Chương 7: Thuốc mỡ

Phần 7.1: Đại cương thuốc mỡ

- Thể chất mềm, đồng nhất dùng để bôi lên da và niêm mạc
- Thành phần: 1 hay nhiều DC, được hoà tan hay phân tán đều trong 1 hay hỗn
hợp TD, thuộc hệ phân tán 1 pha hay nhiều pha
Phân loại: 3 cách
- Theo thể chất và thành phần cấu tạo: thuốc mỡ, bột nhão, sáp, gel, kem
- Theo tính chất lí hoá: đồng thể, dị thể, thuộc nhiều hệ phân tán
- Theo mục đích sử dụng và điều trị: bảo vệ da và niêm mạc, tác dụng tại chỗ, tác
dụng toàn thân.
Thuốc mỡ mềm ( thường gặp nhất)
- Thể chất giống mỡ lợn, vaselin
- Tá dược: chất béo( dầu, mỡ, sáp), các hydrocarbon, silicon, tá dược NT khan
Thuốc mỡ đặc hay bột nhão bôi da:
- DC rắn > 40%, được phân tán dưới dạng hạt mịn HD R/L
- Tá dược: thân dầu ( parafin, vaselin,..), thân nước ( hỗn hợp nước và glycerin:
hồ nước, bột nhão nước)
Sáp
- Thể chất dẻo
- Ít dùng trong ngành dược
Gel:
- Chất lỏng được gel hoá nhờ các tác nhân tạo gel thích hợp
- Gel thân dầu: dầu parafin + tá dược thân dầu khác + keo silic + xà phòng nhôm
hoặc xà phòng kẽm
- Gel thân nước: nước ( glycerin, propylen glycol  giữ ẩm) + tá dược tạo gel
như: polysaccarid, dc cellulose, polyme, chất vô cơ
Kem bôi da:
- Thể chất mềm, mịn, hàm lượng lớn nhất trong thành phần là chất lỏng
- NT N/D or D/N
Mỹ phẩm:
- Nhũ tương, gel,hồ nước,…
- Chăm sóc da: làm sạch, lấy đi tb chết, bong vảy sừng, làm da trắng, mịn màng,
…
Yêu cầu chất lượng:
- Đồng nhất giữa HC và TD, HC độ phân tán càng cào càng tốt
- Không gây kích ứng, dị ứng nơi bôi
- Bền vững
- Gây được hiệu quả điều trị cao
- Không gây bẩn, dễ rửa sạch
Cấu trúc:
- Phần da: Biểu bì ( thượng bì, ngoại bì), trung bì ( chân bì, nội bì), hạ bì
- Các bộ phận khác: bao lông, tuyến bã nhờn, tuyến mồ hôi
Biểu bì:
- Màng chất béo bảo vệ: NT N/D ( D: cholesterol, ph =5)  không ảnh hưởng
hấp thu thuốc
- Lớp sừng ( lớp đối kháng, hàng rào bảo vệ):quan trọng trong hấp thu thuốc
thấm nước, Kho dự trữ HC
- Lớp niêm mạc ( sinh ra TB mới)
Canh giới lớp sừng + lớp niêm mạc có vùng hàng rào Rein không thấm nước 
tránh mất dịch cơ thể  cho chất thân dầu đi qua
Trung bì:
- Lớp 1: tb còn non và ít sợi mao mạch, bạch mạch, tận cùng sợi thần kinh
- Lớp 2: chủ yếu keo thân nước collagen  chất thân nước dễ dàng đi qua 
tuyến mồ hôi, bã nhờn, hệ mao mạch
Hạ bì:
- NT N/D, CNH: cholesterol  chất thân dầu dễ đi qua
- Mao mạch, sợi thần kinh, chân của tuyến mồ hôi, hành của bao lông
Các bộ phận phụ ( thấm HC nhanh, chiếm 1-2%)
- Các bao lông: cấu tạo bởi 1 lớp tb chưa sừng hoá  chất thân dầu vào thẳng
chân bì ( hạ bì)
- Các tuyến bã nhờn: thông với các bao lông
- Các tuyến mồ hôi: thấm HC nhanh
Chức năng sinh lí của da:
- Cơ học: trung bì  dẻo dai, linh động
- Bảo vệ: lớp sừng
