Aantekeningen Molecuul Tot Medicijn

lOMoARcPSD|15402593
Aantekeningen Molecuul tot Medicijn
Van molecuul tot medicijn (Vrije Universiteit Amsterdam)
Scannen om te openen op Studeersnel
Studeersnel wordt niet gesponsord of ondersteund door een hogeschool of universiteit

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)
lOMoARcPSD|15402593
Aantekeningen Molecuul tot

Medicijn
H12 is belangrijk veel details
Beste aanknopingspunten: welke assays, biofysische screening vooral in 6e editie

kennisclips op canvas en “slang”
If you even add or lose ONE group in the molecule its function can change or lose it

lOMoARcPSD|15402593
Testing drugs to find lead compounds and for drug optimization

 In vitro or in vivo
 Combination of test is mostly used
Phenotypic screening
+ efficacy (werkzaamheid) guaranteed
- Disease model difficult to define
- Animals neededmouses/zebrafishes etc
- Complicated lead optimization
- Low throughput
Target-centric screening
+ no animals needed
+ high throughput possible millions of assays
 Efficacy is not certain
 Molecular target ≠ disease
Biological activity, the dose response relationship

lOMoARcPSD|15402593
In vitro (kunstmatige) tests
 Test not carried out on animals

 Target molecules
 Cells
 Tissues
 Organs
 Micro-organisms
 More suitable for routine testing
 Pharmacodynamics (what a drug does to a body, not pharmacokinetics (what the
body does to the drug ADME)
 Does not demonstrate a physiological effect
 Does not identify possible side effects
 Does not identify effective prodrugs activated metabolite
In vivo (dieren) tests
 Carried out on live animals or humans
 Measure an observed physiological effect
 Pharmacodynamics & pharmacokinetics
 Can identify possible side effects
 Genetically modified animals
 Drug potency- concentration of drug required to produce 50% of the maximum
possible effect
 You can measure with Therapeutic ratio/index toxicology
HTS 500000+ compounds robotics, inefficient, expensive
What is needed for an HTS assay?

 Homogeneous
o Mix and measure
 Robust
 Cheap
 Fast, reliable and reproduceable
o High signal to noise ratio
o One ligand concentration is measured
 Dose-response curve cannot be afforded takes 9 measurements for
every compound
 10 microM range
 Applicable to large numbers of compounds
What do we want to screen for?

lOMoARcPSD|15402593
Affinity radioligand binding

 Use radioligand and displacer see how their ligands compete with the radioactive
ligand
 Appropriate buffer
o Effects on ion, pH, temp
 Determine [bound] and [free] radioligand

o Centrifugation
 Low throughput
o Filtration
 Higher throughput
Radioligand displacement assays problems:

 Heterogeneous filtration
 Radioligands not always available
 Radioactive waste
o Fluorescent ligands not often available
 Expensive
Measuring affinity
The lower the Kd the better the

compound fits
pKd (logarithmic) the higher the

better 9 is 100x better than 7

lOMoARcPSD|15402593
Scintillation proximity assay beads (SPA), homogeneous mixes well, assay

 Radiolabeled ligand
o 3H, 125I
 Mictrotiter format
 Beads labeled with e.g. receptors
 Beads contain scintillant fonkeling
 Mix and measure
By playing around with the concentration you can affect the dose-response curve
Substrate for kinase, radioactive ATP SPA bead high throughput screening is possible

lOMoARcPSD|15402593
 uses dyes you can’t see calcium otherwise
Label-free (don’t need an existed ligand, that binds to the proteins) screening
technologies NOT IN FIFTH EDITION OF THE BOOK LET OP
NMR nuclear magnetic resonance machine with big magnet

 target proteins and possible ligands.
+ low affinity can still be detected
+ protein “in solution”
-enormous protein consumption
SPR (Surface plasma resonance) kinetic aspects of drug binding Kd= reactive constante

lOMoARcPSD|15402593
Most assays aquire equilibrium, so you can measure Kd SPR doesn’t
SPR machine
contains
Microfluidewher
e you pump in
buffers and ligands.
Microfluide is on a
sensorchip: gold
layer and a
dextranmatrix, you
can also change
another matrix for
using  where you
can mobilize your
protein, it acts like a substrate. SPR detects
You can measure ligands binding at the protein by detecting different readouts at the optical
detection unit.

