CHƯƠNG 1

Cơ sở phân tích tổng hợp ngược

1.1 Tổng hợp hóa học nhiều bước .............................................. .............................................. 1

1.2 Phân tử phức hợp ........................................... ................................................... ...... 2
1.3 Suy nghĩ về Tổng hợp .............................................. ................................................... ..3
1.4 Phân tích tổng hợp ngược ................................................... ................................................... ..... 5
1.5 Chuyển hóa và retron .............................................. ................................................... ..... 6
1.6 Các loại chuyển hóa .............................................. ................................................... ........... 9
1.7 Lựa chọn chuyển hóa ................................................... ................................................... ........ 15
1.8 Các loại chiến lược để phân tích tổng hợp ngược ........................................... .................... 15

1.1 Tổng hợp hóa học nhiều bước

Quá trình tổng hợp hóa học của các phân tử chứa cacbon, được gọi là carbogens trong cuốn
sách này (từ carbogens trong tiếng Hy Lạp), đã là một lĩnh vực khoa học nỗ lực lớn trong hơn một thế
kỷ. * Tuy nhiên, chủ đề này vẫn chưa được phát triển đầy đủ . Ví dụ, với số lượng gần như vô hạn và sự
đa dạng của các cấu trúc carbogenic có khả năng tồn tại rời rạc, chỉ một phần nhỏ thực sự đã được điều
chế và nghiên cứu. Ngoài ra, trong thế kỷ qua, sức mạnh của khoa học về việc xây dựng các phân tử
phức tạp không có dấu hiệu giảm. Khả năng của các nhà hóa học trong việc tổng hợp các hợp chất vượt
quá khả năng trong khoảng thời gian 10-20 năm trước đó đã được ghi nhận một cách đáng kể trong các
tài liệu hóa học của thế kỷ trước.
Như hiển nhiên về mặt trực giác về sự tồn tại có thể có của một số lượng lớn các cacbogens rời
rạc, khác nhau về số lượng và loại nguyên tử cấu thành, về kích thước, cấu trúc liên kết và sự sắp xếp ba
chiều (lập thể-), việc xây dựng các phân tử cụ thể bằng một bước hóa học duy nhất từ các nguyên tử
hoặc mảnh cấu thành hầu như không bao giờ có thể thực hiện được ngay cả đối với các cấu trúc đơn
giản. Do đó, quá trình tổng hợp hiệu quả đòi hỏi các quy trình xây dựng nhiều bước sử dụng các phản
ứng hóa học ở mỗi giai đoạn dẫn đến một cấu trúc duy nhất. Sự phát triển của hóa học carbogenic đã bị
ảnh hưởng mạnh mẽ bởi nhu cầu thực hiện các quá trình tổng hợp nhiều bước như vậy thành công, đồng
thời, nó đã được kích thích và duy trì bởi những tiến bộ trong lĩnh vực tổng hợp. Hóa học cacbon là một
lĩnh vực giàu thông tin vì có vô số loại phản ứng đã biết cũng như số lượng và sự đa dạng của các hợp
chất có thể có. Sự phong phú này cung cấp phương pháp luận hóa học để có thể tiếp cận rộng rãi với các
tổng hợp carbogens đặc trưng cho
________________________________ ________________________________
Tài liệu tham khảo nằm ở trang 92-95. Bảng chú giải thuật ngữ xuất hiện trên các trang 96-98.
* Các từ cacbogen và cacbogenic có thể được coi là đồng nghĩa với các thuật ngữ truyền thống hợp chất hữu cơ và hữu cơ.
Bất chấp thói quen và lịch sử, các tác giả không thoải mái với logic của một số cách sử dụng hóa học phổ biến của hữu cơ, ví
dụ tổng hợp hữu cơ.

1
hóa học ngày nay. Khi kiến thức của chúng ta về khoa học hóa học (cả thực tế và lý thuyết) đã phát
triển nên sức mạnh tổng hợp cũng tăng lên. Quá trình tổng hợp cácbon hiện nay bao gồm việc sử dụng
các phản ứng và chất phản ứng liên quan đến hơn 60 nguyên tố hóa học, mặc dù chỉ có một tá nguyên
tố thường được chứa trong các phân tử có ý nghĩa thương mại hoặc sinh học.

