ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

ΤΜΗΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΑΣ
ΕΤΟΣ 2021-22
ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΑΝΘΡΩΠΟΥ
ΜΟΔΕ ΝΙΚΟΛΙΤΣΑ: 1113201900061
ΚΑΤΣΙΚΑΤΣΟΥ ΕΛΕΝΗ: 1113201900130

Κυστική ίνωση:
γενετική βάση,
τροποποιητικά γονίδια
και νέες θεραπευτικές
προσεγγίσεις

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η διαθεσιμότητα της αλληλουχίας του ανθρώπινου γονιδιώματος και των εργαλείων για την
ανάλυση μεμονωμένων γονιδιωμάτων παρέχει στην γενετική τις πληροφορίες για
πολλές ασθένειες. Με τον τρόπο αυτόν, ανακαλύφθηκαν και προσδιορίστηκαν
οι μενδελιακές παθήσεις, οι οποίες προκαλούνται από δυσλειτουργία ενός μόνο γονιδίου. Μια
τέτοια ασθένεια είναι και αυτή της κυστική ίνωση, η οποία αποτελεί μια από τις πιο κοινές
θανατηφόρες αυτοσωματικές υπολειπόμενες μονογονιδιακές διαταραχές.

Η διασαφήνιση του μηχανισμού της νόσου και των αιτιών της φαινοτυπικής παραλλαγής, καθώς και
η ανάπτυξη θεραπειών, καταδεικνύει τον σημαντικό και καθοριστικό ρόλο της γενετικής στην έρευνα
για την κυστική ίνωση.
 ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΒΑΣΗ

Η κυστική ίνωση (OMIM 219700) είναι μια κληρονομική

μονογονιδιακή νόσος και μια αυτοσωματική
υπολειπόμενη διαταραχή που περιορίζει τη ζωή και
επηρεάζει 70.000 άτομα παγκοσμίως. Η πάθηση
επηρεάζει κυρίως όσους έχουν ευρωπαϊκή καταγωγή, αν
και η κυστική ίνωση έχει αναφερθεί σε όλες τις φυλές και
τις εθνότητες. Αποτελεί το συχνότερο γενετικό-
μονογονιδιακό- νόσημα της Καυκάσιας φυλής και είναι
δεύτερο σε συχνότητα μετά τη Μεσογειακή Αναιμία στην
Ελλάδα.
Η ταυτοποίηση της μοριακής βλάβης στην ΚΙ βοήθησε σημαντικά στην κατανόηση της παθογένειας
και στην αντιμετώπιση της νόσου. Συγκεκριμένα, εντοπίστηκε υψηλή συχνότητα των ετεροζυγωτών
του πληθυσμού, γιατί η υπερέκφραση του γονιδίου CFTR στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα είχε σαν
αποτέλεσμα το πλεονεκτήματα της ανθεκτικότητας του οργανισμού έναντι της χολέρας.
Το CFTR γονίδιο (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) εντοπίζεται στο μακρύ
σκέλος του χρωμοσώματος 7, αποτελείται περίπου από 250.000 bp και φέρει 27 εξώνια. Φυσικά,
διαθέτει και μια 5’ μη μεταφραζόμενη περιοχή 134bp, μια 3’ μη μεταφραζόμενη περιοχή 1556bp
και υποκινητή με χαρακτηριστικά housekeeping γονιδίου. Το mRNA που προκύπτει είναι 6129 bp και
κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη με 1480 αμινοξέα, που έχει ταυτιστεί με κορυφαίο δίαυλο χλωρίου και
αποτελεί σύστημα μεταφοράς ιόντων εξαρτώμενο από το cAMP. Συνεπώς, είναι μια πρωτεΐνη που
συμμετέχει στη ρύθμιση άλλων καναλιών μεταφοράς ιόντων και βρίσκεται σε μεμβράνες κυττάρων
των πνευμόνων, του ήπατος, του παγκρέατος, των εντέρων, της αναπαραγωγικής οδού και του
δέρματος.
Η πρωτεΐνη (CFTR) αποτελείται από πέντε τμήματα (domains): 2 τμήματα που διαπερνούν τη
μεμβράνη (membrane-spanning domains, MSD1 and MSD2) και δημιουργούν το κανάλι χλωρίου, 2
τμήματα πρόσδεσης νουκλεοτιδίων (nucleotide-binding domains, NBD1 and NBD2) τα οποία
προσδένουν και υδρολύουν ATP και ένα ρυθμιστικό τμήμα (regulatory domain, R).
Μια παραλλαγή στο γονίδιο του ρυθμιστή
διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής
ίνωσης (CFTR) βρέθηκε να είναι η πιο κοινή
αιτία της κυστικής ίνωσης. Η απόδειξη ότι η
CFTR λειτουργεί ως κανάλι χλωρίου που
ρυθμίζεται από κυκλική φωσφορυλίωση 6 που
εξαρτάται από AMP (cAMP) ήταν σύμφωνη με
τις διαταραχές μεταφοράς ιόντων που
τεκμηριώνονται σε ιστούς κυστικής ίνωσης. Αν
και μονογονιδιακή νόσος η έκφραση του
φαινοτύπου ποικίλει ακόμη και μεταξύ
αδελφών
Σχεδόν 2.000 παραλλαγές έχουν αναφερθεί στη βάση δεδομένων μετάλλαξης της κυστικής ίνωσης.
Μεταξύ αυτών των παραλλαγών, το 40% προβλέπεται να προκαλέσει υποκατάσταση ενός
μεμονωμένου αμινοξέος, το 36% αναμένεται να αλλάξει την επεξεργασία του RNA
(συμπεριλαμβανομένων των παραλλαγών ανοησίας, μετατόπισης πλαισίου και παραλλαγών
εσφαλμένης συναρμολόγησης), το 3%
περιλαμβάνει μεγάλες ανακατατάξεις CFTR
και το 1% επηρεάζει τις περιοχές υποκινητή.
Το 14% φαίνεται να είναι ουδέτερες
παραλλαγές και το αποτέλεσμα του
υπόλοιπου 6% είναι ασαφές. Οι παραλλαγές
που προκαλούν ασθένειες μπορούν να
επηρεάσουν την ποσότητα και/ή τη
λειτουργία του CFTR στην κυτταρική
μεμβράνη.
Οι διάφορες μεταλλαγές προκαλούν
διαφορετικές δομικές και λειτουργικές
βλάβες στην πρωτεΐνη. Ταξινομούνται σε
ομάδες(5 κυρίως) ανάλογα με την περιοχή
της πρωτεΐνης που επηρεάζεται και φέρουν
σημαντική διαφοροποίηση στην κλινική
εκδήλωση και στη βαρύτητα της νόσου.
Ωστόσο, αν και το σύστημα παρέχει ένα
χρήσιμο πλαίσιο για την κατανόηση του
πρωτογενούς ελαττώματος σε κυτταρικό
επίπεδο, η δέσμευση παραλλαγών σε μια
ομάδα είναι προβληματική, καθώς πολλές
διεργασίες μπορούν να επηρεαστούν από
μία μόνο παραλλαγή.
 ΤΥΠΟΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟ ΓΟΝΙΔΙΟ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΤΗΤΑ
ΠΡΩΤΕΙΝΗΣ
I. Απουσία σύνθεσης της πρωτεΐνης CTFR λόγω πρόωρης Όχι
λήξης
II. Διαταραχή στη μεταφορά της πρωτεΐνης λόγω Όχι, πολύ χαμηλή
ελλείμματος στην αναδίπλωση και στον καταβολισμό της
στο ΕΔ / συσκευή Golgi
III. Διαταραχή στη ρύθμιση: η CTFR δεν ενεργοποιείται από Όχι, μη λειτουργική
το ATP / cAMP
IV. Μειωμένη μεταφορά Cl μέσω της CTFR στην κορυφαία Ναι
επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων
V. Διαταραχή στο μάτισμα με μειωμένη σύνθεση Ναι
φυσιολογικής CTFR

