enfermedad de Alzheimer

definición
epidemiología
factores de riesgo
historia natural de la enfermedad
sustrato anatómico/ hipótesis
clínica
formas de presentación: típica y atípica
síntomas psicológicos y conductuales
evaluación clínica de la demencia
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
tratamiento de los síntomas psicológicos y conductuales
consejo genético
definición
trastorno cognitivo, afectivo y conductual

Actividades vida
diaria

Afectividad
enfermedad de Alzheimer (DSM-IV)

1- alteración de la memoria
2- por lo menos uno: afasia, apraxia, agnosia, alteración en la función ejecutiva
3- interfieren en el trabajo, actividades sociales o relaciones.
4- no ocurren durante el delirio

Inicio gradual con declive cognitivo continuo.

No causado por condiciones médicas, psiquiátricas o neurológicas identificables.
criterios de NINCDS/ADRDA

NINCDS/ADRDA:
National Institute of Neurological and Communicative
Disorders and Stroke.
Alzheimer´s Disease and Related Disorders Association
enfermedad de Alzheimer probable
demencia, diagnosticada mediante examen clínico y documentada con el
miniexamen mental de Folstein, la escala de demencia de Blessed, u otras
similares, y confirmada con tests neuropsicológicos
deficiencias en dos o más áreas cognitivas
empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas
no alteración del nivel de conciencia
comienzo entre los 40 y los 90 años, con mayor frecuencia después de los 65
ausencia de alteraciones sistémicas u otras enfermedades cerebrales que
pudieran producir el deterioro progresivo observado de la memoria y de las
otras funciones cognitivas

la demencia se define por un declinar de la memoria y de otras funciones

cognitivas respecto al estado del enfermo previo al comienzo de la
enfermedad.
enfermedad de Alzheimer probable

apoyan el diagnóstico (aunque no son exigibles)

deterioro progresivo de alguna función cognitiva específica: lenguaje (afasia),
habilidades motoras (apraxia) y de la percepción (agnosia)
alteraciones conductuales y en la realización de las actividades diarias
habituales
antecedentes familiares de trastorno similar, especialmente si obtuvo
confirmación anatomopatológica
Pruebas complementarias:
líquido cefalorraquídeo normal, en las determinaciones estándar
EEG normal, o con alteraciones inespecíficas como incremento de la
actividad de ondas lentas, y
atrofia cerebral en TAC, objetivándose progresión de la misma en
observación seriada
 enfermedad de Alzheimer probable
otros aspectos clínicos que apoyan el diagnóstico de “enfermedad de
Alzheimer probable”, pero que tampoco se exigen son:

mesetas en la progresión de la enfermedad

síntomas asociados de depresión, insomnio, incontinencia, ideas delirantes,
ilusiones, alucinaciones, accesos emocionales, físicos o verbales, alteraciones
de la conducta sexual, pérdida de peso.
otras alteraciones neurológicas en algunos pacientes, especialmente en los
que se hallan en fase avanzada, como hipertonía, mioclonías o alteración de
la marcha.
convulsiones, en fase avanzada de la enfermedad.

TAC cerebral normal para la edad del paciente.

enfermedad de Alzheimer posible

diagnóstico clínico
síndrome demencial sin causa aparente aunque haya variaciones en el
comienzo del proceso, en su presentación y curso clínico con respecto a la
enfermedad de Alzheimer característica

presencia de una segunda alteración, cerebral o sistémica, que podría

producir demencia pero que no es considerada por el clínico como la causa
de esta demencia

deterioro gradual e intenso de una única función cognitiva, en ausencia de

otra causa identificable.
enfermedad de Alzheimer definitiva

criterios

criterios clínicos de “enfermedad de Alzheimer probable”, y

comprobación histopatológica, obtenida a través de biopsia o autopsia.
enfermedad de Alzheimer incierta o improbable

instauración brusca o muy rápida

manifestaciones neurológicas focales como hemiparesia, alteración de la

sensibilidad o de los campos visuales, o incoordinación en fases tempranas de
la evolución

convulsiones o alteraciones de la marcha al inicio o en fases muy iniciales de

la enfermedad
criterios de NINCDS/ADRDA

segura: diagnóstico clínico con confirmación histológica

probable: clínica sindrómica típica sin confirmación

histológica

posible: rasgos clínicos atípicos, sin confirmación

histológica pero sin alternativa diagnóstica aparente
enfermedad de Alzheimer: criterios de Dubois

criterios de Dubois: sólo para enfermedad de

Alzheimer.

afectación de memoria episódica

+
biomarcadores
(RM; LCR; PET; genética)

Nuevos criterios diagnósticos de la demencia y la enfermedad de Alzheimer: una visión desde la psicogeriatría.
López-Álvarez. Psicogeriatría 2015
Nuevos criterios diagnósticos de la demencia y la enfermedad de Alzheimer: una visión desde la psicogeriatría.
López-Álvarez. Psicogeriatría 2015
clasificación de Dubois: estados presintomáticos

EA presintomática: desarrollarán la enfermedad por tener la

mutación monogénica autosómica dominante, pero aún no
muestran síntomas.

EA prodrómica: deterioro cognitivo ligero + biomarcadores que

sugieren degeneración y depósito de amiloide.

EA en fase de demencia, típica o atípica.

deterioro cognitivo ligero: el deterioro incipiente no puede

atribuirse a EA, por ausencia de marcadores o de déficit
específico de la memoria episódica.
Nuevos criterios diagnósticos de la demencia y la enfermedad de Alzheimer: una visión desde la psicogeriatría.
López-Álvarez. Psicogeriatría 2015
otros términos: EA preclínica

empleo exclusivo en investigación

asintomáticos con biomarcadores positivos

pueden desarrollar, o no, demencia

Nuevos criterios diagnósticos de la demencia y la enfermedad de Alzheimer: una visión desde la psicogeriatría.
López-Álvarez. Psicogeriatría 2015
epidemiologia
 prevalencia EA. Guía SEN 2018
difícil conocer la verdadera incidencia de EA: inexactitud en dx clínico de demencia tipo EA,
dificultad en dx de DCL (marcadores poco utilizados), restricción geográfica de los estudios poblacionales
recomendable que los estudios epidemiológicos incorporen marcadores para conocer la incidencia real
los certificados de defunción no registran la demencia como causa de muerte

pero: estudios europeos: descenso en la incidencia de demencia ajustada por edad. Probablemente,
por mayor control en los factores de riesgo cardiovasculares (prevención primaria)
aumenta con la edad:
x 2 cada 5 años:
1% en los de 60 años, 30% en 85 años

prevalencia:
40 millones en el mundo con demencia
Europa:
0.6-0.7% de 65-69 años (estudio Euromed).
Más en mujeres.
>89 años: 17% en hombres y 23% en mujeres