 Better understanding of molecular
binding and biological functions
 Monitor binding events between molecules ranging from ions to viruses
ITC (Isothermal Titration Calorimetry) can measure thermodynamic aspects of drug

binding, Enthalpy and entropy determine binding energy Gibbs energyaffinity. Gibbs
energy depends on enthalpic contributions (∆H, direct interactions (H-bonds, van der Waals
and pibonds)) and entropic contributions (∆S, conformational
degrees of freedom (Hydrophobic effect in water hydrophobics
clump together))

lOMoARcPSD|15402593
ITS can measure thermodynamics directly, by measuring changes in heat upon ligand
protein binding, sample cell (protein) and reference cell (ligand, often a small molecule). The
temperature of both is kept the same and when binding the temperature slightly changes
is measured
Stoichometry= calculation of ratio of reactents and products
Big gain in enthalpy, but compensated by entropy bad for binding, but better affinity.
Enthalpy entropy compensation
Part 2, Ligands
(HTS) screening compound
libraries

lOMoARcPSD|15402593
Examples Natural medicines.

- Penicillin, made by fungi medicine against bacterial infections Flemming.
o Big scale up of production penicillin fermentation vats
- Taxol, extracted tested for activity
against cancer. Taxol was mostly
involved in cell division.
Biologically very interesting. 
hard to harvest.
 you CAN find compounds in nature,
but:
1. Process is expensive
2. Few pure NP libraries available,
mainly crude extracts
3. No information on SARs (structure
activity relationships) generated
in first round HTS
4. Frequent hitters dirty drugs, they modulate other processes
5. Structures chemically unattractive
 chemists reluctant to work with NPs
Chemists like to use nitrogen atoms, whereas NP contain mostly oxygen atoms
Synthetic world
1. Synthesis of optimization by SAR, f.e. H2 antagonist. Synthese by biochemical activity,
with some finetuningincreases in activity. More finetuning etc Zantac and
Pepcid. Within synthesis research lots of compounds are designed which are also
used in other researches.

lOMoARcPSD|15402593
Virtual world, computer aided drug design

2. One wrong group or atom ca n lead to complete loss of activity.
FBDD fragmentbased drug design

lOMoARcPSD|15402593

lOMoARcPSD|15402593

lOMoARcPSD|15402593
Chapter 13, optimizing target interactions

lOMoARcPSD|15402593

lOMoARcPSD|15402593
Different pharmacophore features different affinities

lOMoARcPSD|15402593
Variable pharmacophores for histamine receptors
Chapter 17, computers in medical chemistry

lOMoARcPSD|15402593
Family of caspase, sequence alignment organize the sequence in different that the same
amino acids are in the same columns. Sequences important for functions.
Some differences in caspases, slight conformational shifts reactionpockets are the same
same function
Rotating bonds gives differences in energy levels, the lowest energy levels are the ones that
are the most likely. do this with all bonds leads to a global minimum the most likely
conformation
Aromatic rings vluchtig, daardoor ruik je dat.
Build a pharmacophore

lOMoARcPSD|15402593
Difficulty of using computers, they will always give you an answer even if the question is
stupid
Superposition, rotation + translation= rolling

lOMoARcPSD|15402593
Matrixes filled with distances between pharmacophore elements

lOMoARcPSD|15402593
Chapter 18, Quantitative Structure-Activity

Relationships (QSAR)
QSAR, mathematical model to explain and predict biological activity. QSAR result in equation
correlating physicochemical properties with biological activity

lOMoARcPSD|15402593
C= biological activity
K1 is the constant for different x’s and thus different restgroups