Η συχνότερη μεταλλαγή είναι το F508del, η οποία χαρακτηρίζεται από την έλλειψη 3 νουκλεοτιδίων,
τα οποία κωδικοποιούν το αμινοξύ φαινυλαλανίνη στη θέση 508 (ανήκει στην ομάδα τύπου ΙΙ των
μεταλλαγών) και είναι υπεύθυνη για διαταραχή στη μεταφορά ιόντων δια μέσου ενδοαυλικών
μεμβρανών. Συγκεκριμένα, το F508del προκαλεί ανώμαλη αναδίπλωση του CFTR και επακόλουθη
αποικοδόμηση της πλειονότητας της συντιθέμενης πρωτεΐνης. Επίσης, διακινείται στην κυτταρική
μεμβράνη και έχει σημαντικά μειωμένη παραμονή στη μεμβράνη και ανώμαλη λειτουργία του
καναλιού χλωρίου. Επιπλέον, η διαγραφή τριών νουκλεοτιδίων που είναι υπεύθυνη για την
παραλλαγή F508del προκαλεί επίσης μια συνώνυμη αλλαγή στην τριάδα που κωδικοποιεί την
ισολευκίνη στο κωδικόνιο 507 Η αλλαγή αλλάζει τη δομή του mRNA του F508del-CFTR, γεγονός που
οδηγεί σε μείωση της αποτελεσματικότητας μετάφρασης. Έτσι, το F508del θα μπορούσε να
αντιστοιχιστεί σε τουλάχιστον τρεις κατηγορίες. Λόγω της βλάβης στην αναδίπλωση και ωρίμανση
της πρωτεΐνης CFTR οι δίαυλοι του Cl παραμένουν κλειστοί γι’ αυτά τα ιόντα αλλά και για του Να και
νερού. Ως αποτέλεσμα της διαταραχής στη μεταφορά ιόντων, οι εκκρίσεις των επιθηλίων μέσα στον
αυλό των πόρων είναι αφυδατωμένες, παχύρευστες και προκαλούν απόφραξη των πόρων.
Επίσης, εντοπίζονται κι άλλες μεταλλαγές σε άλλες θέσεις που παρουσιάζονται συνοπτικά στο
παρακάτω πίνακα:
ΟΝΟΜΑ ΘΕΣΗ ΚΑΙ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΜΕΤΑΛΛΑΓΗΣ
ΜΕΤΑΛΛΑΓΗΣ
R553X Η αργινίνη στη θέση 553 έχει αντικατασταθεί από κωδικόνιο λήξης
I148T Η ισολευκίνη στη θέση 148 έχει αντικατασταθεί από τη θρεονίνη
3120+1G>A Η γουανίνη έχει αντικατασταθεί από αδενίνη στο πρώτο νουκλεοτίδιο του
εσωνίου μετά το νουκλεοτίδιο 3120 στο cDNA
2184delA+2183 A>G Η αδενίνη έχει αντικατασταθεί από γουανίνη στο 2183 και λείπει η
αδενίνη στο 2184
4016insT Η θρεονίνη έχει εισαχθεί μετά το νουκλεοτίδιο 4016
ΔF508 (53.4%) Λείπει η φαινυλαλανίνη στη θέση 5
G542X (3.9%) Η γλυκίνη στη θέση 542 έχει αντικατασταθεί από κωδικόνιο λήξης
W1282X Η τρυπτοφάνη στη θέση 1282 έχει αντικατασταθεί από κωδικόνιο λήξης
N1303K (2.6%) Η ασπαραγίνη στη θέση 1303 έχει αντικατασταθεί από λυσίνη
1717-1G>A Η γουανίνη έχει αντικατασταθεί από αδενίνη στο τελευταίο νουκλεοτίδιο
του εσωνίου πριν από το νουκλεοτίδιο 1717 στο cDNA
Οι διάφορες μεταλλαγές προκαλούν ελαττωματική επεξεργασία και μεταβάλλουν τη λειτουργία του
καναλιού χλωρίου του CFTR, γι΄αυτό η εκτίμηση της ποικιλίας των επιδράσεων που προκαλούνται
από μια παραλλαγή CFTR είναι σημαντική για το σχεδιασμό μοριακών θεραπειών για την κυστική
ίνωση.

ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ

Σε μονογονιδιακές ασθένειες, όπως η κυστική ίνωση, πέρα από το υπεύθυνο ,για την ασθένεια,
γονίδιο (στην συγκεκριμένη περίπτωση το CFTR), υπάρχουν και κάποια άλλα γονίδια τα οποία
επηρεάζουν την έκφραση της νόσου και ονομάζονται τροποποιητικά γονίδια. Η διακύμανση της
πνευμονοπάθειας της κυστικής ίνωσης (CF) και η ανάπτυξη επιπλοκών που σχετίζονται με την ΚΙ
συσχετίζεται σε μικρό βαθμό με τον γονότυπο του διαμεμβρανικού ρυθμιστή CF (CFTR) και με
περιβαλλοντικούς παράγοντες. Τα αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η φαινοτυπική
παραλλαγή στην ΚΙ μπορεί να αποδοθεί στην ύπαρξη των τροποποιητικών γονιδίων.

Τα τροποποιητικά γονίδια μπορούν να επηρεάσουν την έκφραση της νόσου με διάφορους

τρόπους. Για παράδειγμα, μπορούν να εμπλέκονται σε ενδοκυτταρικές διεργασίες στο κύτταρο όπου
εκφράζεται το αιτιολογικό ή πρωτογενές γονίδιο (π.χ. γονίδιο CFTR). Επιπλέον,τα προϊόντα
τροποποιητικών γονιδίων μπορούν να επηρεάσουν το μάτισμα, τη μεταγραφή, τη μετάφραση, τη
διακίνηση πρωτεϊνών, τη γλυκοζυλίωση ή άλλες μεταμεταφραστικές διεργασίες, αλλά και την
έκφραση, την αποδόμηση ή την έκκριση πρωτεΐνης. Εναλλακτικά, τα γονίδια τροποποίησης μπορεί
να ασκούν τη δράση τους σε κύτταρα στα οποία δεν λαμβάνει χώρα καμία έκφραση του
πρωτογενούς γονιδίου.

Η έκφραση τροποποιητικών γονιδίων μπορεί να ρυθμίζει αποκρίσεις όπως φλεγμονή, ίνωση, άμυνα
του ξενιστή, μεταφορά ιόντων ή ουσιαστικά οποιαδήποτε άλλη απόκριση σε διαταραχή της
ομοιόστασης.

Τα τελευταία χρόνια, πολλαπλά υποψήφια τροποποιητικά γονίδια έχουν διερευνηθεί στην ΚΙ, ειδικά
γονίδια που εμπλέκονται στον έλεγχο της λοίμωξης, της ανοσίας και της φλεγμονής. Ορισμένα από
αυτά τα γονίδια έχουν μάλλον οριστικά ταυτοποιηθεί ως τροποποιητές του φαινοτύπου CF.
Οι γενικές κατηγορίες των πιθανών τροποποιητών γονιδίων περιλαμβάνουν φλεγμονώδεις και
αντιφλεγμονώδεις μεσολαβητές, αντιοξειδωτικά, μεσολαβητές της αντιδραστικότητας των
αεραγωγών, μόρια που εμπλέκονται στη διακίνηση CFTR και εναλλακτικούς διαύλους
ιόντων.S- τρανσφεράση, μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας-β1, παράγοντας νέκρωσης
όγκου-α, β2-αδρενεργικός υποδοχέας και αντιγόνα HLA τάξης II.
Παρακάτω αναλύονται κάποια από τα πιθανά τροποποιητικά γονίδια της Ινοκυστικής Νόσου, τα
προϊόντα τους και η δράση τους στον φαινότυπο.
 1. Μαννοζο-δεσμευτική λεκτίνη (MBL)

Το MBL, μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών κολλεκτίνης, είναι μια πρωτεΐνη ορού, σημαντικό
συστατικό του έμφυτου ανοσοποιητικού αμυντικού συστήματος. Το MBL βοηθά στη
φαγοκυττάρωση των βακτηρίων ενεργοποιώντας την κλασική οδό συμπληρώματος μετά την
αναγνώριση και τη δέσμευση στη μαννόζη ή τη Ν -ακετυλογαλακτοζαμίνη στην επιφάνεια των
βακτηρίων.

Το ανθρώπινο MBL προέρχεται από ένα μόνο γονίδιο στο χρωμόσωμα 10, το MBL2. Τρεις ξεχωριστές
υποκαταστάσεις ενός ζεύγους βάσεων, στα κωδικόνια 52, 54 και 57 του εξονίου 1, έχουν ως
αποτέλεσμα σημαντική μείωση στα επίπεδα MBL στον ορό. Το κανονικό (άγριου τύπου)
αλληλόμορφο έχει χαρακτηριστεί Α, ενώ η κοινή ονομασία για τα παραλλαγμένα αλληλόμορφα (B,
C, D) είναι 0. Ακόμη και σε ετεροζυγώτες, καθεμία από τις 3 παραλλαγές μειώνει την ποσότητα των
λειτουργικών υπομονάδων MBL 5 έως 10 φορές. Η ομοζυγωτία για τα αλληλόμορφα 0 έχει ως
αποτέλεσμα μη ανιχνεύσιμα επίπεδα MBL ορού. Στην ΚΙ, η παρουσία
ενός αλληλόμορφου 0 σχετίζεται με πιο σοβαρή πνευμονική νόσο και μειωμένη επιβίωση.

Ο Garred και οι συνάδελφοι μελέτησαν 149 άτομα με ΚΙ και χρόνια λοίμωξη από Pseudomonas για 8
χρόνια και διαπίστωσαν ότι τα άτομα που έφεραν αλληλόμορφα ανεπαρκή MBL είχαν σημαντικά
υψηλότερο κίνδυνο θανάτου ή ανάγκης για μεταμόσχευση πνεύμονα.

Εκτός από τα αλληλόμορφα του εξονίου 1, αρκετές υποκαταστάσεις νουκλεοτιδίων στην περιοχή
του υποκινητή του γονιδίου MBL2, επίσης επηρεάζουν το επίπεδο MBL στον ορό.