Alzheimer´s disease. Scheltens P et al. www.thelancet, July 2016

Guía de Práctica Clínica sobre la atención integral a las personas con enfermedad de Alzheimer y otras demencias. SNS,
Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. 2011
causa más frecuente de demencia entre la población
anciana

55% todas demencias  causa más común demencia

mundo occidental

15 millones personas afectas en el mundo (400.000 en

España)

incidencia menor en los ancianos en los estudios de los

últimos 5 años
 ¿optimismo?

Cohorte de Framingham:
incidencia y prevalencia de demencia
en los de nivel formativo mayor
factores no completamente identificados, aunque mejor
control de fxs riesgo cardiovasculares
Incidence of dementia over three decades in the Framingham Heart Study.
Satizabal et al. The New England Journal of Medicine 2016

otros estudios lo apoyan: Long Term Care Study (USA) entre

1982-2004; estudios en Holanda, España, Suecia, Inglaterra.

Nuevos criterios diagnósticos de la demencia y la enfermedad de Alzheimer: una visión desde la psicogeriatría.
López-Álvarez. Psicogeriatría 2015
factores de riesgo
factores sociodemográficos
edad-factor de riesgo más importante
sexo: mujeres
factores genéticos y ambientales
genética: historia familiar, mutaciones causales
otros genes en estudio (42-68% no apoE)
sde Down
condiciones premórbidas
nivel cognitivo-educativo bajo en la juventud
nivel educativo (escolarización), reserva cerebral y
cognitiva
historia médica anterior
traumatismo cráneo-encefálico
hormonas sexuales
factores de riesgo cardiovascular
HTA, colesterol, homocisteína, tabaco
EA esporádica o con limitada agregación familiar: la gran mayoría
de casos (95%). Suelen ser de inicio tardío (>65 años).
no patrón de herencia monogénica
poligénica + factores ambientales
presencia de variantes genéticas que se comportan como
factores de riesgo (APOEε4):
riesgo de desarrollar EA del 50% en los homocigotos y del
20-30% en heterocigotos
interfiere en el clearance de AB del cerebro
no permite realizar predicciones

https://cmvinalo.webs.ull.es/docencia.
Matínez-Lage JM
EA familiar presenil (<1%): mutaciones que se comportan como
causa, con elevada penetrancia. Mutaciones en el gen que
sintetiza para la proteina precursora de amiloide (PPA),
mutaciones en los genes de presenilina 1 y 2.
detección de la mutación: diagnóstico presintomático y
consejo genético. Enfermos sde Down (trisomía 21):
a partir de los 35 años, acumulan amiloide.

PPA: precursora de los péptidos AB. Su mutación afecta a

su fragmentación y agregación. Cromosoma 21
PSEN: sintetizan para la subunidad catalítica de las
Ɣ secretasas, que fragmenta a PPA. Su mutación afecta a
la fragmentación de la PPA, genera péptidos AB mayores
y más hidrofóbicos. PSEN 1-cromosoma 14; PSEN 2-
cromosoma 1.

Alzheimer´s disease. Scheltens et al. www.thelancet.com, July 2016

mutaciones patogénicas
causa suficiente para el desarrollo de EA (penetrancia del
100% en prácticamente todos los casos)
pocos casos con mutaciones con responsabilidad directa
24 familias con mutaciones en gen PPA
500 familias con mutaciones en PSEN1
su estudio, productos del gen y los diferentes genotipos,
son el hecho más importantes para entender el
mecanismo y desarrollar dianas terapéuticas

https://cmvinalo.webs.ull.es/docencia.
Matínez-Lage JM
 marcadores de riesgo
(no modificables) factores de riesgo (modificables)

HTA
DM
edad Dislipemia
sexo (mujer) obesidad, sedentarismo, tabaco
genéticos: depresión inicio precoz (<60 años)
inicio temprano: traumatismos craneales
APP, SEN1, SEN2
apoE: 4 aumenta, 2 protege protector: actividades de estimulación cognitiva
en contra: bajo nivel educativo (menor reserva)
 historia natural
de la enfermedad de alzheimer
 Deterioro Enfermedad
EA pre cognitivo de
Normal
sintomática ligero Alzheimer

No patología Patología escasa Patología moderada Patología extrema

No síntomas No síntomas Déficit de memoria Deterioro moderado a grave

Progresión de los síntomas

Adaptado de DeKosky (2003)

¿por qué se desarrolla la demencia?

sustrato anátomo-patológico
hipótesis
sustrato anátomo-patológico
acúmulo de material fibroso insoluble:
amiloide extracelular: PLACAS SENILES: acúmulo de
proteina β amiloide, agregados de péptidos de β-
amiloide (Aβ). Esta proteina puede tener diferentes
formas, según el número de aminoácidos que contenga.
La más neurotóxica es la Aβ42. Presentes desde el inicio,
pronto llegan a niveles máximos.

neurofibrillas intraneuronales: OVILLOS

NEUROFIBRILARES: agregados de proteina tau
hiperfosforilada.

pérdida neuronal, alteración de la transmisión sináptica y

gliosis.
etiopatogenia EA

la etiopatogenia de la EA sigue sin estar del todo aclarada

a)desequilibrio entre producción y aclaramiento de ciertas especies derivadas
de la PPA, especialmente la isoforma AB 42, factor iniciador o precoz de EA.
Los monómeros de AB se agregan formando oligómeros solubles:
neurotoxicidad en la función sináptica, formando placas
b)tau: proteínas asociadas a microtúbulos. Estabilizan a los microtúbulos,
soporte estructural de neuronas. EA: hiperfosforilación y plegamiento anormal
de tau: desorganización de microtúbulos y de flujo axonal.

