TEMELJI PATOLOŠKE FIZIOLOGIJE

TEMELJI PATOLOŠKE FIZIOLOGIJE

2. izdaja

UNIVERZA V LJUBLJANI
MEDICINSKA FAKULTETA
INŠTITUT ZA PATOLOŠKO FIZIOLOGIJO
LJUBLJANA 2011
Naslov Temelji patološke fiziologije, 2. izdaja

Urednik izr. prof. dr. Samo Ribarič, dr. med.

Pomočnik urednika Vanja Mavrin

Recenzenti

izr. prof. dr. Rok Accetto doc. dr. Marko Medvešček

izr. prof. dr. Fajko Bajrovič prof. dr. Borut Peterlin
asist. Nisera Bajrovič izr. prof. dr. Marija Pfeifer
mag. Aljoša Danieli izr. prof. dr. Zvezdan Pirtošek
doc. dr. Zlatko Fras prof. dr. Anica Plemenitaš
izr. prof. dr. Anton Grad izr. prof.dr. Matej Podbregar
dr. Jiri Hollan doc. dr. Peter Pregelj
prof. dr. Alojz Ihan prof. dr. Franc Runovc
izr. prof. dr. Irena Keber prof. dr. Mišo Šabovič
akad. prof. dr. Marjan Kordaš dr. Lojze M. Šmid
izr. prof. dr. Mitja Košnik prof. dr. Borut Štabuc
izr. prof. dr. Marko Kreft izr. prof. dr. Dušan Štajer
izr. prof. dr. Mojca Kržan izr. prof. dr. Stanislav Šuškovič
asist. Matjaž Koželj doc. dr. Maja Trošt
doc. dr. Helena Lenasi izr. prof. dr. Janez Zidar
izr. prof. dr. Saša Markovič

Lektor prof. dr. Dušan Sket, dr. med.

Priprava za tisk Vanja Mavrin

Izdajatelj UL MF Inštitut za patološko fiziologijo, Zaloška 4, Ljubljana, 2011

Predstojnik: akad. prof. dr. J. Sketelj, dr. med.

Tisk Littera picta d.o.o.

Naklada 900 izvodov

Cena 20,00€

Slika na naslovnici: prirejeno po http://www.freedigitalphotos.net/images/Business_and_lndustr_g158-Chaos_Sphere_p8703.html;

fotografija Danilo Rizzuti.

C IP - K ataložni zapis o publikaciji

N arodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana

616-092(075.8)

TEM ELJI patološke fiziologije / [urednik Sam o Ribarič]. - 2. izd. - Ljubljana :

M edicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo, 2011

ISBN 978-961-91250-7-6

1. Ribarič, Sam o

254752000

©Vse pravice, še posebej pravica do razmnoževanja in razširjanja, so pridržane. Reprodukcija po delih ali v celoti ni dovoljena brez pisnega
dovoljenja avtorjev.
 PREDGOVOR
Čas hitro teče in pred vami je 2. izdaja našega učbenika Temelji patološke fiziologije. Znanje dandanes hitro zastara in prodirajo nova in
nova spoznanja. Zato smo vsebino poglavij po potrebi posodobili. Pri tem je največji problem kopičenje znanja in s tem naraščanje obsega
učbenika. Za nas in posledično za študente je najtežji problem selekcija snovi, večno vprašanje, kaj zadržati kot pomembno za študente in
kaj izpustiti. V tej dilemi smo si pomagali s prenovljeno razdelitvijo teksta na jedrno snov (običajen tisk) in zanimive dodatne informacije,
ki smo jih postavili v mali tisk. V vsakem učbeniku se pojavljajo napake kljub skrbnemu pregledu in lektoriranju. Kar nekaj smo jih, tudi na
pobudo posameznih vestnih študentov z občutkom za slovenski jezik, odpravili. Naš cilj je bil, da bi bila nova izdaja učbenika boljša kot
prejšnja.

Pravzaprav ne vem, kakšen delež bralcev te knjige (študentov, zdravnikov) se bo lotil branja tega predgovora k učbeniku. A nekaj jih gotovo
bo in skušam si predstavljati, kaj bi jih zanimalo. Morda najprej nekaj o tem, kaj patološka fiziologija je, potem pa, zakaj jim bo ta knjiga pri
študiju služila, saj so pri uvodni vaji lahko kupili še dve učni knjigi za naš predmet, Seminarje iz patološke fiziologije in Navodila za vaje iz
patološke fiziologije. Verjetno se bo našel tudi kak študent, ki bi mu prav prišel nasvet, kako se lotiti študija tako obsežne snovi, da bi bil na
koncu rezultat pri izpitu (in pridobljeno znanje) kar najboljši. O tem torej nameravam napisati nekaj besed; upam, da sem se prav odločil.

Patološka fiziologije je veda, ki proučuje delovanje človeškega organizma med boleznijo. Skuša pojasniti mehanizme nastanka (etiologijo)
in razvoja (patogenezo) bolezenskih procesov in bolezni. Je temelj za patofiziološki pristop zdravnika in zobozdravnika k bolnikovim pro­
blemom, način razmišljanja, ki ne izhaja samo iz vnaprej naučenih "receptov" (vzorcev), ampak poskuša razumeti, kako je bolezen nastala in
se razvijala pri vsakem posameznem bolniku in kakšna bi bila najbolj racionalna pot do diagnoze in zdravljenja. Pri pouku premeta izhajamo
iz spoznanj temeljnih funkcionalnih medicinskih ved, kot so biofizika, fiziologija in seveda biokemija, saj naš predmet vključuje tudi pato-
biokemijo. Upravičeno pričakujemo, da so ustrezna znanja iz teh predmetov študenti že prej osvojili in da jih bodo med študijem našega
predmeta še utrdili. Patološka fiziologija predstavlja most med predkliniko in kliniko, zato pri pouku nenehno segamo na obe strani. Je med
zadnjimi predmeti medicinskega študija, ki človeka še obravnavajo celovito, predmeti se nato v kliniki vedno bolj specializirajo. Predmet
Patološka fiziologija je na popolni MF v Ljubljani, ki je nastala po drugi svetovno vojni, zasnoval ustanovitelj inštituta in prvi predstojnik
akademik Andrej O. Župančič. Bil je človek izjemne širine duha in s pogledom daleč v prihodnost, tako da okvir in izvedba predmeta še
vedno stojita na temeljih, ki jih je on postavil.

Ta knjiga obravnava večinoma tisti del izpitne snovi, ki jo podajamo študentom v obliki predavanj. Zakaj so potem predavanja sploh
potrebna? Po mojem prepričanju imajo pomembno motivacijsko in vzgojno funkcijo, seveda, če so to dobra predavanja motiviranih pre­
davateljev. Še danes se z veseljem spominjam odličnih predavateljev iz časa svojega študija, kakih 40 let bo že tega, katerih predavanja so
mi predstavljala doživetje, intelektualni izziv in vzor: profesoric biologije Pipanove in anatomije Kobetove, profesorja histologije Kališnika,
profesorjev patološke fiziologije Župančiča in Kordaša, profesorjev interne medicine Mahkote, Volavška in Accetta, profesorja infektologije
Bedjaniča in stomatologije Čelešnika. S primernimi poudarki, osebnim odnosom in dodatnimi razlagami so snov naredili tudi lažje razumlji­
vo za kasnejši študij.

Te knjige se ni mogoče naučiti na pamet, tudi v njej je bolj ali manj pomembna snov. Delno smo to nakazali z drobnim tiskom posame­
znih odstavkov besedila, za katere ne pričakujemo, da bi jih poznali vsi študenti, morda le najboljši. Vendar z besedo študij (v nasprotju z
učenjem) predpostavljamo, da si bo vsak študent aktivno naredil tudi svojo izbiro snovi in si jo v glavi uredil tako, da si jo bo čim več in na
čim bolj uporaben način zapomnil. Najlaže si zapomnimo strukturo, ki ima nek smisel. Zato je treba iz vsakega poglavja najprej izluščiti tako
strukturo in upam, da smo vam pri tem tudi pisci učbenika pomagali. Vsekakor si je treba najprej enostavno zapomniti temeljne opredeli­
tve (da vemo, o čem govorimo) in razdelitve, v katere šele nato "obesimo" vsebino. Da bi si vsebino zapomnili, pa moramo predelano snov
večkrat ponoviti, ker tako pač spomin nastaja. Še vedno velja rek Repetitio est mater studiorum (ne verjemite cinikom, ki so zadnjo besedo
reka zamenjali s stupidorum, ker se samo napihujejo). S tega stališča tudi priporočam, da izkoristite ponujene aktivne oblike pouka našega
predmeta (vaje, seminarji, kolokviji) in sproti študirate ta učbenik že med letom. Ne glede na to, koliko vsebine smo si sposobni zapomniti,
s tako pridobljenim in strukturiranim znanjem nikoli ne bomo popolnoma bosi, niti na izpitu niti kasneje pri strokovnem pogovoru s kolegi
v poklicu.

Na koncu vam želim, da bi pri branju te knjige tudi kaj zanimivega doživeli in spoznali, morda tudi uživali, tako kot smo mi pri pisanju.

Janez Sketelj
 VSEBINA
POVRATNA Z VEZA------------------------------ ----------------------------- 7 ARTERIJSKA HIPERTENZIJA------------------------------------------- 163

IZVOR IN REAKCIJE RADIKALOVTER REAKTIVNIH ATEROSKLEROZA---------------------------------------------------------- 169

KISIKOVIH ZVRSTI------------------------------------------------------- 17

SRČNO POPUŠČANJE----------------------------------------------------177
REAKTIVNE KISIKOVE ZVRSTI V PATOFIZIOLOŠKIH
PROCESIH----------------------------------------- ------------------ ------- 23
KRONIČNA LEDVIČNA BOLEZEN---------------------------------- 183

CELIČNA SMRT IN ZNOTRAJCELIČNI KALCIJ------------------ 31

RESPIRATORNA INSUFICIENCA ALI DIHALNO
POPUŠČANJE-------------------------------------------------------------199
SEVALNA BOLEZEN.................... .............. ..................................37

D IN A M IČ N A KOMPRESIJA DIHALNIH POTI------------------ 207

ELEKTRIČNE POŠKODBE------------------------------------------------- 41

VNETJE--------------------------------------- -------------------------------------- 45 ASTM A ---------------------------------- --------------------------- ------------- 213

NESPECIFIČNI OBRAMBNI O D ZIV O RGANIZM A ULKUSNA BOLEZEN - PEPTIČNA RAZJEDA----------------- 219

NA STRES--------------------------------------------------------------------- 53
PATOFIZIOLOGIJA JETER-----------------------------------------------225
HIPOTERMIJA IN HIPERTERMIJA------------------------------------ 59

ŽOLČNI K A M N I--------------------------------------------------------------235
STRADANJE — ....................................... ...................................... 65

PATOFIZIOLOGIJA RAZVOJA IN ZAPLETOV DEBELOSTI PATOFIZIOLOGIJA ŠČITNICE------------------------------------------241

(Obesitas)---------------------------------------------------------------------75
BOLEČINA---------------------------------------------------------------------- 249
M EH A N IZM I NASTANKA IN ZAPLETOV SLADKORNE
BOLEZNI------------------------------------------------------- -------------- 85 MOTNJE ŽIVČNOMIŠIČNEGA PRENOSA-------------------- 2 57

MOTNJE V CELIČNEM D IH A N JU --------------------------------------97

PATOFIZIOLOGIJA OHLAPNE IN SPASTIČNE
OHROMELOSTI---------------------------------------------------------- 263
PATOFIZIOLOGIJA NEKATERIH DEDNIH BOLEZNI-------- 105

MOTNJE ZAVESTI---------------------------------------------------------- 273

M EH A N IZM I NEOPLAZIJE--------------------------------------------- 113

MOŽGANSKA K A P---------------------------------------------------------289
LASTNOSTI NEOPLASTIČNIH CELIC, INVAZIVNOST IN
METASTAZIRANJE-----------------------------------------------------125
ALZHEIMERJEVA BOLEZEN------------------------------------------- 293
MOTNJE PRESNOVE KALIJA------------------------------------------133
PATOFIZIOLOŠKI TEMELJI SHIZOFRENIJE---------------------299
PATOFIZIOLOGIJA ANEMIJ-------------------------------------------- 139
PARKINSONSKI S IN D R O M -------------------------------------------- 305
TROMBOZA IN HEMORAGIČNA DIATEZA-------------------- 147
PATOFIZIOLOŠKO OZADJE PSIHOSOMATSKIH
§o k ........... ..................................................... .......... 155 M O T E N J -------------------------------------------------------------------- 313
 VSEBINA
(po abecednem vrstnem redu)

ALZHEIMERJEVA BOLEZEN------------------------------------------293 PARKINSONSKI SINDROM -------------------------------------------305

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA------------------------------------------163 PATOFIZIOLOGIJA ANEMIJ------------------------------------------- 139

ASTMA-------------------------------------------------------------------------213 PATOFIZIOLOGIJA JETER...................................................... 225

ATEROSKLEROZA-------------------------------------------------------- 169 PATOFIZIOLOGIJA NEKATERIH DEDNIH BOLEZNI--------105

BOLEČINA-------------------------------------------------------------------- 249 PATOFIZIOLOGIJA OHLAPNE IN SPASTIČNE

OHROMELOSTI-------------------------------------------------------- 263
CELIČNA SMRT IN ZNOTRAJCELIČNI KALCIJ----------------- 31
PATOFIZIOLOGIJA RAZVOJA IN ZAPLETOV DEBELOSTI
DINAMIČNA KOMPRESIJA DIHALNIH POTI----------------- 207 (Obesitas)------------------------------------------------------------------- 75

ELEKTRIČNE POŠKODBE------------------------------------------------41 PATOFIZIOLOGIJA ŠČITNICE-----------------------------------------241

PATOFIZIOLOŠKI TEMELJI SHIZOFRENIJE-------------------- 299

HIPOTERMIJA IN HIPERTERMIJA------------------------------------59

PATOFIZIOLOŠKO OZADJE PSIHOSOMATSKIH

IZVOR IN REAKCIJE RADIKALOV TER REAKTIVNIH
M O TE N J................................................................... ........... 313
KISIKOVIH ZVRSTI------------------------------------------------------17

POVRATNA ZVEZA----------------------------------------------------------- 7
KRONIČNA LEDVIČNA BOLEZEN--------------------------------- 183
REAKTIVNE KISIKOVE ZVRSTI V PATOFIZIOLOŠKIH
LASTNOSTI NEOPLASTIČNIH CELIC, INVAZIVNOST IN PROCESIH------------------------------------------------------------------ 23
METASTAZIRANJE--------------------------------------------------- 125
RESPIRATORNA INSUFICIENCA ALI DIHALNO
M EHANIZMI NASTANKA IN ZAPLETOV SLADKORNE POPUŠČANJE-----------------------------------------------------------199
BOLEZNI-------------------------------------------------------------------- 85

SEVALNA BOLEZEN-------------------------------------------------------- 37
MEHANIZMI NEOPLAZIJE-------------------------------------------- 113
SRČNO POPUŠČANJE-------------------------------------------------- 177
MOTNJE PRESNOVE KALIJA---------------------------------------- 133
STRADANJE------------------------------------------------------------------- 65
MOTNJE V CELIČNEM DIHANJU------------------------------------- 97
ŠOK------------------------------------------------------------------------------ 155
MOTNJE ZAVESTI-------------------------------------------------------- 273
TROMBOZA IN HEMORAGIČNA DIATEZA-------------------- 147
MOTNJE ŽIVČNOMIŠIČNEGA PRENOSA-------------------- 257
ULKUSNA BOLEZEN - PEPTIČNA RAZJEDA---------------- 219
MOŽGANSKA KAP------------------------------------------------------- 289
VNETJE----------------------------------------------------------------------------45
NESPECIFIČNI OBRAMBNI O DZIV
ORGANIZMA NA STRES--------------------------------------------- 53 ŽOLČNI K A M N I----------------------------------------------------------- 2 3 5
 POVRATNA ZVEZA
Samo Ribarič, Marjan Kordaš

1 N egativna povratna zveza: Hom eostaza 8

1.1 Uvod 8
1.2 N egativna povratna zveza - načela 8
1.3 Grafična analiza hom eostatskega sistema, ki d eluje v stacionarnih stanjih 9
1.3.1 Premica dihalnega centra 9
1.3.2 Krivulja delovanja pljuč 10
1.4 N egativna povratna zveza - oris delovanja v fizioloških razm erah 10
1.5 N egativna povratna zveza - delovanje v fiziološkem sistemu 11
1.5.1 Simulacija fizioloških sistemov 11
1.6 Hom eostaza p C 0 2 11
1.6.1 Vpliv p C 0 2 na ventilacijo pljuč 11
1.6.2 Periodično (Cheyne-Stokesovo) d ihanje 11
1.7 Hom eostaza srednjega arterijskega tlaka (SAT) 12
1.8 Hom eostaza plazem ske koncentracije glukoze 13
2 Pozitivna povratna zveza: Circulus vitiosus (začarani krog) 14
3 Izpitne te m e 15
4 Viri 15

7
 1 Negativna povratna zveza: Homeostaza ali poškodba (npr. akutna arterijska krvavitev) lahko homeostazo
1.1 Uvod zmotita tako zelo, da organizem propade.

Homeostaza je sposobnost organizma, da s fiziološkimi mehanizmi

Na človeka nenehno delujejo motnje, npr. zvišana temperatura
uravnava notranje okolje tako, da sečim manj odziva na spremembe
okolja, povečan vnos glukoze. Motnja izzove različne posledice, npr.
zunanjega okolja. Bolezen (npr. akutni zaplet pri sladkorni bolezni)
zvišano temperaturo telesa, zvišano koncentracijo glukoze v plazmi.
Odgovor na motnje prek homeostaze je t. i. odziv organizma
(razpredelnica 1 ):
Razpredelnica 7.

HOMEOSTATSKI SISTEM

Posledica motnje, Uravnavana koli

Nadzorni
Motnja ki jo lahko zazna čina (uravnavana Receptor Efektor Odziv organizma
center
receptor spremenljivka)

hipovolemija, skrčenje ven in arleriol;

vazomotorični vene, arteriole,
insuficienca le­ hipotenzija srednji arterijski tlak presoreceptorji povečana kontraktil-
center srce
vega prekata nost in frekvenca srca

pnevmonija,
pljuča in dihalno
povečano nastaja­ hiperkapnija p02, PC02 kemoreceptorji dihalni center hiperventilacija
mišičje
nje C02

obremenitev z koncentracija povečan trans port

hiperglikemija insularni aparat jetra in mišičje
glukozo glukoze v plazmi glukoze v celice

napor: pove čano

zvišana telesna termoregulacijski znojnice in žile v povečano oddajanje
nastajanje telesna temperatura termoreceptorji
temperatura center koži toplote
toplote

1.2 Negativna povratna zveza - načela pomeni (slika 1 ), da hiperglikemija prek nadzornega centra
vklopi mehanizme za povečan transport glukoze v celice, kar zniža
Homeostaza temelji na negativni povratni zvezi.
plazemsko koncentracijo glukoze.
Povezavo sestavin homeostatskega sistema (razpredelnica 1 ) kaže
slika 1 :
Sklep: Posledice motnje ter odziva organizma imata nasproten
predznak.
M O T N JA URAVNAVANA v NADZORNI
--------------------> K O L IČ IN A - > R E C E PT O R
CEN TE R
(S PR E M E N L JIV K A) Zveze v homeostatskem sistemu so torej takšne, da uravnavana

t -E F E K T O R < »
količina deluje prek nadzornega centra nazaj nase. Če motnja (Y)
poveča uravnavano količinO, se organizem odzove tako, da se to

To povezavo lahko nanŠemo tudi takole

povečanje uravnavane količine (X) zmanjša (omili). Motnja po eni
strani ter odziv po drugi strani delujeta na uravnavano količino
URAVNAVANA antagonistično. Zato je sprememba uravnavane količine razlika
K O L IČ IN A
M O T N J ./^ X rp \ (SPR E M E N L JIV K A ) NADZORNI med motnjo ter odzivom organizma.
C EN TE R

Odziv organizma je odvisen od t. i. ojačenja (A) homeostatskega

O D Z IV O R G A N IZ M A sistema. Pri negativni povratni zvezi je A < 0, ojačenje je negativno.
Nadzorni center je kot ojačevalnik, ki vhodni signal (spremembo
Slika 1
uravnavane količine) na izhodu ojači in spremeni predznak (obrne
Slika 7. Medsebojni vplivi pri negativni povratni zvezi. Sprememba urav­
fazo). Seštevalnik deluje (prim. slika 1 ) kot odštevalnik (slika 2 ):
navane količine (oz. uravnavane spremenljivke) je razlika (diferenca) med
motnjo in odzivom organizma. Npr.: A = -4

X = Y + (-4-X)
Prečno prekrižana puščica pomeni zavor, gladka pa spodbujevanje.
X = Y - 4X
Ker motnja in odziv organizma vplivata na (isto) uravnavano količino
X (1+4) = Y
- le v nasprotni smeri - ju navadno narišemo kot eno strukturo,
seštevalnik (sumator) oz. odštevalnik.
X = Y/5

"+" pomeni (slika 1 ), da npr. obremenitev z glukozo (motnja) zviša

koncentracijo glukoze v plazmi (uravnavana količina oz. uravnavana Zaradi preprostosti v tem sistemu tako velikost motnje kot
spremenljivka). spremembo uravnavane količino merimo v arbitrarnih enotah (U).

8
 uravnavane količine) okoli normalne (nastavljene) vrednosti. Ali
z drugimi besedami: Pri negativni povratni zvezi se uravnavana
količina vzdržuje v razmeroma ozkih mejah (se stabilizira).

1.3 Grafična analiza homeostatskega sistema, ki deluje v

stacionarnih stanjih (brez prehodnih pojavov)
Domnevajmo, da delujeta motnja ter odziv organizma praktično
Slika 2 . Shema negativne povratne zveze. Nadzorni center deluje kot hkrati: bodisi da 1) povratna zanka deluje zelo ("neskončno")
ojačevalnik. Sistem deluje homeostično, če je povratna zanka sklenjena
hitro bodisi da je 2) motnja tako počasna, da jo odziv organizma
in če je ojačenje negativno (A < 0). Sistem ne deluje homeostatično, če je
povratna zanka razklenjena ali če je A = 0. "dohiteva". Sistem je praktično vedno v stacionarnem stanju;
za prikaz homeostaze lahko uporabimo grafično analizo. Npr.
uravnavanje dihanja prek pC0 2 lahko prikažemo, če v dveh
Sprememba uravnavane količine je tem manjša, čim večje je poskusih na živali prekinemo bodisi aferentni bodisi eferentni krak
ojačenje; če je Y = 1 U; je
homeostatske zanke (za opredelitev glej 1.5.) ter izmerimo, kako
pri A = 0 X = Y/(0+ 1) = 1#00U delujeta po eni strani dihalni center, po drugi strani pa pljuča. Tako
pri A = -1 X = Y/(1 + 1 ) = 0,50 U
moramo izmeriti
pri A = -3 X = Y/(1 + 3) = 0,25 U
• premico dihalnega centra ter
pri A = -4 X = Y/(1 + 4) = 0,20 U
• krivuljo delovanja pljuč.
pri A = -9 X = Y/(1 +9) = 0,1011
Če je ojačenje zelo veliko, je sprememba uravnavane količine
približno obratnosorazmerna z negativnim ojačenjem.
1.3.1 Premica dihalnega centra (vpliv pC02na alveolno ventilaajo, slika 3A)
Poskusni živali ločimo glavo od trupa tako, da sta med seboj povezana le
Sklep: Negativna povratna zveza ne odpravi posledic motnje, z velikimi žilami, hrbtenjačo in obema freničnima živcema. Velike žile nato
temveč jo le omili. Uravnavana količina tako niha (sprememba podvežemo in njihove centralne krne, ki oskrbujejo možgane, priključimo

pCC >2

pCC>2 alveolna ventilacija

pC O ^ Pco2 Motnja (Y):

yp oveča n o nastajanje C O 2

normalno nastajanje C O 2

alveolna ventilacija alveolna ventilacija

Slika 3

Slika 3. Sklapljanje sestavin dihalnega sistema (premice dihalnega centra, A ter funkcije pljuč, B) v grafično analizo negativne povratne zveze (C). Sečišče v
slednjem opredeli velikost alveolne ventilacije in pC02v arterijski krvi (nastavljena vrednost) v normalnih razmerah. Če se v teh razmerah poveča nastajanje
C02 (motnja), se delovna točka sistema iz sečišča (1) premakne v sečišče (2), tako da se pC02poveča za X (sprememba uravnavane količine), alveolna
ventilacija pa se poveča. Če pa homeostaza ne deluje, se delovna točka iz sečišča (1) premakne v sečišče (3) in pC02se poveča za X' alveolna ventilacija pa
se ne spremeni.

9
 na stroj "srce-pljuča". V krvi, s katero perfundiramo možgane oz. dihalni
center, vzdržujemo konstanten, normalen p 0 2 in spreminjamo pC0 2
(neodvisna spremenljivka) ter merimo alveolno ventilacijo v pljučih (odvisna
spremenljivka).
1.3.2 Krivulja delovanja pljuč (vpliv alveolne ventilacije na pC02/ slika 3B)
Globoko anestezirano žival umetno predihujemo (spreminjamo alveolno
ventilacijo pljuč, neodvisna spremenljivka) ter merimo pC0 2 v arterijski krvi
(odvisna spremenljivka).
Slika 3A, premica dihalnega centra: čim višji je pC02/ tem večja je
alveolna ventilacija pljuč.
Slika 3B, krivulja delovanja pljuč: čim večja je alveolna ventilacija,
tem nižji je pC02.
Za ponazoritev razmer in vivo, ko negativna povratna zveza
deluje, graf A zasučemo tako, da se osi ter spremenljivki ujemata
z grafom B. Grafa A in B lahko zdaj prekrijemo (Slika 3C) in sečišče
nam pove, kakšna sta alveolna ventilacija ter pC0 2 (nastavljena
vrednost) v normalnih razmerah, ob normalni hitrosti nastajanja
C0 2. Če se v teh razmerah npr. nastajanje C0 2 poveča, se krivulja
pljuč premakne v desno (slika 3Č). Delovna točka homeostatskega
sistema se premakne iz sečišča ( 1 ) v sečišče (2 ): ker se zelo poveča
alveolarna ventilacija, se pC0 2 (uravnavana količina), le malenkost
poveča (sprememba uravnavane količine, X).
Če pa je negativna povratna zveza prekinjena, se alveolna
ventilacija ne spremeni, t. j. ne poveča (sečišče [3]); pC0 2 se poveča
za vrednost X', pač ustrezno motnji Y (za bolj nadrobno opredelitev
X' glej 1.4).
Iz X in X' lahko izračunamo, kakšno je ojačenje v tem primeru:
A = (X -X')/X = (1 - 5,5)/1 =-4,5
Slika 4. Vpliv motnje (Y, zgornja grafa) na amplitudo ter časovni potek uravnavane količine (uravnavane spremenljivke; X, spodnja grafa), čeje zakasnitev
v povratni zanki bodisi razmeroma majhna (A, t = 0,5 s) bodisi razmeroma velika (B, t = 10 s; puščice označujejo maksimum ter približen čas vzpostavitve
stacionarnega stanja). Čeje zanka negativne povratne zveze razklenjena (A = 0), velja, da je Y = X'.
10
1.4 Negativna povratna zveza - oris delovanja v fizioloških
razmerah (analiza prehodnih pojavov med dvema
stacionarnima stanjema)
V resničnosti ni mogoče, da bi povratna zanka delovala neskončno hitro,
da bi se motnja in odziv organizma zgodila hkrati. Zato se vse spremembe
dogajajo v času. Če je homeostatski sistem v stacionarnem stanju, začne
motnja delovati v določenem času. Sledi prehodni pojav (prestacionarno
stanje) in po določenem času se vzpostavi novo stacionarno stanje. Dalje: ni
pomembna le velikost motnje, temveč tudi njena hitrost, časovni potek ter
trajanje. V zanki negativne povratne zveze pa je pomembna zakasnitev.
Tako kot pri večini živih bitij imajo tudi pri človeku vse negativne povratne
zveze večjo ali manjšo zakasnitev.
Primer I: Če človeka, ki dlje časa leži na t. i. "nagibni mizi" hitro zasučemo
(kar ustreza hitrosti motnje) v pokončen položaj (kar ustreza velikosti
motnje), se arterijski tlak prehodno zmanjša, a se "normalizira" prej kot v
eni minuti. Arterijski tlak prehodno pade zaradi zakasnitve ("zamude") v
zanki negativne povratne zveze. Če sukanje nagibne mize iz vodoravnega
v pokončen položaj traja dlje (manjša hitrost motnje) ali če je nagib manjši
(manjša velikost motnje) je tudi vpliv na arterijski tlak milejši ali ga sploh ni.
Homeostatske zanke, ki potekajo po živčevju, imajo majhno zakasnitev,
zato delujejo razmeroma hitro.
Primer II: Če je npr. obremenitev človeka z glukozo dovolj velika in hitra,
se zaradi zakasnitve v homeostatski zanki (predvsem zaradi razmeroma
počasnega izločanja insulina) vedno razvije alimentarna (prehranjevalna,
prebavna) hiperglikemija. Njena amplituda in časovni potek pa sta odvisna
od velikosti in hitrosti izločanja insulina. Npr. krivulja OGTT ima pri zdravem
človeku manjšo amplitudo in hitrejši časovni potek kot pri diabetiku.
Homeostatske zanke, ki potekajo po humoralnih poteh (po telesnih
tekočinah), imajo veliko zakasnitev, zato delujejo razmeroma počasi.
Ker je kvantitativna analiza tovrstne negativne povratne zveze matematično
zelo zahtevna, si pomagajmo z analogno simulacijo (slika 4). Velikost
motnje je opredeljena z amplitudo, hitrost pa s časovno konstanto (t). Tudi
zakasnitev v povratni zanki je opredeljena s časovno konstanto. Čas merimo
v sekundah (s); če je potrebno, lahko sistem normiramo v poljubnih časovnih
enotah. Motnjo in spremembo uravnavane količine merimo v arbitrarnih
enotah (U; slika 4):
Motnja (Y) se pojavi v času 10 s in svojo največjo vrednost doseže v približno
6 s (pri 16 s opazovanega časa). Kako se spreminja uravnavana količina
(X)? (Pomni: ker je v tem sistemu nastavljena vrednost uravnavane
količine 0 U, je med delovanjem motnje sprememba uravnavane
količine istovetna z X.).
Če je "zamuda" v zanki negativne povratne zveze razmeroma majhna, t =
0,5 s (slika 4A), se časovni potek X približno ujema s časovnim potekom Y.
Zato vseskozi velja, da je X ~ Y/(l + A) ~ X' / ( 1 + A).
Če pa je "zamuda" v zanki negativne povratne zveze razmeroma
velika, t = 10 s (slika 4B), je v časovnem poteku X sprva nekakšen "vrh",
prestacionarno stanje, ko je zaradi "zamude" dejansko ojačenje odvisno
od časa (A,) ter manjše kot nominalno ojačenje A. Ker velja, da je Y = X',
velja tudi, da je A, = (X - X')/X.
Npr. če je A = -1 (slika 4B), prestacionarno stanje uravnavane količine traja
približno 25 s. Maksimalna amplituda je X, = 0,79 U (pri času t = 12,7 s,
puščica navzgor), medtem ko je v tem času amplituda Y = X' = 0,94 U. V
tem času je ojačenje A, . 127 = (X, - X')/X = (0,79 - 0,94)/0,79 = -0,19! Potem
se pa ojačenje povečuje in po času približno 25 s (puščica navzdol) se
doseže stacionarno stanje ter nominalno ojačenje A = -1, ko je X = 0,5
U.
Če pa je A = -9 (slika 4B), prestacionarno stanje uravnavane količine
traja približno 15 s. Maksimalna amplituda je X3 = 0,40 U (pri času 11,1
s; puščica navzgor), medtem ko je v tem času amplituda Y = X' = 0,66 U.
V tem "trenutku" je ojačenje Al=11, = (X3 - Y)/X = (0,40 - 0,66)/0,40 = -0,65!
Potem se pa ojačenje povečuje in po času približno 15 s (puščica navzdol)
se doseže stacionarno stanje ter nominalno ojačenje A = -9, ko je X = 0,1
U.
Če je ojačenje večje, homeostaza deluje ne le "bolje", temveč tudi "hitreje"
(zmanjšuje "zamudo" v zanki negativne povratne zveze..
Končno: Pri homeostazi je pomembno tudi trajanje motnje. Npr. če bi v
sistemu na sliki 4B motnja trajala le 10 s, bi v časovnem poteku uravnavane
količine videli le prehodni pojav.
1.5 Negativna povratna zveza - delovanje v fiziološkem
sistemu
Kot vidimo iz slik 1, 2 in 4 je seštevalnik (sumator) bistvena
sestavina v negativni povratni zvezi. Slednji pa deluje le, če
sešteva (odšteva) veličine, ki imajo iste enote, npr. sešteje dve
nasprotno usmerjeni spremembi temperaturi, sešteje dve
nasprotno usmerjeni spremembi tlaka. Ta teoretični sistem pa je
v realnih sistemih skoraj nemogoče uporabiti. Npr. termostat, ki
uravnava temperaturo, ne deluje s prištevanjem ali odštevanjem
temperature, temveč z dovajanjem ali odvajanjem toplote. Enako
velja za negativno povratno zvezo v fiziologiji: V krvnih obtočilih
se arterijski tlak ne uravnava z dodajanjem ali odvzemanjem tlaka,
temveč z ustreznimi spremembami pretoka krvi ter perifernega
upora. V fiziologiji pljuč se pC0 2 ne uravnava s seštevanjem ali
odštevanjem, temveč bolj zapleteno: npr. če se poveča nastajanje
C02, se poveča pC02. Prek dihalnega centra se poveča alveolna
ventilacija ter tako poveča izdihavanje C0 2.
Zato so fiziološki homeostatski sistemi zelo kompleksne
strukture. Poleg seštevalnikov zajemajo tudi analogno-digitalne
ter analogno-analogne pretvornike, ki delujejo skladno s
svojimi prenosnimi funkcijami (transfer functions; npr. koliko se
zmanjša pC02, če se poveča alveolna ventilacija). Če pri prenosu
oz. pretvorbi signalov prihaja do izgub, se ojačenje ustrezno
zmanjša.
Skoraj nujno je, da negativno povratno zvezo obravnavamo v
dveh razmerah:
• Vpliv motnje na uravnavano količino, ko je povratna zanka
razklenjena.
• Vpliv motnje na uravnavano količino, ko je povratna zanka
sklenjena.
Včasih je praktično, da uporabimo izraza "aferentni"ter"eferentni"
krak zanke za uravnavanje. Prvi pojem zajema pot(i) do nadzornega
centra. Drugi pojem pa zajema pot(i) od nadzornega centra do
efektorja (efektorjev).
Pri simulacijah homeostaze v fizioloških sistemih je nujno upoštevati
vsa načela, opisana zgoraj.
1.5.1 Simulacija fizioloških sistemov
Opisane zakonitosti so pomembne za razumevanje homeostaze
pri vzdrževanju stacionarnega stanja v "normalnih" razmerah ter
za prehode v novo stacionarno stanje. Npr. "fiziološki" prehod iz
fizičnega mirovanja v napor, ali npr."patološki"prehod srčno-žilnega
sistema iz normalnih razmer v razmere po akutni insuficienci levega
prekata. Opisane zakonitosti so tudi pomembne za razumevanje t.
i. dušenega ali vzdrževanega nihanja v negativni povratni zvezi,
npr. nihanje plazemske koncentracije glukoze po OGTT, ali za
razumevanje periodičnega (Cheyne-Stokesovega) dihanja.
Tudi v ta namen lahko uporabimo analogno simulacijo; njeni rezultati
namreč kažejo zelo dobro ujemanje s spremembami, ugotovljenimi
in vivo pri poskusni živali ali človeku.
1.6 Homeostaza pC02
Eferentni krak te homeostatske zanke je vedno hiter (prenos od
dihalnega centra po živcih do dihalnega mišičja). Aferentni krak
(hitrost toka krvi, ki prenaša informacijo o p 0 2, predvsem pa o pC0 2
od pljuč do dihalnega centra) je v normalnih razmerah dokaj hiter, v
nekaterih patoloških razmerah pa zelo počasen.
1.6.1 Vpliv pC02na ventilacijo pljuč
Razmere, ko homeostaza deluje, je v poskusu možno proučiti na
intaktni poskusni živali. Simulacijo kaže slika 5.
Ko se pojavi motnja, povečano nastajanje C0 2 (Y), se sprva pokaže
kratek prehodni pojav. Dihalni volumen se precej poveča, nato pa
zmanjša. Enako se pC02: sprva precej poveča, nato pa zmanjša.
Gre za dušeno nihanje, ki se po nekaj nihajih izniha in se vzpostavi
stacionarno stanje. Medtem ko je pred motnjo, v stacionarnem
stanju, pC0 2 približno 1,7 U (nastavljena vrednost pC02), je v novem
stacionarnem stanju le rahlo povečan, približno 1,71 U. Sprememba
uravnavane količine (X) je približno 0.01 U. Nekoliko je povečan tudi
dihalni volumen.
Komentar: Začetno dušeno nihanje nastane zaradi majhne
zakasnitve v "aferentnem kraku" homeostatskega sistema. Zaradi
"zamude" skoraj ni negativnega ojačenja, A » 0; pC0 2 se poveča
skoraj kot da negativna povratna zveza sploh ne bi delovala. Ko ta
prehodni pojav izzveni, se vzpostavi novo stacionarno stanje pC02,
ko je ojačenje konstantno, A ~ (0,01 -0.07)/0,01 =-0,06/.01 = -6 .
1.6.2 Periodično (Cheyne-Stokesovo) dihanje
Poskusna žival začne periodično dihati, če se podaljša dolžina ožilja
med pljuči in glavo, npr. če med krna prerezanih skupnih karotidnih
arterij vstavimo daljšo cev. Podaljša se cirkulacijski čas, informacija o
pC0 2 v pljučih se v dihalni center prenese z večjo ali manjšo zamudo.
Nihanje se sproži zaradi enkratnega (naključnega) dejavnika, nato
11
 Slika 5. Vpliv povečanega nastajanja C02(pri času t = 300 s) na dihanje. Zgornji graf: časovni potek volumna pljuč med vdihom ter izdihom. Spodnji graf:
časovni potek pC02v arterijski krvi. Ko se nastajanje C02poveča, se sprva pokaže prehodni pojav, a se kmalu vzpostavi novo stacionarno stanje, v katerem
sta tako pC02(sprememba uravnavane količine) kot dihalni volumen nekoliko povečana.

pa se nihanje vzdržuje četudi naključni dejavnik ne deluje več. 1.7 Homeostaza srednjega arterijskega tlaka (SAT)
Naključni dejavnik je lahko kateri koli vpliv, ki nekoliko spremeni
V humani patologiji poznamo mnogo stanj, pri katerih se SAT
pC0 2, npr. psihični vplivi, zaradi katerih se spremeni frekvenca
največkrat zmanjša, včasih pa poveča. Simulacije se razmeroma
dihanja ali če pacientu v teh razmerah "zastane dih".
dobro ujemajo z dogajanji in vivo. Ju bomo na kratko obdelali tisto,
V simulaciji (slika 6 ) je naključni pojav izpad dveh dihalnih ciklusov.
ki se nadrobno obdela pri izbirni vaji "Akutna insuficienca levega
prekata", kjer so obdelane vse nadrobnosti.
Slika 6A je simulacija razmer, ko je časovna konstanta negativne
Pri poskusni živali je eferentni krak homeostatske zanke mogoče
povratne zveze razmeroma majhna (t = 0,5 s; zanka deluje "hitro").
prekiniti le z zahtevnim posegom, s totalno spinalno anestezijo.
Zaradi začasne apneje pC0 2 zaniha, vendar skoraj hkrati tako v
Razumljivo je, da je interpretacija tako pridobljenih rezultatov
sistemskem kot možganskem krvnem obtoku. V prvem nihaju se
problematična. Če anatomske razmere dopuščajo, je akutno
močno poveča, nato pa se zmanjša pod normalo. Gre spet za dušeno
insuficienco levega prekata mogoče povzročiti s prevezanjem
nihanje pC0 2 in ko se izniha, je pC0 2 normalen (enak nastavljeni
ustrezne koronarne žile. Rezultat pa je uporaben le, če se ob tem ne
vrednosti).
razvije aritmija ali celo fibrilacija prekata.
Slika 6B je simulacija razmer, ko je časovna konstanta negativne
Simulacija pa je razmeroma preprosta. Tako kot in vivo je tudi pri
povratne zveze razmeroma velika (t = 12 s; zanka deluje "počasi").
simulaciji SAT (časovni integral pulznega tlaka, nihanja arterijskega
Zaradi začasne apneje se v sistemskem krvnem obtoku se pC0 2
tlaka med sistolo in diastolo) uravnavana količina (nastavljena
začne strmo povečevati, vendar to povečanje z zamudo doseže
vrednost je približno 98 mm Hg). Pri akutni insuficienci (zmanjšana
dihalni center. Ventilacija pljuč se poveča, vendar zamuja glede na
kontraktilnost) levega prekata se seveda zmanjša pretok krvi
pC0 2 v pljučih oz. v sistemskem krvnem obtoku.
(minutni volumen) ter zmanjša SAT. Ker imajo vsi eferentni kraki
povratne zanke določeno zakasnitev pričakujemo, da bo časovni
Komentar: Zaradi začasne apneje začne sistem nihati; hiperventi-
potek SAT v teh razmerah odvisen ne le od velikosti, temveč tudi od
lacija je sinhrona s povečanim pC0 2 v možganskem krvnem obtoku,
hitrosti (nastajanja) insuficience levega prekata.
ne pa s povečanim pC0 2 v sistemskem krvnem obtoku. Na sliki 6 B
Simulacijo kaže slika 7.
se vidi, da, medtem ko je v možganih hiperkapnija, zaradi hiperven-
tilacije v sistemskem krvnem obtoku nastane hipokapnija! Ojačenje
Zgornja grafa kažeta časovni potek kontraktilnosti levega prekata,
homeostatskega sistema v tem primeru ni konstantno, temveč se
če se slednja od normalne vrednosti 1 U zmanjša na približno 0,18
neprenehoma spreminja.
U.

12
 A ( * = 0 ,5 s)
4.0-] 4.0

3 .8 - začasna apnca začasna apne a

g 3 «
(dva dihalna cikla) (dva dihalna cikla)
3.6 - £ 3.6
*3.
c 3.4 -
1 f 3'4 _ 1
3.2 - I 3 .2 -
~o
> 7nj O
> 3 .0 -

2;o 250

1.9 1.9

1.8 - 1.8 -
\
1.7 O i7
pC C >2 v možganskem krvnem o b to k u -
1.6 - - __ v sistemskem in možgan- 1,6 -
^ skem krvnem obtoku p C C >2 v sistemskem krvnem obtoku —
1.5 1.5
250 250 300 350 400
Čas (s) Cas (s) Slika 6

Slika 6 . Vpliv začasne apneje (dva dihalna cikla, v času med približno 305 s do 315 s) v homeostatskem sistemu na časovni potek arterijskega pC02 ter
volumna pljuč med vdihom in izdihom. Če je "zakasnitev" v zanki za uravnavanje razmeroma majhna (levo, A ,t = 0.5 s), se zaradi začasne apneje dihalni
volumen ter pC02le začasno spremenita. Če pa je zakasnitev razmeroma velika (levo, B ,t= 12 s), se pojavi vzdrževano periodično nihanje tako dihalnega
volumna kotpC02. Slednji z zamikom vpliva na dihalni center.

Spodnja grafa pa kažeta časovni potek sistoličnega in diastoličnega Komentar: Če je homeostaza vključena, je prehodni pojav v A
tlaka ter SAT. bolj izrazit zato, ker se motnja pojavi "hitro", homeostatski odziv pa
Slika 7A, insuficienca levega prekata se razvije "hitro", v manj kot 1 "zamuja". V B je manj izrazit zato, ker motnja nastaja bolj "počasi",
s (t = 0,5 s). zato homeostatski odziv manj "zamuja" oz. bolje "dohiteva" motnjo.
Sprva se pokaže prehodni pojav, začasna hipotenzija ter povečana Ko prehodni pojav izzveni, ko se vzpostavi novo stacionarno stanje
frekvenca srca (najprej 120/min, nato 90/min) v času od 70 s do SAT.
približno 90 s. Preden se vzpostavi stacionarno stanje (v času od
približno 90 do 100 s) sta sistolični tlak in SAT rahlo povečana. Ko
pa se poslej vzpostavi stacionarno stanje, je SAT - v primerjavi s 1.8 Homeostaza plazemske koncentracije glukoze
stanjem pred motnjo - za približno 4 mm Hg nižji od nastavljene Pri simulaciji slednje lahko v načelu zajamemo vse povratne zanke,
vrednosti (glej označeno spremembo tlaka na koncu grafa). To je vendar postane sistem slabo pregleden. Lahko ga poenostavimo
sprememba uravnavane količine (X). tako, da je povratna zanka nekakšen seštevalnik različnih dejavnikov
Slika 7B, insuficienca levega prekata se razvije "počasi", v približno in končno zajema le najmočnejšega, insulin.Tako lahko proučujemo
40 s (t = 30 s). teoretične vidike homeostaze, pri kateri sta oba kraka zanke za
V zapisu tlakov se vidi, da je prehodni pojav manjši (začasna uravnavanje razmeroma "počasna", saj potekata po humoralnih
hipotenzija manj izrazita, zato milejša prehodna tahikardija 90/min) poteh. Zato sekrecija insulina vedno "zamuja" za koncentracijo
in da traja nekoliko dlje kot v A. Stacionarno stanje pa je enako kot glukoze v danem trenutku.
v A.

B
„0e2* ?1- 1 = 0,5 s X =30 s
IJS °'8
1 E °*6
g S*0'4
o g 0.2
w t o _|--------------------------------- 1-------------------- -------------- 1------------------------------------ 1
50 200 150
^ 130 ] 60/min tkO 60/min
oo 120
o U®
A 1
-SAT« li i
e, ».-«T
60/min 60/ttun
70 - g l
H om eostaza vključena 81
p 60 - H om eostaza vključena
50
200 150 200
Čas (s) Č as (s)
Slika 7
Slika 7. Časovni potek sistoličnega, diastoličnega in srednjega arterijskega (SAT) tlaka (srednja in spodnja grafa), če se kontraktilnost levega prekata
(zgornja grafa) zmanjša (od 1 U na približno 0,18 U) bodisi "hitro" (A, r = 0,5 s) bodisi "počasi" (B, r = 30 s). V slednjem primeru je prehodna hipotenzija
seveda manj izrazita, v obeh primerih pa je stacionarno stanje (medsebojno) enako; padec SAT (sprememba uravnavane količine) je komaj 4 mm Hg nižji
od normalnega tlaka (nastavljena vrednost približno 98 mm Hg).

13
 Slika 8. Homeostaza glukoze v plazmi; normalna (nastavljena) vrednostje 100 mg/100 ml (levi graf zgoraj) oz. 5,6 mmol/l (desni graf zgoraj). Po obremenitvi
z glukozo je plazemska koncentracija odvisna od absorpcije - če je bodisi hitra (kot. t. i. bolus, A) bodisi počasna (B). V obeh stolpcih je od zgoraj navzdol
časovni potek naslednjih spremenljivk: koncentracija glukoze v plazmi, insulin v plazmi (UJ, količina preostale glukoze v prebavilih (Ug). Pri času 90 min (glej
puščice) je koncentracija insulina v obeh primerih enako velika, vendar ima v A drugačen učinek (t.j. milo hipoglikemijo) kot v B.

Homeostaza plazemske koncentracije glukoze (nastavljena vrednost

2 Pozitivna povratna zveza: Circulus vitiosus (začarani krog)
je 100 mg/100 ml oz. 5,6 mmol/l) je poleg dejavnikov, opisanih
V organizmu so poleg negativnih tudi pozitivne povratne zveze.
zgoraj, seveda zelo odvisna od hitrosti absorbcije.
Za razliko od negativne povratne zveze, kjer velja, da je A < 0 (npr.
V simulaciji (slika 8 od zgoraj navzdol) je dogajanje prikazano kot
-2 ), pa pri pozitivni povratni zvezi - v realnem fiziološkem svetu -
časovni potek naslednjih spremenljivk:
velja, da je ojačenje večje od nič (0 ), ne more pa biti večje kot ena
• koncentracija plazemske glukoze (mg/ 1 0 0 ml oz. mmol/l);
(l),t.j. 1 > A > 0 (npr.+0,4).
• koncentracija plazemskega insulina (UJ;
Po analogiji z negativno povratno zvezo lahko napišemo ustrezne
• količina preostale glukoze v prebavilih (Ug);
enačbe ter rešitev:
kjer sta kratici U, ter Ug ustrezni arbitrarni enoti.
Npr.: A = 0,4
V stolpcu A (levo) je absorbcija glukoze hitra (če v tanko črevo
prispe hitro ter se absorbira kot t. i. bolus), v stolpcu B (desno) pa je
X = Y + (0,4-X)
absorbcija razmeroma počasna.
X = Y + 0,4X
X = Y/0,6
Komentar: Po obremenitvi z glukozo je njen časovni potek -
tako v simulaciji kot in vivo - kvalitativno vedno enak: začetno
Pri pozitivni povratni zvezi motnja po eni strani ter odziv organizma
naraščanje, vrh, upadanje, nihanje ter končno približevanje normalni
koncentraciji. Kvantitativno pa je časovni potek odvisen od po drugi strani delujeta na uravnavano količino sinergistično.
Pozitivno povratno zvezo shematično kaže slika 9.
• hitrosti in velikosti absorbcije glukoze,
• hitrosti in velikosti sekrecije insulina ter Če motnja npr. zmanjša (poveča) uravnavano količino, je odziv

• razpolovnega časa razgradnje insulina. organizma takšen, da se vrednost uravnavane količine še bolj

Zaradi "zamude" sekrecije insulina sta časovna poteka koncentracije
glukoze in insulina različna. Če je absorpcija glukoze hitra (slika 8 A),
se največja koncentracija insulina doseže takrat, ko se koncentracija
glukoze že zmanjšuje. Gre za prehodno, relativno hiperinsulinemijo,
zato prehodna hipoglikemija. Če pa je absorpcija glukoze počasna,
sekreclja insulina "zamuja" manj in zato hipoglikemije ni (slika 8 B).
zmanjša (poveča). Motnja po eni in odziv organizma po drugi
strani delujeta na uravnavano količino sinergistično. Pri pozitivni
povratni zvezi se uravnavana količina labilizira. Takšnemu dogajanju
pravimo tudi circulus vitiosus, začarani krog. Če se ne ustavi, vodi v
hude patološke spremembe ali celo v smrt.

14
 HIPOVOLEMIJA — ^ HIPOTEN2IJA PADEC PERIFER­
NEGA UPORA

T ^
HIPOKSUA VA-
ZOMOTORIČ-
HIPOKSIJA
SRCA 1 NEGA CENTRA
/ \

PADEC MINUTNE­
GA VOLUMNA
T
PADEC MINUTNE. _
HIPOKSIJA
SRCA

i
GA VOLUMNA
Slika 9 Slik* 11

Slika 9. Začarani krog, ki vodi v hude patološke spremembe ali celo v smrt Slika 7 7. Shema začaranega kroga, ki ga sproži hipovolemija in ki prek hi-
poksije vazomotoričnega centra ter miokarda zmanjša ojačenje negativne
povratne zveze.

Slika 10. Shema nadzornega sistema, v katerem poleg negativne obstoji
tudi pozitivna povratna zveza. Pri slednji, če v fiziološkem sistemu obstoji,
ojačenje A ne more biti večje kot 1 (t. j. 1 > A < 0). V negativni povratni zvezi
pa je negativno ojačenje lahko precej manjše od 0. V sistemu na sliki, kjer
sta pri negativni oz. pozitivni povratni zvezi ojačenji -4 ter +0,5, je vpliv
slednje zanemarljiv.
Pri zdravem organizmu pa se to zgodi razmeroma težko, ker so poleg
pozitivnih povratnih zvez tudi negativne povratne zveze. Prve imajo
razmeroma majhno pozitivno, druge pa razmeroma veliko, tj. zelo
negativno ojačenje. Prekritje pozitivne z negativno povratno zvezo
kaže slika 10.
Medtem ko je pri pozitivni povratni zvezi prištevek k posledicam
motnje majhen, je pri negativni povratni zvezi odštevek od posledic
motnje velik. Pravimo, da je pozitivna povratna zveza prekrita z
negativno in se zato ne pokaže.
Pozitivne povratne zveze pa postanejo manifestne, ko se zmanjša
ojačenje negativnih povratnih zvez. Npr. hipoksija zmanjša ojačenje
vazomotoričnega centra ter zmanjša kontraktilnost srca. Posledice
hude hipovolemije ter posledični circulus vitiosus shematično kaže
slika 11:
3 Izpitne teme
• Narišite shemo krvnih obtočil ter nekaj ustreznih negativnih
povratnih zvez.
• Narišite graf, ki kaže približen časovni potek plazemske
koncentracije glukoze, če slednja pride v žilni prostor hitro (npr. z
intravensko injekcijo) ali počasi (npr. z oralnim vnosom).
• Narišite graf, ki kaže približen časovni potek arterijskega tlkaka pri
poskusni živali potem, ko slednja v nekaj minutah izgubi približno
30 % krvi. Razložite graf in opredelite pomen homeostaze.
• Postavimo, da človek vdihuje zrak, v katerem je npr. 5 vol%
ogljikovega dvokisa. Opišite posledice. Ali homeostaza lahko
prepreči porast pC0 2 v plazmi?
• Razložite mehanizem periodičnega (Cheyne-Stokesovega
dihanja.
4 Viri
Berne RM, Levy MN. Physiology, 4th ed. St. Louis: Mosby, 1998.
Bošnjak R, Kordaš M. Circulatory effects of internal jugular vein compression:
a computer simulation study. Med Biol Eng Comput 2002; 40:423-31.
Carson E, Cobelli C (eds). Modelling m ethodology for physiology and
medicine, Academic Press, San Diego, 2001.
Dolenšek J. Negativna povratna zveza. Med Razgl 2004; 43: 219-29.
Dolenšek J, Runovc F, Kordaš M. Simulation of pulmonary ventilation and its
control by negative feedback. Comput Biol Med 2005; 35: 217-28.
Dolenšek J, Podnar T, Runovc F, Kordaš M. Analog simulation o f aortic and
mitral regurgitation. Comput Biol Med (v tisku, 2009).
Grubič Z. Mehanizmi nastanka sladkorne bolezni in njenih zapletov. V: Razni
avtorji: Izbrana poglavja iz patološke fiziologije, 9. izd. Univerza v Ljubljani,
Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo, Ljubljana, 2001.
Guyton AC. Textbook of medical physiology. W. B. Saunders Comp.,
Philadelphia, 1966.
Guyton AC, Jones CE, Coleman, TG. Circulatory physiology: Cardiac output
and its Regulation. W. B. Saunders, Philadelphia, 1973.
Guyton AC, Hall JE. Textbook of medical physiology. 9th ed. New York: W. B
Saunders Comp., 1996.
Jelenc M, Podnar T, Runovc F, Kordaš M. Advanced cardiovascular physiology
studied by applying the equivalent electronic circuit. In: Arnež Z M,
Brebbia CA, Solina F, Stankovski V (eds). Simulations in biomedicine, WIT
Press, Southampton, 2003; 111-18.
Kordaš M. Analysis of a simplified electrical analog of circulation. Med Biol
Eng 1968;6:109-14.

15
 Kordaš M, Trontelj J, Leonardis S. An electrical model of blood circulation.
Med Biol Eng 1968; 6:449-51.
McPhee SJ, Lingappa VR, Ganong WF, Lange JD. Pathophysiology of Disease.
An Introduction to Clinical Medicine, 3rd ed. Lange Medical Books/
McGraw-Hill, New York, 2000.
Milhorn HT. The application of control theory to physiological systems.
Saunders, Philadelphia, 1966.
Podnar T, Runovc F, Kordaš M. Simulation of cardiovascular physiology: the
diastolic function(s) of the heart. Comput Biol Med 2001; 32; 363-77.
Podnar T, Runovc F, Milisav I, Kordaš M. Simulation of some short-term
control mechanisms in cardiovascular physiology. Comput Biol Med 2004;
34: 35-49.
Runovc F, PodnarT, Kordaš M (eds). Electronic analog circuitry for physiologi­
cal studies. University of Ljubljana, Faculty of Medicine, Ljubljana, 2006.
Rupnik M, Runovc F, Kordaš M. The use of equivalent electronic circuits in
simulating physiological processes, IEEE Transactions Educ 2001; 44:
384-9.
Rupnik M, Runovc F, Sket D, Kordaš. M Cardiovascular physiology: Simulation
of steady state and transient phenomena by using the equivalent
electronic circuit, Comput Methods Programs Biomed 2002; 67:1 -12.
Reeve EB, Guyton AC. Physical bases of circulatory transport: Regulation and
exchange. Philadelphia: Saunders, 1967.
Sever M, Podnar T, Runovc F, Kordaš M. Analog simulation of two clinical
condition: (1) Acute left ventricle failure; (2) exercise in patient with aortic
stenosis. Comput Biol Med 2007; 37:1051-62.
Silverthorn DU. Human Physiology. An integrated approach, 2nd ed. Prenice-
Hall, 2001.
West JB. Respiratory physiology - the essentials, 4,h ed. Williams & Wilkins,
Baltimore, 1990.
West JB. Pulmonary physiology and pathophysiology. An integrated, case-
based approach. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001.

16
 IZVOR IN REAKCIJE RADIKALOV TER
REAKTIVNIH KISIKOVIH ZVRSTI
Dušan Š u p u t

1 Uvod 18
2 Fizikalnokemične osnove 18
2.1 O predelitev in tem eljn e značilnosti radikalov 18
2.2 Tem eljne kem ične značilnosti radikalov 18
3 Reaktivne oblike kisika in njegove spojine 19
3.1 Reaktivne m olekularne oblike kisika 19
3.2 Drugi radikali s kisikom in reaktivne kisikove spojine 19
4 Splošen pregled nastajanja radikalov v naravi 19
5 Nastanek radikalov pri hom olitični fisiji kovalentne vezi 20
6 Pomen kovinskih ionov pri nastanku hidroksilnega radikala O H ‘ 20
7 Endogeno nastajanje superoksidnega aniona 21
8 Izpitne te m e 21
9 Viri 21

17
 1 Uvod
Živimo v okolju, v katerem so prosti radikali prisotni vsepovsod.
Nastajajo tudi v našem organizmu. V tem poglavju je pregled
prostih radikalov, pomebnih za fiziološke in patofiziološke procese,
poudarek pa bo na reaktivnih kiskovih spojinah (ROS), od katerih so
nekatere prosti radikali, druge pa ne.
Pred dvema milijardama let se je na zemlji zgodila ena najhujših
ekoloških katastrof. Tedaj je delež kisika v ozračju dosegel okrog
10 %, kar je bilo pogubno za anaerobno življenje, ki je takrat
prevladovalo na zemlji. Kisik je reagiral z biomolekulami in jih
inaktiviral ali drugače poškodoval. Zaradi večje topnosti v lipidih
kot v vodi je bilo največ poškodb na hidrofobnih delih evkariotskih
celic in bakterij. V sedanjem času je kisik najbolj razširjen element v
zemeljski skorji (zastopanost v obliki njegovih spojin, zlasti silikatov,
je okrog 50 %, molekularnega kisika v suhem zraku pa je 21 %).
Raztopljeni kisik v hidrosferi, kjer ga je okrog 90 %, tudi prispeva
k aerobnemu življenju, čeprav je molekularni kisik bolj topen v
organskih topilih kot v vodi, kar je pomembno za njegove reakcije v
hidrofobnih membranskih lipidih. Na kisik odpadeta tudi dve tretjini
mase človeškega telesa.
To ekološko katastrofo so preživela bitja, ki so lahko uporabljala kisik
pri svojih normalnih presnovnih procesih. Razviti so morala tudi
mehanizme, s katerimi so kompenzirala toksične učinke kisika. Pri
tem so adaptacije šle še dalje in so posegle tudi v fiziološke procese.
Danes so nekateri prosti radikali nujno potrebni za normalno
delovanje in preživetje "sodobnih" mnogoceličarjev. Poglavje
Izvor in reakcije prostih radikalov ter reaktivnih kisikovih spojin
obravnava pojem prostih radikalov in njihove reakcije z molekulami
v organizmu.
2 Fizikalnokemične osnove
2.1 Opredelitev in temeljne značilnosti radikalov
Prosti radikali so atomi, ioni in molekule ali njihovi deli, ki imajo na
vsaj enem od energijskih nivojev elektronov en sam, nesparjen,
elektron - torej nesparjeno spinsko kvantno število.
V Bohrovem preprostem enodimenzionalnem modelu atoma so
elektroni locirani na orbitalah, ki so podobno kot tirnice planetov
porazdeljene v različnih oddaljenostih od jedra. Edina pomembna
dimenzija je bila velikost orbite, ki jo označimo s kvantnim številom
n. Že Niels Bohr se je zavedal, da rešitev ni povsem ustrezna, a šele
kvantna mehanika je omogočila napredek. Kvantna mehanika,
najpreprosteje gledano, ne obravnava elektronov le kot delce,
ampak tudi kot valovno funkcijo v času in prostoru. Schrodingerjeva
enačba, ki je podala rešitev za atom vodika, je tudi dala rešitev za tri
od štirih kvantnih števil.
Kako označujemo kvantna števila elektronov? Atomsko število
je enako številu protonov in, pri neioniziranih atomih, številu
elektronov. V elektronskih ovojnicah okoli jedra se elektroni nahajajo
na energijskih nivojih ali orbitalah, t.j. območjih, kjer je verjetnost, da
se elektron nahaja. Elektroni na orbitalah bližje jedra imajo manjše
18
energije, z oddaljevanjem od jedra energija narašča. Označimo jih z
naslednjimi kvantnimi števili, ki predstavljajo energijske nivoje:
n = glavno kvantno število, ki opredeli glavni energetski nivo "lupine"
(K, L...), pri čemer ima
K: n = 1, L: n = 2, M: n = 3, N: n = 4
I = azimutno kvantno število, ki opredeli "obliko" orbital in ima vrednosti
od 0 do n- 1 ; pri tem so orbitale z 1 = 0 kroglaste, z 1=1 polarne (razporeditev v
obliki peščene ure), \=2 v obliki štiriperesne deteljice...
kadar je I = 0 , so to elektroni "s", kadar je I = 1 , so elektroni "p "...
m = magnetno kvantno število opisuje orientacijo orbital v prostoru. Ime
"magnetno" kvantno število je dobilo zato, ker so opazili, da je usmerjenost
orbital v prostoru odvisna od zunanjega magnetnega polja. Za vsak I
obstajajo naslednje vrednosti m: 1, 1- 1 , ...0 ,...,-l;
tako imamo npr. lahko le ene vrste elektronov "s", tri vrste elektronov "p" itn.
s = spinsko kvantno število ima lahko le dve vrednosti: + ali - 1/ 2 .
Po Paulijevem izključitvenem principu niti dva elektrona ne
moreta imeti vseh kvantnih števil enakih, tako da ima vsaka orbitala
lahko torej le dva elektrona; enega s spinom + Vi in drugega z -
1/ 2 .
Poleg tega po Hundovem pravilu velja, da bo, kadar so na voljo
prazne orbitale z enako energijo, najprej vsaka dobila po en elektron,
preden se bo katerakoli dopolnila še z drugim.
Zaradi teh pravil sta na enem energijskem nivoju elektrona,
določenem s štirimi kvantnimi števili, največ dva elektrona, ki
pa morata imeti nasprotno usmerjena spina (spinska restrikcija).
Tudi npr. spina dveh elektronov, ki delata kovalentno vez pri neki
molekuli, morata biti nasprotno usmerjena.
Razumljivo je torej, da bodo atomi, ki imajo na zadnji orbitali le en
elektron in atomi, ki imajo na zadnjih orbitalah po en nesparjen
elektron, ustrezali definiciji prostega radikala. Atomi, ki imajo liho
število elektronov, so praviloma tudi paramagnetni. Med prvimi
osmimi elementi periodnega sistema so elementi, ki so temeljne
sestavine biomolekul in že med njimi najdemo proste radikale. Tudi
številne izmed prvih 36 elementov periodnega sistema pogosto
obravnavamo pri biokemiji, fiziologiji in patološki fiziologiji kot
bistvene dele številnih encimov, drugih makromolekul (npr. Hb) in
vitaminov. V nadaljevanju bomo obravnavali le tiste proste radikale
elementov, ki pomembno vstopajo v reakcije z drugimi molekulami
v organizmu. Tako npr. ne bo govora o prostem radikalu vodika, saj
vodik nastopa v obliki H2, ki ni prosti radikal, oziroma v ionski obliki
H+, ki tudi ni prosti radikal, saj je brez elektrona. Nasprotno pa bo
velik del poglavja posvečen kisikovim prostim radikalom in drugim
ROS, ki jim je naš organizem trajno izpostavljen.
2.2 Temeljne kemične značilnosti radikalov
Prosti radikali - kemična zvrst z elektronom brez parnega elektrona
- hitro zapolni vrzel na energijskem nivoju in to z elektronom,
ki mora imeti spin v nasprotni smeri kot pri elektronu brez para.
Prosti radikali z lihim številom elektronov so zelo reaktivni. Njihov
razpolovni čas je pogosto med milijoninko in milijardinko sekunde
ali pa še krajši. Zelo reaktivni so tudi prosti radikali s sodim številom 3.2 Drugi radikali s kisikom in reaktivne kisikove spojine
nesparjenih elektronov, ki imajo nasprotne spine (npr. kisikov singlet
Biokemične poškodbe povzročajo reaktivne kisikove zvrsti. To
v obliki prostega radikala). Pri pisanju njihovih kemičnih simbolov
so poleg prej omenjenih še drugi prosti radikali s kisikom v svoji
proste radikale označujemo s piko desno zgoraj. Redkeje piko lahko strukturi in kisikove spojine, ki niso prosti radikali, vendar pri svojih
postavimo levo, če je to nujno, kadar želimo pokazati, na katerem
reakcijah lahko delajo proste radikale.
atomu v molekuli ali njenem delu je nesparjen elektron.
V primerjavi z reaktivnimi prostimi radikali pa kemično stabilni prosti radikali
kar za nekaj velikostnih razredov počasneje reagirajo z drugimi molekulami, Že nekaj časa je iz ekološkega in biomedicinskega pomena v porastu
ki niso prosti radikali. Zato jih navadno ne imenujemo proste radikale in pri zanimanje za ozonsko plast v ozračju, ki nas ščiti pred premočnim
pisanju opuščamo piko.To so molekule, ki imajo sicer sodo število elekronov, ultravijoličnim (UV) sevanjem. Ozon nastane s fotodisociacijo
vendar vsaj dva elektrona na različnih nivojih s spinoma v isti smeri. Primera
molekularnega kisika.
stabilnih prostih radikalov sta molekularni kisik (0 2) in dušikov dioksid (N02).
Stabilni prosti radikali pa zelo hitro reagirajo z reaktivnimi prostimi radikali. ^ sončna en e rg ija 2 0

Atomski kisik reagira z molekularnim in nastane ozon:

3 Reaktivne oblike kisika in njegove spojine 2 0 + 2 0 :- 2 0 ,

3.1 Reaktivne molekularne oblike kisika
Med najpomembnejše krivce za propad ozonske plasti spadajo
Med reaktivnimi spojinami samega kisika so najpomembnejši trije
fluorirani ogljikovodiki, ki jih uporabljamo v hladilnih napravah in
prosti radikali (atmosferski kisik 0 2’, kisikov singlet - radikal 0 2 in
v raznih razpršilcih ter dušikovi oksidi, ki visoko v ozračju nastajajo
superoksidni anion 0 2‘ ) ter kisikov singlet 0 2 in peroksidni ion 0 22' .
predvsem pri izgorevanju v motorjih visoko letečih reaktivnih
Po reaktivnosti si slede v naslednjem zaporedju atmosferski kisk 0 2’
letal in zaradi erupcij na soncu (sončne pege). Zaradi tanjše plasti
< singlet kisik 0 2 < superoksidni anion - radikal 0 2' < peroksidni ion
ozona skozi ozračje prodre do zemeljske površine več škodljivih
0 2" < singlet kisik (radikal) 0 2’. Na prvi pogled so si te molekule kisika
UV-žarkov, ki v koži povzroče natanek prostih radikalov. Po drugi
zelo podobne, vendar je velika razlika, če si podrobneje ogledamo
strani pa ozon lahko nastane v človekovem okolju pod vplivom UV-
zasedenost njihovih zadnjih dveh elektronskih orbital (slika 1 ).
žarkov in v fotokemičnih reakcijah ob prisotnosti dušikovih oksidov
in sledov ogljikovodikov, ki jih je v izobilju v izpušnih plinih (in tudi
OT o t i o n o n o t cigaretnem dimu). Ozon je zelo toksičen. Čeprav sam ni radikal,
lahko v reakcijah dela proste radikale. Sproži lipidno peroksidacijo
in v vodnih raztopinah lahko dela OH*.

Pri izgorevanju organskih snovi (polucija v mestih!) nastajajo tudi

O t O O j o n 04
dušikovi oksidi, ki po eni strani prispevajo k nastajanju ozona, v
atmosferski singlet superoksidni peroksidni singlet kisik
kisik kisik - radikal
drugi vrsti reakcij pa k propadu ozonske plasti. Poudarimo lahko
npr. avtomobilske izpuhe in cigaretni dim. En sam cigaretni "poteg"
Slika 1. Ponazoritev možnih elektronskih konfiguracij v kisikovi molekuli
vsebuje približno 1014 prostih radikalov. Mnogi med njimi so zelo
0 2. Reaktivnost narašča od leve proti desni.
obstojni in so na filtrih reaktivni še ure potem, ko so nastali. Pregled
pomembnejših prostih radikalov in drugih reaktivnih kisikovih
Atmosferski kisik je prosti radikal, saj ima na zadnjih dveh zasedenih
spojin je v razpredelnicah 1 in 2 .
orbitalah po en elektron z enakim spinskim številom. Orbitali lahko popolni,
ko sprejme dva elektrona, ki pa morata imeti nasprotno spinsko število. To je
težko dosegljivo; lažje poteka enostopenjska redukcija atmosferskega kisika.
Bolj reaktiven "neradikalni" singlet kisik ima na eni orbitali dva elektrona z
4 Splošen pregled nastajanja radikalov v naravi
antiparalelnim spinom (zato ni radikal) in z lahkoto sprejme nov elektron ali
kar elektronski par na prosto orbitalo. Kljub temu, da ni radikal, je reaktivna Pri enostopenjski redukciji molekularnega kisika nastaja super­
kisikova spojina, ki lahko postane radikal, če sprejme en elektron, ali pa če oksidni anion:
dodamo energijo (glej elektronsko konfiguracijo pri singlet radikalu). Še
bolj reaktiven superoksidni radikal ima nesparjen elektron le na eni orbitali. 0 2 + e~ -> o r
Peroksidni ion ima zasedeni že obe orbitali in vstopa v reakcije z drugimi
spojinami kot zelo reaktiven ion. Najbolj reaktivna kisikova spojina je
0 2" običajno zapisujemo kot 0 2", iz didaktičnih namenov pa ga v
singlet radikal, ki ima na zadnjih dveh orbitalah po en nesparjen elektron z tem poglavju označujemo kot 0 2" ' da opozorimo, da je to radikal.
nasprotnima spinoma, zato je manj "izbirčen" pri sprejemanju elektrona kot Vir elektrona pri enostopenjski redukciji molekularnega kisika je
atmosferski kisik in s tem tudi bolj reaktiven.
lahko endogen (npr. oksidazna encimska reakcija) ali eksogen
(npr. ionizirajoče sevanje ali intermediarna presnova pri presnovi
Pri učinkih radikalov in drugih reaktivnih spojin (ne le kisiko­ ksenobiotikov). Superoksidni anion je pomemben "izhodiščni"
vih) velja pravilo, da imajo bolj reaktivne spojine navadno in­ prosti radikal pri številnih poškodbah celic in tkiv, npr. tudi pri
tenzivnejše učinke, vendar lokalno na kraju nastanka, medtem miokardnem infarktu. V vodnih raztopinah je superoksidni anion
ko imajo manj reaktivne spojine večji radij delovanja, kar pa je razmeroma slab oksidant in zmerno močan reducent. Večino
seveda odvisno tudi od morebitnih difuzijskih preprek (pomen biokemičnih poškodb, če ne vseh, povzročajo druge reaktivne zvrsti,
topnosti v lipidih). V nadaljnjih reakcijah nastajajo še nove kisikove ki nastajajo pri reakcijah superoksidnega aniona. Poglavitna reakcija
reaktivne spojine z drugimi elementi, navedene v razpredelnici 1 .

19
 0 2" je dismutacijska, ki poteka v dveh stopnjah: Razpredelnica 1. Nekateri reaktivni kisikovi prosti radikali.

o r + h r-H o ; ZVRST IME

OH* HIDROKSILNI RADIKAL

O j + H O ’: + H + -» H ’ 0 : + O :
o 2h ’ HIDROPEROKSILNI RADIKAL
Celotna reakcija je (sumarično):
ROO’ PEROKSILNI RADIKAL
2 0 : + 2 H + ^ H 20 2 + 0 :
RO' ALKOKSILNI RADIKAL
Ta reakcija poteka počasi, ker je koncentracija vodikovih ionov pri fiziološkem
ArO AROKSILNI RADIKAL
pH majhna. Tipične hitrostne konstante za reakcije 0 2" z nekaterimi
biomolekulami so 104 do 106 M ’s ’, medtem ko z lipidi, H20 2, histidinom
UQ SEMIKINONSKI RADIKAL
in nekaterimi drugimi aminokislinami praktično ne reagira, saj je hitrostna
konstanta za reakcije z njimi okrog 1 M 1 s'1.
Zato se lahko 0 2", ki ni močno reaktiven, oddaljuje s kraja
Razpredelnica 2. Reaktivne kisikove spojine, ki niso prosti radikali.
nastanka. H20 2 kot produkt redukcije molekularnega kisika z
dvema elektronoma je eden izmed najbolj stabilnih intermediatov ZVRST IME
pri redukciji 0 2_’ v vodnih raztopinah. Ravno tako lahko difundira
s kraja nastanka in kot električno nevtralna zvrst lahko prehaja h 2o 2 VODIKOV PEROKSID

skozi membrane (0 2" ne more, razen, če so v membranah ustrezni

HCIO HIPOKLORNA KISLINA
anionski kanali). V Fentonovih reakcijah v stiku s kovinskimi ioni
nastaja hidroksilni radikal O H . ROOH HIDROPEROKSID

ROO PEROKSID
Hidroksilni radikal OH* je zelo reaktiven in lahko reagira skoraj
z vsako biološko molekulo. Zato ima zelo kratek razpolovni čas LH VEČKRAT NENASIČENE MAŠČOBNE KISLINE
(tipične hitrostne konstante za reakcije z biomolekulami so 108
do 1011 M V ) , ki mu ne dovoljuje difuzije daleč od kraja nastanka.
Hidroksilni radikali reagirajo z odvzemanjem, dodajanjem ali Biopolimerov prosti radikal ima lahko elektron brez para ne
prenosom elektronov. samo na kisikovem atomu, temveč tudi na žveplovem, dušikovem
ali ogljikovem atomu (heteroradikali). Pri presnovi ksenobiotikov,
0 H - + L H - L + H 20 primer odvzemanja elektrona
kot so npr. mnogi antibiotiki, z encimskim sistemom oksigenaze z
mešano funkcijo (citokrom P-450) nastajajo kot intermediati prosti
Fenol + O H ’ — Fenol - O H ' primer oddajanja elektrona
radikali, ki lahko uhajajo v mikrookolje (razpredelnica 3).
C I + O H — CI' + O H~ primer prenosa elektrona

Pod vplivom ionizirajočih žarkov nastajajo prosti radikali posredno ali

5 Nastanek radikalov pri homolitični fisiji
neposredno. Posreden način je pri radiolizi vode. Voda je vsesplošno
kovalentne vezi
topilo v živem svetu; lahko je tudi strukturno vezana v biopolimerih.
Ionizirajoči žarki lizirajo vodo v dveh stopnjah: Pri kovalentni vezi si atoma "delita" skupni elektronski par. Pri
razpadu kovalentne vezi, npr. pri disociaciji soli v vodi, ima navadno
Ionizirajoče sevanje

2 H 2O -----------> H 20 +- + e- + H 20 ' en atom dodaten elektron, zato je elektronegativen, drug atom pa

ekscitirana molekula vode
H 20 ’ — H' + OH* homolitična fisija vode
odda elektron in je zato elektropozitiven. Tak razpad imenujemo
"heterolitična fisija". Nasprotno pa pri "homolitični fisiji" vsak
atom obdrži svoj elektron, vsaj enemu atomu zato ostane nesparjen
elektron, torej je prosti radikal.

H 20 +- + H 20 ^ 0 H ‘ + H 3 0 +
Splošen primer: A i B homolitična fisija: A * + B x

OH* je primarni "krivec" za škodljive učinke ionizirajočih žarkov pri

posrednem nastajanju prostih radikalov pod njihovim vplivom. Če
pa ionizirajoči žarki neposredno zadenejo biopolimer, lahko izbijejo
elektron ¡z njega:
Biopolimer — Biopolimer*- + e"
Druge reaktivne spojine, ki pomembno vstopajo v reakcije s
sestavinami celic, so podane v razpredelnici 2.
6 Pomen kovinskih ionov pri nastanku hidroksilnega
radikala OH*
Kovine v prvi vrsti skupine "d" v periodičnem sistemu so prosti
radikali. Razumljivo je, da so prav te kovine, med njimi najpogosteje
železo, bistveni del številnih encimov. Kovine lahko bistveno pri­
spevajo k nastajanju radikalov v organizmu, kadar se čezmerno
nalagajo v tkivih (hemosideroza, Wilsonova bolezen, hemartroza pri
hemofilikih).

V laboratorijskih razmerah nastaja hidroksilni radikal kot produkt

neposredne interakcije med 0 2” in H20 2 (Haber-Weissova reakcija),

20
vendar seje pokazalo, da ta reakcija ne poteka v bioloških sistemih. V
živem svetu poteka reakcija večstopenjsko kot kataliza s kovinskimi
ioni. Za reakcijo je bistvena udeležba kovinskih soli v sledovih;
najbolj primerne kovinske soli so železove, pa tudi bakrove. Z
železovimi ioni katalizirane reakcije superoksidnega aniona in
vodikovega peroksida imenujemo po Fentonu, ki jih je prvi opisal
že pred več kot sto leti, "Fentonove reakcije".
Reakcija poteka v treh stopnjah: redukcija železa s superoksidnim anionom,
"regeneracija" superoksidnega aniona v reakciji Fe3+z vodikovim peroksidom
in končno nastanek hidroksilnega radikala v reakciji Fe2+ z vodikovim
peroksidom.
Fe3+ + O:* -> Fe2, + 0 2 1986;48:693-702.
Fe3+ + H 2 O 2 -* vmesni kompleks — F e2* + O 2 ’ +
Fe2' + H 2 0 2 — vmesni kompleks O H ’ + Fe + + OH
Hidroksilni radikal lahko nastane tudi pri reakciji vodikovega
peroksida z bakrom:
C lT -f H 2 O 2 — vmesni kompleks — O H ’ + C ll‘ * + OH
Celotna reakcija (sumarično) pa je:
O I + H 2 O2 - O H + 0 H +02
7 Endogeno nastajanje superoksidnega aniona
Razpredelnica 3 kaže celične procese, pri katerih nastajajo ali iz
katerih uhajajo superoksidni anioni.
• Kaj je hidroksilni anion in kako nastane? Kaj so "Fentonove
reakcije"?
• Kaj je in kako nastane kisikov singlet?
9 Viri
Cerutti P et al. Pathophysiological mechanisms of active oxygen. Mut Res
1989;214:81-8.
Francis AJ et al. The protective effects o f L-ascorbc acid and DL-a-tocopherol
on cultured rat embryos, treated with xanthine/xanthine oxidase. Mut Res
1989; 214:137-45.
Fridovich I, Freeman B. Antioxidant defenses in the lung. Ann Rev Physiol
Halliwell B, Cutteridge JMC. Oxygen radicals and the nervous system. TINS
2 hT January 1985: 22-6.
Halliwell B, Cutteridge JMC. Free Radicals in Biology and Medicine, 2nd ed.
Oxford: Clarendon Press, 1989.
Hassan HM. Attenuation of antioxidant enzymes in response to oxidative
stress. In: Somogyi JC, Muller HR (eds). Nutritional Impact of Food
Processing. Bibl Nutr Dieta. Basel, Karger, 1989; 43: 278-89.
Johnson JE et al. Free Radicals, Aging, and Degenerative Diseases. New York:
Alan R. Liss, Inc, 1986.
Koivistoinen P. Mechanisms of lipid oxidation and antioxidation. In: Somogyi
JC, Muller HR (eds). Nutrition al Impact of Food Processing. Bibl Nutr Dieta.
Basel, Karger 1989; 43: 260-5.
Larramendy ML et al. Correlation between the anti-oxidant enzyme activities
of blood fractions and the yield of bleomycin-induced chromosome
damage. Mut Res 1989; 214:129-36.
Qu HB. Nitric oxide: a revolution of free radicals theory of aging. Med
Hypotheses 1991; 34:60-1.
Werns SW, Lucchesi BR. Free radicals and ischemic tissue injury. TiPS 1991;
11:161-6.
Weber GF. The pathophysiology of reactive oxygen intermediates in the
central nervous system. Med Hypotheses 1994; 43: 223-30.

Razpredelnica 3. Procesi, ki porabljajo O» in nastajanje 0 2.

PROCES o2"

90 do 9 5 % poraba kisika v dihalni verigi ubikinon: majhno uhajanje 0 2 ,

kisika iz zlasti pri zvečanem p 0 2

vdihanega
citokromoksidaza: ni
zraka ugotovljeno uhajanje 0 2

preostali kisik fagocitoza nastajanje 0 2

iz vdihanega
mikrosomski elektronski nastajanje in uhajanje 0 2
zraka transport (citokrom P 450)

(5 do 10%)
encimske oksidacije nastajanje 0 2

avtooksidacija substratov nastajanje 0 2

8 Izpitne teme
• Poglavje je osnova za naslednje poglavje, ki obravnava
patofiziološke učinke prostih radikalov. Namen tega poglavja
je predvsem osvežiti spomin na reakcije prostih radikalov in
drugih reaktivnih kisikovih spojin. Od študentov ne zahtevamo
podrobnosti, vendar pa morate razčistiti naslednje pojme:
• Kaj je prosti radikal?
• Kateri so kisikovi prosti radikali in druge reaktivne kisikove
spojine, ki so pomembni za delovanje organizma v normalnih in
patoloških razmerah.
• Kaj je superoksidni anion in kako nastane?

21
22
 REAKTIVNE KISIKOVE ZVRSTI
V PATOFIZIOLOŠKIH PROCESIH
Dušan Š u p u t

1 Uvod 24
2 Učinki radikalov v mikrookolju živih o rganizm ov 24
3 Škodljivi učinki hidroksilnega radikala OH' 24
3.1 Lipidna peroksidacija 24
3.2 Posledice lipidne peroksidacije 25
4 Nastanek in škodljivi učinki kisikovega singleta 25
5 Pomen superoksidnega aniona v patofiziologiji 25
6 Nastanek in učinki vodikovega peroksida 25
7 Primeri škodljivih in koristnih učinkov radikalov pri človeku 26
7.1 Baktericidnost nevtrofilcev 26
7.2 Ishemična poškodba in radikali 27
7.3 Drugi primeri patoloških stanj, v katere so vpleteni radikali
in toksični produkti lipidne peroksidacije 27
8 Zaščita celic in tkiv pred radikali 27
8.1 Encimi, ki ščitijo pred radikali 28
8.2 A ntioksidantne snovi, ki niso encimi 28
9 Izpitne te m e 28
10 Viri 28

23

1 Uvod
V prejšnjem poglavju smo videli, da reaktivne kisikove spojine
nastajajo vokolju in vživih organizmih. Med njimi so najpomembnejši
kisikovi radikali in reaktivne kisikove spojine, ki niso radikali. Na kisik
odpadeta tudi dve tretjini mase človeškega telesa in je zagotovo
upravičen naše pozornosti. Ogljik in dušik, ki sta druga temeljna
sestavna dela molekul v živih organizmih sta prav tako radikala (glej
prejšnje poglavje).
Dušikovi oksidi, ki po eni strani prispevajo k nastajanju ozona, v drugi vrsti
reakcij pa k propadu ozonske plasti, nastajajo pri izgorevanju organskih snovi
(polucija v mestih!). Poudarimo lahko npr. avtomobilske izpuhe in cigaretni
dim. En sam cigaretni "poteg” vsebuje približno 10 14 prostih radikalov.
Mnogi med njimi so zelo obstojni in so na filtrih reaktivni še ure potem, ko so
nastali. Pri kajenju nastaja najprej NO, ki se lahko oksidira v prost radikal N02,
ki povzroči peroksidacijo lipidov v celičnih membranah. Poleg tega lahko
tako NO kot N0 2 reagirata s H20 2 in pri tem nastaja HO’. V pljučih zmanjšata
koncentracijo antioksidantov in encimov, ki preprečujejo oksidativne
poškodbe tkiva ter inaktivirata ar antitripsin, zato pride do propada elastina.
Mnogi avtorji menijo, da je to razlog za pogost razvoj emfizema pri kadilcih.
Ozon nas po eni strani ščiti pred nevarnim UV-sevanjem, kadar je le visoko
v atmosferi (ozonska luknja!), sicer pa je zelo toksičen. Čeprav sam ni
radikal, lahko v reakcijah dela proste radikale. Sproži lipidno peroksidacijo
in v vodnih raztopinah lahko dela OH’. V pljučih, podobno kot N0 2 in OH’,
inaktivira a,-antitripsin in "potroši" vitamina C in E ter glutation (GSH). V
reakcije z vitaminom C in GSH vstopa verjetno neposredno, izguba vitamina
E v pljučih pa je najbrž posledica peroksidacije lipidov.
Reaktivne kisikove spojine nastajajo tudi endogeno v fizioloških razmerah
(nekateri mediatorji in lokalni hormoni) in pri patofizioloških procesih. Način
delovanja je odvisen od mesta nastanka, reaktivnosti in polarnosti reaktivne
kisikove spojine.
2 Učinki radikalov v mikrookolju živih organizmov
Prosti radikali so po današnjih spoznanjih vpleteni v številne pato-
fiziološke procese od akutnih zapletov (npr. ishemija in postreper-
fuzijska poškodba) do staranja. Poleg tega v telesu stalno nastajajo
"koristni prosti radikali", ki imajo funkcijo bodisi "lokalnih hormonov"
ali nevrotransmitorjev v osrednjem živčevju (npr. NO) do komple­
ksnih vlog cikličnih endoperoksidov in levkotrienov. Poškodbe
celic s prostimi radikali so lahko epigenetične (poškodbe struk­
turnih in funkcijskih molekul celice) ali genotoksične (posredne
ali neposredne poškodbe dedne snovi).
3 Škodljivi učinki hidroksilnega radikala OH'
V laboratorijskih razmerah nastaja hidroksilni radikal kot produkt
neposredne interakcije med 0 2 in H20 2 (Haber-Weissova reakcija),
vendar se je pokazalo, da ta reakcija ne poteka v bioloških sistemih.
V živem svetu nastaja hidroksilni radikal večstopenjsko v reakcijah,
ki jih katalizirajo kovinski ioni, najpogosteje železovi, lahko pa tudi
baker. Z železovimi ioni katalizirane reakcije superoksidnega
aniona in vodikovega peroksida imenujemo po Fentonu
"Fentonove reakcije", ki so podrobneje opisane v prejšnjem
poglavju. Reakcija poteka v treh stopnjah, poenostavljeno pa je
celotna reakcija (sumarično) takšna:
0 2 + H 20 2 - 0 H + 0 H + 0 2
24
Hidroksilni radikal nastane pod vplivom ionizirajočega sevanja, ultrazvo­
ka in vitro (npr. litotripsija, ultrazvočna diagnostika!), pod vplivom ozona
in pri reakcijah, kataliziranih s kovinami (Fentonove reakcije in reakcije z
bakrom). Pomen hidroksilnega radikala je tudi pri oksidaciji etanola v mikro-
somih (indukcija citokroma P450 v mikrosomih). Pomen kovin za nastanek
OH je natančneje opisan v prejšnjem poglavju, tu ponovimo predvsem to,
da v reakcije vstopajo voda, superoksidni anion, vodikov peroksid, kovine
in hidroksilni radikal. Škodljivost hidroksilnega radikala je razvidna pri ko­
pičenju železa v tkivih (idiopatska hemokromatoza ali hemosideroza po
pogostih transfuzijah) in pri pomanjkanju ceruloplazmina, zaradi česar se
v tkivih kopiči baker - razvoj VVilsonove bolezni. Značilne motnje pri Wil-
sonovi bolezni so mentalna zaostalost, tremor, motena koordinacija gibov,
okvare jeter (hepato-lentikularna degeneracija), pridružene so lahko okvare
roženice in ledvic.
Hidroksilni radikal, ki nastane v citoplazmi, praktično ne more
biti genotoksičen, se pravi, ne more neposredno poškodovati DNA,
ker ima zelo kratek razpolovni čas in zato kratko difuzijsko razdaljo.
Zato deluje epigenetično. Genotoksičen je lahko le, če nastane
v jedru ali v mitohondriju. Genotoksične poškodbe mitohondrijev
vodijo v njihovo staranje in propadanje. Pri genotoksičnih učinkih
hidroksilnih radikalov se lahko oksidira sladkorna komponenta nu­
kleinskih kislin, se pravi deoksiriboza, ali pa baze.
Primer za to je hidroksilacija gvanilne skupine DNA z OH , ki jo lahko
natančno zasledujemo z občutljivim postopkom, ki omogoča odkrivanje
enega hidroksiliranega gvanozina na sto tisoč nukleozidov. Tako je mogoče
meriti oksidativno poškodbo DNA. Od zmogljivosti reparacijskih sistemov je
odvisno, ali se bo poškodovano mesto odstranilo in DNA zakrpala, ali pa se
bo poškodba ohranila in uveljavila posledice.
3.1 Lipidna peroksidacija
Začetek peroksidacije fosfolipidov in nenasičenih maščobnih kislin
je odvzem atoma vodika iz npr. verige m.k., najverjetneje v reakciji
z OH‘. Nastanejo lahko heteroradikali z nesparjenim elektronom na
C-atomu, npr.:
-CH2- + OH’ — -CH- + H20
ali
LH + OH--L' + H 20
Po preureditvi atomov nastanejo konjugirani dieni in reakcija se ustavi, če
npr. na nasprotni strani lipidnega sloja pride v stik z drugim C-radikalom. To
pa poveže molekule fosfolipidov na obeh straneh membrane, kar zmanjša
fluidnost in prožnost membran. Druga možnost je reakcija z membranskimi
proteini, kar tudi vpliva na njihovo funkcijo. Najugodnejša možnost je, da se
reakcija prekine v stiku z vitaminom E.
V aerobnih razmerah pa so verjetnejše reakcije radikala C’ z 0 2 in
nastane peroksilni radikal ROO'. Nastanek peroksilnega radikala
je začetek verižne reakcije oksidacije lipidov (slika 1 )!
V reakciji z drugimi lipidi nastaneta lipidni hidroperoksid (=CH02H)
in nov peroksilni radikal.
X h + X h 2 + o 2 ^ c h o 2h + x h
Iz lipidnega hidroperoksida nastajajo ciklični peroksidi in ciklični
endoperoksidi, sledi fragmentacija do aldehidov (malonilaldehid) in/ali
polimerizacija v druge toksične presnovke.
Peroksidacijo kakšne večkrat nenasičene kisline (LH) lahko sprožijo poleg
radikalov OH’ tudi alkoksilni radikali (LO’ ) in peroksilni radikali (L02‘ ).

LH + LO ' - L + LOH
LH + LO ; - L + LOOH
Železo je pomembno tudi pri lipidni peroksidaciji, zlasti pri reakcijah z
lipidnim hidroperoksidom (L-OOH):
L O O H + F 6 2+ kompleks —► F g 3 kompleks + O H + L - O
(alkoksilni radikal)
LOOH + Feu kompleks —* Fe2+ kompleks + H ++ L - O 2
(peroksilni radikal)
Sumarično lahko ponazorimo razpad lipidnih peroksidov v
peroksilne in alkoksilne radikale v navzočnosti železovih ali bakrovih
kompleksov tako:
2 L O O H — l -' " n r > L O ' + L O O ' + H 20
3.2 Posledice lipidne peroksidacije
Malonilaldehid nastaja v majhnih količinah v vseh tkivih, več pa ga
nastaja med peroksidacijo v mikrosomskih frakcijah jeter. V večini
membran verižna reakcija peroksidacije ne bo potekala daleč,
preden bo lipidni prosti radikal zadel na beljakovino in jo poškodoval.
Beljakovine napadajo alkoksilni, nekoliko počasneje pa tudi
peroksilni radikali. V reakcije verjetno lahko vstopajo tudi ogljikovi
prosti radikali, ki nastajajo v verižnih reakcijah lipidne peroksidacije.
Malonilaldehid prizadene normalne funkcije membranskih
proteinov s tem, da jih prečno poveže ali pa inhibira njihove
funkcionalne skupine, npr. -NH2 ali -SH2. V membranah lahko
nastanejo veliki agregati nefunkcionalnih proteinov in celična
membrana propada. Propad pospešijo tudi drugi produkti lipidne
peroksidacije.
Fosfolipidi, vgrajeni v strukturo membrane, so razmeroma odporni proti
peroksidaciji, že majhna poškodba membrane pa lahko sproži verižno
reakcijo, v kateri nastajajo lizofosfolipidi, produkti peroksidacije, ki imajo
detergentom podobno delovanje in tako poškodujejo membrane.
Izgubljajo se maščobne kisline, predvsem nenasičene, ki najprej vstopajo
v reakcije s prostimi radikali. Holesterol ima v membranah pomembno
vlogo v organizaciji strukture in uravnavanju fluidnosti membran. Majhne
količine holesterola pospešujejo, večje količine pa zavirajo peroksidacijo
membranskih lipidov.
Skozi poškodovano membrano vstopajo kalcijevi ioni, iz celice pa
se izgubljajo vitalne molekule in kalijevi ioni, kar vodi v končni fazi v
propad celice (nekroza, lahko tudi apoptoza).
l e v začetnih fazah lipidne peroksidacije se z njo močno zmanjša
antioksidantna zaščita celic, kar vodi v pozitivno povratno zvezo.
Med lipidno peroksidacijo nastajajo tudi bioaktivne spojine,
ki imajo lahko škodljive (npr. kancerogene snovi, radikali,
ki inhibirajo funkcionalne skupine encimov) ali pa pogojno
koristne (npr. trombogene in antitrombogene) učinke. Ciklični
endoperoksidi, ki nastajajo izarahidonske kisline, imajo pomembne
fiziološke in patofiziološke funkcije (vnetje, hemostaza, uravnavanje
telesne temperature, žilnega tonusa itd.), prosti radikali, ki jih
delajo aktivirani fagociti, pa ubijajo mikrobe. Med poškodbo nastali
prosti radikali tudi vzpodbujajo novo celično rast in lahko delujejo
antikancerogeno. Pomembna pa je tudi vloga prostih radikalov pri
staranju.
S časom se kot posledica lipidne peroksidacije nabirajo v
celicah "starostni pigmenti", kot sta ceroid in lipofuscin. To so
kompleksni polimeri oksidiranih lipidov, združeni s kovinami in
beljakovinami. Velike koncentracije železa in bakra v teh pigmentih
kažejo na bistven pomen kovinskih ionov pri njihovem nastajanju.
V literaturi so opisane povezave med čedalje večjim kopičenjem
starostnih pigmentov na eni strani in spremenjeno funkcijo tkiva ter
smrtjo tkivnih celic na drugi strani.
4 Nastanek in škodljivi učinki kisikovega singleta
Kisikov singlet (pa tudi hidroksilni radikal) nastajata pri številnih fotoder-
matozah, med katerimi je najbolj tipična fotodermatoza pri porfiriji. Kisikov
singlet - prosti radikal nastane tudi pri osvetlitvi riboflavina in drugih flavin-
skih m ononukleotidov ter bilirubina (pride tudi do fotoizomeracije). Patolo­
ške spremembe se pojavijo na osvetljenih delih kože.
Pri fotodermatozah in drugih poškodbah z ultravijolično svetlobo bi lahko
omenili tudi tanjšanje zaščitne plasti ozona in posledično povečano nasta­
janje prostih radikalov.
5 Pomen superoksidnega aniona v patofiziologiji
Superoksidni anion - prosti radikal nastaja in vivo predvsem pod
vplivom ksantin-oksidaze oziroma ksantin-dehidrogenaze, ki
in vivo prenaša elektrone od substrata na NAD namesto na kisik.
Dolgo je veljala "superoksidna teorija" toksičnosti kisikovih prostih
radikalov, kasneje pa se je izkazalo, da so drugi prosti radikali bolj
neposredni "krivci" za poškodbe molekul. Superoksidna teorija
pa je še danes zelo pomembna, saj je od vseh najbolj pospešila in
poglobila razumevanje toksičnosti prostih radikalov, pomembno
pa je vplivala tudi na razumevanje procesov v organizmu, ki
odstranjujejo proste radikale. Fridovič in McCord sta leta 1968 odkrila
encim superoksid-dismutazo (SOD), ki odstranjuje 0 2"\ Neka-
talizirana spontana reakcija je počasna, zato 0 2~’ lahko oddifundira
daleč od kraja nastanka. Podatki kažejo, da lahko prehaja tudi skozi
nekatere anionske kanalčke.
Sam superoksidni anion je slabo reaktiven v vodi. Bolj reaktiven je v
hidrogenirani obliki, H 02* , ki lahko povzroči peroksidacijo lipidov. Druge
možnosti za toksične učinke so posredne, z nastajanjem kisikovega singleta,
ali v drugih reakcijah tudi z nastajanjem H 0 2* in nato H20 2. Poglavitno
škodljivo delovanje superoksidnega aniona je redukcija kovinskih ionov,
ki vodi v nastajanje hidroksilnega radikala. K temu prispevajo tudi drugi
reducenti (askorbat, NADH, NADPH, tioli).
6 Nastanek in učinki vodikovega peroksida
Nastaja predvsem kot posledica encimskega odstranjevanja
0 2~* (dismutaza, peroksidaza). Neposredno lahko inaktivira
encime s skupinami SH. Oksidira lahko tudi nekatere ketokisline (npr.
piruvično). Lahko prehaja celične membrane in zaradi razmeroma
majhne reaktivnosti reagira z molekulami daleč od mesta nastanka.
V citosolu lahko reagira z železovimi in bakrovimi ioni in nastaja
HO*.
25
 ZAČETNI RADIKALI
(R)

Fe2* -*— ►- Fe3.1 Fe4- O'

| Fe3, 0 2-
LOO'
LO'
HO’

INICIACIJA PUFA

-R ’
•RH

ALKILNl RADIKAL

PROPAGACIJA
V =V ~ V =V
*
Konjugirani dien

OO'

Peroksilni radikal

F
OOH
v n
H
n /

Lipidni hidroperoksid
1
- Fe24 -

KATALIZA Z ŽELEZOM ( )
Fe3-
oov Peroksilni radikal
Alkoksilni radikal \ Z ~ \ A ~ V V :

i^ \T \T V n
H
OH OOH
V ^ V V ^ V V =\A ^ /=V -

Slika 1. Verižne reakcije reaktivnih kisikov spojin lipidov (PUFA - angl. polyunsaturated fatty acid (nenasičene m.k.)).

7 Primeri škodljivih in koristnih učinkov radikalov pri 2H0C1

človeku
+ 2Cl* in mieloperoksidazno-halidni
Prosti radikali lahko po eni strani povzroče akutno poškodbo oiuintofio sistem
celice ali celo celično smrt, po drugi strani pa s počasnimi 2 (> 2 + 2H ■ 8-g?--t ?— » o , + H 20 2
dismutacija ,
spremembami vodijo v degeneracije in staranje. Vpleteni so v
i katalaza
celo vrsto patoloških procesov, poznamo pa tudi motnje, ki lahko i

nastanejo zaradi pomanjkanja "koristnih"prostih radikalov (npr. voda in kisik

hemoragična diateza pri pomanjkljivem nastajanju tromboksana).
Slika 2. Reaktivne kisikove spojine in nevtrofilci.

7.1 Baktericidnost nevtrofilcev

Prosti radikali niso toksični le za človeka, ampak tudi za nižja bitja,
kot so npr. virusi, bakterije in glive (glej tudi poglavje Vnetje).
Specializirane celice - makrofagi - delajo proste radikale v fagocitni
vakuoli, in tako inaktivirajo mikrobe (slika 2 ).
202+ NADPH - 20r + NADP' + H+
V oksidativni izbruh nevtrofilcev sta vpletena vsaj dva encima:
NADPH-oksidaza in mieloperoksidaza. Po delovanju prvega nastane
superoksidni anion, po spontani ali encimski dismutaciji pa vodikov
peroksid. Mieloperoksidaza, katere katalitski center je hem z
železom, nato iz vodikovega peroksida in ionov klora dela hipoklor-
no kislino, ki je močan oksidant.
Nevtrofilci (pa tudi monociti/makrofagi) fagocitirajo patogene. V
fagosomih je oksidazni sistem, ki tvori superoksidni anion, ki lahko
že sam uniči mikrobe. Pomanjkanje fagocitne NADPH-oksidaze vodi
do kronične granulomatoze.
Odkrili so prek 400 različnih (genetskih) poškodb tega encima. Odvisno od
tega, koliko je zmanjšana aktivnost encima, lahko bolniki umro že v otroštvu,
nekateri pa šele v četrtem desetletju življenja. Najhujše oblike so povezane
z mutacijami na kromosomu X, blažje pa se dedujejo avtosomno. Preživetje

26
 ksantin- dehidrogenaza
pomanjkanje kisika

oksidacija -SH skupin

in proteoliza s
proteazami, ki jih
ATP > ADP> AMP> adenozin aktivirajo kalcijevi ioni

m oz m

J reperfuzija -
hipoksantin o ksantin-oksidaza

0 2,

Slika 3. Vloga ksantin-oksidaze pri nastanku superoksidnega aniona in vodikovega peroksida ob reperfuzijski poškodbi.

ljudi 5 let po odkritju bolezni je manj kot 20 %. Ti bolniki imajo pogoste silosnih delavcev; akutne in kronične jetrne bolezni, vključno virusne
bakterijske in glivične infekcije. hepatopatije; drugi vnetni procesi. Prosti radikali so vpleteni v (skoraj) vse
patofiziološke procese.

Halidno-mieloperoksidazni sistem (HMPO) je prav tako prizadet

predvsem z genetskimi okvarami, motnje pa so lahko tudi
pridobljene. Potek je blažji kot pri kronični granulomatozi; nekatere 8 Zaščita celic in tkiv pred radikali
osebe so celo asimptomatske. Oksidativni izbruh je burna reakcija, Brez kisika ni aerobnega življenja, s kisikom pa je življenje tudi lahko
ki lahko poškoduje tudi celice. ogroženo. Zato se je med evolucijo aerobnega življenja razvila
HMPO verjetno igra pomebno vlogo kot negativna povratna zanka, saj
zaščita celic pred prostimi radikali.
so opazili, da pri ljudeh s pomanjkanjem HMPO oksidativni izbruh traja
dalj časa. HMPO verjetno inaktivira kemotaksine, (vanti-tripsin, zavira Temeljna zaščita celice je v prvi vrsti njena strukturna in funkcijska
delovanje naravnih ubijalk, trom bocitov itd. Nekaj študij je pokazalo tudi integriteta. V tem smislu pomenijo tudi reparacijski sistemi po­
zmanjšano nevarnost za trombotične kardiovaskularne zaplete pri ljudeh škodovane DNA zaščito pred prostimi radikali. Bolj specifična
s pomanjkanjem HMPO. Vloga HMPO v kancerogenezi in avtoimunih
zaščita temelji na sposobnosti posameznih encimov, da odstra­
obolenjih je še slabo poznana. Dobro pa je znana povezava po eni strani z
imunsko insuficienco, po drugi strani pa tudi z avtoimunimi obolenji. njujejo proste radikale in druge reaktivne kisikove zvrsti in na
delovanju antioksidantov, ki niso encimi, vendar preprečujejo,
zmanjšujejo ali ustavljajo verižne oksidacije, sprožene s pros­
timi radikali. Razpredelnica 1 kaže pregled antioksidantov v celici
7.2 Ishemična poškodba in radikali
in zunaj nje.
V kaskadi že prej omenjenih dogodkov nastane H20 2 in nato še OH’ s
posledičnimi poškodbami celičnih membran.To hipotezo podpirajo
tudi podatki, da alopurinol, ki je inhibitor ksantin-oksidaze, lahko
Razpredelnica 7. Pregled in lokacija antioksidantov.
prepreči postreperfuzijske poškodbe miokarda.
Viri reaktivnih kisikovih spojin pri reperfuziji so številni: nevtrofilci,
V CELICI V CELIČNI MEMBRANI ZUNAJ CELICE
ksantin-oksidaza, avtooksidacija kateholaminov, ciklooksigenaza,
lipoksigenaza, pri oksidativnem stresu in/ali prisotnosti prostega
železa pa v Fentonovih reakcijah nastane OH’. Superoksid- Ceruloplazmin (inaktivira
a-tokoferol
Med ishemijo upada koncentracija ATP, nastaja AMP in iz njega dismutaze Cu2+in deloma Fe2+)
hipoksantin. Hkrati ksantin-dehidrogenaza začne delovati kot
Transferin in laktoferin, ki
oksidaza. Vzroki za to so najverjetneje delna hidroliza encima zaradi Katalaza Karotenoidi
vežeta Fe3+
vdora kacija v celico, vezava na kalpain in oksidacija skupin -SH med
reperfuzijo. Estri askorbinske kisline, Hemopeksin in
Glutation-
Ksantin-oksidaza tako postane pomemben vir superoksidnega ki so bolj liposolubilni kot haptoglobin, ki vežeta
peroksidaza
aniona. Kljub temu, da njena vloga v miokardu ni neizpodbitna, je sama kislina hem
razmeroma obilno prisotna v endoteliju koronarnih arterij.
Ekstracelularna
Prosti radikali zmanjšajo kontraktilnost miokarda ob reperfuziji (angl.
superoksid-dismutaza
myocardial stunning) in so vzrok ireverzibilnih poškodb miokarda. (malo aktivna)

Askorbinska kislina
7.3 Drugi primeri patoloških stanj, v katere so vpleteni radikali
in toksični produkti lipidne peroksidacije
a-tokoferol, raztopljen v
Primeri poškodb ali bolezni, ki nastanejo in potekajo prek delovanja prostih
plazemskih lipidih
radikalov, so še npr. radiacijski sindrom in eritemi, povzročeni z ultravijoličnimi
žarki; spodbujanje maligne rasti, iniciacija karcinogeneze; hiper- in hipoksija,
Mukus, ki lovi OH*
ishemija; ateroskleroza, staranje; poškodbe jeter pri alkoholikih, bolezen

27
 8.1 Encimi, ki ščitijo pred radikali
Dve vrsti encimov sta udeleženi pri zaščiti pred prostimi radikali.
To so hidroperoksidaze (katalaza in peroksidaze) in superoksid-
dismutaza (SOD). To so antioksidantni encimi.
Superoksid-dismutaza je ime za družino encimov, ki so vsi
metaloproteini in katalizirajo isto reakcijo:
20r + 2 H,cr - h2o 2+ O2 + 2H2o
ali preprosteje
0 r + 0 2 * + 2 H + - * H 20 2 + C>2
V glavnem sta dva tipa SOD. Pri prvem tipu sta kot kovini zastopana baker
in cink (Cu, Zn-SOD), nahaja se v citoplazmi. Pri drugem tipu, ki se nahaja v
mitohondrijih, je kovina mangan (Mn-SOD). SOD tesno sodeluje z encimi, ki
odstranjujejo H20 2.To sta katalaza in glutation-peroksidaza.
Katalaza razgrajuje H20 2:
2 H2O2 — 2H20 + 0 2
Glutation-peroksidaza odstranjuje H20 2 tako, da ga porablja za
oksidacijo glutationa (GSH):
2GSH + H A Slutation-peroksidaza > G . S . S . G + 2 h 2o
Ti encimi z odstranjevanjem 0 2’ in H20 2 onemogočajo nastajanje
radikalov OH‘.
8.2 Antioksidantne snovi, ki niso encimi
Izraz antioksidant je prvotno veljal za snovi, ki pretrgajo verižni
proces pri lipidni peroksidaciji. Proučevanje lipidne peroksidacije pa
je največ prispevalo k spoznavanju pomena prostih radikalov v celici
in zaščiti pred njimi. Dandanes se ta izraz rabi v širšem pomenu:
to je poljubna snov, ki v koncentraciji, ki je majhna v primerjavi s
koncentracijo tarčne snovi prostega radikala, prepreči, odloži ali
zavira oksidacijo tarčne snovi. Antioksidanti lahko učinkujejo na
različnih stopnjah oksidacijskega procesa. Pri lipidni peroksidaciji
npr. lahko preprečijo sprožitev (iniciacijo) z odstranjevanjem prostih
radikalov, kot je OH'. Lahko razgradijo perokside v produkte, ki niso
radikali (npr. alkoholi). Lahko odstranjujejo intermedíame radikale
(kot so peroksi- in alkoksi- radikali) in tako pretrgajo verižno reakcijo.
Takšni antioksidanti so fenoli in aromatični amini.
Vitamin E (a-tokoferol) spada med fenolne antioksidante in se
kot topen v maščobah kopiči v hidrofobni notranjosti membran.
S prispevanjem vodika peroksilnemu radikalu pretrga verižno
reakcijo. Sam pri tem pridobi en elektron brez para. Vendar je
kot prosti radikal bolj stabilen in se včasih sam razgradi ali pa ga
askorbat reducira nazaj v vitamin E.
Vitamin C (askorbinska kislina) je dvorezen; lahko deluje kot
antioksidant ali prooksidant, odvisno od razmer v okolju. V
navzočnosti ionov Fe34 in Cu2+ v vodnih raztopinah je askorbat
lahko prooksidant. V nižji valenčni stopnji pa ioni teh kovin (Fe2+,
Cu+) katalizirajo nastajanje prostih radikalov (OH’ ). Od razmerja
28
koncentracij ionov teh kovin in askorbata je odvisno, ali bo askorbat
deloval kot anti- ali kot prooksidant. Če je koncentracija askorbata
majhna v primerjavi s koncentracijo kovinskih ionov (Fe3+), bo
askorbat učinkoval kot prooksidant, če pa je koncentracija velika, bo
učinkoval kot antioksidant.
Karotenoidi (npr. p-karoten) so dobri lovilci prostih radikalov pri
majhnih parcialnih tlakih kisika, kot je npr. v zdravem tkivu. Poleg
tega preprečujejo uveljavljanje učinkov kisikovega singleta (0 2 )
in učinkujejo sinergistično s tokoferolom v lipidnem okolju, kjer je
askorbat brez učinka.
9 Izpitne teme
• Kateri prosti radikali so pomembni pri razvoju bolezni? Kateri so
povzročitelji škode in kateri so koristni?
• Učinki reaktivnih kisikovih spojin so odvisni od njihove reaktivnosti
in topnosti v telesnih tekočinah in lipidih. Razloži zakaj?
• V kakšnih razmerah nastaja hidroksilni prosti radikal v telesu?
Kakšne poškodbe povzroča? Ali deluje genotoksično ali povzroča
epigenetske poškodbe? Ali je to morda odvisno od tega, kje
nastane? Če "da", zakaj tako?
• Kakšna je vloga hidroksilnega radikala pri lipidni peroksidaciji?
Kako pride do verižne reakcije peroksidacije lipidov in kako se
reakcija lahko prekine? Kakšne so posledice lipidne peroksidaci-
je?
• Kdaj v organizmu prekomerno nastaja kisikov singlet? Katere
bolezni so povezane z njegovim nastankom?
• Pomen superoksidnega aniona v patofizioloških procesih: v
kakšnih razmerah nastaja in kakšne poškodbe lahko povzroči ne­
posredno in posredno prek nastanka drugih prostih radikalov.
• Ali je vodikov peroksid prosti radikal? Kakšne poškodbe povzroča
in zakaj je nevaren?
• Reaktivne kisikove spojine nastajajo v organizmu tudi v normalnih
razmerah. Prekomerne koncentracije nastanejo, kadar jih preveč
nastaja (razlogi?) ali kdar se premalo odstranjujejo (razlogi?).
Naštej nekaj primerov.
• Opiši mehanizme za odstranjevanje prostih radikalov. Razloži
encimsko katalizirane reakcije in delovanje "lovilcev" prostih
radikalov.
• Vloga prostih radikalov v obrambi organizma: opiši vlogo prostih
radikalov pri nevtrofilcih, pri vnetju in pri uravnavanju žilnega
tonusa. Uporabi podatke iz drugih predavanj (vnetje, hemoragična
diateza in tromboza, ateroskleroza...)!
• Razloži vlogo prostih radikalov pri reperfuzijski poškodbi po
ishemiji (npr. miokarda)!
10 Viri
Cotran RS, Kumar V, Collins T. Robbins pathologic basis of disease. 6 thed.
Cellular pathology, I; II in Acute and chronic inflammation. 1998:1-89.
Cerutti P et al. Pathophysiological mechanisms of active oxygen. Mut Res
1989;214:81-8.
Francis AJ et al.The protective effects of L-ascorbc acid and DL-a-tocopherol
on cultured rat embryos, treated with xanthine/xanthine oxidase. Mut Res
1989;214:137-45.
Fridovich I, Freeman B. Antioxidant defenses in the lung. Ann Rev Physiol
1986; 48:693-702.
Halliwell B, Cutteridge JMC. Free radicals in biology and medicine, 2nd ed.
Oxord: Clarendon Press, 1989.
Halliwell B, Cutteridge JMC. Oxygen radicals and the nervous system. TINS
January 1985:22-6.
Hassan HM. Attenuation o f antioxidant enzymes in response to oxidative
stress. In: Somogyi JC, Muller HR (eds). Nutritional Impact of Food
Processing. Bibl Nutr Dieta. Basel, Karger, 1989; 43:278-89.
Johnson JE et al. Free radicals, aging, and degenerative diseases. New York:
Alan R. Liss, Inc, 1986.
Koivistoinen P. Mechanisms of lipid oxidation and antioxidation. In: Somogyi
JC, Muller HR (eds). Nutrition al Impact of Food Processing. Bibl Nutr Dieta.
Basel, Karger 1989; 43:260-5.
Larramendy ML et al. Correlation between the anti-oxidant enzyme activities
of blood fractions and the yield of bleomycin-induced chromosome
damage. Mut Res 1989; 214:129-36.
Qu HB. Nitric oxide: a revolution of free radicals theory of aging. Med
Hypotheses 1991; 34:60-1.
Schoen FJ, Cotran RS. Blood vessels. In: Cotran RS, Kumar V, Collins T (eds).
Robbins pathologic basis of disease. 1998:493-543.
Werns SW, Lucchesi BR. Free radicals and ischemic tissue injury. TiPS 1991;
11:161-6. Weber GF.
The pathophysiology of reactive oxygen intermediates in the central nervous
system. Med Hypotheses 1994; 43:223-30.