Συμπερασματικά, το γονίδιο MBL φαίνεται να είναι ένας καλά επικυρωμένος τροποποιητής του
φαινοτύπου CF.
 2. Συνθάση μονοξειδίου του αζώτου (NOS)

NOS1 NOS2 NOS3

Το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) έχει αποδειχθεί ότι είναι σημαντικό σε μια ποικιλία ρυθμιστικών
διεργασιών στον πνεύμονα, συμπεριλαμβανομένης της άμυνας του ξενιστή, της φλεγμονής και του
βρογχοκινητικού ελέγχου.

Υπάρχουν τρεις ισομορφές των συνθασών ΝΟ (NOSs): νευρωνική NOS (NOS1), επαγώγιμη NOS
(NOS2) και ενδοθηλιακή NOS (NOS3). Τα επίπεδα του εκπνεόμενου ΝΟ είναι αυξημένα σε άτομα με
φλεγμονώδεις πνευμονικές παθήσεις, όπως το άσθμα και η βρογχιολίτιδα, σε σύγκριση με υγιείς
μάρτυρες.

Αντίθετα, παρά τη φλεγμονώδη φύση της πνευμονοπάθειας της ΚΙ, τα επίπεδα ΝΟ στον εκπνεόμενο
αέρα από ασθενείς με κυστική ίνωση είναι χαμηλότερα από εκείνα από υγιείς μάρτυρες και άτομα
με άλλες φλεγμονώδεις πνευμονικές παθήσεις.
Επιπλέον, άτομα με αλληλόμορφα παραλλαγής NOS1 που οδηγούν σε ιδιαίτερα χαμηλά επίπεδα
εκπνεόμενου ΝΟ, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για πρώιμο αποικισμό με Pseudomonas aeruginosa
Πρόσφατα, ο Grasemann έδειξε ότι ο αριθμός των επαναλήψεων AAT στο γονίδιο NOS1 σχετίζεται
αρνητικά με το ρινικό και το εκπνεόμενο ΝΟ σε ασθενείς με ΚΙ. Επιπλέον, οι ασθενείς με κυστική
ίνωση με υψηλό αριθμό επαναλήψεων AAT αποικίστηκαν συχνότερα με P. aeruginosa και A.
fumigatus .

Σε έναν άλλο πληθυσμό, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των επαναλήψεων GT στην
περιοχή του υποκινητή του γονιδίου NOS1 και των υψηλότερων επιπέδων του εκπνεόμενου ΝΟ και
της μικρότερης μείωσης της πνευμονικής λειτουργίας.
Η ομάδα του Grasemann βρήκε επίσης μια συσχέτιση μεταξύ ενός κοινού πολυμορφισμού (G847T)
στο γονίδιο NOS3, υψηλότερων επιπέδων εκπνεόμενου ΝΟ και μειωμένου κινδύνου για αποικισμό
με P. aeruginosa στις γυναίκες. Αυτό το εύρημα δεν βρέθηκε στους άνδρες και στον συνολικό
πληθυσμό.

Συμπερασματικά, τουλάχιστον το γονίδιο NOS1 φαίνεται να είναι ένας σημαντικός τροποποιητής του
πνευμονικού φαινοτύπου στην ΚΙ.
 3. Σύστημα ανθρώπινων αντιγόνων ιστοσυμβατότητας (HLA)

Το σύστημα HLA είναι το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας και εν μέρει ελέγχει ποιοτικά και
ποσοτικά την ανοσοανταπόκριση.
Μερικά HLA αλληλόμορφα έχουν βρεθεί να σχετίζονται με αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις,
αυξημένη πιθανότητα για αυτοάνοσα νοσήματα καθώς και εμφάνισης καρκίνου.
Σε ενήλικες με ΚΙ, τα τρία αλληλόμορφα HLA-B7, DR15 και DQ6 φαίνεται να μπορούν να
τροποποιήσουν τους φαινοτύπους της νόσου των πνευμόνων και του ήπατος, αφού έχουν βρεθεί να
υπερεκφράζονται εκεί.
Μια μελέτη σε ασθενείς με κυστική ίνωση έδειξε ότι ο αποικισμός με
P. aeruginosa ήταν σημαντικά λιγότερο πιθανός μεταξύ των φορέων HLA DR4, ενώ οι φορείς του
αλληλόμορφου DR7 ήταν πιο πιθανό να αποικίστηκαν με P. aeruginosa.

4. Παράγοντας νέκρωσης όγκου-α (TNF-α)

Ο TNF-α είναι μια προφλεγμονώδης κυτοκίνη που βρίσκεται σε υψηλή συγκέντρωση στους
πνεύμονες ασθενών με ΚΙ.
Τα μακροφάγα των ασθενών με ΚΙ εκφράζουν μεγαλύτερες ποσότητες TNF-α mRNA οπότε και
παράγουν μεγαλύτερες ποσότητες κυτοκίνης TNF-α. Αυτή η κυτοκίνη συμβάλλει στην
παθοφυσιολογία της νόσου προκαλώντας καχεξία και απώλεια βάρους καθώς και σοβαρότερη νόσο
των πνευμόνων.
Υπάρχουν δύο πολυμορφισμοί στην περιοχή του υποκινητή του γονιδίου που εντοπίζεται στο
χρωμόσωμα 6p21.3-21.1 → TNF-1 και TNF-2
Ο πολυμορφισμός TNF-2 του υποκινητή του γονιδίου TNF-α (G-308A) σχετίζεται με υψηλότερα
επίπεδα μεταγραφής του TNF-α.
Οι ασθενείς με κυστική ίνωση που φέρουν πολυμορφισμό G-308A αποδείχθηκε ότι έχουν σημαντικά
χαμηλότερη πνευμονική λειτουργία και σωματικό βάρος σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς αυτόν τον
πολυμορφισμό.

5. Μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας-β (TGF-β)

Ο TGF-β, που παράγεται από το γονίδιο TGFB1 είναι μια κυτοκίνη με προφλεγμονώδεις και
αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Στο επιθήλιο των αεραγωγών, ο TGF-β ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό
των ινοβλαστών και την εναπόθεση κολλαγόνου.
Οι πολυμορφισμοί στις θέσεις +869 (κωδόνιο 10) και +915 (κωδόνιο 25) του TGFB1 επηρεάζουν τα
επίπεδα παραγωγής του TGF-β.
Τα αλληλόμορφα σε αυτές τις θέσεις που έχουν ως αποτέλεσμα την υποκατάσταση της προλίνης
από τη λευκίνη οδηγούν σε σημαντική μείωση της παραγωγής TGF-β.
Αυτά τα αλληλόμορφα «χαμηλού παραγωγού» TGFB1 έχουν συσχετιστεί με μειωμένο κίνδυνο
πνευμονικής ίνωσης.

