Cetogénesis(incluida en el metabolismo de lípidos)

¿Cómo se define la cetogénesis?

La cetogénesis es un proceso metabólico por el cual se producen los cuerpos cetónicos:
acetoacetato, tres-hidroxi-butirato y acetona.
Este proceso metabólico es el resultado del catabolismo de ácidos grasos que se liberan de
los triacilgliceroles del tejido adiposo con el fin de obtener energía.
¿Dónde se lleva a cabo la cetogénesis?
En las mitocondrias de los hepatocitos, a partir de Acetil-CoA. Este proceso comprende
varias etapas.
¿Cuándo va a ocurrir la cetogénesis?
La cetogénesis o la formación de los cuerpos cetónicos ocurre como respuesta a bajos
niveles de glucosa en sangre, esto se denomina hipoglucemia, o a estados de ayuno
prolongados. Los cuerpos cetónicos son el producto del catabolismo de ácidos grasos que
se encuentran formando parte de los triacilgliceroles del tejido adiposo, veíamos antes la
función que tiene el tejido adiposo, la principal, ser reserva energética del organismo.
¿Y cuándo el organismo recurre al tejido adiposo para obtener energía?
Lo hace cuando las reservas de hidratos de carbono, o sea, el
glucógeno hepático, se agota. En el tejido adiposo se
encuentran las grasas o lípidos de reserva, mayoritariamente en
forma de triacilgliceroles. Cuando el organismo necesita cubrir
sus necesidades energéticas, recurre entonces a la liberación de
los ácidos grasos que se encuentran en el tejido adiposo y para
ello utiliza una lipasa específica que se regula mediante control
hormonal que hidroliza los triacilgliceroles liberando el glicerol
por un lado y los ácidos grasos por el otro. Estos ácidos grasos
libres viajan a los distintos tejidos donde van a ser utilizados y
allí, en el interior de las células, en el citosol, comienza el proceso de catabolismo de los
mismos. La primera etapa de esta degradación es la activación que sufren estos ácidos
grasos y que implica la unión con una molécula de coenzima A para formar el ácido graso
activado, que es el acil-CoA. Una vez que se activó el ácido graso y forma el acil-CoA, se
introduce a la matriz mitocondrial transportado por la carnitina. Y una vez en la matriz
mitocondrial, va a comenzar la beta oxidación.
La beta oxidación que ocurre en la matriz mitocondrial, implica una serie de cuatro
reacciones que producen la liberación de acetil coenzima A y el acortamiento en 2 carbono
de la cadena de acilo. Esta degradación se repite tantas veces como sea necesario para
reducir la cadena del ácido grasos a dos moléculas de acetil coenzima A, cuyo destino es
ingresar al ciclo de Krebs.
La molécula de acetil CoA desempeña un papel central en el metabolismo de lípidos, de
hidratos de carbono y de proteínas. De hecho, la mayoría de las vías metabólicas celulares
generadoras de energía producen acetil CoA, molécula que va a ingresar en el ciclo de
Krebs uniéndose previamente con el oxalacetato para formar citrato. En clases anteriores
vieron la formación de acetil-CoA a partir de los hidratos de carbono. Como en la glucólisis,
la glucosa formaba ácido pirúvico y el piruvato, por una acción catalizada por la piruvato
deshidrogenasa, se descarboxila y formaba en forma irreversible acetil-CoA, vía muy
importante para obtener energía. Y nosotros vimos anteriormente que de los ácidos grasos
por beta oxidación también se forma acetil CoA, con lo cual hay una producción de acetil
CoA proveniente tanto de hidratos de carbono como de los ácidos grasos.
Y para que el ciclo de Krebs funcione normalmente, debe haber una cantidad de
oxalacetato adecuada para que se una con el acetil CoA y el ciclo de Krebs pueda funcionar
en forma equilibrada.

