Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

NGUYÊN TẮC CHUNG

Quá trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ thực chất là quá trình chuyển hoá từ một
hợp chất này thành một hợp chất khác dưới tác dụng của các yếu tố như các tác nhân
phảnứng vàđiều kiện phảnứng. Qúa trình chuyển hoáđó có thể thực hiệnđược bằng hai
phương pháp cơ bản:
- Đưa một nhóm chức vào phân tử của hợp chất hyđrôcacbon.
- Chuyển hoá tương hỗ giữa các nhóm chức với nhau.

1.ĐƯA NHÓM CHỨC VÀO PHÂN TỬ HYĐRÔCACBON

1.1.ĐƯA NHÓM CHỨC VÀO ANKAN
Đểđưa một nhóm chức vào phân tử của các hợp chất ankan có thể sử dụng một
trong các phảnứng sau đây tuỳ thuộc vào yêu cầu và mụcđích của sự tổng hợp.
1.1.1.Phản ứng halogen hoá:

250-4000c hoặc chiếu sáng

C H + X2 C X + HX

Phản ứng xảy ra theo cơ chế gốc (SR) là thường tạo thành hỗn hợp nhiều sản phẩm
khác nhau. Khã năng phản ứng của tác nhân halogen X2: Cl2> Br2; còn khã năng phản
ứng của nguyên tử Hyđrô trong ankan là:

Bậc ba > Bậc hai > Bậc một >CH3 - H

1.1.2.Phản ứng mêtylen hoá:

Tia cựctím
hoặc hoặc

CH2N2 N2

C H C CH2 - H +

CH2 = C = O CO

Phản ứng mêtylen hoá các hợp chất ankan thường tạo ra một hỗn hợp cácởan
phẩm khác nhau. Mặt khác, phản ứng loại này có thể xảy ra theo 2 cơ chế:
1. Cơ chế mêtylen hoá trực tiếp:

1
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

CH2 + C H C A C CH2 - H

CH2

2. Cơ chế tách - cộng hợp:

CH2 + C H C + CH3 C CH3

1.1.3.Phản ứng nitrô hoá:

Phản ứng thường được tiến hành trong tướng khí ở nhiệt độ cao với axit nitric hoặc
nitơ tetraoxyt làm tác nhân nitro hoá
0
470 C
CH2 + HNO3 CH3 - NO2 + H2O

Phản ứng xãy ra thường kèm với oxi hoá ankan tạo thành CO2 và H2O nên có hiệu
suất không cao. Mặt khác khi tiến hành phản ứng nitrô hoá với các đồng đẳng của
mêtan thường xảy ra sự cắt mạch tạo thành hỗn hợp sản phẩm:

CH3CH2CH2NO2 + CH3 - CH - CH3

0
CH3CH2CH3
HNO3, 425 C NO2

CH3CH2NO2 + CH3NO2

1.1.4. Phản ứng synfô hoá

Phản ứng này có thể được thực hiện bằng tác nhân sunfô hoá là axit sunfuric đặc:

R - H + HO - SO3H R - SO3H + H2O

Tuy nhiên phản ứng này đạt hiệu suất rất thấp nên trong thực tế thường sử dụng
phản ứng thay thế hyđrô bằng gốc SO2Cl tạo thành ankynlsunfôclorua như sau:

SO2, Cl2, t0C

R - H R - SO2Cl + HCl

1.1.5. Phản ứng ôxy hoá:

2
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

Dưới những điều kiện đặc biệt, ankan có thể bị ôxy hoá hợp chất C – H và chuyển về
các hợp chất hyđrôxi hoặc các hợp chất cacbonyl.
CH3 CH3
KMnO4
H3C + C H H3C C OH

CH3 CH3

B2O3, không khí

R - CH3 R - CH2 - OH
Không khí, 6000c, NO
Ví dụ: CH4 H - CHO

1.2. ĐƯA NHÓM CHỨC VÀO ANKAN:

Việc đưa một nhóm chức vào phân tử anken có thể thực hiện được bằng phản ứng
cộng hợp electrophin, cộng hợp raddical phản ứng thay thế và oxy hoá.Dưới đây là sơ đồ
của một phản ứng cơ bản thường được sử dụng trong tổng hợp các hợp chất hữu cơ.

1.2.1. Phản ứng cộng hợp:

C = C + XY C C
X Y

Trong đó XY = H2, Br2, HCl, HBr, HI, H2SO4, HOH, HOCl...