Σε μια μελέτη 171 ΔF508 ομόζυγων ατόμων με κυστική ίνωση, ο Arkwright και οι συνεργάτες του
έδειξαν ότι τα αλληλόμορφα χαμηλού παραγωγού στο κωδικόνιο 10 του TGFB1 συσχετίστηκαν με
βραδύτερη επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας.

Εικόνα: Πολυμορφικοί τόποι του γονιδίου TGFB1 (χρ.19). Κάθε τόπος (Α έως G) εμφανίζεται σε σχέση
με τον υποκινητή, τη θέση έναρξης μεταγραφής (βέλος), τα εξόνια (ορθογώνια), το pre-προπεπτίδιο
(λευκά ορθογώνια), το προπεπτίδιο (μαύρα ορθογώνια) και την ώριμη ακολουθία (γκρι ορθογώνια).
Τα συνώνυμα για κάθε SNP (ονομάζονται διαφορετικά από διαφορετικούς ερευνητές, ανάλογα με
τον σχολιασμό της θέσης 1), δίνονται στα σκιασμένα πλαίσια.

6. Γλουταθειονική-S-τρανσφεράση (GST)

Η γλουταθειόνη είναι το κύριο τοπικό πνευμονικό αντιοξειδωτικό και υπάρχει σε υψηλές

συγκεντρώσεις στο υγρό της επένδυσης του επιθηλίου. Οι GSTs αποτοξινώνουν τα επιβλαβή
οργανικά υδροϋπεροξείδια που παράγονται ως αποτέλεσμα της έκθεσης σε οξειδωτικό στρες, όπως
αυτό που βρίσκεται στους πνεύμονες ασθενών με ΚΙ. Τα GST συζευγνύουν τα υδροϋπεροξείδια με
τη γλουταθειόνη, αποτρέποντας έτσι περαιτέρω πνευμονική βλάβη.
 Ένα γονίδιο σε αυτήν την οικογένεια αντιοξειδωτικών, το GSTM1 έχει ένα κοινό μη λειτουργικό
αλληλόμορφο ( GSTM1-0 ) που δεν παράγει ένα προϊόν πρωτεΐνης.
Μεταξύ 40% και 50% των υγιών πληθυσμών ελέγχου βρέθηκε ότι είναι ομόζυγοι για το μη
λειτουργικό αλληλόμορφο GSTM1-0 , και αυτά τα άτομα μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο
για χρόνια βρογχίτιδα.
Στην CF, το GSTM1-0 αλληλόμορφο έχει συσχετιστεί με χειρότερες βαθμολογίες ακτινογραφίας
θώρακα, μεγαλύτερη βαρύτητα της νόσου, καθώς και με μειωμένη επιβίωση.

7. α 1 -Αντιτρυψίνη (α 1 -ΑΤ)

Μια κύρια αιτία της χρόνιας πνευμονικής νόσου στην ΚΙ είναι μια επίμονη ανισορροπία μεταξύ των
πρωτεϊνασών ουδετερόφιλων, κυρίως της ελαστάσης, και των αντι-πρωτεϊνασών, ιδιαίτερα της α 1 -
ΑΤ
Η α1 - ΑΤ είναι μια γλυκοπρωτεΐνη οξείας φάσης και είναι ο πιο σημαντικός αναστολέας πρωτεϊνάσης
στον πνεύμονα.
Οι πιο σημαντικές κλινικά παραλλαγές είναι τα κοινά αλληλόμορφα S (264Glu→Val) και Z
(342Glu→Lys) που βρίσκονται σε περίπου 12% του πληθυσμού. Ομοζυγώτης για το αλληλόμορφο S
έχει 60% α 1- AT στο πλάσμα, ενώ ομοζυγώτης για το αλληλόμορφο Ζ έχει 10% α 1- AT στο πλάσμα,
σε σύγκριση με φυσιολογικό ομόζυγο.

Οι Doring et al. βρήκαν μια μικρότερη ηλικία απόκτησης του

P. aeruginosa σε ασθενείς με κυστική ίνωση που έφεραν αλληλόμορφα ανεπάρκειας α 1- AT
αλλά αυτό δεν μπορούσε να επιβεβαιωθεί από τους Meyer et al.
Οι Doring et al. δεν βρήκαν συσχέτιση μεταξύ ανεπάρκειας α 1- AT και πνευμονικής λειτουργίας, αλλά
σε μια άλλη μελέτη, βρέθηκε σημαντικά καλύτερη πνευμονική λειτουργία σε ασθενείς με ανεπαρκή
γονότυπο σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογικό φαινότυπο.

Τέλος, σε μια μεγάλη πρόσφατη καναδική μελέτη ( αρ=716), καμία από τις συσχετίσεις μεταξύ των
γονοτύπων ανεπάρκειας Z και S και της πνευμονικής λειτουργίας ή ηλικίας αποικισμού P. aeruginosa
δεν μπόρεσε να επιβεβαιωθεί.

Επομένως, μπορεί να συναχθεί το συμπέρασμα ότι, παρά τον σημαντικό όγκο δεδομένων, η
επίδραση της α1 - ΑΤ στον φαινότυπο CF είναι ακόμα ασαφής.

Εφαρμογές και προοπτικές μελετών τροποποιητικών γονιδίων

Μία από τις πιθανές εφαρμογές των αποτελεσμάτων των μελετών τροποποιητικών γονιδίων είναι η
χρήση τους στην πρόγνωση και στον προγεννητικό έλεγχο.