Volvemos entonces a la beta-oxidación de los ácidos grasos que formaban acetil-CoA, que
como vimos, este acetil-CoA generado por esta betaoxidación tenía como destino el ciclo
del ácido cítrico, siempre y cuando haya suficiente cantidad de oxalacetato para formar
citrato. Y dijimos que debía haber una formación de acetil-CoA equilibrada producto del
catabolismo, tanto de los ácidos grasos como del piruvato proveniente de los hidratos de
carbono.
 ¿Cuáles son las fuentes de oxalacetato?
El oxalacetato se regenera en cada vuelta del ciclo de Krebs y también se forma por una
reacción anaplerótica catalizada por la piruvato carboxilasa, enzima que es activada
alostéricamente por la ACetil CoA.
¿Qué es una reacción anaplerótica? Son aquellas encargadas de reponer intermediarios
utilizados con fines anabólicos en el ciclo de Krebs.
 Aquí podemos ver la reacción en la que participa el piruvato para formar oxalacetato. Esta
es la reacción anaplerótica que mencionamos recién que está catalizada por la piruvato
carboxilasa.
Esta enzima carboxila introduce un átomo de carbono en el piruvato, que tiene tres átomos
de carbono y en presencia de la ATP forma oxalacetato que es una molécula de cuatro
átomos de carbono. Este oxalacetato ingresa al ciclo de Krebs. O sea que esta reacción
anaplerótica es una fuente que le permite producir oxalacetato para que se mantenga el
ciclo de Krebs.
Por otro lado, el piruvato también puede formar acetil-CoA por una reacción de
descarboxilación a través de la piruvato deshidrogenasa. El piruvato de tres átomos de
carbono se transforma en ACETIL COA es de dos átomos de carbono y este acetilcoa va a
ingresar al ciclo de Krebs uniéndose con el oxalacetato formado en esta reacción
anaplerótica.
Todo este proceso está en equilibrio entre la cantidad de acetilcoa que proviene del piruvato
producto de la glucosa, y de la beta oxidación de los ácidos grasos. Ahora,
¿qué ocurre si este equilibrio se altera? En circunstancias en las que se agotan las
reservas de glucosa, la cantidad de piruvato empieza a disminuir. Entonces, esta reacción
del piruvato acetil-CoA deja de producirse. Sigue habiendo aCetil-CoA producto de la
betaoxidación de los ácidos grasos, pero no ya de la formación del piruvato a través de la
piruvato deshidrogenasa.
El piruvato solamente produce ahora oxalacetato y el oxalacetato va a salir del ciclo de
Krebs para producir un intermediario e ir a la ruta de la gluconeogénesis y producir un
intermediario de la formación de la glucosa, que es el fosfoenol piruvato. De esta manera, al
oxalacetato salir del ciclo de Krebs para ir a formar fosfoenol piruvato, el ciclo de Krebs
reduce su actividad y disminuye la producción de ATP, con lo cual el acetilcoA, producto de
la betaoxidación de los ácidos grasos, comienza a acumularse.
¿qué ocurre en el organismo cuando se agotan las reservas de glucosa?.

Esto ocurre en situaciones especiales,por ejemplo en dietas restrictivas en hidratos de