- Dự trữ: chất lỏng, muối, chất béo
- Điều hoà nhiệt độ: mao mạch, tuyến mồ hôi
- Bài tiết: bã nhờn, mồ hôi
- Cảm giác: trung bì có tận cùng dây thần kinh
- Hô hấp: nhỏ, rất cần cho sự sống
1.Quá trình thấm thuốc qua da:
- HC từ trong chế phẩm khuếch tán đến các tổ chức trị liệu qua 2 giai đoạn:
+gđ1: HC được phóng thích ra khỏi TD
+ gđ2: HC thấm qua theo 2 con đường:
Đường thấm trực tiếp xuyên qua các tế bào
Đường thấm theo các bộ phận phụ
 Đường thấm trực tiếp xuyên qua các tế bào:
- Lớp sừng  lớp TB biểu bì sống
- Là đường thấm chủ yếu
- Sự thấm xảy ra theo 2 cách: thấm qua thành TB, thấm theo khe giữa các tế bào
- Lớp sừng: chức năng rào chắn. Chất đi qua bằng con đường liên tế bào. Tb
chết, không khác nhau in vitro và in vivo
- Lớp biểu bì: chỉ cho chất thân dầu thấm qua. Chứa nhiều nhóm sulfidril tích
điện âm  không cho chất điện giải thấm qua
- Thuốc được giữ lại ở lớp dưới biểu bì hoặc tiếp tục thấm vào các tổ chức bên
trong
- Đa số HC không thấm sâu vào bên trong  cần vai trò dẫn thuốc của tá dược
- Tá dược: thấm nông hoặc thấm sâu. Hầu như không được hấp thu vào máu.
Thấm chủ yếu theo các khe giữa các tb biểu bì và theo bộ phận phụ
 Đường thấm xuyên qua các bộ phận phụ:
- HC thấm theo chiều ngang qua các bộ phận phụ, sau đó thấm vào các tổ chức
bên trong da
- Tốc độ nhanh, lượng không đáng kể
- Quan trọng: ion, phân tử lớn, các tiểu phân có kích thước keo
- Đường nhánh quan trọng trong thời gian ngắn trước khi xảy ra khuếch tán
2. Yếu tố ảnh hưởng:
D.S .K .∆C
Sự khuếch tán thụ động theo Fick: v=
∆x
Các yếu tố sinh lí:
- Lứa tuổi, giới tính, loại da:
Bề dày da khác nhau ở mọi lứa tuổi: sự thấm thuốc qua da tỉ lệ nghịch với tuổi
đời:
+ da TE tiếp nhận toàn bộ lượng thuốc tiếp xúc  thận trọng
+ da phụ nữ dễ thấm thuốc hơn
+ vị trí khác nhau trên cơ thể
+ da khô hấp thu tốt hơn TM tá dược thân dầu
- Tình trạng da:
Da nguyên vẹn: khó thấm
Da bị tổn thương: dễ thấm và hấp thu
- Mức độ hydrat hoá của lớp sừng:
Da ẩm tăng lượng thuốc hấp thu 4-5 lần
Biện pháp: bôi kết hợp với băng bó giữ ẩm, thêm chất háo ẩm vào công thức
TM
- Nhiệt độ của da:
 Nhiệt độ da tăng  giảm độ nhớt  tăng thấm và hấp thu thuốc
Biện pháp: xoa mát mạnh nơi bôi thuốc
Các yếu tố dược học:
- Yếu tố thuộc về hoạt chất:
+ tính hoà tan và hệ số phân bố:
HC có HSPB D/N = 1  dễ hấp thu
Biện pháp tăng độ tan: giảm kích thước tiểu phân, dùng chất điện hoạt, DM
trung gian, tạo hệ phân tán pha rắn,…
Nồng độ hoạt chất: đáp ứng tác dụng dược lí, tạo chênh lệch nồng độ 2 bên tổ
chức da
+ hệ số khuếch tán, Ph và mức độ ion hoá:
Hệ số khuếch tán phụ thuộc vào khả năng ion hoá của HC và PH của hệ
HC acid yếu, kiềm yếu: mức độ ion phụ thuộc vào PH môi trường