1.2 Phân tử phức hợp

Từ quan điểm của tổng hợp hóa học, các yếu tố âm mưu làm cho một quá trình tổng hợp khó
lập kế hoạch và thực hiện là những yếu tố làm phát sinh sự phức tạp về cấu trúc, một điểm rất quan
trọng, ngay cả khi hiển nhiên. Ít rõ ràng hơn, nhưng có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển các
tổng hợp mới, là giá trị của việc hiểu được gốc rễ của sự phức tạp trong giải quyết vấn đề tổng hợp và
các dạng cụ thể mà sự phức tạp đó diễn ra. Kích thước phân tử, thành phần nguyên tố và nhóm chức,
liên kết vòng, nội dung trung tâm lập thể, phản ứng hóa học và tính không bền của cấu trúc đều góp
phần vào sự phức tạp của phân tử theo nghĩa tổng hợp. Ngoài ra, các yếu tố khác có thể tham gia vào
việc xác định độ khó của một vấn đề. Ví dụ, mật độ của sự phức tạp đó và tính mới của các yếu tố
phức tạp so với kinh nghiệm hoặc thực tiễn tổng hợp trước đó là quan trọng. Phần 1.8.
Việc tổng hợp thành công một phân tử phức tạp phụ thuộc vào việc phân tích vấn đề để phát triển
một sơ đồ tổng hợp khả thi, thường bao gồm một con đường tổng hợp các chất trung gian được kết nối
với nhau bằng các phản ứng có thể xảy ra cho các chuyển hóa cần thiết. Mặc dù cả hai quá trình suy
nghĩ do khoa học và logic hướng dẫn đều tham gia vào các phân tích như vậy, nhưng quá trình sau này
trở nên quan trọng hơn khi độ khó của một vấn đề tổng hợp tăng lên.1 Logic có thể được coi là đóng
một vai trò lớn hơn trong các tổng hợp hiện đại phức tạp hơn so với trước đó (và nói chung đơn giản
hơn) trình tự so sánh. Khi độ phức tạp của phân tử tăng lên, cần phải kiểm tra nhiều trình tự tổng hợp
có thể có hơn để tìm ra một quy trình khả thi có thể thực hiện được, và không ngạc nhiên khi các trình
tự kết quả thường dài hơn. Bị cuốn vào sự phấn khích của việc tìm kiếm một kế hoạch tổng hợp mới lạ
hoặc tao nhã, điều tự nhiên là một nhà hóa học sẽ bị thôi thúc mạnh mẽ để bắt đầu quá trình giảm sơ đồ
để thực hành. Tuy nhiên, sự thận trọng chỉ ra rằng nhiều phương án thay thế phải được kiểm tra xem
có phù hợp tương đối hay không, và sự kiên trì và kiên nhẫn khi phân tích thêm là điều cần thiết. Sau
khi lựa chọn phương án tổng hợp, nhà hóa học phải chọn chất phản ứng và phản ứng hóa học cho các
bước riêng lẻ, sau đó thực hiện, phân tích và tối ưu hóa các thí nghiệm thích hợp. Một khía cạnh khác
của sự phức tạp phân tử trở nên rõ ràng trong giai đoạn thực hiện nghiên cứu tổng hợp. Đối với các
phân tử phức tạp, ngay cả các phản ứng và chất phản ứng tiêu chuẩn được sử dụng nhiều cũng có thể
thất bại, và có thể phải tìm ra các quy trình hoặc phương án mới. Ngoài ra, thường mất nhiều thời gian
và công sức để tìm ra các điều kiện phản ứng thích hợp. Thời gian, nỗ lực và chi phí cần thiết để giảm
bớt một kế hoạch tổng hợp để thực hành nói chung là lớn hơn mức cần thiết cho việc hình thành kế
hoạch. Mặc dù việc phân tích nghiêm ngặt một vấn đề tổng hợp phức tạp đòi hỏi rất cao về thời gian và
công sức cũng như sự phức tạp về mặt hóa học, nhưng ngày càng rõ ràng rằng phân tích như vậy tạo ra
lợi thế bậc nhất.1
Độ phức tạp phân tử có thể được sử dụng như một chỉ báo về giới hạn của quá trình tổng hợp,
vì nó thường gây ra các lỗi làm lộ ra những lỗ hổng trong phương pháp luận hiện có. Việc nhận ra
những hạn chế như vậy có thể kích thích việc khám phá ra hóa học mới và những cách tư duy mới về
tổng hợp.

1.3 Suy nghĩ về Tổng hợp

2
 Làm thế nào để một nhà hóa học tìm ra con đường tổng hợp một cacbogen có cấu trúc phức
tạp? Câu trả lời tùy thuộc vào nhà hóa học và vấn đề. Nó cũng đã thay đổi theo thời gian. Suy nghĩ
phải bắt đầu bằng nhận thức - quá trình trích xuất thông tin hỗ trợ cho việc phân tích logic vấn đề. Các
chu kỳ nhận thức và phân tích lôgic được áp dụng lặp lại cho cấu trúc mục tiêu và cho “trường dữ
liệu” của hóa học dẫn đến sự phát triển của các khái niệm và ý tưởng để giải quyết một vấn đề tổng
hợp. Khi quá trình nhắc lại được tiếp tục, các câu hỏi được đặt ra và trả lời, đồng thời các mệnh đề
được hình thành và đánh giá với kết quả là những hiểu biết sâu sắc hơn và quan điểm hữu ích hơn về
vấn đề xuất hiện. Các ý tưởng được tạo ra có thể khác nhau, từ “quan niệm hoặc giả thuyết hoạt động”
rất chung chung đến các khái niệm khá sắc nét hoặc cụ thể.
Trong một phần tư cuối của thế kỷ 19, nhiều tổng hợp đáng chú ý đã được phát triển, hầu như
tất cả đều liên quan đến các hợp chất benzenoid. Ngành công nghiệp hóa cacbonat đã ra đời trên cơ sở
những tiến bộ này và sự sẵn có của nhiều hợp chất thơm từ nhựa than đá công nghiệp. Rất ít lập kế
hoạch là cần thiết trong những tổng hợp tương đối đơn giản này. Các hợp chất tổng hợp hữu ích
thường xuất hiện từ các nghiên cứu khám phá về hóa học của các hợp chất thơm. Tổng hợp có chủ ý
có thể được phát triển bằng cách sử dụng các quá trình tinh thần kết hợp. Điểm khởi đầu cho quá trình
tổng hợp nói chung là hydrocacbon thơm có liên quan chặt chẽ nhất và quá trình tổng hợp có thể được
xây dựng bằng cách chọn các phản ứng cần thiết để gắn hoặc sửa đổi các nhóm thế. Tư duy liên tưởng
hoặc suy nghĩ bằng phép loại suy là đủ. Điều tương tự cũng có thể nói về hầu hết các tổng hợp trong
một phần tư đầu tiên thế kỷ 20, ngoại trừ một tỷ lệ nhỏ phụ thuộc vào cách suy nghĩ và lập kế hoạch
tổng hợp tinh tế hơn. Trong số các ví dụ tốt nhất về sự tổng hợp như vậy (xem trang tiếp theo) là của
α-terpineol (W. H. Perkin, 1904), long não (G. Komppa, 1903; W. H. Perkin, 1904), và tropinone (R.
Robinson, 1917).2 Trong suốt một phần tư thế kỷ tiếp theo, xu hướng này tiếp tục với sự thành tựu của
các tổng hợp mang tính bước ngoặt như Equilenin steroid estrogen (W. Bachmann, 1939),3
protoporphrin IX (hemin) (H. Fischer, 1929),2,4 pyridoxine (K. Folkers , 1939),5 và quinine (R. B.
Woodward, W. von E. Doering, 1944) (trang 4)6. Ngược lại với các tổng hợp thế kỷ 19, dựa trên sự
sẵn có của các nguyên liệu ban đầu chứa một phần chính của khung nguyên tử cuối cùng, những tổng
hợp thế kỷ 20 này phụ thuộc vào kiến thức về các phản ứng thích hợp để hình thành các phân tử đa
vòng và vào việc lập kế hoạch chi tiết để tìm ra cách áp dụng các phương pháp này.
Trong những năm sau Thế chiến thứ hai, tổng hợp đã đạt được một mức độ tinh vi khác một phần
là kết quả của sự kết hợp của năm yếu tố kích thích: (1) hình thành các cơ chế điện tử chi tiết cho các
phản ứng hữu cơ cơ bản, (2) sự ra đời của phân tích cấu dạng của cấu trúc hữu cơ và trạng thái chuyển
tiếp dựa trên các nguyên tắc lập thể, (3) sự phát triển của quang phổ và các phương pháp vật lý khác để
phân tích cấu trúc, (4) việc sử dụng các phương pháp sắc ký để phân tích và phân tách, và (5) phát hiện
và ứng dụng các phương pháp chất phản ứng chọn lọc mới. Kết quả là, giai đoạn 1945-1960 bao gồm quá
trình tổng hợp các phân tử phức tạp như vitamin A (O. Isler, 1949), cortisone (R. Woodward, R.
Robinson, 1951), strychnine (R. Woodward, 1954), cedrol (G. Stork, 1955), morphin (M. Gates, 1956),
Reserpine (R. Woodward, 1956), penicillin V (J. Sheehan, 1957), colchicine (A. Eschenmoser, 1959), và
chlorophyll (R. Woodward, 1960) (trang 5) .7,8

