Machine Translated by Google

Bài viết

Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) ở bệnh nhân mắc bệnh

Ung thư đại trực tràng di căn có biểu hiện HER2
(DESTINY-CRC01): thử nghiệm đa trung tâm, nhãn mở, giai đoạn 2
Salvatore Siena, Maria Di Bartolomeo, Kanwal Raghav, Toshiki Masuishi, Fotios Loupakis, Hisato Kawakami, Kensei Yamaguchi,

Tomohiro Nishina, Marwan Fakih, Elena Elez, Javier Rodriguez, Fortunato Ciardiello, Yoshito Komatsu, Taito Esaki, Ki Chung, Zev Wainberg,

Andrea Sartore-Bianchi, Kapil Saxena, Eriko Yamamoto, Emarjola Bako, Yasuyuki Okuda, Javad Shahidi, Axel Grothey, Takayuki Yoshino,

thay mặt cho các nhà điều tra DESTINY-CRC01

Bản tóm tắt

Cơ sở khuếch đại HER2 đã được xác định ở 2–
3% bệnh nhân ung thư đại trực tràng, mặc dù hiện tại không có liệu pháp điều trị nhắm mục Lancet Oncol 2021; 22: 779–
89

tiêu HER2 nào được phê duyệt cho bệnh ung thư đại trực tràng. Mục đích của chúng tôi là nghiên cứu hoạt tính chống ung thư và độ an toàn Xuất bản trực tuyến

của trastuzumab deruxtecan (một loại liên hợp kháng thể – thuốc của kháng thể kháng HER2 được nhân bản hóa với tải trọng ức chế Ngày 4 tháng 5 năm 2021

https://doi.org/10.1016/
topoisomerase I) ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn biểu hiện HER2.
S1470-2045 (21) 00086-3

Xem Bình luận trang 739

Phương pháp DESTINY-CRC01 là nghiên cứu giai đoạn 2, nhãn mở, tuyển chọn bệnh nhân từ 25 phòng khám và bệnh viện ở Ý, Nhật Bản, Tây Ban
Khoa Ung thư và
Nha, Anh và Hoa Kỳ. Các bệnh nhân đủ điều kiện đã được xác nhận tập trung là ung thư đại trực tràng di căn biểu hiện HER2 đã tiến triển
Huyết học-Ung thư, Đại học Milano
theo hai hoặc nhiều chế độ điều trị trước đó (các liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 ngoài trastuzumab deruxtecan được phép), từ 18 tuổi trở và

lên (>20 tuổi ở Nhật Bản), có Hợp tác xã Đông phương. Nhóm Ung thư có điểm là 0 hoặc 1 và có khối u loại hoang dã RAS và BRAFV600E . Trung tâm Ung thư Niguarda,

Grande Ospedale
Bệnh nhân được ghi danh vào một trong ba đoàn hệ theo mức độ biểu hiện HER2: đoàn hệ A (HER2 dương tính, hóa mô miễn dịch [IHC] 3+ hoặc
Thủ đô Niguarda,
IHC2 + và lai tại chỗ [ISH] -dương tính), đoàn hệ B (IHC2 + và ISH âm tính ), hoặc đoàn hệ C (IHC1+). Bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch 6 ·
Milan, Ý (S Siena MD,
4 mg / kg trastuzumab deruxtecan mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển, các tác dụng phụ không thể chấp nhận được, rút lại sự đồng ý Một MD Sartore-Bianchi);
Fondazione IRCCS Istituto
hoặc tử vong. Tiêu chí chính được xác nhận là tỷ lệ phản hồi khách quan trong nhóm A bằng đánh giá trung tâm độc lập được đánh giá trong
Khối u Nazionale, Milan, Ý
bộ phân tích đầy đủ và độ an toàn được đánh giá trong bộ phân tích an toàn. Cả bộ phân tích đầy đủ và bộ phân tích an toàn đều bao gồm
(M Di Bartolomeo MD);
tất cả các bệnh nhân đã dùng một hoặc nhiều liều trastuzumab deruxtecan. Thử nghiệm đang diễn ra này được đăng ký với ClinicTrials.gov,
Đại học Texas MD
số NCT03384940. Trung tâm Ung thư Anderson,

Houston, TX, Hoa Kỳ

(K Raghav MD); Ung thư Aichi

Bệnh viện Trung tâm, Aichi, Nhật Bản

Các phát hiện Trong khoảng thời gian từ ngày 23 tháng 2 năm 2018 đến ngày 3 tháng 7 năm 2019, 78 bệnh nhân đã tham gia vào nghiên cứu (53
(T Masuishi MD); Ung thư

bệnh nhân ở nhóm A, 7 bệnh nhân ở nhóm B và 18 bệnh nhân ở nhóm C), tất cả đều được nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu. Đối với 53 Viện Veneto IOV-IRCCS,

(68%) bệnh nhân có khối u dương tính với HER2 (nhóm A), phản ứng khách quan đã được xác nhận đã được báo cáo ở 24 bệnh nhân (45 · 3%, Padua, Ý (F Loupakis MD);

Bệnh viện Đại học Kindai,

95% CI 31 · 6–59 · 6) bệnh nhân sau thời gian theo dõi trung bình . trong số 27 · 1 tuần (IQR 19 · 3–
40 · 1). Các tác dụng phụ xảy ra khi
Osaka, Nhật Bản (H Kawakami MD);
điều trị ở cấp độ 3 hoặc tệ hơn xảy ra ở ít nhất 10% số người tham gia là giảm số lượng bạch cầu trung tính (17 [22%] trên 78) và thiếu
Bệnh viện Viện Ung thư JFCR,

máu (11 [14%]). Năm bệnh nhân (6%) được chẩn đoán mắc bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi (hai bệnh nhân độ 2; một bệnh nhân độ 3; hai bệnh nhân Tokyo, Nhật Bản

độ 5, trường hợp tử vong duy nhất liên quan đến điều trị). (K Yamaguchi MD); Quốc gia

Tổ chức bệnh viện Shikoku

Trung tâm Ung thư, Matsuyama,

Giải thích Trastuzumab deruxtecan cho thấy hoạt động đầy hứa hẹn và bền vững trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn dương tính
Nhật Bản (T Nishina MD); Thành phố của

với HER2 so với điều trị tiêu chuẩn, với đặc tính an toàn phù hợp với đặc tính an toàn đã được báo cáo trong các thử nghiệm trastuzumab Trung tâm y tế Hy Vọng

deruxtecan trước đây. Bệnh phổi kẽ và viêm phổi là những nguy cơ quan trọng cần được theo dõi cẩn thận và can thiệp kịp thời. Philadelphia, PA, Hoa Kỳ

(M Fakih MD); Bệnh viện

Đại học Vall d'Hebron,

Viện Vall d'Hebron

Tài trợ Daiichi Sankyo. Ung thư (VHIO), Barcelona,

Tây Ban Nha (E Elez MD); Khoa Ung

thư nội khoa,

Bản quyền © 2021 Được xuất bản bởi Elsevier Ltd. Đã đăng ký Bản quyền.
Ung thư đường tiêu hóa

Đơn vị, Phòng khám Đại học

Giới thiệu hợp chất kháng VEGF hoặc kháng thể đơn dòng kháng EGFR, tùy thuộc Navarra, Đại học Navarra,

Ung thư đại trực tràng là loại ung thư phổ biến thứ ba trên toàn vào tình trạng đột biến RAS.4–6 Mặc dù các liệu pháp như regorafenib Navara, Tây Ban Nha

(J Rodríguez MD); Đại học degli

thế giới và gần 25% bệnh nhân ung thư đại trực tràng được chẩn và trifluridine – tipiracil được khuyến nghị là phương pháp điều
Studi della Campania
đoán mắc bệnh di căn.1 trị bậc ba hoặc phương pháp điều trị tiếp theo cho bệnh ung thư Luigi Vanvitelli, Caserta, Ý

Khoảng 2–3% bệnh nhân ung thư đại trực tràng có khối u khuếch đại đại trực tràng di căn, tỷ lệ đáp ứng khách quan được báo cáo là (F Ciardiello MD); Hokkaido

Bệnh viện Đại học Hokkaido

HER2, nhưng không giống như ung thư vú và ung thư dạ dày, hiện dưới 5%, với lợi ích sống sót tổng thể trung bình chỉ là 1–
2 tháng
Nhật Bản (Y Komatsu MD);
tại không có liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu HER2 nào được phê so với giả dược.4,6–
8 Hơn nữa, bệnh nhân có khối u dương tính
Tổ chức bệnh viện quốc gia
duyệt cho ung thư đại trực tràng.2,3 với HER2 thường kháng lại kháng thể kháng EGFR và có thể có tiên Trung tâm Ung thư Kyushu,

Bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn hiện đang được điều trị lượng xấu hơn so với giả dược. . với bệnh nhân mắc bệnh Fukuoka, Nhật Bản (T Esaki MD);

