HOOFDSTUK 23

Regulatie van arteriële druk en cardiale output

Een adequate bloeddruk is noodzakelijk voor een goede orgaanperfusie. Te laag,

en we zeggen dat de patiënt in shock is. Te hoog, en we zeggen dat de patiënt
hypertensief is; Een acute en diepgaande verhoging van de bloeddruk kan net zo
gevaarlijk zijn als een plotselinge daling van de bloeddruk.
Omdat de arteriële bloeddruk in grote mate afhankelijk is van de cardiale output,
onderzoeken we ook de regulatie van deze kritische parameter. Ten slotte, omdat
de cardiale output ook afhankelijk is van de veneuze terugkeer van bloed naar het
hart, bespreken we de matching tussen input (d.w.z. veneuze terugkeer ) en
cardiale output.

Kortdurende regulatie van arteriële druk

Systemische gemiddelde arteriële bloeddruk is de belangrijkste variabele die het
cardiovasculaire systeem regelt
Stel je voor dat we stadswater moeten verdelen over 1000 huizen. We zouden van
tevoren kunnen beslissen dat elk huis 500 L / dag gebruikt en deze hoeveelheid
vervolgens met een constante snelheid naar elk huis pompen . Met andere
woorden, we zouden ~ 20 L / uur leveren, ongeacht het werkelijke waterverbruik. Het
cardiovasculaire equivalent van een dergelijk systeem zou een circulatie zijn waarin
de cardiale output en de afgifte van bloed aan elk weefsel constant blijven.

Als alternatief kunnen we alle huizen verbinden met één grote watertoren die zorgt
voor een constante drukkop. Omdat de hoogte van het waterpeil in de toren
redelijk stabiel is, zien alle kranen in alle huizen te allen tijde dezelfde druk. Dit
systeem biedt verschillende voordelen. Ten eerste kan elk huis zijn waterverbruik
regelen door kranen te openen volgens de behoefte. Ten tweede heeft zwaar
waterverbruik in één huis met alle kranen open geen invloed op de drukkop in de
andere huizen met slechts één kraan open. Ten derde garandeert de drukkop in
de watertoren dat elk huis voldoende hoge druk krijgt om water naar eventuele
bovenste verdiepingen te sturen. Dit watertorensysteem is analoog aan onze eigen
bloedsomloop, die dezelfde flexibiliteit biedt voor de verdeling van de bloedstroom
door, in de eerste plaats , het regelen van de systemische gemiddelde arteriële
bloeddruk.

De prioriteit die wordt gegeven aan arteriële drukcontrole is noodzakelijk vanwege

de anatomie van de bloedsomloop. Een netwerk van vertakte slagaders levert aan
elk orgaan een gemiddelde arteriële druk die de gemiddelde aortadruk benadert.
Zo ontvangen alle organen, dicht bij of ver van het hart, dezelfde gemiddelde
arteriële druk. Elk orgaan regelt op zijn beurt de lokale bloedstroom door de lokale
arteriolaire weerstand te verhogen of te verlagen. In hoofdstuk 20 hebben we deze
lokale controlemechanismen op een algemene manier beschreven en in hoofdstuk
24 zullen we specifieke vaatbedden bespreken.

Het systeem dat we zojuist hebben geïntroduceerd, werkt omdat een verandering in
de bloedstroom in het ene vaatbed geen invloed heeft op de bloedstroom in
andere bedden - zolang het hart de gemiddelde arteriële druk kan handhaven. De
bloedsomloop moet echter de gemiddelde arteriële druk niet alleen constant
houden, maar ook hoog genoeg om glomerulaire filtratie in de nieren te laten
plaatsvinden of om hoog weefsel te overwinnen druk in organen zoals het oog.

Sinds hoofdstuk 17 beschouwen we het hart als de generator van een constante
aandrijfdruk. De principes van de feedbacklussen die het lichaam gebruikt om de
bloedsomloop te regelen, zijn vergelijkbaar met die welke betrokken zijn bij de
regulatie van vele andere fysiologische systemen. De kortetermijnregulatie van
arteriële druk - op een tijdschaal van seconden tot minuten - vindt plaats via neurale
paden en richt zich op het hart, de bloedvaten en het bijniermerg. Deze
kortetermijnregeling is het onderwerp van de huidige discussie. De langdurige
regulatie van arteriële druk - op een tijdschaal van uren of dagen - vindt plaats via
paden die zich richten op de bloedvaten, evenals de nieren, in hun controle van
extracellulaire vloeistof (ECF) volume. Deze langetermijnregeling is het
onderwerp van het laatste deel van het hoofdstuk.

Neurale reflexen bemiddelen de kortetermijnregulatie van de gemiddelde arteriële

bloeddruk
De neurale reflexsystemen die de gemiddelde arteriële druk reguleren, werken als
een reeks negatieve feedbacklussen. Al deze lussen bestaan uit de volgende
elementen:

1. Een detector. Een sensor of receptor kwantificeert de gecontroleerde variabele en

transduceert deze in een elektrisch signaal dat een maat is voor de gecontroleerde
variabele.

2. Afferente neurale paden. Deze brengen de boodschap weg van de detector, naar
het centrale zenuwstelsel (CZS).

3. Een coördinatiecentrum. Een controlecentrum in het CZS vergelijkt het

gedetecteerde signaal in de periferie met een instelpunt, genereert een
foutsignaal, verwerkt de informatie en genereert een bericht dat de passende
reactie.

4. Efferente neurale paden. Deze brengen de boodschap over van het

coördinatiecentrum naar de periferie.

5. Effectoren. Deze elementen voeren de juiste respons uit en veranderen de

gecontroleerde variabele, waardoor de afwijking van het instelpunt wordt
gecorrigeerd.

Een dubbel systeem van sensoren en neurale reflexen regelt de arteriële druk. De
primaire sensoren zijn baroreceptoren, die eigenlijk rekreceptoren of
mechanoreceptoren zijn die uitzetting van de vaatwanden detecteren. De
secundaire sensoren zijn chemoreceptoren die veranderingen in bloed en pH
detecteren. De controlecentra bevinden zich in het CZS, meestal in de medulla,
maar plaatsen in de hersenschors en hypothalamus oefenen ook controle uit. De
effectoren omvatten de pacemaker en spiercellen in het hart, de vasculaire gladde
spiercellen (VSMC's) in slagaders en aderen en het bijniermerg.

We weten allemaal uit algemene ervaring dat het CZS de bloedsomloop beïnvloedt.
Emotionele stress kan blozen van de huid of een toename van de hartslag
veroorzaken. Pijn - of de stress van je eerste dag in een laboratorium voor grove
anatomie - kan flauwvallen veroorzaken vanwege een diepgaande,
gegeneraliseerde vaatverwijding en een afname van de hartslag (d.w.z.
bradycardie).

Vroege fysiologen, zoals Claude Bernard, merkten op dat stimulatie van perifere
sympathische zenuwen vasoconstrictie veroorzaakt en dat onderbreking van het
ruggenmerg in het onderste cervicale gebied drastisch verlaagt de bloeddruk (d.w.z.
produceert hypotensie). Het eerste idee dat een reflex betrokken zou kunnen zijn
bij het reguleren van het cardiovasculaire systeem kwam echter van experimenten
waarbij het stimuleren van een bepaalde sensorische (d.w.z. afferente) zenuw
veroorzaakte een verandering in hartslag en bloeddruk. In 1866 bestudeerden Élie
de Cyon en Carl Ludwig N23-1 de depressorzenuw, een tak van de nervus vagus.
Nadat ze deze zenuw hadden doorgesneden, ontdekten ze dat stimulatie van het
centrale (d.w.z. craniale) uiteinde van de doorgesneden zenuw het hart vertraagt en
hypotensie veroorzaakt. Ewald Hering toonde aan dat stimulatie van het centrale
uiteinde van een andere doorgesneden zenuw - de sinuszenuw (zenuw van
Hering), die de sinus van de halsslagader innerveert - ook veroorzaakt bradycardie
en hypotensie. Deze twee experimenten suggereerden sterk dat de depressor- en
sinuszenuwen sensorische informatie naar de hersenen dragen en dat de
hersenen op de een of andere manier gebruiken Deze informatie om de
cardiovasculaire functie te controleren.

N23-1
Élie de Cyon en Carl F. Ludwig

Bijgedragen door Walter Boron

Elia van Cyon

Geboren in een Joodse gemeenschap in Telsch, Litouwen (toen een deel van het
Russische Rijk), niet ver van de Duitse grens, Ila Faddevitch Tsion (1842-1910) -
ook bekend als Élie de Cyon (Frans) of Elias Cyon (Engels) — was een tragische
figuur. Hij studeerde geneeskunde in Warschau en Kiev voordat hij naar Berlijn
verhuisde , waar hij zijn doctoraat in de geneeskunde en chirurgie behaalde.
Nadat de Cyon zich had aangesloten bij de Medisch-Chirurgische Academie in Sint-
Petersburg en in 1865 een tweede doctoraat ( in de geneeskunde) had behaald,
stuurde het Ministerie van Onderwijs in Rusland hem naar Parijs om fysiologie te
studeren, vermoedelijk met Claude Bernard. Daarna verhuisde de Cyon naar
Leipzig om met Carl Ludwig te werken. Daar ontwikkelde hij het geïsoleerde,
doordrenkte, werkende kikkerhart en ontdekte met Ludwig de baroreflex. In 1866
beschreef de Cyon het remmende effect van de nervus vagus op de hartspier. De
tak van de vagus die het hart innerveert, staat bekend als de zenuw van Ludwig-
Cyon. Samen met zijn broer M. de Cyon ontdekte E. de Cyon in 1867 de zenuw die
het hart stimuleert. E. de Cyon observeerde, maar documenteerde niet, de reactie
van de hart aan verhoogde vuldruk, waardoor met een paar jaar wordt
geanticipeerd op het Frank-Starling-mechanisme.

In 1867 reisde E. de Cyon opnieuw naar Sint-Petersburg en was van 1868 tot 1872
hoogleraar fysiologie aan de Universiteit van Sint-Petersburg. Gedurende deze tijd
was hij een mentor van en had hij een grote invloed op I.P. Pavlov (1849-1936 N42-
4 ), die chirurgische technieken beheerste en zijn studies van circulatie en
spijsvertering begon met de Cyon. In 1974 werd de Cyon – tegen de wil van de
faculteit in – benoemd tot hoogleraar en leerstoel fysiologie aan de Medisch-
Chirurgische Academie van Sint-Petersburg. De meerderheid van de nihilistische
studenten eiste echter de verwijdering van De Cyon, er brak chaos uit, er werden
troepen opgeroepen en de academie werd gesloten. de Cyon vroeg en kreeg een
transfer naar Leipzig, maar werd in 1875 uit Russische dienst ontslagen. Hij kreeg
een uitnodiging van Claude Bernard om naar Frankrijk te verhuizen , waar de Cyon
zijn onderzoek deed en zijn derde doctoraat behaalde. Na de dood van Bernard
in 1878 raakte de Cyon echter uit de gratie, verliet de wetenschap en raakte
betrokken bij een breed scala aan activiteiten, waaronder krantenwerk en een
poging om de Franse en Russische belangen tegen Duitsland te verenigen . Hij
bewoog zich in hoge sociale kringen en stierf in Parijs in 1919, nooit meer
teruggekeerd naar Rusland.

Carl F. Ludwig

Carl F. Ludwig (1816-1895) werd geboren in Witzenhausen, Duitsland, en behaalde

zijn doctoraat in de geneeskunde in Marburg in 1839. In 1865 werd hij hoogleraar
fysiologie in Leipzig, een functie die hij tot aan zijn dood bekleedde. Samen met een
paar tijdgenoten - Helmholtz, Brücke en Du Bois-Reymond - verwierp Ludwig de
opvatting dat speciale biologische wetten van toepassing waren op dieren, en in
plaats daarvan verdedigde hij de opvatting dat de wetten van de fysica en
scheikunde ook van toepassing waren op dieren – een filosofie die nodig is voor de
verdere ontwikkeling van de fysiologie als wetenschap. Ludwig vond de kymograaf
uit voor het registreren van veranderingen in de bloeddruk - de eerste grafische
uitvoer op het gebied van fysiologie. Zijn onderzoek raakte vele gebieden van de
fysiologie, zijn instituut werd een centrum van fysiologisch onderzoek en hij trainde
een groot aantal onderzoekers uit heel Europa. De papieren van zijn instituut
dragen meestal alleen de naam van zijn leerlingen!

Verwijzingen

https://en.wikipedia.org/wiki/Elias_von_Cyon [Geraadpleegd op 4 september 2015].

Shilinis IuA. I.P. Pavlovs leraar fysiologie I.F. Tsion (1842-1912). Zh Vyssh Nerv
Deiat Im I P Pavlova. 1999;49:576–588 [Artikel in het Russisch, abstract in het
Engels.].

Wikipedia. s.v. Carl Ludwig. http://en.wikipedia.org/wiki/Carl_Ludwig [Geraadpleegd

op 1 september 2015].

Hogedrukbaroreceptoren bij de sinus carotis en de aortaboog zijn rekreceptoren

die veranderingen in de arteriële druk waarnemen
Corneille Heymans was de eerste die aantoonde dat drukreceptoren -
baroreceptoren genaamd - zich in slagaders bevinden en deel uitmaken van een
neuraal feedbackmechanisme dat de gemiddelde arteriële druk reguleert. Hij
ontdekte dat injectie van epinefrine - ook bekend als adrenaline - in een hond de
bloeddruk verhoogt en later de hartslag verlaagt. Heymans veronderstelde dat een
verhoogde bloeddruk arteriële sensoren stimuleert, die een neuraal signaal naar de
hersenen sturen, en dat de hersenen op hun beurt een neuraal signaal naar het
hart sturen , resulterend in bradycardie.

Om aan te tonen dat de geponeerde feedbacklus niet afhankelijk was van het door
bloed overgedragen verkeer van chemicaliën tussen de periferie en het CZS, kruiste
Heymans twee honden zodat alleen zenuwen verbonden waren het hoofd van de
hond naar de rest van het lichaam van het dier. Het hoofd van de hond ontving zijn
bloedstroom van een tweede dier. (Tegenwoordig zou men een hart-longmachine
gebruiken om het hoofd van de eerste hond te doordrenken.) Heymans ontdekte
dat de nervus vagus zowel het opwaartse als het neerwaartse verkeer voor de
reflexboog droeg en dat agenten die in het bloed werden gedragen geen rol
speelden. Hij gebruikte een vergelijkbare benadering om de rol van de perifere
chemoreceptoren bij de controle van de ademhaling aan te tonen (zie pp. 710-
713). Voor zijn werk aan de neurale controle van de ademhaling ontving Heymans
in 1938 de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde . N23-2

N23-2
Corneille Jean François Heymans

Bijgedragen door Walter Boron

Corneille Jean François Heymans (1892-1968) werd geboren in Gent. Hij behaalde
zijn doctoraat in de geneeskunde aan de Universiteit Gent in 1920. Daarna werkte
hij samen met E. Gley in het Collège de France in Parijs, M. Arthus in Lausanne,
H. Meyer in Wenen, EH. Starling in University College London, en Carl Wiggers
N22-1 aan de Western Reserve University in Cleveland. In 1922 keerde Heymans
terug naar Gent om docent farmacodynamiek te worden, en in 1930 volgde hij zijn
vader op als hoogleraar farmacologie.

Voor zijn werk aan de halsslagaders en aortalichamen en hun rol in de regulatie

van de ademhaling ontving hij in 1938 de Nobelprijs voor de Fysiologie of
Geneeskunde.

Referentie

De Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde 1938. Nobelprize.org website.

Nobel Media AB: Stockholm; 2014
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1938/ [geraadpleegd op 2
september 2015].

Het hele controleproces, bekend als de baroreceptorcontrole van arteriële druk (fig.
23-1), bestaat uit baroreceptoren (d.w.z. de detectoren), afferente neuronale
paden, controlecentra in de medulla, efferente neuronale paden , en het hart en de
bloedvaten (d.w.z. de effectoren). De negatieve feedbacklus is zo ontworpen dat
verhoogde gemiddelde arteriële druk vaatverwijding en bradycardie veroorzaakt,
terwijl een verlaagde gemiddelde arteriële druk vasoconstrictie en tachycardie
veroorzaakt (d.w.z. verhoogde hartslag).

FIGUUR 23-1 Baroreceptorcontrole van arteriële druk. In dit voorbeeld gaan we

ervan uit dat een toename van de gemiddelde arteriële druk (violette doos) de
primaire belediging is.
De sensorcomponent bestaat uit een set mechanoreceptoren die zich op
strategische hogedruklocaties in het cardiovasculaire systeem bevinden . Zoals
hieronder besproken, heeft het cardiovasculaire systeem ook lagedruksensoren die
veranderingen in de veneuze druk detecteren. De twee belangrijkste hogedrukloci
zijn de halsslagader en de aortaboog. Het uitrekken van de vaatwanden op een
van deze plaatsen veroorzaakt vaatverwijding en bradycardie. De sinus halsslagader
(fig. 23-2A ) is een zeer uitgezet deel van de wand van de interne halsslagader net
boven de vertakking van de gemeenschappelijke halsslagader naar de externe
en interne halsslagaders. De arteriële wand bij de halsslagader bevat dunne lamellen
van elastische vezels, maar zeer weinig collageen of gladde spieren. De aortaboog
(zie fig. 23-2B ) is ook een zeer compliant deel van de arteriële boom dat opzwelt
tijdens elke linkerventrikeluitwerping.

FIGUUR 23-2 Afferente routes van de hogedrukbaroreceptoren. In B bevinden de

chemoreceptoren (d.w.z. aortalichamen) zich aan de onderkant van de aortaboog
en - aan de rechterkant van het lichaam - aan de bifurcatie van de rechter
brachiocefhalische slagader. Aan de linkerkant van het lichaam bevinden
aortalichamen, indien aanwezig, zich in een inkeping tussen de linker
gemeenschappelijke halsslagader en de linker subclaviaslagader.
De baroreceptoren in zowel de sinus halsslagader als de aortaboog zijn de
vertakte en spataderen (of opgerolde) uiteinden van gemyeliniseerde en niet-
gemyeliniseerde sensorische zenuwvezels, die binnenin zijn verweven de
elastische lagen. De terminals drukken verschillende niet-selectieve kationkanalen in
de TRP-familie uit: TRPC1, TRPC3, TRPC4 en TRPC5. TRPC-kanalen kunnen
een rol spelen als primaire elektromechanische transducers en als
transductiemodulatoren. Een toename van het transmurale drukverschil vergroot
het vat en vervormt daardoor de receptoren. Baroreceptoren zijn niet echt
drukgevoelig maar wel rekgevoelig. TRPC1 is inderdaad rekgevoelig. Direct
uitrekken van de receptor resulteert in een verhoogd vuren van de sensorische
zenuw van de baroreceptor. Het verschil tussen rekgevoeligheid en
drukgevoeligheid wordt duidelijk wanneer men de uitzetting van het vat voorkomt
door de arteriële wand te omringen met een gipsverband. Wanneer dit is gebeurd,
kan een toename van de transmurale druk de vuursnelheid van de
baroreceptorzenuw niet verhogen. Het verwijderen van de cast herstelt de
respons. Andere weefsels rond de receptoren fungeren als een soort mechanisch
filter, hoewel veel minder dan het gipsverband.