3
 O
Me
N

O H
OH HO

Camphor
a- Terpineol (Komppa, 1903; Tropinone Equilenin
(Perkin, 1904) Perkin, 1904) (Robinson, 1917) (Bachmann, 1939)

OH
N N H
+ N
Fe OH H
HO HO
N N
MeO
N
HCl
N

CO2H CO2H

Hemin Pyridoxine Hydrochloride Quinine

(Fischer, 1929) (Folkers, 1939) (Woodward, Doering, 1944)

Năm 1959 là một thời kỳ phấn khích cho tổng hợp hóa học - đến nỗi lần đầu tiên có thể vui
vẻ cho ý tưởng rằng không có cacbogen bền nào nằm ngoài khả năng tổng hợp vào một thời điểm nào
đó trong tương lai không xa. Lời kể của Woodward về trạng thái tổng hợp "hữu cơ" trong một tập
dành riêng cho Robert Robinson nhân dịp sinh nhật lần thứ 70 của ông cho thấy tinh thần của thời đại.
9 Tổng hợp nhiều bước dài từ 20 bước trở lên có thể được thực hiện một cách tự tin bất chấp thanh
kiếm Damocles của tổng hợp-chỉ cần một bước không thành công là toàn bộ dự án sẽ gặp phải cái chết
đột ngột. Việc suy nghĩ và đánh giá từng bước trong một quá trình tổng hợp dự kiến dễ dàng hơn, vì
người ta đã học được rất nhiều về chất trung gian phản ứng, cơ chế phản ứng, hiệu ứng không gian và
điện tử đối với phản ứng, cũng như hiệu ứng điện tử và cấu trúc lập thể trong việc xác định sản phẩm.
Có thể thử nghiệm trên quy mô miligam để tách và xác định các sản phẩm phản ứng. Đơn giản hơn là
xác định nguyên nhân gây ra khó khăn trong một thử nghiệm thất bại và thực hiện các sửa đổi. Dễ
dàng tìm thấy chất phản ứng chọn lọc hoặc điều kiện phản ứng thích hợp hơn. Mỗi thành công của
tổng hợp khuyến khích các chủ trương đầy tham vọng hơn và đến lượt nó, lập kế hoạch tổng hợp tỉ mỉ
hơn.
Tuy nhiên, trong suốt thời kỳ này, mỗi vấn đề tổng hợp được tiếp cận như một trường hợp đặc
biệt với một phân tích cá thể hóa. Suy nghĩ của nhà hóa học bị chi phối bởi vấn đề đang được xem xét.
Phần lớn suy nghĩ không được hướng dẫn hoặc được định hướng trong tiềm thức. Trong suốt những
năm 1950 và trong hầu hết các trường học, thậm chí đến cả những năm 1970, phần tổng hợp được dạy
bằng cách trình bày một loạt các trường hợp tổng hợp thực tế (và thường không liên quan) mang tính
minh họa. Các nhà hóa học đã học tổng hợp bằng phương pháp "trường hợp" này đã tiếp cận từng vấn
đề một cách đặc biệt. Việc tìm kiếm trực quan các manh mối cho giải pháp của vấn đề đang đặt ra đã
không được hướng dẫn bởi các kỹ thuật giải quyết vấn đề tổng quát được áp dụng một cách có ý thức
và hiệu quả.8

4
 O N
OH
OH H H
O OH
H O
H H
H
N
H H
O O

Vitamin A Cortisone Strychnine

( Isler, 1949) (Woodward, Robinson, 1951) (Woodward, 1954)

OH H Me
N N
MeO N
H H H H
HO O
H
O MeO OMe
H
H O
OH O OMe
OMe

OMe
Cedrol Morphine Reserpine
(Stork, 1955) (Gates, 1956) (Woodward, 1956)

MeO N N
NHAc Mg
H H H
N MeO N N
S
O
MeO
O N
O H O
CO2H MeO2C O
OMe

O O

Penicillin V Colchicine
(Sheehan, 1957) (Eschenmoser, 1959)

Chlorophyll
(Woodward, 1960)

1.4 Phân tích tổng hợp ngược

Trong thế kỷ đầu tiên của ngành hóa học “hữu cơ”, người ta đã chú ý nhiều đến cấu trúc của
cacbogens và chuyển hóa của chúng. Các phản ứng được phân loại theo loại cơ chất trải qua chuyển
hóa (ví dụ “thế vòng thơm”, “cộng cacbonyl”, “thế halogen”, “ngưng tụ este”). Hóa học được dạy và
học như là đặc trưng chuyển hóa của một loại cấu trúc (ví dụ: phenol, andehit) hoặc loại cấu trúc con
(ví dụ: nitro, hydroxyl, α, β-enonel).