29
30
CELIČNA SMRT IN ZNOTRAJCELIČNI KALCIJ
Robert Zorec

1 Uvod 32
1.1 Poškodba celice 32
1.2 Reverzibilne spremembe celice pri subletalnih poškodbah 32
1.3 Ireverzibilne sp rem em b e celice pri letalnih poškodbah 32
2 Fiziološka (apoptoza) in nekrotična (akcidentalna) smrt 32
3 M orfološke značilnosti ap o pto ze 32
4 A p o pto zo prožijo številni dražljaji 33
4.1 Primeri ap o pto ze v fizioloških razmerah 33
4.2 Primeri ap o pto ze pri škodnih dražljajih 33
5 M olekularni m ehanizm i ap o pto ze 33
5.1 Tumorski supresor p53 in apoptoza 34
6 M o tn je v hom eostazi znotrajcelične aktivnosti kalcija in apo pto za 34
6.1 M eh an izm i za uravnavanje znotrajcelične aktivnosti kalcija 34
6.2 D olgotrajno povečana aktivnost kalcijevih ionov v citosolu
in celična smrt 35
7 Vloga razum evanja procesov ap o pto ze in nove strategije za zdravljenje 35
8 Izpitne te m e 35
9 Viri 35

31
 1 Uvod
Fiziološka kakovost tkiv in organov je odvisna tudi od kakovosti celic.
Ta pa je določena na eni strani s procesi proliferacije in diferenciacije,
na drugi strani pa z mehanizmi odstranjevanja celic. V preteklosti
je preučevanje mehanizmov prvih dveh procesov prevladovalo.
Šele pred nekaj desetletji seje gorišče raziskav v bioloških študijah
usmerilo tudi k vprašanjem mehanizmov odstranjevanja celic in s
tem tudi k razumevanju programirane celične smrti. Danes se utrjuje
mnenje, da porušeno ravnovesje med mehanizmi proliferacije in
diferenciacije na eni strani in programirane celične smrti na drugi
strani, lahko privede do degeneracije in sprememb v lastnostih tkiva
zato, ker bodisi prevladajo mehanizmi programirane (fiziološke)
celične smrti bodisi so okvarjeni. Če se ravnovesje prevesi v prid
proliferaciji, lahko pride do neustavljivega razmnoževanja celic.
Mehanizmi programirane celične smrti vplivajo na število in na
kakovost celic.
Celična smrt je skupek nepovratnih sprememb v strukturi in
delovanju celice. Sproži se ob poškodbi celic (škodni dejavniki so
fizikalni, kemijski in biološki) ter s kemijskimi in biološkimi signali
(npr. citokini, citotoksičnimi limfociti T).
1.1 Poškodba celice
Škodni dejavnik predstavlja dražljaj, ki je po jakosti izven
običajnega fiziološkega razpona. Poškodovana celica se odzove
s kompenzacijskimi mehanizmi. Če je poškodba subletalna, se
v celici vzpostavi novo stacionarno stanje, in celici se preživetje
podaljša. Pri večji poškodbi (letalna poškodba) mehanizmi
ne kompenzirajo motnje, zato nastanejo trenutne nepovratne
spremembe v strukturi in delovanju celice. Ob takem odmiranju
celic v tkivu se razvije stanje, ki mu pravimo nekroza. Ta pojav je
značilen predvsem za celično smrt, ki nastopi po letalni poškodbi
(akcidentalna ali nekrotična smrt). Poznamo tudi pojav celične
smrti (fiziološka smrt, programirana celična smrt, apoptoza,
glej spodaj), pri kateri se v tkivu ne razvije nekroza. Fiziološko smrt
lahko inducirajo tudi spremembe, ki so povezane s subletalnimi
poškodbami. Odločilno vlogo pri določitvi usode celice (ali bo prišlo
do obnove celice, do apoptoze ali nekroze) imajo mitohondriji.
1.2 Reverzibilne spremembe celice pri subletalnih poškodbah
Reverzibilne spremembe pri subletalni poškodbi celice spremlja:
• nabrekanje celic
• odstopanje plazmaleme od subplazmalemnega citoskeleta
• nastajanje citoplazemskih izboklin ali mehurjev
• vakuolizacija in izravnanje krist mitohondrijev
• odločenje ribosomov od endoplazemskega retikuluma
• napihnjenje endoplazemskega retikuluma
• nastajanje avtofagnih vakuol.
Funkcionalne reverzibilne spremembe po poškodbi so:
• povečana znotrajcelična aktivnost Na\ Ca2\ CI- in H+
• zmanjšana aktivnost K+ in Mg2+.
Te spremembe so ponavadi povezane z znižano koncentracijo ATP
32
v citosolu in posledično zmanjšano aktivnostjo ionskih črpalk in
sinteze beljakovin. V takšnem stanju se lahko sproži tudi fiziološka
celična smrt (glej spodaj).
1.3 Ireverzibilne spremembe celice pri letalnih poškodbah
Ireverzibilne morfološke spremembe celice pri letalni poškodbi so
luknje in raztrganine v plazmalemi. Skozi odprtine v plazmalemi
izstopajo izcitosola encimi (aminotransferazejaktat-dehidrogeneza,
kreatin-kinaza in drugi), zaradi česar se zviša njihova koncentracija
v plazmi. Popravljanje lukenj v plazmalemi lahko izvedejo lizosomi,
tako, da se s procesom eksocitoze njih membrana zlije s plazmalemo.
Ob tem se vsebina lizosomov izlije v zunajcelični prostor. Jedro se
fragmentira (karioreksa), mitohondriji nabreknejo in vsebujejo
telesca z elektronsko gosto snovjo, ki je oborina kalcijevega fosfata.
Ta lahko kristalizira v hidroksiapatit. Ta telesca so posebno pogosta
pri poškodbah, ki so povezane s raztrganjem plazmaleme.
2 Fiziološka (apoptoza) in nekrotična (akcidentalna)
smrt
Ločimo dva tipa celične smrti: fiziološko (apoptoza) in nekrotično
smrt (nekroza). Prvi proces je natančno uravnavan in poteka po
določenem programu (glej spodaj). Po izteku tega procesa v tkivu ne
najdemo več nobene sledi propadle celice. V nasprotju s tem pa pri
nekrotični smrti celica kot struktura izgubi integriteto in razpade na
svoje sestavine.Te se razpršijo po zunajceličnem prostoru, kar izzove
vnetni odziv. Za razliko od nekroze je programirana celična smrt
mehanizem za idealno odstranjevanje iztrošenih in poškodovanih
celic.
3 Morfološke značilnosti apoptoze
Raziskave z elektronskim mikroskopom so pokazale, da se celična
ultrastruktura med apoptozo tipično spremeni. Prvi znak apoptoze
je razpadajoče in fragmentirano jedro (karioreksa). Če jedrni
material ločimo z gelskoelektroforezo, ugotovimo, daje vjedru celice
med apoptozo DNA (dezoksiribonukleinska kislina) razcepljena
na fragmente. Ta proces je posledica delovanja endonukleaz ob
povečani aktivnosti celičnega kalcija. Hkrati s spremembami v
jedru se pojavijo spremembe v citoplazmi. Citoplazemski organeli
se zgostijo. Celica končno razpade na večje mešičke, ki vsebujejo
razgrajene sestavine jedra in citoplazme. Tem pravimo apoptotska
telesca. Površina membrane le-teh je spremenjena in prepoznavna
za okolne celice (makrofage in druge celice), ki ta telesca fagocitirajo.
Fagosomi se spojijo z lizosomi, v katerih se sestavine apoptotskih
celic popolnoma razgradijo.’ Celica izgine brez sledu, vnetnega
odziva ni.
1 Leta 1971 je Kerr objavil, da jetrne celice lahko odgovorijo na
poškodbo na poseben način, ki ga je imenoval "shrinkage necrosis". V
naslednjem letu pa sta Kerr in Searle poimenovala pojav "apoptosis" (grško
odcepljanje oziroma odpadanje), glej tudi Kerr in sod., 1972.
4 Apoptozo prožijo številni dražljaji
Dražljaji, ki lahko sprožijo apoptozo, so fiziološki ali škodni
dražljaji.
Razpredelnica 7. Nekateri dražljaji, ki lahko sprožijo apoptozo.
FIZIOLOŠKI DRAŽLJAJI ŠKODNI DRAŽLJAJI
Sprememba citosolne aktivnosti kalcija Stanje po ishemiji
Vezava receptorja FAS Ionizirajoča sevanja
Tumorje nekrotizirajoči dejavnik (TNF) Prosti radikali
Znižanje koncentracije rastnih dejavnikov Kemoterapevtiki
Glukokortikoidi Hipertermija
lonofori (nistatin ipd.)
4.1 Primeri apoptoze v fizioloških razmerah
Vlogo apoptoze v fiziološkem procesu prikaže primer uravnavanja
števila in kvalitete celic v adenohipofizi. Pri laktaciji se sesalcem
poveča število prolaktinskih celic. Po prenehanju laktacije pride
do involucije žleze. Manjše število celic je posledica pospešene
apoptoze.
Rastni dejavniki povečujejo proliferacijo določenih celic (npr.
hematopoeza), ob njihovem pomanjkanju pa se aktivira program
celične smrti. Tako predstavlja apoptoza pomemben mehanizem za
uravnavanje števila celic v telesu.
Proces apoptoze igra ključno vlogo v organogenezi in morfogenezi
npr. pri oblikovanju prstov na rokah in nogah (z odstranitvijo spojev
med prsti) in pri odstranitvi nereaktivnih ali avtoreaktivnih celic T in
B imunskega sistema. Nesposobnost odstranjevanja avtoreaktivnih
limfocitov T lahko privede do avtoimunskih bolezni.
Program apoptoze v celici lahko sproži citotoksični limfocit T prek
signalne poti iz receptorjev na celični površini (prek receptorja
Fas, glej poglavje 5). Citotoksični limfociti T pregledujejo sintezo
oziroma razgradnjo beljakovin v celici, vezanih na molekule
poglavitnega histokom patibilnostnega kompleksa (angl.
m ajor histocompatibility complex - MHC).Te m olekule delujejo
kot nosilci, ki na celično površino prinašajo vzorec peptidov, ki se
sintetizirajo oziroma razgrajujejo v celici. Če vsebujejo molekule
MHC na površini kake celice ostanke virusnih beljakovin, sprožijo
citotoksični limfociti T apoptozo v tej celici in s tem preprečujejo
razmnoževanje virusov in okužbo celic v okolici.
Citotoksični limfociti T lahko v presadku prepoznajo molekule
poglavitnega histokompatibilnega kompleksa kot tuje in sprožijo
proces apoptoze, kar vodi v zavrnitev presadka.
4.2 Primeri apoptoze pri škodnih dražljajih
Sončenje lahko povzroči opekline zaradi žarkov UV. Posledično
luščenje kože je povezano z mutacijami in poškodbami celic
germinativnega sloja. V njih se aktivira apoptoza. Nepoškodovane
celice s proliferacijo obnovijo epitelij. Večkratne sončne opekline
lahko vodijo v neoplastično preoblikovanje, ki je povezana z
zmanjšano sposobnostjo indukcije apoptoze v poškodovanih
celicah (mutacije beljakovine p53, glej poglavje 5.1).
Virusna infekcija povzroči spremembe, ki vodijo v programirano
celično smrt. Proliferacija virusa poteka le v celici. S programirano
celično smrtjo se prepreči proliferacija virusa, kar je za gostitelja
ugodno. Preživetje celice predstavlja za viruse evolucijsko prednost,
zato je prišlo v razvoju do selekcije tistih virusov, ki v celici inducirajo
mehanizme, ki zavirajo apoptozo. Nekateri virusi (npr. adenovirus)
v svojem genomu kodirajo beljakovine, ki inaktivirajo ali uničijo
beljakovino "supresorskega gena za neoplazmo". Ta beljakovina je
povezana s programirano smrtjo, ki nastopi po poškodbi DNA. Drugi
virusi (virus Epstein-Barr) kodirajo beljakovine, ki zavirajo apoptozo.
5 Molekularni mehanizmi apoptoze
V proces apoptoze so vključene številne membranske in topne
celične beljakovine. Proces apoptoze je skrbno nadzorovan, saj
napačno proženje procesa (v zdravih celicah) ali pa nepopolna
izvršitev procesa, lahko povzroči v tkivu tudi škodo.
Proces ima dve stopnji: faza iniciacije in faza eksekucije. V fazi
iniciacije se proces apoptoze lahko ustavi. V tej fazi so aktivirani
procesi, ki spodbujajo in procesi, ki zavirajo nadaljevanje programa
celične smrti. Če prevladajo procesi, ki zavirajo programirano celično
smrt, se razvoj programirane celične smrti zaustavi. To je lahko tudi
posledica prenehanja vzroka za apoptozo. Kadar vzroki za nastop
apoptoze niso odpravljeni, se proženje programa apoptoze ojača.
Proces razvoja apoptoze lahko prekinejo npr. antiapoptotske
beljakovine iz skupin Bcl-2 in Hsp70. Če po iniciaciji proces
apoptoze ni prekinjen, preide stopnjo, kjer se program apoptoze
izvrši do konca. Nastopi faza eksekucije apoptoze. Prehod programa
apoptoze v fazo izvršitve se ujema z aktivacijo eksekucijskih proteaz
(kaspaze 3, kaspaze 7).
V večini celičnih predelkov obstajajo signalne poti za proženje
apoptoze. Pogoste poti za proženje procesa apoptoze so prek
receptorjev s celične površine (npr. receptor Fas, glej poglavje
4.1), iz jedra, iz mitohondrija in verjetno tudi iz endpolazemskega
retikuluma in iz lizosomov.
Razpredelnica 2. Nekateri dejavniki in stopnje apoptoze.
PROŽILCI MODULATORJI EFEKTORJI
Hipoksija Proteini Bcl-2 Kaspaze
Pomanjkanje citoki-
Antionkogen p53 DNaze
nov
Poškodbe DNA Onkogeni myc Proteaze
Od citokinov odvisne
Receptor FAS
kinaze
TNF-a Citokrom c
Hipertermija Glukokortikoidi
33
 Zaporedne stopnje signalnih poti vodijo po prožitvi apoptoze v 6 Motnje v homeostazi znotrajcelične aktivnosti kalcija
aktivacijo kaspaz. Pri človeku je poznanih najmanj 11 vrst kaspaz, ki in apoptoza
se aktivirajo zaporedno v verigah po proženju apoptoze. Najprej se
Kako lahko različni dejavniki sprožijo molekularne mehanizme
v programu apoptoze aktivirajo iniciatorske kaspaze (npr. kaspaza
apoptoze? Spremembe v znotrajcelični aktivnosti kalcija vplivajo
8, kapaza 9, kaspaza 10), ki nato aktivirajo eksekutorske kaspaze
praktično na vse znotrajcelične procese; npr. uravnavajo kontrakci-
(npr. kaspaza 3, kaspaza 7). Po aktivaciji teh kaspaz preide proces
jo, eksocitozno sekrecijo, transkripcijo genov in uravnavajo mem­
apoptoze v ireverzibilno fazo. Eksekutorske kaspaze cepijo širok
branske pretoke ionov v plazmalemi in v znotrajceličnih strukturah.
spekter beljakovin in aktivirajo DNaze. Morfološke spremembe ob
Dolgotrajne spremembe v homeostazi znotrajcelične aktivnosti
apotozi so posledica delovanja teh razgradnih encimov.
kalcijevih ionov lahko sprožijo tudi program apoptoze. Homeosta­
za znotrajcelične aktivnosti kalcijevih ionov je energijsko potraten
proces, zato se energijska izčrpanost izraža predvsem na spremem­
5.1 Tumorski supresor p53 in apoptoza bah v aktivnosti kalcijevih ionov v citosolu. Pri tem pa sodelujejo
Tumorski supresor p53 je transkripcijski faktor, ki inhibira ali tudi znotrajcelični organeli ER in mitohondrij. Mitohondrij je celični
reducira transformacije celic z virusnimi in celičnimi onkogeni organel, ki ima vlogo pri tvorjenju energije in je tudi povezan s pro­
(glej poglavje Mehanizmi neoplazije). Po stresu ali poškodbi celic ženjem apoptoze.
(z radiacijo, toksičnimi snovmi, itd.) se poveča ekspresija p53, le-ta
pa različno deluje na normalne celice in na celice, transformirane
z onkogeni. V normalnih celicah povečana ekspresija p53 preko 6.1 Mehanizmi za uravnavanje znotrajcelične aktivnosti kalcija
od ciklinov odvisnih kinaz povzroči ustavitev celičnega ciklusa, kar
V zunajceličnem prostoru je aktivnost2 kalcija približno 1 mM. V
omogoči popravljanje poškodb DNA. V celicah, ki so transformirane
znotrajceličnem prostoru je med "funkcionalnim" mirovanjem
z onkogeni, pa povečanje ekspresije p53 sproži apoptozo. Kako
približno 100 nM. Torej je transmembranska razlika v aktivnosti
p53 sproži apoptozo, še ni pojasnjeno, ugotovljeno pa je, da
kalcija zelo velika in je za dva do tri velikostne razrede večja od
kemoterapevtiki sprožijo apoptozo pri vseh tumorjih, v katerih je
razlike v koncentraciji Na+prek membrane. Mehanizmi ki omogočajo
samo nemutirana oblika p53.
vzdrževanje tako velike koncentracijske razlike kalcijevih ionov, so:
• Ca2+-ATPaza,kiizčrpavaCa2+vzunajcelični prostor, vendoplazemski
Slika 1 prikazuje vlogo p53 pri nadzoru nastajanja rakave celice in
retikulum (v mitohondrije vstopa kalcij prek t.i. uniporta)
sicer prek dveh procesov: prek proženja apoptoze in prek proženja
• Na+/Ca2+ izmenjevalnik v plazmalemi; ob vstopu Na+ vzdolž
procesov celičnega staranja (poškodovanim celicam se popolnoma
koncentracijskega gradienta se prek tega izmenjevalnika izčrpava
zavre delitev celice). Nadzorno vlogo p53 v teh dveh procesih so pokazali
Ca2+ vzunajcelični prostor.
poskusi, v katerih so iz diferenciranih celic pripravili inducirane pluripotentne
matične celice (iPC),-(glej poglavje Mehanizmi neoplazije). Te imajo lastnosti • ko se Ca2+znajde v citosolu, se lahko veže na molekule (kelatorje),
podobne embrionalnim matičnim celicam in v jih v laboratorijskih razmerah s tem se aktivnost Ca2+v citosolu zmanjša.
pripravimo tako, da vanje vnesemo 4 gene ( myc, Klf4, Sox2 in Oct4).

Med fiziološko aktivnostjo se znotrajcelična aktivnost kalcijevih

ionov po navadi prehodno poveča. Obstajata dva načina, ki lahko
privedeta do povečanja citosolne aktivnosti kalcijevih ionov:
Normalna celica
• sproščanje kalcijevih ionov iz znotrajceličnih skladišč (endopla-
omejena življenjska doba zemski retikulum, mediatorja Ca2+ in IP3) in
diferencirana • s povečanjem vstopa Ca2+ prek plazmaleme (napetostno odvisni
kalcijevi kanali v membrani vzdražnih celic in kalcijevi kanali, kijih
aktivirajo agonisti v nevzdražnih celicah ter drugi tipi kanalov, ki
c-M yc- H apoptoza <— p 5 3 ^ - p!9 se aktivirajo s spremembo temperature, mehanskimi spremem­
Klf4- ) bami, itd .).
celično P21 V fizioloških razmerah so spremembe znotrajcelične aktivnosti
staranje ■*— pl 6 ' kalcijevih ionov časovno omejene. Po povečanju se aktivnost
inducirana Oct4
matična Sox2 kalcijevih ionov zmanjša na mirovno vrednost z razpolovnim časom,
celica rakava celica ki je tipično nekaj deset sekund zaradi izčrpavanja Ca2+v zunajcelični
prostor. Ta proces je lahko moten, če je koncentracija ATP v celici
znižana. V takem primeru se povečana aktivnost Ca2+ počasneje
približuje stacionarnemu stanju. V novem stacionarnem stanju je
nediferencirana nesmrtna aktivnost Ca2' v citosolu povečana.
samoobnavljanje diferencirana ali
nediferencirana

S lik a l . Shema procesa nastanka induciranih pluripotentnih matičnih celic

in rakavih celic iz normalnih celic in vloga proteina p53 pri zaviranju te
transformacije. Oznake c-Myc, Klf4 Oct4 in Sox2 predstavljajo transkripcijske
faktorje. Oznake apoptoza in celično staranje (glej predavanje Staranje)
kažejo procese, ki inhibirajo nastanek rakave celice. V tem procesu
sodelujejo poleg p53 še p 19, p21 in p 16. Ob slikah celic so opisane lastnosti
posameznih tipov celic (prirejeno po Krizhanovsky in Lowe, 2009). 2 aktivnost Cai+= aktivnostni koeficient x koncentracija Ca24

34
6.2 Dolgotrajno povečana aktivnost kalcijevih ionov v citosolu
in celična smrt
Pri dolgotrajno povečani aktivnosti Ca2+vcitosolu zaradi fizioloških ali
škodnih dejavnikov se v celici pomakne razmerje med anaboličnimi
in kataboličnimi procesi v korist zadnjim. V tem stanju se lahko prek
mitohondrija sproži apoptoza. Spremembe v homeostazi kalcijevih
ionov se odražajo tudi v spremenjenem delovanju mitohondrija.
Zvišana koncentracija kalcija v celici aktivira povečan vnos kalcijevih
ionov v mitohondrij prek mitohondrijskih uniporterjev. Ta proces
lahko vpliva na trans mitohondrijski potencial, ki postane manj
negativen. Proces vnosa kalcijevih ionov v m itohondrij se lahko odrazi
tudi na spremembi prevodnosti kanalčkov (prehodno aktivirajoče se
mitohondrijske pore) v notranji mitohondrijski membrani, kar običajno
vpliva na zmanjšano sintezo ATP. Prav zaradi dolgotrajnih sprememb v
prevodnosti mitohondrijske membrane naj bi se sprožila apoptoza.
Motnja v homeostazi kalcijevih ionov v citoplazmi se preslika v
spremenjeno dejavnost mitohondrija, ki lahko sproži apoptozo
prek sproščanja citokroma c ali pa dejavnika AIF {angl. apoptosis
inducing factor) v citoplazmo. Od tu dalje se iniciacija lahko prenese
do eksekucije apoptoze, na kapsaze 3 in 7. Mitohondrij deluje prek
vpletenosti v homeostazo kalcija v celici kot senzor za sprožitev
apoptoze.
7 Vloga razumevanja procesov apoptoze in nove
strategije za zdravljenje
Poznavanje molekularnih mehanizmov apoptoze je temelj za
uvajanje nove farmakoterapije za npr. zdravljenje rakavih bolezni,
nevrodegenerativnih sprememb (Alzheimerjeva bolezen), kardioto-
ksičnosti nekaterih kemoterapevtikov, odmiranja celic po ishemiji/
reperfuziji (možganska kap) in motenj imunskega sistema. Pri ne­
katerih od teh patoloških stanj je mehanizem proženja apoptoze
okvarjen, pri drugih pa gre za neadekvatno proženje apoptoze
(preobčutljivost mehanizma za proženje apoptoze). V zadnjem
primeru gre za nepotrebno proženje apoptoze, ki privede do po­
spešenega patološkega procesa (Alzheimerjeva bolezen, Parkinso­
nova bolezen, Huntingtonova bolezen, reperfuzijska poškodba). V
prvi skupini primerov pa gre za mutacije oziroma okvare (prisotnost
kemičnih substanc) posamičnih stopenj v proženju apoptoze, zato
se ta ne more odvijati normalno in privesti razpadajočo celico do
popolne odstranitve iz tkiva (primeri so mutacije Fas ali pa liganda
Fas, ki lahko privedejo do razvoja avtoimunskih bolezni).
9 Viri
Arundine M, Tymianski M. Molecular mechanisms of calcium-dependent
neurodegeneration in excitotoxicity Cell Calcium 2003; 34: 325-37.
Barr PJ, Tomei LD. Apoptosis and its role in human disease. Bio/Technology
1994; 12:487-93.
Brini M. Ca2+ signalling in mitochondria: mechanism and role in physiology
and pathology. Cell Calcium 2003; 34: 399-405
Duchene MR. Contribution of mitochondria to animal physiology: from
homeostatic sensor to calcium signalling and cell death. J Physiol 1999;
516:1:1-7.
Elmore S. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol Pathol
2007;35:495-516.
Gerschenson LE, Rotello RJ. Apoptosis: a different type of cell death. FASEB
J 1992; 6 : 2450-5.
Jansen B, WacheckV, Heere-Ress E, Schlagbauer-Wadl H, Lucas T, Hoermann
M, Wolff K, Perhamberger H. Chemosensitisation of malignant melanoma
by BCL2 antisense therapy. Lancet 2000; 356:1728-33.
Joza N et al. Essential role of the mitochondrial apoptosis-inducing factor in
programmed cell death. Nature 2001 ; 410: 549-54.
Kamb A. Sun protection factor p-53. Nature 1994; 372: 730-1
Kerr JFR. Shrinkage necrosis: a distinct mode o f cellular death. J Pathol 1971;
105:13-20.
Kerr JFR, Searle J. A suggested explanation for the paradoxically slow growth
rate of basal cell carcinomas that contain numerous mitotic figures. J
Pathol 1972; 107:41-4.
Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon
with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972; 26:
239-57.
Krizhanovsky V, Lowe SW. Stem cells: The promises and perils of p53. Nature
2009;460:1085-6.
Mattson MP, Chan SL. Neuronal and glial calcium signaling in Alzheimer's
disease Cell Calcium 2003; 34: 385-97.
Rastogi RP, Sinha RP. Apoptosis: Molecular Mechanisms adn Pathogenicity.
EXCLI J 2009; 8:155-81.
Szalai G, Krishnamurthy R, Hajnoczky G. Apoptosis driven by IP3-linked
mitochondrial calcium signals. EMBO J 1999; 18:6349-61.
Trump BJ, Berezesky IK. The role of cytosolic Ca2+ in cell injury, necrosis and
apoptosis. Curr Opin Cell Biol 1992; 4:227-32.

8 Izpitne teme
• Primerjaj značilnosti subletalne in letalne poškodbe.
• Opredeli celično smrt.
• Naštej temeljne razlike med apoptozo in akcidentalno smrtjo.
• Razdeli molekularne mehanizme apoptoze in opredeli lastnosti
iniciacije in eksekucije.
• Kakšna je vloga beljakovine p53 pri poškodbi normalne celice in
kakšna pri transformirani celici.
• Opiši mehanizem inicijacije apoptoze prek mitohondrija.
• Ali ločiš med pojmom aktivnost in koncentracija?
• Naštej mehanizme, ki v mirovanju vzdržujejo aktivnost kalcijevih
ionov v citosolu.
• Kakšna je vloga spremembe aktivnosti citosolnega kalcija pri
iniciacija apoptoze?

35
36
 SEVALNA BOLEZEN
Dušan Sket

1 Uvod 38
2 Vrste ionizirajočega sevanja in sevalna bolezen 38
3 Radiosenzitivnost celic 38
4 Faze sevalne bolezni 39
5 Oblike sevalne bolezni 39
5.1 Hem atološka oblika sevalne bolezni 39
5.2 Gastrointestinalna oblika sevalne bolezni 39
5.3 M ožganska oblika sevalne bolezni 39
6 Drugi učinki velikih doz 40
7 Izpitne te m e 40
8 Viri 40

37
 1 Uvod dozah nad 5 Sv navadno umrejo vsi ožarčeni ljudje. Če so
ustrezno zdravljeni, nekateri preživijo letalne doze, vendar ne več
V našem okolju prejme povprečen posameznik letno po približni
kot 6-7 Sv. Značilno je, da pridružene poškodbe in škodljivosti, npr.
oceni okrog 2-3 mSv1 ionizirajočega sevanja iz naravnih virov
rane, opekline, lakota, izčrpanost in druge bolezni znižajo prag za
(vdihavanje radona, kozmični žarki, zemeljski sevalci zaužiti
škodljive učinke sevanja in s tem zmanjšajo letalno dozo. Letalne
zemeljski nuklidi). Po grobi oceni prispevajo umetni viri (medicinski
doze so tudi manjše za otroke in starejše ljudi.
viri, industrijski viri, jedrski odpadki, used po jedrskih eksplozijah in
po izpustu iz reaktorja v Černobilu) še dodatne 2-3 mSv, od tega
največ rentgensko slikanje. Po priporočilu Mednarodne komisije
za varstvo pred sevanji (Intern ation al Comission on Radiological
Protection - ICRP), prebivalci ne bi smeli dobiti letno več kot 1
mSv iz umetnih virov. To priporočilo ne velja za ljudi, ki poklicno
delajo z viri ionizirajočega sevanja ali pri njih. Ti lahko po priporočilu
ICRP prejmejo na delovnem mestu največjo letno dozo 20 mSv.
Neposrednih, zdravju škodljivih učinkov majhnih doz na hematološka oblika Gl možganska
oblika oblika
posamezniku ni mogoče ugotoviti; to so stohastični učinki, ki
so glede posameznika naključni in jih lahko dokaže samo načrtna Slika 7. Letalne doze sevanja in oblike sevalne bolezni.
epidemiološko-statistična obravnava večje populacije, za katero
se ve, da je bila izpostavljena dodatnim majhnim dozam sevanja.
Pri tem se navadno raziskuje pojavljanje levkemije ali določenih
2 Vrste ionizirajočega sevanja in sevalna bolezen
vrst raka v populaciji v določenem obdobju. Černobilska katastrofa
Sevalna bolezen se razvije le, če so se ionizirajoči žarki absorbirali
(1986) je bila nekakšen nenačrtovan (in tudi nezaželen) poskus, ki
dovolj globoko v organizmu. Kadar je vir sevanja zunaj telesa, so
bo omogočil epidemiološko analizo nekaterih posledic (npr. rak
dovolj prodorni le nevtroni, žarki y in x ter elektroni iz betatrona
ščitnice; umska manjrazvitost otrok, ki so bili obsevani kot zarodki
(žarki p z veliko energijo). Žarki a se absorbirajo že v povrhnjici in
v obodobju kortikogeneze) zvečanega sevanja v območju doz s
razmeroma malo prizadenejo njeno zarodno plast, žarki P pa globlje
stohastičnimi učinki.
Černobilska katastrofa je tudi v Sloveniji zvečala siceršnje sevanje okolja, v koži in podkožju. To se zgodi, če pokrije kožo radioaktivni used
njen radioaktivni used je vstopil v prehrambeno verigo ter posebno po eksploziji jedrskega orožja ali pa po izpustu iz reaktorja. Ker so
obremenil ščitnico z 131J (razpolovni čas 8 dni). Ocenjeno zvečanje povprečne v usedu tudi sevalci y, se razen radiacijske okvare kože razvije tudi
ekvivaletne doze v Sloveniji v letu 1986 je bilo do 0,7 mSv za odraslega in
sevalna bolezen. V organizem pa pridejo radionuklidi z dihanjem,
do 1,1 mSv za otroka do 10 let. Doze za ščitnico so bile gotovo večje, vsaj
pri otrocih. Seveda je used še vedno prisoten (157Cs in ^Sr z razpolovnima z zaužitjem kontaminirane hrane in vode in z absorpcijo skozi kožo
časoma po 30 let) in zvečuje radioaktivnost našega okolja. Kljub temu pa in kontaminirane rane, tedaj lahko povzročijo sevalno bolezen vse
strokovnjaki menijo, da v Sloveniji stohastični učinki Černobila verjetno ne vrste sevalcev.
bodo epidemiološko merljivi.
Pri nezgodah v neposredni okolici virov ionizirajočega sevanja
(navadno reaktor) ter pri eksploziji jedrskega orožja pa lahko
3 Radiosenzitivnost celic
posameznik prejme veliko večje ekvivalentne doze sevanja. Te,
če je dosežen ali presežen prag okrog 250 mSv (0,25 Sv), vedno Če so se torej ionizirajoči žarki absorbirali globoko v organizmu,
povzročijo subklinične oziroma klinične spremembe v organizmu je klinična slika bolezni odvisna od ekvivalentne doze in od
(deterministični učinki, ki se obvezno pokažejo pri vsakem reaktivnosti organizma. Ta je opredeljena z radiosenzitivnostjo
izpostavljenem posamezniku). posameznih tipov celic v organih. Radiosenzitivnost celic temelji
Iz podatkov o ekvivalentnih dozah pri nezgodah so ocenili, na biokemični poškodbi DNA, ki jo povzroči bodisi neposredni
kakšne doze povzročijo pri človeku sevalno bolezen. Ta se zadetek verige DNA bodisi posredna okvara DNA s prostimi
razvije, če je bil ves organizem ali njegov znaten del izpostavljen radikali, ki nastanejo po radiolizi vode, vezane na DNA oziroma
krajši čas ionizirajočemu sevanju, tako da je absorbiral dozo, nukleoproteine. Pri sevanju z majhno gostoto ionizacije je okrog
večjo od 0,25 Sv. Čas ekspozicije je pri tem navadno od nekaj dve tretjini učinka posrednega, z naraščanjem gostote ionizacije
sekund do nekaj dni. Absorbirane doze lahko razvrstimo glede pa bolj in bolj prevladuje neposredni učinek. Posledice okvare
pojavljanja bolezni in glede smrtnosti (slika 1 ). DNA so točkovne mutacije, pri veliki gostoti ionizacije pa tudi
kromosomske aberacije. Mutacija se manifestira šele, če je ne
Doze od 0,25 Sv do 2 Sv so subletalne, kar pomeni, da povzročijo odstranijo reparativni encimi in če se okvarjeni del DNA sploh izraža.
samo spremembe v krvni sliki ali pa lažjo obliko bolezni, pri kateri Občutljiva tarča je tudi DNA mitohondrijev. Spremenjena zgradba
navadno vsi osebki preživijo. Doze med 2 in 5 Sv so letalne doze, DNA pomeni moteno ali zavrto sintezo mRNA, s tem pa moteno ali
pri katerih določen odstotek obsevane populacije umre v roku zavrto sintezo funkcionalnih in strukturnih beljakovin. Pri velikih
60 dni (približne ocene: LD0 = 2 Sv, LD50 = 3,5 Sv, LD100 = 5 Sv). Pri dozah sevanja so prizadete tudi druge biološko pomembne
makromolekule (npr. peroksidacija lipidov), ki so gradniki
membran, kar vodi v motnje membranskih funkcij in raztros
lizosomskih encimov.
1 Sv (slevert) je enota za ekvivalentno dozo ionizirajočega sevanja.
To Je absorbirana doza kateregakoli ionizirajočega sevanja, ki ima biološko
enak učinek, kot absorbirana doza 1Gy (gray; 1 J/kg) žarkov y, ki jih seva
“ Co.

38
Tovrstne b io k e m ič n e okvare im a jo lahko naslednje učinke glede
preživetja celic:
• celica umre med obsevanjem
• nediferencirana celica umre določen čas po obsevanju, po nekaj
mitozah ali brez mitoz
• nediferencirana celica preživi, vendar se ne more več deliti (celice
velikanke)
• nediferencirana celica preživi in se lahko še deli, vendar so prve
mitoze po obsevanju z zakasnitvijo (mitotična zakasnitev)
• diferencirana celica preživi, vendar atrofira
• diferencirana celica preživi, poškodbe se ne da ugotoviti.
Pričakovali bi lahko, da so bolj občutljive tiste celice, ki se
živahno množijo in diferencirajo, ker uporabljajo velik del
svojih genov (DNA). Da je res tako, sta ugotovila že leta 1906
Bergonie in Tribondeau, njima v čast so takole formulirali Bergonie-
Tribondeaujev zakon: Radiosenzibilnost celic je sorazmerna
njihovi razmnoževalni aktivnosti in obratno sorazmerna stopnji
njihove diferenciranosti. Za ionizirajoče sevanje so najbolj občutljive
celice spermatogoniji in eritroblasti ter izjemi B.-T. zakona oociti
in limfociti (za slednji dve vrsti celic je velika radiosenzibilnost
razmeroma slabo pojasnjena, ker so glede na delitev v mirujočem
razdobju), sledijo ostale manj diferencirane celice kostnega mozga,
celice zarodne plasti epidermisa in lasnih foliklov, zarodne celice
črevesnega epitelija, endotelijske celice kapilar itn. Med manj
občutljivimi celicami so tiste, ki so diferencirane (postmitotične
celice, npr. nevroni, mišična vlakna).
Koliko vrst celic je prizadetih in kako močno, je torej odvisno
od velikosti ekvivalentne doze pa tudi od časa, v katerem se
je doza absorbirala (hitrost doze: D/t). Klinična slika se razvije
šele, ko je zaradi okvare njegovih radiosenzitivnih celic prizadeta
funkcija kakšnega organa. Če so to zarodne celice tkiva, je čas
odpovedi funkcije organa odvisen od življenjske dobe zrelih celic.
Zato je razumljivo, da se npr. anemija razvije kasneje kot okvara
črevesne sluznice, ker je življenjska doba zrelega eritrocita daljša od
življenjske dobe epitelijske celice črevesne sluznice.
4 Faze sevalne bolezni
• Inicialna faza (navzea in bruhanje, zaradi sproščanja serotonina
iz enterokromafinih celic sluznice gastointestinalnega trakta; se­
rotonin draži senzitivne končiče vagusa in izzove refleks bruhanja;
prve spremembe v krvni sliki so že med inicialno fazo - limfopeni-
ja, prehodna nevtrofilija).
• Latenčna faza (brez simptomov, v krvni sliki limfopenija ter
začetek postopnega upadanja koncentracije drugih krvnih celic).
• Manifestna faza (s tremi oblikami bolezni: hematološko, gastro-
intestinalno, možgansko).
• Okrevanje ali smrt.
5 Oblike sevalne bolezni
Bolezen se deli na tri oblike, odvisno od doze sevanja. Zelo velike
doze (nad 1000 Sv) povzročijo trenutno smrt zaradi molekularne
okvare gradnikov celic.
5.1 Hematološka oblika sevalne bolezni
Hematološko obliko bolezni povzročijo doze od 1 do 10 Sv, doze
od 0,25 do 1 Sv pa povzročijo spremembe v krvni sliki, ki navadno
potekajo subklinično brez večje prizadetosti obsevanca, ki ne
potrebuje zdravljenja (glede letalnih doz glej uvod).
Po inicialni fazi z navzeo, ki mine 24 do 36 ur po ekspoziciji,
sledi latenčna faza, ki traja pri letalnih dozah 1 do 3 tedne, pri
subletalnih dozah pa 3 do 6 tednov. Ljudje so tedaj brez simptomov,
dokler se ne pojavijo znamenja infekcije, hemoragične diateze
in anemije. V krvni sliki sta najprej limfopenija in prehodna
nevtrofilija (obe že med inicialno fazo), sledi postopen razvoj
nevtropenije, trombocitopenije in najkasneje anemije (upoštevaj
radiosenzibilnost limfocitov in zarodnih celic kostnega mozga ter
življenjsko dobo posameznih zrelih krvnih celic).
5.2 Gastrointestinalna oblika sevalne bolezni
Gastrointestinalno obliko bolezni povzročijo doze od 10 do 40 Sv,
razvije se tudi, če je obsevan samo trebuh.
Inicialni fazi, ki traja 1 do 3 dni, sledi kratka latenčna faza (dan
ali dva). Že v inicialni fazi se pojavita limfopenija in prehodna
nevtrofilija.Temeljna okvara v gastrointestinalnem traktu prizadene
nediferencirane, živahno se deleče zarodne celice sluzničnega
epitelija, zlasti v tankem črevesu. Latenčna faza je kratka, ker je
normalna življenjska doba zrelih, sicer radiorezistentnih epitelnih
celic na črevesnih resicah kratka. Epitelij, ki se sicer obnavlja iz
nediferenciranih celic v sluzničnih kriptah, se zaradi radiacijske
okvare ne obnovi ali pa slabše obnavlja.
Vrhunec klinične slike se razvije proti koncu prvega tedna, ko so
črevesne resice razgaljene, brez epitelija. Klinična znamenja in
simptomi temeljijo na naslednjih mehanizmih:
• navzea, bruhanje - refleks prek vagusa in antiperistaltika;
• diareja - motena absorpcija, eksudacija v lumen črevesa zaradi
razgaljenih resic;
• krvavitve v črevo - okvara endotelija kapilar;
• septikemija - prodor mikroorganizmov iz gastrointestinalnega
trakta v krvni obtok, njihovi endotoksini so eksogeni pirogeni;
• š o k - dehidracija, sepsa.
Bolnik umre v 3-14 dneh (odvisno od doze), v drugem tednu se
pojavijo tudi znaki hematološkega sindroma.
5.3 Možganska oblika sevalne bolezni
Možgansko obliko sevalne bolezni povzročijo doze nad 40 Sv.
Bolezen se pojavi tudi, če je obsevana samo glava. Inicialna faza
takoj preide v manifestno fazo: navzea, bruhanje, glavobol, apatija,
somnolenca; sledijo tremor, ataksija, konvulzije, koma, smrt v
roku do 36 ur. Temelji na okvari mikrocirkulacije v možganih z
možganskim edemom, pri zelo velikih dozah pa tudi z neposredno
prizadetostjo nevronov in glije (peroksidacija membranskih
fosfolipidov). Zaradi velike doze so na enak način prizadeti tudi
drugi radiorezistentni organi (srce, pljuča; tudi v njih je povečana
permeabilnost kapilar, edem). Šest ur po obsevanju v periferni krvi
ni več limfocitov, nevtrofilija je posledica mobilizacije nevtrofilcev iz
kostnega mozga in depojev.
39
 6 Drugi učinki velikih doz
Na koži se takoj po obsevanju pojavi eritem zaradi sprostitve
histamina iz tkivnih bazofilcev, kasnejši eritem je posledica
neposredne prizadetosti kožnih žil (učinek sevalcev ß). Pri močni
eksudaciji nastanejo mehurji, ulceracije in vnetna celična infiltracija
(radiacijski dermatitis). Luščenje kože je posledica radiacijske
okvare zarodne plasti. Pri jedrski eksploziji nastanejo tudi opekline
zaradi neposrednega toplotnega učinka. Epilacija se pojavi tudi
pri subletalnih dozah, ker so lasni mešički zelo radiosenzitivni.
Pri preživelih lahko ostanejo trajna epilacija, atrofija kože, kožne
brazgotine, strikture v prebavilih, atrofije organov sfibrozo, sterilnost.
Katarakta se pojavi pri dozah nad 2 Sv po latenčni dobi najmanj
1 0 mesecev in je posledica radiacijske okvare epitelija očesne leče,

kar ima za posledico nastajanje motnih vlaken. Pri preživelih se po

določenem latenčnem obodobju (glej poglavje kancerogeneza)
pogosteje pojavljajo levkemija, kostni sarkom in nekatere vrste
raka. Pri potomcih, spočetih po preboleli sevalni bolezni, se lahko
pojavijo malformacije zaradi mutagenega delovanja. Pri obsevanih
zarodkih v maternici pa lahko sledi intrauterina smrt s splavom
ali pa so pri novorojenčku anomalije organov. Ožarčenje zarodka
med obdobjem kortikogeneze vodi v umsko manjrazvitost že pri
dozah, ki za mater nimajo determinističnih učinkov.

7 Izpitne teme
• Razloži pojme absorbirana doza sevanja, ekvivalentna doza
sevanja, hitrost doze, relativna biološka učinkovitost (RBE),
linearni energijski transfer (LET) ter enote Gy in Sv.
• Razloži stohastične in deterministične učinke ionizirajočega
sevanja.
• Razloži pojme LD0, LD50 in LD100 in nariši krivuljo letalnih doz.
• Bergonié-Tribondeaujev zakon.
• Razloži oblike sevalne bolezni.
• Razloži, zakaj so znaki inicialne faze podobni pri vseh oblikah
bolezni.
• Razloži, od česa je odvisno trajanje latenčne faze.
• Zakaj je navarno obsevanje zarodka?

8 Viri
Arena V. Ionizing radiation and life. St Louis: Mosby, 1971.
Bergonié J, Tribondeau L. Interprétation de quelques résultats de la
radiothérapie et essai de fixation d'une technique rationelle. CR Acad Sei
1906;143:983-5.
Deanovič 2. Učinci ionizacijskog zračenja. V: Gamulin S, Marušič M, Krvavica
S (ur). Patofiziologija. Zagreb: Jumena, 1988:661 -7.
Feine U. Ionisierende Strahlen. V: Siegenthaler W (ur). Klinische
Pathophysiologie. 6 . Aufl. Stuttgart: Thieme, 1987; 1172-80.
Freeman AJ, Bountra C, DaleTJ, Gardner CJ,Twissell DJ.The vomiting reflex
and the role of 5-HT3 receptors. Anti-Cancer Drugs 1993; 4: Suppl 2:9-15.
Prasad KN. Handbook of radiobiology. Boca Raton: CRC Press, 1984.
Zupančič AO. Iz varstva pred ionizirajočim sevanjem v Sloveniji. Ljubljana:
SAZU, 1993.

40
 ELEKTRIČNE POŠKODBE
Tom až Marš

1 Vzroki in fizikalni tem elji nastanka električnih poškodb 42

2 M eh an izm i nastanka in posledice električnih poškodb 42
3 Električne poškodbe posam eznih tkiv in organov 42
3.1 Koža 42
3.2 Srce 43
3.3 Živčni sistem 43
3.4 Ostali organi 43
4 Izpitne te m e 43
5 Viri 43

41
 1 Vzroki in fizikalni temelji nastanka električnih poškodb Kadar steče tok skozi tkiva z veliko upornostjo, se večina električne
energije pretvori toplotno, kar povzroči nastanek opeklin. Globina
Med poškodbami, ki jih pri človeku povzročajo dejavniki okolja, so
opeklin je odvisna od časa delovanja električnega toka, velikosti
električne poškodbe razmeroma pogoste. Do električnih poškodb
toka in upornosti tkiv (E = I2 x R x t, Joulov zakon). Izpostavljenost
lahko pride ob neposrednem ali posrednem stiku z izvorom
visokim napetostim (več kot 1000 V), npr. stik z visokonapetostnimi
električnega toka (elektrizacija), udarcu strele (fulguracija) in ob
vodi (napetosti 10 kV in več), udarec strele (več MV) povzroči
namerni ali nenamerni uporabi nekaterih vrst orožja (električni
obsežene in globoke opekline. Pri nizki napetost (220 V), ki smo
paralizator).
ji običajno izpostavljeni, so opekline manj obsežne in površinske.
Pojavnost električnih poškodb, ki nastanejo kot posledica stika
Veliko večjo nevarnost predstavljajo specifične in posredne
z izvorom električnega toka, je glede na starost poškodovancev
poškodbe tkiv, ki so odvisne predvsem od vrste toka, frekvence in
značilno bimodalna. Največ primerov takih poškodb je zabeleženih
napetosti. Električni tok specifično učinkuje na tkiva, kot so srčna
pri otrocih in pri odraslih moških, predvsem kot električne poškodbe
mišica in živčno tkivo, kjer moti vzdražnostne lastnosti teh tkiv.
pri delu. Poškodbe, ki nastanejo kot posledica udarca strele, imajo
Prehod toka preko vzdražnih membran povzroči depolarizacijo
značilno sezonsko razporeditev, največ jih je zabeleženih v poletnih
in nastanek akcijskega potenciala, kar lahko povzroči motnje
mesecih v popoldanskih in večernih urah. Pri nas ni znanih primerov
srčnega ritma (aritmije), srčni zastoj in apnejo. Izmenični tok nizke
poškodb z električnimi paralizatorji (uporaba kot prisilno sredstvo
napetosti, ki steče skozi telo, sproži kontrakcije posameznih mišic,
zakonsko ni dovoljena), smrtnost takih poškodb je ocenjena na 1,4
višje napetosti pa boleče mišične krče in tetanične kontrakcije.
% vseh primerov uporabe.
Hkratna hipna kontrakcija ekstenzorjev in fleksorjev in močnejši
Električni tok (I) merimo v amperih (A) in je definiran kot gibanje nabitih tonus fleksorjev zgornje okončine povzroči krč, zaradi česar se
delcev (elektroni, ioni), ki potujejo od mesta z višjo na mesto z nižjo ponesrečenec še močneje oprime izvora električnega toka in ga ne
koncentracijo (električni potencial). V primeru enosmernega toka (DC; more izpustiti, to pa podaljša čas izpostavljenosti toku. Enosmerni
"direct current') je smer toka delcev vseskozi enaka, v primeru izmeničnega
tok povzroči kontrakcije mišic trupa, kar vodi v opistotonus, ta
toka (AC; "alternating current') se smer toka ciklično spreminja z določeno
frekvenco. V električnem omrežju, ki preskrbuje gospodinjstva v Sloveniji, ob hkratnih močnih kontrakcijah mišic ekstenzorjev spodnjih
je tok izmeničen s frekvenco 50 Hz (v ZDA 60 Hz). Razlika v električnem okončin poškodovanca vrže (katapultira) z mesta in povzroči hude
potencialu ustvarja silo, ki poganja elektrone in jo imenujemo električna sekundarne mehanske okvare.
napetost (U), enota za električno napetost je volt (V). V nizkonapetostnem
Do udarca strele pride ob razelektritvi med negativno nabitimi
omrežju gospodinjstev je napetost običajno 220 V (v ZDA 110 V). Snovi,
sposobne prevajanja električnega toka, so prevodniki, snovi, ki toka ne oblaki in pozivno nabito površino zemlje, kadar je presežena
prevajajo, so izolatorji. Lastnost snovi, da nasprotuje električnemu toku, izolacijska zmogljivost plasti zraka med oblaki in površino zemljo.
je električna upornost ali električni upor (R), enota upora je Ohm (O). Ob razelektritvi se v zelo kratkem času (med 1 do 100 milisekund)
Električni tok je premosorazmeren električni napetosti in obratno sorazmeren
sprosti enosmerni električni tok več kA ob napetosti več milijonov
električnemu uporu: I = U/R (Ohmov zakon). Od človeških tkiv imajo največji
upor kosti in maščevje, sorazmerno velik upor nudi električnemu toku tudi V, razelektritev spremljajo blisk, grmenje in udarni val. Kadar tok
suha koža, medtem ko ima vlažna in znojna koža 1 0 0 -krat manjši upor, zato steče skozi telo, je smrt neizbežna, če pa tok steče ob telesu (npr.
je za prevajanje električnega toka skozi telo in njegove posledice bistvena mokra obleka) ali v bližini človeka, npr. skozi kovinske vodnike, ali
vlažnost kože. Upornost suhe kože znaša okoli 100.000 Ohmov, upornost
po površini zemlje, lahko pride do smrti zaradi induciranega toka.
vlažne kože pa je bistveno manjša in znaša le še okoli 2.500 Ohmov. Tudi
živčno tkivo, kri in mišice imajo majhno upornost in električni tok dobro V takem primeru je verjetnost, da bo tok stekel skozi telo, večja, če
prevajajo. je ena noga bližje mestu udara kot druga (fenomen "potenciala
razkoraka"). Pri takem položaju vstopi tok skozi eno nogo in izstopi
skozi drugo, zato se je v primeru nevarnosti udara strele primerneje
2 Mehanizmi nastanka in posledice električnih poškodb postaviti v tak položaj, da sta nogi tesno skupaj.
Električne poškodbe tkiv nastanejo, kadar je tokokrog električnega
toka skozi telo sklenjen. Pot, po kateri steče tok skozi telo, ni ena
sama, pač pa steče tok po več vzporednih poteh, na kar vplivajo 3 Električne poškodbe posameznih tkiv in organov
lastnosti posameznih tkiv, med katerimi so pomembne predvsem 3.1 Koža
upornost ter vstopno in izstopno mesto toka. Ker tok najpogosteje
Koža je organ, na kateri največkrat pride do električnih poškodb kot
steče med okončinami (roka-roka, roka-noga), lahko doseže veliko
so termične opekline, ožganine in pooglenitev tkiva (karbonizacija).
gostoto v bližini pomembnih organov (srce). Stopnja poškodb
Najpogostejše so termične opekline. Ob majhni stični površini na
je neposredno odvisna od velikosti in gostote toka, ki steče skozi
suhi koži pride do lokalne pretvorbe električne v toplotno energijo in
tkivo ali skozi organizem, na to vplivajo v največji meri upornost
nastanka globokih in obsežnih električnih opeklin značilnih oblik
vstopnega tkiva, površina stika, volumen izpostavljenega tkiva,
(električna značka). Na vlažni koži so termične poškodbe manjše,
čas izpostavitve in predvsem vrsta toka (enosmerni/izmenični). V
ker je upornost manjša in večina toka steče skozi telo. Obsežne
splošnem je človek bolj občutljiv za izmenični tok frekvence med 40
površinske ožganine lahko povzročijo kratki električni udari (1 / 1 0 do
in 150 Hz kot za enosmerni tok.
1 /1 0 0 0 sekund) enosmernega toka (udarec strele) in ob, pretrganju
Električni tok, ki steče skozi telo, povzroči poškodbe tkiv zaradi
visokonapetostnih električnih vodov, kjer v zraku nastane električni
pretvorbe električne energije v toplotno (opekline), specifičnih
oblok (obločna svetloba, ki nastane ob razelektritvi), pri čemer
učinkov na tkiva (vzdražljivosti tkiv), posrednih mehanskih
se hipno sprosti velika energija, kar zviša temperaturo (v nekaj
poškodb, ki nastanejo kot posledica udarnega vala ob razelektritvi
milisekundah) na vrednosti okoli 30.000 °C, poleg tega nastane
ali sproženih kontrakcij mišic, in učinkov električnega toka na celične
udarni val, ki povzroči mehanske poškodbe.
membrane (elektroporacija).

42
3.2 Srce 3.3 Živčni sistem
Posledica električnih poškodb, ki nastanejo na srčni mišici, so Živčno tkivo je zaradi majhne upornosti za učinke električnega toka
za človeka najbolj usodne. Prehod električnega toka skozi srce še posebej občutljivo. Poškodbe so lahko akutne ali kronične (npr.
povzroča: motnje srčnega ritma, motnje prevodnosti, neposredne kratkotrajna in trajna izguba spomina). Poškodbe določenih
in posredne poškodbe miokarda. Prehod izmeničnega toka skozi predelov živčnega sistema se kažejo kot motnje zavesti, zastoj
srčno mišico je usodnejši kot prehod enosmernega toka. Posledica dihanja zaradi odpovedi dihalnega centra, paraliza. Pogoste so
prehoda izmeničnega toka nizke napetosti je najpogosteje poškodbe perifernih živcev. Poškodbe živčnega tkiva nastanejo
ventrikularna fibrilacija, pri prehodu izmeničnega toka visoke bodisi zaradi opeklin, nekroz, mehanskih poškodb živcev zaradi
napetosti in enosmernega toka pa se pogosteje pojavi asistolija, mišičnih kontrakcij in zlomov kosti. Lahko pa pride tudi do posrednih
v obeh primerih nastopi nenadni zastoj srca. Občutljivost in sekundarnih okvar živčevja zaradi zastoja srca in dihanja.
miokarda na učinke električnega toka je v veliki meri odvisna tudi
od predhodnega stanja miokarda (aritmije) in prisotnih poškodb
(miokardni infarkt). 3.4 Ostali organi
Poškodbe drugih organov niso pogoste. Do zlomov kosti lahko
Miokard je na električni dražljaj neobčutljiv v absolutni refraktarni pride zaradi močnih mišičnih krčev. Poznane so termične nekroze
dobi, posebno nevarno pa je električni vzdraženje miokarda v
sklepov ter termični razpad mišičja (rabdomiolize) (glej poglavje
relativni refraktarni dobi (v EKG je to doba vala T), ki jo imenujemo
Zmečkaninski sindrom v Seminarji iz patološke fiziologije). Do
"ranljiva" (vulnerabilna) doba srčnega ciklusa (glej poglavje Motnje
izgube sluha in vida pride zaradi poškodb slušnega aparata
srčnega ritma - Seminarji iz Patološke fiziologije). Pri prehodu
(nekroze, krvavitve, perforacija bobniča) in poškodb leče (cataracta
izmeničnega toka frekvence okoli 50 Hz obstaja velika verjetnost, da
electrica). Okvare ledvic so navadno sekundarne npr. kot posledica
bo le-ta vzdražil miokard v ranljivi dobi srčnega ciklusa. V normalno
rabdomiolize, pri kateri se sprosti velika količina mioglobina, ki
vzdraženem srčnem mišičnem vlaknu (električna diastola) je val
zamaši ledvične tubule, ter zaradi motenj cirkulacije.
depolarizacije, ki ga izzove sinusni vozel ali ki bi ga izzval kratek
električni sunek, razmeroma dolg in potuje po vlaknu razmeroma
hitro. Val depolarizacije izzvan v ranljivi dobi srčnega ciklusa, pa
4 Izpitne teme
je razmeroma kratek in potuje počasi. V ranljivi dobi (čas vala T)
miokard še ni v celotni repolariziran in je električno nehomogen, • Katere vrste toka poznamo, kateri dejavniki vplivajo na prehod
v njem obstajajo t.i. med seboj povezana vzporedna enosmerna toka skozi tkiva in katere so posledice prehoda?
mesta prevajanja z različnimi hitrostmi prevajanja in refraktarnimi • Kakšni so mehanizmi nastanka električnih poškodb?
dobami. Pri prehodu električnega toka preko takega miokarda • Vrste termičnih poškodb kože in tkiv, ki jih povzroča električni
pride do pojava ponovnega vstopa ("re-entry phenomenon"), tok?
neprekinjenega kroženja vzdraženja ter nastanek nesinhronega, • Kakšne so električne poškodbe srca in njihove posledice?
nerednega in nefunkcionalnega krčenja miokarda, takemu stanju
pravimo drgetanje srca ali fibrilacija. V normalnem miokardu je
prevajanje povsod dvosmerno, dolžina vala depolarizacije pa veliko 5 Viri
daljša kot dolžina poti, po kateri se giblje val. Zato v normalnem Dimick AR. Electrical Injuries. V: Fauci AS et al., eds. Harrison's Principles of
Internal Medicine, 14. izd. McGraw-Hill, New York; 1998, 2557.
miokardu fibrilacija ne more nastati sama od sebe, lahko pa, ko
Fish R. Electric shock, Part II: Nature and mechanisms of injury. J Emerg Med
je sprožena z električnim tokom, samo sebe vzdržuje. Usodna je 1993;11:457-62.
fibrilacija ventriklov, ker pride do zastoja cirkulacije, medtem ko Jain S, Bandi V. In: Fish R. Electric shock, Part I: Physics and pathophysiology.
je fibrilacija atrijev, kar se neposredne življenske ogroženosti tiče, J Emerg Med 1993; 11: 309-12.
Koumbourlis AC. Electrical injuries. Crit Care Med 2002; 30:424-30.
hemodinamsko manj pomembna. Stanje fibrilacije miokarda lahko
Taradi M. Fizički etiološki čimbenici: Ozljede električnom strujom. V: Gamulin
prekinemo z električno defibrilacijo. Pri tem z močnim sunkom S et al. Patofiziologija. 6 . izd. Medicinska naklada, Zagreb; 2005; 684-7.
električnega toka, ki depolarizira ves miokard in ustavi neredno
širjenje vzburjenja, prekinemo fibrilacijo, sinusni vozel pa ponovno
vzpostavi normalen srčni ritem.
Električni tok lahko povzroči motnje prevajanja, ki vodijo v sinusno Zahvala: Avtor prispevka se zahvaljuje gospodu Vladu Iliču,
bradikardijo ali atrioventrikularni blok (A-V blok), za nastanek motenj inšpektorju Uprave uniformirane policije, Ljubljana za nasvete in
prevajanja je nevaren izmenični tok, ki moti prehod ionov preko membranskih
pomoč pri pisanju.
ionskih kanalčkov v celicah sinoatrialnega in atrioventrikulamega vozla.
Te motnje so akutne, lahko pa vztrajajo kot kronična posledica električne
poškodbe srca. Električni tok lahko povzroči tudi neposredne okvare
miokarda (nekroze, opekline, kontuzije kot sekundarna poškodba) ali pa
posredne okvare, ki so posledica hipoperfuzije miokarda (infarkt miokarda)
zaradi spazma koronarnih arterij in aritmij.

43
44
 VNETJE
Uroš Kovačič

1 O predelitev vnetja 46
2 Razvoj vnetja 46
3 Endogeni m ediatorji vn etn e reakcije 47
3.1 Histamin 47
3.2 Polipeptidi 47
3.3.1 Eikozanoidi 47
3.3.2 Dušikov oksid (NO) 48
3.3.3 Citokini in kem okini 49
3.3.4 N evropeptidi 49
4 Aktivacija levkocitov, kemotaksa in fagocitoza 49
5 Sistemski učinki vnetja 50
5.1 Sindrom sistemskega vn etn eg a odziva in sepsa 51
6 Delovanje nekaterih snovi, ki zavirajo vn etje 51
6.1 Nesteroidni antirevm atiki 51
6.2 Glukokortikoidi in druga zdravila, ki zavirajo vn etn o reakcijo
in imunski odziv 51
7 Izpitne te m e 52
8 Viri 52

45
 (razširitev por). Termična poškodba, sevanje in bakterijski toksini ter encimi
1 Opredelitev vnetja
poškodujejo endotelijske celice venul in kapilar (manj pogosto arteriol) in s
Vnetje (inflammatio, lat. iz inflammare = zažgati) je lokalna reakcija tem spodbudijo njihovo nekrozo ali apoptozo.
tkiva na poškodbo, ki poteka predvsem na ravni malih žil
(mikrocirkulacije), lahko pa ima številne, včasih tudi škodljive, Prve celice, ki se aktivirajo, so tkivni bazofilci (žargonsko jih
sistemske učinke. Rezultat lokalnih sprememb v mikrocirkulaciji imenujemo mastociti) in posamezni specializirani tkivni makrofagi
(spremembe v premeru žil, pretoku krvi in prepustnosti žil za (fagocitoza in predstavljanje antigenov imunskim celicam), ki
beljakovine ter aktivacija endotelijskih celic; glej tudi sliko 1) in se že nahajajo v tkivu na mestu delovanja vnetnega agensa.
aktivacije vnetnih celic, je premik krvnih sestavin iz znotrajžilnega Sledi aktivacija endotelijskih celic in nevtrofilcev ter migracija
prostora v intersticij poškodovanega tkiva in s tem koncentracija slednjih v intersticij (nevtrofilci se v vnetišču pojavijo v 6-24 urah).
vnetnih celic ter mediatorjev vnetja na mestu delovanja vnetnega Večji delež makrofagov, ki nastanejo iz krvnih monocitov, pride v
agensa. Vnetje lahko izzovejo številni biološki, kemični in fizikalni vnetišče kasneje, v 24-48 urah, in "čistijo" vnetišče (med drugim
dejavniki ter tudi specifičen imunski odziv na telesu tuje ali lastne fagocitirajo in razgradijo tudi propadle nevtrofilce). Vnetni eksudat
antigene (zlasti preobčutljivostne reakcije vseh štirih tipov po Gellu se lahko popolnoma resorbira (re stitu tio ad in te g ru m ); če je
in Coombsu). Gre torej za zaščitni odziv organizma, katerega cilj poškodba obsežnejša, zlasti pa podaljšana (kronično vnetje), ali
je omejiti, razredčiti in odstraniti škodljive zunanje dejavnike in je porušena struktura tkiva, se v vnetišče vraste vezivno tkivo, ki
komponente poškodovanih celic ter s tem preprečiti njihov vdor v
telo in to že v času pred sproženjem specifičnega imunskega odziva
in seveda tudi potem. Vendar pa lahko v primeru zelo intenzivne poškodba tkiva z vdorom piogenih bakterij
ali dolgotrajne lokalne vnetne reakcije, le-ta pomembno prispeva k
1
lokalni poškodbi tkiva ali pa sproži sistemski vnetni odziv celega
-------------- vnetni m ediatorji
organizma (glej podpoglavje 5).
Progresivne spremembe v vnetišču, ki se navzven kažejo kot
naslednji znaki vnetja: rdečica (rubor ), toplota (calor ), oteklina vazodilatacija (aktivna hiperem ija)
(tumor) in bolečina (dolor), je že v 1 . stoletju opisal Celzus. K temu je
/ \
Virchow v drugi polovici 19. stoletja dodal še peti znak, zmanjšana
zvečana dilatacija/odpiranje dilatacija arteriol
dejavnost vnetega območja (functio laesa).T\ lokalni vnetni znaki prepustnost prekapilarnih sfin k tro v in metarteriol
so posledica delovanja eksogenih (npr. endotoksini - lipopolisaharid venul, kapilar (odpiranje kapilarne (povečan pretok
(LPS)) in endogenih vnetnih mediatorjev (glej podpoglavje 3) za beljakovine mreže) skozi kapilare)

na mikrocirkulacijo in bolečinske živčne končiče (za razlago

mehanizmov glej spodaj). Nekateri izmed kemičnih mediatorjev so napolnjen je kapilarne zvečan hidrostatski
pomembni za številne sistemske učinke vnetja (npr. vročino; glej mreže in venul s krv jo p ritisk v kapilarah
tudi podpoglavje 5). (večja k o lič in a krv i v (transudat)
tk iv u )________________

2 Razvoj vnetja eksudacija plazme v in te rsticij (vnetni eksudat)

Vnetje ima lahko različne morfološke posebnosti, odvisno od I

vnetnega povzročitelja in jakosti vnetnega dražljaja kakor tudi
od lokacije v telesu. Vsa vnetja pa imajo skupne značilnosti, ki
dovoljujejo, da kot modelno vnetje obravnavamo akutno gnojno
vnetje (slika 1). Vazodilatacija (arteriolodilatacija, odpiranje
prekapilarnih sfinktrov) in povečana prepustnost žil za plazemske
beljakovine sta značilni akutni spremembi mikrocirkulacije v
vnetišču (glej sliki 1 in 2 ).
Najpomembnejša vazodilatatorna mediatorja vnetja (glej podpoglavje 3), ki
delujeta neposredno na gladke mišične celice (GMC), sta dušikov oksid (NO)
in prostaciklln (PGI2). NO aktivira topno gvanilat-ciklazo v citoplazmi GMC in
tako poveča znotrajcelično koncentracijo cikličnega gvanozinmonofosfata
(cGMP), ki spodbuja delovanje od cGMP odvisne beljakovinske kinaze. Ta
inaktivira miozinsko kinazo in s tem zavre fosforilacijo miozina ter zniža
citosolno koncentracijo kalcija. Sledi relaksacija GMC in dilatacija žil. PGI2
aktivira citoplazemsko adenilat-ciklazo, kar poveča koncentracijo cikličnega
adenozinmonofosfata, nadaljnji signali, ki sprožijo relaksacijo GMC, pa so
podobni kot pri delovanju NO. Za relaksacijo GMC krvnih žil je torej ključna
inhibicija miozinske kinaze, kar zmanjša fosforilacijo miozina. Vsi ostali
vazoaktivni mediatorji delujejo predvsem posredno, tako da aktivirajo NO-
sintazo v endotelijskih celicah, nekateri izmed njih (npr. bradikinin, citokini)
pa spodbujajo tudi nastajanje prostaciklina. Povečano prepustnost venul
povzročajo endogeni mediatorji vnetja, ki prek svojih receptorjev aktivirajo
endotelijske celice. Sledi reorganizacija kontraktilnih in citoskeletnih
proteinov v teh celicah, skrčenje celic in razrahljanje tesnih stikov med njimi
povečana viskoznost k rv i - ► povečan upor - ► oviran pretok
staža (pasivna hiperem ija)
hipoksija tk iv a m arginacija in m igracija
a k tiv ira n ih n e v tro filce v v tk iv o
I
fagocitoza bakterij
I
* propadanje n e vtro filce v in
lokalna acidoza —► tk iv n ih celic (gnoj),
m igracija m onocitov
Slika 7. Razvoj akutnega gnojnega vnetja in razlaga mehanizmov nastanka
lokalnih znakov vnetja, ki jih opazimo predvsem pri vnetju v koži, podkožju
in drugih strukturah blizu kože. Vnetiščeje toplo zaradi povečanega pretoka
tople krvi iz notranjosti telesa skozi kapilare v vnetem področju kože. Zaradi
večje količine krvi in oksigeniranega hemoglobina v koži se pojavi rdečina.
Vintersticiju nastaja eksudat (za razlago mehanizma glej sliko 2), kar skupaj
z infiltracijo tkiva z levkociti povzroči nastanek vnetne otekline . Bolečina
in povečana občutljivost za bolečinske dražljaje (hiperalgezija) se v vnetišču
pojavita zaradi endogenih mediatorjev vnetja (glej naslednje podpoglavje
in razpredelnico 1), ki senzitizirajo (primarna hiperalgezija) ali neposredno
vzdražijo proste živčne končiče bolečinskih (nociceptivnih) vlaken (glej tudi
poglavje Bolečina). K bolečini prispevajo tudi lokalna acidoza, ki se razvije
med stazo, povišan tkivni tlak zaradi edema ter kisikovi prosti radikali in
lizosomski encimi, ki se sproščajo med fagocitozo.

46
se organizira v brazgotino (fibroza). Nevtrofilci vseh agresivnih
kemijskih reakcij ne preživijo (sproži se njihova apoptoza). Večja
količina mrtvih nevtrofilcev in nekrotičnih tkivnih celic je gnoj
(pus), ki se lahko organizira v absces. Gnoj se navadno odstrani s
kirurškim posegom (ubi pus ibi evacua). Če se z akutnim vnetjem
škodljivi dejavnik ne odstrani, sledi prehod v kronično vnetje, ki
traja dlje časa, pri njem pa sodelujejo predvsem limfociti, makrofagi
in plazmatke. Možen izhod vnetja je tudi smrt organizma zaradi
okvarjene funkcije vitalnega organa (npr. miokarditis, encefalitis,
akutni fulminantni hepatitis) ali zaradi razsoja vnetnega agensa
(bakterije in glive) in vnetnih mediatorjev po organizmu (sepsa).
Za zadnje je še posebej pomembna neučinkovitost mehanizmov,
ki zavirajo razvoj premočnega sistemskega vnetnega odziva, ali pa
prekomerno zaviranje normalnega vnetnega in imunskega odziva
(glej podpoglavje 5.1).
3 Endogeni mediatorji vnetne reakcije
Vse vnetne pojave vodijo kemični mediatorji, ki se sproščajo v
vnetišču (razpredelnica 1 ).To so molekule, ki:
• se lahko sprostijo takoj ob poškodbi, ker so že sintetizirane in
shranjene v sekretornih zrncih v tkivnih bazofilcih, trombocitih
in krvnih bazofilcih - histamin; v trombocitih - serotonin; v
nevtrofilcih in makrofagih - lizosomske proteinaze
• se nahajajo kot neaktivni prekurzorji v plazmi in se aktivirajo
po poškodbi (npr. kininogeni, sistem komplementa)
• se sintetizirajo v aktiviranih tkivnih bazofilcih, makrofagih,
nevtrofilcih ali nociceptivnih nevronih po delovanju vnetnega
dražljaja (npr. prostaglandini, levkotrieni, citokini, dušikov oksid
(NO), dejavnik aktivacije trombocitov (PAF), nevropeptidi).
3.1 Histamin
Biogeni amin histamin je prvi mediator vnetja, ker se tkivni bazofilci
že nahajajo v tkivu v bližini krvnih žil, na mestu delovanja vnetnega
agensa. Vnetni agens sproži degranulacijo tkivnih bazofilcev,
pri kateri se sprosti histamin v okolico celice in povzroči prek
ART. DEL VLN. DLL
KAPILARA
Slika 2. Starlingove sile v vnetišču. Dilatacija arteriol (povečan pretok krvi)
zveča hidrostatski tlak v kapilarah, zaradi zvečane prepustnosti kapilar in
zlasti venul za plazemske beljakovine pa se zveča onkotski (osmotski) tlak
v intersticiju. To poveča efektivni hidrostatski tlaki (Tp) in zniža efektivni
onkotski tlak (in ) v kapilarah v vnetišču (premik prekinjenih k polnim črtam
v diagramu), oboje pa favorizira filtracijo na škodo resorpcije (poveča se
neto filtracija; puščice v diagramu). Zato se v intersticiju kopiči eksudat
(tekočina s povečano vsebnostjo plazemskih beljakovin), vneto področje
pa oteče (lokalni edem).
receptorjev H 1 arteriolodilatacijo in povečano prepustnost venul
za plazemske beljakovine. Bolečina se pojavi, če se sprosti velika
količina histamina, kar vzdraži živčne končiče nociceptorjev prek
receptorjev HI. Učinek histamina je lokalen, hiter in kratkotrajen,
kmalu ga inaktivirajo encimi.
3.2 Polipeptidi
Vnetno aktivni polipeptidi (nekatere komponente koagulacijske-
ga, fibrinolitičnega in kininskega sistema ter fragmenti kom­
plementa - glej sliko 3) v vnetišču nastanejo zaradi proteolitične
razgradnje beljakovin, ki so že v plazmi, nastajajo pa večinoma v
jetrih in tudi v krvnih ter endotelijskih celicah. Proteolitična aktivnost
se pojavi zaradi aktivacije proteolitičnih encimov v plazmi (navadno
ob poškodbi endotelija; slika 3), aktivacije sistema komplementa,
katerega komponente imajo proteinazno aktivnost, in sproščanja
proteolitičnih encimov iz citoplazemskih organel aktiviranih granu-
locitov in makrofagov (glej tudi podpoglavje 4).
Nonapeptid bradikinin in sorodni kinini v vnetišču vzdržujejo dilatacijo
arteriol, povečano prepustnost venul ter prek receptorjev B2 dražijo in
senzitizirajo bolečinske receptorje - proste živčne končiče (bolečina in
primarna hiperalgezija).
Kot vnetni mediatorji delujejo tudi kalikrein (kemotaksa), trombin
(izražanje adhezijskih molekul in sproščanje drugih vnetnih mediatorjev) in
fibrinopeptidi (zvečana prepustnost venul in kemotaksa).
Sistem komplementa je vrsta plazemskih beljakovin, ki z aktivacijo
v obliki kaskadne reakcije dobijo proteolitične lastnosti in
odcepljajo aktivne fragmente komplementa. Kaskadna reakcija se
aktivira po filogenetsko starejši alternativni poti (z endotoksini na
površini bakterij ob navzočnosti properdina in faktorjev B ter D),
ki se sproži takoj po vdoru povzročitelja bolezni v telo, po klasični
poti (z imunskimi kompleksi - specifično protitelo-antigen) ter
po lektinski poti (z vezavo lektina na mananske ogljikohidrate
mikrobov). Nekateri fragmenti (npr. C3a in C5a) se aktivirajo tudi
neposredno po delovanju proteolitičnih encimov, kot sta plazmin
in lizosomske proteinaze. Nastali aktivni fragmenti so močni vnetni
mediatorji: C3a in C5a (anafilatoksina) povečujeta prepustnost
venul, tako da sproščata histamin; C3b je opsonin, ki vezan na
bakterije, olajša fagocitozo, ker imajo nevtrofilci in makrofagi
receptorje za C3b; C5a je močan kemotaktični agens; kompleks
C5-9 (MAC kompleks - angl. membrane attack complex ), vezan na
membrano celice, povzroči lizo celice.
3.3.1 Eikozanoidi
Eikozanoidi so derivati arahidonske kisline, ki je zaestrena z
glicerolom v fosfolipidih, gradnikih celičnih membran. Pri vnetju
aktivirana citosolna fosfolipaza A2 katalizira reakcijo sproščanja
arahidonske kisline (za mehanizem aktivacije glej podpoglavje 4)
v makrofagih, nevtrofilcih, tkivnih bazofilcih, endotelijskih celicah
in trombocitih. Arahidonska kislina se v nadaljnji presnovi (slika
4) lahko usmeri bodisi v sintezo prostaglandinov, prostaciklina in
tromboksana, ključni encim v tej poti je ciklooksigenaza (COX), ali
pa v sintezo levkotrienov, ključni encim v tej poti je lipoksigenaza.
Obstajata dve obliki ciklooksigenaze, COX-1 in COX-2. Prvi encim je
konstitutiven in je vedno aktiven v želodčni sluznici, v endoteliju žil,
47
 v trombocitih in v ledvicah. Drugi pa je inducibilen in se sintetizira
predvsem v celicah vnetišča (zlasti v aktiviranih makrofagih).
Sintezo COX-2 sprožijo npr. PAF, citokini (IL-1, TNF-a), zavirajo pa
glukokortikoidi.
Posamezni prostaglandini se razlikujejo v svojih učinkih, kot skupina
(prostaglandini PGE2 , PGF2 q, PGD2 , in zlasti prostaciklin PGI2) pa
značilno povzročajo lokalno vazodilatacijo (glej podpoglavje 2 ).
Poleg tega povzročajo primarno hiperalgezijo (zlasti PGE2) in
potencirajo delovanje drugih mediatorjev vnetja, ki povečujejo
prepustnost venul.
Levkotrieni (LTC4 , LTD4 in LTE4) zvečujejo prepustnost venul,
LTB4 pa je močan kemotaktični agens in aktivator levkocitov.
PAF [angl. platelet activating factor) je fosfolipidni vnetni mediator, ki pa
ne spada med eikozanoide. V vnetišču nastaja v trombocitih, makrofagih,
nevtrofilcih, eozinofilcih, tkivnih bazofilcih in endotelijskih celicah.
Najpomembnejša pot sinteze izhaja iz ostanka molekule fosfolipida po
odcepu arahidonske kisline, zato je fosfolipaza A2 tudi prvi encim v sintezi
PAF (slika 4). Pri zelo nizkih koncentracijah povzroča vazodilatacijo in
povečuje žilno prepustnost. Med drugim povzroča tudi povečano adhezijo
levkocitov na endotelij, kemotakso, oksidativni izbruh in degranulacijo
nevtrofilcev.
PAF ter predvsem levkotrieni (LTC4 , LTD4 in LTE4 ) so pomembni tudi pri
patogenezi bronhialne astme, ker povzročajo bronhospazem (glej poglavje
Astma).
3.3.2 Dušikov oksid (NO)
NO je topen plin, ki ga tvorijo makrofagi, endotelijske celice in
specifični nevroni v možganih. Tvorbo NO katalizira encim NO-
sintaza (NOS), ki povzroči pretvorbo arginina v citrulin in NO v
prisotnosti molekularnega kisika in NADPH. NOS nastaja po dveh
poteh:
• endotelijske celice in nevroni konstitutivno izražajo NOS, ki se
zaradi delovanja različnih kemičnih mediatorjev hitro aktivira ob
zvečani citoplazemski koncentraciji kalcijevih ionov v prisotnosti
kalmodulina
• v makrofagih pa pride do indukcije iNOS-a (inducibilna NOS),
ko makrofage aktivirajo citokini ali bakterijski LPS. Pri tem ni
potreben znotrajceličen porast aktivnosti Ca2+.

Slika J. Poenostavljen oris nastajanja biološko aktivnih polipeptidov v vnetišču (krepke puščice kažejo smeri pretvorb, šibke pa aktivacijske učinke).
Bralec lahko ugotovi večsmerne medsebojne komunikacije vseh treh plazemskih kaskadnih sistemov (koagulacijsko-fibrinolitičnega, kininskega in
komplementnega sistema). Kadar pride plazma v stik s kolagenom, bazalno membrano kapilar ali medceličnino (strukture z negativnim nabojem), se
v plazmi aktivira Hagemanov faktor (HP), vendar le v navzočnosti prekalikreina in kininogena z veliko molekulsko maso (HMWK, angl. high molecular
weight kininogen; frakcija globulinov a2 v plazmi). Pri tem nastane aktivirani Hagemanov faktor (HFa). HFa je proteolitični encim, ki katalizira proteolizo
prekalikreina v kalikrein. Kalikrein je prav tako proteolitični encim, ki odceplja od kininogena vnetni mediator bradikinin in njemu sorodne kinine, aktivira
nove molekule HF v HFa ter cepi plazminogen v aktivni plazmin. Tudi proteinaze iz citoplazemskih organelov aktiviranih granulocitov, makrofagov in tkivnih
celic lahko aktivirajo HF, če se sprostijo v medcelični prostor. HFa, kalikrein in HMWK so pomembni za aktivacijo koagulacijskega sistema (intrinzična pot),
katerega končni produkt je trombin. Ta cepi fibrinogen v fibrinske monomere; le-ti polimerizirajo v fibrinsko mrežo, ki preprečuje vdor škodljivega dejavnika
v telo. Za razgradnjo fibrina (fibrinoliza) je ključen aktivirani plazmin. Pri tem nastajajo vnetno aktivni fibrinopeptidi. Aktivirani plazmin je pomemben tudi
za aktivacijo HFin aktivacijo sistema komplementa. ACE - encim angiotenzin-konvertaza.

48
 membranski so na luminalni strani endotelnih celic ter z vezavo specifičnih receptorjev
g lu k o k o rtik o id i na levkocitih (ti se razlikujejo glede na tip receptorja) v vnetišče selektivno
los íolipidi i privabljajo potreben nabor levkocitov. Primer je IL-8 , ki ga izločajo predvsem
k aktivirani makrofagi in endotelijske celice in povzroča selektivno aktivacijo
fo sfo lip a z a A 2 in kemotakso nevtrofilcev, medtem ko drugih vrst levkocitov praktično ne
aktivira.
NSA R
aspirin — ► PAF
g lu k o k o rtik o ic li
i arahidonska 3.3.4 Nevropeptidi
'k kislina Periferni končiči nociceptivnih nevronov s tankimi vlakni C in A6
c ik lo o k s ig e n a z a lip o k sig e n a z a ob vzdraženju (npr. s protoni, toploto ali bradikininom) v okolico
sprostijo različne vazoaktivne nevropeptide, ki delujejo na
ciklični ' 5-IIPKTF, endotelijske celice in posredno na celice gladkih mišic (povzročijo
endoperoksidi ekstravazacijo plazemskih beljakovin in vazodilatacijo) ter aktivirajo
tkivne bazofilce, monocite-makrofage in limfocite. To reakcijo
„trom boksan ( T X A ,) levkotrieni imenujemo nevrogeno vnetje. Med pomembnejše nevropeptide
spadajo snov P (SP) in nevrokinin A ter peptid CGRP {angl. calcitonin
prostaciklin (PGI,)
gene related peptide).
prostaglandini V vnetišču nastajajo nekateri neposredni aktivatorji nevrogenega vnetja
(bradikinin, triptaza iz granul tkivnih bazofilcev, protoni - lokalna acidoza,
Slika 4. Nastanek fosfolipidnihmediatorjev vnetja (eikozanoidovin PAF) ter ki se razvije med stazo) in številni drugi dejavniki (PGE2, prostaciklin, citokini
ključna mesta delovanja nekaterih protivnetnih zdravil. NSAR - nesteroidni in živčni rastni dejavnik), ki prek spodbujanja sproščanja nevropeptidov
antirevmatiki, HPETE - hidroperoksieikozatetraenojska kislina, PAF - posredno vplivajo na razvoj nevrogenega vnetja. Te ugotovitve kažejo, da
dejavnik aktivacije trombocitov. na primarne senzorične nevrone vezani nevrogeni mehanizmi sodelujejo pri
razvoju lokalne vnetne reakcije in širjenju vnetja v bližnjo okolico.

Učinek NO je le kratkotrajen, saj se oksidira že v nekaj sekundah.

4 Aktivacija levkocitov, kemotaksa in fagocitoza
Zato deluje parakrino - v tarčne celice v bližini svojega nastanka di­
Aktivacija levkocitov vključuje zapleteno zaporedje dogodkov, ki
fundirá skozi citoplazemsko membrano in vpliva na različne celične
prek porasta znotrajcelične koncentracije kalcijevih ionov in
procese. Med drugim je eden najpomembnejših lokalnih vazodila-
aktivacije različnih encimov vodijo v številne funkcionalne
tatorjev - povzroči relaksacijo gladkih mišičnih celic krvnih žil (za
spremembe v levkocitih: sproži se izražanje in uravnavanje aktiv­
mehanizem glej podpoglavje 2 ).
Ugotovili so, da je nastajanje NO v makrofagih endogeni regulatorni nosti adhezijskih molekul in kemotaksa, nastajanje citokinov, tvorba
mehanizem, ki blaži prevelik vnetni odgovor (zmanjšuje aktivacijo metabolitov arahidonske kisline, fagocitoza, aktivacija NADPH-oksi-
levkocitov, inhibirá delovanje tkivnih bazofilcev ter zmanjša sposobnost daze in nastajanje kisikovih reaktivnih zvrsti v fagosomu ter degra-
adhezije in agregacije trombocitov). V makrofagih pa NO deluje tudi kot
nulacija in sproščanje lizosomskih proteolitičnih encimov.
prosti radikal (NO ima nesparjen elektron, ki reagira s kisikom, superoksidnim
anionom, lahko tudi s kovinskimi ioni - Fe2+, Cu2\ Mn2+), ki je citotoksičen za
Levkocite aktivirajo:
določene mikrobe in druge celice.
• kemotaktični dejavniki prek vezave na receptor, ki je sklopljen s proteini G
• bakterijski endotoksini, proteoglikani in nemetilirani nukleotidi prek re­
ceptorjev TLR {angl. toll-like receptors, npr.TLR-4 za vezavo LPS)
• različni citokini prek citokinskih receptorjev (npr. interferon IFN-y, ki je
3.3.3 Citokini in kemokini
glavni aktivator makrofagov)
Izmed citokinov, ki nastajajo v vnetišču in spodbujajo vnetje, sta • opsonini vezani na mikroorganizme: fragment komplementa C3b prek
najpomembnejša interlevkin-1 (IL-1) in tumorje nekrotizirajoči receptorja CR1, im unoglobulini G prek receptorja za Fc del molekule in
številne plazemske beljakovine (npr. lektin, ki veže manozo, prek recep­
dejavnik (TNF-a ali kahektin). Oba izločajo aktivirani makrofagi
torja C1 q).
in limfociti, IL-1 pa tudi endotelijske celice in drugi tipi celic (npr.
fibroblasti, v osrednjem živčevju pa astrociti in mikroglija). V
Aktivirani levkociti se pod vplivom kemotaktičnih agensov iz
področju vnetja sta mediatorja adhezije levkocitov na endotelij
celic, ki se pasivno prenašajo s krvjo, spremenijo v celice, ki se
kapilar in venul, delujeta tudi kemotaktično, in inducirata sintezo
aktivno gibljejo v smeri vnetišča. Proces se začne med stazo z
drugih kemičnih mediatorjev - drugih citokinov, rastnih dejavnikov,
lepljenjem (adhezijo) marginiranih levkocitov na endotelij s pomočjo
eikozanoidov in NO. Zlasti pa sta pomembna za sistemske učinke
specifičnih adhezijskih receptorjev, katerih izražanje na levkocitih
vnetja (glej podpoglavje 5).
(npr. receptorji, ki pripadajo družini integrinov ter L-selektin) in na
Sintezoinučinkecitokinov,kispodbujajovnetje,zavirajoprotivnetni
endotelijskih celicah (npr. receptorji iz družine imunoglobulinov, E-
citokini (IL-4, IL-10, IL-11, IL-13). Nekateri citokini (zlasti IL-6 ) bodisi
in P-selektin) uravnavajo kemotaktični dejavniki. Sledita emigracija
spodbujajo sistemske vnetne učinke (sinteza beljakovin akutne faze v
(diapedeza) skozi žilno steno in usmeritev gibanja celice v smeri
hepatocitih, endogeni pirogen) bodisi delujejo protivnetno (zavirajo
večje koncentracije kemotaktičnih dejavnikov (kemotaksa).
sintezo IL-1 in TNF-a). Pravo ravnovesje med spodbujevalnimi in
zaviralnimi dejavniki vnetja omeji potencialno škodljive učinke Vezavi kemotaktičnega dejavnika na receptor na plazmalemi, ki je sklopljen
zelo intenzivne lokalne vnetne reakcije. s proteini G, sledi aktivacija inozitoltrifosfatne poti (fosfoinozitol-3kinaza
razcepi membranski fosfolipid fosfatidilinozitoldifosfat v inozitoltrifosfat in
Kemokini so skupina majhnih (8-10 kD) citokinov, ki primarno delujejo kot diacilglicerol), zaradi česar se v citosolu zveča koncentracija kalcijevih ionov
aktivatorji in kemotaktični dejavniki za specifične vrste levkocitov. Vezani (sproščanje Ca2+ iz celičnih depojev in difuzija Ca2+ v citosol prek aktiviranih

49
 kanalčkov v plazmalemi). Ca;* neposredno vpliva na celične procese (aktivator aktivnosti NADPH-oksidaze. Pri vsakdanjem kliničnem delu pogo­
encimov - beljakovinskih kinaz, ki fosforilirajo funkcionalne beljakovine), steje zdravimo bolnike, pri katerih je vnetna reakcija neučinkovita
ali pa ima posreden vpliv prek vezave na beljakovine (npr. kalmodulin,
zaradi pridobljene supresije hematopoeze v kostnem mozgu
gelsolin,...), ki uravnavajo polimerizacijo aktina. Linearni polimeri aktina
tvorijo filamente na vodilnem delu levkocita (filopodij). Med gibanjem celice (levkemije, metastaze v kosteh, kemoterapija pred transplantacijo
se na njenem zadnjem delu vrši hitra razstavitev aktinskih filamentov. kostnega mozga ali pri različnih rakavih obolenjih, toksično delo­
Sinteza cAMP pod vplivom aktivirane adenilat-ciklaze pospeši glikogenolizo, vanje drugih zdravil), ki vodi v levkopenijo (zlasti je problematična
kar zagotovi substrat za močno povečano presnovo aktivirane celice. Kadar
nevtropenija oz. agranulocitoza). Nevtrofilci so lahko neučinkoviti
je v celicah zvečana aktivnost kinaz, se zveča tudi aktivnost fosfolipaze A2,
zato je verjetno, da kinaze aktivirajo fosfolipazo A2 (glej točko 3.3.1). tudi zaradi pridobljenih motenj v kemotaksi in/ali fagocitozi pri
Stiku z opsoniziranim mikroorganizmom sledi aktivna fagocitoza. levkemijah, hudi sepsi, sladkorni bolezni, nedonošenčkih in pri zdra­
Polimerizacija aktinskih filamentov citoskeleta pod plazmalemo omogoči vljenju z velikimi odmerki glukokortikoidov.
tvorbo lamelipodijev, ki obdajo opsoniziran mikroorganizem. Signali, ki
sprožijo nastajanje lamelipodijev so podobni kot pri kemotaksi (aktivacija
inozitoltrifosfatne poti). Pri nastajanju fagosoma se aktinsko omrežje pod
plazmalemo razstavi pod vplivom gelsolina, beljakovine, ki veže Ca2\ 5 Sistemski učinki vnetja
Obsežna lokalna vnetna reakcija zaradi hujše poškodbe, okužbe,
V membrani fagosoma se aktivira NADPH-oksidaza, ki katalizira
opekline ali drugega toksičnega agensa (npr. pankreatitis in/ali he­
prenos elektrona na molekularni kisik v fagosomu. Nastane prosti
patitis po prekomernem uživanju alkohola) deluje kot sistemski
radikal superoksidni ion, iz njega s spontano dismutacijo vodikov
stresor, ki spodbudi odziv celega organizma in se kaže z vročino,
peroksid, z reakcijo med peroksidom in superoksidom pa hidroksil-
neješčnostjo, zaspanostjo, šibkostjo, hujšanjem, levkocitozo (lahko
ni radikal. Proces se imenuje tudi oksidativni izbruh. Pod vplivom
tudi levkopenijo), anemijo, spremembami v sintezi beljakovin
mieloperoksidaze v nevtrofilcih iz vodikovega peroksida in halidov
akutne faze v jetrih in, v primeru zelo močnega sistemskega odziva,
(npr. klorida) nastane hipokloritni ion (HOCI-), zelo močan oksidant
z motnjami v delovanju vseh vitalnih organskih sistemov. Ti sistem­
proteinov in lipidov. Ko se fagosom zlije z lizosomom in s peroksiso-
ski pojavi so vodeni predvsem s citokini, ki se v primeru, da lokalna
mom, se začne tudi encimska razgradnja fagocitiranih mikroor­
vnetna reakcija ne uspe omejiti škodljivih učinkov vnetnega pov­
ganizmov in drugih delcev. Reaktivne kisikove zvrsti uničijo mikro­
zročitelja, preko cirkulacije razširijo iz vnetišča po celem telesu. Gre
organizme v fagosomu. Toksični so tudi za same fagocite, za druge
za citokinski odziv, imenovan tudi odziv akutne faze (za razlago
celice pa le, če se sprostijo v okolico (glej tudi poglavje Reaktivne
mehanizmov glej poglavji Nespecifičen obrambni odziv na stres in
kisikove spojine v patofizioloških procesih). Do sproščanja proteo­
Motnje v uravnavanju telesne temperature). V sistemsko cirkulaci­
litičnih encimov in reaktivnih kisikovih zvrsti iz levkocitov v okolico
jo se iz vnetišča sproščajo tudi mikroorganizmi in endotoksini, ki
pride predvsem ob aktivaciji levkocitov z imunskimi kompleksi, ki so
skupaj s citokini spodbujajo makrofage v različnih organih (zlasti
pritrjeni na tkivnih površinah (npr. glomerulna bazalna membrana -
makrofage v vranici in Kupfferjeve celice v jetrih) k sistemskemu
glomerulonefritis, žilna stena - vaskulitis), kar onemogoča uspešno
izločanju citokinov in aktivaciji nevtrofilcev. Vnetni citokini, ki spod­
fagocitozo (frustrirana fagocitoza).
bujajo vnetje (zlasti IL-1, IL-6 ,TNF-a), imajo naslednje učinke:
• povzročijo mobilizacijo nevtrofilcev iz kostnega mozga v kri in
Neučinkovitost nevtrofilcev najdemo pri nekaterih redkih pri­
proliferacijo njihovih matičnih celic v kostnem mozgu (nevtrofi-
rojenih motnjah adhezije, fagocitoze ali degranulacije levkocitov,
lija)
ter motnji v mikrobicidni aktivnosti levkocitov zaradi pomanjkanja
• zavrejo eritropoezo na ravni matičnih celic v kostnem mozgu
(anemija)
• sodelujejo pri aktivaciji limfocitov T (izločanje limfokinov) in lim­
Razpredelnica 1. Pomembnejši mediatorji vnetja, ki neposredno ali focitov B (izločanje Ig)
posredno vplivajo na nastanek različnih vnetnih pojavov.
• vplivajo na osrednje živčevje kot endogeni pirogeni, povzročijo
vazodilatacija prostaglandini (zlasti PGI2) neješčnost in zaspanost (bolezensko vedenje)
NO • inducirajo izločanje ACTH in kortikosteroidov (kortizolski odziv)
histamin • spodbujajo proteolizo v mišicah
zvečana prepustnost žil (venul) histamin
• spodbujajo sintezo beljakovin akutne faze in zavrejo sintezo ne­
C3a, C5a (prek histamina)
bradikinin gativnih reaktantov akutne faze v jetrih
levkotrieni C,, D4, E<, PAF • povzročajo motnjo v delovanju in okvaro endotelija (povečano
snov P propustnost mikrocirkulacije) ter vazodilatacijo.
IL-1,TNF-a
kemotaksa in C5a
aktivacija levkocitov levkotrien B4, PAF
kemokini, IL-1,TNF-a 5.1 Sindrom sistemskega vnetnega odziva in sepsa
bakterijski produkti
Običajno je sistemski odziv s citokini, ki spodbujajo vnetje, zmeren
bolečina prostaglandini (PGE2)
in ustrezno uravnovešen z delovanjem protivnetnih citokinov (glej
bradikinin
tkivna poškodba lizosomski encimi podpoglavje 3.3.3). Ob vnetju se sprožijo tudi drugi mehanizmi, ki
reaktivne kisikove zvrsti zmanjšujejo in preprečujejo širjenje vnetja. Pri tem sodelujejo
NO hitri refleksni mehanizem prek avtonomnega živčevja (protiv­
vročina (febris) IL-1,TNF-a netni refleks vagusa) in počasnejši pretežno humoralni odziv
prostaglandini
hipotalamo-hipofizno-nadledvične osi (protivnetno delovanje

50
kortizola!). Aferentni del protivnetnega refleksa vagusa se končuje
v nucleus tractus solitarii, efektorski del (sprostitev acetilholina iz va-
gusovih končičev) pa prek nikotinskih receptorjev na membranah
makrofagov zmanjšuje nastajanje vnetnih citokinov (zlasti TNF-a).
Lokalna homeostaza v vnetišču se vzpostavi hitro, brez pomembnih
sistemskih kliničnih znakov in simptomov, in organizmu omogoči
popolno ozdravitev.
Obsežno sproščanje vnetnih citokinov in/ali neustrezna urav­
novešenost njihovega delovanja s protivnetnimi mehaniz­
mi sproži sistemski vnetni odziv z značilnimi znaki in simptomi
(glej zgoraj). Klinična opredelitev tega odziva je definirana kot
sindrom sistemskega vnetnega odziva {angl. systemic inflam m a­
tory response syndrome - SIRS) oz. sepsa, če sistemski vnetni odziv
sproži okužba. Zdi se, da je pomen odziva akutne faze predvsem
v tem, da se mobilizirajo vsi razpoložljivi obrambni mehanizmi v
telesu. Gledano v celoti pa ta odziv pogosto ogroža življenje.
Premočan citokinski odziv v začetni fazi (nekaj dni) povzroča
motnjo v delovanju endotelija in vazodilatacijo. Venodilatacija
(povečana kapaciteta ven; relativna hipovolemija) in povečana
prepustnost mikrocirkulacije za beljakovine, ki povzroči absolutno
hipovolemijo, zmanjšujeta venski priliv v srce, arteriolodilatacija
pa povzroči padec perifernega upora. K zmanjšanemu minutnemu
volumnu srca prispeva tudi oslabljena kontraktilnost srca - zmanjšan
je utripni volumen srca. Vse to vodi v hipotenzijo, zmanjšano prekr­
vitev tkiv in moteno dostavo kisika (stagnacijska hipoksija). K tkivni
hipoksiji pomembno prispevata neustrezna lokalna prerazporeditev
pretoka krvi iz metabolično bolj aktivnih tkiv v metabolično manj
aktivna tkiva in otežena difuzija kisika (intersticijski edem) ter tudi
zmanjšano privzemanje kisika v tkivih zaradi celičnih energetskih
sprememb (glej poglavje Šok). Aktivirani so trombociti, koagulacij-
ski sistem in fibrinolitični sistem, zaradi česar pride do diseminirane
intravaskularne koagulacije (DIK); to povzroči nadaljnjo ishemič-
no-reperfuzijsko okvaro tkiv. V primeru, da homeostatski mehaniz­
mi niso učinkoviti, vodijo te spremembe v moteno delovanje (še
vedno reverzibilno) vseh vitalnih organov (MODS - angl. multiple
organ dysfunction syndrome). Delovanje nekaterih organov (pljuča,
jetra) dodatno prizadenejo toksični učinki s citokini aktiviranih
nevtrofilcev v sistemski cirkulaciji (npr. poškodba alveolokapilarne
membrane pri sindromu akutne dihalne stiske pri odraslem; ARDS
- angl. acute respiratory distress syndrom). Vse to vodi v končno (ire­
verzibilno) večorgansko odpoved, zaradi katere človek umre.
Če traja odziv akutne faze predolgo, grozijo bolniku tudi kronična anemija,
kaheksija in izčrpanost organizma. Po drugi strani pa premočno protivne­
tno delovanje povzroči imunosupresijo (oslabi obrambo organizma proti
mikrobom). V obeh primerih je možna sekundama okužba (npr. z oportu­
nističnimi komenzalnimi bakterijami in glivami ali bolnišničnimi mikrobi s
pridobljeno odpornostjo na antibiotike), ki zaradi izčrpanega citokinske-
ga vnetnega odziva ali premočnega protivnetnega delovanja citoki­
nov vodi v večorgansko odpoved in smrt organizma. Velik del bolnikov
s sepso preživi prvih nekaj dni močnega sistemskega vnetnega odziva in
preide v podaljšano stanje zavrtega imunskega odziva (t.im. imunopa-
raliza). Novejše raziskave izpostavljajo dva vzroka za imunoparalizo: 1) ne­
posredna apoptoza antigen predstavitvenih celic (APC) in limfocitov ter 2)
povečano nastajanje protivnetnih citokinov v preživelih APC, ki so fagocitira-
le apoptotične celice, kar zmanjša odzivnost preživelih limfocitov (anergija)
ali posredno sproži njihovo apoptozo.
Nagnjenost k neravnovesju v delovanju provnetnih in protivnetnih
citokinov (imunološka disonanca, nestabilnost) povezujejo z metaboličnimi
motnjami, prirojenimi motnjami v imunskem sistemu, rakavimi obolenji,
sladkorno boleznijo, predhodnim zdravljenjem z zdravili, ki zavirajo
vnetni/imunski odziv, jetrno cirozo in starostjo. Zlasti so pogosti življensko
ogrožujoči protivnetni in imunosupresivni učinki pri bolnikih s prebitkom
glukokortikoidov v krvi, ki zavirajo normalen vnetni in imunski odziv
organizma na več ravneh (glej podpoglavje 6.2 in Cushingov sindrom v
seminarju Patofiziologija skorje nadledvičnice).
6 Delovanje nekaterih snovi, ki zavirajo vnetje
6.1 Nesteroidni antirevmatiki
Nesteroidni antirevmatiki (aspirin, diklofenaki, naproksen, indo-
metacin, koksibi...) blažijo vnetje, ker zavirajo ciklooksigenazo
(COX), encim za peroksidacijo arahidonske kisline v endoperokside,
intermediate v sintezi prostaglandinov, tromboksanov in prostaci-
klina (slika 4). Cilj farmakoterapije je zavreti aktivnost induci-
bilne COX-2, ki se sintetizira predvsem v celicah vnetišča. V klinični
uporabi so že inhibitorji COX, ki bolj selektivno zavirajo COX-2 kot
COX-1 in imajo zato manj stranskih učinkov (npr. manj peptičnih
ulkusov).
Novejša spoznanja kažejo, da je aktivnost COX-2 pomembna tudi za
normalno delovanje ledvic in endotelija žil, kar je v skladu z ugotovitvami,
da stranskih učinkov na delovanje ledvic ob uporabi inhibitorjev COX-2 ni
bistveno manj. Uporabo nekaterih inhibitorjev COX-2 povezujejo tudi z
destabilizacijo aterosklerotičnega plaka, ki lahko povzroči trombozo v arteriji
(miokardni infarkt, možganska kap).
6.2 Glukokortikoidi in druga zdravila, ki zavirajo vnetno
reakcijo in imunski odziv
Kot vsi steroidni hormoni se glukokortikoidi vežejo na znotrajcelične
receptorje, nastali kompleks steroid-receptor se veže na jedrno DNA
in modulira izražanje genov (glej tudi Patofiziologija skorje nadled­
vičnice v Seminarjih). Protivnetno delovanje glukokortikoidov
temelji na indukciji sinteze in aktivnosti dejavnikov, ki zavirajo
vnetje. Najbolj raziskan med njimi je aneksin-1 (lipokortin-1), ki
zavira delovanje fosfolipaze A2 in COX-2 (slika 4) in tako zmanjša
nastajanje vnetnih eikozanoidov. Pod vplivom glukokortikoidov
izločajo celice aneksin-1 tudi v medcelični prostor, kjer po vezavi
na receptorje na plazmalemi zavira vse stopnje aktivacije levkoci­
tov (predvsem nevtrofilcev in makrofagov) vključno z izločanjem
citokinov in drugih mediatorjev vnetja. Z delovanjem aneksina-1
razlagajo tudi zaviralni učinek glukokortikoidov na sproščanje hista­
mina iz tkivnih bazofilcev. Glukokortikoidi tudi neposredno (preko
inhibicije transkripcijskih faktorjev) zavirajo ekspresijo genov za
vse pomembnejše vnetne citokine in njihove receptorje ter tudi
za COX-2. Na zaviranju tvorbe citokinov in citokinskih receptorjev
limfocitov ter APC temelji njihov imunosupresivni učinek. Zavrejo
tudi kasnejše reparativne procese, kot npr. rast kapilar, množenje
fibroblastov in nastajanje kolagenskih vlaken, zavirajo aktivnost
osteoblastov in posredno vplivajo na povečano resorpcijo kostnine
(sekundarna osteoporoza) ter imajo številne presnovne in druge
stranske učinke (glej tudi Cushingov sindrom v seminarju Patofizi­
ologija skorje nadledvičnice).
Nekatere (zlasti kronične in imunsko pogojene) vnetne bolezni pogosto
zdravimo tudi s citotoksičnimi (npr. metotreksat in ciklofosfamid) in
drugimi imunomodulatornimi zdravili (npr. ciklosporin, ki zavira aktivnost
in nastajanje IL-2). V zadnjem času so vse bolj v uporabi novejša biološka
zdravila (proticitokinska protitelesa).
Vsatazdravilazaradi svojega protivnetnega in/ali imunosupresivnega
učinka zavirajo vnetni odziv in učinkovito blažijo znake vnetja,
vendar pa olajšajo razvoj okužbe (razvoj sepse; glej zgoraj), ki
so pri bolnikih na kronični terapiji s protivnetnimi zdravili (nekatere
51
 revmatične bolezni, sistemske vezivnotkivne bolezni, astma in KOPB,
črevesne vnetne bolezni) še posebno nevarne in pogosto ogrožajo
življenje. Okužbe uspešno zdravimo le z antibiotiki, antimikotiki in
virostatiki.

