神經系統毒性

Toxic Reponses of
Nervous System
林英琦副教授
毒理學碩士學位學程主任
yclin873@gmail.com
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Outline
• Overview of the Nervous System
• Patterns of neurotoxic injury
• Drugs of Abuse
• Reward System and addiction
• New Psychoactive Substances
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Overview of the Nervous System

• Blood-Brain Barrier
• Energy Requirements
• Axonal Transport
• Axonal Degeneration
• Myelin Formation and Maintenance
• Neurotransmission
• Development of the Nervous System
• Environmental Factors Relevant to
Neurodegenerative Diseases
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神經系統
• 中樞 (central nervous system, CNS, 腦和脊髓)
• 周邊(peripheral nervous system, PNS)
• 傳入(刺激)系統
• 傳出(反應)系統：體神經(隨意)和自主神經(不隨意，交感/
副交感)
• 神經元(neuron)
• 中間神經元、運動神經元、感覺神經元、神經內分泌神經
元
• 細胞體(soma)、樹突(dendrite)、軸突(axon)
• 接受刺激、傳導衝動和整合訊息
• 以突觸(synapses)相接
• 細胞體主要集中於大小腦的皮質、脊髓的灰質及神經節內；
髓鞘(myelin sheath)包裹著軸突組成大腦白質
• 神經膠質細胞(neuroglial cell): 神經元的10-50x
• 星狀膠質細胞(astrocyte) 、oligodendrocyte 、
microglia 、schwann cell
• 支持、絕緣、維持環境穩定
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神經膠細胞的種類與功能
種類 位置 特徵 功能
Astrocyte 中樞 位於中樞神經系統血 支持神經組織
星狀膠細胞 管旁；為數目最多的 連接神經元與微血管，形
膠細胞；含有突起數 成BBB
目最多；血管端的末 神經組織受傷後構成疤痕
梢膨大形成血管周足 組織
Oligodendrocyte 中樞 突起的數目較少, 較 形成中樞神經系統之髓鞘
寡樹突膠細胞 短。無再生能力
Microglial cell 中樞 由單核球轉化而成的 負責神經組織發炎受傷時
微小膠細胞 吞噬細胞 之吞噬作用，是血管進入
神經系統的清除細胞
Schwann cell 周邊 又稱為神經鞘細胞 構成周邊神經系統的髓鞘
許旺氏細胞 (neurolemmocyte) 協助周邊神經受傷後之再
有再生能力 生與修復
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Blood-Brain Barrier
• Systemic capillaries:
fenestration
(intercellular gaps)
and pinocytosis
• Brain capillaries:
tight junctions and
lack of pinocytosis

https://hopes.stanford.edu
/wp-
content/uploads/2015/09/
Blood-Brain-Barrier-
Picture-2-581x383.jpg
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Energy Requirements
• Neurons and cardiac myocytes share the
property of conduction of electrical impulses.
• Neurons are highly dependent on aerobic
metabolism because they must use this
energy to maintain proper ion gradients.
• Inhibition of aerobic respiration (e.g.,
cyanide) or hypoxia (e.g., CO poisoning)
leads to early sign of neuronal dysfunction.
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Neuronal structure

蘭氏節

https://www1.udel.edu/chem/C465/senior/fall00/DrugAddiction/Anatomy.htm
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神經傳導物質 (Neurotransmitters)
• Acetylcholine
• Amines:
Dopamine,
Norepinephrine,
Epinephrine
• Amino acids:
Glutamate,
aspartate; GABA,
Glycine;
• Neuropeptides
(endophines —
etc)
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Axonal Transport
Moves protein products from the cell body to the appropriate site in the
axon. https://www.youtube.com/watch?v=RRfH4ixgJwg
• Fast transport (400mm/day): a mechanochemical force dependent on
microtubule-associated ATPase activity and the microtubule-associated
motor protein, kinesin (anterograte) and dynein (retrograde).
• Slow component A (Sca): the slowest moving component of retrograde
axonal transport;
• Slow component B (Scb): anterograde direction
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Myelin Formation and Maintenance

Myelin sheath
• CNS: oligodendrocytes
• PNS: Schwann cells
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Patterns of neurotoxic injury