5
 Trọng tâm tự nhiên là sự thay đổi hóa học theo hướng của các phản ứng hóa học, tức là các
chất phản ứng ® sản phẩm. Hầu hết các tổng hợp được phát triển, như đã đề cập trong phần trước,
bằng cách chọn một chất đầu phù hợp (thường là thử và sai) và tìm kiếm một tập hợp các phản ứng mà
cuối cùng đã chuyển hóa chất đầu đó thành sản phẩm mong muốn (mục tiêu tổng hợp hoặc đơn giản là
TGT) . Vào giữa những năm 1960, một phương pháp tiếp cận khác và có hệ thống hơn đã được phát
triển phụ thuộc vào nhận thức về các đặc điểm cấu trúc trong các sản phẩm phản ứng (tương phản với
chất đầu) và việc vận dụng cấu trúc theo nghĩa tổng hợp ngược lại. Phương pháp này ngày nay được
gọi là phân tích tái tổng hợp hoặc phản tổng hợp. Công lao và sức mạnh của nó được thể hiện rõ ràng
từ ba loại kinh nghiệm. Đầu tiên, việc sử dụng một cách có hệ thống các quy trình giải quyết vấn đề
chung của phân tích tổng hợp ngược vừa đơn giản hóa vừa đẩy nhanh việc xác định các con đường
tổng hợp cho bất kỳ mục tiêu tổng hợp mới nào. Thứ hai, việc giảng dạy về lập kế hoạch tổng hợp có
thể được sử dụng hợp lý và hiệu quả hơn nhiều. Cuối cùng, các ý tưởng về phân tích tổng hợp ngược
được điều chỉnh cho một chương trình tương tác để phân tích tổng hợp có sự hỗ trợ của máy tính, nó
đã chứng minh một cách khách quan tính hợp lý của logic cơ bản. phương pháp tiếp cận đã được hoàn
thiện hơn và phát triển đến cấp độ hiện tại.
Phân tích tổng hợp ngược (hoặc phản tổng hợp) là một kỹ thuật giải quyết vấn đề để chuyển
đổi cấu trúc của một phân tử mục tiêu tổng hợp (TGT) thành một chuỗi các cấu trúc đơn giản dần theo
một con đường cuối cùng dẫn đến các chất đầu đơn giản hoặc có sẵn trên thị trường cho quá trình tổng
hợp hóa học. Việc chuyển hóa phân tử thành tiền chất tổng hợp được thực hiện bằng cách áp dụng một
phép biến đổi, ngược lại chính xác của phản ứng tổng hợp, đối với cấu trúc đích. Mỗi cấu trúc có
nguồn gốc phản tổng hợp từ một TGT sau đó tự nó trở thành một TGT để phân tích thêm. Sự lặp lại
của quá trình này cuối cùng tạo ra một cây các chất trung gian có cấu trúc hóa học như các nút và
đường dẫn từ dưới lên trên tương ứng với các tuyến tổng hợp có thể có đến TGT. Những cây như vậy,
được gọi là cây EXTGT vì chúng mọc ra từ TGT, có thể khá phức tạp vì mức độ phân nhánh cao có
thể xảy ra ở mỗi nút và vì các đường thẳng đứng có thể bao gồm nhiều bước. Thực tế chính này ngụ ý
sự cần thiết của việc kiểm soát hoặc hướng dẫn trong việc tạo ra các cây EXTGT để tránh sự phân
nhánh bùng nổ và sự gia tăng của các con đường vô dụng. Các chiến lược kiểm soát và hướng dẫn
trong phân tích tổng hợp ngược là điều quan trọng hàng đầu, một điểm sẽ được trình bày chi tiết trong
phần thảo luận sau đây.

1.5 Biến đổi và Retrons

Để một phép biến đổi hoạt động trên cấu trúc đích để tạo ra một cấu trúc tiền tổng hợp, đơn vị
con cấu trúc cho phép hoặc retron8 cho phép biến đổi đó phải có trong mục tiêu. Ví dụ, retron cơ bản
cho phép biến đổi Diels-Alder là một vòng sáu chứa liên kết π và chính đơn vị cấu trúc này đại diện
cho phần tử chìa khóa tối thiểu cho chức năng biến đổi trong bất kỳ phân tử nào. Thông thường, sử
dụng mũi tên kép (⇒) cho hướng tái tổng hợp khi vẽ các phép biến đổi và sử dụng cùng một tên cho
phép biến đổi sao cho phù hợp với phản ứng. Do đó, biến đổi cacbo-Diels-Alder (tf.) Được viết như
sau:

Biến đổi Carbo-Diels-Alder

6
Phản ứng Diels-Alder là một trong những quá trình mạnh mẽ và hữu ích nhất để tổng hợp carbogens
không chỉ vì nó dẫn đến việc hình thành một cặp liên kết và một vòng sáu, mà còn vì nó có khả năng
tạo ra một cách có chọn lọc một hoặc nhiều trung tâm lập thể hơn, và các nhóm thế và nhóm chức bổ
sung. Phép biến đổi tương ứng chỉ huy một vị trí cao nhất trong hệ thống phân cấp của tất cả các phép
biến đổi được sắp xếp theo quyền lực đơn giản hóa. Phản ứng Diels-Alder cũng đáng chú ý vì phạm vi
rộng và sự tồn tại của một số biến thể quan trọng và khá khác biệt. Các retron cho các biến thể này là
các phiên bản phức tạp hơn, tức là các supra retrons, của retron cơ bản (vòng 6 chứa liên kết π), như
được minh họa bằng các ví dụ được hiển thị trong Biểu đồ 1, với các ngoại lệ như (c) là một tổng hợp
của các phản ứng cộng và tách.
Với cấu trúc 1 làm mục tiêu và việc nhận biết rằng nó chứa retron cho phép biến đổi Diels-
Alder, việc áp dụng phép biến đổi đó cho 1 để tạo tiền chất tổng hợp 2 là đơn giản. Vấn đề tổng hợp 1
sau đó được rút gọn lại thành nhiệm vụ đơn giản hơn là xây dựng 2, giả sử biến đổi 1 ⇒ 2 có thể được
xác nhận bằng cách phân tích phản biện về tính khả thi của phản ứng tổng hợp

H H

H H

1 2

Có thể, nhưng không hoàn toàn dễ dàng, để tìm ra các con đường tổng hợp ngược như vậy khi chỉ có
một retron bất toàn hoặc một phần. Ví dụ: mặc dù các cấu trúc như 3 và 4 chứa vòng A 6 cạnh thiếu
liên kết π, nhưng retron Diels-Alder cơ bản được thiết lập dễ dàng bằng cách sử dụng các phép biến
đổi nổi tiếng để tạo thành 1. Một vòng 6 cạnh thiếu liên kết π -bond, chẳng hạn như vòng A là 3 hoặc
4, có thể được coi là một phần retron cho phép biến đổi Diels-Alder. Nói chung, các retrons một phần
có thể đóng vai trò là các yếu tố quan trọng hữu ích để đơn giản hóa các phép biến đổi, chẳng hạn như
Diels-Alder.