AB: iniciador principal de la patogénesis; para producir toxicidad: parece que

requiere a tau.
deterioro cognitivo: parece poco correlacionado con los depósitos de amiloide,
sí con pérdida de sinapsis y niveles de oligómeros AB
estadiaje patológico: depósito β-amiloide
A: depósito en las
porciones basales del
isocórtex: porciones de
los lóbulos frontal,
temporal y parietal

B: depósito en la mayoría
de las áreas de
asociación isocorticales.
Sólo las áreas sensoriales C: afectas todas las áreas
y las motoras primarias isocorticales, con afectación
de numerosas áreas
permanecen libres de subcorticales, como el
depósito. núcleo estriado.
Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 1991; 82: 239–59.
 estadiaje patológico: depósitos neurofibrilares

I/II: preEA:
limitados a
regiones
entorrinal y
transentorrinal
(TE)

III/IV: EA precoz: V/VI: afectación severa

afectación TE severa, de áreas de asociación.
moderada en Sólo respetadas áreas de
hipocampo, leve en asociación 1ª motoras y
áreas de asociación sensitivas.

Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 1991; 82: 239–59.
correlación clínica con el estadiaje patológico

región temporal medial (estadios iniciales, II-III):

memoria episódica.
olvidos, dificultad para encontrar objetos
dificultad en el aprendizaje nuevas rutas
espaciales, recordar nuevas caras

córtex témporo-parietal posterior (progresión a

estadios V-VI): visuoespacial y del lenguaje.
hipótesis
hipótesis amiloidea

Proteína precursora del amiloide (PPA):

en todas las células de todas las especies
su componente mayoritario estimula el crecimiento
de las neuritas, con papel neuroprotector.

PPA como causante de EA:

por sobreexpresión o por mutaciones (expresión
aberrante).
mutaciones del gen PPA: causan EA familiar (1991)
hipótesis amiloidea

Generación de A: Procesamiento proteolítico de la PPA

PPA: se desdobla en varios fragmentos mediante la

acción de enzimas proteolíticos (β y Ɣ secretasas)

uno de estos fragmentos es el β amiloide, que se

deposita fuera de las neuronas
hipótesis amiloidea: evidencias
gen de PPA se localiza en el cr.21: Down y EA

mutaciones genéticas en EA precoz (genes de PPA,

preselinina 1 y 2), conducen a la producción y
agregación de Aβ

se ha demostrado la neurotoxicidad de AB in vivo/in

vitro

la inmunización en ratones con Ac-antiAβ: reduce el

depósito en placas de amiloide, disminuye las existentes
y mejora el deterioro cognitivo.
Koffie RM. Molecular Neurodegeneration 2011; 6:63.
hipótesis sináptica (2000)
oligómeros Aβ solubles (no fibrilares):
disrupción de la función sináptica: sinaptotoxicidad
inhiben la producción de LTP (long-term potentiation) y
facilitan la inducción de LTD (long-term depression):
fenómenos facilitadores o disruptores de la sinapsis y
plasticidad neuronal. Alteración de la red
cerebros afectos de EA: pérdidas severas de la sinapsis en
las regiones mesotemporales.
pérdida de la sinapsis: hallazgo patológico que mejor se
correlaciona con la disfunción cognitiva, lo que sugiere que
es crucial en la patogénesis de la EA.
Tanzi R, 2006
hipótesis de la cascada del amiloide: apoptosis

Cummings JL. N Engl J Med 2004

hipótesis de la cascada del amiloide: apoptosis
consecuencias del depósito de Aβ:
formación de ovillos neurofibrilares
oxidación y peroxidación lipídica
excitotoxicidad glutamatérgica
inflamación
activación de la cascada de la muerte celular apoptótica

muerte de las neuronas de los sistemas transmisores:

déficits de Ach, adrenalina y serotonina.
citoquinas neuroinflamatorias

neuroinflamación: activación de la microglia con

excesiva expresión de citoquinas inmunes.

podría ser el factor determinante del riesgo elevado de

enfermedad de Alzheimer esporádica en traumatismos
cerebrales, infecciones sistémicas, edad avanzada y
otras alteraciones neurológicas.

Griffin WS. US Neurol 2012

Griffin WS. Nejm 2013.
citoquinas neuroinflamatorias

papel potencial de citoquinas que actúan como

generadoras y promotoras de las señales
neuropatológicas en Alzheimer.

microglía y los astrocitos expresan de forma excesiva IL-

1 (citoquina generadora de respuesta inmune
sistémica).

activación de la microglía contribuye a la progresión de

los depósitos de AB en placas.
biomarcadores
biomarcadores
biomarcadores
Su inclusión en los criterios dx permite aumentar la precisión del dx
clínico, resultando útil tanto en la investigación como en la práctica
asistencial.
topográficos: no específico de EA (atrofia hipocampal en múltiples
patologías)
patofisiológicos: distintivos de EA.
LCR: AB 1-42: disminuye la concentración, por depósito
amiloide en placas seniles corticales.
LCR: aumento de t-tau (total) por pérdida neuronal y de p-
tau (fosforilada) por degeneración neurofibrilar cortical.
característico de EA: disminución de AB 1-42 y aumento de
tau S y E >85% en EA y DCL que progresa a EA
biomarcadores

LCR: recomendables para su aplicación en la práctica clínica en:

demencia de inicio temprano (<65 años), prodrómica y EA atípica con

diagnóstico diferencial complejo
Utilidad en DCL: predice la conversión a EA. No implica cambios en la
actitud clínica, ni mejora la calidad de vida..
No en EA típica
No uso generalizado, variabilidad entre laboratorios
biomarcadores
RM: posible detectar atrofia temporal medial, hipocampo, corteza entorrinal y
posterior.
atrofia T medial aislada: no es un buen biomarcador. En >85 años, atrofia
de hipocampo tiene S 63% y E 69%
puede detectar microhemorragias, posibles marcadores de EA