carbono o ayunos prolongados. Cuando esto ocurr,e en el organismo suceden dos cosas.
Se activa la vía de la gluconeogénesis, por un lado, y por otro lado, del tejido adiposo
comienzan a liberarse ácidos grasos para que estos, por una beta oxidación, aumenten la
producción de acetil-CoA.
 La vía gluconeogénica significa formar glucosa a partir de componentes no
glucídicos(lactato, el piruvato, el glicerol, algunos aminoácidos glucogénicos y el
oxalacetato)
Este oxalacetato que se había formado por vía anaplerótica a partir del piruvato por la
piruvato carboxilasa y que tenía destino el ciclo de Krebs, ahora inicia su ruta
gluconeogénica para transformarse en fosfoenolpiruvato, que es un componente intermedio
para la formación de la glucosa. ¿Esto qué trae como consecuencia? Al no ingresar al ciclo
de Krebs, este comienza a reducir su actividad porque el acetilCoA encuentra menos
oxalacetato para formar citrato y como consecuencia, en la mayoría de tejidos y órganos de
nuestro organismo comienza a haber menos ATP. Esto es muy importante para un órgano
en especial, el cerebro, que utiliza la mayor parte, para formar ATP que viene de la glucosa.
No puede utilizar ácidos grasos el cerebro porque estos no atraviesan la barrera
hematoencefálica.
La otra manera que habíamos dicho que el organismo se defendía de la baja de glucosa
era aumentando la beta-oxidación de los ácidos grasos. Este aumento de beta-oxidación de
los ácidos grasos, que también ocurre en la mayoría de tejidos y órganos y en especial en el
hígado, trae como consecuencia un aumento muy importante del acetil CoA.
Este aumento muy importante del acétil CoA y la falta de moléculas de ATP, porque el ciclo
de Krebs reduce su actividad, hace que aparezca en el organismo una vía alternativa que
utiliza ese Acetil-CoA, y lo va a transformar por un proceso que se llama cetogénesis en
otros componentes que son cuerpos cetónicos, utilizados como combustibles salen del
hígado(allí no se utilizan) a circulación, se exportan y van a todos los órganos, incluyendo al
cerebro, que en determinada circunstancia puede utilizarlo.
Los cuerpos cetónicos al ser hidrosolubles atraviesan la valla hematoencefálica y cuando
ya se agota la glucosa en el cerebro, puede comenzar a utilizar estos cuerpos cetónicos.
Cetogénesis: formación de cuerpos cetónicos. Esto ocurría en el hígado cuando se
agotaban las reservas de hidratos de carbono, o sea, a respuesta de bajos niveles de
glucosa y hipoglucemia y todo esto producía una avalancha de acétil-CoA, y esa gran
proporción de acétil-CoA van a formar una parte de ellos en hígado,cuerpos cetónicos.
Estos cuerpos cetónicos que dijimos van al resto del organismo van a ingresar al ciclo de
Krebs, que se vuelve a activar y puede formar a partir de esos cuerpos cetónicos
nuevamente ATP.
 Decíamos que la cetogénesis ocurría en el hígado y que era en respuesta a un
agotamiento de las reservas de glucosa, o sea, un estado de hipoglucemia, productos de
ayuno, de dietas restrictivas en hidratos de carbono, y que esto ocurría solamente en un
órgano que era el hígado.
La función principal del hígado en el metabolismo energético durante el ayuno o la
hipoglucemia era el mantenimiento del nivel de la glucosa en sangre, el mantenimiento de la
glucemia que lo hace mediante la síntesis y distribución del combustible, que es la glucosa,
que lo exporta hacia otros órganos.
¿Cómo hace esto? ¿Qué sucede en el hígado?
La principal vía es la degradación de las reservas de glucosa que están en forma de
glucógeno, y esta degradación del glucógeno hasta formar glucosa es la primera vía para
mantener la glucemia. Luego, cuando se agotan las reservas de glucógeno, tenemos que el
hígado puede realizar la gluconeogénesis, o sea, formación de la glucosa por vía de
compuestos no glucídicos(aminoácidos, glicerol, lactato), que a través del piruvato(se
transformaba también en oxalacetato) y el oxalacetato en una vía intermedia era el
fosfoenolpiruvato, que llegaba a formar nuevamente glucosa para exportar.
Esto es muy importante para sustentar el metabolismo energético del cerebro y de otros
tejidos que necesitan la glucosa en el estado de ayuno. Cuando la hipoglucemia ya se
agota, tanto el glucógeno y la vía glucogénica ya no es suficiente, aparecen también los
ácidos grasos que provienen de los triacilgliceroles que se liberaban cuando se activaba la
lipogénesis del tejido adiposo. Estos ácidos grasos que iban a circulación a la mayoría de
los tejidos periféricos también ingresan en el hepatocito y allí por la vía de la beta
oxidación,pueden producir acétil-CoA, ingresa al ciclo de Krebs con el propósito de obtener
moléculas de ATP.
Pero cuando la cantidad de este acétil-CoA en condiciones de ayuno comienza a aumentar
mucho, dijimos que ya la provisión de oxalacetato disminuía y por lo tanto, este acétil-CoA
comenzaba a acumularse.
En el hígado comienza esta vía alternativa que es la cetogénesis, que es la formación de los
cuerpos cetónicos. El hígado es el único órgano que puede sintetizar y liberar a la sangre
cuerpos cetónicos para que se utilicen en los tejidos periféricos. No pueden ser usados
como combustible en el hígado, sino que son exportados y luego, en estos tejidos
periféricos, estos cuerpos cetónicos se reconvierten en acétil-CoA que se oxida en el ciclo
de Krebs para formar ATP.
Entonces, la cetogénesis, o sea, la formación de los cuerpos cetónicos, está favorecida
cuando la concentración de acétil-CoA, producto de la oxidación, de la betaoxidación de los
ácidos grasos, excede la capacidad oxidativa del ciclo de Krebs.