Viện Ung thư Sức khỏe Prisma,

bằng sự kết hợp giữa hóa trị và

www.thelancet.com/oncology Tập ngày 22 tháng 6 năm 2021 779

Machine Translated by Google
Bài viết
Greenville, SC, Hoa Kỳ
(K Chung MD); UCLA y tế
Trung tâm, Los Angeles, CA, Hoa Kỳ
(Z Wainberg MD); Daiichi
Sankyo, Basking Ridge, NJ, Hoa Kỳ
(K Saxena MD, E Bako MD,
J Shahidi MD); Daiichi Sankyo
Công ty TNHH, Tokyo, Nhật Bản
(E Yamamoto BSPS,
Y Okuda MPH); Ung thư Tây
Trung tâm, Germantown, TN, Hoa Kỳ
(Một MD Grothey); Quốc gia
Bệnh viện Trung tâm Ung bướu Miền Đông,
Kashiwa, Nhật Bản (T Yoshino MD)
Thư từ tới:
Bác sĩ Takayuki Yoshino, Bệnh
viện Trung tâm Ung thư Quốc gia
phía Đông, Kashiwa, 277-8577,
Nhật Bản tyoshino@east.ncc.go.jp
Xem trực tuyến cho phụ lục
780
Nghiên cứu trong bối cảnh
Bằng chứng trước nghiên cứu này
Chúng tôi đã tìm kiếm PubMed và kiểm tra các bản tóm tắt quốc hội có liên
quan về các thử nghiệm lâm sàng đánh giá các phương pháp điều trị nhắm
mục tiêu HER2 đối với bệnh ung thư đại trực tràng dương tính với HER2 đã được công bố.
trong khoảng thời gian từ ngày 27 tháng 7 năm 2015 đến ngày 28 tháng 7 năm 2020.
Các cụm từ tìm kiếm bao gồm "HER2 dương tính" hoặc "biểu hiện HER2" hoặc
"khuếch đại HER2" hoặc "khuếch đại ERBB2" và "ung thư đại trực tràng" hoặc
"ung thư ruột kết" hoặc "ung thư trực tràng ”; việc tìm kiếm bị giới hạn ở các ấn
phẩm tiếng Anh. Không có phương pháp điều trị nhắm mục tiêu nào được phê duyệt
đối với bệnh ung thư đại trực tràng dương tính với HER2 và sự biểu hiện quá mức
HER2 có thể là một dấu ấn sinh học cho tiên lượng xấu hơn và khả năng kháng các
liệu pháp nhắm mục tiêu EGFR.
Vai trò của các liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 kết hợp hoặc đơn trị liệu trong ung
thư đại trực tràng di căn đang được nghiên cứu trong một số thử nghiệm khác nhau.
Trong bệnh ung thư đại trực tràng di căn khó chữa, các nghiên cứu được công bố cho
đến nay cho thấy có nhiều hoạt động chống ung thư.
Giá trị gia tăng của nghiên cứu này
Nghiên cứu giai đoạn 2 này về trastuzumab deruxtecan (DS-8201), một loại thuốc
kết hợp kháng thể nhắm mục tiêu HER2 với tải trọng ức chế
topoisomerase I, ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã tiến triển bệnh
sau hai lần điều trị trở lên trước đó, cho thấy hoạt động chống ung thư . của một
Các khối u âm tính với HER2.2,3,9–
11 Do đó, nhu cầu chưa được đáp ứng về
các liệu pháp nhắm mục tiêu đã được phê duyệt đối với bệnh ung thư đại
trực tràng di căn dương tính với HER2.2
Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) là một liên hợp kháng thể
– thuốc được tạo ra từ một kháng thể đơn dòng kháng HER2
được nhân bản hóa, liên kết với các chất ức chế topoisomerase
I gây độc tế bào thông qua một liên kết dựa trên tetrapeptide
có thể phân tách.12,13 Thuốc được phê duyệt cho di căn, HER2 -
chỉ định dương tính với ung thư vú và ung thư dạ dày ở Hoa
Kỳ và Nhật Bản, và đối với ung thư vú di căn, dương tính
với HER2 ở Anh và EU. Mặc dù chất liên kết vẫn ổn định trong
huyết tương, nhưng sau khi được đưa vào, nó sẽ bị phân
cắt có chọn lọc bởi các enzyme lysosomal (ví dụ, cathepsin)
được điều hòa trong môi trường vi mô khối u, giải phóng tải
trọng chất ức chế topoisomerase I.12,13 Tỷ lệ thuốc trên
kháng thể xấp xỉ .8:1 phân phối tải trọng đến các ô được
nhắm mục tiêu một cách hiệu quả.12
Một nghiên cứu giai đoạn 1 (DS8201-A-J101) đã đánh giá vai
trò của trastuzumab deruxtecan ở những bệnh nhân có khối u
rắn tiến triển, dương tính với HER2 hoặc khối u rắn đột biến
HER2, bao gồm cả ung thư đại trực tràng di căn.14 Thuốc cho
thấy hoạt động ở những bệnh nhân đã được điều trị trước di
căn nặng. ung thư đại trực tràng, với tỷ lệ đáp ứng khách
quan được xác nhận là 5 · 0% (một trong 20 bệnh nhân) theo
đánh giá trung tâm độc lập.14 Trong số những bệnh nhân có
biểu hiện HER2 ở mức cao nhất (hóa mô miễn dịch [IHC] 3+),
phản ứng khách quan được xác nhận là 11 · 1% (một trong 9
bệnh nhân) và tỷ lệ kiểm soát bệnh được xác nhận là 100%.14
Chiến lược điều trị nhắm mục tiêu HER2. Trastuzumab deruxtecan cho thấy tác dụng
đầy hứa hẹn và lâu dài ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn,
dương tính với HER2, bao gồm cả những bệnh nhân trước đây đã được điều
trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu HER2. Điều trị bằng trastuzumab deruxtecan
mang lại kết quả về độ an toàn nhìn chung phù hợp với các nghiên cứu trước đây; bệnh
phổi kẽ vẫn là một tác dụng phụ nghiêm trọng cần được theo dõi cẩn thận và xử
trí kịp thời.
Theo hiểu biết của chúng tôi, đây là thử nghiệm giai đoạn 2 đầu tiên
của kháng thể nhắm mục tiêu HER2 - liên hợp thuốc dưới dạng một tác nhân duy
nhất cho thấy hoạt động chống ung thư ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di
căn dương tính với HER2 kháng trị với liệu pháp tiêu chuẩn.
Ý nghĩa của tất cả các bằng chứng có sẵn
Các liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 cho thấy hứa hẹn trong điều trị ung
thư đại trực tràng di căn, dương tính với HER2, được định nghĩa là hóa
mô miễn dịch (IHC) 3+ hoặc IHC2 + và dương tính lai tại chỗ, sau khi
điều trị chăm sóc tiêu chuẩn.
Trastuzumab deruxtecan cho thấy tác dụng thuyết phục ở nhóm bệnh nhân này. Những
kết quả này đảm bảo cho việc nghiên cứu lâm sàng sâu hơn về trastuzumab
deruxtecan trong các nghiên cứu bổ sung.
Theo ước tính của chúng tôi, trastuzumab deruxtecan có tiềm năng trở thành lựa chọn
đơn trị liệu nhắm mục tiêu HER2 đầu tiên cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng
di căn, dương tính với HER2.
Mục đích của nghiên cứu này là đánh giá hoạt động của
trastuzumab deruxtecan ở bệnh nhân HER2-
biểu hiện ung thư đại trực tràng di căn đã nhận được ít nhất
hai phương pháp điều trị trước đó, được phân tích theo mức
độ biểu hiện HER2 của họ.14
phương pháp
Thiết kế nghiên cứu và người tham gia
Nghiên cứu giai đoạn 2, nhãn mở này, DESTINY-CRC01 (DS8201-A-
J203), đã tuyển chọn bệnh nhân từ 25 phòng khám và bệnh viện
ở Ý, Nhật Bản, Tây Ban Nha, Anh và Hoa Kỳ (phụ lục trang 4).
Nghiên cứu thu nhận những bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến
đại trực tràng không thể cắt bỏ, tái phát hoặc di căn đã
nhận và tiến triển theo ít nhất hai chế độ điều trị trước
đó, bao gồm fluoro-pyrimidine, irinotecan, oxaliplatin và
kháng thể kháng EGFR hoặc kháng thể kháng VEGF. Bệnh nhân
được yêu cầu có khối u hoang dã RAS và BRAFV600E , được đánh
giá tại địa phương.
Các bệnh nhân đủ điều kiện từ 18 tuổi trở lên (>20 tuổi ở
Nhật Bản), có trạng thái hoạt động của Nhóm Hợp tác Ung thư
Phương Đông (ECOG) là 0 hoặc 1, có một hoặc nhiều tổn
thương có thể đo lường được đánh giá bởi điều tra viên
theo Tiêu chí Đánh giá Phản hồi ở Khối u Rắn (RECIST) ) ),
phiên bản 1.1, có phân suất tống máu thất trái từ 50% trở lên
và có chức năng cơ quan đầy đủ. Bệnh nhân bị loại trừ nếu họ
có tiền sử nhồi máu cơ tim trong vòng 6 tháng trước khi tham
gia, suy tim sung huyết có triệu chứng, nồng độ troponin phù
hợp với
www.thelancet.com/oncology Tập ngày 22 tháng 6 năm 2021
Machine Translated by Google

Bài viết

nhồi máu cơ tim, điều chỉnh kéo dài khoảng QT đến hơn 470 mili ôn tập). Bệnh nhân được đánh giá khả năng sống sót và điều trị
giây ở phụ nữ hoặc hơn 450 mili giây ở nam giới, hiện đang hoặc chống ung thư tiếp theo cứ sau 3 tháng trong thời gian theo dõi

nghi ngờ có bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi, hoặc có tiền sử bệnh phổi cho đến khi chết, rút lại sự đồng ý, mất theo dõi hoặc kết thúc

kẽ không nhiễm trùng hoặc viêm phổi cần dùng steroid, đã từng có nghiên cứu. Việc theo dõi trong phòng thí nghiệm, bao gồm huyết học

bệnh giác mạc có ý nghĩa lâm sàng, hoặc bị chèn ép tủy sống hoặc di và hóa học máu, được thực hiện trong quá trình sàng lọc, trước khi

căn hệ thần kinh trung ương đang hoạt động trên lâm sàng. Việc sử dùng thuốc cho mỗi chu kỳ, khi kết thúc điều trị và các lần tái

dụng kháng thể HER2 hoặc chất chống HER2 trước đó (ngoài trastuzumab khám. Phân tích nước tiểu chỉ được thực hiện trong quá trình sàng

deruxtecan) đã được cho phép, nhưng cần có thời gian loại bỏ ít lọc.

nhất 4 tuần. Các nhà điều tra đã đánh giá tất cả các tác dụng phụ trong mỗi

lần thăm khám (phụ lục trang 126) và xác định mức độ nghiêm trọng,

mức độ nghiêm trọng và nguyên nhân dựa trên Tiêu chí thuật ngữ chung
Mẫu lưu trữ hoặc mô khối u gần đây được thu thập khi sàng lọc cho các tác dụng phụ phiên bản 4.03 khi bắt đầu nghiên cứu và phiên

để đánh giá biểu hiện HER2 bởi phòng thí nghiệm trung tâm, như đã bản 5.0 của tiêu chí khi có sẵn. Bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh phổi

trình bày chi tiết trong một nghiên cứu về ung thư dạ dày trước đây.15 kẽ hoặc viêm phổi đã không tiếp tục điều trị cho đến khi được đánh

Trên cơ sở biểu hiện HER2, bệnh nhân được phân vào một trong ba giá thêm, bao gồm chụp CT độ phân giải cao, đánh giá của bác sĩ

nhóm: HER2 dương tính (IHC3 + hoặc IHC2 + và lai tại chỗ [ISH] phổi, xét nghiệm chức năng phổi và đo độ bão hòa oxy trong mạch.

-dương tính; đoàn hệ A); HER2 IHC2 + và ISH âm tính (nhóm B); hoặc Các biến cố bệnh phổi kẽ và viêm phổi được theo dõi cẩn thận cho

HER2 IHC1+ (nhóm C). Tất cả các bệnh nhân đã được điều trị bằng đến khi giải quyết hoàn toàn dẫn đến phục hồi hoặc ngừng thuốc.

thuốc kháng HER2 trước đó phải lấy mẫu sinh thiết khối u sau liệu Nghi ngờ các biến cố bệnh phổi kẽ

pháp đó thay vì trước đó. Nhóm B và C được mở sau khi đánh giá lợi

ích và rủi ro quan sát được trong chương trình, việc này được

thực hiện sau khi ít nhất 20 bệnh nhân trong nhóm A hoàn thành đánh được xét xử bởi một ủy ban xét xử độc lập bên ngoài.

giá khối u sau 12 tuần.