H Phép biến đổi H Phép biến đổi H

A H H A H
hydro hóa xúc tác Simmons-Smith
H H H

3 1 4

Thông tin về chìa khóa bổ sung có thể đến từ một số đặc điểm cấu trúc khác

Me Me
CO2Me CO2Me Me CO2Me
+
CO2Me CO2Me MeO2C
H H

7
 O O

+ (a)

O O

Phép biến đổi Quinone-Diels-Alder

+ (b)

Phép biến đổi o-Quinonemethide-Diels-Alder .

O
+ (c)
O

Phép biến đổi phức hợp đóng vòng tách-1,4Diels-Alder

+ (d)

Phép biến đổi Benzyne-Diels-Alder

X
X
+ (e)
Y Y

Phép biến đổi Heterodienophile-Diels-Alder

(X và/hoặc Y = dị vòng)

Biểu đồ 1. Các loại biến đổi Diels-Alder

8
hiện diện trong cấu trúc con chứa retron hoặc một phần-retron. Các phần tử chìa khóa phụ này có thể
bao gồm các nhóm chức , tâm lập thể, vòng hoặc phần phụ. Hãy xem xét cấu trúc mục tiêu 5, ngoài
cấu trúc retron một phần vòng cho phép biến đổi Diels-Alder, hai tâm lập thể liền kề với các nhóm thế
methoxycarbonyl hút điện tử trên mỗi trung tâm. Các phần tử chìa khóa phụ này báo hiệu mạnh mẽ
việc áp dụng phép biến đổi Diels-Alder với các tâm lập thể đến từ thành phần dienophile và bốn
nguyên tử vòng còn lại trong retron một phần đến từ butadien như được minh họa. Việc tạo chìa khóa
phụ trong trường hợp này bắt nguồn từ thực tế là phản ứng Diels-Alder tiến hành bằng cách cộng
diene ở mặt ngoài đặc trưng lập thể đối với dienophile và phản ứng này được tạo ra bởi sự thiếu hụt
electron trong liên kết π đienophilic tham gia.
Trong phần thảo luận ở trên về tham chiếu biến đổi Diels-Alder đã được thực hiện cho retron
tối thiểu cho biến đổi, retrons mở rộng hoặc siêu cấp cho các biến thể trên biến đổi cơ bản, retrons một
phần và các nhóm chìa khóa phụ trợ là các tín hiệu cấu trúc quan trọng cho ứng dụng biến đổi. Còn
nhiều đặc trưng khác của phép biến đổi này vẫn còn được thảo luận (Chương 2), ví dụ như các kỹ thuật
tìm kiếm tổng hợp ngược toàn diện hoặc dài hơi11 để áp dụng phép biến đổi một cách tinh vi cho một
mục tiêu phức tạp. Rõ ràng là do sự đơn giản hóa cấu trúc đáng kể có thể là kết quả của việc áp dụng
thành công phép biến đổi Diels-Alder, nên những phân tích sâu rộng như vậy là chính đáng. Kinh
nghiệm trước đó với phân tích tổng hợp có sự hỗ trợ của máy tính để áp dụng một cách có hệ thống
phép biến đổi Diels-Alder đã mang lại những kết quả ấn tượng. Ví dụ, chương trình OCSS đã chứng
minh tiềm năng to lớn của cắt liên kết Diels-Alder nội phân tử được tạo ra một cách có hệ thống trong
tổng hợp hữu cơ trước khi giá trị của phương pháp này thường được đánh giá cao.1,11
Trên cơ sở của cuộc thảo luận trước, người đọc sẽ có thể rút ra các sơ đồ tổng hợp ngược để
xây dựng các mục tiêu 6, 7 và 8 dựa trên phép biến đổi Diels-Alder.

MeO2C
H O
MeO2C H +
N S
N OH N Ph
MeO2C
OH S
H
H

6 7 8

1.6 Các loại biến đổi

Có hàng ngàn phép biến đổi có khả năng hữu ích trong phân tích tổng hợp ngược cũng như có rất
nhiều phản ứng hóa học hữu ích và được biết đến. Điều quan trọng là phải mô tả đặc điểm của vũ trụ
biến đổi này theo những cách sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng chúng trong việc giải quyết
vấn đề tổng hợp. Một đặc điểm có ý nghĩa quan trọng là ảnh hưởng tổng thể của ứng dụng biến đổi đối
với độ phức tạp của phân tử. Các phép biến đổi quan trọng nhất về mặt này là các phép biến đổi thuộc
loại phép biến đổi đơn giản hóa về mặt cấu trúc. Chúng có tác dụng đơn giản hóa phân tử (theo hướng
tổng hợp ngược) bằng cách cắt khung phân tử (chuỗi (CH) hoặc vòng (RG)) và / hoặc bằng cách loại
bỏ hoặc cắt liên kết các nhóm chức (FG) và / hoặc bằng cách loại bỏ ® hoặc cắt liên kết (D) trung tâm
lập thể (ST). Hiệu quả của việc áp dụng các phép biến đổi như vậy có thể được ký hiệu là CH-D, RG-
D, FG-R, FG-D, ST-R hoặc ST-D, được sử dụng một mình hoặc kết hợp. Một số ví dụ về các phép
biến đổi đơn giản hóa cắt liên kết cacbon được hiển thị trong Biểu đồ 2. Đây chỉ là một lần lấy mẫu
phút từ thiên hà của các phép biến đổi đã biết đối với cắt khung phân tử, bao gồm đầy đủ các phép biến
đổi cho cắti của các liên kết C-C và C-dị nguyên tử và cũng có vòng C-C và C-dị nguyên tử hoặc liên
kết dị nguyên tử. Nói chung, đối với các cấu trúc phức tạp

9
 CẤU TRÚC TGT RETRON PHÉP BIẾN ĐỔI TIỀN CHẤT(S

Me
O
Ph (E)-Enolate
CO2t - Bu HO C C C PhCHO + Me CO2t - Bu
Aldol
OH

Ph Ph O O Ph Me Ph
Michael
C C C C C +
O O O O

Et 3COH EtCOH Cộng cơ kim Et 2CO + EtM et

thành Ketone

MeO2C
MeO2C
Đóng vòng
Robinson
+
O O (Aldol + Michael) O
O Me

O O
O
Mannich
Me2N N C C C (Azaaidol) Me2NH + CH 2O + Me

Me
N
O CHO Me
Double
MeNH 2 + O
N C C C Mannich +
Me
O CHO

OMe Chuyển vị Me
Claisen + MeCOX
Me O O OH H

Fischer
Indole NH 2 +
N N N O
H H H

CO2H
O Oxy-lacton hóa
O
O
O của Olefin

HO OH

Biểu đồ 2. Biến đổi cắt liên kết

có chứa nhiều quan hệ lập thể, các phép biến đổi vừa được điều khiển lập thể vừa được cắt liên kết sẽ
có ý nghĩa hơn. Điều khiển lập thể có nghĩa là bao gồm cả điều khiển lập thể dia và điều khiển đối
quang.