A: 正常細胞
B: 神經元損傷
C: 軸突損害
D: 髓鞘損害
E: 神經傳遞物質毒性
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Mechanisms of neurotoxicity (I)

• Neuronopathies (神經元病變):整個神經元
死亡
化學品/藥學品 神經元損害性質 神經元損害症狀
Doxorubicin 損害周邊神經系統，特別是背 共濟失調性神經病變
根神經節和自主神經節神經元
Chloramphenicol 視網膜神經元破壞, 周邊神經 視神經炎, 周邊神經功能
氯黴素 軸突變性 障礙
Methyl Mercury 神經元退化 失明,共濟失調性神經病
變, 感覺異常 (成人)
發展遲緩, 認知障礙 (兒
童)
Trimethyltin三甲 海馬迴, 杏仁核神經元減少 震顫, 過度興奮 (動物試
基氯化錫 驗)
Quinine 奎寧 視網膜神經節細胞空泡化變性 視野縮小
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Mechanisms of neurotoxicity (II)

Axonopathies(軸突病變)：軸突(Axon)為主要的
毒性部位，影響軸突運輸，造成末梢感覺或運動
神經異常
• Hexane(己烷) 及 Gamma-diketones
• Carbon disulfide
• Acrylamide
• Organophosphorus compounds
• Pyridinethione (抗頭皮屑成分)
• Microtubule-associated neurotoxicity (抗有絲
分裂藥物)：colchicine, vincristine,
vinblastine, paclitaxel
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Axonal Degeneration
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Mechanisms of neurotoxicity (III)

Myelinopathies (髓鞘病變)

• Hexachlorophene
• Tellurium
• Lead

https://photos1.blogger.com/blogger/792/1249/1600/10-2_Nerve_Damage.jpg
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Mechanisms of neurotoxicity (IV)
• Astrocytes(星形膠質細胞，也稱星狀細胞，為中
樞神經膠質細胞的一種。星形膠質細胞執行著許多
功能，包括形成腦血管障 壁 (BBB) 的內皮細胞的
生化支持、向神經組織提供營養、維持 細胞外離
子平衡、以及腦部和脊髓受損後的修復。會傷害
Astrocytes的物質:

• Ammonia
• Nitrochemicals
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Mechanisms of neurotoxicity (V)
Neurotransmission-associated
neurotoxicity (神經傳導相關毒性)
• Nicotine
• Cocaine and Amphetamines
• Excitatory Amino Acids
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Evidence in Neurotoxicity
Clinical studies “Direct evidence”
• Pesticides exposure was associated with
increased risk of PD.
• MPTP induced irreversible parkinsonism in
drug users.
Animal models
• MPTP/MPP+, 6-OHDA, paraquat, and
rotenone: Parkinson-like signs (parkinsonism)
in animal models.

Cell-based models
• Cytotoxicity of neurons
• Aggregation of α-synuclein In silico
prediction
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神經退化性疾病 v.s. 毒性物質
• 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6Tetrahydropyridine (MPTP)
in parkinsonism
• Autopsy studies demonstrated marked degeneration of DAergic
neurons in the substantia nigra (SN).
 Neurochemical-based adverse outcome 21

pathway (AOP)

AOP for Parkinsonian motor deficit

Basu, N. 2015. Environ. Toxicol. Chem. 34:22–29

 Adverse outcome pathway (AOP)
Neurodegeneration with impairment in learning and memory in
aging