X is the indicator whether the substituent is present
Difficult to outside of the density (dichtheden)

lOMoARcPSD|15402593
Membrane sort of test. Compounds should be hydrophobic enough to get to the lipophilic
compartment but not too hydrophobic so that its soluble in the aqueous compartment.
Hydrophilic interactions are very important for medicinal ligands.
Hydrophobic octanol layer. Hydrophilic water layer.

lOMoARcPSD|15402593
Tells about mode of action, ethers taken up by lungs, in the blood and diffuse in the
celmembranes of your neurons feeling drousy
Log P< 2 prevent access to the brain because the polar groups can’t pass BBB (Blood brain
barrier). Log P>2 CNS (central nervous system) effects
Lipinski Log P lower than 5 problems with solubility

lOMoARcPSD|15402593
Not the same but close to the Log P of m-chloro-benzamide

lOMoARcPSD|15402593

lOMoARcPSD|15402593
Steric effects complement electronic effects, which dictate the shape and reactivity of
molecules. Steric effects are based around the space which atoms within a molecule occupy

lOMoARcPSD|15402593
The mesomeric effect in chemistry is a property of substituents or functional groups in a

chemical compound. M+ is releasing electrons and M- is captivating electrons.
Big molecule no steric effect.

lOMoARcPSD|15402593
To show if descriptors are correlated or not
Pi the hydrophobicity
Omega electronic properties, positive withdrawing electons
Craig plot selecting the best substituents

lOMoARcPSD|15402593
Topliss desicion tree in combination with craig plot, doesn’t work?  different quadrant
Sterimol parameter grote van een subsituent
QSAR is lastig
1,3bis….. doesnt work with QSAR make it an outlier better regression coefficient, keep
doing this until there are no outliers only make an outlier if you have a good reason

lOMoARcPSD|15402593
CH2Cl is a very reactive group can react with all proteins in fish improve toxicity

lOMoARcPSD|15402593

lOMoARcPSD|15402593
Processchemistry, vooral leren: hoe ze bepaalde

problemen hebben opgelost. Synthesestappen hoeft
niet
Hoorcollege Iwan de esch

lOMoARcPSD|15402593
Hoorcolleges imaging, Bert WIndhorst
Hoorcolleges Proceschemie
Hoeveel patienten/medicijnen nodig in de laatste stappen?

lOMoARcPSD|15402593
Early process chemistry late process chemistry

Handout §1-3 lezen!

lOMoARcPSD|15402593
5 criteria bij proces chemie
1. Safety
o Safety most important
 Biological
 Chemical
o Biological activity of API and of any intermediates
 Adequate protection for plant workers
o Control of chemical process
 Unstable intermediates (e.g. explosive)
 Heat development (∆H<0, exotherm)
 Gas release
 Avoid a run-away always!!

lOMoARcPSD|15402593
Klein kolfje is makkelijk te koelen met een ijsbad veel kleiner oppervlak

lOMoARcPSD|15402593
Grootste chemische ramp:
Dit wil je ten alle tijden voorkomen!
2. Quality, API (active pharmacological ingredient) must meet strict quality demands in
terms of
 Preparation (synthesis process)
 Purity
 Stability (when you keep a medicin in a cabinet)
o Preparation: strict rules for manufacturing process
o Purity: detailed inspection identity/levels impurities
 Criteria defined by ICH guidelines
 Patrick 15.3 (book): specifications/impurity profiling
o Stability:
 Chemical, criteria defined by ICH guidelines
 Physical, criteria defined by chemical sense & knowledge

lOMoARcPSD|15402593
cGMP= current good manufacturing practices
Purity scheme:

lOMoARcPSD|15402593
Stability, chemical stability

3. Shelf life
4. Decomposition compound: bound for impurities & problems
5. Not the same as Nuclear instability (as with PET-labeling)

lOMoARcPSD|15402593
Poedervorm is meestal minder stabiel
1e vorm is stabieler
meer
waterstofbruggen