Zoals blijkt uit de rode records in de bovenste twee panelen van figuur 23-3A,
produceert een stapsgewijze toename van de transmurale druk (d.w.z. stretch) een
binnenwaartse stroom die de receptor depolariseert, waardoor een
receptorpotentiaal wordt gegenereerd (zie pp. 353–354). De drukverhoging
veroorzaakt eigenlijk een bifasische reactie in de receptorspanning. Na een grote
initiële depolarisatie (de dynamische component ) volgt een meer bescheiden maar
gestage depolarisatie ( de statische component). Deze receptorpotentiaal is, in
tegenstelling tot een regeneratieve actiepotentiaal, een graduele respons waarvan
de amplitude evenredig is met de mate van rek (vergelijk rode en paarse records).

FIGUUR 23-3 Afferente routes van de hogedrukbaroreceptoren. In A verwijzen de

records naar hypothetische experimenten op een baroreceptor waarbij men
plotseling de bloeddruk verhoogt tot 75 mm Hg (paars) of tot 125 mm Hg (rood). In
B verwijzen de records naar resultaten van de sinuszenuw van de halsslagader.
(Gegevens van Chapleau MW, Abboud FM: Contrasterende effecten van statische
en pulsatiele druk op carotis baroreceptor activiteit bij honden. Circ Res 61:648–658,
1987.)
Deze sensorische neuronen zijn bipolaire neuronen (zie p. 259) waarvan de
cellichamen zich in ganglia in de buurt van de hersenstam bevinden. De centrale
uiteinden van deze neuronen projecteren naar de medulla. De cellichamen van de
aorta baroreceptorneuronen, die zich in het nodose ganglion (een sensorisch
ganglion van de nervus vagus) bevinden, drukken verschillende TRPC-kanalen uit.
N23-3 Hoewel deze niet-selectieve kationkanalen rekgevoelig zijn en geblokkeerd
worden door Gd3+, stellen ze waarschijnlijk alleen de gevoeligheid van de
baroreceptorrespons in. N23-3

N23-3
Receptorpotentiaal van baroreceptoren
Bijgedragen door Emile Boulpaep

Zoals opgemerkt in de tekst, veroorzaakt verhoogde intraluminale druk (eigenlijk

een verhoogde spanning in de vaatwand) een inwaartse stroom die een
depolarisatie genereert (d.w.z. receptorpotentiaal). De binnenwaartse stroom die ten
grondslag ligt aan de receptorpotentiaal is niet gevoelig voor blokkers van
spanningsafhankelijke Na+-, K+- of Ca2+-kanalen, maar wordt geblokkeerd door
Gd3+. De kanalen die door de Gd3+ worden geremd, kunnen de mechano-
elektrische transducers in baroreceptorzenuwuiteinden zijn. TRPC1, TRPC3,
TRPC4, TRPC5, TRPC6 en TRPC7 kanalen zijn aanwezig in het plasmamembraan
van de cellichamen van de aorta baroreceptor neuronen in het nodose ganglion.
Hoewel deze kanalen rekgevoelig zijn, is het cellichaam vermoedelijk niet
onderhevig aan rek. Aan de andere kant zijn TRPC1 en TRPC3 aanwezig in de
fijne zenuwuiteinden van gemyeliniseerde A-type vezels die tonisch actief zijn in het
normale bereik van arteriële bloeddruk. Deze kanalen kunnen dus verantwoordelijk
zijn voor sensorische transductie. Een alternatieve opvatting is dat dergelijke TRPC-
kanalen de gevoeligheid van de baroreceptor kunnen instellen.

Aan de andere kant moduleren verschillende soorten K + -kanalen de gevoeligheid

van de baroreceptorzenuwuiteinden om uit te rekken. Door de cellichamen van de
baroreceptorneuronen van de aortaboog te patchklemmen, hebben onderzoekers
ontdekt dat deze K + -stromen Ca2 + -geactiveerde K + -stromen (KCa-kanalen;
zie blz. 196) en A-stromen (Kv-kanalen die gevoelig zijn voor 4-aminopyridine; zie
pp. 193–196). De verschillende soorten K + -kanalen die in de cellichamen worden
aangetroffen, kunnen ook functioneel zijn aan de perifere sensorische uiteinden.
Middelen die deze K+ kanalen blokkeren veroorzaken een aanhoudende
depolarisatie van de baroreceptoruiteinden, waardoor de drukgevoeligheid van de
baroreceptoren afneemt, vermoedelijk door andere te inactiveren
spanningsafhankelijke kanalen.

Referentie

Glazebrook PA, Schilling WP, Kunze DL. TRPC-kanalen als signaalomvormers.

Pflugers Arch. 2005;451:125–130.

Verhoogde arteriële druk verhoogt de vuursnelheid van afferente

baroreceptorzenuwen
Als we, bij afwezigheid van een drukstap, het uiteinde van de baroreceptorzenuw
depolariseren, is het resultaat een toename van de frequentie van actiepotentialen
in de sensorische zenuw. Daarom is het niet verwonderlijk dat gegradeerde
drukverhogingen graduele depolarisaties produceren, wat resulteert in graduele
verhogingen van de piekfrequentie (zie fig. 23-3A , lager twee panelen). Graduele
drukverlagingen verminderen geleidelijk de receptoractiviteit totdat het vuren daalt
tot verdwijnend lage frequenties bij drukken rond 40 tot 60 mm Hg. Daarom codeert
de baroreceptor voor de mechanische respons als een frequentiegemoduleerd
signaal.

Een stapsgewijze drukverhoging genereert een grote initiële depolarisatie,

vergezeld van een voorbijgaande hoogfrequente ontlading. De kleinere gestage
depolarisatie gaat gepaard met een gestage maar lagere piekfrequentie. Omdat
baroreceptoren zowel een dynamische als een statische respons hebben, zijn ze
gevoelig voor zowel de golfvorm als de amplitude van een drukoscillatie. Daarom
coderen uitbarstingen van actiepotentialen die optreden in fase met de hartcyclus
informatie over de polsdruk (d.w.z. verschil tussen de systolische piek en de
laagste diastolische druk). De statische druk-activiteitscurve in figuur 23-3B -
verkregen op enkele eenheden van de sinuszenuw - laat zien dat de piekfrequentie
sigmoïdaal stijgt met een toename van de stabiele bloeddruk. De pulsatiele druk-
activiteitscurve in figuur 23-3B laat zien dat wanneer de druk oscilleert, de
gemiddelde ontladingsfrequentie bij lage gemiddelde drukken hoger is dan
wanneer De druk is stabiel.

Niet alle arteriële receptoren hebben dezelfde eigenschappen. Naarmate we

geleidelijk de intravasculaire druk verhogen, beginnen verschillende afzonderlijke
eenheden in de geïsoleerde sinus halsslagader te vuren op verschillende statische
drukken. De totale baroreceptorrespons op een drukverhoging omvat dus zowel
een verhoogde vuursnelheid van actieve eenheden als de rekrutering van meer
eenheden, totdat een verzadigingsniveau wordt bereikt bij ~ 200 mm Hg. De
sinus carotis bij sommige personen is ongewoon gevoelig. Bij het dragen van een
strakke kraag kan zo'n persoon flauwvallen door het hoofd te draaien, omdat
compressie of uitrekken van de sinus van de halsslagader de medulla beveelt om
het bloed te verlagen druk.

De reacties van de receptoren in de sinus halsslagader en de aortaboog zijn

verschillend. Bij een bepaald individu heeft een verandering in de sinusdruk van de
halsslagader een groter effect op de systemische arteriële druk dan een
verandering in de aortadruk. Vergeleken met de carotis sinus receptor, de
aortaboog receptor

• heeft een hogere drempel voor het activeren van de statische respons (~110 mm
Hg versus ~50 mm Hg);
• heeft een hogere drempel, eveneens, voor de dynamische respons;

• blijft reageren op drukverhogingen bij drukken waarbij de carotisbaroreceptor al

verzadigd is;

• is minder gevoelig voor de snelheid van drukverandering; en

• reageert minder effectief op een drukdaling dan op een drukverhoging (over

hetzelfde drukbereik).

Zodra een verandering in de arteriële druk een verandering in de vuursnelheid

van de sensorische zenuw heeft veroorzaakt, reist het signaal naar de medulla. De
afferente route voor de carotis sinusreflex is de sinuszenuw, die vervolgens de
glossofaryngeale romp ( hersenzenuw [CN] IX; zie fig. 23-2A ). De cellichamen van
de carotis baroreceptoren bevinden zich in het petrosale (of inferieure) ganglion van
de glossofaryngeale zenuw (Fig. 23-4A ). De afferente paden voor de
aortaboogreflex zijn sensorische vezels in de depressortak van de nervus vagus
(CN X; zie fig. 23-2B ). Na het samenvoegen van de superieure larynxzenuwen
lopen de sensorische vezels craniaal naar hun cellichaam in het nodose (of
inferieure) ganglion van de vagus (zie fig. 23-4A ).

FIGUUR 23-4 Medullaire controlecentra voor het cardiovasculaire systeem. A,

Relevante kernen en hersenzenuwen zijn gekleurd en gelabeld in donker type. B,
Hypothetische doorsnede door de medulla, met projecties van structuren die niet
noodzakelijkerwijs naast elkaar bestaan in een enkele doorsnede. Glu, enz.,
glutamaat en andere neurotransmitters (d.w.z. noradrenaline en peptiden ); NE,
noradrenaline.
De medulla coördineert afferente baroreceptorsignalen
Het hele complex van medullaire kernen die betrokken zijn bij cardiovasculaire
regulatie wordt het medullaire cardiovasculaire centrum genoemd. Binnen dit
centrum zijn brede onderverdelingen te onderscheiden, zoals een vasomotorisch
gebied en een cardio-remmend gebied. Het medullaire cardiovasculaire centrum
ontvangt alle belangrijke informatie van de baroreceptoren en is het belangrijkste
coördinerende centrum voor cardiovasculaire homeostase. N23-4

N23-4
Het identificeren van het medullaire cardiovasculaire controlecentrum
Bijgedragen door Emile Boulpaep

Onderzoekers hebben het algemene belang van het medullaire cardiovasculaire

centrum in cardiovasculaire controle vastgesteld met behulp van een
verscheidenheid aan technische benaderingen:

1. Opeenvolgende transsecties van de hersenen en het ruggenmerg. Transecting

van de hersenstam op het niveau van de pons heeft geen invloed op het behoud
van een normale bloeddruk. Het transecteren van de medulla onder het niveau
van de colliculus in het gezicht (zie fig. 23-4A ) zorgt er echter voor dat de
bloeddruk daalt. Lagere secties produceren nog diepere drukdalingen, helemaal tot
~ 40 mm Hg. De laagste drukken treden op na transsectie ter hoogte van het eerste
cervicale segment (d.w.z. spinale shock).

2. Stimulatie van het bulbopontinegebied. Het stimuleren van willekeurige cellen in

de medulla of pons kan pressor (d.w.z. verhoogde bloeddruk) of depressorreacties
veroorzaken . Over het algemeen strekken de pressorgebieden zich meer rostral en
meer lateraal uit dan de depressorgebieden.

3. Opname van enkele neuronen. Sommige neuronen in medullaire kernen of

andere medullaire gebieden vertonen elektrische activiteit die synchroon loopt met
de puls. Het is echter moeilijk om de activiteit van een specifiek neuron te herleiden
tot een specifieke sensorische input (bijvoorbeeld een specifieke
carotisbaroreceptor) of tot de controle van een specifieke effector (bijvoorbeeld
de gladde spieren van een bepaald bloedvat). Deze opnamen hebben geen
somatotopische organisatie aan het licht gebracht (zie pp. 400-401).

4. Etikettering van trajecten. Na de micro-injectie van radioactief gelabelde

aminozuren in neuronen van de NTS, maakt het anterograde transport van het
label het volgen van de efferente route door autoradiografie mogelijk. Omgekeerd,
door het centrale uiteinde van de halsslagader bloot te stellen aan
mierikswortelperoxidase, is het mogelijk - door gebruik te maken van het
retrograde transport van de marker - om te traceren de loop van de vezels naar
de NTS.

De meeste afferente vezels van de twee hogedrukbaroreceptoren projecteren naar

de nucleus tractus solitarii (NTS, van het Latijnse tractus solitarii [van het solitaire
kanaal]; zie blz. 348), waarvan er één zich aan weerszijden van het dorsale merg
bevindt (zie fig. 23-4A en B ). De neurotransmitter die door de
baroreceptorafferenten op de NTS-neuronen wordt vrijgegeven, is glutamaat, dat
bindt aan de GluA2-subeenheden van AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-
isoxazoolpropionzuur ) receptoren (zie pp. 323-324 en Fig. 13-15C en D ).
Sommige neuronen in de NTS (en ook in de dorsale motorische kern van de
vagus; zie hieronder) hebben P2X purinoceptoren die worden geactiveerd door
extracellulaire ATP.

Remmende interneuronen projecteren van de NTS op het vasomotorische gebied in

het ventrolaterale medulla (zie fig. 23-4B ). Dit vasomotorische gebied omvat de A1-
en C1-gebieden in het rostrale ventrolaterale medulla, N23-5, evenals het
inferieure olivaire complex en andere kernen. Stimulatie van de neuronen in het C1-
gebied produceert een vasoconstrictorrespons. Tenzij geremd door output van de
NTS-interneuronen, produceren neuronen binnen het C1-gebied een tonische output
die vasoconstrictie bevordert. Daarom stimuleert een toename van de druk
baroreceptorvuur, wat er op zijn beurt voor zorgt dat NTS-interneuronen C1-
neuronen remmen, wat resulteert in vaatverwijding. Deze C1-route is grotendeels
verantwoordelijk voor de vasculaire component van de baroreceptorreflex. Het
barstpatroon van C1-neuronen zit vast aan de hartcyclus.

N23-5
Het Vasomotorische Gebied

Bijgedragen door Emile Boulpaep

Het vasomotorische gebied omvat de A1- en C1-gebieden in het rostrale

ventrolaterale medulla, evenals het inferieure olivaire complex en andere kernen
(d.w.z. de nucleus gigantocellularis lateralis, laterale reticulaire kern, en medullaire
raphe).

Het C1-gebied omvat ook enkele adrenerge neuronen, geïdentificeerd door de

aanwezigheid van het enzym fenylethanolamine-N-methyltransferase (zie fig. 13-
8C ), dat noradrenaline omzet in epinefrine. Meerdere hersenstamneuronen
synapseren met C1-gebied neuronen en geven ACh, gamma-aminoboterzuur,
enkefaline en stof P af . Zoals we op pagina 544 zullen zien, werkt het
antihypertensivum clonidine door zich te binden aan imidazolreceptoren op neuronen
in het C1-gebied.

Sommige van de baroreceptor afferente vezels projecteren rechtstreeks naar het

vasomotorische gebied zonder interactie met de NTS.
 Exciterende interneuronen projecteren van de NTS op een cardio-remmend
gebied, dat de nucleus ambiguus en de dorsale motorische kern van de vagus
omvat (zie p. 339). Neuronen in de dorsale motorische kern van de vagus zijn
grotendeels verantwoordelijk voor de cardiale component van de baroreceptorreflex
(d.w.z. bradycardie). Sommige remmende interneuronen projecteren waarschijnlijk
vanuit de NTS op een cardioversnellergebied, ook gelegen in het dorsale medulla.
Stimulatie van neuronen in dit gebied zorgt ervoor dat de hartslag en cardiale
contractiliteit toenemen.

De efferente routes van de baroreceptorrespons omvatten zowel sympathische als

parasympathische divisies van het autonome zenuwstelsel
Nadat het medullaire cardiovasculaire centrum de informatie van de afferente
baroreceptorroutes heeft verwerkt en geïntegreerd met gegevens afkomstig van
andere routes, moet dit centrum signalen terugsturen naar de periferie via
efferente (d.w.z. motorische) paden. De baroreceptorrespons heeft twee belangrijke
efferente routes: de sympathische en parasympathische divisies van het autonome
zenuwstelsel.

Sympathieke Efferents
Zoals hierboven besproken, instrueert verhoogde baroreceptoractiviteit de NTS
om de C1 (d.w.z. vasomotorische) en cardioversnellerachtige gebieden van de
medulla te remmen. Functioneel diverse bulbospinale neuronen in beide gebieden
sturen axonen door het ruggenmerg naar synaps op en stimuleren preganglionaire
sympathische neuronen in de intermediolaterale kolom van de wervelkolom
koord. We kunnen deze bulbospinale neuronen dus beschouwen als
presympathisch of pre-preganglionisch. De synaps kan adrenerge (in het geval van
de C1-neuronen), peptidergic (bijv. Neuropeptide Y) of glutamaterge zijn. De
glutamaterge synapsen zijn het belangrijkst voor de vasomotorische respons; het
vrijgekomen glutamaat werkt op zowel NMDA (N-methyl-D-aspartaat) als niet-NMDA
receptoren op de preganglionaire sympathische neuronen.

De cellichamen van de preganglionaire sympathische neuronen bevinden zich in

de intermediolaterale grijze stof van het ruggenmerg, tussen de niveaus T1 en L3
(zie fig. 14-4). Na aanzienlijke convergentie en divergentie synapseren de meeste
axonen van deze preganglionaire neuronen met postganglionaire sympathische
neuronen in ganglia van de paravertebrale sympathische zowel keten als binnen
prevertebrale ganglia (zie fig. 14-2). De neurotransmitter tussen de preganglionaire
en postganglionaire sympathische neuronen is acetylcholine (ACh ), dat werkt op
N2 nicotine-acetylcholinereceptoren (nAChRs; blz. 339). Vanwege de
convergentie en divergentie verdeelt de sympathische output zich niet volgens
dermatomen (zie p. 339). Postganglionaire sympathische vezels regelen een breed
scala aan functies (zie fig. 14-4). Degenen die de bloeddruk regelen , lopen met de
grote bloedvaten en innerveren zowel spierslagaders als arteriolen en aderen.

Verhoogde sympathische activiteit produceert vasoconstrictie. Inderdaad, de

baroreceptorreflex produceert vaatverwijding omdat het de tonisch stimulerende
output van de vasomotorische C1-neuronen remt. Omdat de bulbospinale neuronen
synapsen met preganglionaire sympathische neuronen tussen T1 en L3,
veroorzaakt het doorsnijden van het ruggenmerg boven T1 een ernstige daling van
de bloeddruk. Doorsnede van het koord onder L3 veroorzaakt geen daling van de
bloeddruk.

Een ander belangrijk doelwit van postganglionaire neuronen met een

cardiovasculaire missie is het hart. De output van de middelste cervicale en
stellaire ganglia, samen met die van verschillende bovenste thoracale ganglia (zie
fig. 14-4), vertakt en na uitgebreide convergentie en divergentie vormt de
hartzenuwen. Het afsnijden van het ruggenmerg boven T1 zou dus de toegang tot
de preganglionaire sympathische vezels naar het hart blokkeren. Bovendien
synapseren sommige preganglionaire vezels helemaal niet in sympathische ganglia,
maar innerveren ze direct de chromaffinecellen van het bijniermerg via de
splanchnische zenuw. Deze cellen geven epinefrine af, dat inwerkt op het hart en de
bloedvaten (zie hieronder).