Được phép giảm hai liều trastuzumab deruxtecan (xuống 5 · 4 mg /

kg hoặc 4 · 4 mg / kg). Việc giảm liều được thực hiện do độc tính

Ủy ban đạo đức độc lập hoặc hội đồng đánh giá thể chế ở mỗi cơ dựa trên đánh giá của người điều tra. Danh sách đầy đủ các trường

sở đã xem xét và phê duyệt quy trình. hợp dẫn đến việc giảm liều có trong phụ lục trang 54–
61. Tất cả các

Nghiên cứu được thực hiện theo các nguyên tắc của Tuyên bố Helsinki chu kỳ sau khi giảm liều đều được thực hiện ở liều thấp hơn trừ
và Hội nghị quốc tế về hướng dẫn hài hòa hóa thực hành lâm sàng tốt khi cần giảm liều thêm. Những bệnh nhân cần giảm liều nhiều hơn

và theo quy trình nghiên cứu. Sự đồng ý bằng văn bản, có hiểu biết hai lần sẽ bị rút khỏi nghiên cứu. Một liều thuốc có thể bị trì

đã được cung cấp bởi tất cả các bệnh nhân trước khi đăng ký. Đề hoãn tới 28 ngày kể từ ngày dùng thuốc theo kế hoạch. Sự gián đoạn

cương nghiên cứu đầy đủ có trong phần phụ lục. liều được thực hiện do độc tính dựa trên đánh giá của nhà điều tra.

Thủ tục Danh sách đầy đủ các trường hợp có thể dẫn đến việc ngừng dùng

Bệnh nhân được dùng trastuzumab deruxtecan 6 · 4 mg/kg bằng cách thuốc có trong phụ lục trang 54–
61. Các chu kỳ điều trị trastuzumab

truyền tĩnh mạch 3 tuần một lần, dựa trên các phân tích trước đây deruxtecan trong tương lai được lên kế hoạch dựa trên ngày dùng

về dược động học, hoạt tính chống ung thư và khả năng dung nạp.16 liều cuối cùng.

Bệnh nhân được điều trị bằng trastuzumab deruxtecan cho đến khi

bệnh tiến triển theo RECIST phiên bản 1.1 do cơ quan nghiên cứu Kết quả

đánh giá -gator, điều tra viên quyết định ngừng điều trị vì tiến Tiêu chí chính được xác nhận là tỷ lệ đáp ứng khách quan (được

triển lâm sàng, các tác dụng phụ không thể chấp nhận được, mang định nghĩa là tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng tổng thể tốt nhất được

thai, rút lại sự đồng ý hoặc tử vong. xác nhận là đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần tại bất kỳ thời

điểm nào kể từ khi bắt đầu trị liệu cho đến khi bệnh nhân rút khỏi

Tiến triển lâm sàng được định nghĩa là các dấu hiệu lâm sàng của sự nghiên cứu hoặc bắt đầu dùng thuốc kháng vi-rút mới. liệu pháp điều

tiến triển của bệnh, trong đó đánh giá chụp X quang không đáp ứng trị ung thư, hoặc cho đến khi hết dữ liệu [tùy điều kiện nào đến

các tiêu chí về bệnh tiến triển theo RECIST phiên bản 1.1. trước]), được đánh giá bằng đánh giá trung tâm độc lập trên cơ sở

RECIST phiên bản 1.1, trong đoàn hệ A. Các điểm cuối thứ cấp được

Đánh giá khối u được thực hiện bởi cả các nhà điều tra và đánh lập kế hoạch trước là tỷ lệ phản hồi khách quan theo đánh giá trung

giá trung tâm độc lập cứ sau 6 tuần kể từ ngày 1 của chu kỳ 1 cho tâm độc lập đối với đoàn hệ B và C, và thời gian về đáp ứng (được

đến khi bệnh tiến triển hoặc bắt đầu điều trị chống ung thư mới, định nghĩa là thời gian từ khi đáp ứng khách quan đến khi bệnh tiến

bằng cách chụp CT hoặc MRI ngực, bụng, xương chậu và não (đối với triển hoặc tử vong), tỷ lệ kiểm soát bệnh (được định nghĩa là tỷ

bệnh nhân di căn não). ). Đánh giá khối u đột xuất có thể được thực lệ bệnh nhân đạt được đáp ứng tổng thể tốt nhất về đáp ứng hoàn

hiện ở những bệnh nhân nghi ngờ bệnh tiến triển. toàn, đáp ứng một phần hoặc bệnh ổn định, được phân tích theo cách

tương tự như đáp ứng khách quan), tỷ lệ đáp ứng khách quan được

Kết quả hình ảnh được xem xét bởi hai bác sĩ X quang độc lập tại đánh giá bởi người nghiên cứu, tỷ lệ sống không bệnh tiến triển

một cơ sở trung tâm (trung tâm độc lập). (được định nghĩa là

www.thelancet.com/oncology Tập ngày 22 tháng 6 năm 2021 781

Machine Translated by Google

Bài viết

94 bệnh nhân đã ký thông báo

mẫu đơn đồng ý nhập học

16 bị loại trừ

14 không đủ điều kiện

2 trong sàng lọc khi cắt dữ liệu

78 bệnh nhân ghi danh

53 bệnh nhân trong đoàn hệ A (HER2 IHC3 + hoặc 7 bệnh nhân ở nhóm B 18 bệnh nhân trong đoàn hệ C

Di căn IHC2+ và ISH dương tính (HER2 IHC2+ và di căn âm tính ISH (HER2 IHC1 + ung thư đại trực tràng di căn)

ung thư đại trực tràng) ung thư đại trực tràng)

32 bệnh nhân ngừng điều trị 3 bệnh nhân ngừng điều trị 13 bệnh nhân ngừng điều trị

20 bệnh tiến triển 3 bệnh tiến triển 9 bệnh tiến triển

4 tiến triển lâm sàng 3 tiến triển lâm sàng

4 biến cố bất lợi 1 ngừng hoạt động do

1 lần rút lại sự đồng ý của bệnh nhân hoãn dùng thuốc trong ≥28

1 quyết định của bác sĩ ngày

2 cái chết

21 bệnh nhân tiếp tục điều trị 4 bệnh nhân tiếp tục điều trị 5 bệnh nhân tiếp tục điều trị

53 bệnh nhân được xét nghiệm chống ung thư 7 bệnh nhân được phân tích về hoạt tính chống 18 bệnh nhân được xét nghiệm chống ung thư

hoạt động và an toàn ung thư và độ an toàn hoạt động và an toàn

Hình 1: Hồ sơ nghiên cứu

IHC = hóa mô miễn dịch. ISH = lai tại chỗ.

thời gian từ ngày dùng liều đầu tiên đến khi bệnh tiến triển sớm nhất hoặc bộ phân tích và bộ phân tích an toàn bao gồm tất cả các bệnh nhân ghi danh

tử vong) và tỷ lệ sống sót chung (được định nghĩa là thời gian từ ngày vào nhóm A, B và C đã nhận ít nhất một liều trastuzumab deruxtecan. Ước

dùng liều đầu tiên đến ngày chết do bất kỳ nguyên nhân nào), đối với tất tính điểm và 95% CI hai mặt cho tỷ lệ đáp ứng khách quan và tỷ lệ kiểm soát

cả các đoàn hệ. Các điểm cuối thăm dò bao gồm phần trăm thay đổi lớn nhất bệnh được tính toán bằng phương pháp Clopper-Pearson cho mỗi đoàn hệ.

trong tổng đường kính dài nhất của các khối u có thể đo được. Tiêu chí an Những bệnh nhân không có khối u có thể đo lường được tại thời điểm ban

toàn bao gồm các tác dụng phụ xảy ra trong quá trình điều trị và các tác đầu theo đánh giá trung tâm (nhưng có khối u có thể đo lường được theo

dụng phụ nghiêm trọng. đánh giá của nhà điều tra) hoặc không có đánh giá khối u trong quá trình

điều trị được đưa vào mẫu số của phân tích tỷ lệ đáp ứng khách quan nhưng
được xác định là không thể đánh giá được và được tính là không có phản

Phân tích thống kê ứng. Những bệnh nhân không có khối u có thể đo được ở mức cơ bản được

Chúng tôi đã tính toán cỡ mẫu gồm 48 bệnh nhân cho đoàn hệ A, giả định xác đưa vào phân tích tỷ lệ kiểm soát bệnh với tư cách là những người không

suất 90% đạt được giới hạn dưới là 95% CI cho tỷ lệ đáp ứng khách quan đáp ứng. Thông tin chi tiết bổ sung về những bệnh nhân không thể đánh giá

trên 15%, với tỷ lệ đáp ứng khách quan dự kiến là 35%. Cỡ mẫu này cung cấp được có trong phác đồ (phụ lục).

khả năng xấp xỉ 80% để phát hiện sự khác biệt về tỷ lệ sống sót không tiến

triển so với tỷ lệ sống sót không tiến triển trước đây ở những bệnh nhân

được điều trị bằng regorafenib hoặc TAS-102. Cỡ mẫu dự kiến gồm 20 bệnh Phân tích phân nhóm về tỷ lệ đáp ứng khách quan (theo độ tuổi, giới tính,

nhân thuộc nhóm B và C được xác định với xác suất dưới 5% quan sát được khu vực, trạng thái hoạt động ECOG, trạng thái HER2, điều trị HER2 trước

tỷ lệ đáp ứng khách quan lớn hơn 20% với tỷ lệ đáp ứng khách quan thực sự đó và regorafenib hoặc trifluridine trước đó–

là 10%, nhưng lớn hơn 75% trong một điều kiện nhất định. tỷ lệ phản hồi tipiracil) được thực hiện bằng cách sử dụng các phương pháp tương tự

khách quan thực sự là 30%. được sử dụng cho các phân tích tổng thể.

Phương pháp Kaplan-Meier được sử dụng để tính toán thời gian xảy ra sự

kiện tứ phân vị về thời gian đáp ứng, tỷ lệ sống sót không tiến triển và

tỷ lệ sống sót chung cho mỗi đoàn hệ. CI hai mặt của thời gian sự kiện tứ

Các phân tích hoạt tính chống khối u (sơ cấp, thứ cấp và thăm dò) được phân vị được tính toán bằng phương pháp Brookmeyer và Crowley và bằng

đánh giá trong bộ phân tích đầy đủ và độ an toàn được đánh giá trong bộ cách áp dụng tính quy phạm tiệm cận cho phép chuyển đổi log-log. Các

phân tích an toàn. Cả hai đều đầy đủ

782 www.thelancet.com/oncology Tập ngày 22 tháng 6 năm 2021

Machine Translated by Google

Bài viết

Nhóm A Tất cả bệnh nhân Nhóm A (HER2 dương tính; n =

(HER2 dương tính; n = 53) (n = 78) 53)

Tuổi 57 · 0 (50 · 0–66 · 0) 58 · 5 (50 · 0–60 · 0) ORR được xác nhận bởi ICR,% (KTC 95%) 45 · 3 (31 · 6–
59 · 6)

Tình dục
Phản hồi hoàn chỉnh 1 (2%)

Nữ giới 28 (53%) 37 (47%) Phản ứng một phần 23 (43%)

Nam giới
25 (47%) 41 (53%) Bệnh ổn định 20 (38%)

Vùng đất Bệnh tiến triển 5 (9%)

Không thể đánh giá được *

Châu Âu 28 (53%) 41 (53%) 4 (8%)

Nhật Bản 15 (28%) 25 (32%) ORR được xác nhận bởi người nghiên cứu,% (KTC 95%) 45 · 3 (31 · 6–
59 · 6)

Hoa Kỳ 10 (19%) 12 (15%) Phản hồi hoàn chỉnh 0

Trạng thái hiệu suất ECOG Phản ứng một phần 24 (45%)

0 37 (70%) 49 (63%) Bệnh ổn định 19 (36%)

1 16 (30%) 28 (36%) Bệnh tiến triển 6 (11%)

2 0 1 (1%) Không thể đánh giá được *

4 (8%)

Tổng số tổn thương mục tiêu, cm 8 · 4 (5 · 3–

13 · 5) 8 · 8 (5 · 3–
12 · 1) Tỷ lệ kiểm soát bệnh,% (KTC 95%) 83 · 0 (70 · 2–91 · 9)

Vị trí khối u nguyên phát Thời gian đáp ứng trung bình theo ICR, ĐB (4 · 2 – ĐB)

tháng (KTC 95%)

Bên trái *
47 (89%) 70 (90%)

Phải † 6 (11%) 8 (10%) Dữ liệu là n (%) trừ khi có quy định khác. ICR = đánh giá trung tâm độc lập.