Χρησιμοποιώντας ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο που περιλαμβάνει κλινικά χαρακτηριστικά

ασθενών και έναν αριθμό τροποποιητικών γονιδίων, μπορεί να προβλεφθεί η κλινική πορεία της
πνευμονικής νόσου ή η ανάπτυξη επιπλοκών που σχετίζονται με την ΚΙ, όπως ο διαβήτης και η
κίρρωση του ήπατος.
Οι ασθενείς που διαπιστώνεται ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για μια επιπλοκή μπορούν να
υποβάλλονται σε πιο συχνά και πιο εντατικό έλεγχο και η θεραπεία αυτής της επιπλοκής μπορεί να
ξεκινήσει πριν εμφανιστούν τα συμπτώματα.
Επιπλέον, οι μελέτες τροποποιητικών γονιδίων θα οδηγήσουν σε καλύτερη κατανόηση της
παθοφυσιολογίας της ΚΙ και θα παρέχουν τη δυνατότητα νέων θεραπευτικών παρεμβάσεων.
Η αναγνώριση των γονιδίων που επηρεάζουν τον φαινότυπο της ΚΙ κατευθύνει τη θεραπεία,
στοχεύοντας είτε στο πρωτεϊνικό προϊόν του τροποποιητικού γονιδίου είτε σε ολόκληρη την οδό
στην οποία δρα.

Μπορούν να αναπτυχθούν θεραπευτικές παρεμβάσεις για την ελαχιστοποίηση των συνεπειών που
προκαλούν οι παραλλαγές τροποποιητικών γονιδίων που επιβαρύνουν την κλινική εικόνα του
ασθενούς, και την ενίσχυση των πλεονεκτημάτων που προκαλούν τα «θετικά» τροποποιητικά
γονίδια, στον φαινότυπο της ΚΙ.

Μια αναφορά μιας τέτοιας επιτυχημένης παρέμβασης έχει ήδη δημοσιευτεί και περιλαμβάνει την
έγχυση MBL σε ασθενή με ΚΙ που είναι γνωστό ότι φέρει αλληλόμορφα με έλλειψη MBL.
Στο μέλλον, παρόμοιες θεραπείες που βασίζονται στον γονότυπο τροποποιητικών γονιδίων ατόμων
με κυστική ίνωση μπορεί να γίνουν σημαντικό μέρος των θεραπευτικών σχημάτων για την ΚΙ.

ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ

Κατά κύριο λόγο, οι επιπτώσεις της κυστικής ίνωσης αφορούν τις ασυνήθιστες παχύρρευστες
εκκρίσεις στους αεραγωγούς των πνευμόνων και στους αγωγούς του παγκρέατος μ΄ αποτέλεσμα τις
αποφράξεις, που οδηγούν σε φλεγμονή, βλάβη ιστού και καταστροφή των δύο συστημάτων
οργάνων. Άλλα συστήματα οργάνων που περιέχουν επιθήλια -όπως ο ιδρωτοποιός αδένας, ο
χοληφόρος πόρος του ήπατος, η ανδρική αναπαραγωγική οδός και το έντερο- επηρεάζονται επίσης.
Η απώλεια της εξωκρινής λειτουργίας του παγκρέατος οδηγεί σε υποσιτισμό και κακή ανάπτυξη, η
οποία οδηγεί σε θάνατο. Η αντικατάσταση των παγκρεατικών ενζύμων και η εντατική θεραπεία
καθοδηγούμενη από διεπιστημονικές ομάδες έχουν φέρει επανάσταση στη θεραπεία της κυστικής
ίνωσης, με αποτέλεσμα προοδευτικές βελτιώσεις στην επιβίωση σε μια μέση προβλεπόμενη ηλικία
των 37 ετών για τα παιδιά που γεννιούνται με κυστική ίνωση σήμερα. Η αποφρακτική
πνευμονοπάθεια είναι σήμερα η κύρια αιτία νοσηρότητας και ευθύνεται για το 80% της
θνησιμότητας. Η θεραπεία είναι συμπωματική και γι΄ αυτό χορηγούνται αντιβιοτικά,
αντιφλεγμονώδη, βιταμίνες, παγκρεατικά ένζυμα και προτείνεται η φυσιοθεραπεία. Σε έσχατες
λύσεις, συστήνεται η μεταμόσχευση πνεύμονα, με όμως πτώση των ποσοστών αύξησης
προσδόκιμου ζωής.
Ωστόσο, η αναγνώριση των
παραλλαγών που προκαλούν
νόσο στο CFTR συνέβαλε ένα
εργαλείο τόσο για τη διάγνωση
της κυστικής ίνωσης όσο και για
τον εντοπισμό φορέων της
κυστικής ίνωσης, κατέδειξε τον
βαθμό δυσλειτουργίας της CFTR
συσχετίζεται με τα κλινικά
χαρακτηριστικά και αποκάλυψε
ότι η δυσλειτουργία του CFTR
μπορεί να δημιουργήσει
φαινότυπους διαφορετικούς από την κυστική ίνωση. Τα τελευταία 5 χρόνια, έχει σημειωθεί
αξιοσημείωτη πρόοδος στην ανάπτυξη θεραπείας μικρών μορίων που στοχεύει CFTR που φέρει
επιλεγμένες παραλλαγές που προκαλούν νόσο.
Η μετάφραση αυτών των ευρημάτων θα βελτιώσει την ακρίβεια των προγραμμάτων
προσυμπτωματικού ελέγχου και θα βοηθήσει στη διάγνωση και τη θεραπεία, καθώς το 99,75% των
ατόμων με κυστική ίνωση θα πρέπει να φέρουν τουλάχιστον μία
παραλλαγή CFTR που προκαλεί νόσο. Λόγω των διαφορών του
πληθυσμού στη συχνότητα των παραλλαγών CFTR, ιδιαίτερα της
παραλλαγής F508del, η ευαισθησία του προσυμπτωματικού
ελέγχου είναι χαμηλότερη στα μη λευκά άτομα. Η πιο
συναρπαστική εξέλιξη στην έρευνα για την κυστική ίνωση από την
ταυτοποίηση του CFTR ήταν η επιτυχής εφαρμογή θεραπείας που
ενισχύει τη λειτουργία του μεταλλαγμένου CFTR. Η αύξηση της
δραστηριότητας του καναλιού χλωρίου των μεταλλαγμένων
μορφών του CFTR αποδείχθηκε ότι είναι μια βιώσιμη θεραπευτική
προσέγγιση πριν από δύο δεκαετίες. Μια μοναδική συνεργασία
μεταξύ μιας εταιρείας βιοτεχνολογίας και του Ιδρύματος Κυστικής
Ίνωσης των ΗΠΑ ξεκίνησε εμπειρικές εξετάσεις για μικρά μόρια που
στοχεύουν μεταλλαγμένα CFTR. Μια πολλά υποσχόμενη ένωση που
ονομάζεται ivacaftor (επίσης γνωστή ως VX-770 και Kalydeco
(Vertex Pharmaceuticals)) αύξησε τη μεταφορά χλωρίου των κυττάρων πρωτογενούς αεραγωγού
που φέρουν την παραλλαγή G551D έως και 50% του επιπέδου άγριου τύπου. Η αύξηση της
λειτουργίας CFTR που παρατηρήθηκε στις κυτταρικές σειρές πέτυχε επίπεδα που θα αναμενόταν να
παράγουν κλινική απόκριση στην πνευμονική λειτουργία. Πράγματι, κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι το
ivacaftor βελτίωσε τη λειτουργία των πνευμόνων (κατά 10% κατά μέσο όρο) και μείωσε τη
συγκέντρωση χλωρίου ιδρώτα (σε μέση συγκέντρωση κάτω από το διαγνωστικό όριο των 60 mM) σε
άτομα με κυστική ίνωση που φέρει την παραλλαγή G551D.