Parkinsonian motor deficits

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AOPwiki: AOP12, 3
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Summary
• The central nervous system (CNS) is protected from the adverse
effects of many potential toxicants by an anatomical blood-
brain barrier and by the action of membrane transporters.
• Neurons are highly dependent on aerobic metabolism because
this energy is needed to maintain proper ion gradients.
• Individual neurotoxic compounds typically target the neuron,
the axon, the myelinating cells, or neurotransmitter system.
• Neuronopathy is the toxicant-induced irreversible loss of
neurons, including its cytoplasmic extensions, dendrites and
axons, and the myelin ensheathing the axon.
• Neurotoxicants that cause axonopathies, cause axonal
degeneration, and loss of the myelin surrounding that axon;
however, the neuron cell body remains intact.
• Numerous naturally occurring toxins as well as synthetic
chemicals may interrupt the transmission of impulses, block or
accentuate trans-synaptic communication, block reuptake of
neurotransmitters, or interfere with second messenger systems.
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成癮特徵
• 渴求（craving）:促使著人們對成癮物質有強烈而急切的
需求。
• 復發（relapse）:已經上癮的人，在不接觸成癮物一陣子
後又再度施用的情 況。
• 成癮者會持續地施用成癮物質，即便其已對自身造成嚴重
的傷害。
• 物質施用症候群（substance use disorders）
• 藥物耐受性
→戒斷症狀
➢ 反覆用藥後停藥
➢ 生理戒斷症狀 (藥物不同，症狀不同)
➢ 心理戒斷症狀 (成癮的主因)
➢ 渴求藥物、情緒低落、焦躁不安、易怒、無法專心等
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酬賞系統
Reward System: drug self-administration
the concept of positive reinforcement or reward
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Brain regions and neuronal pathways
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Drugs of Abuse
• Central Stimulants: cocaine,
amphetamine(s)
• Central Depressants: benzodiazepines,
barbiturates, Opiates and opioids
• Hallucinogens: PCP, ketamine, LSD,
Cannabis
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聯合國1961及1971年反毒公約
的成癮物質類別
• 麻醉藥品 (Narcotics)
➢ 鴉片類
➢ 古柯類
➢ 大麻類
• 影響精神物質(Psychoactive Substances)
➢ 興奮劑(Stimulants)
➢ 抑制劑(Depressants)
➢ 迷幻劑(Hallucinogens)
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國際成癮物質管控：
聯合國三大反毒公約
• 1961年麻醉藥品單一公約
嗎啡、海洛因、大麻、古柯…等麻醉藥品

• 1971年影響精神物質公約
影響精神物質(如安非他命等化學合成物質)

• 1988年禁止非法販運麻醉藥品和精神物質公約
先驅化學品(如麻黃鹼等)

肅清煙毒條例→1998年毒品危害防制條例
麻醉藥品管理條例→1999年管制藥品管理條例
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鴉片類

• Opium(鴉片或阿片), the sap of the seed

pod(蒴果) of Papaver somniferum, referred
to as early as 3000 B.C. and found in Spanish
burial sites dated 4200 B.C.  The Ebers
papyrus (circa 1500 B.C.) contains
information pertaining to many recognized
poisons: hemlock, aconite, opium, lead,
copper and antimony.
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鴉片類(Opiates)與類鴉片類(Opioids)

• Natural and Semi-synthetic (Opiates): e.g.,

Morphine, Codeine, Heroin
• Synthetic (Opioids):
1.Phenylpiperidines: e.g., Meperidine (Pethidine,
Demerol), Fentanyl
2.Methadone derivatives: Methadone, LAAM, d-
Propoxyphene
3.Benzomorphans: e.g., Pentazocine
4.Thebaine derivatives: Buprenorphine
5.Antagonist: e.g., Naloxone, Naltrexone, Nalorphine
• Endogenous: enkephalins, dynorphins, and beta-
endorphin
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鴉片類及合成鴉片類藥物過量致死
• 致死主因: 呼吸抑制
• Opioid use disorders 仍是世界最嚴重成癮問題:美國類
鴉片類危機(Opioid Crisis or Epidemic)為例，1990年代
起，美國 因為部分藥廠向醫事人員促銷並保證，其所生
產的類鴉片類 止痛劑(Opioid pain relievers)成癮性不高，
造成 oxycodone (商品名OxyContin)等類鴉片類止痛劑
大量誤用、 濫用與流用，其後美國開始管制，使成癮者
又轉向海洛因。 光是2017年一年，就有超過47000人美
國人死於類鴉片類過量 ，類鴉片類的流行更使美國的平
均餘命從2014年的78.8歲連 續幾年降低到2017年的78.5
歲，這在先進國家是很少見到的 ，顯示出問題的嚴重性
• 類鴉片類的作用與毒性較天然的嗎啡有過而無不及:例如
芬太尼Fentanyl: 嗎啡 50-100倍，卡芬太尼Carfentanil
嗎啡10000倍
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古柯與古柯鹼(Coca and Cocaine)