lOMoARcPSD|15402593
Ene kristalrooster bevat meer energie dan de ander natuurlijk verschijnsel dat laagste
energieniveau wordt opgezocht over tijd probleem

lOMoARcPSD|15402593
Dus: patienten namen dit medicijn maar er gebeurde niks, doordat het ene medicijn minder
reactief zijn tijdelijk van de markt verwijderd. Daarom is stabiliteit heel belangrijk
3. Environment
o Green chemistry, chemistry should be as green as possible.
 “What goes into the reactor, must come out”
 As product or as waste
 The more (bad) waste the more energy for separation & handling
Katalysatoren ook niet meenemen

lOMoARcPSD|15402593
4. Cost (incl. IP)

lOMoARcPSD|15402593
1 stap kan wel veeel meer handelingen hebben
Op kleine schaal kan heel anders dan grote schaal, schudden bijvoorbeeld kan niet met 1000
L vatten. Ook bij kolom chromatografie gaat dit lastig.

lOMoARcPSD|15402593
5. Durability
Voorbeeld NS in de winter.
- Things may change in the market lifetime of a drug
o Company factors (relocation)
o Fluctuating market demand (down/up)
o Supply of crucial starting materials (table 1 Zhang handout)
- Process chemist have to anticipate
o Requires a durable and robust process
o Can stand small fluctuations in chemical parameters
o Works anywhere, anytime, any scale, same API quality
- Key: process knowledge
Four company case scenarios
#1 Tamiflu, replicatie van virussen tegengaan is daarom griepvirus

lOMoARcPSD|15402593
Tamiflu bedacht door Gilead, maar proceschemie niet in huis royalty deal met Roche, die
het proceschemie deel zouden afhandelen.

lOMoARcPSD|15402593
Wat valt op:

- Quinine zuur als startmateriaal: riskant komt alleen van een bepaalde bast in Afrika
in Congo (politiek instabiel) slecht idee
- Lange synthese 6% overall yield, 12 stappen
Conversion (conversion rate= 80 % in example) = how much stuff at the start converted to
something else, has reacted
Selectivity (in the example 50 %) = percentage of the product I want
Yield (in example= 50 % x 80 %= 40 %) = conversion x selectivity  also a fraction also
smaller than selectivity and conversion
- Alle stoffen tussen quinine zuur en tamiflu zijn intermediairs, epoxide is de meest
belangrijke intermediair
- Dit proces werd gebruikt voor klinische testfase 1, maar niet voor fases 2,3 en de
markt.  Roche had een beter proces nodig
Hoe en wat was de oplossing?
 HClO4 is een gevaarlijke reagent (risico op explosie) wil je niet op tonnen schaal
gebruiken vervangen door CF3SO3H
 BH3/TMSOTf was niet bekend of deze stof op lange termijn beschikbaar was+ yield
was matig (duurder) vervangen met Et3SiH/TiCl4
 NaN3EtOH (Natriumazide: NaN3 is een uniek reagens), maar zeer toxisch en kan zelfs
mutagene bijreactie veroorzaken.  moest later vervangen worden
 Azide intermediaires zijn ook nog is explosief, maar moeilijk te vervangen
 Deze reagensen (1+2) geven een matige yield (niet selectief genoeg), best
wel kostbaar. Nieuwe reagens (3) gevonden, die veeel selectiever was
zeer innovatief patent
Wat hebben we nu bereikt?  yield verhoogd van 6% naar 35% en aantal handelingen
gereduceerd met 30%

lOMoARcPSD|15402593
Wat is er niet opgelost? Het startmateriaal Quinine, wat is een goed alternatief?

