Bài 20

Thuốc tác động lên hệ tim mạch

Thuốc chống kết tập tiểu cầu,

Thuốc chống tạo huyết khối
Thuốc làm tan huyết khối

ThS. Nguyễn Đức Tri Thức

12/2/2023 1
 TLTK
1) Beale, J.M., Block, J.H. (2011). Wilson and Gisvold’s Textbook of Organic
Medicinal and Pharmaceutical Chemistry 12th edition, Lippincott Williams
& Wilkins: Baltimore. Chapter 19. Cardiovascular agents, p.p. 627-629,
654-658.

2) Thomas L.L., David A.W. (2013). Foye’s Principle of Medicinal Chemistry

7th edition, Lippincott Williams & Wilkins: Baltimore. Chapter 26.
Antithrombotics, thrombolytics, antiplatelets, and coagulants, p.p. 841-
876.

3) Trương Phương, Trần Thành Đạo (2017). Hóa dược 2 (Dùng cho đào
tạo dược sĩ đại học), NXB Giáo Dục Việt Nam. Bài 30. Thuốc tác động
lên quá trình đông máu, p.p. 60-75.
12/2/2023 2
 Mục tiêu bài học
1) Phân loại theo SAR của các chất chống tiểu cầu, chống đông máu
và làm tan huyết khối

2) Xác định các đặc điểm cấu trúc của các chất chống tiểu cầu,
chống đông máu và làm tan huyết khối

3) Biết thông tin cơ bản về các tác nhân chống tiểu cầu, chống đông
máu và tan huyết khối

H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,

12/2/2023 3
THROMBOLYTIC AGENTS
 Thành phần của máu

Máu gồm 2 thành phần chính: các tế bào máu

và huyết tương.

1. Tế bào máu:
- Hồng cầu
- Các loại bạch cầu
- Tiểu cầu

2. Huyết tương:
Lượng máu: mỗi người có trung bình
- Nước từ 70 – 80 ml máu/kg cân nặng.
- Các ion, kháng thể, acid amin, lipid, các loại
protein chức năng
H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,
12/2/2023 4
THROMBOLYTIC AGENTS
 Cơ chế đông máu

12/2/2023 5
 Sự cân bằng

FLUID CLOT
AT-III Thrombin
Proteins C,S Fibrinogen

H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,

12/2/2023 6
THROMBOLYTIC AGENTS
 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,
12/2/2023 7
THROMBOLYTIC AGENTS
 Đông máu nguyên phát – Sự tạo thành nút tiểu cầu

H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,

12/2/2023 8
THROMBOLYTIC AGENTS
 Đông máu thứ phát – Tạo cục máu đông
Yếu tố Tên
I Fibrinogen
II Prothrombin
III Tissue thromboplastin
IV Calcium
V Proaccelerin
VII Proconvertin
VIII Antihemophilic factor (AHF)
IX Christmas factor, plasma thromboplastin component
X Stuart- Prower factor
XI Plasma thromboplastin antecedent (PTA)
XII Hageman factor
XIII Fibrin- stabilizing factor
Protein C, S
Plasminogen
H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,
12/2/2023 9
THROMBOLYTIC AGENTS
 FLUID
AT-III
Proteins C,S

CLOT
Ca2+
Thrombin
Fibrinogen

H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,

12/2/2023 10
THROMBOLYTIC AGENTS
 Rối loạn cầm máu

• Sự tạo cục máu đông bất thường

o Chất chống tiểu cầu

o Chất chống đông máu

o Chất làm tan huyết khối

• Bệnh máu khó đông

H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,

12/2/2023 11
THROMBOLYTIC AGENTS
 Huyết khối tĩnh mạch (Venous thrombosis)

H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,

12/2/2023 12
THROMBOLYTIC AGENTS
 Huyết khối động mạch(Arterial thrombosis)

H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,

12/2/2023 13
THROMBOLYTIC AGENTS
 Huyết khối tĩnh mạch (Venous thrombosis)

H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,

12/2/2023 14
THROMBOLYTIC AGENTS
 Xét nghiệm cận lâm sàng

▪ Lượng tiểu cầu:

• Bình thường : 150- 450 x 103/ µl máu

• Thấp: < 20-50 x 103/ µl máu

• Cao: 1000 x 103/ µl máu

H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,

12/2/2023 15
THROMBOLYTIC AGENTS
 Xét nghiệm cận lâm sàng
• Bình thường: 10.5-14.5s
▪ Thời gian prothrombin (PT)
• Cao: > 30s

• Đánh giá thời gian đông máu

• Kiểm tra sự có mặt của 5 yếu tố đông máu khác nhau (yếu tố I, II,
V, VII và X)

• Kiểm tra hiệu quả ngăn chặn huyết khối của wafarin

• INR (international normalized ratio) = PT patient/ PT normal

INR Normal: 0.78-1.22s

H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,

12/2/2023 16
THROMBOLYTIC AGENTS
 Xét nghiệm cận lâm sàng
▪ Thời gian hoạt hóa 1 phần thromboplastin (Activated Partial
Thromboplastin Time - aPTT): 24-34s
• Kiểm tra hiệu quả ngăn chặn huyết khối của heparin.