• 15th Century: - Coca plantations are operated by
Incas in Peru. - Coca leaves were chewed for their
alerting effects and their ability to increase
endurance, particularly at the high altitudes in
which many of these people lived. The practice
continues to the present day.
• 古柯膏(Coca Paste): 為製造古柯鹼之中間產物。 以典
型的垂直吸吐煙的方式或與煙草、大麻混合吸抽。
• 鹽酸古柯鹼: 水溶性毒性極強，服用0.5公克即能致死，
味苦， 舌頭麻痺感。
• 游離鹽基古柯鹼(Freebase Cocaine):由鹽酸古柯鹼溶
液鹼化後 去除鹽酸鹽而得，以抽吸方式使用。
• 快克古柯鹼(Crack Cocaine):由鹽酸古柯鹼添加氨水等
經加熱 去除鹽酸鹽而得。Crack的藥效雖然迅速強烈，
但幾分鐘內即 會消失。
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古柯鹼之毒性
◼ 成癮性
◼ 慢性中毒
• 消化障礙、食慾不振、流涎、消瘦。
• 中樞神經系統變性。
• 長期使用後有失眠、震顫現象，時有發生痙攣、幻想、精神
錯亂、譫 妄及感覺與運動障礙。
◼ 急性中毒
• 興奮、不安、多話、焦慮與錯亂、頭痛、脈搏加速、呼吸不
規則變化 。
• 發高燒、瞳孔散大、眼球突出。
• 噁心、嘔吐、腹痛。
• 大量注射易因心律不整、心肌梗塞及心臟衰竭而致死
◼ 對懷孕婦女的危害
• 母體血壓升高並促進子宮收縮，造成流產或早產。
• 減少通過胎盤之血液及氧氣，致使胎兒發育延遲。
• 嬰兒體重較輕、身高較矮、頭圍較小。
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大麻濫用型態