Shikime zuur, uit steranijs halen. Kan in China of via bacteriën met E.Coli goedkoop. Roche
kon dit Shikime zuur kopen.
 vervolgens kon Tamiflu op de markt gebracht worden.

lOMoARcPSD|15402593
Case 2: Cephalexine: enzymen voor de winst!
Bèta-lactam antibiotica: twee klassen:

1. Peniciline
2. Cephalosporines
 blokt synthese van essentiële componenten van bacteriële celwand
Cephalexine geïntroduceerd door Lilly, maar dit was geen goed proces.

lOMoARcPSD|15402593
Problemen?
 4 stappen waarvan twee stappen bedoeld zijn om een beschermgroep er op te zetten
en later weer af te halen
 Regent bij reactie 2 is corrosief
 CH2Cl2, milieutechnisch gezien een van de slechtste organische oplosmiddelen
Moedernatuur is goed in het maken van amidebindingen maken, zonder activering en

beschermgroepen
Ziet er heel efficient uit. Wilde dit doen met het enzym Penicilin Acylase, acylering is
acylgroep ergens op zetten
 dit enzym:

lOMoARcPSD|15402593
 Heeft een ongeladen carbonzuur in het substraat zitten

 Aminogroep moet ongeladen zijn
 Opereert beste bij pH 6-8 een aminozuur bevindt zich dan als zwitter-ionische
vorm, beide groepen zijn geladen wat het enzym niet wil.
Oplossing: amidegroep in plaats van een hydroxide, amide accepteert als substraat door
enzym.
 Koppelt snel
 Beschikbaar
pH6-8, carbonzuur is niet meer geladen top!
Problemen:
 Amide en cephalexin worden langzaam gehydrolyseerd door het enzym
  vet kut: zowel je product als je beginstof worden gehydrolyseerd
Oplossing: thermodynamische vs kinetische producten

lOMoARcPSD|15402593
B misschien toch beter dan C, want er is weliswaar iets meer eindproduct maar ook
startmateriaal is al beetje weg+ meer ongewenste bijproducten

lOMoARcPSD|15402593

lOMoARcPSD|15402593
Case 3, Vemurafenib
Combinatie van biotech (Plexxikon) en grote pharmaceut (Roche)
Vemurafenib gaat melanoma tegen, een van de meest dodelijke vormen van kanker.
Aggressieve vorm van huidkanker
 zeer urgent minder criteria, kan daardoor sneller
Target: B-Raf kinase mutant die vaak betrokken is bij melanoma

lOMoARcPSD|15402593
Probleem: ondanks dat uit in Vitro bleek dat dit molecuul zou moeten werken, was dit niet
het geval. Ook heeeel veel pillen leiden niet tot een effect, voor een half jaar gestopt met
klinische testen
Goeie antwoord: C logisch  polymorfisme bij kristallen

lOMoARcPSD|15402593
Dit overgaan van ene kristal naar andere is thermodynamisch bepaald, dit houd je niet tegen.
 lastig om reproduceerbaar te maken met de API kwaliteit
De nieuwe kristalvorm loste zooo slecht op dat het niet opgenomen werd door het
lichaam. Polymorfisme is a bitch
Hoe opgelost? 
 Poeder lost beter op, maar is minder stabiel maaar reageert dan ook met
lucht/zuurstof slechte shelf life
Dit opsplitsen gebeurt al in de maag

lOMoARcPSD|15402593
Hoe wordt dit gedaan?

lOMoARcPSD|15402593
Groot verschil in resultaat!

Waarom hart eerst niet en daarna wel zichtbaar? Slechte scan

lOMoARcPSD|15402593

lOMoARcPSD|15402593
Case 4, Sildenafil door Pfizer
Sildenafil (viagra) is een zout. Was bedoeld voor het hart om meer zuurstof bij het hart te
krijgen. Inhibitor van een enzym verwijden aders. + bijeffecten erectieproblemen
oplossen. Klinische studies voor zowel hart als erectieproblemen gestart maar voor
erectieproblemen veel groter.
Problemen:
 Drie verschillende oplosmiddelen, onhandig Handout Zhang: beter om 1
oplosmiddel te gebruiken! = telescoping.
 CH2Cl2, niet milieuvriendelijk EtOac als oplosmiddel
 Stap 6: Lagere yield door hydrolyse van een amide NaOH enH2O2 vervangen door
KO tBu en door tBuOH gaf zo’n puur product stap later gedaan in het proces
 Stap 7: varierende yields verplaatst naar eerder in het proces intermediair is
“goedkoper” en verliezen kunnen makkelijker geaccepteerd worden.
 Intermediair in stap 8 kan toxisch zijn stap eerder doen, minder kans op giftige niet
puurheden

lOMoARcPSD|15402593
 Veel stappen zijn verwisseld en verschoven groot verschil in yield