▪ Thời gian chảy máu (Bleeding Time - BT): 150-570s

▪ Thời gian thrombin (Thrombin time - TT): 11.3-18.5s

• Kiểm tra hiệu quả ngăn chặn huyết khối của heparin

H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,

12/2/2023 17
THROMBOLYTIC AGENTS
 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT,
12/2/2023 18
THROMBOLYTIC AGENTS
 Vitamin K

Phytyl
Isoprenyl

• Nguồn gốc tự nhiên • Nguồn gốc: vi khuẩn trong ruột người

• Thực vật : súp lơ, cải thìa,… • Lượng cung cấp < nhu cầu người

• Cung cấp qua chế độ ăn uống

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 19

THROMBOLYTIC AGENTS
 Thiếu hụt Vitamin K

• Xuất huyết

• Viêm ruột mãn tính, nghiện rượu, v.v.

• Sỏi mật, viêm đường mật mãn tính, v.v.

• Trẻ sinh non

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 20

THROMBOLYTIC AGENTS
 Vitamin K – Cơ chế

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 21

THROMBOLYTIC AGENTS
 Những yếu tố đông máu phụ thuộc Vitamin K

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 22

THROMBOLYTIC AGENTS
 Những yếu tố đông máu phụ thuộc Vitamin K

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 23

THROMBOLYTIC AGENTS
 Warfarin

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 24

THROMBOLYTIC AGENTS
 Dẫn chất coumarol kháng đông

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 25

THROMBOLYTIC AGENTS
 Antiplatelets Damaged endothelial cells

Collagen vWF

Platelet adhesion

TXA2 ADP

Platelet activation

Activate GP IIb/ IIIa

Platelet aggregation
12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 26
THROMBOLYTIC AGENTS
12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 27
THROMBOLYTIC AGENTS
 Antiplatelets - Aspirin

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 28

THROMBOLYTIC AGENTS
 Antiplatelets - ADP receptor antagonists
• Đối kháng không đảo ngược

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 29

THROMBOLYTIC AGENTS
 Antiplatelets - ADP receptor antagonists
• Đối kháng có thể đảo ngược

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 30

THROMBOLYTIC AGENTS
 Antiplatelets - PDE inhibitors

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 31

THROMBOLYTIC AGENTS
 Antiplatelets – GP IIb/IIIa antagonists

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 32

THROMBOLYTIC AGENTS
12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 33
THROMBOLYTIC AGENTS
 Thuốc chống huyết khối

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 34

THROMBOLYTIC AGENTS
 Heparin không phân đoạn (Unfractionated heparin-UFH)

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 35

THROMBOLYTIC AGENTS
 Heparin không phân đoạn (Unfractionated heparin-UFH)

▪ Định tính:

▪ Tạp chất liên quan

▪ Định lượng

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 36

THROMBOLYTIC AGENTS
 Heparin phân tử lượng thấp
(Low molecular weight heparins -LMWHs)

Product Avg molecular weight (range) Composition

Heparin 15,000 (6,000-30,000)

Dalteparin sodium 5,000 (5,500-7,500) 3-15% <3,000

65-78% 3,000-8,000
14-26% >8,000
Enoxaparin sodium 4,500 ≤20% <2,000
≤68% 2,000-8,000
≤18% >8,000
Tinzaparin sodium 5,500-7,500 <10% <2,000
60-72% 2,000-8,000
22-36% >8,000

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 37

THROMBOLYTIC AGENTS
 Ức chế trực tiếp thrombin

H-D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly

Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-OH

Bivalirudin

12/2/2023 Lepirudin H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 38

THROMBOLYTIC AGENTS
 Ức chế trực tiếp thrombin

S1

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 39

THROMBOLYTIC AGENTS
12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 40
THROMBOLYTIC AGENTS
 Ức chế gián tiếp Xa

Mechanism

Fondaparinax

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 41

THROMBOLYTIC AGENTS
 Ức chế trực tiếp Xa

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 42

THROMBOLYTIC AGENTS
 Hoạt hóa Plaminogen

FDPs

Degration fibrin

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 43

THROMBOLYTIC AGENTS
 Hoạt hóa Plaminogen

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 44

THROMBOLYTIC AGENTS
 Hoạt hóa Plaminogen
Thuốc Chỉ định TD phụ
Streptokinase - Xuất huyết
- Chiết xuất từ - Thuyên tắc phổi - Dị ứng
Streptococcus
- Không đặc hiệu
- t1/2 = 23 mins

Urokinase - Thuyên tắc phổi - Xuất huyết

- KHông đặc hiệu
- t1/2 = 20 mins

Alteplase (tPA) - Nhồi máu cơ tim - Tái tắc nghẽn mạch máu
- Tái tổ hợp - Đột quỵ
- Đặc hiệu
- Short half- life
12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 45
THROMBOLYTIC AGENTS
 Hoạt hóa Plaminogen
Thuốc Chỉ định TD phụ

Reteplase - Nhồi máu cơ tim - Tái tắc nghẽn mạch máu

- Tái tổ hợp
- Đặc hiệu
- t1/2 = 14 mins

Tenecteplase - Nhồi máu cơ tim - Tái tắc nghẽn mạch máu (tỉ lệ
- Tái tổ hợp thấp)
- Đặc hiệu
- t1/2 = 20 mins

12/2/2023 H01043-LECTURE 20-ANTIPLATELET, ANTICOAGULANT, 46

THROMBOLYTIC AGENTS