Parasympathische efferenten
Zoals hierboven vermeld, instrueert verhoogde baroreceptoractiviteit de NTS om
neuronen in de nucleus ambiguus en de dorsale motorische kern van de vagus
(cardio-remmend gebied) te stimuleren. De doelneuronen in deze twee kernen zijn
preganglionaire parasympathische vezels van de nervus vagus (CN X) die naar het
hart projecteren . Deze efferente vagale vezels volgen de gemeenschappelijke
halsslagaders en synapsen uiteindelijk in kleine ganglia in de wanden van de
boezems. Daar geven ze ACh af op de N2-type nAChR's van de postganglionaire
parasympathische neuronen. De korte postganglionaire vezels innerveren
vervolgens de sinoatriale (SA) knoop, de boezems en de ventrikels, waar ze
voornamelijk werken om de geleiding door het hart te vertragen (zie hieronder).

De belangrijkste effectoren in de neurale controle van arteriële druk zijn het hart,
de slagaders, de aderen en het bijniermerg
Het cardiovasculaire systeem gebruikt verschillende effectororganen om de
systemische arteriële druk te regelen: het hart, de slagaders, de aderen en het
bijniermerg (fig. 23-5).
FIGUUR 23-5 Autonome controle van cardiovasculaire eindorganen.
Sympathische input naar het hart (hartzenuwen)
De sympathische deling van het autonome zenuwstelsel beïnvloedt het hart via de
hartzenuwen, die een plexus vormen nabij het hart (zie fig. 23-2). De
postganglionaire vezels, die noradrenaline afgeven, innerveren de SA-knoop, atria
en ventrikels. Hun effect is om zowel de hartslag als de contractiliteit te verhogen
(tabel 23-1). Omdat het de innervatie van de SA-knoop (die zich in het rechter
atrium bevindt) domineert, heeft sympathische input van de rechter hartzenuw
meer effect op de hartslag dan input van de linker hartzenuw. Aan de andere
kant heeft sympathische input van de linker hartzenuw meer effect op de
contractiliteit. Over het algemeen oefenen de hartzenuwen geen sterke tonische
cardioversnellerlijke invloed uit op het hart. In rust is hun vuursnelheid minder dan
die van de nervus vagus.

TABEL 23-1

Effecten van sympathische en parasympathische routes op het cardiovasculaire

systeem

EFFECTOR RESPONS ANATOMISCHE ROUTE NEUROTRANSMITTER

RECEPTOR G EIWIT ENZYM OF EIWIT 2e Boodschapper
Tachycardie Sympathisch NE β1 op pacemaker Gαs↑ AC↑ [cAMP]i
Bradycardie Parasympathisch ACh M2 op pacemaker Directe werking van
dimerische GIRK1 K+ kanalen ΔV m
Verhoging van de cardiale contractiliteitSympathische NE β1 op
cardiale myocyt Gαs
Directe werking van Gαs op Cav1.2↑ AC↑ [cAMP]i
Verminder cardiale contractiliteitParasympathische ACh M2 op cardiale
myocyt Gαi↓ AC↓ [cAMP]i
Presynaptische M2-receptor op noradrenerge neuron Gαi↓ AC↓ [cAMP]i in
neuron
M3-receptor op cardiale myocyt Gαq ↑ PLC →
↑ [Ca2+]i →
↑ IN →
↑ GC ↑ [cGMP]i →
↓ Cav1,2
Vasoconstrictie in de meeste bloedvaten (bijv. huid) Sympathisch NE α1 op
VSMC Gαq ↑ PLC↑ [Ca2+]i
Vasoconstrictie in sommige bloedvaten Sympathisch NE α2 op VSMC Gαi /o↓
AC↓ [cAMP]i
Vaatverwijding in de meeste bloedvaten (bijv. spier) Bijniermerg Epi β2 op
VSMCGαs↑ AC↑ [ cAMP]i
Vaatverwijding in erectiele bloedvaten Parasympathische ACh Presynaptische
M2-receptor op noradrenerge neuronen Gαi ↓ AC ↓ [cAMP]i in neuron
ACh M3 op endotheelcel Gαq ↑ PLC →
↑ [Ca2+]i →
↑ NOSNO diffundeert naar VSMC
NO NO receptor (d.w.z. GC) in VSMC —↑ GC↑ [cGMP]i
VIP VIP receptor op VSMC Gαs↑ AC↑ [cAMP]i
Vaatverwijding in bloedvaten van speekselklier Parasympathische ACh M3-
receptor op kliercel Gαq↑ Kallikrein ↑ Kininen
Vaatverwijding in spiervaten in vecht-of-vluchtrespons SympathischeACh
Presynaptische M2-receptor op noradrenerge neuronen Gαi↓ AC
↓ [cAMP]i in neuron
NANC-receptor op VSMC
AC, adenylyl cyclase; Epi, epinefrine; GC, guanylylcyclase; NANC, niet-adrenerge,
niet-cholinerge; NE, noradrenaline; PLC, fosfolipase C; VIP, vasoactief darmpeptide;
V m, membraanpotentiaal.

Parasympathische input naar het hart (nervus vagus)

De vagus oefent normaal gesproken een intense tonische, parasympathische
activiteit uit op het hart via ACh die vrijkomt door de postganglionaire vezels. Het
afsnijden van de nervus vagus of toediening van atropine (die de werking van ACh
blokkeert) verhoogt de hartslag. Inderdaad, experimenten met de effecten van de
vagus op het hart leidden tot de ontdekking van de eerste geïdentificeerde
neurohumorale zender, ACh (zie p. 205). Vagale stimulatie verlaagt de hartslag
door het effect op de pacemakeractiviteit (zie p. 492). Net zoals de acties van de
rechter en linker hartzenuwen enigszins verschillend zijn, is de rechter vagus een
effectievere remmer van de SA-knoop dan de linker. De linker vagus is een
effectievere remmer van geleiding door de atrioventriculaire (AV) knoop. Vagale
stimulatie vermindert tot op zekere hoogte ook de contractiliteit van het hart.
Sympathische input voor bloedvaten (vasoconstrictorrespons)
De vasoconstrictor sympathische vezels worden op grote schaal verspreid door de
bloedvaten van het lichaam. Deze vezels zijn het meest aanwezig in de nieren en
de huid, relatief schaars in de coronaire en cerebrale vaten en afwezig in de
placenta. Ze geven noradrenaline af, dat zich bindt aan adrenoceptoren op het
membraan van VSMC's. In de meeste vaatbedden is vaatverwijding het gevolg
van een afname van de tonische afscheiding van de vasoconstrictor sympathische
zenuwen.

Parasympathische input naar bloedvaten (vaatverwijdende respons)

Parasympathische vaatverwijdende vezels komen veel minder vaak voor dan
sympathische vasoconstrictorvezels. De parasympathische vaatverwijdende vezels
leveren het speeksel en sommige gastro-intestinale klieren en zijn ook cruciaal voor
vaatverwijding van erectiele weefsel in de uitwendige genitaliën (zie pp. 1105-1106
en 1127). Postganglionaire parasympathische vezels geven ACh af, wat, zoals we
zullen zien, indirect vaatverwijding veroorzaakt. Bovendien produceren deze vezels
vaatverwijding door stikstofmonoxide (NO) en vasoactief darmpeptide vrij te geven
(zie pp. 346-347).

Sympathische input voor bloedvaten in skeletspieren (vaatverwijdende respons)

Naast de meer wijdverspreide sympathische vasoconstrictorvezels heeft de
skeletspier bij niet-primaten een speciaal systeem van sympathische vezels die
vaatverwijding produceren (zie pp. 342-343). N23-6 Deze speciale vezels
innerveren de grote precapillaire vaten in de skeletspieren. De oorsprong van de
sympathische vaatverwijdende route is heel anders dan die van de
vasoconstrictorroute, die zijn instructies uiteindelijk ontvangt van het
vasomotorische gebied van De medulla. In plaats daarvan ontvangen de
sympathische vaatverwijdende vezels hun instructies - uiteindelijk - van neuronen in
de hersenschors, die synapsen op andere neuronen in de hypothalamus of in het
mesencefalon . De vezels van deze tweede neuronen (analoog aan de hierboven
besproken bulbospinale neuronen) passeren zonder onderbreking door het
medulla en bereiken het ruggenmerg. Daar synapseren deze vezels op
preganglionaire sympathische neuronen in de intermediolaterale kolom, net als
andere dalende neuronen . De vaatverwijdende preganglionaire vezels synapsen
in de sympathische ganglia op postganglionaire neuronen die eindigen op VSMC's
rond skeletspierbloedvaten. Deze postganglionaire vaatverwijdende vezels geven
ACh en misschien andere zenders af.

N23-6
Cholinerge sympathische neuronen
Bijgedragen door Emile Boulpaep, Walter Boron

Vanuit macroscopisch anatomisch oogpunt lijdt het geen twijfel dat de cholinerge
sympathische zenuwuiteinden van sudomotorische zenuwen (d.w.z. de zenuwen
die zweetafscheiding veroorzaken) en sommige vasomotorische Zenuwen zijn
distaal van de sympathische ganglia. In die zin zijn deze vezels duidelijk
'postganglionisch'. Inderdaad, deze zeldzame cholinerge sympathische vezels lopen
samen van het sympathische ganglion naar het doelorgaan samen met de
meerderheid adrenerge vezels.

Vanuit fysiologisch oogpunt zijn alle sympathische neuronen die het bijniermerg
bereiken (zie p. 343) 'preganglionisch'. Dat wil zeggen, deze vezels zijn afgeleid
van neuroncellichamen die in de intermediolaterale celkolom van het ruggenmerg
liggen. Hun axonen gaan dan door de paravertebrale ganglia van de
sympathische romp (zie de linkerkant van fig. 14-4) zonder synapsing, en volgen
dan langs de splanchnische zenuwen. De meeste van deze axonen gaan dan
rechtstreeks naar het bijniermerg, waar ze synapseren op hun doelwitten, de
chromaffinecellen. Sommige axonen passeren echter het coeliakie-ganglion -
opnieuw zonder synapsing - voordat ze hun doelchromaffinecellen in het
bijniermerg bereiken. Zo zijn alle sympathische vezels die synapsen op
chromaffinecellen fysiologisch "preganglionisch": een enkel neuron draagt informatie
van het ruggenmerg naar de doelcel. De sympathische neuronen die het coeliakie-
ganglion doorkruisen voordat ze het bijniermerg bereiken, kunnen echter - vanuit
macroscopisch anatomisch oogpunt - worden beschouwd als postganglionisch.

Auteurs in de jaren 1960 en 1970 suggereerden dat cholinerge sympathische

vezels die de zweetklieren innerveren (zie pp. 342 en 571) en een deel van de
vasculaire gladde spieren in het skelet spieren (zie p. 539) zijn afkomstig van
neuronale cellichamen in het ruggenmerg. Deze situatie zou analoog zijn aan die
van de cholinerge sympathische innervatie van het bijniermerg. Als dit waar zou
zijn, dan zou men deze cholinerge sympathische sudomotorische / vasomotorische
vezels - fysiologisch - als "preganglionisch" kunnen beschouwen. Meer recente
experimenten suggereren echter dat deze cholinerge sympathische vezels kunnen
ontstaan uit neuroncellichamen in sympathische ganglia en dat deze neuronen
zich ontwikkelen uit neurale kuifcellen (zie p. 539). Met behulp van antilichamen
gericht tegen de vesiculaire ACh-transporter (VAChT, die ACh van het cytoplasma
van de zenuwterminal naar de synaptische blaasjes transporteert ), toonden
Schäfer en collega's aan dat VAChT-positieve "belangrijkste ganglionaire cellen"
(d.w.z. postganglionaire neuronen) aanwezig zijn in paravertebrale sympathische
ganglia op alle niveaus van de Thoracocrale paravertebrale keten. Deze
waarnemingen komen overeen met het idee dat sudomotorische zenuwvezels en
sommige vasomotorische zenuwvezels (bijv. skeletmicrovasculatuur) cholinerge
postganglionaire sympathische neuronen zijn . Deze auteurs toonden ook VAChT-
positieve hoofdganglioncellen aan in twee andere sympathische ganglia: de stellaire
en superieure cervicale ganglia.

Schäfer en collega's bestudeerden ook de ontwikkelingsbiologie van

postganglionaire sympathische neuronen. Ze ontdekten dat een kleine minderheid
van sympathische neuronen een cholinerge fenotype heeft , zelfs tijdens de vroege
embryonale ontwikkeling - voordat de neuronen zweetklieren innerveren.

Een echt postganglionisch sympathisch neuron - postganglionisch in zowel de

grove anatomische als de fysiologische zin van het woord - kan dus cholinerge zijn.
Met andere woorden, een preganglionisch sympathisch "eerste" neuron, met zijn
cellichaam in de intermediolaterale kolom, kan synapsen in een sympathisch
ganglion met een postganglionisch sympathisch "tweede" neuron dat geeft ACh
af aan zijn zenuwuiteinden. Het is dus niet langer nodig om aan te nemen dat
cholinerge sympathische sudomotorische / vasomotorische neuronen in feite
preganglionische vezels zijn die het sympathische ganglion doorkruisten zonder
synapsing.

Verwijzingen

Schäfer MK, Eiden LE, Weihe E. Cholinerge neuronen en terminale velden onthuld
door immunohistochemie voor de vesiculaire acetylcholine transporter. II. Het
perifere zenuwstelsel. Neurowetenschappen. 1998;84:361–376.

Schäfer MK, Schutz B, Weihe E, Eiden LE. Doelonafhankelijke cholinerge

differentiatie in het sympathische zenuwstelsel van de rat . Proc Natl Acad Sci U S
A. 1997;94:4149–4154.

Daarom ontvangen bloedvaten in de skeletspieren zowel sympathische adrenerge

als sympathische cholinerge innervatie. Het cholinerge systeem, dat direct werkt via
muscarinereceptoren (zie pp. 341-342), ontspant VSMC's en veroorzaakt snelle
vaatverwijding. Deze vaatverwijding in de skeletspieren treedt zowel op in de
vecht-of-vluchtreactie als misschien tijdens de anticiperende respons bij inspanning
(zie pp. 349-350 ). In beide gevallen gaat mobilisatie van het sympathische
vaatverwijdende systeem gepaard met uitgebreide activering van de sympathische
deling, inclusief cardiale effecten (d.w.z. verhoogde hartslag en contractiliteit) en
gegeneraliseerde vasoconstrictie van alle vaatbedden behalve die in skeletspieren.
(Weinig Vasoconstrictie treedt op in cerebrale en coronaire bedden, die schaarse
sympathische vasoconstrictor-innervatie hebben.)
Bijnier Medulla
We hebben al vermeld dat sommige preganglionaire sympathische vezels in de
sympathische splanchnische zenuwen ook de chromaffinecellen in het bijniermerg
innerveren. Daarom is het bijniermerg het equivalent van een sympathisch
ganglion. De synaptische terminals van de preganglionaire vezels geven ACh af,
dat inwerkt op nAChRs van de chromaffinecellen van het bijniermerg (zie p. 1030).
Chromaffinecellen zijn dus gemodificeerde postganglionaire neuronen die hun
zenders - epinefrine en, in veel mindere mate, noradrenaline - in de bloedbaan
vrijgeven in plaats van op een specifiek eindorgel. Het bijniermerg neemt dus deel
als een globale effector die door zijn afgifte van epinefrine gegeneraliseerde effecten
op de bloedsomloop veroorzaakt. Zoals we in de volgende sectie zullen zien, werkt
de epinefrine die vrijkomt door het bijniermerg in op zowel het hart als de
bloedvaten en draagt daardoor bij tot de controle van de systemische arteriële
druk.

De unieke combinatie van agonisten en receptoren bepaalt de eindrespons in

cardiale en vasculaire effectorcellen
Adrenerge receptoren in het hart
De sympathische output naar het hart beïnvloedt zowel de hartslag als de
contractiliteit. Noradrenaline, vrijgegeven door de postganglionaire sympathische
neuronen, werkt op postsynaptische β1-adrenerge receptoren van
pacemakercellen in de SA-knoop en op vergelijkbare receptoren van myocardiale
cellen in de boezems en ventrikels. De β1-adrenoceptor, via het G-eiwit Gs, werkt
via de cAMP-eiwitkinase A-route (zie p. 57) om meerdere effectormoleculen in
zowel pacemakercellen als cardiale moleculen te fosforyleren myocyten (zie tabel
23-1).

In pacemakercellen stimuleren N23-7 β1-agonisten (1) I f, de diastolische Na+

stroom door HCN-kanalen, en (2) I Ca, een Ca2+ stroom door T-type en L-type
Ca2+ kanalen . Het netto-effect van deze twee veranderingen is een verhoogde
snelheid van diastolische depolarisatie (d.w.z. fase 4 van de actiepotentiaal; zie fig.
21-4A ) en een negatieve verschuiving van de drempel voor de actiepotentiaal (zie
blz. 492–493). Doordat diastole korter wordt, neemt de hartslag toe.

N23-7
Actiepotentiaal van de Sinoatriale Node

Bijgedragen door W. Jonathan Lederer

Figuur 21-4A illustreert de fasen van de SA-knooppuntactiepotentiaal en de
onderliggende stromen.

Tijdens fase 0 van de actiepotentiaal activeert I Ca regeneratief (zie rood record in

het onderste paneel van fig. 21-4A , met name de snelle downstroke ), waardoor
een snelle upstroke van V m ontstaat. Onderliggende I Ca zijn zowel T-type als L-
type Ca2+ kanalen.

Bij de overgang tussen fase 0 en 3 begint I Ca dan te inactiveren, een functie die het
repolarisatieproces start. Merk op dat fase 1 en 2 niet worden gezien in het SA-
knooppunt omdat de inactivatie van I Ca combineert met de langzame activering
van I K om de fase 3-repolarisatie van het actiepotentieel.

Naarmate V m het maximale diastolische potentiaal aan het begin van fase 4 nadert
, vinden drie langzame veranderingen in membraanstroom plaats die ten grondslag
liggen aan fase 4 pacemakeractiviteit:

1. I K deactiveert langzaam met de tijd (over honderden milliseconden), waardoor

een afnemende uitwendige stroom ontstaat (zie groen record in het middenpaneel
van Fig. 21-4A , met name de langzame afname van de buitenstroom tijdens fase
4).

2. I Ca draagt op de volgende manier bij aan inwaartse (d.w.z. depolariserende)

stroom. Hoewel V m aan het einde van fase 3 negatiever is geworden, is V m nog
steeds positief genoeg om I Ca gedeeltelijk geactiveerd te houden (zij het slechts in
geringe mate) ten opzichte van de vorige actiepotentieel. Bovendien is V m aan het
einde van fase 3 nog steeds negatief genoeg om I Ca langzaam te laten herstellen
van inactivatie (onthoud dat herstel van inactivatie en activering van I Ca
onafhankelijk zijn processen). Dus, terwijl I Ca herstelt van inactivatie gedurende
honderden milliseconden, is er een kleine, steeds meer naar binnen gerichte I Ca die
de neiging heeft om de SA-nodale cellen te depolariseren tijdens fase 4 (zie rood
record in onderste paneel van Fig. 21-4A , met name de langzame downstroke van
inwaartse stroom tijdens fase 4).

3. I f wordt langzaam geactiveerd als V m voldoende negatief wordt aan het einde
van fase 3. Het resultaat is een langzaam groeiende, naar binnen gerichte (d.w.z.
depolariserende) stroom (zie blauw verslag in het middenpaneel van Fig. 21-4A ,
met name de vrij snelle neerwaartse slag van de binnenwaartse stroom tijdens fase
4).
 Tijdens fase 4 produceert de som van een afnemende uitwaartse stroom (I K) en
twee toenemende binnenwaartse stromen (I Ca en I f) dus de langzame
pacemakerdepolarisatie geassocieerd met de SA-knoop.