Estos son los tres cuerpos cetónicos que se forman en el hígado por el proceso de
cetogénesis. Aceto-acetato, beta-hidroxi-butirato(3hidroxi-butirato) y acetona.
De estos cuerpos cetónicos, solo el aceto-acetato y el beta-hidroxi-butirato van a salir
exportados por vía sanguínea a los tejidos periféricos y allí van a ser utilizados como
combustibles en el caso de situaciones de hipoglucemia. En cambio, la acetona no va a ser
utilizada como combustible, se forma por la decarboxilación espontánea del aceto-acetato y
como es muy volátil, va por vía pulmonar y es excretada(se elimina por vía del aire
espirado). Tanto el aceto-acetato como el beta-hidroxi-butirato, que van a circulación
sanguínea y son ácidos orgánicos, cuando se producen en cantidades normales, no van a
afectar el pH sanguíneo. Ph que tiene que estar siempre entre límites muy rigurosos, que
van desde 7,35 a 7,45.
Entonces, cuando la producción de estos ácidos orgánicos que son los cuerpos cetónicos
se mantienen en cantidades aceptables, no suponen riesgo para la salud porque mantienen
el pH dentro de estos parámetros.
Hay situaciones en que en el organismo falla la regulación de la producción de estos
cuerpos cetónicos y entonces estos comienzan a acumular en sangre y esto va a disminuir
drásticamente el pH sanguíneo. En esta situación patológica que se da en ciertas
alteraciones metabólicas, se puede producir lo que se llama la cetoacidosis.

Síntesis de los cuerpos cetónicos que ocurre en las mitocondrias del hígado. La síntesis
de los cuerpos cetónicos se realiza en las mitocondrias a partir del acetil-CoA en tres
etapas.
En el paso uno, dos moléculas de acetil-CoA se unen en una reacción catalizada por la
tirolasa y se forma el aceto-acetil-CoA.
 En la etapa siguiente, el aceto-acetil-CoA reacciona con una molécula de acetil-CoA y
forma el 3-hidroxi- 3-metil-glutaril-CoA, reacción catalizada por la 3-hidroxi-
3-metil-glutaril-CoA sintasa. Esta enzima también es intermediaria de la síntesis del
colesterol que ocurre en el hígado. Y además, la cetogénesis se produce solamente en el
hígado por las elevadas concentraciones de esta sintasa que tiene el hígado.

