Journal club

Dapagliflozin in
Heart Failure with Mildly
Reducued or Preserved
Ejection Fraction
(DELIVER Trial)

นศภ.สมโชค เลิศกุลทานนท 08600158 มหาลัยศิลปากร

ผลัดที่ 3 : Pharmaceutical Care Clerkship in Drug information Service at Bumrungrad hospital 1
August 27, 2022 N Engl J Med
2
Table of contents

01 Introduction
02 Methods
03 Results
04 Discussion
05 Conclusion
06 CASP
3
 01 Introduction

Heart Failure หรือภาวะหัวใจลมเหลวในปจจุบันมีปริมาณเพิ่มขึ้นเปน

จำนวนมาก ซึ่งจากการศึกษา THAI-ADHERE Registry ระบุอัตรราการเสีย
ชีวิตผูปวยในดวยภาวะหัวใจลมเหลวอยูที่ 10% ตอป เเละ 50% ของผูปวย
ภาวะหัวใจลมเหลวเสียชีวิตภายใน 5 ปหลังไดรับการวินิจฉัย

4
Reference : www.thaiheart.org/images/column_1291454908/2019%20HFCT%20Heart%20Failure%20Guideline%20Thai%20Version.pdf
01 Introduction

Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, which were originally developed

as glucose-lowering agents for treatment of type 2 diabetes mellitus

SGLT2I reduce the risk of death and other adverse outcomes among patients
with chronic heart failure and a reduced ejection fraction (LVEF ≤ 40) and in
those with chronic kidney disease, regardless of the presence or absence of
type 2 diabetes mellitus

5
 01 Introduction
2019 → DAPA-HF

เปนการศึกษาที่เปลี่ยนสถานะของยา SGLT2I จากยาเบาหวานมาเปน

ยา Heart failure ซึ่งจากผลการศึกษาพบวา Dapagliflozin ชวยลด
composite of worsening heart failure (hospitalization or
an urgent visit resulting in intravenous therapy for heart
failure) หรือลด cardiovascular death ในผูปวย HFrEF ไมวาจะ
เปนเบาหวานหรือไม

6
Reference : https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1911303
01 Introduction
2021 → EMPEROR-Preserved ClinicalTrials

เปนการศึกษาที่เเสดงใหเห็นวายา Empagliflozin สามารถชวยลดการตาย

ดวยโรคหัวใจเเละหลอดเลือด หรือการเขารับการรักษาโรงพยาบาลดวยภาวะ
หัวใจลมเหลว ในผูที่มีภาวะหัวใจลมเหลวเรื้อรัง เเละมีภาวะ EF ≤ 40 ที่
มีเเละไมมีโรคเบาหวานรวมดวย ซึ่งเเตกตางจากยาหลอกอยางมีนัยสำคัญ
ทางสถิติ เเละยังมีขอดีในเรื่องของการชลอไตเสื่อม

Reference:htps://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107038
7
01 Introduction
ESC2021 Guideline AHA/ACC Guideline

Sodium-glucose contransporter 2 (SGLT2) Inhibitors reduce the risk of hospitalization for heart
failure and cardiovascular death among patients with chronic heart failure and a left ventricular
ejection fraction of 40 % or less. Whether SGLT2 Inhibitors are effective in patients with a higher
left ventricular ekection fraction remains less certain.
8
01 Introduction

9
Reference : https://www.frontiersin.org/files/Articles/678121/fcvm-08-678121-HTML/image_m/fcvm-08-678121-g001.jpg
 2022

DELIVER Trial

10
REFERENCE :https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206286
02 Methods
TRIAL DESIGN : Multicenter, parallel-group, double blind, randomized 1:1, phase 3 trial
Duration study : Between August 27, 2018 and December 30, 2020
Allocated to Dapagliflozin
3,131 patients
→
→
→ Allocated to Placebo
Assessed of eligibility Randomized 3,132 patients
10,418 patients 6,263 patients

11
 02 Methods

→ Dapagliflozin 10 mg daily

Allocated to Dapagliflozin
3,131 patients

→ Placebo
Allocated to Placebo
3,132 patients 12
02 Methods

13
 02 Methods
Patients
Inclusion criteria
- Male or Female patients age ≥ 40 years
- NYHA class II-IV มีประวัติเปนโรคหัวใจลมเหลว เเละไดรับยาขับปสสาวะสำหรับรักษาอาการชั่วคราว ≥ 6 สัปดาหขึ้นไป กอนทำการลงทะเบียน
เขารวมการศึกษา
- LVEF > 40 % เเละมีหลักฐานวาโครงสราง หรือรูปรางของหัวใจเปลี่ยนไป เชน Left ventricular hypertrophy
- NT-pro BNP ≥ 300 pg/ml ในการมาตรวจติดตามการรักษาครั้งเเรก โดยไมมีภาวะของ atrial fibrillation/flutter เเตถามีการเกิด atrial
fibrillation/flutterในการตรวจติดตามการรักษาครั้งเเรก จะตองมีีระดับ NT-pro BNP ≥ 600 pg/ml
- ผูปวยจะตองหยุดการไดรับการรักษาดวยยาสำหรับรักษาภาวะหัวใจลมเหลวที่มีการบริหารผานทางหลอดเลือดดำ รวมไปถึงยาขับปสสาวะ อยาง
นอย 12 ชั่วโมงกอนเขารวมการศึกษา เเละ 24 ชั่วโมงกอนไดรับการสุม