ORR = tỷ lệ phản hồi khách quan. NE = không thể đánh giá được. * Bệnh nhân bị
Trạng thái vi vệ tinh ‡
thiếu kết quả quét sau điều trị ban đầu (đường cơ sở được xác định là giá trị có sẵn
Ổn định 43 (81%) 62 (80%)
cuối cùng được thực hiện trước liều thuốc nghiên cứu đầu tiên). Tỷ lệ kiểm soát bệnh được
không xác định 10 (19%) 16 (21%) định nghĩa là tỷ lệ bệnh nhân đạt được đáp ứng tổng thể tốt nhất về đáp ứng hoàn

toàn, đáp ứng một phần hoặc bệnh ổn định.

Kiểu hoang dã RAS § hoang dã 52 (98%) 77 (99%)

BRAFV600E loại hoang dã ‡ 53 (100%) 77 (99%) Bảng 2: Đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn dương tính

Trạng thái HER2¶ với HER2 (nhóm A) được điều trị bằng trastuzumab deruxtecan

IHC3 + 40 (76%) 40 (51%)

IHC2+ và ISH dương tính 13 (25%) 13 (17%)

IHC2+ và ISH âm tính 0 7 (9%) thống kê cho từng nhóm. Chỉ những bệnh nhân có khối u có thể đo
IHC1 + 0 18 (23%) lường được tại thời điểm ban đầu theo đánh giá trung tâm và ít

Số lần điều trị trước 4 (3–5) 4 (3–6) nhất một đánh giá sau thời điểm ban đầu mới được đưa vào thay
đó đổi so với phân tích ban đầu. Tất cả các phân tích được thực
Điều trị trước đó
hiện bằng cách sử dụng SAS phiên bản 9.4. Nghiên cứu này được
Irinotecan 53 (100%) 78 (100%) đăng ký với ClinicTrials.gov, NCT03384940.

Fluoropyrimidine || 53 (100%) 78 (100%)

Oxaliplatin 53 (100%) 78 (100%) Vai trò của nguồn kinh phí

Cetuximab hoặc 53 (100%) 77 (99%) Nghiên cứu được thiết kế và chủ trì bởi nhà tài trợ Daiichi
panitumumab Sankyo, người đã tham gia thu thập và phân tích dữ liệu.
Bevacizumab 40 (76%) 62 (80%) Vào tháng 3 năm 2019, AstraZeneca đã ký thỏa thuận hợp tác với
Thuốc chống HER2 ** 16 (30%) 16 (21%) Daiichi Sankyo về trastuzumab deruxtecan. Cả Daiichi Sankyo và

Dữ liệu là trung vị (IQR) hoặc n (%). ECOG = Nhóm Hợp tác Ung thư Miền Đông.
IHC = hóa mô miễn dịch. * Trực tràng, sigmoidal, giảm dần. Ec Cecum, tăng dần,
ngang. ‡ Theo đánh giá của địa phương. §Một bệnh nhân có đột biến NRAS. YBy đánh giá trung
ương; trong đoàn hệ A, tất cả các bệnh nhân có trạng thái lai tại chỗ (ISH) đều có ISH
AstraZeneca đều tham gia giám sát nghiên cứu và thu thập dữ
liệu; Cả hai nhà tài trợ cũng hỗ trợ giải thích dữ liệu, viết
báo cáo và xem xét bản thảo.

+ (n = 52). || Bao gồm capecitabine và fluorouracil. ** Bao gồm pertuzumab (13

[25%] trong số 53), trastuzumab (12 [23%] trong số 53), trastuzumab emtansine (T-DM1; 3

[6%] trong số 53), lapatinib (3 [6%] trong số 53 ). ) và tucatinib (1 [2%] trên 53); không Kết quả
có bệnh nhân nào trong nhóm thuần tập B và C nhận được các liệu pháp nhắm mục
Từ ngày 23 tháng 2 năm 2018 đến ngày 3 tháng 7 năm 2019, 78 bệnh
tiêu HER2 trước đó.
nhân đã được ghi danh và điều trị bằng trastuzumab deruxtecan:
Bảng 1: Đặc điểm cơ bản
53 bệnh nhân ở đoàn hệ A, 7 bệnh nhân ở đoàn hệ B và 18 bệnh

nhân ở đoàn hệ C (hình 1). Phân tích ban đầu được thực hiện cho
CI hai mặt 95% của thời gian đáp ứng ước tính của Kaplan-Meier, tất cả các nhóm thuần tập 18 tuần sau khi bệnh nhân cuối cùng

tỷ lệ sống sót không tiến triển và tỷ lệ sống sót tổng thể tại đăng ký vào nhóm A nhận được liều trastuzumab deruxtecan đầu

các mốc thời gian cố định được tính toán bằng cách áp dụng tính
quy tắc tiệm cận đối với chuyển đổi log-log của tỷ lệ. Các phân
tích thống kê về phần trăm thay đổi lớn nhất so với ban đầu về
tổng đường kính dài nhất của các khối u có thể đo được và các
phân tích về độ an toàn mang tính mô tả và được báo cáo với bản
tóm tắt thích hợp.
tiên; tại thời điểm ngừng dữ liệu (ngày 9 tháng 8 năm 2019),
nhóm B và C chưa đạt được cỡ mẫu được chỉ định trước và nghiên
cứu vẫn đang tiếp tục. Nhân khẩu học và đặc điểm cơ bản của
bệnh nhân là tương tự nhau giữa ba đoàn hệ (bảng 1; phụ lục
trang 8). Bệnh nhân đã có trung bình bốn liệu pháp trước đó
(IQR 3–6), xem xét tất cả các liệu pháp trước đó

www.thelancet.com/oncology Tập ngày 22 tháng 6 năm 2021 783

Machine Translated by Google

Bài viết

di căn não ổn định cơ bản, số lượng bệnh nhân di căn não không có
MỘT
sẵn.
40
Thời gian theo dõi trung bình cho đoàn hệ A là 27 · 1 tuần (IQR 19

· 3–40 · 1) và thời gian theo dõi tối thiểu là 2 · 7 tuần.

20
Trong số 53 bệnh nhân ở đoàn hệ A, 24 bệnh nhân (45 · 3%, 95% CI 31 ·

6–59 · 6) có phản ứng khách quan được xác nhận theo đánh giá của
0
*
trung tâm độc lập (bảng 2).

Một (2%) bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn và 23 (43%) bệnh nhân có đáp
–20 ứng một phần. Bốn bệnh nhân phát bệnh tiến triển và một bệnh nhân đã

tử vong. Tỷ lệ đáp ứng khách quan của người nghiên cứu, tỷ lệ kiểm

–40 soát bệnh và thời gian đáp ứng trung bình cho đoàn hệ A được trình
yư
cới
t
h aơ
ấ
ố
i
c
n
) ổ(
ề
í
h
o
ớ
ứ
ả
% T
đ
l
n
t
k
s
u
v
m
c
b

bày trong bảng 2.

Sự thay đổi kích thước khối u so với ban đầu ở 49 bệnh nhân trong
–60
đoàn hệ A với các tổn thương có thể đo lường được ban đầu bằng đánh

giá trung tâm độc lập và ít nhất một đánh giá sau ban đầu được thể
n = 49
–80
IHC3 + hiện trong hình 2. Các phản hồi được quan sát qua các phân nhóm (hình
IHC2+ và ISH dương tính
3).
Điều trị chống HER2 trước đây
–100
Thời gian theo dõi trung bình cho tất cả các bệnh nhân để sống sót
* HER2 IHC2 + và ISH dương tính với đột biến NRAS

không tiến triển là 4 · 1 tháng (IQR 2 · 8–5 · 7). Tỷ lệ sống sót

Người bệnh
không tiến triển trong 6 tháng ở nhóm A là 53 · 0% (KTC 95% 37 · 0–66

B · 7) và tỷ lệ sống sót không tiến triển trung bình là 6 ∙ 9 tháng (4

60 ∙ 1 đến không thể đánh giá được; hình 4A). Tỷ lệ sống không tiến
n = 49

Không điều trị HER2 trước đó, đã ngừng điều trị
Không điều trị HER2 trước đó, điều trị liên tục
40
Điều trị HER2 trước đó, đã ngừng điều trị
Điều trị HER2 trước đây, điều trị liên tục
triển trung bình ở 16 bệnh nhân đã điều trị bằng thuốc kháng HER2
trước đó là 4 · 3 tháng (KTC 95% 2 · 6–7 · 6) và trong số 37 bệnh
nhân chưa điều trị bằng thuốc kháng HER2 trước đó là 6 · 9 tháng (4

20 · 1 đến không thể đánh giá được). 23 (43%) trong số 53 bệnh nhân ở

đoàn hệ A mắc bệnh tiến triển hoặc tử vong. Đối với 40 bệnh nhân có

0 khối u HER2-IHC3 +, 14 (35%) có các biến cố tiến triển và không đạt

được tỷ lệ sống sót trung bình không tiến triển (KTC 95% 5 · 4 tháng
yư
cới
h aơ
ố
i
c
n
) ổ(
í
h
o
ớ
ứ
ả
% T
đ
t
k
s
u
v
m
c
b

–20 đến không thể đánh giá được) và đối với 13 bệnh nhân có HER2-IHC2 +

và các khối u dương tính với ISH 9 (69%) có các biến cố tiến triển
–40 và thời gian sống sót không tiến triển trung bình là 4 · 1 tháng (1 ·

3–5 · 5). Thời gian theo dõi sống sót tổng thể trung bình trong đoàn
–60 hệ A là 5 · 4 tháng (IQR 4 · 1–8 · 3) và tỷ lệ sống sót tổng thể trong

6 tháng là 76 · 6% (KTC 95% 61 · 5-86 · 4).