En la última etapa de formación de los cuerpos cetónicos, el 3-hidroxi- 3-metil-glutaril-CoA

se escinde en una molécula de acetil-CoA y da el primer cuerpo cetónico que es el
aceto-acetato.
Esta reacción está catalizada por la 3-hidroxi- 3-metil-glutaril-CoA- liasa, y es la vía principal
de formación del aceto-acetato en el hígado. El aceto-acetato es reducido por la enzima
3-hidroxi-butirato deshidrogenasa en presencia de nad reducido, que pasa a nad oxidado, y
da el 3-hidroxi-butirato. Estos son los dos cuerpos cetónicos más importantes, el
aceto-acetato y el 3-hidroxi-butirato. El aceto-acetato, como vimos, puede sufrir una
decarboxilación espontánea y forma acetona. Este compuesto, la acetona, es de menor
importancia comparada con el 3-hidroxi-butirato y con la del acetoacetato. La formación,
entonces, de los cuerpos cetónicos concluye en esta etapa el acetoacetato y el
3-hidroxi-butirato y la acetona en el proceso de cetogénesis.
Una vez sintetizados los cuerpos cetónicos en el hígado, estos van a ser exportados a
circulación sanguínea y de allí se van a dirigir a los tejidos periféricos para su utilización.
Tejidos periféricos(músculo), pero que son la mayoría del organismo aparte del músculo
esquelético, corazón, riñón, células intestinales y en condiciones especiales, también el
cerebro.
En condiciones normales, el cerebro no utiliza los cuerpos cetónicos, pero después de un
ayuno prolongado es capaz de experimentar una adaptación que habilita a utilizarlos.
El acetoacetato y el 3-hidroxi butirato no pueden ser utilizados en el hígado porque no
tienen las enzimas necesarias para transformarlos en acetil-CoA. Cuando se exportan estos
cuerpos cetónicos, como son solubles en solución acuosa, no necesitan transportadores y
así llegan a las células de los tejidos periféricos, ingresan al citosol de las mismas y de allí a
las mitocondrias para sufrir una serie de transformaciones:
El 3-hidroxi-butirato se convierte en primer lugar en aceto-acetato por la 3-hidroxi-butirato
deshidrogenasa en presencia de NAD oxidado que pasa a NAD reducido. Esta reacción es
la reacción inversa que ocurría en el hígado que se formaba el 3-hidroxi-butirato a partir de
aceto-acetato, y en esta el NAD reducido nos daba NAD oxidado. Ahora, en los tejidos
periféricos y antes de comenzar a utilizar los cuerpos cetónicos, el 3-Hydroxybutirato pasa a
Aceto-Acetato. De allí comienza en los tejidos periféricos lo que se denomina la activación
del Aceto-Acetato. Activación que implica la transformación de Aceto-Acetato en
Aceto-Acetil-CoA. Esto se logra mediante la transferencia de una coenzima A, de una
molécula de coenzima A, desde el succinil CoA hacia el aceto-acetato.Y esto es catalizada
por la enzima succinil CoA, cetoácido, CoA transferasa o tioforasa. Esta enzima es la que
normalmente no se encuentra en el hígado, por lo tanto, el hígado no puede activar el
acetoacetato para transformarlo en aceto-acetil CoA, y tampoco se encuentra expresada en
condiciones normales en el cerebro. Sólo lo hace después de un ayuno prolongado en el
cerebro, que experimenta una adaptación que le permite expresar esta enzima, la tioforasa,
para poder activar el acetoacetato y pasarlo a cetoacetil-CoA. De allí, el acetoacetil-CoA
sufre una oxidación final y es separado, escindido por la tiolasa, en dos moléculas de
acetil-CoA. Acetil-coa que va a ingresar en el ciclo de Krebs de las mitocondrias para
obtener energía.
En los tejidos que usan cuerpos cetónicos, estos son usados como combustible alternativo,
como ya dijimos, a la glucosa y a los ácidos grasos. Y esto es muy importante, ya que los
mamíferos pueden sobrevivir en estas condiciones de ayuno y, ya que no pueden convertir
los ácidos grasos en glucosa, utilizan estos cuerpos cetónicos.