PET-FDG (fluorodesoxiglucosa): si disminuye su captación, implica

hipometabolismo, probablemente relacionado con lesión neuronal y disfunción
sináptica.
su N casi excluye que el deterioro cognitivo sea por enfermedad
neurodegenerativa
hipometabolismo cingular posterior (lo más precoz) y témporo-parietal
posterior
puede haber afectación hemisférica asimétrica
recomendaciones SEMNIM/SEN: alta sospecha de enfermedad
neurodegenerativa como causa de deterioro cognitivo, puede aumentar la
certeza dx.
DCL para evaluar progresión a EA
sospecha de EA atípica
demencia de inicio temprano
biomarcadores
PET amiloide: marcadores que marcan de forma precisa la carga amiloide
AB fibrilar cerebral.
si +, se corresponde con presencia moderada o alta de placas
seniles neuríticas
condición necesaria pero no suficiente: su negatividad puede
permitir excluir EA (VPN)
ojo! 35% de los >65 años cognitivamente sanos tienen PET +

recomendado en:
clínica
sintomatología clínica y evolución natural

Leve Moderado Grave Terminal

Memoria Incontinencia
Organización Alimentación
Desánimo Alt. Motoras
Irritabilidad
Autonomia

Psicosis
Lenguage
Orientación
Razonamiento Encamamiento
Comportamiento Mutismo
Sueño Infecciones intercurrentes

Tiempo (años)

Reisberg B. The stage specific temporal course of Alzheimer's disease.Prog Clin Biol Res. 1989;317:23-41.
formas de presentación de EA
EA amnésica típica: 70%. Disfunción de la memoria episódica, dificultad
para adquirir y recordar información nueva: repetición de preguntas y
comentarios, pérdida de objetos, olvido de citas y nombre

EA no amnésica:
afectación del lenguaje: inicial, memoria preservada. dificultad en la
evocación de las palabras, discurso menos expresivo y conciso, con
pausas y circunloquios. Dificultad para la repetición.
afectación visuoperceptiva prominente: (síndrome de atrofia
cortical posterior): refieren disminución de la agudeza visual; déficit
de percepción espacial, de percepción de objetos, apraxia del
vestido, confusión derecha/izquierda.
afectación conductual y/o disejecutiva prominente: inicio con
cuadro predominio conductual: apatía y con menor frecuencia
alteraciones alimentarias y conductas obsesivas.
formas de presentación
EA típica: témporo-parietal:
síndrome amnésico inicial

EA atípica: (14% de EA)

EA predominio frontal:
afasia progresiva: sde conductual-disejecutivo

EA predominio posterior:
disfunción visual progresiva
sde biparietal progresivo
Galton. Brain 2000
forma típica: témporo-parietal
EA típica: témporo-parietal
áreas afectadas
memoria
lenguaje
atención
extensión a otras áreas

progresión de la enfermedad
1ª fase: Braak III
2º fase: Braak IV
3ª fase: Braak V-VI
EA típica: témporo-parietal.
memoria
alteración más prominente: alteración de la memoria episódica
anterógrada
déficit de fijación de la información (patrón amnésico
hipocámpico, córtex entorrinal, circuito límbico).
circuitos límbicos: la memoria reciente se almacena y
reverbera (incluso 2 años), hasta que se almacena en el
córtex. En EA, daño en los circuitos límbicos: no se almacena
la información, y por tanto no recuerda lo del día anterior.

Guía de Buena Práctica Clínica en Alzheimer y otras demencias.

ISBN: 978-84-692-7692-1
EA típica: témporo-parietal
memoria
1ª fase: (Braak III)
alteración de la memoria episódica anterógrada
2-3 años de evolución
alteración en memoria incidental, prospectiva
disociación memoria visual y verbal

2ª fase: (Braak IV)

alteración de la memoria semántica: lesión temporal ventral
alteración memoria visual ± visuoperceptiva: lesión córtex
temporal posterior y áreas de asociación témporo-parietal
alteración atencional y función ejecutiva: áreas de asociación
témporo-frontales
EA típica: témporo-parietal
lenguaje

el trastorno cognitivo más frecuente en las fases

iniciales después de los problemas mnésicos.
40% en deterioro ligero-moderado, 100% en demencia
severa
evidente entre el primer y tercer año tras el inicio de la
enfermedad de Alzheimer
alteración paralela del lenguaje verbal-escritura-
lectura: puede evidenciarse antes de que se haga
ostensible el deterioro del lenguaje oral
EA típica: témporo-parietal.
lenguaje

1ª fase:
alteración en las pruebas de fluencia verbal o de denominación: memoria
semántica
afasia anómica: utilización de perífrasis y parafasias semánticas

2ª fase:
a) progresión de la afasia anómica:
espontaneidad y lentitud en la respuesta
discurso con fluencia N o aumentada, pero poco concreto,
mayores circunloquios y parafasias, palabras de relleno (“eso”)
b) alteraciones en la capacidad semántica del lenguaje: disminución de
secuencias verbales complejas
EA témporo-parietal: lenguaje
3ª fase: afasia transcortical sensitiva:
deterioro de la comprensión verbal con expresión parafásica fluente y
relativa conservación de la repetición.
dificultad en la comprensión de frases complejas (conversación de varios
interlocutores) y de relatos, con discurso relativamente preservado.

4ª fase:
afasia de Wernicke

5ª fase: afasia global + deterioro cognitivo grave

afasia global: ecolalia, palilalia, logoclonia
EA témporo-parietal
atención
dos tipos de atención:
atención sostenida e inmediata: preservada.
atención selectiva: cambio de set, working memory:
alterada en Braak IV
alteración atencional y función ejecutiva: áreas de
asociación témporo-frontales
EA témporo-parietal
alteración ejecutiva

alteración ejecutiva: circuitos:

dorso-lateral: programación, selección. Lesión: apatía,
perseveración
órbito-frontal: une lóbulo frontal con emociones.
determinación del tiempo, lugar y estrategias a seguir +
inhibición de estrategias inadecuadas. Lesión: desinhibición,
impulsividad.
cingular anterior: base de la iniciativa y motivación. Lesión:
apatía

Guía de Buena Práctica Clínica en Alzheimer y otras demencias.