10
 Các biến đổi cũng có thể được phân biệt theo kiểu retron, tức là theo các đặc điểm cấu trúc
quan trọng báo hiệu hoặc kích hoạt ứng dụng của chúng. Nói chung, retrons bao gồm các loại phần tử
cấu trúc sau đây, đơn lẻ hoặc kết hợp (thường là cặp hoặc bộ ba): hydro, nhóm chức, chuỗi, phần phụ,
vòng, lập thể. Một đường dẫn liên kết cụ thể hoặc kích thước vòng sẽ được tham gia cho các phép biến
đổi yêu cầu mối quan hệ vị trí duy nhất giữa các phần tử retron. Đối với các phép biến đổi khác, retron
có thể chứa biến thể chiều dài mạch hoặc vòng có kích thước thay đổi. Việc phân loại các phép biến
đổi theo kiểu retron phục vụ để tổ chức chúng theo cách tạo điều kiện thuận lợi cho việc áp dụng
chúng. Ví dụ: khi đối mặt với cấu trúc TGT có chứa một hoặc nhiều đơn vị cacbon vòng 6, rõ ràng là
hữu ích nếu có sẵn bộ tất cả các phép biến đổi cắt liên kết vòng 6 vòng bao gồm phép biến đổi Diels-
Alder, Robinson, aldol, Dieckmann, đóng vòng cation -π , và biến đổi SN2 nội phân tử.
Việc giảm độ phức tạp lập thể thường có thể được thực hiện bởi các phép biến đổi chọn lọc lập
thể không làm cắt các liên kết khung phân tử. Bất cứ khi nào các biến đổi như vậy cũng dẫn đến việc
thay thế các nhóm chức bằng hydro, chúng thậm chí còn đơn giản hóa hơn. Các biến đổi loại bỏ FG
theo hướng tổng hợp ngược mà không loại bỏ các trung tâm lập thể tạo thành một nhóm đơn giản hóa
cấu trúc khác. Biểu đồ 3 trình bày lấy mẫu FG- và / hoặc các biến đổi loại trừ trung tâm lập thể hầu hết
trong số đó không cắt liên kết với khung xương.
Có nhiều phép biến đổi về cơ bản không thay đổi độ phức tạp phân tử, nhưng có thể hữu ích vì
chúng sửa đổi TGT để cho phép ứng dụng đơn giản hóa các phép biến đổi sau này. Một ứng dụng
thường xuyên của các phép biến đổi như vậy là tạo ra retron cho một số phép biến đổi khác sau đó có
thể hoạt động để đơn giản hóa cấu trúc. Có rất nhiều loại biến đổi không đơn giản hóa như vậy có thể
được tóm tắt về sự thay đổi cấu trúc mà chúng có tác động như sau:

1. bộ khung phân tử: liên kết hoặc chuyển vị

2. nhóm chức : hoán đổi hoặc hoán vị
3. trung tâm lập thể: đảo ngược hoặc chuyển
Các phép biến đổi trao đổi nhóm chức (FGI) thường xuyên được sử dụng để cho phép đơn
giản hóa việc cắt khung phân tử. Các ví dụ 9 ⇒ 10 và 11 ⇒ 12 + 13, trong đó biến đổi FGI ban đầu
đóng một vai trò quan trọng, điển hình cho các quá trình như vậy.

H 2N O Me O
Me Conia
H H (Oxo-ene) CHO
FGI

Đóng vòng
H H H

9 10

O NO2
Me FGI Me Me
Ph NO2
Ph
+
O Nef O O Ph

11 12 13

11
 CẤU TRÚC RETRON PHÉP BIẾN ĐỔI TIỀN CHẤT

OMe OMe
Brom hóa
vòng thơm
Br Br

Me Me

Oxi hóa Allylic

của CH 2 thành C=O
O O

Me Me
Oxi hóa Allylic
bởi 1∆g O 2 , vơi
OOH biến đổi C=C
H

OOH

Et Me Et Me
Oxi hóa Allylic
OH bởi SeO 2
H OH H Me

H H H
O O
R OH C OH Sharpless Epoxidation R OH
với ( R,R)-(+)-DET
H H

R CO2Me R CO2Me
cis - Phản ứng của
R'2CuM et thành C C R CO2Me
R' H C H

Me Me

cis - Hydroxyl hóa

của C = C
HO OH
OH
OH

OH H
OH
Chèn "O"
vào C-H
(O 3 hoặc RuO 4 )
H H

Nhóm chức hóa

OH
OH Bariton OH
N
n -Bu HO n -Bu
N
HO

O O
Phản ứng oxy hóa
xeton bằng SeO 2
O O
O

OMe OR OMe
o-Metallation (RLi)
và
Carboxylation
CO2H CO2H H

Biểu đồ 3. Các phép biến đổi liên quan đến các nhóm chức

13
Tương tự, sự chuyển vị của một nhóm chức, ví dụ cacbonyl, C = C hoặc C≡C, có thể tạo tiền đề cho sự
đơn giản hóa có hiệu quả cao, vì sự chuyển đổi tổng hợp ngược từ 14 đến 15 + 16 cho thấy.

O TSM O TSM O
H H
Me Me Me
FGT
+
Me Me Me
H H
Me O Me O Me O

14 15 16

Chuyển vị khung phân tử, thường không đơn giản hóa cấu trúc, cũng có thể tạo điều kiện cho cắt
phân tử, như được minh họa trong các ví dụ 17 ⇒ 18 + 19 và 20 ⇒ 21.