Naarmate V m stijgt van ongeveer −65 mV naar de drempel van ongeveer −55
mV tijdens de pacemakerdepolarisatie, wordt I Ca steeds meer geactiveerd en wordt
uiteindelijk regeneratief, waardoor de snelle upstroke van het actiepotentieel ...
Dat brengt ons terug naar het begin van deze discussie. Merk op dat het
uitschakelen van I f de neiging heeft om de snelle upstroke van V m tijdens fase 0
tegen te gaan. De activering van I Ca overweldigt echter het uitschakelen van I f.

In myocardiale cellen oefenen β1-agonisten verschillende parallelle positieve

inotrope effecten uit via eiwitkinase A (tabel 23-2). Bovendien kan de geactiveerde
αs-subeenheid van het G-eiwit L-type Ca2+ kanalen direct activeren. De netto-
effecten van deze routes zijn samentrekkingen die zowel sterker zijn (zie p. 493)
als korter (zie pp. 522-524).

TABEL 23-2

Effecten van het activeren van de β1-adrenerge receptor in ventriculaire spier*

PKA, eiwitkinase A; RYR2, ryanodine receptor type 2; SERCA2a, sarcoplasmatisch

en endoplasmatisch reticulum Ca-ATPase type 2a; SR, sarcoplasmatisch reticulum.

Cholinerge receptoren in het hart

Parasympathische output naar het hart beïnvloedt de hartslag en, in veel mindere
mate, contractiliteit. ACh vrijgegeven door postsynaptische parasympathische
neuronen bindt aan M2 muscarine (d.w.z. G-eiwit-gekoppelde) receptoren op
pacemakercellen van de SA-knoop en op ventriculaire myocyten (zie Tabel 23-1).

In pacemakercellen werkt ACh door drie mechanismen. (1) ACh activeert een
membraanbegrensde signaalroute die niet wordt gemedieerd door de α
subeenheden van het G-eiwit, maar door de βγ-heterodimeren (zie blz. 56). De
nieuw vrijgegeven βγ-subeenheden openen direct naar binnen gerichte gelijkrichter
K+ kanalen (GIRK1 of Kir3.1) in pacemakercellen ( zie pp. 197-198). De
resulterende verhoging van de K+ geleiding maakt de maximale diastolische
potentiaal negatiever tijdens fase 4 van de actiepotentiaal. (2) ACh verlaagt ook I f,
waardoor de snelheid van diastolische depolarisatie wordt verminderd. (3) ACh
verlaagt I Ca, waardoor zowel de snelheid van diastolische depolarisatie wordt
verlaagd als de drempel positiever wordt (zie blz. 492). Het netto-effect is een
verlaging van de hartslag.

In myocardiale cellen heeft ACh een klein negatief inotroop effect, dat kan optreden
door twee mechanismen: (1) Activering van de M2-receptor, via Gαi, remt
adenylylcyclase, vermindert [cAMP] i en waardoor de effecten van adrenerge
stimulatie worden tegengegaan. (2) Activering van de M3-receptor, via Gαq ,
stimuleert fosfolipase C, verhoogt [Ca2+]i en stimuleert zo stikstofmonoxidesynthase
(NOS; pp. 66–67). De nieuw gevormde NO stimuleert guanylylcyclase en verhoogt
[cGMP] i, wat op de een of andere manier L-type Ca2 + -kanalen remt en Ca2 + -
instroom vermindert.

Adrenerge receptoren in bloedvaten

De sympathische deling van het autonome zenuwstelsel kan de tonus van
vasculaire gladde spieren in slagaders, arteriolen en aderen moduleren via twee
verschillende routes- postganglionaire sympathische neuronen en het bijniermerg.
Of het netto-effect van sympathische stimulatie in een bepaald vat vasoconstrictie
(verhoogde VSMC-toon) of vaatverwijding (verminderde VSMC-toon) is, hangt af
van vier factoren: (1) die agonist wordt vrijgegeven, (2) aan welke adrenoceptoren
die agonist bindt, (3) of receptorbezetting de neiging heeft vasoconstrictie of
vaatverwijding te veroorzaken, en (4) welke receptorsubtypen toevallig zijn
aanwezig op een bepaalde VSMC.

Welke agonist vrijkomt, is de meest eenvoudige van de factoren. Postganglionaire

sympathische neuronen geven noradrenaline af en het bijniermerg geeft
voornamelijk epinefrine af.

Aan welke receptoren de agonist zich bindt, is complexer. Noradrenaline en

epinefrine hebben geen exclusieve affiniteit voor een enkel type adrenoceptor. De
oorspronkelijke α en β aanduidingen volgden uit de observatie dat noradrenaline zijn
grootste activiteit leek te hebben op α receptoren en epinefrine op β receptoren.
Hoewel noradrenaline bindt met een grotere affiniteit aan α receptoren dan aan β
receptoren, kan het ook β receptoren activeren. Evenzo, hoewel epinefrine bindt
met een grotere affiniteit aan β receptoren dan aan α receptoren, kan het ook α
receptoren activeren. Natuurlijk kunnen synthetische agonisten specifieker en
krachtiger zijn dan noradrenaline of epinefrine (bijvoorbeeld de α agonist fenylefrine
en β agonist isoproterenol). Een fijnere farmacologische en moleculaire dissectie
onthult dat zowel α als β receptoren subgroepen hebben (bijv. β1 en β2), en zelfs
de subgroepen hebben subgroepen ( zie pp. 342–343). Elk van deze vele
adrenoceptortypen heeft een unieke farmacologie. De β1-receptor heeft dus
ongeveer dezelfde affiniteit voor epinefrine en noradrenaline, maar de β2-receptor
heeft een hogere affiniteit voor epinefrine dan voor noradrenaline.
Of receptorbezetting de neiging heeft om vasoconstrictie of vasodilatatie te
veroorzaken, is duidelijk (zie tabel 23-1). De vasoconstrictie die wordt opgewekt
door catecholaminen is een α effect, in het bijzonder een α1-effect. Dus,
noradrenaline vrijgegeven uit zenuwuiteinden werkt op de α1 adrenoceptor, die is
gekoppeld aan het G-eiwit Gq. De resulterende activering van fosfolipase C (zie
pp. 53-56) en vorming van inositol 1,4,5-trisfosfaat (IP3) leiden tot een toename van
[Ca2+]i en gladde-spiercontractie (zie tabel 20-7). Daarentegen is vaatverwijding,
opgewekt door epinefrine die vrijkomt uit het bijniermerg, een β2-effect. Bezetting
van de β2-adrenoceptor activeert de cAMP-eiwitkinase A-route, wat leidt tot
fosforylering van myosine lichtketenkinase (MLCK; blz. 247); dit vermindert de
gevoeligheid van MLCK voor het Ca2+-calmodulinecomplex, wat standaard
resulteert in ontspanning van de gladde spieren (zie tabel 20-7).

Welke receptorsubtypen toevallig aanwezig zijn op een bepaalde VSMC is een

complexe kwestie. Veel bloedvaten zijn bevolkt met een mengsel van α-receptor of
β-receptor subtypes, elk in verschillende mate gestimuleerd door noradrenaline en
epinefrine. Daarom hangt de respons van de cel af van de relatieve dominantie
van het subtype receptor dat op het celoppervlak aanwezig is. Gelukkig zijn de
enige twee subtypen in bloedvaten die er klinisch toe doen α1 en β2.

De uiteindelijke uitkomst in het doelweefsel ( vasoconstrictie versus vasodilatatie)

hangt af van zowel het heterogene mengsel van agonisten (noradrenaline versus
epinefrine) dat wordt toegepast als het heterogene mengsel van VSMC
receptoren (α1 en β2) aanwezig in weefsels. Neem als voorbeeld bloedvaten in de
huid en het hart. Omdat cutane bloedvaten alleen α1-receptoren hebben ,
kunnen ze alleen vasoconstrictief zijn, ongeacht of de agonist noradrenaline of
epinefrine is. Aan de andere kant zorgt epinefrine ervoor dat coronaire bloedvaten
verwijden omdat ze een groter aantal β2-receptoren hebben dan α1-receptoren.

Cholinerge receptoren in of nabij bloedvaten

De toevoeging van ACh aan een geïsoleerde VSMC veroorzaakt krimp. Dus in een
kunstmatige situatie waarin de zenuwuiteinden alleen ACh afgeven en waarin
geen andere weefsels aanwezig zijn, zou ACh leiden tot vasoconstrictie. In het
echte leven verwijdt ACh echter bloedvaten door zich te binden aan
muscarinereceptoren op naburige cellen en andere boodschappers te genereren die
indirect vaatverwijding veroorzaken (zie tabellen 23-1 en 20-7). In skeletspieren
kan ACh bijvoorbeeld binden aan M2-receptoren op de presynaptische membranen
van postganglionaire sympathische neuronen, waardoor [cAMP] i afneemt en de
afgifte van noradrenaline. Remming van vasoconstrictie produceert dus
vaatverwijding.
In erectiele weefsels bindt ACh niet alleen aan presynaptische M2-receptoren zoals
voorheen, maar bindt het ook aan M3-receptoren op vasculaire endotheelcellen
en geeft het via de fosfolipase C-route af IP3 en verhoogt [Ca2+]i (zie fig. 14-11).
De Ca2+ stimuleert NOS om NO te produceren (zie pp. 66-67), dat diffundeert van
de endotheelcel naar het VSMC. In de VSMC activeert de NO oplosbare
guanylylcyclase, wat resulteert in de productie van cGMP en activering van
eiwitkinase G. De daaropvolgende fosforylering van MLCK veroorzaakt ontspanning
(zie p. 477).

In speekselklieren geven N23-8 postganglionaire parasympathische neuronen ACh

af, wat kliercellen kan stimuleren om kallikreïne af te scheiden, een enzym dat
kininogenen splitst tot vaatverwijdende kininen (bijv. bradykinine). Een
vergelijkbare paracriene opeenvolging van gebeurtenissen kan optreden in de
zweetklieren van de niet-apische huid , waar postganglionaire sympathische vezels
ACh afgeven, wat indirect leidt tot lokale vaatverwijding (zie blz. 571).

N23-8
Vaatverwijding in speeksel en zweetklieren

Bijgedragen door Emile Boulpaep

1. Speekselklieren. Voor een bespreking van de fysiologie van vaatverwijdende

kininen zie pagina 553–554.

2. Zweetklieren. Zie pagina 571 voor een bespreking van de mechanismen waarbij
cholinerge sympathische neuronen vaatverwijding veroorzaken in de niet-apische
huid.

Niet-adrenerge, niet-cholinerge receptoren in bloedvaten

Postganglionaire parasympathische zenuwuiteinden kunnen vaatverwijding
veroorzaken door andere neurotransmitters dan ACh samen vrij te geven (zie tabel
23-1), zoals NO, vasoactief darmpeptide (VIP) en calcitonine-gengerelateerd
peptide (CGRP) . Postganglionaire sympathische zenuwuiteinden kunnen
vasoconstrictie veroorzaken door neuropeptide Y (NPY) samen vrij te geven. NO
van neuronale oorsprong werkt op dezelfde manier als endotheel-afgeleid NO.
NPY werkt door [cAMP]i te verlagen; VIP en vermoedelijk CGRP handelen door
[cAMP]i te verhogen (zie tabel 20-8).
 Het medullaire cardiovasculaire centrum handhaaft tonisch de bloeddruk en staat
onder controle van hogere hersencentra
Het medullaire cardiovasculaire centrum oefent normaal gesproken zijn tonische
activiteit uit op de sympathische preganglionaire neuronen, waarvan de
cellichamen in de thoracolumbale segmenten van het ruggenmerg liggen. Een
verscheidenheid aan somatische en viscerale afferente stoffen maakt echter ook
verbindingen met deze efferente route in het ruggenmerg, en dergelijke afferente
stoffen zijn verantwoordelijk voor verschillende reflexen die optreden op het niveau
van de wervelkolom. De sympathische preganglionaire neuronen zijn normaal
gesproken zo afhankelijk van medullaire input dat ze niet erg gevoelig zijn voor
lokale afferenten. Integendeel, deze somatische en viscerale afferente stoffen
oefenen hun belangrijkste effect uit door op te stijgen naar de medulla en synapsing
in de NTS. Niettemin bestaan er enkele spinale (d.w.z. segmentale)
cardiovasculaire reflexen. De huid blancheert bijvoorbeeld als reactie op zowel pijn
als ontsteking. Deze spinale reflexen worden het krachtigst na een spinale
dwarslaesie.

Neuronen van het C1-gebied van de medulla (zie fig. 23-4) zijn verantwoordelijk
voor het handhaven van een normale gemiddelde arteriële druk. Over het algemeen
zijn C1-neuronen tonisch actief en prikkelen sympathische preganglionaire neuronen
om vasoconstrictie te produceren (zie p. 537). De aanwezigheid van tonisch actieve
neuronen in het C1-gebied verhoogt de mogelijkheid dat deze neuronen een rol
spelen bij sommige vormen van hypertensie. Interessant is dat clonidine, een
antihypertensivum, werkt door zich te binden aan imidazolreceptoren op neuronen in
het C1-gebied.

Naast de afferenten van de baroreceptoren, ontvangt het medullaire

cardiovasculaire centrum afferenten van ademhalingscentra en van hogere CZS-
centra, zoals de hypothalamus en hersenschors (zie Fig. 23-5). De hypothalamus
integreert veel cardiovasculaire reacties. Inderdaad, men kan een micro-elektrode
gebruiken om bepaalde plaatsen in de hypothalamus te stimuleren om een
verscheidenheid aan fysiologische reacties te reproduceren . De dorsomediale
hypothalamische kern in de hypothalamus werkt in op het rostrale ventrolaterale
medulla (zie p. 537) om vasomotorische en cardiale reacties te bemiddelen (bijv.
tijdens inspanning en acute stress). De hersenschors beïnvloedt de
hypothalamische integratiegebieden langs zowel exciterende als remmende routes.
Een sterke emotie kan dus leiden tot snelle hypotensie met syncope (d.w.z.
flauwvallen). Geconditioneerde reflexen kunnen ook cardiovasculaire reacties
uitlokken. Zo is het mogelijk om, door beloningsconditionering, een dier te trainen
om zijn hartslag te verhogen of te verlagen.

Secundaire neurale regulatie van arteriële bloeddruk is afhankelijk van

chemoreceptoren
Hoewel baroreceptoren de primaire sensoren zijn voor bloeddrukcontrole, speelt
een tweede set receptoren, de perifere chemoreceptoren, ook een rol. Terwijl input
van baroreceptoren een negatieve drive uitoefent op het medullaire vasomotorische
centrum, waardoor vasodilatatie ontstaat, oefenen de perifere chemoreceptoren
een positieve drive uit op het vasomotorische centrum, waardoor vasoconstrictie
(Fig. 23-6A ). Wat het hart betreft, oefenen inputs van zowel de baroreceptoren als
de perifere chemoreceptoren een positieve drive uit op het cardio-remmende
centrum; dat wil zeggen, ze verlagen allebei de hartslag (vergelijk fig. 23-1 en 23-
6A ).

FIGUUR 23-6 Chemoreceptorcontrole van het cardiovasculaire systeem. In dit

voorbeeld gaan we ervan uit dat een afname van , een toename van , of een daling
van de pH de primaire belediging (violet kader) is. Bij A treedt bradycardie alleen
op wanneer de ventilatie is gefixeerd of verhinderd (bijv. Adem inhouden). In B
overwinnen de effecten van ademhaling de intrinsieke cardiovasculaire respons,
waardoor tachycardie ontstaat.
De medullaire ademhalingscentra - waaronder de gebieden die de input van de
perifere chemoreceptoren integreren - hebben een sterke invloed op medullaire
cardiovasculaire centra. Een daling van de arteriële , een stijging van , of een
daling van de pH stimuleert de perifere chemoreceptoren om de vuurfrequentie
van de afferente zenuwen naar de medulla te verhogen. Bij afwezigheid van
tegenstrijdige input, die we hierna bespreken, is de intrinsieke respons van de
medulla op deze perifere chemoreceptorinput om efferente routes te sturen om
vasoconstrictie en bradycardie (zie fig. 23-6A ). Tegengestelde veranderingen in de
, , en pH hebben de tegenovergestelde effecten.

De perifere chemoreceptoren - waarvan de primaire rol is om de ventilatie te

reguleren (zie pp. 710-713) - liggen dicht bij de baroreceptoren. Net zoals er twee
soorten hogedrukbaroreceptoren zijn (d.w.z. carotis sinus en aortabboog), zijn er
ook twee soorten perifere chemoreceptoren: de halsslagaderlichamen en de
aortalichamen (vergelijk de locatie van de baroreceptor- en
chemoreceptorsystemen in fig. 23-2A, B ).

Halsslagaders
Het halsslagaderlichaam - of glomus caroticum - bevindt zich tussen de externe en
interne halsslagaders. Hoewel het menselijk halsslagaderlichaam klein is (d.w.z. ~
1 mm3), heeft het een buitengewoon hoge bloedstroom per massa-eenheid en
een minuscuul arterioveneus verschil voor , en pH - waardoor het in een
uitstekende positie om de samenstelling van het arteriële bloed te controleren. De
chemosensitieve cel in het halsslagaderlichaam is de glomuscel, N23-9, die
synapseert met zenuwvezels die de glossofaryngeale zenuw (CN IX) verbinden. Een
daling van de arteriële , een stijging van de arteriële , of een daling van de pH
verhoogt de piekfrequentie in de sensorische vezels van de afferente
sinuszenuw.

N23-9
Perifere chemoreceptoren

Bijgedragen door George Richerson, Emile Boulpaep, Walter Boron

Recente vooruitgang op het gebied van de fysiologie van glomuscellen is

grotendeels het gevolg van het vermogen om glomuscellen in cultuur en in het
geïsoleerde halsslagaderlichaam in vitro te bestuderen.

Met betrekking tot het model in figuur 32-11 bestaat er enige controverse - die
soortverschillen kan weerspiegelen - over welk K + -kanaal het doelwit is van
hypoxie. Sommige aanwijzingen zijn gunstig voor het charybdotoxine-gevoelige
Ca2 + -geactiveerde K + -kanaal. Andere gegevens wijzen op een Ca2+-
ongevoelig spanningsomheind K+-kanaal en een spanningsongevoelig "rustend"
K+-kanaal.

Hoewel een rapport (Williams et al, 2004) suggereerde dat hemoxygenase-2 (HO-2)
een universele O2-sensor is, toonden de resultaten van een latere studie (Ortega-
Sáenz et al, 2006 ) aan dat muizen met een tekort aan HO-2 een normaal
vermogen hebben om een afname waar te nemen in [O2].

Verwijzingen

Hoshi T, Lahiri S. Zuurstofdetectie: Het is een gas!. Wetenschap. 2004;306:2050–

2051.

Ortega-Sáenz P, Pascual A, Gómez-Díaz R, López-Barneo J. Acute zuurstofdetectie

in heemoxygenase-2 nulmuizen. Proc J Gen Physiol. 2006;128:405–411.