+ khối lượng phân tử: phân tử nhỏ dễ hấp thu
- Yếu tố tá dược:
Tạo khả năng bám dính thành lớp mỏng
Giúp giải phóng HC, dẫn thuốc qua da.
Tăng tính thấm, tính tan của HC
Giúp phân bố HC đến mô cần trị liệu
Bao gồm: chất điện hoạt, dung môi, chất làm giảm tính đối kháng của lớp sừng.
- Kỹ thuật bào chế:
ảnh hưởng đến: trạng thái lí hoá, độ phân tán HC, thể chất của thuốc,…
 sinh khả dụng của thuốc.
Phần 7.3: Kỹ thuật điều chế thuốc mỡ
3 phương pháp:
Phương pháp hoà tan: áp dụng cho thuốc mỡ kiểu dung dịch
Tiến hành:
- Chuẩn bị tá dược:
Tá dược thân dầu:
+ thể chất lỏng sánh, mềm: khuấy trộn
+ thế chất khác:
Làm nhỏ tá dược rắn  đun chảy trên bếp cách thuỷ từ chất có độ chảy cao
nhât ( rắn- mềm – lỏng)  khuấy trộn nhẹ nhàng, liên tục đến nguội hoàn toàn.
+ TD thuốc mỡ kháng sinh, tra mắt: lọc nóng qua màng lọc có kích thước lỗ rất
nhỏ, tiệt trùng 150 độ/1h. làm khan ( nếu cần)
Tá dược thân nước:
+ ngâm chất keo thân nước với nước, không khuấy
+ khi keo trương nở, khuấy để hoà tan
+ phối hợp các thành phần
+ để yên ổn định thể chất
Carbopol B2: khuấy trộn mạnh, để yên cho hết bọt mới trung hoà = kiềm 
tăng độ nhớt và làm đặc. thêm EDTA, bảo quản trong chai màu.
 PEG: đun cho tan chảy
- Phối hợp hoạt chất vào tá dược:
Không hoà tan HC quá khả năng hoà tan của tá dược
Cần làm mịn HC rắn trước  dễ tan
Chất bay hơi: hoà tan trong thiết bị kín, <50 độ C
- Thiết bị:
Qui mô nhỏ: cối chày, dao vét
Qui mô lớn: máy trộn có cánh khuấy và dao vét
Phương pháp trộn đều đơn giản: ( TM kiểu hỗn dịch)
- Áp dụng:
HC rắn không hoà tan hay hoà tan ít trong TD hay trong dung môi trơ
HC rắn gây tác dụng tại chỗ, hạn chế hấp thu
HC rắn tương kị khi hoà tan
- Mỡ đặc  TD thân nước  bột nhão  trộn đều đơn giản
TD khan ( hút, nhũ hoá ): Lanoline  hút nước  NT N/D
Phương pháp trộn đều nhũ hoá:
- Với TD NT được chuẩn bị sẵn Áp dụng:
HC lỏng không đồng tan với TD
HC rắn,mềm không đồng tan với TD nhưng dễ tan trong dung môi trơ phân cực
HC rắn chỉ có tác dụng dưới dạng dung dịch nước
 Thuốc mỡ kiểu NT
Vd: có lanolin
- Với TD NT chưa có sẵn áp dụng:
HC lỏng, rắn hoà tan được trong tướng nước hay dầu
TD là NT hoàn chỉnh
 Kem, cấu trúc NT
Pha dầu (65-70độ) ….pha nước cao hơn 3-5 độ
Đóng gói: Lọ ( sứ, thuỷ tinh), Tuýp ( nhôm tráng verni, chất dẻo), đóng đầy
Bảo quản: nơi khô mát, tránh ánh sáng
Độ ổn định:
- Nghiên cứu sơ bộ:
Đánh giá cảm quan: hình thức bên ngoài, tách lớp
Pp lão hoá cấp tốc:
6 chu kì giảm nhiệt độ bảo quản
4 độ/24h – 50độ/24h – nhiệt độ phòng /24h
Mẫu đạt độ ổn định khi không có sự tha đổi nào về chất lượng sau 6 chu kì
Thuốc mỡ kháng sinh:
- Vô khuẩn, TD đã tiệt khuẩn
- Khan nước, pha chế <40 độ, PH phù hơp
 - Không dùng TD có nguồn gốc động vật