H
OH Cl CN
O
+
Chuyển vị Oxy-Cope
O
H

18 19
17

O HO OH
Chuyển vị O
2
Pinacol

20 21

Loại biến đổi cuối cùng trong hệ thống phân cấp của đơn giản hóa tái tổng hợp là những biến đổi làm
tăng độ phức tạp, cho dù bằng cách bổ sung các vòng, nhóm chức (FGA) hoặc trung tâm lập thể. Có
rất nhiều phép biến đổi như vậy tìm thấy một vị trí trong tổng hợp. Các phản ứng tổng hợp tương ứng
thường liên quan đến việc loại bỏ các nhóm không còn cần thiết cho quá trình tổng hợp, chẳng hạn
như các nhóm được sử dụng để cung cấp điều khiển lập thể hoặc điều khiển vị trí (regio-), các nhóm
được sử dụng để hoạt hóa, phản hoạt hóa hoặc bảo vệ và các nhóm được sử dụng làm cầu nối tạm thời.
Việc bổ sung tổng hợp ngược các nhóm chức cũng có thể dùng để tạo ra retron cho hoạt động của một
phép biến đổi đơn giản hóa. Một ví dụ là ứng dụng của quá trình thủy phân và decacboxyl hóa chuyển
thành 22 để thiết lập retron Dieckmann ở 23.

O O
CO2Me MeO2C CO2Me

FGA CO2H

H H
2
H H Đóng vòng H H
Dieckmann Ph
Ph Ph Ph Ph Ph Ph

22 23

14
Các biến đổi tách clo cũng thường được áp dụng, ví dụ: 24 ⇒ 25 ⇒ 26 + 27.
H H
O FGR O Cl
C O
Cl Cl
H H Cl

24 25 26 27
Biến đổi loại nhóm amin sau đây, 28 ⇒ 29, minh họa cách FGA có thể được sử dụng để điều
khiển vị trí cho biến đổi loại bỏ FG thơm (FGR) tiếp theo, 29 ⇒ 30.
NH2 NH 2

I I I I
FGA FGA

I I

28 29 30
Loại lưu huỳnh là một biến đổi quan trọng để bổ sung một cầu tạm thời (31 ⇒ 32).

FGA O
RGA

Ni S S S
R R + RCH 2X

31 32
Việc tổng hợp ngược các nguyên tố như lưu huỳnh, selen, phốt pho hoặc bo có thể được yêu cầu
như một phần của trình tự cắt liên kết, như trong phép biến đổi Julia-Lythgoe E olefin như được áp
dụng cho 33.
OH
FGA O
R' R' R
R R + R'
SO2Ph
SO2Ph
33
Việc sử dụng thường xuyên điều khiển lập thể hoặc các nhóm phụ trợ trong quá trình tổng hợp
chọn lọc đối quang (hoặc các quá trình chọn lọc lập thể dia) rõ ràng đòi hỏi phải bổ sung các đơn vị
như vậy một cách tổng hợp ngươc, như được minh họa bằng chuyển hóa ngược 34 ⇒ 35.

RO RO RO
Me
OH OH
O
OH O O
34
Me
Ph
Me
Me
35
RO

+
O O
Me
Ph
Me

15
1.7 Chọn lựa phép biến đối

Vì nhiều lý do, các bài toán tổng hợp không thể được phân tích một cách hữu ích bằng cách áp dụng
bừa bãi tất cả các phép biến đổi tương ứng với các phép biến đổi chứa trong một cấu trúc đích. Số
lượng tuyệt đối của các phép biến đổi như vậy lớn đến mức việc áp dụng chúng không có kỷ luật sẽ
dẫn đến mức độ phân nhánh cao của cây EXTGT, và kết quả sẽ khó sử dụng và phần lớn là không liên
quan. Trong trường hợp cực đoan, sự phân nhánh của cây sẽ trở nên bùng nổ nếu tất cả các phép biến
đổi có thể có tương ứng với các phép bổ sung một phần được áp dụng. Với sự phức tạp và đa dạng của
các cấu trúc carbogenic và nền hóa học rộng lớn hỗ trợ việc lập kế hoạch tổng hợp, không có gì ngạc
nhiên khi việc lựa chọn thông minh các phép biến đổi (trái ngược với lựa chọn cơ hội hoặc ngẫu
nhiên) là vô cùng quan trọng. Cơ bản cho sự lựa chọn khôn ngoan của các phép biến đổi là nhận thức
về vị trí của mỗi phép biến đổi trên thang phân cấp về tầm quan trọng liên quan đến việc đơn giản hóa
ưu thế và nhấn mạnh vào việc áp dụng các phép biến đổi đó tạo ra sự đơn giản hóa phân tử lớn nhất.
Việc sử dụng các phép biến đổi không đơn giản hóa chỉ thích hợp khi chúng mở đường cho việc áp
dụng một phép biến đổi đơn giản hóa một cách hiệu quả. Việc sử dụng các biến đổi đơn giản hóa vừa
phải không có hướng dẫn cũng có thể không hiệu quả. Thường sẽ hiệu quả hơn nếu áp dụng một phép
biến đổi đơn giản hóa mạnh mẽ mà chỉ có một phần sửa lại hiện diện hơn là sử dụng các phép biến đổi
đơn giản hóa vừa phải đã có mặt đầy đủ. Về điểm này và nhiều điểm khác, tồn tại sự tương tự giữa
phân tích tổng hợp ngược và các khía cạnh lập kế hoạch của các trò chơi như cờ vua. Việc hy sinh một
quân cờ phụ trong cờ vua có thể là một nước đi rất tốt nếu nó nghiêng về việc chiếm được quân cờ
chính hoặc thiết lập vị trí thống trị. Trong phân tích tổng hợp ngược, cũng như trong hầu hết các loại
giải quyết vấn đề khoa học và hầu hết các loại trò chơi logic, việc nhận biết các chiến lược có thể chỉ
đạo và hướng dẫn các phân tích sâu hơn là điều tối quan trọng. Một bước phát triển quan trọng trong
sự phát triển của tư duy tổng hợp ngược là việc xây dựng các chiến lược tổng hợp ngược và một lôgic
để sử dụng chúng.