ISBN: 978-84-692-7692-1
EA témporo-parietal

enfermedad de Alzheimer precoz (Braak III-IV):

déficit amnésico + afásico + atencional

Perry RJ, Hodges JR. Attention and executive deficits in Alzheimer's disease.
A critical review. Brain 1999; 122: 383-404.
EA témporo-parietal
extensión a otras áreas
3ª fase: (Braak V-VI): extensión neocortical difusa: afectación
parieto-temporal predominante:
agnosia: Sde Capgras: impostores
Sde Frégoli: reconocen familiares
témporo-occipital: en extraños
Reduplicación de identidad:
visual tienen un doble
acromatopsia Intermetamorfosis: personas
próximas modifican su identidad
síndromes de falso reconocimiento
alexia sin agrafia
parieto-occipital: desorientación topográfica
apraxia: incapacidad de realizar actos motores aprendidos
ideatoria: alteración en la planificación de una acción simple
ideomotora: alteración en la ejecución de un acto motor complejo:
programación temporal, espacial y secuencial.
apraxia visuoconstructiva: incapacidad de dibujar o elaborar diseños
bi o tridimensionales.
 formas atípicas:
predominios frontal y posterior
 EA de inicio en forma de Atrofia Cortical Focal

EA de predominio frontal
EA de predominio posterior
Afasia progresiva
Sde. visuoperceptivos.
Sde conductual-disejecutivo.
EA de predominio posterior
disfunción visual progresiva: dificultad en vestirse, conducir…
sde Anton: ceguera bilateral + anosognosia
síndrome de Balint:
simultanagnosia: dificultad para percibir todo el campo visual
ataxia óptica: incapacidad para dirigir la mano hacia un objeto
apraxia óptica: dificultad en fijar los ojos
apraxia del vestido, ideomotora, negligencia visual.
síndrome biparietal progresivo: dispraxia y dificultad para
completar tareas bimanuales, como vestirse. Posible
desorientación visuoespacial, disgrafia, alteraciones del
lenguaje y de la memoria semántica.
desorientación topográfica precoz y predominante
síntomas psicológicos y conductuales-
SPCD
(síntomas neuropsiquiátricos
y conductuales)
presentes en el 90% de los pacientes
61-100% de los que viven en domicilio
29-90% de los que viven en residencia.
García-Alberca JM et al. Sintomatología neuropsiquiátrica y conductual en la enfermedad de Alzheimer.
Actas Esp Psiquiatr 2010; 38(4): 212-222

causa más frecuente de institucionalización y de

sobrecarga del cuidador.

pueden aparecer en cualquier etapa, aumentando su

presencia con la severidad de la enfermedad

mejor respuesta a los inhibidores de la

acetilcolinesterasa que los trastornos cognitivos.
afectividad:
apatía
síndrome depresivo
ansiedad
síntomas psicóticos y conductuales:
agitación y agresividad
conducta motora aberrante
conductas repetitivas o estereotipadas
alteraciones en la alimentación,
sexuales y del sueño
trastornos psicóticos: delirios, alucinaciones
Mega M, Cummings JL. García-Alberca et al.
The specrtum of behavioral changes in Alzheimer’s disease. Prevalencia y comorbilidad de síntomas neuropsiquiátricos en
Neurology 1996; 46: 130-135. la enfermedad de Alzheimer.
Actas Esp Psiquiatr 2008; 36: 265-70

125 pacientes
55 pacientes con con EA
demencia 74% apatía
72% apatía 66% irritabilidad
60% agitación 60% depresión
48% ansiedad 55% agitación
42% irritabilidad 54% ansiedad
38% disforia 47% actividad motora
38% conductas motoras 38% delirios
aberrantes
36% alts sueño
22% delirios
30% desinhibición
10% alucinaciones
28% alts apetito
20% alucinaciones
4% euforia
etiopatogenia de SPCD

interrupción circuitos fronto-subcorticales

agitación: disfunción lóbulo frontal, mayor densidad de ovillos
neurofibrilares en córtex órbito-frontal
alucinaciones: disfunción córtex fronto-temporal, aumento de alfa-
synucleina
apatía: aumento de patología neurofibrilar en cingulado anterior
delirios: asimetría de la atrofia cerebral frontal y temporal, aumento de
alfa-synucleina
depresión mayor: disfunción en córtex cingular anterior. En EA con
depresión: menor flujo TP izquierdo que los que no presentan depresión
irritabilidad: excesiva actividad amigdalar

alteración del sistema colinérgico

agresividad
y agitación: 50-60%
relacionadas con la severidad de la demencia.
agresividad verbal relacionada con:
ideación delirante
alucinaciones
y ansiedad: 50%
déficit en la comprensión, lenguaje, déficit de memoria

secundario a la presencia de delirio

depresión en un paciente demasiado limitado para poder

expresarlo de otra manera

alteración en el sueño
alucinaciones
menor frecuencia: 10%.

las más frecuentes son las visuales. no suelen ser síntomas

aislados: agnosia visual y visuoperceptiva, falsos
reconocimientos.

en Alzheimer, menos frecuentes y menos estructuradas que en

la demencia con cuerpos de Lewy o la asociada a la enfermedad
de Parkinson.

no suelen presentar alucinaciones de otras modalidades

sensoriales: auditivas, tactiles, presenciales.
deambulación errante
(conducta motora aberrante, wandering)
deambulación sin un destino aparente, o con un
“objetivo equivocado” (p.ej, tengo que ir a trabajar).
huida de una situación desconocida, produce temor.

puede ser peligroso, el paciente puede perderse.

el manejo es permitirle caminar, ya que la actividad por

sí misma puede ser beneficiosa para el paciente. Si no
es posible, supervisarlos (modificaciones ambientales
para evitar las caidas o “escapadas”).
delirios
frecuencia: 30% a lo largo de la enfermedad.

más frecuentes en las mujeres.

muy frecuentes. Su frecuencia aumenta de la fase leve a la

moderada.
el más frecuente es el de robo: asociado a amnesia y
anosognosia. Su casa ha sido invadida, los objetos personales
han sido robados.

otros característicos: perjuicio, celotípico, abandono, síndromes

de falso reconocimiento.
depresión

difícil diagnóstico en los pacientes con demencia

manifestación inespecífica (insomnio, apatía, lentitud

motora)

puede ser reactiva a la alteración en la capacidad

intelectual o consecuencia biológica directa de la
enfermedad neurológica subyacente.

