล
หรือการเสียชีวิต ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทีย บกับการ
ได้รับ VKA ในกลุ่มที่ไม่เคยเป็น stroke/TIA/TE มาก่อน อย่างไร
ก็ตามพบว่ายา apixaban มีราคาแพงและเป็นยานอกบัญชียา
หลักแห่งชาติเมื่อเทียบกับยา VKA หรือ Warfarin ที่เป็นบัญชี ค.
แล้วพบว่าไม่มีความแตกต่างกันทางคลินิกอย่างมีนัยสำคัญ ใน
บริบทประเทศไทยจึงอาจยังพิจารณา VKA + aspirin มากกว่า

APPRAISAL SUMMARY:

การศึกษามีคำถามวิจัยที่ชัดเจน เกณฑ์คัดเข้าและคัดออกชัดเจน เป็นการศึกษารูปแบบที่ไม่สามารถปกปิดผู้ป่วยและ

แพทย์ผู้ดูแลผู้ป่วยได้เนื่องจากต้องคำนึงถึง ความปลอดภัยของผู้ป่วย แต่อย่างไรก็ ตามผู้วิจัย สามารถออกแบบให้ปกปิดผู้
วิเคราะห์ผลลัพธ์ได้ งานวิจัยมีการสุ่มเป็น 2x2 factorial randomization มีจำนวนผู้ป่วยที่ออกจากการศึกษาไม่ถึง 20% อยู่
ในช่วงที่ยอมรับได้ การศึกษาจึงถือว่ามี selection bias น้อย แต่อาจมี information bias ได้เนื่องจากไม่ปกปิดในช่วงต้นของ
การสุ่ม นอกจากนี้ยังติดตามในระยะเวลาที่เหมาะสมคือ 6 เดือนซึ่งตรงตามแนวทาง 2020 ESC แต่ไม่มีการระบุยาอื่นที่ใช้ร่วม
ของผู้ป่วย จึงไม่สามารถประเมินได้ว่ามีการควบคุมปัจจัยอื่น ๆ หรือมีตัวแปรกวนหรือไม่ ซึ่งอาจทำให้เกิด confounder bias
และ Co-intervention bias ได้
เมื่อพิจารณาถึงผลการศึกษา AUGUSTUS trial ที่ให้ผลลัพธ์ว่า apixaban ทำให้เกิด bleeding น้อยกว่า vitamin K
antagonist (VKA) และ aspirin ทำให้เกิด bleeding มากกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ควบคู่กับการพิจารณาผลลัพธ์
ของการศึกษา post hoc นี้ ที่ได้ทำการแบ่งกลุ่มประชากรออกเป็นผู้ที่เคยเกิดและไม่เคยเกิด stroke/TIA/TE เพื่อลด type 1
error แล้วพบว่า ผลลัพธ์จาก AUGUSTUS trial สามารถอ้างอิงได้เฉพาะกลุ่มผู้ที่ไม่เคยเกิด stroke/TIA/TE มาก่อน เนื่องจาก
ผลลัพธ์ของการศึกษานี้พบว่า ในกลุ่มที่เคยเกิด stroke/TIA/TE ไม่มีความแตกต่างทั้งด้านประสิทธิภาพและความปลอดภัย
ระหว่างการใช้ยา Apixaban หรือ Vitamin K antagonist และระหว่างการใช้ยา Aspirin หรือยาหลอก
ดังนั้นในบริบทประเทศไทย ผู้ป่วย AF ที่เคยเกิด stroke/TIA/TE มาก่อน และกำลังจะได้รับยา P2Y12 inhibitor แพทย์
สามารถพิจารณาให้ Apixaban หรือ Warfarin ร่วมกับ Aspirin ตามระยะเวลาที่กำหนด โดยประเมินระยะเวลาจากความเสี่ยง
ของการเกิด bleeding หรือความเสี่ยงการในการเกิด ischemic stroke เป็นสำคัญ