Williams SEJ, Wootton P, Mason HS, et al. Hemoxygenase-2 is een zuurstofsensor

voor een calciumgevoelig kaliumkanaal. Wetenschap. 2004;306:2093–2097.
Aortalichamen
De aortalichamen bevinden zich direct onder de holte van de aortaboog en in
de hoek tussen de rechter subclavia en halsslagaders. Aortalichamen kunnen ook
aanwezig zijn in de hoek tussen de linker subclavia en de gemeenschappelijke
halsslagaders. De aortaglomuscellen synapseren met zenuwvezels die afferente
paden zijn in de nervus vagus (CN X).

Afferente vezelinvoer naar het medulla

Het belangrijkste signaal dat de glomuscellen beïnvloedt, is een laag , dat een
toename van de vuursnelheid van de sensorische vezels veroorzaakt . We zullen
op pagina 712 bespreken hoe dit signaal neuronaal vuren veroorzaakt . Net als
de afferente vezels van de baroreceptoren, projecteren de afferente vezels van
zowel het halsslagaderlichaam (CN IX) als de aortalichamen (CN X) naar de NTS
in de medulla. Inderdaad, de reacties op input van de perifere
chemoreceptoren overlappen met die op input van de baroreceptoren.

Fysiologische rol van de perifere chemoreceptoren in cardiovasculaire controle

De schommelingen daarin die normaal bij mensen voorkomen, zijn niet groot
genoeg om de bloeddruk of hartslag te beïnvloeden. Voor het cardiovasculaire
systeem spelen de perifere chemoreceptoren alleen een rol tijdens ernstige hypoxie
(bijv. Hemorragische hypotensie). Zoals reeds opgemerkt, omvatten de intrinsieke
cardiovasculaire effecten van hypoxie op de perifere chemoreceptoren
vasoconstrictie en bradycardie (zie fig. 23-6A ). Het is echter niet eenvoudig om
deze primaire reflex bradycardie aan te tonen; inderdaad, het wordt alleen
waargenomen tijdens geforceerde apneu. Onder echte omstandigheden veroorzaakt
hypoxie tachycardie. Waarom? Hypoxie - via de perifere chemoreceptoren -
stimuleert normaal gesproken de medullaire ademhalingscentra, die op hun beurt de
ventilatie stimuleren (zie fig. 23-6B ). Zoals hieronder besproken, stimuleert de
high die gepaard kan gaan met hypoxie de centrale chemoreceptoren en dit
stimuleert onafhankelijk de ventilatie. Deze verhoogde ventilatie heeft twee effecten.
Ten eerste rekt het de longen uit, wat op zijn beurt de pulmonale rekreceptoren
stimuleert. Afferente impulsen van deze pulmonale stretchreceptoren remmen
uiteindelijk het cardio-remmende centrum, waardoor reflextachycardie ontstaat. Ten
tweede, zoals besproken op pagina's 679-680, verlaagt verhoogde alveolaire
ventilatie veroorzaakt door hypoxie systemische , verhoogt de pH van de hersen-
ECF en remt het cardio-remmende centrum. Nogmaals, het netto-effect is
tachycardie. De fysiologische reactie op hypoxie is dus tachycardie.

Centrale chemoreceptoren
Naast perifere chemoreceptoren zijn centrale chemoreceptoren aanwezig in de
medulla (zie p. 713). In tegenstelling tot de perifere chemoreceptoren, die
voornamelijk een laag waarnemen, voelen de centrale chemoreceptoren echter
vooral een lage pH van de hersenen, die over het algemeen een hoge arteriële
weerspiegelt .

Zoals reeds opgemerkt (zie fig. 23-4B ), stimuleert tonische baroreceptorinvoer naar
de NTS in de medulla remmende interneuronen die op het vasomotorische gebied
projecteren. Deze route oefent een aanzienlijke remmende invloed uit op de
sympathische output, die anders vasoconstrictie zou veroorzaken. Het snijden van
deze baroreceptorafferenten veroorzaakt dus vasoconstrictie. De centrale
chemoreceptor beïnvloedt ook het vasomotorische gebied. Inderdaad, een hoge
arteriële (d.w.z. lage pH van de hersenen), die de centrale chemoreceptor
stimuleert, ontremt het vasomotorische gebied - net zoals het snijden van
baroreceptorafferenten het vasomotorische gebied ontremt . Het resultaat is ook
hetzelfde: een toename van de sympathische output en vasoconstrictie.

Kortom, een laagwerkende op de perifere chemoreceptor en een hoge werking op

de centrale chemoreceptor werken samen om de vasoconstrictie te verbeteren.

Regulatie van cardiale output

Als andere dingen onveranderd blijven, verhoogt een verhoogde cardiale output de
gemiddelde arteriële druk. Daarom is het niet verwonderlijk dat, zoals we zojuist
hebben gezien, het hart een belangrijk effectororgaan is in de feedbacklussen die
de gemiddelde arteriële druk reguleren. Cardiale output is het product van de
hartslag en het slagvolume (zie vergelijking 17-6), en beide factoren staan onder de
dubbele controle van (1) regulerende mechanismen die inherent zijn aan het hart,
en (2) neurale en hormonale paden die extrinsiek zijn voor het hart.

Mechanismen die intrinsiek zijn aan het hart moduleren zowel de hartslag als het
slagvolume
Intrinsieke controle van de hartslag
Naarmate de lengte van de diastole toeneemt, neemt de hartslag
noodzakelijkerwijs af. Het diastolische interval wordt bepaald door de aard van de
actiepotentiaal die door de SA-knoop wordt afgevuurd. Factoren als de
maximale diastolische potentiaal, de helling van de diastolische depolarisatie
(fase 4) en de drempelpotentiaal beïnvloeden allemaal de periode tussen één SA-
knoopactie potentiaal en de volgende (zie fig. 21-6). Intrinsieke modifiers van de
SA-knooppacemaker, zoals [K+]o en [Ca2+]o, hebben een grote invloed op de
ionische stromen die verantwoordelijk zijn voor sa-knooppacemakeractiviteit, maar
maken geen deel uit van cardiovasculaire feedbacklussen.
Intrinsieke controle van het slagvolume
Het slagvolume is het verschil tussen het einddiastolische volume en het
eindsystolisch volume (zie vergelijking 22-2). Verschillende processen die inherent
zijn aan het hart beïnvloeden beide variabelen.

Het einddiastolisch volume (EDV) is afhankelijk van het volgende:

1. Vuldruk. Ventriculaire vuldruk is in grote mate afhankelijk van de atriale vuldruk.

Wanneer een verhoogde veneuze terugkeer ervoor zorgt dat de atriale vuldruk
stijgt, stijgt ook EDV .

2. Vultijd. Hoe langer de vultijd, hoe groter de EDV. Naarmate de hartslag stijgt,
wordt diastole in grotere mate korter dan systole, waardoor de EDV afneemt.

3. Ventriculaire compliance (reciproque van de helling van de diastolecurve in Fig.

22-12B ). Naarmate de ventriculaire compliance toeneemt, zal een bepaalde
vuldruk een grotere toename van het ventriculaire volume produceren, wat
resulteert in een grotere EDV.

Het eindsystolisch volume (ESV) is afhankelijk van het volgende:

1. Voorbelasting (d.w.z. einddiastolisch volume). Volgens de wet van Starling van

het hart verhoogt de toename van de EDV de rek op de hartspier en de kracht
van de contractie (zie de systolecurve in fig. 22-12B ), en dus het slagvolume.
Pas bij een zeer grote EDV begint de contractie te verzwakken omdat de
spiervezels te uitgerekt zijn om maximale kracht te genereren (zie fig. 22-12A ).

2. Nabelasting (kracht waartegen de ventrikel zijn inhoud uitwerpt). De afterload van

de linker ventrikel is de gemiddelde systemische arteriële druk; De nabelasting van
de rechter ventrikel is de gemiddelde pulmonale arteriële druk. Verhoogde afterload
belemmert het vermogen van het hart om te legen en verhoogt daardoor de ESV.

3. Hartslag. Een verhoogde hartslag leidt tot een grotere Ca2+ toegang tot
myocardcellen, waardoor de contractiliteit toeneemt en ESV afneemt (zie p. 530).
4. Contractiliteit. Positieve inotrope middelen werken door [Ca2+]i in de myocardiale
cellen te verhogen (zie p. 530), waardoor de kracht van contractie wordt versterkt en
ESV afneemt.

Houd er rekening mee dat een bepaalde variabele van invloed kan zijn op zowel
EDV als ESV. Een verhoogde hartslag verlaagt bijvoorbeeld de EDV en verlaagt
de ESV. Daarom kan het effect op het slagvolume - het verschil tussen deze twee
volumes - moeilijk te voorspellen zijn.

Mechanismen extrinsiek voor het hart moduleren ook de hartslag en het slagvolume
We hebben al gezien dat de sympathische en parasympathische paden de
efferente ledematen zijn van de feedbacklussen die de gemiddelde arteriële druk
regelen (zie fig. 23-5). Deze efferente ledematen regelen ook de cardiale output via
hartslag en slagvolume. Omdat we de anatomie, neurotransmitters en
transductiemechanismen die betrokken zijn bij deze paden al hebben beschreven,
richten we ons hier op hoe deze paden specifiek de hartslag en het slagvolume
beïnvloeden .

Baroreceptor regulatie
Baroreceptorresponsen beïnvloeden zowel de hartslag als het slagvolume,
waarvan het product de cardiale output is. Baroreceptoren controleren echter niet
per se de cardiale output, maar eerder de arteriële druk. De baroreceptorrespons
corrigeert dus geen spontane veranderingen in de cardiale output, tenzij ze toevallig
de gemiddelde arteriële druk veranderen. Wanneer bijvoorbeeld een toename van
de cardiale output overeenkomt met een evenredige afname van de perifere
weerstand, waardoor de gemiddelde arteriële druk ongewijzigd blijft, doen de
baroreceptoren dat wel niet reageren. Aan de andere kant, zelfs als de cardiale
output onveranderd is, zal het het doelwit zijn van de baroreceptorrespons als
andere factoren (bijv. Veranderingen in perifere weerstand) de arteriële druk
veranderen.

Chemoreceptor regulatie
In figuur 23-6B zagen we dat de geïntegreerde respons op hypoxie en respiratoire
acidose tachycardie is. Deze tachycardierespons blijkt een zeer nuttig
feedbackmechanisme te zijn voor het handhaven van de cardiale output. Een
verminderde cardiale output verlaagt bijvoorbeeld de arteriële , verhoogt en
verlaagt de pH. Deze veranderingen stimuleren de perifere chemoreceptoren,
produceren indirect tachycardie en verhogen daardoor de cardiale output. De
chemoreceptorrespons corrigeert dus veranderingen in de bloedchemie die
waarschijnlijk het gevolg zijn van een verminderde cardiale output. Nogmaals, de
detector (d.w.z. de perifere chemoreceptor) detecteert geen veranderingen in de
cardiale output op zich, maar eerder in de metabole gevolgen van veranderde
cardiale output. Veranderingen in cardiale output blijven onopgemerkt door de
chemoreceptoren als ze geen invloed hebben op arteriële , of pH.

Het is een geluk dat een high de hartslag verhoogt (zie Fig. 23-6B ) omdat een high
een direct effect heeft op het hart, waardoor de myocardiale contractiliteit afneemt.
High leidt tot intracellulaire acidose van de myocardiale cellen (zie pp. 645-646). De
lage pHi verschuift de [Ca2+]i-spanningscurve van de hartspier naar hogere [Ca2+]i-
waarden, wat een lagere gevoeligheid van de cardiale vorm van troponine C
(TNNC1) naar [Ca2+ ]i weerspiegelt. Dus, bij afwezigheid van reflextachycardie,
zou hoge myocardiale kracht verminderen en daardoor de cardiale output verlagen.

Baroreceptoren onder lage druk in de boezems reageren op een verhoogde

"volheid" van het vasculaire systeem, waardoor tachycardie, renale vaatverwijding en
diurese ontstaan
De baroreceptoren op hogedrukplaatsen (d.w.z. de sinus carotis en de
aortaboog) zijn niet de enige rekreceptoren die betrokken zijn bij de
feedbackregulatie van de circulatie. Lagedrukbaroreceptoren - kale uiteinden van
gemyeliniseerde zenuwvezels - bevinden zich op strategische lagedruklocaties,
waaronder de longslagader, de kruising van de boezems met hun
overeenkomstige aderen, de boezems zelf en de ventrikels (Fig. 23-7A ). Uitzetting
van deze receptoren hangt grotendeels af van de veneuze terugkeer naar het hart.
Daarom detecteren deze mechanoreceptoren de "volheid" van de bloedsomloop en
maken ze deel uit van een groter systeem van volumesensoren die het effectieve
circulerende bloedvolume regelen (zie p. 838). Deze lagedrukreceptoren helpen
ook de cardiale output onder controle te houden. Door zowel het effectieve
circulerende volume als de cardiale output te reguleren, reguleren deze
receptoren indirect ook de gemiddelde arteriële bloeddruk.

FIGUUR 23-7 Lagedrukreceptoren. In B bevinden A-type receptoren (oranje) zich

voornamelijk in het lichaam van het rechter atrium; B-type receptoren (groen)
bevinden zich voornamelijk in de superieure en inferieure vena cava. ECG,
elektrocardiogram.
Atriale receptoren
De meest uitgebreid bestudeerde lagedrukreceptoren zijn de atriale receptoren.
Deze bevinden zich aan de uiteinden van afferente axonen - A- of B-vezels - die
zich bij de nervus vagus (CN X) voegen. De A-vezels vuren synchroon met atriale
systole en controleren daarom de hartslag (zie fig. 23-7B ). De B-vezels vuren in
een burst tijdens ventriculaire systole (zie Fig. 23-7B ) en verhogen geleidelijk hun
vuursnelheid naarmate de boezems zich vullen, waarbij de maximale
vuurfrequentie wordt bereikt op het hoogtepunt van de v-golf van de atriale (d.w.z.
jugulaire) puls (zie fig. 22-7A ). Zo houden de B-vezels het stijgende atriumvolume
in de gaten. Omdat de centrale veneuze druk (CVP) - de druk in grote
systemische aderen die naar het rechterhart leiden - de belangrijkste determinant is
van de juiste atriale vulling, de B-vezels ook veranderingen in CVP detecteren.
Door gevolgtrekking controleren de atriale B-type stretchreceptoren voornamelijk
het effectieve circulerende volume en de veneuze terugkeer.

De afferente routes voor de lagedrukreceptoren zijn vergelijkbaar met die voor

hogedrukbaroreceptoren en perifere chemoreceptoren die langs de nervus vagus
reizen en naar de NTS projecteren ( zie p. 537) en andere kernen van het
medullaire cardiovasculaire centrum. Tot op zekere hoogte zijn de efferente
paden en effectororganen (d.w.z. hart en bloedvaten) ook vergelijkbaar. Echter,
terwijl verhoogde rek van de hogedrukreceptoren de hartslag verlaagt, verhoogt
verhoogde rek van de atriale B-type receptoren de hartslag (de Bainbridge-
reflex , die we bespreken in de volgende sectie). Bovendien, terwijl een verhoogde
rek van de hogedrukreceptoren gegeneraliseerde vaatverwijding veroorzaakt,
vermindert een verhoogde rek van de atriale B-type receptoren de sympathische
vasoconstrictoroutput alleen naar de nier. Het netto-effect van verhoogde atriale
stretch (d.w.z . tachycardie en renale vaatverwijding) is een toename van de
renale bloedstroom en - zoals te zien op pagina 768 - een toename van de
urineproductie (d.w.z. diurese ). Verminderde atriale stretch heeft weinig effect op
de hartslag, maar verhoogt de sympathische output naar de nier. Daarom, wat hun
directe cardiovasculaire effecten betreft, reageren de hogedrukbaroreceptoren op
rek (d.w.z. verhoogde bloeddruk) door te proberen bloeddruk verlagen . De
lagedrukbaroreceptoren reageren op rek (d.w.z. verhoogde volheid) door te
proberen vloeistof te elimineren.

De afferente vezels van de atriale receptoren die naar de NTS projecteren,

synapseren daar ook met neuronen die projecteren naar magnocellulaire neuronen
in de paraventriculaire kern van de hypothalamus (zie fig. 40-8). Deze
hypothalamische neuronen synthetiseren arginine vasopressine (AVP) - ook bekend
als antidiuretisch hormoon (zie pp. 817-819) - en transporteren het vervolgens door
hun axonen naar de achterste hypofyse voor afgifte in het bloed (zie pp. 979–981).
Verhoogde atriale rek verlaagt de AVP-secretie, die een waterdiurese produceert en
dus het totale lichaamswater vermindert (zie pp. 846-849).

Naast het stimuleren van kale zenuwuiteinden, veroorzaakt atriale stretch een niet-
neurale respons door de atriale myocyten zelf uit te rekken. Wanneer uitgerekt,
geven atriale myocyten atriale natriuretische peptide (ANP) of factor (ANF) af. N3-
18 ANP is een krachtige vaatverwijder. Het veroorzaakt ook diurese (zie p. 843) en
verbetert dus de renale uitscheiding van Na + (d.w.z. het veroorzaakt natriurese).
Op deze manieren verlaagt het de effectieve circulerende volumebloeddruk.
Zo bevordert een verbeterde atriale vulling met daaruit voortvloeiende uitrekking
van de atriale mechanoreceptoren diurese door ten minste drie efferente
mechanismen, waarvan de eerste twee neuraal gemedieerd zijn : (1) Tachycardie in
combinatie met een verminderde sympathische vasoconstrictoroutput naar de nier
verhoogt de renale bloedstroom. (2) Atriale baroreceptoren veroorzaken een
verminderde secretie van AVP. (3) De rek van de atriale myocyten zelf verbetert de
afgifte van ANP.

Ventriculaire receptoren
Het uitrekken van de ventriculaire lagedrukrekreceptoren veroorzaakt bradycardie
en vaatverwijding, reacties die vergelijkbaar zijn met die geassocieerd met het
uitrekken van de arteriële hogedrukreceptoren. Deze ventriculaire receptoren
dragen echter niet merkbaar bij aan de homeostase van de cardiale output.

De cardiale output is ongeveer evenredig met het effectieve circulerende

bloedvolume
De Bainbridge-reflex is de naam die wordt gegeven aan de tachycardie veroorzaakt
door een toename van de veneuze terugkeer. Een toename van het bloedvolume
leidt tot een verhoogd vuren van lagedruk B-vezels (zie fig. 23-7B ) tijdens
atriumvulling. De efferente ledemaat van deze Bainbridge-reflex is beperkt tot
instructies die door zowel parasympathische als sympathische paden naar de SA-
knoop worden gedragen, die de hartslag bepaalt. Effecten op cardiale
contractiliteit en beroertevolume zijn onbeduidend. Omdat de Bainbridge-reflex
verzadigt, is de toename van de hartslag het grootst bij lage basishartslag.