 Nieuwe route is niet lineair maar convergent, verschillende processen kunnen tegelijk
gedaan worden kan veel voordelen hebben

lOMoARcPSD|15402593
Pfizer kreeg in 2003 hiervoor een prijs, vanwege de e-factor en kleine hoeveelheid
oplosmiddelen.
Wat is er verbetert?
 Totaal volume is minder
 Minder verschillene soorten oplosmiddel
 Geen dichloormethaan

lOMoARcPSD|15402593

lOMoARcPSD|15402593
Nuclear imaging, door Bert Windhorst

Deel 1: Techniek
X-ray (Röntgen)
- Radiorafie
- Computed tomography (=CT) driedimensionaal. Tomografie= non-invasieve wijze een
afbeelding maken die een doorsnede weergeeft van een driedimensionaal object.
Magnetic resonance imaging (MRI) voordeel: geen radioactieve straling

-anatomische en functionele MRI
Ultrasound Imaging golven en dopplereffect. Vooral bij zwangerschappen en cardiologie
Optical imaging, gebruik van licht hoge resolutie. Maar een paar millimeter
doordringing beperkingen voor het lichaam. Ondanks die beperping veel gebruikt
Nuclear imaging techniques, radioactieve straling die gemeten kan worden met een camera
buiten het lichaam. Je kijkt naar een radioactief gemaakte stof die bv bindt aan een
receptor die je daarmee in beeld kan brengen
 Planar imaging/Scintigraphy
 Single photon Emission computed tomography (SPECT)
 Positron Emission Tomography (PET)

lOMoARcPSD|15402593
 Het genen-tot-medicijn paradigma imaging kan in alle stappen hulp bieden
 radioactief gelabeld suiker,

tumorcellen dus op de opgelichte plek
want tumorcellen gebruiken meer
suiker
Molecular imaging vormt de brug

tussen onderzoek naar cellen en
dieren én onderzoeken naar zieke
weefsels
Deel 1:
Hal Anger bedacht SPECT, single photon emission computed tomography, met de Anger
camera
 Scintallatorkristallen die stralingsfotonen (van een radioactief label) opvangen en
omzetten in lichtfotonen, dat lichtfoton wordt vervolgens opgevangen door een
fotonmultiplier die het omzet in een elektrisch signaal dat gemeten kan worden. Anger

lOMoARcPSD|15402593
camera veel van deze photonmultipliers samen. Ook gebeurt het alleen als fotonen
loodrecht op scintillatieplaat komen, kunnen gemeten worden. Dit loodrecht gebeurt door
de collimator
PMT=
photonmultiplier
Nadeel van deze

techniek:
 alleen de
loodrechte
fotonen
veel tijd
voor een
scan
 tweedime
nsionaal oplossen door:

lOMoARcPSD|15402593
PET
 Maakt gebruikt van positron verval (vorm van stralingsverval)
 Speciale radionucliden nodig: positron emitters (uitzender, uitstoters)
 3d afbeelding
Positron decay koolstof-11 vervalt tot boron-11 met emissie van positronen. Deze
positronen hebben energie, zijn hoog in energie die raakt het na verloop kwijt door
botsingen met elektronen bij atomen, elastische botsingen. Het positron botst een aantal
keer totdat het z’n kinetische energie kwijt dan volgt een annihilatie elektron gaat
samen met het positron en massa (511keV) wordt omgezet in energie (E=mc^2). Moment
van botsing, impulsbehoud uit die annihilatie volgen twee fotonen (gammastraling) die in
tegengestelde richting (180) wegspringen detector kan die fotonen meten