Các phản ứng xảy ra có thể có sự tham gia của các xúc tác thích hợp cũng có khi
không cần sự có mặt của xúc tác. Trong đại đa số các trường hợp, phản ứng cộng hợp còn
xảy ra theo quy tắc Macôpnhicốp: Phản ứng cộng hợp xảy ra theo cơ chế gốc (khi có sự
tham gia của các chất xú tác có khã năng tạo thành gốc tự do như pêoxit, peaxit...) thì
hướng của phản ứng ngược với quy tắc Macôpnhicốp.

Không có peôxit
CH3CHBrCH3 Theo Macôpnhicốp
HBr
CH3CH = CH2
Có mặt peôxit
CH3CH2CH2Br Phản Macôpnhicốp

Các phản ứng cộng hợp của một số hợp chất anken rồi hyđrôcacbon hoặc mêtylen sẽ
cho sản phẩm ankyl hoá:
3
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

axit
C = C + R H C C

H R

CH2N2

Hv C C
C = C +
CH2
CH2 = C = O

Phản ứng thay thế nguyên tử hyđrô ở vị trí allyl của các hợp chất anken được thực
hiện ở nhiệt độ cao (khoảng 6000C) với các tác nhân là clo Brôm hoặc N –
brômxucximit:

H C C = C + X2 X C C = C X2 = Cl2, Br2

Ví dụ:
0
Cl2, 600 C
CH3CH = CH2 Cl - CH2CH = CH2

Br2
0
600 C
+ Br2

1.2.2. Phản ứng oxi hoá:

Phản ứng oxy hoá các hợp chất ôlephin thường tạo thành các sản phẩm chứa ôxy là
ancol hoặc anđêhyt tuỳ thuộc vào tác nhân ôxy hóa. Ví dụ nếu ôxy hoá các hợp chất
ôlephin bằng tác nhân KMnO4 lạnh và loãng hoặc dung dịch peaxit HCOOOH thì sẽ thu
được hợp chất glycol như sau:

C = C + KMnO4 hoặc HCOOOH C C

OH OH

Mặt khác sự khác nhau giữa các phản ứng ôxy hoá của 2 tác nhân này là việc tạo
thành các sản phẩm đồng phân hình học khác nhau. Phản ứng ôxy hoá bằng KMnO4
thường tạo ra các sản phẩm đồng phân Cis – trái lại HCOOOH tạo ra các sản phẩm đồng
phân trans.

4
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

KMnO4

OH OH
cis - xyclopentadiol -1,2

H H H2O2, HCOOOH +

H OH OH H
trans - xyclopentadiol -1,2

Nếu tiến hành phản ứng ôxy hoá bằng tác nhân là hợp chất ôzôn thì sản phẩm thu
được là các anđêhyt hoặc xêtôn:
O
H2O,Zn
C = C + O3 C C C = O + O = C
O O
Ví dụ:
H H
O3 H2O, Zn
CH3CH2CH = CH2 CH3CH2C = O + O = CH

CH3 CH3 H
O3 H2O, Zn
CH3 C = CH2 CH3 C = O + O = CH

Phản ứng này thường được sử dụng để xác định cấu tạo của phân tử olephin.

1.3. Đưa nhóm chức vào phân tử ankin:

Tương tự như các phương pháp đưa một nhóm chức vào hợp chất anken, việc đưa
một nhóm chức vào phân tử ankin cũng được tiến hành bằng phương pháp cộng hợp hoặc
thay thế nguyên tử hyđrôlinh động của ankin.

1.3.1. Phản ứng cộng hợp:

Y Z
YZ C C
C C + YZ C = C
Y Z
Trong đó: YZ = H2,Cl2, Br2, HCl, HI, H2O
Các phản ứng xảy ra theo hướng đặc thù về mặt lập thể tuỳ thuộc vào việc sử dụng
các hợp chất xúc tác.
Ví dụ:

5
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

H H
2H2
C C + YZ C C
Ni, H hoặc pd
H H

H
Na hoặc Li,NH3
C=C đồng phân trans
H

C C

H2, pd hoặc Ni – H
B
C=C đồng phân cis
H

Phản ứng cộng hợp với nước thường xảy ra với sự có mặt của xúc tác là mối thuỷ
phân trong môi trường axit và tạo thành sản phẩm là các hợp chất xêtôn:

H
HgSO4, H2SO4 C C
C C + H2O C = C
H OH H O

Ví dụ:
H
HgSO4, H2SO4 H C C H
H C C H + H2O
H O

H H
HgSO4, H2SO4 H C C C H
CH3 C C H + H2O
H O H
1.3.2. Phản ứng ankyl hoá:
Nguyên tử hyđrô thuộc liên kết nối ba của ankin rất linh động dẫn đến các hợp chất ankin
có tính axit yếu. Vì vậy nó có khã năng tham gia với các phản ứng với các kim loại kiềm
hoặc với các ion kim loại nặng.
Ví dụ:

6
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

C C H + M C C H + H

Trong đó: M = Ag , Cu

Hoặc:
NH3 lỏng
C C H + Na C C Na + 1/2H2

Nếu cho hợp chất axetylua kim loại trên đây tác dụng với các dẫn xuất halogen thì sẽ
thu được các sản phẩm ankyl hoá:
-C C-M+X-R -C C - R + MX

1.4. Đưa một nhóm chức vào phân tử hợp chất thơm
Việc đưa một nhóm chức vào nhân thơm của các hợp chất hyddrrocacbon thơm được
thực hiện bởi các phản ứng xảy ra theo cơ chế thế electrophin (SE). Dưới đây là sơ đồ của
một số phản ứng cơ bản thường gặp:
a, Nitrrô hoá:

H2SO4
ArH + HONO2 ArNO2 + H2O

b, Sunfô hoá:

SO3
ArH + HOSO3H ArSO3 + H2O

c, Halogen hoá

Fe
ArH + X2 ArX + HX (X2 = Cl2, Br2)

d, Ankyl hoá theo Friđen – Craf:

AlCl3
ArH + RCl ArR + HCl

d, Ankyl hoá theo Friđen – Craf:

AlCl3
ArH + ROCl ArCOR + HCl

e, Nitrrôzô hoá:

7
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

ArH + HONO ArN = O + H2O

g, Azô hoá:

ArH + Ar'N2X ArN = N - Ar' + HX

h, Phản ứng Konbe:

OH OH
COONa
0
125 c, 7atm
+ CO2

i, Phản ứng Raimơ – Timan:

OH OH
CHO
+ CO2 dung dich NaOH

Trong bảng sơ đồ của các phản ứng trên đây, các phản ứng e và g chỉ xảy ra đối
với các hợp chất hyđrocacbon thơm hoạt động mạnh, còn các phản ứng h và i chỉ có ý
nghĩa khi hợp chất hyđrocacbon thơm tham gia vào phản ứng là phenol.
Việc đưa một nhóm chức thứ hai vào nhân thơm của hyđrocacbon thơm được tuân theo
một số quy luật định hướng nhất định. Người ta chia các nhóm thế thành 2 loại:
- Loại I: Các nhóm tăng hoạt (có khã năng làm tăng mật độ điện tử của nhân thơm) -
định hướng octô và para.
- Loại II: Các nhóm giảm hoạt (nhóm kéo điện tử của nhân thơm) - định hướng
mêta.
Khã năng hoạt động của các nhóm thế trong phản ứng thế electrophin rất khác
nhau và được sắp xếp theo thứ tự như sau:

NHÓM THẾ LOẠI I NHÓM THẾ LOẠI II

Tăng hoạt mạnh Định hướng mêta
- NH2 (-NHR, -NH2) - NO2
- OH - N(+) (CH3)2
Tăng hoạt vừa - CN
- OCH3 (-OC2H5...) - COOH (COOR)
- NHCOCH3 - SO3H
Tăng hoạt yếu - CHO, COR
- C6H5 Định hướng Octô, para

8
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

- CH3 (-C2H5,...) - F, - Cl, - Br, - I

Việc đưa nhóm chức thứ ba vào nhân thơm khi đã có mặt của 2 nhóm thế sẽ làm phức
tạp sự định hướng của phản ứng thế electrophin. Vì vậy ta có thể phân thành các trường
hợp sau:
1. Nếu hai nhóm thế cùng định hướng vào một vị trí thì sự định hướng đó sẽ xảy ra
theo chiều của các mũi tên sau:

CN
O2N O 2N SO3H
NHCOOCH3

CH3

2. Nếu hai nhóm thế định hướng khác nhau thì sẽ theo quy tắc:
- Ảnh hưởng của nhóm hoạt hoá mạnh (tăng hoặc giảm hoạt) sẽ quyết định hướng
của phản ứng SE so với nhóm hoạt hoá yếu.
- Ảnh hưởng của nhóm tăng hoạt sẽ quyết định hướng của nhóm phản ứng S E so với
nhóm giảm hoạt. Sự ảnh hưởng này được thay đổi theo dãy sắp xếp sau:

- NH2> - OH > - OCH3> - NHCOCH3> - C6H5> - CH3

> Nhóm định hướng mêta

Ví dụ:
HNO3/H2SO3
HO CH3 HO CH3
NO2

Br2/Fe
CH3CONH CH3 CH3CONH CH3

Br

HO HO HO
Br2/Fe
CHO CHO + Br CHO

Br Br
1.5. ĐƯA MỘT NHÓM CHỨC VÀO PHÂN TỬ DỊ VÒNG THƠM ĐƠN GIẢN

9
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

Việc đưa một nhóm chức vào nhân thơm dị vòng đơn giản được thực hiện bằng phản
ứng thế eleectrophin. Các phản ứng thế xảy ra ở các hợp chất furan, tiophen, pirol ưu tiên
định hướng vào vị trí số 2.
Ví dụ:

+ : SO3 SO3H
O O
furan furan – 2 sunfô axit

0
0C
+ (CH3CO)2O + (C2H5)2O : BF3 COCH3
O O
2- axêtylfuran

+ C6H5COCl + SnCl4 COC6H5

O S
tiophen 2 - Bezoyltiophen

+ C6H5N NCl N = NC6H5

N N

H H
Pirol 2- (phenylazô) pirol

+ CH3Cl + KOH CHO

N N
H H

10
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

Tương tự như việc đưa một nhóm thế vào hợp chất dị vòng 5 cạnh, việc đưa một
nhóm chức vào hợp chất dị vòng 6 cạnh cũng có thể thực hiện bằng phản ứng thế
electrophin. Trường hợp này hướng thế ưu tiên vào vị trí 3 (hoặc β)
0 NO2
KNO3, H2SO4, 300 C
N
H2SO4, 350 C 0 SO3H

N N
piridin Br2, 3000C Br Br
+
N N

Phản ứng thế nuclêôphin của hợp chất piriđin sẽ cho ra các sản phẩm thế vào vị
trí 2 hoặc:

Đun nóng H
+ NaNH2 NH2 + NaNH2 + H2
N NH2 N
N

Đun nóng
H
+ C6H5 - Li C6H5 + LiH
N N NH2 N

2. SỰ CHUYỂN HOÁ TƯƠNG HỖ GIỮA CÁC NHÓM CHỨC

2.1. CHUYỂN HOÁ NHÓM CHỨC HYĐRÔXYL CỦA ANOL VÀ PHENOL
Sự chuyển hoá nhóm hyđrôxyl của các hợp chất ancol có thể được thực hiện bằng
một số phản ứng quan trọng sau đây:

a, Phản ứng halogen hoá:

Phản ứng này có thể được thực hiện bằng các tác nhân halogen hoá như
hyđrôhalogenua HX, phôtpho halogenua PX3, PX5, điônyl clorua SOCl2.

• Phản ứng với hyđrôhalogenua:

ROH + HX RX + H2O

11
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế Nuclêôphin, trong đó khã năng phản ứng của HX
giảm dần theo dãy: HI > HBr > HCl, còn khã năng phản ứng của ROH thay đổi theo dãy:
Allyl benzyl > bậc ba > bậc hai > bậc một
Nhiều khi phản ứng xảy ra với sự chuyển vị.

Ví dụ:

CH3 H

CH3 C C CH3
CH3 H
HCl H Cl
CH3 C C CH3
CH3 H
H OH
CH3 C C CH3

Cl H
Hoặc:
CH3

CH3 C CH2 Cl
CH3
HCl CH3
CH3 C CH2OH
CH3
CH3
CH3 C CH2 CH3

Cl

* Phản ứng photpho halogennua:

R - OH + PX n RX + H3PO 3
Trong đó: PXn = PBr, PL3, PCl5
Ví dụ:

PBr3
- CH - CH3 - CH - CH3
OH Br

CH 3CH 2 OH P+I CH3 CH 2 I

CH3 CH
3

CH3 CH 2 CHCH 2 OH PCl5 CH3 CH2 CHCH2 Cl

12
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

* Phản ứng với tioonyl clorua:

piri®in
R - OH + SOCl 2 R - O - SOCl R - Cl + SO2
-
HCl (kh«ng bÒn)
* Phản ứng tách loại đêhyđrát hoá:

C axit
C C C + H 2O

H OH
Phản ứng tách loại ancol xảy ra theo cơ chế E1 và E2 với sự tham gia của chất xúc tác
là axit. Khã năng tham gia phản ứng tách loại của ancol biến đổi theo dãy:
ROH: bậc ba > bậc hai > bậc một
Hướng của phản ứng tách loại xảy ra sao cho tạo thành anken là bền vững nhất.
Ngoài ra, phản ứng tách loại các ancol nhiều khi xảy ra với sự chuyển vị.
Ví dụ:

CH3 CH2 CH 2 CH 2 OH H2 SO4 CH 3 CH = CHCH3 vµ CH 3 CH 2CH = CH 2

®un nãng (S¶n phÈm chÝnh)

c, Phản ứng oxy hoá:

Phản ứng chuyển hoá nhóm hyđrôxyl của hợp chất ancol bằng phương pháp ôxy hoá
tạo thành các sản phẩm khác nhau tuỳ thuộc vào loại ancol và tác nhân, điều kiện các
phản ứng. Dưới đây là sơ đồ cơ bản của một số phản ứng:

• Bậc một:

H
Cu, 250 0C KMnO4
R-C=O
HoÆc K2Cr2O 7 HoÆc K2Cr2O7
R - CH 2OH R - COHH
KMnO 4

• Bậc hai:

R R

R - C - HOH KMnO4 ,CrO3 0, hoÆc K Cr2O 7 R - C = O

2
hoÆc Cu, 250 C

13
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

• Bậc ba:

R
KMnO4 (trung tÝnh hoÆc kiÒm)
R - C - OH Kh«ng ph¶n øng
R

VÝ dô: H
0
Cu, 250 C
CH 3 CH 2 CH 2OH CH33 CH2 C = O + H2

CH3 CH3
KMnO4
CH 3CH 2 CHCH2 OH CH3 CH2 CH COOH

OH K2 Cr2 O7
= O

2.2. CHUYỂN HOÁ NHÓM AMINÔ

Tương tự như amôniắc, nguyên tử nitơ trong nhóm amôni mang cặp điện tử không
phân chia đã tạo nên khã năng tham gia các phản ứng nuclêôphin của nhóm chức này.
Sau đây là sơ đồ của một số phản ứng chuyển hoá cơ bản:
a, Phản ứng tạo muối:

+ +
RNH 2 + H RNH
3

+ +
R2NH +H R NH
2 2

+ +
R3 N +H R 3NH

b, Ph¶n øng ankyl ho¸:

RX RX + -
RNH 2 RX R 2NH R 3N R NX
4
RX RX + -
ArNH2 RX ArNHR A rNR2 ArNR X
3

Ví dụ:

14
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

(n - C4 H 9 ) 2NH + C6 H5 CH 2 Cl (n - C4 H9)2 NCH 2C6 H 5

H CH3 CH3
CH3I + -
CH3I
n - C3 H 7 NH2 CH3I n - C3 H 7 NCH 3 n - C3H 7NCH 3 n - C 3H 7NCH3 I

CH3
c, Phản ứng tạo thành amit:
* Bậc một

, O
R COCl H
R C
N
RNH O H R
ArSO2 Cl
Ar - S - N
R
O
* Bậc hai:

, O
R COCl R
R C
N
R2NH O R R
ArSO2 Cl
Ar - S - N
R
O
* Bậc ba:

,
R COCl
kh«ng ph¶n øng

R2N

ArSO2 Cl kh«ng ph¶n øng

Ví dụ:

15
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

H
(CH 3CO)2O
- N - C - CH3

NH 2 H OO
C6 H5 SO 2 Cl -N-S-
dung dÞch NaOH
O

CH3
C5 H6 COCl
-C-N
H
CH3
O
C6 H5NCH3
O
n - CH3 C6 H5 SO2 Cl CH3
CH 3 - S-N
dung dÞch NaOH
C2 H 5
d, Phản ứng với axit nitơ:
* Amin thơm bậc một:

+
HONO N
ArNH2 Ar - N
muèi ®i«fini

* Amin béo bậc một:

+
HONO H2O N + hçn hîp ancol vµ anken
RNH 2 R-N N 2

* Amin thơm và béo bậc hai:

16
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

ArNHR Ar - N - N = O
HONO
hoÆc hoÆc N - Nitrozamin
R 2NH R 2N - N = O
* Amin thơm bậc ba:

HONO
NR 2 O=N NR2

* Amin béo bậc ba:

HONO
R3 N R2 N - N = O + an®ªhyt, xªt«n
e, Phản ứng tách loại:
Phản ứng tách loại các hợp chất aminô để tạo thành các anken chỉ có thể thực hiện
được khi chuyển chúng thành ion amôni bậc bốn. Có 2 phản ứng tách loại cơ bản sau
đây:
* Phản ứng tách loại theo Hốpman:

®un nãng
- C - C - HO, > C = C < + R3 N + H2 O

NR3

Ví dụ:
CH3 CH3
HO, ®un nãng
CH3 - N - CH2 CH2 CH3 CH3 - N + CH2 =CHCH3 + H 2 O

CH3 CH3
* Phản ứng tách loại theo Kopu:

17
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

®un nãng
Amin bËc ba H O2
2
-C-C > C = C < + R2 NOH

HO O
O N R

R
Ví dụ:
0
H2O2 140 C ,
R - CH2 - CH 2 R - CH 2 - CH2 RCH = CH2 + CH3 - N - CH 2 CH2 R
,
N H3C - N - CH2 CH2 R OH
,
H3C CH 2CH 2R
O

2.3. CHUYỂN HOÁ NHÓM HALOGEN

a, Do có những cặp điện tử tự do trên các ocbital của các nguyên tử halogen nên các hợp
chất halogen tham gia phản ứng thế nuclêophin. Dưới đây là sơ đồ của một số phản ứng
thế nuclêophin thường xảy ra:

Phản ứng Sản phẩm

R: X + : Z →R:Z+:X -
R: X + : OH → R : OH + : X ancol
R: X + : H2O → R : OH ancol
R: X + : OR’ → R : OR’ ete
R: X + : C  CR’ → R : C  CR’ ankin
R: X + : Na  R’ → R : R’ ankan
R: X + : I →R:I ankyl iôđua
R: X + : CN → R : CN nitri
R: X + : R’OO : → R : COOR este
R: X + : NH3 → R : NH2 amin bậc nhất
R: X + : NH2R’ → R : NHR amin bậc hai
R: X + : NH2R’R’’ → R : NR’R’’ amin bậc ba

R : X + : P(C6 H5 )3 R : P (C6 H5 )3 X muèi photphoni

R: X + : SH → R : SH Tiol(mêcaptai)
R: X + : SR’ → R : SR’ Tiôete(sunfir)

18
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

R : X + : CH(COOC2 H 5 )2 R : CH (COOC2 H 5 )2 Tæng hîp mal«nic

R : X + : CH3 COCHCOOC2 H 5 CH3 COCHCOOC2 H 5 Tæng hîp axªt«axetat
...
R
Phản ứng thế nuclêôphin xảy ra theo cơ chế SN1 hoặc SN2 tuỳ thuộc vào bản chất hoá
học của dẫn xuất halogen. Sự phụ thuộc đó được hiểu qua sơ đồ biến đổi sau:
Tèc ®é ph¶n øng SN 2 t¨ng
RX = CH3 X, bËc mét, bËc hai, bËc ba
Tèc ®é ph¶n øng SN 2 t¨ng
Mặt khác, cần chú ý thêm rằng phản ứng xảy ra theo cơ chế SN1 thường kèm theo sự
chuyển vị:
Ví dụ:

CH 3
C2 H5 O
CH 3 - C - CH 2 OC 2 H 5 kh«ng cã chuyÓn vÞ
S N2
CH 3
CH 3
CH 3
CH3 - C - CH2 Br
CH3 - C - CH 2 CH 3
CH 3
chØ cã s¶n phÈm
OC2 H 5 chuyÓn vÞ
C2 H 5OH CH 3
SN 1
CH3 - C = CH - CH 3

a, Phản ứng tách loại:

Các dẫn xuất halogen không chỉ có tham gia chủ yếu vào các phản ứng thế nuclêôphin
mà còn tham gia các phản ứng tách loại, tạo thành các hợp chất không no:

Baz¬
C C C=C

H X
Phản ứng tách loại của các dẫn xuất halogen xảy ra theo cơ chế E1 và E2. Khi này
tham gia phản ứng tách loại của chúng theo cơ chế E1 và E2 thay đổi như sau:
Bậc ba > Bậc hai > Bậc một.
19
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

c, Phản ứng khử

Phản ứng khử các dẫn xuất halogen có thể xảy ra bằng Hyđrô với sự tham gia của các
xúc tác kim loại cũng có thể bằng Hyđrô mới sinh (khử hoá học):
* Khử xúc tác:
Ni
RX + H2 RH + HX
* Khử hoá học:

RX + M + H RX + M +X

Ví dụ:
Fe,H2 O
CCl4 CHCl 3

(CH3 )3 CCl (CH 3 )3 CMgCl (CH 3 )3 CD

Br Na, CH3 OH
Br
7,7 -®ibr«m norcaran Norcaran

2.4. CHUYỂN HOÁ NHÓM ANĐÊHYT VÀ XÊTÔN:

Hóa học của các hợp chất anđêhyt và xêtôn được xác định bởi sự có mặt của nhóm
cacbonyl > C = O. Chính nhóm này là trung tâm của sự tấn công nuclêophin. Vì vậy,
phản ứng chuyển hoá đặc trưng cho an đêhyt và xêtôn là phản ứng cộng hợp nuclêophin.
Ngoài ra, anđêhyt và xêtôn còn tham gia một số phản ứng khác như ôxi hoá, khử hoá,
ngưng tụ,... Sau đây là sơ đồ của một số phản ứng cơ bản.
a, Phản ứng ôxi hoá:
* Anđêhyt:

Ag(NH3 )3

KMnO 4
RCHO hoÆc ArCHC RCOOH hoÆc ArCOOH

K2 Cr2 O 7
Ví dụ:

CH3 CHO + 2Ag (NH 3 )3 +3HO Ag +CH 3 COO + 4NH 3 + 2 H 2O

20
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

* Mêtyl xêtôn:
OX
R - C - CH 3 hoÆc Ar - C - CH3 RCOO hoÆc ArCOO + CHX 3

O O

Ví dụ:

- - -
C2 H5 - C - CH3 + 3OI C 2H5 COO + CHI 3 +2HO

CH3 CH3

CH3 C = CH - C - CH 3 KOCl CHCl 3 + CH 3C = CHCOOK

0
60
O
b, Phản ứng thế:
- Khử hoá thành ancol:
H 2 + Ni, Pt hoÆc Pd

C= O C OH
LiAlH4 hoÆc NaBH 4 ,tiÕp theo H
Ví dụ:

O H OH
H2 , Ni

+
C LiAl H 4 H CH CH 3
CH

O OH

- Khử hoá thành hyđrôcacbon:

21
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

Zn (Hg), HCl(®)
-C-H khö Klemenxen

H
C=O

NH2 NH 2 , Baz¬
-C-H khö Kizne - Vonfa

H
Ví dụ:
CH3 CH 22CH 2 2COCl Zn(Hg), HCl(®)
CCH2 CH2 CH 3 CH2 CH2 CH 2 CH 3
AlCl 3
O
O
H H
NH2 NH2 , NaOH

- Khử hoá thành pinacol:

C khö ho¸ l-ìng ph©n tö

C C

O OH OH
Pinacol
Ví dụ:
CH3 CH3 CH3 CH 3
Mg, Benzen H2 O
2CH3 CCH3 CH 3 C C CH 3 CH 3 C C CH3

O O O OH OH
Mg

Mg + MgI , ete, benzen

2 C C C

O HO OH
- Amin hoá - khử hoá:

22
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

H2 , Ni
> C = O + NH 3 > C = NH > CH - NH 2
Ví dụ:
NH3 , H2 , Ni
CH 3 (CH 2 ) 5 CHO CH 3 (CH 2)5 CH 2 NH 2

NH3 , H2 , Ni
CCH 3 CH - CH 3

O NH2
- Phản ứng cộng hợp Grinha:

H2 O
C + RMgX C R C R

O OMgX OH
Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng hợp nuclêôphin AN : với focmanđêhyt tạo thành
ancol bậc một, với các anđêhyt khác tạo thành ancol bậc hai, với xêtôn sẽ tạo thành
ancol bậc ba.
Ví dụ:
H CH 3 CH 3
H2 O
CH 3 CH 2 CHCH 3 + H - C = O CH 3 CH 2 CHCH 2 OMgBr CH 3 CH 2 CHCH 2 OH

MgBr

H CH 3 CH 3
H2 O
MgBr + CH 3 - C = O CHOMgBr CHOH

CH 3 CH 3 CH 3

n - C4 H9 MgBr + CH 3 - C = O n - C4 H 9 COMgBr H2 O n - C 4 H 9 C - OH

CH 3 CH 3
d, Phản ứng cộng hợp tạo thành xianhyđric:
H
C + CN C CN

O OH
Ví dụ:

23
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

H H H
H2 SO 4 H2 O;HCl
CH3 - C = O + NaCN CH3 - C - CN CH 3 - C - COOH

OH OH

CH 3 CH 3
H2 O,H2SO 4
CH3 - C = O + NaCN CH 3 - C - CN CH 3 - C - COOH

O OH OH
CH3

CH2 = C - COOH
e, Phản ứng cộng bisunfit:
+ - - +
C + Na HSO 3 C SO3 Na

O OH
Ví dụ:
H H

C = O + Na HSO 4 C SO 3 Na

OH

CH3

CH 3 CH2 CCH 3 + Na HSO4 CH 3 CH 2 C - SO 3 Na

O OH
g, Phản ứng cộng hợp với các dẫn xuất của amôniắc.