14
 02 Methods
Patients
Exclusion criteria
- ไดรับการรักษาดวย SGLT2i ในระยะเวลา 4 สัปดาหกอนทำการสุม หรือเคยมีประวัติไดรับยากกลุมนี้เเลวมีการเเพยา
- Type 1 diabetes mellitus (T1D)
- eGFR < 25ml/min/1.73 m2 (CKD-EPI formula) at visit 1
- Systolic Blood pressure(SBP) < 95 mmHg โดยวัด 2 ครั้งหางกัน 5 นาที ทั้งใน visit 1 เเละ visit 2
- SBP ≥ 160 mmHg ในกรณีที่ไมไดรับการรักษาดวยยาความดันโลหิต ≥ 3 ชนิด หรือ SBP ≥ 180 mmHg โดยอางอิงจากการวัด 2 ครั้งติดตอกัน
ภายใน 5 นาที ใน visit 1 เเละ visit 2
- มีเเผนที่จะทำการขยายหลอดเลือด รักษาภาวะหัวใจหองบนสั่นพลิ้วหรือหัวใจเตนเร็ว เเละมีการเปลี่ยนลิ้นหัวใจ
- มีโรคหลอดเลือดสมอง (Stroke) หรือภาวะสมองขาดเลือดชั่วขณะ (Transinet ischemic attack) ภายใน 12 สัปดาหกอนเขารวมการรักษา
- Body mass index > 50 kg/m2

15
02 Methods
Statistical analysis
- Primary outcime was assessed in a time-to-event analysis with the use of a Cox proportional-hazard model
- Secondary outcome were performed with the use of a closed-testing procedure
- All the analyes were performed according to the intention-to-treat principle
- Power calculation is 93%
- Will be reported is 95% confidence interval of Hazard ratio

16
02 Methods
Characteristics

The characteristics of the patients at baseline were

similar in the two treatment groups

17
03 Results

18
03 Results
Primary outcome

Significant

Primary outcome วัดออกมาเปน composite outcome ที่ประกอบดวยการเกิด worsening heart failure ซึ่งหมายถึง การ
นอนโรงพยาบาล(Hospitalization) อันมีสาเหตุมาจากภาวะหัวใจลมเหลวหรือ การเขารับการรักษาอยางเรงดวนเนื่องจากภาวะ
หัวใจลมเหลว(An urgent visit for heart failure) หรือเสียชีวิตจากโรคหัวใจเเละหลอดเลือด (Cardiovascular death)
19
03 Results
Dapagliflozin
Primary outcome : ผูปวย 512 คนจาก 3131 คน (16.4%)
- Worsening heart failure 368 คน (11.8%)
- Cardiovascular death 231 คน (7.47%)

Placebo
Primary outcome : ผูปวย 610 คนจาก 3132 คน (19.5%)
- Worsening heart failure 455 คน (14.5%)
- Cardiovascular death 261 คน (8.3%)

- Primary outcome : Hazard ratio, 0.82; 95% confidence interval [CI], (0.73 to 0.92); P<0.001
- Worsening heart failure : Hazard ratio, 0.79; 95% CI, (0.69 to 0.91)
- Cardiovascular death : Hazard ratio, 0.88; 95 % CI, (0.74 to 1.05 ) 20
Significant Significant

21
03 Results

Significant

22
03 Results
Safety outcome

23
03 Results
Subgroup analysis

24
04 Discussion

DELIVER trial ศึกษาการใชยา Dapagliflozin 10 mg/day โดยเปรียบเทียบกับ Placebo ในผูปวยที่เปน Heart

failure ที่มี EF > 40% ซึ่งเปนกลุม Heart failure with mildly reduced EF (HFmrEF) เเละกลุม HF with preserved EF
(HFpEF) ซึ่งการศึกษานี้ขยายขอบเขตการทดลองใหครอบคลุมจากการศึกษากอนหนาอยาง DAPA-HF ที่ศึกษาในคนที่มีภาวะ
หัวใจลมเหลวที่มีคา LVEF ≤ 40 โดยผลลัพทที่ไดโดยรวมสอดคลองกับ EMPREROR-Preserved trial ที่ลด CV death เเละ
Worsening HF ได เเละจาก Guideline AHA/ACC เเนะนำใหใช SGLT2I (Class II A level B) ในการรักษา HFmrEF เเละ
HFpEF จึงทำให DELIVER trial อาจเปนเเนวทางเพิ่มเติมสำหรับนำไปใชในทางคลินิกตอไป

25
05 Conclusion

Dapagliflozin reduced the combined risk of worsening heart failure or cardiovascular death
among patients with heart failure and a mildly reduced or preserved ejection fraction.