7 Izpitne teme
• Naštej znake vnetja in razloži mehanizme njihovega nastanka.
• Naštej in opiši skupine endogenih mediatorjev vnetja (navedi
nekaj primerov njihovega delovanja).
• Opiši procese aktivacije levkocitov pri akutnem vnetju in kako so
uravnavani.
• Opiši temeljne razloge za neučinkovit odziv nevtrofilcev pri
vnetju. Naštej nekaj primerov.
• Naštej sistemske učinke vnetja. Kaj jih posreduje? Opredeli SIRS
in sepso. V katerih primerih lahko sistemski vnetni odziv ogroža
življenje?
• Opiši ključne točke biokemičnih procesov v vnetišču, na katere
lahko vplivamo z zdravili. Kako se delovanje protivnetnih zdravil
izrazi na znakih vnetja? Kdaj lahko uporaba protivnetnih zdravil
ogroža življenje?

8 Viri
Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture
2005. Br J Pharmacol. 2006; 148:245-54.
Bone CR. Imunologic dissonance: A continuing evolution in our
understanding of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
and multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Ann Intern Med 1996;
125:680-7.
Črne-Finderle N, Sket D. Vnetje. V: Ribarič S, ur. Izbrana poglavja iz patološke
fiziologije, 9. izdaja, Inštitut za patološko fiziologijo, Univerza v Ljubljani,
Ljubljana; 2001; 45-54.
Grubič Z. Patofiziologija skorje nadledvičnice. V: Ribarič S, ur. Seminarji iz
patološke fiziologije, 1. izdaja, Inštitut za patološko fiziologijo, Univerza v
Ljubljani, Ljubljana; 2008; 99-106.
Guyton AC, Hall JE. Textbook of medical physiology. I1 ,h ed. Philadelphia:
Elsevier Saunders; 2006; 181-203.
Harris RC, Breyer MD. Update on cyclooxygenase-2 inhibitors. Clin J Am Soc
Nephrol 2006;1:236-45.
Hotchkiss RS, Nicholson DW. Apoptosis and caspases regulate death and
inflammation in sepsis. Nat Rev Immunol 2006; 6:813-22.
Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran pathologic basis of disease.
7,h ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005; 47-86.
Lim LH, Pervaiz S. Annexin 1: the new face of an old molecule.FASEB J 2007;
21:968-75.
Pober JS, Sessa WC. Evolving functions of endothelial cells in inflammation.
Nat Rev Immunol 2007; 7:803-15.
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Rang and Dale's Pharmacology. 7,h
ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2007; 203-47.
Robertson MR, Coopersmith CM. The systemic inflammatory response
syndrome. Microbes and Infection 2006; 8:1382-89.
Tracey KJ.The inflammatory reflex. Nature 2002; 420:853-9.

52
 NESPECIFIČNI OBRAMBNI ODZIV
ORGANIZMA NA STRES
Janez Sketelj

1 Uvod in opredelitve 54
2 Simpatiko-adrenalinski odziv 54
3 Kortizolski odziv 54
4 Citokinski odziv 55
4.1 Presnovni učinki citokinov 55
4.2 Citokini in beljakovine oziroma reaktanti akutne faze 55
4.3 Učinki citokinov na obnašanje in drugi učinki 56
5 Stres kot sprožilec bolezni (patogenetski dejavnik) 56
5.1 Nagnjenost k p rekom ernem u odzivu na stres (stresna diateza) 56
6 Izpitne te m e 57
7 Viri 57

53
 1 Uvod in opredelitve so pom em bni predvsem kardiovaskularni in presnovni učinki te
aktivacije. Zaradi kardiovaskularnih učinkov simpatičnega živčevja
Človek in živali ohranjajo zdravje in življenje tako, da vzdržujejo
in adrenalina pride do venokonstrikcije in povečanja kontraktilnosti
dinamično ravnovesje z okoljem in, kljub spremembam v njem,
miokarda ter frekvence bitja srca, kar poveča m inutni volumen srca.
hkrati tudi stalnost svojega notranjega okolja (milieu intérieur -
Nastopi arteriolokonstrikcija v skoraj vseh organih razen v srcu,
Claude Bernard, homeostaza - W. B. Cannon). Za to uporabljajo
pljučih in možganih, v mišicah pa pride do vazodilatacije (učinek
vrsto specifičnih mehanizmov za uravnavanje posameznih količin
adrenalina na žilne adrenergične receptorje beta in kasneje učinek
notranjega okolja (mehanizmi negativne povratne zveze, npr.
lokalne avtoregulacije pretoka). To preusmeri povečan pretok krvi v
za vzdrževanje pH, koncentracije glukoze, pC02, temperature,
krog mišice, srce, pljuča, možgani, kar zagotavlja veliko dobavo kisika
osmolarnosti).
mišicam in ustrezno živčno koordinacijo gibanja, kar vse je nujno
Ce so spremembe v okolju tako hude, da presežejo sposobnosti
za boj ali beg. Presnovni učinki adrenalina, predvsem pospešena
homeostatskih mehanizmov, se začne rušiti celovitost organizma.
glikogenoliza v jetrih in lipoliza v maščevju, povečajo koncentracijo
Stanje v okolju ali v organizmu, ki potencialno ali dejansko
in dobavo glukoze in prostih maščobnih kislin mišicam, to pa sta
ogroža celovitost ali življenje organizma, imenujemo stres,
glavna energetska vira za mišično delo. Adrenalin je tudi eden od
posamezne dejavnike takega stanja pa stresorje. Poznamo dve
spodbujevalcev naslednjega, to je kortizolskega odziva. Skupaj
vrsti stresorjev: procesivne in sistemske.
s povečano aktivnostjo simpatikusa, ki oživčuje tudi imunske
Procesivni stresorje grozeč dejavnik v okolju, zaradi katerega človek
celice, pa ob psihičnih stresih adrenalin že zgodaj spodbudi tudi
z obdelavo senzoričnih informacij v možganski skorji (kortikalno
citokinski odziv: v krvi se poveča koncentracija vnetnih citokinov
procesiranje) ugotovi, da je ogrožen. Sistemski stresorje poškodba
(iz makrofagov, endotelija, adipocitov) in nekaterih beljakovin oz.
organizma, ki je prizadela njegovo homeostazo in povzročila npr.
reaktantov akutne faze (glej naslednji poglavji).
nekrozo tkiva, hipotenzijo, hipoksijo. Med te spadajo: rane, zlomi
kosti, vdor mikroorganizmov v telo, infekcijska bolezen, opekline,
kronična vnetja, operacije. Pogosto nastopata obe vrsti stresorjev
hkrati. Stresorje ponavadi spremljajo bolečina in/ali intenzivna 3 Kortizolski odziv
čustva (tesnoba, strah, jeza ipd.). Povečano izločanje glukokortikoidov iz skorje nadledvičnice,
Organizmi so v evoluciji razvili nespecifičen obrambni odziv pri človeku predvsem kortizola, je kot značilno sestavino
oziroma prilagoditev na različne vrste stresov, zaradi česar se je obrambnega odziva na stres spoznal že Selye. Pride do aktivacije
povečala njihova možnost za preživetje. hipotalamo-hipofizo-suprarenalne osi (os HHS), ki jo nadzoruje
Izraz stres je iz tehnike v medicino po drugi svetovni vojni prenesel kanadski paraventrikularno jedro hipotalamusa. Nevroni tega jedra začno
endokrinolog madžarskega porekla Hans Selye, ki je tudi uvedel zamisel
izločajo nevropeptid kortikoliberin {angl. corticotrophin releasing
o nespecifičnem obrambnem odzivu (imenoval ga je splošni adaptacijski
sindrom). horm one - CRH), ki se po portalnem krvnem obtoku prenese do

Uspešna prilagoditev na stres ne zahteva samo odziva nanj ampak
tudi zmožnost ustreznega uravnavanja tega odziva, da ne bi sam
povzročil dodatne škode organizmu. Nespecifični obrambni odziv
organizma na stres sestavlja usklajeno delovanje živčnega, hor­
monskega in imunskega sistema, med katerimi potekajo več-
smerne komunikacije medsebojnega spodbujanja in zaviranja.
Zaradi preglednosti lahko razdelimo obrambni odziv na stres na tri
navidez ločene odzive, ki pa so v resnici med seboj tesno povezani
in skupaj tvorijo celoto. To so simpatiko-adrenalinski, kortizolski in
citokinski odziv. Glavni možganski integracijski center za odziv na
stres je amigdaloidno jedro.
2 Simpatiko-adrenalinski odziv
Ta odziv se v stresnih razmerah navadno pojavi prvi. Poimenovali
so ga faza alarma, pa tudi odziv za "boj ali beg" {angl. fig h t or
flig h t response), saj poveča zmožnost organizma, da se z grozečo
nevarnostjo spopade ali seji izogne z begom. Procesivni stresorji prek
čutil, obdelave v možganski skorji in prenosa informacije v limbični
sistem (amigdaloidno jedro) prek povezave le-tega s hipotalamusom
spodbudijo vrhovne centre vegetativnega sistema v hipotalamusu,
ti pa vzburijo simpatično živčevje. To vpliva na srce in ožilje. Prek
vzdraženja nevronov, ki oživčujejo sredico nadledvičnice, se iz te
začne izločati adrenalin (in v manjši meri noradrenalin). Če pride do
poškodbe, se simpatiko-adrenomedularni sistem dodatno vzburi
tudi zaradi bolečine. S stališča obram bne sposobnosti organizma
adenohipofize, kjer spodbudi izločanje kortikotropina (ACTH) v
kri. Ta poveča izločanje kortizola iz skorje nadledvičnice. Ta os se pri
stresu aktivira vsaj po treh poteh:
• ponevrogenipoti:procesivnistresorjiaktivirajoparaventrikularno
jedro hipotalamusa po daljši posredni poti prek čutil, senzorične
obdelave v možganski skorji in nato prek limbičnega sistema
do hipotalamusa. Sistemski stresorji, ki povzroče hipotenzijo in/
ali hipoksijo, pa aktivirajo hipotalamus bolj neposredno prek
ustreznih receptorjev in nato prek enega samega preklopa
v možganskem deblu do hipotalamusa. Paraventrikularno
jedro posredno aktivirajo tudi bolečinski dražljaji, ki vzburijo
nociceptorje;
• prek adrenalina, ki se je sprostil iz sredice nadledvičnice in ki
spodbuja izločanje ACTH iz hipofize;
• prek citokinov, ki nastajajo bodisi na mestu poškodbe ali
pa v osrednjem živčevju in ki spodbudijo izločanje CRH iz
paraventrikularnega jedra (glej naslednje podpoglavje).
Kortizol neposredno zavira paraventrikularno jedro hipota­
lamusa in tako hipofizo in zato omejuje aktivnost osi (negativna
povratna zveza). Aktivnost paraventrikularnega jedra pa kortizol
zavira tudi posredno prek limbičnega sistema, katerega nevroni
izražajo glukokortikoidne receptorje, predvsem prek hipokam-
pusa in prefrontalnega korteksa. To omogoča spreminjaje ob­
čutljivosti osi HHS in s tem moči in predvsem trajanja kortizol­
skega odziva na stres (predvsem pri procesivnih stresorjih !), kar
je pom em bno pri razvoju patoloških stanj zaradi kroničnega stresa
(glej podpoglavje Nagnjenost k prekomernemu odzivu na stres).

54
Kortizol ima v okviru odziva na stres številne pomembne učinke:
• krepi učinke kateholam inov iz faze alarma: v sredici nadledvičnice
vzbudi izražanje encima, ki spreminja noradrenalin v adrenalin,
poveča učinkovanje kateholam inov na žile, dolgoročno podpira
nastajanje glukoze in njeno sproščanje v kri tako, da pospešuje
proteolizo v mišicah (pri tem sodeluje s citokini) in pospešuje
glukoneogenezo v jetrih;
• sodeluje pri citokinskem odzivu (glej naslednje podpoglavje):
podpira citokine pri pospeševanju mišične proteolize in spod­
bujanju sinteze beljakovin akutne faze v jetrih, hkrati pa nadzira
in omejuje izločanje citokinov. Zavira tudi aktivacijo in delova­
nje številnih vrst imunskih celic in vnetni odziv, kar je pom em bno
za uravnavanje moči vnetnega odziva na poškodbo tkiva.
• spodbuja obram bno in s strahom povezano obnašanje tako.
da prek spodbujanja amigdaloidnega jedra aktivira locus coeruleus, ki
noradrenergično oživčuje veliko predelov možganov, kar privede do
povečane pozornosti, strahu ali bojevitosti.
4 Citokinski odziv
Po hujši poškodbi organizma in/ali vdoru m ikroorganizm ov v telo,
pa tudi že zaradi procesivnih stresorjev ob psihogenem stresu, se
aktivirajo mehanizmi naravne (prirojene) imunosti, katerih del je
tudi citokinski odziv (imenovan tudi odziv akutne faze). Citokini
so beljakovine, ki jih tvorijo in izločajo različne hem atopoetične in
druge celice. Uravnavajo rast, razvoj in aktivacijo celic imunskega
sistema, sodelujejo pri vnetju in vplivajo na presnovo in aktivnost
različnih drugih vrst celic (nevronov, hepatocitov, mišičnih vlaken
itd.). Delujejo avtokrino, parakrino ali endokrino. Osrednja celica,
ki sproži citokinski odziv, je makrofag. Pri poškodbah, ki porušijo
celovitost organizma, praviloma pride do nekroze tkiva in vdora
mikroorganizmov skozi poškodovano mesto. Do nekroze pogosto
pride tudi v večjih neoplazmah, do vdora m ikroorganizm ov pa
tudi pri infekcijskih boleznih. Makrofagi in nekatere druge celice
imajo na plazmalemi posebne receptorje, ki prepoznajo značilne
m akromolekularne vzorce patogenih m ikroorganizmov, pa tudi
nekatere sestavine lastnih tkiv (p a tte rn recognition receptors).
Tako npr. receptorja CD14 in TLR4 (Toll-like receptor 4) prepoznata
lipopolisaharid po Gramu negativnih bakterij, imenovan tudi endotoksin.
Ob poškodbah in okužbah pride v tkivo bakterijski endotoksin, po
alternativni poti se sproži aktivacija komplementa in makrofagi
začno fagocitirati mikroorganizme in mrtvo tkivo. Vse to troje
v makrofagih aktivira sintezo in sproščanje citokinov, predvsem
interlevkina-1 (IL-1) in tum orje nekrotizirajočega dejavnika (TNFa),
ta dva pa v bližnjih fibroblastih in endotelijskih celicah sprožita
nastajanje interlevkina-6 (IL-6). Ti citokini imajo številne lokalne in
sistemske učinke (mediatorji vnetja, levkocitoza, zvišana telesna
temperatura, aktivacija specifičnih im unskih mehanizmov). V okviru
tega poglavja nas zanimajo predvsem njihovi presnovni učinki,
pa tudi učinki na t.i. beljakovine oziroma reaktante akutne faze
in prek njih na preprečevanje uničujočega sistemskega vnetja,
ter učinki na obnašanje človeka ali živali. Izločanje citokinov iz
makrofagov, endotelija in adipocitov, in posledično porast plazemske
koncentracije beljakovin akutne faze, pa se sproži že pri delovanju
procesivnih stresorjev (psihogeni stres) zaradi aktiviranega
simpatikusa in adrenalina prek adrenergičnih receptorjev na teh
celicah.
4.1 Presnovni učinki citokinov
Najpomembnejša presnovna sprememba med citokinskim
odzivom je preusmeritev presnove beljakovin. Ta ima velik
pomen za preživetje, saj om ogoči, da se lahko v razmerah, ko se
žival ali človek zaradi poškodbe ne more ustrezno hraniti, vzdržuje
koncentracija glukoze v krvi in hkrati sproži sinteza številnih novih
beljakovin, nujnih za obram bo in okrevanje po poškodbi, in sicer
na račun aminokislin iz lastnih, predvsem mišičnih, beljakovin.
Citokini, sproščeni iz makrofagov, aktivirajo hipotalam o-hipofizo-
suprarenalno os in, kot že omenjeno, poveča se izločanje kortizola v
kri. IL-1 in TNF nato skupaj z glukokortikoidi sprožita intenzivno
proteolizo v mišicah, predvsem kontraktilnih beljakovin miozina in
aktina.
Miofibrilarni proteini se po delni proteolizi sproste v citoplazmo, nato pa se
po vezavi z ubikvitinom razgradijo do aminokislin v proteasomih.
Proteoliza v mišicah je v takih razmerah nekajkrat intenzivnejša kot
pri navadnem stradanju, tako da se na dan lahko razgradi tudi do
0,5 kg mišične mase, kar vodi v hitro atrofijo mišic. Zaradi pospešene
proteolize v mišicah se po transaminacijah m očno poveča priliv
alanina v jetra.
Sproščene aminokisline se porabljajo za:
• glukoneogenezo, ki daje glukozo za delovanje možganov in za
reparativne procese;
• sintezo novih beljakovin za obrambo in okrevanje: beljakovin
akutne faze v je trih (glej spodaj), beljakovin za tvorbo levkocitov
v kostnem mozgu, beljakovin za protitelesa in beljakovin za
razmnoževanje celic na kraju poškodbe, za celjenje rane ali kosti,
za regeneracijo funkcionalnega tkiva ali reparacijo tkivnega
defekta z vezivom.
Za to obdobje so značilni hiperglikem ija, neodzivnost na inzulin in
povečanje bazalnega metabolizm a za 10-30 % (zvečano izločanje
antagonistov inzulina!).
4.2 Citokini in beljakovine oziroma reaktanti akutne faze
Pri hujšem stresu se m očno spremeni sinteza beljakovin v jetrih.
Beljakovine akutne faze so plazemske beljakovine, katerih
sinteza v hepatocitih se v razmerah stresa poveča od 50 % do
nekaj 1000-krat nad normalno raven. Sinteza teh beljakovin se
poveča predvsem zaradi učinkovanja IL-6 in IL-1 na hepatocite,
učinek citokinov pa okrepijo glukokortikoidi (glej kortizolski
odziv). Gre za zelo različne beljakovine, ki jih lahko glede na njihov
pom en razdelimo v nekaj skupin:
• poglavitni beljakovini akutne faze sta C-reaktivni protein
(CRP) in serumski am iloid A, katerih sinteza se lahko pospeši
več kot tisočkrat. CRP je filogenetsko stara beljakovina, ki se
kot sestavina mehanizm ov naravne im unosti veže na nekatere
tipične m akrom olekule bakterijske stene in m em bran uničenih
telesnih celic (angl. p a tte rn recognition molecule) in olajša njihovo
fagocitozo (opsonizacija).
Po vezavi aktivira tudi komplement in tako spodbuja vnetni odziv. Ima pa
tudi protivnetne učinke: zavira npr. adhezijo nevtrofilcev na endotelij in
oksidativni izbruh v nevtrofilcih.
Serumski amiloid A je apolipoprotein, ki se vstavi v HDL in
je najbrž pom em ben pri transportu holesterola iz mem bran
55
 propadlih celic. V vnetišču se lahko sprosti iz kompleksa s HDL in
privablja (kemotaksa) ter aktivira levkocite. Pri kroničnih vnetjih
iz njega po patološki proteolizi nastaja netopni amiloid A, ki se
nalaga v tkivih (amiloidoza);
• koagulacijske beljakovine, npr. fibrinogen (med reaktante
akutne faze, katerih koncentracija v plazmi poraste, pa spadajo
tudi von Willebrandov faktor in trom bociti, ki sicer ne nastajajo
v jetrih). Fibrinogen je pomeben pri vnetju (omejitev agensa),
verjeten pomen teh reaktantov pa je tudi priprava na m orebitno
krvavitev ali nadomestitev zaradi krvavitve in hemostaze
izgubljenih sestavin sistema koagulacije krvi;
• inhibitorji proteaz, npr. a, antitripsin, so pomembni za zaviranje
aktivnosti celičnih in plazemskih proteaz, ki se aktivirajo in
sproščajo pri vnetju, da ne bi proteoliza preveč prizadela
normalnih telesnih celic (glej poglavje Vnetje);
• transportne beljakovine za kovinske ione, npr. haptoglobin
(veže hem oglobin in njegov železov ion) in ceruloplazmin (veže
bakrove ione), kar je morda pom em bno za omejitev nastajanja
prostih radikalov na mestu vnetja (glej poglavje Prosti radikali);
• beljakovine sistema komplementa, ki so pomembne pri
sproženju vnetja in so del mehanizmov naravne imunosti (glej
poglavje Vnetje).
Koncentracija nekaterih plazemskih beljakovin, ki nastajajo v
jetrih, pa se med odzivom akutne faze zniža ("negativni reaktanti
akutne faze"). To sta npr. albumin in transferin (prenašalec Fe3+).
Zmanjšana sinteza albumina omogoča porabo aminokislin v jetrih
za sintezo beljakovin akutne faze, padec koncentracije transferina
pa prispeva k padcu koncentracije Fe v plazmi, kar zmanjšuje
možnosti za razmnoževanje bakterij (glej tudi Anemije pri kroničnih
boleznih!).
Beljakovine akutne faze bodisi spodbujajo vnetje bodisi delujejo
protivnetno. Vnetje spodbujajo npr. serumski amiloid A, sestavine
komplementa in delno CRP. Slednji spada tudi med protivnetne
beljakovine, prav tako kot tudi antiproteaze in vezalci kovinskih
ionov. Zdi se, da je v celoti gledano pomen beljakovin akutne faze v
tem, da spodbujajo vnetje kot lokalni odziv na kraju poškodbe,
zavirajo pa sistemsko vnetje oziroma vnetje v neprizadetih
delih telesa, ki bi uničilo organizem.
Citokinski odziv akutne faze je nadzorovan, v nadzor sta vklju­
čena tako endokrini sistem kot osrednje živčevje. Pomemben
efektorski del negativne povratne zveze predstavljajo glukokorti-
koidi (katerih izločanje prek hipotalamusa in hipofize spodbujajo
tudi citokini), ki zavirajo nastajanje citokinov v makrofagih in drugih
celicah in sploh delujejo protivnetno. Tudi nekateri citokini, ki na­
stajajo hkrati z vnetnim i citokini, delujejo protivnetno (npr. IL-6).
Pomembno je pravo ravnovesje med spodbujevalnimi in zaviral­
nimi dejavniki vnetja.
Če so vnetni dejavniki premočni glede na protivnetne dejavnike (npr.
pri zgodnji fazi sepse), je življenje ogroženo zaradi sistemskih vnetnih
sprememb. Če traja citokinski odziv akutne faze predolgo, grozijo bolniku
anemija, kaheksija in amiloidoza. Po drugi strani pa premočno protivnetno
delovanje deluje imunosupresivno (apoptoza imunskih celic kot vzrok smrti
v pozni fazi sepse) in omogoči komenzalnim bakterijam in glivicam vdor v
tkivo in nevarno infekcijo (npr. pri hudo poškodovanih ljudeh na intenzivnih
oddelkih).
Znak, da v organizmu poteka citokinski odziv akutne faze, je
pospešena sedimentacija eritrocitov (za podrobnosti glej seminar
56
Spremembe beljakovin v plazmi). Zato je ta pospešena pri akutnih
in kroničnih m ikrobnih vnetjih, infekcijskih boleznih, sistemskih
avtoimunskih vnetnih boleznih veziva in sklepov, ishemičnih
nekrozah tkiv, m alignomih z nekrozami, obsežnih poškodbah in
operacijah. Nekatere beljakovine akutne faze, predvsem fibrinogen,
se namreč vežejo na eritrocite in prek nevtralizacije negativnih
nabojev na njih povzroče njihovo zlepljanje v stebričke, zato v testni
cevki hitreje sedimentirajo. Danes se zaradi večje natančnosti in
občutljivosti za ocenjevanje tega odziva čedalje bolj uporablja kar
določanje koncentracije CRP v plazmi.
4.3 Učinki citokinov na obnašanje in drugi učinki
Citokini IL-1, TNF, IL-6, ki se pospešeno sproščajo med odzivom
akutne faze, so odgovorni za pojav tim. bolezenskega vedenja
{angl. sickness behaviour) pri delovanju sistemskih stresorjev. Sprožijo
izločanje citokinov iz celic v možganih, ti pa vplivajo na nevrone in
značilno spremenijo vedenje: pojavijo se neješčnost (anoreksija),
zaspanost (somnolenca), nedejavnost (letargija), šibkost ter upad
socialnih stikov in libida;
Citokini tudi:
• zmanjšajo nastajanje eritropoetina in upočasnijo prehod žele­
zovih ionov iz makrofagov v eritropoetske celice, kar po daljšem
času lahko vodi v anemijo (glej Anemija pri kroničnih boleznih);
• pri podaljšanem trajanju tega odziva nastopi pri odraslem kahe­
ksija, pri otrocih pa zastoj rasti (upad števila receptorjev za rastni
hormon na hepatocitih in zmanjšana sinteza somatomedina).
5 Stres kot sprožilec bolezni (patogenetski dejavnik)
Nespecifičen odziv na stres je učinkovit obram bni odziv pri
kratkotrajnem stresu. Kronični stres in kronično spodbujen odziv
nanj pa lahko sama po sebi sprožata bolezenska stanja, torej delujeta
patogeno. Kronični stres in iz njega izvirajoče kronične bolezni
so lahko posledica bodisi dolgotrajnega učinkovanja hujših
stresorjev ali pa nagnjenosti človeka k pretiranemu odzivu na
običajne stresorje okolja, pogosto pa kombinacija obojega.
5.1 Nagnjenost k prekomernemu odzivu na stres (stresna
diateza)
Pretirana odzivnost na stres je lahko prirojena (dedni dejavniki)
ali pridobljena zaradi dejavnikov okolja ali pa posledica obojega.
Kaže se kot pretirana aktivacija osi HHS s posledično previsokimi
koncentracijami kortizola v krvi zaradi slabo odzivne negativne
povratne zveze na glukokortikoide (patološki deksametazonski
supresijski test). Vzrok za to je najverjetneje motnja v možganskih
področjih zunaj hipotalamusa, ki določajo občutljivost te osi na
stres (hipokampus, amigdaloidno jedro, prefrontalna možganska
skorja). Pri stresni diatezi je povišana tudi koncentracija vnetnih
citokinov v krvi in možganih. Najbolje proučeni dejavnik okolja, ki
lahko povzroči trajno preobčutljivost osi HHS pri odraslih, je stres
v zgodnji otroški dobi (materino zanemarjanje otroka, nasilje
nad otrokom) ali celo že med nosečnostjo (motnje prehranjenosti
ploda).
Pri poskusnih glodalcih in primatih zanemarjanje ali premajhno lizanje-
čiščenje mladičev takoj po rojstvu s strani samice-matere povzroči trajne
epigenetske spremembe v genomu nevronov hipokampusa (metilacija
promotorja gena za glukokortikoidni receptor), zaradi katerih se zmanjša
izražanje glukokortikoidnih receptorjev v hipokampusu. To oslabi
negativno povratno zvezo kortizola, ki poteka prek teh nevronov na
os HHS, in trajno poveča izločanje kortizola ob stresnih razmerah pri
odraslih živalih. Prek učinkov kortizola na amigdaloidno jedro se okrepi
tudi s strahom povezano vedenje teh živali. To spoznanje poudarja velik
pomen tesnih telesnih in čustvenih stikov med materjo in novorojenčkom
za duševni razvoj otroka in kasneje odraslega.
Pri dolgotrajnem delovanju sistemskih stresorjev in podaljšanem
citokinskem odzivu se lahko razvijejo že omenjena stanja, kot so
anemija, kaheksija ali amiloidoza.
Pretiran odziv na stres in povečano izločanje kortizola sta pri
ljudeh povezana s pogostejšimi duševnimi, metaboličnimi in
kardiovaskularnimi boleznimi.
Kronični psihični stres povzroči fizične spremembe (atrofija den-
dritov, spremenjeno izražanje glukokortikoidnih receptorjev) v
predelih možganov, ki zavirajo aktivnost paraventrikularnega
jedra (prefrotalni korteks, hipokampus), zato se poveča odziv­
nost osi HHS in simpatikusa na nove strese.
Kronično stresno stanje vodi tudi do motenj učenja in spomina.
Vzrok za to bi lahko bila povišana koncentracija glukokortikoidov
in citokinov v možganih, kar zmanjša sposobnost nevronov v
hipokampusu, ki so verjetno povezani z učenjem in nastajanjem
spomina, za uravnavanje citoplazemske koncentracije kalcija, to
pa m oti rast dendritov (atrofija) in sinaptično plastičnost. Pride tudi
do padca ravni živčnih trofičnih dejavnikov in proti-apoptotičnih
dejavnikov, kar lahko privede celo do odmiranja teh nevronov.
Zmanjšano pa je tudi nastajanje novih nevronov v hipokampusu,
kar vse se kaže v zmanjšani prostornini hipokampusa.
Pretiran kortizolski odziv, zaradi povečanega odziva na psihogeni
stres pa tudi pretiran citokinski odziv, sta značilna za velik del
bolnikov z depresivnimi epizodami in samomorilnim vedenjem
ter za bolnike s sindromom odvisnosti od psihoaktivnih snovi,
depresivne epizode pa so dejavnik tveganja za Alzheimerjevo
bolezen (4D: depression, death, drugs, dementia). Za vsa ta stanja
je skupno, 1) da so bolj pogosta pri ljudeh, ki so bili v zgodnjem
otroštvu zanemarjanj ali psihično, telesno ali spolno zlorabljanj, in 2)
da je stres v odrasli dobi pogosto sprožilni dejavnik zanje.
Kot dedni dejavniki so pri sproženju teh bolezni poznane mutacije v genih
beljakovin, udeleženih pri serotoninskem prenosu vzburjenja v možganih -
prav serotoninergične živčne poti pa so tiste, ki pri mladičih živali prenašajo
učinke taktilnega draženja na izražanje glukokortikoidnih receptorjev v
nevronih hipokampusa. Poleg tega so snovi, ki dvigajo raven serotonina v
možganskih sinapsah, najpomembnejša zdravila proti depresiji.
V možganih sta sistema za nagrajevanje in odziv na stres tesno in
recipročno povezana: naravne nagrade blažijo učinke stresa na
aktivnost osi HHS, kronični stres pa spodbuja iskanje nagrad
(npr. okusne energetsko bogate hrane ali droge!).
Kronični in pretirani stresni odziv s hiperkortizolizm om , hiperakti-
vacijo simpatikusa in povečanim izločanjem pro-vnetnih citokinov
zato povzroča tudi metabolične motnje. Domneva se, da lahko ob
sodobnem stresnem načinu življenja in ob povsod lahko dostopni
visokokalorični hrani tako odzivanje vodi v trebušno debelost, di-
slipidemijo, neodzivnost na inzulin ali celo diabetes tipa 2 in posle­
dično v hipertenzijo (metabolični sindrom). Posledica tega pa je
pospešena ateroskleroza in z njo povezane kardiovaskularne
bolezni (glej ustrezna poglavja v učbeniku).
6 Izpitne teme
• Opredeli stres, stresorje in nespecifičen odziv organizma na stres!
• Kako se razvije simpatiko-adrenalinski odziv in kakšni so učinki
adrenalina v okviru obram bnega odziva?
• Kako se sproži kortizolski odziv in kakšni so učinki kortizola, ki se
sprosti pri tem odzivu?
• Kaj sproži citokinski odziv in kateri citokini so pri tem udeleženi?
• Kateri je najpom em bnejši presnovni učinek citokinov med
odzivom akutne faze?
• Opredeli in naštej najpom em bnejše skupine beljakovin akutne
faze in opiši njihov pomen!
• Kdaj in zakaj se pospeši hitrost sedimentacije eritrocitov?
• Kako citokinski odziv spremeni obnašanje?
• Kako je nadzorovan citokinski odziv?
• Opiši nekaj primerov, kako so posamezni odzivi med nespecifičnim
odzivom na stres povezani med seboj v celoto!
• Kaj je stresna diateza in kakšen je njen pom en pri boleznih
človeka?
7 Viri
Arnsten AFT. Stress signalling pathways that impaire prefrontal cortex
structure and function. Nature Rev Neurosci 2009; 10:410-22.
Baumann H, Gauldie J. The acute phase response. Immunol Today 1994; 15:
74-80.
Black PH. The inflamatory response is an integral part of the stress response:
implications for atherosclerosis, insulin resistance, type II diabetes and
metabolic syndrome X. Brain Behav Immun 2003; 17: 350-64.
Dorio J, Meaney MJ. Maternal programming of defensive responses through
sustained effects on gene expression. J Psychiatry Neurosci 2007; 32:
275-84.
Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to
inflammation. N Engl J Med 1999; 340:448-54.
Hasselgren PO. Catabolic response to stress and injury: implications for
regulation. World J Surg 2000; 24:1452-9.
Hayley S, Poulter MO, Merali Z, Anisman H. The pathogenesis of clinical
depression: stressor- and cytokine-induced alterations of neuroplasticity.
Neuroscience 2005; 135:659-78.
Lee AL, Ogle WO, Sapolsky RM. Stress and depression: possible links to
neuron death in the hippocampus. Bipolar Disord 2002; 2:117-28.
Licinio J, Frost P. The neuroimmune-endocrine axis: pathophysiological
implications for the central nervous system cytokines and hypothalamus-
pituitary-adrenal hormone dynamics. Braz J Med Biol Res 2000; 33:
1141-8.
Munford RS, Pugin J. Normal responses to injury prevent systemic
inflammation and can be immunosuppresive. Am J Respir Crit Care Med
2001;163:316-21.
Schulkin J, Morgan MA, Rosen JB. A neuroendocrine mechanism for
sustaining fear. TRENDS Neurosci 2005; 28:629-35.
Selye H. Hormones and resistance. J Pharm Sci 1971; 60:1 -27.
Steel DM, Whitehead AS.The major acute phase reactants: C-reactive protein,
serum amyloid P component and serum amyloid A protein. Immunol
Today 1994;15:81-7.
Suffredini AF, Fantuzzi G, Badolato R, Oppenheim JJ, O'Grady NP. New
insights into the biology of the acute phase response. J Clin Immunol
1999; 19: 201-14.
Ulrich-Ali YM, Herman JP. Neural regulation of endocrine and autonomic
stress responses. Nature Rev Neurosci 2009;10: 397-409.
57
58
 HIPOTERMIJA IN HIPERTERMIJA
Robert Zorec

1 Norm alna tem peratu ra sredice telesa 60

2 Zakaj mora biti tem peratu ra pri življenjskih procesih stalna? 60
3 Bilanca to plo te in opredelitev hipo- in hiperterm ije 60
3.1 Term ogeneza 60
3.2 Termoliza 61
4 Hipoterm ija 61
5 Hiperterm ija 62
6 Izpitne te m e 63
7 Viri 64

59
 1 Normalna temperatura sredice telesa
Kadar govorimo o telesni temperaturi, mislimo na tisto v
telesni sredici. Sredico ovija plašč. Ti področji sta anatomsko
težko določljivi. Pri nizki zunanji temperaturi predstavljajo telesno
sredico le notranji organi. V toplem okolju pa je sredica večja in je
omejena s plaščem, ki je lahko zelo tanek. V povprečju znaša telesna
temperatura človeka (sredice) 36,7 ± 0,4 °C (moški) in 36,9 ± 0,4
°C (ženske, povprečje ± standardna devijacija) izmerjena oralno
v skupini odraslih preiskovancev starosti 18-40 let). Tudi če smo
izpostavljeni različnim klimatskim razmeram, se telesna temperatura
sredice le malo spremeni.
Človek spada med bitja, ki lahko uravnavajotelesnotemperaturo vtakoozkem
območju zaradi posebnih mehanizmov, ki so skupni za vse homeotermne
živali (sesalci in ptiči). To skupino imenujemo tudi endotermne živali, saj
je za vzdrževanja stalne telesne temperature potrebno razmeroma veliko
tvorjenje telesne toplote. V drugi skupini živali (ektotermne, poikilotermne)
pa je značilno, da se telesna temperatura uravnava predvsem prek vedenjskih
vzorcev (termoregulacija z vedenjem), saj je pri njih endogeno nastajanje
toplote veliko manjše v primerjavi z endotermnimi živalmi.
2 Zakaj mora biti temperatura pri življenjskih
procesih stalna?
Življenjski procesi ne morejo potekati pri poljubni temperaturi.
Obstoj življenja je tipično povezan z razmeroma ozkim
tem peraturnim območjem 0-45 °C (biokinetična cona). To
om ejitev pogojuje strukturna organiziranost celice. Celico obdaja
membrana, notranjost je predeljena v različne predelke, ki so tudi
obdani z membranami. Na teh membranah, v citosolu in v lumnu
celičnih predelkov so encimi, ki katalizirajo različne biokemične
reakcije, ki so med seboj sklopljene (v času in prostoru). Te reakcije
so odvisne tudi od fizikalnih procesov (npr. difuzija ionov in drugih
snovi v vodni raztopini). Da bi procesi potekali usklajeno, mora biti
zagotovljena stalnost temperature, in sicer iz dveh razlogov:
• hitrost biokemičnih procesov je v primerjavi s fizikalnimi izredno
občutljiva na spremembe temperature
• vsaka od stopenj v verigi biokemičnih reakcij, ki jih katalizirajo
encimi, ima "individualno" občutljivost na spremembo tempera­
ture.
Občutljivost procesov na spremembo temperature določimo tako, da
izračunamo količnik Q10, ki pove za kolikokrat se hitrost kakega procesa
spremeni, če spremenimo temperaturo, pri kateri proces poteka, za 10 °K:
Qio = W 110/(Y T2)]
V zgornji enačbi predstavljata v 1 in v2 hitrosti procesa pri temperaturah T 1
in T2 (v °K). Q-jq znaša za biokemične procese tipično 2 do 3, medtem ko je
difuzija (fizikalni proces) od spremembe temperature manj odvisna (Q 1 0 =
1,1 do 1 ,2 ). Če so v celici sklopljeni procesi, ki imajo različno temperaturno
občutljivost, lahko pride do prekinitve sklopitve.
[A) ka -» IB] kb -> [C]...
Zgornja shema predstavlja izsek iz verige sklopljenih procesov, v katerih
reaktant A vstopi v reakcijo z encimom in nastane produkt B. V trenutku ko ta
nastane, lahko vstopi v reakcijo z drugim encimom kot reaktant B in nastane
produkte. Hitrostni konstanti kimata lahko različni temperaturni občutljivosti:
Q 1 o(fra) = 1 '5; Q io ^ b * = 3'5, V Primeru spremembe temperatur lahko pride
do spremembe koncentracije reaktantov. Če znižamo temperaturo, pri
kateri potekajo ti procesi, potem pričakujemo, da se bo pričela koncentracija
reaktanta/produkta B povečevati, če pa zvišamo temperaturo, se dogodi, da
bo koncentracija reaktanta/produkta B znižana. Lahko bo prišlo do padca
v koncentraciji B do mere, ko se veriga procesov ustavi. (Hitrost procesa je
odvisna od produkta hitrostne konstante in koncentracije.)
60
3 Bilanca toplote in opredelitev hipo- in hipertermije
Za vzdrževanje stalne temperature sredice telesa mora biti
bilanca toplote ves čas ničelna. Z drugim i besedami, kolikor
toplote v telesu nastane in jo prejmemo iz okolice, toliko se je mora
tudi iz telesa oddati. Procesi termoregulacije imajo v homeostazi
telesa dom inantno vlogo. Zaradi vzdrževanja telesne temperature
v vročem okolju se lahko v telesu razvije dehidracija. To pa zato,
ker je v hierarhični organizaciji homeostatičnih mehanizmov
termoregulacija prav med najpomembnejšimi homeostatičnimi
procesi.
Termoregulacijski sistem sestoji iz termoreceptorjev (za
hladno in za toplo, centralni, periferni), efektorskih organov
(določajo termogenezo in termolizo) in iz nadzornega centra v
hipotalamusu. V nadzornem centru so mehanizmi, ki določajo
nastavitveno točko ("setpoint') telesne temperature. To vrednost
lahko primerjamo z referenčno vrednostjo, ki jo ima vsak termostat,
mehanizem delovanja pa ni poznan. V skladu z zaznano tem peraturo
na periferiji in v telesni sredici se v nadzornem centru vrednosti
primerjajo z nastavitveno točko. Če so odstopanja, se aktivirajo
procesi za termolizo oziroma termogenezo. Natančneje, če je
temperatura višja od nastavljene, se aktivirajo procesi za termolizo
in hkrati se inhibirajo procesi za termogenezo. Če je temperatura
nižja od izmerjene, se aktivirajo procesi za termogenezo in hkrati se
inhibirajo procesi za termolizo.
Toplotno bilanco vzdržujejo fizikalni in fiziološki procesi. Zaradi
različnih razlogov se lahko bilanca toplote v telesu spremeni. Če
je bilanca negativna, se bo telesna temperatura zniževala. Ko
temperatura sredice pade pod normalno, govorim o o hipotermiji.
Če je bilanca pozitivna, se bo temperatura telesa (sredice) zviševala.
Kadar temperatura telesne sredice naraste nad normalno, govorim o
o hipertermiji.
3.1 Termogeneza
Toplota v telesu nastane kot stranski produkt katabolizma. Pri
presnovi se energija iz zaužite hrane preoblikuje v tri oblike: skladišči
se v obliki kemične energije, uporabi se za opravljanje zunanjega
(mehanskega) dela, pretvori se v toploto. Če se opravlja zunanje
delo, je izkoristek energije lahko tudi 20 %, preostalih 80 % pa se
pretvori v toploto. Pretvorba energije v top loto v kilokalorijah na
časovno enoto se imenuje metabolična (presnovna) intenzivnost.
Kilogram telesne mase (v bazalnih razmerah) na uro proizvede 1
kcal (4,2 kJ) toplote.
Presnovna intenzivnost se spreminja v odvisnosti od različnih
dejavnikov.
Mišično delo lahko poveča nastajanje toplote tudi za 5- do 10-krat
za kratkotrajno obdobje (ura ali dve, glej poglavje Metabolizem v
učbeniku). Mišično drgetanje predstavlja tudi pomemben obrambni
mehanizem v stanjih, ko se telo lahko podhladi.
Na presnovno intenzivnost vplivajo različni hormoni, predvsem
adrenalin in tiroksin. Prvi deluje bolj kratkotrajno, tiroksin pa lahko
vpliva na presnovno intenzivnost več tednov.
Velikost telesa tudi vpliva na presnovno intenzivnost. Predvsem
je pom em bno razmerje med maso (volumnom) in površino
telesa. Večje kot je telo, razmeroma manjšo površino ima, zato je
tudi efektivna površina, preko katere se oddaja toplota, za večje
organizme sorazmerno manjša.
Pri homeotermnih živalih z veliko maso je presnovna intenzivnost na
kilogram telesne mase manjša, kot pa pri manjših živalih, kar je povezano nastane tudi pri nesrečah (brodolom ci, nesreče v visokogorju
z zgoraj navedeno odvisnostjo med površino in volumnom (maso) telesa. itd.). Ogrožena skupina so tudi dojenčki. Akcidentalna hipoterm ija
Tako je presnovna intenzivnost kilograma mase dojenčka večja kot pri
se lahko konča s sm rtnim izidom, če ni pravočasne pom oči ali če
odraslem človeku.
podhlajeni osebi ne znamo pravilno pomagati.
Telesna temperatura močno vpliva na presnovno intenzivnost. Pri
Na drugi strani se terapevtska hipotermija uporablja tudi v
vročini se ta zviša, saj so presnovni procesi predvsem biokemični.
klinični praksi (kirurška hipoterm ija, podhlajevanje bolnikov po
Za te je značilno, da so tem peraturno občutljivi. Nasprotno pa se s
prestanem prim arnem srčnem zastoju). Pri shranjevanju tkiv in celic
podhladitvijo presnovna intenzivnost m očno zmanjša.To se koristno
se uporablja ohlajevanje in tudi zamrzovanje. Pri prim arnem srčnem
uporablja pri kirurških posegih, ko je potrebno ustaviti krvni obtok,
zastoju so ohlaja telo z uvajanjem ohlajene fiziološke raztopine. S
in v oddelkih za intenzivno terapijo, ko zaradi primarnega srčnega
podhlajevanjem telesa se zmanjša poraba energije, upočasni se
zastoja s podhlajanjem zmanjšajo razvoj poškodb v možganih.
presnova. To pa deluje protektivno, saj lahko brez škodnih posledic
Preživetje možganov brez škode je daljše, če so možgani podhlajeni
ustavimo krvni obtok za dlje časa, kot če bi bilo to storjeno pri
(upočasnjena presnova).
norm alni tem peraturi. Ker poteka terapevtska hipoterm ija v strogo
Presnova se zaradi vseh om enjenih in drugih vplivov spreminja
nadzorovanih razmerah, je ta proces reverzibilen.
od človeka do človeka. Zaradi tega se bazalna presnova določa v
Pri tem pa je potrebno upoštevati, da se pri anesteziranem bolniku
standardiziranih pogojih (določi sejo po 12-urnem postu, zjutraj po poveča nagnjenost k izgubi krvi tudi zaradi blage hipotermije, kar so
spanju, ko oseba ni imela vsaj eno uro nobene telesne aktivnosti, pri pokazale klinične izkušnje. S tem se poveča verjetnost transfuzije krvi med
sobni tem peraturi okoli 25 °C). operativnimi posegi.

Najprej si poglejm o patofiziologijo hipotermije. Če je v telesu

3.2 Termoliza človeka bilanca toplote negativna, se prične telo ohlajati.
O dgovor telesa je odvisen od telesne tem perature. Glede na stopnjo
Telesna toplota se izgublja s fizikalnimi (radiacija, kondukcija,
podhladitve ločim o več faz:
konvekcija) in fiziološko-fizikalnimi (znojenje - evaporacija)
• faza ekscitacije (36 do 32 °C)
mehanizmi. V mirovanju so izgube telesne top lote z radiacijo
• faza dekompenzacije (32-25 °C)
(elektrom agnetno sevanje) največje, če smo v zmernih ali hladnih
• faza klinične smrti, v it a m in im a
klimatskih pasovih. Če pa smo v okolju, ko je tem peratura 35 °C in
• biološka smrt.
več, telo z radiacijo tudi prejema toploto. V norm alnih razmerah so
top lo tn i pretoki s kondukcijo zelo majhni. Če pa smo v mrzli vodi, so
V prvi fazi hipotermije (faza ekscitacije) se aktivirajo mehanizmi,
konduktivni pretoki top lote zelo veliki in ogrožujoči. Pri tem peraturi
ki zmanjšujejo negativno bilanco top lote v telesu. Mehanizmi
vode nekaj stopinj nad ničlo se človek podhladi, onesvesti in umre
zajemajo povečano term ogenezo (poveča se presnova predvsem
že v manj kot uri (brodolomci). Konvekcijske izgube top lote so
z drgetanjem ) in zmanjšano term olizo (periferna vazokonstrikcija,
povezane zgibanjem mas (gibanje zraka, gibanje krvi v plašču telesa).
prekinitev znojenja). V fazi ekscitacije se poveča poraba kisika, v tej
Pri visoki tem peraturi in vlažnosti zraka se toplota oddaja bolje, če
fazi je povečana aktivnost simpatičnega avtonom nega živčevja, ki
smo izpostavljeni toku zraka (ventilator, veter). Prenos top lote med
se izrazi s tahikardijo, poveča se m inutni volum en srca, poveča se
telesno sredico in plaščem poteka predvsem konvektivno, tako da
frekvenca dihanja. Zaradi simpatične stimulacije se adrenalin izlije v
se toplota prenaša s krvjo.To pomeni, da uravnavanje prekrvljenosti
kri. To je povezano z neugodnim počutjem , ki sproži aktivno iskanje
v koži, vpliva na uravnavanje pretokov top lote prek plašča telesa. Pri
rešitve iz ogrožujočega stanja. Če ta splošna mobilizacija ne vpliva
znojenju se toplota izgublja z evaporacijo. Če izpari 1 I znoja, se
na negativno bilanco v telesu tako, da se hitrost ohlajanja zmanjša
iz telesa odvede 580 kcal toplote. To količino primerjaj s toploto, ki
ali pa sploh zavre, telesna tem peratura sredice še naprej pada. S
nastane v bazalnih razmerah in s toploto, ki nastane pri enournem
padanjem telesne tem perature pa se pričnejo vsi kompenzacijski
intenzivnem mišičnem delu! Voda se, razen z znojenjem, izgublja
odzivi faze ekscitacije zmanjševati, saj nižja tem peratura deluje
z evaporacijo preko površine telesa m im o znojnic (perspiratio
zaviralno na vse presnovne procese. Ko tem peratura pade na okoli
insensibilis) in preko pljuč, kar tudi prispeva k izgubi telesne toplote.
32 °C, kompenzacijski mehanizmi prenehajo delovati, nastopi
V nasprotju s tem procesom je znojenje natančno uravnavan proces,
druga faza hipotermije, imenovana faza dekompenzacije. To
ki ga uravnava simpatikus.
fazo hipoterm ije im enujem o tudi faza poikilotermije, ker se
tem peratura sredice spreminja v skladu s tem peraturo okolja. Za to
fazo je značilno, da se intenzivnost procesov zmanjša tudi pod
4 Hipotermija
vrednost, ki je značilna za normotermijo. Pojavi se bradikardija
O hipoterm iji govorimo, ko se zaradi negativne bilance toplote in bradipneja. Bradikardija se z nadaljnjim podhlajevanjem pod 32
(termoliza je večja od termogeneze) temperatura telesne sredice °C lahko razvije v nestabilen ritem, kar se opazi v EKG kot Osbornovi
spusti pod normalno. Akcidentalna hipotermija se razvije v valovi (val J). Termoregulacijski center v drugi fazi podhladitve ne
zmernih klimatskih pasovih, kjer so zunanje tem perature pogosto
deluje več. Spremembe v delovanju živčevja se kažejo kot m otnje v
nižje, kot je telesna temperatura. To stanje se razvije bolj pogosto,
delovanju perifernega živčevja (izguba občutka za do tik in bolečino),
če so ljudje opiti (alkoholni opoj, glej seminar Alkoholizem), jem ljejo
hiporefleksija, zaspanost, bolnik izgublja občutek za stvarnost (lahko
mamila, bolehajo za hipofunkcijo hipofize ali če je prizadeto
postane evforičen). Z ohlajanjem se ti znaki po svoji intenzivnosti
osrednje živčevje. Pri starejših ljudeh, ki jim peša odzivnost živčevja,
stopnjujejo. Ko pade tem peratura sredice na 27 do 25 °C, se
je nevarnost za razvoj hipoterm ije večja. Razvije se lahko tudi pri
navadno razvije koma. V fazi dekom penzacije v telesu zasledimo
brezdomcih, nepokretnih osebah in zastrupljencih. Hipoterm ija
še druge spremembe. Disociacijska krivulja oksihem oglobina

61
 se pomakne v levo, zato se kisik slabše oddaja v tkiva. Ta proces Pri shranjevanju celic za daljša obdobja uporabljajo zamrzova­
pospeši razvoj metabolične acidoze. K acidozi prispeva tudi slabša nje, pri katerem se prepreči tvorjenje kristalov z dodajanjem
perfuzija tkiv zaradi agregacije eritrocitov. Zaradi znižane telesne snovi proti zamrzovanju. Vendar to velja samo za celice v labora-
temperature se spremeni sestava zunajcelične tekočine, pojavi se torju. V naravnem okolju so le redki organizmi (zelo majhni plazilci
lahko hiperkaliemija, ker je Na7K+-ATPaza pri nižjih temperaturah in dvoživke) sposobni reverzibilnega zamrzovanja. Za večje živali pa
manj učinkovita. Hiperkaliemija vpliva na vzdražna tkiva. V srcu se ni znanih primerov, da bi jih lahko reverzibilno zamrznili. Za prema­
lahko razvije ventrikularna fibrilacija (glej seminar Aritmije). Med govanje klimatsko neugodnih obdobij med letom imajo nekatere
ohlajanjem se fibrilacija ventriklov pojavi pri različnih temperaturah homeotermne živali mehanizme varčevanja z energijo, ki tem eljijo
sredice. Lahko že pri 30 °C, lahko pa šele pri 18 °C. To je odvisno od na aktivnem znižanju telesne temperature (hibernacija, estivacija).
fiziološke kondicije srca, od morebitnih patoloških sprememb na
srcu, ki so bile prisotne pred podhladitvijo. Pri temperaturi pod 16 °C
je pogosta asistolija. Za fazo dekompenzacije je značilno, da živčevje 5 Hipertermija
odpoveduje po stopnjah. Najbolj so občutljive višje kortikalne
Pri pozitivni bilanci toplote v telesu naraste telesna temperatura
funkcije, manj pa so občutljivi vitalni centri v podaljšani hrbtenjači,
nad normalno.Temu stanju pravimo hipertermija. Pozitivna bilanca
ki nadzorujejo avtonomne funkcije. Tako po nastopu kome sledi
je lahko posledica povečanega dotoka toplote iz okolice in/ali
odpovedovanje dihalnega centra, nazadnje pa odpove še srčna
zmanjšane možnosti oddajanja toplote (eksogena hipertermija).
funkcija. Temu sledi klinična in končno biološka smrt. Mehanizem
Lahko pa je bilanca pozitivna zaradi povečanega nastajanja toplote
smrti v podhlajenem stanju ni jasen. Predvideva pa se, da je smrt
v samem telesu (endogena hipertermija). Eksogena hipertermija
posledica splošne razklopitve fizioloških procesov na različnih
je redkejša od endogene hipertermije.
ravneh, na sistemski ravni in na celični ravni (glej poglavje 2).
Eksogena hipertermija (toplotna kap): Ta oblika hipertermije
Čas preživetja v podhlajenem stanju je krajši, če je temperatura
se lahko razvije pri bivanju v vročih okoljih, ko je temperatura
sredice nižja. Pri padcu brodolomca v vodo, ki ima le 15 °C; je
okolice višja od telesne temperature in ko je oddajanje toplote iz
preživetje le nekaj ur, če pa je človek podhlajen na 28 do 30 °C,
telesa ovirano. Razmere, ki so ogrožujoče, so stanja, ko je relativna
lahko preživi tudi nekaj dni. Preživetje je odvisno tudi od drugih
vlažnost zraka tako visoka, da evaporacija znoja s površine kože ni
dejavnikov (splošna kondicija in psihofizično stanje podhlajene
možna (obleka zmanjša efektivno površino, prek katere se v takih
osebe). Na drugi strani pa je podhlajevanje za potrebe terapevtskih
razmerah telo lahko ohlaja) in ko je človek telesno aktiven. Ker
posegov praktično reverzibilno.
je evaporacija edini mehanizem za oddajanje toplote pri visoki
Kakšni so ukrepi za pomoč podhlajenemu človeku? Poleg
tem peraturi okolja, se prične telesna sredica ogrevati. V nadzornem
splošnih načel nujne medicinske pomoči moramo podhlajenem
centru pride do aktivacije mehanizmov za oddajanje toplote in do
človeku pomagati tako, da odstranimo razmere, ki so vodile
inhibicije procesov za nastajanje toplote. Če ti ukrepi ne zmanjšajo
v negativno bilanco toplote. Glede na stopnjo podhladitve
ali odpravijo pozitivne bilance toplote, se sredica še naprej ogreva.
om ogočim o ogrevanje telesa. Če je podhladitev le blaga, ko je telo
Ko se termoregulacijski center ogreje na 41-42 °C, lahko nastopi
še vedno v fazi ekscitacije, bodo kompenzacijski mehanizmi te faze
toplotna kap. V tem obm očju tem peratur prične termoregulacijski
sami ogreli telo, potem ko smo odpravili vzroke za negativno bilanco
center odpovedovati. Zato se intenzivnost kompenzacijskih
toplote. Če pa je ponesrečenec v stanju poikilotermije, ga moramo
mehanizmov za uravnavaje toplotne bilance zmanjša. Sredica telesa
ogrevati aktivno. Metod je več, a poudariti velja, da je telesno
se prične še hitreje ogrevati. Pojavijo se znaki zmedenost, navzea,
sredico treba ogrevati počasi (1 do 2 °C/h). V kliničnih razmerah
abdominalne motnje, včasih to stanje spremljajo delirij, konvulzije,
najbolj zanesljivo in varno ogrejemo hudo podhlajeno osebo z
kolaps, razvije se nezavest, koma in na koncu smrt. Kakšen je
zunajtelesnim krvnim obtokom, ki ga kontrolirano ogrevamo. Pri
mehanizem smrti pri toplotni kapi, ni znano. Povezujejo pa ga z
ogrevanju pa ne ogrevamo glave, da se termoregulacijski center ne
neposrednim delovanjem visokih tem peratur na fiziološke procese
bi ogrel pred sredico v trupu. Če se ogreva le telesni plašč (v praksi
in na neskladja med sistemskimi in celičnimi procesi (glej poglavje
okončine), lahko v takem telesu izzovemo drkulacijski šok zaradi
2 ).
ogrevanja. Takšno ogrevanje povzroči periferno vazodilatacijo in s
Pri toplotni kapi pomagamo ponesrečencem z nujno medicinsko
tem povezan padec krvnega tlaka, ki pa se ne more kompenzirati z
pomočju, zlasti s tem, da vplivamo na bilanco toplote v telesu,
zvečano dejavnostjo srca, ker je srce v sredici še vedno podhlajeno
da ta postane negativna. Odstranimo okoliščine, ki so privedle do
in insuficientno. Pri ogrevanju prek površine (trupa) moramo
pozitivne bilance toplote. Telesno sredico moramo ohladiti. Način
upoštevati tudi, da se telesna sredica lahko prehodno še dodatno
ohlajanja je pomemben, saj s hlajenjem telesne površine povzročimo
podhladi s povečanim prilivom periferne (podhlajene) krvi v srce,
periferno vazokonstrikcijo, ki upočasni ohlajanje telesne sredice.
zato udov ne smemo ogrevati, razgibavati, masirati.
Ponovno naj poudarimo, da moramo ohlajati telesno sredico. To
Lokalne poškodbe zaradi delovanja mraza. Podhladitve spre­
storimo najbolj učinkovito, če ohlajamo sredico in ne okončin.
mljajo tudi ozebline in omrzline, ki nastanejo na mestih telesa,
Posebej moramo omeniti skupine ljudi, pri katerih je ogroženost za
kjer je lokalni pretok toplote močno negativen. Primarni razlog za
razvoj toplotne kapi povečana. To so starejši ljudje, vojaki (trening
poškodbo tkiva pri omrzlini in ozeblini se razlikuje, a ko se poškodba
rekrutov v poletnem času). V primeru dolgotrajnih obdobij poletne
razvije, je težko določiti, kaj je bil vzrok. Pri om rzlini pride do
vročine so posebej izpostavljeni bolniki (npr. kronična ishemična
poškodbe tkiva zato, ker voda zmrzne. Kristali povzročijo mehansko
bolezen srca). Za zdrave ljudi je značilno, da se ob pojavljanju vročih
poškodbo, prispeva pa tudi zvišana koncentracija elektrolitov po
obdobij aklimatizirajo. Fiziološki mehanizmi, ki to omogočajo, so
izločitvi vodnih kristalov. Pri ozeblini pride zaradi mraza do močne
povezani z izdatnejšim znojenjem in z zmanjšanjem izgube soli v
vazokonstrikcije, ki povzroča ishemično poškodbo. V ishemičnem
znoju.
tkivu se pojavijo vnetni m ediatorji (glej poglavje Vnetje).

62
Endogena hipertermija nastane zaradi povečanega tvorjenja
top lote vtelesu.Ta oblika hiperterm ijejezelo pogosta in je večinoma
povezana z boleznijo. Zvišano telesno tem peraturo im enujem o
vročina [fe b ris). Vročina je spremljevalka bolezni, zato je objektiven
znak, ki napoveduje spremembo v telesu. Vročina se razvije po okužbi
z bakterijami (predvsem pri okužbi z gram negativnim i bakterijami)
in z virusi. Vročina se lahko razvije tudi, če v telo vdrejo glive in
protozoji. Vsi ti dejavniki so eksogeni pirogeni. Vročina se pojavi
tudi pri imunskih in alergijskih reakcijah. Pojavi se tudi zaradi m rtvin
pri nekrotičnem razpadu tkiv (poškodbe, neoplazme). Eksogeni
pirogeni ter dejavniki imuskih reakcij in tkivne nekroze pa povzročijo
vročino tako, da sprožijo nastanek endogenih pirogenov. To so
polipeptidi, ki nastanejo v različnih celicah, predvsem pa vm on ocitih -
makrofagih. Endogeni pirogeni, ki nastanejo lokalno ali sistemsko,
vstopijo v kri in povzročijo vročino prek termoregulacijskega centra
v hipotalamusu. Endogena pirogena interlevkin-1a in interlevkin-
i p sta si po aminokislinski sestavi zelo podobna in delujeta na isti
receptor na membrani. V začetku so menili, da oba interlevkina-1
izločajo le fagocitirajoče celice, danes pa vemo, da nastajata tudi
v endotelijskih celicah, lim focitih B, celicah ubijalkah, fibroblastih,
gladkih mišicah, keratinocitih in gliji. Poleg interlevkina-1 a in -1p
delujejo kot endogeni pirogeni še tum orje nekrotizirajoči faktor
(TNF-a), interferon a in interlevkin-6. Če kateregakoli od teh
endogenih pirogenov vbrizgam o intravensko, v eni uri izzovemo
nastanek vročine v telesu. Raziskave so pokazale, da poteka
delovanje interlevkina-1 a, interlevkina-1 (3 in TNF-a prek sproščanja
interlevkina-6.
Kakšen je mehanizem nastanka vročine? Organum vasculosum
laminae terminalis predstavlja splet žil v dnu tretjega ventrikla, ki
deluje kot slaba hematoencefalna pregrada. Leži nad možganskimi
jedri nevronov v preoptičnem (anteriornem) hipotalamusu. Ko se
v krvi pojavijo endogeni pirogeni, začno endotelijske celice
teh žil izločati metabolite arahidonske kisline. Najbolj učinkovit
m etabolit pri proženju vročine je prostaglandin E2 (PGE2). Ta
verjetno difundirá v preoptični predel anteriornega hipotalamusa,
ki predstavlja nadzorni (termoregulacijski) center. PGE2 naj bi
sprožil sproščanje noradrenalina, kar ima zaposledico zvišanje
znotrajcelične koncentracije cAMP v nevronih termoregulacijskega
centra. Pojavno te spremembe povezujemo s spremembo
nastavitvene točke termostata v hipotalamusu, ki jo endogeni
pirogeni zvišajo. Ko term ostat zazna, da je telesna tem peratura nižja
od nastavitvene (paradoksna podhladitev), se vklopijo mehanizmi
za povečanje termogeneze in se hkrati aktivirajo mehanizmi za
inhibicijo termolize. Znaki, ki spremljajo te spremembe, pa so:
drgetanje (mrzlično tresenje), hladna, bleda in suha koža (zaradi
vazokonstrikcije in prekinitve znojenja) ter kurja polt (piloerekcija).
Zaradi teh odgovorov se telesna tem peratura začne zviševati. Z
naraščanjem telesne tem perature se intenzivnost teh procesov
zmanjšuje, dokler ne izostanejo, ko se telesna tem peratura izenači
s tem peraturo nastavitvene točke. Koža postane rožnata, topla
in vlažna. Če na nek način zmanjšamo koncentracijo endogenih
pirogenov (uporabim o antipiretike), se nastavitvena točka zniža.
V takih razmerah term ostat zazna, da je telesna tem peratura
previsoka in vklopijo se mehanizmi za znižanje termogeneze. Hkrati
se aktivirajo mehanizmi za povečano termolizo. Bolnik se v takem
stanju močno znoji, zaradi vazodilatacije pa je koža rdeča. Zaradi
negativne bilance top lote v telesu se telesna tem peratura približa
norm alni vrednosti.
Antipiretiki so snovi, ki znižajo povišano telesno temperaturo.
Najbolj znan je aspirin (acetilsalicina kislina), ki zavre encim ciklo-
oksigenazo (COX), ki je pom em ben za nastajanje prostaglandinov.
Otrokom je aspirin nevaren (Reyev sindrom), zato jim dajejo pa­
racetamol, ki tudi zavre COX v možganih. Tvorbo prostaglandinov
zavirajo tudi glukokortikoidi.
V telesu je tudi več endogenih antipiretikov (a-melanocite stimulirajoči
hormon, kortikotropin, kortikotropin sproščajoči hormon), ki tudi inhibirajo
sintezo prostaglandinov.
Biološki učinki endogenih pirogenov so pestri (glej poglavje
Nespecifični obram bni odziv organizma na stres).
Interlevkin-1 in TNF- se pri povišani telesni temepraturi pospešeno
sintetizirata in izločata (pozitivna povratna zveza). Lokalno povišanje
koncentracije teh endogenih pirogenov, ki spadajo v skupino citokinov
(delujejo avtokrino in parakrino), spodbuja dejavnost fagocitirajočih celic
ter izločanje prostaglandina E2, tromboksana trombocite stimulira-
jočega dejavnika (PAF). In,erlevkin-1 inducira sintezo interlevkina-8, ki
spodbuja kemotaktično gibanje nevtrofilcev. Interlevkin-1 prek interlevki-
na-2 pospešuje delovanje limfocitov T (celic ubijalk, zaviralk, pomagalk).
Vse to prispeva k okrepitvi obrambnih mehanizmov. Poleg tega se stimulira
nastajanje nevtrofilcev. Interlevkin-1 in TNF-a pospešita proteolizo in
glikogenolizo v mišicah. Vloga proteolize je v tem, da se sproščene amino­
kisline uporabijo v jetrih za sintezo beljakovin akutne faze. Aktivirajo se tudi
osteoklasti, v adipocitih poteka pospešena lipoliza. Zvišana koncentracija in­
terlevkina-1 in TNF-a povzroči zaspanost in izgubo apetita. Med endokrini­
mi odgovori zasledimo povečano izločanje kortikotropina, vazopresina,
rastnega hormona, inzulina, kortizola in kateholaminov. Pri dolgotrajni
vročini (kronična vnetja, malignomi) bolniki močno shujšajo. Stanju pravimo
kaheksija, je predvsem posledica delovanja TNF-a (zato ga imenujemo tudi
kahektin).
Vprašanje, ki si ga zdravniki vedno zastavljajo, je, ali naj vročino
odpravijo?
Sama vročina je lahko koristna, saj pospeši procese, ki delujejo
zaviralno na dejavnike eksogenih pirogenov prek stim ulacije
imunskega odgovora. Po drugi strani pa povzroča utrujenost,
somnolentnost, glavobol, izgubo apetita, nagnjenost k ortostatski
hipotenziji. Pojav vročine je lahko tudi škodljiv, saj pospešuje tudi
patološke procese. Pri zvišani telesni temperaturi se pospešijo
vsi procesi, tudi patološki. Za to dilem o nim am o končnega
odgovora. V vsakem prim eru je potrebno pri zdravljenju vročinske
bolezni pretehtati odločitev: uporabiti ali ne uporabiti antipiretikov.
Dodamo lahko navodilo, da m oram o zdraviti tem eljno bolezen. Ko
to odpravim o, bo tudi vročina prenehala. Zavedati pa se moramo,
da je v nekaterih prim erih zvišano telesno tem peraturo potrebno
znižati (npr. pri epileptikih, bolnikih, ki se zdravijo zaradi ishemične
srčne bolezni, pri duševnih bolnikih). Kriterij za zniževanje vročine je
tem peratura nad 38,0 do 38,5 °C.
Hipertermijo lahko povzročimo tudi iatrogeno. Tej obliki pravimo
maligna hipertermija in nastane pri nekaterih ljudeh zaradi anestezije
ali jemanja nevroleptikov. Razvije se zaradi spremembe v homeostazi
znotrajceličnega kalcija v skeletnem mišičju. Poveča se sproščanje kalcijevih
ionov iz znotrajceličnih zalog, ki prek rianodinskih kalcijevih kanalčkov v
endoplazemskem (sarkoplazemskem) retikulumu izstopajo v sarkoplazmo,
kar zveča porabo in sintezo ATP.
6 Izpitne teme
• Koliko top lote nastane v m irovanju v telesu 70 kg težkega človeka
v eni uri? Za kolikokrat se lahko fiziološko poveča nastajanje
top lo te v telesu?
• Kateri mehanizmi (fiziološki in fizikalni) om ogočajo uravnavanje
to p lo tn ih pretokov med telesno sredico in plaščem?
63
 • Opiši mehanizme faze ekscitacije pri hipotermiji? Naštej ogrožene
skupine.
• Opiši znake toplotne kapi in patofiziološke temelje za ukrepe za
pomoč takim bolnikom.
• Kako hitro se bo zvišala telesna temperatura, če bi človeku vbrizgali
intravensko bodisi endogene bodisi eksogene pirogene?
• Naštej endogene antipiretike. Kako delujejo?
• Naštej koristne in škodljive učinke, ki so pri vročini povezani z
delovanjem endogenih pirogenov.
• V kakšnih razmerah se bom o srečali z maligno hipertermijo?

7 Viri
Danzl DF. Hypothermia and Frostbite (Chapter 20). In: Fauci AS, Braunwald
E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison's
Principles of Internal Medicine.l7,h Edition: http://www.accessmedicine.
com/content.aspx?alD=2861055.
Dinarello CA, Porat R. Fever and Hyperthermia (Chapter 17). In: Fauci AS,
Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo
J. Harrison's Principles of Internal Medicine. 17th Edition: http://www.
accessmedicine.com/content.aspx?alD=2871330.
Kavčič M, Grošelj U. Vpliv nadzorovane podhladitve na zdravljenje bolnikov
po srčnem zastoju. Med Razgl 2006; 45:115-28.
Randall D, Burgreen W, French K. Using Energy: Meeting Environmental
Challenges. In: Eckert Animal Physiology. Mechanisms and Adaptations.
Freeman & Co, 1997; 665-723.
Sloviš C, Jenkins R. ABC of clinical electrocardiography. Conditions not
primarily affecting the heart. Br Med J 2002; 324:1320-3.

64
 STRADANJE
Zoran Grubič

1 Uvod 66
2 Temeljna načela organizacije presnovnih procesov in pripadajoči m ehanizm i 66
3 Popolno stradanje 67
3.1 Absorptivno o b d o b je 67
3.2 Postabsorptivno o b d o b je 68
3.3 Kratkotrajno stradanje 69
3.4 D olgotrajno stradanje 70
3.5 Smrt zaradi p opolnega stradanja 72
4 Kaheksija 72
5 Beljakovinsko stradanje 73
6 Izpitne te m e 73
7 Viri 73

65
 1 Uvod 2 Temeljna načela organizacije presnovnih procesov in
Človeški organizem si lahko predstavljamo tudi kot biokemični pripadajoči mehanizmi
Človeški organizem je sestavljen iz približno 75 x 10 12 celic. Gre za družino
stroj, ki iz svoje okolice jem lje določene snovi in jih presnavlja po
celic, kakršna seje izoblikovala kot rezultat milijone let trajajočih evolucijskih
reakcijskih poteh, ki jih po eni strani določajo in usmerjajo geni
procesov. Ta je danes še vedno več ali manj takšna, kot je bila pred kakimi
oziroma z njih prepisani produkti, po drugi pa razmere v zunanjem 6 milijoni let, ko lahko začnemo govoriti o človeku kot posebni vrsti, in je
in notranjem okolju. Gledano biološko oziroma evolucijsko je po osnovni zgradbi in delovanju tudi zelo podobna organizmom ostalih
sesalskih vrst. Med prilagajanjem na okolje, ki je temeljno načelo preživetja v
osnovni smoter presnavljanja v živih organizmih zagotoviti razmere,
evolucijskem procesu, je prišlo do specializacije posameznih celic za različne
v katerih lahko pride do razploda in s tem do nadaljevanja vrste. Pri
funkcije, vzporedno s tem pa do specializacije presnovnih procesov v teh
višjih organizmih nastopajo obdobja plodnosti sorazmerno pozno celicah. Tako najdemo v celicah posameznih tkiv tipične vzorce presnovnih
in so časovno omejena. Če vzamemo kot merilo žensko plodnost, poti, ki so podlaga za njihovo funkcionalno pa tudi morfološko identiteto. Kot
rezultat omenjene specializacije se je razvil tudi organizacijski sistem, ki je
se pri človeku to obdobje prične v povprečju med 12. in 14. letom
namenjen za koordinacijo presnovnih procesov med posameznimi tkivi in za
(menarhe) in se konča med 40. in 50. letom (menopavza), potom ci pa
njihovo prilagoditev na različne spremembe v okolju. Organizacija presnove
potrebujejo več let, da postanejo sposobni za samostojno življenje. v bistvu pomeni urejanje presnovnih poti na tak način, da ob vsakem času na
Pri takšnih organizmih lahko zato razmnoževanje, ki zadostuje za pravih mestih (v pravih organih) potekajo procesi, ki preprečujejo ogrožujoče
ohranitev vrste, poteka le, če je za dalj časa zagotovljeno preživetje odklone od normalnega presnovnega stanja. Pri tem opazimo v človeškem
organizmu naslednje značilnosti:
posameznih predstavnikov vrste. Da je to možno, mora biti organizem
zgrajen tako, da prek vrste homeostatskih zank ves čas uravnava
1.) Kadar gre za akutno preživetje, se izkaže, da niso vse celice in
notranje okolje tako, da kljub takim ali drugačnim spremembam v
vsi organi enako pomembni. V kritičnih razmerah se, podobno kot
zunanjem okolju, preživi (glej tudi poglavji "Homeostaza" in "Odziv
obtočila, tudi presnovni procesi organizirajo tako, da ostane čim
na stres"). Pri tem je pom em bno vedeti, da se tkiva v organizmu ves
manj prizadeto delovanje vitalnih organov, torej živčevja in srčne
čas obnavljajo in da je kompleksno zgrajeno strukturo, ki jo srečamo
mišice, četudi na škodo drugih tkiv. Ker lahko v normalnih razmerah
tako na celični ravni kot tudi na ravni celotnega organizma, možno
celice živčevja pridobivajo energijo le iz glukoze in ker vstopa glukoza
ohranjati le s stalnim vnosom energije. Organizem torej lahko preživi
v te celice s pospešeno difuzijo, je prvi cilj organizacije presnovnih
le, če uspe iz okolja vnesti dovolj ustreznih snovi, da zadosti svojim
procesov prav preprečevanje padca koncentracije glukoze v krvi ali
energijskim, strukturnim in fiziološkim potrebam. Kadar je vnos
- povedano drugače - preprečevanje hipoglikemije.
snovi, ki so potrebne za delovanje "biokemičnega stroja", moten, je
prizadeto njegovo normalno delovanje, ob dovolj hudi m otnji pa
2 .) Čeravno so osnovni mehanizmi pridobivanja energije v vseh
pride do odpovedi in torej do smrti.
celicah organizma v načelu enaki (glej poglavje "Motnje v celičnem
Odvisno od tega, katera snov je pomanjkljivo vnesena, se razvijejo različna dihanju"), se celice tudi v tem pogledu med seboj razlikujejo. V
patološka stanja. Npr. pomanjkanje vode v organizmu vodi v dehidracijo, tem smislu opazimo v organizmu naslednje značilnosti oziroma
pomanjkanje kisika v hipoksijo (ta stanja obravnavajo posebna poglavja posebnosti:
patološke fiziologije), kadar pa je moten vnos hranilnih snovi govorimo o
nedohranjenosti. Odvisno od obsega (ali vnosa sploh ni ali pa je le zmanjšan),
kvalitativnih značilnosti (ali manjkajo samo nekatere sestavine hrane ali pa • Celice živčevja pridobivajo v normalnih razmerah energijo
je nezadosten vnos vseh hranilnih snovi) in trajanja, lahko nedohranjenost praktično le iz oksidativne razgradnje glukoze do ogljikovega
povzroči bolezenska stanja, ki značilno odsevajo vrsto pomanjkanja. Tako dioksida in vode.
se npr. pomanjkanje posameznih vitaminov kaže s hipovitaminozami (npr.
• Tako imenovana glikolitična tkiva se preskrbujejo z energijo
pomanjkanje vitamina D kot rahitis, vitamina B, kot beriberi; glej poglavji
"Motnje v presnovi kalcija in fosfatov" v "Seminarjih iz patološke fiziologije" po glikolitični poti in torej prav tako z glukozo. Med celicami
in "Motnje v celičnem dihanju" v tem učbeniku), pomanjkanje elementov teh tkiv so najštevilnejši eritrociti, ki predstavljajo tudi sicer kar
spet v drugih oblikah (npr. pomanjkanje železa kot anemija, pomanjkanje tretjino celic v organizmu, sem pa sodijo še sredica ledvic in
joda kot golša; glej poglavji "Anemija" in "Patofiziologija ščitnice" itn.).
hitra - glikolitična skeletna mišična vlakna. Kot končni produkt
O stradanju govorimo, kadar je pomanjkljiv vnos kalorično
glikolitične razgradnje nastaja iz glukoze v teh tkivih laktat, ta
pomembnih hranil, med katere uvrščamo ogljikove hidrate,
pa se v jetrih presnovi nazaj v glukozo. Temu kroženju pravimo
maščobe in beljakovine. Stradanje je lahko neposredno (primarno),
Corijev ciklus (ali tudi ciklus Corijevih, ker sta ga odkrila zakonca
ko hrane ni, ali pa posredno (sekundarno), ko so hranila sicer
s tem priimkom), njegov pomen pa je varčevanje z glukozo za
dostopna, vendar je na neki stopnji moten njihov vstop v organizem
potrebe živčevja. Ker poteka pretvorba laktata v glukozo v jetrih,
(npr. anoreksija, m otnje v prebavnem traktu itn.). Stradanje je lahko
energijo v obliki ATP, ki je za to potrebna, pa hepatociti pridobijo
splošno ali delno. V prvem primeru manjkajo vsi kalorični viri in
z oksidacijo maščob, omogoča Corijev ciklus, da tudi glikolitična
v takih primerih govorim o o kaloričnem stradanju oz. proteinsko-
tkiva posredno živijo od energije, ki nastane z oksidacijo prostih
kaloričnem stradanju kot pogosto označujejo ta, sicer najbolj
maščobnih kislin (PMK).
pogost tip stradanja v svetu. Če pri tem ni prav nobenega vnosa
• Druga tkiva in organi kot npr. miokard, maščevje, skorja ledvic,
hrane, govorim o o popolnem stradanju. Pri delnem stradanju pa
skeletna mišična vlakna kot tudi jetra, se v navadnih, aerobnih
gre za pomanjkanje posameznega kaloričnega vira, pri čemer
razmerah, pretežno oskrbujejo z energijo, ki nastaja pri oksidaciji
je treba posebej omeniti beljakovinsko stradanje. Pri tej obliki
PMK. Glukoza, ki mora biti ves čas v zadostni koncentraciji na
pravzaprav ne gre za pom anjkljivvnos kalorij,ampakza pomanjkanje
razpolago možganom, večino časa sploh ne more prestopiti
esencialnih aminokislin v hrani. Beljakovinsko stradanje se zato kaže
membran skeletnih mišičnih vlaken in adipocitov. To se zgodi le
na drugačen način kot popolno in ima tudi drugačno patofiziološko
pod vplivom inzulina, ki sproži premik glukoznih transporterjev
ozadje, kot to opisujemo v podpoglavju 5.
tipa GLUT4 na površino celic (Glej poglavje "Mehanizmi nastanka

66
 in zapletov sladkorne bolezni"), pri mišičnih vlaknih pa se to zgodi
tudi med telesno aktivnostjo, ko se GLUT4 premestijo na površino
vlakna prek mehanizmov, kijih sproži elektromehanična aktivnost
skeletnih mišičnih vlaken.
• Jetra imajo poseben položaj v urejanju presnove. Med vsemi tkivi
premorejo hepatociti najširši spekter možnih presnovnih procesov.
Njihov anatomski položaj med portalnim in sistemskim venskim
obtokom jim omogoča, da si prvi "ogledajo" hranljive snovi, ki
se absorbirajo iz črevesa, jih privzamejo, ustrezno presnovijo in
razpošljejo naprej v obtok glede na potrebe organizma.
Uravnavanje presnove zahteva tudi ustrezno koordinacijo
presnovnih procesov med posameznimi tkivi. To vlogo opravljajo
presnovni hormoni, po modernejših spoznanjih pa se v to vpletajo
tudi razne druge signalne molekule, kot so na prim er razni
citokini, različni ligandi t.im. jedrnih receptorjev, rastni dejavniki
in še nekateri drugi. V tem poglavju opisujem o predvsem vlogo
presnovnih hormonov, saj drugi dejavniki delovanje teh horm onov
le modulirajo, obravnava njihovih učinkov pa bi presegla okvire
tega poglavja.
Na vsako spremembo ali dražljaj iz okolja, ki poseže v presnovne
procese, pa naj gre za vnašanje hrane, stradanje, telesno delo ali pa
za akutne oziroma kronične strese, odgovori organizem s prim erno
kom binacijo plazemskih koncentracij presnovnih horm onov in
drugih dejavnikov, ki prilagodijo presnovne procese tem stanjem.
Na sliki 1 so prikazane nekatere najpom em bnejše presnovne poti v
človeškem organizmu, v razpredelnici 1 pa so navedeni presnovni
horm oni in njihovi učinki na te presnovne poti.
Mehanizem hormonskega urejanja presnove tem elji na značilnostih
posameznih horm onov in njihovega delovanja, te značilnosti pa tudi
določajo pomen in vlogo posameznega hormona pri tem urejanju.
M edtakeznačilnostispadajo:dejavniki, ki sprožijo izločanje,dejavniki,
ki zavirajo izločanje, vrsta tarčnih celic na katere horm on deluje, čas
delovanja pa tudi čas med dražljajem za izločanje in učinkovanjem.
Za presnovne hormone, ki so v največji meri odgovorni za
uravnavanje na sliki 1 prikazanih procesov, so nekatere njihove
značilnosti navedene v razpredelnici 1. Študentu svetujemo, da
si na tem mestu vzame čas za podrobnejši pregled in premislek
te razpredelnice; še posebej naj premisli, kako hormonsko
delovanje, ki je opisano v razpredelnici 1, usmerja procese,
prikazane na sliki 1. Pri tem mu bo v pomoč znanje, ki si ga je
pridobil pri študiju biokemije.
3 Popolno stradanje
V tem podpoglavju obravnavamo homeostatske mehanizme, ki
so ključni za preživetje človeškega organizma v razmerah, ko ni
nobenega vnosa hrane, medtem ko je prom et vode in elektrolitov
normalen. Tak tip stradanja je sicer v praksi redek. Srečamo ga le pri
prostovoljnem postu, gladovnih stavkah ali pa pri prostovoljnem
hujšanju ljudi z ekstremno debelostjo pod zdravniško kontrolo na
klinikah, česar danes praktično ne izvajajo več. Populacije ljudi na
svetu, ki stradajo, ponavadi še vedno zaužijejo nekaj hrane, le da je
ta po sestavi in količini nezadostna in gre torej za delno stradanje;
eno od teh oblik - beljakovinsko stradanje - obravnavamo v
podpoglavju 5.
Čeravno popolno stradanje klinično ni pom em bno, pa je spremljanje
presnovnih sprememb, ki jih najdem o pri sicer zdravem človeku, ki
popolnom a strada, najboljši način za spoznavanje mehanizmov, ki
urejajo presnovne procese pri človeku. Prav s tem i mehanizmi ima
zdravnik opraviti pri vrsti patoloških stanj in to tudi pri takih, pri
katerih ne gre za prim arno m otnjo presnove. Zdravnik se srečuje
tudi z bolj neposrednimi okvarami teh mehanizmov, kot sta n.pr.
sladkorna bolezen pa tudi z njo povezana debelost (glej poglavji
"Mehanizmi nastanka sladkorne bolezni in njenih zapletov" in
"Debelost").
Ko gledam o na mehanizme, ki uravnavajo presnovo prek evolucij­
skega načela prilagajanja na okolje, moram o upoštevati, da je bila
ena od značilnosti okolja, na katerega se je skozi svoj razvoj prila­
gajal človek, tudi nestalen, občasen dostop do hrane. Take razmere
so narekovale razvoj sistema, ki omogoča skladiščenje energijskih
virov v obdobju, ko so ti v presežku, in uporabo teh skladišč v ostalih
obdobjih. Ta fiziološki sistem, ki ga v medsebojnem prepletanju
uravnavajo celično-presnovni, endokrini in živčni dejavniki, je dokaj
učinkovit, saj omogoča človeku, da preživi okrog mesec dni, včasih
pa tudi več, brez vsakega vnosa kaloričnih virov. Kot smo že om enili,
je prednostna naloga tega sistema vzdrževanje koncentraci­
je glukoze na ravni, ki omogoča normalno delovanje živčevja.
Glukozna homeostaza se zato ureja ciklično, pri čemer se takoj, ko
zunanji viri več ne zadoščajo za vzdrževanje norm alne koncentracije
glukoze, vključijo notranje rezerve, nabrane v ob do bjih kaloričnih
presežkov.
Glede na značilnosti in prevladujoče mehanizme pri urejanju
presnove, delim o čas od zadnjega obroka hrane dalje v fiziološko
opredeljena obdobja: takoj po obroku govorim o o absorptivnem
obdobju, ki po približno dveh urah preide v postabsorptivno
obdobje. Po približno 12 urah po obroku se prične kratkotrajno
stradanje, po kakem tednu dni pa to preide v dolgotrajno
stradanje. Nekateri avtorji govorijo o petih obdobjih, pri čemer
obdobje dolgotrajnega stradanja glede procesov, ki uravnavajo
glukostazo, delijo na začetno in polno razvito obdobje. Našteta
obdobja imajo naslednje značilnosti:
3.1 Absorptivno obdobje
Opredeljeno je kot obdobje, ko v organizmu prevladujejo učinki
inzulina in traja kaki dve uri po zaužitem obroku. Čeravno so
razmere fiziološke, potekajo že v tem ob dobju procesi, ki so bistveni
za obram bo pred stradanjem. Iz razpredelnice 1 (a: inzulin) lahko
razberemo, da je glavni pom en in skupni imenovalec teh procesov
skladiščenje presežnih energijskih virov (tistih, ki presegajo trenutno
"povpraševanje") v energijske zaloge, kar je eden od tem eljnih
m ehanizmov obram be pred stradanjem in hipoglikem ijo. Zalogo
energije, ki jo najdem o pri povprečnem, 70 kilogramskem moškem
in razporejenost le-te po posameznih oblikah uskladiščenosti, kaže
razpredelnica 2.
Kot vidim o je razmerje oblik, v kakršnih energijo skladiščimo (okrog
90 % vseh kaloričnih zalog v obliki trigliceridov in samo okrog 1
% v obliki ogljikovih hidratov), bistveno drugačno od razmerja,
v kakršnem energijske vire vnašamo (pribl. 60 % ogljikovi hidrati,
pribl. 30 % maščobe, ostalo pa beljakovine). Organizem torej
pretvarja zaužite ogljikove hidrate v maščobe. Gre za proces, v
67
 trigliceridi T ' >r proste acctoacctat

S
m .iV tu lin c
lipoliza

---- > gliccrol acctil-CoA'"

katabolni proccsi
anabolm procesi
proccsi, po katerih nastaja glukoza iz nesbdkomih virov - glukoneogeneza
CTK. ciklus Urikarboksilnih kistm

Slika 1. Nekatere najpomembnejše presnovne poti v človeškem organizmu. Za boljše razumevanje tematike, ki jo obravnavamo v tem poglavju, jih je
smiselno razdeliti v tri skupine: h) katabolne poti, v katerih se aminokisline, monosaharidi in PMK razgrajujejo v smeri ogljikovega dioksida in vode. Glavni
pomen teh poti je preskrba organizma z energijo v obliki ATP in toplote (glej tudi poglavje "Motnje v celičnem dihanju"); 2.) anabolne poti, v katerih iz
nizkomolekularnih nastajajo višjemolekularne snovi kot so glikogen, trigliceridi in beljakovine in 3.) glukoneogenezna pot, v kateri nastaja glukoza iz
nesladkornih virov. Substrati glukoneogeneze so aminokisline (neposredno predvsem alanin), glicerol kot razgradni produkt trigliceridov in laktat kot
del Corijevega ciklusa. Posamezne spojine se lahko presnavljajo ena v drugo. Tako lahko iz glukogenih aminokislin nastajajo monosaharidi in iz vseh
teh glukoza, prav tako pa lahko z aminiranjem oziroma transaminiranjem ketokislin, ki so vmesni produkti presnove glukoze in drugih monosaharidov,
nastanejo aminokisline. Deset aminokislin je esencialnih; teh na ta način ne moremo dobiti ali pa je njihova sinteza v organizmu nezadostna in jih je zato
treba vnesti s hrano. To so: arginin, histidin, izolevcin, levcin, lizin, metionin, fenilalanin, treonin, triptofan in valin. Iz aminokislin in monosaharidov lahko
nastajajo maščobe. Po drugi strani pa vidimo - in to je za čas preživetja v razmerah stradanja zelo pomembno - da ni preprostih načinov, po katerih bi
lahko iz PMK nastajali ostali dve skupini osnovnih komponent. Če izvzamemo glicerol, ki predstavlja manjši del maščob, in PMK z lihim številom atomov
C (ki pa predstavljajo le 5 % vseh PMK), torej ni mogoče, da bi v človeškem organizmu iz maščob nastajale pomembnejše množine glukoze. Acetil-CoA, ki
nastaja v p-oksidaciji PMK z sodim številom atomov C ima namreč 2 atoma C, kot vidimo na sliki pa se prav toliko atomov C prek dveh molekul C02izgubi
v ciklusu trikarboksilnih kislin (CTK) na poti do oksaloacetata, ki je del glukoneogenezne poti (glej tudi razpredelnico 2).

katerem se ogljikovi hidrati, ki se po obroku razgradijo v prebavnem 3.2 Postabsorptivno obdobje

traktu do di- in monosaharidov, najprej prek črevesne sluznice kot
Opredeljeno je kot obdobje, ko je glavni vir glukoze za preskrbo
monosaharidi prenesejo v kri, nato pa po portalni veni pripotujejo
živčevja jetrna glikogenoliza. Delovanje inzulina, katerega fizio­
do jeter. Ta "zajamejo" velik del tja prispele glukoze in drugih
loški pomen je skladiščenje energijskih virov, vodi k zmanjševanju
monosaharidov in jih v hepatocitih pod vplivom inzulina pretvarjajo
koncentracije glukoze v krvi in bi v načelu moralo pripeljati do hipo­
v trigliceride. Proces poteka tako, da se del glukoze, v katero se po
glikemije. Pri zdravem človeku se to ne zgodi, ker to preprečijo zelo
posebnih poteh lahko pretvorijo tudi drugi monosaharidi, usmeri
učinkoviti hormonski in celični presnovni mehanizmi. Na hormonski
v glikogenezo, ko pa so zaloge glikogena polne, se viški glukoze
ravni je pri tem pom em bno že samo prenehanje izločanja inzulina,
preusmerijo v glikolizo, torej v pretvorbo do piruvata. Acetil-CoA, ki
do česar pride zaradi zniževanja koncentracije glukoze v krvi. S tem
v nadaljnji stopnji nastane iz piruvata, se v takih razmerah usmeri
prenehajo antikatabolni učinki inzulina, kar požene v tek procese
v sintezo maščobnih kislin, ki se nato zaestrijo z glicerolom (glej
jetrne glikogenolize, lipolize in glukoneogeneze, ki jih inzulin sicer
sliko 1 in razpredelnico 1). Tako nastali trigliceridi se nato iz jeter v
zavira. Prehod iz absorptivnega obdobja v postabsorptivno je torej
obliki delcev VLDL s krvjo prenesejo do maščevja, kjer z delovanjem
urejen zelo smotrno in elegantno. S padcem koncentracije glukoze
encima lipoprotein-lipaze poteka njihovo skladiščenje v adipocite.
je odpravljen glavni dražljaj za izločanje inzulina in ker ima ta zelo
Fiziološki pomen te pretvorbe energijskih virov je v shranjevanju energije
na način, ki omogoča, da se ob isti količini uskladiščenih kalorij čim manj kratek razpolovni čas, pade s tem tudi njegova koncentracija v
poveča telesna masa, pri čemer imajo trigliceridi bistveno prednost pred plazmi, s tem pa izzvenijo tudi njegovi učinki. Le pri stanjih, kjer
glikogenom (1 g ogljikovih hidratov ima 4 do 5 kilokalorij, 1 g trigliceridov pa
grozi nevarnost večjih padcev koncentracije glukoze v krvi (npr.
okrog 9 kilokalorij). V evolucijskem smislu lahko v tem vidimo prilagoditev
zaradi porabe glukoze v skeletnem mišičju med telesno aktivno­
na okolje, kjer je za preživetje pomembna tudi gibljivost, ta pa je ob manjši
obremenitvi skeletnomišičnega sistema z energijskimi zalogami boljša. stjo) in je zaradi tega nevarnost hipoglikem ije večja, se pom em bno
zveča tudi koncentracija glukagona, adrenalina, rastnega hormona

68
Razpredelnica 1. Pregled pomembnejših učinkov presnovnih hormonov: a: učinki inzulina in b: učinki njegovih antagonistov. V prvi koloni so poleg
imena hormona podane tudi vrednosti razpolovnih časov v plazmi, j/c: zvišana koncentracija v plazmi; t: tonus; j: jetra; mi: skeletno mišičje; ma:
maščevje;]akt.: zvečana aktivnost; inh.: inhibicija; rec.: receptor; AK: aminokisline; KK: ketonske kisline; PMK: proste maščobne kisline; ACTH: kortikotropin
(ali adrenokortikotropni hormon); GABA: y - aminomaslena kislina; GHRH: somatoliberin (ali rastni hormon sproščujoči dejavnik); TSH: tirotropin; T4:
tiroksin; T3: trijodtironin. O inkretinih in njihovi vlogi govorimo v poglavju "Mehanizmi nastanka in zapletov sladkorne bolezni"

izločanje
hormon (t1/2) izločanje zavira pomembni učinki pomembni mehanizmi
pospešuje
a: inzulin 'fk.glukoze 'ft.sim p. in antikatabolični: jetra
inzulin (3 -5 min) tk .A K 'fk . adrenalina nUlipoliza (ma, j) inh. jetrne fosforilaze,
^t.vagusa (prek a 2 - rec.) 4 /glikogenoliza (j, mi) ^m nožine in akt.piruvat-karboksilaze,
inkretini 'I'k.somatostatina 4 /glukoneogeneza (j) fosfoenolpiruvat-karboksikinaze,
vj^ketogeneza (j) fruktoza-l, 6 -bisfosfataze,glukoza-6 -fosfataze,
sl^razgr.beljak. (mi) 'fa k t. acetil-CoA-karboksilaze,
inh. kamitin-palmitoil-transferaznega sistema,
anabolični: 'fa k t. glukokinaze in glikogen-sintaze
'tglikogeneza (j,mi) maščevie
^sinteza PMK (ma, j) 'fa k t. lipoprotein-lipaze,
^sinteza glicerola (ma) vl^akt. hormonsko senzitivne lipaze,
'N s to p glukoze v adipocit
skeletno mišično vlakno
'fvstop glukoze in glikogenskih rezerv,
'Tvstop AK, ^sinteza beljakovin
b: glukagon sl/k. glukoze t k . PMK in KK 'fglikogenoliza (j) 'fa k t. jetrne fosforilaze prek cAMP
antagonisti (3 -6 min) t k . AK 1 sk. somatostatina ^glukoneogeneza (j) 'fd elež plazemskega alanina, ki vstopi v jetra
inzulina 'fk . adrenalina 1 ^k. glukoze 'fketogeneza (j)
(prek - p-rec.) t k . GABA i z -
celic P

adrenalin vbk. glukoze sl/t. simpat. 'tglikogenoliza (mi, j) 'fa k t. jetrne in mišične fosforilaze prek cAMP,
( ~2 min) "Tt. simpat. glukoneogeneza (j) 'fa k t. hormonsko senzitivne lipaze,
^lipoliza (ma) sl/izločanje inzulina, ^izločanje glukagona
kortizol t k . ACTH glukoneogeneza (j) sl/odzivnost skeletnih mišičnih vlaken in
(6 0-90 min) 'fkatabolizem beljakovin (mi) adipocitov na inzulin,
4 , vstop glukoze (mi, ma) "T sinteza glukoneogeneznih encimov,
'fhiperglikemični odgovor na adrenalin in
glukagon,
'flipolitični odgovor na adrenalin in rastni
hormon
rastni hormon tG H R H 'V k. somatostatina ^lipoliza (ma) ^odzivnost skeletnih mišičnih vlaken in
(somatotropin) vbk. glukoze vi/vstop glukoze (mi, ma) adipocitov na inzulin
(3 0-60 min) t k . AK
ščitnični hor­
mon; tT S H Uporaba kisika v tkivih splošno ' f hitrost oksidacijskih procesov,
t 4, t 3 ^bazalna presnova zato ' f potreba po energetskih virih,
(T3 - 1 dan, ^absorpcija glukoze iz GIT zato ^število mitohondrijev in
T4 - 7 dni) 'tglikoliza, glukoneogeneza 'H atabolizem v organizmu
vj/zaloge lipidov

(somatotropina) in kortizola v plazmi. Najpomembnejši proces,
prek katerega se v postabsorptivnem obdobju vzdržuje normalna
koncentracija glukoze v krvi, je pospešena jetrna glikogenoliza.
Pomembno vlogo ima pri tem tudi pospešena lipoliza, ki zagotovi
energijo v obliki PMK večini organov v telesu in tako omogoča var­
čevanje z glukozo za potrebe živčevja (razpredelnica 1; glej tudi
poglavje "Hipoglikemija" v "Seminarjih iz patološke fiziologije").
3.3 Kratkotrajno stradanje
Postabsorptivno obdobje se v normalnih razmerah konča z novim
obrokom hrane in torej z novim absorptivnim obdobjem. K temu
pripomorejo tudi opozorilni mehanizmi kot je vzdraženje centra
za lakoto prek znižanja koncentracije glukoze in signalov, ki jih
prispevajo kontrakcije praznega želodca. Ti dražljaji skupaj s še
drugimi mehanizmi na ravni centralnega živčevja (glej poglavje
"Debelost") vodijo k vnosu novega obroka hrane, kadar pa iz
kakršnih koli razlogov do tega ne pride, se začne organizem boriti
proti hipoglikemiji z vključevanjem novih mehanizmov.
Proces jetrne glikogenolize lahko oskrbuje celice živčevja le kratek
čas (približno 12 ur), saj so zaloge jetrnega glikogena sorazmerno
majhne (razpredelnica 2). Kot vir glukoze začne zato čedalje bolj
prevladovati edini alternativni vir za endogeno pridobivanje
glukoze, to pa je glukoneogeneza, ki je opredeljena kot proces, v

69
 Razpredelnica 2. Zaloga energije v človeškem organizmu. Prikazane so približne vrednosti za povprečno težkega odraslega moškega (70 kg). Pri ženskah
je delež trigliceridov nekoliko večji. Za razliko o d trigliceridov in glikogena, ki služita praktično le skladiščenju energije, opravljajo beljakovine (največ jih je
v skeletnem mišičju) v organizm u vsaka svojo funkcijo in jih zato ne m o rem o sm a trati kot neposredno skladišče. Ker pa človeški organizem lahko preživi
izgubo beljakovin (in njihovih funkcij), ki ni večja od 50 % vseh beljakovin, lahko to polovico (okrog 3 kg suhe, brezvodne teže) prištejemo k zalog am
energije. Kot je razvidno iz desne kolone, ki prikazuje razporejenost energije (% kkal) po posameznih skladiščih, je večina energije spravljena v maščevju v
obliki trigliceridov, p ri čemer im a 95 % maščobnih kislin, ki so zaestrene z glicerolom, sodo število ogljikovih atomov, kkal: kilokalorije.

vir energije tkivo količina energijska vrednost (kkal) odstotek energijskih zalog
m aščobe ad ip ozno tk iv o 11-17 kg 100.000-150.000 -9 0 %

beljakovine skeletno m išičje - 6 kg (izguba - 3 kg še -2 4 0 0 0

združljiva z življenjem ) (-12 00 0) -7 -1 0 %

glikog en jetra 0,07 kg -2 8 0 -0 ,2 %

skeletno mišičje 0,20 kg -8 0 0 -0 ,7 %

glukoza kri 0,02 kg -8 0 <0,1 %

katerem iz treh nesladkornih virov: glicerola, aminokislin (predvsem glikogenoliza, saj je njenih substratov, predvsem beljakovin
iz alanina) in laktata nastaja glukoza (slika 1). Prav prevladovanje v skeletnih mišicah, bistveno več. Ob omenjeni kombinaciji
glukoneogeneze kot vira plazemske glukoze za potrebe živčevja presnovnih hormonov se v obdobju kratkotrajnega stradanja
je presnovna značilnost obdobja kratkotrajnega stradanja, s izoblikuje dnevni promet presnovkov, kot ga kaže slika 2a
čimer je le-to tudi opredeljeno. (študentu priporočamo, da za vajo razloži ta promet s podatki
iz razpredelnice 1).
V normalnih razmerah poteka glukoneogeneza praktično le v
jetrih in v obdobju kratkotrajnega stradanja je njena hitrost dva
do trikrat večja kot v postabsorptivnem obdobju. Kot primarni 3.4 Dolgotrajno stradanje
mehanizem, ki je odgovoren za povečanje te hitrosti, omenjajo
Račun pokaže, da bi ob ekonomičnemu izkoriščanju vseh energijskih
zvečan delež plazemskega alanina, ki vstopi v jetra. Pospeši se tudi
zalog v organizmu (razpredelnica 2) in ob povprečni porabi
poraba trigliceridnih zalog, kar poveča količino glicerola, ki vstopi
energije okoli 2000 kcal/dan (~ 1700 kcal za bazalno presnovo,
v proces glukoneogeneze. Po treh dneh stradanja se poveča tudi
- 300 kcal pa bi ob zmanjšanju telesne aktivnosti na m inim um
hitrost vstopa in porabe PMK v jetrih in to za dvakrat v primerjavi
zadostovalo za ostale potrebe) povprečen, 70 kilogramski moški
s postabsorptivnim obdobjem. Pri tem je treba zopet opozoriti, da
lahko preživel brez vnosa hrane približno 50 do 80 dni. Pričakovali
iz maščobnih kislin v človeškem organizmu praktično ni mogoče
bi, da bo čas preživetja še daljši, saj pride z dolgotrajnim stradanjem
sintetizirati glukoze in da gre njihova poraba v jetrih predvsem v
do upočasnitve porabe energije na račun zmanjšanja bazalne
smer razgradnje v ciklusu trikarboksilnih kislin in torej pridobivanja
presnove za okoli 20 %. Gre za pomemben prilagoditveni ukrep za
ATP ter v smer tvorbe ketonskih teles. Med ketonska telesa
katerega je zaslužna sprememba v presnovi tiroksina do njegovih
prištevamo tri spojine: primarno ketonsko telo je ketokislina
m onodejodiranih derivatov v tarčnih tkivih. V takih razmerah nastaja
acetoacetat, ki nastane s konjugacijo dveh molekul acetil-CoA,
namreč manj aktivnega trijodtironina in več neaktivnega reverznega
njegov hidroksi analog je p-hidroksibutirat, iz acetoacetata
trijodtironina, kar upočasni hitrost oksidacijskih procesov v teh
pa v pljučih nastaja kot tretje ketonsko telo aceton; ta nima
tkivih. Med stradanjem so izmerili 50-odstoten padec koncentracije
kislinske skupine in zato ne pripomore k ketoacidozi, izloča
aktivnega trijodtironina.
pa se z izdihanim zrakom. Razlog za nastajanje ketonskih teles
v takih razmerah je med drugim tudi preusmeritev oksaloacetata
Ob upoštevanju razpoložljivih zalog energije in njihove zmanjšane
v hepatocitih v glukoneogenezno pot, s tem pa acetil-CoA izgubi
porabe bi torej moral človeški organizem zdržati brez vsake hrane
vezavno molekulo prek katere vstopa v ciklus trikarboksilnih kislin na
kake tri mesece, kar pa se ne ujema z razpoložljivimi podatki. Vir
ravni tvorbe citrata (glej sliko 1). Obe ketokislini lahko ob dovolj visoki
teh podatkov so sicer razne gladovne stavke s sm rtnim izidom, ki
koncentraciji povzročita ketoacidozo, vendar se med stradanjem pri
so se dogajale v preteklosti. Ker gre za nekontrolirane razmere, so ti
zdravem človeku to ne zgodi, ker se ketonski kislini deloma izločita
podatki precej neenotni, v povprečju pa vodijo k oceni, da lahko brez
prek urina, deloma pa prehajata iz krvi v periferna tkiva, kar skupaj
vsakega vnosa hrane, ob normalnem prometu vode in elektrolitov,
uravnoteži njuno nastajanje. V tkivih se acetoacetat razgradi nazaj
povprečen 70 kg težak moški preživi le okrog 40 dni. Razlago za
do acetil-CoA, ki nato z vstopom v ciklus trikarboksilnih kislin služi
očitno neekonomičnost pri izkoriščanju energijskih zalog najdemo
kot vir energije na enak način kot PMK.
v mehanizmih za vzdrževanje normalne koncentracije glukoze.
Predvideni čas preživetja, ki ga izračunamo iz celotnih zalog energije,
Tudi presnovne poti, ki jih najdemo v razmerah kratkotrajnega
se namreč močno skrajša, če v računu upoštevamo dnevno izgubo
stradanja, so posledica odsotnosti učinkov inzulina, čemur se
telesnih beljakovin, ki rabijo kot substrat za glukoneogenezo. Za
ob znižanju koncentracije glukoze pod spodnjo mejo normalnih
zagotovitev okrog 140 g glukoze za potrebe možganov je treba samo
vrednosti pridružijo še učinki njegovih antagonistov (Glej
na ravni skeletnih mišic na dan razgraditi 70 do 80 g beljakovin (glej
poglavje "Hipoglikemija" v "Seminarjih iz patološke fiziologije").
sliko 2a); ob razgradnji beljakovin še v drugih tkivih pa je dnevna
Glukoneogeneza ima kot vir glukoze večjo kapaciteto kot
izguba beljakovin še večja. Hitra poraba beljakovin za potrebe

70
 a.) Kratkotrajno stradanje: 3 dni po zadnjem obroku hrane

viri energije poraba energije

b.) dolgotrajno stradanje: 5-6 tednov po zadnjem obroku hrane

viri energije poraba energije

seč
Slika 2. Shematski prikaz dnevnega prometa presnovkov po (a): treh dneh in (b): petih do šestih tednih popolnega stradanja. Številke pomenijo dnevni
promet v gramih. G: glukoza; GLI: glicerol; KK: ketonske kisline; L: laktat; PMK: proste maščobne kisline; TG: trigliceridi. Na levi so tkiva, od koder prihajajo
energijski viri oziroma substrati zanje, na desni pa porabniki teh virov, kjer so v posameznih poljih od zgoraj navzdol prikazani možgani, glikolitična tkiva
in tkiva, ki pridobivajo energijo v oksidacijskih procesih do ogljikovega dioksida in vode.

71
 glukoneogeneze pa pomeni, d a je ob dnevnem prometu presnove, popolnim stradanjem, ni bilo mogoče pojasniti opisanih sprememb. Kaže,
da v tem primeru ne gre za hormonsko regulacijo in da je prehod uravnavan
kakršno so ugotovili med kratkotrajnim stradanjem (slika 2a), čas
na drugi ravni.
preživetja pravzaprav omejen s količino razpoložljivih beljakovin in
Nemara je hiperketonemija sama signal, ki upočasni razgradnjo
ne s količino trigliceridov, kjer imamo uskladiščene največ energije.
beljakovin v mišicah. To potrjujejo poskusi, v katerih so pri
Po nekaterih ocenah bi ob dnevnem prometu, kot so ga ugotovili
prostovoljcih, v obdobju dolgotrajnega stradanja, uspeli zmanjšati
v obdobju kratkotrajnega stradanja, čas preživetja ne presegal tri
množino izločene sečnine z infuzijo p-hidroksibutirata. Mehanizmi
do štiri tedne. Zasluga za to, da je čas preživetja vendarle daljši, kot
teh učinkov v vseh podrobnostih še niso znani, skoraj zanesljivo
bi sklepali iz te ocene, gre prilagoditvam, ki se polno izrazijo v
pa se vanje vpletajo dejavniki kot so citokinsko signaliziranje,
organizmu po kakem tednu popolnega stradanja in ki fiziološko
signaliziranje prek jedrnih receptorjev, mehanizmi uravnavanja
opredeljujejo obdobje dolgotrajnega stradanja.
razgradnje celičnih beljakovin in še drugi.