• Marijuana :通常製劑形式煙捲，每支約含 5～
20mg THC
• Hashish :THC含量高達其重量之 25 ～60%
• Hash Oil :含更高濃度之 THC
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大麻 Cannabis
◼ 大麻的活性成分非常複雜，主要存在於其雌花序
中。
◼ 目前分離出來的大麻素超過130種，最主要的活
性物質為:
➢ 四氫大麻酚 （Tetrahydrocannabinol (THC ）
➢ 大麻二酚（Cannabidiol，CBD）
• 大麻成分藥物Epidiolex 上市，這種藥物用於治療2 種
罕見且嚴重的兒童癲癇症 Lennox-Gastaut syndrome
/Dravet syndrome
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大麻的危害
◼ 急性毒性
➢ 高劑量易產生妄想、精神疾病
➢ 低專注力，影響思考
➢ 短期記憶受損。
➢ 運動協調受損: 例如開車易造成意外事故。
◼ 慢性毒性
➢ 改變大腦發育:青少年的大腦尚在發育階段，影響程度最大。
➢ 損害肺功能，慢性支氣管炎
➢ 動物實驗，殘留致癌物質benzo[a]pyrene含量高於香煙。
➢ 造成生育能力受損。
➢ Psychosis and Schizophrenia 。
➢ 低動機或無動機(Amotivation):生活滿意與成就感較低。
◼ 大麻戒斷症狀: 身體緊繃、睡眠問題、食慾不佳，熱潮紅、疲
倦、盜汗、焦慮、憂鬱、情緒起 伏大
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安非他命類
◼ 安非他命:1887年，由鹽酸麻黃素合成。
◼ War Effect: 二戰時，德軍及日本神風特攻隊使用。
◼ 濫用方式：口服、注射或鼻吸或與煙草混合後抽吸
◼ 甲基安非他命鹽酸鹽結晶如細碎冰塊，匿稱冰塊
(ice)。
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安非他命濫用之臨床症狀
• 安非他命的濫用會造成兩大類的後果：
使用疾患，包括濫用 (abuse) 與依賴 (dependence),
藥物引起的身體疾患，包括中毒 (intoxication)、戒斷
(withdrawal) 等。神經及精神系統方面－安非他命精
神病 (Amphetamine psychosis)。
• 「執著」(Punding)行為: 慢性的、無目的的刻版行為，
常見於長期安非他命使用者 ，此現象為瑞士的司法精
神科醫師G. Rylander於1968 發現 ，又稱為Dopamine
dysregulation syndrome (DDS)
• 心臟血管系統方面：心跳過速、血管收縮、血壓上升、
肺水腫、心衰 竭。
• 體溫調節異常及其它器官之併發症。
• 死亡原因：心衰竭、腦血管病變、橫紋肌溶解
(rhabdomyolysis)、急性腎衰竭、精神症狀發作導致
意外事故。
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搖頭丸(MDMA, Ecstasy)之毒性
• Dehydration • Hyponatraemia
• Polydipsia • Hyperpyrexia
• Water Intoxication • Rhabdomyolysis
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何謂新興毒品？
• 新興毒品或新興影響精神物質 (New Psychoactive
Substances, NPS)定義: 聯合國毒品與犯罪辦公室
(UNODC) 使用 new psychoactive substances
(NPS)”這個專有名詞，係 指 濫用的物質沒有被
1961年「麻醉藥品單一公約」或 1971年 「影響精
神物質公約」所列管，但是其濫用會在某期間造成
公共衛 生威脅者
• 所謂的 新 不一定是新發明，有些NPS是在40多年
前被首先 合成，只是到近幾年才造成濫用，因此沒
有被上述聯合國公約 所列管
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NPS 分類
• Synthetic cannabinoids (合成大麻素)
• Synthetic cathinones (合成卡西酮)
• Ketamine(愷他命) 及 Phencyclidine (PCP)
• Piperazines(哌𠯤)
• Phenethylamines:除安非他命類(ATS)外，多未被列管
• Plant-based substances(植物性成癮物質):例如 Kratom,
Salvia, Khat  Tryptamines(色胺)
• Aminoindanes(氨基茚滿類): sold as NPS for their
ability to produce empathogenic and entactogenic
effects of serotonin releasing drugs, such as MDMA
• Others:無法歸類於上述者:，包括Classic hallucinogens
(psychedelics)、 Opioids 、Sedatives / Hypnotics、
Stimulants
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NPS的毒性問題
• 依照藥理作用，和傳統毒品類似，可以分為興奮、
抑制與迷 幻作用。但是由於多未經研究，劑量、
毒性和副作用無從預 防。
• NPS常有多種混用情形，使用之後果難以預測。
• 毒咖啡包
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搖頭丸(MDMA)/強力搖頭丸(PMMA)
1.造成腦中血清素和正腎上腺素大量釋放，再加
上抑制血清素和正腎上 腺素代謝， 毒性較強。致
死劑量和產生作用劑量接近
2.藥物起效慢，導致使用者常追加劑量而中毒。
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K他命(Ketamine)
低劑量
• “醉意 、暈眩，似夢般思考
• 感覺延遲或降低，手腳不靈活，肢體笨拙或機器人動作
• 有時有欣快感
• 社交性增加
• 覺得可以以不同視野看世界
高劑量
• 短暫性癱瘓、移動困難
• 噁心、嘔吐
• 完全解離
• 瀕死經驗
• 失神
• 強直痙攣
• 昏迷、死亡
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Ketamine 濫用者各器官的疾病
◼ 心臟毒性 (Cardiotoxicity): Tachycardia,
hypertension
◼ 泌尿道毒性(Urological Toxicity) Interstitial cystitis,
bladder atrophy患者一開始以下泌尿道症狀為主，之
後 發生萎縮性膀胱合併尿容量減少與雙側腎水腫，甚至
進展成末期腎病變 。
◼ 胃腸道毒性(Gastrointestinal toxicity): K-cramps”位
於上腹部或右上腹的鈍痛)可能同時合併總膽管擴張及
肝功能異常
◼ 認知損傷 (Cognitive impairment) Memory deficits
Executive function
◼ 精神疾病 (Psychosis) K-hole”; NMDA model of
schizophrenia
◼ 成癮 (Addiction)