26
06 CASP

27
 Section A : Is the basic study design
valid for a randomized controlled trial ?

28
 1. Did the study address a clearly focused research question?

Yes No Cant’ tell

CONSIDER: Was the study designed to assess the outcomes of an intervention? Is the research
question ‘focused’ in terms of:
- Population studied
- Intervention given
- Comparator chosen
- Outcomes measured?

29
 1. Did the study address a clearly focused research question?

Population

Inclusion criteria
- Male or Female patients age ≥ 40 years
- NYHA class II-IV มีประวัติเปนโรคหัวใจลมเหลว เเละไดรับยาขับปสสาวะสำหรับรักษาอาการชั่วคราว ≥ 6 สัปดาหขึ้นไป กอนทำการลง
ทะเบียนเขารวมการศึกษา
- LVEF > 40 % เเละมีหลักฐานวาโครงสราง หรือรูปรางของหัวใจเปลี่ยนไป เชน Left ventricular hypertrophy หรือ left atrial
enlargement
- NT-pro BNP ≥ 300 pg/ml ในการมาตรวจติดตามการรักษาครั้งเเรก โดยไมมีภาวะของ atrial fibrillation/flutter เเตถามีการเกิด
atrial fibrillation/flutterในการตรวจติดตามการรักษาครั้งเเรก จะตองมีีระดับ NT-pro BNP ≥ 600 pg/ml
- ผูปวยจะตองหยุดการไดรับการรักษาดวยยาสำหรับรักษาภาวะหัวใจลมเหลวที่มีการบริหารผานทางหลอดเลือดดำ รวมไปถึงยาขับ
ปสสาวะ อยางนอย 12 ชั่วโมงกอนเขารวมการศึกษา เเละ 24 ชั่วโมงกอนไดรับการสุม

30
 1. Did the study address a clearly focused research question?

Population

Exclusion criteria
- ไดรับการรักษาดวย SGLT2i ในระยะเวลา 4 สัปดาหกอนทำการสุม หรือเคยมีประวัติไดรับยากกลุมนี้เเลวมีการเเพยา
- Type 1 diabetes mellitus (T1D)
- eGFR < 25ml/min/1.73 m2 (CKD-EPI formula) at visit 1
- Systolic Blood pressure(SBP) < 95 mmHg โดยวัด 2 ครั้งหางกัน 5 นาที ทั้งใน visit 1 เเละ visit 2
- SBP ≥ 160 mmHg ในกรณีที่ไมไดรับการรักษาดวยยาความดันโลหิต ≥ 3 ชนิด หรือ SBP ≥ 180 mmHg โดยอางอิงจากการวัด 2 ครั้งติดตอกัน
ภายใน 5 นาที ใน visit 1 เเละ visit 2
- มีเเผนที่จะทำการขยายหลอดเลือด รักษาภาวะหัวใจหองบนสั่นพลิ้วหรือหัวใจเตนเร็ว เเละมีการเปลี่ยนลิ้นหัวใจ
- มีโรคหลอดเลือดสมอง (Stroke) หรือภาวะสมองขาดเลือดชั่วขณะ (Transinet ischemic attack) ภายใน 12 สัปดาหกอนเขารวมการรักษา
- Body mass index > 50 kg/m2

31
 1. Did the study address a clearly focused research question?

Intervention given/Comparator chosen

Intervention Comparator
10 mg

32
 1. Did the study address a clearly focused research question?

Outcome

10 mg

33
 1. Did the study address a clearly focused research question?

Outcome

Primary outcome : วัดออกมาเปน composite outcome ซึ่งประกอบดวย การเเยลงของภาวะหัวใจลมเหลว (Worsening Heart Failure) ซึ่ง
หมายถึง การนอนโรงพยาบาล อันมีสาเหตุมาจากภาวะหัวลมเหลวหรือการเขารับการรักษาอยางเรงดวนจากภาวะหัวใจลมเหลว หรือเสียชีวิตจาก
10 mg
โรคหัวใจเเละหลอดเลือด

Secondary outcome : Safety outcome :

- จำนวนรวมทั้งหมดของการเกิดเหตุการณการเเยลงของภาวะ - Serious adverse event
หัวใจลมเหลว เเละการเสียชีวิตจากโรคหัวใจเเละหลอดเลือด - Adverse event ที่กอใหเกิดการหยุดติ/หรือหยุดใช dapagliflozin
- การเปลี่ยนเเปลง baseline ที่ 8 เดือนใน KCCQ total หรือ placebo
symptom score - มีการตัดอวัยวะบางสวนออก
- สัดสวนของผูปวยที่มีระดับ NYHA class ลดลงที่ 8 เดือน - เหตุการณไมพึงประสงคที่ทำใหผูปวยตองตัดอวัยวะสวนลางออก
- การเสียชีวิตจากโรคหัวใจเเละหลอดเลือด เเละการเสียชีวิตจาก - มีภาวะที่เเนนอนหรือนาจะเปน diabetic ketoacidosis
สาเหตุใดๆก็ตาม - Major hypoglycemic level
- Serious adverse event/adverse event/renal adverse event
ซึ่งกอใหเกิดการยุติการใช dapagliflozin หรือ placebo
- Fournier’s gangrene 34
 2. Was thassignment of participants to interventions randomized?