Ob pregledu dnevnega prometa presnovkov v obdobju dolgotrajnega

stradanja (slika 2 b) opazimo, da se je - v primerjavi z obdobjem
kratkotrajnega stradanja (slika 2 a) - zelo zmanjšala količina iz jeter izločene 3.5 Smrt zaradi popolnega stradanja
glukoze: od 180 g na vsega 80 g. Kot vidimo na sliki 2b, pride do te
spremembe zaradi upočasnjene glukoneogeneze. Razgradnja beljakovin, ki Opisani glukostatični mehanizmi so tako učinkoviti, da človek, ki
so njen najpomembnejši substrat, se je v mišicah zmanjšala od 75 g v času popolnoma strada, ne umre zaradi hipoglikemije, ampak že prej
kratkotrajnega stradanja, na samo 20 g. Ugotovili so, da se pri tem zmanjša zaradi sekundarnih motenj, ki nastopijo zaradi obram bnih procesov
koncentracija plazemskega alanina, medtem ko frakcija alanina, ki vstopi iz
proti hipoglikemiji. Pri tem gre predvsem za razgradnjo beljakovin,
plazme v jetra, ostane nespremenjena. Jetra izplavijo v tem obdobju le še 40
g glukoze na dan, kot glukoneogenezni organ pa se jim pridružijo ledvice za katero smo ugotovili, da poteka z namenom zagotoviti dovolj
s praktično enakim deležem izplavljene glukoze. Predlagano je bilo, da substratov za glukoneogenezo. Navadno zaporedje dogodkov
spodbuja glukoneogenezo v ledvicah ketonurija. Pomen tega mehanizma naj je pri tem naslednje: izguba beljakovin -> oslabelost dihalnih
bi bil pufranje ketonskih kislin v seču z izločanjem amoniaka iz tubulnih celic,
amoniak pa nastaja kot stranski produkt v procesu oksidativne deaminacije,
mišic in obrambnih sistemov proti okužbam -> atelektaza - >
v kateri nastajajo obenem z amoniakom tudi predhodniki glukoneogeneze. pljučnica -> smrt. Izguba beljakovin ni povsod enaka: ugotovili
so, da med dolgotrajnim stradanjem izgubijo večji delež svoje teže
Zmanjšano nastajanja glukoze v jetrih omogoča zmanjšana mišice, vranica in tudi jetra, medtem ko ostane teža možganov in
poraba glukoze v živčevju. V celicah živčevja namreč v fazi srca več ali manj ohranjena.
dolgotrajnega stradanja pride do preklopa na drug energijski
vir. Kot vidimo na sliki 2b, krije živčevje v tem obdobju okoli
50 % svojih energijskih potreb z oksidacijo ketonskih kislin to 4 Kaheksija
pa pomeni, da je posredno tudi to tkivo začelo kot vir energije Stradanje je treba ločiti od stanja kaheksije, ki sicer kaže videz
uporabljati PMK, ki predstavljajo največji delež energetskih izstradanosti, najdemo pa jo pri hudo bolnih. Gre za stanje, ki
zalog (razpredelnica 2). Ta prilagoditev podaljša čas preživetja iz se lahko razvije pri vseh kroničnih boleznih in je povezano s
treh do štirih tednov, kot bi jih lahko preživeli ob ureditvi presnove
slabo prognozo. Kaheksijo lahko vidim o pri bolnikih z rakom,
kakršno srečamo med kratkotrajnim stradanjem (slika 2 a), na prej
kroničnimi vnetnim i stanji, kronično srčno ali ledvično odpovedjo,
omenjenih povprečnih 40 dni. Mehanizem, ki pripelje do porabe
revmatoidnim artritisom ali KOPB. Natančne opredelitve kaheksije,
ketonskih kislin v živčevju, naj bi bila njihova zvišana plazemska
ki bi po eni strani zajela vse značilnosti tega sindroma in ki se po
koncentracija in ne indukcija presnovnih poti za njihovo razgradnjo,
drugi strani ne bi prekrivala z opredelitvami drugih sorodnih
saj so ugotovili, da so encimi, ki oksidirajo ketonske kisline v
stanj, še nimamo. Še najprimernejša je opredelitev, da gre za
možganih, aktivni že v postabsorptivnem obdobju. Ugotovili so
kompleksen in večplasten sindrom, kjer presnovne spremembe
tudi, da plazemska koncentracija ketonskih kislin v času štiri- do
ne vodijo le v izgubo maščobne temveč tudi puste telesne mase
pettedenskega stradanja postopoma narašča, čeprav doseže
in v katerega so vključeni tudi znaki kroničnega vnetja. Pojem
plazemska koncentracija PMK svoj vrh že po treh do desetih dneh
kaheksija je potrebno razlikovati od pojma sarkopenija, pri kateri
popolnega stradanja. Ker je hitrost nastajanja ketonskih kislin odsev
gre za selektivno izgubo skeletne mišične mase in ki ima tudi druge
plazemske koncentracije PMK, lahko iz teh podatkov sklepamo,
vzroke. Medtem ko se pri stradanju večina telesne teže izgubi na
da obstajajo mehanizmi, ki omogočijo, da koncentracija ketonskih
račun maščevja in manjši delež na račun izgube skeletnega mišičja,
kislin v plazmi raste ob nespremenjeni ketogenezi, to pa je možno
je za kaheksijo značilna hkratna obsežna izguba skeletnega mišičja.
le, če se zmanjša poraba ketonskih kislin v perifernih tkivih in/ ali
Pri umrlem kahektičnem bolniku s pljučnim karcinomom, kije izgubil
se poveča njihova ledvična reabsorpcija, kar bi lahko prav tako
30 % svoje predbolezenske teže, so tako ugotovili 85-odstotno
predstavljalo del adaptacije v obdobju dolgotrajnega stradanja.
izgubo maščevja in približno enako (75-odstotno) zmanjšanje teže
na račun mišičnih beljakovin. Za kaheksijo je značilno, da se telesna
V obdobju, ko pride do prehoda iz kratkotrajnega v dolgotrajno
teža bolnika zmanjša tudi ob normalnem vnosu hrane, kar kaže na
stradanje, niso opazili nobenih signifikantnih sprememb v koncen­
izrazito neuravnoteženost med anabolizmom in katabolizmom v
tracij presnovnih hormonov.
korist slednjega. Kaheksijo pogosto spremlja anoreksija.
To kaže, da so te spremembe uravnavane drugače kot prehod iz
absorptivnega v postabsorptivno obdobje, za katerega je odgovoren padec
koncentracije inzulina in, če grozi hipoglikemija, še dvig koncentracije Kot smo videli, so pri stradanju zdrave osebe procesi, ki jih pretežno
njegovih antagonistov. Tudi z ugotovljenimi spremembami koncentracij uravnavajo ustrezna razmerja koncentracij presnovnih hormonov,
drugih hormonov: prehoden dvig koncentracije rastnega hormona
naravnani tako, da se normoglikemija, katere vzdrževanje je
(somatotropina), blag padec koncentracije kortizola, blag dvig koncentracije
noradrenalina ob nespremenjenem adrenalinu, ki so jih opazili med prednostna naloga presnovnih mehanizmov, ohranja ob razmeroma

72
ekonomični izrabi kaloričnih zalog. Pri kaheksiji pa se v uravnavanje
presnove m očno vplete signaliziranje prek citokinov.Tako najdemo,
za razliko od stradanja, pri kaheksiji tudi zvišane koncentracije
dejavnika tumorske nekroze (TNF-a), interlevkinov 1,6,8 (IL-1, IL-6 in
IL-8) in še nekaterih drugih dejavnikov (npr. C-reaktivnega proteina),
ki so sicer značilni za vnetja in so jih v preteklosti povezovali predvsem
s tem procesom (Glej tudi poglavje "Odziv na stres"). Prav ti dejavniki
pa imajo poleg lipolitičnega tudi izrazito proteolitično delovanje,
kar pojasnjuje prej omenjene razlike med stradanjem in kaheksijo.
Provnetni dejavniki naj bi bili odgovorni tudi za anoreksijo. Na ravni
celičnega uravnavanja beljakovinske razgradnje so ugotovili, da
je od treh sistemov, ki sodelujejo pri tej razgradnji, to so: sistem
katepsinskih proteaz, od kalcija odvisen kalpainski proteolitični
sistem in od ATP odvisen ubikvitin-proteasom ski sistem, v stanju
kaheksije najbolj pospešen slednji.
5 Beljakovinsko stradanje
Uvodoma om enjeno proteinsko-kalorično stradanje se, glede na
vrsto pomanjkanja, kaže v dveh oblikah: če gre za pomanjkljiv
vnos tako kalorij kot tudi beljakovin, gre za "marazem" ali
tudi "marasmus" (gr. "marainein" pomeni propadati). Pojavi se
lahko v vseh starostnih obdobjih, a je v praksi najbolj pogost pri
manj kot leto dni starih otrocih v stradajoči populaciji. Če pa gre
za hrano, ki je glede vnosa kalorij zadostna, pomanjkljiva pa je
po vsebnosti beljakovin ali pravilneje, esencialnih aminokislin,
govorimo o beljakovinskem stradanju, ki se kaže kot sindrom
"kwashiorkor". Gre za afriško besedo, ki naj bi pomenila otroka,
ki je prenehal uživati beljakovinsko zadostno materino mleko in je
prešel na prehrano odraslih, ki je v takih okoljih pretežno rastlinska
in enolična. V populaciji, ki beljakovinsko strada, so namreč najprej
prizadeti otroci, ker ti beljakovin ne potrebujejo le za norm alno
beljakovinsko premeno {angl. turnover), ampak tudi za rast in razvoj.
Za hrano, ki jo prizadeti otroci uživajo, velja, da ima m ajhno "biološko
vrednost". Po definiciji ima največjo biološko vrednost tista hrana, ki
je je treba najmanj za preprečitev negativne dušikove bilance, pri
čemer pa o biološki vrednosti ne odloča le sestava hrane, ampak
tudi njena prebavljivost. Uživanje enolične rastlinske hrane privede
do pomanjkanja esencialnih aminokislin, kar onemogoča norm alno
beljakovinsko sintezo. To se zgodi tudi, če gre za pom anjkanje ene
same esencialne aminokisline, ker praktično ni beljakovine, v kateri
ne bi sodelovalo vseh 20 am inokislin in torej tudi vse esencialne.
V takih razmerah postanejo edini vir manjkajočih esencialnih
am inokislin telesne beljakovine. Te se razgrajujejo v okviru svoje
normalne premene in tako prispevajo svoje am inokisline v
aminokislinski zbir {angl. pool). Ta vir esencialnih aminokislin pa je
- upoštevaje še njihovo vstopanje v druge procese - premajhen,
da bi lahko nadomestil pom anjkanje esencialnih aminokislin v
prehrani, kar - iz že om enjenih razlogov - še posebej velja za
otroke. Ker zaradi pomanjkanja posamezne ali večih esencialnih
aminokislin ostale am inokisline ne morejo vstopiti v beljakovinsko
sintezo, predstavljajo zato ostale am inokisline v zbiru viške, ki se
deaminirajo, dušik pa se kot sečnina izloči v seč in daje tisti presežek
med vnešenim in izločenim dušikom, ki ga opišemo s pojm om
"negativna dušikova bilanca". Pri bolniku s "kwashiorkorjem" bo
pom anjkanje esencialnih aminokislin odsevalo tud i v razmerju
plazemskih koncentracij neesencialnih in esencialnih aminokislin;
to razmerje se lahko iz normalne vrednosti okrog 2:1 pom akne na
10:1. Klinično pride pri "kwashiorkorju" do motenj predvsem
v tistih organih oziroma delih organizma, kjer je za normalno
funkcijo bistvena živahna beljakovinska sinteza. Značilne za
to bolezen so torej: upočasnjena rast, mišična atrofija, spremembe
na koži, anemija, edemi (k njihovem nastanku prispeva tudi
pomanjkljiva sinteza albumina v jetrih) in patološke spremembe
v jetrih, predvsem v smislu maščobne infiltracije zaradi m otenj v
prom etu lipoproteinov.
6 Izpitne teme
• Primerjaj organizacijo presnove v absorptivnem z organizacijo
presnove v postabsorptivnem obdobju.
• Kaj je značilno za obdobje kratkotrajnega stradanja?
• Kaj je značilno za obdobje dolgotrajnega stradanja?
• Mehanizmi, ki so odgovorni za organizacijo presnove med
dolgotrajnim stradanjem.
• Kaj je običajni vzrok smrti pri popolnem stradanju in kakšni so
mehanizmi, ki v organizmu privedejo do tega stanja?
• Opiši značilnosti kaheksije.
• Kako je opredeljeno beljakovinsko stradanje in kakšne so motnje,
k ijih najdem o pri tej obliki stradanja?
7 Viri
Cahill GF. Starvation in man. New England J Med 1970; 282:668-75.
Chaney SG. Principles of nutrition I: macronutrients. In: Devlin TM (ed).
Textbook of biochemistry - with clinical correlations. (6 ,h ed.) New York:
Wiley-Liss, 2006:1071-89.
Davis SN. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the
endocrine pancreas. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds). Goodman &
Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-
Hill, 2006; 1613-45.
Heimburger DC. Malnutrition and Nutritional Assessment. In: Fauci AS,
Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J, (ur).
Harrison's Online. Featuring the complete contents of Harrison's Principles
of Internal Medicine, 17th Edition. Me Graw-Hill, 2008.
Febbraio MA and Pedersen BK. Contraction-induced myokine production
and release: is skeletal muscle an endocrine organ? Exerc Sport Sci Rev
2005; 33:114-9.
Felig P, Havel RJ, Smith LH Jr. Metabolism. In: Smith LH Jr, Thier SO (eds).
Pathophysiology - the biological principles of disease. Philadelphia:
Saunders, 1985; 321-439.
Funk JL. Disorders of the endocrine pancreas. In: McPhee SJ, Ganong WF
(eds). Pathophysiology of disease, an introduction to clinical medicine. 5,h
Ed. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006; 513-42.
Grubič Z. Presnova v človeškem organizmu in stradanje. Med Razgl 1980; 19:
303-14.
Grubič Z. Fiziološke osnove presnovnih procesov pri človeku. V: Mlinarič
A in Kristl J (ur). Prehranska dopolnila - zdravila ali hrana. Fakulteta za
farmacijo, 2002; 24-38.
Grubič Z. Patofiziologija maščobnega tkiva. V: Pfeifer M in Rotovnik-Kozjek N
(ur). Debelost 2006; 10-4
Harris RA, Crabb DW. Metabolic interrelationships. In: Devlin TM (ed.).
Textbook of biochemistry - with clinical correlations. (6 ,h ed.) New York:
Wiley-Liss, 2006:849-90.
Mrevlje F (ur). Bolezni presnove. V: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D (ur.).
Interna medicina. Ljubljana: Littera picta, 2005; 545-629 (v pripravi je
nova izdaja).
Ryden M in Arner P. Fat loss in cachexia - is there a role for adipocyte lipolysis?
Clin Nutr 2007; 26(1): 1-6.
Zahvala: Avtor prispevka se zahvaljuje doc. dr. Tomažu Maršu,
doc. dr. Marku Jevšku in Veroniki Grubič za pom oč pri izdelavi
razpredelnic in slik.
73
74
 PATOFIZIOLOGIJA RAZVOJA IN ZAPLETOV DEBELOSTI
[Obesitasf
Dušan Šuput

1 O predelitev 76
2 Norm alna in idealna telesna masa 76
3 Uravnavanje telesne mase 76
3.1 Endogeni m odulatorji vnosa hrane 76
3.1.1 Gastrointestinalni peptidi in ješčnost 76
3.1.2 Pankreas 77
3.1.3 Maščevje in uravnavanje vnosa ter porabe energije 77
3.1.4 Nevropeptidi osrednjega živčevja 77
3.1.5 Sitostni učinki m o n o a m in o v 77
3.1.6 Endokanabinoidi in ješčnost 77
3.2 Kratkoročno uravnavanje - sitost, apetit in lakota in hipotalamus 77
3.2.1 Lakota in apetit 77
3.2.2 Sitost 77
3.3 Hipotalamus in dolgoročno uravnavanje zalog energije 78
4 M o tn je uravnavanja telesne mase 79
4.1 Pogoj za nastanek debelosti 79
4.2 M ožni vzroki za nastanek debelosti 79
4.2.1 Genetski dejavniki 79
4.2.2 Prebava, encimi in presnova 79
4.2.3 Hormonski dejavniki 80
4.2.4 Hipotalam ične m o tn je 80
4.2.5 Fetalni in zgodnji neonatalni razvoj 80
4.2.6 Psihosomatski dejavniki 80
5 Zapleti in bolezni, povezane z debelostjo 80
5.1 Nevarnosti debelosti pri otroku 81
5.2 Nevarnosti pri odraslem 81
5.2.1 Diabetes tip 2 (od insulina neodvisen diabetes) 81
5.2.2 Hipertenzija 81
5.2.3 Ateroskleroza in kardiovaskularni zapleti 81
5.2.4 Jetra in žolčevodi 81
5.2.5 Sindrom hipoventilacije - Pickvvickov sindrom 81
5.2.6 Metabolični (presnovni) sindrom 81
5.2.7 Druge m o tn je 82
6 Temelji za zdravljenje in preprečevanje 82
7 Izpitne te m e 82
8 Viri 83

* Zaradi lažjega branja so nekatere kratice v poglavju večkrat pojasnjene.

75
 za življenje. Zato je razumljivo, da so se razvili številni mehanizmi, ki
1 Opredelitev
zagotavljajo zadostno prisotnost hranil v telesnih tekočinah in tudi
Debelost je kronična bolezen, za katero je značilno čezmerno
velike zaloge energije v adipocitih. Nadzorni centri v hipotalamusu
kopičenje maščevja v telesu. Zvečana telesna masa sama torej
sprejemajo številne signale iz perifernih tkiv in sprožijo ustrezne
še ne pomeni debelosti, saj je lahko večja na račun mišic, kosti ali
signale za usmeritev metabolizma v pretežno anabolne ali katabolne
edemov.
smeri in s tem povezano povečano ali zmanjšano ješčnost. Telesna
masa odraslega človeka normalno le malo variira, zato lahko
Pogoj za razvoj debelosti je dalj časa trajajoča pozitivna energijska
domnevamo, da obstajajo mehanizmi, ki uravnavajo količino zalog
bilanca, ki nastane takrat, ko je vnos energije večji od porabe.
energije - depo maščobe v maščevju. Govorimo o kratkoročnem in
Razlikujemo dve obliki debelosti: pretežno hiperplastično
dolgoročnem uravnavanju vnosa hrane, vendar je oba procesa težko
debelost, pri kateri je povečano predvsem število maščobnih celic, in
ločiti, saj je dolgoročno uravnavanje hrane močno pod vplivom
pretežno hipertrofično debelost, pri kateri so povečane maščobne
kratkoročnih mehanizmov.
celice, manj pa njihovo število. Hiperplastična debelost se pretežno
V uravnavanje vnosa hrane so poleg glukoze, aminokislin in lipidov
razvije pri otrocih, hipertrofična pa pri odraslih. Pri skrajni debelosti
v krvi vpletene številne molekule, ki nastajajo v perifernih tkivih in v
praviloma pride tako do povečanja števila kot velikosti maščobnih
osrednjem živčevju (CŽS).
celic.

3.1 Endogeni modulatorji vnosa hrane

2 Normalna in idealna telesna masa
Normalno in idealno maso razberemo iz razpredelnic, ki so sestavlje­
ne po statističnih podatkih. Pri normalni masi upoštevamo starost,
spol, telesno višino in razvitost okostja in jo ugotavljamo na podlagi
poprečnih statističnih vrednosti iz tabel. Idealna masa pa je tista,
pri kateri je umrljivost najmanjša. Izkazalo seje, da je to normalna
masa, ki bi jo človek imel pri 25 letih. Ali gre za debelost pri zvečani,
normalni ali celo zmanjšani telesni masi, določamo rutinsko z merje­
njem debeline kožne gube, lahko pa tudi z merjenjem prevodnosti
kože in podkožja. Za oceno ogroženosti za srčno-žilne in presnovne
zaplete, povezane z debelostjo, je pomemben obseg pasu, ki je v
povezavi s količino visceralnega maščevja, povezanega z om enje­
nimi zapleti. Normalno telesno maso izrazimo z indeksom telesne
mase ITM ali BMI (angl. body mass index) z območjem normalnega
ITM med 18,5 in 24,9.
ITM = telesna masa / (telesna višina)2 [kg/m 2]
Pri nižjem ITM moramo pomisliti tudi na anoreksijo, kaheksijo ali
kakšen drug razlog za hujšanje. ITM nad 24,9 pomeni prekomerno
telesno maso, nad 29,9 pa debelost (glej tudi razpredelnico 1). V
m odernih družbah se povprečna telesna masa vse bolj odmika od
normalne porazdelitve; Gaussova krivulja je vse bolj pomaknjena
proti večjim telesnim masam. Govorimo že o pravi epidemiji
debelosti.
Razpredelnica 1. Meje ITM za oceno normalne oziroma patološke telesne
mase (po WHO/ SZO).
ITM/BMI
klasifikacija po SZO laični opis
(kg/nrv)
pod 18,5 podhranjenost suh(a)
18,5- 24,9 normalna telesna masa zdrav(a), normalen(-lna)
25,0 - 29,9 prekomerna telesna masa "močan",...
30,0 - 34,9 debelost 1. stopnje debel(a)
35,0 - 39,9 debelost 2. stopnje
4 0 -5 0 morbidna debelost
>50 ekstremna debelost
3 Uravnavanje telesne mase
Vzdrževanje dinamičnega ravnovesja v telesu je energijsko zahtevno
in je nujen pogoj za manjšanje entropije v živem organizmu in s tem
Snovi, ki uravnavajo ješčnost, razdelimo na tiste, ki jo pospešujejo
(oreksogene snovi) in tiste, ki jo zavirajo (anoreksogene snovi).
NevropeptidY(NPY)jenajučinkovitejšadosedajpoznanaoreksogena
snov, saj vbrizgan v ventrom edialno jedro hipotalamusa (VMH) že v
nekaj pM koncentraciji aktivira neprekinjeno hranjenje poskusne
živali, njegovi učinki pa so dolgotrajnejši (nekaj ur) kot učinki drugih
oreksogenih snovi. Najbolj znane anoreksogene snovi so t.i. sitostni
peptidi, ki se sproščajo bodisi iz prebavnega trakta in endokrinega
pankreasa bodisi iz maščevja in povečajo občutek sitosti. Že leta
1973 so ugotovili anoreksično delovanje holecistokinina, danes pa
je najbolj poznana anoreksogena snov leptin.
Razpredelnica 2. Endogeni modulatorji vnosa hrane.
MESTO NASTAJANJA ENDOGENI MODULATORJI
distalni predeli tanke­ anoreksogeni: holecistokinin, glukagonu
ga črevesa podobni peptid GLP-1, peptid YY (PYY)
želodec oreksogen: ghrelin
endokrini del pan­
anoreksogena: inzulin, amilin
kreasa
maščevje anoreksogena: leptin, adiponektin
oreksogeni: NPY, AgRP, MCH, endokana-
hipotalamus in drugi
binoidi
predelih CŽS:
anoreksogeni: a-MSH, monoamini itd.
Pomembno vlogo pri uravnavanju vnosa hrane in porabe energi­
je ima tudi vagus, ki iz perifernih receptorjev v prebavilih pošilja
impulze v nucleus tractus solitarii (NTS), kjer so tudi nevroni
NPY.
Nadzorni center v hipotalamusu je občutljiv tudi za koncentraci­
jo glukoze, lipidov in aminokislin v ekstracelularni tekočini.
Glukoza zavira, hipoglikemija pa stimulira delovanje nevronov
NPY.
3.1.1 Gastrointestinalni peptidi in ješčnost
Iz črevesja se izloča več sitostnih peptidov. Med njimi je holeci-
stokinin, eden prvih poznanih sitostnih peptidov, ki močno zavira
ješčnost.
Zelo učinkovit zaviralec lakote je tudi eden od inkretinov in sicer glukagonu
podobni peptid (GLP-1 ), ki se izloča v distalnem delu jejunuma. Njegovo
delovanje je kratkotrajno, saj ima izločeni GLP-1 zelo kratek razpolovni čas.
Na iste receptorje, vendar dolgotrajneje kot GLP-1 , deluje peptid eksendin
(angl. exendin). Pripravili so ga iz strupa puščavskega kuščarja Gila monster in
je obetavno novo zdravilo za diabetes in debelost. Enako delujejo tudi drugi

76
mimetiki inkretinov. V distalnem delu črevesa nastaja tudi peptid YY (PYY) s
podobnim delovanjem kot GLP-1 . Iz črevesa pa se izloča počasneje od GLP-1,
deluje dolgotrajneje ter povzroča sitost. Vsi ti peptidi delujejo neposredno
na hipotalamus, poleg tega pa posredno tudi prek aferentnih vlaken vagusa.
Signali po vagusu pridejo do jedra nucl. tractus solitarii (NTS), od tam pa do
arkuatnega jedra v hipotalamusu, kjer modulirajo druge regulatorne zanke
in zmanjšujejo občutek lakote.
Iz želodca se izloča oreksogeni grelin {angl. ghrelin), ki ima naspro­
tne učinke: povzroči občutek lakote in zavira izločanje insulina. V ar-
kuatnem jedru spodbuja sintezo NPY in beljakovini aguti sorodnega
proteina AgRP (angl. agouti-relate d p ro te in ).
3.1.2 Pankreas
Iz pankreasa se hkrati izločata anoreksogena insulin in am ilin ter
povzročita občutek sitosti.
3.1.3 Maščevje in uravnavanje vnosa ter porabe energije
Osrednjo vlogo v homeostatski zanki količina maščevja (uravnavana
količina) -> nadzorni center (hipotalamus) -> efektorji (+/- vnos
hrane, + /- poraba energije) ima sitostni peptid leptin, ki ga izločajo
adipociti. Mesto njegovega delovanja je predvsem arkuatno v
hipotalamusu (ARC), vendar je večina receptorjev za leptin tudi
drugod v CŽS in tudi v perifernih organih.
3.1.4 Nevropeptidi osrednjega živčevja
Lateralni hipotalamus (LHA): Nevroni v lateralnem hipotalamusu
in periforniksni nevroni sintetizirajo oreksine, ki povečajo ješčnost:
oreksin A (OXA) in melanin koncentrirajoči horm on (MCH).
Preko LHA delujeta anoreksogeno tudi amfetamin in kokain, njun učinek
posreduje nevropeptid CART (cocaine- and amphetamine-regulated
transcript). Medialni hipotalamus (MHA): Nevroni v paraventrikularnem jedru
hipotalamusa sintetizirajo anoreksogene snoviTRH, CRH, arginin-vazopresin
in oksitocin, pa tudi nasprotno delujoči nevropeptid CART.
V ventrom edialnem delu hipotalamusa je visoka koncentracija re­
ceptorjev za leptin. V arkuatnem jedru hipotalamusa (ARC), ki je
osrednje mesto uravnavanja, poteka sinteza oreksogenih NPY in
AgRP ter anoreksogenega a-MSH (v nevronih POMC).
Lokalne projekcije nevronov arkuatnega jedra v lateralni in medialni del
hipotalamusa uravnavajo delovanje drugih oreksogenih in anoreksogenih
snovi. (Opomba POMC je prekurzor a-MSH, sicer nima fiziološkega učinka).
Učinki vseh do sedaj naštetih nevropeptidov so odvisni od m odula­
cije z nevrotransm itorji, ki so v veliki meri povezani z višjimi področji
CŽS in z lim bičnim sistemom.
3.1.5 Sitostni učinki monoaminov
Serotonin in dopam in prek receptorjev v osrednjem živčevju
povečata občutek sitosti, (nor)adrenalin pa prek receptorjev a, in p2
zmanjša ješčnost, prek receptorjev a2 pa jo povečuje.
Večina monoaminov povzroči hujšanje in občutek sitosti, zato so predvsem
serotoninski agonisti postali izhodišče za razvoj farmakoterapije debelosti.
Učinki monoaminov so povezani tudi z občutkom zadovoljstva, zato lahko
postane medikamentozna terapija (preveč) privlačna. Dodaten zaplet je tudi
v tem, da se pri nekaterih ljudeh poveča toleranca na serotoninomimetike,
kar vodi v večanje odmerkov. Pri tem je potrebno omeniti tudi druge
transmitorje in področja možganov, odgovorna za "zadovoljstvo" in
"nagrado", v prvi vrsti endokanabinoide, deloma pa tudi opiate.
3.1.6 Endokanabinoidi in ješčnost
Endokanabinoidi delujejo v več področjih možganov, predvsem v
hipotalamusu in lim bičnem sistemu, njihovi receptorji pa so tud i v
perifernih tkivih. Podobno kot marihuana povečajo občutek lakote
in s tem ješčnost pa tudi zadovoljstvo.
Tudi maščevje ima vse elemente endokanabinoidnega sistema, vključno z
obema tipoma receptorjev. Endokanabinoidi povečajo kopičenje trigliceri­
dov v maščevju, spodbujajo vstopanje glukoze v adipocite ter zavirajo izlo­
čanje adiponektina.
3.2 Kratkoročno uravnavanje - sitost, apetit in lakota in
hipotalamus
Z električno stim ulacijo posameznih delov hipotalamusa so pri
poksunih živalih ugotovili, da draženje ventrom edialnih področij
hipotalamusa (VMH) povzroči sitost oz. prenehanje hranjenja,
draženje posterolateralnih delov hipotalamusa (LHA) pa lakoto.
Poenostavljeno zato lahko govorim o o "centru za sitost" in "centru
za lakoto". Vendar ima osrednjo vlogo pri vnosu hrane arkuatno
jedro, ki je stičišče regulatornih prilivov, "centra" za sitost in lakoto
pa imata močan m odulatorni vpliv.
3.2.1 Lakota in apetit
Hranjenje se začne z lakoto in/ali apetitom . Med hranjenjem
ohranjajo senzorični signali iz ustne votline željo po hranjenju
in vnos hrane se nadaljuje, dokler ne prevlada učinek negativne
povratne zveze - zavirajočih signalov iz prebavil in hranilnih
snovi v krvi.Uravnavanje vnosa hrane sodi med najbolj zapletene
homeostatske mehanizme.
A petit je želja po posebni hrani in ga m oram o ločiti od lakote.
Dražljaji, ki sprožijo apetit, so številni, od optičnih do gustatornih in
olfaktornih. Velik vpliv na apetit imajo tudi višji možganski centri in
apetit ni nujno povezan z lakoto.
Lakota je občutek, ki se pojavi, kadar organizem potrebuje hrano.
Lateralnemu delu hipotalamusa pripisujejo vlogo centra za lakoto
predvsem zaradi ugotovitve, da s poškodbo tega področja v
hipotalamusu zavremo, s stim ulacijo pa spodbudim o hranjenje
poskusne živali. V resnici gre za bolj zapletene mehanizme, v
katerih so udeleženi ventrom edialno je dro hipotalamusa, lateralni
hipotalam us ter periventrikulam o arkuatno jedro.
3.2.2 Sitost
Sitost je občutek, ki zaustavi hranjenje. Občutek sitosti nastane
takrat, kadar je organizem dobil dovolj hrane. Center za sitost v
ventrom edialnem jedru hipotalamusa je povezan s centrom za
lakoto ter arkuatnim jedrom . Električna stimulacija tega področja
povzroči pri poskusni živali prenehanje hranjenja. Na občutek sitosti
vplivajo številni sitostni peptidi, m ednje sodi tud i insulin, katerega
krvna koncentracija po obroku hrane naraste.
H ranainraztezanježelodcashranoterzvišanjekoncentracijeglukoze
v plazmi povzročijo sitost. Eden od mehanizmov, kako glukoza
povzroči občutek sitosti, je inhibicija oreksinov/hipokretinov.
77
 Razpredelnica 3. Mesta in način delovanja oreksogenih in anorekso- je odgovoren za sintezo leptina v maščevju. Ko je v telesu dovolj
genih snovi v hipotalamusu. maščobnega tkiva, količina leptina v krvi naraste in vnos hrane se

Področje C2S Povečana ješčnost Zmanjšana ješčnost zmanjša. Pri sesalcih so našli veliko hom ologijo v tem genu, pri
Medialno paraven- noradrenalin serotonin človeku je 84-odstotna v primerjavi z mišjim genom. Po "lipostat-
trikularno jedro (receptorji-a2) (receptorji 5-HT1B/ ski" hipotezi, k ije nastala na podlagi tega odkritja, so sprva menili,
(PVN) adrenalin 5-HTJ, da naj bi debeli ljudje imeli manjše izražanje tega gena v adipoci-
(receptorji-a2) a-MSH tih in manjšo sintezo ter izločanje leptina, vendar seje izkazalo, da
P-endorfin TRH so takšne m otnje zelo redke. Motnja v drugem genu (gen DB, angl.
enkefalin CRH
diabetes gene) povzroči manjšo sintezo receptorja za leptin (OB-R),
dinorfin oksitocin
zaradi česar bi za enak odgovor potrebovali več leptina. Mutacija
nevropeptid Y
galanin enega ali drugega gena bi lahko povzročila nastanek debelosti,
Lateralni del oreksin A dopamin (receptorji vendar so takšne monogenske mutacije pri človeku zelo redke,
hipotalamusa oreksin B D, in D2) povzroče pa enormno debelost že v zgodnjem otroštvu. Nasprotno
in področje ob MCH noradrenalin (recep­ pa je pri debelih ljudeh pogosto plazemska koncentracija leptina
forniksu galanin torji a „p 2) višja od normalne, v likvorju pa nižja. Povečan tonus simpatičnega
dinorfin adrenalin (receptorji
živčevja, povezan s povišano koncentracijo leptina, je tudi eden od
p2>
vzrokov za tahikardijo in za razvoj hipertenzije pri debelih ljudeh.
holecistokinin
V zadnjem desetletju se je izkazalo, da je ta osnovna regulatorna zanka
a-MSH leptina močno modulirana z delovanjem številnih mediatorjev in hormonov,
insulin motnje pa lahko nastanejo tudi na celičnih efektorskih poteh po vezavi
kalcitonin? glukagon? leptina na svoje receptorje. Vloga leptina je verjetno tudi precej širša, kot jo
Nucleus arcuatus NPY leptin poznamo danes, saj je v hipotalamusu le 2 0 % receptorjev za leptin, ostalih
AgRP insulin 80 % receptorjev pa je v drugih delih ČŽS.
Novejše raziskave kažejo, da je uravnavanje vnosa hrane in občutka
Neposredno de­ grelin? holecistokinin za lakoto in sitost zelo kompleksno. Poenostavljena sedanja pred­
lovanje in priliv GLP-1 stava o dolgoročnem uravnavanju vnosa hrane je približno takšna:
impulzov iz nucl. eksendin (toksin iz Za povečano ješčnost so odgovorne oreksogene poti, za zmanjšano
tractus solitarii, pod Gila monster)
pa anoreksogene.
vplivom vagusa peptid YY (PYY)
Najbolj znani oreksini so melanocite koncentrirajoči hormon (MCH),
amilin
beljakovini aguti sorodni protein (AgRP), nevropeptid Y (NPY) in
Endokanabinoidni endokanabinoidit anatgonisti endoka-
sistem (hipotalamus, nabinoidnih recep­ oreksin A (OXA), ki povečajo ješčnost. Najučinkovitejša anoreksogena
druga področja CŽS, torjev snov je a-melanocite stimulirajoči hormon (a-MSH).
maščevje) Leptin najverjetneje prehaja iz krvi v cerebrospinalno tekočino in se
najprej veže na receptorje dopaminskih nevronov v ventralnem področju
tegmentuma mezencefalona, ki so del sistema za nagrajevanje. Receptorji
za insulin in leptin so tudi na nevronih arkuatnega jedra. Tam se tako leptin
Občutek sitosti močno okrepijo biogeni amini, npr. serotonin ali serotonino- kot insulin vežeta na svoje receptorje na nevronih NPY/AgRP, ki proizvajajo
mimetiki. Med hranjenjem in po njem se v lateralnem hipotalamičnem jedru
NPY in AgRP ter zavreta sintezo teh dveh nevropetidov, medtem ko grelin
sprošča serotonin, kar zmanjša željo po hrani. Poleg serotonina sta za urav­
učinke teh oreksogenih snovi potencira. Leptin neposredno zavira delovanje
navanje občutka sitosti verjetno odgovorna tudi noradrenalin in dopamin,
v paraventrikularnem jedru hipotalamusa pa noradrenalin poveča ješčnost oreksina A v lateralnem delu hipotalamusa. AgRP je antagonist receptorja za
poskusne živali. melanokortin (npr. MC4R), zato preprečuje sitostno delovanje a-melanocite
stimulirajočega hormona (a-MSH). NPY že sam povzroči lakoto, predvsem
Izkušnje so pokazale, da pri večini ljudi opiati kratkoročno povečajo ješčnost, željo po ogljikovih hidratih, z zavorom simpatičnega priliva pa zmanjša
antagonisti opiatnih receptorjev pa jo zmanjšajo. Injekcija p-endorfina tudi termogenezo v perifernih tkivih. Ker po delovanju leptina (in/ali
v ventromedialni del hipotalamusa pri poskusni živali sproži hranjenje. insulina) nastaja manj NPY in AgRP, se stimulus za ješčnost zmanjša. V
V drugih poskusih so raziskovalci poskusnim podganam omejili količino arkuatnem jedru se insulin in leptin vežeta tudi na receptorje na nevronih,
hrane in omogočili neomejeno prostovoljno gibanje ("telovadbo" v prosto
ki sintetizirajo a-MSH (nevroni POMC) in pospešita sintezo melanokortinov.
vrtečem se bobnu). V teh razmerah se je ješčnost podgan trajno zmanjšala
Vse več podatkov kaže, da so melanokortinski receptorji, predvsem MC4 R
tudi ob ponovnem omogočenju neomejenega hranjenja, če so jim hkrati
omogočili tudi neomejeno aktivnost. Pri tem se je ob "anoreksiji" v plazmi in MC3R, stičišče regulatornih poti leptina, insulina in melanokortinov
zvišala koncentracija p-endorfina. Zdi se, da jim je telovadba nudila večje (predvsem a-MSH), kortikotropin sproščujočega hormona (CRH), tirotropin
zadovoljstvo kot hrana! sproščujočega hormona (TRH), oksitocina in drugih. Agonisti na receptorjih
MC4R povzročajo občutek sitosti, antagonisti pa lakote.

Kakšna pa je povezava vsega prej naštetega z znanjem, da je ventromedialni

3.3 Hipotalamus in dolgoročno uravnavanje zalog energije
Kratkoročno gledano sta najočitnejša mehanizma za uravnavanje
količine vnosa hrane lakota in sitost. Dolgoročno uravnavanje vnosa
hrane pa je povezano z uravnavanjem zalog maščob in z metabo­
lizmom.
Odkritje mutacij in kloniranje dveh mutiranih genov pri miškah je
omogočilo velik napredek pri razumevanju dolgoročnega uravna­
vanja vnosa hrane. Prvi gen, imenovan gen OB {angl. obese gen),
del hipotalamusa center za sitost, lateralni del hipotalamusa in področje
ob forniksu pa center za lakoto? Aksoni nevronov NPY/AgRP in nevronov
POMC segajo v ventromedialni, dorzomedialni, paraventrikuklarni, lateralni
in periforniksni del hipotalamusa. V medialnem delu hipotalamusa nastajajo
anoreksogene snovi, npr. oksitocin, CRH, TRH. NPY zavira njihovo sintezo in/
ali sproščanje, melanokortini (npr. a-MSH) pa jo stimulirajo. S tem je, vsaj
deloma, poleg uravnavanja sitosti in lakote, uravnavana tudi poraba energije.V
lateralnem delu ter v področju hipotalamusa ob forniksu pa melanokortini
(npr. a-MSH) zavrejo sproščanje oreksinov in melanin koncentrirajočega
hormona (MCH), to je snovi, ki pospešujejo občutek lakote.

78
Hipotalamus je tudi mesto uravnavanja telesne tem perature - ter-
molize in termogeneze. Opažanja, da pri povišani telesni tem pera­
turi ni lakote, bi lahko povezali tudi z medsebojnim i povezavami
med elementi homeostaze telesne mase in homeostaze telesne
temperature.
Kljub temu, da proučevanje debelosti sodi med najobsežnejše
raziskave, pa vseh intrakcij med posameznimi oreksogenimi
in anoreksogenimi snovmi še ne poznamo. Vse več pa se ve o
endokrinem delovanju maščevja in s tem povezanimi nevarnostmi
debelosti.
4 Motnje uravnavanja telesne mase
4.1 Pogoj za nastanek debelosti
Nujni in zadostni pogoj za nastanek debelosti je pozitivna energijska
bilanca - organizem prejema več energije, kot je porablja. To
neizpodbitno dejstvo pa nam žal o vzroku za razvoj debelosti
ne pove nič več kot npr. trditev, da je alkoholizirani padel s stola
zaradi težnosti. Pri debelosti razlikujemo dve razdobji: dinamično
razdobje, ko sedebelost razvije in sezaradi kalorično preobilne hrane
nabira maščevje, ter statično razdobje, v katerem je organizem v
energijskem ravnovesju. Prav tako ne poznamo dobro razlogov za
hiperfagijo v dinamični fazi debelosti. Za razvoj debelosti so poleg
psihosomatskih lahko tudi neposredni somatski vzroki. Pri razvoju
živali, zlasti sesalcev, je bilo kopičenje zalog energije (= maščevja)
za obdobja, ko je te primanjkovalo, za preživetje zelo pom em bno.
V času izobilja (hitro prebavljive) energetsko bogate hrane pa so v
ospredju bolezni, povezane z debelostjo.
4.2 Možni vzroki za nastanek debelosti
4.2.1 Genetski dejavniki
Monogenske okvare
Prva podatka, ki sta kazala na možnost gensko pogojenega
uravnavanja telesne mase, sta bili odkritji m utacije genov ob in
genov db pri genetsko debelih (ob/ob mice) in genetsko diabetičnih
(db/db mice) miših. Pomen m utacije teh genov pri človeku je sicer
neznaten, čeprav so našli kar 84-odstotno hom ologijo med genom
OB pri miši in človeku.
Pri kitajskih debelih rumenih miših so našli gen aguti, kije pri njih vpleten v
razvoj debelosti. Do izražanja tega gena pride normalno le v koži. Ugotovili
so, da pri mutaciji nastanejo na genu inverzije s posledičnim premikom
promotorja navzgor. Posledica je široko izražanje gena po vseh tkivih, kar
je povezano z debelostjo in razvojem nekaterih malignomov. Beljakovina
aguti je polipetid, pomembna endogena oreksogena snov pa je beljakovini
aguti sorodna beljakovina (AgRP, angl. agouti-relatedprotein), ki je normalno
v hipotalamusu. Beljakovina aguti AgRP sta antagonista melanokortinskega
receptorja 4 (MC4R) in zavirata anoreksično delovanje melanokortinov. Kljub
temu, da fenotipsko izražanje mutacije katerega od prej naštetih genov pri
človeku ni popolnoma enako kot pri miših, je debelost skupna posledica teh
mutacij.
Mutacije enega samega gena, ki lahko pri človeku privede do
debelosti, se lahko pojavijo le na petih kromosomih. Čeprav se
pojavijo poredko, nam vendarle razkrivajo podrobnosti o homeostazi
telesne mase oziroma odstotka maščevja v telesu.
Pri človeku so le pri nekaj posameznikih in družinah ugotovili m utaciji
gena za leptin (OB -> ob) oziroma gena za receptor za leptin (DB ->
db), nekaj več pa v genu, ki kodira proopiom elanokortin (POMC) in
genu za m elanokortinski receptor 4 (MC4R). Zlasti mutacija v genu
za MC4R je zastopana v humani populaciji; okoli 5 % bolnikov z ITM
nad 40 naj bi im elo m utacijo v tem genu!
Poligenske mutacije in polimorfizmi genov
Geni, kandidati za krivce pri poligensko pogojenem razvoju debelosti,
so prisotni na vseh kromosomih, razen Y. M otnje v dolgoročnem
uravnavanju telesne mase so zagotovo genetsko pogojene, saj
je okoli 80 % variacije ITM možno pripisati poligenskim vzrokom;
dednost, to je pojavljanje prekomerne telesne mase in debelosti pri
potomcih, naj bi bila od 25 do 40 %.
Polimorfizem genov je najverjetneje odgovoren za številne
spremembe v organizmu, ki vodijo v manjšo odzivnost regulatornih
poti na vnos hrane, na m ediatorje in na prisotnost glukoze,
am inokislin in maščob v krvi in ekstracelularni tekočini, ter za
prevlado lipogeneze nad lipolizo.
4.2.2 Prebava, encimi in presnova
Glede na to, da pri debelosti prevlada anabolizem nad katabolizm om
maščob, je sm otrno iskati vzrok tudi v m otnjah metabolizma, čeprav
pri večini debelih ljudi s preiskavami ne ugotovim o presnovnih
motenj. Res pa je, da se pri nekaterih boleznih lahko posledično
razvije debelost, ali pa gre za karakteristično prerazporeditev
maščevja po telesu.
Prebava v črevesju; presnova ogljikovih hidratov in maščob
Prebava, aktivnost prebavnih encimov, absorpcija hrane in s
tem povezani procesi pri debelem človeku ne potekajo nič bolj
intenzivno kot pri ljudeh z idealno telesno maso. Tudi zmanjšan
vstop glukoze v mišične celice je pri debelem človeku posledica in
ne vzrok debelosti. Pri človeku dosedanje raziskave niso zanesljivo
pokazale takšnih m otenj presnove ogljikovih hidratov, maščob ali
beljakovin, ki bi pri sicer kalorično prim erni prehrani povzročale
debelost.
Termogeneza in s hrano spodbujena termogeneza
Več je možnosti, da gre pri debelosti za m otnje pri adaptivni
termogenezi, kar je verjetno povezano s polim orfizm om genov za
odklopne proteine. Z mrazom, predvsem pa s hrano spodbujena
termogeneza, je morda zmanjšana pri ljudeh, nagnjenih k
debelosti. Pri človeku v mirovanju (a ne pri bazalnih pogojih) se
energija porablja za bazalni metabolizem, resorpcijo in presnovo
zaužite hrane in za termogenezo. Približno četrina porabe energije
nad bazalnim m etabolizm om gre na račun termogeneze, ki pa je
lahko tudi povečana z učinki adrenergičnega sistema. Čeprav so pri
debelih ljudeh opisali zmanjšano term ogenezo po zaužitju hrane,
pa še ni jasno, ali je to posledica ali vzrok debelosti.
V poskusih na živalih so opazili, da rjavo maščevje lahko vpliva na uravnavanje
telesne mase. To tkivo je pomembno predvsem za termogenezo. Barvo
dobi od številnih mitohondrijev. Membrane teh mitohondrijev vsebujejo
odklopne proteine - protonske kanale, ki omogočajo "odklopitev" protonov
od procesov oksidativne fosforilacije. Normalno protoni stečejo v matriks
prek ATP-sintetaze v notranji membrani mitohondrija, pri čemer pride do
fosforilacije ADP v ATP. Kadar pride do aktivacije teh kanalov, odklopnih
proteinov (vloga simpatikusa, hormonov), stečejo protoni skoznje in
79
 namesto ATP nastaja le toplota. Živali, ki jih čezmerno hranimo, povečajo
termogenezo v rjavem maščevju. To tkivo je (sicer v minimalni količini)
prisotno tudi pri odraslih ljudeh in je morda pomembno za termogenezo
po hranjenju. Odklopne proteine so našli tudi v drugih tkivih, predvsem v
mišicah (UCP-3), in adrenalin je udeležen pri uravnavanju njihove aktivnosti.
V regulacijo izražanja odklopnih proteinov sta vpletena vsaj še leptin in
tiroksin. Kompleksno uravnavanje adaptivne termogeneze še ni dovolj
raziskano, vendar so raziskovalci prav tej vrsti termogeneze že pripisali
pomemben vpliv pri razvoju oz. pri preprečevanju debelosti. Opazili so, da
je pri nekaterih debelih ljudeh zmanjšana poraba energije. Vzrok je morda
preprosto zmanjšana telesna aktivnost, morda pa tudi manjša termogeneza
v maščevju in mišicah po zaužitju hrane.
4.2.4 Hipotalamične motnje
Frohlich je prvi opisal debelost pri tum orju hipofize. Značilnost Fro-
hlichovega sindroma sta debelost in hipogonadizem. V poskusih na
živalih so pokazali, da gre pri tem za posredno poškodbo hipotala­
musa s posledičnimi motnjam i v uravnavanju hranjenja (poškodba
centra za sitost), ne pa za hormonske dejavnike, ki bi utegnili biti ne­
posredna posledica bolezni hipofize. Vsaka (morfološka ali funkcio­
nalna) okvara ventromedialnega ali lateralnega jedra v hipotalam u­
su ali njune povezave z drugim i deli živčevja lahko vodi do debelosti
zaradi povečanega apetita ali lakote, če je hrane dovolj.

Lipoproteinska lipaza v maščevju

4.2.5 Fetalni in zgodnji neonatalni razvoj
Povečana aktivnost encima lipoproteinska lipaza v maščevju je bila
Med evolucijo so se zaradi obdobij stradanja verjetno razvili
opisana kot možen vzrok debelosti. Maščobne celice sintetizirajo
mehanizmi, ki so organizmom om ogočili preživetje v obdobjih
lipoproteinsko lipazo (LPL) in jo izločajo v zunajcelični prostor,
pomanjkanja hrane. Verjetno sta npr. debelost in posledično diabetes
kjer se pritrdi na endotelijske celice. Tam hidrolizira trigliceride iz
tipa 2 le fenotipa, ki sta izrazito neugodna za sodobne razmere v
plazemskih lipoproteinov. Maščobne celice prevzamejo sproščene
razvitem svetu, kjer je hrane praviloma dovolj. Adaptacije lahko
maščobne kisline in iz njih sintetizirajo nove trigliceride kot zalogo
potekajo razmeroma hitro - stradanje matere med nosečnostjo ali
energije. Pri debelih ljudeh so opazili, da je aktivnost tega encima v
podhranjenost otroka v prvih mesecih po rojstvu močno povečata
maščevju večja kot pri ljudeh z normalno ali idealno telesno maso.
verjetnost, da bodo v odrasli dobi debeli. Verjetnost diabetesa v
Ker aktivnost LPL v maščevju ostane nad normalo tudi po hujšanju
odrasli dobi je večja pri otrocih, ki so stradali v prvem letu življenja
do normalne telesne mase, bi lahko bila ta napaka vzrok za razvoj
in pri otrocih, katerih m a tije stradala med nosečnostjo.
debelosti pri nekaterih ljudeh. Žal ne vemo, ali je bila aktivnost LPL Nizozemska študija je primerjala ITM ljudi, ki so se rodili med ali kmalu po
pri teh ljudeh res zvečana že pred razvojem debelosti, ali je le njena hudi lakoti v zimi leta 1944/45 z ITM ljudi podobne starosti, ki jih lakota ni
posledica. Vemo pa, da endokanabinoidi, po vezavi na receptorje prizadela. Rezultati so zelo nedvoumno pokazali, da stradanje matere med
prvima dvema trimesečjima nosečnosti močno poveča verjetnost, da bodo
CB1 na adipocitih povečajo aktivnost lipoproteinske lipaze.
potomci v odrasli dobi nagnjeni k debelosti. Stradanje v zadnjem trimesečju
in stradanje otroka kmalu po rojstvu pa ima manjši učinek.
Po drugi strani je v zadnjem času vse več podatkov, da tudi
4.2.3 Hormonski dejavniki debelost matere med nosečnostjo močno vpliva na pojavnost
V preteklosti je bilo veliko raziskav posvečenih horm onom pri debelosti pri potomcih.
debelih ljudeh, saj nekatere hormonske m otnje pogosto spremlja
debelost. Vloga nekaterih horm onov pri uravnavanju vnosa in
porabe energije je danes že poznana - do danes ni bila odkrita 4.2.6 Psihosomatski dejavniki
nobena hormonska motnja, ki bi bila neposredno odgovorna za
Pri razvoju debelosti so zelo pom em bni tudi psihosomatski
nastanek debelosti.
dejavniki. Delovanje človeka, vključno s hranjenjem, je odvisno od
Hipofunkcija ščitnice in posledično zmanjšana bazalna presnova
stanja celotnega osrednjega živčevja in z njegovo endokrino vlogo.
lahko vodi v debelost, če pri hranjenju prevladujejo psihosocialni
Pri hranjenju je pomemben tudi občutek nagrade ob zauživanju
elementi vzorcev hranjenja, sicer pa ti bolniki ob zmanjšanem
hrane, pri čemer imata vlogo limbični sistem in dopaminski sistem
katabolizmu tudi zmanjšajo vnos hrane. Telesna masa se pri
za nagrajevanje. Tako na vnos hrane kot na metabolne procese
takih bolnikih običajno poveča zaradi miksedema, ki je posledica
vpliva tudi stres. Za podrobnosti si oglejte poglavja o stresu in
zadrževanja vode v intersticiju organizma.
psihosomatiki.
Kadar se pri teh bolnikih kopiči tudi adipozno tkivo, je to torej
posledica kalorično preobilne hrane spričo zmanjšane bazalne
presnove in majhne aktivnosti, ki spremljata to bolezen.
5 Zapleti in bolezni, povezane z debelostjo
Hipersekrecijo kortikosteroidov pri Cushingovi bolezni spremlja
značilna prerazporeditev adipoznega tkiva s kopičenjem maščevja Endokrino delovanje maščevja je pom em bno za normalno delovanje

na trupu in zmanjšano količino na udih. Če pa nastane prava organizma, pri debelosti pa pride do prekomernega izločanja

debelost, je ta posledica povečanega zauživanja hrane, ki ga lahko posameznih adipokinov in zmanjšanega izločanja predvsem

večkrat ugotovim o pri tej bolezni, ne poznamo pa natančnih adiponektina. Številne nevarnosti debelosti so povezane prav z

mehanizmov. m otenim izločanjem adipokinov, druge pa s fizikalnimi posledicami

Morda gre za motnje v uravnavanju izločanja CRH, v nekaterih primerih
pa odzivnosti homeostatskih zank na CRH. Povezava med aldosteronom -
mineralokortikoidi, debelostjo in hipertenzijo pa je danes že poznana (glej
"nevarnosti debelosti pri odraslem" in poglavje "Hipertenzija"). Debelost je
vzrok in ne posledica motenj.
prekomerne telesne mase.
Leptin je za sedaj edini znani adipokin, ki ga izločajo izključno
adipociti, druge adipokine pa izločajo tudi ali celo predvsem druge
celice v maščevju.
Med bolj znane snovi, ki jih izloča maščevje, sodijo adiponektin, resistin,
adipsin (homologen s faktorjem komplementa D), inhibitor tkivnega

80
aktivatorja plazminogena (tPAI),TNFa, IL-1, 6 , 8 in 18,TGFß,angiotenzinogen,
ACE (angiotenzin-konvertaza), adhezijske molekule žilnega tkiva, monocitni
kemotaktični protein (MCP-1 ) itd.
5.1 Nevarnosti debelosti pri otroku
Preobilna hrana je nevarna že pri otroku. Raziskave so pokazale, da
lahko pride do motenj v homeostatičnih mehanizmih, ki uravnavajo
telesno maso; zvečan apetit ostane, ko otrok odraste. Zdravljenje
debelosti, ki izvira že iz otroških let, je pogosto brez uspeha. Pri
otrocih se namnoži število maščobnih celic, kar je lahko pom em bno
za trdovratnost debelosti. Motena endokrina funkcija maščevja
pa ima lahko za posledico tudi hormonske m otnje in druge
m otnje v razvoju. Predvsem ima m oteno izločanje adiponektina
lahko proinflam atorne učinke in poveča nevarnost zgodnjih
kardiovaskularnih bolezni. Večina zapletov, ki se pojavljajo pri
odraslih, se lahko pojavi tudi pri otrocih in mladostnikih.
5.2 Nevarnosti pri odraslem
Pri debelih ljudeh najdemo nekatere bolezni in bolezenska znamenja
v večjem odstotku kot pri norm alno težkih osebah. Večina bolezni
je posledica m otenj v presnovi maščob in v endokrinem delovanju
maščevja.
5.2.1 Diabetes tipa 2 (od insulina neodvisni diabetes)
Zlasti sladkorna bolezen tipa 2 (neodvisna od insulina) s posledično
hiperinsulinemijo, zmanjšanim vstopom glukoze v celice,
hiperglikemijo, dislipoproteinem ijo (H D Ll, LDI_i) in antilipolitičnim
delovanjem insulina v maščevju je skorajda reden spremljevalec
debelosti. Najpomembnejši mehanizmi, ki povezujejo debelost in
razvoj sladkorne bolezni tipa 2, so povezani s količino visceralnega
maščevja, v katerem so veliki, na insulin odporni adipociti, ki imajo
malo insulinskih in velikoadrenergičnih receptorjev tipa in ß2. Zato
je zavirajoče delovanje insulina na lipolizo oslabljeno, kateholamini
pa jo učinkovito spodbujajo. Pod vplivom kateholam inov (npr.
pri stresu) se iz visceralnega maščevja čezmerno sproščajo proste
maščobne kisline (PMK), ki povzročijo insulinsko rezistenco najprej v
jetrih, nato še v skeletnem mišičju. Hkrati se iz visceralnega maščevja
izplavljajo vnetni citokini, med katerimi je za nastanek neodzivnosti
na insulin najpom em bnejši TNFa, pa tudi resistin. Zavrta tvorba in
delovanje adiponektina, ki tkiva senzibilizira za delovanje insulina,
je dodaten dejavnik pri razvoju diabetesa tipa 2.
5.2.2 Hipertenzija
Sladkorni bolezni se pogosto pridruži hipertenzija, ki je povezana z
m otnjam i v izločanju aldosterona. Adipociti namreč izločajo za sedaj
še neidentificirano snov, m ineralokortikoide sproščujoči dejavnik, ki
s svojim endokrinim in parakrinim delovanjem pospeši izločanje
m ineralokortikoidov, kar poveča zadrževanje soli in vode v telesu.
Pomemben je tudi povečan tonus simpatikusa, ki poveča nastajanje
renina v ledvicah. Hiperinsulinemija in drugi vzroki za nastanke
hipertenzije so podrobneje opisani v poglavju "Hipertenzija".
5.2.3 Ateroskleroza in kardiovaskularni zapleti
Povečana je tudi pojavnost ateroskleroze, kar je povezano z
zmanjšanjem izločanja adiponektina ter povečanjem izločanja
resistina in proinflam atornih citokinov, npr. TNFa in IL-6 iz maščevja.
V jetrih se zato poveča tudi sinteza CRP (C-reaktivni protein?), ki je
znan označevalec hitrega poteka ateroskleroze. A diponektin zavira
aterosklerozo s senzibilizacijo tkiv za insulin in antiinflam atornim
delovanjem, TNFa in resistin pa imata poleg vloge v razvoju
resistence na insulin tudi vlogo v razvoju ateroskleroze, ker
aktivirata endotelijske celice tako, da povečajo izražanje vaskularnih
adhezijskih molekul in s tem adhezijo m onocitov na žilno steno, kar
je ena od prvih stopenj aterogeneze.
Povečano izražanje adhezijskih molekul na endotelijskih celicah ter izločanje
zaviralca tkivnega aktivatorja plazminogena (tPAl) je tudi razlog za povečano
nagnjenost k trombotičnim zapletom. Povečana odzivnost visceralnega
maščevja na kateholamine prispeva k večjemu prilivu PMK v jetra, resintezi
VLDL in njihovemu sproščanju v kri s posledičnim porastom LDL.
5.2.4 Jetra in žolčevodi
Z debelostjo povezujejo tudi nealkoholno steatozo jeter, ki lahko
napreduje v nealkoholni steatohepatitis in cirozo. V steatozo so
verjetno vpleteni endokanabinoidni receptorji, saj vodi njihova
aktivacija v povečano sintezo maščobnih kislin in kopičenje maščob
v je trn ih celicah. Povečano izločanje citokinov iz maščevja je verjetno
povezano tudi s pospešenim razvojem jetrne ciroze.
M očno povezavo so opazili tudi med debelostjo in pojavnostjo
žolčnih kamnov (cholelithiasis), čeprav natančnih vzročnih povezav
še ne poznamo.
5.2.5 Sindrom hipoventilacije - Pickwickov sindrom
Zlasti pri skrajni debelosti se razvije sindrom hipoventilacije
(Pickwickov sindrom), ki ga v glavnem označujejo somnolenca,
cianoza in m otnje spanja zaradi prehodnih zastojev dihanja. Zaradi
obilne gm ote abdom inalnega maščevja, ki pritiska na prepono,
in maščevja na steni prsnega koša je dihanje m očno oteženo. Pri
ležečem in spečem bolniku se razvijejo še obstrukcija zgornjih
dihalnih poti in apneja zaradi maščevja v vratu ter hipotonije mišic
mehkega neba in farinksa. Zaradi močne hipoksemije in hiperkapnije
se pogosto z grozo zbujajo, čez dan pa so zaradi hiperkapnije
in kroničnega pom anjkanja normalnega spanca som nolentni.
Hipoksija spodbuja eritropoezo in s tem poveča hem atokrit ter
viskoznost krvi, kar vodi v cirkulatorne zaplete. Seveda najdem o pri
teh bolnikih tudi druge prej naštete zaplete.
5.2.6 Metabolični (presnovni) sindrom
Definicij metaboličnega sindroma je več, prva je bila definicija SZO. Iz vseh
definicij izhaja, da je metabolični sindrom stanje, ki ga definira skupek štirih
do petih kriterijev, ki so klinično bolj ali manj uporabni. Pri bolniku morajo
biti prisotni vsaj trije od štirih do petih kriterijev. Iz patofiziološkega stališča
so pomembni tisti kriteriji, ki imajo skupno osnovo oziroma so vzročno
prepleteni s tem, da si delijo skupne mediatorje, poti in patofiziološke
mehanizme. V zadnjem času se tudi sicer uveljavlja naslednja definicija
metaboličnega sindroma:
M etabolični sindrom je skupek hiperglikem ije/hiperinsulinem ije
(diabetes tipa 2), visceralne debelosti, hiperlipidemije, endote­
lijske disfunkcije in hipertenzije. Klinične definicije so različne, pri
81
 nas in tudi sicer v Evropi pa večinoma uporabljajo definicijo medna­ 6 Temelji za zdravljenje in preprečevanje
rodne zveze za diabetes (IDF) iz leta 2005, ki temelji na parametrih,
Vzrokov, ki vodijo do motenj v delovanju regulacijskih mehanizmov
ki jih klinično lahko merimo.
in do debelosti, najpogosteje ne spoznamo. Če pa jih že ugotovimo,
Hipertenzijo nekateri avtorji opuščajo (zadovoljuje endotelijska
so po navadi tako vpleteni v celotno bolnikovo osebnost, da jih je
disfunkcija), tu pa jo bom o obravnavali zaradi povezav med
zelo težko odpraviti. Zdravljenje je za zdaj največkrat simptomatično
hiperinsulinemijo in debelostjo. Pri bolniku morajo biti prisotni vsaj
in zato brez trajnih uspehov. To velja zlasti za shujševalne diete,
trije od omenjenih kriterijev, visceralna debelost in neodzivnost na
saj ne odpravijo vzroka za nastanek debelosti, ampak vplivajo
insulin pa sta obvezna. Povezava med posameznimi kriteriji kaže na
le na pogoj za zmanjševanje telesne mase: vnos hrane manjši od
to, da je v ospredju visceralna debelost.
vsakodnevnih presnovnih potreb. Pri dietah je potrebno opozoriti
Zaplete povzroči predvsem visceralna debelost. Zmanjšano izloča­
njihove uporabnike na m orebitne škodljive posledice zaradi
nje adiponektina in povečano izločanje TNFa ter resistina povzroči
neustrezno sestavljenih dietnih obrokov. Neuspeh diet je pogosto
insulinsko resistenco in hiperglikemijo. Citokini iz maščevja povzro­
očiten: po prenehanju diete (vrnitvi na "normalen" način prehrane)
čijo endotelijsko disfunkcijo z izražanjem adhezijskih molekul na
telesna masa spet poraste. V tem lahko vidim o potrditev hipoteze,
endotelijskih celicah in zmanjšano antikoagulantno in vazodilata-
da maščobne celice proizvajajo faktor za sitost in tako uravnavajo
torno delovanje. Pri debelosti se aktivira tudi os renin-angiotenzin-
lastno gmoto. Hujšanje z dieto je uspešnejše, kadar ga kom biniramo
aldosteron, kar vodi v hipertenzijo. Insulinska resistenca je posledi­
z vedenjsko terapijo, ki poleg spremenjenih navad hranjenja
ca visceralne debelosti in ima številne škodljive učinke, ki so bistveni
upošteva tudi povečanje telesne aktivnosti - npr. šport. Potrebno je
del patofiziologije metaboličnega sindroma. Insulin po vezavi na
torej spremeniti življenjski slog. Debelost je kronična bolezen, zato
receptorje v hipotalamusu poveča simpatikotonus, kar je tudi eden
jo je potrebno zdraviti dolgoročno, tudi takrat, ko bolnik že doseže
od vzrokov za hipertenzijo (za podrobnosti glej tudi poglavje "Hi-
želeno telesno maso.
pertenzija").
Poleg tega insulin na periferiji po vezavi na svoje receptorje (receptorske
Pri skrajni debelosti lahko izberemo tudi radikalnejša terapevtska sredstva:
tirozin-kinaze) sproži dve celični signalni poti, eno prek fosfoinozitid-3-
kirurško naredijo obvod v črevesju, kar skrajša čas in zmanjša površino
kinaze (PI3K) in drugo prek z mitogenom aktivirane protein-kinaze (MAPK).
za absorpcijo hrane. Poseg sam ima lahko tudi škodljive stranske učinke
Pot prek PI3P vodi do tvorbe NO v endotelijskih celicah in do prenosa
(morebitno nastajanje toksičnih produktov v slepi vijugi črevesa, drisko,
glukoznega prenašalca (GLUT4) na plazmalemo. Pot prek MAPK pa vodi
sindrom malabsorpcije itn.). Škodljivi so lahko tudi manj radikalni kirurški
v tvorbo endotelina I in izražanje adhezijskih molekul na endotelijskih
posegi, s katerimi poskušajo vplivati na razvoj debelosti, npr. delna resekcija
celicah, kar pospešuje aterogenezo. Pri insulinski rezistenci je pot prek
želodca. Dokaj pogosta praksa je, da pri morbidno debelih ljudeh okoli
PI3K oslabljena, pot prek MAPK pa ne, zato prevladajo vazokonstriktorni in
želodca pričvrstijo obročke in tako preprečujejo prekomeren vnos hrane.
proaterogeni učinki. Pri tem je pomembno, da insulin normalno zmanjšuje
Zdravila, ki vplivajo na regulacijske centre v hipotalamusu, imajo skoraj vedno
lipolizo in sproščanje prostih maščobnih kislin, ki so v jetrih substrat za
škodljive stranske učinke. Uživanje agonistov dopamina (npr.amfetamin) je
izdelavo trigliceridov in v končni fazi prožilec ateroaene hiperlipidemiie z
opuščeno, ker privede do zasvojenosti. Agonisti adrenergičnih receptorjev
zvišano koncentracijo LDL ter VLDL v krvi. Po poti PI3K insulin tudi pospeši
pa imajo pogosteje močnejše učinke na krvni obtok kot na uživanje
razgradnjo apoB, kar se pri insulinski resistenci ne zgodi: tvorba VLDL je s
hrane, kar lahko samo poveča nevarnosti debelosti (npr. metabolični
tem še olajšana. Endotelijska disfunkcija je povezana z debelostjo in sicer
sindrom je že sicer pogosto povezan s hipertenzijo in zvišano frekvenco
s povečanim izločanjem citokinov (TNFa, IL-6 ) in resistina ter z zmanjšanim
srca). Velik napredek v medikamentozni terapiji debelosti je uporaba
izločanjem adiponektina. Citokini in resisitin namreč zmanjšajo produkcijo
serotoninomimetikov, ki delujejo tako, da preprečijo ponovni privzem {angl.
NO, citokini pa povečajo izražanje adhezijskih molekul na endotelijskih
reuptake) sproščenega serotonina v živčne končiče v osrednjem živčevju in
celicah. Adiponektin normalno senzibilizira tkiva za insulin, pri njegovi
tako podaljšajo njegove učinke, vendar imajo tudi ti stranske učinke (glej
znižani koncentraciji pa je ta učinek šibkejši, kar tudi vodi v vazokonstrikcijo in
tudi poglavje "psihomimetiki"). Razvijajo pa tudi zdravila - antagoniste
aterogenezo. Posledično se poveča tudi adhezija trombocitov in monocitov
kanabinoidnih receptorjev in nove agoniste dopaminskih in serotoninskih
na endotelij ter koagulabilnost krvi.
receptorjev. Zaviralci črevesne lipaze pa preprečijo absorpcijo maščob.
Metabolični sindrom je tako osnova za pospešen razvoj kardiovaskularnih
obolenj, ki so eden najpomembnejših vzrokov smrtnosti. Našteti mehanizmi
pa lahko vodijo še do številnih drugih bolezenskih znakov in stanj, vključno Preprečevanje debelosti je zelo pom em bno in moramo z njim
s hiperkoagulabilnostjo krvi. začeti že v otroški dobi. Pri odraslih je pomembno, da se zavedajo,
da lahko na svojo telesno maso trajno vplivajo predvsem s trajnim
zmanjšanjem vnosa hrane, s povečano telesno aktivnostjo, najbolje
5.2.7 Druge motnje pa s kombinacijo obeh. To pomeni trajno spremembo življenskih
Pri debelosti so pogostejše tudi toksemije v nosečnosti in reproduktivne navad, brez česar so drugi načini zdravljenja dolgoročno gledano
motnje. Visceralna debelost spremlja tudi pri več kot polovici bolnic sindrom večinoma neuspešni.
policističnih jajčnikov. Z debelostjo povezujejo tudi povečano pojavnost
nekaterih karcinomov. V kožnih gubah so ugodne razmere za razvoj glivičnih
obolenj. Sama masa bolnika povzroča ortopedske motnje, predvsem artrozo
kolen, kolkov, skočnega sklepa in okvare hrbtenice. Potek mnogih bolezni je 7 Izpitne teme
pri debelih ljudeh večinoma težji (statistični podatki zavarovalnic).
• Kako ugotovimo, da ima nekdo prekomerno telesno maso?
Debelost je nevarna predvsem zaradi omenjenih zapletov, redko le sama po • Kako poteka kratkoročno uravnavanje vnosa hrane in kateri
sebi. Skoraj 30 % debelih ljudi nima večje pojavnosti prej naštetih bolezni mediatorji so vpleteni v homeostatski zanki?
in nekatere raziskave gredo tudi v smer, kako zagotoviti "zdravo" debelost, • Kako poteka dolgoročno uravnavanje hrane in katera snov se
kadar debelosti ne zmoremo preprečiti ali ozdraviti. Eden od pristopov je
izloča samo iz adipocitov in je osnovni element homeostatske
povečana telesna aktivnost. Ta lahko pripomore k hujšanju, čeprav so učinki
manjši kot pri zmanjšanem vnosu kalorij, pomembno pa je, da telesna zanke?
aktivnost učinkovito preprečuje številne zaplete zaradi debelosti, ker • Katere so oreksogene in anoreksogene snovi, ki m odulirajo
zmanjšuje neodzivnost na insulin. delovanje leptina?

82
• Kateri so vzroki za nastanek debelosti?
• Katere so nevarnosti debelosti pri otroku?
• Katere so nevarnosti debelosti pri odraslem?
• Kaj je metabolični sindrom?
• Patofiziološke osnove za terapijo debelosti.

8 Viri
Arone LJ, Havas S. The obesity epidemic - Strategies in reducing
Cardiometabolic risk. Am J Med 2009; 1 22:4a: SI -S42.
Barsh GS, Farooqi IS in O'Rahilly S. Genetics of body weight regulation.
Nature 2000; 404:644-51.
Friedman JM. Brown fat and yellow mice. Nature 1993; 366:720-1.
Friedman JM. Obesity in the new millennium. Nature 2000; 404:632-4.
Lowell BB in Spiegelman BM. Towards a molecular understanding of adaptive
thermogenesis. Nature 2000; 404:652-60.
Olefsky JM. Obesity. In: Isselbacher KJ et al. (eds). Harrison's Principles of
Internal Medicine. 17th ed., 2008.
Rampone LJ, Reynolds PJ. Food intake regulation by diet-induced
thermogenesis. Med Hypotheses, 1991; 34: 7-12.
Wurtman RJ, Wurtmnan JJ. Human Obesity. Ann NY Acad 1987; 499.

83
84
 MEHANIZMI NASTANKA IN ZAPLETOV
SLADKORNE BOLEZNI
Zoran Grubič

1 Glukostatični m ehanizm i 86
2 O predelitev sladkorne bolezni 86
3 M ehanizm i nastanka sladkorne bolezni 86
3.1 Izločanje inzulina in proženje njegovih učinkov v tarčnih celicah 86
3.2 M ehanizm i nastanka sladkorne bolezni tipa 1 (S B I) 89
3.3 M ehanizm i nastanka sladkorne bolezni tipa 2 (SB2) 89
3.3.1 Zmanjšana odzivnost na inzulin 90
3.3.2 Nezadostno izločanje inzulina 90
4 M ehanizm i zapletov sladkorne bolezni 91
4.1 Akutni zapleti sladkorne bolezni 91
4.1.1 Diabetična ketoacidoza 91
4.1.2 Diabetični aketotični hiperosmolarni sindrom 91
4.2 Kronični zapleti sladkorne bolezni 93
4.2.1 Produkti napredovale glikacije (AGE) 93
4.2.2 Poliolna pot 94
4.2.3 Aktivacija protein-kinaze C (PKC) 94
4.2.4 Heksozaminska pot 94
4.2.5 Rastni dejavniki 94
5 Sklep 95
6 Izpitne tem e 95
7 Viri 95

85
 1 Glukostatični mehanizmi
V poglavju "Stradanje" smo ugotovili, da je prva naloga presnovne
homeostaze v človeškem organizmu vzdrževanje krvne koncentra­
cije glukoze nad mejo, pri kateri bi nastopile motnje zaradi nezado­
stne preskrbe živčevja z glukozo, ki je v normalnih razmerah edini
vir energije za to tkivo. Ugotovili smo tudi, da so v povezavi s to
nalogo glukostatični mehanizmi urejeni tako, da po obrokih hrane
viške glukoze spravijo iz krvi v ustrezna skladišča, ta pa omogočajo
vzdrževanje normalne koncentracije glukoze tudi v obdobjih med
obroki hrane. Pri tem smo ugotovili, da nalogo nadzora skladišče­
nja skoraj v celoti opravi presnovni hormon inzulin. Torej lahko
sklepamo, da se motnje v delovanju glukostatičnih mehanizmov na
eni strani kažejo kot nezmožnost preprečevanja hipoglikemije, na
drugi strani pa kot nezmožnost skladiščenja glukoze. Patofiziološka
razlaga motenj iz prve skupine je opisana v poglavju "Hipoglikemija"
v učbeniku "Seminarji iz patološke fiziologije", v tem poglavju pa se
ukvarjamo s patofiziologijo motenj iz druge skupine, ki jih poznamo
pod skupnim imenom sladkorna bolezen.
2 Opredelitev sladkorne bolezni
Sladkorna bolezen (d ia b e te s m ellitu s ) je opredeljena kot
"skupina presnovnih motenj, ki se kažejo kot hiperglikemija";
po današnjih merilih pomeni to koncentracijo glukoze v krvi prek
7.0 mmol/l, merjeno na tešče (vsaj 8 ur brez kaloričnega vnosa),
oziroma kadarkoli prek 11,1 m mol/l, ob prisotnosti kliničnih težav
zaradi hiperglikemije z glukozurijo (žeja, občutek suhih ust, poliurija,
utrujenost) oziroma posledic kroničnih zapletov sladkorne bolezni.
K opredelitvi oziroma diagnozi sodi tudi patološki oralni glukozni
tolerančni test (OGTT), ki se ga opravi, kadar je izvid glukoze v
krvi teščega preiskovanca 6,1 do 6,9 mm ol/l; test je pozitiven,
če preiskovancu izmerijo 11,1 m m ol/l ali več glukoze dve uri po
standardizirani obrem enitvi z glukozo (preiskovanec v 5 minutah
popije 75 g glukoze raztopljene v pribl. 3 dl vode). Navedene
vrednosti niso le stvar dogovora, ampak predstavljajo mejo, nad
katero se po rezultatih epidemioloških študij začnejo pospešeno
razvijati kronični zapleti v smislu m ikroangiopatij in še posebej
retinopatij, ki so specifičen kronični zaplet sladkorne bolezni (glej
podpoglavje 4.2).
Med vrednostmi koncentracije glukoze v krvi pri zdravem (na tešče je to pod
6.1 mmol/l, v 2. uri OGTT pa pod 7.8 mmol/l) in vrednostmi, nad katerimi
govorimo o sladkorni bolezni (glej zgoraj), obstajajo še vmesne vrednosti,
s katerimi so opredeljena posebna stanja. Kadar izmerimo preiskovancu na
tešče mmol/l krvne glukoze, govorimo o mejni bazalni glikemiji
6 ,1-6,9
(MBG), kadar pa se v 2. uri OGTT ugotovi koncentracija glukoze med 7.8
in 11.0 mmol/l, pa o moteni toleranci za glukozo (MTG). Ti dve stanji
odsevata izraženost dveh različnih patofizioloških dejavnikov - produkcije
glukoze na tešče, ki določa koncentracijo glukoze na tešče, in učinkov
inzulina po zaužitju glukoze, ki določa koncentracijo glukoze v 2. uri OGTT.
Večina bolnikov z MBG ima tudi MTG, vendar je pri manjšem številu bolnikov
možna tudi MTG brez MBG in obratno. Stanje, ko ima preiskovanec MBG
oz. MTG, se opisuje kot prediabetes. Pojem torej nakazuje stanje, ki bo ob
napredovanju že prisotnih patoloških procesov sčasoma prešlo v sladkorno
bolezen, a lahko gre včasih tudi za konstitucijsko posebnost preiskovanca,
ko se to ne zgodi.
Opisana opredelitev sladkorne bolezni je primerna za klinično
rabo, saj omogoča sorazmerno preprosto postavljanje diagnoze, s
patofiziološkega stališča pa je sladkorno bolezen primerneje
opredeliti kot "stanje, ki nastane zaradi pomanjkanja učinkov
86
inzulina". Pri tem gre za preplet dednih in okoljskih dejavnikov, pri
čemer - odvisno od tipa sladkorne bolezni - v različnih razmerjih
prispevajo k hiperglikemiji trije med sabo povezani dejavniki:
zmanjšano izločanje inzulina, zmanjšano vstopanje glukoze v
periferna tkiva in zvečana tvorba glukoze.
Sladkorno bolezen smo opredelili kot m otnjo v glukostatičnih
mehanizmih, a je pri tem treba opozoriti, da po današnjih spoznanjih
kakovost življenja in umrljivost bolnikov s to boleznijo ni odvisna
le od motenj v uravnavanju koncentracije glukoze v krvi, ampak
predvsem od drugih dejavnikov, ki jih navadno najdemo pri tej
bolezni, predvsem tistih, ki povečujejo verjetnost razvoja srčnožilnih
bolezni. Danes se tako o sladkorni bolezni govori kot o eni od
kom ponent tako imenovanega presnovnega sindroma, ki poleg
sladkorne bolezni vključuje še arterijsko hipertenzijo, aterogeno
dislipidem ijo in trebušno debelost. K "smrtonosnemu kvartetu",
kot so ta sindrom opisovali že v preteklosti, so novejše raziskave in
študije dodale še druga stanja, predvsem hiperkoagulabilnost krvi
in ovirano fibrinolizo, androgenizacijo pri ženskah, hiperurikemijo,
osteoporozo, zamaščenost jeter in sindrom zastoja dihanja med
spanjem. Za našteta stanja, ki so bila v preteklosti obravnavana kot
samostojne motnje, so v nekaterih primerih odkrili medsebojne
patofiziološke povezave. Kljub temu pa dokončnega odgovora na
vprašanje, v kolikšni meri so dejavniki presnovnega sindroma med
seboj povezani vzročno in v kolikšni meri zgolj statistično, danes še
nimamo. V tem poglavju se bom o omejili zgolj na sladkorno bolezen,
ostale kom ponente presnovnega sindroma pa opisujemo v tem
učbeniku v poglavjih "Hipertenzija", "Ateroskleroza" in "Debelost".
Aterogena dislipidemija je opisana v poglavju "Motnje lipidov v
plazmi" v učbeniku "Seminarji iz patološke fiziologije".
3 Mehanizmi nastanka sladkorne bolezni
3.1 Izločanje inzulina in proženje njegovih učinkov v tarčnih
celicah
Po patofiziološki opredelitvi te bolezni so vzroki za nastanek
sladkorne bolezni vsi tisti dejavniki, ki pripeljejo do pomanjkanja
učinkov inzulina. Vzroki za pomanjkanje teh učinkov pa so različni
in jih lahko najdemo na tako rekoč vseh ravneh izločanja in delovanja
inzulina, od vzdraženja celic P v Langerhansovih otočkih pa do
molekularnih mehanizmov, prek katerih inzulin proži svoje učinke v
tarčnih celicah. Za boljše razumevanje patofizioloških mehanizmov,
ki pripeljejo do sladkorne bolezni, si je zato najbolje ogledati celoten
potek dogodkov, ki sodelujejo pri učinkovanju inzulina. Shematsko
so ti dogodki prikazani na sliki 1.
Izločanje inzulina iz celic (3. Inzulin se v celicah P sintetizira najprej
kot 89 aminokislin dolg predhodnik preproinzulin, ki se nato
proteolitično razcepi v proinzulin, ta pa se v sekretornih mešičkih
v ekvimolarnem razmerju razcepi v inzulin in peptid C. Oba se nato
izločita v kri (slika 1). Glavni dražljaj za izločanje inzulina iz celic P
je zvišana koncentracija glukoze v krvi. Glukoza vstopi v celice p
z olajšano difuzijo s pomočjo glukoznih prenašalcev tipa GLUT2, ki
so na površini te celice. Po vstopu v celico se glukoza fosforilira pod
vplivom encima glukokinaze. Ta ima vlogo glukoznega "senzorja",
ki po eni strani, prek koncentracije svojega substrata (glukoze)
"zazna", kolikšen je porast koncentracije glukoze v celici in torej v
krvi, po drugi strani pa, prek svojega produkta (glukoza-6-fosfata),
katerega koncentracija je odvisna od koncentracije substrata, sproži
kvantitativno primeren odgovor na ravni izločanja inzulina. Glukoza
spodbuja izločanje inzulina prek svoje lastne presnove v celici P in
količina izločenega inzulina je tako sorazmerna hitrosti glukozne
presnove v celici. Presnova glukoze, prek zvišanega razmerja ATP/
ADP v citoplazmi, sproži inhibicijo za ATP-občutljivih kalijevih
ionskih kanalčkov v membrani celice p. Prek inhibicije teh kanalčkov
delujejo tudi preparati sulfaniluree, ki se kot spodbujevalci
izločanja inzulina uporabljajo pri zdravljenju sladkorne bolezni.
Zmanjšano prevajanje kanalčkov za K" vodi v depolarizacijo celične
membrane (o dejavnikih, ki določajo vrednost membranskega
potenciala vzdražne celice, je govora v poglavju "Patofiziologija
živčnomišičnega prenosa"), ta depolarizacija pa privede do odprtja
napetostnih kanalčkov za Ca2\ Vstop Ca2+v celico P sproži izločanje
inzulina (slika 1). Zvišana znotrajcelična koncentracija prostega
Ca2* je ključni dogodek, ki je, ne glede na vmesne poti in
mehanizme, osnovni pogoj za izločanje inzulina. Tudi drugi
dejavniki, za katere je znano, da pospešijo izločanje inzulina, to
počno prek dviga znotrajcelične koncentracije Ca2+. Med te dejavnike
spada acetilholin, ki se izloča iz parasimpatičnih končičev vagusa,
aminokisline (še posebej arginin in levcin) in proste maščobne
kisline (PMK). Večina horm onov in drugih dejavnikov (aminokisline,
PMK), ki vzpodbujajo izločanje inzulina, pospešijo tudi njegovo
biosintezo. Prek glukoze sproženo izločanje inzulina dodatno
pospešujejo inkretini, kot im enujem o peptidne dejavnike, ki se po
zaužitem obroku hrane izločijo iz enteroendokrinih celic prebavnega
trakta. Najučinkovitejši inkretin je glukagonu podoben peptid 1
(GLP-1), ki ga izločajo celice L v tankem črevesu in ki ob spodbujanju
inzulina hkrati tudi zavira izločanje glukagona. V zadnjem času se
inkretinski analogi vse bolj uveljavljajo tudi v klinični praksi, kjer
zam enjujejo klasične spodbujevalce izločanja inzulina iz celic p, kot
je to zgoraj omenjena sulfanilurea. Ena od njihovih prednosti je, da
za razliko od sulfaniluree ne povzročajo hipoglikem ije (glej poglavje
"Hipoglikem ija" v učbeniku "Seminarji iz patološke fiziologije"), saj
pospešijo izločanje inzulina le, kadar je koncentracija glukoze nad
ravnijo, ki jo najdemo v postabsorptivnem obdobju.
Na izločanje inzulina iz celic P vplivata tudi adrenalin in noradrenalin.
Glede na tipe receptorjev prek katerih delujeta, so učinki lahko
različni in tudi med seboj nasprotni, a v praksi velja, da vsako stanje,
v katerem je aktiviran simpatikus (glej poglavje "Odgovor na stres")
vodi v zavor izločanja inzulina prek adrenergičnih receptorjev a2.
Potovanje inzulina po krvnem obtoku, proženje učinkov v je trn i celici
in odstranjevanje iz obtoka. Venska kri, ki drenira celice P v trebušni
slinavki, prinaša inzulin p re kp o rta ln e v e n e d o je te rin natovsistem ski
obtok. Ta anatomska urejenost je smiselna, saj je tako koncentracija
inzulina ob hepatocitih, kjer izvaja inzulin svoje najpom em bnejše
učinke, največja. Hepatociti imajo kot tarčne celice inzulina tudi
to posebnost, da so, enako kot na celici p, glukozni transporterji
na njihovi membrani stalno (konstitutivno) prisotni, da torej ne
potrebujejo inzulina za prestop na površino in da so tipa GLUT2.
V sistemskem obtoku je koncentracija inzulina precej manjša tudi
zato, ker so jetra tudi glavni organ pri odstranjevanju inzulina.
Okoli 50 % inzulina, ki pripotuje do jeter po portalni krvi, nikoli ne doseže
sistemskega obtoka; po vezavi na receptorje na membrani hepatocitov in
posledičnem proženju učinkov inzulina (glej razpredelnico 1 v poglavju
"Stradanje"), pride do privzema kompleksa inzulin-receptor v hepatocite in
do njegove razgradnje. Nekaj inzulina se izloči tudi prek ledvic, kjer se filtrira
skozi glomerulno membrano, se nato reabsorbira v tubulne celice in se tam
razgradi.
Razpolovni čas inzulina v krvi je navadno 3 do 5 m inut.
Učinkovanje inzulina na druge tarčne celice. Učinki inzulina na tarčne
celice se pričnejo z njegovo vezavo na receptor (slika 1). Inzulinski
receptor uvrščamo v skupino membranskih receptorjev iz
družine beljakovinskih tirozin-kinaz. Strukturno je ta receptor
transm e m bra nskitetram e rnig liko pro te inzzn ačilno zgrad boizdve h
podenot a in dveh podenot P (slika 1). Podenota a je namenjena
vezavi hormona, podenota p pa je transmembranska, horm onsko
uravnavana protein-kinaza, ki z uporabo ATP kot fosfatnega vira
fosforilira sebe in tudi druge substratne beljakovine na njihovih
tirozinskih ostankih. Hitro avtofosfori lira nje tirozinskih ostankov
podenote p je nujen dogodek pri prenosu signala. Po tej aktivaciji
receptorske kinaze se začne fosforilira nje raznih adaptorskih
beljakovin, kot sta npr. inzulinski receptorski substrat (IRS) in Shc
(src-homologna komponenta). Gre za usmerjevalne beljakovine, ki
potem, ko so aktivirane, s svojo vezavo ustrezno namestijo {angl.
docking) in aktivirajo razne signalne molekule, prek katerih se
sprožijo reakcijske kaskade, ki jih prepoznamo kot učinke inzulina.
Tako se po tej poti prek IRS aktivira fosfoinozitid-3-kinaza (PI-3-
kinaza), ki nato katalizira fosforilacijo fosfoinozitidov v celičnih
membranah, kar je, kot kaže, ključni dogodek pri spodbujanju
glukoznega transporta v celico prek delovanja inzulina. Po
aktivaciji se PI-3-kinaza, ki je sicer v citosolu, premesti in se veže
na notranje celične m em brane (npr. mem brane endoplazemskega
retikuluma), kjer najde svoje substrate v membranskih inozitidih.
V bližini teh m embran so mešički, ki imajo v svoji m em brani že
vgrajene glukozne transporterje tipa 4 (GLUT4); gre za okrog 50 kD
težke glikoproteine z 12 transm em branskim i dom enam i. Produkti
PI-3-kinaze sprožijo zlivanje teh mešičkov s celično membrano,
kar pomakne GLUT4 na površino celice in tako omogoči vstop
glukoze v citoplazmo.
Translokacija mešičkov z GLUT4 na površino celice se lahko sproži
tudi po alternativni, od inzulina neodvisni poti, ki ne potrebuje
aktivacije PI-3-kinaze, kar se zgodi npr. med elektrom ehanično
aktivnostjo skeletnih mišičnih vlaken (pomen telesne aktivnosti pri
bolnikih s sladkorno boleznijo!).
V adipocitih je za privzem glukoze poleg PI-3-kinazne poti potrebna še pot
v kateri sodeluje Cbl, beljakovina iz družine ubikvitin-ligaz, ki je udeležena
tudi v nekaterih drugih sistemih, kjer sodelujejo tirozin-kinaze. Fosforilira nje
adapterskih beljakovin prek aktiviranega inzulinskega receptorja vodi tudi
do drugih dogodkov, predvsem do nadaljnje fosforilacije in defosforilacije
nekaterih beljakovin in naprej do reakcij in procesov, ki se pokažejo kot učinki
inzulina (opisujemo jih v razpredelnici 1 v poglavju "Stradanje"). Inzulin izvaja
svoje presnovne učinke prek širokega spektra znotrajceličnih mehanizmov,
ki poleg transportiranja substratov v celice in fosforilacije in defosforilacije
raznih beljakovin, vključujejo tudi translokacijo beljakovin med raznimi
celičnimi predeli in aktivacijo oziroma deaktivacijo prepisovanja določenih
genov. Nekateri učinki inzulina (npr. transport glukoze v celice) so opazni
že po nekaj sekundah oziroma minutah, drugi (npr. vplivi na beljakovinsko
sintezo in ekspresijo genov) se pojavijo po nekaj urah.
Motnje, ki privedejo do pomanjkanja učinkov inzulina, so
možne pravzaprav na vseh opisanih ravneh, od vzdraženja
celice P in izločanja inzulina, do njegovega delovanja na tarčne
celice, vse pa se na koncu pokažejo na enak način - kot hiperglike-
mija. V tem smislu se zdi ime "sladkorna bolezen", ki je stvar tradicije
in zgodovine te bolezni in ki navaja k pojm ovanju, da gre za eno
87
 na^ptostno odvisni Ca2+
« -Tr> .
o d /J P odvisni
w*
K
Ca kanalčki x

Kf kanalčki s y ¥ ) s u ^ deoolarizacna ^ (^/j/

mkretini
^ '

ATP/AOP cAM
mitohondrij

PJ^ 31 / trmkteim
glukoza-6-fosfat \ &&&&
/ * g i u k o k in a z a
glukoza , ,
G LUT2 „ » j» J ^ ro sekretorni

glukoza
y mešički

gluko za

gluko za-6-fosfat

1
metabolizem/zaloge
mitogeneza proteinska sinteza transport
sinteza glikogena glukoze

S lika 1. Signaliziranje prek inzulina. Inzulin, ki ga izloča celica P (zgoraj) pripo tu je p o krvnem obtoku do tarčnih celic (spodaj), kjer p o vezavi
na svoj receptor p roži svoje učinke. Za razliko o d ostalih tarčnih celic, inzulin na hepatocitu ne sproži translokacije GLUT4 na površino c e l o ­
ta m so, enako ko t na celici p, ko nstitutivno p risotn i GLUT2. (za opis prikazanega d ogajanja glej besedilo). GLUT2: glukozni transporter - tip 2;
GLUT4: glukozni transporter - tip 4; PI-3-kinaza: fosfoinozitid-3-kinaza s p o d en o ta m a p85 in p l 10; pro te in i IRS: inzulinski receptorski substrati;
Shc: beljakovine s src-hom ologno kom ponento; Cbl in CAP: beljakovini, ki poleg PI-3-kinaze sodelujeta p ri translokaciji GLUT4 v adipocitih; SUR:
receptor za sulfanilureo.

88
samo bolezen, nekoliko zastarelo. Nemara bi bilo danes, ko o tej
bolezni vemo več, primerneje, če bi po analogiji s hipoglikem ijo, ki
ima prav tako številne vzroke, namesto o sladkorni bolezni govorili
o hiperglikem iji. Navsezadnje so zdravniki tudi v preteklosti in še
pred odkritjem inzulina že vedeli, da se sladkorna bolezen pojavlja
v vsaj dveh različicah. Takrat so ju, glede na starost bolnikov poim e­
novali mladostni (juvenilni) in starostni diabetes, danes pa ti dve,
še vedno klinično najpomembnejši obliki, označujemo kot tip 1 in
tip 2 sladkorne bolezni. Poleg teh dveh poznamo tudi nosečnostni
diabetes in vrsto sekundarnih diabetesov, kot npr. diabetes, ki se
razvije po kroničnem pankreatitisu ali steroidni diabetes pri hiper-
funkciji skorje nadledvičnice. Odkrite so bile tudi razne m onogen-
ske oblike sladkorne bolezni, z izolirano okvaro posameznih genov,
ki so udeleženi v inzulinskem signaliziranju. Kakorkoli se bo v priho­
dnosti sladkorna bolezen imenovala, lahko pričakujemo, da bodo
podrobnejša spoznanja o mehanizmih nastanka te bolezni pripelja­
la do nadaljnjih sprememb v sedanji razdelitvi in do delitev sedanjih
skupin in tipo v na posamezne podskupine.
3.2 Mehanizmi nastanka sladkorne bolezni tipa 1 (SBI)
Do pred kratkim so ta tip imenovali tudi "od inzulina odvisni tip
sladkorne bolezni", ker se pri tej bolezni brez inzulinskega zdravljenja
pojavi akutni zaplet diabetične ketoacidoze (DKA), zaradi katere
bolnik umre (glej nadaljnje besedilo). Obolevajo mladi ljudje;
povprečna starost ob odkritju je med desetim in petnajstim letom.
Celotno število bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 v Sloveniji ni
znano, ocenjeno je na 5000. Danes je splošno sprejeto, da je SBI
avtoimunska bolezen. Vse podrobnosti še niso znane, a nedvom no
gre za kom binacijo dedne nagnjenosti in vplivov iz okolja. Navadno
je patogenetsko zaporedje dogodkov pri SBI: dedna nagnjenost -
kvarni dejavnik iz okolja - avtoim unsko uničenje celic P - sladkorna
bolezen.
Dedna nagnjenost je manjša kot pri SB2. Pri enojajčnih dvojčkih
je sopojavnost SB1 od 30 do 70 %, verjetnost sopojavnosti SBI pri
najožjih krvnih sorodnikih bolnika s SB1 pa se giblje med 3 in 15
%. Dedna nagnjenost za SB1 je značilno povezana z geni glavnega
histokom patibilnostnega kompleksa (GHK).
Produkti genov GHK so glikoproteini, ki so kot antigeni navzoči na celični
membrani in imajo pomembno vlogo pri prepoznavanju in programiranju
signalov, ki sprožijo in krepijo imunski odgovor v telesu. GHK delijo na
razred I (molekule te skupine so na vseh celicah, ki imajo jedro) in razred II
(molekule te skupine so normalno le na membrani monocitov, makrofagov,
endotelijskih celic, limfocitov B in aktiviranih limfocitov T). Za aktivacijo
imunskega sistema velja, da je odvisen od GHK, kar pomeni, da prepozna
imunski sistem tuj antigen le, če se ta na membrani celice, ki pokaže oziroma
"predstavi" tuj antigen celicam imunskega sistema, pojavi v ustrezni
strukturni kombinaciji z antigenom GHK, ki ustreza receptorju na celici T.
Povezanost s SB1 je posebej močna v primeru nekaterih alelov na lokusih
D iz razreda II GHK. Večina bolnikov s SB1 ima na lokusih DR alele DR3 ali
DR4 ali pa heterozigotno konfiguracijo DR3/DR4. S finejšo genotipizacijo so
v zadnjem času odkrili še posebno močno povezavo z nekaterimi aleli na
lokusu DQ, pri čemer se je pokazalo, da imajo nekateri aleli na tem lokusu
tudi zaščitno vlogo. Tako so pri bolnikih s SB1 nekateri aleli na lokusu DQ
posebno redki. Po nekoliko poenostavljeni razlagi povezanosti med SB1 in
naštetimi aleli, naj bi beljakovinski produkti določenih alelov GHK imeli večjo
afiniteto do diabetogenih peptidov, ki so v neki fazi razvoja SB1 predstavljeni
imunskemu sistemu, in bi zato povečali verjetnost za avtoimunski napad in
nastanek SB1. V zadnjem času odkrivajo poleg genov GHK tudi druge gene,
ki so v korelaciji s pojavnostjo SB1. Do danes so našli vsaj deset takih lokusov,
med katerimi je npr. tudi gen za interlevkin 2 (IL-2).
Opisani dedni dejavnik, ki ga prispevajo geni GHK, prispeva le
nagnjenost k SBI. Da se ta razvije, mora sodelovati tudi ustrezen
dejavnik iz okolja. Glede tega dejavnika in njegove vpletenosti
v avtoimunski proces obstaja več razlag, od katerih ni nobena
dokončno potrjena. Pogosto se omenja virusna okužba trebušne
slinavke. Velikokrat, a ne vedno, so namreč pred nastankom SB1
ugotovili pri bolnikih okužbo z virusi mumpsa, hepatitisa, infekcijske
mononukleoze, rdečk in še nekaterih. Virusna okužba trebušne
slinavke naj bi sprožila SB1 po dveh mehanizmih: povzročila naj
bi okvaro celic Langerhansovih otočkov in sprožila naj bi imunski
odgovor na antigene v vnetišču. Virusna okužba celic P naj bi
izpostavilo skrite (kriptične) antigene im unskemu sistemu in tako
sprožila avtoimunski odgovor.
Protitelesa, ki jih odkrijejo v krvi bolnikov, so usmerjena proti različnim
beljakovinam celic p kot so npr. glutamat-dekarboksilaza (GAD), inzulin,
proinzulin in še nekatere druge. Ugotovitev, da ima veliko bolnikov s SB1
v krvi protitelesa proti govejemu albuminu, povezuje SBI s pitjem kravjega
mleka v zgodnjem otroštvu. Po načelu navzkrižne reaktivnosti naj bi
protitelesa proti 17 aminokislin dolgemu zaporedju v molekuli albumina
napadla 69 kDa veliko beljakovino, imenovano p69 na površini celice p, kar
bi sprožilo njeno uničenje. Prisotnost beljakovine p69 na površini celice p,
kjer je v normalnih razmerah ni, naj bi sprožil interferon y, ki se pojavi kot
rezultat virusne okužbe. Ob avtoimunskem napadu naj bi imeli pomembno
vlogo pri propadanju celic P tudi citokini, ki se pojavijo v vnetišču. Za razliko
od sosednjih celic a, so celice P posebno občutljive za toksične učinke
citokinov kot so TNF-a, interferon y ¡n IL-1. Celice p imajo tudi majhno
kapaciteto za odstranjevanje reaktivnih kisikovih spojin (ROS) in so zato zelo
dovzetne tudi za okvare, ki jih povzročajo te spojine. Podrobnosti in pomen
teh patogenetičnih poti bo potrebno še dodatno raziskati.
Bolezen se klinično ne pokaže takoj. Propadanje celic p je proces,
ki navadno traja nekaj let in ko pride do klinično izražene
SBI, je uničenih že 75 do 80 % teh celic. Protitelesa proti belja­
kovinam celic P najdejo pri večini (>75 %) novoodkritih bolnikov
s SB1. Prisotna so tudi pri približno 3 -4 % ožjih krvnih sorodnikov
bolnika in v kom binaciji s patološkim OGTT napovedujejo več kot
50-odstotno verjetnost za nastanek SBI.
3.3 Mehanizmi nastanka sladkorne bolezni tipa 2 (SB2)
Drugo ime za SB2 je bilo do pred kratkim "od inzulina neodvisna
sladkorna bolezen". Ker se veliko bolnikov s SB2 zdravi tu d i z
inzulinom, je ta izraz zavajajoč in danes ni več v rabi. "Neodvisnost" v
tem prim eru pomeni, daje pri SB2 pomen inzulinskega zdravljenja
predvsem v upočasnjevanju kroničnih zapletov (glej nadaljnje
besedilo) in ne - kot pri SBI - preprečevanje ketoacidoze in s
tem zanesljive smrti. To seveda ne velja za tiste bolnike s SB2, pri
katerih je zmožnost celic P za izločanje inzulina že tako okvarjena
(glej nadaljnje besedilo), da je zanje - prav tako kot za bolnike s
SB1 - prejemanje inzulina življenjskega pomena. SB2 je precej
bolj razširjena kot SB1 in tud i sicer sodi med razmeroma pogoste
bolezni. V Sloveniji ima po raziskavi Inštituta za varovanje zdravja iz
I. 2007, z uporabo enotne m etodologije EU, sladkorno bolezen 6,9
% prebivalstva, od tega ima okrog 80-90 % bolnikov (približno 125
000 bolnikov), SB2. Na svetu naj bi bilo okrog 200 m ilijonov bolnikov
s sladkorno boleznijo tipa 2, število pa še narašča.
SB2 navadno odkrijejo v srednjih ali poznih letih. Bolniki so
večinoma debeli in imajo v 8 0 -9 0 % presnovni sindrom, kar
pomeni, da imajo poleg hiperglikem ije še hipertrigliceridem ijo,
zvišano razmerje LDL/HDL in hipertenzijo. Dedni dejavnik je pri
SB2 močnejši kot pri SB1, pri čemer gre za poligenski tip dedovanja.
89
 Pri enojajčnih dvojčkih je sopojavnost SB2 od 70 do 90 %. Če
imata SB2 starša, je verjetnost sopojavljanja pri njunih otrocih tja
do 40 %. Za razliko od SBI, SB2 ni povezana z nobeno različico
alelov GHK. Simptomi se pojavljajo postopoma; SB2 najpogosteje
odkrijejo pri rutinskih zdravstvenih pregledih, potem ko pri sicer
asimptomatičnem bolniku odkrijejo zvišano koncentracijo glukoze
v krvi. Pri določenem delu bolnikov so ob odkritju že prisotne tudi
posledice kroničnih zapletov. Naštete ugotovitve že same kažejo
na to, da je patofiziologija nastanka SB2 drugačna kot pri SB1. To se
pokaže tudi pri značilnostih polno razvite SB2, pri kateri najdemo
zmanjšano odzivnost na inzulin, okvarjeno izločanje inzulina,
povečano sintezo glukoze v jetrih in spremenjeno presnovo maščob.
Pomembno vlogo v razvoju SB2 ima abdominalna debelost, ki je, za
razliko od SBI, pri teh bolnikih pogosta.
Glavno vlogo pri razvoju SB2 imata zmanjšana odzivnost na
inzulin v tarčnih celicah in okvarjeno izločanje inzulina. O tem,
kaj je bolj pomembno, so mnenja deljena, večina študij pa vendarle
podpira razlago, da zmanjšana odzivnost na inzulin nastopi pred
okvaro njegovega izločanja. Ob tem motnja na eni ravni spodbuja
nastanek m otnje na drugi ravni. Običajni potek bolezni je tako
možno v grobem razdeliti na tri faze:
V prvi fazi je glukozna toleranca navkljub zmanjšani odzivnosti
na inzulin še blizu normale zaradi kompenzatorno povečanega
izločanja inzulina. Za razliko od SBI je torej pri SB2 v začetni fazi
krvna koncentracija inzulina ponavadi zvišana.
V drugi fazi zmanjšana odzivnost na inzulin in kompenzatorna
hiperinzulinemija napredujeta. Pri nekaterih, k SB2 nagnjenih
posameznikih, celice p niso zmožne slediti večjim potrebam po
inzulinu, zato se glukozna toleranca zmanjša.
V tretji fazi se zmožnost celic (3 za izločanje inzulina še bolj
zmanjša, tako da ob povečani sintezi glukoze v jetrih zaradi nezavrte
glikogenolize in glukoneogeneze in ob zmanjšani odzivnosti na
inzulin v tarčnih celicah, koncentracija glukoze doseže mejo, ki
ustreza opredelitvi SB (glej zgoraj). V končni fazi najdemo propad
celic P tudi pri SB2.
3.3.1 Zmanjšana odzivnost na inzulin
Zmanjšana odzivnost na inzulin je patološko stanje, pri katerem
je krivulja odvisnosti med odmerkom in biološkim učinkom
inzulina {angl. dose-response) pomaknjena k večjim odmerkom.
Maksimalni vstop glukoze v periferna tkiva naj bi bil za 30-60 %
manjši kot pri zdravih ljudeh. Zmanjšana odzivnost na inzulin se
kaže tudi kot povečano izplavljanje glukoze iz jeter. Prav to naj
bi bilo v prvi vrsti odgovorno za zvišano koncentracijo glukoze
na tešče, medtem ko naj bi bilo zmanjšano vstopanje v periferna
tkiva vzrok za zmanjšano glukozno toleranco pri OGTT. Zmanjšano
odzivnost spremlja hiperinzulinemija, ki jo ugotovijo pri bolnikih
pred porastom glukoze do ravni, ki ustreza opredelitvi SB. Dejstvo,
da izmerjene visoke koncentracije inzulina v krvi ne povzročajo
hipoglikemije, samo po sebi dokazuje slabšo odzivnost tarčnih
tkiv za endogeni inzulin. Večina študij je pokazala, da je zmanjšana
odzivnost na inzulin najpomembnejši napovedni znak za kasnejši
razvoj SB2, močan dedni dejavnik pri SB2 pa navaja k razmišljanju,
da se neodzivnost na inzulin razvije kot posledica dedne napake. To
sicer tudi drži, vendar so v razvoj zmanjšane odzivnosti vpleteni tudi
dejavniki iz okolja. Različni dejavniki, tako dedni kot okoljski, lahko
90
spremenijo signaliziranje prek inzulinskega receptorja na različnih
ravneh znotrajceličnega molekularnega dogajanja, ki ga sproži
inzulin, in ki smo ga opisali v podpoglavju 3.1. (glej sliko 1).
Dedni dejavnik, ki bi bil odgovoren za zmanjšano odzivnost na inzulin, je
predmet intenzivnih raziskav, a dokončnega odgovora na to vprašanje še ni.
Število inzulinskih receptorjev kot tudi IRS je v stanju zmanjšane odzivnosti
zmanjšano, a je to verjetno posledica odgovora na hiperinzulinemijo.
Z modernimi metodami genomike so uspeli opredeliti vrsto genov, ki
so povezani z večjo verjetnostjo nastanka SB2, a pri nobenem od teh to
povečanje verjetnosti ni prav izrazito. Genske polimorfizme, ki so povezani s
SB2 so našli na genu za receptor, aktiviran s peroksisomskim proliferatorjem
Y (PPAR y), na genu za kalijev kanalček v celicah p, IRS, kalpainu 10 in še
nekaterih. Vzročne povezave med temi polimorfizmi in SB2 so še nejasne, a
vsekakor vključujejo tudi motnje v celicah p.
Od okoljskih dejavnikov, ki prispevajo k zmanjšani odzivnosti
na inzulin, je na prvem mestu abdominalna debelost. Znano je,
da je zgolj z zmanjšanjem telesne teže pri debelih ljudeh možno
znatno izboljšati nadzor nad krvnim sladkorjem.
Zvečana masa maščevja vodi k zvišani krvni koncentraciji prostih maščobnih
kislin (PMK). Ugotovili so, da zvečana koncentracija PMK zmanjšuje porabo
glukoze v perifernih tkivih, pospešuje izplavljanje glukoze iz jeter in okvarja
celice p. Zvečana hitrost oksidacije maščob v skeletnih mišičnih vlaknih
upočasni vstop glukoze v mišična vlakna in sintezo glikogena, pri čemer pa
molekularni mehanizmi, ki bi povezovali zvečano hitrost oksidacije maščob z
inzulinskim signaliziranjem, še niso znani. Poleg PMK se iz maščevja izloča še
vrsta drugih dejavnikov, ki povzročajo zmanjšano odzivnost na inzulin, npr.
hormon rezistin. Iz istega tkiva se sicer izločajo tudi dejavniki, ki povečujejo
odzivnost na inzulin, kot je npr. adiponektin, a je pri debelostnikih to izločanje
zmanjšano, kar dodatno prispeva k zmanjšani odzivnosti na inzulin. Produkti
adipocitov ustvarjajo tudi provnetno stanje, ki se kaže z zvišano koncentracijo
kazalnikov vnetja kot sta IL- 6 in C-reaktivni protein. Na povezavo med SB2,
provnetnim stanjem in krvnimi lipidi kažejo podatki iz študij, v katerih so
nediabetičnim osebam zaradi drugih težav (visok krvni holesterol, srčnožilni
zapleti) dajali statine, kar je v tej populaciji signifikantno znižalo pojavnost
sladkorne bolezni, obenem pa se je znižala tudi raven provnetnih dejavnikov
v krvi. Pomembno je dodati, da se zmanjšana odzivnost ne kaže na vseh
signalnih poteh, ki jih pospešuje inzulin (slika 1). Tako so npr. neprizadete
vse poti, ki gredo prek z mitogenom aktivirane protein-kinaze (MAP-kinaza).
Hiperinzulinemija bi tako, vsaj v načelu lahko pospešila tudi procese, kjer
srečamo povečano proliferacijo celic, tak proces pa je tudi ateroskleroza, ki
je pri sladkornih bolnikih pospešena in nastanek primarne hipertenzije (glej
poglavje "Arterijska hipertenzija").
Prepoznavanje mehanizmov, ki so udeleženi pri zmanjšani odzivnosti
na inzulin, odpira tudi nove možnosti za zdravljenje te motnje.
Klasičnim bigvanidom kot je metformin, ki učinkuje prek reakcijske
kaskade, ki se proži z AMP aktivirano protein-kinazo, so seže pridružili
tiazolidindioni (npr. rosiglitazon), ki so selektivni agonisti receptorja
PPARy. Ta receptor se uvršča v družino t.im. jedrnih receptorjev,
kamor spadajo tudi steroidni in trijodotironinski receptorji in deluje
kot transkripcijski dejavnik. Za ta receptor so ugotovili, da po
aktivaciji z ligandom aktivira gene, ki so pod nadzorom inzulina in
ki kodirajo beljakovine, ki uravnavajo celično presnovo ogljikovih
hidratov in maščob. Agonisti PPAR y (tiazolidindioni) so že v uporabi
kot zdravila proti neodzivnosti na inzulin.
3.3.2 Nezadostno izločanje inzulina
Nezadostno izločanje inzulina je opredeljeno kot patološko
stanje, pri katerem je hitrost, s katero spodbujene celice 0
izločajo inzulin, manjša, kot bi jo pričakovali glede na jakost
dražljaja za izločanje. Na začetku razvoja SB2 je prizadetost
izločanja sorazmerno blaga in omejena le na z glukozo sproženo
izločanje, medtem ko je izločanje, ki ga sprožijo drugi dejavniki (npr.
arginin), še ohranjeno.
Kot smo opisali zgoraj (glej faze razvoja SB2) sta odzivnost na
inzulin in izločanje inzulina povezana, vendar na molekularni ravni
ta povezava še ni jasna. Prevladuje mnenje, da je pri bolnikih s SB2
ob gensko pogojeni zmanjšani odzivnosti na inzulin prisotna še
druga genska okvara, ki se kaže kot nezmožnost celic (3, da bi se
odzivale na zvišano koncentracijo glukoze, do katere pride zaradi
neodzivnosti na inzulin.
Ena od razlag za okvaro celic p vključuje tudi 37 aminokislin dolg polipeptid
amilin, za katerega je znano, da se iz teh celic izloča skupaj z inzulinom.
Ugotovili so, da je amilin močan inhibitor tako bazalne kot tudi prek inzulina
spodbujene glikogeneze v skeletni mišici, kar je motnja, ki jo najdemo
tudi pri SB2. Ker so pri SB2 našli v Langerhansovih otočkih nalaganje
amiloida, katerega glavna sestavina je prav amilin, so sklepali, da igra pri
SB2 pomembno vlogo začetno čezmerno izločanje inzulina iz celic p, kar
povzroči prek hkratno izločenega amilina zmanjšano odzivnost tarčnih celic
na inzulin, nalaganje amiloida v trebušni slinavki in končno propad celic p.
Progresivno popuščanje celic P pri izločanju inzulina vodi v čedalje
hujšo hiperglikem ijo in zato v naraščajoče potrebe po postopnem
vključevanju novih in dodatnih ukrepov zdravljenja. Današnji
pristop k zdravljenju sladkorne bolezni, ki izhaja iz načela, da je
primarni namen zdravljenja čim bolj učinkovito preprečevanje
hiperglikem ije že v zgodnji fazi razvoja te bolezni, zahteva dajanje
inzulina kot del zdravljenja že v zgodnejših fazah poteka SB.
4 Mehanizmi zapletov sladkorne bolezni
Sladkornega bolnika neposredno ne ogroža hiperglikemija,
ki je sicer osrednji znak te bolezni, ampak zapleti, ki se pri tej
bolezni pojavljajo. Te delimo na akutne, ki se lahko pri bolniku
s sladkorno boleznijo pojavijo občasno in so kratkotrajni, a zelo
ogrožujoči, in na kronične, ki sicer počasi, vendar pa brez prestanka
kopičijo okvare v organizmu in so danes glavna težava sladkornih
bolnikov.
4.1 Akutni zapleti sladkorne bolezni
Akutne zaplete delim o na diabetično ketoacidozo (DKA) in na
diabetični aketotični hiperosmolarni sindrom (DAHS).
Pogosto se akutni zaplet začne tako, da pride pri presnovno še
uravnovešenem in urejenem bolniku do stresnega stanja, npr.
do nalezljive bolezni, poškodbe itn. To sproži pospešeno izločanje
stresnih hormonov, ti pa so antagonisti inzulina in torej delujejo
hiperglikemično, lipolitično in ketogeno. Vzpostavitev normalnega
stanja bi zahtevala ustrezno kom penzatorno povečanje učinkov
inzulina, ker pa tega odgovora organizem sladkornega bolnika ni
zmožen, se presnovni procesi iztirijo.
4.1.1 Diabetična ketoacidoza
Diabetična ketoacidoza (DKA) je življenje ogrožujoče stanje
presnovne iztirjenosti, ki se običajno razvije v časovnem
razponu 24 ur in se tudi danes lahko konča s sm rtnim izidom, če
bolnik ne dobi pravočasne pomoči. Značilna za DKA sta navzea in
bruhanje, ki ju spremlja huda abdom inalna bolečina, ki spominja
na akutni pankreatitis. Pri bolnikih s hudo acidozo lahko nastopi
smrt v nekaj urah. Kot akutni zaplet je DKA tipična za SBI.
Primerjava presnovnih procesov med kratkotrajnim stradanjem pri
zdravem človeku (slika 2a) in DKA (2b) nam razkrije, da za razliko
od stanja stradanja, poteka presnova v stanju DKA v nasprotju z
načeli presnovne homeostaze. Njena glavna naloga je zagotoviti
nem oteno preskrbo živčevja z glukozo ob čim bolj sm otrni uporabi
substratov za njeno sintezo (glej poglavje "Stradanje"). Temu je
tako pri zdravem stradajočem človeku, pri katerem se koncentracija
glukoze vzdržuje na spodnji meji normale (med 3 in 4 m m ol/l),
kar zadošča za norm alno delovanje živčevja. Pri bolniku z DKA, pri
katerem poraba glukoze v živčevju ni nič večja kot pri stradajočem
zdravem človeku pa koncentracija glukoze močno naraste in preseže
prag za izločanje v ledvicah (ta je norm alno okrog 11 m m ol/l)
zaradi česar se glukoza izgublja s sečem. Vzrok za to je povečano
izplavljanje glukoze iz jeter, pa tudi njeno zmanjšano vstopanje v
periferna tkiva. Glavna vira glukoze, ki se izloča iz jeter, sta pri obeh
stanjih glikogenoliza in glukoneogeneza, le da je hitrost izplavljanja
glukoze pri zdravem človeku, ki strada, usklajena z njeno porabo,
m edtem ko jo v stanju DKA daleč presega. Na račun pospešene
glukoneogeneze se razgradi dnevno dvakrat večja množina
beljakovin kot pri stradajočem zdravem človeku (primerjaj sliki 2a in
2b). Opisano patološko dogajanje je posledica odsotnosti učinkov
inzulina, ki bi se ob povišani koncentraciji glukoze moral pospešeno
izločati iz celic P in zavreti glukoneogenezo, glikogenolizo in
razgradnjo beljakovin v mišicah (razpredelnica 1 pri poglavju
"Stradanje").Tudi lipoliza v adipocitih je ob pom anjkanju zaviralnega
nadzora prek inzulina m očno pospešena, tako da je tudi ponudba
PMK daleč nad potrebami. Zaradi odsotnosti zaviralnih učinkov
inzulina na lipolizo v adipocitih in na ketogenezo v jetrih, se
zveča izplavljanje ketonskih kislin iz jeter, obenem pa so pri
bolniku z DKA ugotovili tudi upočasnjenost njihove porabe v
perifernih tkivih. Ker izločanje ketonskih kislin prek ledvic, ki je v
takih razmerah sicer povečano, ne zadošča za normalizacijo stanja,
se njihova koncentracija v krvi močno zviša, posledica pa je huda
metabolična acidoza. Tako najdem o v krvi znižan pH, znižano
koncentracijo bikarbonatnega iona in negativen presežek baz. Kot
posledica kom penzatorne hiperventilacije, ki jo pri DKA vidim o
kot značilno Kussmaulovo dihanje, se zniža tud i parcialni tlak
ogljikovega dioksida (pC02). Zaradi zvišane koncentracije ketonskih
teles ima bolnik zadah po acetonu, ki nastaja iz acetoacetata v
pljučih. Zvišana koncentracija glukoze povzroča osmozno diurezo,
ta pa zaradi pospešenega izplavljanja prek ledvic vodi do izgube
kalijevih, natrijevih, kloridnih in fosfatnih ionov. Zaradi pom anjkanja
2,3-bisfosfoglicerata v eritrocitih, ki nastane zaradi izgube fosfatnih
ionov, je preskrba perifernih tk iv in osrednega živčevja s kisikom,
ki je motena že zaradi dehidracije, še dodatno prizadeta, kar vse
skupaj vodi v m otnje zavesti.
4.1.2 Diabetični aketotični hiperosmolarni sindrom
Kot pove ime, pri diabetičnem aketotičnem hiperosm olarnem
sindromu (DAHS) bolnika ne ogroža ketoacidoza, ampak
hiperosmolarnost s posledično osmozno diurezo in dehidracijo,
ki se lahko stopnjuje do hipovolemičnega šoka. M edtem ko je
DKA kot akutni zaplet bolj značilna za SBI, srečamo DAHS pretežno
91
 a.) kratkotrajno stradanje: 3 dni po zadnjem obroku hrane
viri energije poraba energije

b.) sladkorna bolezen: iztirjena presnova pri ketoacidozi

viri energije poraba energije

seč

Slika 2. Dnevni promet presnovkov v gramih/dan a): po treh dneh stradanja in b): v stanju diabetične ketoacidoze; G: glukoza; GLI: glicerol; KK: ketonske
kisline; L: laktat, PMK: proste maščobne kisline; TG: trigliceridi. Med porabniki so na desni v posameznih poljih prikazani možgani, pod njim i glikolitična
tkiva in pod temi glavni porabniki energije, ki se razvije v oksidacijskih procesih.