Η επιτυχημένη κλινική ανάπτυξη του ivacaftor ενθάρρυνε την αναζήτηση ενώσεων που μπορούν να
διορθώσουν άλλα ελαττώματα στο CFTR. Η επικράτηση της παραλλαγής F508del έχει προσελκύσει
έντονο ενδιαφέρον για την αντιστροφή του
ελαττώματος αναδίπλωσης που προκαλείται από
αυτήν την παραλλαγή. Ο έλεγχος μικρών μορίων που
ακολουθήθηκε από χημική τροποποίηση των
δραστικών ενώσεων οδήγησε στη σύνθεση του
lumicaftor (επίσης γνωστό ως VX-809), το οποίο
αύξησε τη μεταφορά χλωρίου των κυττάρων
πρωτογενούς αεραγωγού που φέρουν F508del-CFTR
στο 14% των επιπέδων άγριου τύπου. Μια κλινική
δοκιμή που παρήχθη μια δοσοεξαρτώμενη βελτίωση
στη λειτουργία CFTR που μετρήθηκε στον ιδρωτοποιό
αδένα ασθενών που φέρουν την παραλλαγή F508del.
Ωστόσο, η λειτουργία CFTR δεν αυξήθηκε στο ρινικό
επιθήλιο και οι μετρήσεις της πνευμονικής λειτουργίας
δεν βελτιώθηκαν. Μια κλινική δοκιμή έδειξε ότι ο
συνδυασμός lumicaftor και ivacaftor βελτίωσε τις
μετρήσεις της πνευμονικής λειτουργίας και της συγκέντρωσης χλωριούχου ιδρώτα σε άτομα
ομόζυγα για την παραλλαγή F508del.
 Έτσι, οι ενώσεις που επιλέγονται για
συνδυαστική θεραπεία θα πρέπει
να ελέγχονται προσεκτικά για
ανεπιθύμητες αλληλεπιδράσεις. Με
ένα πάνελ «διορθωτών» και
«ενισχυτών» στο χέρι, ο έλεγχος
μπορεί να προχωρήσει για
συνδυασμούς που δρουν
συνεργατικά. Επιπλέον, τα
διαθέσιμα φάρμακα θα μπορούσαν
να χρησιμοποιηθούν για τον έλεγχο
για νέες ενώσεις που
αλληλεπιδρούν συνεργικά για την περαιτέρω ανάκτηση της λειτουργίας του F508del-CFTR.
Αν και τα F508del και G551D αντιπροσωπεύουν ένα μεγάλο κλάσμα των αλληλόμορφων της κυστικής
ίνωσης, το 7% των ασθενών με κυστική ίνωση δεν φέρουν καμία παραλλαγή. Επομένως, απαιτείται
μια νέα προσέγγιση για την επέκταση των εγκεκριμένων αποτελεσματικών θεραπειών σε άτομα με
σπάνιες παραλλαγές της CFTR. Έχει προταθεί η ομαδοποίηση των παραλλαγών CFTR σε θεραπείες
σύμφωνα με την επίδρασή τους στην πρωτεΐνη CFTR και ως απόκριση σε διορθωτικές και ενισχυτικές
ενώσεις.