Yes No Cant’ tell

CONSIDER:
- How was randomistation carried out? Was the method appropriate?
- Was randomisation suffiicient bias ?
- Was the allocation sequence concealed from investigators and participants?

35
 2. Was thassignment of participants to interventions randomized?

How was randomistation carried out? Was the method appropriate?

Double blind, randomized, placebo-controoled trial

Was randomisation suffiicient bias ?

มีการสุมตัวอยาง การไดรับยา Dapagliflozin 10 mg กับ Placebo ในอัตราสวน 1:1 เเละทำการ double blind จึง
คาดวาเพียงพอที่จะกำจัด systemic bias ที่อาจจะเกิดขึ้นได

Was the allocation sequence concealed from investigators and participants?

ไมไดระบุวา มีการปกปดกระบวนการสุม (allocation concealment)

36
3. Were all participants who entered the study accounted for at its conclusion?

Yes No Cant’ tell

CONSIDER:

- Were lossed to follow-up and exclusions after randomistation accounted for?

- Were participants analysed in the study groups to which they were randomized
(Intention-to-treat analysis)?
- Was the study stopped early? If so, what was the reason?

37
3. Were all participants who entered the study accounted for at its conclusion?

Were lossed to follow-up and exclusions after randomistation accounted for?

ไมไดระบุผูที่สูญหายการติดตามหรือผูที่ถูกคัดออกหลังจากทำการสุม

Were participants analysed in the study groups to which they were randomized (Intention-to-treat analysis)?

ในการศึกษามีการระบุวามีการวิเคราะหเเบบ Intention to treat analysis

Was the study stopped early? If so, what was the reason?

การศึกษานี้ไมไดมีการถูกหยุดกอนกำหนด
38
Section B : Was the study methodologically sound ?

39
 4. Were the participants “blind” to the intervention they were given?

Yes No Cant’ tell

ในการศึกษามีการ blind ผูเขารวมการศึกษา

4. Were the investigators “blind” to the intervention they were giving to participants?

Yes No Cant’ tell

ในการศึกษามีการ blind ผูทำการวิจัย

4. Were the people assessing/analysing outcome/s ‘blined’?

Yes No Cant’ tell

ในการศึกษาไมมีการ blind ผูประเมินการวิจัย 40

5. Were the study groups similar at the start of the randomised controlled trial?

Yes No Cant’ tell

CONSIDER:

- Were the baseline characteristics of each study group (e.g. age, sex, socio-economic group)
clearly set out?
- Were there any differences between the study groups that could affect the outcome/s?

41
5. Were the study groups similar at the start of the randomised controlled trial?

Were the baseline characteristics of each study group (e.g. age, sex, socio-economic group) clearly set out?

ในการศึกษานี้ทั้ง 2 กลุม มีการสุมเเบบ randomization เเละลักษณะของประชากรเเตละกลุมไมเเตกตางกัน

จึงทำใหความเเตกตางระหวางกลุมไมกระทบตอการศึกษา

Were there any differences between the study groups that could affect the outcome/s?

การศึกษานี้ไดทำการศึกษาลักษณะพื้นฐานความเเตกตางของประชากรในเเตละกลุมการทดลอง พบวาไมมีความเเตกตางของ
ประชากรในเเตละกลุมอยางมีนัยสำคัญ

42
5. Were the study groups similar at the start of the randomised controlled trial?

43
6. Apart from the experimental intervention, did each study group receive the same
level of care (that is,were they treat equally)?

Yes No Cant’ tell

CONSIDER :
- Was there a clearly defined study protocol?
- If any additional interventions were given (e.g. tests or treatments), were they similar
between the study groups?
- Were the follow-up intervals the same for each study group?

44
6. Apart from the experimental intervention, did each study group receive the same
level of care (that is,were they treat equally)?

Was there a clearly defined study protocol?

มี Protocol อธิบายวัตถุประสงคเเละขั้นตอนของการศึกษาไวอยางชัดเจน

If any additional interventions were given (e.g. tests or treatments), were they similar between the
study groups?

ไมไดมีการให Intervention ใดๆเพิ่มเติม

Were the follow-up intervals the same for each study group?