92
pri bolnikih s SB2. Ker gre torej pri DAHS za starejše bolnike, je
prognoza še slabša kot pri DKA, tako da je pri tej akutni m otnji delež
vseh primerov, ki se končajo s smrtjo večji. K dehidraciji pom em bno
prispeva okvarjeno živčevje v smislu oslabljenih refleksov za žejo in
demenca, kar je pogosta posledica kroničnih zapletov (glej spodaj).
Sicer pa za DKA in DAHS velja, da predstavljata le dve skrajnosti
spektra akutnih zapletov, v katerem najdemo tudi stanja, ki kažejo
poteze obeh oblik. Tako ketoacidozo skoraj vedno spremlja tudi
osmozna diureza zaradi zvišane koncentracije glukoze. Ketoacidoza
pri DAHS je sicer znatno redkejša in nastopi navadno le ob hudi
okužbi.
Osnovni mehanizem nastanka DAHS se ne razlikuje od
mehanizma nastanka DKA; tudi pri DAHS gre za hormonsko
neuravnovešenost, ki se kaže kot prevlada antagonistov inzulina in
tudi v tem primeru je običajni sprožilni dejavnik zapleta akutni stres
(okužba, miokardni infarkt, pankreatitis itn.). Stanje je torej podobno
tistemu, ki ga kaže slika 2b, le da v tem primeru ketoacidoze navadno
ni, koncentracija glukoze v krvi pa je v primerjavi z DKA v povprečju
višja. Sorazmerno odpornost do ketoacidoze pri bolnikih s
SB2 si tolmačijo z višjo koncentracijo inzulina v krvi, ki obliva
hepatocite. Za razliko od SBI je lahko pri SB2, vsaj v začetni fazi
bolezni, izločanje inzulina še delno ohranjeno (glej zgoraj). Ker je
koncentracija inzulina v portalni krvi že sicer višja od koncentracije
v sistemskem obtoku (glej 3.1), menijo, da je ta koncentracija pri
bolnikih s SB2 dovolj visoka, da v hepatocitih upočasni presnovo PMK
v ketonska telesa. Po drugi strani pa naj bi bila takšna koncentracija
inzulina premajhna za upočasnitev procesov, ki vodijo k izplavljanju
glukoze iz jeter, neodzivnost tarčnih celic na inzulin pa preprečuje,
da bi glukoza iz krvi vstopala vanje, kar vse skupaj vodi v hudo
hiperglikemijo.
4.2 Kronični zapleti sladkorne bolezni
Čeravno sta oba akutna zapleta še danes sm rtno nevarna, pred
odkritjem inzulina pa sta se praviloma končala s sm rtjo bolnika,
predstavljata danes, ko je na voljo ustrezno zdravljenje, le manjši
delež med vzroki smrti sladkornih bolnikov. Med tem i vzroki
so danes na prvem mestu kronični zapleti, ki so tudi sicer vzrok
najštevilnejšim težavam teh bolnikov. Tako največ sladkornih
bolnikov danes umre zaradi miokardnega infarkta in drugih
srčnožilnih bolezni, medtem ko so akutni zapleti vzrok smrti pri
manj kot 1 % bolnikov.
V literaturi najdemo različne razdelitve kroničnih zapletov, npr. na
vaskularne in nevaskularne. V patofiziološkem smislu je prikladna
naslednja razdelitev:
• Žilne okvare velikih in srednje velikih žil (makroangiopatije
oziroma makrovaskularni zapleti); pri teh gre za napredujočo
aterosklerozo, ki je pri sladkornih bolnikih zgodnejša, bolj
razširjena in hitreje potekajoča. Kažejo se kot koronarna bolezen,
okluzivna arterijska bolezen in cerebrovaskularne m otnje. Ker se
ateroskleroza lahko razvije tudi v odsotnosti sladkorne bolezni,
ne gre za specifično m otnjo v okviru te bolezni.
• Žilne okvare arteriol in kapilar (mikroangiopatije oziroma
mikrovaskularni zapleti); pri teh gre za specifično diabetično
okvaro, k ije osnova diabetične nefropatije in retinopatije.
• Okvare živčevja (diabetične nevropatije). Te prizadenejo
vse tri sisteme perifernega živčevja: senzorični, avtonom ni in
m otorični, pri čemer sta prim arno prizadeta prva dva. Okvare na
senzoričnem in m otoričnem sistemu se lahko kažejo kot m ono-
in polinevropatije. Nekateri avtorji uvrščajo okvare živčevja v
skupino mikrovaskularnih zapletov, ker naj bi bile sekundarna
posledica prim arno prizadetih malih žil, ki prehranjujejo živce.
• Okvare drugih organov: v to skupino se uvrščajo zapleti, ki jih
najdemo pri sladkornih bolnikih in ki prizadenejogastrointestinalni
in gem tourinarni trakt, povzročajo spremembe na koži, infekcije,
katarakto in tudi glavkom.
Čeravno je tem eljni vzrok isti (pom anjkanje učinkov inzulina), je
patofiziologija kroničnih zapletov povsem drugačna od patofi­
ziologije samega nastanka sladkorne bolezni, pa tudi od pato­
fiziologije akutnih zapletov. Danes velja ugotovitev, da je skupni
imenovalec poznih zapletov sladkorne bolezni presnovna neureje­
nost in še posebej kronično zvišana koncentracija glukoze v krvi in /
ali kronična nezadostnost nekaterih neposrednih učinkov inzulina.
Izredno pom em bno vlogo pri razvoju kroničnih zapletov pa imajo
tudi drugi dejavniki, ki pogosto spremljajo sladkorno bolezen in ki
skupaj sestavljajo sliko presnovnega sindroma (glej točko 2, zgoraj).
Novejše klinične študije so pokazale povezavo napredovanja m ikro-
in m akroangiopatičnih zapletov s hipertenzijo in nastankom koro­
narne bolezni, oziroma srčnožilnih aterosklerotičnih sprem em b z
visoko krvno koncentracijo LDL. Na splošno velja, da so dejavniki
presnovnega sindroma še posebej pom em bni pri razvoju makroan-
giopatij, m edtem ko se bolj neposredne posledice kronične hiper-
glikem ije pokažejo predvsem kot retinopatije in nevropatije. M noge
manifestacije sladkorne bolezni so kom binacija naštetih zapletov.
Primer je t.i. diabetično stopalo, ki se razvije v kom binaciji ma­
kroangiopatičnih in nevropatičnih sprememb. Gre za poškodbo
na področju stopala, ki lahko doseže stopnjo nekroze, nastane pa
pogosto potem, ko ishemijo, ki se razvije zaradi makroangiopatij,
dodatno poslabša pretesno obuvalo, ki si ga kupi bolnik. Pri zdravi
osebi ishemija povzroča bolečino, pri sladkornem bolniku pa ta
obram bni mehanizem ne deluje, ker so zaradi diabetične nevro­
patije okvarjeni bolečinski nevroni in tako poškodba bolnika sploh
ne m oti. Pogosto ta poškodba napreduje do stopnje, ko je edini
možen ukrep amputacija prizadetega dela okončine. V razvitem
svetu je sladkorna bolezen na prvem mestu kot vzrok za am putacijo
spodnjih okončin zaradi netravmatskih vzrokov.
Mehanizmi nastanka kroničnih zapletov sladkorne bolezni, ki bi na
m olekularni ravni te zaplete povezovali s hiperglikem ijo, še niso
dokončno znani in so zagotovo večplastni. Raziskave teh m ehaniz­
mov imajo sicer več smeri, v ospredju raziskovalnega zanimanja pa
je danes pet teorij, ki pa se med sabo bolj prepletajo kot izključuje­
jo: 1.) hiperglikem ija povzroča okvare prek produktov napredovale
glikacije {angl. advanced glycation endproducts ; AGE); 2.) hiperglike­
mija pospeši poliolno (sorbitolno) pot; 3.) hiperglikem ija posredno
aktivira protein-kinazo C; 4.) hiperglikem ija pospeši heksozaminsko
pot; 5.) k razvoju poznih zapletov pom em bno prispevajo rastni de ­
javniki.
4.2.1 Produkti napredovale glikacije (AGE)
Izraz glikacija označuje spontano in nepovratno neencimsko
pripajanje heksoz na beljakovine. Gre za proces, ki ga je treba
ločevati od glikozilacije, pri kateri je to pripajanje urejeno in
93
 katalizirano prek ustreznih encimov. Po zakonu o delovanju mas Povezavo med glikacijo beljakovin in sorbitolno potjo predsta­
poteka glikacija hitreje pri zvišani koncentraciji glukoze. Neencimsko vlja glikacija kolagena in drugih beljakovin prek fruktoze, ki
pripajanje glukoze poteka kot vezava na proste aminoskupine nastane iz sorbitola (glej zgoraj). Hitrost glikacije s fruktozo naj bi
beljakovinskih verig v zunajceličnem matriksu. bila sedemkrat do osemkrat hitrejša od glikacije z glukozo.
TvorijoseSchiffovebaze,iznjihpaprekstrukturnihspremembvteh molekulah
najprej nastajajo stabilni zgodnji produkti glikacije (t.i. Amadorijevi produkti),
z nadaljnjim prestrukturiranjem v teh molekulah pa pride do nastanka AGE,
ki so kovalentno in nepovratno povezani v beljakovine matriksa. 4.2.3 Aktivacija protein-kinaze C(PKC)
Tako spremenjene beljakovine zunajceličnega matriksa so Znotrajcelična hiperglikemija, ki nastane v endotelijskih celicah, v katerih
hiperglikemija ne vodi v zmanjšanje števila glukoznih transporterjev na
manj topne in bolj odporne proti kolagenazam, kar bi lahko
površini, privede do zvišane koncentracije diacilglicerola (DAG), ki aktivira
pojasnilo zadebelitev bazalne membrane kapilar, ki jo opazijo razne izooblike protein-kinaze C (PKC). Ta nefiziološka in neprimerna
pri diabetičnih mikroangiopatijah in okvaro glomerulne aktivacija PKC spremeni endotelijsko funkcijo. Spremeni se endotelijska
membrane pri diabetičnih nefropatijah. AGE so vpleteni tudi v prepustnost, pride do spremenjene transkripcije genov za razne beljakovine,
kar prizadene zunajcelični matriks. Zdravljenje z inhibitorji PKC je že v
nastanek makroangiopatij. Ugotovili so, da se na glikiran kolagen, ki
kliničnem preizkušanju.
ga najdemo tudi v bazalni lamini arterijske intime, delci LDL lovijo
dva do trikrat hitreje kot na normalen kolagen in da se AGE vežejo na
svoje receptorje na makrofagih, iz katerih se nato začne pospešeno
izločati endotelin-1, ki je močan vazokonstriktor in m itogeni
4.2.4 Heksozaminska pot
Prek pospešene heksozaminske poti nastajajo zaradi hiperglikemije večje
dejavnik za gladko mišičje. Poleg endotelina-1 se iz tako aktiviranih
količine fruktoza-6 -fosfata, ki je substrat za glikozilacijo beljakovin in
makrofagov izločajo še provnetni limfokini. Vse to so dejavniki, ki bi
tvorbo proteoglikanov. Tako pride do prekomerne glikozilacije in s tem
lahko bili odgovorni za pospešen razvoj ateroskleroze pri sladkornih spremenjene funkcije nekaterih beljakovin, npr. endotelijske NO-sintaze.
bolnikih (glej poglavje "Ateroskleroza"). Pri tem glikacija neposredno Prišlo pa naj bi tudi do sprememb v ekspresiji transformirajočega rastnega
dejavnika P (TGF- p) in inhibitorja aktivatorja plazminogena - 1 (PAI-1), kar bi
ali posredno vodi tudi v endotelijsko disfunkcijo zaradi zmanjšane
lahko pojasnilo angiopatične spremembe in večjo nagnjenost k trombozi in
sinteze NO, ki je učinkovit vazodilatator, antim itogeni dejavnik
trombemboliji pri sladkornih bolnikih.
za gladko mišičje in zaviralec agregacije trombocitov. Serumske
koncentracije AGE so v značilni korelaciji s krvno koncentracijo
glukoze, njihov porast pa je tudi v korelaciji z okvaro glomerulne
4.2.5 Rastni dejavniki
filtracije. To kaže na vzročno povezavo med koncentracijo glukoze
in omenjenimi zapleti, zato je ureditev krvne koncentracije glukoze Nekatere od prej om enjenih poti vodijo tudi do zvečane produkcije

prvi cilj zdravljenja sladkorne bolezni. raznih rastnih dejavnikov, ki se pom em bno vpletejo v razvoj poznih

Proces glikacije daje po drugi strani tudi pomemben diagnostični zapletov. Tako je raven vaskularnega endotelijskega rastnega

podatek pri sladkornih bolnikih. Stopnja glikacije hemoglobina, dejavnika (VEGF) lokalno zvišana pri diabetičnih proliferativnih

merjena v odstotkih kot indeks HbA1c, je namreč tudi kazalnik retinopatijah in se zmanjša po fotokoagulaciji z laserjem. Raven

stopnje hiperglikemije v obdobju pred merjenjem in torej kaže TGF-p je zvišana pri diabetičnih nefropatijah, pri katerih pospešuje

urejenost koncentracijeglukozevtem obdobju. Ker so rdeče krvničke tvorbo kolagena in fibronektina v mezangijskih celicah ledvičnih

prisotne v obtoku približno 120 dni, je HbA1c kazalnik urejenosti glomerulov.

koncentracije glukoze v predhodnih dveh do treh mesecih. V zadnjem času je veliko raziskav usmerjenih v povezavo med SB2
in Alzheimerjevo boleznijo, ki pogosto nastopata skupaj. Pri tem naj
bi bila pri patogenezi Alzheimerjeve bolezni udeležena zmanjšana
odzivnost na inzulin. Inzulin, ki se izloča tudi v možganih, in inzulinu
4.2.2 Poliolnapot
podoben rastni dejavnik (IGF), s svojimi nevroprotektivnim i učinki
Hiperglikemija pospeši redukcijo glukoze v polivalentni alkohol
sodelujeta pri ohranjanju normalne strukture CŽS. Zaradi genetsko
sorbitol; to reakcijo katalizira encim aldozna reduktaza. Nastali
pogojene zmanjšane odzivnosti na inzulin pa oba dejavnika pri
sorbitol lahko sicer vstopi v reakcijo, ki jo katalizira poliol-dehidroge-
bolniku s SB2 dom nevno izgubita svoje zaščitno delovanje, kar
naza in se s tem spremeni v fruktozo, vendar je razmerje aktivnosti
naj bi vodilo v razvoj Alzheimerjeve bolezni. Možnosti zdravljenja
obeh encimov v tkivih tako, da se v njih kopiči sorbitol do stopnje,
Alzheimerjeve bolezni na tej podlagi so predmet intenzivnih raziskav.
ko to privede do škodljivih učinkov. Povečana koncentracija sorbito-
Danes potekajo intenzivne raziskave tudi glede vloge drugih rastnih
la v celici spremeni oksidoredukcijski potencial (pri prej omenjenih
dejavnikov pri razvoju poznih zapletov sladkorne bolezni.
reakcijah sodelujeta koencima NAD in NADP; glej poglavje "Celično
dihanje"), zviša osmolarnost celice, zviša raven ROS in prek fosfoi-
Kot možni povezovalni dejavnik vseh pet teorij pa se omenja zvečana
nozitidnega mediatorskega sistema zmanjša Na+/K+-ATPazno aktiv­
produkcija ROS, do katere naj bi prišlo zaradi hiperglikemije. Za
nosti, kar vodi v zvišanje koncentracije znotrajceličnega N a \ Vse to
ROS so namreč ugotovili, da lahko aktivirajo praktično vse poti, ki
ima za posledico nabrekanje, poškodbo in propad celic. Kopičenje
jih srečamo pri prej om enjenih teorijah. A čeprav je hiperglikemija
sorbitola so opazili v nevronih, endotelijskih celicah in v očesni leči,
začetni sprožilec poznih zapletov sladkorne bolezni, danes še
kjer prispeva k nastanku katarakte. Še posebej naj bi bil udeležen
ni znano ali so omenjeni patofiziološki procesi na delu pri vseh
pri nastanku diabetičnih nevropatij. Kot možnost zdravljenja na
komplikacijah ali pa so posamezne poti bolj dejavne v posameznih
podlagi teh mehanizmov preučujejo inhibitorje aldozne redukta-
organih.
ze - ti so se sicer v tem smislu pokazali kot uspešni pri poskusnih
živalih, pri ljudeh pa žal manj.

94
5 Sklep
Na koncu tega poglavja lahko zapišemo, da je danes za prognozo
bolnikov s sladkorno boleznijo pom em bno predvsem, v kakšnem
obsegu in kako hitro se bodo razvijali njeni kronični zapleti. To pa
pomeni, da sodobno zdravljenje ni usmerjeno le proti hiperglikemiji,
ampak tudi proti drugim m otnjam , ki kot del presnovnega sindroma
ogrožajo bolnika in ki so še posebej značilne za bolnike s SB2.
Na področju sladkorne bolezni potekajo intenzivne raziskave, o
čemer bi se lahko prepričal že vsakdo, ki bi primerjal to poglavje z
istoimenskim poglavjem, ki je izšlo v prejšnji izdaji Izbranih poglavij
leta 2001. Namen teh raziskav seveda ni le pojasniti patofiziološko
ozadje nastanka in zapletov sladkorne bolezni, ampak na tej podlagi
izdelati tudi učinkovita zdravila. Vrsta uglednih raziskovalcev na tem
področju je glede tega optimistična.

6 Izpitne teme
• Opredelitev sladkorne bolezni.
• Signaliziranje prek inzulina; celica (3, tarčna celica.
• Sladkorna bolezen tipa 1.
• Sladkorna bolezen tipa 2.
• Akutni zapleti sladkorne bolezni.
• Kronični zapleti sladkorne bolezni.

7 Viri
Davis SN. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the
endocrine pancreas. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds). Goodman &
Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-
Hill, 2006:1613-45.
Flier JS. Diabetes -T he missing link with obesity? Nature 2001; 409: 292-3.
Funk JL. Disorders of the endocrine pancreas. In: McPhee SJ, Ganong WF
(eds). Pathophysiology of disease, an introduction to clinical medicine. 5,h
Ed. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006:513-42.
Harris RA, Crabb DW. Metabolic interrelationships. In: Devlin TM (ed).
Textbook of biochemistry-with clinical correlations. (6 ,h ed.) New York:
Wiley-Liss, 2006:849-90.
Medvešček M. Preprečevanje zapletov ateroskleroze pri bolnikih s sladkorno
boleznijo - pregled prospektivnih študij. V: Blinc A, Kozak M, Urbančič V,
Šabovič M (ur). Žilni zapleti sladkorne bolezni. Med Razgl 2001; Supl.3:
11-9.
Mrevlje F (ur). Bolezni presnove. V: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D (ur).
Interna medicina. Ljubljana: Littera picta, 2005: 545-629.
Powers AC. Diabetes Mellitus. V: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser
SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J (ur). Harrison's Online. Featuring
the complete contents of Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th
Edition. McGraw-Hill, 2008.
Shepperd PR. Mechanisms regulating phosphoinositide 3-kinase signalling
in insulin-sensitive tissues - review. Acta Physiol Scand 2005; 18 3,3-12.
Shepperd PR, Kahn BB. Glucose transporters and insulin action. New Eng J
Med 1999;341:248-57.
Zorzano A, Palacin M, Guma A. Mechanisms regulating GLUT4 glucose
transporter expression and glucose transport in skeletal muscle - review.
Acta Physiol Scand 2005; 183,43-58.

Zahvala: Avtor prispevka se zahvaljuje doc. dr. Tomažu Maršu in

Veroniki Grubič za potrpežljivo delo pri izdelavi slik.

95
96
 MOTNJE V CELIČNEM DIHANJU
Zoran Grubič

1 M itohondrij kot aparat za pridobivanje energije v oksidacijskih procesih 98

1.1 Funkcionalna anatom ija m itohondrija 98
1.2 Sistem katabolnih procesov v m itohondriju 98
2 Izbrane m o tn je v sistemih za pridobivanje energije v oksidacijskih procesih 99
2.1 Izbrane m o tn je na ravni encimskih sistemov 99
2.1.1 Pomanjkanje tiam ina (hipovitam inoza BO 100
2.1.2 Pomanjkanje nikotinske kisline 100
2.1.3 Pomanjkanje riboflavina (hipovitam inoza B2) 101
2.1.4 Pomankanje pantotenske kisline 101
2.2 Odklopniki in inhibitorji dihalne verige 101
2.2.1 O dklopniki dihalne verige 102
2.2.2 Inhibitorji dihalne verige 102
3 Izpitne te m e 103
4 Viri 103

97
 1 Mitohondrij kot aparat za pridobivanje energije v
oksidacijskih procesih
1.1 Funkcionalna anatomija mitohondrija
M itohondrij (slika 1) meri 0.3 do 0.5 pm v širino in okrog 10 pm v
dolžino. Tako njihova oblika kot tudi število se v živih celicah stalno
spreminjata. Njihov masni delež je večji v celicah, ki potrbujejo
več ATP, kot je na primer kardiomiocit (30-odstotni delež) ali
pa hepatocit (20-odstotni delež), pri čemer so ocenili, da imajo
sesalski hepatociti v povprečju po 800-2000 mitohondrijev.
M itohondriji imajo dve membrani: zelo prepustno zunanjo in po
prepustnosti izrazito selektivno in kompleksno urejeno notranjo
membrano. Zunanja membrana meji na citoplazmo, med obema
membranama pa je medmembranski mitohondrijski prostor, ki ga
notranja membrana ločuje od amorfne in goste mase, imenovane
m itohondrijski matriks. Notranja membrana je bogato nagubana in
na ta način tvori m itohondrijske kriste. Kot rečeno je, za razliko od
zunanje, po svoji prepustnosti zelo selektivna. Skoraj vsa izmenjava
molekul in ionov med citoplazmo in matriksom poteka prek
specifičnih prenašalcev in dvosmernih prenosnikov {angl. "shuttles').
Tak sistem omogoča nadzor in selektivnost prehajanja posameznih
snovi med m itohondrijskim matriksom in citoplazmo v različnih
presnovnih stanjih in s tem tudi ločenost citoplazemskih procesov
od mitohondrijskih. V m itohondrijskem matriksu se nahaja tudi
mitohondrijski kromosom. Njegova prisotnost, skupaj s prisotnostjo
in delovanjem aparata za transkripcijo genov s tega kromosoma
in translacijskim sistemom, podpira teorijo, da so se m itohondriji
postopoma razvili iz bakterij, ki so nekoč okužile evkariontske celice
in se nato v procesu prilagajanja preoblikovale v organele, ki oskrbijo
celice z energijo v procesih, kjer se porablja kisik. Mitohondrijska
DNA kodira le manjši del mitohondrijskih beljakovin, vsega skupaj
13, vendar pa okvare teh genov povzročajo resne bolezni.
Sllka 1. Z g radba m ito hond rija. Od z unanjosti p ro ti n o tran jo s ti si sledijo: z un anja m e m bra na , m e dm em branski prostor, no tra n ja membrana, ki s svojimi
g u b a m i tvori kriste, in m ito h o n d rijs k i matriks. Dimenzije teh s tru ktur so razvidne na povečanem polkrožnem izseku. Delci na n o tra n ji m e m bra ni predsta vljajo
encim ATP-sintetazo (glej tu d i sliko 3). Približno 30 n m veliki delci v gosti a m o rfn i masi m itohondrijskega m atriksa so m ito hond rijski granuli.
98
1.2 Sistem katabolnih procesov v mitohondriju
Katabolne reakcije, ki služijo pridobivanju energije v obliki ATP
z uporabo kisika, lahko razdelimo v tri zaporedno delujoče
sisteme (slika 2): v prvem sistemu se molekularni predhodniki, ki
nastajajo v katabolizmu ogljikovih hidratov, prostih maščobnih
kislin (PMK) in beljakovin pretvorijo v enotno molekularno obliko
(nekakšno "skupno valuto") acetil-CoA (Glej tudi sliko 1 v poglavju
"Stradanje" v tem učbeniku). To pretvorbo omogočita kompleks
piruvat-dehidrogenaze in p-oksidacija. V kompleksu piruvat-
dehidrogenaze nastane acetil-CoA iz piruvata, ki je po eni strani
končni produkt glikolize in torej katabolizma ogljikovih hidratov,
po drugi pa tudi produkt katabolizma beljakovin. Piruvat je namreč
tudi produkt oksidativne deaminacije alanina, v katerega se lahko
v procesu transaminacije pretvorijo tudi druge aminokisline. V
procesu p-oksidacije se do acetil-CoA razgrajujejo PMK. Vstopanje
teh predhodnikov v mitohondrijski matriks poteka prek posebnih
prenašalcev, katerih delovanje urejajo presnovni hormoni (glej
poglavje "Stradanje"). V drugem sistemu vstopi acetil-CoA v ciklus
trikarboksilnih kislin (CTK). To je sistem encimov, ki se z izjemo
sukcinat-dehidrogenaze, ki je vezana na notranjo m itohondrijsko
membrano in uporablja kot koencim flavinadenindinukleotid (FAD),
vsi nahajajo v m itohondrijskem matriksu. V tem ciklusu nastajajo,
razen pravkar omenjene izjeme, s postopnim procesiranjem molekul
acetil-CoA reducirane oblike koencima nikotinam iddinukleotida
(NADH + h f ). Ta sistem omogoči, da se v tretjem sistemu (dihalni
verigi) sklopijo oksidoredukcijski členi, ki om ogočijo prenos
elektronov z omenjenih reduciranih koencimov (poleg tistih, ki
jih prispeva CTK, še onih iz kompleksa piruvat-dehidrogenaze
in p-oksidacije) na molekularni kisik, in v katerem nato po vezavi
protonov na kisik nastanejo molekule vode. V sistemu dihalne verige,
ki se nahaja na notranji mitohondrijski membrani (slika 3) torej NADH
na začetku odda protone in elektrone. Slednje na koncu te verige
sprejme molekularni kisik, vezan v encimskem sistemu citokrom -
 prvi sistem drugi sistem
tvorba Acetil CoA ciklus
(mitohondrijski matriks) trikarboksilnih kislin
(mitohondrijski matriks)
Slika 2. Procesi v m ito hond rijskem m atriksu in n o tra n ji m ito h o n d rijs k i m em brani, razdeljeni v tri zaporedne sisteme. Prenašanje reducirajočih ekvivale ntov
(p roto nov in elektronov) po teka s p o m o č jo koe ncim ov NAD in FAD. Ob p redaji re ducirajočih ekvivalentov v d ih a ln i verigi se koencim a reoksidirata in spet
vstopita v proces prenašanja reducirajočih ekvivalentov (Glej tu d i sliki 5 in 6). 1: kompleks piruvat-d ehidroge naze; 2: p-oksidacija (PMK so proste maščobne
kisline); 3: transam in acija in de am ina cija am in okislin (glej besedilo I..2). C oQ w (koencim Q 10) je sistem u b ik in o n -u b ik in o l; cyt je okrajšava za citokrom .
oksidaze. Potovanje elektronov vzdolž dihalne verige je sklopljeno s
prenosom protonov iz matriksa v medmembranski prostor, s čimer
nastane protonski gradient med medm em branskim prostorom in
matriksom (slika 3). Kompleksno strukturirani encim ATP-sintetaza
omogoča pretvorbo proste energije tega protonskega gradienta v
energijo za fosforilacijo ADP v ATP (oksidativna fosforilacija), ki se
nato s posebnim ADP/ATP izmenjevalcem prenese v citosol.
Slika 3. D ih a ln a veriga in oksida tivna fosforilacija. Procesi po te k a jo na
n o tra n ji m ito h o n d rijs k i m em brani. Začnejo se z d e hidro gena cijo NADH +
H + končajo p a s prenosom elektronov na m o le k u la rn i kisik v kom pleksno
stru kturiranem sistemu, ki vključuje c ito k ro m e c in a /a 3 in ki ga po e n o s ta ­
vljeno im en ujem o citokrom -oksidaza. Potem ko m o le k ula kisika sprejme
štiri elektrone, veže štiri p ro to n e in preide v dve m o le ku li H20. Ocenili so, da
o m o g o č i prenos dveh elektronov o d NADH do 0 2 translokacijo 10 p r o to n o v
iz m atriksa v m e d m em bra nski prostor.
tre tji sistem
dihalna veriga in
oksidativna fosforilacija
(notranja mitohondrijska
m em b rana - slika 3)
2 Izbrane motnje v sistemih za pridobivanje energije
v oksidacijskih procesih
2.1 Izbrane motnje na ravni encimskih sistemov
Zgorajopisanisistem ipotrebujejozasvojedelovanjepoleg beljakovin
kot so to npr. vsi sodelujoči encimi tudi vrsto nizkom olekularnih
spojin in elementov, ki delujejo kot koencimi ali prostetične skupine
ali pa nastopajo v kaki drugi vlogi v teh sistemih. Med njim i so take, ki
jih organizem ne more sintetizirati sam in jih je treba vnesti s hrano.
Med te t.i. m ikronutriente uvrščamo tudi razne vitamine. Njihovo
pom anjkanje povzroča značilna bolezenska stanja, ki jih je možno z
ustreznim vnosom teh snovi preprečiti oziroma ozdraviti.
V prej om enjenih sistemih imajo še posebno pom em bno vlogo
vodotopni vitam ini iz skupine B, ki v reakcijah teh sistemov nastopajo
kot sestavni deli encimskih sistemov, koencimov in prostetičnih
skupin. Njihovo pom anjkanje se najprej pokaže v tkivih, za katera
je značilno bodisi hitro obnavljanje celic kot so npr. hematopoetski
organi, koža in sluznica prebavnega trakta vse od ustne votline
naprej, ali pa v tkivih, ki zahtevajo obilno preskrbo z energijo kot je to
živčevje. Tipični znaki teh hipovitam inoz so tako dermatoze, otečen
in pordel jezik (glositis), vnetje s fisurami ustnih kotov (angularni
stomatitis) in driska. Na ravni živčevja se te hipovitam inoze kažejo
ponavadi kot periferne nevropatije, duševne m otnje in m otnje
m otorike pri čemer je prizadeta predvsem m otorična koordinacija.
Naštete m otnje so tem hipovitam inozam skupne in se med sabo
prekrivajo, zato nekateri avtorji menijo, da jih je prim erneje kot znake
pom anjkanja posameznih predstavnikov te skupine obravnavati
pod skupnim im enom kot m otnje hipovitam inske energetske
prizadetosti. Vendar pa imajo posamezne hipovitam inoze tudi svoje
značilnosti in jih zato le velja obravnavati posebej. V nadaljevanju
so tako opisani štirje prim eri hipovitam inoz B, ki so ožje povezane
s prej opisanimi sistemi. Nekatere druge prim ere hipovitam inoz
B najdem o pri m otnjah drugih, npr. krvotvornih organov (glej
poglavje Anemija).
99
 2.1.1 Pomanjkanje tiamina (hipovitaminoza B,)
Tiamin, ali kot prvi odkriti vitamin poimenovan tudi vitamin B,, se
v organizmu pretvori v tiaminpirofosfat, kar je njegova fiziološka
oblika (slika 4). Kot tak sodeluje v encimskih sistemih, ki katalizirajo
dekarboksilacijo a-ketokislin. V tej vlogi sodeluje kot prostetična
skupina v encimskih kompleksih in sicer v piruvat-dehidrogenaznem
encimskem kompleksu, v katerem iz piruvata nastaja acetil-CoA in v
a-ketoglutarat-dehidrogenaznem kompleksu, ki je del citratnega
ciklusa in v katerem iz a-ketoglutarata nastaja sukcinil-CoA (glej
sliko 2). Sodeluje tudi v transketolaznih in transaldolaznih reakcijah
pentozafosfatne poti, je pa tudi del membrane perifernih živcev.
V živčevju se pomanjkanje vitamina B, kaže kot Wernickejeva
encefalopatija ali kot Korsakovov sindrom z značilno triado:
oftalmoplegija, ataksija in duševna prizadetost, pri kateri je v
ospredju izguba spomina. Vzroki so kompleksni; prizadetost piruvat-
dehidrogenaze upočasni proces pridobivanja energije in povzroči
kopičenje piruvata in laktata v celici. Vendar pa se, vsaj ob blažji
obliki hipovitaminoze, prizadetost živčevja bolj kot s to m otnjo
povezuje s prizadetostjo a-ketoglutarat-dehidrogenaze, ki naj bi
poleg energetske preskrbe posredno pripeljala tudi do motenj v
sintezi živčnih prenašalcev kot sta ekscitatorna prenašalca glutam at
in aspartat in inhibitorni prenašalec Y-arninomaslena kislina {angl.
"gama a m ino butyric acid; GABA). V poskusih na živalih, pri katerih
so um etno izzvali hudo pomanjkanje tiamina, so v prizadetih
delih živčevja ob izrazito zmanjšani aktivnosti a-ketoglutarat-
dehidrogenaze ugotovili zmanjšano sintezo ATP, depolarizacijo
celičnih membran, kopičenje laktata, znatno znižan znotrajcelični
pH in postopne znake celične nekroze. Kot pomemben etiološki
dejavnik se pri tem omenja tudi raven reaktivnih kisikovih spojin
(ROS), ki je v takih razmerah zvišana in ki naj bi bila vpletena v vrsto
opaženih sprememb. Prizadeti niso le nevroni, temveč tudi in v prvi
vrsti glija.
? kisline; minimalna dnevna potreba po nikotinski kislini pa je okrog
^ i-C M j-C H j-o j- |-
¡¿ H ¿H*
I«- -Tlamin------
-Tiamin pirofosfat-
Slika 4. Strukturna formula tiamina in tiaminpirofosfata.
Pri VVernickejevi encefalopatiji so našli prizadetost astroglije in proliferacijo
mikroglije tudi na mestih, kjer je bila prizadetost nevronov še sorazmerno
majhna in se je pojavila šele pozneje. Tako sosledje dogodkov so našli
v področjih, kot so talamus, spodnji kolikulusi in vestibularno jedro, ki jih
pomanjkanje tiamina še posebej prizadene in kar pojasnjuje motnje na ravni
motorične koordinacije.
V človeški prehrani imajo največ vitamina B, jetra, kvas in neobdela­
na žitna zrna. Potrebe organizma so sorazmerno majhne (m inim al­
na dnevna potreba je okrog 1 mg), zato se hipovitaminoza B, razvije
le ob izrazito nezdravi in enolični prehrani. V razvitih državah jo
srečamo predvsem pri kroničnih alkoholikih kot posledico uživanja
"praznih kalorij" (glej seminar "Alkoholizem" v učbeniku "Seminarji
iz patološke fiziologije").
Hipovitaminoza B, se še danes pojavlja tudi v nekaterih predelih
Azije, kjer je praktično vsa prehrana povezana z rižem. V 19. stoletju
100
je v azijskih kolonijah ročno luščenje riža zamenjala strojna obdelava
z brušenjem (glaziranjem), ki je odstranila tisti del riževega zrna, ki
je najbolj bogat z vitam inom B,. Kot posledica seje razvila bolezen
beriberi, ki je pred odkritjem njenega vzroka po nekaterih ocenah
povzročila smrt nekaj m ilijonov ljudi. Pri opisih te bolezni obstaja
poleg nevrološke oblike te bolezni ("suhi" beriberi) tudi "vlažni"
beriberi, za katerega so značilni edemi, ki so še posebej dobro vidni
v spodnjih okončinah. Za nastanek teh edemov so odgovorne
spremembe tako na ravni miokarda kot tudi na ravni perifernega
uravnavanja cirkulacije. Zaradi lokalne regulacije pretoka v
tkivih, ki zaradi pomanjkanja ATP sproščajo snovi, ki v smislu
kompenzacije tega pomanjkanja povečajo pretok krvi skoznje
(pretok krvi se poveča dva- do trikrat), se zmanjša periferni upor.
Zaradi tega se zveča priliv v desno srce, miokard pa zaradi lastne
nezadostne preskrbe z energijo ne uspe premagati to dodatno
črpalno obremenitev. Povečana predobrem enitev (preload; pritisk
v desnem atriju je okrog 9 mm Hg) tako vodi najprej v desno- in
nato v obojestransko srčno popuščanje, ki sodi v skupino srčnih
popuščanj s povečanim m inutnim volum nom srca (MVS je okrog
60 % nad normalno vrednostjo). Srčno popuščanje vodi do slabše
ledvične perfuzije in zadrževanja vode in elektrolitov prek renin-
angiotenzin-aldosteronskega sistema. Ob dodatku vitamina B, se
stanje dramatično popravi. Izboljšanje je vidno že v nekaj urah.
2.1.2 Pomanjkanje nikotinske kisline
Nikotinska kislina (da se ime ne bi mešalo z nikotinom , so uvedli
zanjo tudi ime niacin, medtem ko se oznaka vitam in B3, kot so
niacin imenovali v preteklosti, danes redkeje uporablja) je del
koencima nikotinam iddinukleotida (slika 5), njena funkcija pa je
zgoraj opisano prenašanje reducirajočih ekvivalentov (glej sliki 2
in 3). Niacin pravzaprav ni pravi vitamin, saj se lahko v organizmu
sintetizira iz sicer esencialne aminokisline triptofana (iz 60 mg
zaužitega triptofana lahko v organizmu nastane 1 mg nikotinske
13 mg). V praksi je zato prihajalo v preteklosti do hipovitam inoz tega
tipa predvsem v predelih, kjer je bila hrana enolična in je vsebovala
malo triptofana, kar še posebej velja za hrano, ki je pripravljena iz
koruze.
oksidirana reducirana
oblika oblika
O hidridm anion
II Hr
c — nh2
r° I'
/ H W H
OH OH
\
co
s \
'O 0 — CH2
OH|
Slika 5. Strukturna formula nikotinamiddinukleotida (NAD). Del koencima,
ki je v njegovi molekularni strukturi odgovoren za prenos reducirajočih
ekvivalentov (amid nikotinske kisline), je prikazan v oksidirani in reducirani
obliki. Skupina -OH, ki je na sliki obkrožena, je pri koencimu NADP+
fosforilirana.
 \4--------- riboflavin-------- ►
-4-riboflavin mononukleotid-^|
------------------flavin adenin dinukleotid ►-

oksidirana oblika reducirana oblika

o
H
N
NH

C= O

Slika 6. Strukturna formula flavinadenindinukleotida (FAD) in flavinmononukleotida (FMN). Označeni so posamezni deli molekule. Predel, v katerem
poteka prenos reducirajočih ekvivalentov, je prikazan v spodnjem delu slike v oksidirani in reducirani obliki.

Klinično se pomanjkanje nikotinske kisline kaže kot pelagra ("pella
agra" pomeni v italijanščini "groba koža"; prav v Italiji je bila ta
bolezen v preteklosti dokaj pogosta). Za pelagro je značilen sindrom
3D (Dermatoza, Diareja, Demenca). Patofiziologija teh motenj se
ne razlikuje bistveno od prej opisane - gre za m otnje v katabolnih
procesih, prikazanih na sliki 2, le da je razporeditev prizadetosti
nekoliko drugačna. Tudi pelagro najdemo danes v razvitih državah
v glavnem pri kroničnih alkoholikih, ki uživajo "prazne kalorije".
reducirajoče ekvivalente od sukcinat-dehidrogenaze neposredno
na CoQ10 (slika 2).
Značilni znaki hipovitaminoze zaradi pomanjkanja riboflavina so
dermatoze, ki se kažejo kot luščenje kože in so še posebej pogoste
v nazolabialnih gubah in v predelu skrotuma. Vneti in razpokani
so tudi ustni koti (angularni stomatitis). Tem znakom je ponavadi
pridružen še otečen in pordel jezik (glositis) Priporočen dnevni vnos
riboflavina je okrog 1,5 mg; potrebe so v korelaciji z dnevno porabo
energije. Največ ga je v mleku, siru, mesu in jajcih, vsebujejo pa ga

2.1.3 Pomanjkanje riboflavina (hipovitaminoza B2) tudi listnata zelenjava in žitarice. Tudi to obliko hipovitam inoze
srečamo pri nas v glavnem pri kroničnih alkoholikih, ki uživajo
Riboflavin (slika 6) je predhodnik koencimov flavin-m ononukleotida
neustrezno prehrano.
(FMN) in flavinadenindinukleotida (FAD). V tej vlogi sodeluje pri
številnih oksidoredukcijskih reakcijah v organizmu; v prej opisanih
sistemih sodeluje v kompleksu piruvat-dehidrogenaze in NADH-
dehidrogenaze. FAD prenese v ciklusu trikarboksilnih kislin 2.1.4 Pomanjkanje pantotenske kisline
Pantotenska kislina je del molekule koencima A (CoA; slika 7), ki je kofaktor
v vrsti encimsko kataliziranih reakcij, v katerih se prenašajo skupine z dvema
ogljikovima atomoma kot je to acetil, ki je v molekuli acetil-CoA vezan na
Pantotenska kislina
skupino -SH. (glej sliko 2). Do danes je znano več kot 70 encimov, ki kot
substrat oz. kosubstrat uporabljajo acetil-CoA.
C ", f f
CH2—C—CH—C—NH—CH3—CHj—C-i-NH—CHj—CH,—SH
Ker acetil-CoA sodeluje v vrsti procesov, med drugim je tudi predhodnik
sinteze prostih maščobnih kislin in holesterola, se pomanjkanje pantotenske
L . Í . . k ÍH. . . i kisline ne kaže le s prej opisanimi motnjami, značilnimi za hipovitaminoze
0 = P —OH
B, temveč tudi na drugih mestih. Tako so npr. opisani primeri, pri katerih
I
O se pojavi adrenokortikalna insuficienca (holesterol je predhodnik v sintezi
steroidnih hormonov). Ob uživanju normalne prehrane praktično ne pride
do pomanjkanja, saj je pantotenske kisline v hrani razmeroma veliko; dnevno
potrebo za odraslega človeka so ocenili na 4-7 mg.

2.2 Odklopniki in inhibitorji dihalne verige

koencim A Na ravni delovanja dihalne verige govorim o v glavnem o dveh
tipih motenj. Pri prvem gre za odklop (angl. ,,u n c o u p lin g ,,) procesa
Slika 7. Strukturna formula koencima A. Označen je del s pantotensko oksidativne fosforilacije, v katerem iz ADP nastane ATP, od procesa,
kislino

101
 v katerem se prenašajo elektroni vzdolž dihalne verige (glej sliko 3).
To se zgodi, če se iz kakršnegakoli vzroka izničuje protonski gradient,
ki ga ustvarjajo elektroni, ki potujejo vzdolž dihalne verige in ki je
potreben za delovanje ATP-sintetaze. Značilnost odklopa dihalne
verige je, da se energija, ki nastaja pri prenašanju elektronov in ki
sicer omogoča tvorbo energije v obliki ATP, sprošča v obliki toplote.
Drug tip m otnje je inhibicija dihalne verige, do katere pride, če iz
kakršnegakoli vzroka pride do blokade prenosa elektronov vzdolž
dihalne verige na katerikoli stopnji od vstopa NADH na ravni NADH-
dehidrogenaze pa do prenosa elektronov na molekularni kisik na
ravni citokrom-oksidaze (slika 3). Značilnost inhibicije dihalne verige
je kopičenje predhodnikov pred mestom inhibicije (torej povišano
razmerje NADH/NAD in zmanjšano nastajanje ATP.
2.2.1 Odklopniki dihalne verige
Tipični odklopnik dihalne verige je 2,4-dinitrofenol, ki deluje
kot protonska ionofora, ki izenači pH na obeh straneh notranje
mitohondrijske membrane (slika 8). Odklopniki ne zmanjšajo
porabe kisika v m itohondrijih, saj prenos elektronov teče nemoteno
vse do kisika.
Odklop dihalne verige srečamo tudi v fizioloških razmerah. Poteka
v t.i. rjavem maščevju, ki ga pri človeku najdemo pri novorojenčkih,
več pa ga imajo živali, ki imajo obdobja hibernacije. M itohondriji
v celicah teh tkiv imajo na svoji notranji membrani t.i. odklopne
proteine 1 (UCP1; angl. "uncoupling proteins T), ki prav tako
izničujejo protonski gradient in tako odklapljajo tvorbo ATP od
procesov dihalne verige. Zaradi tega se večji delež energije, ki jo
NO.
t--'
NO,
p « ,
OH
medmembranski prostor
I ------- ?
------matriks
NO,
NO.
Oil
hM
NO,
NO.
Slika 8. 2,4-dinitrofenol je šibka kislina. Kot tak je v medmembranskem
prostoru, kjer je koncentracija protonov zaradi delovanja dihalne verige
visoka, pretežno v nedisociirani in torej manj polarni obliki, ki lahko prehaja
v matriks. Tam zaradi nizke koncentracije protonov pride do disociacije
šibke kisline in torej do oddajanja protonov. Opisani proces tako prenaša
protone iz medmembranskega prostora v matriks, kar izničuje protonski
gradient
102
ustvarja dihalna veriga, preusmeri v tvorbo toplote. V hladnem
okolju naj bi tako v rjavem maščevju prek aktivacije simpatikusa
prišlo do pospešene lipolize v teh adipocitih, same PMK, ki pri tem
nastanejo pa naj bi aktivirale UCP1. Simpatikus v hladnem okolju
pri živalih pospeši tudi transkripcijo UCP1 in s tem sintezo teh
beljakovin, opazili pa so tudi pospešeno tvorbo novih m itohondrijev
in hiperplazijo rjavega maščevja.
Novejša odkritja so pripeljala do ugotovitev, da je tudi v človeškem
organizmu več tipov UCP in da se ti nahajajo tudi v nemaščobnih
tkivih, npr. v skeletnem mišičju, kjer naj bi prispevali dodatno
možnost uravnavanja porabe energije. Danes potekajo na področju
UCP intenzivne raziskave, pri katerih iščejo prijemališča za zdravila
proti debelosti pa tudi za zmanjšanje ravni reaktivnih kisikovih
spojin, ki nastajajo predvsem v procesih dihalne verige in ki so
vpleteni v vrsto patoloških procesov (Glej poglavje "Prosti radikali").
2.2.2 Inhibitorji dihalne verige
Dihalno verigo je možno inhibirati na več mestih. Nekateri od
tovrstnih inhibitorjev so prisotni tudi v naravnem okolju. Ti so bili
v veliko pomoč pri proučevanju mehanizmov delovanja dihalne
verige. Med pogosto omenjane inhibitorje dihalne verige spadajo
rotenon (glej poglavje "Parkinsonski sindrom") in amital (kompleks I
v dihalni verigi), antim icin A (kompleks III v dihalni verigi) ter natrijev
azid, cianidi in tudi ogljikov monoksid (kompleks IV v dihalni verigi).
V klinični praksi je morda najpogostejši način srečevanja s temi
inhibitorji zastrupitev s cianidi.
Vdihavanje hlapov cianovodikove kisline (HCN) ali zaužitje kalijevega
cianida (KCN) povzroči hitro in obsežno inhibicijo elektronskega
transporta v notranji mitohondrijski membrani in to na ravni
citokrom-oksidaze (glej sliko 3). Cianid ima veliko afiniteto do Fe"3
in se tako veže na Fe+3 v hemu a3v binuklearnem centru kompleksa
citokrom-oksidaze, ki katalizira končno stopnjo transportne verige
elektronov, torej njihovo predajo na kisik. Smrt nastopi zaradi
histotoksične hipoksije, in to predvsem zaradi tiste, ki se razvije v
centralnem živčevju.
Pogoste so tudi zastrupitve z ogljikovim monoksidom, ki sicer
ima svoje prijemališče tudi na ravni citokrom-oksidaze, kamor se
v kompeticiji s kisikom veže na reducirano (Fe+2) obliko hema a3
in s tem prepreči prenos elektronov na molekularni kisik. Vendar
pa je pri teh zastrupitvah bolj v ospredju anemična hipoksija
zaradi vezave ogljikovega monoksida na Fe+2 v hemoglobinu, kar
po načelu kom petitivne vezave preprečuje vezavo kisika na to
mesto. (Glej poglavje "Hipoksije" v učbeniku "Seminarji iz patološke
fiziologije"). Afiniteta ogljikovega monoksida do citokrom-oksidaze
je sorazmerno majhna in zato pride do pomembnejše prizadetosti
tega sistema šele pri takih koncentracijah ogljikovega monoksida, ki
so zaradi interakcij s hem oglobinom že smrtne.
Pri vdihavanju hlapov HCN lahko nastopi smrt že v 1 m inuti, pri
čemer je povprečni smrtni odmerek 50-60 mg HCN, medtem
ko peroralna zastrupitev s KCN pripelje do smrti v času od nekaj
m inut do nekaj ur; smrtni odmerek pa je okrog 300 mg KCN. V
opisih zastrupitve najprej nastopijo: slabost, glavobol, omotičnost,
bradikardija, znojenje in tahipneja, ti znaki pa zelo hitro preidejo v
hudo dispnejo, komo in konvulzije, čemur kmalu sledi smrt. Zaradi
nezmožnosti rabe kisika v celicah, je ta prisoten v venski krvi v
praktično enaki koncentraciji kot v arterijski, kar naj bi pojasnilo Varma DR, Mulay S, and Chemitob S. Carbon monoxide; from public health
rdečo kožno obarvanje pri teh zastrupljencih. risk to painless killer. V: Gupta RC. Handbook of toxicology of chemical
warfare agents. Amsterdam: Elsevier/Academic Press. 2009:271-92.
Wilson JD. Vitamin deficiency and excess. V: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher
Ob dovolj zgodnji diagnozi je lahko ob nudenju prve pomoči KJ Wilson JD, Martin JB, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL (ur.) Harrison's
in uspešnem vzdrževanju življenskih funkcij uspešna tudi principles of internal medicine (16th ed). New York: Me Graw-Hilll. 1998:
farmakoterapija. Uporablja se dikobaltov edetat, ki veže cianidne 481-9.
ione v nestrupene komplekse kobaltocianidov. Še vedno je v
rabi tudi terapija z nitriti. Ti pretvorijo Fe+2 v hem oglobinu v Fe+3.
M ethem oglobinem ija, ki jo dosežemo na ta način, sicer zmanjša
oksiforno kapaciteto krvi in zato ne sme biti prehuda, a istočasno Zahvala: Avtor prispevka se zahvaljuje Veroniki Grubič za pom oč pri
ustvari veliko število vezavnih mest za cianidne ione, ki so v krvi. izdelavi slik.
Njihova vezava na Fe'3 v m ethem oglobinu zniža koncentracijo
prostih cianidnih ionov, kar zmanjša število cianidnih ionov, ki se
sicer vežejo na Fe+3 v kompleksu citokrom-oksidaze. Drug način
odstranjevanje cianidnih ionov je njihova pretvorba v manj toksičen
tiocianatni ali tudi rodanidni ion (CNS), kar dosežemo z dajanjem
natrijevega tiosulfata.

Ob opisani zastrupitvi s cianidi pa je treba dodati, da so tako načini kot

tudi mehanizmi zastrupitev s temi ioni kompleksnejši kot jih opisujemo
na tem mestu. Cianidi se sproščajo ob požarih, kjer zgorevajo plastični
predmeti, pri raznih industrijskih postopkih, v telesu pa se lahko v klinično
pomembnih koncentracijah sproščajo tudi pri zaužitju nekaterih zdravil, npr.
antihipertenziva nitroprusida. Poleg citokrom-oksidaze so tarče cianidov
tudi spojine s sulfhidrilnimi skupinami, antioksidantni encimi, receptorji
NMDA in še nekatere druge. Opisi teh, sicer blažjih oblik zastrupitev, bi
presegli okvir tega poglavja, predstavljajo pa poseben problem pri kronični
izpostavitvi ljudi tem spojinam.

3 Izpitne teme
• Patofiziologija hipovitam inoze B,
• Patofiziologija pomanjkanja niacina.
• Patofiziologija pomanjkanja riboflavina.
• O dklopniki oksidativne fosforilacije.
• Zastrupitev s cianidi - patofiziološke osnove zastrupitve in terapije.

4 Viri
Beattie DS. Bioenergetics and oxidative metabolism. V: Devlin TM (ur).
Textbook of biochemistry-with clinical correlations.(6th ed.) New York:
Wiley-Liss, 2006:529-80.
Bhattacharya Rand Flora SJS. Cyanide Toxicity and its treatment. V: Gupta RC.
Handbook of toxicology of chemical warfare agents. Amsterdam: Elsevier/
Academic Press. 2009:255-70.
Chaney SG. Principles of nutrition II: micronutrients. V: Devlin TM (ur).
Textbook of biochemistry-with clinical correlations.(6th ed.) New York:
Wiley-Liss, 2006:1091-120.
Grubič Z. Fiziološke osnove presnovnih procesov pri človeku. V: Mlinarič
A in Kristl J (ur.). Prehranska dopolnila - zdravila ali hrana. Fakulteta za
farmacijo, 2002: 24-38.
Heimburger DC. Malnutrition and Nutritional Assessment. In: Anthony S.
Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL,
Jameson JL and Joseph Loscalzo J (ur.). Harrison's Online. Featuring the
complete contents of Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th
Edition.
McKenna MC, Gruetter R, Sonnewald U, Waagepetersen HS, Schousboe A.
Energy metabolism of the brain. V: Siegel GJ, Albers RW, Brady ST, Price
DL. Basic Neurochemistry; Molecular, Cellular, and Medical Aspects (7,h
ed) Amsterdam: Elsevier - Academic Press, 2006:531-57.
Mrevlje F (ur). Bolezni presnove. V: Kocijančič A, Mrevlje F, Stajer D (ur).
Interna medicina. Ljubljana: Littera picta, 2005: 681-792. (v pripravi je
nova izdaja tega učbenika).
Palade GE, Farquhar MG. Cell biology. In: Smith LH Jr, Thier SO (eds).
Pathophysiology-the biological principles of disease. Philadelphia:
Saunders, 1985:1-51.

103
104
PATOFIZIOLOGIJA NEKATERIH DEDNIH BOLEZNI
Neva Črne-Finderle, Mara Bresjanac

1 Uvod 106
2 M onogenske d ed ne bolezni (mendelsko d edovanje motenj) 106
2.1 Avtosomsko d om in an tn o ded ovan e bolezni 106
2.2 Avtosomsko recesivno ded ovan e bolezni 107
2.2.1 Cistična fibroza 107
2.2.2 Fenilketonurija (PKU) 108
2.3 Spolno vezano ded ovan e bolezni 108
3 Poligenske in multifaktorske d ed ne bolezni 108
3.1 Poligenska hiperholesterolemija 109
3.2 Protin (putika, urični artritis, giht) 109
4 Bolezni, vezane na mutacije mitohondrijske DNA 110
5 Odkrivanje dednih napak in načela prenatalne diagnostike 110
5.1 Biopsija horionskih resic in am niocenteza 110
6 Načela zdravljenja dednih bolezni 111
7 Genetsko svetovanje 111
8 Izpitne te m e 111
9 Viri 111

105
 1 Uvod funkcije gena, ali pa spremenjene funkcije mutiranega gena, ki
nasprotuje normalni funkciji istega gena.
Medicina pozna veliko bolezni, ki so genetsko pogojene. Genetske
značilnosti posameznika prispevajo k nastanku in izražanju
Končni učinek mutacij je odvisen od vrste mutacije iin mesta
mnogih bolezni, ki jih tradicionalno nismo imeli za "genetske". To
mutacije v genu. Poleg klasičnih vrst statičnih mutacij (delecij,
velja denim o za bolezni srca in ožilja, astmo, sladkorno bolezen,
insercij ter zamenjav nukleotidnih parov), ki se stabilno prenašajo iz
debelost, duševne bolezni in mnoge druge. Pravzaprav ni bolezni,
generacije v generacijo, poznamo danes tudi dinamične mutacije, ki
pri kateri genetski dejavniki ne igrajo vloge - tudi dovzetnost za
se iz generacije v generacijo ne prenašajo stabilno: pri pomnoževanju
nekatere okužbe je genetsko pogojena. Nekatere bolezni pa imajo
števila trinukleotidnih zaporedij v genu se število teh zaporedij med
neposredni vzrok vgenetskih spremembah.Tegenetske spremembe
otroci in starši razlikuje. Dinamične mutacije so vzrok za številne
so lahko podedovane od matere in/ali očeta in torej vrojene ali pa
bolezni (npr. Huntingtonova bolezen). Geni poleg kodirajočega dela
so posledica vplivov okolja (ionizirajoče sevanje, kemijska okvara,
(eksona) vsebujejo tudi nekodirajoča zaporedja (introne). V mRNA
določene virusne okužbe...) pred rojstvom ali po njem. V tem
se sprva prepiše ves genski zapis, nato pa se intronska zaporedja
poglavju bomo na kratko obravnavali le nekaj primerov, pri katerih
iz končne mRNA izrežejo preden le-ta zapusti jedro. Mutacije se
igrajo genetski dejavniki znano vlogo in ki dobro ilustrirajo različne
najpogosteje izrazijo v eksonih in povzročijo spremenjeno zgradbo
prispevke genetskih značilnosti k nastanku bolezni. S pridobljenim i
(in funkcijo) beljakovine. Mutacije lahko povzročijo tudi napačno
genetskimi spremembami, ki so podlaga nastanka rakavih bolezni,
izrezovanje intronov ali zadenejo regulacijska zaporedja v genu, kar
pa se v tem učbeniku ukvarja poglavje Kancerogeneza.
pogosto pelje v spremenjeno količino beljakovine.

Medicina se za zdaj spopada predvsem s tistim i dednim i boleznimi,

Ali se bo bolezen dedovala dom inantno ali recesivno, je odvisno
ki se razvijejo zaradi blažjih genetskih napak, ki še omogočajo
od vrste mutacije ter funkcije produkta mutiranega gena. Mutacija
embrionalni razvoj in rojstvo otroka. Ostale genetske napake (npr.
namreč lahko prizadene različne vrste beljakovin (encime, strukturne
kromosomske strukturne spremembe) so lahko tako hude, da so
beljakovine, membranske transportne beljakovine, receptorje, ki
usodne že zgodaj v razvoju ploda in povzročajo spontane splave.
uravnavajo presnovne poti) ali RNA.
Danes poznamo veliko dednih okvar, ki so podlaga bolezni (približno
68000 mutacij v 2500 genih (27. 9. 2009); http://www.hgm d.cf.ac.
Zato mehanizme, ki pri monogenskih boleznih pripeljejo do motenj,
uk/ac/index.php), vendar so le pri nekaterih od teh bolezni znani
razdelimo v več kategorij:
molekularni oziroma biokemični temelji bolezenskih manifestacij.
• motnje zaradi encimskih napak in njihove posledice (gre
Genotip je pri teh stanjih podlaga za dovzetnost ali nagnenje, ki pa
za sintezo encima z zmanjšano aktivnostjo ali pa za zmanjšano
se lahko izrazi šele ob dodatnih neugodnih vplivih okolja. Govorimo
sintezo sicer normalnega encima) - galaktozemija, fenilketonuri-
o multifaktorskih boleznih (ki so lahko mono- ali poligenske).
ja
• motnje zaradi odsotnosti receptorjev ali njihovih funkcijskih
Glede na značilne vzorce dedovanja različnih bolezni ločimo
sprememb (npr. družinska hiperholesterolemija, ki nastane zaradi
naslednje glavne kategorije dednih bolezni:
pomanjkanja membranskih receptorjev za LDL - glej seminar
• monogenske dedne bolezni (mendelsko dedovanje motenj)
Lipidi v plazmi)) in motnje zaradi napak v membranskih prena­
• poligenske dedne bolezni
šalnih sistemih za biološko aktivne snovi (npr. cistična fibroza,
• bolezni povezane z mutacijami v mitohondrijski DNA (mtDNA)
cistinurija)
• bolezni, ki so posledica okvar v številu ali strukturi kromoso­
• spremembe v zgradbi, funkciji in količini strukturnih beljako­
mov - teh v tem poglavju ne bom o obravnavali.
vin (kolagena, spektrina, distrofina - mišične distrofije, ki so po­
sledica mutacije v genu za distrofin)
• genetsko pogojene reakcije na zdravila (te se razkrijejo kot
2 Monogenske dedne bolezni (mendelsko dedovanje
bolezen šele pod vplivom določenih zdravil - npr. pri ljudeh, ki
motenj)
nimajo aktivnega encima glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze se to
Nastanejo zaradi mutacije enega gena. Posledica mutacije je izrazi kot bolezen - hemolitična anemija, šele po uživanju zdravila
sprememba v zgradbi ali delovanju beljakovine, s tem pa nastanejo (primakvina) proti malariji.
spremembe v delovanju celic, tkiv in organov, ki se na koncu izrazijo
z določenim kliničnim fenotipom .
Danes poznamo že tisoče monogenskih dednih bolezni, ki sledijo
2.1 Avtosomsko dominantno dedovane bolezni
M endlovim zakonom avtosomsko dom inantno vezanega, avtosom­
Avtosomsko dom inantno dedovana bolezenska nagnjenost je
sko recesivno vezanega in spolno, na kromosom X vezanega dedo­
ponavadi povezana z mutacijami, ki vodijo v pridobitev funkcije
vanja, ki je tudi lahko dom inantno ali recesivno. Zato se za te dedne
mutiranega gena. Pri tem tipu dedovanja se učinki mutiranega
bolezni uporablja tudi izraz mendelske motnje.
gena klinično pokažejo tudi pri mutaciji samo ene od dveh kopij
homolognega gena (posameznik je heterozigot za to mutacijo).
Mutacije se lahko izrazijo kot izguba funkcije mutiranega gena ali
Pri tem ni nujno, da se bolezen vedno tudi klinično izrazi, ker
kot pridobitev njegove funkcije. Pri izgubi funkcije gre lahko za
izražanje dominantnega gena lahko modulirajo drugi geni in
popolno odsotnost ali le zmanjšano gensko funkcijo (t.j. zmanjšano
dejavniki iz okolja. Ta pojav imenujemo nepopolna (reducirana)
količino genskega produkta). V primeru pridobitve funkcije pa je
penetranca (npr. nekatere osebe z mutacijo gena za rak dojke (angl.
ta lahko posledica zvečane količine genskega produkta, nove
breastcancergene, BRCA! ali BRCA2) ne zbolijo za rakom dojke).

106
Dedovanje mutacij v genih, ki nosijo zapise za strukturne in multisistemska bolezen. Prizadeta so dihala, eksokrini pankreas,
regulatorne beljakovine, je velikokrat dominantno. Avtosomsko prebavila, urogenitalni sistem in delovanje znojnic.
dom inantno se dedujejo npr.: družinska hiperholesterolemija,
policistična bolezen ledvic, Huntingtonova bolezen, m iotonična Gen, katerega mutacija privede do cistične fibroze, se nahaja na kro­
distrofija, osteogenesis imperfecta (nepopolna osteogeneza zaradi mosomu 7. Produkt gena je prenašalna beljakovina, ki so jo po im e­
m utacije gena za sintezo kolagena). Prizadeti so tako moški kot novali cistično-fibrozni regulator transmembranske prevodno­
ženske, klinična znamenja bolezni pa se velikokrat pojavijo šele v sti oziroma CFTR {angl. cystic fibrosis transmembrane conductance
odrasli dobi. regulator). Ta deluje kot kloridni kanalček, katerega prepustnost
uravnavata ATP in cAMP, in kot regulator drugih ionskih kanalčkov
(npr. natrijevih kanalčkov). Normalna beljakovina se nahaja v plaz-
2.2 Avtosomsko recesivno dedovane bolezni malemi epitelijskih celic bronhov, črevesja, eksokrinih delov pankre-
asa, žolčnih kanalov in znojnic. Najbolj pogosta mutacija povzroči
Tako dedovana bolezenska nagnjenost je ponavadi povezana
nepravilno zvijanje beljakovine in njeno razgradnjo, še preden
z mutacijami, ki privedejo do izgube funkcije gena. Pri
doseže celično površino. Beljakovina, mutirana na drugih mestih,
posameznikih, ki so heterozigoti za avtosomsko recesivno
pa se sicer vgradi v plazmalemo, vendar ni funkcionalna. V obeh
dedovano mutacijo (nosilci enega mutantnega in enega
prim erih pride do zmanjšane prepustnosti m em brane za kloridne
normalnega alela na genskem lokusu), se bolezen navadno ne
ione. Do zdaj je opisanih več kot 700 različnih mutacij, ki na različne
izrazi, čeprav imajo lahko okvarjeno funkcijo ali zmanjšano količino
načine spremenijo strukturo gena in zgradbo beljakovine.
genu pripadajoče beljakovine. Pri homozigotih, ki imajo mutirana
oba alela, pa se bolezen tudi klinično izrazi.
Posledica m utacije gena za CFTR je nepravilno delovanje epiteli-
ja dihalnih poti, eksokrinih žlez (znojnic, slinavk, pankreasa) ter
V primeru, da gre denim o za gen za določen encim (dedovanje
epitelija prebavne cevi zaradi m otenj v prenosu vode in elektroli­
mutacij v genih, ki nosijo zapise za encime, je velikokrat rece­
tov. V žlezah se pojavljajo cistične tvorbe zaradi zamašitve njihovih
sivno), se to kaže kot:
vodov z gosto sluzjo in sekundarno tudi fibroza. To povzroči okvaro
• nabiranje toksičnega substrata (npr. galaktozemija, fenilketo-
eksokrinega dela pankreasa. Zaradi pomanjkanja pankreasne lipaze
nurija)
in soli žolčnih kislin (zaradi prizadetosti žolčnih vodov), pride do
• zmanjšana količina končnega produkta (npr. albinizem -
slabše absorpcije maščob in v maščobah top nih vitam inov, kar se
nastane zaradi mutacije gena za sintezo tirozinaze, encima, ki
kaže kot nedohranjenost in avitaminoza A, D in/ali K. Pojavijo se tudi
sodeluje pri nastajanju melanina iz njegove predstopnje tirozina)
prebavne težave ter kronični kašelj, obstruktivna pljučna bolezen,
• nesposobnost inaktivacije tkivno škodljivega substrata (npr.
pljučno srce in ponavljajoče se pljučne okužbe. Bolezen se lahko
zaradi pomanjkanja serumskega a r antitripsina, se v pljučih ne
izrazi že kmalu po rojstvu kot mekonijski ileus (zapora črevesa z
more inaktivirati nevtrofilna elastaza, zato ta razgradi elastin v
m ekonijskim čepom). V blažjih prim erih pa bolezen včasih odkrijejo
steni alveolov in nastane pljučni emfizem).
matere same, ker ima dojenček zelo slano kožo.

Odvisno od mesta okvare se lahko poleg substrata nabirajo tudi

Ključ za razlago biokemičnih dogodkov na celični ravni, ki na koncu
vmesni produkti (intermediati). Njihova zvišana koncentracija lahko
privedejo do cistične fibroze, je bilo najprej odkritje zvišane
pospeši tudi manj pom em bne presnovne poti (ki so norm alno zelo
koncentracije natrija in klorida v znoju. Bolniki s cistično fibrozo
počasne), po katerih nastajajo za telo strupene snovi, ki povzročijo
izločajo skoraj norm alno količino potu, ne morejo pa reabsorbirati
tkivne poškodbe (npr. galaktozemija, fenilketonurija).
kloridnih in natrijevih ionov iz znoja, ki se premika skozi izvodilo
znojnice. Obratno se dogaja v migetalčnem epiteliju dihalnih poti.
Klinična slika pri avtosomsko recesivno dednih boleznih (sem
Tu je poleg zmanjšane prepustnosti epitelija za Cl" še povečana
spada večina presnovnih dednih napak) se pogosto izrazi kmalu
aktivna absorpcija ionov Na+ (CFTR namreč deluje tudi kot zaviralec
po rojstvu, včasih pa tudi v odrasli dobi (npr. primarna hemokro-
aktivnosti Na+ kanalčkov). Spremembe v koncentracijah ionov
matoza odraslih, ki je posledica m utacije kodona 282 v genu za he-
povzročijo tudi povečano reabsorpcijo vode iz lumna, zaradi česar
mokromatozo, ki povzroči, da je norm alno prisotni cistein zamenjan
nastane gost, vlecljiv izloček, ki ostaja na dihalni sluznici in je
s tirozinom - ta je vzrok okoli 90 % primarne hem okromatoze
podlaga za razvoj okužb in kroničnega vnetja. Ugotovili so tudi, da
odraslih). Tudi pri hom ozigotih za avtosomsko recesivno dedovane
je v izločku zmanjšana aktivnost endogenih snovi z antibakterijskim
m otnje poznamo pojav nepopolne penetrance.
delovanjem (npr. defenzina). Predvidevajo, da so te snovi "občutljive
na soli" in da zvišana koncetracija soli v dihalni sluznici preprečuje
njihovo delovanje. Zato so bolniki s CF dovzetnejši za okužbe s
2.2.1 Cistična fibroza
Staphylococcus aureus in Pseudomonas aeruginosa, kar še dodatno
Je v otroški populaciji ena najbolj pogostih avtosomsko recesivno otežuje delovanje pljuč.
dednih bolezni (1 na 2000 rojstev), ki se večinoma pojavlja pri
belcih. Klinično se bolezen izrazi le pri hom ozigotih, heterozigoti Bolnikom s cistično fibrozo zdravniki predpisujejo pankreasne
pa najpogosteje ne kažejo fenotipskih znakov bolezni. Nastane
encime in manjkajoče vitamine, jim svetujejo ustrezno dieto in
zaradi mutacije regulatorja transportne beljakovine, ki prenaša
zdravijo okužbe dihal z antibiotiki in podpornim zdravljenjem. Pov­
kloridne ione in verjetno tudi druge anione skozi m em brano
prečna življenska doba bolnikov s cistično fibrozo znaša okoli 35 let.
epitelijskih celic. Gre torej za m onogensko m otnjo, ki se izrazi kot

107
 2.2.2 Fenilketonurija (PKU)
S PKU označujemo skupino avtosomsko recesivno dednih napak
(pojavlja se s pogostnostjo 1 na 10000 živorojenih), ki se fenotipsko
kažejo kot popolna nezmožnost oksidacije ali zmanjšana hitrost
oksidacije fenilalanina v tirozin. Vzrok (pri klasični obliki fenilke-
tonurije) je v delnem ali popolnem pomanjkanju encima fenila-
lanin-hidroksilaze, ki se nahaja v jetrih, manj pa ga je v ledvicah in
pankreasu. Zato je v serumu in seču takih bolnikov zvišana koncen­
tracijo fenilalanina, ki aktivira vzporedne presnovne poti, v katerih
se začnejo nabirati stranski produkti: fenilpiruvat, fenilacetat, fenil-
laktat, fenilacetilglutamin.
Nekateri od teh presnovkov se izločajo tudi z znojem in povzročajo
močan "mišji" vonj pri otrocih, hkrati pa prispevajo k možganskim
okvaram in hudi duševni zaostalosti. Verjetno fenilalanin inhibira
transport in presnovo drugih aminokislin, potrebnih za sintezo
beljakovin, zmanjša sintezo mielina ter nastajanje noradrenali-
na in serotonina.
Pri normalnih otrocih se približno 50 % fenilalanina iz hrane
porablja za sintezo beljakovin. Fenilalanin je tudi predstopnja
ščitničnih hormonov, nevrotransmitorjev, koencimov, pigmentov,
purinov in pirimidinov, preostali fenilalanin pa se prek fenilalanin-
hidroksilaznega sistema spremeni v tirozin.
Fenilalanin-hidroksilazo kodira gen na kromosomu 12. Obstaja
mnogo različnih mutacij, ki povzročijo pomanjkanje aktivnega
encima. Glede na to prepoznamo različne klinične fenotipe:
Klasična PKU.Greza popolno pomanjkanjefenilalanin-hidroksilaze.
Novorojenčki s to dedno napako nimajo očitnih kliničnih znamenj
bolezni. Sele po nekaj tednih ali pa celo mesecih se v plazmi pojavi
zvišana koncentracija fenilalanina, ki povzroči nevrološke m otnje
in duševno zaostalost, ki je ireverzibilna. Obstajajo velike razlike v
znakih bolezni. Nezdravljeni otroci ne morejo hoditi, govoriti, njihov
IQ je nizek (redko višji od 50-60). Zaradi motene tvorbe tirozina in
melanina imajo otroci hipopigm entacijo kože, oči, las in notranjih
tkiv, kjer se melanin normalno nabira, ter ekcem. Fenilalanin je med
drugim tudi kom petitivni inhibitor tirozin-hidroksilaze, ključnega
encima pri sintezi melanina. Sam tirozin iz hrane pa ne nadomesti
njegovega pomanjkljivega endogenega nastajanja. Če PKU dovolj
zgodaj odkrijejo, otroku predpišejo prehrano z majhno vsebnostjo
fenilalanina (le toliko, kolikor ga je potrebno za tvorbo lastnih belja­
kovin), za dobo 4-5 let. Otrok lahko je sadje, zelenjavo, nikakor pa
ne mleka, jajc in mesa. Potrebne so stalne meritve fenilalanina v krvi.
Vrednosti med 0,18 in 0,42 m m ol/l om ogočajo normalen telesni in
duševni razvoj otroka. Stroga dieta je priporočljiva vsaj do puberte­
te, vendar je vse življenje zaželena vsaj delna om ejitev fenilalanina
v prehrani.
"Benigna" hiperfenilalaninemija (blaga različica klasične fenilketonu-
rije). V teh primerih je fenilalanin-hidroksilaza aktivna, vendar manj kot
normalno. Odvisno od njene aktivnosti je zmanjšanje vnosa fenilalanina s
hrano manjše ali sploh ni potrebno. Otroci po navadi ne kažejo kliničnih
znamenj bolezni.
"Maligna" hiperfenilalaninemija (maligna fenilketonurija). Približno
3-10 % otrok z visoko koncentracijo fenilalanina v krvi ima normalno aktivno
sintezo fenilalanin-hidroksilaze, imajo pa deficit tetrahidrobiopterina, ki
je njen kofaktor, poleg tega pa tudi kofaktor tirozin- in triptofan-hidroksi-
laze. Do deficita tega kofaktorja pride zaradi različnih genskih napak, npr.
zaradi avtosomsko recesivno dednega manjkanja dihidropteridin-reduktazo
(DHPR) in sintetaze dihidrobiopterin-reduktaze (DHPR) in dihidrobiopterin-
108
sintetaze, encimov, ki sta potrebna za za tvorbo tetrahidrobiopterina (glej
sliko 6). Ta je kofaktor tirozin- in triptofan-hidroksilaze, ki sta nujna za biosin-
tezo nevrotransmitorjev. Poleg tega, da ne morejo presnoviti fenilalanina,
imajo otroci s to motnjo tako okvarjeno še presnovo tirozina in triptofana.
ker je DHPR nujna za hidroksilacijo teh dveh aminokislin. To povzroči tudi
motnje v sintezi nevrotransmitorjev (dopamina, adrenalina, noradrenalina,
serotonina), kar še bolj prizadene in delovanje osrednjega živčevja je še
bolj prizadeto. Zdravljenju se mora poleg zmanjšanega vnosa fenilalanina s
hrano pridružiti še zdravljenje z levodopo in 5-hidroksitriptofanom, da pre­
mostijo pomanjkanje prekurzorjev serotonina in kateholaminov.
Glede na pogostnost pojavljanja PKU, težavnost bolezni in glede
na to, da zdravnik lahko prepreči posledice bolezni, če jo odkrije
dovolj zgodaj, dandanes v vsaki porodnišnici rutinsko odvzemajo
vzorce krvi vseh novorojenčkov za testiranje na PKU (presejalno
testiranje). Obstaja tudi možnost prenatalne diagnoze z neposre­
dno analizo sprememb v genski strukturi na vzorcih amniocitov v
kulturi.
Danes z zgodnjim odkrivanjem in uspešnim zdravljenjem fenilketonuri-
je raste tudi število žensk s fenilketonurijo, ki dosežejo rodno dobo in se
odločajo za nosečnost. Tako se pojavlja fenomen "maternalne fenilketonu-
rije" oz. problem fetalne hiperfenilalaninemije med intrauterinim razvojem.
Plod je intrauterino izpostavljen maternalni fenilalaninemiji, kar povzroči
mikrocefalijo, prirojeno srčno bolezen in hud zaostanek v razvoju in to ne
glede na plodov genotip. Ugotovili so, da bi bil pri teh ženskah "varen" nivo
fenilalanina v plazmi za normalen razvoj ploda 0,12-0,36 mmol/l, kar pa je
samo z dieto praktično nemogoče doseči. Lahko pa s strogo dieto pred in
med nosečnostjo pri bolnicah s fenilketonurijo zelo omilimo posledice pri
otroku.
2.3 Spolno vezano dedovane bolezni
Spolno vezane dedne bolezni so posledica mutacije genov na
kromosomu X. Ženske imajo dva kromosoma X in v primeru
mutirane ene kopije gena na kromosomu X večinoma ne zbolijo,
ker gre navadno za recesivno dedovanje. Lahko pa prejmejo
mutiran gen tako od bolnega očeta, kot od matere prenašalke, kar
povzroči klinično bolezen tudi pri ženski. Sicer se na kromosom X
vezane recesivno dedovane mutacije klinično izražajo predvsem pri
moških, ki imajo le en kromosom X, ki so ga dobili od matere. Zelo
redke so na kromosom X vezane dom inantno dedovane bolezni, ki
jih hčere lahko podedujejo tako po materi kot po očetu, sinovi pa
le po materi.
Prek kromosoma X se med drugim prenašajo: hemofilija A in B,
Duchennova in Beckerjeva mišična distrofija in barvna slepota.
Primera dom inantno dedovane bolezni vezane na kromosom
X sta rahitis odporen na vitam in D in pomanjkanje ornitin-
karbamoiltransferaze, encima ciklusa sečnine.
3 Poligenske in multifaktorske dedne bolezni
Poligenske bolezni so tiste, za nastanek katerih je neposredno od­
govoren prispevek in medsebojni vpliv več genov oziroma njihovih
produktov. Poligensko dedovanje pomeni, da na izražanje feno-
tipskih in morebitnih patoloških značilnosti vplivajo zapletene
interakcije med geni na različnih lokusih kromosomov. Multifak-
torsko pogojena bolezen pa pomeni, da na izražanje bolezni poleg
genetskega nagnenja močno vplivajo tudi dejavniki okolja. Izraza
"poligenska" in "multifaktorska" bolezen torej nista sinonima in jih
ne gre zamenjevati, čeprav so poligenske bolezni največkrat tudi
multifaktorske, torej pod močnim vplivom dejavnikov okolja.
Podlaga genetskega nagnenja za razvoj m ultifaktorske bolezni
lahko predstavlja že tvegan genski polimorfizem, t.j. inačica
dednega zapisa, pri kateri tveganje za bolezen ni povezano z
mutacijami, temveč le z večjo dovzetnostjo za dodatne dejavnike
tveganja (npr. škodljive vplive okolja). Za razliko od monogenskega
nagnenja za razvoj bolezni, pri katerem je genetski vpliv dihotom en
(gen bodisi je ali pa ni mutiran), gre pri multifaktorskem nagnenju
za razvoj določenih bolezni za seštevanje različnih dejavnikov
tveganja (genski polimorfizem, okolje), ki dajo zvezne, kvantitativne
spremembe v delovanju celic, tkiv in organov. Bolezen se pokaže
šele, ko se preseže nek prag.
3.1 Poligenska hiperholesterolemija
Gre za pogosto prim arno hiperlipidem ijo, h kateri poleg vplivov
več genov prispevajo tudi pridobljeni dejavniki, predvsem
prehrambene navade. Vzorec hiperlipidem ije je podoben (a
nekoliko blažji) kot pri družinski hiperholesterolemiji, s povišano
ravnijo LDL holesterola (nad 6,5 m m ol/liter), raven trigliceridov pa je
ponavadi nižja od 2,3 m m ol/liter. Povečano je tveganje za koronarno
srčno bolezen. Za razliko od družinske hiperholesterolem ije pri
poligenski hiperholesterolemije ni ksantomov.
3.2 Protin (putika, urični artritis, giht)
Predstavlja heterogeno skupino bolezni, h katerim poleg
genetskega nagnenja odločilno prispevajo vplivi okolja. Protin
ima naslednje značilnosti:
• ponavljajoči se napadi akutnega vnetja sklepov. Pri prvem
napadu je po navadi prizadet en sam sklep (največkrat metatar-
zofalangealni sklep palca na nogi), kasneje bolezen prizadene več
sklepov, predvsem na spodnjih udih;
• nalaganje uratov v sklepe ali okoli sklepov v udih in v različnih
drugih tkivih. Gmota skupkov kristalnih ali am orfnih uratov na teh
mestih dela tofe.Ti lahko sprožijo vnetni odziv, katerega narava je
posledica fizikalnokem ičnih lastnosti kristalov in verjetno njihove
zmožnosti vezave im unoglobulinovali endotoksinov, spodbujanja
kemotakse in aktivacije nevrtofilcev. Obarjanje uratov je v veliki
meri odvisno od temperature. To dejstvo razloži, zakaj tofi radi
nastajajo tudi v periartikularnih vezeh, olekranonu, patelarni burzi
in ušesni mečici, kjer je tem peratura nižja od tem perature sredice
telesa, redkeje pa se pojavljajo v ledvicah, aorti, miokardu;
• ledvična bolezen (kronična uratna nefropatija), ki zajame
ledvične glomerule, tubule, medceličje in žile ter povzroči nasta­
janje ledvičnih kamnov;
• v 90-95 % obolevajo predvsem spolno zreli moški, le v 10 %
ženske v meni.
Pogoj za nastanek protina je zvišana koncentracija uratov (soli
sečne kisline) v plazmi (hiperurikemija). Urati se začno nalagati v
sklepih in različnih tkivih, ko njihova koncentracija preseže420 (jm ol/
liter plazme. Po tej opredelitvi ima hiperurikem ijo 2-18 % popula­
cije, medtem ko se protin pojavlja le pri 0,13-0,37 % populacije.
Torej so za nastanek protina potrebni še drugi dejavniki, ki jih za zdaj
še ne poznamo. Ko se koncentracija uratov dvigne nad 600 prnol/
liter plazme, je verjetnost akutnega protina večja od 90 %.
Koncentracija sečne kisline v plazmi je norm alno 120-420 pimol/
liter plazme (odvisno od telesne teže in spola). Primarno se sečna
kislina izloča s sečem. Normalno se, razen majhnega dela, vezanega
na beljakovine, najprej filtrira v glom erulih, nato se v proksimalnem
delu tubula 98-100 % uratov reabsorbira. Polovica se secernira nazaj
v proksimalni tubul, nato se približno 40 % teh uratov ponovno
reabsorbira. Končno se približno 8-12 % filtriranih uratov izloči v
seč. Delno pa se sečna kislina izloča tudi v črevo, kjer jo razgradijo
mikroorganizmi.
Koncentracija sečne kisline v plazmi in seču se lahko zviša iz dveh
vzrokov in glede na to poznamo:
• ledvični protin, ki nastane zaradi zmanjšanega izločanja sečne
kisline skozi ledvice;
• presnovni protin, ki nastane zaradi povečane sinteze sečne
kisline (vzrok je povečana razgradnja nukleinskih kislin ali "de
novo" sinteza iz nepurinskih predstopenj).
V obeh prim erih se presežek sečne kisline v obliki uratov odlaga v
tkiva.
Obe vrsti protina pa lahko razvrstimo še na:
• primarni protin, ki nastane zaradi podedovanih napak v purinski
presnovi ali genetsko povzročenega zmanjšanja izločanja sečne
kisline skozi ledvici;
• sekundarni protin, ki ni dedna bolezen, temveč nastane kot
zaplet kakšne druge bolezni, uporabe zdravil (npr. tuberkulostatik
pirazinamid, salicilati, diuretiki) ali povečanega razpada celic (po
radioterapiji, pri različnih vrstah rakavih bolezni).
Ledvični protin (90 % primerov bolezni)
Primarni ledvični protin. Vzrok za njegov nastanek je verjetno (še
neznana) genetska napaka, ki se kaže kot m otnja v transportu sečne
kisline v celicah ledvičnih tubulov. Lahko pride do:
• zvečane reabsorpcije v proksimalnih tubulih
• zmanjšanega izločanja v bolj distalnem delu proksimalnega
tubula.
Mehanizmi niso poznani.
Sekundarni ledvični protin. Je posledica bolezni, ki prizadenejo
tudi funkcijo ledvic in zato pride do:
• zmanjšane filtracije sečne kisline v glom erulih (pri ledvični
insuficienci npr. policistična ledvica)
• zvečane tubulne reabsorpcije sečne kisline (npr. pri zdravljenju
z diuretiki)
• zmanjšanega tubulnega izločanje urata (pri tekm ovanju
sečne kisline z drugim i organskimi kislinami za iste prenašalne
beljakovine npr. pri alkoholni ketoacidozi, diabetični ketoacidozi,
ketoacidozi pri stradanju, laktacidozi).
Presnovni protin (10 % primerov bolezni)
Primarni presnovni protin
V 85-90 % prim erov nastane zaradi neznane encimske napake (tak
protin im enujem o tudi idiopatski protin), le v 15 % prim erov je
encimska napaka znana. Do povečane sinteze sečne kisline pride
zaradi:
• zvečane aktivnosti 5-fosforibozil-1-pirofosfat-sintetaze, kar
vodi v povečano nastajanje 5-fosforibozil-l-pirofosfata (PRPP) in
povečano biosintezo sečne kisline "na n o v o ";
109

Slika 7. Shema presnove purinov. Sinteza purinskih nukleotidov poteka po dveh poteh. "De n o vo ” iz riboza-5-fosfata, ki se prek vrste intermediatov
spremeni v purinske nukleotide, katerih katabolizem vodi do sečne kisline. To pot uravnavajo kompleksni kontrolni mehanizmi. "Reciklažna p o t izrabe
purinskih baz" - (angl. salvage p a th w a y ) pa predstavlja mehanizem, ki izkorišča proste purinske baze (iz hrane, nastale z razpadom nukleinskih kislin
ali prek katabolizma purinskih nukleotidov) za resintezo purinskih nukleotidov. Ta pot poteka v enostopenjski reakciji, kjer iz prostih purinskih baz (adenin,
gvanin, hipoksantin) v reakciji s fosforibozilpirofosfatom, ki jo katalizira encim hipoksantin/gvanin-fosforiboziltransferaza (HGPRT), nastajajo purinski
nukleotidi (v njihovem katabolizmu pa sečna kislina).
• delnega ali popolnega pomanjkanja aktivnosti hipoksantin/
gvanin-fosforiboziltransferaze (HGPRT). Vzrok je mutacija
gena in sprememba genskega produkta (HGPRT), ki ima glicin
zamenjan za aspartatno kislino na mestu 201. Spremenjena
HGPRT ima zmanjšano afiniteto za hipoksantin oziroma gvanin
in PRPP.
Tako je pri delnem ali popolnem pomanjkanju HGPRT (v primeru
Lesch-Nyhanovega sindroma) sinteza purinskih nukleotidov po
"reciklažni poti (ponovne izrabe) purinskih baz" ("salvage " pot;
slika 1) zmanjšana. Posledica je zvečano nastajanje nukleotidov
("na novo" ker ni več povratne inhibicije) in njihova preusmeritev v
razgradnjo do sečne kisline namesto v ponovno uporabo.
Sekundarni presnovni protin
Nastane (poleg drugih vzrokov) zaradi: zvečane razgradnje
nukleinskih kislin ob razpadu celic (npr. m ieloproliferativne in
limfoproliferativne bolezni, kronična hemolitična anemija, psoriaza,
infekcijska mononukleoza, nekatere novotvorbe).
4 Bolezni, vezane na mutacije mitohondrijske DNA
Med dednim i boleznimi je tudi skupina bolezni, ki je povezana
z mutacijami v mitohondrijski DNA (mtDNA), bodisi v njenem
kodirajočem bodisi v regulatornem delu. Te mutacije povzročijo
raznolike okvare mitohondrijske funkcije, ki lahko neposredno
povzročijo bolezenske znake, ali pa predstavljajo podlago t.i.
"nagnjenosti" za določene bolezni. Ker mtDNA nosi zapis za
nekatere beljakovine oksidativne fosforilacije, so ob mutacijah
mtDNA prizadeta predvsem tista tkiva in organi, ki so najbolj odvisna
od oksidativne fosforilacije, t.j. živčevje, srce in skeletne mišice
itd. Vpliv mutacij mtDNA na fenotip in stopnja prizadetosti
posameznika, ki je z njimi obremenjen, nista odvisna le od narave
(patogenosti) same mutacije, temveč tudi od razporeditve te
mutacije med množico kopij mtDNA v različnih mitohondrijih
posameznih celic, v različnih celicah in tkivih. Te bolezni so zato
značilno zelo heterogene po stopnji prizadetosti posameznikov,
ki sicer nosijo enako m utacijo mtDNA. Po oploditvi ohrani zigota
m itohondrije samo od jajčne celice, zato tudi vsa mtDNA ploda izvira
110
■-------► Lcdvicc
'A
Črevo
od matere. V celicah tkiv in organov je na stotine m itohondrijev in
mutacija je lahko prisotna le v nekaterih. Temu pojavu pravimo
heteroplazmija. Odvisno od razmerja deležev m itohodrijev z
m utirano mtDNA in m itohondrijev brez mutacij, lahko oseba z
mutirano mtDNA zboli za različno hudo obliko bolezni, lahko pa
tudi ne razvije manifestne bolezni. Zaradi variabilnosti klinične slike
je prepoznava konkretne okvare mtDNA, ki je poglavitni vzrok za
nastanek bolezni, razmeroma težavna. Na ta mehanizem dedovanja
pomislimo ob familiarnem pojavljanju bolezni, ki se ne prenaša po
očetu, in kadar bolezenski znaki kažejo na okvaro celične energijske
presnove (npr. določene kardiom iopatije in m otnje prevajanja v
srcu, nekatere encefalopatije, nevropatije in degenerativne bolezni,
senzorinevralna gluhost, miopatije, sladkorna bolezen, Fanconijev
sindrom in glomerulopatije...).
5 Odkrivanje dednih napak in načela prenatalne
diagnostike
Čeprav je odkrivanje dednih napak možno vse življenje, imajo v
medicini posebno mesto pri odkrivanju, fenotipskem zdravljenju
in preprečevanju dednih bolezni metode prenatalne diagnostike.
Najpogosteje do prenatalne diagnostike pride zaradi: starosti
nosečnice, sumljivega rezultata presejalnega testa (ultrazvočna
preiskava), prisotnosti znane genetske okvare v družini (npr.
kromosomska okvara).
5.1 Biopsija horionskih resic in amniocenteza
V 12. tednu nosečnosti odščipnejo vzorec horionskih resic, med 15.
in 16. tednom nosečnosti pa pod nadzorom ultrazvoka punktirajo
amnijsko votlino in aspirirajotekočino, ki vsebujetudicelicefetalnega
izvora. Te lahko kultivirajo in jih uporabljajo za različne citogenetske,
molekularnogenetske analize in biokemične preiskave. Iz amnijske
tekočine in fetalnih celic lahko:
• določajo kariotip
• analizirajo nenormalnosti v številu ali zgradbi kromosomov
• prepoznavajo določene mutacije
• ugotavljajo specifično aktivnost encimov.
Tako najdejo dedne napake presnove in diagnosticirajo genetske 7 Genetsko svetovanje
bolezni in to dovolj zgodaj, da je mogoč splav iz medicinskih
Naloga genetskih svetovalnic je poleg iskanja dedno obrem enjenih
razlogov. Tveganje spontanega splava pri diagnostičnem posegu je
oseb predvsem natančno in razumljivo inform iranje posameznikov
okoli 1 %.
oziroma njihovih družin o naravi in prognozi določene dedne bolezi,
o načinu dednosti, o razpoložljivem zdravljenju in o možnostih
Amniocenteza je indicirana pri nosečnicah po 37. letu, ženskah
pojavljanja te bolezni pri potom cih. Temelj genetskega svetovanja
s tremi ali več spontanimi splavi, če ima eden od partnerjev
je nedirektivnost: cilj svetovanja je podajanje razumljive, točne in
kromosomske anomalije, če se v družini pojavljajo npr. Dovvnov
popolne informacije o genetskem nagnenju ali vzroku bolezni,
sindrom, hemofilija, cistična fibroza, Duchennova mišična distrofija.
odločitev glede možnega nadaljnega ukrepanja pa je izključno
domena posameznika oziroma družine.

6 Načela zdravljenja dednih bolezni

Dedne bolezni za zdaj lahko le lajšamo z vplivanjem na fenotip, ne 8 Izpitne teme
moremo pa jih ozdraviti. Zato je pri zdravljenju takšnih bolezni glavni
• Kakšna je razlika med dedno (vrojeno) in prirojeno boleznijo?
namen preprečiti škodljive klinične pojave. Najbolj pogosto po­
• Katere so glavne kategorije dednih bolezni in kako nastanejo?
skušamo preprečiti sekundarne biokemične spremembe. Zdra­
• Kdaj se kaka poligenska dedna bolezen tudi fenotipsko izrazi?
vljenje genetske bolezni je usmerjeno v odpravo ali zmanjšanje
• Kaj je pogoj za nastanek protina?
učinkov nenorm alnih presnovkov, nadomeščanje okvarjenih belja­
• Kdaj govorim o o prim arnem in kdaj o sekundarnem protinu?
kovin, zadnje čase skušajo uvesti tudi zdravljenje mutiranega gena.
• Kako se imenuje produkt gena, katerega mutacija povzroči cistično
fibrozo in kakšna je njegova funkcija pri zdravem človeku?
Pri zdravljenju gre včasih za zmanjševanje oziroma odstranjeva­
• Zakaj imajo bolniki s cistično fibrozo pogoste pljučne okužbe,
nje nakopičenega toksičnega substrata ali njegovih presnovkov
malabsorbcijo maščob in beljakovin ter pom anjkanje v maščobah
ali za dodajanje manjkajočih produktov presnovnega procesa
top nih vitaminov?
(npr. hormonsko nadomestno zdravljenje pri moteni hormogenezi
• Kaj je primarna napaka pri fenilketonuriji?
- zdravljenje pomanjkanja ščitničnih horm onov z nadomeščanjem).
• Naštej klinične fenotipe fenilketonurij in njihove značilnosti.
Om ejim o lahko vnašanje substrata s hrano (npr. pri PKU in galak-
• Razloži fenom en "maternalne" fenilketonurije.
tozemiji) ali zmanjšamo količino toksičnih snovi z zdravili (npr. pri
• Kako zdravimo dedne bolezni?
cistinuriji penicilamin poveča topnost čistina v seču).
• Naštej nekaj m etod odkrivanja dednih bolezni.

V nekaterih primerih vplivamo na aktivnost dedno spremenje­

nega encima: nekateri spremenjeni encimi imajo manjšo afiniteto
za kofaktor, ki je potreben za norm alno katalitično aktivnost. Aktiv­
9 Viri
nost takega encima je lahko m očno zmanjšana, čeprav je koncen­
Bush A, Wallis C. Time to think again: Cystic fibrosis is not an "all or none"
tracija kofaktorja normalna. V takem primeru popravijo oziroma
disease. Pediatric Pulmonology 2000; 30:139-44.
zvečajo aktivnost dedno spremenjenega encima z zvišanjem kon­ Contran RS, Kumar V, Collins T. Genetic disorders. Robbins pathologic basis
centracije kofaktorja npr. otrokom z dednim pom anjkanjem encima of disease. Saunders Company: Philadelphia, 1999:139-87.
glutamat-dekarboksilaze (GAD) dajejo velike odm erke piridoksina. Jameson JL, Kopp P. Principles of human genetics. In: Fauci AS et al (eds).
Harrison's principles of internal medicine. 17th ed. New York: McGraw-Hill,
Piridoksalfosfat je kofaktor pri dekarboksilaciji glutam inske kisline v
2008: 385-407.
in hib itom i nevrotransm itor vam inom asleno kislino (GABA). Bolniki Peterlin B, Writzl K. Humana genetika. Cankarjeva založba, Ljubljana, 2003:
s pomanjkanjem aktivnosti GAD imajo zmanjšano afiniteto encima 1-79.
do piridoksalfosfata, kar povzroči pomanjkanje GABA. To se kaže s Philip JT, Qu BH, Pedersen PL. Defective protein folding as a basis o f human
disease. TIBS 20 1995:456-9.
povečano vzdražnostjo možganov in epileptičnim i napadi. Zdra­
Quinton PM. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J 1990;
vljenje z velikim i odm erki piridoksina popravi aktivnost GAD in kon- 4:2709-17.
cetracijo GABA v možganih ter om ili epileptične napade. Rosenstein BJ, Zeitlin PL. Cystic fibrosis. Lancet 1998; 351: 277-83.
Wortmann RL. Disorders of purine and pirimidine metabolism. In: Fauci AS
et al (eds). Harrison's principles of internal medicine. 17,h ed. New York:
Gensko zdravljenje je dokaj nova metoda, ki jo bolj intenzivno
McGraw-Hill, 2008: 2444-9.
razvijajo od leta 1990 in pri kateri se še vedno pojavljajo številne
težave. Okvarjeni gen bodisi nadom estijo z novim genom ali pa ga
skušajo popraviti, kar je odvisno od vrste dedne okvare. M utirani
gen skušajo ali popraviti v organizmu ali pa tarčno celico osamijo
iz organizma, jo genetsko spremenijo, razmnožijo in nato vrnejo v
bolnikovo telo. Obetajoča je uporaba m atičnih celic.