De Bainbridge-reflex fungeert als tegenwicht voor de baroreceptorreflex bij de

controle van de hartslag. De oranje curve in het rechter bovenste kwadrant van
figuur 23-8 illustreert de Bainbridge-reflex: toename van het effectieve circulerende
volume (d.w.z. toename van de veneuze terugkeer en stimulatie van lage-
drukreceptoren) verhoogt de hartslag. Aan de andere kant hebben we al
opgemerkt dat verminderde atriale stretch weinig effect heeft op de hartslag door de
Bainbridge-reflex. De oranje curve in het linker bovenkwadrant van figuur 23-8
illustreert de interventie van de hogedrukbaroreceptoren. Dat wil zeggen, een
afname van het bloedvolume zorgt er niet voor dat de hartslag daalt, maar eerder
stijgt. Inderdaad , een significante vermindering van het bloedvolume leidt tot een
daling van de gemiddelde arteriële druk, verminderde baroreceptor vuren en - via
de cardio-remmende en cardioversnellergebieden in de medulla (zie fig. 23-4B) —
stimulatie van de SA-knoop. Daarom zien we bij onderzoek van de volledige oranje
curve in figuur 23-8 dat veranderingen in bloedvolume of veneuze terugkeer een
bifasisch effect hebben op de hartslag. Door verschillende mechanismen
veroorzaken volumebelasting en volumedepletie beide een graduele toename van
de hartslag. Over het algemeen overheerst tijdens volumebelasting de Bainbridge-
reflex , terwijl tijdens volumedepletie de hogedrukbaroreceptorreflex domineert. De
hartslag is minimaal wanneer het effectieve circulerende volume normaal is.

FIGUUR 23-8 Effect van het bloedvolume op de cardiale output. De onderzoekers

veranderden het effectieve circulerende volume (x-as) door het bloedvolume te
veranderen.
Net als de hartslag (zie fig. 23-8, oranje curve) vertoont het slagvolume ook een
eigenaardige, bifasische afhankelijkheid van effectief circulerend volume (blauwe
curve) die het resultaat is van twee concurrerende effecten. In het geval van
slagvolume zijn de concurrenten de wet van Starling en de baroreceptorreflex.
Volgens de wet van Starling, naarmate het veneuze bloedvolume toeneemt,
verhoogt verbeterde ventriculaire vulling de EDV, waardoor de hartprestaties en dus
het slagvolume worden verbeterd (zie pp. 524-526). De Starling relatie weerspiegelt
de intrinsieke eigenschappen van de hartspier. Bij een echt persoon heeft de
baroreceptorreflex echter een grote invloed op de afhankelijkheid van het
slagvolume van het bloedvolume. Bij lage bloedvolumes produceert de
baroreceptorreflex een hoge sympathische output, waardoor de contractiliteit
toeneemt en de spreeuwrelatie steiler wordt (blauwe curve in het linker onderste
kwadrant van fig. 23-8). Bij hoge bloedvolumes is de spreeuwrelatie normaal
gesproken minder steil. Bovendien vermindert de baroreceptorreflex de
sympathische output, waardoor de contractiliteit afneemt en de blauwe curve in de
rechterhelft van figuur 23-8 verder wordt afgevlakt.

In tegenstelling tot de bifasische respons van hartslag en slagvolume op

veranderingen in effectief circulerend volume, stijgt de cardiale output monotoon (zie
fig. 23-8, rode curve). De reden voor deze soepele toename is dat de cardiale output
het product is van hartslag en slagvolume. Uitgaande van zeer lage
bloedvolumes (zie uiterst links van fig. 23-8), veroorzaakt een toename van het
bloedvolume een geleidelijke toename van het slagvolume (blauwe curve),
gecompenseerd door een daling van hartslag (oranje curve ), resulterend in een
algehele stijging van de cardiale output (rode curve) totdat het bloedvolume en het
slagvolume normale niveaus bereiken. Verdere verhogingen van het bloedvolume
hebben geen effect op het slagvolume (blauwe curve), maar verhogen de hartslag
(oranje curve), waardoor de cardiale output verder toeneemt (rode curve).
Bijgevolg is de afhankelijkheid van cardiale output van effectief circulerend volume
N23-10 het resultaat van het complexe samenspel tussen drie reacties: (1) de
Bainbridge-reflex, (2) de baroreceptorreflex, en (3) De wet van Starling.

N23-10
Monotone afhankelijkheid van cardiale output op effectief circulerend volume
Bijgedragen door Emile Boulpaep

Het volgende is een samenvatting en herformulering van de discussie die begon op

pagina's 547-548.

Uitgaande van een volume-samengetrokken toestand (verandering in effectief

circulerend volume = −30 ml/kg in fig. 23-8), zorgt een geleidelijke toename van het
effectieve circulerende volume ervoor dat de cardiale output monotoon toeneemt
(zie fig. 23-8, linksonder deel van de rode curve) omdat het stijgende slagvolume
( Wet van Starling, steiler geworden door baroreceptorrespons, zoals aangegeven
door het linkerondergedeelte van de blauwe curve) meer dan compenseert de
dalende hartslag (baroreceptorreflex, zoals aangegeven door de dalende fase van
de oranje curve).

Nu doorgaand vanuit een normale volumetoestand (verandering in effectief

circulerend volume = 0 ml / kg in fig. 23-8), veroorzaakt een extra toename van het
effectieve circulerende volume een verdere monotone toename van de cardiale
output omdat een stijgende hartslag (de Bainbridge-reflex, zoals aangegeven
door de stijgende fase van de oranje curve) combineert met de vlakke slag-
volumecurve ( de Starling-relatie - normaal gesproken afplatting bij hoge mate van
rek - wordt verder afgeplat door de baroreceptorreflex).

Matching van veneuze terugkeer en cardiale output

Veneuze terugkeer is de bloedstroom die terugkeert naar het hart. Meestal wordt
de term gebruikt om de systemische veneuze terugkeer aan te duiden, dat wil
zeggen de terugkeer van bloed naar het juiste hart. Omdat de input van het
rechterhart gelijk moet zijn aan de output in de steady state, en omdat de
cardiale outputs van het rechter - en linkerhart bijna exact hetzelfde zijn , moet de
input naar het rechterhart gelijk zijn aan de output van het linkerhart. De
systemische veneuze terugkeer moet dus overeenkomen met de systemische
cardiale output.

Verhogingen van de cardiale output zorgen ervoor dat de rechter boezemdruk daalt
De rechter boezemdruk (RAP) bepaalt de mate van ventriculaire vulling en was
inderdaad de eerste van de drie determinanten van EDV die hierboven in het
hoofdstuk zijn besproken . Op zijn beurt hangt RAP af van de veneuze terugkeer
van bloed naar het hart. Stel je voor dat we het hart en de longen vervangen door
een eenvoudige pomp - met instelbare stroom - die bloed in de aorta levert en het
tegelijkertijd weer opneemt uit de rechter atrium (Fig. 23-9A ). Met behulp van
deze eenvoudige pomp kunnen we de factoren bestuderen die de veneuze
terugkeer van de perifere systemische circulatie naar het rechter hart regelen door
de stroom (de onafhankelijke variabele) te variëren tijdens het opnemen van RAP
(de afhankelijke variabele).

FIGUUR 23-9 Vasculaire functie. Bij A vervangt een hart-longmachine het

rechterhart, de longcirculatie en het linkerhart. We kunnen het pompdebiet instellen
op vooraf bepaalde waarden en onderzoeken hoe de cardiale output CVP en RAP
bepaalt . CV en CA zijn vasculaire compliances. B toont de afhankelijke variabele
(RAP) op de y-as, terwijl C RAP op de x-as toont.
We beginnen ons experiment met de pomp die een normaal cardiale output van 5
L/min genereert; de RAP is 2 mm Hg. Deze situatie wordt weergegeven door punt A
in figuur 23-9B , dat een plot is van RAP versus veneuze terugkeer (d.w.z. onze
pompsnelheid). Wanneer we de assen omkeren, staat de plot bekend als een
vasculaire functiecurve. Merk op dat we veneuze terugkeer (d.w.z. cardiale input)
uitdrukken in dezelfde eenheden als cardiale output. We zetten nu de pomp uit,
een situatie analoog aan een hartstilstand. Gedurende enkele seconden blijft het
bloed uit de slagaders en haarvaten in de aderen stromen omdat de arteriële
druk de veneuze druk blijft overschrijden. Vergeet niet dat de aortadruk niet tot
nul daalt tijdens diastole vanwege de potentiële energie die is opgeslagen in de
elastische terugslag van de arteriële wanden ( zie tekstvak 22-2). Evenzo blijft deze
potentiële energie na een hartstilstand het bloed naar de veneuze kant duwen
totdat alle drukken gelijk zijn in de hele vasculaire boom, en de stroming stopt
overal.

Wanneer de bloedstroom uiteindelijk stopt na een hartstilstand, zijn de drukken in

de slagaders, haarvaten, aderen en rechteratrium uniform. Deze druk wordt de
gemiddelde systemische vuldruk (MSFP) genoemd en is ~7 mm Hg (punt B in fig.
23-9B ). Waarom is de MSFP niet nul? Wanneer u een elastische container
(bijvoorbeeld een ballon) met vloeistof vult, hangt de druk binnenin af van de
hoeveelheid vloeistof die u erin stopt en de conformiteit van de container (zie
vergelijking 19-5). In het geval van het cardiovasculaire systeem hangt MSFP af
van het bloedvolume en de algehele naleving van het gehele vasculaire systeem.
Nu de bloedstroom is gestopt, is er duidelijk geen kracht meer (d.w.z. geen ΔP) die
het bloed uit de aderen in de pomp drijft. Daarom is RAP gelijk aan MSFP.

Nu, beginnend met het systeem in stilstand (punt B in Fig. 23-9B ), verhogen we de
pompsnelheid tot een bepaald niveau, meten we de steady-state RAP en herhalen
we deze procedure meerdere keren bij verschillende pompsnelheden. Naarmate de
pompsnelheid toeneemt, daalt RAP (zie fig. 23-9B ) omdat de instroom naar de
pomp bloed uit het rechteratrium trekt, de plaats die zich het dichtst bij de inlaat
van de pomp bevindt . Omdat de upstream CVP rap overschrijdt, stroomt het
bloed uit de grote aderen naar het rechter atrium. Bij een pompsnelheid van 5 L/min
daalt de RAP tot ongeveer +2 mm Hg, de oorspronkelijke waarde. Bij nog hogere
pompsnelheden daalt RAP uiteindelijk naar negatieve waarden.

Cardiovasculaire fysiologen werken meestal met de vasculaire functiecurve met

de assen omgekeerd van die in figuur 23-9B, waarbij RAP als de onafhankelijke
variabele wordt behandeld en deze op de x-as (zie fig. 23-9C ). Naarmate RAP
minder positief wordt, zorgt het voor een grotere rijdruk (d.w.z. een grotere ΔP =
CVP − RAP) voor de terugkeer van bloed van de periferie naar het rechter atrium,
zoals het moet voor cardiale output te verhogen. De cardiale output stijgt dus
gestaag naarmate de RAP daalt. Naarmate RAP echter steeds negatiever wordt,
wordt de transmurale druk van de grote aderen negatief, zodat de grote aderen
die bloed naar het rechteratrium voeren instorten. Er kan geen verdere toename van
de veneuze terugkeer optreden, ook al neemt de rijdruk, ΔP, toe. Daarom
plateaut de vasculaire functiecurve bij negatieve waarden van RAP, rond −1 mm Hg
(zie fig. 23-9C ).

Twee verschillende theorieën N23-11 proberen de vorm van de vasculaire

functiecurve in figuur 23-9C te verklaren. Een verklaring voor de steilheid van de
curve benadrukt de hoge volgzaamheid van de veneuze capaciteitsvaten; de
ander richt zich op hun kleine stroperige weerstand. In werkelijkheid zijn zowel
compliance als weerstand verantwoordelijk voor de steilheid van de vasculaire
functiecurve.

N23-11
Hoe bepaalt de cardiale output de juiste atriale druk?

Bijgedragen door Emile Boulpaep

Stel je voor dat we het rechterhart, de longcirculatie en het linkerhart vervangen

door een enkele pomp (zie fig. 23-9A), vergelijkbaar met de hart-longmachine die
wordt gebruikt voor cardiopulmonale bypass tijdens een openhartoperatie. Bij het
verklaren van de vorm van de vasculaire functiecurve in figuur 23-9C kunnen we
benadrukken dat grote aderen een hoge compliance hebben of dat ze een lage
weerstand hebben.

Model van hoge veneuze compliance

In het high-venous-compliance model negeren we de kleine axiale drukgradiënt
langs het lumen van het veneuze reservoir die het gevolg is van de kleine
viskeuze weerstand tussen de grote aderen en rechter atrium. In plaats daarvan
gaan we ervan uit dat de CVP hetzelfde is als de RAP en dat we de naleving
van alle aders met grote capaciteit op één hoop kunnen gooien in één enkele
naleving (C V). Het model in figuur 23-9A heeft twee reservoirs - een aorta en een
veneus reservoir - gescheiden door de perifere weerstand van de microcirculatie.
Zoals we opmerkten in onze bespreking van de "Windkessel" -functie van de aorta
(zie fig. 22-4C ), is de conformiteit van de aorta (C A) veel minder dan die van de
grote aderen (C V). Tijdens normaal pompen van het hart is de aortadruk (P A)
veel hoger dan de CVP (P V). Laten we eens kijken wat er gebeurt onmiddellijk na
een hartstilstand. Op dat moment is P A nog steeds groter dan P V en blijft het
bloed van het aortareservoir naar het veneuze reservoir stromen totdat P A en P V
beide gelijk worden naar MSFP. Hoeveel bloedvolume verschuift van het aorta
naar het veneuze reservoir hangt af van de relatieve naleving van de twee
reservoirs. Voor de aorta,

(NE 23-1)
en voor de aderen,

(NE 23-2)
C V is ~20 keer groter dan C A. In de evenwichtstoestand komt al het bloed dat
door de aorta verloren gaat in de aderen terecht (d.w.z. ΔV V = –ΔV A). Daarom,
omdat C V ~ 20 keer groter is dan C A, en omdat de grootte van de
volumeveranderingen identiek is, moet de daling van de aortadruk (ΔP A) ~ 20-
voudig groter zijn dan de stijging van de veneuze druk (ΔP V). Dus bij evenwicht,
wanneer alle drukken hetzelfde zijn, moeten we eindigen op een druk (MSFP = ~ 7
mm Hg) die veel dichter bij de fysiologische CVP (CVP = ~ 2 mm Hg) ligt dan de
oorspronkelijke gemiddelde aortadruk (P A = ~95 mm Hg).

Wanneer het hart weer begint te pompen, put het het volume in het zeer
uitzetbare veneuze reservoir uit, zodat P V geleidelijk daalt tot de oorspronkelijke
steady-state waarde van 2 mm Hg. Op dit punt worden de cardiale output en de
veneuze terugkeer opnieuw op elkaar afgestemd.

Model van lage veneuze weerstand

In het model met lage veneuze weerstand negeren we de capaciteit van de aderen
en richten we ons in plaats daarvan op de weerstand tussen de grote aderen en
het rechteratrium. Het hydrodynamische equivalent van de wet van Ohm zegt dat
de aandrijfdruk gelijk is aan de stromingsweerstand:

(NE 23-3)
Omdat de veneuze terugkeer gelijk is aan F, moet deze afhangen van de axiale
drukgradiënt (ΔP) tussen de CVP stroomopwaarts en de RAP stroomafwaarts.
Volgens dit model is RAP de kracht die zich verzet tegen stroming in de boezems.
Veneuze terugkeer moet ook afhangen van de weerstand tegen de bloedstroom
tussen de grote systemische (d.w.z. "centrale") aderen die dienen als het
bloedreservoir, enerzijds, en de rechter atrium, aan de andere kant. Deze
weerstand tegen veneuze terugkeer (RVR) bevindt zich meestal in deze aderen met
grote capaciteit. Volgens de wet van Ohm hangt het veneuze rendement af van de
CVP, RAP en RVR:

(BN 23-4)
RVR wordt gewoonlijk beschouwd als de reciproke van de helling van het lineaire
deel van de vasculaire functiecurve in figuur 23-9C . Deze lijn is echter niet echt
een plot van de wet van Ohm. De wet van Ohm zou een plot moeten zijn van de
veneuze terugkeer versus de drijvende druk (ΔP), zoals gesuggereerd door
vergelijking NE 23-4. In plaats daarvan plotten we in figuur 23-9C de veneuze
terugkeer versus RAP, die niet helemaal hetzelfde is als ΔP. Veranderingen in RAP
in figuur 23-9C vertegenwoordigen ΔP alleen als de "upstream druk" (d.w.z. CVP)
constant blijft, wat alleen waar kan zijn over een beperkt bereik van stromen. De
CVP blijft alleen constant zolang er voldoende bloed aanwezig is aan de veneuze
kant van de bloedsomloop. Als de stroom te veel toeneemt, kan er niet genoeg
bloed in de aderen komen , CVP daalt en de verandering in RAP is niet langer
gelijk aan de verandering in de rijdruk ΔP. Ondanks dit voorbehoud nemen
cardiovasculaire fysiologen vaak het reciproke van het lineaire deel van figuur 23-9C
als RVR.

Volgens dit model zorgen de negatieve intravasculaire drukken bij een hoge
veneuze terugkeer (d.w.z. bij een hoge cardiale output) ervoor dat de grote
intrathoracale aderen instorten, waardoor de RVR effectief toeneemt tot oneindig.
Vandaar de curve plateaus.

Conclusies

Hoewel zowel de modellen met hoge capaciteit als modellen met lage weerstand
een intuïtief begrip bieden van de vasculaire functiecurve in figuur 23-9C, zowel de
naleving als de viskeuze weerstandseigenschappen van de Veneus systeem
beïnvloedt de relatie tussen druk en stroming.

Veranderingen in het bloedvolume verschuiven de vasculaire functiecurve naar

verschillende RAP's, terwijl veranderingen in de arteriolar tonus de helling van de
curve veranderen
Omdat de vasculaire functiecurve afhankelijk is van hoe vol de capaciteitsvaten
zijn, beïnvloedt het veranderen van het bloedvolume de vasculaire functiecurve .
Een toename van het bloedvolume (bijvoorbeeld een transfusie) verschuift de curve
naar rechts. In het voorbeeld in figuur 23-10A beweegt de interceptie met de x-as
(d.w.z. MSFP) van 7 naar 9 mm Hg, zoals te verwachten zou zijn als er meer bloed
in een uitzetbare container, of het nu een ballon is of de bloedsomloop. Een
afname van het bloedvolume (bijv. Bloeding) verschuift de curve en de x-intercept
naar links. MSFP neemt dus toe met transfusie en neemt af met bloeding.
Veranderingen in het bloedvolume hebben echter geen invloed op de helling van
het lineaire deel van de vasculaire functiecurve zolang er geen verandering is in de
naleving of weerstand van het vaat.

FIGUUR 23-10 Effect van veranderingen in bloedvolume en vasomotorische tonus

op de vasculaire functiecurve. De paarse curven zijn hetzelfde als de vasculaire
functiecurve in figuur 23-9C . In B verhoogt de verwijding van de arteriolen de CVP
en verhoogt zo de drijvende kracht (CVP − RAP) voor veneuze terugkeer.
Vernauwing van arteriolen heeft de tegenovergestelde effecten.
Verandering in de venomotorische tonus, door vernauwing of verwijding van alleen
de aderen, is gelijk aan verandering in het bloedvolume. Terugkerend naar onze
ballonanalogie, zelfs als we de hoeveelheid bloed constant houden, kunnen we de
druk in de ballon verhogen door de spanning in de muur te verhogen. Omdat
het grootste deel van het bloedvolume zich in de aderen bevindt, zou een zuivere
toename van de venomotorische tonus gelijk zijn aan een bloedtransfusie (zie fig.
23-10A ). Omgekeerd zou een zuivere afname van de venomotorische tonus de
spanning in de wand van de container verminderen, waardoor de curve naar
links wordt verschoven, net als bij een bloeding.