หลังจากที่มีการ randomized (Day 0) จะมีการติดตามผลใน Day 30, Day 120, Day 240, Day 360, Day 480 เเละ
Day 600
45
Section C : What are the Results ?

46
 7. Were the effects of intervention reported comprehensively?

Yes No Cant’ tell

CONSIDER :
- Was a power calculation undertaken?
- What outcomes were measured, and were they clearly specified?
- How were the results expressed? For binary outcomes, were relative and absolute effects
reported?
- Were the results reported for each outcome in each study group at each follow-up interval?
- Was there any missing or incomplete data?
- Was there differential drop-out between the study groups that could affect the results?
- Were potential sources of bias identified?
- Which statistical tests were used?
- Were p values reported? 47
 7. Were the effects of intervention reported comprehensively?

Was a power calculation undertaken?

Power calculation is 93 %

What outcomes were measured, and were they clearly specified?

ระบุผลลัพทเเละใหคำนิยามผลลัพทที่ตองการศึกษาอยางชัดเจน

48
 7. Were the effects of intervention reported comprehensively?
What outcomes were measured, and were they clearly specified?

Primary outcome วัดออกมาเปน composite outcome ที่ประกอบดวยการเกิด worsening heart failure ซึ่งหมายถึง การ
นอนโรงพยาบาล(Hospitalization) อันมีสาเหตุมาจากภาวะหัวใจลมเหลวหรือ การเขารับการรักษาอยางเรงดวนเนื่องจากภาวะ
หัวใจลมเหลว(An urgent visit for heart failure) หรือเสียชีวิตจากโรคหัวใจเเละหลอดเลือด (Cardiovascular death)

49
 7. Were the effects of intervention reported comprehensively?
What outcomes were measured, and were they clearly specified?

ผลการศึกษาที่ได : Primary composite outcome ในกลุมที่ได Dapagliflozin คิดเปนรอยละ 16.4 เเละในกลุม Placebo คิดเปนรอยละ 19.5
- กลุมที่ไดรับ Dapagliflozin มีการเกิดนอยกวากลุม placebo อยางมีนัยสำคัญทางสถิติ (p<0.001) โดยมี HR = 0.82 (95% CI =
0.73-0.92) ยา Dapagliflozin ลดความเสี่ยงในการเกิด Worsen Heart failure or Cardiovascular death รอยละ 18

50
 7. Were the effects of intervention reported comprehensively?
What outcomes were measured, and were they clearly specified?

- สำหรับการเขารับการรักษาอยางเรงดวนสาเหตุจากภาวะหัวใจลมเหลว เพียงอยางเดียวไมมีความเเตกตางกันระหวางสอง
กลุมอยางมีนัยสำคัญทางสถิติ HR = 0.76 (95% CI = 0.55-1.07)
- Cardiovascular Death (Primary outcomes) ไมมีความเเตกตางระหวางทั้งสองกลุมอยางมีนัยสำคัญทางสถิติ
HR = 0.88 (95% CI = 0.74-1.05)

51
 7. Were the effects of intervention reported comprehensively?
What outcomes were measured, and were they clearly specified?

- Total no. of worsening heart failure events and cardiovascular deaths มีความเเตกตางกันระหวางทั้งสองกลุม
อยางมีนัยสำคัญทางสถิติ HR = 0.77 (95% CI = 0.67-0.89) P value < 0.001
- Death from any causes ไมมีความเเตกตางกันระหวางสองกลุมอยางมีนัยสำคัญทางสถิติ HR = 0.94 (95% CI =
0.83-1.07)

52
 7. Were the effects of intervention reported comprehensively?

How were the results expressed? For binary outcomes, were relative and absolute effects reported?

นำเสนอผลลัพทโดยเเสดงออกมาเปน Efficacy Outcomes ในรูปเเบบ Primary เเละ Secondary outcomes รายงาน

ผลลัพทสัมพัทธในรูปเเบบ Hazard ratio โดยมีความเหมาะสมสำหรับ Binary outcome (เกิด/ไมเกิด เหตุการณที่สนใจ)

มีการวัด outcome ออกมาเปน Time-to-event analysis เเละเเสดงออก

มาในรูปเเบบ
time-to-event curves โดยการพลอตอัตราการเกิดเหตุการณ
(Probability of events) ซึ่งเปนการรายงานผลที่มีความเหมาะสม

เเกนตั้ง : % Cumulative incidence

เเกนนอน : จำนวนวันหลังจากผานกระบวนการสุม

53
 7. Were the effects of intervention reported comprehensively?

Were the results reported for each outcome in each study group at each follow-up interval?

รายงานผลลัพทการศึกษาครบถวนในเเตละกลุม ในเเตละชวงที่ติดตามผลลัพท โดยรายงานผลในรูป Primary เเละ

Secondary Outcome ซึ่งระยะเวลาเฉลี่ยที่ไดมีการติดตามมาเปนระยะเวลา 2.3 ป

Was there any missing or incomplete data?