24
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

H2 N - G S¶n phÈm

H2 N - OH Hy®r«xilamin C = NOH ¤xim

H2 N - NH 2 Hy®razin C = N - NH 2 Hy®razon

H2 N - NHC6 H 5 Phenylhy®razit C = NNHC 6H 5 Phenylhy®razit

H2 N - NHCONH 2 Semicacbazit C = NNHCONH 2 Semicacbazit

Ví dụ:
H
CH3 OH = O + H2 N - OH CH 3 CH = NOH + H 2 O

H
CH = O + H2 N - NHC6 H 5 CH = NNHC6 H 5 +H 2O

CH3
H
CH3 COOH3 + H 2 N - NHCONH 2 CH3 C = NNHCONH 2 + H 2 O

h, Phản ứng cộng với ancol tạo thành hợp chất axêtal:
+
H
C + 2ROH - C - OR + H 2 O

O OR
Ví dụ:
H H
HCl
CH3 - C = O +2C2 H5 OH CH 3 - C - OC2 H 5+ H 2O

OC2 H5
i, Phản ứng Kaizarô:
H
Baz¬ m¹nh -
2-C=O - COO + - CH2 OH

Ví dụ:
dd 50% NaOH
2HCHO HCOO + CH 2 OH
k, Phản ứng ngưng tụ:

25
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

R
Baz¬
ArCHO + (RCH2 CO) 2 O Ar CH = C - COOH
2.5. CHUYỂN HOÁ NHÓM AXIT CACBOXYLIC VÀ DẪN XUẤT CỦA
CHÚNG

Tính chất hoá học của axit cacboxylic được xác định bởi sự có mặt của nhóm
cacbonxyl : - COOH. Nhóm này được cấu tạo từ nhóm cacbonyl ( >C = O) và
hyđrôxyl (OH), do đó phản ứng chuyển hoá nhóm - COOH củng chính là sự chuyển
hoá của hai nhóm này. Dưới đây là sơ đồ chuyển hoá của một số phản ứng cơ bản:
a, Phản ứng chuyển hoá thành các dẫn xuất axit:
O O
R-C R-C (Z = Cl, OR ,' NH )2
OH Z
* Chuyển hoá thành cloranhyđrat:
O SOCl 2 O
R-C + PCl 3 R-C
OH PCl 5 Cl

Ví dụ:
0
50 C
3 CH3 COOH + PCl 3 3 CH 3 COCl + H 3 PO 3
* Chuyển hóa thành este:
O O O
SOCl3 '
R-C + R - C R OH R-C
OH Cl OR'

Kh∙ n¨ng ph¶n øng R' OH : BËc mét > BËc hai > BËc ba

O O
H
R-C + R' OH R-C + H2 O
OH OR
* Chuyển hoá thành amit:

26
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

O O
NH3 ®un nãng
R-C RCOONH R-C
OH - H2 O NH2

O O O
SOCl2 NH 3
R-C + R-C R-C
OH Cl NH 2

VÝ dô:
NH3
CH3 COOH NH 3 CH 3 COONH 4 CH 3 CONH 2
NH 3
C6 H5 CH2 COOH SOCl2 C 6 H 5 CH 2 COCl C 6 H 5CH 2CONH
b, Khử hoá:

LiAl H4
RCOOH RCH 2 OH

VÝ dô:
ete H2 ,Li AlO 2
4 (CH 3 ) 3 C COOH + LiAl H 4 (CH 3 ) 3 C CH 2 O 4 Al Li (CH 3 ) 3 C CH 2OH
c, Phản ứng thể hiện tính axit tạo thành muối:
RCOOH RCOO + H

VÝ dô:
2 CH3 COOH + Zn (CH 3 COO) 2 Zn + H 2

CH3 (CH )10 COOH + NaOH CH 3 (CH 2)10COONa + H 2O

h, Phản ứng đêcacboxyl hoá:
t0C
C6 H5 COONa + NaOH (CaO) C 6 H 6 + Na 2 CO 3

NO2 NO2
H2 O, H
NO COOH O2 N + CO 2
®un s«i
NO2 NO2

27
 Trần Đức Mạnh- Quy trình tổng hợp hữu cơ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Đào Hùng Cường, Bài giảng Tổng hợp hữu cơ cho học viên cao học.
2. Nguyễn Minh Thảo. Giáo trình tổng hợp hữu cơ ÐHQG, Hà Nội, 1995.
3. Phan Tống Sơn, Ðặng Như Tại, Trần Quốc Sơn. Cơ sở hóa hữu cơ, Tập 1 & 2, Nxb. ÐH và
THCN, Hà Nộ1, 1980.
4. R. T. Morrison, R. R. Boyd, Organic chemistry, Allyn & Bancon Inc, Boston, 1989.
5. Andrew Streiwieser. Jr. Glayton, H. Heathcock. Introduction to organic chemistry. McM1llan
Publishing Co. New York, 1981.
6. Francis A. Carey and Richard J. Sundberg (2000), “ Advanced Organic Chemistry - Part B:
Reaction and Synthesis “, Kluwer.

28