“ensayo terapéutico” puede ser la única estrategia

diagnóstica razonable.
evaluación clínica de la demencia
Síntomas neuropsiquiátricos

Cummings JL. Neurology 1994; 44:2308-14

tratamiento de la demencia
tratamiento no farmacológico
de la demencia
metaanálisis de los artículos publicados hasta Septiembre del
2008.
evaluación de diferentes terapias:
entrenamiento y estimulación cognitiva
reminiscencia/evocación
música
estimulación eléctrica transcutánea
terapia con luz (luz intensa matutina)
masajes y terapia del tacto
ejercicio físico
intervenciones multicomponente en el paciente y en el cuidador
soporte al cuidador (dispositivos electrónicos)
educación al cuidador
intervención multicomponente mixta (enfermo-cuidador)
intervenciones profesionales con el cuidador: educación en el manejo de
demencia
evitar restricciones físicas
limitaciones

pocos estudios de alta calidad.

escaso soporte financiero para este tipo de
investigación.
investigación dirigida a evaluar intervenciones
multicomponente, con varias categorías, con múltiples
dominios… es difícil establecer cuál es el elemento que
se está trabajando.
resultados
mejores resultados: intervenciones multicomponente
en el cuidador para retrasar la institucionalización.
resultados adecuados para:
paciente: mejorar la cognición (entrenamiento y
estimulación cognitiva), actividades de la vida diaria
(entrenamiento), comportamiento (estimulación cognitiva,
entrenamiento del cuidador), estado de ánimo, evitar
restricciones físicas (entrenamiento del cuidador).
cuidador: estado de ánimo del cuidador (educación, soporte,
intervenciones multicomponente), mejorar el estado
psicológico (estimulación cognitiva, intervención
multicomponente).
resultados

ausencia de recomendaciones para otras intervenciones como:

estimulación eléctrica, ejercicio físico, masaje, terapia con luz,
estimulación neurosensorial, psicoterapia.

ausencia de estudios, de medidas adecuadas, diseños

insuficientes e insuficiente duración de las intervenciones.
conclusiones

las intervenciones multicomponente basadas en la

educación y soporte del cuidador retrasan la
institucionalización de los pacientes.
en la cognición, AVD, comportamiento y estado de
ánimo, la magnitud del efecto es similar a la conseguida
por fármacos.
dada la ausencia de efectos secundarios, son
preferibles cuando se dirigen a
objetivos/comportamientos específicos.

más que una alternativa, deben ser complementarios

revisión de la literatura (2005-2015) de las intervenciones no farmacológicas en EA
para mejorar la cognición y/o reducir los síntomas neuropsiquiátricos.
técnicas holísticas:
orientación en la realidad: reorientación temporal y espacial.
Recordarles quién son y donde están; sesiones grupales para
comentar eventos sociales…efectos beneficiosos en la
cognición en pacientes con EA leve-moderada.
terapia de estimulación cognitiva: dirigida a mejorar las
habilidades cognitivas y funcionales residuales, preservar la
memoria implícita. Uso de juegos físicos, sonidos, comidas,
asociación de palabras, categorizar objetos… En EA leve-
moderado, efectos en cognición, enlentecimiento del declive
cognitivo, disminución de apatía/disforia.
terapia de reminiscencia: diferentes trabajos y métodos,
basados en el entrenamiento de la memoria autobiográfica,
comentando hechos de su pasado, hacer un libro de vida con
materiales personales… mejoría de la cognición global y
reducción de síntomas depresivos.
psicoterapias breves
terapia psicodinámica: recuperar experiencias pasadas que
pueden evocar sentimientos placenteros y positivos; identificar
conflictos personales que pueden provocar estrés psíquico.

métodos cognitivos
recuperación del espacio: asociar nombres con caras, nombres
con objetos, focalizándolo en objetos de uso habitual, nombres
de los cuidadores… algunos estudios han mostrado utilidad en
reforzar la memoria asociativa, mantenida a lo largo de periodos
de tiempo de incluso 6 meses.
estrategias alternativas
terapia musical: beneficios en la socialización, comunicación,
coordinación y expresión. Reducción de síntomas
neuropsiquiátricos como ansiedad y depresión.

bright light therapy: facilitar el ritmo circadiano, disminuir el

”sundown syndrome” (confusión y agitación al atardecer).
Alguna mejoría en agitación/agresividad, depresión/disforia,
alteraciones de la alimentación. Se necesita mayor investigación.
intervenciones cognitivas específicas en EA
guia SEN 2018
entrenamiento cognitivo: ejercitación supervisada de procesos o
actividades cognitivas. mejorarían las capacidad funcional de la actividad
realizada, de los procesos cognitivos derivados.
realización intensa y repetitiva de estos ejercicios: puede aumentar
la función cerebral (por neuroplasticidad)
dificultad: elección de los procesos cognitivos para que sean
relevantes
evidencia reducida
rehabilitación cognitiva: específica y personalizada. Consecución de
objetivos específicos centrados en la mejoría de la funcionalidad.
mejorar las dificultades cognitivas más relevantes para el paciente y
para su familia
participación en actos concretos de la vida diaria
intervenciones cognitivas específicas en EA
guía SEN 2018
estimulación cognitiva: información de aspectos básicos como persona,
lugar, tiempo y reminiscencia (intentar evocar recuerdos del paciente con
ayuda de estímulos significativos para él: música, fotos).
mejora cognición y calidad de vida; no mejora ánimo, conducta,
funcionalidad o sobrecarga del cuidador
coste-efectivo?

estimulación electrofisiológica:
estimulación magnética transcraneal repetitiva/ transcraneal de
corriente directa.
modulación de la excitabilidad cortical, puede aumentar función
cerebral
estimulación cerebral profunda: invasiva. implantación de
electrodos intracerebrales.
investigación
conclusiones
los estudios revisados apoyan la idea de que el tratamiento no
farmacológico puede mejorar la cognición y la autonomía de los
pacientes y reducir los síntomas neuropsiquiátricos (excepción:
terapia psicodinámica)

pueden potenciar el efecto del tratamiento farmacológico

evaluación multidimensional para individualizar cada

tratamiento para cada paciente, según sus características y los
medios disponibles

limitaciones metodológicas de los estudios, la mayoría no trials

randomizados-controlados, no seguimiento a largo plazo…
tratamiento farmacológico de la
demencia
¿Qué tratamientos existen para la demencia?
¿Son efectivos?¿Para qué son efectivos?
¿Cuáles son sus efectos secundarios?
¿Cuándo están contraindicados?
¿A quién tratamos?
¿Cuándo tratamos?
¿Cuánto tiempo tratamos?
¿Cuándo dejamos de tratar?
¿Qué fármacos elegimos?
¿Cuáles son las dosis?
tratamiento actual

no existe un tratamiento etiológico.