ไมไดมีการระบุถึงจำนวนผูเขารวมที่มีขอมูลขาดหาย หรือสูญหายไปจากการติดตาม สำหรับผลลัพทดานความปลอดภัย

พบวาในกลุม Dapagliflozin ติดตามไดจาก 3126 คนจาก 3131 คน เเละในกลุมที่ไดรับยา placebo ติดตามไดจาก
3127 คนจาก 3132 คน เเตผูวิจัยวิเคราะหขอมูลโดยใช Intention to treat ดังนั้นขอมูลของผูเขารวมทั้งหมดใน
เเตละกลุมที่ผานกระบวนการสุมจะถูกนำมาวิเคราะหผล

54
 7. Were the effects of intervention reported comprehensively?

Was there differential drop-out between the study groups that could affect the results?

มีการระบุจำนวนคนที่ออกจากการศึกษากอนกำหนด หรือไมไดรับ
การติดตามอยางสมบูรณตลอดระยะเวาการศึกษา ไวใน
Appendix ซึ่งคนที่หายไปจากการทดลองไมสงผลกระทบตอ
ผลลัพทืเพราะผูวิจัยทำการวิเคราะหเเบบ modified Intention
to treat

55
 7. Were the effects of intervention reported comprehensively?

Were potential sources of bias identified?

มีการระบุถึงขอจำกัด เเละอคติที่อาจเกิดไดจากงานวิจัยโดยผูวิจัยระบุวา
- ผูเขารวมที่เปนชาวผิวดำ (Black Patients นอยกวา 5 % ) การนำมาใชจึงเปนขอจำกัดในใน Black pateints
- การศึกษาดำเนินการในชวงที่มีการเเพรระบาดของโควิด-19 (ป 2020) จึงมีขอจำกัดในการประเมินภาวะอาการของ
ผูปวยบางราย ที่ตองมาเขารวมการศึกษา
- ผูวิจัยไมไดมีการรายงานยาอื่นที่ผูเขารวมไดรับหรือกำลังใชอยูในการรักษา HFmrEF เเละ HFpEF ซึ่งอาจจะสงผลตอการ
เกิดผลลัพทที่สนใจ เเละนำมาสูความคลาดเคลื่อนของการเเปลผลการศึกษาได

56
 7. Were the effects of intervention reported comprehensively?

Were statistical tests were used?

The primary outcomes ถูกประเมินโดยใช time-to-event analysis โดยการใช cox proportional hazard ratio
The secondary analysis were performed with the use of a closed-testing procedure

Were p values reported?

ผลลัพทบางสวนไมไดมีการระบุ p values เชน % cumulative Incidence ของ Worsening of Heart Failure ที่
เปรียบเทียบกันระหวางสองกลุม เเละผลลัพทยอยที่เปนองคประกอบของ Primary เเละ Secondary outcome
จึงไมสามารถสรุปไดวา มีความเเตกตางกันระหวางกลุมอยางมีนัยสำคัญ

57
 7. Were the effects of intervention reported comprehensively?

Were p values reported?

58
8. Was the precision of the estimate of the intervention or treatment effect reported?

Yes No Cant’ tell

CONSIDER :
- Were confidence intervals (CIs) reported?
มีการรายงานชวงความเชื่อมั่น 95 % confidence
intervals ในทุกๆผลลัพทที่ติดตามเเละรายงาน
ออกมาในรูป Hazard ratio

59
9. Do the benefits of the experimental interventio outweigh the harm and costs?

Yes No Cant’ tell

CONSIDER :
- What was the size of the intervention or treatment effect?
- Were harms or unintended effects reported for each study group?
- Was a cost-effectiveness analysis undertaken?(Cost-effectiveness analysis allows a
comparison to be made between different interventions used in the care of the same
condition or problem.)

60
9. Do the benefits of the experimental interventio outweigh the harm and costs?

What was the size of the intervention or treatment effect?

Primary outcome ในกลุมที่ไดรับ Dapagliflozin 512 คน คิดเปนรอยละ 16.4 เเละเกิด 610 คนในกลุมที่ไดรับ placebo คิดเปน
รอยละ 19.5 ซึ่งพบวากลุมที่ไดรับยา Dapagliflozin เกิดเหตุการณนอยกวากลุมที่ไดรับยาหลอกอยางมีนัยสำคัญทางสถิติ
(P<0.001)

เกิด Primary outcome ไมเกิด primary outcome รวม

กลุมที่ได Dapagliflozin 512 2619 3131

กลุมที่ได Placebo 610 3132 3132

คำนวณ
- ความเสี่ยงของกลุมที่ไดรับ Dapagliflozin = 512/3131 ≈ 0.164
- ความเสี่ยงของกลุมที่ไดรับ placebo = 610/3132 ≈ 0.195
61
9. Do the benefits of the experimental interventio outweigh the harm and costs?

What was the size of the intervention or treatment effect?