111
112
 MEHANIZMI NEOPLAZIJE
Neva Črne-Finderle, Robert Zorec

1 O predelitev 114
2 Prepreke za nastanek neoplastične celice in geni, ki se
v neoplastičnem procesu pogosto transformirajo 114
3 Skupine genov, ki pospešijo neoplastično transformacijo 114
3.1 O nkogeni 114
3.2 Produkti o nkogenov 115
3.2.1 Rastni dejavniki 115
3.2.2 Receptorji za rastne dejavnike 115
3.2.3 Beljakovine, ki prenašajo sporočila za celično delitev 115
3.2.4 Transkripcijski dejavniki 116
3.2.5 Regulatorji celičnega ciklusa 116
3.3 M ehanizm i aktivacije o nkogenov 116
3.4 A ntionkogeni (tum orje zavirajoči geni) 117
3.5 Produkti an tionkogenov 117
3.5.1 M olekule na celični površini 117
3.5.2 Beljakovine, ki zavirajo prenos signalov rastnih
dejavnikov v celici 117
3.5.3 Beljakovine, ki uravnavajo transkripcijo m olekule DNA v jedru
in celični ciklus 118
4 Vloga genov, ki uravnavajo apoptozo, pri neoplastični transformaciji 118
5 Neoplazija je večstopenjski proces 119
6 Kancerogeni dejavniki 120
6.1 Notranji dejavniki 120
6.1.1 Spol 120
6 .1.2 Starost 120
6.1.3 Dedni dejavniki 120
6.2 Zunanji dejavniki 121
6.2.1 Kemični dejavniki 121
6 .2.2 Iniciacija in promocija kancerogeneze 121
6.2.3 Biološki dejavniki 122
6.2.4 Fizikalni dejavniki 122
7 Popravljanje poškodb 123
8 Izpitne tem e 123
9 Viri 124

113
 1 Opredelitev
V zahodni civilizaciji je rak drugi najbolj pogosti vzrok smrti,
predvsem pri starejši populaciji. Pogosto zamenjujemo izraza tum or
in rak. Tumor (neoplazma) je lokalizirana, nenormalno razraščajoča
se masa tkiva ali masa avtonom nih celic, ki nima fiziološke vloge za
telo. Tumorji lahko nastanejo v praktično vseh tkivih in organih v
telesu. Nekateri tum orji imajo lastnost, da se iz mesta nastanka lahko
premaknejo na drugo mesto v telesu: temu pravimo zasevanje ali
metastaziranje, kar pospeši nekontrolirano razrast tumorja. Ko se to
dogodi, bolezen im enujem o rak.
Cilj poglavja je seznaniti se z mehanizmi, ki pospešujejo nastanek
neoplastične (rakave) celice.
Rak je kompleksen patološki proces, ki ima svoj izvor v
spremenjenem genomu. Na celični ravni gre za nebrzdano
razmnoževanje celic zaradi okvarjenega nadzora celične delitve
in okvare odmiranja celic. Klinično se kaže v več kot sto boleznih z
različnimi lokalnimi in sistemskimi znamenji, ki imajo skupen začetek
- spremembo v genih somatskih celic in skupen konec - smrt v
primeru, da se bolezen ne zdravi ali pa je zdravljenje neuspešno.
2 Prepreke za nastanek neoplastične celice in geni, ki se v
neoplastičnem procesu pogosto transformirajo
Nastanek raka je proces, med katerim poteka selekcija tistih
neoplastičnih celic, ki so najbolj avtonomne, najbolje prilagojene
svojemu mikrookolju in ki se najlaže izognejo številnim oviram
v organizmu. Celice morajo na svoji poti do malignosti in
nesmrtnosti preiti številne prepreke:
• genomsko: v celici se kopičijo številne genetske spremembe, ki
lahko vodijo v spremenjeno izražanje protoonkogenov in tum orje
zavirajočih genov (ti geni v zdravem organizmu sodelujejo pri
uravnavanju rasti, diferenciaciji in odmiranju celic) ter genov, ki
sodelujejo pri popravljanju napak v molekuli DNA. Poleg tega
lahko pride do reaktivacije encima telomeraze, ki preprečuje
krajšanje telom er (glej seminar Staranje).
• imunsko: imunski sistem lahko transformirane celice prepozna kot
tuje in jih odstrani. Transformirane celice pa lahko tvorijo različne
antigene, ki jih imunski sistem ne prepozna ali pa začnejo izražati
molekule, ki uničujejo celice imunskega sistema (glej poglavje
Patofiziologija rakave celice).
• energijsko: z rastjo in večanjem neoplazme prihaja v njenem
središču do m otenj v oskrbi rakavih celic s kisikom in hranili, zato
te začnejo propadati. To prepreko rakave celice premagajo s tem,
da izzovejo angiogenezo (glej poglavje Lastnosti neoplastičnih
celic, invazija in metastaziranje)).
3 Skupine genov, ki pospešijo neoplastično
transformacijo
Genetske poškodbe somatskih celic prizadenejo lahko več skupin
genov, ki med drugim vplivajo na procese medceličnega sporočanja,
na procese celičnega razmnoževanja, na popravljanja napak in na
druge gene, ki vplivajo na stabilnost genoma. Poznamo dve veliki
skupini genov pom em bni za neoplastično transformacijo:
• protoonkogene: nosijo zapise za beljakovine, ki izzovejo celično
razmnoževanje
• tumorje zavirajoče gene (antionkogene): nosijo zapise za
beljakovine, ki prekinejo celično razmnoževanje. Zaradi mutacije
114
teh genov pride do prevlade signalov za rast oz. delitev celic
nad signali za diferenciacijo in ustavitev rasti celic ali celično
odstranjevanje, kar povečuje verjetnost za neoplastično
transformacijo.
Vznik raka pri človeku pa ni odvisen samo od aktivacije
protoonkogenov in inaktivacije tum orje zavirajočih genov, ampak
je povezan tudi:
• z mutacijami v genih, ki sodelujejo pri popravljanju neletalnih
poškodb v molekuli DNA (ljudje s podedovanimi napakami v
genih, ki nosijo zapise za beljakovine, vključene v popravilo DNA,
so izpostavljeni velikemu tveganju za razvoj rakave bolezni -
npr. bolniki z avtosomsko recesivno dedno boleznijo Xeroderma
pigmentosum imajo povečano tveganje za razvoj kožnega raka
po izpostavljanju žarkom UV. Svetloba UV povzroči navzkrižno
povezovanje pirim idinskih ostankov, kar prepreči normalno
podvajanje DNA. Pri zdravih ljudeh se ta poškodba DNA popravi
s pomočjo encimov - endonukleaz, ki izrezujejo poškodovane
nukleotide. Pri tem je udeleženih veliko genov (približno 20)
in podedovana izguba ali mutacija kateregakoli od njih lahko
povzroči bolezen Xeroderma pigmentosum.
Nadalje se proces neoplazije lahko pospeši:
• z mutacijami v genih, ki uravnavajo apoptozo (npr. bcl-2, bax)
in
• s ponovno aktivacijo encima telomeraze (glej seminar
Staranje).
Izraz rak izhaja verjetno iz analogije iz življenja členonožcev - rakov,
kar zasledimo v zgodovini medicine zelo pogosto. Hipokratovo šolo je
opazovanje razraščujočega malignega tumorja spominjalo na premikanje
rakovice. Galen pojasnjuje, da se maligni tumorji razširjajo tako kot se iztezajo
noge rakovice na vse strani telesa, zato se pri tej bolezni vene (limfnih žil še ni
poznal) raztegujejo in oblikujejo podobno. Paulus je k tem opisu dodal, da se
rak imenuje tudi zato, ker se pritrdi na vsak del telesa, do katerega seže, kar
spominja na rakovico. Opis Celsusa se konča z melanholično ugotovitvijo,
da je le malo uspehov pričakovati ob uporabi različnih zdravil, korozivnih
sredstev, razbeljenega železa ali skalpela. Arabska kultura je prevzela znanje
o malignih tumorjih od Grkov, kakor svoji učitelji so uporabljali operacije pri
zdravljenju tumorja dojke in okončin in ugotovili, da so odstranitve uspešne
v zgodnjem stadiju.
Iz pestrih oblik nevretenčarjev, ki so nastale v evoluciji, je nastalo tudi nekaj
vrst, ki so v odraslem stanju v obliki nediferenciranega razraščajočega se
tkiva, ki je po ¡zgledu podobno neoplastičnemu tkivu, ki se razrašča v telesu
drugega osebka. Posebna skupina rakov vitičnjakov, ki večino časa preživijo
prirasli na podlago, je izgubila apnenčastoklep in seje vrasla vtelodrugih živali
(npr. rib) s koreninastimi izrastki. Mednje sodi tudi skupina rakov vitičnjakov
(vrečičarji), ki v odraslem stanju ne kažejo nikakršnih znakov ne rakov ne
členonožcev. Sem sodi vrsta SaccuHna carcini, ki parazitira na rakovicah v
obliki zaseva nediferenciranih celic v obliki vrečic. Najprej se vrečica celic
pojavi na črevesju, potem se razrast nadaljuje v mišičje in živčevje, dokler se
zasevek celic popolnoma ne razraste po vsem telesu, predre površino in tvori
vrečico, iz katere se sprostijo ličinke navpliji v okolico. Le ličinka je znak, da
gre pri transformiranem organizmu za živalsko skupino, ki sodi med rake z
neoplastično transformacijo. Iz te analogije nekateri sklepajo, da predstavlja
rakava bolezen evolucijo novega tkiva.
3.1 Onkogeni
Ena od zmag sodobne molekularne biologije je bilo odkritje pro­
toonkogenov in njihovega potenciala, da se v določenih razmerah
lahko spremenijo v onkogene, ki lahko povzročijo neoplastično
transformacijo.
Onkogene so najprej našli v genomih akutno transformirajočih dejavnike. Celica začne izločati večje količine teh dejavnikov -
retrovirusov (virusovz RNA), ki lahko povzročijo nastanek malignih npr. transformirajoči rastni dejavnik a (TGF-a). TGF-a je podoben
neoplazem v poskusnih živalih ali m aligno transformirajo celice v epiderm alnem u rastnemu dejavniku {angl. epidermis growth factor
kulturi. Ti virusi imajo v svojem genom u nukleotidne sekvence, ki - EGF) in izzove celično delitev z vezavo na receptor za EGF. Gre za
jih v netransformirajočih retrovirusih niso našli. Te posebne odseke avtokrino regulacijo, s katero delitev celice postane neodvisna od
retrovirusov so poimenovali transformirajoči geni oz. virusni zunanjih dražljajev.
onkogeni (v-oncj. Nato so odkrili, da imajo onkogene, enake ali
podobne virusnim, vse celice v različnih vrstah živali in ljudi. Zato se
je postavilo vprašanje o izvoru virusnih oz. celičnih onkogenov. Ali Razpredelnica 7. Nekateri predstavniki posameznih vrst onkogenov in
beljakovin, ki jih kodirajo.
retrovirusni onkogeni izvirajo iz celičnih genov ali pa so onkogene
prenesli v celice retrovirusi? S poskusi transfekcije in z m olekularnim ONKOGEN ONKOPROTEIN
kloniranjem so ugotovili, da virusni onkogeni niso pravi virusni geni, RAZDELITEV OZNAKA MESTO DELOVANJA FUNKCIJA
ampak jih je virus nekoč v evoluciji prevzel iz celičnega genoma rastni dejavnik
receptor na plaz-
gostitelja, v katerem se je razmnoževal. Celične onkogene (c-one) Rastni dejavniki s/s trombocitov
malemi
so zaradi njihove prvobitnosti poimenovali protoonkogeni. Ker (PDGF)
pa so bili sprva odkriti kot virusni geni, so večino protoonkogenov Receptorji receptor za epider­
rastnih dejav­ erb B- 7 plazmalema malni rastni faktor
poimenovali po njihovih virusnih hom ologih. Njihovo ime je
nikov (EGF)
sestavljeno iz treh malih črk v poševnem tisku npr. src (po tum orju,
ki ga povzročijo /sarkom, po virusu, v katerem so ga našli /Rousov plazmalema/cito- monomerna
ras
plazma GTP-aza
sarkomski virus/ in po vrsti živali, pri kateri se tum or pojavi /angl.
chicken/). Ugotovili so tudi, da se protoonkogeni med evolucijo niso notranja plast plaz­ nereceptorska
src
zelo spreminjali. Ta njihova konzervativnost kaže, da imajo ti geni Beljakovine, maleme tirozin-kinaza
pom em bno vlogo pri regulaciji celične delitve, pri diferenciaciji in ki prenašajo nereceptorska
signale abl citoplazma
odm iranju celic. tirozin-kinaza

serin/treonin-ki-
Protoonkogeni nosijo zapise za beljakovine, ki sodelujejo raf-1 citoplazma
naza
pri celičnem razmnoževanju. Če mutacije teh genov povzročijo
Jedrni regula­ beljakovina, ki se
njihovo aktivacijo, se protoonkogeni spremenijo v onkogene.
torji transkrip­ myc jedro veže na DNA (akti-
Onkogeni nosijo zapise za beljakovine, imenovane onkoproteini
cije vator transkripcije)
(označujemo jih s trem i črkami v pokončnem tisku, z veliko prvo
črko - npr. Src), katerih nastajanje v rakavih celicah ni odvisno od Regulatorji ce­ od ciklinov odvisna
cdk jedro
rastnih dejavnikov in drugih zunanjih dražljajev.Te beljakovine imajo ličnega ciklusa kinaza
dodatne ali pa povečane dejavnosti, kar povzroči nenadzorovano
celično delitev in pospešuje neoplastično preobrazbo celic.
Onkogeni delujejo praviloma dom inantno, kar pomeni, da je
čezmerna aktivnost enega samega alela dovolj, da se izrazi
pospešena delitev celic, čemur lahko sledi klonalna ekspanzija
v celično linijo. Do danes so odkrili že okoli sto onkogenov. Glede 3.2.2 Receptorji za rastne dejavnike
na njihov pomen pri kaskadnem prevajanju signalov za celično Mnogi receptorji za rastne dejavnike so transmembranske
delitev jih razdelimo v 5 razredov: rastne dejavnike, receptorje za beljakovine (npr. tirozin-kinaze). Zunanji del m olekule veže rastni
rastne dejavnike, beljakovine, ki prenašajo signale, transkripcijske dejavnik, del molekule v citoplazmi deluje kot tirozin-kinaza.
dejavnike in regulatorje celičnega ciklusa (Razpredelnica 1). V norm alnem receptorju se tirozin-kinazna dom ena prehodno
aktivira po vezavi specifičnega rastnega dejavnika, sledi fosforilacija
tirozinskih ostankov različnih beljakovin, ki so del mitozne kaskade.
3.2 Produkti onkogenov Pri mutirani obliki teh receptorjev, ki jih kodira npr. onkogen
3.2.1 Rastni dejavniki erb-B1 (njegov onkoprotein je beljakovinska kinaza, podobna
receptorju za epiderm alni rastni dejavnik {angl. epidermal growth
V rakavih celicah pride do deregulacije celičnih genov (npr. sis),
factor - EGF)), je tirozin-kinaza stalno (konstitutivno) aktivna,
ki nosijo zapise za rastne dejavnike {angl. growth factors-GFs).
Ekspresija teh genov je po navadi strogo nadzorovana in omejena
tudi brez vezave specifičnega rastnega dejavnika. Tako m utirane
receptorske beljakovine stalno prenašajo v celico signale za njeno
na specifične celične tipe. Onkogen lahko neposredno kodira
delitev. V različnih neoplazmah so našli povečano število teh
rastni dejavnik. Npr. onkogen s/s nadzoruje sintezo onkoproteina
receptorjev ali pa strukturne spremembe v njih.
Sis, ki je po zgradbi in delovanju podoben rastnemu dejavniku
iz trom bocitov {angl. platelet-derived growth factor -PDGF), ki je
spodbujevalec delitve vezivnih celic. Po izločanju iz celice se Sis
veže na površinske receptorje za PDGF in povzroči nebrzdano 3.2.3 Beljakovine, ki prenašajo sporočila za celično delitev
delitev celic. Pogosto sam gen za rastni dejavnik ni spremenjen, Gre za heterogeno skupino beljakovin. Nahajajo se na notranji
toda produkti drugih onkogenov, kot npr. signalne beljakovine strani plazmaleme (npr. Ras, Src, Abl), kjer sprejemajo sporočila
ras (glej spodaj), povzročijo povečano ekspresijo genov za rastne za delitev iz zunanjosti celice prek aktivacije receptorjev za rastne

115
 dejavnike in jih nato prek znotrajceličnih signalnih beljakovin
prenašajo do celičnega jedra.
Prvi odkriti in najbolje proučeni onkogen, ki so ga povezali z
nastankom raka, je onkogen ras. Protookogeni skupine ras nosijo
zapise za beljakovine v celični membrani, ki vežejo gvaninske
nukleotide (GDP, GTP) in imajo GTP-azno aktivnost (monomerna GTP-
aza). Aktivnost le-te se zelo poveča z vezavo GTP-azo aktivirajočega
proteina (GAP). Monomerne GTP-aze so podobne podenoti alfa
heterotrimernih-GTP-az. Njihovo normalno delovanje kaže slika
1. Mutacija protoonkogena ras povzroči nastanek spremenjene
rastni dejavnik
aklivacija
m ilo g e n e poli
3.2.4 Transkripcijski dejavniki
Protoonkogeni kot so npr. myc, myb, jun, fos, kodirajo jedrne
beljakovine, ki uravnavajo izražanje različnih celičnih genov
(sodelujejo pri podvajanju in prepisovanju DNA). Onkogena različica
teh genov pa je bolj aktivna kot normalni gen, se stalno izraža in
zato sodeluje v reprogramiranju transkripcijske vrste genov v celici
in prek njihovih beljakovinskuh produktov spodbuja neprestano
delitev rakavih celic.
Tako kot večina genov, so tudi protoonkogeni sestavljeni iz
3.2.5 Regulatorji celičnega ciklusa
Končni učinek rastnih dražljajev je prehod nadzorne točke v celičnem
ciklusu. Napredovanje celic skozi različne faze celičnega ciklusa
vodijo cikllni (D, E, A), katerih koncentracija se v fazah celičnega
ciklusa spreminja in od ciklinov odvisne kinaze [angl. cyclin-
dependentklnase - CDK) (CDK4, CDK6, CDK2, CDK1) ter njihovih
inhibitorjev (npr. p l 6, p21 ). Spreminjanje koncentracije ciklinov in
inhibitorjev aktivacije od ciklinov odvisnih kinaz povzroča prehode
116
beljakovine Ras, ki izgubi GTP-azno aktivnost. Beljakovina Ras
sicer lahko veže GAP, vendar se s tem njena GTP-azna aktivnost ne
poveča. Tako je beljakovina "ujeta" v konstitutivno delujoče stanje,
ki povzroča stalno aktivacijo signalnih poti za mitozo in s tem se
poveča verjetnost za patološko nenadzorovano delitev celice.
Onkogena src in abl kodirata tirozin-kinazi, ki se sicer vežeta na
notranjo stran citoplazemske membrane, vendar nista del družine
receptorjev za rastne dejavnike. Onkogen abl najdemo pri večini
bolnikov s kronično mieloično levkemijo in pri nekaterih bolnikih z
akutno limfoblastno levkemijo. Nastane z recipročno translokacijo
genomskih odsekov med kromosomoma 9 in 22 (glej naprej).
Slika h Shematski prikaz delovanja beljakovine
Ras (monomerna GTP-aza). V neaktivni obliki
Ras veže GDP. Po vezavi rastnega dejavnika na
njegov receptor pride do izmenjave GDP za GTP in
aktivacije Ras. Aktivni Ras spodbudi delovanje cele
vrste regulatorjev celične delitve s tem, da se poveže
s citoplazemsko beljakovino Raf-1 (ta deluje kot
serin/treonin-kinaza) in aktivira mitogeno pot. Po
oddaji mitogenega sporočila se aktivna beljakovina
Ras veže z GTP-azo aktivirajočim proteinom (GAP),
katerega zapis nosi tumorje zavirajoči gen za
nevrofibromatozo-1 (NF-1 - glej naprej). Pri tem
poteče hidroliza GTP do GDP in Ras se hitro vrne v
neaktivno stanje (prirejeno po Cotran et al. Robbins
Pathologic Basis ofDisease, 1999).
med fazami celičnega ciklusa (G,, S, G2, M). Ciklini in inhibitorji CDK
delujejo antagonistično (slika 2). Mutacije nekaterih regulatorjev
celičnega ciklusa povzročijo čezmerno proliferacijo celic in s tem
povečajo verjetnost neoplastične transformacije.
3.3 Mehanizmi aktivacije onkogenov
regulatornega in strukturnega dela. Regulatorni del uravnava
ekspresijo gena kot odgovor na različne razvojne in fiziološke
dražljaje, strukturni del kodira zaporedje aminokislin (AK) za različne
beljakovine. Sprememba v enem ali drugem delu protoonkogena
ima lahko za posledico nastanek aktivnega onkogena.
Do sprememb v strukturnem delu pride zaradi:
• točkovnih mutacij (najpogosteje aktivirajo onkogen ras)
• delecij in inverzij večjih delov gena.
 Slika 2. Vloga ciklinov in od ciklinov odvisnih
kinaz (CDK) v uravnavanju celičnega ciklusa.
Ko celica sprejme rastne signale, je v zgodnji
fazi celičnega ciklusa (G,) spodbujena sinteza
ciklinov (npr.ciklina D), ki aktivirajo molekule
CDK. To omogoči celici prehod iz faze G, v fazo
S celičnega ciklusa. Pri tem prehodu so zelo
pomembni kompleksi ciklin D/CDK, ker vodijo v
fosforiliranje beljakovine Rb (glej sliko 4) in celica
se začne deliti. Ko celica preide fazo S, se ciklin D
razgradi in tako vrne CDK v neaktivno stanje in
s tem omogoči prehod celice v mirujoči fazo Go.
(prirejeno po Cotran et al. Robbins Pathologic
Basis of Disease, 1999).

Do sprememb v regulatornem delu pride zaradi: 3.5 Produkti antionkogenov

• kromosomskih translokacij (npr. pri bolnikih s kronično
3.5.1 Molekule na celični površini
m ieloično levkemijo so našli kromosom Philadelphia, ki nastane
Te molekule lahko delujejo kot receptorji za zaviralne rastne
z recipročno translokacijo dela kromosoma 9 na pretrgan del
dejavnike (npr. TGF-G - transformirajoči rastni faktor G). Vezava
kromosoma 22) (slika 3);
TGF-G na receptor povzroči transkripcijo genov, katerih produkti
• lokaliziranih podvojitev DNA na mestu, kjer je protoonkogen
delujejo kot inhibitorji različnih CDK (npr. p l 6) in blokirajo celični
(rezultat tega je tudi 100 ali več kopij protoonkogena v določenem
ciklus z inhibicijo kompleksov ciklin/CDK. Pri izgubi teh receptorjev
delu kromosoma; podvojeni segmenti DNA lahko obstajajo kot
inhibicije ni več in celični ciklus se lahko stalno odvija. Lahko pa
neodvisne strukture, podobne kromosomom; podvajanje močno
delujejo kot beljakovine, ki nadzorujejo celično adhezijo (npr.
zveča raven beljakovin, kodiranih s podvojenim i geni);
kadherin-E je glikoprotein, ki zleplja epitelijske celice med seboj).
• infekcije z onkogenim virusom, ko se virusni onkogen vgradi v
kromosom gostitelja;
• delecije tumorje zavirajočega gena, ki norm alno preprečuje
aktivacijo protoonkogena.
22

3.4 Antionkogeni (tumorje zavirajoči geni)

Antionkogeni nosijo zapise za raznoliko skupino beljakovin, ki po
številnih mehanizmih zavirajo celično razmnoževanje. Posredno Hibridni gen
ali neposredno nadzirajo delovanje protoonkogenov in tako ščitijo abl-bcr

organizem pred nebrzdanim razmnoževanjem celic. Izražata se oba

alela antioonkogena, kar pomeni, da morata biti tudi mutirana oba
alela, da izgubita svojo vlogo v nadziranju celičnega razmnoževanja
in da pride do razvoja bolezni. En normalni alel gena namreč še
preprečuje in zavira proces neoplazije. Najpogostejše mutacije Tirozinska
so velike delecije in manjše mutacije, ki povzročijo prezgodnje kinaza
(ncrcgulirana)
končanje translacije in tvorbo skrajšanega nefunkcionalnega
proteina. Zaradi te lastnosti so take gene poimenovali tum orje
zavirajoči geni (razpredelnica 2). Do sedaj je odkritih približno 30
tum orje zavirajočih genov in vse njihove mutacije povezane z
družinskimi rakavimi sindromi pri ljudeh. Ker se izguba ali mutacija
antionkogena pojavlja pogosteje kot aktivacija onkogena,
sklepajo, da imajo pri neoplastični transformaciji antionkogeni Slika 3. Kromosomska translokacija in nastanek kromosoma Philadelphia
(na sliki desno) pri kronični mieloični levkemiji. Kromosom 9 se prelomi v
pomembnejšo vlogo kot protoonkogeni.
bližini gena c-abl in kaže, da je prav premestitev tega onkogena na lokus bcr
kromosoma 22 glavni vzrok za maligno transformacijo. Nastane hibridni
gen c-abl-bcr, ki povzroči sintezo fuzijske beljakovine Abl/Bcr, ki deluje kot
močna, trajno dejavna beljakovinska kinaza (prirejeno po: Contran RS et al.
Robbins pathologic basis of disease, 1999).

117
 LOKACIJA PRODUKTA
ANTIONKOGENA ANTIONKOGEN
(PROTEINA) V CELICI
gen za receptor za TGF-P
celična površina gen za kadherin E
gen DCC (angl. Deleted in Colorectal Carcinoma) celična adhezija
notranji sloj plazm alem e gen NF-1 (gen za nevrofibromin-1)
citosol gen APC (adenomatous polyposis coli)
gen p53
gen Rb (retinoblastom)
jedro
gen za inhibitor CDK (p i 6)
gen BRCA-1, gen BRCA-2
Izguba kadherina-E povzroči razdružitev celic in s tem njihovo lažjo
invazijo ter metastaziranje.
3.5.2 Beljakovine, ki zavirajo prenos signalov rastnih dejavnikov v celici
V to skupino spadajo npr. produkti antionkogenov NF-1 in APC.
Gen NF-1 nosi zapis za nevrofibromin-1, ki sodi v družino GTP-azo
aktivirajočih proteinov (GAP). Ta se veže na beljakovino Ras in spodbuja
prehod aktivne v neaktivno obliko. Z mutacijo oz. izgubo antionkogena NF-1
je beljakovina Ras ujeta v aktivno stanje in stalno prevaja signale za delitev
celice, kar lahko povzroči dedno nevrofibromatozo tip 1, s proliferacijo
nevritov, fibroblastov in Schvvannovih celic.
Gen APC (adenomatozna polipoza kolona /coli/) nosi zapis za beljakovino,
ki sodeluje pri kontaktni inhibiciji celic (glej poglavje Lastnosti neoplastičnih
celic, invazija in metastaziranje). Nahaja se v citoplazmi, kjer se med drugim
veže tudi na katenin-B. Katenin-B je beljakovina, ki v jedru lahko sproži
prepisovanje genov za rast. Naloga APC je degradacija katenina-G in s tem
ustavitev celičnega ciklusa.
3.5.3 Beljakovine, ki uravnavajo transkripcijo molekule DNA v jedru in
celični ciklus
Sem spadajo produkti genov Rb in p53. Gen Rb (retinoblastom)
je prvi izolirani in raziskani antionkogen. Produkt gena Rb je jedrni
fosfoprotein (pRb), ki neposredno sodeluje pri nadzoru celičnega
ciklusa. Uravnava dejavnost transkripdjskih dejavnikov, kot je
E2F.
Beljakovino pRb najdemo skoraj v vseh celicah telesa, kjer obstaja v aktivni
- nefosforilirani in neaktivni - fosforilirani obliki. Njena mutacija ali delecija
povzroči retinoblastom - redko obliko očesnega raka pri otrocih ter kasneje v
življenju osteosarkom. V mirujočih fazah celičnega ciklusa (faza G0ali zgodnja
faza GJ je nefosforilirana aktivna beljakovina Rb povezana s transkripcijskim
faktorjem E2F in mu tako preprečuje delovanje - prepisovanje genov z zapisi
za encime, ki omogočajo sintezo in podvajanje DNA. Celični ciklus je tako
zaustavljen. Ko celice v fazi G, spodbujajo rastni dejavniki, se raven ciklinov
D in E poveča. Ti tvorijo aktivne komplekse s CDK, kar povzroči fosforilacijo
pRB v pozni fazi G, Hiperfosforillrana oblika pRB sprosti transkripcijski faktor
118
FUNKCIJA PRODUKTA ANTIONKOGENA
inhibicija celičnega razmnoževanja
celična adhezija
aktivator GTP-azne aktivnosti m onom erne GTP-aze Ras, zavira
prenos signala
uravnavanje signalov za celično razmnoževanje predvsem prek
inaktivacije proteina katenin-B
uravnavanje celičnega ciklusa in apoptoze ob poškodbi DNA
uravnavanje celičnega ciklusa
inhibitor od ciklinov odvisne kinaze (CDK)
popravljanje poškodb
E2F, ki sproži sintezo DNA in delitev celice. Takoj po mitozi ali že med njo
fosfataza vrne pRb v aktivno nefosforilirano obliko in s tem prekine celično
delitev. Kadar v celici ni gena Rb oz. če je okvarjen v predelih vezavnih mest
za transkripcijske dejavnike, pride do njihove sprostitve. S tem gen Rb izgubi
svojo nadzorovalno vlogo v celičnem ciklusu, kar sproži čezmerno delitev
celic in spodbuja maligno transformacijo (slika 4). Ocenjujejo, da približno
40 % človeških tumorjev nima dejavnega gena Rb.
Drugi, zelo pomemben tum orje zavirajoči gen, ki celice varuje pred
maligno transformacijo, je gen pS3. Njegov produkt se lahko veže
na različne gene, ki so npr. vključeni v razraščanje celic ali imajo
vlogo pri nadzoru diferenciacije celic. Mogoče lahko p53 zaradi
vezave teh genov in njihove kasnejše negativne regulacije ustavi
sintezo DNA. Najpomembnejši pa je odgovor p53 na poškodbe
DNA. Poškodbe DNA (npr. zaradi sevanja, kemičnih dejavnikov)
povečajo izražanje proteina p53.Ta sproži prepisovanje beljakovine
p21, ki zadrži celico v fazi G, celičnega ciklusa. Celični popravljalni
encimi, katerih prepisovanje prav tako sproži p53, imajo tako
dovolj časa, da popravijo okvarjene odseke DNA. Če pa je okvara
DNA prevelika, p53 sproži apoptotično smrt celice prek aktivacije
gena bax. Apoptotična smrt je v tem primeru oblika reparativnega
mehanizma (glej poglavje: Celična smrt, citosolni kalcij in bolezni).
Gen p53 ima na ta način zaščitno vlogo, zato so ga poimenovali
"varuh genoma". Pri hom ozigotni izgubi gena p53 ostaja DNA
poškodovana in tako pride do množenja genetsko poškodovanih
celic. Čeprav ena sama mutacija ni dovolj za maligno preobrazbo
celice, pomeni izguba gena p53 predispozicijo za dodatne mutacije,
ki vodijo v pospešeno m aligno transformacijo celice.
4 Vloga genov, ki uravnavajo apoptozo, pri neoplastični
transformaciji
Poleg genov, ki uravnavajo celično razmnoževanje, na vznik
neoplastičnih celic vplivajo tudi mutacije genov, ki uravnavajo
apoptozo. Primer takega gena je gen bcl-2, ki v normalnih razmerah
 rikJmi D/CDK'1,6
Cildin H/CDK.2

H i]X')fosforil iraii
Hiperfos fon 1irán pRb*
pRb
E2F

DP1
Slika 4. Vloga pRb v uravnavanju celičnega ciklusa.
Nefosforiliran pRb, vezan na E2F, preprečuje napredovanje
celic iz faze G, v fazo S celičnega ciklusa. Ko kompleksi ciklin
D/CDK4,6 in ciklin E/CDK2 fosforilirajo pRb, se transkripcijski
faktor E2F sprosti in aktivira prepisovanje genov za prehod
v fazo S. Inhibitorji CDK (npr. p 16) inaktivirajo komplekse
mesto | Geni faze S Geni faze S ciklin/CDK in tako prekinejo fosforilacijo pRb. Mutacija vsaj
E2F enega od štirih ključnih regulatorjev celičnega ciklusa (geni
za Rb, ciklin D, CDK 4,6 ali p 16) lahko povzroči nebrzdano
A ktivacija transkripcije Inhibicija transkripcije razmnoževanje celic in njihovo maligno transformacijo.

inhibirá apoptozo. Pri večini (85 %) lim fom ov celic B pride do karcinom (slika 6).
prekomerne ekspresije proteina bcl-2 zaradi translokacije tega gena Pri tem se postavlja vprašanje ali je zaporedje m utacij pom em bno?
v okolico kromosoma, kjer so kodirani geni za težko verigo protiteles Danes je odgovor v nasprotju s prejšnjim, ki je predpostavljal, da
Ig (npr. pri Burkittovem limfomu). Zakaj povzroča prekomerna ni toliko pom em bno zaporedje mutacij, kot njihov celotni seštevek.
ekspresija bcl-2 neoplazijo, ni znano. Domnevajo, da protein bcl-2 Pred kratkim so namreč predstavili koncept "genov vratarjev".
povečuje celično preživetje tudi, kadar so v celici m utirani geni. Inaktivacija teh genov (to so npr. tum orjezavirajoči geri\APC, A/F-1, Rb)
Če pri transgenski miši povzročimo prekomerno ekspresijo gena naj bi bila potrebna za prestop genetskega praga za rakavi proces v
bcl-2 , povzročimo razmnoževanje lim focitov B, čez čas pa se razvije danem tkivu.Tako naj bi mutacija gena Rb povzročila retinoblastom ,
agresivna oblika monoklonskega lim fom a celic B. Protein Bcl-2 mutacija NF-1 švanom in mutacija APC karcinom črevesja. Tudi če
najdemo v jedrni membrani, v notranji m itohondrijski membrani se v celicah določenega tkiva že prej pojavijo različne m utacije
in v endoplazemskem retikulumu. Mehanizem zaviranja apoptoze genov, pri tem pa gen vratar ni spremenjen, m orfološko zaznavne
s proteinom Bcl-2 ni znan. Domnevajo, da Bcl-2 aktivira reparativne spremembe morda nikoli ne bodo razvile klinične slike rakave
mehanizme, ki zavirajo delovanje reaktivnih prostih radikalov. bolezni. V nasprotju z "geni vratarji" pa so geni, ki so jih poim enovali
"geni skrbniki" ali "varuhi genoma", ker vplivajo na stabilnost
genoma. V to skupino spadajo geni, ki sodelujejo pri popravljanju
5 Neoplazija je večstopenjski proces
Epidemiološka, eksperimentalna in molekularna proučevanja
kažejo, d a je neoplastična transformacija večstopenjski proces (slika
5).
Da nastane maligni tumor, je potrebnih več dogodkov, ki
spremenijo genom. Verjetnost, da se te večkratne genetske
spremembe tudi res zgodijo, narašča s starostjo, odvisna pa je tudi
od dednih dejavnikov, delovanja zunanjih kancerogenov in spola.
Sklepajo, da se maligni proces začne z akti vacijo enega onkogena,
za napredovanje tumorja pa se morajo aktivirati še drugi. Npr.
onkogen ras izzove celico, da začne izločati lastne rastne dejavnike
in včasih horm one (glej tudi poglavje Lastnosti neoplastičnih celic,
invazija in metastaziranje), omogoča razmnoževanje celic brez
prilepljanja na podlago in vpliva na njihovo m orfologijo. Onkogen
myc pa naredi celico "nesmrtno" in bolj občutljivo za rastne
dejavnike. Skratka, vsak od teh onkogenov je odgovoren za določeno
lastnost rakavih celic in pri izgubi dveh ali več antionkogenov se
pokaže popoln neoplastični fenotip. Napredovanju tum orja najlaže
sledimo pri karcinomu črevesja npr. pri družinski adenomatozni
polipozi kolona, ki se deduje avtosomsko dom inantno: najprej
nastajajo displastični predeli v črevesni sluznici, ti napredujejo v
adenomatozne polipe z agresivno rastjo, ki se na koncu razvijejo v Slika 5. Shema mehanizma neoplastične transformacije.

119
 poškodb DNA (npr. antionkogena BRCA-1 in BRCA-2, njuna mutacija
povzroči npr. karcinom dojke in ovarijev, in gen p53 ). Inaktivacija teh
genov poveča možnost nastanka mutacij v vseh genih, vključno z
"geni vratarji".
6 Kancerogeni dejavniki
Vzroki za maligno transformacijo celice so lahko:
• notranji: spol, starost, dedni dejavniki
• zunanji: biološki (virusi z DNA in RNA), kemični in fizikalni
dejavniki.
6.1 Notranji dejavniki
6.1.1 Spol
Ženske obolevajo v večjem številu v mlajši življenjski dobi,
verjetno zaradi neprestanega spreminjanja rodil v tej dobi. Moški pa
obolevajo kasneje, karje verjetno povezanozdaljšo izpostavljenostjo
raznim kancerogenim dejavnikom.
GEN SPREMEMBA
genska celična
APC
ras
DCC
p53
različni
Slika 6. Molekulama patogeneza kolorektalnega karcinoma. Da
se razvije karcinom, je potrebnih vsaj šest sprememb genoma. Prva
sprememba, ki izzove pretirano proliferacijo epitelija (hiperplazijo), je
delecija antionkogena APC (adenomatozna polipoza kolona /coli/).
Nastajajo benigni, zgodnji adenomi (do 1 cm v premeru), v katerih poteka
hipometilacija DNA, ki izzove ekspresijo različnih genov. Tako pride do
aktivacije protoonkogena ras in nastanka intermediarnih adenomov, ki so
v premeru večji od 1 cm, vendar v njih še ne najdemo rakavih celic. Po izgubi
tumorje zavirajočega gena DCC (angl. deleted in colorectal carcinoma
- ta nosi zapis za beljakovino, ki na površini celice sodeluje pri kontaktni
inhibiciji razraščanja celic) nastanejo pozni adenomi, v katerih že najdemo
otočke rakavih celic. Po izgubi p53 se razvije karcinom. Za metastaziranje
pa so potrebne še dodatne genske spremembe.
120
Razlika je tudi v pogostnosti obolevanja po organih. Pri ženskah
je pogost rak na maternici, jajčnikih in dojkah. Pri starejših moških
prevladujejo pljučni, želodčni rak in rak na prostati. Domnevajo, da so
najpogostejše vrste rakavih bolezni odvisne od spolnih hormonov,
povezane z navadami in razvadami v življenju (kajenje, pretirano
uživanje alkohola, posebna prehrana) in v zvezi z nekaterimi
poklici.
6.1.2 Starost
• Rak se lahko razvije v vsakem starostnem obdobju, vendar po
statistiki najpogosteje po 30. letu. S starostjo:
• se kopičijo spremembe v somatskih celicah,
• slabi imunski sistem,
• slabijo mehanizmi za popravljanje poškodb DNA.
Pri nastanku raka so pomembna tudi različna dolgotrajna draženja,
ki stalno spodbujajo procese regeneracije celic z njihovim raz­
množevanjem (npr. kronična vnetja - (kronični gastritis, mehanska
draženja - škrbinasti zobje, žolčni kamni, pri kadilcih pipe - rak na
ustnici).
Določeni tipi rakavih bolezni se pojavljajo predvsem v mladosti.
Povzročijo več kot 10 % smrti med otroki, mlajšimi od 15 let (npr.
limfoblastna levkemija, tum orji osrednjega živčevja, limfom, sarkom
kosti, retinoblastom).
Rak se klinično lahko pojavi šele v starosti, čeprav se je neka
sprememba genoma zgodila že veliko prej, v otroštvu ali celo
intrauterino. Pravzaprav se vse življenje v telesu dogajajo somatske
mutacije, ki lahko celice rakavo preobrazijo, vendar je pri tem
potrebnih več mutacij. Domnevajo, da je za začetek rasti rakavih tkiv
potrebno vsaj pet do šest mutacij genov zapovrstjo.
6.1.3 Dedni dejavniki
Odgovor na vprašanje ali je rak deden ali ne, ni preprost. Velja,
da nekatere dedne napake v družini pogosteje vodijo v rakavo
bolezen, ali pa se ta pojavi kot zaplet manifestne dedne bolezni.
Dedna napaka lahko pomeni prvo stopnjo v neoplastični trans­
formaciji. Vsaka od mutacij prispeva k destabilizaciji genoma in s
tem pospeši neoplastično transformacijo.
Dedne oblike raka delimo v tri kategorije:
Podedovani sindromi raka, ki se dedujejo praviloma avtosomsko
dominantno. Vzemimo na primer, da je za nastanek rakavega obolenja
potrebna okvara petih genov. Če dva od teh genov podedujemo že
okvarjena od svojih staršev, je toliko večja verjetnost, da se bodo v življenju
pojavile mutacije še v preostalih treh genih in bomo zboleli za rakom, kot pa
če smo imeli ob rojstvu vseh pet genov neokvarjenih in bi se torej morale
pojaviti mutacije na novo v vseh petih. Primer podedovanega sindroma raka
je dedni retinoblastom. Pri družinski obliki bolezni je v tumorje zavirajočem
genu Rb že navzoča ena podedovana mutacija v vseh celicah, tako da mora
nastati le še ena mutacija na drugem alelu istega gena v eni sami celici, da
se proces nastanka tumorja začne. Pri sporadični (nedružinski) obliki bolezni
pa morata nastati dve spontani mutaciji, vsaka na enem alelu istega tumorje
zavirajočega gena znotraj iste celice, kar se pojavi zelo redko.
Sindrom napačnega popravljanja DNA, ki se deduje praviloma avtosom­
sko recesivno. Primer je že prej omenjena dedna bolezen Xeroderma pigmen­
tosum. Zaradi dedne preobčutljivosti kože za svetlobo (zaradi pomanjkanja
specifičnih popravljalnih encimov), se že v zgodnji mladosti pojavijo značilne
spremembe na koži, ki po daljšem času lahko vodijo v kožni rak.
Družinske rakave bolezni. Te rakave bolezni (npr. rak dojke, ovarijev,
debelega črevesa) se pojavljajo dokaj zgodaj, pri dveh ali več sorodnikih,
brez predhodnega markerskega fenotipa. Tako rak debelega črevesa ne
nastane iz benignih polipov, kot je to v primeru že prej omenjene družinske
adenomatozne polipoze kolona.
6.2 Zunanji dejavniki
6.2.1 Kemični dejavniki
Od leta 1775, ko je londonski kirurg Sir Percivall Pott povezal
nastanek raka na skrotumu pri dim nikarjih s sajami, so odkrili
več kot 100 kemičnih snovi, ki lahko povzročijo rakavo rast.
Kemični kancerogeni si za svojo tarčo lahko izberejo različne gene,
najpogosteje povzročijo mutacijo gena ras. Kemični dejavniki so
raznovrstne eksogene snovi (ksenobiotiki) ali endogeni produkti
presnove (npr. reaktivne kisikove zvrsti), lahko so anorganske ali
organske snovi.
Anorganske snovi
Delujejo na membranske strukture in makromolekule. Pri tem
lahko nastajajo prosti radikali, ki poškodujejo celico. To so kovine:
kadmij, kobalt, nikelj; kovinske spojine: silikatne spojine, azbesti;
nekovine: arzen.
Organske snovi
Učinkovitost kemičnih kancerogenov je odvisna predvsem od
koncentracije njihove aktivne oblike. Ta je odvisna od presnovnih
procesov aktivacije in inaktivacije nekega kemičnega dejavnika v
organizmu. Na splošno so aktivne oblike kemičnih kancerogenov
le kratko delujoče, saj se v procesih d e to k s ik a c ije hitro inaktivirajo
(npr. s konjugacijozglukuronsko kislino, glutationom ali zacetilacijo,
metilacijo). Organske snovi razdelimo v neposredno in posredno
delujoče kancerogene.
Neposredno delujoči kancerogeni. Te snovi za svoje delovanje
ne potrebujejo presnovne aktivacije. So zelo reaktivni elektrofili
(so pozitivno nabite molekule), ki reagirajo z nukleofilnim i centri
drugih molekul (beljakovin, DNA). Sem spada velika skupina zdravil
(predvsem gre za alkilirajoče snovi), s katerimi lahko tudi uspešno
zdravijo in obvladujejo določene tipe rakavih bolezni (levkemija,
karcinom ovarijev). Lahko pa ta ista zdravila kasneje sprožijo
sekundarno obliko raka, najpogosteje levkemijo.
Posredno delujoči kancerogeni (prokancerogeni). Večina organ­
skih snovi se v našem okolju nahaja v neaktivni obliki in postanejo
aktivne šele po presnovni spremembi, ko dobijo elektrofilni center.
Takrat postanejo končni kancerogeni. Pripadajo skupinam polici-
kličnih aromatskih ogljikovodikov, aromatskih aminov, azobarvil in
naravnim rastlinskim in m ikrobnim produktom . Njihovo presnovno
aktivacijo sprožijo polisubstratne monooksigenaze P-450 v jetrih. Ti
encimi lahko oksidirajo nereaktivne snovi, npr. policiklične aromat-
ske ogljikovodike, ki so sestavni del premoga, katrana, cigaretnega
dima. Nastane reaktiven elektrofil z m očnim kancerogenim delova­
njem, ki povzroča mutacije v molekulah DNA. Čeprav se prokance­
rogeni največkrat aktivirajo v jetrih, do njihove aktivacije lahko pride
tudi v drugih organih (npr. pljučih).Tako mesto delovanja prokance-
rogenov ni odvisno samo od mesta njihove aktivacije, temveč tudi
od njihove razporeditve po telesu, od mesta njihovega izločanja in v
nekaterih primerih tudi od obstoja receptorjev za njih.
Neoplastična transformacija celice se lahko začne s kemično
povzročeno poškodbo DNA. Da pa bi taka poškodba res izzvala
rakavo rast, se mora izogniti številnim m ehanizmom v celicah
za popravljanje DNA in povzročiti somatske m utacije genov, ki
uravnavajo celično delitev. K nastanku rakave rasti pa verjetno
prispevajo tudi epigenetski dejavniki - npr. promotorji, ki lahko
izzovejo celično delitev zaradi motenj uravnavanja genskega
izražanja.
6.2.2 Iniciacija in promocija kancerogeneze
Začetek kemične kancerogeneze se začne z iniciacijo v določenem
žarišču. Kasnejše razmnoževanje spremenjene celice, ki vodi v
nastanek malignega tum orja, im enujem o promocija.
Iniciacija kancerogeneze
Do iniciacije pride po izpostavitvi celice delovanju neke kancerogene
snovi, ki jo im enujem o iniciator (pobudnik). Ta povzroči m utacije
DNA, ki so nepovratne. Vendar sam iniciator ni dovolj za nastanek
maligne neoplazme.Ta se po navadi razvije šele po delovanju snovi,
ki jo im enujem o promotor.
Promocija kancerogeneze
Kancerogenost kemičnih snovi, posebno šibkih kancerogenov,
povečajo promotorji (spodbujevalci). Promotorji so snovi (ne
zamenjuj s prom otorjem pri genski regulaciji!), ki same po sebi niso
kancerogeni. Spodbujajo pa delovanje kancerogenih snovi tako,
da skrajšajo latentno dobo od začetka delovanja iniciatorja do
pojava maligne novotvorbe. Kot prom otorji lahkodelujejohorm oni
(npr. estrogeni pri nastanku karcinoma dojke in endometrija), fenoli,
različna zdravila, forbolni estri (tetradekanoilforbolacetat, ki je
aktivator beljakovinske kinaze C in je npr. tudi v krotonovem olju /
včasih so ga uporabljali kot purgativ in kožni iritant/), cigaretni dim
- ta vsebuje snovi, ki delujejo kot kancerogeni in kot prom otorji.
Promotorji se že po kemični strukturi in načinu svojega
delovanja močno razlikujejo od iniciatorja. Za svoje delovanje ne
potrebujejo presnovne spremembe, niti ne reagirajo kot elektrofili.
Da je delovanje prom otorja učinkovito, mora njegovo učinkovanje
vedno slediti učinkovanju iniciatorja (kadar je zaporedje delovanja
obratno, ne pride do nastanka raka).
Promotor povzroča le epigenetske spremembe (t.j. spremembe v
vzorcu genske ekspresije brez sprememb v sekvencah DNA). Njegovo
delovanje je povratno. Prva posledica teh sprememb je pospešeno
razraščanje spodbujenih celic in nastajanje hiperplastičnih vozličkov.
Nato del celic ubere pot nazaj (postanejo spet normalne), drugi del
pa gre po poti, ki vodi v malignost.
121
 Za neoplastično transformacijo po navadi nikoli ne zadošča ena
sama genetska sprememba. Medtem ko učinkovanje iniciatorja
lahko povzroči spremembe v molekuli DNA in s tem aktivacijo
protoonkogenov in inaktivacijo tum orje zavirajočih
poznejše učinkovanje prom otorja povzroči klonsko rast iniciiranih
(mutiranih) celic. Iniciirane celice se odzivajo na prom otor drugače
kot normalne celice in tako selektivno proliferirajo. Takšne celice
(posebno po aktivaciji onkogena ras) imajo manjšo potrebo po
rastnem dejavniku in se manj odzivajo na rast zavirajoče signale v
svojem okolju.
6.2.3 Biološki dejavniki
So številni virusi, ki lahko spremenijo normalno celico v rakavo
pri različnih živalskih in rastlinskih vrstah. Ločimo onkogene
viruse z DNA in onkogene viruse z RNA, ki spremenijo celico tako, da
svojo genetsko informacijo vgradijo v genom gostitelja.
Virus DNA
Ali bo virus z DNA maligno transformiral celico ali ne, je odvisno od
ekspresije njegovih genov. Genom virusa z DNA je obročast (slika
7). Sestavljajo ga pozni in zgodnji geni. Zgodnji geni so potrebni za
sintezo zgodnjih beljakovin oziroma antigenov T (transformacijski
geni), ki povzročijo maligno transformacijo celice s tem, da aktivirajo
učinke protoonkogenov ali inaktivirajo učinke tum orje zavirajočih
genov (npr. transformirajoče beljakovine se vežejo na protein p53
in ga razgradijo ali pa se vežejo na nefosforilirano obliko proteina
pRb, in sicer na mesto vezave transkripcijskega dejavnika E2F).
Transformacijski geni virusov z DNA so pravi virusni geni, nujni za
njihovo razmnoževanje, nasprotno od retrovirusnih onkogenov,
Genom virusa D N K (SV 40)
ZOODNJI ' PO ZN I ^
H a eni S O ENI ^
1
Z godnji geni o stan e jo
c elična DNK
g o stitelja 1
Zgodnji geni se razcepijo
nepoikodovani «=> tra n s­ c o c c l i c a o stane n o rm aln a
formacija celice
Slika 7. Vgraditev genoma virusa z DNA v molekulo DNA gostitelja. Pri tem
se genom virusa razpre. Če se razpre tako, da so zgodnji geni nepoškodovani,
bo virus celico transformiral prek ekspresije antigenov T. Če se zgodnji geni
prelomijo, potem ne morejo izdelovati funkcionalnih antigenov T in celica
se ne transformira (prirejeno po: Darnell J et al. Molecular cell biology,
1986).
122
pridobljenih med evolucijo iz evkarionstskih protoonkogenov, ki
nimajo nobene vloge pri virusnem razmnoževanju. Virusi DNA
redko sprožijo rakavo bolezen pri človeku. Med znanimi primeri
genov, so: Epstein-Barrov virus z DNA (nazofaringealni karcinom, Burkittov
lim fom in B-celični limfom pri posameznikih z oslabelim imunskim
sistemom); papilomavirus (karcinom materničnega vratu), virus
hepatitisa B (karcinom jeter); herpesvirus Kaposijevega sarkoma
(humani herpesvirus 8).
Virusi z RNA
Obstajata dva tipa retrovirusov, ki lahko transformirata celico:
• Prvi tip, ki ga im e nujem o akutni transformirajoči virusi, vsebujejo
transformirajoče virusne onkogene, npr. v-src, v-abl ali v-myb. Kot
smo že omenili, gre za prenešene človeške protoonkogene, ki jih
je retrovirus enkrat v evoluciji pridobil, vgradil in so se verjetno
tudi delno spremenili med infekcijami gostiteljev.
• Drugi tip so počasno transformirajoči virusi brez v-onc. Te vrste
retrovirusi lahko sprožijo transformacijo celice a) z indukcijo
mutacije c-onc - retrovirusne promotorske sekvence se lahko
vgradijo v bližino c-onc in izzovejo njegovo povečano ekspresij
b) z mutacijo in inaktivacijo regulatornih genov, kar je vzrok
povečane ekspresije c-onc. Med znanimi retrovirusi, ki povzročajo
raka pri ljudeh sta retrovirusa za levkemijo tipa 1 in 2 (humani
T-lim fotropni virus 1 in 2 - HTLV-1 in -2), ki sta odgovorna za
levkemijo lim focitov T.
6.2.4 Fizikalni dejavniki
Ves živi svet je nenehno pod vplivom sevanj različnega izvora.
Za poškodbo DNA sta še posebno nevarna dva tipa sevanja:
neionizirajoči žarki ultravijolične svetlobe in ionizirajoči žarki
(žarki x in y, nevtroni, elektroni, delci a). Energija ionizirajočega
sevanja lahko povzroča točkovne mutacije, prelome kromosomov
in translokacije med kromosomi (glej predavanje Radiobiologija).
Tako kot kemični kancerogeni dejavniki, tudi sevanje aktivira
onkogene in inaktivira supresorske gene za neoplazmo. Med prvimi
mutacijami zaradi fizikalnih dejavnikov in prvim i zaznavnimi znaki
rakave bolezni je latentna doba lahko dolga več let ali celo desetletij.
Tako se rakava bolezen klinično izrazi šele, ko zunanji dejavniki v že
okvarjenih celicah sprožijo še dodatne mutacije.
Neionizirajoče sevanje
Učinkuje predvsem prek vzburjenja molekul. V molekuli DNA absor­
birajo purinske in pirimidinske baze ultravijolične žarke določenih
valovnih dolžin, ki v njih povzročijo kemične spremembe. Najbolj
pogosto nastanejo dimeri med sosednjima pirimidinskima
ostankoma (med tim inom in tim inom ) v enojni verigi DNA (slika
8). Nastali dimeri ovirajo transkripcijo in podvojitev DNA. Če se take
poškodbe DNA ne popravijo, nastajajo mutacije. Pogosto in dolgo­
trajno izpostavljanje sončnim žarkom lahko čez čas izzove karcinom
kože. Mehanizmi za popravljanje poškodb molekule DNA so v tem
primeru preobremenjeni in zato nekatere poškodbe DNA ostanejo
nepopravljene, kar s kopičenjem dodatnih mutacij lahko povzroči
kožnega raka.
 OL H OL H

J
-N
/ \
Deoksiriboza ■ N C -0 Deoksiriboza •

V ■< L > ° CH,

H "CH, UV.
sevanje
Fosfat Fosfat
O. H 0 H

/
. -N
\
\ — N

Deoksiriboza - ■N C -0 Deoksiriboza •

v / H "CH,
H sC H j

Timinska ostanka Dimer timin-timin

Slika 8 . Učinek neionizirajočega sevanja (prirejeno po: Darnell J et at. Molecular cell biology 7986).

Ionizirajoče sevanje gen, ki se kaže kot pomanjkanje endonukleaz. Endonukleaze

Lahko povzroči prekinitev verige DNA. Deluje po navadi tako, da v om ogočajo obnavljanje molekule DNA po poškodbi z žarki UV.

celici iz molekule vode izbije en elektron. Nastanejo prosti radikali, Celice v tem prim eru ne m orejo odstraniti nastalih pirim idinskih

ki poškodujejo DNA, lahko pa poškodujejo tudi kontrolne celične dimerov, ki ovirajo podvojitev DNA. Pri teh ljudeh so v prvih letih

mehanizme in pride do aktivacije onkogena. Najbolj občutljiva življenja na izpostavljenih delih telesa pogoste opekline, kasneje pa

za ionizirajoče sevanje sta lim fatično in m ieloično tkivo, tako da se razvije kožni rak.

ionizirajoče sevanje najpogosteje izzove levkemijo in limfom.

Mutacije v celicah niso primarna posledica žarčenja, ampak
nastanejo šele med popravljanjem poškodb molekule DNA. 8 Izpitne tem e
• Kaj so protoonkogeni in antionkogeni?
• Kako nastanejo onkogeni in kako jih označujemo?
7 Popravljanje poškodb • Kako, glede na njihovo dejavnost, razdelimo onkogene oz.

Organizmi so razvili zelo kompleksne in učinkovite metode onkoproteine?

popravljanja napak v molekuli DNA. Obstajata pa vsaj dva tipa • Kaj povzroči mutacija ras?

poškodb DNA, kjer so po popravljanju pogoste mutacije: • Kako se ciklini izražajo med celičnim ciklusom, kakšna je njihova

Prelom dvojne verige molekule DNA. Celica ne dovoljuje prostih funkcija?

koncev DNA, zato se s pom očjo reparacijskih encimov (ligaz) • Kako lahko pride do aktivacije onkogenov?

prelom ljeni konci združijo. To lahko povzroči translokacije delov • Kakšna je vloga beljakovine retinoblastom a (pRb) v celičnem

DNA iz enega kromosoma na drugega, pri tem se lahko aktivirajo ciklusu?

onkogeni (npr. nastanek kromosoma Philadelphia). • Kako mutacija tum orje zavirajočega gena p53 vpliva na razvoj
rakave bolezni?

Večkratne poškodbe molekule DNA. Pojavijo se takrat, ko celica • Kakšna je vloga p53 in Bcl-2 pri odstranjevanju neoplastične

utrpi toliko škode v kratkem času, da se njen popravljalni mehanizem celice?

zasiti. Popravljanje zaostaja za poškodbo in molekula DNA se prej • Ali je v razvoju rakave bolezni zaporedje pojava m utacij v različnih

prepisuje. V takih prim erih uporabijo bakterije in celice inducibilni genih pomembno?

rezervni sistem za popravljanje poškodb, ki se v nepoškodovanih • Kateri kancerogeni dejavniki so lahko vzrok za m aligno

celicah drugače ne izraža. Ta sistem dela napake v m olekuli DNA, tranform acijo celice?

ko popravlja poškodbe in tako povzroča mutacije. Tako popravljanje • Kaj pom eni iniciacija in kaj promocija kancerogeneze?

poškodb pa je lahko tudi pot pospešene evolucije.

Pri človeku so določene genetske napake lahko vzrok za
nefunkcionalnost specifičnih popravljalnih sistemov. Tak človek
ima večjo možnost, da dobi raka. Ljudje z že om enjeno avtosomsko
recesivno dedno boleznijo Xeroderma pigmentosum, imajo okvarjen

123
 9 Viri
Alberts B, Bray Df Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Cancer. In: Alberts B,
Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD (eds). Molecular biology of
the cell. 3rd ed. New York: Garland Publishing Incorporation, 1994; 1255-
91.
Bishop JM. Enemies within: the genesis of retrovirus oncogenes. Cell 1981;
23: 5-7.
Bishop JM. The molecular genetics of cancer. Science 1987; 235:305-12.
Brown MA. Tumor suppressor genes and human cancer. Advances in
Genetics 1997; 36:45-135.
Contran RS, Kumar V, Collins T. Neoplasia. In: Contran RS, Kumar V, Collins
T (eds). Robbins pathologic basis of disease. WB. Saunders Company:
Philadelphia, 1999,260-327.
Darnell J, Lodish H, Baltimore D. Cancer. In: Darnell J, Lodish H, Baltimore
D (eds). Molecular cell biology. Scientific American Incorporation, 1986;
1035-76.
Frei E. Oncogenes and the mechanisms of carcinogenesis. Medicine. Vol 2.
Scientific American 1987; 91.
Haber DA, Fearon ER. The promise of cancer genetics. Lancet 1998; 351
(suppl II): 1-8.
Holt SE, Shay JW. Role of telomerase in cellular proliferation and cancer. J Cell
Physiol 1999; 180:10-8.
Kamarič L, Klinar B. O kancerogenezi in biologiji rakave celice. XIII Tavčarjevi
dnevi, 1981; 27-41.
Knudson AG Jr. Mutation and cancer: a statistical study of retinoblastoma.
Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68:820-23.
Lee WH, Bookstein R, Hong F, Young LI, Sheww JY, Lee EY. Human
retinoblastoma susceptibility gene: cloning, identification, and sequence.
Science 1987; 235:1394-9.
Luzar B, Gale N, Poljak M, Cor A.Telomere in telomeraza pri človeku - zgradba,
funkcija in vloga v procesu kancerogeneze. Med Razgl 2000; 39:271-9.
Shay JW, Wright WE. Telomerase activity in human cancer. Curr Opin Oncol
1996; 8:66-71.
Finkel T., Serrano M., Blasco M.A. The common biology of cancer and ageing.
2007. Nature 448:767-74.
Christofori G. Division of labour 2007. Nature 735-6.
Koebel CM, Vermi W, Swann JB et al. 2007. Adaptive immunity maintains
occult cancer in an equilibrium state. Nature 2007; 450:903-7.
Fenton RG, Longo Dan L. "Chapter 80. Cancer Cell Biology and Angiogenesis"
(Chapter). Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson
JL, Loscalzo J: Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition:
http://www.accessmedicine.com/content.aspx?alD=2892993.
Victor Robinson. The Story of Medicine. Kessinger Publishing LLC, Whitefish,
Montana, ZDA, 2005; p.169.

124
LASTNOSTI NEOPLASTIČNIH CELIC, IN VAZI V NOST IN
METASTAZIRANJE
Neva Črne-Finderle, Robert Zorec

1 Uvod 126
2 Sprem em be v rakavih celicah 126
2.1 Razlike v rasti m ed norm alnim i in rakavimi celicami 126
2.1.1 Sprem enjene razm noževalne lastnosti 126
2.1.2 Izguba kontaktne inhibicije gibanja 126
2.1.3 Povečana gibljivost 126
2.2 S p rem em be na celični površini 126
2 .2.1 S p rem em be v glikoproteinih in glikolipidih 126
2.2.2 Redukcija površinskega fibronektina 126
2.2.3 Antigenske sprem em b e 127
2.3 Presnovne sprem em be 127
2.4 Genetske sprem em be 127
3 Značilnosti malignih novotvorb 127
3.1 Diferenciacija in anaplazija 127
3.2 Hitrost rasti mase novotvorbe 127
3.2.1 Število m itoz 127
3.2.2 Horm oni 128
3.2.3 Prekrvljenost 128
3.3 Tumorska progresija, heterogenost in hipoteza o matičnih rakavih celicah 128
3.4 Invazivnost 129
3.5 Metastaziranje 130
3.5.1 Širjenje m alignih neoplazem 130
3.5.2 Kraj metastaziranja 130
4 Nekatera sistemska znam enja neoplazije 130
4.1 Kaheksija zaradi m aligne neo plazm e 130
4.2 Paraneoplastični sindromi 131
5 Izpitne te m e 131
6 Viri 131

125
 1 Uvod m ikrookolje v svojo korist, s tem pa tudi počasi izgublja odvisnost
od homeostatske tkivne in sistemske regulacije.
Rak nastane zaradi nebrzdanega razmnoževanja in razraščanja
izrojenih celic v telesu. V normalni celici, ki se je spremenila v
Celična d e lite v je odvisna od sto p nje diferenciacije in specializiranosti
rakavo, pride do strukturnih in fizioloških sprememb, ki vodijo v
celice. Večji sta, manjša je težnja celice po delitvi. Rakave celice
njeno avtonom no delovanje, neodvisno od vplivov gostitelja. Njene
so po navadi slabo diferencirane in slabo specializirane, včasih pa
hčerinske celice se hitro spreminjajo in postanejo različne od celic,
tudi celice bolj diferenciranih neoplazem ne izgubijo sposobnosti
iz katerih so se razvile.
delitve.
Domnevajo, da k razvoju neoplazije prispevata dve vrsti
dejavnikov:
• dejavniki v okolju (fizikalni, kemični in biološki - glej poglavje
Mehanizmi neoplazije), 2.1.2 Izguba kontaktne inhibicije gibanja

• genetski oziroma gostiteljevi dejavniki.
Čeprav prevladujejo enkrat eni in drugič drugi, gre za interakcijo
obojih. Obe vrsti dejavnikov najprej sprožita spremembe v izražanju
genetskega materiala somatskih celic. Tako pride do spremembe
protoonkogena v aktivni onkogen in inaktivacije antionkogenov
(glej poglavje Mehanizmi neoplazije). Posledica tega je sinteza
transformirajočih beljakovin (onkoproteinov), ki izzovejo
nekontrolirano rast celice, in pogosto tudi izguba produktov
regulatornih genov.
Klinične in molekularnobiološke raziskave (in vivo ter in vitro)
kažejo, da je rak večstopenjski proces tako na genotipski kot
na fenotipski ravni. Začne se s preneoplastičnimi lezijami, ki v
določenih razmerah napredujejo v neoplazijo. Neoplastična lezija
pa se potem v procesu klonske evolucije lahko razvije v progresivno
neoplazijo, za katero je značilna heterogenost transformiranih
celic ter sposobnost razmnoževanja, invazivnosti in metastaziranja.
Pri normalnih celicah v kulturi so opazili kontaktno inhibicijo
gibanja oziroma od gostote celic odvisno kontrolo razmnoževanja.
Normalna celica v kulturi se najprej prosto, am eboidno giblje, ko pa
pride v stik z drugo celico, se gibanje ene ali obeh ustavi, nato pa
se začneta premikati vsaka v svojo smer. Ko gostota celic v kulturi
tako naraste, da se celice ne morejo več umikati druga drugi,
gibanje preneha, celice pa začnejo med seboj delati presledkovne
(angl. gap junctions) in druge medcelične stike. To zagotavlja, da se
celice ne prekrivajo in da rastejo v eni plasti. Rakave celice izgubijo
kontaktno inhibicijo gibanja, zato se lahko gibljejo v vse smeri,
rastejo druga čez drugo in sestavljajo večplastno strukturo.
2.1.3 Povečana gibljivost
Rakave celice so bolj gibljive, kar je verjetno posledica sprememb
v citoskeletnih elementih (predvsem v aktinskih mikrofilam entih in
interm ediarnih nanofilamentih, kot sta keratin in vimentin).

Pomemben vpogled v naravo rakave bolezni nam dajejo celične

2.2 Spremembe na celični površini
in tkivne kulture. Uporabljajo jih za primerjalno proučevanje
transformiranih oziroma neoplastičnih celic ter normalnih celic. Površina rakave celice se razlikuje od površine normalne celice.

2 Spremembe v rakavih celicah 2.2.1 Spremembe v glikoproteinih in glikolipidih

2.1 Razlike v rasti med normalnimi in rakavimi celicami Nastanejo spremembe v sladkornih sestavinah glikolipidov in
glikoproteinov, vezanih na membrano celice. V rakavih celicah se
K tem razlikam največ prispevajo m otnje celičnega ciklusa.
po navadi poveča število term inalnih sialnih kislin v glikoproteinih,
prav tako tudi gangliozidnih sestavin glikolipidov. Tako se poveča
negativni površinski naboj celic, s tem se zmanjša kohezivnost
2.1.1 Spremenjene razmnoževalne lastnosti
med celicami.
Neoplastične celice se lahko nekontrolirano in neomejeno
dolgo delijo, ker so izgubile normalen nadzor celične delitve, to Pomembna razlika je v večji lateralni gibljivosti glikoproteinov
pa je tudi vzrok njihove hitre razrasti. V primerjavi z norm alnim i v membrani. Verjetno je vzrok za to s transformacijo spremenjena
človeškimi celicami (npr. fibroblasti), ki se v kulturi delijo približno povezava med površinskimi glikoproteini in spodaj ležečimi
30 do 80-krat, preden se postarajo in umrejo, so rakave celice v citoskeletnimi filamenti, predvsem aktinskimi mikrofilamenti.
bistvu nesmrtne. Normalne celice v kulturah se delijo le, če imajo na
voljo vse potrebne hranilne snovi in rastne dejavnike. Rakave celice
za svoje razraščanje v začetku rabijo rastne dejavnike in receptorje 2.2.2 Redukcija površinskega fibronektina
za njih. S klonsko evolucijo (to pomeni, da po vsaki ponovni mutaciji
Večina normalnih celic, vključno z epitelijskimi celicami, se v kulturi
celice, iz te celice z delitvijo nastane nov klon spremenjenih rakavih
deli le, če so zasidrane na trdno podlago. Rakave celice so sposobne
celic s to dodano mutacijo - glej tudi podpoglavje 3.3) pa rakave
deliti se tudi v želatini. Eden od vzrokov za to je, da rakave celice
celice postajajo čedalje bolj avtonom ne - njihova potreba po
izločajo manj fibronektina, ki s svojo polisaharidno kom ponento
zunanjih dejavnikih se zmanjšuje. Eden od vzrokov za to je, da rakave
veže normalne celice na podlago in med seboj. Ker so rakave celice
celice po procesu mutacije protoonkogenov začnejo delati lastne
bolj proste (ne delajo medceličnih stikov, izločajo manj fibronektina
rastne dejavnike in njihove receptorje (avtokrina stimulacija). Ta
in se zato manj prilepljajo na substrat in med seboj), to vpliva tudi
proces zagotavlja mehanizme, prek katerih tum or lahko spremeni

126
na njihovo m orfologijo: npr. transformirani fibroblasti izgubijo
vretenasto obliko in postanejo bolj okrogli, dobijo različne izrastke,
so različnih velikosti.
2.2.3 Antigenske spremembe
Rakave celice pogosto tvorijo antigene, neznane imunskemu
sistemu, in tako izzovejo različne imunske odzive (humoralne,
celične, specifične in nespecifične). Po drugi strani pa se rakave celice
prek različnih mehanizmov lahko izognejo imunskemu odzivu.
Antigene, ki izzovejo imunski odziv, so našli v m nogih eksperimen­
talno povzročenih tum orjih. To so glikoproteini, ki se lahko vgra­
jujejo v celično m embrano rakave celice, lahko se nahajajo v njeni
notranjosti, ali pa jih rakava celica izloča v kri. Odkriti so različni tipi
antigenov:
• Tumorsko specifični antigeni (TSA), ki so značilni le za rakave
celice in jih v normalnih celicah ne najdemo. Te antigene so našli
v kemično ali fizikalno povzročenih tum orjih. Poimenovali so
jih "privatni" oziroma "enkratni" antigeni, ker jih tum or ne deli z
drugim i histološko enakimi tum orji, povzročenimi z isto kemično
snovjo, celo v isti živali. "Enkratnost" teh antigenov je posledica
dejstva, da v vsakem tum orju m utirajo različne vrste normalnih
celičnih genov. Potemtakem v različnih tum orjih nastajajo različne
oblike mutiranih beljakovin. Deli teh beljakovin se na površini celic
vežejo na molekule MHC {angl. major histocompatibility complex)
razreda I, zato peptide za tum orje specifičnih antigenov lahko kot
tuje prepoznajo različni citotoksični lim fociti T CD8+.
• S tumorjem povezani antigeni (angl. tumor-associated antigen
- TAA), ki jih najdemo tako v tum orskih kot v norm alnih celicah.
Med njimi so:
• Tkivno specifični antigeni. Imenujejo jih tudi neoantigeni in so
značilni za posamezno histološko vrsto tumorja.
• Virusni antigeni. Najdemo jih pri tum orjih, ki jih povzročajo
onkogeni virusi z DNA ali RNA.
• Onkofetalni antigeni (embrionalni antigeni). Ti se norm alno
izražajo v razvijajočem se em brionalnem tkivu, ne pa v odraslem,
diferenciranem tkivu. Njihova ekspresija v nekaterih tipih rakavih
celic je verjetno posledica ponovnega izražanja določenih
genetskih programov (npr. fetoprotein in karcinoembrionalni
antigen /CEA/).
• Diferenciacijski antigeni. Označujejo stopnjo diferenciacije, na
kateri so se tumorske celice ustavile v razvoju. Primer je CD10
(CALLA antigen), ki se izraža v zgodnjih lim focitih B, našli so ga
tudi pri celični levkemiji B in lim fom ih.
Rakave celice iz svojih celičnih membran pogosto izgubljajo
antigene. Ta fenomen onemogoča stalno prisotnost označevalcev
rakavih celic v plazmi, s čimer lahko diagnosticirajo vsaj nekatere
specifične vrste rakavih bolezni (npr. PSA, za prostato specifični
antigen).
2.3 Presnovne spremembe
Presnova rakavih celic je m očno spremenjena, tako da so te v
presnovni prednosti pred norm alnim i celicami. Učinkovitost
anaboličnih encimov se poveča, medtem ko se učinkovitost
kataboličnih zmanjša. Tako se poveča sinteza purinskih in
pirim idinskih baz, nukleotidov in nukleinskih kislin ter beljakovin,
zmanjša pa se njihov katabolizem. Povečana aktivnost anaboličnih
encimov ni le posledica povečane ekspresije genov za te encime,
ampak gre lahko tudi za povečano sintezo izoencimov, ki so
učinkovitejši od ustreznih encim ov v norm alnih celicah.
Rakave celice porabljajo več glukoze kot normalne celice, zato
imajo povečan membranski transport glukoze in aminokislin.
Kinetične raziskave so pokazale, da se Km vezave sladkorja na
receptor ne spremeni, Vmax pa se poveča. To kaže, da imajo rakave
celice na svoji površini več razpoložljivih transportnih molekul za
glukozo.
2.4 Genetske spremembe
Rakave celice imajo manj učinkovite mehanizme za popravljanje
poškodb molekule DNA. Zato so v njih pogostejše m utacije
oziroma spremembe v transkripciji specifičnih genov. Beljakovine,
kodirane s temi za tranform acijo občutljivim i geni, imajo velik
vpliv na celično m orfologijo in rast. Včasih genske spremembe
privedejo tudi do sprememb v kariotipu: do nenormalnega števila
krom osom ov (po navadi anevploidno, lahko tudi poliploidno) in do
številnih nepravilnosti v kromosomih, ki so posledica transpozicij,
translokacij ter delecij. Vse te genetske spremembe so odgovorne za
klonsko evolucijo neoplazme, metastatski potencial ter tolerantnost
in spremenljivo občutljivost rakavih celic za zdravila.
3 Značilnosti malignih novotvorb
3.1 Diferenciacija in anaplazija
Dobro diferencirane celice so po navadi tudi specializirane in se
razlikujejo med seboj po videzu in funkciji. Bolj je celica diferencirana
in specializirana, teže se deli in manj je dojem ljiva za neoplastične
spremembe. Kontrolni dejavniki celične diferenciacije verjetno
vključujejo selektivno zavrtost nekaterih genetskih informacij.
Maligne neoplazme pa večinoma sestavljajo nediferencirane,
nezrele celice. Pomanjkanje diferenciranosti im enujem o anaplazija.
Anaplazija je regresija celične populacije od dobre do slabe
diferenciranosti. V zelo anaplastičnih neoplazmah se lahko pojavijo
tudi nepričakovane funkcije - npr. izločanje fetalnih antigenov in
hormonov. V takih m alignih celicah se določeni genetski programi,
ki so v norm alnih celicah zavrti, ponovno aktivirajo.
3.2 Hitrost rasti mase novotvorbe
Je na splošno v povezavi s stopnjo diferenciranosti m aligne
neoplazme. Bolj je ta nediferencirana, večji je njen potencial za
delitev celic in rasti mase novotvorbe. Rast m alignih in benignih
tum orjev pa ni nujno enakomerna, kajti na hitrost rasti maligne
neoplazme vpliva več dejavnikov:
• število mitoz
• horm oni in drugi rastni dejavniki
• prekrvljenost.
3.2.1 Število mitoz
Tumorje zavirajoča gena za neoplazmo, p 5 3 in Rb, kodirata
beljakovini v jedru, ki lahko zaustavita celično delitev (glej tud i
poglavje Mehanizmi neoplazije). Ti beljakovini preprečita celicam,
127
 da se ponovno vrnejo v celični ciklus (iz faze Gq/G, v fazo S). Zaradi
izgube ali inaktivacije teh beljakovin (delecija, mutacija gena) se
celice vedno znova vračajo v celični ciklus, kar izzove maligno
transformacijo.
V normalnem tkivu obstaja ravnovesje med celično delitvijo in
celično smrtjo, zaradi katere se iztrošene ali poškodovane celice
odstranjujejo. V maligni neoplazmi pa je to ravnovesje porušeno.
Več celic nastane, kot jih odmre, zato se število celic v maligni
neoplazmi stalno povečuje, s tem pa raste tudi tumorska masa.
V večini primerov neoplazma nastane iz ene same, maligno
mutirane celice. Nato pa se razrašča naprej praviloma eksponentno
(eksplozivno). Število celic, ki sestavljajo neoplazmo, in hitrost
rasti neoplazme sta odvisna od:
• odstotka celic, ki se nahajajo v celičnem ciklusu (delež celic
znotraj tumorske populacije, ki se deli, im enujemo rastna
frakcija)
• časa trajanja celičnega ciklusa (pri rakavih celicah je po navadi
daljši)
• odstotka celic v fazi Gc celičnega ciklusa (v m irujočo fazo
lahko rakave celice preidejo zaradi pomanjkanja kisika, hrane ali
delovanja inhibitornih rastnih dejavnikov). Iz te faze se rakave
celice lahko ponovno vrnejo v celični ciklus, lahko pa popolnom a
izpadejo iz rastne frakcije v primeru, da se diferencirajo in se ne
morejo več deliti, nekrotizirajo ali pa se sproži program apoptoze
(tum or te celice izgubi iz svoje mase).
Z večanjem mase neoplazme se progresivno daljša tudi rast
tumorja. Upočasnitev rasti ni posledica podaljšanja časa med
dvema mitozama. Z večanjem neoplazme postaja čedalje večji
delež celic nesposoben za delitev bodisi zaradi slabše prekrvitve
neoplazme (pomanjkanje hrane in 0 2), diferenciacije celic ali
zastajanja celic v podaljšani fazi G, ali mirujoči fazi G0.Tudi pri hitro
rastočih neoplazmah je takrat, ko jih lahko zaznamo, delež delečih
se celic manjši od 20 %.
3.2.2 Hormoni
Spremembe v hormonskem ravnovesju, pri katerem je daljši čas
povišana koncentracija hormonov, lahko izzovejo m aligno transfor­
macijo celic v tkivih, ki se sicer normalno odzivajo na hormonske
dražljaje - v uterusu, ovarijih, prostati, dojkah (npr. karcinom dojke
med nosečnostjo eksplozivno raste).
3.2.3 Prekrvljenost
Z delitvijo rakavih celic postaja tumorska masa čedalje večja, s tem
pa se tudi oddaljuje od kapilar. Zaradi slabše prekrvljenosti pride do
pomanjkanja hrane in kisika in neoplazma se preneha širiti (tum or
lahko rastesamodo premera 1-2 mm).Tako lahko majhne neoplazme
ostanejo "speče" mesece ali celo leta (najdemo jih lahko na koži
ali materničnem vratu, pljučih, jetrih,..). Nato nekatere maligne
celice (po še dodatnih mutacijah) začnejo izdelovati tumorske
angiogene dejavnike {angl. tu m o r a s s o c ia te d a n g io g e n ic fa c to r-
TAF), ki izzovejo delitev endotelijskih celic in rast novih kapilar.
Nastajanje novih kapilar je lahko izzvano tudi posredno s tem, da
maligne celice prek kemičnih snovi vplivajo na celice v sosednjem
128
tkivu in na makrofage, ki infiltrirajo neoplazmo. Nove tumorske
krvne žile se razlikujejo od normalnih, saj imajo prekinjene bazalne
membrane in zelo prepustne kapilare. Angiogeneza omogoči boljšo
prehrano in hitrejšo rast neoplazme. Na novo deleče se endotelijske
celice izločajo različne vrste beljakovin (proteaze, snovi, ki raztapljajo
bazalne membrane), ki lahko spodbudijo proliferacijo in gibljivost
rakavih celic (npr. endotelijske celice izločajo pri karcinomu dojke
interlevkin-6, ki poveča možnost, da rakave celice prodrejo v krvna
obtočila in metastazirajo).
Poleg povečanega nastajanja snovi, ki pospešujejo angiogenezo
(angiogenin, bazični rastni dejavniki za fibroblaste /angl. basic
fibroblast growth factor - bFGF/, vaskularni endotelijski rastni
dejavnik /VEGF/), se v malignih celicah zmanjša nastajanje snovi,
ki zavirajo angiogenezo. Šele združen učinek nastajanja pozitivnih
in zmanjšanje nastajanja negativnih angiogenetskih dejavnikov
privede do hitrega vraščanja kapilar v neoplazmo. Negativni
regulator angiogeneze je npr. trombospondin 1, ki je pod kontrolo
supresorskega gena za neoplazmo p53. Po mutaciji gena p53 se
zmanjša nastajanje trom bospondina in pojavi se angiogenetska
aktivnost. Drugi zaviralci angiogeneze so še angiostatin, ki se
kopiči v žilah le v prisotnosti primarne neoplazme, endostatin,
vaskulostatin. Vsi inhibitorji prispevajo k zaviranju delitve
normalnega endotelija kapilar.
Mnoge raziskave so tudi potrdile zvezo med obsegom angiogeneze
in verjetnostjo metastaziranja. Nove krvne žile neoplazmi namreč
ne prinašajo samo hranljive snovi in kisik, ampak om ogočajo tudi
prehod rakavih celic iz tumorske mase v obtočila, kar je prvi korak v
proces metastaziranja.
Večina neoplazem postane z določeno velikostjo hipovaskular-
nih, kar povzroči ishemično nekrozo in krvavitve v centru razvija­
joče se gmote, s tem pa tudi počasnejšo rast. Tako neoplazma pre­
prosto preraste svojo ožiljenost, ker je citokinetični rastni potencial
malignih celic večji od tistega pri kapilarah.
3.3 Tumorska progresija, heterogenost in hipoteza o matičnih
rakavih celicah
Čeprav bi pričakovali, da so celice znotraj primarnega tumorja
monoklonskega izvora in zato homogene, so v resnici zelo
heterogene. Razlikujejo se po kariotipu, hitrosti rasti, hormonskih
odzivih, stopnji diferenciranosti, invazivnosti in metastaziranju.
Napredujoče pridobivanje teh lastnosti im enujem o progresija
(primer je družinska adenomatozna polipoza kolona - glej poglavje
Mehanizmi neoplazije). Razlike med celicami v tum orju nastajajo
med klonsko evolucijo zaradi novih mutacij v genetsko nestabilnih
delečih se celicah neoplazme (npr. zaradi izgube gena p53, variabilne
ekspresije genov v različnih podvrstah celic), ali pa zaradi dejavnikov
v m ikrookolju tum orja (npr. zmanjšanja prekrvitve tumorja). V
genetsko heterogeni populaciji celic tum orja je vedno mogoče najti
frakcijo takih celic, ki so bistveno bolj prilagodljive in predstavljajo
nosilno populacijo za napredovanje rakave bolezni po npr. pri
kemoterapiji ali radioterapiji. V zadnjem času se je izoblikovala
hipoteza o matičnih rakavih celicah. 2e dolgo je namreč znano,
da imajo le nekatere celice v tum orju sposobnost razrasta v celične
linije v razmerah in vitro ali pa tvorbe tumorjev, če jih injiciramo v
poskusne živali z inhibiranim imunskim sistemom. Za človeško
akutno in kronično m ieloidno levkemijo je znano, da obstaja zelo
majhna frakcija celic (<0,0001-0,1 %), ki imajo lastnosti podobne
matičnim celicam (neomejena sposobnost samoohranitvene
delitve in sposobnosti povzročanja levkemije pri zaporednih
presaditvah v miši). So podobne norm alnim matičnim celicam, a
se od slednjih ločijo, ker niso več pod nadzorom hom eostatičnih
mehanizmov. Podobno populacijo celic najdemo tudi pri solidnih
neoplazmah.Te rakave matične celice imajo kot normalne matične
celice sposobnost neomejenih delitev. Kljub temu, da se celični
ciklus odvija počasi, je rast neoplazme predvsem posledica klonske
ekspanzije matičnih rakavih celic, in hčerinskih celic, ki nastanejo
iz njih. Matične rakave celice so bolj rezistentne na kem oterapijo
in radioterapijo, saj v povečani količini izražajo antiapoptotične
proteine (npr. iz družine Bcl-2). Potekajo intenzivne raziskave z
namenom odkriti signalne poti, ki so skupne za t.i. matične rakave
celice, a drugačne od norm alnih celic. To bi om ogočilo določitev
novih terapevtskih tarč in s tem tudi novih antagonistov za te tarče,
ki bi lahko bili nova zdravila.
3.4 Invazivnost
Neoplastične celice so sposobne vdirati v okolno, zdravo tkivo
in ga uničevati s pritiskom ali s toksičnimi presnovki. To je
kompleksen pojav, ki se odvija v več stopnjah (neoplastične celice,
ki ne prodrejo skozi bazalno mem brano in ostanejo omejene na
epitelij, im enujem o karcinom in situ).
Najprej pride do oddvajanja skupine malignih celic od
primarnega tumorja, kar je posledica manjše adhezivnosti celic, ki
nastane z izgubo medceliččnih povezav. Na površini m alignih celic
se zmanjša število adhezijskih molekul (kadherinov-E), ki povezujejo
istovrstne celice med seboj, poveča pa se število adhezijskih
molekul (integrinov) za molekule, ki gradijo medceličnino (kolagen,
fibronektin), in za molekule, ki se nahajajo v bazalni membrani
(laminin). Tako so neoplastične celice bolj proste in začnejo se
am eboidno gibati.
Prvi znak invazije epitelijskih tumorjev je uničenje priležne
bazalne membrane. Maligne celice začnejo izločati encim
kolagenazo IV, ki razgradi kolagen v bazalni membrani, kar jim
omogoči, da prodrejo v pod bazalno m em brano ležečo stromo
vezivnega tkiva. Hkrati se maligne celice s svojimi receptorji
pripenjajo na še nerazgrajene sestavine medceličnega matriksa
(laminin, fibronektin, kolagen). V stromi vezivnega tkiva rakave
celice začnejo izločati različne encime: aktivator plazmingena,
kolagenaze I, II in III, katepsine, heparanazo in hialuronidazo,
ki uničijo različne sestavine matriksa vezivnega tkiva (kolagen,
glikoproteine, proteoglikane, elastin), kar jim pomaga pri prodiranju
naprej. Hkrati začnejo rakave celic izločati avtokrine dejavnike,
ki pospešujejo njihovo gibanje v vezivno stromo; dejavnike, ki
povečajo prepustnost žilja (angl. vascular permeability factors)
in s tem om ogočajo nabiranje plazemskih beljakovin (posebno
fibrinogena) v neoplazmi, in tum orski angiogeni dejavnik (TAF), ki
poveča ožiljenost tumorja.
Vsi ti dejavniki prehajajo v predele pred napredujočo neoplazmo
in spreminjajo m ikrookolje tako, da se vrsta proliferirajočih
neoplastičnih celic premika skozi najmanj odporno vezivno tkivo.
Neoplastične celice težje prodirajo skozi zelo odporna tkiva z
debelimi stenami, kot so fascija, kosti in debele žile - arterije in
arteriole. Zelo hitro prodirajo skozi stene kapilar in zlasti limfnih
vodov. Rakave celice, ki vstopijo v lim fne vode, se lahko zasidrajo
v bezgavkah ali pa, ker so limfna in krvna obtočila povezana, s
krvnim obtokom dospejo v oddaljena mesta v telesu v procesu,
imenovanem metastaziranje.

Normalno tkivo Rakavo tkivo

Matične celice o Matične rakave celice

(U
o
c

!H9\
(D
■J c o

Hčerinske j matične
celice ^ celice
O o
/\ /\
o o
/\ /\
0 o o o ,

1 I 1
o o o o 0 0 0 0 0 0 0

A A A A 1I I I I I I
oooooooo ooooooo
oooooo
ooooooo
Slika 1. Primerjava lastnosti matičnih celic in hipotetičnih matičnih rakavih celic (desno). Za obe skupini celicje značilna samoohranitvena sposobnost delitev
in ohranjanje populacije celic, iz katerih lahko nastanejo nove linije. Hčerinske celice normalnih matični celic pridobijo lastnosti, ki vodijo v diferenciacijo
določenega tipa celic (glej stopnje A, B, C). Na koncu tem celicam izostane potencial deljenja, a ohranjajo se procesi, ki vzdržujejo tkivno arhitekturo in
homeostatični nadzor. Pri matičnih rakavih celicah imajo hčerinske celice sposobnost izhoda iz ciklusa somoohranjevanja tako, da vodijo v eksponentno
razrast. Pri tem imajo inhibirán program diferenciacije, prisotna pa je velika stopnja nestabilnosti genoma, ki dodatno povzroča genetske spremembe. Na
koncu poti, ki je označena s puščico (od A prek B in C) pa imajo celice omejen potencial samoobnavljanja in vzdrževanja tkivne arhitekture.

129
 3.5 Metastaziranje 3.5.2 Kraj metastaziranja

Pomeni razvoj sekundarnih zasevkov (metastaz), ki so ločeni od
primarnega tumorja. Vsi maligni tumorji nimajo sposobnosti
metastaziranja, čeprav so na primarnih mestih izvora zelo invazivni
(npr. primarni tum orji osrednjega živčevja, bazalnocelični karcinom
kože).To kaže, da sta lastnosti invazivnosti in metastaziranja različna
procesa. Večina smrti zaradi rakave bolezni nastopi zaradi posledic
metastaziranja.
3.5.1 Širjenje malignih neoplazem
Širjenje malignih celic iz primarne neoplazme je zelo kompleksen
proces, ki poteka po določenem zaporedju. To zaporedje se lahko
poruši in takrat metastaziranje ni uspešno. Celice v neoplazmi so
heterogene glede na metastatski potencial in samo nekatere celice
vsebujejo pravo kombinacijo genskih produktov, ki zadostijo vsem
stopnjam uspešnega metastaziranja. Šele invazivnost omogoči
m alignim celicam, da prodrejo v krvne in limfne žile ter v telesne
votline. Širjenje po žilah in vsidranje malignih celic je kritični
dogodek neoplazije. Do širjenja malignih celic in nastanka metastaz
pride, ko se majhni skupki tumorskih celic (embolusi) ujamejo v
kapilare, stran od kraja primarne neoplazme.
Pri metastaziranju preko krvnih obtočil najprej v fazi intravazacije
tumorske celice prodrejo skozi bazalno membrano kapilar. Pri
interakciji med celično membrano tumorskih celic in endotelijem
kapilar se endotelijske celice "skrčijo" in rakavecelice vstopijo v lumen
kapilare. Rakave celice nato z vensko krvjo prispejo v prvi kapilarni
sistem v jetrih ali pljučih. Če se ne ujamejo in vgnezdijo v pljučih,
z arterijsko krvjo lahko vstopijo v katerikoli organ. Nekatere rakave
celice se v krvi zlepijo med seboj in z lim fociti ter trom bociti. Tako
nastanejo embolusi (skupki 5-10 rakavih celic), ki so bolj učinkoviti
pri nastajanju metastaz kot pa ena sama celica. Začepljenju rakave
celice ali embolusa rakavih celic v kapilari sledi ekstravazacija
v perikapilarni prostor. Ekstravazacija poteka po podobnih
mehanizmih kot intravazacija. Celice, ki delajo mikrometastazo
v tkivu, se potem lahko delijo in sintetizirajo prokoagulante, kar
om ogoči nastanek fibrinskega zapredka okoli njih. Zapredek
ščiti mikrometastazo pred napadom imunskega sistema. Takšna
metastaza potem nekaj časa miruje, nato pa začnejo rakave celice
izločati aktivator plazminogena, aktivirani plazminogen odstrani
fibrinski zapredek in metastaza lahko raste. Poskusi so pokazali, da so
za metastaziranje v pljuča potrebni produkti vsaj štirih genov, katerih
vloga je poleg stimulacije rasti primarnega tumorja, tudi stimulacija
vstopa celic primarnega tum orja v obtočila (intravazacije) in kasneje
ekstravazacija ter kolonizacija določenega tkiva (npr. pljuča).Ti štirje
geni kodirajo: ciklooksigenazo 2, epiregulin - ligand za receptor za
epitelijski rastni dejavnik in metaloproteinazi 1 in 2, ki sodelujeta
pri preoblikovanju tkiva za m obilnost rakavih celic, za invazivnost,
intravazacijo, ekstravazacijo in za kolonizacijo določenega tkiva.
Maligna neoplazma, ki tehta le nekaj gramov, lahko vsak dan razseje
več kot m ilijon celic v ožilje. Večina teh celic v krvnem obtoku
sicer propade, bodisi zaradi mehaničnih učinkov krvnega obtoka,
imunskih odzivov gostitelja ali pa se celice ujamejo v kak organ, ki ni
primeren za njihovo širjenje. Vendar je dovolj, da preživi le ena sama
celica, ki naredi metastazo.
Čeprav lahko vsi tum orji delajo zasevke kjerkoli v telesu, pa maligne
celice vseeno kažejo tropizem za metastaziranje in rast v specifičnih
tkivih in organih. Ko potujejo po telesu, se lahko le kratek čas
zadržijo v kakemu tkivu, nato spet preidejo v krvni obtok in dosežejo
kraj zasevka. Mesto zasevka je vsaj delno določeno z anatomsko
lokacijo primarnega tum orja ter potekom lim fnih in krvnih žil, hkrati
pa obstaja tudi organski tropizem. Domnevajo, da so za organski
tropizem metastaz trije vzroki:
• Interakcija med celično membrano maligne celice in
endotelijem tarčnega organa. Raziskave so pokazale velike
razlike v membranskih beljakovinah posameznih malignih celic.
Tako se specifični glikoproteini na membranah malignih celic
vežejo le na specifične receptorje endotelija izbranih organov.
• Nekatera tkiva izločajo kemotaktične dejavnike (npr. insulinu
podobna rastna faktorja I in II) in tako pritegnejo maligne celice.
• Nekatera tkiva in organi predstavljajo neprimerno okolje za
razsoj malignih celic. Inhibitorji proteaz, k ijih izločajo nekatera
tkiva, lahko preprečijo vgnezdenje malignih celic.
Maligne celice se razlikujejo še po vzorcu glikozilacije molekul
na plazmalemi, gibljivosti in prisotnosti specifičnih antigenov.
Izdelujejo tudi različne mediatorje, ki lahko uničijo ali pa spremenijo
m ikrookolje v tkivu in tako lažje metastazirajo (npr. karcinom dojke
značilno metastazira v kosti, ker maligne celice izločajo osteoklaste
aktivirajoči dejavnik, ki spremeni kostno okolje tako, da tu lahko
pride do razsoja).
Kljub vsemu pa še vedno ne moremo predvideti natančnega kraja
metastaziranja malignih celic pri nobeni vrsti rakave bolezni.
4 Nekatera sistemska znamenja neoplazije
V zgodnjih stopnjah razvoja rakave bolezni so tako benigne
kot maligne neoplazme asimptomatične. Gmota spremenjenih
celic preprosto še ni dovolj velika (npr. 1 cm3), da bi vplivala na
pom em bne telesne funkcije. Ko se poveča ali celo metastazira, pa
se lahko pojavijo spremembe v funkciji, ker se poruši biokemično
ravnovesje v telesu, ali pa gm ota neoplastičnih celic prerašča ali
pritiska na življenjsko pom em bne organe, povzroča krvavitve,
sekundarne infekcije, kaheksijo in paraneoplastične sindrome.
4.1 Kaheksija zaradi maligne neoplazme
Mnogi rakavi bolniki pogosto trpijo zaradi progresivne izgube
telesne mase, splošne oslabelosti, anoreksije (neješčnosti) in anemij.
Vsa ta znamenja so zajeta v kaheksijskem sindromu. Kaheksija pri
raku ima več vzrokov. Nastane lahko zaradi presnovnih, hormonskih
ali citokinskih dejavnikov. Kaheksija se lahko pojavi tudi pri bolnikih,
ki nimajo tum orja v prebavnem traktu.Taki bolniki po navadi izgubijo
apetit, kar je povezano s spremembo v okušanju (dvigne se vzdražni
prag za sladko, zniža pa za grenko). Kot prilagoditev na stradanje
se normalno pojavi upočasnitev presnove. Pri rakavih bolnikih se
bazalni metabolizem celo poveča. Poveča se proteoliza v mišicah,
lipoliza v maščobnem tkivu ter glukoneogeneza v jetrih. Nastale
aminokisline, proste maščobne kisline in glukozo izkoriščajo maligne
celice za svojo močno povečano presnovo. Predvidevajo, d aje vzrok
za te presnovne spremembe izločanje različnih citokinov (tumorje

130
nekrotizirajočega faktorja a tan g i tumor necrosis factor - TNF/, ki
zmanjšuje apetit, interlevkina-1 /IL-1/ iz aktiviranih levkocitov in
makrofagov ter kahektina /snov, ki je podobna TNF/), ki jih tvori
neoplazma ali samo telo kot odziv nanjo, in še drugih dejavnikov,
ki jih izloča sama neoplazma. Vse to poleg povišane telesne
temperature, sprememb v krvi in horm onih, povzroča postopno
izčrpavanje, hiranje in na koncu smrt rakavega bolnika.
4.2 Paraneoplastični sindromi
Paraneoplastiččni sindromi so lahko prvi znak rakave bolezni in
včasih om ogočajo njeno odkritje. Kažejo se z m otnjam i živčevja
in mišic, kosti in sklepov ter žilnim i motnjam i. Najpogosteje nasta­
nejo zaradi ektopičnega nastajanja hormonov in hormonom
podobnih snovi. Mnoge maligne neoplazme nastanejo iz tkiv, ki
v zdravem telesu ne izločajo hormonov, a po maligni transforma­
ciji pridobijo to sposobnost. Zaradi tum orja povečana količina
horm onov povzroča enake sim ptom e kot hiperfunkcija nekaterih
endokrinih žlez.
Pri različnih tum orjih nastajajo različni endokrini klinični sindromi
(npr. Cushingov sindrom pri bolnikih s karcinomom bronhusov
zavoljo ektopičnega nastajanja adrenokortikotropnega hormona).
Včasih isti tu m o r povzroči več sindrom ov hkrati, ker izloča več
različnih hormonov.
Vzroki za ektopično nastajanje horm onov še niso popolnom a znani.
Verjetno k tem u prispevata genska derepresija in aktivacija celic
APUD {angl. Amine Precursor Uptake and Decarboxylation).
• Kdaj pride do invazivnosti in kako se ta odvija?
• Primerjaj matične celice in rakave matične celice.
• Kako se maligne novotvorbe razširjajo po telesu?
• Od česa je odvisen kraj metastaziranja?
• Katera so sistemska znamenja neoplazije?
6 Viri
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Cancer. In: Molecular
biology of the cell. 3rd ed. New York, Garland Publishing Inc., 1994:1255-
91.
Bullock B, Rosendahl PP. Neoplasia. In: Pathophysiology. Philadelphia,
Lippincot Company, 1992:341-8.
Contran RS, Kumar V, Collins T. Neoplasia. In: Robbins pathologic basis of
disease. Saunders: Philadelphia, 1999: 260-328.
Christofori G. Cancer: Division of Labour. 2007; 446: 735-6.
Darnell J, Lodish H, Baltimore D. Cancer. Molecular cell biology. Scientific
American, Incorporation, 1986:1035-76.
Eaves J. Connie. Cancer Stem Cells. Here there everywhere? Nature 2008;
456:581-2.
Fenton Robert G, Longo Dan L, "Chapter 80. Cancer Cell Biology and
Angiogenesis" (Chapter). Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser
SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J: Harrison's Principles of Internal
Medicine, 17th Edition: http://www.accessmedicine.com/content.
aspx?alD=2892993.
Frei E. Pathobiology of cancer. Medicine. Vol 3. Scientific American, 1987—
91.
Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic
switch during tumorigenesis. Cell 1996; 86: 353.
Klinar-Vister B. Biologija rakave celice. V: Izbrana poglavja iz patološke
fiziologije. 6 izd. Ljubljana: Medicinska fakulteta, 1990:73-8.
Meisenberg G, Simmons WH.Cellulargrowth control and cancer. In: Principles
of medical biochemistry. Mosby: St. Louis, 1998: 603-36.

Genska derepresija. V m alignih celicah se reaktivirajo nekateri

geni, ki se v norm alnih celicah ne izražajo. Aktivirajo se lahko
prek inaktivacije represorskega gena, mutacije tihega gena ali
rekombinacije. Take celice začnejo izločati horm one in to le
polipeptidne hormone, ne pa tudi steroidnih.To pojasnjujejo stem ,
da je za začetek nastajanja polipeptidnih horm onov potrebna samo
sinteza ustrezne mRNA, za nastajanje steroidnih horm onov pa bi
bila potrebna sprememba cele vrste specifičnih beljakovin.

Aktivacija celic APUD. Celice so majhne nevrosekretorne celice, ki

so skoraj po vsem telesu (v prebavni cevi, žolčnih vodih, dihalnih
poteh, ščitnici). Sposobne so izdelovanja različnih aminskih in
polipeptidnih produktov, med njim i tudi horm onov in horm onom
podobnih snovi.

5 Izpitne teme
• Zakaj so maligne celice lahko "nesmrtne"?
• Kaj om ogočajo malignim celicam spremembe na njihovi
površini?
• Kako se malignim celicam spremeni presnova in kakšen vpliv ima
to na bolnika z rakavo boleznijo?
• Naštej značilnosti m alignih novotvorb.
• Kaj vpliva na hitrost rast maligne novotvorbe?
• Zakaj v m alignih novotvorbah pride do angiogeneze in kako
nastane?
• Zakaj vse maligne celice nimajo sposobnosti invazivnosti in
metastaziranja?

131
132
 MOTNJE PRESNOVE KALIJA
Samo Ribarič

1 Presnova K+ 134
2 Temeljni m ehanizm i prestopanja K+ m ed zunajceličnim in
znotrajceličnim prostorom 134
3 Temeljni m ehanizm i razvoja hipokaliem ije 135
3.1 Hipokaliemija zaradi neto prem ika K+ v znotrajcelični prostor 135
3.2 Hipokaliem ija zaradi zvečane izgube K+ iz telesa 135
3.3 Hipokaliem ija zaradi zm anjšanega vnosa K+ 135
3.4 Znaki hipokaliem ije 135
3.5 Patofiziološke osnove zdravljenja hipokaliem ije 136
4 Temeljni m ehanizm i razvoja hiperkaliem ije 136
4.1 Hiperkaliemija zaradi neto prem ika K+ v zunajcelični prostor 136
4.2 Hiperkaliemija zaradi nezadostnega izločanja K+z urinom 136
4.3 Hiperkaliemija zaradi zvečanega vnosa K+ 138
4.4 Znaki hiperkaliem ije 138
4.5 Patofiziološke osnove zdravljenja hiperkaliem ije 138
5 Izpitne te m e 138
6 Viri 138

133
 1 Presnova K
K* sodeluje pri treh tem eljnih procesih v človeškem organizmu:
vzdržuje mirovni potencial celičnih membran in je posredno
pomemben pri presnovi beljakovin in ogljikovih hidratov (glej
točko 3.4). Vrednost mirovnega potenciala celičnih membran (~ -75
mV) je zelo blizu elektrokemičnemu ravnovesnemu potencialu za K4
(-80 mV). Zaradi poenostavitve pravimo, d a je mirovni membranski
potencial odvisen od razmerja med koncentracijami K4 ob zunanji
in notranji strani celične membrane, v skladu z Nernstovo enačbo. V
fizioloških razmerah je znotrajcelična koncentracija K4 -1 4 0 m m ol/l
in zunajcelična =5 m mol/l.
Natančnejšo oceno membranskega potenciala dobimo s pomočjo Goldman-
Hodgkin-Katzove enačbe, ki poleg koncentracij K \ Na' in CI" na obeh
straneh celične membrane upošteva pri izračunu membranskega potenciala
tudi prepustnost celične membrane za posamezno vrsto ionov. Ob tem
je potrebno upoštevati, da se s spremembo membranskega potenciala
spremeni tudi prepustnost celične membrane za ione (npr. prepustnost
celične membrane za Na4 je pri pozitivnih vrednostih membranskega
potenciala večja kot pri negativnih vrednostih membranskega potenciala).
Pri mirovnem membranskem potencialu -73 mV je prepustnost celične
membrane za K4 velika v primerjavi s prepustnostjo celične membrane za
Na4, neto elektrokemični potencial (razlika med membranskim potencialom
in elektrokemičnim ravnovesnim potencialom za K4) pa majhna (7 mV).
Vloga K* pri membranskem potencialu je podrobno predstavljena
pri predavanju M otnje živčnomišičnega prenosa.
Koncentracija zunajceličnega K+ — [K+]zu — je odvisna od:
• aktivnosti Na+K+ ATPaze na celični membrani, ki skupaj z neto
difuzijo K+ skozi celično membrano uravnava razmerje med
zunajcelično in znotrajcelično koncentracijo K+ in
• od ravnovesja med vnosom in izločanjem K+ iz telesa.
Praviloma vnesemo s hrano m nogo več K+ , kot ga potrebujem o
za vzdrževanje ničelne bilance. Povprečna dnevna količina K+, ki
ga vnesemo v telo, je ~ 80 mmolov; 70 m m olov se izloči z urinom,
ostanek z blatom in potenjem.
Telo vzdržuje ničelno bilanco K+ z uravnavanjem izločanja K*
preko ledvic. K* se v ledvicah reabsorbira v proksimalnem tubulu
in Henlejevi zanki ter izloča preko distalnega tubula. Hiperkaliemija
neposredno zavira reabsorpcijo vode, Na+ in CI" v proksimalnem
tubulu, zato se zveča tok tubulne tekočine v distalnem tubulu
in zbiralcu. Izločanje K+ v svetlino distalnega tubula spodbuja
aldosteron skupaj z zvečano reabsorbcijo Na+ iz lumna distalnega
tubula (glej sliko 1). Poleg aldosterona, določa količino z urinom
izločenega K+ tudi tok tubulne tekočine v distalnem delu nefrona
(za podrobnosti glej legendo slike 1). Na primer, pri osmozni
diurezi je velik tok tubulne tekočine v distalnem delu nefrona, zato
je tudi velika razlika med koncentracijama K+ v tubulni tekočini
in znotrajceličnim prostorom, kar spodbudi izločanje K4 iz celic
distalnega tubula v tubulno tekočino. Pri vzdrževanju ničelne
bilance za K+ lahko ledvice dnevno izločijo 5 do 500 m mol K \
2 Temeljni mehanizmi prestopanja K* med
zunajceličnim in znotrajceličnim prostorom
Dejavniki, ki vplivajo na prestopanje K4 med zunajceličnim in
znotrajceličnim prostorom so: plazemska koncentracija inzulina in
kateholaminov, mišično delo, zunajcelični pH, osmolarnost plazme
in hipotermija.
134
N a'
< <
z £
O
K
a
<
*
>
co
aktivnost
k+ NaVK*
-ATPaze
Slika 7. Izločanje /0 z urinom je odvisno od učinkov aldosterona, hormona
ADH in velikosti toka tubulne tekočine skozi distalni tu bul in zbiralce. Učinki
aldosterona: (i) poveča število K*-kanalčkov na apikalni celični membrani,
(ii) poveča aktivnost Na'K'-ATPaze na bazalni celični membrani, zato je
zvečan neto premik IC preko bazalne membrane v celico in (iii) spodbudi
vstop Na+ preko apikalne membrane, zato se apikalna membrana
depolarizira, kar skupaj z zvečanim številom /C4-kanalčkov zveča neto
premik /C4 preko apikalne membrane iz celice. Če povzameno, aldosteron
zveča neto premik \Ciz perikapilarnega prostora ob bazalni membrani v
tubulno svetlino distalnega tubula in zbiralca. Velik tok tubulne tekočine
skozi distalni tubul in zbiralce poveča razliko v koncentraciji /C4 med
tubulnim lumnom in apikalnim delom citosola, zato je zvečana sekrecija
/C4 iz celic distalnega tubula in zbiralca in zvečano izločanje K* z urinom.
V pliv A D H n a izločanje K* v distalnem lu m n u in zbiralcu: Hormon
ADH poveča privzem A/a4 v celico preko apikalne membrane, posledično
postane notranja površina apikalne membrane manj negativna. Zato se
zveča elektrokemični gradient za izločanje /C4 preko apikalne membrane
v tubulno svetlino. V fizioloških razmerah omogoča ADH konstantno, od
volumna tubulne tekočine neodvisno izločanje /C4 iz ledvic, ker je velikost
toka tubulne tekočine skozi zbiralce obratno sorazmerna s plazemsko
koncentracijo ADH. V pliv velikosti to ka tu bu lne tekočine skozi distalni
tu b u l in zbiralce n a izločanje K*: Zvečan tok tubulne tekočine v distalnem
tubulu in zbiralcu zveča izločanje K* v svetlino distalnega tubula in zbiralca.
Zvečan tok tubulne tekočine upogne primarne čilije na glavnih celicah
distalnega tubula in zbiralca, kar zveča vstopanje Ca2* v celice skozi kalcijeve
kanalčke PKD1/PKD2 in posledično zveča znotrajcelično koncentracijo Ca2\
Zvečana znotrajcelična koncentracija Ca2* aktivira K*-kanalčke v apikalni
celični membrani, kar zveča sekrecijo /O iz celice.
Insulin in adrenalin zvečata aktivnost encima Na+K+-ATPaze
na celični membrani skeletne mišice in hepatocita, zato znižata
[K+]zu, povečata razliko v koncentraciji K+ med zunajceličnim in
znotrajceličnim prostorom in posledično hiperpolarizirata celično
m embrano (membranski potencial postane bolj negativen, npr.
od - 75 na - 85 mV). Zato je pri bolniku s sladkorno boleznijo
koncentracija kalija po obroku višja kot pri zdravi osebi. Adrenalin se
veže na adrenergične receptorje p2 na celični membrani, spremeni
hitrost fosforilacije encima in tako zveča aktivnost Na+K+-ATPaze.
Akutni učinki insulina so zvečana aktivnost Na4K4-ATPaze, dolgoročni
učinki insulina so zvečana sinteza encima in aktivacija neaktivnih
molekul Na+K+-ATPaze na celični membrani skeletne mišice.
Mišično delo prehodno zveča [K+]zu, ker zveča prepustnost
membrane mišičnih celic za K4, kar spodbudi prehod K+ iz
znotrajceličnega prostora v zunajcelični prostor, dokler se ne
vzpostavi novo ravnovesje med pasivno difuzijo K4 iz celice in
aktivnim transportom K+ v celico. Porast [K+]zu je sorazmeren
trajanju in intenzivnosti mišičnega dela (med 0,3 in 2 mm ol/l). Po
koncu mišičnega dela se zmanjša prepustnost membrane mišičnih
celic za K \ zato se bo [K+]zu znižala na vrednost, pri kateri se
uravnovesita pasivna difuzija K+ iz celice in aktivni transport K+ v
celico (neto prom et K+ preko celične membrane je v stacionarnem
stanju 0). Spremembe plazemske koncentracije K+ med intenzivnim
in dolgotrajnim mišičnim delom so fiziološko pom em bne pri
predhodni hiperkaliemiji, ker jo še dodatno povečajo, pri zdravi
osebi pa nimajo pom em bnih fizioloških učinkov na organizem.
Pri nekaterih osebah lahko po naporu tako pade koncentracija
zunajceličnega K \ da pride do nenadne smrti zaradi akutne
hipokaliem ije po naporu.
Vrednosti pH arterijske krvi in [K*]zu sta obratno sorazmerni.
Pri spremembi pH arterijske krvi za 0,1 se v nasprotni
smeri spremeni [K*]zu za 0,6 mmol/l. Pri zunajcelični acidozi
vstopajo ioni h f v celico in izstopajo ioni K+ iz celice (izmenjava
znotrajceličnega K+ za zunajcelični H+, s katero se ohrani električna
nevtralnost znotrajcelične tekočine), zato se zveča [K+]zu. Alkaloza
povzroči zmanjšanje [K+]zu zaradi izmenjave zunajceličnega K+ z
znotrajceličnim H+.
Akutno zvečanje osmolarnosti plazme (npr. pri hiperglikem iji,
hipernatriem iji ali vnosu manitola) zviša [K+]IU ([K+]zu se zviša za
0,6 m m ol/l pri zvečanju osmolarnosti za 10 mOsm/l). Zvečana
osmolarnost zunajcelične tekočine povzroči neto premik vode iz
znotrajceličnega prostora v zunajcelični prostor. Neto prem ik K+ iz
znotrajceličnega prostora v zunajcelični pro sto rje posledica:
• vleka topila (vode) in
• znotrajcelične dehidracije.
Zaradi znotrajcelične dehidracije se zmanjša celični volum en in po­
sledično zviša koncentracija K \ nastalo neravnovesje med pasivno
difuzijo K+ iz celice in aktivnim transportom K+ v celico se popravi s
pasivno difuzijo K+ iz celice.
Hipotermija lahko zviša ali zniža [K+]zu. V prvi fazi hipoterm ije
(faza ekscitacije) je zvečana aktivnost simpatikusa, zato se zviša kon­
centracija adrenalina v krvi. Zvišana koncetracija adrenalina v krvi
zniža [K+]zu (glej razlago zgoraj). Dodajanje K+ bolniku, ki je v prvi fazi
hipoterm ije, lahko povzroči prehodno hiperkaliemijo, ko se tem pe­
ratura telesne sredice vrne v obm očje norm alnih vrednosti. V drugi
fazi hipoterm ije (faza dekompenzacije), ko je tem peratura telesne
sredice med 32 °C in 25 °C, se aktivnost simpatikusa zmanjša (izloča­
nje adrenalina je zmanjšano), k zmanjšani aktivnosti Na+K+-ATPaze
prispeva tudi občutljivost biokemijskih procesov na znižanje tem ­
perature (znižanje tem perature za 10 °C bo zmanjšalo hitrost bioke­
mijskih procesov za = 2-3-krat - količnik Q10). Zato se v drugi fazi
hipoterm ije [K+]zu zviša. Učinki hipoterm ije pri človeku so podrobno
razloženi v poglavju M otnje uravnavanja telesne temperature.
3 Temeljni mehanizmi razvoja hipokaliemije
Po definiciji ima bolnik hipokaliemijo, ko so vrednosti [K+]zu < 3,5
m m ol/l. Vzroke za hipokaliem ijo lahko razdelimo v tri skupine:
• neto premik K+v znotrajcelični prostor,
• zvečana izguba K+ iz telesa in
• zmanjšan vnos K*.
Razmerje med zniževanjem plazemske [K+] in zmanjševanjem zalog
K+v telesu ni sorazmerno; pri zelo nizkih koncentracijah plazemskega
K+ ([K+]< 3 m m ol/l) lahko podcenim o zmanjšanje telesnih zalog. Z
merjenjem [10] v urinu ocenimo ali prevladuje izguba K+preko ledvic
ali preko prebavil. Kadar je [K+] v urinu pod 20 m m ol/l, prevladuje
izvenledvična izguba K+.
3.1 Hipokaliemija zaradi neto premika K+ v znotrajcelični
prostor
Hipokaliemija zaradi neto premika K+vznotrajcelični prostor nastane
pri alkalozi, zdravljenju z insulinom ali agonisti adrenergičnih
receptorjev (32, v prvi fazi hipoterm ije (v fazi ekscitacije) ali pri
transfuziji z ohlajenim i eritrociti. Pri hranjenju eritrocitov v hladilniku
se zaradi zmanjšane aktivnosti Na+K+-ATPaze izgublja znotrajcelični
K+iz eritrocitov (količnik Q10!). Po transfuziji, ko se eritrociti segrejejo
na norm alno telesno tem peraturo, se zveča aktivnost Na+K+-
ATPaze, zato pride do neto premika K+ v eritrocite. Tudi pospešena
eritropoeza, pri bolnikih z m akrocitno m egaloblastno anem ijo
po dodatku folata ali vitamina B12, lahko povzroči hipokaliem ijo
zaradi hitrega povečanega števila eritrocitov in trom bocitov. Lažno
hipokaliem ijo v vzorcu krvi lahko povzroči visoka koncentracija
levkocitov.
3.2 Hipokaliemija zaradi zvečane izgube K* iz telesa
Hipokaliemija je posledica zvečane izgube K+ skozi ledvice
(najpogosteje zaradi zvečane diureze ali zvečane aktivnosti
aldosterona pri primarnem ali sekundarnem hiperaldosteronizm u)
ali skozi prebavno cev (najpogosteje zaradi bruhanja, driske ali
sukcije želodčne tekočine). Kronično zvečano potenje, v kom binaciji
z zmanjšanim vnosom K+, lahko povzroči hipokaliem ijo.
Bolniki z uremijo in pomanjkanjem znotrajceličnega K+ imajo lahko
lažno normalno ali celo lažno zvišano plazemsko koncentracijo K+ zaradi
metabolične acidoze (glej razlago zgoraj). Dializa teh bolnikov zmanjša
metabolično acidozo, zato se pri bolniku lahko razvije hipokaliemija.
Podobno lažno normokaliemijo ali lažno hiperkaliemijo imajo tudi bolniki
z diabetično ketoacidozo, kjer je zvečana izguba K+ z urinom posledica
kombinacije metabolične acidoze in poliurije zaradi diuretičnega učinka
hiperglikemije.
3.3 Hipokaliemija zaradi zmajšanega vnosa K*
Hipokaliemija samo zaradi zmanjšanega vnosa je zelo redka.
Praviloma lahko zmanjšan vnos K+ samo poglobi hipokaliem ijo
zaradi zvečane izgube ali zaradi neto premika K+ v znotrajcelični
prostor.
3.4 Znaki hipokaliemije
Pri hipokaliem iji postane membranski potencial bolj negativen. To
pomeni, da je potrebna večja sprememba membranskega potenci­
ala, da pride do depolarizacije celične mem brane vzdražnih tkiv in
nastanka akcijskega potenciala. Hipokaliemija oslabi delovanje srca,
gladkega in skeletnega mišičja, zmanjša ledvično funkcijo, zmanjša
izločanje insulina in zmanjša izločanje aldosterona ter povzroči ne­
gativno bilanco dušika. Pri hipokaliem iji prevladujejo m otnje de lo­
vanja kardiovaskularnega sistema. M otnje ritma srca so posledica
135
 zakasnjene repolarizacije prekatov in upočasnjenega prevajanja
akcijskega potenciala po srčni mišici, kar poveča verjetnost sponta­
nih depolarizacij. Skrajna oblika m otnje ritma zaradi hipokaliemije
je asistolija prekatov. Moč kontrakcije srčne mišice je zmanjšana,
krvni tlak močno niha, ker je m oteno delovanje baroreceptorskega
refleksa. Kronična hipokaliemija zaradi zvečane sekrecije aldostero­
na, je povezana s trajno poškodbo srca zaradi fibroze miokarda v
levem in desnem srcu (glej sliko 2).
Bolniki z akutno ali kronično okvaro srčne mišice imajo pri hipokali­
emiji povečano tveganje za razvoj srčnih aritmij. Najbolj so ogroženi
bolniki z akutnim infarktom srca ali akutno ishemijo srčne mišice.
Pri teh bolnikih nastopi smrt zaradi fibrilacije prekatov ne pa zaradi
asistolije.
Hiperpolarizacija celične membrane lahko vodi v oslabelost dihalnih
mišic, zmanjšano grobo mišično moč in paralizo črevesa (ileus).
Ledvice imajo pri hipokaliemiji zmanjšano sposobnost koncentracije urina
zaradi zmanjšane odzivnosti zbirale na ADH. Kronična hipokaliemija, povzro­
čena z zvečano sekrecijo aldosterona, povzroči trajno okvaro ledvic zaradi
tubulointersticijske nefropatije (mehanizem tubulointersticijske nefropatije
je podoben kot pri miokardni fibrozi zaradi hiperaldosteronizma, glej sliko
2). Hipokaliemija spodbudi izmenjavo zunajceličnega H" z znotrajceličnim
K \ razvije se (zunajcelična) metabolična alkaloza in znotrajcelična acidoza.
Znotrajcelična acidoza pri metabolični alkalozi spodbudi sintezo amoniaka v
celicah proksimalnega tubula, kar lahko vodi v:
• motnje zavesti pri bolnikih z napredovalo kronično boleznijo jeter in v
• izločanje bolj kislega urina (paradoksna acidurija, zvečano izločanje NH4+
v urinu).
Hipokaliemija spremeni od insulina odvisno presnovo v perifernih tkivih,
ker zmanjša izločanje insulina. Zaradi spodbujene sinteze amoniaka v pro-
ksimalnih celicah ledvičnih tubulov in posledično zvečanega izločanja NH4+
z urinom, se pri hipokaliemiji lahko razvije negativna bilanca dušika (npr. pri
nezadostnem vnosu beljakovin).
Stopnja hipokaliemije se ocenjuje z EKG in merjenjem serumske
koncentracije K \
3.5 Patofiziološke osnove zdravljenja hipokaliemije
Akutni ukrepi. Hipokaliemijo, z m otnjam i ritma in oslabelostjo
dihalnih mišic, zdravimo z intravenskim vnosom KCI ob sočasnem
spremljanju srčne aktivnosti (elektrokardiografski nadzor).
Intravenske raztopine KCI praviloma ne smejo vsebovati glukoze, ker lahko
povzročijo prehodno hiperglikemijo, ki spodbudi zvečano sekrecijo insulina
in še poglobi hipokaliemijo. Izjema temu pravilu so intravenske razstopine s
KCI in glukozo za sladkorne bolnike z akutnim zapletom sladkorne bolezni,
pri katerem se K+še dodaja glede na urne kontrolne plazemske koncentracije
K \ Če je hipokaliemiji pridružena metabolična acidoza, damo bolniku
raztopino kalijevega bikarbonata, acetata ali citrata.
Dolgoročni ukrepi. Pomanjkanje K* se praviloma nadomešča
postopoma več dni, z vnosom raztopine KCI per os. Pri bolnikih,
ki potrebujejo diuretike (npr. zaradi zdravljenja hipertenzije,
kroničnega popuščanja srca ali ascitesa) uporabimo-antikaliuretične
diuretike in tako zmanjšamo izgubo K+ z urinom. Ker se skoraj vsi
bolniki s srčnim popuščanjem zdravijo tudi z inhibitorji angiotenzin-
konvertaze, je hiperkaliemija razmeroma pogost zaplet zdravljenja
srčnega popuščanja.
Hipokaliemija s hipomagneziemijo
Hipomagneziemija je pogost vzrok za neuspešno zdravljenju hipokaliemije.
Normalna znotrajcelična koncentracija Mg24 je potrebna pri celični presnovi
136
za delovanje ATP, številnih encimov, transportnih beljakovin in nukleinskih
kislin. Najpogostejši vzroki hipomagneziemijeso:
• zvečana izguba preko prebavil (dolgotrajno bruhanje ali driska),
• nezadostna reabsorpcija v ledvičnih tubulih (npr. reabsobcijo Mg
v ledvičnih tubulih zavira etanol ali dolgotrajna osmozna diureza pri
nezdravljeni ali slabo zdravljeni sladkorni bolezni),
• premik MgJ+ iz zunajceličnega prostora v znotrajcelični prostor (zvišana
plazemska koncentracija insulina ali adrenalina) in
• zvečana poraba Mg?+ (npr. pri nosečnosti ali med laktacijo).
4 Temeljni mehanizmi razvoja hiperkaliemije
Po definiciji ima bolnik hiperkaliemijo, ko so vrednosti [K+]zu > 5,5
mm ol/l. Pri hiperkaliemiji je mirovni membranski potencial celičnih
membran manj negativen (npr. iz - 80 mV se zniža na - 60 mV), zato
je pri vzdražnih tkivih zvečana verjetnost spontanih depolarizacij
in zvečana verjetnost prevajanja akcijskega potenciala. Vzroke za
hiperkaliemijo lahko razdelimo v tri skupine:
• neto premik K+v zunajcelični prostor,
• nezadostno izločanje K* z urinom in
• zvečan vnos K'.
Lažno hiperkaliemijo lahko izmerimo v vzorcu krvi takrat, kadar se in vitro
sprosti K+ iz eritrocitov (pri hemolizi), iz levkocitov (pri izraziti levkocitozi) ali
iz trombocitov (pri izraziti trombocitozi). Po drugi strani pa lahko visoka kon­
centracija levkocitov v vzorcu krvi povzroči lažno hipokaliemijo (psevdohi-
pokaliemijo), ker levkociti privzamejo K+iz zunajceličnega prostora.
4.1 Hiperkaliemija zaradi neto premika K+ v zunajcelični
prostor
Neto premik K+vzunajcelični prostorje lahko posledica: intenzivnega
mišičnega dela, acidoze, propada celic pri kemoterapiji, hemolize ali
obsežne poškodbe tkiva (npr. opekline ali zmečkaninski sindrom)
in zdravljenja z digitalisom (zavira aktivnost Na+K+-ATPaze) ali z
zaviralci adrenergičnih receptorjev (32.
4.2 Hiperkaliemija zaradi nezadostnega izločanja K+ z urinom
Nezadostno izločanje K+ z urinom je lahko posledica zmanjšane
glomerulne filtracije (5. stopnja kronične ledvične bolezni) ali po­
manjkanja učinkov aldosterona na distalne tubule. Pomanjkanje
učinkov aldosterona je lahko posledica:
• primarne insuficience skorje nadledvičnice,
• m otnje v delovanju sistema renin-angiotenzin-aldosteron,
• zavrte sinteze aldosterona kot zaplet zdravljenja z visokimi odmerki
heparina in
• zmanjšane odzivnosti distalnih tubulov na aldosteron (npr. pri uporabi
diuretikov, ki varčujejo s kalijem).
Motnje v delovanju sistema renin-angiotenzin-aldosteron so
lahko posledica zdravljenja;
• z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (zavrejo s prosta-
glandini spodbujeno izločanje renina),
• z zaviralci encima angiotenzin-konvertaze (zaviralci ACE) ali
• z zaviralci receptorjev za angiotenzin II. Hiperkaliemija, kot
posledica dolgotrajne uporabe zaviralcev ACE ali zaviralcev re­
ceptorjev za angiotenzin II, je dražljaj za sekrecijo aldosterona
in posledično izničenje pozitivnih učinkov zaviralcev ACE in za­
viralcev receptorjev za angiotenzin II pri zdravljenju hipertenzije
ali kronične ledvične bolezni (eden od mehanizmov aldosteron-
 Zdravljenje z zaviralci ACE
in zaviralci receptorjev za ANG II Primarni ali sekundarni
hiperald oste ron izem

i i
¿[angiotenzina I .4-[aldosterona'PU— ► t [K+]PL aldosteronsk' pobeg > t s e k r e c ij a aldosterona

T[aldosterona]
I

i
Učinki na celice gladkih mišic
i
Učinki na endotelij v srcu
žilne stene v srcu

i
T ekso cito za dejavnikov endotelija

i
t s e k re c ija citokina IL6 T adh eren ca levkocitov na
ts e k re c ija medceličnih adhezijskih molekul in endotelij (P-selektin)
kemotaktičnih molekul z a monocite spodbujena v e z a v a
trombocitov na kolagen
žilne stene

f izločanje P G E 2

Perivaskularno vnetje v srcu t izločanje T X A 2

(taktivn ost citokinov in rastnih dejavnikov) iz trombocitov

A kutna
odpoved
srca

Slika 2. Povezava med zvišano plazemsko koncentracijo K\ izločanjem aldosterona ter miokardno fibrozo. Vnetne spremembe v srčni mišici,
zaradi zvišane plazemske koncentracije aldosterona, se izrazijo pred porastom krvnega tlaka. Miokardna fibroza, kot posledica kroničnega
perivaskularnega vnetja, prizadene tako levo kot tudi desno srce. ANG II - angiotenzin II; vWF - Willebrandov dejavnik (z vezavo na antihemofilni globulin
prepreči njegovo razgradnjo, omogoča pritrditev trombocitov na kolagen poškodovane žilne stene); P-selektin (beljakovina, ki omogoča pritrditev
levkocitov na površino endotelija; dejavniki ki spodbudijo izločanje P-selektina iz endotelijskih celic so trombin, histamin in aldosteron); TXA2-tromboksan
A t PGE2-prostaglandin E2.