–80

Tỷ lệ sống sót tổng thể trung bình chưa đạt được ở nhóm A tại điểm
–100
dừng dữ liệu (KTC 95% 0 ∙ 74 tháng đến mức không thể đánh giá được;
Đường cơ sở 1 2 3456 7 số 8
9 10
hình 4B); 14 bệnh nhân tử vong.
Thời gian từ liều thuốc nghiên cứu đầu tiên (tháng)
Hoạt tính chống ung thư cũng được đánh giá ở nhóm B và C (phụ lục

Hình 2: Hoạt động chống ung thư ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn dương tính với HER2 (nhóm A) nhận trang 5, 9). Không có bệnh nhân nào có phản ứng khách quan được xác
trastuzumab deruxtecan nhận bởi đánh giá trung tâm độc lập hoặc bởi nhà nghiên cứu trong
IHC = hóa mô miễn dịch. ISH = lai tại chỗ. Biểu đồ thác nước cho thấy phần trăm thay đổi lớn nhất (A) và biểu đồ
nhóm B hoặc C tại thời điểm cắt dữ liệu (phụ lục trang 9).
mạng nhện cho thấy sự thay đổi theo thời gian (B) so với đường cơ sở về tổng đường kính của các khối u có thể đo
Trung vị thời gian sống không bệnh tiến triển tương tự ở nhóm B và
được ở 49 trong số 53 bệnh nhân trong phân tích đầy đủ trong đoàn hệ A. Bốn bệnh nhân từ toàn bộ bộ phân tích đã bị loại

khỏi biểu đồ thác nước và biểu đồ nhện vì một bệnh nhân không có tổn thương mục tiêu có thể đo lường C (phụ lục trang 6, 9); thời gian theo dõi trung bình về khả năng
được, như đã được xác nhận bởi đánh giá trung tâm độc lập và ba bệnh nhân không có dữ liệu sau cơ sở do tử vong do sống sót không tiến triển của nhóm B là 1 · 3 tháng (IQR 1 · 1–1 · 4)
bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi hoặc do cai thuốc. Các đường đứt nét trong biểu đồ A biểu thị kích thước khối u tăng
và đối với nhóm C là 1 · 4 tháng (0 · 2–1 · 4).
20% (màu đỏ) hoặc giảm 30% (màu xanh lá cây). Đường cơ sở được định nghĩa là phép đo cuối cùng được thực hiện trước
Bốn bệnh nhân ở đoàn hệ B và 14 bệnh nhân ở đoàn hệ C bị bệnh tiến
liều thuốc nghiên cứu đầu tiên.

triển hoặc tử vong. Tỷ lệ sống sót chung trung bình không đạt được ở

các phương pháp điều trị nhận được ở cả cơ sở bổ trợ và di căn nhóm B hoặc C (phụ lục trang 7, 9); một bệnh nhân chết ở đoàn hệ B và

(bảng 1). bốn bệnh nhân chết ở đoàn hệ C. Thời gian theo dõi trung bình về tỷ

Tại thời điểm ngừng dữ liệu (ngày 9 tháng 8 năm 2019), 30 (38%) lệ sống sót chung là 1 · 4 tháng (IQR 1 · 2–3 · 3) đối với đoàn hệ B

trong số 78 bệnh nhân vẫn đang được điều trị bằng trastuzumab deruxtecan. và 2 · 0 tháng (1 · 4– 3 · 0) cho đoàn hệ C.

Trong số 48 bệnh nhân ngừng điều trị, 32 (67%) ngừng điều trị vì bệnh

tiến triển và 7 bệnh nhân (15%) do tiến triển lâm sàng (hình 1). Thời gian điều trị trung bình là 3 · 5 tháng (IQR 1 · 4–5 · 8) đối

với tất cả bệnh nhân và 4 · 8 tháng (3 · 0–6 · 3) đối với bệnh nhân

Mặc dù CT hoặc MRI não đã được thực hiện cho tất cả bệnh nhân có trong đoàn hệ A. Trong quá trình điều trị nghiên cứu

784 www.thelancet.com/oncology Tập ngày 22 tháng 6 năm 2021

Machine Translated by Google

Bài viết

Trong giai đoạn này, tất cả 78 bệnh nhân đều có một hoặc nhiều
Sự kiện/ ORR (KTC 95%)
tác dụng phụ liên quan đến điều trị và 73 bệnh nhân (94%) có các bệnh nhân (n/N)

tác dụng phụ liên quan đến điều trị (bảng 3; phụ lục trang 10).
Tuổi
Các tác dụng phụ cấp độ 3 hoặc nặng hơn phổ biến nhất ở tất cả
<65 35/15 42 · 9% (26 · 3 60 · 6)
các bệnh nhân là giảm số lượng bạch cầu trung tính (17 [22%] trên
≥65 18/9 50 · 0% (26 · 0 74 · 0)
78) và thiếu máu (11 [14%]).
Tình dục

26 (33%) trong số 78 bệnh nhân có tác dụng phụ nghiêm trọng Nữ giới 28/12 42 · 9% (24 · 5 62 · 8)

liên quan đến điều trị và 14 (18%) bệnh nhân có tác dụng phụ Nam giới 25/12 48 · 0% (27 · 8 68 · 7)

nghiêm trọng liên quan đến điều trị (phụ lục trang 10). Các tác Vùng đất

dụng phụ nghiêm trọng phổ biến nhất liên quan đến điều trị xảy ra Châu Á 15/5 33 · 3% (11 · 8 61 · 6)

ở hơn 2% bệnh nhân là tiêu chảy ở ba (4%) bệnh nhân và bệnh phổi Bắc Mỹ 6/10 60 · 0% (26 · 2 87 · 8)

kẽ, viêm phổi, buồn nôn và giảm số lượng bạch cầu trung tính, Châu Âu 28/13 46 · 4% (27 · 5 66 · 1)

mỗi trường hợp đều xảy ra ở hai (3%) bệnh nhân. 15 (19%) bệnh Trạng thái hiệu suất ECOG
0 20/37
nhân gặp các tác dụng phụ liên quan đến điều trị liên quan đến 54 · 1% (36 · 9 70 · 5)

1 16/4 25 · 0% (7 · 3 52 · 4)
việc giảm liều (11 ở nhóm A và 4 ở nhóm C), và 27 (35%) bệnh nhân
trạng thái HER2
gặp các tác dụng phụ liên quan đến điều trị liên quan đến việc
IHC3 + 23/40 57 · 5% (40 · 9 73 · 0)
ngừng liều (20 ở đoàn hệ A, 1 ở đoàn hệ B và 6 ở đoàn hệ C). Bảy
IHC2+ và ISH dương tính 13/1 7 · 7% (0 · 2 36 · 0)
(9%) bệnh nhân ngừng điều trị do các tác dụng phụ xuất hiện trong
Điều trị HER2 trước đây
điều trị, trong đó hai bệnh nhân ngừng điều trị do các tác dụng
Đúng 16/7 43 · 8% (19 · 8 70 · 1)

phụ liên quan đến điều trị (cả hai đều ở đoàn hệ A; một bệnh nhân KHÔNG 17/37 45 · 9% (29 · 5 63 · 1)

ngừng điều trị do bệnh phổi kẽ và bệnh nhân còn lại bệnh nhân
Điều trị bằng regorafenib hoặc trifluridine – tipiracil trước đây

ngừng điều trị do viêm phổi; phụ lục p 10). Bảy (9%) bệnh nhân tử Đúng 15/5 33 · 3% (11 · 8 61 · 6)

vong do các tác dụng phụ xảy ra trong quá trình điều trị (năm KHÔNG 38/19 50 · 0% (33 · 4 66 · 6)

bệnh nhân ở đoàn hệ A và hai bệnh nhân ở đoàn hệ C, phụ lục trang Nhóm A (HER2 dương tính) nói chung 24/53 45 · 3% (31 · 6 59 · 6)

11). 0 8 0 100
20 40 60

Hình 3: Phân tích phân nhóm về đáp ứng khách quan ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn dương
tính với HER2 (nhóm A) nhận trastuzumab deruxtecan
ECOG = Nhóm Hợp tác Ung thư Miền Đông. IHC = hóa mô miễn dịch. ISH = lai tại chỗ.
Năm (6%) trong số 78 bệnh nhân mắc bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi,
ORR = tỷ lệ phản hồi khách quan.
hầu hết được đánh giá bởi một ủy ban độc lập (hai độ 2, một độ

3, hai độ 5). bệnh nhân và 6 ngày sau lần chẩn đoán đầu tiên ở bệnh nhân thứ

Không có bệnh nhân nào có tiền sử bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi. hai.

Thời gian trung bình để xác định ngày khởi phát bệnh phổi kẽ hoặc

viêm phổi là 77 ngày (IQR 42–84). Tất cả năm bệnh nhân mắc bệnh Cuộc thảo luận

phổi kẽ hoặc viêm phổi đều được dùng corticosteroid; hai người Nghiên cứu giai đoạn 2 này đã đánh giá hoạt tính chống ung thư

đã hồi phục, một người không hồi phục và chết vì bệnh tiến triển, và độ an toàn của trastuzumab deruxtecan ở bệnh nhân ung thư đại
và hai người chết do tác dụng phụ (viêm phổi [n = 1] và bệnh phổi trực tràng di căn có biểu hiện HER2 và mở rộng dựa trên kết quả

kẽ [n = 1]; cả hai đều được coi là tử vong liên quan đến thuốc). từ thử nghiệm giai đoạn 1.14,15,17–
20 Phản hồi khách quan được

Bảy trường hợp tử vong là do các tác dụng phụ xảy ra trong quá xác nhận bởi đánh giá trung tâm độc lập và bởi nhà nghiên cứu ở

trình điều trị và có tổng cộng 19 trường hợp tử vong. 11 trường đoàn hệ A (bệnh nhân dương tính với HER2) đồng nhất với nhau

hợp tử vong còn lại là do bệnh tiến triển và 1 trường hợp tử vong (cả 45 · 3%; KTC 95% 31 · 6–
59 · 6).

không rõ nguyên nhân. Tỷ lệ đáp ứng cao cũng được thấy ở những bệnh nhân trong nhóm A

đã được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục tiêu kháng HER2 trước đó.

Bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi là tác dụng phụ đáng chú ý xảy ra ở
gây ra. 6% số bệnh nhân được điều trị và gây ra 2 ca tử vong liên quan

Trong hai trường hợp bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi gây tử vong, đến thuốc.

bệnh nhân đầu tiên (ECOG 1) là người không hút thuốc, có tiền sử Trong đoàn hệ A, tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện HER2 cao (IHC3 +)

tràn dịch màng phổi phải và đã cắt bỏ gan hoặc phổi, đã được hóa dường như có phản ứng khách quan cao hơn so với bệnh nhân có

trị 8 đợt trước đó và đã từng điều trị. sự kiện 22 ngày sau khi khối u dương tính với IHC2 + và ISH; Tuy nhiên, do số lượng

bắt đầu dùng thuốc nghiên cứu. Bệnh nhân thứ hai (ECOG 0) không bệnh nhân đăng ký mắc khối u dương tính với IHC2 + và ISH còn ít

có tiền sử bệnh lý đáng kể về mặt lâm sàng, đã nhận được hai chế nên cần có những nghiên cứu sâu hơn. Mặc dù trastuzumab deruxtecan

độ dùng thuốc trước đó và gặp biến cố này sau 120 ngày kể từ khi đã cho thấy hoạt động chống ung thư ở nồng độ HER2 thấp

bắt đầu dùng thuốc nghiên cứu. Cả hai bệnh nhân đều được dùng

corticosteroid như một phần của quá trình điều trị cho đến khi khối u vú, không thấy phản ứng nào ở những bệnh nhân có khối u

tử vong, xảy ra 18 ngày sau lần chẩn đoán ban đầu về bệnh phổi kẽ ung thư đại trực tràng di căn thấp HER2 (đoàn hệ B, IHC2 + và ISH

hoặc viêm phổi. âm tính; đoàn hệ C, IHC1 +) khi phân tích ban đầu.17

www.thelancet.com/oncology Tập ngày 22 tháng 6 năm 2021 785

Machine Translated by Google

Bài viết

MỘT Lớp 1–
2 Lớp 3 Lớp 4 Lớp 5

100
buồn nôn 42 (54%) 5 (6%) 0 0

Giảm sự thèm ăn 26 (33%) 0 0 0

80
Mệt mỏi 25 (32%) 1 (1%) 0 0

Nôn mửa 22 (28%) 1 (1%) 0 0

60
Bệnh tiêu chảy 21 (27%) 1 (1%) 0 0

Thiếu máu 18 (23%) 10 (13%) 1 (1%) 0

gể
n g)
n n%
ô
ế
i ỷ(
ệ
ố
h
i
r T
l
s
k
t

40
Số lượng tiểu cầu giảm 16 (21%) 5 (6%) 2 (3%) 0

rụng tóc 15 (19%) 0 0 0

20
Táo bón 11 (14%) 0 0 0

Suy nhược 10 (13%) 0 0 0

0
0 1 2 3 4 5 6 7 số 8
9 10 Số lượng bạch cầu trung tính giảm 9 (12%) 12 (15%) 5 (6%) 0

Số có nguy cơ 53 (0) 50 (3) 42 (4) 35 (6) 33 (7) 21 (13) 11 (21) 7 (24) 6 (24) 2 (28) 0 (30) Ho 9 (12%) 0 0 0
(số đã được kiểm duyệt)
Phù ngoại biên 9 (12%) 0 0 0

9 (12%) 0 0 0
B Sốt

100 Hạ kali máu 8 (10%) 4 (5%) 1 (1%) 0

khó chịu 7 (9%) 1 (1%) 0 0

80 Aspartate aminotransferase 6 (8%) 2 (3%) 0 0

tăng

60 Alanine aminotransferase 6 (8%) 1 (1%) 0 0

tăng
g)
gn n%
t
u ỷ(
ệ
ố
ó
h T
l
s
c

Số lượng bạch cầu giảm 5 (6%) 7 (9%) 0 0

40

Đau bụng 4 (5%) 1 (1%) 0 0

20
Hạ magie máu 4 (5%) 1 (1%) 0 0

tăng huyết áp 3 (4%) 1 (1%) 0 0

0
0 2 4 6 số 8 10 12 Bệnh phổi kẽ 3 (4%) 0 0 1 (1%)

Thời gian kể từ liều đầu tiên (tháng) Nhiễm trùng đường tiết niệu 2 (3%) 3 (4%) 0 0

Số có nguy cơ 53 (0) 49 (2) 42 (5) 23 (19) 14 (26) 4 (35) 0 (39) Bilirubin máu tăng 2 (3%) 2 (3%) 0 0
(số đã được kiểm duyệt)
Thận ứ nước 2 (3%) 1 (1%) 0 0

Giảm bạch cầu trung tính 1 (1%) 4 (5%) 0 0

Hình 4: Tỷ lệ sống sót không tiến triển và tỷ lệ sống sót chung ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn
dương tính với HER2 (nhóm A) nhận trastuzumab deruxtecan Nhiễm trùng huyết 1 (1%) 1 (1%) 2 (3%) 1 (1%)
Đường cong Kaplan-Meier biểu thị tỷ lệ sống sót không tiến triển (A) và tỷ lệ sống sót chung (B). Dấu chéo cho biết nơi dữ liệu 0
Chấn thương thận cấp tính 1 (1%) 1 (1%) 0
được kiểm duyệt.
Suy nhược 1 (1%) 1 (1%) 0 0

Đau do ung thư 1 (1%) 1 (1%) 0 0

Không có liệu pháp nhắm mục tiêu HER2 nào được phê duyệt cho
Khô mắt 1 (1%) 1 (1%) 0 0
bệnh ung thư đại trực tràng di căn dương tính với HER2. Bệnh nhân
Suy giảm sức khỏe thể 1 (1%) 0 0 1 (1%)
ung thư đại trực tràng di căn hiện đang được điều trị bằng các
chất nói chung
liệu pháp theo khuyến cáo trong hướng dẫn, chẳng hạn như
Số lượng tế bào 1 (1%) 1 (1%) 0 0
regorafenib hoặc trifluridine – tipiracil như phương pháp điều lympho giảm
trị bậc ba hoặc muộn hơn, ít ảnh hưởng đến đáp ứng khách quan (1
Giảm tiểu cầu 1 (1%) 1 (1%) 0 0
· 0–
2 · 0%).6– 8 Trong nghiên cứu này, hầu hết bệnh nhân ung thư
Tầm nhìn bị mờ 1 (1%) 1 (1%) 0 0
đại trực tràng di căn dương tính với HER2 được điều trị bằng
Tiến triển của bệnh 0 0 0 2 (3%)
trastuzumab deruxtecan đều đã hồi phục các tổn thương mục tiêu và
Viêm phổi 0 1 (1%) 0 1 (1%)
đáp ứng lâu dài, dẫn đến tỷ lệ sống sót không tiến triển và lợi ích sống sót tổng thể.
Hẹp ống mật 0 1 (1%) 0 0
Mặc dù các nghiên cứu trước đây về đơn trị liệu nhắm mục tiêu
Viêm phế quản 0 1 (1%) 0 0
HER2 trong ung thư đại trực tràng di căn không cho thấy hoạt động
Loét đường tiêu hóa 0 1 (1%) 0 0
chống ung thư, một số nghiên cứu giai đoạn 2 kết hợp các liệu pháp
Giảm bạch cầu 0 1 (1%) 0 0
nhắm mục tiêu HER2 đã được hoàn thành hoặc đang tiếp tục.3 Các kết
bệnh màng não 0 0 0 1 (1%)
hợp như vậy bao gồm trastuzumab và lapatinib, trastuzumab và
Viêm tụy 0 1 (1%) 0 0
pertuzumab, trastuzumab và tucatinib , và trastuzumab emtansine và
Viêm phổi klebsiella 0 1 (1%) 0 0
pertuzumab.21–26
Viêm loét giác mạc 0 1 (1%) 0 0
Các nghiên cứu này khảo sát các quần thể bệnh nhân tương tự như

trong thử nghiệm hiện tại: bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn Dữ liệu là n (%). Các tác dụng phụ cấp độ 1 hoặc 2 ở 10% bệnh nhân trở lên được báo cáo

khó điều trị có các biến đổi HER2 (bao gồm biểu hiện quá mức HER2, và tất cả các tác dụng phụ cấp độ 3, 4 và 5 đều được báo cáo.

đột biến hoặc khuếch đại gen). Tuy nhiên, trong các nghiên cứu Bảng 3: Các tác dụng phụ xảy ra khi điều trị ở tất cả bệnh nhân (n = 78)