คำนวณ
- ความเสี่ยงของกลุมที่ไดรับ Dapagliflozin = 512/3131 ≈ 0.164
- ความเสี่ยงของกลุมที่ไดรับ placebo = 610/3132 ≈ 0.195
จะไดคา Absolute Risk Reduction (ARR) = 0.195-0.146 = 0.031
กลุม Dapagliflozin มีความเสี่ยงในการเกิด Primary Outcomes นอยกวากลุม Placebo = 3.1 %
เมื่อทำการคิด NNT = 1/ARR = 1/0.031 ≈ 33
ดังนั้นขนาดของผลลัพทการศึกษาที่เราสนใจ คือ

หากนำยามาใชตองใหการรักษาดวยยา Dapagliflozin เเกผูปวยจำนวน 33 ราย

เพื่อลดการเกิด Primary Outcoms ตอผูปวย 1 ราย

62
9. Do the benefits of the experimental interventio outweigh the harm and costs?

Were harms or unintended effects reported for each study group?

- มีการรายงานถึงอันตรายที่เกิดขึ้นในเเตละกลุมกราศึกษา โดยระบุเปน Safety outcome โดยเเสดงผลเปนรอยละการเกิด

เหตุการณไมพึงประสงค โดยพบวาการเกิด Serious adverse event ในกลุมที่ไดรับ Dapagliflozin 1361 คน คิดเปนรอย
ละ 43.5 เเละในกลุมที่ไดรับยา Placebo จำนวน 1423 ราย คิดเปนรอยละ 45.5
- เหตุการณอันไมพึงประสงคที่สำคัญ คือมีการเกิด Diabetic Ketoacidosis ในกลุมที่ได Dapagliflolzin ในขณะที่กลุมที่ไดรับ
ยาหลอกไมพบการเกิด เเตอยางไรก็ตามไมมีความเเตกตางอยางมีนัยสำคัญทางสถิติ 63
9. Do the benefits of the experimental interventio outweigh the harm and costs?

Were harms or unintended effects reported for each study group?

เกิด Serious adverse events ไมเกิด Serious adverse events รวม

กลุมที่ได Dapagliflozin 1361 1770 3131

กลุมที่ได Placebo 1423 1709 3132

ความเสี่ยงในการเกิด Serious adverse events ของกลุมที่ได Dapagliflozin = 1361/3131 ≈ 0.435

ความเสี่ยงของของกลุมที่ได Placebo = 1423/3132 ≈ 0.454
จะไดคา Absolute Risk Reduction (ARR) = 0.454-0.435 = 0.019
เมื่อทำการคพนวณ NNH = 1/ARR = 1/0.019 ≈ 53

ดังนั้นในการรักษาดวยยา Dapagliflozin เเกผูปวยจำนวน

53 ราย จะพบการเกิด Serious adverse event 1 ราย 64
9. Do the benefits of the experimental interventio outweigh the harm and costs?

Was a cost-effectiveness analysis undertaken?

ไมพบการศึกษาวิเคราะหตนทุนประสิทธิพลในการนำ Dapagliflozin มาใชเปนการรักษาเสริมในผูปวยที่มีคา

Ejection fraction มากกวา 40 %

65
Section D : Will the results help locally ?

66
 10. Can the results be applied to your local population/in your context?

Yes No Cant’ tell

CONSIDER :
- Are the study participants similar to the people in your care?
- Would any differences between your population and the study participants alter the
outcomes reported in the study?
- Are the outcomes important to your population?
- Are there any outcomes you would have wanted information on that have not been studied
or reported?
- Are there any limitations of the study that would affect your decision?

67
 10. Can the results be applied to your local population/in your context?

Are the study participants similar to the people in your care?

อาจนำผลการศึกษาไปปรับใชกับผูปวยที่มีลักษณะตาม Inclusion/exclusion criteria ของงานวิจัย รวมถึงพิจารณา

ลักษณะพื้นฐานของคนไขที่เรานำมาศึกษาใหมีความใกลเคียงกับประชากรในการศึกษา DELIVER Trial

Would any differences between your population and the study participants alter the outcomes
reported in the study?

ผูปวยที่ดูเเลอาจมีระดับความรุนเเรงของโรคเเละโรครวมอื่นๆ ที่เเตกตางจากกลุมตัวอยางที่ศึกษา

Are the outcomes important to your population?

ยาในกลุม SGLT2I อาจมีบทบาทในการรักษาผูปวย HFmrEF เเละ HFpEF นอกจากยา standard ที่ใชในปจจุบัน ในเรื่อง
ลดอัตราการนอนโรงพยาบาล
68
 10. Can the results be applied to your local population/in your context?

Are there any outcomes you would have wanted information on that have not been studied or reported?

ขอมูลผลลัพทการใชยาในผูปวยที่มีโรคประจำตัวอื่นๆรวมดวย เชน
- โรคไตทั้ง Acute or Chronic เปนตน

Are there any limitations of the study that would affect your decision?