137
 skega pobega - angl. aldosteron escape mechanism, glej sliko
2). Redno spremljanje in vzdrževanje normalne plazemske kon­
centracije K4 je ključnega pomena za uspešno zdravljenje z zavi­
ralci ACE in za dolgoročno preživetje bolnikov s hipertenzijo ali
kronično boleznijo ledvic.
Toksični produkti uremije lahko prispevajo k hiperkaliemiji zaradi zaviranja
aktivnosti Na+K*-ATPaze na celični membrani.
srčnih celic). Hiperkaliemijo lahko zmanjšamo z vnosom razto­
pine insulina in glukoze, ki povzročita neto premik K" v celice.
M etabolično acidozo zdravimo z intravenskim vnosom raztopine
natrijevega hidrogenkarbonata, ki popravi pH in zmanjša hiper­
kaliemijo zaradi neto premika K+ v celice (glej razlago v točki 2).
Bolniku predpišeno dieto, s katero om ejim o vnos K" v telo.

Dolgoročni ukrepi. Hiperkaliemijo pri bolnikih z napredovalo

kronično boleznijo ledvic zmanjšamo s peritonealno dializo ali
4.3 Hiperkaliemija zaradi zvečanega vnosa K* hemodializo. Hiperkaliemijo zaradi hipoaldosteronizma zdravimo z
Hiperkaliemija zaradi zvečanega vnosa K+ je praviloma posledica m ineralokortikoidi. Bolniku om ejim o vnos K+ s hrano in izločimo ali
hitrega vnosa K+ (npr. z infuzijo raztopine KCI) pri bolnikih, ki imajo om ejim o zdravila, ki zvišujejo plazemsko koncentracijo K \
zvečano tveganje za razvoj hiperkaliemije (prejemajo zaviralce
receptorjev (32, zaviralce receptorjev za angiotenzin II ali zaviralce
ACE, imajo pomanjkanje učinkov insulina ali močno zmanjšano 5 Izpitne tem e
ledvično funkcijo - 4. ali 5. stopnja kronične ledvične bolezni).
• Naštej in razloži temeljne mehanizme prestopanja K+ med
Pri bolnikih s 5. stopnjo kronične ledvične bolezni je že samo
zunajceličnim in znotrajceličnim prostorom.
neupoštevanje diete zadosten razlog za razvoj hiperkaliemije.
• Naštej in razloži temeljne mehanizme razvoja hipokaliemije.
• Naštej in razloži tem eljne mehanizme razvoja hiperkaliemije.
Transfuzija večjih količin polne krvi ali koncentriranih eritrocitov, ki
• Razloži patofiziološke temelje zdravljenja hipokaliemije.
so bili shranjeni dalj časa (glej tudi poglavje M otnje transfuzije krvi),
• Razloži patofiziološke temelje zdravljenja hiperkaliemije.
lahko povzroči hiperkaliemijo, ker med skladiščenjem prehaja K+ iz
• Razloži mehanizem aldosteronskega pobega.
eritrocitov (po 21. dnevih skladiščenja polne krvi naraste plazemska
koncentracija K+v skladiščeni krvi na 30 mmol/l).

4.4 Znaki hiperkaliemije
Največji učinki hiperkaliemije so na skeletno mišičje in srčno mišico.
Smrt nastopi zaradi paralize dihalnih mišic in m otenj ritma srca.
Oslabelost skeletnih mišic se izrazi pri koncentraciji K+ > 8,0 m m ol/l
in je posledica spontane depolarizacije in inaktivacije apetostnih
kanalčkov za Na+ v celični membrani. Razvije se klinična slika
ascendentne ohlapne paralize.
Pri plazemski koncentraciji K+ ^ 7,0 m m ol/l so v srcu stalne m otnje
ritma, v skrajni obliki se razvije fibrilacija prekatov. Hiperkaliemija
poveča vzdražnost srčne mišice, pojavijo se spontane depolarizacije,
trajanje akcijskega potenciala je skrajšano, hitrost prevajanja
akcijskega potenciala je upočasnjena. M otnje ritma se začnejo v
predvorih, ker so atrijski m iociti na hiperkaliem ijo občutljivejši od
prekatnih miocitov.
Zaradi naraščanja [K+]zuse inaktivirajo napetostni kanalčki za Na\ zato se srčna
mišica preneha krčiti. Učinke hiperkaliemije na srce okrepijo hipokalciemija,
blokatorji kalcijevih kanalčkov, hiponatriemija, hipomagneziemija in acidoza
(glej tudi poglavje Aritmije v knjigi Seminarji iz patološke fiziologije). Stopnja
hiperkaliemije se ocenjuje z EKG in merjenjem serumske koncentracije K \
6 Viri
Blasi ER, Rocha R, Rudolph AE, Blomme EA, Polly ML, McMahon EG.
Aldosterone/salt induces renal inflammation and fibrosis in hypertensive
rats. Kidney Int 2003; 63(5): 1791-800.
Brown NJ. Aldosterone and vascular inflammation. Hypertension 2008;
51(2): 161-7.
Koeppen BM, Stanton BA. Regulation of potassium balance. In: Koeppen BM,
Stanton BA, eds. Renal Physiology. 4th ed. Mosby 2007; 113-28.
Resnick LM, Altura BT,Gupta RK, Laragh J, Alderman M, Altura BM.Intracellular
and extracellular magnesium depletion in type 2 (non-insulin-dependent)
diabetes mellitus. Diabetologia 1993; 36(8): 767-70.
Schmidt BM, Schmieder RE. Aldosterone-induced cardiac damage: focus on
blood pressure independent effects. Am J Hypertens 2003; 16(1): 80-6.
Weber KT. Aldosterone in congestive heart failure. N Engl J Med 2001; 345:
23:1689-97.
Weber KT, Sun Y, Campbell SE, Slight S, Ganjam VK, Griffing GT, Swinfard
RW, Diaz-Arias AA. Chronic mineralocorticoid excess and cardiovascular
remodeling. Steroids 1995; 60(1): 125-32.
http://www.accessmedicine.com/content.aspx?alD=2882179 (Magnesium
Metabolism)
http://www.accessmedicine.com/content.aspx?alD=2294872 (Potassium)
http://www.accessmedicine.com/content.aspx?alD=11075 (Hyperkaliemia)
http://www.accessmedicine.com/content.aspx?alD=892049 (Disorders of
potassium balance)
http://www.pnas.org/content/106/l0/3782 (Aldosterone activates
endothelial exocytosis)

4.5 Patofiziološke osnove zdravljenja hiperkaliemije

Akutni ukrepi. Najprej je potrebno izključiti:
• lažno hiperkaliemijo, ki lahko nastane v vzorcu krvi zaradi prehoda
K+ iz krvnih celic v plazmo ali
• hiperkaliemijo povzročeno z zdravili (npr. z inhibitorji ACE). Priori­
teta zdravljenja hiperkaliemije je preprečevanje aritm ij in oslabe­
losti dihalnih mišic. Intravenski vnos bolusa raztopine kalcijevega
glukonata hitro om ili učinke hiperkaliemije na srce, vendar je iz­
boljšanje kratkotrajno (pride do prehodne hiperkalciemije in po­
sledično do kratkotrajnega premika praga akcijskega potenciala
proti manj negativni vrednosti, kar prehodno zmanjša vzdražnost

138
 PATOFIZIOLOGIJA ANEMIJ
Dušan Šuput

1 O predelitev 140
2 Znam enja in sim ptom i pri anem ijah 140
3 Razdelitev anem ij 140
3.1 Laboratorijska razdelitev 140
3.1.1 Razdelitev po volum nu eritrocitov 140
3.1.2 Razdelitev po koncentraciji Hb v eritrocitih 141
3.1.3 Razdelitev po obliki eritrocitov 141
3.2 Etiopatogenetska razdelitev anem ij 141
4 A nem ije zaradi pom anjkljivega nastajanja eritrocitov 141
4.1 A nem ije zaradi okvare matičnih celic 141
4.1.1 Hipoplastične in aplastične pancitopenične anem ije 141
4.1.2 Čiste hipoplastične in aplastične anem ije, pri katerih je
prizadeta le eritropoeza 141
4.2 Anem ije zaradi m otenj v sintezi hem a (m otnja predvsem na stopnji
normoblastov) 141
4.2.1 Pom anjkanje železa - h ipokrom ne an em ije 142
4.2.2 M o tn je v utilizaciji železa: sideroblastne anem ije 142
4.2.3 Anem ije pri kroničnih boleznih 142
4.3 M egaloblastne makrocitne anem ije 143
5 Posthemoragične anem ije 144
6 Anemije, pri katerih prevladuje hemoliza 144
6.1 Hem olitične anem ije zaradi m otenj v eritrocitih 145
6.1.1 D edne m o tn je v m em b rani ali citoskeletu eritrocitov 145
6.1.2 Pridobljene m o tn je v m em b rani eritrocitov 145
6.1.3 Encimske m o tn je v eritrocitih 145
6.1.4 M o tn je v sintezi globina 145
6.2 M o tn je zunaj eritrocitov 146
6.2.1 Imunske hem olitične anem ije 146
6.2.2 H em olitične anem ije zaradi neposredne poškodbe eritrocitov 146
7 Izpitne te m e 146
8 Viri 146

139
 1 Opredelitev adaptacij kot tudi biokemijskih sprememb (glej tudi seminar
»motnje zračnega pritiska«), ki omogočajo večjo ekstrakcijo kisika
Koncentracija eritrocitov v krvi je (posredno) uravnavana količina,
v tkivih (npr. zvišana koncentracija 2,3-bisfosfoglicerata v eritrocitih,
saj ledvice ob že razmeroma majhni hipoksiji povečajo izločanje
znižan pH itd.).
eritropoetina in s tem pospešijo eritropoezo. Hipoksija nastane
zaradi hipoksemije npr. pri respiratorni insuficienci, zastrupitvi s CO,
Hemodinamske adaptacije so predvsem vazodilatacija in povečan
pljučnem šantu ali pa zaradi zmanjšanega števila eritrocitov v krvi.
m inutni volumen srca. Zaradi lokalne vazodilatacije, ki je posledica
Lokalna tkivna hipoksija nastane tudi pri hipoperfuziji ledvic zaradi
hipoksije tkiv, pade periferni upor. Arterijski tlak je linearno
različnih cirkulatornih motenj (glej tudi seminar Tipi hipoksij in
odvisen od perifernega upora in minutnega volumna srca. Ob
cianoza). Število eritrocitov v telesu je odvisno od hitrosti njihovega
nespremenjenem m inutnem volum nu srca zmanjšanje perifernega
nastajanja in propadanja.
upora povzroči padec arterijskega tlaka. Pri anemijah pa minutni
volumen srca naraste (kompenzacija za izboljšanje oksigenacije
Anemija nastane, kadar nadomeščanje eritrocitov ne sledi
tkiv) in pri bolnikih opazimo tahikardijo, zato arterijski tlak ne
dovolj hitro njihovemu propadanju ali izgubi (npr. pri krvavitvi).
upade, kot bi sicer zaradi padca perifernega upora. Povečan m inutni
Reaktivna policitemija se razvije npr. pri dolgotrajni adaptaciji na
volumen srca v mirovanju pomeni, da je srčna rezerva zmanjšana,
bivanje v visokogorju.
zato se bolniki z anemijo utrudijo že ob majhnem naporu. Ob hudih
anemijah lahko bolniki občutijo palpitacije (močno utripanje srca)
Po najbolj splošnem konceptu je anemija zmanjšana oksiforna
celo ob mirovanju, sicer pa že ob blagem naporu. Anemije tudi
kapaciteta volumske enote krvi, kar je lahko posledica ali znižane
poslabšajo stanje pri srčnem popuščanju. Razkrijejo se tudi do
koncentracije funkcionalnega hemoglobina ali eritrocitov v krvi.
tedaj skrite posledice razvoja ateroskleroze; npr. angina pektoris
in interm itentna klavdikacija. Sicer pa so sim ptom i odvisni tudi od
Glede na to, da je pri zdravem človeku volumen plazme praktično
vzrokov, ki so privedli do anemije, saj so anemije predvsem posledica
konstanten, lahko iz prejšnjega koncepta izpeljemo opredelitev, daje
drugih bolezni.
anemija znižana koncentracija hemoglobina (Hb) ali eritrocitov
v krvi. Prednosti takšne opredelitve so v tem, da nam že razmeroma
preprosti testi na majhnem vzorcu krvi pokažejo prisotnost anemije,
slabosti pa so v tem, da opredelitev ne upošteva možnih velikih 3 Razdelitev anemij
odstopov od normalne koncentracije eritrocitov v krvi zaradi drugih Anemije lahko razdelimo glede na podatke, ki jih dobim o pri
razlogov. Tako npr. pri dehidracijah in hiperhidracijah laboratorijske pregledu krvi in/ali kostnega mozga (laboratorijska razdelitev)
vrednosti ne kažejo neposredno sprememb v celotnem številu, pač ali pa etiopatogenetsko. Anemija je le znamenje bolezni, zato
pa le v trenutni koncentraciji eritrocitov. Zlasti pri hipertoničnih ali zahteva pravilna diagnoza patogenetsko oznako, ki ne temelji le na
izotoničnih hiperhidracijah lahko testi pokažejo navidezno anemijo. laboratorijski oznaki, temveč mora vsebovati tudi tem eljno bolezen,
Po drugi strani pa lahko hipotonične ali izotonične dehidracije ki je privedla do anemije. S tem om ogočim o tudi izbiro pravilnega,
zaradi zmanjšanega volumna zunajcelične tekočine oziroma plazme vzročnega zdravljenja. Zdravljenje je lahko sim ptom atično le pri
prekrijejo m orebitno anemijo. idiopatskih anemijah, kjer vzroka še ne poznamo in pri genetskih
anemijah, pri katerih še ni kavzalnega zdravljenja.
Nekateri avtorji opredelijo anemijo tudi kot zmanjšano količino
hemoglobina ali vseh eritrocitov v organizmu. Opredelitev
sicer kaže na resnični problem pri anemijah, vendar ima kar nekaj 3.1 Laboratorijska razdelitev
pomanjkljivosti. V praksi namreč le redkokdaj merimo celotno
Temelji na morfološkem opisu eritrocitov, njihovi velikosti,
število eritrocitov ali Hb v telesu. Po drugi strani pa takšna
koncentraciji Hb ("obarvanosti") in spremembah v obliki. Iz
opredelitev izpušča možnost prisotnosti anemije ob normalnem
deleža retikulocitov (v celotnem številu eritrocitov merjenega
celotnem številu eritrocitov v telesu, ki pa vsebujejo nenormalen Hb
vzorca) lahko sklepamo tudi na vzroke anemije in ugotavljamo
ipd. Vsekakor moramo pri diagnostiki anemij upoštevati vse (pato)
uspešnost zdravljenja. Iz samega odstotka retikulocitov (R) sicer
fiziološke in terapevtske okoliščine, ki lahko vplivajo na rezultate
težko sklepamo na to, ali je motnja v nastajanju eritrocitov (v tem
laboratorijskih meritev.
primeru delež retikulocitov upade), ali pa gre za anemijo iz drugih
razlogov, k ije kompenzirana s povečanim nastajanjem eritrocitov (v
tem primeru delež retikulocitov naraste). Pomembnejši podatek od
2 Znamenja in simptomi pri anemijah deleža retikulocitov (v normalnih razmerah 1 +/- 0,5 %) je njihova
Simptomi in znamenja zaradi anemij so lahko zelo različni. Vsekakor koncentracija v krvi; normalno 25.000 do 75.000 v pl krvi. Pri anemiji
pa velja, da akutna anemija s približno enako koncentracijo bi zato delež retikulocitov moral biti večji kot pri zdravih osebah,
hemoglobina v krvi povzroči bistveno močneje izražene razen če gre za motnje v nastajanju eritrocitov.
simptome kot kronična anemija, pri kateri so se že lahko razvili
kompenzacijski mehanizmi. Tako npr. lahko bolniki z razmeroma
hudim i kroničnimi anemijami ostanejo asimptomatski. K zdravniku 3.1.1 Razdelitev po volumnu eritrodtov
jih lahko napotijo znanci, ki jih m oti njihova bledica, ali pa se
Po volum nu eritrocitov ločimo: makrocitne, normocitne in
zdravniku potožijo zaradi povsem nespecifičnih sim ptom ov (splošna
mikrocitne anemije. O anizocitozi govorim o takrat, kadar premer
slabost, utrujenost, om otičnost, vrtoglavica itn.). Zaradi anemije se
eritrocitov v razmazu krvne kaplje močno variira.
razvijejo kompenzacijski mehanizmi tako s strani hemodinamskih

140
3.1.2 Razdelitev po koncentraciji Hb v eritrocitih Značilno je zmanjšanje števila ali popolna odsotnost nezrelih

Po koncentraciji Hb v eritrocitih ločimo normokromne in hipokro- eritrocitov - retikulocitov v krvi. Pregled kostnega mozga pokaže

mne anemije. Hiperkrom nih anemij ni, ker je norm alno Hb v eritro­ zmanjšano število m atičnih celic vseh krvnih elementov.

citih koncentriran do nasičenosti. "Hiperkromnost" eritrocitov lahko Takšne anemije so lahko tudi posledica razmeroma redkih dednih

opazimo npr. pri hipertoničnih dehidracijah, vendar ti prehodni motenj.

pojavi ne sodijo v klasifikacijo anemij.

Razpredelnica 7. Pregled in laboratorijska klasifikacija anemij zaradi
pomanjkljivega nastajanja eritrocitov.

3.1.3 Razdelitev po obliki eritrocitov ETIOPATOGENETSKA KLASIFIKACIJA ANEMIJ

LABORATORIJSKA
ZARADI POMANJKUIVEGA NASTAJANJA
Pri diagnozi anemij pomaga tudi morfološki opis.Tako npr. po obliki DOLOČITEV
ERITROCITOV
in barvi eritrocitov opisujemo: poikilocitozo (različne oblike eritro­
čista aplastična anemija rdeče vrste
citov), polikromazijo (različna obarvanost eritrocitov), sferocite
aplastična pancitopenična anemija
(kroglasi eritrociti), akantocite (eritrociti z različno velikimi in ob liko­
anemije pri kroničnih boleznih
vanimi "izrastki"), ehinocite (eritrociti s številnimi enakomerno raz­ • insuficienca ledvic
porejenimi tankim i "izrastki"), shizocite (odtrgani eritrociti - oblika • kronična vnetja
Pretežno
polovice razbite jajčne lupine), stomatocite (s črto po sredini). NORMOCITNE • mieloftizična anemija
ANEMIJE • endokrine bolezni (panhipopituitar-
izem, hipofunkcija ščitnice, Addisonova
Laboratorijski izvidi pa nepom enijodiagnozealidokončneopredelitve
bolezen...)
anemije, temveč le pripom oček na poti k etiopatogenetski uvrstitvi • kronične jetrne bolezni (lahko so tudi
anemij, na osnovi katere lahko načrtujem o nadaljnje postopke. makrocitne)
• stradanje

anemije zaradi motene sinteze hema (lahko

3.2 Etiopatogenetska razdelitev anemij so tudi normocitne)
anemije zaradi motene sinteze globina
Pretežno
Anemije razdelimo na: (talasemije)
MIKROCITNE
• anemije zaradi pomanjkljivega nastajanja eritrocitov sideropenične deficitarne (pomanjkanje
ANEMIJE
• posthemoragične (predvsem po akutni krvavitvi) in železa)
sideroblastne (prebitek železa, ki se ne upo­
• hemolitične (pospešeno propadanje eritrocitov). rabi v eritropoezi)

megaloblastna anemija
Žal ima vsaka razdelitev anemij svoje slabosti, saj uvrščamo določen
Pretežno nemegaloblastne makrocitne anemije
tip anemije (npr. talasemijo) v eno od gornjih skupin, čeprav je lahko MAKROCITNE • kronične jetrne bolezni (lahko so tudi nor­
pri takšni m otnji tako upočasnjeno nastajanje novih eritrocitov kot ANEMIJE mocitne)
pospešen njihov propad. Kljub tem u omogoča takšna klasifikacija • hipotireoza (lahko so tudi normocitne)
opredelitev vzroka anemije, kar je tudi prvi korak k usmerjenemu
zdravljenju.

4.1.2 Čiste hipoplastične in aplastične anemije, pri katerih je prizadeta

le eritropoeza

Akutna hipoplazija ali aplazija matičnih celic eritrocitne vrste ob

4 Anemije zaradi pomanjkljivega nastajanja eritrocitov
Pri nas so, podobno kot drugod v razvitem svetu, to najpogostejše
anemije. Mednje uvrščamo tiste anemije, pri katerih je prim arno
m oteno nastajanje eritrocitov, čeprav je pri nekaterih od anemij
lahko pospešen tudi propad eritrocitov. Pregled anemij je v
razpredelnici 1.
4.1 Anemije zaradi okvare matičnih celic
4.1.1 Hipoplastične in aplastične pancitopenične anemije
normalni levkopoezi in trom bocitopoezi lahko nastane p o je m a n ju
nekaterih zdravil (npr. salicilati, kolhicin), kronična aplazija rdečih
krvničk pa se lahko razvije tudi pri tim om u.
Vzroki niso v celoti pojasnjeni, menijo pa, da nastajajo protitelesa, ki
zavirajo eritropoezo, ker so usmerjena proti antigenu na proeritroblastu ali
eritroblastu. Primer je npr. antinuklearno protitelo IgG proti jedru eritroblasta.
V nasprotju s prejšnjo anemijo tu ni pancitopenije, najpogosteje se razvije
normocitna anemija, izjemoma tudi makrocitna. Eritrociti so normokromni.
Podobno kot v prejšnjem primeru je opazno zmanjšano število oziroma
odsotnost retikulocitov. Pregled kostnega mozga pokaže osamljeno
pomanjkanje proeritroblastov in naslednjih stopenj v razvoju do eritrocita.

Te anemije se razvijejo, kadar gre za hipoplazijo, atrofijo ali

drugo poškodbo rdečega kostnega mozga. Lahko nastanejo
4.2 Anemije zaradi motenj v sintezi hema (motnja predvsem na
zaradi inaktivacije funkcionalnih beljakovin in poškodb DNA (npr.
stopnji normoblastov)
poškodbe z ionizirajočimi žarki), zaradi zmanjšane ali zavrte sinteze
Anemije se lahko pojavijo tudi zaradi motenj v nastajanju eritro­
RNA in DNA v celicah kostnega mozga (npr. zastrupitev z benzenom,
citov kljub normalni sestavi rdečega kostnega mozga, ki je lahko
uporaba večine citostatikov pri zdravljenju malignih neoplazem).
pri tem manj ali bolj aktiven, nastajanje norm alnih eritrocitov pa je v
Hemopoeza v kostnem mozgu je popolnom a ali zelo zavrta, zato
celoti zmanjšano. To je značilno predvsem za anemije zaradi m otene
so v krvni sliki nevtropenija, trom bocitopenija in anemija. M oteno
sinteze hema. Drugi vzrok je lahko infiltracija kostnega mozga z ma­
je nastajanje vseh krvnih celic, zato v krvi opazimo pancitopenijo.
lignim i ali nehem atopoetskim i celicami.

141
 4.2.1 Pomanjkanje železa - hipokromne anemije
V standardni hrani je dovolj železa za normalne potrebe, zato gre
pri anemijah zaradi pomanjkanja železa najpogosteje bodisi za
povečano izgubljanje pri kroničnih krvavitvah ali za motnje v
njegovi absorpciji iz črevesa. V fizioloških razmerah se anemija
zaradi pomanjkanja železa lahko razvije pri nosečnosti zaradi
povečane porabe. Pri teh anemijah je železa manj tako v plazmi kot
v makrofagnem tkivu. Pri odraslih se tovrstne anemije najpogosteje
razvijejo zaradi kroničnih krvavitev.
Železo se v prebavnem traktu resorbira v dvovalentni obliki, zato
se mora v želodcu reducirati iz oblike feri v fero. Resorpcija poteka
večinoma v duodenum u in začetku jejunuma. Najlaže se absorbira
v obliki hema. Citrat in vitam in C olajšata resorpcijo; tanati, fitati
in fosfati pa z železom v hrani delajo netopne komplekse, ki se ne
resorbirajo. Železo se v črevesu veže na trimerni protein in skupaj
z njim vstopi v mukozne celice. Te zapusti vezano na transferin
(P-globulin), ki ima v molekuli dve vezavni mesti z veliko afiniteto
za železove ione. Železo je sestavni del številnih encimov in ne le
hemoglobina, zato vstopa v vse celice, vendar različno uspešno.
Receptor za transferin na celicah je dimerni protein velikosti 180
kDa, ki je na membranah posameznih celic različno koncentriran.
Receptorjev je npr. na bazofilnih normoblastih m nogo več kot
na retikulocitih, zato se nanje transferin veže 10-krat bolj. Ko se
na receptorju naberejo gruče transferina z železom, pride do
receptorske endocitoze. Transferin se vrne v obtok, železo pa se
ujame v feritin, ki je glavna shramba železa v celicah. Reducirani
flavoproteini urejajo prehod železa iz feritina, ki lahko sprejme
v svojo molekulo, sestavljeno iz 24 beljakovinskih podenot, do
4500 ionov Fe3\V nekaterih celicah je za prenos železa do in prek
celične membrane odgovoren ceruloplazmin, ki je sicer plazemska
beljakovina za prenos bakra. Pri pomanjkanju železa se kom ­
penzacijsko poveča nastajanje transferina, tako da imamo v serumu
zvišano koncentracijo vezavnih mest za železo ob hkratni nižji
koncentraciji železa in manjši nasičenosti teh mest, kar bistveno
olajša diferencialno diagnostiko teh anemij. Pri kroničnih vnetjih
in malignom ih je nasičenost transferina praktično normalna
ob hkratnem znižanju koncentracije transferina in železa, ob
hemokromatozi pa je koncentracija transferina normalna ali nekoliko
znižana, njegova nasičenost z železom pa popolna (slika 1).
Simptomi, ki jih imajo bolniki s hipokromno normocitno ali mikrocitno
anemijo zaradi pomanjkanja železa, so odvisni tudi od vzroka, ki je
pripeljal do pomanjkanja železa. Pri takšnih bolnikih poleg splošnih
simptomov pogosto opažamo željo po nenavadnih vrstah hrane (pica),
npr. željo po lizanju ledu in podobno. Pri Plummer-Vinsonovem sindromu
ugotovimo atrofijo sluznice prebavil od ust dalje (gladek rdeč jezik), izgubo
apetita itn. Poleg bledice kože in sluznic lahko opazimo tudi ragade v ustnih
kotih in spremembe na nohtih (vbočenost ali sploščenost - koilonihija).
V kostnem mozgu najdemo pri anemijah zaradi pomanjkanja
železa povečano število bazofilnih normoblastov, ki pa so majhni
predvsem zaradi majhnega volumna citoplazme. Sčasoma se v
krvi začnejo pojavljati hipokrom ni norm ociti ali, če je pom anjka­
nje železa dolgotrajno in veliko, tudi mikrociti. Ti nastanejo zaradi
pomanjkljivega nastajanja hemoglobina v normoblastu. Hem oglo­
bin prodira iz citoplazme skozi pore v jedro in ko doseže zadostno
koncentracijo, reagira z nukleohistoni, kar vodi do kromosomske
inaktivacije in kondenzacije jedra. Tako se ustavijo delitve norm o-
142
blasta. Čas, ko se doseže končna koncentracija hemoglobina, je pri
hipokrom ni anemiji podaljšan, generacijski čas (čas od ene mitoze
do druge) pa je nespremenjen: tako je več celičnih delitev, preden
se inaktivira jedro. Pri vsaki delitvi pa se normoblast manjša in zato
nastajajo čedalje manjši eritrociti.
4.2.2 Motnje v utilizaciji železa: sideroblastne anemije
Sideroblastne anemije so skupina anemij različne etiologi-
je, katerim je skupen pojav sideroblastov v kostnem mozgu,
anemija in bolj ali manj izraženo kopičenje železa v telesu.
Nevarni sta tako anemija kot kopičenje železa (glej poglavje o
prostih radikalih).
V normalnem kostnem mozgu se v normoblastih nabira železo v
zrncih feritina v citoplazmi, zato so na obarvanem razmazu kostnega
mozga modro obarvani. Pri sideroblastnih anemijah pa se železo
nabira v mitohondrijih normoblasta, predvsem okrog jedra.
Nastane t.i. obročasti sideroblast, ostale celice kostnega mozga
pa so normalne. Železo se nabira v m itohondrijih zaradi motenj
v sintezi hema. Zaradi neučinkovite eritropoeze je železa v telesu
preveč, lahko se razvije tudi hemokromatoza, zlasti še, če taki bolniki
dobivajo transfuzije krvi.Takrat se železo nalaga tudi v makrofagnem
tkivju in parenhimskih celicah številnih organov (jetra, srce, gonade,
žleze) in m oti njihovo delovanje. Transferina v serumu je manj, je
pa lahko popolnom a nasičen z železom. Anemija je normokromna
in normocitna ali, v hujših primerih, tudi hipokromna in mikrocitna.
Sideroblastne anemije so lahko dedne ali pa pridobljene.
• Pri podedovani sideroblastni anemiji je napaka v pomanjkanju
encima 6-aminolevulinat-sintaze, gradbenega kamna v sintezi
porfirina. Obolevajo predvsem moški. Lahko gre tudi za pom anj­
kanje piridoksalfosfata, koencima pri sintezi 6-aminolevulinske
kisline. Bolezen se pojavi praviloma po tretjem desetletju življenja
in le izjemoma prej. Učinkovito je zdravljenje z velikimi odmerki
piridoksina (vitamina B6).
• Sideroblastna anemija, ki lahko spremlja nekatere malignóme (levkoze,
mielom, karcinomske metastaze), je lahko posledica pomanjkanja vitamina
B6zaradi prevelike porabe v hitro delečih se neoplastičnih celicah.
• Sideroblastna anemija pri alkoholikih se po navadi začne popra­
vljati takoj po prenehanju uživanja etanola. Verjetno je vzrok za
anemijo to, da oksidacija etanola zavira spremembo piridoksina
v piridoksalfosfat.
• Pri kronični zastrupitvi s svincem se razvije sideroblastna anemija
najpogosteje pri otrocih. Svinec inaktivira sulfhidrilne skupine encima, ki
katalizira nastajanje porfobilinogena iz 6-aminolevulinske kisline in tako
moti nastajanje hema. Po drugi strani pa svinec tudi neposredno okvarja
membrano eritrocita in s tem povzroča hemolizo. V krvi najdemo tudi
bazofilno punktirane eritrocite.
4.2.3 Anemije pri kroničnih boleznih
Pri nas so podobno kot drugod v razvitem svetu anemije pri
kroničnih boleznih (npr. vnetjih, infekcijah in neoplazmah) po
pogostnosti nadrugem mestu takojzaanemijamizaradi pomanjkanja
železa. Te anemije so najpogosteje normocitne, norm okrom ne
ali hipokromne. V serumu je znižana koncentracija transferina in
železa (hipoferemija) ob veliki količini železa v makrofagnem tkivju.
Ob tem se koncentracija feritina v serumu zviša tudi do trikrat, kar
kaže na ustrezne ali celo povečane zaloge železa. Iz m onocitov in
makrofagov se sprošča interlevkin-1 (IL-1), pod vplivom katerega
makrofagi pospešeno izdelujejo apoferitin, ki v njih veže železo. IL-1
tudi zveča sproščanje laktoferina iz nevtrofilcev. Laktoferin je helator
železa in deluje tudi kot transportni protein za železo, vendar ga
prenaša v makrofagno tkivo, tako da ni na voljo za sinteze v drugih
celicah. IL-1 inTNF pospešita sproščanje interferona gama (IFN-y ), ki
zavira delovanje eritropoetina na eritropoezo. Pri kroničnih vnetjih
se iz jeter sprošča hepcidin, ki po eni strani zavira absorpcijo železa
iz črevesa, po drugi strani pa preprečuje sproščanje železa iz zalog,
kar zmanjšuje količino železa za eritropoezo. K razvoju anemije pri
kroničnih bolezni prispeva tudi nekoliko krajša življenjska doba
novonastalih eritrocitov.
Pri jetrnih boleznih, zlasti cirozi in hepatitisih, so v krvi pogosto
posebni, "tanki makrodti". Zaradi zvišanja koncentracije lipidov
v membrani eritrocita, zlasti holesterola in lecitina, se površina
eritrocita poveča. Povečanje premer, ne pa volum en eritrocita, kot je
to pri pravem makrocitu. Nekoliko skrajšana življenjska doba "tankih
m akrocitov"in hipervolemija lahko vodita v anemijo. Zlasti pri cirozi
zaradi alkoholizma so razlogi za razvoj anemije izredno pestri, saj
poleg pomanjkanja nekaterih vitam inov (B6, B12) in beljakovin k
anemijam prispevajo tudi krvavitve in m otnje v prom etu vode.
Pri anemijah ob pomanjkanju eritropoetina je motnja pretežno
na stopnji proeritroblastov in pri dozorevanju eritrocitov.
Eritropoetin je močno glikoziliran protein z molekulsko maso 34 do
39 kDa. Razpolovni čas v obtoku je približno 5 ur. V krvni obtok se
sprošča iz ledvic, dražljaj za sproščanje je znižan p 0 2 v ledvični krvi.
Pri kronični insuficienci ledvic je koncentracija eritropoetina v krvi
nizka, posledica je normocitna, norm okrom na anemija. Nasprotno
od blagih anemij zaradi pomanjkanja železa sta v tem primeru
koncentracija železa in nasičenost transferina z železom normalni.
Kadar se kronična insuficienca ledvic razvije zaradi kroničnih
vnetij oziroma kadar jo spremljajo kronična vnetja, lahko pride
do kombinirane anemije zaradi pomanjkanja eritropoetina
in motene presnove železa. Podobno prim anjkuje železa, kadar
spremlja kronično insuficienco ledvic hematurija (pojav eritrocitov v
seču). Pri nefrotskem sindromu se poleg drugih beljakovin izgublja
tudi transferin. Iz še ne popolnom a pojasnjenih razlogov je pri teh
anemijah skrajšana tudi življenjska doba eritrocitov.
Tudi anemija pri pomanjkanju beljakovin v hrani je verjetno
posledica pomanjkanja eritropoetina.
V klinični praksi se za zdravljenje tovrstnih anemij že uporablja
rekom binantni eritropoetin.
Anemije se lahko razvijejo tudi pri hormonskih motnjah. Večina hormonov
vpliva na eritropoezo bodisi neposredno bodisi posredno prek vpliva na
tvorbo eritropoetina. Eritropoezo pospešuje testosteron in drugi anabolni
hormoni, estrogen pa pri moških eritropoezo zavira.
• Pri hipofunkciji ščitnice (hipotireozi) se razvije normocitna ali makrocitna
anemija. Zaradi pomanjkanja tiroksina se verjetno zmanjša aktivnost
kostnega mozga, morda tudi zaradi manjših potreb organizma po kisiku
(manjše sproščanje eritropoetina?).
• Anemije se razvijejo tudi pri Addisonovi bolezni, panhipopituitarizmu,
hipogonadizmu. Anemije so normocitne ali rahlo makrocitne.
Nekateri avtorji med tovrstne (hormonsko pogojene) anemije po nepo­
trebnem prištevajo tudi anemije v nosečnosti, saj so hormonske "motnje"
v tem primeru fiziološke, pa tudi drugi razlogi za nastanek anemije so zelo
pomembni (npr. relativno pomanjkanje železa).
4.3 Megaloblastne makrocitne anemije
Poglavje podaja le najnujnejši pregled motenj, ki vodijo v
razvoj megaloblastnih anemij, podrobnosti so v seminarju
MEGALOBLASTNE ANEMIJE. Anemije nastanejo zaradi motnje v
sintezi DNA ob sicer nemoteni sintezi RNA. Zaradi tega imajo
predvsem celice, ki se hitro dele, večji volum en citoplazme kot
navadno, m oten je tudi razvoj jedra. Največkrat takšne m otnje
nastanejo pri pomanjkanju vitam ina B12, folatov ali obojih. Redkeje
so razlog npr. zdravljenje z nekaterimi citostatiki ali druge motnje.
Folijska kislina (pteroilm onoglutam inska kislina) je v rastlinski hrani,
vendar se lahko med kuhanjem uniči. Večinoma je v hrani v obliki
poliglutam inske kisline, ki se težko resorbira. V lum nu črevesa razne
konjugaze (y-glutamil-karboksipeptidaze) razgrade poliglutam ate
do m onoglutam atov in diglutam atov, ki se laže resorbirajo v
proksimalnem jejunum u. V plazmi je folijska kislina predvsem v
obliki N5-m etiltetrahidrofolata. V celicah se Ns-m etiltetrahidrofolat
spet spremeni v poliglutam atno obliko po odcepitvi N5-m etilne
skupine. V to reakcijo je vpleten vitam in B12 (kobalamin).
Kobalamin je kompleks kobaltovega iona in organskega obroča,
podobnega hemu. Organizem tega obroča ne more sintetizirati,
temveč ga m oramo vnašati s hrano. Vir so meso in druga hrana
živalskega izvora (problem pri čistih vegetarijancih!). Resorpcija
poteka v ileumu, vendar je odvisna od stanja želodčne sluznice.
Kobalamin se takoj po zaužitju veže v stabilen kompleks z
glikoproteinom , ki je v številnih izločkih od sline do mleka. Ta
želodčni vezavni protein R potuje v kompleksu s kobalam inom
do duodenuma. Tam kompleks razpade in kobalamin se veže na
intrinzični faktor (IF), ki ga izločajo parietalne celice želodca.
Tudi ta faktor je glikoprotein, njegova molekulska masa je 50
kDa. Pri aklorhidriji pride do pom anjkljive sinteze IF kot tud i do
manjše kislosti želodčnega soka (pomen tudi za resorpcijo železa!).
Kobalamin v kompleksu z IF potuje do ileuma, kjer se veže na
receptorje in internalizira v procesu, imenovanem receptorska
endocitoza.V m ukoznih celicah se IF razgradi, kobalamin pa se veže
na transkobalamin II (TC II) in izloči v krvni obtok. Razpolovni čas
tega kompleksa v krvi je le eno uro, saj ga hitro privzamejo celice
jeter, kostnega mozga in drugih organov. Od tam pride v kri vezan
na transkobalamin I (TC I), ki ima daljši razpolovni čas (nekaj dni).TC
I je podoben faktorju R, izločajo pa ga predvsem levkociti.
M otnja v pom anjkanju folatov in/ali vitam ina B,2 prizadene
norm alno delitev vseh celic, zato krvotvorni organi ne bodo edini
prizadeti. Poleg m otenj v hematopoezi in obnovi epitelijev so
pom em bne predvsem še nevrološke m otnje, katerih nastanek pa je
manj pojasnjen, saj najverjetneje ne gre za napake v sintezi DNA.
Sprva je problem v demielinizaciji, kasneje pa še v propadu aksonov
in v končni fazi nevronov. V tem stadiju so nevrološki sim ptom i že
ireverzibilni.
Glavna funkcija folijske kisline je prenos organskih molekul ali
radikalov z enim ogljikovim atomom (fragmenti 1-C) med po ­
sameznimi m olekulami v encimskih reakcijah. Donor teh fragm en­
143
 tov 1-C je po navadi serin, ki reagira s tetrahidrofolatom, pri čemer v tkivih. Posledično nastajajo nenormalne maščobne kisline z lihim
nastaneta glicin in N5N10-m etilen-tetrahidrofolat. Tudi v drugih re­ številom atomov C in se vgrajujejo v membrane nevronov, kar lahko
akcijah nastaja zaloga tetrahidrofolatov, ki nosijo fragmente 1-C do pripom ore k demielinizaciji in razvoju nevroloških simptomov.
ustreznih akceptorjev v biosintetskih poteh. Med najpomem bnejši­
mi gradniki makromolekul, ki so odvisni od folijske kisline, so: Večina nemegaloblastnih makrocitnih anemij etiopato-genetsko
• purini spada med posthemoragične in posthem olitične anemije. V krvi se
• 2'-deoksitimidm-5'-monofosfat (dTMP) pojavijo makrociti, vendar je to anemijo lahko ločiti od megalobla­
• m etionin (pomen vitamina B12!). stnih anemij. Razvoj bom o opisali pri posthemoragičnih anemijah.
Normocitne ali rahlo makrocitne anemije se pojavijo tudi pri kro­
V teh reakcijah, po oddajanju fragmenta 1-C, nastane tetrahidrofolat. ničnih boleznih in hormonskih m otnjah predvsem pri miksedemu
Izjema je reakcija timidilat-sintaze, v kateri iz: 2'-deoksiuridin-5'-mo- in kroničnih jetrnih boleznih. Podrobnosti glej pri anemijah pri kro­
nofosfata (dUMP) in N5N10-metilen-tetrahidrofolata nastaneta 2'-de- ničnih boleznih.
oksitimidin-5'-monofosfat (dTMP) in dihidrofolat. Ta ne more več
vstopati v reakcije, dokler se ne reducira v tetrahidrofolat z encimom
dihidrofolat-reduktazo. Zdravila, ki ta encim inaktivirajo, povzročijo 5 Posthemoragične anemije
pomanjkanje folatov in s tem moteno sintezo biološko pom em bnih
Neposredno po akutni krvavitvi (tudi veliki) ne moremo z
makromolekul. Mehanizem razvoja megaloblastnih anemij še ni v
navadnimi laboratorijskimi testi ugotoviti anemije. Ta se lahko
celoti raziskan, zagotovo pa igra veliko vlogo pomanjkljiva sinteza
pokaže najprej zaradi prestopa intersticijske tekočine v kapilare,
dTMP, ki jo pri pomanjkanju kobalamina razložimo s hipotezo "N5-
zaradi česar se razvije normokromna normocitna anemija. Ta se še
metiltetrahidrofolatne pasti". Biološko aktivna oblika vitamina B12je
poveča, ko se volumen krvi normalizira, saj se nadomesti najprej
metilkobalamin ali adenozilkobalamin. Kobalamin dobiva metilno
volumen plazme in šele kasneje tudi celični elementi. Če izguba krvi
skupino od N5-m etiltetrahidrofolata in pri tem nastaneta tetrahidro­
ni bila velika, se bo anemija sčasoma popravila brez sprememb v
folat in metilkobalamin. Metilkobalamin je koencim metiltransfe-
obliki ali obarvanosti eritrocitov; poveča se le število retikulocitov.
raze in je potreben za pretvorbo homocisteina v metionin. Če ko­
balamina primanjkuje, je folat ujet v obliki N5-m etiltetrahidrofolata
Po močnejših krvavitvah ali hemolizah se razvijejo nemegalo-
("N5-metiltetrahidrofolatna past"). Samo iz tetrahidrofolata lahko
blastne makrocitne anemije, ker se poveča izločanje eritropoe-
nastane N5N10-m etilen-tetrahidrofolat, ki je koencim tim idilat-sin­
tina in pospeši eritropoeza. Kostni mozeg je takrat hiperaktiven, a
taze: nastane torej pomanjkanje N5N10-m etilen-tetrahidrofolata in
z norm alnim i celicami. Zaradi pospešenega nastajanja celic rdeče
s tem dTMP ter DNA (glej sliko 1 v poglavju Makrocitne anemije,
vrste se v krvi pojavi več retikulocitov kot normalno. Med njimi so
Seminarji iz patološke fiziologije).
tudi manj zreli retikulociti, ki imajo večji volumen kot zreli. Iz njih
nastajajo večji eritrociti - makrociti. Zdravljenje mora biti vzročno:
Kostni mozeg postane hipercelularen zaradi stimulacije neučin­
odstraniti moramo vzrok za krvavitev ali za hemolizo. Stanje se nato
kovite eritropoeze (hipoksija kot dražljaj za eritropoezo). Zvečano je
normalizira; popravi se volumen eritrocitov in anemija izgine.
število proeritroblastov, ki nepravilno dozorevajo. Pojavljajo se pa­
tološko spremenjene oblike: namesto zgodnjih, vmesnih in poznih
Kronična posthemoragična anemija pri dolgotrajnih oziroma pona­
normoblastov najdemo zgodnje, vmesne in pozne megaloblaste z
vljajočih se krvavitvah je povezana z izgubo železa in je največkrat
veliko količino citoplazme in okvarjenim jedrom . Ti v veliki meri še
hipokrom na anemija (glej točko 4.2.1), če ni kombinirana z drugim i
pred nastankom eritrocitov propadajo v obliki megaloblastov ali
zapleti (npr. malignom, malabsorpcija in s tem hipovitaminoza B12
norm okrom nih makrocitov - megalocitov. V kri pride manj zrelih
itn.).
celic in razvije se huda anemija, ki jo še povečuje zvečana ob čutlji­
vost makrocitov za hemolizo. Poleg izrazite makrocitoze je v krvi
tudi močno zvišana koncentracija LDH, kar kaže na propadanje
6 Anemije, pri katerih prevladuje hemoliza
celic kostnega mozga.
Prizadeta je tudi bela krvna vrsta. V kostnem mozgu nastajajo Številne motnje, ki pripeljejo do zmanjšanega nastajanja eritrocitov,

orjaški metamielociti, ki verjetno propadejo, še preden pridejo v lahko povzroče tudi nastajanje nenormalnih eritrocitov, ki

kri. V periferni krvi so značilni hipersegmentirani nevtrofilci, pri imajo krajšo življenjsko dobo. Take anemije so sicer deloma tudi

hujši anemiji je levkopenija na račun nevtropenije. Prizadeta je tudi hemolitične, vendar v skupino hem olitičnih anemij uvrščamo le

megakariopoeza in s tem nastanek trom bocitov. anemije, kjer zvečana hitrost propadanja eritrocitov že sama
povzroči anemijo. Povečana hemoliza lahko nastane zaradi motenj
Demielinizadja pri pomanjkanju kobalamina še ni popolnom a v eritrocitu ali pa zaradi motenj zunaj eritrocita.

pojasnjena, vemo pa, da v te poškodbe ni vpletena folijska kislina.

Verjetno gre za dve poti, ki vodita v razvoj nevroloških okvar. Zaradi Hem olitičneanemijezaradi motenj vzgradbiali presnovi eritrocita
m otenj pri spremembi homocisteina v m etionin pri pomanjkanju (»korpuskularne« motnje) so večinoma prirojene ali pa gre za dedne

kobalamina je posledično motena tudi sinteza holina in holm vse­ bolezni. Izjema je npr. paroksizmalna nočna hemoglobinurija.

bujočih fosfolipidov, zavrta pa je tudi metilacija mielinskega bazič­

nega proteina. Po drugi strani pa pomanjkanje adenozilkobalamina Večina motenj zunaj eritrocita ("ekstrakorpuskularne" motnje), ki

zavre nastajanje sukcinilkoencima A (sukcinil-CoA) iz m etilm alonil- povzroče njegovo prezgodnjo lizo, pa je pridobljenih (npr. imunsko

CoA. Zaradi tega se ta in njegov prekurzor, propionil-CoA, nabirata povzročene hem olitične anemije).

144
Glede na mesto razpada eritrocitov ločimo inravaskularno od eks-
travaskularne hemolize.
Hemolitične anemije so po navadi normocitne ali mikrocitne
in normokromne s hiperplazijo eritropoetične vrste v kostnem
mozgu, v periferni krvi se pojavi več retikulocitov.
6.1 Hemolitične anemije zaradi motenj v eritrocitih
6.1.1 Dedne motnje v membrani ali citoskeletu eritrocitov
Podedovana sferocitoza (kongenitalni hem olitični ikterus ali
kronični familiarni ikterus). Deduje se avtosomsko dom inantno,
med vsemi primeri pa je do 30 % novih svežih mutacij. Povečana
je prevodnost membrane za Na+. Okrogli eritrociti so bolj izposta­
vljeni poškodbam v mikrocirkulaciji in manj odporni proti hemolizi.
Laboratorijsko ugotovim o manjšo osmotsko odpornost eritrocitov.
Po hujših hemolizah (hemolitična kriza) se v krvi pojavijo tudi eritro-
blasti kot odsev hiperplazije eritropoetične vrste v kostnem mozgu.
Vranica je lahko povečana (megalosplenija), vendar ne vedno in
tudi nima odločilnega pomena pri povečani hemolizi. Hemoliza je
ekstravaskularna. Bolezen je pogostna na severu Evrope, tudi pri nas
ni redka.
Redkejše so naslednje motnje v membrani eritrocitov, ki vodijo v hemolizo:
• Iz še ne povsem poznanih razlogov nastane hemoliza pri ljudeh brez
antigenov Rh.
• Eliptocitoza: Motnja je v citoskeletu, udeležen je tudi spektrin, vendar
etiopatogeneza še ni povsem pojasnjena. Poznana motnja je na stiku med
ankirinom, kloridnim kanalčkom in proteinom 4.1.
• Dedna piropoikilocitoza: Motnja v nastajanju tetramerov spektrina.
Koncentracija spektrina v eritrocitu je znižana, motnje so na proteinu 4.1.
V krvi se pojavijo mikrosferociti.
• Kserocitoza: Povečana je prevodnost za K \ pride do dehidracije
eritrocitov, MCHC se poveča. Nastajajo stomatociti, tarčne celice, ehinociti,
sferociti.
• Hidrocitoza: Povečana je kationska permeabilnost membrane. Porušeno
je Donnanovo ravnovesje, nastane osmozna hemoliza.
6.1.2 Pridobljene motnje v membrani eritrocitov
Paroksizmalna nočna hemoglobinurija je pridobljena hem olitična
anemija zaradi poškodbe membrane eritrocita. Prizadeti so lahko
tudi granulociti in trom bociti. Je razmeroma redka pridobljena
anemija, ki se pogosto pojavi skupaj s hem oglobinurijo, bolečinami
v trebuhu, utrujenostjo in trombozo. Vzrok je najverjetneje mutacija
zarodne celice in sicer na genu PIG-A, ki je odgovoren za sintezo
glikozilfosfatidilinozitola.Ta je vezavno mesto na m embrani celice za
številne proteine, med njimi tudi proteine, ki uravnavajo delovanje
komplementa. Iz propadlih celic se sprosti hem oglobin, ki pospeši
inaktivacijo NO v cirkulaciji in s tem povzroči vazokonstrikcijo ter
facilitira trom botične procese.
Celice z motnjo v membrani lahko izvirajo iz ene same z mutacijo
spremenjene matične celice, lahko pa pride še do kasnejših (dodatnih)
mutacij, saj pri nekaterih bolnikih opažamo več populacij eritrocitov, ki so
različno (pre)občutljivi za delovanje komplementa.
Takšni eritrociti so občutljivi za litično delovanje kom plem enta ne
glede na to, kako se aktivira. Ime m otnje izvira prav iz tega, ker
so takšni eritrociti občutljivi za spremembo pH, ki nastane med
spanjem ali pa med hudim telesnim naporom, ker pri tem pride
do nastanka komplem enta in posledične lize eritrocitov. Razvije se
anemija, v seču se lahko pojavi hem oglobin. Bolniki zato (zjutraj)
opazijo teman seč. Vzrok za bolečine v trebuhu so pri teh bolnikih
lahko poleg vazokonstrikcije tudi venske trom boze (vključno s
trom bozo hepatičnih ven!).
6.1.3 Encimske motnje v eritrocitih
Eritrociti sodijo med najbolj kisiku izpostavljene celice. Eden od
pom embnejših obram bnih mehanizmov so encimske reakcije,
v katerih nastajajo reducenti, ki preprečujejo peroksidacijo
m embran eritrocita in denaturacijo verig globina v Hb. Po drugi
strani pa m otnje v skupini encimov, ki sodelujejo v reakcijah za
nastajanje energije, potrebno za delovanje Na7K+-črpalke in s tem
za vzdrževanje normalnega volum na eritrocita (osmoza), prav tako
ahko povzročijo lizo eritrocitov.
Med bolje poznanimi encimskimi m otnjam i so naslednje:
• Pomanjkanje piruvat-kinaze je med dednim i m otnjam i pri
glikolitičnih encimih najbolj pogostna m otnja. Ko prim anjkuje
ATP, vstopajo natrijevi ioni in voda, volum en eritrocita se zato veča
in eritrocit postane bolj občutljiv za hemolizo v m akrofagnem
sistemu.
• Pomanjkanje glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze. Med drugim
je posledica zmanjšano nastajanje reduciranega glutationa, zato
nastanejo oksidacijske okvare membran eritrocita in oksidativna
denaturacija verig Hb. Te se v citoplazmi pojavijo v obliki
Heinzovih telesc. Pride do ekstravaskularne, v hujših prim erih tudi
do intravaskularne hemolize. Mutacija je vezana na kromosom X,
zato se napaka lahko polno izrazi pri moških, pri ženskah pa je
m otnja le delna. Navadno je m otnja asimptomatska, lahko pa
pride do hem olitične krize pri jem anju določenih zdravil (npr.
antimalariki) ali uživanju boba (favizem).
6.1.4 Motnje v sintezi globina
V različnih obdobjih človekovega razvoja se pojavljajo različni
hem oglobini, ki se razlikujejo po sestavi verig globina. Pri odraslih
je normalen hem oglobin sestavljen iz dveh verig alfa in dveh beta.
Kadar pride do motenj, gre ali za hemoglobinopatije, pri katerih
je napaka v aminokislinski sestavi verig Hb (kvalitativne motnje),
ali pa za talasemije, pri katerih so verige sicer normalne, a vse ne
nastajajo enako hitro (kvantitativne m otnje). Številne od teh m otenj
niso kom patibilne z življenjem, zato lahko pride do splavov, ali pa
otroci um ro kmalu po rojstvu. Nekatere m otnje v sintezi globina
pa so se izkazale celo kot fenotipsko ustrezne okolju (npr. večja
odpornost proti malariji).
• Hemoglobinopatije. Navadno sta verigi a normalni, verigi (3 pa
sta spremenjeni (npr. HbS = a2p2; pri verigi (3 je Glu na poziciji 6
zamenjan z Val). Hem oglobinopatij je prek 100 vrst, a so v naših
krajih zelo redke.V tropskih krajih je pogost HbS, pri katerem v
krvi opazimo srpaste eritrocite (drepanocite, sickle celi anemia).
Tak hem oglobin je v deoksigeniranem stanju manj topen,
zato kristalizira in nastaneta mehanična poškodba m em brane
in intravaskularna hemoliza zlasti v m ikrocirkulaciji. Prednost
takšnega hem oglobina je večja odpornost proti okužbi s
plazm odijem malarije, kar je vidno tudi iz geografske razširjenosti
teh vrst anemij.
• Talasemije. Teh je več vrst. Pri njih gre za kvantitativno m otnjo v
sintezi globina. Posledica je nabiranje neuporabljenih norm alnih
polipeptidnih verig in njihova precipitacija v eritrocitu v obliki
145
 vključenih "Heinzovih"telesc, kar vodi vhem olizo zaradi poškodbe
membrane krvničk. Te lahko propadejo že v kostnem mozgu.
Talasemija a je razširjena predvsem v južni Aziji, talasemija p pa
v Sredozemlju (mediteranska anemija). Talasemij je tudi več vrst.
Zaradi neučinkovitega nastajanja ene od verig lahko pride tudi
do kompenzacijskega nastajanja ene od fetalnih verig (največkrat
Y, nastaja torej tudi HbF = a 2Y2) in nastajajo različni spremenjeni
hem oglobini (pridružene hem oglobinopatije).
6.2 Motnje zunaj eritrocitov
6.2.1 Imunske hemolitične anemije
Pri transfuziji krvi, inkom patibilne v sistemu krvnih skupin ABO,
nastane intravaskularna hemoliza, ki je hud zaplet (glej seminar
Zapleti pri transfuziji krvi). Protitelesa anti-A in anti-B so večinoma
IgM. Ko reagirajo z antigeni na površini eritrocita, se nanje veže
še komplement, kar vodi do takojšnje intravaskularne hemolize
nasprotno od ekstravaskularne hemolize pri inkom patibilnosti
faktorja Rh, ker so protitelesa anti-Rh predvsem IgG, ki po navadi
ne vežejo komplementa in eritrociti razpadejo šele v makrofagnem
sistemu vranice.
Med avtoimunske hemolitiene anemije štejemo npr. tiste
im unohem olitične anemije, pri katerih nastajajo v organizmu
protitelesa proti antigenom lastnih eritrocitov. V grobem ločimo dva
tipa protiteles, ki se vežeta na membrano eritrocita in povzročita
njegovo lizo: topli in hladni aglutinini:
• Avtoimunske hemolitične anemije zaradi toplih protiteles
(pozitivni direktni Coombsov test) so pogostejše. Začasno se
pojavijo pri virusnih infektih (pljučnica), avtoimunskih boleznih,
lim fom ih in kronični lim focitni levkemiji. Hemoliza je lahke stopnje
ali pa močna in nastane naenkrat (virusni infekti). Etiopatogeneza
nastanka teh protiteles še ni povsem pojasnjena.
• Avtoimunska hemolitična anemija zaradi hladnih agluti-
ninov nastane zaradi protiteles, ki po vezavi z antigeni eritroci­
tov aglutinirajo eritrocite pri temperaturi, nižji od 37 °C, zato jih
im enujem o hladni aglutinini.To so protitelesa razreda IgM in jih
najdemo pri lim foproliferativnih boleznih, infekcijah z mikroorga­
nizmom Mycoplasma pneumoniae, citomegalovirusom itn. Če je
titer protiteles dovolj visok, nastane intravaskularna hemoliza v
kapilarah delov telesa, ki so najbolj izpostavljeni hladu. Imunske
in avtoimunske hemolitične anemije se lahko pojavijo tudi zaradi
zdravil.
6.2.2 Hemolitične anemije zaradi neposredne poškodbe eritrocitov
Hitrejše je propadanje eritrocitov v vranici pri boleznih, ki jih
spremlja hipersplenizem .T udi cela vrsta kemikalij lahko poškoduje
eritrocit v tolikšni meri, da hitreje propade (sulfonamidi, fenacetin,
naftalen..). "Kemične poškodbe" so najpogostejše s snovmi, ki
povzročijo nastanek prostih radikalov, ali pa same neposredno
delujejo kot oksidanti. Posledično pride do poškodb membrane
eritrocita in denaturacije globina. Posebno skupino sestavlja vrsta
toksinov, ki povzročijo hemolizo. Mednje spadajo toksini številnih
patogenih mikrobov, tudi strupi kač, pajkov in morskih vetrnic. V
naših krajih so stiki s tem i živalmi redki, a od njih najpogostejši s
kačami.
146
Hemolitične anemije lahko nastanejo tudi zaradi mehanskih
poškodb eritrocitov v mikrocirkulaciji pri m ikroangiopatijah zaradi
togosti žilnih sten, zlasti v kapilarah (npr. zaradi odlaganja fibrina
na endoteliju). Življenjska doba eritrocitov je zelo skrajšana tudi po
vsaditvi um etnih srčnih zaklopk. Eritrociti razpadejo že v krvnem
obtoku in pospešeno je tudi njihovo odstranjevanje v vranici.
7 Izpitne tem e
• Razloži znake in simptome anemij. Ali je anemija bolezen ali
posledica kakšne druge bolezni ali okvare? Ali so kakšne razlike v
znakih in simptomih, kadar se anemija razvije hitro ali počasi?
• Kaj je značilno za anemije zaradi okvare matičnih celic? Kdaj lahko
pride do tega? Ali je za ugotovitev napake dovolj laboratorijski
pregled krvi ali potrebujem o tudi vzorec kostnega mozga?
• Anemije zaradi pomanjkanja železa. Kaj so najpomembnejši
razlogi za pomanjkanje železa? Kako poteka metabolizem železa
v telesu (vnos, kislost želodčnega soka, prenosne beljakovine,
hranjeneje, izgube). Ali se izločanje železa poveča, če povečamo
vnos?
• Zakaj pri pomanjkanju železa nastane anemija? Zakaj je
hipokromna in zakaj mikro- ali normocitna?
• Razloži nastanek anemije pri a) kroničnih vnetjih b) drugih kro­
ničnih boleznih - pomen stresa c) kroničnih boleznih ledvic in
razloži metabolizem železa v teh primerih.
• Sideroblastne anemije: vzroki za nastanek. Razloži pomen
pomanjkanja vitam inov (katerih) in encimov (katerih) pri nastanku
sideroblastnih anemij. Kaj so sideroblasti in kje jih najdemo?
• Imunsko povzročene hem olitične anemije: mehanizem nastanka
anemije in tipi teh hem olitičnih anemij.
• Hemolitične anemije zaradi motenj hemoglobina. Tipi anemij in
mehanizem nastanka anemije.
• Hemolitične anemije zaradi m otenj zunaj eritrocita (žilne motnje,
hipersplenizem, umetne srčne zaklopke).
• Posthemoragična anemija: pomisli na vajo Krvavitev in razloži
nastanek anemije. Katera od definicij anemije bi bila tu najustre­
znejša? Zakaj ima vsaka od definicij anemije pomanjkljivosti in
katere so?
8 Viri
Andoljšek D in sod. Bolezni krvi in krvotvornih organov. V: Kocijančič A,
Mrevlje F (ur). Interna medicina. Ljubljana: DZS, 1993; 947-82.
Hillman RS et al. Anemia etc. In: Fauci AS et al (eds). Harrison's principles of
internal medicine. 14,hed. Auckland: Me Graw Hill, 1998; 1:638-79.
Hillman RS. Disoreders of hematopoetic system. In: Fauci AS et al (eds).
Harrison's principles of internal medicine. 14th ed. Auckland: Me Graw Hill,
1998;1:334-9.
Schrier SL. Hematology. In: Medicine. Scientific American, 1988; p p l/1 -
IV/11.
Sief CA. Hematopoietic growth factors. J Clin Invest 1987; 70:1549-57.
Spangrude GJ, Heimfeld S, Weissman IL. Purification and characterization of
mouse hematopoietic stem cells. Science 1988; 241: 58-62.
Šuput D. Patofiziologija anemij. V: Kržišnike (ur). Izbrana poglavja iz pediatrije.
Ljubljana, 1992; 93-102.
Tanner MJA.The acid test for band 3. Nature 1996; 382:209-10.
Wintrobe M. Clinical hematology. Philadelphia: Lea & Febiger, 1974.
 TROMBOZA IN HEMORAGIČNA DIATEZA
Dušan Šuput

1 Uvod: normalna hemostaza 148

1.1 Primarna hemostaza 148
1.1.1 Vazokonstrikcija po poškodbi 148
1.1.2 Trombociti 148
1.2 Sekundarna hemostaza - koagulacija krvi in fibrinoliza 148
1.2.1 Ekstrinzična pot koagulacije 149
1.2.2 Skupna pot koagulacije 149
1.2.3 Intrinzična pot koagulacije 149
1.2.4 Poti, odgovorne za zaustavitev koagulacije - negativne povratne
zanke 150
2 Testi hem ostaze 150
2.1 Testi prim arne hem ostaze 150
2.1.1 Čas krvavitve 150
2.1.2 Število tro m b o citov 150
2.1.3 M erjenje hitrosti agregacije tro m b o citov 150
2 .1.4 Sekrecijske m o tn je tro m b o citov 151
2.2 Testi sekundarne hem ostaze - koagulacije 151
2 .2.1 PTČ (PTT): parcialni tromboplastinski čas
ali dvostopenjski Quickov test 151
2.2.2 PČ (PT): protrombinski čas ali enostopenjski Quickov test 151
2.2.3 Trombinski čas 151
2.2.4 Reptilazni čas 151
2.2.5 M erjenje koncentracije specifičnih faktorjev koagulacije 151
2.2.6 Ugotavljanje prisotnost antifosfolipidnih protiteles 151
2.2.7 Ugotavljanje protrom botičnih stanj 151
3 Hem oragična diateza in trom boza 151
3.1 M o tn je prim arne hem ostaze 151
3.1.1 M o tn je žilne stene 151
3.1.2 M o tn je tro m b o citov 152
3.2 M o tn je koagulacije 152
3.2.1 Hem oragična diateza 152
3.2.2 Diseminirana intravaskularna koagulacija - DIK 153
3.2.3 Tromboza 153
4 Zaključek 154
5 Izpitne te m e 154
6 Vir 154

147
 Tromboza in hemoragična diateza
Hemoragična diateza in tromboza se razvijeta, kadar pride do
iztirjenja normalnih procesov hemostaze. Zaradi mikrotravm,
predvsem pa ob večjih poškodbah, je za preživetje organizma
nujno, da se prepreči iztekanje krvi iz poškodovanih žil. Proces
strjevanja krvi je običajno uspešen, razen v primerih raztrganja
večjih žil. Posledice takšnih stanj obravnavamo posebej pri vaji
"Motnje prelivanja telesnih tekočin" in pri poglavju "Krvavitev in
šok". V tem poglavju so predstavljeni procesi normalne hemostaze
in patofizioloških procesov, ki vodijo bodisi v hemoragično diatezo,
trombozo, ali pa hkraten potek obeh zapletov.
Hemoragična diateza (nagnjenost h krvavitvam) je razmeroma
redko bolezensko stanje, pogosteje nastopi ob zdravljenju
(tipično: antikoagulantno zdravljenje). M otnje hemostaze v smeri
hemoragične diateze lahko dokaj natančno ugotavljam o s številnimi
rutinskimi testi in z meritvami koncentracije faktorjev koagulacije
v krvi. Nasprotno pa je tromboza zelo pogosta, rutinskih testov z
veliko napovedno vrednostjo pa je malo.
1 Uvod: normalna hemostaza
Proces hemostaze običajno sproži poškodba žile - poškodba
endotelijskih celic in razgaljenje subendotelija. V osnovi ločimo dva
procesa, ki se ob poškodbi žile sprožita hkrati, potekata pa različno
hitro: primarna in sekundarna hemostaza. Primarno hemostazo
lahko (umetno) razdelimo na žilno in trom bocitno fazo, sekundarno
hemostazo pa na proces koagulacije in proces razgradnje fibrina -
fibrinolize.
1.1 Primarna hemostaza
Primarna hemostaza je najhitrejši način zaustavitve krvavitve.
Udeleženi sta predvsem dve komponenti: gladke mišične celice
žilne stene, ki povzroče vazokonstrikcijo in trombociti, ki se po
lepljenju na žilno steno (adhezija) aktivirajo in prično "lepiti" tudi
med seboj (agregacija). Morebitne m otnje primarne hemostaze
lahko najpreprosteje ugotovim o s testom krvavitve, vendar z njim
ne moremo ugotoviti, ali je m otnja v žilni steni ali pri delovanju
trom bocitov.
1.1.1 Vazokonstrikcija po poškodbi
Takoj po poškodbi pride do izločanja vazokonstriktornih snovi tako
iz živčnih končičev kot iz endotelijskih celic. Kontrakcija gladkih
mišičnih celic lahko začasno zaustavi krvavitev in s tem podpre
druge procese hemostaze.
1.1.2 Trombociti
Na subendotelij (kolagen!) in na poškodovane endotelijske celice
(pomen adhezijskih molekul, von VVillebrandovega faktorja itd.) se
adherirajo trom bociti in se pri tem aktivirajo, kar sproži kaskado
dogodkov, med katere sodi tudi agregacija trom bocitov.
148
Adhezija trombocitov
Za adhezijo je sprva pomembna vezava trom bocitnega
glikoproteinskega receptorja za kolagen s kolagenom, kar sproži
aktivacijo trom bocitov. Pri tem se v membrani pojavijo novi
receptorji, prek katerih se adhezija učvrsti. Ti receptorji so praviloma
sestavljeni iz posameznih di- ali trim ernih glikoproteinov (GP) -
integrinov, ki so podenote receptorjev.
Aktivacija trombocitov
Poleg vezave na kolagen aktivira trom bocite tudi trom bin prek
PAR {protease-octivated receptor - trom bocitnega receptorja, ki
ga aktivira proteaza) in ADP (prek purinergičnih receptorjev na
trom bocitu). Sprva pride do heterodimerizacije ali trimerizacije
posameznih glikoproteinov (GP), ki s tem postanejo receptorji oz.
vezavna mesta za druge molekule na endotelijskih celicah in v krvi.
Vezavno mesto oziroma receptor za von VVillebrandov faktor
(vWF) je kompleks GP-1b/IX/V. vWF nastaja v endotelijskih celicah
in se sprošča v kri, kjer deluje kot prenašalec faktorja Vlil, ki je vpleten
v koagulacijske procese. Pri primarni hemostazi pa je pom em bno to,
da je vWF vsidran tudi na površini endotelijskih celic, zato povezava
vWF s svojim receptorjem na površini trom bocita učvrsti adhezijo
trom bocitov na žilno steno.
Aktivacija trom bocitov je skupek kompleksnih procesov, med
katerimi so pomembnejši naslednji:
• relokalizacija/prenos negativno nabitih fosfolipidov (fosfatidilserin,
fosfatidiletanolamin) na zunanjo stran membrane, ki s tem postane
sestavni del procesa koagulacije (glej sekundarno hemostazo);
• aktivacijafosfolipazeC(PLC),takodaizmembranskihfosfolipidovnastaneta
diacilglicerol (DAG) in IP3; IP3 povzroči sproščanje intracelularnih zalog
Ca2\ DAG pa aktivira proteinsko kinazo C (PKC), ta fosforilira lipokortin in
s tem omogoči delovanje fosfolipaze A2(PLA2); PLA2 odcepi arahidonsko
kislino iz membranskih fosfolipidov; arahidonska kislina je substrat
ciklooksigenaze, v encimski reakciji nastajajo ciklični endoperoksidi v
trombocitih npr. tromboksan (TXA-2), ki je močan aktivator trombocitov
(ena od + povratnih zank);
• degranulacija trombocitov (vloga IP3): iz a-granul se sprostijo številni
faktorji, ki sodelujejo v nadaljnji aktivaciji in agregaciji trombocitov,
koagulaciji in reparaciji (npr. tromboglobulin,TGF-p, PDGF - rastni faktor
iz trombocitov, faktorja V in XIII, trombocitni faktor 4 -TF4, vWF, fibrinogen,
itd.), iz gostih granul pa ADP, ATP, kalcijevi ioni in serotonin;
• heterodimerizacija še drugih GP, ki omogočijo agregacijo trombocitov.
Agregacija trombocitov
Heterodimerizacija GP llb in GP lila v GP-llb/llla, ki je membranski
receptor za fibrinogen, pa tudi za vWF in nekatere druge molekule
(fibronektin, vitronektin, trombospondin), omogoči medsebojno
"lepljenje" trom bocitov: agregacijo. S tem lahko nastane trom bocitni
čep, ki se nato zaradi procesov aktivacije trom bocitov skrči, v
kar so vpleteni Ca2+ in kontraktilni elementi v bližini membrane
trom bocita.
1.2 Sekundarna hemostaza - koagulacija krvi in fibrinoliza
Sekundarna hemostaza je proces koagulacije, ki z nastankom
fibrinskega čepa zagotovi učvrstitev zapore na mestu poškodbe,
po zacelitvi poškodbe pa fibrinoliza razgradi fibrinski čep in s tem
om ogoči ponoven pretok krvi.
 Prekurzorji faktorjev COO
II, VII, IX, X, beljakovini C in S I
CH 2
glutamilni ostanek
I
ch2
antagonist vitamina K I
— N H — CH— CO —
reducirani
J vitamin K
j HCO3 J
vitamin K -
epoksid-reduktaza
\ f oksidirani^
vitamin K
) { O2 ! 1
[ karboksilaza j

C O O '... Ca2+ vezava na

fosfolipide
I Í
c h 2— COO*
I
Karboksilirani y - karboksilirani
ch2
II, VII, IX, X, glutamilni ostanek
beljakovini C in S I
— NH — CH — CO —
Slika 1. Karboksilacija profaktorjev koagulacije. Prekurzorji profaktorjev morajo biti karbokslilirani, da se lahko prek kalcijevih ionov povežejo s fosfolipidi
in tako vstopijo v reakcije z drugimi faktorji in kofaktorji koagulacije.

Čeprav se koagulacija sproži hkrati s prim arno hemostazo, pa Karboksilacija je namreč potrebna, da pozitivno nabiti kalcijevi
celoten proces za njo nekoliko zaostaja, saj so v koagulacijo vpleteni ioni lahko učvrste povezavo med skupino COO" na teh faktorjih
številni elementi in kaskada zaporednih encimskih reakcij, ki vodijo in negativno nabitim i fosfolipidi ter s tem om ogočijo tvorbo
v strjevanje krvi. Tako primarna kot sekundarna hemostaza sta kompleksov med posameznimi elementi koagulacije. Kadarkoli
pozitivni povratni zanki, ki se tudi medsebojno pospešujeta. Že so v procesu aktivacije potrebni kalcijevi ioni, so v reakcijo
koagulacija, sprožena v enem m ililitru krvi, bi lahko ob odsotnosti vpleteni karboksilirani faktorji in kofaktorji koagulacije na površini
negativnih povratnih zank strdila vso kri v organizmu v manj kot fosfolipidov.
eni minuti. Za negativne povratne zanke so odgovorne zdrave
endotelijske celice v nepoškodovanih delih cirkulacije in sestavine
krvi, ki hemostazo zaustavljajo in so na koncu odgovorne tudi za 1.2.1 Ekstrinzična pot koagulacije je odgovorna za začetek procesa
razgradnjo nastalega fibrina. Zdrave endotelijske celice namreč z
Pri poškodbi tkiva se sprosti tkivni faktor (TF), ki se veže na aktivni
izločanjem prostaciklina in dušikovega oksida (NO) ter z molekulami
faktor Vila. Ta kompleks reagira s proencim om X in ga aktivira,
na svoji površini, ki aktivirajo antikoagulacijske poti, preprečijo
nastane aktivni faktor (encim) Xa. Poleg tega Vila lahko cepi tudi
širjenje procesa hemostaze v neprizadeta področja cirkulacije.
IX—>IXa.
Xa je že skupno mesto delovanja ekstrinzične in intrinzične poti
Koagulacija (strjevanje krvi) poteka po intrinzični in ekstrinzični
koagulacije; od tu dalje poteka proces po eni, skupni poti..
poti, v obeh pa imajo pospeševalno vlogo trom bociti s snovmi, ki
jih izločajo iz svojih granul in s fosfolipidi, na katerih se odvija več
sklopljenih encimskih procesov v koagulacijski kaskadi.
1.2.2 Skupna pot koagulacije
Faktorje koagulacije lahko razdelimo v naslednje skupine:
Xa vstopa v kompleks s faktorjem II (protrom bin), faktorjem Va,

• (pro)encimi - serinske proteinaze: II, VII, IX, X, XI, XII in proteina Ca2+ in fosfolipidi. Po proteolizi iz protrom bina nastane trom bin, t.j.

C, S, ki nastajajo v jetrih. Pomembni so predvsem faktorji II, VII, IX faktor Ha.

in X ter proteina C in S
• kofaktorji: V, VIII, TF (tkivni faktor) Trombin je proteaza, ki cepi številne m olekule in jih s tem aktivira:

• fosfolipidi z negativno nabito površino faktor V->Va, VIII—>Vllla/ XI—>Xla, XIII—>Xllta. Za zaustavitev krvavitve

• kalcijevi ioni je ključna cepitev faktorja I, fibrinogena, v fibrin. M onom eri fibrina

• fibrinogen polimerizirajo, z am idnim i vezmi pa polim ere učvrsti faktor Xllla

• vloga von VVillebrandovega faktorja v koagulaciji je le prenos (ko) (transamidaza).

faktorja Vlil po k r v i.

Aktivacija vsakega izmed profaktorjev (proencimov) poteka na
površini fosfolipidov ob prisotnosti aktiviranega faktorja (encima),
kofaktorja in kalcijevih ionov. Profaktorji II, VII, IX, X in proteina C,
S pa ne morejo vstopati v proces koagulacije, dokler ne pride do
njihove karboksilacije, za kar pa je potreben vitam in K (glej sliko 1).
1.2.3 Intrinzična pot koagulacije
se prične z razkritjem močeče površine - subendotelija. V prvi
stopnji v reakciji med Hagemanovim faktorjem (XII), kininogenom
z veliko molsko maso (HMWK) in prekalikreinom pride do aktivacije
Hagemanovega faktorja - Xlla.Ta stopnja je enaka začetku nastajanja
kininov pri vnetju (glej poglavje "Vnetje").

149
 Po klasični razlagi, temelječi predvsem na poskusih in vitro, v
intrinzični poti koagulacije Xlla aktivira faktor XI -> Xla, vendar pa se
je izkazalo, da je za aktivacijo XI odgovoren predvsem trombin,
torej je intrinzična pot predvsem pospeševalec z ekstrinzično potjo
začete koagulacije. Faktor Xla ob prisotnosti fosfolipidov in Ca2* cepi
faktor IX -» IXa. IXa v komplesu s faktorjem X in Vlila na fosfolipidih
ob prisotnosti Ca2' cepi faktor X in ga s tem aktivira -> Xa in proces
se nato nadaljuje po skupni poti koagulacije.
Hemofilija je tako znana bolezen, da sodi že v splošno izobrazbo -
gre za pomanjkanje faktorja VIII (hemofilija A) ali faktorja IX (hemo­
filija B).
Kako si lahko razložimo, da je hemoragična diateza pri hemofiliji tako
zelo huda, ob tem da nobeden od obeh vpletenih faktorjev ne nastopa v
ekstrinzični poti koagulacije, ki ravno tako pripelje do tvorbe fibrinskega
čepa?
V plazmi se nahaja inhibitor tkivnega faktorja oz. kompleksa TF, Vila in
X (TFPI - tissue factor pathway inhibitor). Po nekaterih domnevah naj bi
proteaze, nastale v skupni poti koagulacije, aktivirale TFPI in tako zaustavile
ekstrinzično pot koagulacije, kar lahko razloži pomen intrinzične poti.
Zaenkrat vpletenost nobenega od faktorjev še ni nedvomno potrjena, vemo
pa, da je TFPI vezan na lipoproteine, in da ga heparin lahko sprosti tudi iz
endotelijskih celic in iz trombocitov.
1.2.4 Poti, odgovorne za zaustavitev koagulacije - negativne povratne
zanke
Koagulacija je skupek pozitivnih povratnih zank. Zaustavijo jo
lahko negativne povratne zanke in stičišče večine izmed njih je na
endotelijskih celicah, ki ne preprečujejo le adhezije in aktivacije
trom bocitov (vloga NO, prostaciklina, ekto-ADPaze itd.), temveč
proizvajajo tudi heparan-proteoglikane, antitrom bin, TFPI in
trom bom odulin. Poleg tega intaktne endotelijske celice izločajo
tudi snovi, ki sprožijo fibrinolizo: npr. tkivni aktivator plazminogena
(tPA) in urokinazo.
Vloga antitrombina III (AT III)
AT III se aktivira ob prisotnosti heparansulfata oz. heparan-
proteog lika nov, še močneje (približno 1000 x) pa ob prisotnosti
heparina. AT III z vsemi proteaznimi faktorji koagulacije tvori
komplekse v razmerju1:1 in jih s tem inaktivira.
Vloga trombomodulina ter proteinov Cin S
Trom bom odulin je proteoglikan, prisoten na površini zdravih
endotelijskih celic. Ob vezavi na trom bom odulin pride trom bin
v bližino proteina C, ki je vezan na svoj receptor na membrani
endotelijskih celic. Trombin nato cepi protein C ter ga s tem aktivira
-> Ca. Sproščeni in aktivirani protein Caob prisotnosti proteina S cepi
Va in Vlila ter ju tako inaktivira.
Fibrinoliza
tPA in urokinaza cepita plazminogen na plazmin in delček, ki je
podoben epitelijskemu rastnemu faktorju (EGF). Plazmin cepi
fibrinsko mrežo, pri tem čemer nastajajo razgradni produkti, ki
jih lahko m erimo za oceno neželene koagulacije pri trombozah.
150
Fibrinolizo zaustavljajo zaviralci aktivatorjev plazminogena in a2-
antiplazmin, ki neposredno zavira plazmin.
2 Testi hemostaze
S testi primarne hemostaze merimo bodisi delovanje žilne faze in
trom bocitov (čas krvavitve), ali pa m otnje delovanja trombocitov, s
testi koagulacije in fibrinolize pa nagnjenost k povečani ali zmanjšani
koagulaciji krvi, torej m otnje sekundarne hemostaze.
2.1 Testi primarne hemostaze
Ob normalnem številu trom bocitov v krvi lahko pridedo hemoragične
diateze bodisi zaradi zdravil (npr. objem anju aspirina!), ali pa dednih
in pridobljenih motenj. Kljub temu da obstaja več sodobnih testov
funkcije trom bocitov (npr. m otenj adhezije zaradi pomanjkanja vWF,
motenj od trom bocitov odvisne koagulacije), pa ti testi še niso bolj
občutljivi od merjenja časa krvavitve, ki pa tudi ni najprimernejši
napovedni test za nevarnost krvavitve npr. pri operacijah.
2.1.1 Čas krvavitve
Test krvavitve: vbodem o ušesno mečico in v enakih časovnih
intervalih (npr. 5 s) popivnam o kri. Ko krvavitev preneha, preštejemo
število madežev, pom nožim o s časovno enoto in dobim o čas
krvavitve. Zaradi standardizacije uporabim o rezilo s standardno
globino in dolžino. Čas krvavitve je podaljšan pri žilnih m otnjah in
pri motnjah trom bocitov.
2.1.2 Število trombocitov
Trombociti nastajajo iz megakariocitov. Njihova normalna koncen­
tracija v krvi obsega velik razpon med 150-450 x 109/l (150.000 do
450.000 /pl). Število trom bocitov v krvi je, tako kot večina merljivih
količin v organizmu, v dinamičnem ravnovesju med nenehnim na­
stajanjem in propadanjem.
Število trom bocitov se zato lahko zmanjša zaradi zmanjšanega na­
stajanja (bolezni kostnega mozga, nekatera zdravila, ionizirajoča
sevanja) ali povečane porabe / propadanja. Pri trom bocitopeniji
pride do m otenj šele, ko pade koncentracija trom bocitov v krvi pod
50 x 109/l (50.000/pl), resnejše m otnje pa nastanejo pri koncentraci­
jah pod 20 x 109/l (20.000 /pl). Za vzdrževanje vsaj delne integritete
žilne stene je potrebno najmanj 5 -1 0 x 109/l (5.000 do 10.000 /pl)
trom bocitov v krvi.
Trom bocitopenijo torej ugotovimo, kadar koncentracija trom boci­
tov upade pod 150x 109/l (150.000/1 pl) krvi.
2.1.3 Merjenje hitrosti agregacije trombocitov
Funkcijo agregacije testiramo z agregometromv v katerem aktiviramo
trombocite v s trombociti obogateni plazmi z enim od agonistov agregacije.
Zaradi standardizacije meritev se kot agonist uporablja antibiotik ristocetin.
Ob uporabi tega testa izrazimo agregabilnost trombocitov s koncentracijo
ristocetina, ki povzroči agregacijo 30 % trombocitov. Za aktivacijo in
agregacijo trombocitov lahko uporabimo tudi druge agoniste, vendar je
zaradi njihove variabilne aktivnosti rezultate težje standardizirati.
2.1.4 Sekrecijske motnje trombocitov
Ugotavljamo lahko tudi sekrecijske motnje, vendar na te teste vplivajo
številne snovi, vključno z zdravili. Zato manjših sekrecijskih motenj ne
moremo zagotovo povezati z motnjami krvavitve.
2.2 Testi sekundarne hemostaze - koagulacije
S testi koagulacije ugotavljam o m otnje v intrinzični, ekstrinzični in
skupni poti koagulacije, poleg tega pa lahko ocenjujem o tudi potek
koagulacije pri trombozah npr. z merjenjem razgradnih produktov
fibrina.
2.2.1 PTČ (PTT): parcialni tromboplastinski čas ali dvostopenjski
Quickov test
Plazmo pomešamo s kaolinom (močeča površina), počakamo
ustrezen čas ter dodam o fosfolipide (cefalin) -> v nekaj 10 s nastane
fibrin.
kaolin + citratna plazma + čas->—>+ cefalin + Ca2 -> fibrin
S tem testom odkrivam o m otnje INTRINZIČNE POTI koagulacije.
PTČ je podaljšan zaradi napake na enem od naslednjih faktorjev
koagulacije: HMWK, XII, prekalikrein, XI, X, IX , VIII, V, II in I (faktorji
intrinzične in skupne poti). Za natančnejšo določitev izvedemo tudi
meritev protrombinskega časa.
2.2.2 PČ (PT): protrombinski čas ali enostopenjski Quickov test
S tem testom ugotavljam o m otnje v EKSTRINZIČNI POTI koagulacije,
torej na faktorjih X in VII. Izvedemo ga tako, da plazmi dodam o tkivni
faktor -> v 9-10 s nastane fibrin:
Tromboplastin (TF in fosfolipidi) + citratna plazm a + Ca2* ->
fibrin
Merimo m otnje v ekstrinzični in skupni poti, v principu torej napake
na faktorjih I, II, V, VII, ali X .
Pri obeh testih (PTČ in PČ) je možna tudi napaka predvsem na
faktorju II ali V, pa tudi na drugih, zato je sm otrno izvesti tudi druge
teste koagulacije, čeprav s PČ in PTČ že natančneje ugotovim o ali
je napaka na intrinzični, ekstrinzični ali skupni poti. Za natančnejšo
določitev so potrebni še specifični testi.
2.2.3 Trombinski čas
plazma + trom bin -> fibrin
Trombinski čas je lahko podaljšan zlasti ob prisotnosti inhibitorjev
trom bina v plazmi, kar lahko ugotovim o s ponavljanjem testa ob
redčenju plazme.
2.2.4 Reptilazni čas
Z reptilaznim časom lahko ugotavljamo morebitno prisotnost inhibitorjev
trombina v krvi; trombinski čas je podaljšan, reptilazni pa normalen tudi v
primeru motenj koagulacije zaradi prisotnosti heparina.
Plazma + "reptilaza" (= toksin kače, ki deluje enako kot trombin) -> fibrin
2.2.5 Merjenje koncentracije specifičnih faktorjev koagulacije
uporabljam o zelo redko.
2.2.6 Ugotavljanje prisotnosti antifosfolipidnih protiteles
- pri nekaterih avtoimunih boleznih, npr. pri sistemskem eritematoznem
lupusu (SLE), ta protitelesa motijo tudi koagulacijo.
2.2.7 Ugotavljanje protrombotičnih stanj
Zazdaj je malo zanesljivih testov, uporabljajo meritve razpadnih
produktov fibrina (D-dimer), m eritve aktivnosti nekaterih faktorjev
koagulacije, meritev koncentracije in aktivnosti antikoagulacijskih
faktorjev proteina C, proteina S in antitrom bina (AT III).
V protrom botično stanje je vpletena tudi leidenska mutacija faktorja
V (mutirani faktor Va je odporen proti razgradnji s proteinom C).
3 Hemoragična diateza in tromboza
Znaki m otenj strjevanja krvi so lahko opazni na bolniku in so
značilni bodisi za m otnje primarne bodisi sekundarne hemostaze
- koagulacije.
Za motnje primarne hemostaze so pri hemoragični diatezi
značilne krvavitve v kožo in sluznice.
• petehije: majhne, pikčaste krvavitve
• purpura: obsežna področja petehij, ki se lahko med seboj zlivajo
• ekhimoze: krvave lise; običajno se pojavijo namestih, kjer je pritisk
na kožo (pod uro, pasom, elastiko v nogavicah, v perilu...)
Za vse naštete m otnje je značilno, da so v ravni kože, zato jih ne
m oremo otipati.
Za koagulopatije so značilni hematomi, ki so močno izbočeni iz
okolice. Značilne so krvavitve v sklepe, notranje organe in votline.
Nevarne so velike izgube krvi (v prebavila, med mišicami, v druge
telesne votline), ali pa intrakranialne krvavitve (glej seminar
"Povečan intrakranialni pritisk"). Na bolniku lahko izm erim o npr.
povečan obseg udov, sklepov itd.
Vidni znaki venskih tromboz so različni pri trom bozi globokih ali
pa povrhnjih ven. Pri trom boflebitisu (vnetje in trom boza povrhnjih
ven) so vidni in tipljivi znaki vnetja vzdolž vnete vene ali na mestu
varice. Po fibrozaciji lahko na koži ostanejo brazgotine, ki jih lahko
tudi zatipamo. Pri trom bozi globokih ven, t.j. flebotrom bozi, je lahko
koža nekoliko pordela in topla, prizadeta okončina pa je predvsem
boleča in njen obseg je povečan zaradi otekline.
Pri (m ikro)trom botičnih zapletih zaradi m otenj primarne hemostaze
pogosto ni vidnih znakov, lahko pa pride tudi do obsežnih nekroz,
vidnih na koži (primer trom botične trom bocitopenične purpure -
TTP).
3.1 Motnje primarne hemostaze
3.1.1 Motnje žilne stene
M otnje žilne stene so lahko prirojene (npr. dedne teleangiektazije)
ali pridobljene (iatrogeno, v starosti, ob im unskih zapletih...).
151
 Pri prirojenih m otnjah gre največkrat za m otnje v sintezi kolagena,
zato so žile v mikrocirkulaciji bolj fragilne in že ob majhnih poškodbah
lahko pride do petehij ali ekhimoz, vidnih na koži in sluznicah.
Pri pridobljenih motnjah gre največkrat za enega od dveh vzrokov:
vpletenost imunskih procesov ali pa pridobljene m otnje v sintezi
kolagena. Pri slednjih lahko navedemo pomanjkanje vitamina
C (skorbut, krvavitve v dlesni) ali pa senilno purpuro, ki nastane
zaradi upočasnjene sinteze kolagena in poškodb kolagena zaradi
sladkorne bolezni, prostih radikalov itd.
3.1.2 Motnje trombocitov
Trombocitopenija
Hujša hemoragična diateza se pri trom bocitopeniji običajno pojavi
šele pri desetkratnem zmanjšanju normalne koncentracije tro m b o ­
citov v krvi. Kot je bilo že omenjeno, je število trom bocitov odvisno
od nastajanja in propadanja oz. porabe. Vzroki za trom bocitope-
nijo so zato lahko m otnje v nastajanju (pri malignih obolenjih in
njihovem zdravljenju -citostatiki, sevanja), ali pa pospešeno pro­
padanje zaradi imunskih in avtoimunskih zapletov pri nekaterih
okužbah, imunski trom bocitopenični purpuri (ITP, včasih imenovani
"idiopatska") in pri mikroangiopatijah. Predvsem pri slednjih lahko
pride do hudih zapletov, ko hkrati potekata tromboza in hemoragič­
na diateza (primer trom botične trom bocitopenične purpure).
Pri pomanjkanju železa, kroničnih okužbah in nekaterih m alignom ih
pa pri bolniku lahko najdemo tudi povečano število oz. koncentracijo
trom bocitov v krvi.
Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)
TTP je resen zaplet, ki seje v preteklosti pogosto kočal s sm rtjo (85
do 100 % !). Smrtnost je takšna še danes v primeru, da zapleta ne
prepoznamo dovolj hitro, sicer pa se je ob ustreznem zdravljenju
zmanjšala na 10 do 30 %.
Redka je dedna nagnjenost k TTP, pogosteje pa nastane kot
posledica protiteles proti encimoma, ki iz polimera vWF cepita
manjše fragmente vWF. Normalno v krvi cirkulirajo manjši m ultim eri
vWF, pri okvarah enega od obeh encimov pa so zato v krvi prisotni
večji fragm enti m ultim erov vWF, ki bolj pospešujejo adhezijo
in agregacijo trom bocitov kot manjši m ultimeri. Za začetek in
nadaljevanje poteka TTP so verjetno pom em bni še drugi, ne docela
pojasnjeni razlogi. Med njimi so na prvem mestu mikroangiopatije.
Za TTP so značilni: hemolitična anemija (zaradi mikroangiopatij),
tromboza žil v mikrocirkulaciji (je m ikroangiopatija vzrok ali
posledica?), nevrološke motnje, odpoved ledvic in vročina.
Trombociti se porabljajo in mašijo žile (večorganska odpoved zaradi
zmanjšane perfuzije), hkrati pa jih je premalo, da bi zaustavljali
krvavitve v drugih predelih cirkulacije (hemoragična diateza).
Motnje funkcije trombocitov so včasih poimenovali s skupnim imenom
"trombastenije". Vzrok za m oteno funkcijo so lahko zdravila (aspirin),
dodatki k hrani (npr. omega-3-maščobne kisline), dedne m otnje
(kot npr. Bernard-Soulierov sindrom, Glanzmannova trombastenija),
ali pa pom anjkanje substrata za vezavo na endotelijske celice, npr.
vWF.
• Aspirin zavre ciklooksigenazo in s tem prepreči nastanek trom bo-
ksana A2 (TXA-2), kar zmanjša aktivacijo trom bocitov in njihovo
agregacijo.
152
• nenasičene omega-3-maščobne kisline povzročijo, da nastaja
več PGI-3 , ki je močnejši zaviralec adhezije in aktivacije tro m ­
bocitov kot PGI-2. Hkrati namesto TXA-2 nastaja več TXA-3, ki je
šibkejši aktivator trom bocitov.
• Pomanjkanje vWF prepreči čvrsto adhezijo trom bocitov na žilno
steno, po drugi strani pa je v krvi manj faktorja Vlil, ki prost v krvi
hitro razpada. Zato pride pri pomanjkanju vWF tako do motenj
primarne kot sekundarne hemostaze, stanje je podobno kot pri
hemofilijah - gre za von W illebrandovo bolezen.
• Bernard Soulierov sindrom: gre za pomanjkanje receptorja za vWF, zato
je motena adhezija trombocitov na žilno steno, pa tudi njihova aktivacija.
• Glantzmannova trombastenija je posledica pomanjkanja receptorja za
fibrinogen GPIIb/llla, zato je motena agregacija trombocitov.
3.2 Motnje koagulacije
M otnje koagulacije razdelimo na motnje, pri katerih je v ospredju 1)
hemoragična diateza, 2) tromboza ali 3) oboje hkrati - npr. disemi-
nirana intravaskularna koagulacija (DIK).
3.2.1 Hemoragična diateza
Pomanjkanje večine faktorjev koagulacije lahko poveča nagnjenost
k krvavitvam, vendar prevladujejo predvsem genetske okvare fak­
torjev Vlil, IX (hemofilija A in B) ter pomanjkanje vWF(von VVillebran-
dova bolezen).
Hemofilija
Pri hem ofiliji A je odsoten ali pa manj aktiven faktor VIII, pri hemofilji
B pa faktor IX. Težavnost bolezni je odvisna od preostale aktivnosti
teh faktorjev. Motena je intrinzična pot koagualcije. Čas krvavitve ni
podaljšan, ker ni motenj primarne hemostaze, podaljšan pa je PTČ.
PČ je normalen, ker ekstrinzična pot koagulacije poteka nemoteno.
Za hem ofilijo je značilno, da se že ob manjših poškodbah žil krvavitev
ne zaustavi trajno, saj je za to potreben fibrinski čep. Ob udarcu
pride do hematomov, ki so lahko zelo obsežni. Takšne krvavitve
lahko celo ogrožajo življenje (glej poglavje "Krvavitev in šok" in
vajo "Prelivanje telesnih tekočin"). Kri se lahko nabira tudi v telesnih
votlinah, hitreje pride tudi do krvavitev v možgane (npr. subduralni
hematom in posledičen porast intrakranialnega tlaka). Do poškodb
žil lahko pride tudi brez udarcev predvsem v sklepih (kolki in še zlasti
kolena). Razvijejo se hemartroze s hudimi deformacijami sklepov
(vloga prostih radikalov - Fentonove reakcije).
Hemofilije ne moremo ozdraviti, zdravimo pa jo z dodajanjem
faktorja Vlil ali IX (npr. s koncentrati plazme več donorjev), zaradi
česar so bili predvsem v preeklosti ti bolniki izpostavljeni okužbam
(prenos virusnih obolenj - npr. HIV).
von Willebrandova bolezen
vWF je potreben tako za primarno hemostazo (adhezija in agregacija
trom bocitov) kot tudi za proces koagulacije (prenos faktorja VIII
po krvi). Zato pri pomanjkanju ali okvari vWF pride do podobnih
m otenj kot pri hemofilijah, vendar sta pri von Willebrandovi
bolezni patološko podaljšana tako čas krvavitve kot PTČ, PČ pa je
normalen.
Bolezni jeter in žolčevodov
Sinteza večine faktorjev koagulacije, praktično vseh proencimov,
poteka v jetrih. Pri resnih okvarah jeter zato pride do njihove
pomanjkljive sinteze in s tem do hemoragične diateze. Pri jetrni
cirozi je zmanjšana sinteza faktorjev koagulacije, zaradi portalne
hipertenzije pa nastanejo ezofagealne varice, iz katerih so krvavitve
zelo pogoste in lahko smrtno nevarne.
Za normalno funkcijo večine faktorjev koagulacije, ki nastajajo v
jetrih, je pom em bna karboksilacija njihovih glutam ilnih ostankov
(glej shemo). Za ta proces je potreben vitam in K, zato pride do
hemoragične diateze tudi pri m otnjah absorpcije lipidov in s tem
vitamina K (npr. pri obstrukciji žolčevodov).
latrogena hemoragična diateza
Zaradi pretrom botičnih stanj ali pa za zdravljenje trom boze
uporabljam o različne pristope: antagoniste vitamina K, heparin
in aktivatorje fibrinolize. Pri tem moramo natančno in pogosto
opravljati teste koagulacije, da ne povzročimo resne hemoragične
diateze, ali pa trom boze (ob dajanju prevelikih ali premajhnih
odm erkov ali ob nenadejanih zapletih).
Antagonisti vitamina K
Kot je bilo že omenjeno, je vitam in K nujen za karboksilacijo tistih
faktorjev koagulacije, ki delujejo kot encimi - serinske proteaze.
Z antagonisti vitamina K zavremo njihovo postranslacijsko
m odifikacijo in s tem um etno povzročimo primanjkljaj delujočih
faktorjev, predvsem X, IX, VII, II in proteinov C in S.
Pri dajanju prekomernih odm erkov lahko pride do hem atom ov in
zapletov že pri m inim alno invazivnih kirurških posegih, do izliva
krvi v veznice, podkožje itd. Ob zdravljenju z antagonisti vitamina K
moramo spremljati PTČ in/ali PČ.
Po drugi strani pa lahko, sicer redko, pride do nenavadnih zapletov. Za
normalno hemostazo je namreč potrebna tudi karboksilacija proteina C, ki
je odgovoren za zaustavitev procesa koagulacije. Antagonisti vitamina K to
preprečijo in zlasti pri ljudeh, ki imajo že sicer motnje v delovanju vproteina C
ali S, lahko pride do protrombotičnih stanj ob hkratni hemoragični diatezi.
Heparin
Heparin deluje podobno kot heparan-sulfat in proteoglikani, vendar
je 1000-krat bolj učinkovit. Povzroči aktivacijo antitrom bina (AT III),
ki tvori komplekse v razmerju 1:1 z aktiviranimi faktorji koagulacije
(serinskimi proteazami) ter s tem zaustavi koagulacijo.
Zlasti makromolekulami heparin pa lahko paradoksno aktivira trombocite,
kar vodi v trombotične zaplete ob hkratni porabi trombocitov, zato je
potrebno pomisliti tudi na takšne zaplete. Pri terapiji s heparinom je
podaljšan PTČ, PČ in trombinski čas, reptilazni čas pa je normalen.
Aktivatorji fibrinolize
Nastale fibrinske čepe razgradi plazmin, za kar je potreben
tkivni aktivator plazminogena (tPA). Kadar nastane trom b v žili (v
pljučih, možganih, srcu...) je potrebno strdek raztopiti, za kar lahko
uporabim o različne aktivatorje plazminogena, npr. urokinazo ali
streptokinazo. Plazmin pa lahko zaradi razgradnje fibrina povzroči
tudi hemoragično diatezo.
3.2.2 Diseminirana intravaskularna koagulacija - DIK
Diseminirana intravaskularna koagulacija, DIK, lahko poteka počasi,
kronično ali pa je potek akuten.
Počasen potek je značilen za kronične okužbe in druge kronične
bolezni, predvsem malignóme. Pri teh boleznih lahko pride do
poškodbe endotelija in sproščanja tkivnega faktorja, zaradi česar
steče proces koagulacije po celotni (mikro)cirkulaciji. Ob tem po
eni strani prihaja do hemoragilčne diateze zaradi pomanjkanja
faktorjev koagulacije (ki se porabljajo), po drugi strani pa do
zmanjšane perfuzije tkiv in s tem do m ultiorganske odpovedi. DIK
lahko sprožijo tudi npr. sepsa, opeklina in zmečkaninski sindrom.
DIK pa lahko poteka tudi zelo hitro, fulm inantno.
Akutni potek je bil pogosto opisan po porodu, kadar je prišlo do
poškodb endotelija in tudi sproščanja tkivnega faktorja v cirkulacijo
ob prezgodnjem ločevanju posteljice od maternice, ali pa pri
nepopolni ločitvi posteljice po porodu. Ti zapleti so sedaj redkejši, a
še vedno zelo nevarni in se pogosto končajo s smrtjo.
DIK poteka tako, da se zaradi poškodbe endotelija ali sproščanja
TF iz poškodovanega tkiva prične koagulacija, pogosto ji je lahko
pridružena tudi agregacija trom bocitov.
Pri hemoragični diatezi zaradi DIK ugotovim o podaljšan PTČ, PČ
in razgradne produkte fibrina v krvi, ker plazmin razgradi nastale
fibrinske (aktivacija fibrinolize).
3.2.3 Tromboza
Tromboza je lahko arterijska ali venska, vensko pa razdelimo še
na trom bozo globokih ven (fl e bot rom boza) in površinskih ven
(tromboflebitis).
Arterijska trom boza je praviloma posledica ateroskleroze (glej
poglavje "Aateroskleroza") in se začne z adhezijo, aktivacijo in
agregacijo trom bocitov, ki se ji šele kasneje pridruži tudi koagulacija.
Koagulacija je bolj poudarjena, kadar pride do raztrganja ateroma.
Tromb, ki je praviloma "bel", se pogosto odlepi in povzroči
trom be m bo lijo distalno od nastanka. Glede na to, da so v ospredju
trom bociti, lahko takšne trom botične zaplete preprečujem o z
zdravili, ki zavirajo delovanje trom bocitov (aspirin prepreči nastanek
TXA2, blokatorji purinergičnih receptorjev preprečijo aktivacijo
trom bocitov, novejša zdravila lahko preprečijo povezavo med GPIIb/
lila in fibrinogenom ).
Globoka venska tromboza - flebotromboza
Globoka venska trom boza nastane zaradi hiperkoagulabilnih stanj,
pospešujejo jo naslednja stanja:
• počasnejši pretok krvi (npr. imobilizacija udov),
• poškodbe tkiva in citokinski odziv (npr. po operacijah, poškodbah)
in poškodbe endotelija (citokini tud i povečajo ekspresijo
adhezijskih molekul na endotelijskih celicah),
• zvišana koncentracija fibrinogena
• napake v faktorjih C in S,
• napake v sintezi antitrom bina ipd.
153
 Razvoj flebotrom boze pri poškodovancih in po operacijah lahko
preprečujemo z antikoagulacijskim zdravljenjem, predvsem pa z
razgibavanjem, ki pospeši tok krvi v venah. Vendar, pozor: kadar
ugotovimo, da se je globoka venska tromboza že začela razvijati,
moramo začasno razgibavanje ustaviti, sicer lahko povzročimo
pljučno embolijo, ki je sm rtno nevaren zaplet. Trombus pri
flebotrom bozi je slabo pričvrščen na žilno steno, zato se razmeroma
lahko odtrga in nato s krvjo po venah potuje v desni atrij in naprej
v pljučne arterije.
S testi težko z zanesljivo napovemo nagnjenost k trombozam. Lahko
pa ugotovimo, ali tromboza poteka, kadar najdemo v krvi razgradne
• Zakaj nastane hemofilija in kakšne so njene nevarnosti
• Kaj je von Willebrandova bolezen - razloži, zakaj pride do
hemoragične diateze
• Kako pride do zaustavitve primarne in sekundarne hemostaze?
• Bolezni jeter in hemoragična diateza
• Zakaj se razvije tromboza globokih ven?
6 Vir
Konkle BK, Arruda V, High K, Rosendal FR, Buller HR in Weitz JL: Disorders
of Hemostasis, chpt. 109-12. In: Fauci... Harrison’s Principles of Internal
Medicne, 17,h ed, 2008.

produkte fibrina. Tipičen test je merjenje koncentracije D-dimera.