Thuốc mỡ bảo vệ da:

- Tạo màng bao bọc ngăn cản sự xâm nhập và HC trừ tác dụng của chất độc hại:
DM hữu cơ, nước, hoá chất, acid.
Phần 7.2: TÁ DƯỢC THUỐC MỠ

Tá dược thân dầu ( dầu, mỡ,sáp):

Ưu điểm: dịu với da vầ niêm mạc
Nhược điểm: dễ bị ôi khétkích ứng da
Ví dụ: dầu lạc, dầu cá, dầu vừng, dầu thầu dầu

Các loại Sáp:

 dẻo rắn, phối hợp TD khác tăng độ chảy, độ cứng
 Sáp ong : tác dụng nhũ hóa
 Lanolin N/D , khả năng thấm cao, có 2 dạng khan và ngậm nước
 Vaselin:mềm, vàng hoặc trắng
Ưu điểm : Hòa tan HC ko phân cực
Nhược điểm: ko td với nước,nhũ hóa yếu, chịu ảnh hưởng nhiệt độ bảo quản,
khi bôi màng kín không bôi lên vết thương nhiễm trùng
 Dầu Vaselin: điều chỉnh thể chất, nghiện mịn chất rắn
 Parafin: điều chỉnh thể chất
 Silicon( polysiloxan): bền, không kích ứng da, kích ứng niêm mạc mắt
Tá dược thân nước:
Ưu điểm:
 Hòa tan,trộn đều với nước
 Dễ bám thành lớp mỏng
 Phóng thích HC nhanh
 Không cản trở sih lý da, không gây kích ứng
 Không trơn nhờn,ít gây bẩn,dễ rữa
Nhược điểm:
 Kém bền, thêm chất bảo quản
 Dễ bị khô cần thêm chất bảo quản(30-40%):Glycerin,sorbitol, propylen glycol

Nhóm tạo gel với nước:

 Gel alginat: 5-10% từ muối kiềm của acid agnic/ rong biển
 Gel bentonit: 10-20% có thêm glycerin hoặc sorbitol
 Gel dẫn chất của cellulose( MC, CMC,NaCMC,HPMC):2-5% thêm
glycerin,sorbitol
  Gel carbomer: 0,5-5% tạo gel không sánh,pH acid

PEG:
 200-700: lỏng
 1000-1.500: mềm
 2.000-12.000: rắn
 Đồng tan với nước, cồn,Aceton,Benzen,các glycol
Ưu điểm:
Háo ẩm mạnh, gây thấm, nhũ hóa
Hòa tan nhiều loại hoạt chất
Nhược điểm:
Giảm hoạt tính phenol, amino bậc 4, kháng sinh, paraben
Tại chỗ,vết thương có mũ, nơi nhiều lông tóc
Làm khô da, khắc phục 10% lanolin

Tá dược nhũ tương khan:

 Lanolin khan
 Hỗn hợp của lanolin và dẫn chất của vaselin
 Hỗn hợp vaselin với cholesterol và các sterol
 Euserin(vaselin + 1-5% cholesterol)
 TM trắng( sáp ong+vaselin)
 Vaselin thân nước…
 TD khan có thể hút đồng thời cả dầu lẫn nước

Tá dược nhũ tương N/D:

 HLB 3-6
 Mềm. dịu da, không khô cứng
 Dẫn HC kém hơn NT D/N
Ví dụ: Lanolin ngậm nước
 Các tá dược: Alcol cetylic, Lanolin khan, vaselin,Nước,
PEG 400,PEG 400,Span 40, nước

Tá dược nhũ tương D/N

 Tướng nước chiếm tỷ lệ cao(80%)
 Tướng dầu
 HLB 8-12
 Chất bảo quản
 Chất giữ ẩm: sorbitol, glycerin,propylen
 TD NT dùng chất nhũ hóa là xà phòng kiềm(Acid stearic-NaOH 30%-Glycerin-
Nước)
 TD điều chế với các alcol sulfat(PEG 4000-Alcol stearic-Glycerin-Natri lauryl
sulfat-Nước)
 Ưu điểm:HC nhanh, hoàn toàn, HC thấm sâu,không trơn nhờn, gây bẩn
 Nhược điểm: Khô cứng, VSV làm mỏng, tách lớp
Lanolin ngậm nước: Khả năng nhủ hoá mạnh nhưng dễ bị ôi khét.