lOMoARcPSD|15402593
Waar deze annihilatie plaatsvinden zijn dus de koolstofatomen in beeld brengen van de
hersenen
 ring van camera’s die de fotonen meten. Als je die 1,80 lang maakt dan kan je het hele
lichaam in beeld brengen dit kan pas sinds de laatste jaren omdat dit zoveel data
genereert
 positron uitzendende nucliedes
Hoe verkrijg je deze radionuclides?  cyclotron onder een hoog vacuüm geladen deeltjes
versnelt met een elektrisch veld en die deeltjes maken een cirkelbeweging in het centrum
van het cyclotron wordt een beetje waterstofgas losgelaten geëlektrocuteerd  hydride
ionen (H-)  elektrisch veld ion wordt gelijk versneld. Dan draaien we de polariteit om en
gaat het ion de andere kant op  deeltje krijgt lorentzkracht bij elke draaiing van
polariteitswisseling krijgt het weer een versnelling de andere kant op tot uiteindelijk de
radius van het draaiende deeltje zo groot is dat het koolstofvlies bereikt word hierbij
blijven 2 elektronen achter en wordt het hydride ion omgezet in een proton die het cyclotron
uitgaat. Dit proton schiet je vervolgens op bijvoorbeeld een fluor atoom om zo 18F te
krijgen.

lOMoARcPSD|15402593
De polen van het magnetisch veld wisselen de hele tijd om versnelling steeds hoger
hydride ion knalt door het vlies heen en vormt een proton
Protonen veroorzaken nucleaire

reactie door protonen te schieten
op 18O (zuurstof vereikt water),
waarbij een neutron eruit
schiet zelfde massa maar Z gaat
een omhoog
Zelfde principe maar proton vervangt alpha-deeltje

(Helium, massa van 4u). 14N omgezet in 11C
deel 2: radiochemie

lOMoARcPSD|15402593
Sneller werken leidt tot grotere hoeveelheden radioactief product

lOMoARcPSD|15402593
Koolstof 11: koolstof 12 1:500

lOMoARcPSD|15402593
Groen gekleurden producten kunnen gebruikt worden om reagentia te maken en worden

ook vaak tracers van gemaakt.
Gebruikt bij longkanker en borstkanker nadeel dat het veel bijwerkingen heeft en niet elke
patiënt heeft er profijt van.  dit kan getest worden met PET

lOMoARcPSD|15402593
Flumazil PET-scan kan je verdeling van GABAa receptoren vinden

lOMoARcPSD|15402593
Belangrijk 95% van de PET-scans worden hiermee gedaan plekken die meer suiker
opnemen komen naar voren hersenen, ontstekingen en tumoren
Wordt opgenomen door tumoren, vooral hals tumoren. Ook opname in ruggenmerg dat is
gezond. FDG zou hier niet werken omdat het door andere weefsels eromheen ook wordt
opgenomen.
89Zr

lOMoARcPSD|15402593
 Vrije elektronen van Zr binden aan coordinatieligand, waarbij Zr verbonden is aan

coordinatieligand die binding aan gaat met b.v. een monoklonaal antilichaam
Zirkoon hebben we in handen als 89Zr4+, die wil dus 6 coördinatie en desferal wordt als
ligand gebruikt
 Zirkonium gelabeld monoklonaal antilichaam
Zeer betrouwbaar, brede schaal toepasbaar maar arbeidsintensief

lOMoARcPSD|15402593
 hieruit blijkt of rituximab zal werken bij een patiënt én er kan gekeken worden naar de
uitzaaiingen, deze zijn met 18FDG minder goed te zien
Aangezien tracers geinjecteerd worden moeten ze steriel zijn niet te meten, dus GMP
Good Manufacturing Practice
 Clean room technologies
 SOP’s, standard operating procedures
 Validation we weten zeker dat bij alles wat we doen, goed doen
DEEL 3, Casus Neuroimaging

lOMoARcPSD|15402593
Ontwikkeling van PET tracer

 Van idee tot menselijke toepassing
 Casus: [11C]R116301, PET tracer voor de NK1 receptor
 Waarom deze tracer? rol van NK1 receptor bij depressies onderzoeken
Find a lead compound