Για τη θεραπεία όλων των ασθενών με κυστική ίνωση, θα είναι απαραίτητο να αντιμετωπιστούν
παραλλαγές που εμποδίζουν ή μειώνουν σοβαρά την παραγωγή της πρωτεΐνης CFTR μέσω αλλαγών
στην επεξεργασία του RNA. Οι παραλλαγές μετατόπισης πλαισίου που εισάγουν ένα κωδικόνιο
πρόωρου τερματισμού (PTC) θέτουν αρκετά εμπόδια που πρέπει να ξεπεραστούν για να επιτευχθούν
θεραπευτικές ποσότητες της πρωτεΐνης. Οι περισσότερες παραλλαγές PTC επικαλούνται την
αποικοδόμηση του RNA μέσω της οδού διάσπασης του RNA (NMD) που προκαλείται από ανόητο
τρόπο109. Η καταπολέμηση του NMD για τη σταθεροποίηση του mRNA in vivo είναι πρόκληση λόγω
της πιθανότητας επιπτώσεων εκτός στόχου όχι. Η σύνθεση μιας πρωτεΐνης πλήρους μήκους απαιτεί
ανάγνωση του PTC και έχει επιτευχθεί κάποια επιτυχία στην καταστολή των παράλογων παραλλαγών
στο CFTR χρησιμοποιώντας ενώσεις που προέρχονται από αμινογλυκοσίδες. Κλινικές δοκιμές
καταστολέων PTC έχουν τεκμηριώσει μέτρια ανάκτηση της λειτουργίας CFTR στο ρινικό επιθήλιο, αν
και δεν έχει αναφερθεί βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία 112·m. Ακόμη και όταν η ανάγνωση
είναι επιτυχής, η ενσωμάτωση ενός μη εγγενούς αμινοξέος στη θέση της παράλογης παραλλαγής θα
μπορούσε να επηρεάσει την επεξεργασία και τη λειτουργία των πρωτεϊνών109. Έτσι, η αύξηση της
λειτουργίας του CFTR με ivacaftor μετά από καταστολή PTC φαίνεται να είναι μια βιώσιμη
προσέγγιση για υπέρβαση της θεραπευτικής κατώφλι. Εναλλακτικά, στρατηγικές όπως η επαγωγή
της αποδιπλωμένης πρωτεϊνικής απόκρισης θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την εξασθένιση
του NMD, σταθεροποιώντας έτσι τις μεταγραφές με PTC για πιθανή ανάγνωση. Από τη μία πλευρά,
η καταστολή παραλλαγών που ενεργοποιούν κρυπτικές θέσεις ματίσματος, όπως c.3717 + 12191
C→7T (κληρονομιά 3849 + 10kbC-7T), μπορεί να αυξήσει σημαντικά την ποσότητα του κανονικά
ματισμένου μεταγραφήματος RNA και πρωτεΐνης. Από την άλλη πλευρά, οι παραλλαγές που
μεταβάλλουν τα κανονικά νουκλεοτίδια στις θέσεις ματίσματος αποδεικνύονται δύσκολες να
αντιμετωπιστούν, αν και ο χειρισμός των παραγόντων ματίσματος (για παράδειγμα, μικρού
πυρηνικού RNA U1) και η διαδικασία ματίσματος (για παράδειγμα, trans-splicing) δείχνει κάποια
υπόσχεση. Οι υπόλοιπες παραλλαγές είναι αναδιατάξεις, οι οποίες απαιτούν αντικατάσταση ενός ή
περισσότερων εξονίων ή ολόκληρης της κωδικεύουσας αλληλουχίας του CFTR. Η μεταφορά DNA σε
επιθηλιακά κύτταρα έχει διερευνηθεί εκτενώς ως θεραπευτική προσέγγιση για την κυστική ίνωση,
αλλά η αποτελεσματική παροχή στα κύτταρα των αεραγωγών in vivo παραμένει προβληματική.
Τέλος, αν και η μοριακή θεραπεία είναι προσιτή, η διακύμανση στην απόκριση δείχνει ότι οι
υποκείμενες ατομικές διαφορές θα πρέπει να αντιμετωπιστούν για να επιτευχθεί ο στόχος επίτευξης
φυσιολογικής διάρκειας ζωής για όλους τους ασθενείς με κυστική ίνωση.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Η κυστική ίνωση βρίσκεται πλέον σε θέση να καρπωθεί τα πλεονεκτήματα της εξατομικευμένης

ιατρικής, καθώς αναπτύσσεται ειδική θεραπεία για παραλλαγή, και η αυξανόμενη κατανόηση των
γενετικών και περιβαλλοντικών τροποποιητών της κυστικής ίνωσης επιτρέπει τη στόχευση
μεμονωμένων παραγόντων κινδύνου. Η ανάπτυξη νέων γενετικών μοντέλων κυστικής ίνωσης σε
χοίρους, κουνάβια, αρουραίους και ζέβρα προσφέρει ευκαιρίες για διερεύνηση παθοφυσιολογίας
και διερεύνηση θεραπειών στα πιο πρώιμα στάδια της νόσου. Ο προσυμπτωματικός έλεγχος
νεογνών και πληθυσμού επιτρέπει την προοπτική διαχείριση των προσβεβλημένων ατόμων από τη
γέννηση και η γονιδιωματική παραλλαγή θα παρέχει πληροφορίες σχετικά με τις τροχιές που είναι
πιθανό να ακολουθήσουν μεμονωμένοι ασθενείς.
 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Φιλία Διαμαντέα, Νέες Θεραπευτικές Εφαρμογές στην Κυστική ίνωση[online]. Available at:
https://hts.org.gr/assets/files/seminars/27_congress/Diamantea.pdf [Accessed 1/1/2022]
Garry R. Cutting, 2014.Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to clinical application. [online].
Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4364438/[Accessed 1/1/2022]

Martijn G. Slieker, 2005. Disease modifying genes in cystic fibrosis. [online]. Available at:
https://www.cysticfibrosisjournal.com/action/showPdf?pii=S1569-1993%2805%2900055-X [Accessed
1/1/2022]
Christian A.Merlo, 2003. Modifier genes in cystic fibrosis lung disease. [online]. Available
at:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022214302930362 [Accessed 2/1/2022]
Martijn G. Slieker, Elisabeth A.M. ,Sanders,Ger T. ,RijkersHenk J.T. ,RuvenCornelis K. van der Ent, 2004.
Disease modifying genes in cystic fibrosis. [online]. Available at:
https://www.cysticfibrosisjournal.com/article/S1569-1993(05)00055-X/fulltext [Accessed 3/1/2022]
Francesco Salvatore, Olga Scudiero, Giuseppe Castaldo, 2002Genotype-phenotype correlation in cystic
fibrosis: the role of modifier genes. [online]. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12124743/
[Accessed 3/1/2022]

ΦΩΤΟΓΡΑΦΙΕΣ:
https://www.researchgate.net/figure/MBL2-gene-structure-MBL-polypeptide-structure-and-MBL-
oligomeric-structure-Upper-panel_fig2_7376968
https://www.researchgate.net/figure/Schematic-representation-of-the-HLA-locus-on-human-chromosome-
6-The-HLA-region-is_fig2_338668357
https://www.researchgate.net/figure/Polymorphic-loci-of-the-TGFB1-gene-Each-locus-A-to-G-is-shown-in-
relation-to-the_fig1_7788060
https://en.wikipedia.org/wiki/Glutathione_S-transferase#/media/File:GST-wiki.jpg
https://www.onmed.gr/ygeia/story/340624/kystiki-inosi-poia-einai-ta-symptomata-pos-klironomeitai
https://www.onmed.gr/ygeia/story/312622/kustiki-inosi-to-45-ton-ellinon-einai-foreis-tis-nosou
https://el.wikipedia.org/wiki
https://www.cfathess.gr/news-cf/cftr-classes-cff.html
Home | Cystic Fibrosis Foundation (cff.org)