มีขอจำกัดในการนำไปใช เนื่องจากในการศึกษานี้ เปนการศึกษาในผูปวยที่มีคา EF มากกวา 40% ซึ่งเปนผูปวยที่มีความ

จำเพาะตอโรคหัวใจ เเตในการดูเเลผูปวยที่ไมไดมาจากการศึกษาอาจจะมีโรครวมอยางอื่นได เชนเปนผูปวยที่เปนโรคไตที่
มีคา eGFR < 25 ml/min/1.732m2 ทำใหการนำยาไปประยุกตใชโดยที่ไมมีขอมูลมาสนับสนุนอาจสงผลกระทบตอการ
รักษาได

69
11. Would the experimental intervention provide greater value to the people in your
care than any of the existing interventions?

Yes No Cant’ tell

CONSIDER :
- What resources are needed to introduce this intervention taking into account time, finances,
and skills development or training needs?
- Are you able to disinvest resources in one or more existing interventions in order to be
able to re-invest in the new intervention?

70
 11. Would the experimental intervention provide greater value to the people in your
care than any of the existing interventions?
What resources are needed to introduce this intervention taking into account time, finances, and skills
development or training needs?

ยา Dapagliflozin เปนยาเม็ดรับรับประทาน ซึ่งไมจำปนตองมีการอบรมจากบุคลากรเปนพิเศษ เเตอาจตองมีการใหความรู

เพิ่มเติมกับคนไขในเรื่องของผลขางเคียงที่อาจจะเกิดขึ้นจากการใชยา

ยา Dapagliflozin เปนยานอกบัญชียาหลัก ซึ่งมีขนาด 5 mg ราคา 22.47 บาทตอเม็ด เเละขนาด 10 mg ราคา 44.94

บาทตอเม็ด ซึ่งอาจมีขอจำกัดในการเขายาของผูปวยบางรายได

71
Reference : www.klanghospital.go.th/attachments/2588_ราคากลางยา%20จำนวน%204%20รายการ.pdf
11. Would the experimental intervention provide greater value to the people in your
care than any of the existing interventions?
Are you able to disinvest resources in one or more existing interventions in order to be able to
re-invest in the new intervention?

การนำยาไปประยุกตใชกับผูปวยนั้น มีประโยชนกับผูปวยที่มีภาวะหัวใจลมเหลวที่มีคา EF > 40 % ในการเขาโรงพยาบาล

เเตตองมีการประเมินเเละคัดเลือกผูปวยที่มีลักษณะตรงเกณฑการคัดเขาเเละคัดออกของการศึกษาใหไดมากที่สุด เเละประเมินความ
สามารถในการเขาถึงยาของผูปวย

อยางไรก็ตามหากคนไขใชยาในกลุมอื่นเชน ACEI/ARB,MRA เเละ BB เเลวคุมอาการได ก็ไมมีความจำเปนที่จะตองเพิ่มยา

Dapagliflozin เนื่อจาก ยาเดิมที่ผูปวยไดรับชวยลดอัตราการเขาโรงพยาบาลอยูเเลว ซึ่งอาจจะทำใหเสียคาใชจายเพิ่มโดยไมกอให
เกิดความคุมคา

72
 Appraisal Summary

การรับประทานยา Dapagliflozin 10 mg วันละ 1 ครั้งในผูปวยทืี่มี EF > 40% จากการศึกษา DELIVER Trial พบวาชวย
ลดการเกิด Primary Outcomeอยาง การเขารักษาตัวที่โรงพยาบาลเนื่อวจากการเกิดภาวะหัวใจลมเหลวไดอยางมีนัยสำคัญทาง
สถิติ เเตการเสียชีวิตจากโรคหัวใจเเละหลอดเลือด รวมไปถึงการเสียชีวิตจากสาเหตุอื่นๆพบวาไมมีความเเตกตางกันในกลุมที่ไดรับ
ยา Dapagliflozin หรือยาหลอก สำหรับผลขางเคียงที่เกิดขึ้นพบวาไมมีความเเตกตางกันอยางมีนัยสำคัญ

ในการนำมาประยุกตใช หากพิจารณาผลการศึกษานี้ รวมกับการศึกษา EMPEROR-Preserved ทำใหผูประเมินทราบถึง

ประโยชนของยากลุม SGLT2I ตอผูปวยที่มีคา EF > 40% อาจสรุปไดวายาสามารถใหประโยชนตอผูปวย Heart failure ทุกรายใน
เรื่องลดการเขาโรงพยาบาล เเตดวยความที่ยานี้เปนยานอกบัญชียาหลักอาจจะทำใหคนไขไมสามรถเขาถึงยาไดทุกราย จึงพิจารณา
นำมาใชเปนทางเลือกหนึ่งในการรักษาผูปวยโรคหัวใจลมเหลวที่มีคา EF > 40%

73
Thank you for your attention

74