trước đây, bệnh nhân

786 www.thelancet.com/oncology Tập ngày 22 tháng 6 năm 2021

Machine Translated by Google
những người trước đây đã nhận được các liệu pháp nhắm mục
tiêu HER2 đã bị loại trừ, trong khi họ được phép tham gia
vào nghiên cứu hiện tại. Tỷ lệ phản hồi khách quan được báo
cáo trong các nghiên cứu trước đây dao động từ 10% đến 55%.21–26theo dõi bệnh nhân, điều chỉnh liều và tuân thủ các hướng
Dữ liệu phản hồi khách quan về trastuzumab deruxtecan được
báo cáo ở đây rất hứa hẹn. Những kết quả này đạt được ở nhóm
dân số được điều trị trước nhiều, bao gồm cả những bệnh
nhân trước đây đã được điều trị bằng liệu pháp nhắm mục
tiêu HER2.
Sự đề kháng ban đầu và mắc phải đối với các phương pháp
điều trị nhắm vào HER2 như trastuzumab là phổ biến ở các
loại khối u.2,15,27 Sự thay đổi phân tử trong các tác nhân
chính khác của nguyên nhân tạo khối u, bao gồm RAS, PIK3CA
và BRAF, có thể bù đắp cho sự ức chế HER2, dẫn đến kháng
thuốc.2,28 Đáng chú ý, trong nghiên cứu này, phản ứng là nhất
quán giữa bệnh nhân có và không có điều trị nhắm mục tiêu
HER2 trước đó (bao gồm trastuzumab), cho thấy rằng điều trị
nhắm mục tiêu HER2 trước đó không ngăn cản hoạt động chống
ung thư của trastuzumab deruxtecan.
Phản ứng chống ung thư quan sát được trong nghiên cứu này
có thể liên quan đến cơ chế hoạt động của trastuzumab deru-
xtecan. Phần kháng thể kháng HER2 của trastuzumab deruxtecan
chuyển tải trọng đến các tế bào biểu hiện HER2, nơi nó được
nội hóa.12,13 Tỷ lệ thuốc trên kháng thể cao và tính thấm
màng của tải trọng ức chế topoisomerase I có thể làm tăng
hiệu lực ngay cả trong các khối u đã tiến triển nhờ liệu pháp
dựa trên irinotecan (tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu
này đều tiến triển sau các liệu pháp trước đó có chứa
irinotecan).13 Cấu trúc của trastuzumab deruxtecan có thể cho
phép tạo ra tác dụng gây độc tế bào đối với các tế bào khối
u lân cận.13 Tác dụng này có thể đặc biệt quan trọng trong
di căn. khối u ung thư đại trực tràng, 29 khối u thường có
biểu hiện HER2 không đồng nhất.30 Các nghiên cứu trước đây
đã chỉ ra rằng trastuzumab deruxtecan chỉ có tác dụng gây
độc tế bào đối với các tế bào khối u lân cận và nồng độ tải
trọng huyết thanh (DXd; chất ức chế topoisomerase I dẫn xuất
exatecan) thấp, cho thấy rằng tải trọng vẫn còn trong môi
trường khối u cục bộ.13,16 Những yếu tố này có thể giải
thích tại sao trastuzumab emtansine, một liên hợp kháng thể
– thuốc của trastuzumab liên kết với tải trọng ức chế vi ống
thông qua một trình liên kết không thể phân cắt, không mang
lại kết quả tương tự khi kết hợp với pertuzumab ở thời điểm
cùng lúc 0,25
Hồ sơ an toàn của trastuzumab deruxtecan phù hợp với các
nghiên cứu trước đây và không có tín hiệu an toàn mới nào.
Mặc dù tất cả các bệnh nhân đều báo cáo các tác dụng phụ xảy
ra khi điều trị, nhưng các tác dụng phụ phổ biến nhất xảy
ra trong điều trị, chẳng hạn như các biến cố về đường tiêu
hóa hoặc huyết học, chủ yếu ở mức độ thấp và không nghiêm
trọng. Các tác dụng phụ xảy ra khi điều trị được quản lý
bằng cách điều chỉnh liều hoặc trì hoãn điều trị.
Bệnh phổi kẽ và viêm phổi là những nguy cơ quan trọng
được xác định liên quan đến trastuzumab deruxtecan.
Những bệnh này cũng liên quan đến irinotecan và các liệu pháp
nhắm mục tiêu HER2 khác, chẳng hạn như trastuzumab và
trastuzumab emtansine. Bệnh phổi kẽ và
www.thelancet.com/oncology Tập ngày 22 tháng 6 năm 2021
Bài viết
viêm phổi gây ra hai trường hợp tử vong liên quan đến thuốc
trong nghiên cứu này. Những biến cố bệnh này được xét xử độc
lập và quản lý tích cực theo đề cương nghiên cứu bằng cách
dẫn quản lý bệnh phổi kẽ và viêm phổi. Tất cả các bệnh nhân
được chẩn đoán mắc bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi đều được
điều trị bằng corticosteroid toàn thân. Nên theo dõi chặt chẽ
các triệu chứng của bệnh nhân (ví dụ: sốt, ho, khó thở),
ngừng điều trị bằng trastuzumab deruxtecan đối với bệnh phổi
kẽ độ 1 hoặc viêm phổi, ngừng vĩnh viễn điều trị bằng
trastuzumab deruxtecan đối với bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi
độ 2 trở lên, và bắt đầu dùng corticosteroid ngay khi bệnh
phổi kẽ hoặc viêm phổi được xác nhận.
Nếu nghi ngờ bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi, nên ngừng điều trị
để chờ đánh giá thêm, bao gồm chụp CT độ phân giải cao, tư
vấn bác sĩ phổi, cấy máu và công thức máu toàn phần.
Nếu bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi được chỉ định lâm sàng, việc
đánh giá nên bao gồm nội soi phế quản với rửa phế quản phế
nang, đo độ bão hòa oxy trong mạch và khí máu động mạch. Các
nghiên cứu xác định các yếu tố ảnh hưởng có thể làm tăng khả
năng phát triển biến chứng đe dọa tính mạng này được đảm bảo.
Những hạn chế của nghiên cứu này bao gồm việc không có nhóm
dùng giả dược và quy mô nghiên cứu tương đối nhỏ, đặc biệt
đối với nhóm thuần tập B và C có HER2 thấp. Với những kết
quả đầy hứa hẹn từ nghiên cứu này, nghiên cứu sâu hơn trên
quần thể bệnh nhân di căn dương tính với HER2 lớn hơn . ung
thư đại trực tràng được bảo đảm. Trastuzumab deruxtecan
cũng đang được nghiên cứu trong các chỉ định khối u rắn biểu
hiện HER2 khác, bao gồm ung thư vú, dạ dày và phổi không
phải tế bào nhỏ.
Nhìn chung, phương pháp điều trị bằng trastuzumab
deruxtecan cho thấy hoạt động chống ung thư mạnh mẽ và lâu
dài ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn có HER2
dương tính sau hai hoặc nhiều liệu pháp điều trị trước đó,
bao gồm liệu pháp irinotecan và liệu pháp nhắm mục tiêu HER2.
Các phản ứng nhất quán đã được ghi nhận ở các phân nhóm, bao
gồm cả những bệnh nhân đã được điều trị bằng liệu pháp nhắm
mục tiêu HER2 trước đó. Hồ sơ an toàn quan sát được phù
hợp với những gì đã được báo cáo trước đây, trong đó bệnh
phổi kẽ hoặc viêm phổi là một nguy cơ quan trọng cần được
theo dõi cẩn thận và can thiệp kịp thời.14,15,17–
20 Mặc dù
các nghiên cứu trước đây đã kiểm tra sự kết hợp của các
thuốc nhắm mục tiêu HER2 Theo hiểu biết của chúng tôi, đây
là thử nghiệm giai đoạn 2 đầu tiên của liệu pháp đơn trị
liệu nhắm vào HER2 cho thấy hoạt động chống ung thư ở nhóm
bệnh nhân này.
Nghiên cứu này mở đường cho nghiên cứu lâm sàng sâu hơn về
trastuzumab deruxtecan như một lựa chọn điều trị tiềm năng
cho bệnh đại trực tràng di căn dương tính với HER2.
bệnh ung thư.
Người đóng góp
Tất cả các tác giả đều tham gia vào việc hình thành hoặc thiết kế nghiên cứu, soạn
thảo và sửa đổi bản thảo để xuất bản, trong quá trình
787
Machine Translated by Google
Bài viết
Để biết các yêu cầu chia sẻ dữ liệu, hãy
xem https://vivli.org
Đối với trang web Daiichi Sankyo
của Vivli, hãy xem https://vivli.org/
ourmember / daiichi-sankyo
788
giải thích dữ liệu và phê duyệt bản thảo cuối cùng.
SS, AG và TY là thành viên ban chỉ đạo nghiên cứu. SS, EY, JS, KS, AG và TY đã đóng góp
vào việc phát triển quy trình nghiên cứu.
SS, MDB, KR, TM, FL, HK, KY, TN, MF, EE, JR, FC, YK, TE, KC, ZW, AS-B và TY đã tham
gia thu thập dữ liệu. YO đã tham gia vào việc phân tích dữ liệu. KS và YO đã xác minh
dữ liệu. Tất cả các tác giả đều có toàn quyền truy cập vào tất cả dữ liệu trong nghiên
cứu và chịu trách nhiệm cuối cùng về quyết định gửi đi xuất bản.
Tuyên bố về lợi ích
SS báo cáo các khoản phí cá nhân và là thành viên ban cố vấn của Daiichi-Sankyo,
Amgen, Bayer, Bristol Myers Squibb, CheckmAb, Merck, Roche-Genentech và Seattle
Genetics. KR là cố vấn và diễn giả cho Bayer và Daiichi Sankyo, đồng thời là cố vấn
cho AstraZeneca, ngoài công việc đã nộp. MDB báo cáo các khoản tài trợ từ Eli Lilly
Italia và các khoản phí cá nhân từ Eli Lilly Italia và Bristol Myers Squibb ngoài tác
phẩm được đệ trình và là nhà tư vấn cho Myland Italy và diễn giả cho Bristol Myers
Squibb, Merck, Sharp & Dohme và Eli Lilly Italia.
TM báo cáo các khoản phí cá nhân từ Takeda, Chugai, Merck, Taiho, Bayer, Lilly Japan,
Yakult Honsha và Sanofi, cũng như các khoản trợ cấp từ MSD, Daiichi Sankyo và Ono,
ngoài tác phẩm đã nộp. HK báo cáo hỗ trợ phi tài chính từ Daiichi Sankyo trong quá trình
thực hiện nghiên cứu; các khoản trợ cấp, phí cá nhân và hỗ trợ cho vai trò cố vấn và
danh dự (bài phát biểu) từ Taiho, phí cá nhân và hỗ trợ cho vai trò cố vấn và danh dự
(bài phát biểu) từ Bristol Myers Squibb Nhật Bản, Ono và Lilly Nhật Bản, các khoản trợ
cấp, phí cá nhân và hỗ trợ cho vai trò cố vấn và danh dự (bài phát biểu) từ Daiichi
Sankyo, trợ cấp và phí cá nhân từ Chugai / Roche, phí cá nhân từ Yakult
Pharmaceutical, Takeda, MSD KK, Merck Serono, Bayer và AstraZeneca, và trợ cấp
từ Eisai, ngoài tác phẩm đã nộp. KY báo cáo khoản trợ cấp từ Daiichi Sankyo trong
quá trình thực hiện nghiên cứu và các khoản trợ cấp từ Taiho, Sanofi, Ono và Yakurt
Honsha, đồng thời là diễn giả của Taiho, Eli Lilly, Takeda, Chugai, Ono, Bristol
Myers Squibb, Bayer và Merck, bên ngoài công việc được gửi. TN báo cáo khoản tài trợ
từ Daiichi Sankyo trong quá trình thực hiện nghiên cứu và tài trợ từ Taiho, Chugai, MSD,
Ono, Bristol Myers Squibb, Lilly và Dainippon Sumitomo. MF báo cáo các khoản phí cá
nhân từ Amgen, Array, Bayer, Guardant360 và Pfizer cũng như các khoản tài trợ từ Amgen,
AstraZeneca và Novartis, bên ngoài tác phẩm đã gửi. EE báo cáo các khoản tài trợ và phí
cá nhân từ Hoffman-La Roche, Amgen, Merck Serono và Servier, phí cá nhân từ Sanofi Aventis
và Array, hỗ trợ tổ chức danh dự từ MSD và các khoản tài trợ từ Bristol Myers
Squibb, trong quá trình thực hiện nghiên cứu. FC đã từng là cố vấn và diễn giả cho
Roche, Amgen, Merck-Serono, Pfizer, Sanofi, Bayer, Servier, Bristol Myers Squibb,
Celgene và Eli Lilly, đồng thời nhận được tài trợ nghiên cứu của tổ chức từ
Bayer, Roche, Merck-Serono, Amgen , AstraZeneca và Takeda. YK báo cáo các khoản tài trợ
từ Daiichi Sankyo, trong quá trình thực hiện nghiên cứu, các khoản tài trợ từ A2
Healthcare, Dainippon Sumitomo, Eisai, EP - CRSU, EPS, Linical, NanoCarrier,
QuintilesIMS, Sysmex, Astellas, Incyte, IQVIA và Syneos Health Lâm sàng KK, các
khoản tài trợ và phí cá nhân từ Bayer Yakuhin, Daiichi Sankyo, Lilly Japan, Linical, MSD