1.8 Các loại chiến lược để phân tích tổng hợp ngược

Kỹ thuật sửa đổi có hệ thống và nghiêm ngặt cấu trúc theo hướng tổng hợp ngược cung cấp nền
tảng để suy ra một số loại chiến lược khác nhau để hướng dẫn lựa chọn các phép biến đổi và khám phá
các con đường tổng hợp ẩn hoặc tinh vi. Các chiến lược như vậy phải được xây dựng theo các thuật
ngữ chung và có thể áp dụng cho nhiều loại cấu trúc TGT. Hơn nữa, ngay cả khi không thể áp dụng,
việc sử dụng chúng sẽ dẫn đến một số đơn giản hóa vấn đề hoặc một số dòng phân tích khác. Vì mục
tiêu chính của phân tích tổng hợp ngược là giảm độ phức tạp của cấu trúc, nên hợp lý khi bắt đầu với
các yếu tố làm phát sinh độ phức tạp đó vì nó liên quan đến tổng hợp. Như đã đề cập trong phần 1.2 về
độ phức tạp của phân tử, các yếu tố này là: (1) kích thước phân tử, (2) liên kết vòng hoặc cấu trúc liên
kết, (3) nguyên tố hoặc nhóm chức, (4) nội dung / mật độ lập thể, (5) trung tâm phản ứng hóa học cao,
và (6) không bền về động học (nhiệt). Có thể xây dựng các chiến lược độc lập để đối phó với từng yếu
tố phức tạp này. Ngoài ra, có hai loại chiến lược chung hữu ích không phụ thuộc vào độ phức tạp của
phân tử. Một loại là chiến lược dựa trên phép biến đổi hoặc mục tiêu phép biến đổi, về cơ bản là
phương pháp luận để tìm kiếm và đưa ra các phép biến đổi hiệu quả, đơn giản hóa mạnh mẽ. Sự đa
dạng khác, chiến lược cấu trúc-mục tiêu, phụ thuộc vào hướng dẫn có thể thu được từ việc nhận biết
các chất đầu có thể có hoặc các chất trung gian quan trọng cho quá trình tổng hợp.

16
 Một nguyên tắc bao quát có tầm quan trọng lớn trong phân tích tổng hợp ngược là sử dụng đồng
thời càng nhiều chiến lược độc lập này càng tốt. Việc áp dụng song song một số chiến lược như vậy không
chỉ giúp tăng tốc độ và đơn giản hóa việc phân tích một vấn đề mà còn cung cấp các giải pháp ưu việt.
Tất nhiên, vai trò thực sự của các loại chiến lược khác nhau trong việc đơn giản hóa một vấn đề
tổng hợp sẽ phụ thuộc vào bản chất của vấn đề. Ví dụ, trong trường hợp phân tử TGT không có vòng hoặc
chỉ có các vòng được nối với chuỗi đơn (tức là không bắc cầu, không hợp nhất, cũng không xoắn) nhưng
với một mảng gồm một số tâm lập thể và nhiều nhóm chức thì vai trò của các chiến lược tôpô trong phân
tích tổng hợp ngược sẽ ít hơn đối với mục tiêu đa vòng phức tạp hơn về mặt cấu trúc liên kết (và vai trò của
các chiến lược lập thể có thể lớn hơn. Đối với một TGT có kích thước lớn, ví dụ trọng lượng phân tử là
4000, nhưng chỉ với các phân lập, sự cắt liên kết tạo ra một số mảnh phân tử gần giống nhau sẽ rất quan
trọng.
Ứng dụng hợp lý của phân tích tổng hợp ngược phụ thuộc vào việc sử dụng các chiến lược cấp cao hơn để
hướng dẫn lựa chọn các phép biến đổi hiệu quả. Chương 2-5 sau đó mô tả các chiến lược chung giúp tăng
tốc độ khám phá các con đường tổng hợp ngược hiệu quả. Tóm lại, những chiến lược này có thể được tóm
tắt như sau.
1. Tìm kiếm chiến lược dài hởi dựa trên biến đổi hoặc nhìn về phía trước để áp dụng một biến
đổi đơn giản hóa mạnh mẽ (hoặc kết hợp chiến thuật của việc đơn giản hóa các chuyển đổi
thành TGT với các nhóm chức năng chìa khóa thích hợp nhất định. Retron cần thiết để áp
dụng một biến đổi mạnh mẽ có thể không có trong TGT phức tạp và một số bước phản tổng
hợp (mục tiêu phụ) có thể cần thiết để thiết lập nó.
2. Các chiến lược cấu trúc-mục tiêu hướng vào cấu trúc của một chất đầu hoặc trung gian tiềm
năng. Mục tiêu như vậy thu hẹp đáng kể tìm kiếm tổng hợp ngược và cho phép áp dụng các
kỹ thuật tìm kiếm hai chiều.
3. Các chiến lược topo cấu trúc liên kết xác định một hoặc nhiều cát liên kết riêng lẻ hoặc
cắt cặp liên kết tương quan. Các chiến lược tôpô cũng có thể dẫn đến việc công nhận
một cấu trúc con quan trọng để tháo rời hoặc sử dụng các phép biến đổi chuyển vị.
4. Chiến lược lập thể - các chiến lược chung loại bỏ các trung tâm lập thể và quan hệ lập
thể theo điều khiển lập thể. Điều khiển lập thể như vậy có thể phát sinh từ điều khiển cơ
chế biến đổi hoặc điều khiển cấu trúc nền. Trong trường hợp ở dạng, retron cho một
phép biến đổi cụ thể chứa thông tin lập thể quan trọng là tuyệt đối hoặc tương đối) trên
một hoặc nhiều trung tâm lập thể. Các chiến lược lập thể cũng có thể chỉ định việc lưu
giữ (các) trung tâm lập thể nhất định trong quá trình xử lý tổng hợp ngược hoặc sự liên
kết của các nguyên tử trong không gian ba chiều.

5. Các chiến lược dựa trên nhóm chức . Sự tổng hợp ngược làm giảm độ phức tạp của phân
tử liên quan đến các nhóm chức (FG’s) khi cấu trúc chìa khóa có nhiều hình thức khác
nhau. Các FG đơn lẻ hoặc các cặp FG (và đường dẫn liên kết với nhau) có thể (đóng vai trò
quan trọng) trực tiếp dẫn đến cắt liên kết của khung TGT để tạo thành các phân tử đơn giản
hơn hoặc báo hiệu ứng dụng của các phép biến đổi thay thế các nhóm chức năng bằng
hydro. Trao đổi nhóm chức năng (FGI) là một phương pháp thường dùng để tạo ra từ TGT
retrons cho phép ứng dụng đơn giản hóa các phép biến đổi. FG’s có thể chính là các phép
biến đổi giúp loại bỏ các tâm lập thể một cách chọn lọc, phá vỡ các liên kết chiến lược về
mặt cấu trúc liên kết hoặc liên kết các nguyên tử gần nhau để tạo thành các vòng.

17