 Literatuur
 Screenen voor hits
 Ontwikkelen van hit tot in vivo via SAR (structure-activity relationship) studies
 Giftigheid beoordelen
 Janssen pharmaceutica volgde dit proces, zij hadden een voordeel: ze hadden al
onderzoek over R11301 gedaan.

lOMoARcPSD|15402593
 standaard worden er 2 scans gedaan bij zo’n soort onderzoek
Conclusie van dit onderzoek

 R116301 kan binden aan de BPnd receptor, tritium is goed zichtbaar en 11C was niet
helemaal goed (te kort gemeten) want bij mensen was de meting wel goed te zien
Je verwacht dat de hoeveelheid raclopride afneemt, door dit medicijn zou de opname van
raclopride namelijk moeten dalen medicijn is namelijk antagonist van raclopride
receptoren

lOMoARcPSD|15402593
Deel 4: casus alzheimer en borstkanker
 resolutie moet beter+ signa to noise ratio better

lOMoARcPSD|15402593
 dit moet je eerst bewijzen in een onderzoek
Conclusie van studie trastuzumab identificeert HER2 positieve tumoren en kan

toevoegende klinische waarde hebben

lOMoARcPSD|15402593
 je kan dus amyloïde eiwit aggregaten in beeld brengen en zelfs alzheimer in beeld
brengen.
MCl-4 deze patiënt zal alzheimer gaan ontwikkelen

lOMoARcPSD|15402593
Met dit PIB kan je dus de eiwit aggregaten goed in beeld

Nadeel: 11C gelabeld (korte halveringstijd)

lOMoARcPSD|15402593
Info uit de vragen

Aantekeningen Molecuul Tot Medicijn

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Aantekeningen Molecuul Tot Medicijn

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

lOMoARcPSD|15402593

Aantekeningen Molecuul tot Medicijn

Van molecuul tot medicijn (Vrije Universiteit Amsterdam)

Scannen om te openen op Studeersnel

Studeersnel wordt niet gesponsord of ondersteund door een hogeschool of universiteit

Aantekeningen Molecuul tot

Beste aanknopingspunten: welke assays, biofysische screening vooral in 6e editie

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Testing drugs to find lead compounds and for drug optimization

Biological activity, the dose response relationship

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

In vitro (kunstmatige) tests

 Test not carried out on animals

HTS 500000+ compounds robotics, inefficient, expensive

What is needed for an HTS assay?

What do we want to screen for?

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Affinity radioligand binding

 Determine [bound] and [free] radioligand

Radioligand displacement assays problems:

The lower the Kd the better the

pKd (logarithmic) the higher the

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Scintillation proximity assay beads (SPA), homogeneous mixes well, assay

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

 uses dyes you can’t see calcium otherwise

NMR nuclear magnetic resonance machine with big magnet

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

ITC (Isothermal Titration Calorimetry) can measure thermodynamic aspects of drug

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Stoichometry= calculation of ratio of reactents and products

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Examples Natural medicines.

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Virtual world, computer aided drug design

FBDD fragmentbased drug design

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Chapter 13, optimizing target interactions

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Different pharmacophore features different affinities

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Variable pharmacophores for histamine receptors

Chapter 17, computers in medical chemistry

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Aromatic rings vluchtig, daardoor ruik je dat.

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Superposition, rotation + translation= rolling

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Matrixes filled with distances between pharmacophore elements

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Chapter 18, Quantitative Structure-Activity

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

K1 is the constant for different x’s and thus different restgroups

Difficult to outside of the density (dichtheden)

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Hydrophobic octanol layer. Hydrophilic water layer.

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Lipinski Log P lower than 5 problems with solubility

Gedownload door Mohad Mohamadi (assemanabi53@gmail.com)

Not the same but close to the Log P of m-chloro-benzamide