KK, Taiho, Kyowa Kiri, Ono, Sanofi-Aventis và Yakult Honsha, và phí cá nhân từ
Bristol Myers Squibb, Chugai, EA Pharma, Takeda, Merck , Nipro, Pfizer Japan, Sawai,
Shiseido, Asahi Kasei, Mitsubishi Tanabe, Merck, Shire Japan, Nippon Kayaku, Otsuka và
Novartis, ngoài tác phẩm đã gửi. TE báo cáo các khoản tài trợ và phí cá nhân từ MSD, Ono,
Daiichi Sankyo, Bayer, Taiho, Lilly, Merck Serono, Nihon Kayaku, Bristol Myers
Squibb, Eisai, Shionogi, Chugai và Takeda, tài trợ từ Novartis, Dainippon Sumitomo,
Astellas, Amgen, BeiGene, Array, Shionogi và Yakult và các khoản phí cá nhân
từ Sanofi, ngoài tác phẩm đã nộp. ZW báo cáo các khoản tài trợ từ Plexxikon và
Novartis ngoài công việc đã nộp và là nhà tư vấn cho Array, AstraZeneca, Bristol
Myers Squibb, Bayer, Daiichi Sankyo, Novartis, Ono, Eli Lilly, Ipsen, Incyte, Merck
và EMD Serono.
AS-B báo cáo các khoản phí cá nhân từ Amgen, Bayer, Sanofi và Servier, ngoài tác
phẩm đã nộp. KS, EY, EB, YO và JS là nhân viên chính thức của Daiichi Sankyo. AG
báo cáo các khoản trợ cấp từ Daiichi Sanyko, trong quá trình thực hiện nghiên cứu, các
khoản trợ cấp, phí cá nhân và hỗ trợ phi tài chính từ Bayer, Merck và Array / Pfizer cũng
như các khoản tài trợ từ OBI, ngoài công việc đã nộp. TY báo cáo các khoản tài trợ
từ Novartis, MSD, Sumitomo Dainippon, Chugai, Sanofi, Daiichi Sankyo, Parexel, Ono
và GlaxoSmithKline, ngoài tác phẩm đã gửi. FL, JR và KC tuyên bố không có lợi ích
cạnh tranh.
Chia sẻ dữ liệu
Dữ liệu cá nhân người tham gia đã được xác định danh tính và các tài liệu thử
nghiệm lâm sàng hỗ trợ hiện hành có thể được cung cấp theo yêu cầu tại trang web
Vivli. Trong trường hợp dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và tài liệu hỗ trợ được cung cấp
theo chính sách và thủ tục của công ty chúng tôi, Daiichi Sankyo sẽ tiếp tục bảo vệ
quyền riêng tư của những người tham gia thử nghiệm lâm sàng. Bạn có thể
tìm thấy thông tin chi tiết về tiêu chí chia sẻ dữ liệu và quy trình yêu cầu quyền
truy cập tại trang web Daiichi Sankyo của Vivli.
Để biết thêm thông tin, xem phụ lục (tr 3).
Sự nhìn nhận
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Daiichi Sankyo và AstraZeneca.
Chúng tôi cảm ơn những bệnh nhân đã tham gia vào nghiên cứu này, cũng như gia đình
và người chăm sóc họ. Chúng tôi cũng cảm ơn các nhân viên và điều tra viên ở tất cả các
địa điểm nghiên cứu. Dưới sự hướng dẫn của các tác giả, Irene Park và Alya
Raphael của ApotheCom đã hỗ trợ viết bài về y tế và hỗ trợ biên tập và được Daiichi
Sankyo tài trợ.
SS và ASB được hỗ trợ bởi Fondazione AIRC và Fondazione Oncologia Niguarda tại
Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milan, Ý.
Người giới thiệu
1 Xie YH, Chen YX, Fang JY. Đánh giá toàn diện về liệu pháp nhắm mục tiêu cho bệnh
ung thư đại trực tràng. Mục tiêu truyền tín hiệu đến năm 2020; 5:22 .
2 Ross JS, Fakih M, Ali SM, và những người khác. Nhắm mục tiêu HER2 ở đại trực tràng
ung thư: bối cảnh khuếch đại và đột biến biến thể ngắn trong ERBB2 và ERBB3. Ung
thư 2018; 124: 1358–
73.
3 Siena S, Sartore-Bianchi A, Marsoni S, và cộng sự. Nhắm mục tiêu vào gen gây ung thư
thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 (HER2) ở người trong ung thư đại trực
tràng. Ann Oncol 2018; 29: 1108–
19.
4 Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, và cộng sự. Hướng dẫn đồng thuận của ESMO
trong việc quản lý bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn. Ann Oncol
2016; 27: 1386–
422.
5 Vogel A, Hofheinz RD, Kubicka S, Arnold D. Quyết định điều trị trong bệnh ung thư
đại trực tràng di căn — ngoài liệu pháp kết hợp bậc một và bậc hai. Điều
trị ung thư Rev 2017; 59: 54–
60.
6 Yoshino T, Arnold D, Taniguchi H, và những người khác. Hướng dẫn đồng thuận ESMO phù
hợp với Châu Á để quản lý bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn: sáng
kiến JSMO-ESMO được CSCO, KACO, MOS, SSO và TOS tán thành. Ann Oncol 2018; 29:
44–70.
7 Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, và cộng sự. Regorafenib
đơn trị liệu cho bệnh ung thư đại trực tràng di căn đã được điều trị trước
đó (CORRECT): một thử nghiệm quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng
giả dược, giai đoạn 3. Lancet 2013; 381: 303–12.
8 Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, và cộng sự. Thử nghiệm ngẫu nhiên TAS-102 đối
với bệnh ung thư đại trực tràng di căn khó chữa. N Tiếng Anh J Med
2015; 372: 1909–
19.
9 Raghav K, Loree JM, Morris JS, và những người khác. Xác nhận HER2
khuếch đại như một dấu ấn sinh học dự đoán cho liệu pháp kháng thể thụ thể yếu
tố tăng trưởng biểu bì trong ung thư đại trực tràng di căn.
JCO Precis Oncol 2019; 3: 1–
13.
10 Sartore-Bianchi A, Amatu A, Porcu L, và cộng sự. HER2 dương tính dự đoán khả năng
không đáp ứng với điều trị nhắm mục tiêu EGFR trong ung thư đại trực
tràng di căn Bác sĩ ung thư 2019; 24: 1395–
402.
11 Sawada K, Nakamura Y, Yamanaka T, và cộng sự. Tiên lượng và
giá trị tiên đoán của khuếch đại HER2 ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn.
Lâm sàng ung thư đại trực tràng 2018; 17: 198–205.
12 Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, và cộng sự. DS-8201a, một cuốn tiểu thuyết
ADC nhắm mục tiêu HER2 bằng chất ức chế topoisomerase I DNA mới, chứng tỏ hiệu
quả chống ung thư đầy hứa hẹn với sự khác biệt so với T-DM1. Phòng khám Ung thư
Res 2016; 22: 5097–
108.
13 Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, Naito H, Agatsuma T. Tác dụng diệt khuẩn của
DS-8201a, một loại liên hợp kháng thể-thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 mới
chống lại con người, trong các khối u có thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2
ở người không đồng nhất. Khoa học Ung thư 2016; 107: 1039–
46.
14 Tsurutani J, Iwata H, Krop I, và cộng sự. Nhắm mục tiêu HER2 với
trastuzumab deruxtecan: nghiên cứu giai đoạn I mở rộng liều trên nhiều
khối u rắn tiến triển. Ung thư Discov 2020; 10: 688–701.
15 Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, và cộng sự. Trastuzumab deruxtecan trong
Đã điều trị ung thư dạ dày dương tính với HER2 trước đây. N Tiếng Anh J Med
2020; 382: 2419–
30.
www.thelancet.com/oncology Tập ngày 22 tháng 6 năm 2021
Machine Translated by Google
16 Doi T, Shitara K, Naito Y, và cộng sự. An toàn, dược động học,
và hoạt tính chống ung thư của trastuzumab deruxtecan (DS-8201), một
liên hợp thuốc-kháng thể nhắm mục tiêu HER2, ở những bệnh nhân có khối
u vú và dạ dày hoặc thực quản tiến triển: nghiên cứu tăng liều giai
đoạn 1. Lancet Oncol 2017; 18: 1512–
22.
17 Modi S, Park H, Murthy RK, và cộng sự. Hoạt tính chống ung thư và độ an toàn của
trastuzumab deruxtecan ở bệnh nhân ung thư vú tiến triển biểu hiện thấp
HER2: kết quả từ nghiên cứu giai đoạn Một. J Clinic Oncol
2020; 38: 1887–96.
18 Modi S, Saura C, Yamashita T, và cộng sự. Trastuzumab deruxtecan trong
Đã điều trị ung thư vú dương tính với HER2 trước đây. N Tiếng Anh J Med
2020; 382: 610–21.
19 Shitara K, Iwata H, Takahashi S, và cộng sự. Trastuzumab deruxtecan
(DS-8201a) ở bệnh nhân ung thư dạ dày dương tính với HER2 tiến triển: nghiên
cứu giai đoạn 1 mở rộng liều. Lancet Oncol 2019; 20: 827–36.
20 Tamura K, Tsurutani J, Takahashi S, và cộng sự. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a)
ở bệnh nhân ung thư vú dương tính với HER2 tiến triển trước đây đã được
điều trị bằng trastuzumab emtansine: nghiên cứu giai đoạn 1 mở rộng liều.
Lancet Oncol 2019; 20: 816–26.
21 Nakamura Y, Okamoto W, Kato T, và cộng sự. TRIUMPH: Hiệu quả chính của thử nghiệm
trastuzumab (T) và pertuzumab (P) giai đoạn II ở bệnh nhân (bệnh nhân)
bị ung thư đại trực tràng di căn (mCRC) có khuếch đại HER2 (ERBB2) (amp) trong
mô khối u hoặc DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) . : một nghiên cứu phụ của
GOZILA. Ann Oncol 2019; 30: 199–200 (tóm tắt).
22 Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, và cộng sự. Pertuzumab cộng với trastuzumab
trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn khuếch đại HER2 (MyPathway):
một báo cáo cập nhật từ một nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở, giai đoạn 2a,
nhiều giỏ. Lancet Oncol 2019; 20: 518–30.
23 Sartore-Bianchi A, Lonardi S, Aglietta M, và cộng sự. Hệ thống thần kinh
trung ương là nơi có thể tái phát trong ung thư đại trực tràng di căn
dương tính với ERBB2: kết quả lâu dài của điều trị bằng trastuzumab và
lapatinib. JAMA Oncol 2020; 6: 927–29.
www.thelancet.com/oncology Tập ngày 22 tháng 6 năm 2021
Bài viết
24 Strickler JH, Zemla T, Ou FS, và cộng sự. Trastuzumab và tucatinib trong điều trị
ung thư đại trực tràng di căn khuếch đại HER2 (mCRC): kết quả ban đầu
từ thử nghiệm MOUNTAINEER. Ann Oncol
2019; 30 (phụ 5): 198–
252 (tóm tắt).
25 Sartore-Bianchi A, Lonardi S, Martino C, và cộng sự. Pertuzumab và
trastuzumab emtansine ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn khuếch đại HER2:
thử nghiệm HERACLES-B giai đoạn II. ESMO mở
2020; 5: e000911.
26 Tosi F, Sartore-Bianchi A, Lonardi S, và cộng sự. Lâm sàng dài hạn
kết quả của trastuzumab và lapatinib đối với ung thư đại trực tràng di căn
dương tính với HER2. Lâm sàng ung thư đại trực tràng 2020; 19: 256–
62.
27 Luque-Cabal M, García-Teijido P, Fernández-Pérez Y,
Sánchez-Lorenzo L, Palacio-Vázquez I. Các cơ chế đằng sau khả năng kháng
trastuzumab trong bệnh ung thư vú khuếch đại HER2 và các chiến lược để
khắc phục nó. Thông tin chi tiết về Clin Med Oncol 2016; 10 (phụ
1): 21–
30.
28 Siravegna G, Lazzari L, Crisafulli G, và cộng sự. Sự tiến hóa X quang và bộ gen
của các di căn riêng lẻ trong quá trình phong tỏa HER2 trong ung thư
đại trực tràng. Tế bào ung thư 2018; 34: 148–162.
29 Takegawa N, Tsurutani J, Kawakami H, và cộng sự. [fam-] trastuzumab deruxtecan,
hoạt động chống ung thư phụ thuộc vào mức độ biểu hiện HER2 hơn là vào sự
khuếch đại HER2. Ung thư Int J 2019; 145: 3414–24.
30 Marx AH, Burandt EC, Choschzick M, và cộng sự. không đồng nhất
khuếch đại HER-2 mức độ cao trong một nhóm nhỏ bệnh ung thư đại trực
tràng. Hum Pathol 2010; 41: 1577–85.
789