el tratamiento actual es sintomático.

fármacos disponibles

dos tipos de fármacos:

inhibidores de la acetilcolinesterasa (IACE):

galantamina, donepecilo y rivastigmina.

antagonista no competitivo de los receptores de la

N-metil-D-aspartato (NMDA): memantina.
inhibidores de la acetilcolinesterasa

Lleó A.Current pharmacotherapy for Alzheimer´s disease. 2006

tratamiento antiglutamatérgico:
antagonistas de NMDA
bloqueo de la neurotransmisión glutamatérgica.
glutamato: principal neurotransmisor excitador. Uno de
sus receptores: NMDA.
Glut- NMDA: responsable del aprendizaje y la memoria.
demasiada estimulación: excitotoxicidad: disfunción
neuronal y muerte.
memantina: antagonista del receptor NMDA. Permite la
neurotransmisión a tasas de estimulación bajas.
objetivos

varían según el estadiaje:

iniciales: mejorar la cognición y enlentecer la
progresión.
moderados: preservar la funcionalidad, retrasar la
institucionalización.
avanzados: tratamiento de las alteraciones del
comportamiento.
eficacia

beneficios de los IACE frente a placebo:

función cognitiva
actividades de la vida diaria
modesta eficacia en alteraciones conductuales
(apatía / ansiedad / depresión). Necesidad de
menores dosis de antipsicóticos.
reducción en el tiempo y en la carga del cuidador
eficacia
inhibidores de la acetilcolinesterasa:
leve-moderada: leve mejoría en los test de cognición,
enlentece el declinar en las AVD, sin retrasar la
institucionalización. Mejoría leve en los síntomas
neuropsiquiátricos.
avanzada: no claro. Parece que mejoran algo el
deterioro cognitivo y que es menos severo el declive en
AVD.
no claros los beneficios a largo plazo:
institucionalización?
mantenimiento de las AVD básicas?
eficacia

diferentes respuestas:
20% mejoría franca
30-50% sin respuesta

no puede identificarse a los que responderán a priori.

no existen diferencias entre los diferentes inhibidores.

eficacia

memantina:
la asociación con inhibidores en estadios moderados a
avanzados puede mejorar los tests de cognición, AVD,
comportamiento y valoración global (memoria,
lenguaje y praxias). No demostrado en estadios leves.

opción beneficiosa en los pacientes que no responden

a inhibidores y continúan deteriorándose.

no demostrada la mejoría en la calidad de vida.

otros tratamientos
guía SEN 2018

otros tratamientos:
Metaanálisis recientes: extracto de Ginkgo Biloba EGb 761 a dosis de
240 mg/d: puede verse mejoría de funciones cognitivas, actividades
de la vida diaria e impresión clínica global, especialmente en aquellos
con síntomas conductuales. En España, sólo se ha aprobado su uso
en “deterioro cognitivo asociado a la edad”, aunque la EMA también
incluye su uso para mejorar la calidad de vida de los pacientes
adultos con demencia leve.

Souvenaid: alimento de uso médico específico: pacientes con EA leve

(con MMSE medio 24-25 puntos) no tratados con IACE, ha
demostrado una mejoría en memoria.
limitaciones en la valoración de la eficacia
revisiones sistemáticas: breve duración de los estudios
(la mayoría menos de un año), incluyen diferentes
niveles de severidad.

los tratamientos han demostrado mejoría significativa

en la puntuación de diferentes tests utilizados, pero:
¿cuál es la traducción clínica de esta mejoría?

¿Cuáles son los parámetros que mejor reflejan la

relevancia clínica?: mejoría cognitiva? mejoría global?
del comportamiento? Cambios relevantes para
paciente/cuidador/médico?
efectos secundarios

generales:

los derivados de su efecto anticolinérgico: náuseas,

vómitos, diarrea, estreñimiento, distensión abdominal,
anorexia, incontinencia urinaria, fatiga, insomnio,
mialgia, artralgia.

suelen ser moderados y con fenómeno de tolerancia.

indicaciones

Valoración basada en Minimental/Blessed/GDS

GDS MMS Blessed 1 Blessed 2 Blessed 3

3 20-24 0.5-3 0 1-5

4 15-20 1-5 0-3 0-5

5 11-15 4-7 3-6 3-7

indicaciones
demencia leve a moderada
Minimental 15-24
GDS 3-4
inhibidores de colinesterasa. Moderada: asociar memantina

demencia moderada a moderadamente grave

Minimental 10-20
GDS 5-6
asociar inhibidores y memantina

demencia grave
MMS 3-14
GDS 6-7
memantina. valorar mantenimiento inhibidores
contraindicaciones

absoluta:
trastornos del ritmo cardíaco (efecto vago tónico):
puede aumentar el tono vagal, provocar bradicardia,
bloqueo de rama, síncope y complicaciones derivadas.
relativas:
neumopatía crónica/ asma grave
insuficiencia renal grave/insuficiencia hepática grave
memantina: antecedentes de convulsiones.
¿Cuánto tiempo tratamos?

inicio progresivo hasta alcanzar dosis máximas si

toleran.
revaloración de la respuesta terapéutica.
mantener tratamiento si mejoría.
si aumenta el deterioro con la suspensión del fármaco,
debe reintroducirse.
¿Cuándo dejamos de tratar?

pueden mantenerse indefinidamente si presentan

mejoría, o estabilidad de los síntomas.

valorar la suspensión si estadios muy avanzados de

demencia.

suspensión progresiva.
¿Qué fármacos elegimos?
individualizar en cada paciente
experiencia del facultativo
diferentes formas de administración:
vía oral: donepecilo, galantamina, memantina
oral dispersable: donepecilo
jarabe: galantamina
transdérmica: rivastigmina
dependiendo de etiología:
vascular: galantamina
enfermedad por cuerpos de Lewy/Parkinson:
rivastigmina
 fármaco dosis inicial dosis de precauciones
mantenimiento

donepecilo 5 mg al día, monodosis 10 mg al día

(aumentar al mes)

rivastigmina 4.6mg/24 horas 9.5mg/24 horas Puede causar rash.