Verandering in de tonus van de arteriolen heeft een heel ander effect op de

vasculaire functiecurve. Omdat de arteriolen slechts een klein deel van het
bloedvolume bevatten, hebben veranderingen in de arteriolar tonus weinig effect
op MSFP en dus op de x-intercept. Veranderingen in de arteriolar toon kunnen
echter een duidelijk effect hebben op de CVP, die samen met de RAP de
drijvende kracht voor de veneuze terugkeer bepaalt. Arteriolar vernauwing vlakt de
vasculaire functiecurve af ; arteriolar dilatatie heeft het tegenovergestelde effect (zie
Fig. 23-10B ). We kunnen dit effect begrijpen door de verticale lijn door de drie
krommen bij een RAP van 2 mm Hg te onderzoeken. Voor de middelste of normale
curve levert het verschil tussen een CVP van bijvoorbeeld 5 mm Hg en een RAP van
2 mm Hg (ΔP = CVP − RAP = 3 mm Hg) een veneuze return op van 5 L/min.
Arteriolar vernauwing kan de CVP verlagen van 5 tot 4 mm Hg, waardoor de ΔP
wordt verlaagd van 3 naar 2 mm Hg. Doordat de rijdruk (ΔP) daalt tot van
normaal, daalt ook de veneuze terugkeer naar van normaal. Arteriolar constrictie
vlakt dus de vasculaire functiecurve af . Evenzo kan arteriolaire verwijding CVP
verhogen van 5 tot 6 mm Hg, zodat de ΔP toeneemt van 3 tot 4 mm Hg, waardoor
een veneuze terugkeer ontstaat die van normaal. Arteriolar dilatatie maakt dus de
vasculaire functiecurve steiler .

In de voorgaande analyse gingen we uit van "pure" veranderingen in bloedvolume of

vattonus. In het echte leven kan het ingewikkelder zijn. Bloeding wordt
bijvoorbeeld meestal gevolgd door arteriolar vernauwing voor het behoud van de
systemische arteriële druk. Reële situaties kunnen dus zowel de x-intercept
verschuiven als de helling van de vasculaire functiecurve veranderen .

Omdat vasculaire functie en hartfunctie van elkaar afhankelijk zijn, komen cardiale
output en veneuze terugkeer overeen bij precies één rapwaarde.
Net zoals er een vasculaire functiecurve is, is er ook een hartfunctiecurve die in
feite de wet van Starling is . De klassieke Wetrelatie van Starling (zie fig. 22-
12B ), die voor beide ventrikels geldt, is een plot van ontwikkelde druk versus EDV.
We hebben de wet van Starling echter al uitgedrukt als een cardiale prestatiecurve
in figuur 22-12C, waarbij slagwerk op de y-as en atriale druk op de x-as worden
uitgezet. Omdat beroertewerk - bij een vaste arteriële druk en hartslag - evenredig
is met de cardiale output, kunnen we beroertewerk vervangen door cardiale
output op de y-as van het hart prestatiecurve. Het resultaat is de rode
hartfunctiecurve in figuur 23-11A. Merk op dat de cardiale functiecurve een plot is
van cardiale output versus RAP, en het heeft dezelfde eenheden als de vasculaire
functiecurve. We kunnen de twee relaties op dezelfde grafiek plotten (zie Fig. 23-
11A ). De y-as voor de hartfunctiecurve is echter cardiale output, terwijl de y-as
voor de vasculaire functiecurve veneuze terugkeer is . Natuurlijk moeten cardiale
output en veneuze terugkeer (d.w.z. cardiale input) hetzelfde zijn in de steady state.

FIGUUR 23-11 Matching van cardiale output met veneuze terugkeer. De paarse
curven zijn hetzelfde als de vasculaire functiecurve in figuur 23-9C . De rode
hartfunctiecurves vertegenwoordigen de wet van Starling. In A is punt A de enkele
RAP waarbij veneuze terugkeer en cardiale output overeenkomen. Een
voorbijgaande toename van RAP van 2 tot 4 mm Hg veroorzaakt een initiële
mismatch tussen cardiale output (punt B) en veneuze terugkeer (punt B′), die
uiteindelijk verdwijnt (B′C′A en BCA). In B verschuift permanent toenemend
bloedvolume (transfusie) de vasculaire functiecurve naar rechts (zoals in fig. 23-
10A ), zodat een match tussen de cardiale output en veneuze terugkeer nu treedt
op bij een hogere RAP (punt B). Bij C verschuift permanent toenemende cardiale
contractiliteit de hartfunctiecurve naar boven, zodat een match tussen de
cardiale output en de veneuze terugkeer nu optreedt bij een lagere RAP (punt B).
We kunnen ons nu afvragen: Zijn de cardiale output en veneuze terugkeer
afhankelijk van RAP? Is RAP afhankelijk van de cardiale output en veneuze
terugkeer? Het antwoord op beide vragen is een volmondig ja! Ze zijn allemaal van
elkaar afhankelijk. Er is geen absolute afhankelijke of onafhankelijke variabele in dit
gesloten circuit omdat, in de steady state, veneuze terugkeer en cardiale output
gelijk moeten zijn. Veneuze terugkeer (van de vasculaire functiecurve) en cardiale
output (van de hartfunctiecurve) kunnen alleen gelijk zijn op het enkele punt waar
de twee curven elkaar kruisen ( punt A in fig. 23-11A ). Alleen voorbijgaande en
kleine afwijkingen in deze twee krommen zijn mogelijk, tenzij een of beide
functiecurven van vorm veranderen.

Stel je voor wat er zou gebeuren als RAP tijdelijk zou toenemen van 2 tot 4 mm Hg
(zie fig. 23-11A ). De wet van Starling stelt dat de verhoogde ventriculaire vulling in
eerste instantie de cardiale output verhoogt van startpunt A (5 L / min) tot punt B
(7,3 L / min). Tegelijkertijd veroorzaakt de toename van RAP een afname van de
rijdruk ΔP voor veneuze terugkeer, dat wil zeggen het verschil CVP − RAP. De
toename van rap zou dus in eerste instantie de veneuze terugkeer van punt A (5
l/min) naar punt B′ (3 l/min) verminderen. Deze onbalans tussen cardiale output en
veneuze terugkeer kan niet lang duren . De tijdelijk verhoogde cardiale output zal
twee effecten hebben. Ten eerste, door het rechter atrium droog te zuigen, zal het
de neiging hebben om de RAP te verlagen. Ten tweede, door bloed uit het hart en
naar de aderen te pompen, zal het CVP verhogen. Als gevolg hiervan neemt het
verschil CVP − RAP toe en beweegt de veneuze terugkeer van punt B′ naar C′.
Omdat RAP lager is op punt C′ dan op B′, moet de cardiale output ook minder zijn
op punt C dan op punt B. De onbalans tussen C en C′ (6,5 versus 4 L/min) is nu
kleiner dan die tussen B en B ′ (7,3 versus 3 L/min). Op deze manier neemt de
veneuze terugkeer geleidelijk toe, neemt de cardiale output geleidelijk af en neemt
de RAP geleidelijk af totdat ze weer allemaal in balans komen op punt A. Het
cardiovasculaire systeem heeft dus een intrinsiek mechanisme voor het tegengaan
van kleine, voorbijgaande onevenwichtigheden tussen cardiale input en output.

De enige manier om een permanente verandering in cardiale output, veneuze

terugkeer en RAP te produceren, is door ten minste één van de twee functiecurven
te veranderen. De vasculaire functiecurve kan een van een grote familie van
dergelijke curven zijn (zie Fig. 23-10A, B ), afhankelijk van het precieze
bloedvolume, de venomotorische tonus en de arteriolaire tonus. Een transfusie
van bloed verschuift dus de vasculaire functiecurve naar rechts, waardoor een
nieuw steady-state werkpunt wordt vastgesteld bij een hogere RAP (punt A → punt B
in fig. 23-11B ). Op dezelfde manier zou vaatverwijding de vasculaire functiecurve
naar een steilere helling roteren, waardoor ook een nieuw steady-state werkpunt bij
een hogere RAP wordt vastgesteld.

De hartfunctiecurve kan ook een van een grote familie zijn (zie fig. 22-12C ),
afhankelijk van de nabelasting, hartslag en vooral de contractiele toestand van het
hart. Daarom verschuift het verhogen van de contractiliteit door het toevoegen van
een hartglycoside zoals digitalis (zie p. 530) de hartfunctiecurve naar boven en
naar links, waardoor een andere stationair-state werkpunt (punt A → punt B in fig.
23-11C ). Zowel fysiologische als pathologische aandoeningen kunnen de vasculaire
en cardiale functiecurves resetten, wat resulteert in een breed scala aan
operatiepunten voor de match tussen veneuze terugkeer en cardiale output.

Controle van de circulatie op middellange en lange termijn

Naast de snelwerkende neurale mechanismen die de totale perifere weerstand en
cardiale output regelen, dragen humorale controles bij aan de homeostase van de
bloedsomloop. In de meeste gevallen werken deze controlesystemen op een
tijdschaal van uren of dagen, veel langzamer dan de neurotransmitter-gemedieerde
reflexcontrole door het CZS.

Twee klassen van humorale controles beïnvloeden de bloedsomloop:

1. Vasoactieve stoffen die vrijkomen in het bloed, of in de nabijheid van vasculaire

gladde spieren, moduleren de vasomotorische tonus van slagaders en aderen,
beïnvloeden de bloeddruk en de verdeling van doorbloeding.

2. Niet-vasoactieve stoffen, die inwerken op andere doelen dan het cardiovasculaire

systeem, regelen het effectieve circulerende volume door het ECF-volume te
moduleren. Door de vulling van de bloedvaten te bepalen, moduleren deze niet-
vasoactieve middelen ook de gemiddelde arteriële druk en cardiale output.

Endocriene en paracriene vasoactieve verbindingen regelen de bloedsomloop op

middellange tot lange termijn
Vasoactieve stoffen, zowel endocriene als paracriene stoffen, zorgen ervoor dat
bloedvaten samentrekken of ontspannen (tabel 23-3). In veel gevallen domineert
paracriene controle boven endocriene controle. De chemische boodschappers die
de bloedvaten controleren, kunnen amines, peptiden of eiwitten zijn; derivaten van
arachidonzuur; of gassen zoals NO.
TABEL 23-3

Vasoactieve verbindingen

VASOCONSTRICTOREN VAATVERWIJDERS
Epinefrine (via α1-receptoren)Epinefrine (via β2-receptoren )
Serotonine Histamine
ANG II ANP
AVP Bradykininen
EN PGE2, PGI2
NEE
Biogene aminen
Monoaminen kunnen vasoconstrictoren (epinefrine en serotonine) of vaatverwijders
(histamine) zijn.

1. Epinefrine. De bron van dit hormoon is het bijniermerg (zie pp. 1030-1033).
Epinefrine bindt aan α1-receptoren op VSMC's met minder affiniteit dan
noradrenaline, waardoor vasoconstrictie ontstaat (zie tabel 20-7) en met een hoge
affiniteit voor β2-receptoren op VSMC's , waardoor vaatverwijding ontstaat (zie
tabel 20-7). Omdat β2-receptoren grotendeels beperkt zijn tot de bloedvaten van
de skeletspieren, het hart, de lever en het bijniermerg zelf, is epinefrine dat niet
een systemische vaatverwijder. Epinefrine bindt zich ook aan β1-receptoren in
het hart, waardoor de hartslag en contractiliteit toenemen (zie p. 542). Voor het
cardiovasculaire systeem zijn de effecten van catecholaminen afkomstig van het
bijniermerg meestal gering in vergelijking met die van de noradrenaline die
vrijkomt uit de sympathische zenuwuiteinden.

2. Serotonine. Ook bekend als 5-hydroxytryptamine (5-HT; zie Fig. 13-8B ), dit
monoamine wordt gesynthetiseerd door serotonerge zenuwen,
enterochromaffinecellen en bijnierchromaffinecellen. 5-HT is ook aanwezig in
bloedplaatjes en mestcellen. Serotonine bindt aan 5-HT2A en 5-HT2B receptoren
op VSMC's, waardoor vasoconstrictie ontstaat (zie tabel 20-8). Circulerende
serotonine is over het algemeen niet betrokken bij normale systemische controle van
de bloedsomloop, maar eerder bij lokale controle. Serotonine is vooral belangrijk bij
vaatschade, waar het bijdraagt aan hemostase (zie p. 439).
3. Histamine. Net als serotonine kan histamine (zie fig. 13-8B) ook aanwezig zijn in
zenuwuiteinden. Bovendien geven mestcellen histamine af als reactie op
weefselbeschadiging en ontsteking. Histamine bindt aan H2-receptoren op VSMC's,
waardoor vaatverwijding ontstaat (zie tabel 20-8). Hoewel histamine ervoor zorgt
dat vasculaire gladde spieren ontspannen, zorgt het ervoor dat viscerale gladde
spieren (bijv. Bronchiale gladde spieren bij astma) samentrekken.

Peptides
Vasoactieve peptiden kunnen vasoconstrictoren of vaatverwijders zijn (zie tabel 23-
3).

1. Angiotensine II (ANG II). Een deel van de renine-angiotensine-aldosteron

cascade (zie pp. 841-842), ANG II, zoals de naam al aangeeft, is een krachtige
vasoconstrictor. De lever scheidt angiotensinogeen af in het bloed. Het enzym
renine, dat door de nier in het bloed wordt vrijgegeven, zet vervolgens
angiotensinogeen om in het decapeptide ANG I. Ten slotte splitst angiotensine-
converterend enzym (ACE), dat voornamelijk aanwezig is op endotheelcellen, met
name die van de longen, ANG I aan het octapeptide ANG II. Aminopeptidasen
kleven het verder aan het heptapeptide ANG III, dat iets minder vasoactief is dan
ANG II. N23-12

N23-12
Metabolisme van de Angiotensines

Bijgedragen door Emile Boulpaep, Walter Boron

De lever synthetiseert en geeft in het bloed het α2-globuline angiotensinogeen

(Agt) af, een plasmaglycoproteïne dat bestaat uit 452 aminozuren. Het
molecuulgewicht varieert van 52 tot 60 kDa, afhankelijk van de mate van
glycosylering. Angiotensinogeen behoort tot de serpin (serine proteaseremmer)
superfamilie van eiwitten, waartoe ook antitrombine III behoort (zie blz. 446 en
tabellen 18-4 en 18-5 ). De lever bevat slechts kleine voorraden angiotensinogeen,
die het constitutief afscheidt. De productie door de lever is sterk verhoogd tijdens de
respons in de acute fase (zie tekstvak 18-1). Angiotensinogeen wordt
gesynthetiseerd in verschillende andere weefsels dan de lever. Naast de 52- tot
60-kDa-vorm van angiotensinogeen is in plasma ook een hoogmoleculair gewicht
(HMW) angiotensinogeencomplex van 450 tot 500 kDa aanwezig. Polymorfismen in
het angiotensinogeen gen kunnen bijdragen aan normale variaties in arteriële
bloeddruk en een neiging om hypertensie te ontwikkelen.
De juxtaglomerulaire cellen van de nier - ook wel granulaire cellen genoemd (zie p.
727) - zijn gespecialiseerde gladde spiercellen van de afferente arteriol die zowel het
glycoproteïnerenine synthetiseren als afgeven ( molecuulgewicht 37 tot 40 kDa)
- uitgesproken als ree-nin - en zijn inactieve voorloper prorenine, de belangrijkste
circulerende vorm. Prorenine-activerende enzymen op endotheelcellen zetten dit
prorenine om in renine. De nier is de belangrijkste bron van circulerende
prorenine / renine en de lever is verantwoordelijk voor het verwijderen van renine
uit de bloedsomloop. De halfwaardetijd van renine in plasma is 10 tot 20 minuten.
Renine is een aspartyl proteïnase dat een leucine-valine binding in de buurt van
het amino (N) eindpunt van angiotensinogeen splitst om een decapeptide genaamd
angiotensine I (ANG I ) vrij te geven, wat niet biologisch actief. Via een alternatieve
route kunnen nonrenineproteasen ook ANG I produceren. De volledige reeks van
ANG I is Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu:

(NE 23-5)
Angiotensine-converterend enzym (ACE; molecuulgewicht ~200 kDa) wordt
geproduceerd door en gehecht aan endotheelcellen. ACE is een dipeptidyl
carboxypeptidase (een zinkpeptidase) dat ANG I splitst door het verwijderen van
de carboxy-terminal (C-terminale) dipeptide histidine-leucine en het produceren van
het octapeptide angiotensine II ( ANG II). De ACE splitsingsplaats is een
fenylalanine-histidine binding. De volgorde van ANG II is Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-
Pro-Phe:

(NE 23-6)
ANG II heeft een halfwaardetijd in bloed van 1 tot 3 minuten, wat aangeeft dat een
grote fractie in één keer door de bloedsomloop wordt verwijderd. ANG II werkt op G-
eiwit-gekoppelde receptoren bekend als AT1 en AT2. Daarnaast zijn twee andere
receptoren minder goed gekarakteriseerd: AT3 en AT4 . ANG IV (zie hieronder) kan
binden aan AT4-receptoren.

Via een alternatieve route kunnen niet-ACE-proteasen ook ANG I omzetten in ANG
II. Omgekeerd, merk op dat ANG I geen specifiek substraat is voor ACE, dat
andere peptiden kan splitsen, waaronder bradykinine (zie pp. 553-554), enkefalinen
en stof P.

Aminopeptidase A (ook wel angiotensinase A of glutamylaminopeptidase genoemd

) splitst verder de aspartaat-argininebinding op ANG II om het heptapeptide
angiotensine III (ANG III, ook wel ANG-(2-8)) te produceren, dat de sequentie
heeft Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe. Ang III kan, net als ANG II, ook binden aan AT-
receptoren.

Aminopeptidase B (ook wel angiotensinase B of arginylaminopeptidase genoemd )

splitst uiteindelijk een arginine-valinebinding op ANG III om het hexapeptide
angiotensine IV (ANG IV, ook wel ANG- (3-8) te produceren. De volgorde van
ANG IV is Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe. Deze metaboliet is inactief.

Tot slot heeft een andere ANG-metaboliet de afgelopen jaren aandacht gekregen.
ANG-(1-7) bestaat alleen uit de eerste zeven aminozuren van ANG I*: Asp-Arg-Val-
Tyr-Ile-His-Pro. Dit heptapeptide kan via ten minste drie routes uit ANG I ontstaan:

(NE 23-7)
Merk op dat, volgens de bovenstaande nomenclatuur, ANG I ANG-(1-10) is en ANG
II ANG-(1-8 ). De eerste en derde route omvatten een nieuw enzym genaamd ACE2.
De tweede wordt gekatalyseerd door een in een familie van enzymen die neutrale
endopeptidasen (NEPs) worden genoemd. ANG-(1-7) kan binden aan een G-eiwit-
gekoppelde receptor genaamd de Mas-receptor en kan - wanneer het inwerkt op het
cardiovasculaire systeem - effecten veroorzaken die tegenovergesteld zijn aan die
van ANG II.

Verwijzingen

Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. Een nieuwe angiotensine-converterende

enzym-gerelateerde carboxypeptidase (ACE2) zet angiotensine I om in angiotensine
1-9. Circ Res. 2000;87:E1–E9.

Ferrario CM, Chappell MC. Nieuwe angiotensinepeptiden. Cel Mol Life Sci.
2004;61:2720–2727.