Circunstancias que favorecen la cetogénesis, recordando que la cetogénesis que se

produce en el hígado se origina por ese aumento excesivo de acétilCoA, producto del
aumento de la degradación de los ácidos grasos.
Esas circunstancias son fisiológicas en la que se observa en el organismo una disminución
de la glucosa, pero en el adulto cuando esto ocurre en un adulto normal, la presencia de
cuerpos cetónicos y su consumo está en equilibrio. Estos son casos cuando la glucosa
disminuye o hay carencia de glucosa, como por ejemplo, estados de ayuno nocturno, entre
unas 8y10horas de ayuno, o dietas restrictivas de hidratos de carbono, o ejercicios físicos
muy intensos. En ese caso, el aumento de cuerpos cetónicos que se produce en el hígado
lleva a un cuadro que se denomina cetosis fisiológica o nutricional. En estos casos, los
cuerpos cetónicos formados en el hígado, el acetoacetato y el 3-hidroxi-butirato, que van a
circulación sanguínea para poder ser utilizado en los tejidos periféricos, no alteran el pH de
la sangre(7,35 y 7,45). O sea, en los estados de cetosis, el pH de la sangre es normal.
Estos cuerpos cetónicos se eliminan por orina, se eliminan en los túbulos renales y como
son muy pequeñas la concentración, las tiras reactivas que detectan cuerpos cetónicos no
lo evidencian, o sea, que hay ausencia de cuerpos cetónicos en orina.
Esto en casos de estados fisiológicos y de equilibrio entre la producción de cuerpos
cetonicos y el consumo por los tejidos periféricos.
Pero hay circunstancias anormales o patológicas en los cuales la disminución de la
disponibilidad de glucosa hace que el organismo no tenga que recurrir a una producción
exagerada de cuerpos cetónicos, o si bien hay glucosa circulante, las células no pueden
captar esa glucosa. Estos estados patológicos, como la disminución de la disponibilidad de
glucosa, ocurre, por ejemplo, en el alcoholismo crónico, en personas que sufren vómitos
frecuentes y muy intensos, o en ayunos prolongados de 2 o más a 3 días, por ejemplo, en el
caso de una anorexia nerviosa.
El caso más típico de la anomalía de la captación de la glucosa, tenemos el caso de
diabetes mellitus, pero tratadas en forma deficitaria, maltratadas.
Todos estos casos hacen que el exceso de cuerpos cetónicos que se producen en el
hígado, vayan a circulación sanguínea y es tal la producción que los tejidos periféricos no
alcanzan a degradarlos y quedan circulando en sangre y producen una disminución del pH
por debajo de 7,35 y esto lleva a un cuadro de cetoacidosis. Este pH ácido produce
cetoacidosis, hay pérdida de bicarbonato, de ion bicarbonato y aumento de hidrogeniones.
Además, como el exceso de cuerpos cetónicos se produce más allá de lo que pueden
reabsorber los túbulos renales en riñón, aparecen cuerpos cetónicos en orinas detectables
por las tiras reactivas, y esto se llaman cetonuria. Y por último, el aliento de estas personas
por el exceso de acetona que se elimina por pulmón es un olor característico a acetona.
Este cuadro de cetoacidosis, que en el caso de la diabetes mellitus se denomina
cetoacidosis diabética, es un cuadro muy grave que puede ser fatal.

CONCEPTOS IMPORTANTES:
Cetogénesis: formación de cuerpos cetónicos que ocurría en los hepatocitos como el
resultado del catabolismo aumentado de los ácidos grasos procedentes de la lipólisis y
como respuesta a bajos niveles de glucosa en sangre. En estas condiciones, el descenso
de la concentración de insulina y el aumento del glucagón, adrenalina y otras hormonas es
lo que estimula la lipólisis.
Cetólisis: utilización de los cuerpos cetónicos que se formaron en el hígado, pero como
son exportados, se utilizan en los tejidos extrahepáticos como combustibles alternativos.
Cetosis: Equilibrio entre la producción de cuerpos cetónicos y el uso de los mismos en
estados que se podrían considerar como estados fisiológicos del organismo.
Cetoacidosis: Estado patológico por la presencia excesiva de cuerpos cetónicos en la
sangre, que llevaba a una acidosis metabólica(acidosis metabólica en la diabetes mellitus
no tratada adecuadamente).Estos son cuadros muy graves.