(aumentar al mes) Rotación.

galantamina Aumentar 4mg cada 4 Administrar con las

4mg/12 horas semanas (12mg/12hr) comidas
8mg al día, monodosis Aumentar 8 mg cada 4
semanas (24mg/d)

memantina 5 mg al día, monodosis Aumentar 5mg a la

semana, 20mg/d
 terapias en estudio:
modificadores de la enfermedad
tratamientos antiamiloide

EA existe antes de que se presente la demencia.

importante detectar preclínico, prodrómico

tratamiento dirigido contra las proteinopatías

Alzheimer´s disease. Scheltens et al. www.thelancet.com, July 2016

tratamientos antiamiloide
estrategias
bloquear la acción de β y γ secretasas: tarenflurbil,
semagacestat
inmunoterapia: acción por opsonización de
amiloide por Ac y fagocitosis, Ac contra las placas,
secuestro y salida del amiloide del SNC:
vacunas: mostraron mejoría en
algunos tests neuropsicológicos a
los 12 meses, pero se
interrumpió por 6% de meningitis aséptica. Otras
en estudio.
inmunización pasiva: en estudio:
bapineuzumab, solanezumab,
aducanumab Alzheimer´s disease. Scheltens et al. www.thelancet.com, July 2016
otros tratamientos

otros:
estimulación cerebral profunda (como en el Parkinson)
medical food (souvenaid)
prevención del daño neuronal evitando la inflamación:
antioxidantes: potenciales: cúrcuma (currie),
resveratrol (uvas, vino tinto), té verde, vitamina E,
ginkgo biloba, ginseng, estrógenos.
anti-inflamatorios
hipocolesterolémicos: estatinas
tratamiento: conclusiones

tratamiento actual está dirigido a la disrupción de los

sistemas de neurotransmisores.

potenciales más desarrollados: inmunización pasiva.

objetivos de la investigación terapéutica: estrategias

modificadoras de la enfermedad basadas en múltiples
dianas.

Chopra K. Current perspectives on pharmacotherapy of Alzheimer´s disease. Expert Opin Pharmacother 2011
Tratamiento de los síntomas
conductuales y psicóticos
tratamiento no farmacológico
1 valoración de síntomas del comportamiento (NPI)
2 describir las alteraciones del comportamiento
súbitas o recientes
si hay riesgo para el paciente
si estresan al cuidador
3 identificar las causas.
causas médicas desencadenantes
valorar la actitud del cuidador:
comunicación negativa (gritar, tono severo, críticas):
aumento en la inquietud del enfermo
actitud conciliadora (proactiva, centrada en algunas
tareas), cercana al paciente: mejores resultados.
4 establecer un plan de tratamiento:
actividad: algunos pacientes con depresión mejoran con
ejercicio físico. No establecido que cantidad específica,
intensidad y tipo de ejercicios aportan el máximo beneficio.
Actividades simples, como caminar diariamente, pueden
mejorar el estado de ánimo y las alteraciones del sueño.
educación del cuidador para que entienda la situación.
centro/hospital de día: demostrado en revisiones
sistemáticas los múltiples beneficios incluyendo reducción en
los síntomas del comportamiento y en el estrés del cuidador.
musicoterapia: desde escuchar música a actividades
musicales. Unos cuantos estudios randomizados encontraron
que reducía la agresividad, agitación y la deambulación
errante.
no evidencia: aromaterapia, terapia de luz. No estudios de
calidad en acupuntura.
tratamientos dirigidos:
agitación en el baño: comprobar que la temperatura del
baño y del agua es la adecuada
alteración del sueño: valorar si depresión- eliminar bebidas
con cafeina, la siesta, televisión - previa a la cama; facilitar
una rutina diaria de ejercicio, horario rutinario para irse a
dormir, música relajante
agresión: distracción

5 reevaluar el tratamiento
6 evaluación repetida por si aparecen nuevos síntomas
Gitlin LN. Nonpharmacologic management of behavioral symptoms in dementia. JAMA Nov 2012.
Gitlin LN. Nonpharmacologic management of behavioral symptoms in dementia. JAMA Nov 2012.
Tratamiento de los síntomas
conductuales y psicóticos:
tratamiento farmacológico
tratamiento farmacológico

no desencadenante síntomas asociados a la demencia:

demencia de leve a moderada: iniciar tratamiento con

inhibidores de la colinesterasa (pueden tener un beneficio
adicional sobre la cognición)

neurolépticos atípicos

antidepresivos y ansiolíticos
tratamiento farmacológico
inhidores de la colinesterasa/memantina

diferencia estadísticamente significativa (aunque débil)

en la eficacia de los inhibidores de la colinesterasa en
los síntomas neuropsiquiátricos, con menor beneficio
en los pacientes con alteraciones del comportamiento
severas.

la respuesta en los pacientes con demencia por cuerpos

de Lewy es más marcada que en enfermedad de
Alzheimer (también el déficit colinérgico es mayor).
tratamiento farmacológico
antipsicóticos
elección: neurolépticos atípicos.
no “indefinido”:
efectos secundarios
posible asociación entre antipsicóticos y deterioro
cognitivo
síntomas suelen ser “episódicos”
no existen estudios que señalen el momento
“idóneo” de su suspensión, probablemente debe ser
“empírica”.
tratamiento farmacológico
antidepresivos y ansiolíticos
ansiolíticos:
pueden mejorar el insomnio, deambulación errante,
agitación
la menor dosis posible para evitar la sedación
excesiva y las alteraciones motoras.
tratamiento síntomas neuropsiquiátricos

trastornos del sueño: afectan al 75%, exacerba síntomas conductuales +

sobrecarga del cuidador.
mejoría al recuperar ritmo circadiano: exposición lumínica
evidencia con trazodona
depresión: escasa efectividad, aunque los IRS son los de mayor uso;
rivastigmina y memantina también pueden ser útiles.
apatía: se solapa con disfunción ejecutiva. Los anticolinesterásicos pueden
disminuir la apatía en estadíos moderados y graves.
metilfenidato +/-
agitación/agresividad: 20% de los no institucionalizados; 50% de los
institucionalizados.
antipsicóticos +/-
citalopram/escitalopram: igual de eficaces que risperidona
carbamacepina +/- (efectos secundarios)
psicosis: antipsicóticos + anticolinesterásicos
quetiapina, aripiprazol: eficacia frente a placebo
tratamiento síntomas neuropsiquiátricos