Gurley SB, Allred A, Le TH, et al. Veranderde bloeddrukresponsen en normaal

cardiaal fenotype bij ACE2-null muizen. J Clin Invest. 2006;116:2218–2225.

Yagil Y, Yagil C. Hypothese: ACE2 moduleert de bloeddruk in het

zoogdierorganisme. Hypertensie. 2003;41:871–873.
In VSMC's bindt ANG II aan G-eiwit-gekoppelde AT1A-receptoren, activeert
fosfolipase C, verhoogt [Ca2+]i en leidt tot vasoconstrictie (zie tabel 20-8). ANG II is
echter normaal gesproken niet aanwezig in plasmaconcentraties die hoog genoeg
zijn om systemische vasoconstrictie te produceren. ANG II speelt daarentegen een
belangrijke rol bij cardiovasculaire controle tijdens bloedverlies (zie p. 585),
lichaamsbeweging en soortgelijke omstandigheden die de renale bloedstroom
verminderen. Verminderde perfusiedruk in de nier veroorzaakt de afgifte van
renine (zie p. 841). Plasma ANG II niveaus stijgen, wat leidt tot een intense
vasoconstrictie in de splanchnische en renale circulaties. De resulterende
verminderde renale bloedstroom leidt tot nog meer renineafgifte en hogere ANG II-
niveaus, een gevaarlijk positief feedbacksysteem dat kan leiden tot acuut nierfalen.
Een veel bestudeerd model van hypertensie dat het belang van dit mechanisme
aantoont, is het Goldblatt-model voor hypertensie (kader 23-1).

Tekstvak 23-1
Hypertensie

Hypertensie wordt gevonden bij ~ 20% van de volwassen bevolking. Het kan
endotheelcellen beschadigen en een aantal proliferatieve reacties produceren,
waaronder aderverkalking. Op de lange termijn kan hypertensie leiden tot coronaire
hartziekte, myocardinfarct, hartfalen, beroerte en nierfalen. In de overgrote
meerderheid van de gevallen is hypertensie het gevolg van disfunctie van de
mechanismen die door de circulatie worden gebruikt voor de lange termijn in
plaats van korte termijn controle van de arteriële druk . In feite kunnen chronisch
hypertensieve patiënten een verminderde gevoeligheid van hun arteriële
baroreceptoren hebben.

De meeste mensen met een verhoogde bloeddruk hebben "primaire hypertensie",

waarbij het niet mogelijk is om een enkele, specifieke oorzaak te identificeren.
Nierslagaderstenose, die de renale bloedstroom in gevaar brengt, is de meest
voorkomende oorzaak van secundaire hypertensie. Een experimenteel equivalent
van nierslagaderstenose is het "one-clip two-kidney"-model van hypertensie, voor
het eerst beschreven door Goldblatt (zie tekstvak 40-2). Dit model verklaart niet de
meeste gevallen van hypertensie, maar het geeft ons wel onze beste beschrijving
van het pathofysiologische mechanisme dat betrokken is bij ten minste sommige
patiënten met verhoogd bloed druk. De meest voorkomende oorzaak van
nierslagaderstenose is de vernauwing van de nierslagader door atherosclerotische
plaque. Fibromusculaire ziekte van de renale arteriële wand kan ook
verantwoordelijk zijn, meestal bij jonge vrouwen, net als elke ruimte-innemende
laesie (bijv. Gemetastaseerde kanker of goedaardige cysten). Als de stenose wordt
verwijderd door angioplastiek of chirurgie, en als voorlopige testresultaten aantonen
dat de stenose de waarschijnlijke oorzaak is van de verhoging van de
bloeddruk, dan zal een aanzienlijk percentage van dergelijke patiënten een
oplossing van hun hypertensie ervaren.

De cumulatieve obstructie van kleinere slagaders en arteriolen kan ook hypertensie

veroorzaken, zoals vaak wordt gezien bij ziekten van het nierparenchym of een
nierziekte in het eindstadium. Omgekeerd kan vernauwing van grotere bloedvaten
proximaal aan de nieren ook hypertensie veroorzaken, zoals het geval is met
coarctatie van de aorta, een aangeboren misvorming die vernauwt Stroom door de
aorta naar de lagere delen van het lichaam. Een andere oorzaak van secundaire
hypertensie is chronische volume-overbelasting. Volumeoverbelasting kan worden
verkregen, zoals bij primair aldosteronisme (veroorzaakt door een goedaardig
adenoom of bilaterale hyperplasie) en feochromocytoom (een tumor van het
bijniermerg) die overmatige hoeveelheden catecholaminen in de circulatie afgeeft).
Volume-overbelasting kan genetisch zijn, zoals bij zeldzame mendeliaanse vormen
van hypertensie zoals de ziekte van Liddle N23-14 en pseudohypoaldosteronisme
type 2.

N23-14
Liddle Ziekte

Bijgedragen door Emile Boulpaep, Walter Boron

Liddle disease wordt veroorzaakt door een gain-of-function mutatie in de β of γ

subeenheid van het epitheliale Na+ kanaal ENaC. De kritieke gebieden in de β
subeenheid zijn bijvoorbeeld van cruciaal belang voor endocytose of proteasomale
afbraak van het kanaal. Mutaties resulteren dus in een overvloed aan ENaC bij
het apicale membraan, wat resulteert in overmatige Na + reabsorptie, een toename
van het effectieve circulerende volume , en hypertensie. De ziekte wordt gemakkelijk
gediagnosticeerd door te bepalen of de hypertensie wordt omgekeerd door het
medicijn amiloride, dat ENaC antagoniseert . Inderdaad, amiloride is een effectieve
therapie voor de ziekte van Liddle.

Voor een beschrijving van ENaC, zie tabel 6-2, familie nr. 14.

Verwijzingen
Hansson JH, Nelson-Williams C, Suzuki H, et al. Hypertensie veroorzaakt door een
afgeknotte epitheliale natriumkanaal gamma subeenheid: Genetische heterogeniteit
van Liddle syndroom. Nat Genet. 1995;11:76–82.

Liddle GW, Bledsoe T, Coppage WS. Een familiale nieraandoening die primair
aldosteronisme simuleert, maar met verwaarloosbare aldosteronsecretie . Trans
Assoc Am Artsen. 1963;76:199–213.

Schild L, Canessa CM, Shimkets RA, et al. Een mutatie in het epitheliale
natriumkanaal die de ziekte van Liddle veroorzaakt, verhoogt de kanaalactiviteit in
het Xenopus laevis-eicelexpressiesysteem . Proc Natl Acad Sci U S A.
1995;92:5699–5703.

Shimkets RA, Warnock DG, Bositis CM, et al. Liddle's syndroom: Erfelijke
menselijke hypertensie veroorzaakt door mutaties in de bèta-subeenheid van het
epitheliale natriumkanaal. Cel. 1994;79:407–414.

ANG II heeft een reeks andere effecten - naast directe vasoactieve effecten - die
indirect de gemiddelde arteriële druk verhogen: (1) ANG II verhoogt de cardiale
contractiliteit. (2) Het vermindert de renale plasmastroom, waardoor de Na +
reabsorptie in de nier wordt verbeterd. (3) Zoals besproken in de volgende sectie,
stimuleren ANG II en ANG III ook de bijnierschors om aldosteron af te geven. (4) In
het CZS stimuleert ANG II de dorst en leidt het tot het vrijkomen van een andere
vasoconstrictor, AVP. (5) ANG II vergemakkelijkt de afgifte van noradrenaline door
postganglionaire sympathische zenuwuiteinden. (6) Ten slotte fungeert ANG II ook
als cardiale groeifactor (zie tekstvak 22-3).

2. Arginine vasopressine (AVP). De achterste hypofyse geeft AVP af, ook bekend als
antidiuretisch hormoon. AVP bindt aan V1A-receptoren op VSMC's en veroorzaakt
vasoconstrictie (zie tabel 20-8), maar alleen bij concentraties die hoger zijn dan die
welke sterk antidiuretisch zijn (zie pp. 817-819). Hemorragische shock veroorzaakt
een verhoogde AVP-afgifte en een vasoconstrictie die bijdraagt aan een
voorbijgaand herstel van de arteriële druk (zie pp. 584-585).

3. Endothelinen (ET's). Endotheelcellen produceren ET's (zie pp. 461-463) die

binden aan ETA-receptoren op VSMC's, waardoor vasoconstrictie ontstaat (zie tabel
20-8). Hoewel ET's op molaire basis de krachtigste vasoconstrictoren zijn, is het
niet duidelijk of deze paracriene middelen een dominante rol spelen bij de algehele
bloeddrukhomeostase.

4. Atriumnatriuretisch peptide (ANP of ANF). Vrijgekomen uit atriale myocyten als

reactie op stretch (zie p. 547), bindt dit 28-aminozuurpeptide zich aan ANP-
receptor A (NPR1) op VSMC's, wat membraangebonden guanylylcyclase is ,
waardoor vaatverwijding ontstaat ( zie tabel 20-8). Hoewel ANP de bloeddruk
verlaagt, is zijn rol in de algehele regulatie van de gemiddelde arteriële druk
twijfelachtig. Omdat ANP ook krachtige diuretische en natriuretische werking heeft,
vermindert het uiteindelijk het plasmavolume en dus de bloeddruk. N23-13

N23-13
Kruisverwijzing tussen atriale natriuretische peptide en endotheline

Bijgedragen door Emile Boulpaep

Atriale Natriuretische Peptide (ANP) is ook betrokken bij een intrigerende

feedbacklus met endotheline. ANP stimuleert endothelinevorming door
endotheelcellen, maar endotheline is zelf een secretagogue voor de atriale
myocyten, waardoor ze ANP vrijgeven. Zo bevordert een vaatverwijder (ANP) de
afgifte van een vasoconstrictor (ET), die op zijn beurt de afgifte van de
oorspronkelijke vaatverwijder bevordert.

5. Kinines. Er bestaan ten minste drie verschillende kinines: (1) het nonapeptide
bradykinine, dat wordt gevormd in plasma; (2) het decapeptide lysyl-bradykinine, dat
vrijkomt uit weefsels; en (3) methionyl-lysyl-bradykinine, dat aanwezig is in de urine.
Deze kininen worden geproduceerd door de afbraak van kininogenen,
gekatalyseerd door kallikreins - enzymen die aanwezig zijn in plasma en in weefsels
zoals de speekselklieren, pancreas, zweetklieren, darm en nier. Kallikreins
vormen zich in het bloed uit de volgende cascade: Plasmine werkt op stollingsfactor
XII, waarbij fragmenten met proteolytische activiteit vrijkomen. Deze factor XII-
fragmenten zetten een inactieve voorloper, prekallikreïne, om in kallikreins. De
kininen gevormd door de werking van deze kallikreins worden geëlimineerd door de
kininases (kininase I en II). Kininase II is hetzelfde als ACE. Hetzelfde enzym
(ACE) dat een vasoconstrictor (ANG II) genereert, verwijdert dus ook vaatverwijders
(bradykinine). Bradykinine bindt zich aan B2-receptoren op endotheelcellen,
waardoor NO en prostaglandinen vrijkomen en daardoor vaatverwijding ontstaan
(zie tabel 20-8). Net als histamine ontspannen de kininen de vasculaire gladde
spieren, maar trekken ze viscerale gladde spieren samen.
Prostaglandinen
Veel weefsels synthetiseren prostaglandinen, derivaten van arachidonzuur (zie pp.
61-62). Prostacycline (prostaglandine I2 [PGI2]) bindt aan prostanoïde IP-
receptoren op VSMC's, waardoor sterke vaatverwijding ontstaat (zie tabel 20-8).
PGE2 bindt aan prostanoïde EP2- en EP4-receptoren op VSMC's en veroorzaakt
ook vaatverwijding (zie tabel 20-8). Het is twijfelachtig of prostaglandinen een rol
spelen bij systemische vasculaire controle. In aderen en ook in sommige slagaders
veroorzaken arachidonzuur of Ca2+ ionoforen endotheelafhankelijke contracties.
Omdat cyclooxygenaseremmers deze vasoconstrictorrespons voorkomen,
metaboliseren veneuze endotheelcellen waarschijnlijk arachidonzuur tot een
vasoconstrictief cyclooxygenaseproduct, vermoedelijk tromboxaan A2.

Stikstofmonoxide
Stikstofmonoxidesynthase (NOS) produceert NO uit arginine in endotheelcellen
(zie p. 480). NO activeert de oplosbare guanylylcyclase in VSMC's, waardoor
vaatverwijding ontstaat (zie tabel 20-8). Hoewel NO een krachtige paracriene
vaatverwijder is, is het niet duidelijk dat het een belangrijke rol speelt bij de
algehele bloeddrukhomeostase.

Routes voor de renale controle van het ECF-volume zijn de primaire

langetermijnregulatoren van de gemiddelde arteriële druk
Het volume van de ECF omvat zowel het bloedplasma als de interstitiële vloeistof.
De kleine opgeloste stoffen in het plasma en de interstitiële vloeistof wisselen vrij uit
over de capillaire wand, zodat de gehele ECF één osmotisch compartiment vormt.
Omdat het plasmavolume een min of meer constante fractie (~20%) van het ECF-
volume is, veroorzaken veranderingen in het ECF-volume proportionele
veranderingen in het plasmavolume. Dus, ervan uitgaande dat de conformiteit van
de vasculatuur constant is (zie vergelijking 19-5), zal een dergelijke toename van het
plasmavolume leiden tot een toename van de transmurale bloeddruk.

We zagen in hoofdstuk 20 dat de spreeuwkrachten over een capillair (d.w.z. de

hydrostatische en colloïde osmotische drukverschillen) het vloeistofverkeer tussen
het plasma en de interstitiële vloeistof (zie p. 471). Veranderingen in de
spreeuwkrachten die over de capillaire wand werken, kunnen dus het
plasmavolume en dus de bloeddruk beïnvloeden.

Vanwege het belang van het ECF-volume en de spreeuwkrachten bij het

bepalen van het plasmavolume, zou men kunnen verwachten dat het lichaam
specifieke sensoren zou hebben voor ECF-volume, interstitiële vloeistofvolume,
en bloedvolume . De parameter die het lichaam regelt in de tussentijdse en
lange termijn regulatie van de gemiddelde arteriële druk is echter geen van deze,
maar eerder een meer vage parameter die de effectieve circulerend volume.
Het effectieve circulerende volume is geen anatomisch volume, maar het
functionele bloedvolume dat de mate van weefselperfusie weerspiegelt, zoals
waargenomen door de volheid of druk in de schepen. De
controlemechanismen die effectief circulerend volume verdedigen, omvatten de
twee klassen van rekreceptoren die in dit hoofdstuk worden beschreven. Ten
eerste doen de hogedrukreceptoren in de sinus carotis en aorta (zie pp. 534-
536) dubbel werk. Op korte termijn reguleren deze baroreceptoren de bloeddruk
door hun directe cardiovasculaire effecten, zoals al werd besproken. Op langere
termijn reguleren ze het effectieve circulerende volume. Ten tweede, de
lagedrukreceptoren - gelegen in de longslagader, de overgang van de boezems
met hun overeenkomstige aderen, de boezems zelf, en de ventrikels (zie
pp. 546-547) – reguleren het effectieve circulerende volume door directe en
indirecte effecten op het cardiovasculaire systeem. Naast deze reeds bekende
receptoren die betrokken zijn bij de neurale controle van de circulatie,
controleren andere sensoren het effectieve circulerende volume (zie tabel 40-2):
de baroreceptoren in de nierslagader, de stretchreceptoren in de lever en de
atriale myocyten zelf, evenals - tot op zekere hoogte - osmoreceptoren in het
CZS.

Zoals we in hoofdstuk 40 zullen zien, sturen deze sensoren van effectief circulerend
volume signalen naar het dominante effectororgaan - de nier - om de snelheid van
Na + -uitscheiding in de urine te veranderen . Deze signalen naar de nier volgen
vier parallelle effectorroutes (zie p. 834): (1) de renine-ANG II-aldosteron-as, (2)
het autonome zenuwstelsel, ( 3) de achterste hypofyse die geeft AVP af, en (4) de
atriale myocyten die ANP afgeven. Van deze vier parallelle routes is de belangrijkste
het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Door het totale Na+-gehalte van het
lichaam te reguleren, bepaalt de nier het ECF-volume. Daarom regelt de nier
uiteindelijk het bloedvolume en is dus de belangrijkste agent in de langdurige
controle van de gemiddelde arteriële druk.

Verwijzingen
Boeken en recensies
Andresen MC, Kunze DL. Nucleus tractus solitarius: Toegangspoort tot neurale
circulatiecontrole. Annu Rev Physiol. 1994;56:93–116.

Cowley AW Jr. Langdurige controle van arteriële bloeddruk. Fysio, Rev.

1992;72:231–300.

Hainsworth R. Reflexen vanuit het hart. Fysio, Rev. 1991;71:617–658.

Hakumaki MO. Zeventig jaar Bainbridge-reflex. Acta Physiol Scand. 1987;130:177–
185.

Maarschalk JM. Perifere chemoreceptoren en cardiovasculaire regulatie. Fysio, Rev.

1994;74:543–594.

Navar LG, Zou L, Von Thun A, et al. Het ontrafelen van het mysterie van Goldblatt
hypertensie. Nieuws Physiol Sci. 1998;13:170–176.

Pilowsky PM, Goodchild AK. Baroreceptor reflex pathways en neurotransmitters: 10

jaar later. J Hypertens. 2002;20:1675–1688.

Sved AF, Gordon FJ. Aminozuren als centrale neurotransmitters in de

baroreceptorreflexroute. Nieuws Physiol Sci. 1994;9:243–246.

Thrasher TN. Baroreceptoren, baroreceptor ontlading, en de lange termijn controle

van de bloeddruk. Ben J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005; R288:R819–
R827.

Tijdschriftartikelen
Barger G, Dale HH. Chemische structuur en sympathicomimetische werking van
amines. J Physiol Londen. 1910;41:19–59.

Bronk DW, Stella G. Afferente impulsen in de sinuszenuw van de halsslagader. I. De

relatie van de afscheiding van enkele eindorganen tot arteriële bloeddruk. J Cell
Comp Physiol. 1932;1:113–130.

Chapleau MW, Abboud FM. Contrasterende effecten van statische en pulsatiele

druk op carotis baroreceptor activiteit bij honden. Circ Res. 1987;61:648–658.

Hajdu MA, Cornish KG, Tan W, et al. De interactie van de Bainbridge en Bezold-
Jarisch reflexen bij de bewuste hond. Basic Res Cardiol. 1991;86:175–185.

Loewi O. Over humorale overdraagbaarheid van hartzenuwwerking. Pflugers Arch.

1921;189:239–242.
Mukkamala R, Cohen RJ, Mark RG. Een computationele modelgebaseerde validatie
van Guyton's analyse van cardiale output en veneuze retourcurven. Comput
Cardiol. 2002;29:561–564.

Potts JT. Remmende neurotransmissies in de nucleus tractus solitarii: Implicaties

voor baroreflex resetten tijdens inspanning. Exp Physiol. 2006;91:59–72.

Wang JJ, Flewitt JA, Shrive NG, et al. De systemische veneuze circulatie - golven
die zich voortplanten op een windkessel: Relatie van arteriële en veneuze
windkessels tot de systemische vasculaire weerstand. Ben J Physiol Heart Circ
Physiol. 2006;290:H154–H162.