Večjo napovedno vrednost imajo testi pri ljudeh z genetskimi okvarami

faktorjev C in S, AT III in leidensko mutacijo faktorja V. Medtem ko lahko
pomanjkanje faktorjev C, S in AT III razložimo z oslabitvijo negativnih
povratnih zank, pa je za leidensko mutacijo značilno, da faktor V deluje
normalno, vendar je odpornejši proti razgradnji s proteinom C.

Tromboza površinskih ven - tromboflebitis

Tromboflebitis je razmeroma pogost pojav pri vnetju venskih varic
(okvara venskih zaklopk z vnetjem), lahko pa je tudi iatrogen (trom-
boflebitisi ob vstavljenih venskih katetrih) ali povzročen s samopo­
škodbami - npr. ob uporabi nesterilnih igel pri narkomanih.
Tromb je pri trom boflebitisu trdno pričvrščen na žilno steno, zato je
nevarnost em bolije veliko manjša.

4 Zaključek
Hemoragična diateza in tromboza sta m otnji istega procesa.
Potekata lahko ločeno, ali pa hkrati.
5 stališča patofiziologije, klinične slike in zdravljenja, je pom em bno
ločiti hemoragično diatezo in trom bozo glede na to, ali prevladujejo
motnjeprimarnealisekundarnehemostaze.Pristrokovnikomunikaciji
je zato potrebno dosledno uporabljati pravilno term inologijo, še
posebej v zvezi s testi hemostaze. Izraz testi hemostaze namreč
vključuje teste primarne in sekundarne hemostaze, čeprav v žargonu
teste koagulacije ponekod poim enujejo kar testi hemostaze. To
lahko privede do usodnih napak, saj tako lahko spregledamo hude,
tudi smrtno nevarne zaplete zaradi motenj primarne hemostaze
(npr. TTP).

Večina hemoragičnih diatez je povzročena iatrogeno zaradi terapije

tromboz, nastanejo pa lahko tudi kot posledica drugih bolezni. Kljub
nevarnosti obeh m otenj so usodni zapleti ob zgodnjem odkritju,
preprečevanju in ustreznem zdravljenju redkejši.

5 Izpitne teme
• Kakšni so znaki hemoragične diateze zaradi m otenj v primarni in
sekundarni hemostazi?
• Vzroki za m otnje primarne hemostaze, pri kateri je m oteno
delovanje trom bocitov, ali pa je njihovo število premajhno?
• Katere teste hemostaze uporabljam o in kaj lahko z njim im
ugotovimo?
• Vloga vtamina K in jegovih antzagonistov pri koagulaciji krvi

154
 ŠOK
Uroš Kovačič

1 Uvod in opredelitev 156

2 Patofiziološki pristop k iskanju vzroka šoka 156
3 Etiologija šoka in začetne hem odinam ske sprem em be 156
4 Homeostaza in kom penzatorni m ehanizm i 157
4.1 Nevrogeni kom penzatorni m ehanizm i 158
4.2 Hum oralni kom penzatorni m ehanizm i 158
4.3 Počasni kom penzatorni m ehanizm i 158
4.4 Učinki kom penzatornih m ehanizm ov 158
5 Celične, energetske in molekularne sprem em be 158
6 O dp ovedovanje organov 159
7 Stopnje šoka 160
8 Klinično p om em b n i znaki in laboratorijski kazalci pri šoku 160
9 Temeljna načela simptom atskega zdravljenja šoka 160
10 Izpitne te m e 161
11 Viri 161

155
 1 Uvod in opredelitev
Srčnožilni sistem v fizioloških razmerah omogoča ustrezno prekrvitev
(dostavo kisika in ostalih hranil) organom ter odstranjevanje
produktov presnove, s čimer zadosti presnovnim potrebam vseh tkiv.
Sok je stanje, pri katerem srčnožilni sistem ne zmore zagotoviti
ustrezne prekrvitve organov, zaradi česar pride do okvare tkiv
in organov, kar se klinično kaže z odpovedovanjem njihovega
delovanja. Praviloma je sprva okvara organov funkcionalna,
kar se klinično kaže z reverzibilnim odpovedovanjem organov,
če pa šok traja dovolj dolgo, je okvara organov tudi strukturna in
njihovo odpovedovanje ireverzibilno, zato vodi v smrt. Vzrok za
neustrezno prekrvitev je lahko 1) v celoti premajhen minutni
volumen srca (MVS), da bi vzdrževal dovolj visok arterijski tlak (AT),
in/ali 2) prerazporeditev pretoka krvi m im o m etabolično aktivnih
tkiv (pri tem MVS, vsaj na začetku, pogosto ni zmanjšan ali je celo
povečan, zmanjšana pa sta sistemski periferni upor in privzemanje
kisika na periferiji). Če tega stanja pravočasno ne prekinemo, sledi
ireverzibilna okvara celic in smrt organizma (glej podpoglavje 5).
Šok je sekundarni pojav (sindrom), ki ga sproži določen začetni
(primarni) dejavnik (npr. infarkt srca, velika krvavitev, opeklina,
huda okužba s sepso), vendar le, če je dovolj močan ali če traja
neustrezna prekrvitev tkiv dovolj dolgo. Značilni znaki, ki
klinično opredeljujejo šok (glej podpoglavje 8) so posledica
primarne m otnje (znaki osnovne bolezni, ki pripelje do šoka;
npr. srčni infarkt, krvavitev), kompenzatornih odzivov organizma
(tahikardija, bleda in hladna koža, potenje) in zmanjšane prekrvitve
tkiv (oligurija, m otnje zavesti).
2 Patofiziološki pristop k iskanju vzroka šoka
Pretok krvi skozi organ (Q) je po analogiji z Ohmovim zakonom
električnega toka v fiziologiji hemodinamike sorazmeren arterio-
venski razliki tlaka (AP) in obratno sorazmeren uporu (R) proti toku
krvi (enačba 1). V fizioloških razmerah omogoča vzporedna vezava
organov v sistemskem krvnem obtoku ločeno uravnavanje pretoka
s spreminjanjem upora v žilah posameznih organov, pri tem pa
- zaradi hkratnega uravnavanja sistemskega arterijskega tlaka -
pretok skozi ostale, predvsem ključne organe (npr. možgane), ni
moten.
Q = AP/R (enačba 1)
Če zgoraj navedeno zakonitost prenesemo na sistemski krvni obtok,
je velikost tlačne razlike (AP) praktično enaka vrednosti tlaka v aorti,
ki je v fizioloških razmerah enak tlaku v velikih arterijah (AT), Q je
celotni pretok skozi krvna obtočila, ki je enak MVS, R pa je skupni
(sistemski) periferni upor (PU). Od tod sledi temeljna zakonitost:
AT = MVS x PU (enačba 2)
Iz enačbe 2 torej sledi, da samo iz velikosti MVS ne m oremo sklepati
na velikost AT, in da je pri tem potrebno upoštevati tudi PU! V
šokovnem stanju je AT, ki določa perfuzijski tlak za posamezne
organe (AP - arteriovenska razlika tlakov; glej enačbo 1), prenizek,
da bi vzdrževal zadosten pretok krvi skozi organe. Iz enačbe 2
lahko neposredno sklepamo o vzroku za hipotenzijo (glej poglavje
Hipotenzija v Seminarjih) in zato posredno tudi o razlogih za
156
neustrezno prekrvitev tkiv, ki je temeljna značilnost šoka. Pri šoku je
torej hipotenzija lahko posledica:
• padca MVS (najpogosteje posledica zmanjšanega volumna krvi
ali zmanjšane črpalne funkcija srca),
• padca PU (posledica sistemske arteriolodilatacije), pri čemer je
MVS normalen ali celo nekoliko povečan.
Če je vzrok hipotenzije padec MVS, je v naslednjem koraku potrebno
ugotoviti ali je vzrok temu zmanjšan volumen krvi ali zmanjšana
črpalna funkcija srca. Pri tem nam je v veliko pomoč, če si v spomin pri­
kličemo grafično analizo hemodinamskih sprememb po Guytonu,
ki jo podrobno obravnavamo pri vaji Krvavitev (glej sliko 1).
Ta analiza na istem diagramu prikazuje:
• krivuljo črpalne funkcije (dejavnosti) srca - MVS v odvisnosti od
tlaka v desnem atriju (PDA; polnilni tlak za prekat), kar ponazarja Frank-
Starlingov zakon odvisnosti utripnega volumna prekata od njegove
končne diastolične polnitve - končni diastolični volumen (KDV) in
• krivuljo venskega priliva - odvisnost PDA, ki je enak centralnemu
venskemu tlaku, od venskega priliva (VP) v srce (v grafu neodvisna
spremenljivka na ordinati, odvisna pa na abscisi); krivulja ponazarja
lastnosti žilnega sistema na poenostavljenem teoretičnem modelu
srčnožilnega sistema, v katerem spreminjamo sistemski pretok (v
stacionarnem stanju je enakVP), ki ga ustvarja "srce" (umetna črpalka), pri
tem pa spremljamo kako se spreminja PDA (glej Berne & Levy: Physiology,
5. izdaja, 22. poglavje).
Pri tem velja, da sta VP v srce in MVS (minutni srčni iztis) v stacionarnem stanju
enaka, zato trenutno delovno točko srčnožilnega sistema (PDA in ustrezen
MVS) določa presečišče obeh krivulj (točka A; velja za povprečno zdravo
osebo). Tlak v presečišču krivulje VP in abscise predstavlja srednji sistemski
polnilni tlak, ki je praktično enak srednjemu cirkulacijskemu tlaku (SCP),
odraža polnjenost žilja, in je odvisen od volumna krvi in kompliance žilja.
VP je sorazmerno odvisen od razlike med SCP in PDA - gradient tlakov za
venski priliv. V razmerah in vivo, pri delujočem srcu, ne moremo izmeriti
SCP (zato tudi ne gradienta tlakov za VP), lahko pa izmerimo PDA! V kliničnih
razmerah lahko torej pri bolniku (npr. v intenzivni enoti z invazivnimi
metodami) natančno izmerimo AT, MVS, PDA in tudi KDV, izračunamo pa
PU. Te meritve nam sicer olajšajo odločitev o načinu simptomatskega
zdravljenja po začetnem nadomeščanju intravaskularnega volumna (glej
tudi podpoglavje 9), vendar pa so žal daleč od resnice in nikoli niso
povsem točne.1
3 Etiologija šoka in začetne hemodinamske spremembe
Glede na začetni etiološki dejavnik in hemodinamske parametre
(glej razpredelnico 1) tradicionalno in najpreprosteje delim o šok
na:
• Hipovolemični: zmanjšan je volumen krvi zaradi krvavitve ali
zmanjšanja volumna plazme zaradi 1) izgube vode, elektrolitov in
proteinov skozi kožo (hude opekline), ledvice (huda hiperglikemija
ali diabetes insipidus pri bolniku z m otnjo zavesti ali okvarjenim
centrom za žejo) ali prebavila (bruhanje, driska) ali 2) sekvestracije
vode in elektrolitov v seroznih votlinah (peritonitis, pankreatitis) ali
v prebavilih (mehanični ileus). Neposredni posledici zmanjšanega
intravaskularnega volumna sta zmanjšanje SCP in gradienta
1 Glavne ovire so: 1) vpliv dihanja in mehanske ventilacije (pozitivni
tlaki v pljučih in prsnem košu) na VP, 2) pretvorniki merijo tlačno razliko
glede na referenčni atmosferski tlak, ki ni enak tlaku v osrčniku (pomemben
in težko določljiv "offset"), 3) ne poznamo kompliance srčnožilnega sistema,
4) tlak, ki ga merimo invazivno (npr. v radialni ali femoralni arteriji), je tlak
na nerelevantnem mestu in ga sestavljajo med drugim tudi odbiti valovi, ki
lahko prispevajo k napačni oceni dejanskih perfuzijskih tlakov.

PDA (mm Hg)
Slika 1. Analiza vzroka šoka in učinkov zdravljenja z Guytonovim
diagramom hemodinamike. Točka A ponazarja delovno točko srčnožilnega
sistema (PDA in ustrezen MVS) pri zdravi osebi. Pri zmanjšanju volumna
krvi (absolutna hipovolemija) in venodilataciji (relativna hipovolemija) se
krivulja VP premakne v levo in navzdol (krivulja 1), v primeru odpovedi
srca kot črpalke pa se krivulja dejavnosti srca premakne v desno in
navzdol (krivulja 2). V obeh primerih se delovna točka srčnožilnega sistema
premakne navzdol (točki B in C). V hemodinamskem laboratoriju lahko
izmerimo padec MVS, pri čemer je za prvi primer značilen padec PDA
in tudi KDV, za drugi primer pa povečan PDA. Pri vsakem bolniku lahko
s temi meritvami določimo trenutno delovno točko srčnožilnega sistema
in sklepamo o premiku obeh krivulj, ne moremo pa določiti natančnega
naklona in platoja krivulj, ker ne poznamo ostalih spremenljivk (lastnosti)
prizadetega srca in ožilja. Šele po nadomeščanju intravaskularnega
volumna z infuzijo tekočine lahko ugotovimo ali se nahajamo na strmem
delu krivulje dejavnosti srca (MVS se po infuziji poveča) ali na njenem platoju
(največji možen MVS za trenutno črpalno funkcijo srca). Nariši krivulje VP
po infuziji tekočine za oba primera. V katerem primeru grozi nevarnost
pljučnega edema? Kateri podatek je boljši kazalec ustrezne polnitve srca
- PDA ali KDV? Kako bi se lega krivulje VP spremenila pri septičnem šoku?
Ali lahko pri septičnem šoku pričakujemo, da bo zdravljenje z infuzijo
učinkovito, in v kateri fazi simptomatskega zdravljenja septičnega šoka bi
se odločil za vazokonstriktorje (glej tudi podpoglavji 3 in 9)?
tlakov za VP, zaradi česar sta zmanjšana VP in polnitev srca ter
posledično MVS.
• Kardiogeni: primarna motnja je odpoved srca kot črpalke
zaradi bolezni miokarda ali prevodnega sistema srca (infarkt srca,
hud miokarditis, ruptura prekatnega pretina, hemodinamsko
pomembna aritmija, inotropna in kronotropna insuficienca
zaradi zdravil), ali zaradi motenj drugih struktur srca (akutna
okvara zaklopk, zapora atrioventrikularne zaklopke s trombom
ali atrijskim miksomom). Najpogosteje gre za neposredne ali
posredne posledice akutnega miokardnega infarkta. MVS je
zmanjšan, PDA (polnilni tlak) pa zvišan.
• Obstruktivni: oviran obtok krvi zaradi zunajsrčnih vzrokov; pri
tem je najpogostejša težava ovirano polnjenje prekata (zlasti
desnega; kompresija zgornje in spodnje votle vene in prekata pri
tamponadi srca, ventilnem-tenzijskem pnevmotoraksu) ali samo
levega prekata (masivna pljučna embolija). MVS je zmanjšan.
• Distributivni: primarni motnji sta neustrezna sistemska razpo­
reditev pretoka krvi med presnovno bolj in manj aktivnimi tkivi
zaradi motene regulacije perifernega upora in kapacitivnosti žilja
ter hipoperfuzija tkiv na lokalni ravni (odpiranje arterio-ven-
skih anastomoz, mikrotromboze). Povečana je sistemska kapaci-
tivnost žilja (vene), kar povzroči relativno hipovolemijo, zmanjšan
je sistemski PU (arteriole), včasih pa je povečana tudi prepustnost
mikrocirkulacije. MVS je odvisen od tega, ali prevladuje veno-
dilatacija in relativna hipovolemija, ki MVS zmanjšuje, ali arte-
riolodilatacija, ki MVS lahko celo poveča, vendar kljub temu ne
zadosti presnovnih potreb tkiv; slednje so lahko tudi povečane
(npr. začetek sepse). Zlasti za septični šok je značilno zmanjšanje
privzemanja kisika na periferiji zaradi odpiranja arterio-venskih
anastomoz, mikrotromboz in intersticijskega edema ter zaradi
celičnih energetskih sprememb (glej tudi podpoglavje 5). V to
skupino štejemo še: nevrogeni šok (prizadetost vazomotorične-
ga centra zaradi visoke spinalne anestezije, poškodba hrbtenjače
in medule oblongate), anafilaktični šok in šok zaradi endokrine
odpovedi (npr. adisonska kriza).
Posebnosti posameznih vrst šoka podrobneje obravnava klinični kuriku-
lum. Večkrat gre za hkratnost dveh ali več primarnih hemodinamskih
motenj že v začetku šokovnega stanja; npr. masivna pljučna embolija
in ventilni pnevmotoraks, pri katerih se zaradi oviranega toka krvi v srce
razvije obstruktivni šok, zaradi hipoksije (vsled hipoksemije in hipotenzi-
je) in dodatne okvare miokarda pa še kardiogeni šok (glej tudi ustrezno
poglavje v Seminarjih iz patološke fiziologije). Zlasti v napredovali fazi
šoka se prepleta več hemodinamskih dejavnikov oz. mehanizmov, ki
vodijo v progresivni in ireverzibilni šok. Zato pogosto ni več mogoče
ugotoviti značilnih začetnih cirkulacijskih sprememb, ki so navedene v raz­
predelnici 1.
Razpredelnica 1. Začetne hemodinamske spremembe v cirkulaciji določajo
prim arna hemodinamska m otnja in hitri kompenzacijski mehanizmi. S
krepkim tiskom in večjimi puščicami so označene prim arne hemodinamske
motnje (kompenzatorni m ehanizm i so izklopljeni).
MVS - m inutni volumen srca, PU - sistemski upor, C - kapaciteta žilja (vene),
SCP - srednji cirkulacijski tlak, AT - arterijski tlak, Sv02 - zasičenost mešane
venske krvi s kisikom, N - normalno. * - polnitev srca je zmanjšana, kljub
nabreklim vratnim venam.
začetne hemodinamske spremembe v
sistemskem obtoku
vrsta šoka
polnitev
MVS PU C SCP AT Sv02
srca
hipovolemični 1 1 T 1 11 1 1
kardiogeni T T 1 N 1 U
obstruktivni i T 1 N 1 i
U *
distributivni T (N) i (N) 1 1 T(N,1)
11 TT
4 Homeostaza in kompenzatorni mehanizmi
Glede na etiologijo so primarne motnje v šoku hipovolemija,
črpalno odpovedovanje srca (sistolična disfunkcija), vazodilatacija
in/ali neustrezna prekrvitev tkiv (glej zgoraj). Neposredne posledice
primarnih motenj (hipotenzija, zmanjšan volumen atrijev in
znižan tlak v pljučni arteriji, znižan tlak v aferentnih arteriolah
- jukstaglomerulni aparat, znižana koncentracija 0 2 in zvišana
koncentracija C 02 v možganih in v perifernih kemoreceptorjih)
aktivirajo kompenzatorne mehanizme. Ti delujejo po načelu
negativne povratne zveze in zmanjšujejo učinek primarnih motenj
na dve najpomembnejši spremenljivki (uravnavani količini) v
157
 cirkulaciji 1) arterijski tlak in 2) intravaskularni volumen, tudi na
račun slabše prekrvitve organov, ki so manj pom em bni za akutno
preživetje. Kompenzatorni mehanizmi so razlikujejo po hitrosti,
moči odziva (ojačanju negativne povratne zanke) in stopnji šoka, pri
kateri se aktivirajo.
4.1 Nevrogeni kompenzatorni mehanizmi
Žeob blagem padcu ATin/ali hipovolem iji se prek vazomotoričnega
centra (VMC) v podaljšani hrbtenjači in spodnjem delu ponsa
močno poveča simpatikotonus. Postganglijska simpatična vlakna
(noradrenalin) neposredno oživčujejo žile in srce ter povzročijo
sistemskovazokonstrikcijo(arteriolokonstrikcijoinvenokonstrikcijo),
povečajo krčljivost srčne mišice in frekvenco srca. Aferentni del tega
hitrega nevrogenega mehanizma sestavljajo:
• Baroreceptorski refleks, ki je najhitrejši (nekaj sekund) odziv že na
najmanjše spremembe arterijskega (najmočnejši odziv v območju 80-140
mmHg) in pulznega tlaka.
• Nizkotlačni receptorji na razteg v preddvorih in pljučni arteriji se
odzivajo na polnjenost cirkulacije. Ob zmanjšanju volumna krvi za 10-15
% prek VMC povečajo simpatikotonus.
• Kemoreceptorski refleks postane pomemben šele ko srednji AT pade pod
60mmHg-takratbaroreceptorskirefleksvečnepovečujesimpatikotonusa.
Ob tako izrazitem padcu AT se zmanjša pretok skozi drobne arterije, ki
dovajajo kri v karotidna in aortna telesca, kemoreceptorji pa se aktivirajo
zaradi znižanja p 0 2 in porasta pC02. Hkrati se zaradi stimulacija dihanja
poveča tudi VP, kar prispeva k večjemu srčnemu iztisu.
• Ishemični odziv centralnega živčnega sistema. Hiter padec AT pod 50
mmHg zmanjša pretok krvi v možganih (lokalna avtoregulacija pretoka
več ni učinkovita). Kratkotrajna hipoksija in zvišana lokalna koncentracija
C02 ojačata odziv VMC, zato je simpatična stimulacija še močnejša. To
ojačanje je sicer zelo močno, vendar kratkotrajno (po cca 10 minutah
popusti zaradi odpovedi VMC)!
• Ob hipovolemiji zvečan simpatikotonus z venokonstrikcijo zmanjša
kapaciteto ožilja, kar poveča SCP.
4.2 Humoralni kompenzatorni mehanizmi
Odziv humoralno pogojenih mehanizmov se v polni meri razvije
nekoliko počasneje (10-60 m inut) kot nevrogeni mehanizmi.
• Zaradi aktivacije simpatikusa se poveča izločanje adrenalina in noradre-
nalina iz sredice nadledvične žleze.
• Povečano je nastajanje in sproščanje renina iz jukstaglomerularnega
aparata zaradi 1) neposrednega učinka znižanega perfuzijskega tlaka v
ledvicah (znižan tlak v aferentni arterioli), 2) povečanega simpatikotonusa
in 3) odziva makule denze na zmanjšano količino NaCI v tubulni tekočini.
Renin sproži stopenjsko pretvorbo angiotenzinogena do angiotenzina
II, ki je močan neposredni (deluje zlasti na arteriole) in posredni (poveča
aktivnost VMC) vazokonstriktor.
• Sproščanje vazopresina (antidiuretični hormon - ADH), ki je tudi močan
neselektivni endogeni vazokonstriktor, iz nevrohipofize spodbujajo: viso­
kotlačni (hipotenzija) in nizkotlačni (hipovolemija) receptorji na razteg ter
angiotenzin II.
4.3 Počasni kompenzatorni mehanizmi
Ostali mehanizmi za vzdrževanje intravaskularnega volumna učin­
kujejo počasneje (1-48 ur):
• glomerulna arteriolokonstrikcija zaradi simpatikotonusa in delovanja
angiotenzina II ter ADH zmanjša glomerulno filtracijo (GFR) ter zniža
hidrostatski tlak v peritubulnih kapilarah (povečana reabsorbcija vode
In topljencev v ledvicah); angiotenzin II spodbuja reabsorbcijo Na* in
vode v tubulih neposredno ter posredno (preko aldosterona, ki učinkuje
na distalne tubule ledvic); ADH zveča prepustnost zbirale za vodo in tako
zmanjša njeno izločanje;
158
• nevrogena (nizkotlačni in visokotlačni receptorji) ter humoralna (angi­
otenzin II) stimulacija centra za žejo; ob hipovolemiji in hipotenziji je
povečan apetit po soli;
• poveča se resorbcija vode in topljencev iz gastrointestinalnega
trakta.
4.4 Učinki kompenzatornih mehanizmov
Povečan simpatikotonus in povišana raven kateholaminov ter
ostalih endogenih vazokonstriktorjev v krvi povečajo sistemski
periferni žilni upor, zmanjšajo kapaciteto ven, povečajo krčljivost
srčne mišice in zvišajo frekvenco srca. To zmanjša znižanje AT in
vzdržuje perfuzijski tlak za srce in možgane, pri čemer pa pride do
poslabšanja prekrvitve ostalih tkiv (glej spodaj). Ugodne učinke
kompenzatornih mehanizmov lahko povzamemo in razdelimo
v štiri skupine:
• Prerazporeditev krvnega pretoka v možgane in srce (centrali­
zacija obtoka), ki sta nujna za preživetje in imata veliko presnov­
no aktivnost, omogoča a) vzporedni pretok krvi skozi posamezne
organske sisteme v sistemski cirkulaciji in b) selektivna simpa­
tična arteriolokonstrikcija. Zaradi selektivne arteriolokonstrikci-
je se zmanjša prekrvitev v koži, abdom inalnih organih, skeletnih
mišicah (prevlada učinek noradrenalina prek a-adrenergičnih re­
ceptorjev nad učinkom adrenalina prek |3-adrenergičnih receptor­
jev) in tudi v ledvicah. Kompenzatorni mehanizmi torej prispe­
vajo k zmanjšani prekrvitvi organov, ki so manj pomembni za
akutno preživetje in njihovemu odpovedovanju! Pretok skozi
koronarne in možganske žile pa je zadosten, dokler perfuzijski
tlak ne pade pod 70 mmHg, zaradi učinkovite lokalne avtoregu-
lacije, ki je močnejša od ekstrinzične vazokonstrikcije.
• Vzdrževanje srednjega cirkulacijskega tlaka in s tem VP s/z
• venokonstrikcijo, ki zmanjša kapaciteto žilja,
• premikom tekočine iz intersticija v intravaskularni prostor;
povečanje tonusa arteriol in prekapilarnih sfinktrov močno
zniža hidrostatski tlak v kapilarah, zato pričnejo voda in to ­
pljenci prehajati iz intersticija v kapilare (poveča se intravasku-
larni volumen, zmanjša se hematokrit) in
• zadrževanjem natrija in vode v ledvicah.
• Povečanje krčljivosti in frekvence srca.
• Optimizacija sproščanja kisika iz krvi v periferna tkiva. Spro­
ščanje kisika iz krvi v perifernih tkivih s slabšo prekrvitvijo je
olajšano (premik disociacijske krivulje oksihemoglobina v desno)
zaradi acidoze in povišane koncentracije C02, že v odsotnosti
acidoze pa zlasti na račun povišane koncentracije 2,3-bisfosfogli-
cerata v eritrocitih.
5 Celične, energetske in molekularne spremembe
Najpomembnejši vzroki za splošno prizadetost celic in njihovo
poškodbo med šokom so:
• tkivna hipoksija,
• sproščanje lokalnih in cirkulirajočih mediatorjev vnetja ter
• prosti radikali in druge reaktivne kisikove zvrsti.
Škodljivi dejavniki navadno delujejo sočasno. Zmerni hipoperfuziji se
organizem prilagodi s premikom disociacijske krivulje oksihemoglobina
v desno. Celica, ki za normalno presnovo potrebuje razmeroma nizek
intracelularni p 0 2 (1 mmHg; velika rezerva), se takim razmeram prilagodi
s povečano ekstrakcijo kisika iz krvi in večjo mitohondrijsko aktivnostjo
ob povišani ravni ADP, ter z večjo aktivnostjo glikolitične poti (tudi
na račun kisikovega dolga). Ob hudi stagnacijski hipoksiji pri polno glikolitična pot; zaloge glikogena v m iokardu so m inim alne in se
razvitem šoku celična prilagoditev izostane, verjetno zaradi nastajanja hitro porabijo.
vnetnih mediatorjev in reaktivnih kisikovih zvrsti, kljub temu, da je lahko
Mikrocirkulacija. Za dalj časa trajajoče šokovno stanje je značilna
raven cirkulirajočih substratov normalna ali celo povišana. Citokini in
drugi mediatorji vnetja so pomembni pri nastanku celičnih presnovnih okvara endotelijskih celic. Zato kompenzatorna vazokonstrikcija
nepravilnosti, zlasti pri septičnem in travmatskem šoku (hipovolemija ni več učinkovita. Pomembno vlogo pri vaskularni hiporeaktivnosti
s hkratno obsežno poškodbo tkiv), njihovo povečano izplavljanje iz pripisujejo dušikovemu oksidu in reaktivnim kisikovim zvrstem.
okvarjenih tkiv pa postane zelo pomembno tudi pri ostalih vrstah šoka,
Tudi acidoza, nastala zaradi anaerobne presnove v perifernih
če traja šok dlje časa. V takih razmerah je namreč zmanjšana sposobnost
oksidativne presnove hranil zaradi zmanjšanega celičnega privzemanja tkivih, zmanjša vazokonstriktorni učinek simpatikotonusa; torej
(npr. neodzivnost na insulin in znižana raven glukoznih transporterjev) in že kompenzatorni mehanizmi sami zmanjšujejo lastno ojačanje.
zmanjšane učinkovitosti celičnega dihanja (npr. okvara encimov dihalne Povečana prepustnost mikrocirkulacije je vzrok za intersticijski
verige, "odklopitev" protonov od procesov oksidativne fosforilacije zaradi
edem in stopnjevanje hipovolemije, ki dodatno zmanjša MVS.
aktivacije odklopnih proteinov). Prosti radikali iz aktiviranih nevtrofilcev in
funkcionalno prizadetih m itohondrijev reagirajo s celičnimi strukturami in Poveča se hem atokrit in s tem viskoznost krvi, kar skupaj s
povzročajo njihovo okvaro ter s tem zavirajo presnovne procese v celici. hiperkoagulabilnostjo in aglutinacijo krvnih celic dodatno zmanjša
Okužba, poškodba tkiv ali dolgotrajno šokovno stanje so tudi sistemski pretok krvi.
stresorji, ki sprožijo citokinski odziv (za razlago glej poglavji Vnetje in
Centralno živčevje. Tudi v možganih je že v norm alnih razmerah
Nespecifični obrambni odziv organizma na stres).
privzemanje kisika zelo veliko, zato je avtoregulacija pretoka krvi
pom em bna za ohranjanje presnovne aktivnosti. Šele ko AT m očno
Zmanjšana tvorba ATP v perifernih tkivih pri šoku je torej posledica:
pade, pride do m otenj v delovanju centralnega živčevja, ki se kažejo
• zmanjšane dostave kisika in ostalih hranil ter njihovega
z različnimi oblikam i in stopnjami motnje zavesti. Ob dolgotrajnejši
privzemanja,
(vsaj 10 minut) hipoperfuziji pride zaradi stagnacijske hipoksije
• zmanjšane mitohondrijske aktivnosti in učinkovitosti tvorbe ATP;
do odpovedovanja VMC, kar pom em bno prispeva k razvoju
to m otnjo imenujejo tkivna disoksija ali citopatična hipoksija
progresivnega šoka. Poleg tega lahko mediatorji vnetja (zlasti
(histotoksična hipoksija),
pri septičnem šoku) povzročajo encefalopatijo, tudi če prekrvitev
• preklapljanja na anaerobno presnovo in glikogenolizo, katere
centralnega živčevja ni okrnjena.
učinkovitost pa je omejena, ker so zaloge glikogena omejene, in
• nezmožnosti popravljanja m itohondrijskih okvar (m itohondrijska
Pljuča. Že v začetni fazi šoka lahko huda hipotenzija zmanjša
prekrvitev dihalnih mišic in povzroči hipoventilacijo kljub aktivaciji
biogeneza).
kemoreceptorjev. Zaradi okvare delovanja srca se močno zviša
Stopnja energetskih in strukturnih celičnih sprememb je
hidrostatski tlak v pljučnih kapilarah in nastane kardiogeni pljučni
odvisna od 1) trajanja hipoksije, 2) presnovnega odziva posame­
edem (zlasti intersticijski, lahko tudi alveolarni). V kasnejši fazi je
znih tkiv na znižano koncentracijo kisika (sposobnost aktivacije
zaradi povečane prepustnosti alveolokapilarne m embrane značilen
anaerobne glikolitične poti) in 3) občutljivosti tkiva na znižanje
koncentracije ATP. Zaradi zmanjšane tvorbe ATP so motene vse
nekardiogeni pljučni edem, ki je posledica toksičnih učinkov s
citokini aktiviranih nevtrofilcev v pljučih (šokovna pljuča ali sindrom
celične aktivnosti, ki so povezane s porabo energije: sinteza
akutne dihalne stiske pri odraslem; ARDS - angl. acute respiratory
makromolekul, delovanje NaVlO-ATPaze, vzdrževanje mirovnega
distress syndrome). Posledica je hipoksemija, ki poslabša tkivno
membranskega potenciala, vzdrževanje celične elektrolitne in aci-
dobazne (acidoza) sestave. Hujše okvare so povezane z ultrastruk- hipoksijo, in zmanjšana podajnost pljuč, zaradi česar se močno

turnim i spremembami (nabrekanje celic in celičnih organelov). Te
spremembe postanejo sčasoma ireverzibilne in pripeljejo do smrti
celic zaradi razpada lizosomov v celicah (proteinaze, hidroksilaze) in
povišanja koncentracije znotrajceličnega Ca2+, kar se klinično kaže z
poveča dihalno delo (nevarnost hipoventilacije ob utrujenosti!) in
posledično pretok krvi skozi dihalne mišice - šok se poglablja.
Ledvice. V zgodnji fazi kompenziranega šoka avtoregulacija
pretoka (pri AT 80-200 mmHg) ohranjanja glom erulno filtracijo

večorgansko okvaro in sm rtjo bolnika (glej spodaj). (GFR) in izločevalno funkcijo ledvic. Ob stopnjevanju hipotenzije
avtoregulacija odpoveduje, prevlada simpatična vazokonstrikcija,
ob večji koncentraciji angiotenzina II pa se zmanjša njegova
selektivnost za eferentne arteriole. Zaradi tega pride do zmanjšanja
6 Odpovedovanje organov
GFR in oligurije. Hujša hipoperfuzija ledvic močno zmanjša GFR
Generalizirana prizadetost delovanja celic vodi v odpovedovanje
(oligo- in anurija) in ob hudi ishemiji privede do ishemične tubulne
organov, ki predstavlja mehanizme pozitivne povratne zveze in
nekroze, zaradi katere lahko anurija vztraja tudi po hemodinamskem
povzroči stopnjevanje šoka (glej tudi podpoglavje 7).
izboljšanju (glej poglavje Akutno popuščanje ledvic v Seminarjih).
Srce. Je kritičen organ v patofiziologiji napredovanja šoka.
Prebavila. Povečana prepustnost epitelija črevesne stene zaradi
Privzemanje kisika iz krvi v miokardu je zelo veliko (—70 %) že
ishemije olajša prestopanje črevesnim bakterijam in njihovim
v normalnih razmerah, v šoku pa je zaradi povečane aktivnosti
endotoksinom v kri.
simpatikusa in adrenalina povečano delo srčne mišice. Zato je
Jetra. Navadno zaradi zmanjšane prekrvitve nastane centrolobu-
zelo pom em bna avtoregulacija pretoka skozi koronarne arterije,
larna ishemična nekroza, ki se kaže s porastom aktivnosti amino-
ki prilagaja prekrvitev miokarda njegovim presnovnim potrebam.
transferaz v krvi, redkeje in manj izrazito se pojavi bilirubinem ija
Oslabljena krčljivost srca se pojavi v napredovali fazi šoka
zaradi hepatocelularnega edema in hipoksične okvare hepatocitov.
predvsem zaradi vpliva vnetnih m ediatorjev in toksičnih presnovkov
Zmanjšani sta sintetična (koagulopatija, hipoalbum inem ija) in
iz ishemičnih tkiv, lahko pa tudi zaradi poglabljanja hipotenzije,
presnovna funkcija jeter; motena je biotransformacija nekaterih
ki zmanjša prekrvitev miokarda. V norm alnih aerobnih razmerah
zdravil, povišana raven laktata (zmanjšana je pretvorba v piruvat) v
so glavni energetski vir v srčni mišici proste maščobne kisline,
krvi pa vztraja tudi po izboljšanju prekrvitve tkiv.
v anaerobnih razmerah (hipoperfuzija) pa postane pom em bna

159
 Hemostaza. Aktivirani so trom bociti, koagulacijski sistem in fibrino-
litični sistem, zaradi česar pride do diseminirane intravaskularne
koagulacije z značilnimi m ikrotrombozami, kjer se porabljajo koa­
gulacijski dejavniki, in posledično manjšimi krvavitvami; to povzroči
nadaljnjo ishemično-reperfuzijsko okvaro organov, ki zato še hitreje
odpovedujejo.
7 Stopnje šoka
Sok teoretično razdelimo na 3 stopnje. Kritična točka, pri kateri ena
stopnja šoka preide v naslednjo, je odvisna od 1) jakosti primarnega
dejavnika, ki povzroča šok, 2) trajanja neustrezne prekrvitve tkiv,
3) individualnih razlik (starost, izhodiščno zdravstveno stanje), ki
določajo rezervo posameznih organskih sistemov, in 4) zdravljenja.
Meje med posameznimi stopnjami so relativne (teoretično jih
opredeljuje vsota moči pozitivnih in negativnih povratnih zvez) in
v praksi pogosto zabrisane!
Neprogresivni Sok (kompenzirani). Če primarna motnja (npr.
izguba 10-15 % volumna krvi) ne napreduje, homeostatski
mehanizmi še uspevajo vzdrževati zadostno prekrvitev vseh
najpomembnejših organov brez klinično pom em bnih okvar ostalih
tkiv in organov ter končno om ogočijo tudi popolno okrevanje
brez nadaljnjih ukrepov. Ker ni okvare delovanja organov, to še
ni pravi šok (predšok). Medtem ko so učinki motenega delovanja
organov (pozitivne povratne zveze), ki se prištevajo k m otnji, zelo
majhni, so učinki kompenzatorni mehanizmov (negativne povratne
zveze), ki se odštevajo od motnje, veliki. Pozitivna povratna zveza
je prekrita z negativno in se zato ne pokaže.
Progresivni Sok (dekompenzirani, manifestni). Pozitivne povratne
zveze postanejo manifestne (zaznamo jih tudi klinično), obenem
pa kompenzatorni mehanizmi postajajo škodljivi (vazokonstrikcija
stopnjuje hipoperfuzijo perifernih tkiv) ali celo počasi popuščajo
(zmanjšuje se ojačanje negativnih povratnih zvez). Vsota ojačanj
pozitivnih in negativnih povratnih zvez je med 0 in 1, zato labilizira
uravnavano spremenljivko; razvije se "začarani krog" (circulus
vitiosus), ki vodi v nepovratne okvare organov, če šok vztraja. Okvare
na tkivih in organih nastajajo stopenjsko. Klinično najprej ugotovim o
okvarjeno delovanje centralnega živčevja (npr. somnolenca, lahko
pa tudi nemir) in ledvic, lahko pa so okvarjeni tudi drugi organski
sistemi (npr. abdom inalni organi). Gre torej za stanje, pri katerem
prekrvitev in oksigenacija tkiv (temeljna funkcija cirkulacije)
ne zadosti presnovnim potrebam vseh tkiv; v končnem stadiju
tudi srca in možganov. V praksi se najpogosteje srečamo z
bolniki, ki so v tej fazi Soka (npr. izguba 20-25 % volumna
krvi). Brez intenzivnega zdravljenja bolnik umre. Kritično je
odpovedovanje srca, mikrocirkulacije in VMC!
Ireverzibilni Sok (refraktarni). Intenzivno ukrepanje lahko
normalizira AT in celo popravi MVS, vendar le za kratek čas - ne
zaustavi "začaranega kroga". Diagnozo zato vedno postavimo
šele ob končnem rezultatu zdravljenja. Izpostavljajo dva glavna
vzroka:
• Poraba visoko energetskih zalog (izčrpanje visoko energijskih
spojin v obliki kreatinfosfata in ATP) v celicah najpomembnejših
organov (zlasti srce) in nepovratna razgradnja adenozina v sečno
kislino. Nov adenozin se tvori počasi s hitrostjo 2 % na uro.
• Nepovratna okvara celic. Zagotovo bo priSlo do smrti
bolnika, pa čeprav nemudoma izvedemo vse ukrepe zdravljenja,
160
saj tudi ponovna vzpostavitev normalne dostave kisika in ostalih
hranil okvarjenim celicam več ne prepreči njihove smrti. Klinično
najdemo hujše znake okvare več organov {angl. múltiple organ
failure - MOF) in manj izražene znake kompenzatornih mehaniz­
mov zaradi odpovedovanja homeostatskih mehanizmov (npr.
stagnacijska hipoksija VMC zmanjša simpatikotonus).
8 Klinično pomembni znaki in laboratorijski kazalci
pri šoku
Za pravočasno prepoznavanje šoka in ukrepanje je pom em bno
prepoznavanje znakov, ki kažejo na aktivacijo kompenzatornih
mehanizmov in m otnje v delovanju organov. Zato navajamo
pomembnejše klinične znake šoka in dodajamo nekaj opom nikov
ter razlag, ki bodo študentu v pomoč pri nadaljnjem študiju.
Hipotenzija. Pri vsakem šokiranem bolniku je tako znižan sistemski arterij­
ski tlak, da je prekrvitev tkiv nezadostna. Absolutna vrednost AT, pri kateri
pride do hipoperfuzije tkiv, je tesno povezana z bolnikovim običajnim
krvnim tlakom (bolniki z arterijsko hipertenzijo!), zato je bolje ocenjevati
padec AT kot njegovo absolutno vrednost.
Tahikardija. Je zgodnji znak aktivacije simpatikusa, zato jo v kompenzi­
ranem šoku pogosto opazimo pred znižanjem AT, ki ga kompenzatorni
mehanizmi še vzdržujejo v območju normalnih vrednosti. Tahikardije ni pri
šoku, katerega povod je bradikardna motnja ritma in pri bolnikih z okvaro
vegetativnega živčevja (sladkorna bolezen)!
Spremembe kože. Hladna, potna in bleda koža je tudi znak aktiviranega
simpatičnega živčnega sistema. Periferna cianoza in marmorirana koža sta
posledici sistemsko (včasih tudi lokalno) upočasnjenega toka krvi, central­
na cianoza pa posledica hipoksemije zaradi hipoventilacije in pljučnega
edema (glej zgoraj). Koža ni bleda pri začetni fazi distribucijskega šoka.
Tahipneja. Nastane zaradi neposredne aktivacije perifernih kemorecep-
torjev ob hipoperfuziji in metabolični acidozi, lahko tudi pljučnih J-recep-
torjev.
Motnje zavesti. Somnolenca, motena orientiranost, lahko pa tudi nemir,
so prvi diskretni klinični znaki hipoperfuzije možganov. Pojavijo se pri vseh
vrstah šoka in se stopnjujejo vse do kome.
Zmanjšana diureza. Je najpomembnejši znak odpovedovanja ledvic,
ki se pojavlja pri vseh vrstah šoka. Izboljšanje diureze je najbolj preprost
in dober kazalec, da smo z izboljšanjem hemodinamike vzpostavili tudi
zadostno prekrvitev tkiv!
Vratne vene. Nabrekle vratne vene so znak obstruktivnega, včasih tudi
kardiogenega šoka. Pri tamponadi srca in ventilnem pnevmotoraksu je kljub
nabreklim vratnim venam vedno zmanjšana polnitevdesnega in posledično
levega prekata, pri pljučni emboliji pa levega prekata! Splahnele vratne
vene kažejo na hipovolemijo, bodisi absolutno bodisi relativno.
Serumski laktat in acidoza. Sta najboljša laboratorijska kazalca za potrdi­
tev hipoperfuzije tkiv in suma na šok. Laktatna acidoza (povečana anionska
vrzel!) nastane kot rezultat presnove glukoze do piruvata po anaerobni
poti (glikoliza) in nato presnove piruvata v laktat, ki prosto difundirá skozi
celično membrano. K acidozi prispeva počasnejše izplavljanje C02 iz peri­
fernih tkiv (nastaja H2C03).
Zasičenost mešane venske krvi s kisikom - Sv02. Hipoksično tkivo se
prilagodi zmanjšani dostavi kisika (zmanjšanemu MVS) s povečanjem
ekstrakcije kisika iz krvi. Ob nezadostnem MVS se zato vedno poveča
arterio-venska razlika v p 0 2; ugotovimo zmanjšanje Sv02. V začetni fazi
septičnega šoka, ko je MVS lahko še normalen ali celo povečan, je glavna
motnja zmanjšano privzemanje in poraba kisika v perifernih tkivih, zato je
lahko Sv02v takih primerih tudi zvečana!
9 Temeljna načela simptomatskega zdravljenja šoka
Namen takojšnjega simptomatskega zdravljenja je ohraniti bolnika
pri življenju in po možnosti prekiniti šok, pogosto še preden smo
opredelili vzrok šoka in postavili dokončno diagnozo. Etiološko
zdravljenje, ki je tudi pri šoku najbolj učinkovito, bo študent obširno
spoznal pri kliničnih predmetih. Pri vseh vrstah šoka je značilna
nezadostna polnitev srca, zato je ne glede na vrsto šoka pomembna
pravočasna infuzija tekočine. Izjema je kardiogeni šok s pljučnim
edemom (zelo povišan polnilni tlak za levi prekat!).2 Zdravljenje
s kisikom izboljša dostavo kisika tkivom. Ključna je pravočasna
intubacija in umetna ventilacija, saj s tem zmanjšamo dihalno
delo pri kardiogenem ali nekardiogenem pljučnem edemu,
izboljšamo oksigenacijo arterijske krvi ter vsaj delno kompenziramo
presnovno acidozo. Optimizacijo oksiforne kapacitete krvi
ob izraziti anemiji dosežemo tudi s transfuzijo koncentriranih
eritrocitov. Pri hudi presnovni acidozi (pH < 7,1) se lahko odločimo za
infuzijo natrijevega bikarbonata, s katerim zmanjšamo zunajcelično
in v manjši meri tudi znotrajcelično acidozo.
Specifično hemodinamskozdravljenjezvazokonstriktorji(noradrenalin)
in z inotropnimi zdravili, ki povečajo kontraktilnost miokarda (npr.
dobutamin), začnemo šele takrat, ko smo šokiranega bolnika zdravili z
dovolj tekočine, da smo dosegli ustrezno polnitev srca (merilo za ustrezno
polnitev je PDA ali še bolje KDV!), a je sistemski AT ostal kljub temu nizek,
oziroma je prekrvitev organov še vedno nezadostna. Patofiziološki pristop
k iskanju vzroka šoka (glej podpoglavje 2 in sliko 1) olajša odločitev o
pravočasni in učinkoviti uporabi vazokonstriktorjev (vzrok šoka je padec
PU) in/ali inotropnih zdravil (vzrok šoka je padec MVS zaradi zmanjšane
črpalne funkcije srca). Pri hudem kardiogenem šoku se lahko odločimo tudi
za mehanično podporo cirkulaciji (intraaortna balonska črpalka).
11 Viri
Berne RM, Levy MN, Koeppen BM, Stanton BA. Physiology. 5,h ed., St. Louis,
Missouri: Mosby; 2004: 395-444.
Greyson CR, Schwartz GG, Lu L, Ye S, Helmke S, Xu Y, Ahmad H. Calpain
inhibition attenuates right ventricular contractile dysfunction after acute
pressure overload. J Mol Cell Cardiol. 2008; 44(1): 59-68.
Guyton AC, Hall JE. Textbook of medical physiology. 11th ed., Philadelphia:
Elsevier Saunders; 2006: 278-88.
Irwin RS, Rippe JM. Irwin and Rippe's Intensive Care Medicine. 5th ed.,
Philadelphia: Lippicott Williams & Wilkins; 2003:1761 -78.
Klima UP, Lee MY, Guerrero JL, Laraia PJ, Levine RA, Vlahakes GJ. Determinants
of maximal right ventricular function: role of septal shift. J Thorac
Cardiovasc Surg. 2002; 123(1): 72-80.
Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D. Interna medicina. 3. izdaja, Ljubljana: Založba
Littera Picta; 2005:41 -52.
Kordaš M. Homeostaza. V: Ribarič S, ur. Izbrana poglavja iz patološke
fiziologije, 9. izdaja, Ljubljana: Inštitut za patološko fiziologijo, Univerza
v Ljubljani; 2001: 2-13.
Parillo JE, Dellinger RP. Critical care medicine. St. Luis: Mosby; 2001:
371-526.
Rudiger A, Singer M. Mechanisms of sepsis-induced cardiac dysfunction. Crit
Care Med. 2007; 35(6): 1599-608.
Scharf SM, Pinsky MR, Magder S. Respiratory-Circulatory Interactions in
Health and Disease. New York: Marcel Dekker Inc.; 2001:67-112.

10 Izpitne teme
• Kaj opredeljuje šok?
• Kako delimo šok glede na začetni etiološki dejavnik in hemodi-
namske parametre?
• Naštej in razloži bistvene elemente kompenzatornih negativnih
zvez pri šoku!
• Kateri so ugodni kompenzatorni učinki?
• Kaj omogoči prerazporeditev krvnega pretoka v srce in
možgane?
• Naštej najpomembnejši vzroke za generalizirano prizadetost de­
lovanja celic in posledice energetskih celičnih sprememb pri na­
predujočem šoku.
• Odpovedovanje organov pri šoku. Vzroki. Odpovedovanje katerih
organov je kritično za napredovanje šoka iz progresivnega v ire­
verzibilni šok?
• Katere stopnje šoka poznamo in od česa je odvisna kritična točka,
pri kateri ena stopnja napreduje v naslednjo?
• Naštej značilne klinične znake in laboratorijsko ugotovljene spre­
membe pri šoku.
• Katera so temeljna načela simptomatskega zdravljenja šoka?

2 Tudi pri masivni akutni pljučni emboliji, kjer je MVS zmanjšan

zaradi akutne tlačne obremenitve in disfunkcije desnega prekata, lahko
prekomerno nadomeščanje tekočine močno poveča KDV desnega prekata
in dodatno zmanjša MVS. Možni mehanizmi so: a) ishemija desnega
prekata ob povečani tenziji v steni prekata (Laplaceov zakon), b) zmanjšan
minutni volumen prekomerno raztegnjenega desnega prekata (padajoči
del Frank-Starlingove krivulje za desni prekat) in/ali c) motena polnitev in
sistolična funkcija levega prekata ob povečanem volumnu desnega prekata
(interventrikulami vpliv).

161
162
 ARTERIJSKA HIPERTENZIJA
Janez Sketelj

1 Uvod in op redelitev 164

2 Uravnavanje arterijskega tlaka in hipertenzija 164
3 Raziskovanje etiopatogeneze prim arne hipertenzije 164
4 Dejstva in hipoteze o etiopatogenezi prim arne hipertenzije 164
4.1 Dedna dispozicija 164
4.2 Sol in hipertenzija 165
4.3 Psihosocialni stresi in hipertenzija 165
4.4 Neodzivnost na inzulin in hipertenzija 166
5 Sekundarna hipertenzija 166
5.1 Ledvična hipertenzija 166
5.2 Hormonska hipertenzija (nadledvični vzroki) 167
6 Izpitne tem e 167
7 Viri 167

163
 1 Uvod in opredelitev
Zvišan arterijski tlak (arterijska hipertenzija) je eden glavnih
zdravstvenih problemov zahodne civilizacije, kjer je po sedanjih
merilih prisotna pri okrog 30-50 % odraslega prebivalstva.
Večina hipertonikov dolgo časa nima posebnih težav zaradi same
hipertenzije, vendar ta kot nevarnostni dejavnik za aterosklerozo
in organske okvare dolgoročno ogroža zdravje in skrajšuje
pričakovano življenjsko dobo ljudi. Glede etiopatogeneze
hipertenzije je, kljub ogromnim raziskovalnim naporom, še veliko
neznank. Čeprav so nam v obrisih znane možne poti nastanka
hipertenzije pri ljudeh, pa zdravnik kar pri 90-95 % bolnikov
s hipertenzijo ne najde vzroka zanjo in mora bolezen uvrstiti
v t.i. primarno hipertenzijo (manj primerno ime je esencialna
hipertenzija), le za dobrih 5 % je vzrok znana bolezen določenega
organa, to pa je sekundarna hipertenzija.
Zelo pomembno praktično in teoretično vprašanje je, pri kateri
vrednosti arterijskega tlaka (AT) je meja med normotenzijo in
hipertenzijo. Ali so hipertoniki populacija, ki se po vrednostih
AT jasno loči od normotonikov? Odgovor je ne. Vrednosti AT so
v populaciji normalno porazdeljene in hipertoniki niso nihče
drug kot ljudje na skrajnem desnem koncu Gaussove krivulje, tu
pa ni nobene naravne meje. Pri hipertenziji so večinoma nevarne
dolgoročne posledice. Vendar tudi glede posledic ni jasne meje: čim
višji je AT, tem večja je nevarnost za koronarno srčno bolezen ali
možgansko kap. Kljub vsemu so arbitrarno določili neko mejo AT,
pri kateri postane nevarnost zaradi posledic hipertenzije večja in zato
korist zdravljenja otipljivejša od neugodnosti, kijih prinaša kronično
zdravljenje hipertenzije (načelo cos t-be ne fit, stroškovni izkoristek).
Čeprav se podrobna opredelitev sčasoma spreminja, sedaj menijo,
da je tako opredeljena mejna vrednost za hipertenzijo v grobem
140/90 mm Hg, optimalni AT pa je do 120/80 mm Hg.
2 Uravnavanje arterijskega tlaka in hipertenzija
V zvezi z uravnavanjem AT najprej pomislimo na baroreceptorje
in baroreceptorski refleks. Vendar baroreceptorski refleks samo
duši nihanja AT okrog vrednosti, ki jo naravna dolgoročni ledvični
mehanizem, okrepljen z mehanizmom renin-angiotenzin-
aldosteron. Jedro ledvičnega mehanizma uravnavanja AT je
odvisnost izločanja Na+s sečem od AT (oziroma od perfuzijskega tlaka
v ledvicah). Funkcija, ki ponazarja to odvisnost, je zaradi omenjene
okrepitve in vivo izredno strma, kar zagotavlja veliko natančnost tega
mehanizma uravnavanja AT (glej tudi Guytonov učbenik fiziologije).
Že majhno povečanje AT zaradi neledvičnega vzroka sproži močno
natriurezo, zmanjša se količina Na+ v telesu in s tem volumen ECT,
zato se zmanjšata volumen krvi in srednji cirkulacijski tlak, padeta
venski priliv in minutni volumen srca - AT se hitro vrne na prvotno
raven in bilanca Na+se zopet uravnoteži. Vsako znatno povečanje
AT mora torej spremljati premik krivulje izločanja Na* s sečem
v desno, proti večjim vrednostim AT. To se zgodi pri hipertonikih,
vendar nam pri večini bolnikov ostaja uganka, ali je ta premik vzrok
njegove hipertenzije (motnja v ledvicah je bila primarna) ali njena
posledica (ledvice so se prilagodile na zvečan tlak, ki ga je sprožil
neki dejavnik zunaj njih).
164
3 Raziskovanje etiopatogeneze primarne hipertenzije
Raziskave te bolezni pri ljudeh so izredno težavne. AT uravnava zelo
kompleksen regulacijski sistem, ki ga sestavlja vrsta po organih ločenih
mehanizmov. Bolezen poteka v več fazah, ki se med seboj lahko močno
razlikujejo, zaradi neznatnih kliničnih težav pa je posebno zgodnje faze
težko odkriti. Že dolgo je znano, da "hipertenzija spočne hipertenzijo",
da nastajajo sproti nove okvare in se aktivirajo novi mehanizmi ter zabrišejo
stari.Velikdel znanja o možnih mehanizmih nastanka hipertenzije pri človeku
temelji na raziskavah hipertenzije pri živalih. Raziskovalci lahko pri normalnih
poskusnih živalih z različnimi eksperimentalnimi posegi izzovejo kronično
zvišan arterijski tlak. Po drugi strani pa so z opazovanjem in selekcijo vzgojili
seve t.i. spontano hipertenzivnih živali (navadno podgan), pri katerih se to
nagnjenje deduje in se hipertenzija v določenih okoliščinah redno pojavlja.
Obema pristopoma sledi podrobno proučevanje mehanizmov, ki so privedli
do zvišanja AT.
4 Dejstva in hipoteze o etiopatogenezi primarne
hipertenzije
Čeprav je malo področij, kjer bi bile različne ideje tako številne in
žive kot glede etiopatogeneze primarne hipertenzije, so vseeno
nekatera dejstva, glede katerih se vse avtoritete na tem področju
strinjajo:
• V razviti, stabilni obliki so za primarno hipertenzijo značilni
normalen minutni volumen srca, normalen volumen krvi in
njena viskoznost, za hipertenzijo je torej odgovoren povečan
periferni upor zaradi sprememb v arteriolah. Lahko pa je minutni
volumen srca povečan v zgodnji fazi bolezni.
• Čeprav je avtonomno živčevje morda udeleženo v začetni
fazi razvoja hipertenzije, kronično povečan periferni upor v
razviti fazi ni le posledica povečanega vazokonstriktornega
tonusa, ampak predvsem strukturnih sprememb v arteriolah
(hipertrofija medije) in razredčenja arteriol v tkivih.
• Baroreceptorji delujejo, vendar so nastavljeni na višjo raven AT.
Zato lahko hipertonik ob "normalnem" AT kaže znamenja šoka.
Krivulja izločanja Na+ s sečem in s tem ledvični mehanizem za
uravnavanje AT sta premaknjena proti večjemu AT.
• Značilna za primarno hipertenzijo je dedna dispozicija. Ob
dispoziciji pride do hipertenzije zaradi interakcije z dejavniki iz
okolja, med katerimi sta najpomembnejša čezmerno zauživanje
soli (NaCI) in psihosocialni stresi. Hipertenzija je tudi zelo pogosto
povezana z neodzivnostjo tkiv na inzulin.
4.1 Dedna dispozicija
Že dolgo je znano, da se primarna hipertenzija pogosteje pojavlja
v nekaterih družinah. Pri tem gre za razmeroma zapleteno
poligensko pogojeno dedovanje, vpletenih je veliko genov z
majhnim posamičnim vplivom. Temeljno vprašanje, ki dandanes
zaposluje raziskovalce, je, kje so primarne genske okvare. Ne
smemo pozabiti, da je hipertenzija samo znamenje bolezni in da
so primarne bolezni ali genske okvare lahko različne pri različnih
ljudeh. Primarna hipertenzija zanesljivo ni ena bolezen. Iskanje
dednih dejavnikov je dobilo novo spodbudo z odkritji motenj v
transmembranskem transportu ionov v krvnih celicah nekaterih
hipertonikov. Novejše raziskave potrjujejo domnevo, da so s
hipertenzijo vzročno povezane enake motnje ionskega transporta v
ledvicah. Raziskavese sedaj usmerjajo v molekularnobiološkoanalizo
genskega polimorfizma kandidatnih genov za hipertenzijo (npr.
geni za angiotenzinogen, angiotenzin-konvertazo).
4.2 Sol in hipertenzija
Pri nas, tako kot v drugih deželah zahodne civilizacije, zaužijemo na
dan od 5 do 15 g soli (NaCI). To je precej več, kot bi bilo fiziološko
potrebno za zdravo življenje v zmernem klimatskem
(zasvojenost s soljo). Značilno za ljudi v razvitih deželah je naraščanje
AT s starostjo in velika pogostnost nevarno visokih vrednosti AT.
Vendar niti prvo niti drugo ni genetska značilnost človeka. Študije
različnih primitivnih človeških skupnosti, ki zaradi zunanjih okoliščin
živijo ob hudem pomanjkanju soli (posamezniki zaužijejo manj
kot 1 g soli na dan), so pokazale, da pri teh ljudeh AT ne narašča s
starostjo in da med njimi ni hipertonikov. Na drugem koncu spektra
"obremenitve s soljo" pa je populacija japonskih kmetov - ribičev,
ki zaužijejo kar 25 do 35 g soli na dan. Med njimi so lahko kar 85 %
ljudi razvrstili med hipertonike, najpogostejši vzrok smrti pri njih je
možganska kap. Vendar so nekateri ljudje tudi pri taki obremenitvi
s soljo ostali normotoniki. Ljudje smo torej različno občutljivi za
sol in to je posebej aktualno v naših razmerah, ko zauživanje soli
ni niti zelo majhno niti izredno veliko. Da je hitrost naraščanja AT
s starostjo odvisna od dnevno zaužite količine soli, je pokazala
tudi študija 52 populacij iz vsega sveta.
Kdo je ogrožen in kako pogostna je preobčutljivost za sol v populaciji,
dandanes medicina še ne zna odgovoriti. Zdi se torej, da je povečana količina
soli v hrani potreben pogoj za nastanek hipertenzije, vendar bi bila varna
dnevna količina za naše dietetične navade nesprejemljiva. Če bi zmanjšali
zaužito količino soli iz 10 g/dan na 4 g/dan, bi se povprečni porast AT med 25
in 55 letom starosti zmanjšal za okrog 10/5 mm Hg, kar bi zmanjšalo nevar­
nost za koronarno bolezen za 16 % in za možgansko kap za okrog 35-40 %.
S selekcijo so vzgojili posebne soje podgan, ki v nasprotju z na­
vadnimi podganami pri slani prehrani razvijejo hipertenzijo. Ta
lastnost je dedna in temelji na primarno zmanjšani sposobnosti
ledvic za izločanje Na* (premik krivulje izločanja Na* v desno). Ob
slani hrani pride zato pri teh živalih do prehodne pozitivne bilance
Na+. Zaradi mehanizma žeje in uravnavanja osmolarnosti telesnih
tekočin prek ADH sledi zadrževanje vode in povečanje volumna ECT
in krvi - pride do volumske obremenitve. Mehanizem hipertenzi­
je po kronični volumski obremenitvi je delno pojasnjen. V poskusih
na psih, ki so jim odstranili velik del ledvičnega parenhima, poteka
v dveh fazah (za podrobnosti glej Guytonov učbenik fiziologije). V
prvi se zaradi povečanega volumna krvi poveča minutni volumen
srca in je to vzrok povečanega AT. Čez nekaj dni pa začne naraščati
periferni upor, bilanca Na+ postane zaradi dodatno zvečanega AT
prehodno negativna (tlačna natriureza), kar praktično normalizira
volumen ECT in minutni volumen srca, AT pa ostane povečan na
račun trajno povečanega perifernega upora.
V zadnjem času so pojasnili tudi mehanizem, ki privede do
povečanja perifernega upora ob volumski obremenitvi. Zaradi
nje se iz skorje nadledvične žleze sprošča steroidni hormon
endogeni ouabain (enaka snov kot je rastlinski, digitalisu podoben
kardiotonik ouabain ali njegov stereoizomer), ki zavira Na+K+-
ATPazo (natrijeva črpalka). Zavrta natrijeva črpalka po eni strani
zmanjša reabsorpcijo Na+ v ledvičnih tubulih (natriureza), kar
delno kompenzira temeljno motnjo izločanja Na\ Po drugi strani
pa je zavrta tudi natrijeva črpalka v gladkih mišicah arteriol. V
teh celicah se zato zviša koncentracija Na" v citoplazmi in zmanjša
koncentracijski gradient za Na+ med ECT in citoplazmo. Zato se
zmanjša dejavnost NaVCa2* izmenjevalca, ki ga poganja gradient
Na+ prek celične membrane. To zmanjša transport Ca2+ iz celic. Zato
poraste citoplazemska koncentracija Ca24, ki spodbuja kontrakcijo
gladkih mišic v arteriolah in dolgoročno tudi njihovo hipertrofijo,
kar vodi v zožitev arteriol in povečanje perifernega upora.
Vzroki, ki pri nekaterih primarnih hipertonikih povzročijo zmanjšano
sposobnost izločanja soli v ledvicah in ob velikem zauživanju soli
pasu
volumsko obremenitev, niso natančno poznani. Verjetno je vpleten
sistem renin-angiotenzin-aldosteron, saj je pri bolnikih s primarno
hipertenzijo razpon aktivnosti renina v krvi bistveno večji kot pri
zdravih ljudeh. Bolje proučene so naslednje skupine hipertonikov:
• Okrog 20 % hipertonikov ima zmanjšano aktivnost renina v plazmi
pod spodnjo mejo normale in kaže znake rahlega povečanja volumna
ECT. Domnevajo, da bi lahko bila vzrok temu povečana občutljivost skorje
nadledvičnice za angiotenzin II, ki spodbuja izločanje aldosterona. Zato
ob povečanem vnosu NaCI izločanje aldosterona ne bi bilo dovolj zavrto,
kar bi privedlo do pozitivne bilance soli in volumske obremenitve ter
razvoja hipertenzije, to pa bi zavrlo izločanje renina.
• Skupina okrog 30 % hipertonikov ima motnjo prilagajanja ledvic na
povečano količino zaužite soli ("neprilagodljiva" - nonmodulators).
Pri povečanju količine zaužite soli pri teh bolnikih ne pride do povečanja
pretoka krvi skozi ledvice, kar je sicer značilno za zdrave ljudi in je
posledica zmanjšane znotrajledvične tvorbe angiotenzina II pri volumski
obremenitvi, kar pospeši natriurezo. Pri neprilagodljivcih hitra natriureza
izostane, zato taki ljudje počasneje in nepopolno izločijo solno breme.
To lahko vodi v volumsko obremenitev. Zdi se, da je pri teh bolnikih
motena sposobnost zmanjšanja znotrajledvične tvorbe angiotenzina
II ob obremenitvi s soljo. Motnja je močno dedno pogojena, lahko pa
jo popravimo z zaviralci angiotenzin-konvertaze. Vzrok bi lahko bila
heterogenost nefronov, tako da bi bili glomeruli nekaterih nefronov
premalo perfundirani s krvjo zaradi zožitve aferentne arteriole (motnja
uravnavanja izločanja renina prek perfuzijskega tlaka in makule dense),
ali pa bi bila pri njih motena funkcija glomerulnega filtra (zmanjšana
filtracijska površina ali zmanjšana permeabilnost glomerulne membrane
- motnja uravnavanja izločanja renina prek makule dense).
• Del hipertonikov ima zaradi razvojne motnje nefrogeneze in utero (npr.
zaradi zastoja v rasti ploda) prirojeno manj nefronov in glomerulov v
ledvicah. Pri njih so glomeruli preobremenjeni. V njihovih ledvicah pride
zato do okvar arteriol in kopičenja vnetnih celic v intersticiju, ki tvorijo
vnetne mediatorje, reaktivne kisikove zvrsti in angiotenzin II.To zmanjšuje
sposobnost izločanja Na+ z urinom in je lahko temelj za napredovanje
ledvične okvare in/ali pojav hipertenzije.
4.3 Psihosocialni stresi in hipertenzija
Številne epidemiološke študije, ki so proučevale vpliv povečanja
stresov iz okolja na ljudi, so pokazale, da postane hipertenzija
pogostejša s prehodom ljudi iz vaškega v urbano okolje, da je
pogostejša med ljudmi z zelo odgovornimi poklici, da pogostnost
poraste med vojno ali pri naravnih katastrofah. Stresi iz okolja
spodbudijo v človeku nespecifični obrambni odziv (glej poglavje
Nespecifični obrambni odziv na stres). Tudi pri poskusnih živalih je
bilo mogočeznapravljanjem kronično konfliktnih,frustrirajočih
stanj (konflikti med različnimi nagoni) izzvati porast AT in končno
pravo razvito hipertenzijo. Poleg tega sta poznana vsaj dva
soja spontano hipertenzivnih podgan, pri katerih je hipertenzija
povzročena nevrogeno. V popolni osamitvi jim AT le malo naraste,
že normalno laboratorijsko okolje pa sproži hipertenzijo. Značilna za
te živali je pretirana obrambna reakcija. Sodobno sociokulturno
okolje je za mnoge ljudi čedalje bolj frustrirajoče in človek se na take
razmere v okolju odziva. Lahko so razmere v okolju tako hude, da
povzročajo kroničen stres, ali pa se človek na normalne okoliščine
preveč burno odziva zaradi nagnjenosti k stresu. Odziv na stres je
stereotipen in se pri človeku pojavi v celi vrsti okoliščin, npr. tudi
med reševanjem matematičnih nalog, pri katerih pa ni ustrezen.
Človek zavestno zatre motorični odgovor (boj ali beg), zaman
165
 in v njegovo škodo pa se sproži odziv avtonomnega živčevja in
endokrinih žlez. Vzburjenje simpatičnega sistema in izločanje
adrenalina privedeta do povečane frekvence bitja srca, povečanega
minutnega volumna srca, hkrati pa do povečanja upora v žilah
v vseh organih razen v srcu in možganih, v skeletnih mišicah pa
nastane vazodilatacija. Hormonski del odziva zajema poleg izliva
adrenalina še povečano izločanje ACTH in glukokortikoidov ter
aktivacijo sistema renin-angiotenzin-aldosteron prek simpatičnega
živčevja. To sproži sproščanje glukoze in prostih maščobnih kislin v
kri, pa tudi zadrževanje vode in soli. Na tej točki se ta dejavnik okolja
vpleta v presnovo soli in tu so možne interakcije in okrepitve med
obema, za hipertenzijo pomembnima dejavnikoma iz okolja.
Pri ljudeh obstaja t.i. mejna (ali labilna) hipertenzija (tlak niha med
patološkimi in normalnimi vrednostmi), ki po več letih pri 20 % pri­
zadetih preide v pravo hipertenzijo. To stanje je podobno adrenalin­
skemu odzivu, označuje ga namreč hiperkinetičnost krvnih obtočil
s tahikardijo in povečanim minutnim volumnom srca zaradi simpa­
tične stimulacije srca prek adrenergičnih receptorjev. AT je v tej
fazi povečan predvsem na račun povečanega minutnega volumna
srca. Ni dokazov, da bi pri teh bolnikih res šlo za pretirano obrambno
reakcijo, večina od njih pa so debeli ljudje in kažejo neodzivnost na
inzulin, kar tudi povečuje nagnjenost k hipertenziji (glej spodaj).
Morda gre v ozadju za motnjo v uravnavanju Na* v centralnem
živčevju. Novejše raziskave pri enem soju podgan z genetsko na
sol občutljivo hipertenzijo namreč kažejo, da so za spodbujanje
simpatične aktivnosti in hipertenzijo pri teh živalih odgovorni
mehanizmi v horioidnem pletežu možganov, ki uravnavajo
koncentracijo Na* v likvorju in možganih.
Vteh mehanizmih tudi v možganih, tako kot v ledvicah, sodelujejo aldosteron,
mineralokortikoidni receptorji in epitelijski kanalčki za N a \ Pri teh živalih
pretirano uživanje soli poveča koncentracijo Na* v likvorju, kompenzatorno
se začne izločati možganski ouabain, ki nato poveča vzdražnost nevronov v
hipotalamusu, ti pa aktivirajo simpatikus in sprožijo hipertenzijo.
Po prevladujoči hipotezi o mehanizmu delovanja psihosoci­
alnih stresov naj bi po daljšem času stalno ponavljajoči se sunki
povečane simpatične aktivnosti, hormonska nihanja in dvigi AT
kronično privedli do hipertrofije gladkih mišic v steni arteriol.
To bi vodilo v zoženje svetline in povečano občutljivost za vazo-
konstriktorne snovi. Spremembe bi sčasoma postale nepovratne
in tako bi se periferni upor povečal za stalno. Spremembe aferen-
tnih arteriol v ledvicah bi premaknile krivuljo izločanja Na* v desno
in tako naravnale dolgoročni mehanizem uravnavanja AT na višjo
raven. Simpatična hiperaktivnost bi se kasneje zmanjšala in tako naj
bi se sčasoma razvila klasična slika primarne hipertenzije.
4.4 Neodzivnost na inzulin in hipertenzija
Hipertenzija je zelo pogosta pri debelih ljudeh in pri sladkornih
bolnikih tipa 2, kombinacijo teh motenj skupaj s še nekaj
drugimi pa nekateri imenujejo presnovni sindrom. Za prvo
stanje je značilna pridobljena, za drugo pa genetsko povzročena
neodzivnost tkiv na inzulin, ki jo na začetku spremlja posledična
kompenzatorna hiperinzulinemija. Neodzivnost na inzulin se
pojavlja pogosto tudi pri mladih, nedebelih primarnih hipertonikih
in se dobro ujema z vrednostmi AT. To in drugi podatki kažejo, da
bi lahko bila inzulinska neodzivnost vzrok hipertenzije. Možnih
je več mehanizmov, prek katerih bi hiperinzulinemija lahko
povzročila hipertenzijo. Neodzivnost na inzulin namreč pomeni,
da se je zmanjšala učinkovitost inzulina pri uravnavanju presnove
166
glukoze, drugi učinki inzulina pa niso zavrti. Zvišana koncentracija
inzulina v plazmi 1) poveča reabsorpcijo Na* v ledvičnih tubulih
(posledica volumska preobremenitev), 2) spodbuja simpatikus
(posledica vazokonstrikcija, aktivacija sistema renin-angiotenzin
aldosteron), 3) vpliva na transport Na* prek plazmaleme gladkih
mišic (spremembe znotrajcelične koncentracije Na4 in Ca2<) in 4)
kot rastni dejavnik spodbuja hipertrofijo gladkih mišic v mediji
arteriol (strukturne spremembe arteriol). Vse to bi bilo lahko
povezano z nastankom hipertenzije po mehanizmih, ki so bili že
omenjeni.
Dosedanje raziskave so nam dale precej informacij o tem, kateri so
možni vzroki in možni mehanizmi nastanka primarne hipertenzije
pri človeku. Vendar je še dolga pot do tega, da bo izraz "primarna
hipertenzija" nepotreben, ker bomo lahko za vsakega posameznika
dognali, na čem temelji njegova dedna dispozicija za hipertenzijo,
kakšen je bil etiološki dejavnik iz okolja in seveda, kakšno naj bo
vzročno zdravljenje obolelega in preprečevanje bolezni pri njegovih
ožjih sorodnikih.
5 Sekundarna hipertenzija
Znanih je več vrst sekundarne hipertenzije: ledvična, hormonska,
kardiovaskularna, nevrogena in medikamentozna.
5.1 Ledvična hipertenzija
Ledvična hipertenzija je od sekundarnih hipertenzij najpogostejša.
Lahko je renovaskularna (posledica običajno enostranske zožitve
renalne arterije ali njene veje) ali renoprivna (posledica propada
ledvičnega parenhima).
Renovaskularna hipertenzija. Živalski model za to hipertenzijo
je t.i. Goldblattova hipertenzija, povzročena z delnim zažetjem
ene ledvične arterije. Zaradi povečanja upora pade pretok skozi
prizadeto ledvico in zmanjša se pulzni tlak na jukstaglomerularne
celice aferentnih arteriol. Zato se iz njih začne izločati renin, ki je
proteaza, ki iz plazemske beljakovine angiotenzinogena odcepi
dekapeptid angiotenzin I, iz katerega z delovanjem encima
angiotenzin-konvertaze (ACE) nastane oktapeptid angiotenzin II.
Ta je močan vazokonstriktor, ki poveča periferni upor, in arterijski
tlak naraste skladno s premikom krivulje izločanja Na* v desno
zaradi porasta upora pred glomeruli prizadete ledvice. To je v
prvi fazi bolezni glavni vzrok za hipertenzijo, ki je v tej zgodnji
fazi reverzibilna, izgine po odstranitvi zažema renalne arterije. Po
daljšem času preide hipertenzija v nepovratno fazo (odstranitev
zažema ne popravi hipertenzije) zato, ker dolgotrajna hipertenzija
okvari arteriole v zdravi ledvici (hipertrofija medije) in premik
krivulje izločanja Na* nazaj v levo ni več možen.
Pri ljudeh sta dva glavna vzroka najpogosteje enostranske zožiteve
renalne arterije. Pri starejših je to največkrat aterosklerotična leha,
pri mlajših, praviloma ženskah, pa fibromuskularna displazija
v arterijski steni (razraščanje veziva, običajno v mediji), ki je lahko
včasih obojestranska. Pomembna je zgodnja diagnoza, ko lahko
odstranitev zožitve ozdravi hipertenzijo in ohrani ledvično funkcijo
neprizadeto. Zožitev se lahko odstrani s perkutano balonsko
razširitvijo arterije in vstavitvijo žilne opornice ali s kirurškim
posegom.
Renoprivna hipertenzija. Skoraj vsaka ledvična bolezen, pri
kateri propade ledvični parenhim (nefroni), lahko povzroči
hipertenzijo. Pogosta vzroka sta kronični glomerulonefritis ali
diabetična nefropatija. Ker hipertenzija okvarja glomerule (glej
poglavje Kronična odpoved ledvic), je bolezen progresivna.
Mehanizem nastanka hipertenzije gre preko volumske obremenitve
zaradi pozitivne bilance Na\ kot je bilo že opisano. Tudi akutna
odpoved ledvic, ki zmanjša sposobnost izločanja Na\ lahko sproži
hipertenzijo.
5.2 Hormonska hipertenzija (nadledvični vzroki)
Povečano izločanje aldosterona ali adrenalina/noradrenalina
privede do hipertenzije.
Primarni hiperaldosteronizem. Najpogostejša vzroka sta soli-
tarni adenom nadledvičnice, ki tvori aldosteron, in bilateralna
hiperplazija skorje nadledvičnice. Mehanizem hipertenzije gre
preko pozitivne bilance Na+ in volumske obremenitve, kot je bilo
že opisano. Po operativni odstranitvi adenoma lahko hipertenzija
izgine, ni pa nujno tako. Pri sekundarnem hiperaldosteronizmu, ki
je kompenzatorna posledica primarno zmanjšanega minutnega
volumna srca (kronično popuščanje srca, zmanjšanje volumna ECT
ob hipoalbuminemiji zaradi ciroze jeter ali nefrotičnega sindroma),
ni hipertenzije.
Feokromocitom je tumor sredice nadledvičnice (redkeje sim­
patičnih ganglijev), ki izloča kateholamine (adrenalin in noradre-
nalin). Vzrok hipertenzije je arteriolokonstrikcija v tkivih in tudi v
ledvicah (povečan periferni upor, premik krivulje izločanja Na+ v
desno). Simptomi pogosto potekajo v napadih potenja in razbijanja
(povečane frekvence) srca in nemira (adrenalin). Kirurška odstrani­
tev tumorja ozdravi večino bolnikov.
Kardiovaskularna hipertenzija je posledica koarktacije aorte
(prirojene prstanaste zožitve) nad odcepom renalnih arterij. Arterijski
tlak je zvišan v rokah, ne pa v nogah. Vzrok je zmanjšana ledvična
perfuzija, povečano izločanje renina in nastanek angiotenzina II ter
premik krivulje izločanja Na+v desno. Hipertenzija delno kompenzira
perfuzijo skozi ledvice in ledvično funkcijo.
Nevrogena hipertenzija je običajno akutna in nastane pri zvišanju
intrakranialnega tlaka ali pri patoloških procesih v možganskem
deblu (krvavitev, vnetje, tumor).
Medikamentozna hipertenzija nastane včasih kot neugoden
stranski učinek pri hormonski kontracepciji, ki pa je pri sodobnih
tabletah z nizko vsebnostjo estrogena zelo redek.
6 Izpitne teme
• Kaj je primarna in kaj sekundarna arterijska hipertenzija?
• Kateri mehanizem dolgoročno uravnava raven arterijskega tlaka?
• V čem je problem določitve meje med normotenzijo in hiperten­
zijo?
• Katere so splošno sprejete značilnosti primarne hipertenzije?
• Povečano zauživanje soli, volumska obremenitev in razvoj hiper­
tenzije.
• Kako bi lahko povečan psihosocialni stres privedel do hiperten­
zije?
• Kateri bolniki kažejo značilno povečano simpatično aktivnost v
začetni fazi razvoja hipertenzije?
• Kako bi lahko neodzivnost tkiv na inzulin vodila v razvoj hiper­
tenzije?
• Katere sekundarne hipertenzije poznaš in kakšen je mehanizem
njihovega nastanka.
7 Viri
Ambler SK, Brown RD. Genetic determinants of blood pressure regulation. J
Cardiovasc Nurs 1999; 13: 59-77.
Blaustein MP, Zhang J, Chen L, Hamilton BP. How does salt retention raise
blood pressure? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 290: R514-
R532.
Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension. Physiol Rev 1982;
62: 347-504.
Guyton AC, Hall JE. Dominant role of the kidneys in long-term regulation
of arterial pressure and in hypertension. Textbook of medical physiology,
11th Edition, pp. 216-31. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006.
Hollenberg NK, Williams GH. Abnormal renal function, sodium-volume
homeostasis and renin system behaviour in normal-renin essential
hypertension: the evolution of the nonmodulator concept. In Laragh
JH, Brenner BM (eds). Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and
menagement. Raven Press, New York, 1995; 1837-56.
Huang BS, Amin Shahrier, Leenen FHH. The central role of the brain in salt-
sensitive hypertension. Curr Opin Cardiol 2006; 21: 295-304.
Johnson RJ, Feig Dl, Nakagawa K, Sanchez-Lozada LG, Rodriguez-lturbe B.
Pathogenesis of essential hypertension: historical paradigms and modern
insights. J Hypertens 2008; 26: 381 -91.
Julius S. Autonomic nervous dysfunction in essential hypertension. Diabetes
Care 1991; 14: 249-59.
Kotchen AK. Hypertensive vascular disease, Chapter 241 .V: Fauci in sod. (eds).
Harrison's principles of internal medicine, 17th Edition: Harrison's Online,
http://www. accessmedicine. com/content.aspx?alD=2872428, 2009.
Mark AL et al. Obesity induced hypertension. Hypertension 1999; 33:
537-41.
Kaplan NM. Systemic hypertension: mechanisms and diagnosis. V: Zipes DP,
Libby P, Bonow RO, Braunwald E (eds). Braunwald's Heart Disease, pp.
959-87. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005.
Sechi LA. Mechanisms of insulin resistance in rat models of hypertension and
their relationship with salt sensitivity. J Hypertens 1999; 17:1229-37.
Stamler J. Dietary salt and blood pressure. Ann NY Acad Sci 1993; 676:
122-56.
167
168
 ATEROSKLEROZA
Fajko F. Bajrovič, Dušan Šuput

1 Uvod 170
2 Norm alna arterijska stena 170
3 Patogeneza 170
3.1 Začetek ateroskleroze in intima 170
3.1.1 Endotelijska disfunkcija 170
3.1.2 Zunajcelično kopičenje lipoproteinov in nastanek maščobnih lis 171
3.1.3 Prilepljanje in vstopanje levkocitov 171
3.1.4 Znotrajcelično kopičenje maščob in penaste celice 172
3.1.5 Vnetje 172
3.2 Napredovanje ateroskleroze in medija /adventicija 172
3.2.1 Potovanje in razmnoževanje gladkomišičnih celic 172
3.2.2 Zunajcelični matriks 172
3.2.3 Neovaskularizacija 172
3.2.4 Mineralizacija 172
3.3 Reverzibilnost ateroskleroze 173
4 Ateroskleroza in svetlina arterije 173
4.1 Okluzivna bolezen 173
4.2 Anevrizmatska bolezen 173
5 Nevarnostni dejavniki 173
5.1 Dislipidemija 173
5.2 Arterijska hipertenzija 173
5.3 Sladkorna bolezen, insulinska rezistenca in m etabolni sindrom 173
5.4 Kajenje 174
5.5 Spol in starost 174
5.6 Življenjski slog 174
5.7 M o tn je koagulacije in fibrinolize 174
5.8 Hiperhomocisteinem ija 174
5.9 Okužba 174
6 Patofiziološko ozadje kliničnih manifestacij 174
6.1 Kronične klinične manifestacije ateroskleroze 174
6.2 Akutne klinične manifestacije ateroskleroze 175
6.2.1 Pretrganje lehe in trom boza 175
6.2.2 Površinska erozija aterosklerotičnih leh 175
7 Izhodišče za zdravljenje 175
7.1 Zdravljenje dislipidemij 175
7.2 Zdravljenje arterijske hipertenzije 175
7.3 Nadzor glikemije 176
7.4 Opustitev kajenja 176
7.5 Antiagregacijska zaščita 176
7.6 Antioksidanti 176
7.7 Revaskularizacija 176
7.8 Drugo 176
8 Seznam krajšav 176
9 Izpitne te m e 176
10 Viri 176

169
 1 Uvod
Izraz ateroskleroza je leta 1904 skoval nemški patolog Marchand iz
grških besed "a t h e r e " (kaša) in "sderos" (trd), da bi opisal kopičenje
maščob v otrdelih arterijah. Danes razumemo pod tem izrazom
kronično bolezen velikih in srednje velikih arterij elastičnega
in mišičnega tipa, za katero je značilno progresivno kopičenje
lipidov, veziva, netopnih kalcijevih soli in celičnih ostankov
v intimi ter spremljajoče vnetje, ki poleg intime zajame tudi
medijo in adventicijo arterijske stene. Tako nastajajo značilne
patomorfološke spremembe - aterosklerotične lehe ali ateromi
- ki so definirani kot omejene zadebelitve v intimi arterije, v katerih
prevladujejo v začetku bolezni maščobe (maščobne lehe), kasneje
pa s kopičenjem celic, celičnih ostankov, veziva in kalcijevih soli
postajajo bolj kompleksne (vezivne lehe, kalcinirane lehe).
Ateroskleroza običajno vodi v zoženje svetline arterije zaradi rasti
aterosklerotičnih leh ali zaradi lokalne tromboze oziroma oddaljene
trombembolije s posledičnim zmanjšanjem pretoka in ishemijo
prizadetih organov. Redkeje povzroča ateroskleroza razširjenje
svetline arterije in nastanek anevrizme.
Klinično se ateroskleroza običajno izrazi s kroničnimi sindromi,
kot so npr. stabilna angina pektoris ob naporu, intermitentne
klavdikacije spodnjih okončin in renovaskularna hipertenzija, ali
z akutnimi sindromi, kot so npr. infarkti posameznih organov,
največkrat srca in možganov (miokardni infarkt in možganska kap).
Pri nekaterih posameznikih se klinična slika nikoli ne pokaže, kljub
močno razširjeni aterosklerozi, ki jo ugotovimo šele po smrti.
Ateroskleroza je neizbežna bolezen, ki se večinoma začne že v
otroštvu in se s starostjo razvija in eventualno klinično izrazi v
odvisnosti od številnih genetskih dejavnikov in dejavnikov okolja.
V razvitih državah je ateroskleroza vodilni vzrok obolevnosti in
posredni vzrok za skoraj polovico smrti. Njena usodna nevarnost
je klinična neopaznost, dokler zmanjšanje arterijskega pretoka ne
povzroči simptomov in znakov daleč napredovale bolezni.
2 Normalna arterijska stena
Glavna funkcija arterij je dovajanje krvi mikrocirkulaciji, kar jim
omogočajo njihove stene s svojo neprepustnostjo za sestavine krvi
in spremenljivim mišičnim tonusom. Arterijsko steno od znotraj
navzven sestavljajo intima, medija in adventicija (slika 1). Intimo
sestavljata bazalna lamina in plast endotelijskih celic, ki preprečujejo
agregacijo trombocitov (antitrombotična funkcija), preprečujejo
cirkulirajočim monocitom - makrofagom vstop v arterijsko steno
(antiadhezijska funkcija) in uravnavajo funkcijo gladkih mišičnih
celic spodnje plasti (relaksacija in preprečevanje proliferacije).
Medijo tvorijo gladkomišične celice, ki s svojim krčenjem in
relaksacijo spreminjajo tonus arterijske stene, ter zunajcelični
matriks (elastin, kolagen in proteoglikani), ki vzdržuje obliko stene.
Po vsebnosti elastina delimo arterije v arterije elastičnega tipa, ki
vsebujejo veliko elastina in arterije mišičnega tipa, ki vsebujejo
malo elastina in veliko gladkih mišičnih celic. Velike arterije, kot so
aorta, pljučna arterija in subklavijska arterija, so elastičnega tipa,
srednje arterije pa so mišičnega tipa. Adventicija je sestavljena iz
rahlega veziva (fibroblasti, zunajcelični matriks in i/a s a v a s o ru m ).
170
3 Patogeneza
Kot je navedeno v Uvodu, je patomorfološka značilnost ateroskle­
roze leha ali aterom, ki je posledica kopičenja lipidov v intimi, ki
ga spremlja kronično vnetje z infiltracijo makrofagov in limfocitov T,
migracijo in proliferacijo gladkomišičnih celic ter povečano sintezo
makromolekul vezivnega matriksa (kolagena, elastina in proteogli-
kanov). Patogeneza aterosklerotične lehe - aterogeneza - torej ni
le pasivno kopičenje naštetih snovi in celic, temveč aktivno spremi­
njanje biokemične in histološke sestave arterijske stene (slika 1). V
zadnjem desetletju je splošno sprejeto mnenje, da je osrednji me­
hanizem aterogeneze kronično vnetje, ki ga spodbujajo nevar­
nostni dejavniki.
3.1 Začetek ateroskleroze in intima
Sproženje ateroskleroze poskušajo razložiti številne hipoteze.
Med njimi je najširše sprejeta hipoteza o "odzivu na poškodbo
endotelija". Tudi druge hipoteze, ki obravnavajo vzroke za razvoj
ateroskleroze, vključujejo poškodbo endotelija.
3.1.1 Endotelijska disfunkcija
Endotelij je dinamično tkivo, ki avtokrino in parakrino uravnava pro­
tivnetno, mitogeno in kontraktilno funkcijo žilne stene ter hemo-
stazo v žilni svetlini. Pri tem je osrednji posrednik NO. Endotelijska
disfunkcija, za katero je značilna zmanjšana sinteza NO, pospešu­
je vstopanje lipoproteinov v arterijsko steno in njihovo oksidacijo,
vstopanje monocitov in limfocitov T v arterijsko steno, proliferacijo
gladkomišičnih celic, sintezo zunajceličnega matriksa in spodbuja
vazokonstrikcijo ter protrombotično stanje v svetlini arterije.
Lokalizacija aterosklerotičnih leh, predvsem na razcepiščih arterij in
neposredno za njimi, kaže na mehanistično naravo sprožilnega
dejavnika. V tem pogledu je v ospredju t.i. hidrodinamična
hipoteza, ki pravi, da turbulentni tok krvi poveča, laminarni tok
krvi pa zmanjša nagnjenostarterijskesteneza nastanekin razvoj
aterosklerotične lehe. Laminarni tok krvi namreč v arterijski steni
spodbuja izražanje nekaterih genov, kot sta npr. gen za superoksid-
dismutazo in gen za NO-sintazo. Posledično se preko povečanega
katabolizma superoksidnega aniona zmanjša oksidativni stres
oziroma se preko zmanjšane sinteze transkripcijskega faktorja NFkB
zmanjša sinteza adhezijskih molekul in dejavnikov kroničnega
vnetja. Po drugi strani pa turbulentni tok krvi spodbuja endotelijske
celice k sintezi celičnih adhezijskih molekul in selektinov (selektini E
in P), ki spodbujajo prilepljanje monocitov na endotelijske celice in
njihovo vstopanje med endotelijskimi celicami v arterijsko steno.
Poleg biomehaničnih motenj zaradi turbulentnega toka krvi, ki jih
povečuje arterijska hipertenzija, dodatno spodbujajo endotelijsko
aktivacijo in disfunkcijo humoralni nevarnostni dejavniki, kot
so hiperholesterolemija, oksidativni stres, produkti glikacije lipo­
proteinov pri sladkornih bolnikih in starostnikih, kemični iritanti v
tobačnem dimu, vazoaktivni amini in imunski kompleksi.
Slika 1. N as ta ja nje aterosklerotične lehe v arteriji. M o n o c iti se vežejo n a endotelijske celice, vstopajo v in tim o in se preobrazijo v m ak rofa ge , ki p o fagocitozi
oLDL p o stajajo penaste celice. V in tim o vstopajo tud i lim fociti T, iz katerih se sproščajo citokini, ki aktivirajo m a k ro fa g e in spodbujajo proliferacijo glad kih
mišičnih celic. Te za ra d i vpliva rastnih dejavnikov m igrirajo v intim o, kjer pospešeno sintetizirajo kolagen in p riv ze m a jo LDL ter tako prispevajo k po pulac iji
penastih celic (prirejeno p o G anong, 2006).

3.1.2 Zunajcelično kopičenje lipoproteinov in nastanek maščobnih lis
Študije ateroskleroze pri živalih in človeku kažejo, da se že pred
nastankom značilnih patomorfoloških sprememb v intimi arterijske
stene kopičijo maščobe v obliki lis {an gl. f a t t y streak),
avtorji še nimajo za aterosklerozo. Povečana količina lipoproteinov
v intimi je posledica povečane prepustnosti endotelija in njihovega
podaljšanegazadrževanjavintimioziroma upočasnjenega izstopanja
iz intime zaradi ionskih interakcij apolipoproteina B s posameznimi
sestavinami zunajceličnega matriksa (s proteoglikani, kolagenom
in fibronektinom). Lipoproteini v zunajceličnem prostoru intime,
predvsem tisti, ki so vezani na makromolekule matriksa, se lahko
kemično spremenijo, kar je v patogenezi ateroskleroze še posebej
pomembno. Za spodbujanje aterogeneze z nevarnostnimi dejavniki
sta zanimivi dve kemični spremembi: oksidacija in neencimska
glikacija lipoproteinov (glej poglavji Sladkorna bolezen in Prosti
radikali). Oksidativni stres, vključno z oksidiranimi lipoproteini, preko
transkripcijskega dejavnika NKkB in posledične ekspresije celičnih
adhezijskih molekul dodatno spodbuja prilepljanje in vstopanje
monocitov v arterijsko steno.
3.1.3 Prilepljanje in vstopanje levkocitov
Sočasno s kopičenjem lipoproteinov v zunajceličnem prostoru
intime se na endotelijske celice pospešeno prilepljajo levkociti
kar mnogi (monociti, limfociti T) in med endotelijskimi celicami vstopajo v
intimo arterijske stene (glej poglavje Vnetje). Arterijske endotelijske
celice v normalnih razmerah preprečujejo prilepljanje levkocitov.
Tudi v vnetih tkivih se večina levkocitov prileplja na endotelijske
celice (in prestopa žilno steno) postkapilarnih venul in ne na steno
arterij. Prilepljanje levkocitov spodbujajo aktivirane endotelijske
celice (zaradi turbulentnega toka krvi in oksidativnega stresa ob
nakopičenih lipoproteinih) preko povečane sinteze adhezijskih
molekul, med katerimi so v zgodnjem obdobju aterogeneze
najpomembnejše VCAM-1, ICAM-1 in selektin P. Vstopanje
levkocitov med endotelijskimi celicami v intimo spodbujajo
številni kemokini, ki se pod vplivom oksidativnega stresa in vnetnih
posrednikov sproščajo iz aktiviranih endotelijskih celic. Med njimi
so v zgodnji aterogenezi za vstopanje monocitov pomembni zlasti
MCP-1 in IL-8, za vstopanje limfocitov T pa za limfocite selektivni
kemokini npr. IP-10. Z vstopanjem levkocitov se v arterijski steni
začne kronično vnetje (glej spodaj).

171
 3.1.4 Znotrajcelično kopičenje maščob in penaste celice
Po vstopu v intimo se monociti pod vplivom MCSF diferencirajo v
makrofage, ki preko receptorske endocitoze fagocitirajo lipo-
proteine. Te receptorske endocitoze ne posredujejo klasični recep­
torji za LDL, katerih izražanje se v razmerah hiperholesterolemije
celo zniža, pač pa t.i. odstranjevalni receptorji {angl. s c a v e n g e r re-
ceptors), ki z veliko večjo afiniteto vežejo oksidirane LDL in VLDL kot
neoksidirane lipoproteine (glej seminar Lipidi v plazmi). Znotrajce-
lični holesterol je poglavitni produkt razgradnje oksidiranih delcev
LDL (oLDL) in se v obliki kapljic kopiči v citosolu makrofagov, ki jih
zato imenujemo penaste celice. Čeprav je velika večina penastih
celic makrofagnega izvora, jih nekaj nastane tudi iz gladkomišičnih
celic po njihovem razmnoževanju in potovanju iz medije v intimo.
Nekatere penaste celice lahko zapustijo arterijsko steno in tako
odstranjujejo lipide iz aterosklerotičnih leh. Če količina lipidov, ki
vstopajo v celično steno, presega količino lipidov, ki jo lahko ma-
krofagi odstranijo, se leha veča. V naraščajočih aterosklerotičnih
lehah sčasoma nekatere penaste celice odmrejo zaradi nekroze in
apoptoze, zato se oblikuje lipidna sredica lehe z izvenceličnim ho­
lesterolom. Prilepljanje monocitov na endotelijske celice, njihova
migracija v intimo arterijske stene in dozorevanje v makrofage ter
transformacija v penaste celice so ključni za nastajanje zgodnjih
oblik maščobnih leh.
3.1.5 Vnetje
Poleg kopičenja lipidov v makrofagih spremlja aterogenezo že v
zgodnjem obdobju kronično vnetje zaradi nespecifične in speci­
fične imunosti.
Aktivirani makrofagi in intrinzične celice arterijske stene, sinteti­
zirajo velike količine posrednikov nespecifične imunosti, kot so
citokini, rastni dejavniki, proteaze in citotoksične reaktivne kisikove
in dušikove zvrsti, ki spodbujajo rekrutacijo in proliferacijo makro­
fagov, proliferacijo gladkomišičnih celic in sintezo zunajceličnega
matriksa, kar povečuje kompleksnost aterosklerotične lehe (lipidi
in vezivo).
Citokini, kot so IL-1 ali TNF-alfa spodbujajo razvoj aterosklerotičnih leh tudi
posredno preko spodbujanja lokalne sinteze rastnih dejavnikov, kot so PDGF
in FGF. Nasprotno pa lahko nekateri drugi citokini, kot je npr. interferon gama,
ki se sprošča iz aktiviranih limfocitov T, zavirajo proliferacijo gladkomišičnih
celic in sintezo kolagena in s tem tudi razvoj aterosklerotičnih leh.
Med kandidatnimi antigeni, ki spodbujajo specifično imunost,
so npr. modificirani lipoproteini in infekcijski agensi. V atero­
sklerotičnih lehah lahko antigene predstavljajo limfocitom T poleg
makrofagov tudi dendritične celice. Aktivirani limfociti T sinteti­
zirajo citokine, ki naprej modulirajo vnetje. Celice pomagalke Thl
sintetizirajo provnetne posrednike, kot so interferon gama, lim-
fotoksin, ligand CD40 in TNF, ki aktivirajo celice arterijske stene in
lahko destabilizirajo leho in zvišajo trombogenost. Na drugi strani
pa celice Th2 sintetizirajo protivnetne citokine, kot je IL-10, ki
zavira vnetje.
Citotoksične celice T izločajo različne citotoksične dejavnike in spodbujajo
citolizo ter apoptozo makrofagov, endotelijskih celic in gladkomišičnih celic,
kar spodbuja rast aterosklerotičnih leh ali nastanek komplikacij. Morebitna
vloga limfocitov B in protiteles pri aterosklerozi ni znana. Specifična
imunost je v raziskovanju ateroskleroze deležna posebne pozornosti, saj
utegnejo ukrepi proti njej (imunizacija in zdravljenje z imunosupresivi) v
prihodnosti postati temelj diagnostike in zdravljenja.
172
3.2 Napredovanje ateroskleroze in medija/adventicija
Začetnemu obdobju ateroskleroze, za katerega je značilna
endotelijska disfunkcija z maščobnimi lehami in vnetjem v intimi,
lahko sledi napredovanje bolezni s potovanjem in razmnoževanjem
gladkomišičnih celic, povečano sintezo zunajceličnega matriksa in
razvojem kompleksnosti aterosklerotičnih leh.
3.2.1 Potovanje in razmnoževanje gladkomišičnih celic
Nekaj gladkomišičnih celic potuje iz medije v intimo že v zgodnjem
obdobju aterogeneze, vendar večina tistih, ki sodelujejo pri nasta­
janju kompleksnih aterosklerotičnih leh, potuje kasneje. Potova­
nje in razmnoževanje gladkomišičnih celic spodbujajo različni
kemokini in rastni dejavniki, ki se sproščajo iz celic v žilni steni, kot
je npr. PDGF iz aktiviranih endotelijskih celic in makrofagov in FGF
iz gladkomišičnih celic. Poleg potovanja v intimo in tamkajšnjega
razmnoževanja gladkomišičnih celic prispeva h kompleksnosti ate­
rosklerotične lehe tudi njihovo odmiranje.
3.2.2 Zunajcelični matriks
Večino mase napredovale aterosklerotične lehe tvori zunajcelični
matriks, ki ga sestavljajo predvsem intersticijski kolagen (tip 1 in
3) ter proteoglikani. Prekomerno sintezo molekul zunajceličnega
matriksa v gladkomišičnih celicah spodbujajo dejavniki, kot so npr.
PDGF in TGF, ki se sproščajo iz različnih celic. Količino zunajceličnega
matriksa določa tudi njegova razgradnja, ki jo katalizirajo katabolni
encimi, kot so npr. matriksne metaloproteinaze. Razgradnja
zunajceličnega matriksa vpliva na potovanje gladkomišičnih celic in
prispeva k preoblikovanju arterije med rastjo aterosklerotične lehe.
3.2.3 Neovaskularizacija
Z rastjo aterosklerotične lehe se v njej razraščajo žile iz vosa v a s o ru m ,
kar spodbujajo angiogenetski dejavniki, kot so kisli in bazični FGF
in VEGF. Zaradi neovaskularizacije se poveča površina za izstopanje
in migracijo levkocitov. Krhkost novih žil povzroča lokalne krva­
vitve, kar lahko vodi v trombozo v steni arterije.
Trombin, ki pri tem nastaja iz protrombina, spodbuja proliferacijo in sprošča­
nje citokinov iz gladkomišičnih celic in produkcijo rastnih dejavnikov, kot je
PDGF v endotelijskih celicah. Poleg citokinov, ki spodbujajo vnetje in neova-
skularizacijo, sproščajo makrofagi tudi metaloproteinaze, ki lahko spodbuja­
jo raztapljanje matriksa in tako povzročijo pokanje oziroma erozijo lehe.
Neovaskularizacija torej prispeva h kompleksnosti aterosklero­
tične lehe in preko vnetnih posrednikov, ki pri tem nastajajo,
vpliva na njeno stabilnost. Zato je terapevtski poskus spodbujanja
angiogeneze v miokardu lahko dvorezen meč!
3.2.4 Mineralizacija
Z napredovanjem ateroskleroze se v aterosklerotičnih lehah kopičijo
tudi kalcijeve soli s prostimi maščobnimi kislinami, zato postane
arterijska stena trda in neelastična ("poapnenje žil"). Nekatere
gladkomišične celice spodbujajo kalcifikacijo preko citokinov, kot
so npr. kostni morfogenetični protein, ki je soroden TGF beta.
3.3 Reverzibilnost ateroskleroze
Zgodnje obdobje aterogeneze je do neke mere reverzibilno.
Pri odstranjevanju maščob iz aterosklerotičnih leh pomaga ma-
krofagom obrnjen transport holesterola. Pri tem se HDL veže na
posebne transportne beljakovine na površini makrofagov - ABC-
transporterje (A T P -b in d in g c as e tte tra n s p o rte r). Po vezavi HDL na
ABC-transporter ta potuje od celične membrane v notranjost celice,
kjer prevzame holesterol iz znotrajceličnih zalog in ga prenese do
HDL na celični membrani. Po privzemu holesterola se HDL loči od
ABC-transporterja in iz endotelijske celice ponovno vstopi v krvni
obtok (glej poglavje Lipidi v plazmi). Z obrnjenim transportom ho­
lesterola si lahko delno razložimo antiaterogeno delovanje HDL.
Regresija ateroskleroze je pri poskusnih živalih v primerjavi z
regresijo podkožnih ksantomov izrazito počasen proces, kar si
razlagamo z netopnostjo holesterolovih kristalov, s pomanjkanjem
encimskega razgrajevanja holesterola, s hipoksijo arterijske stene
in s sorazmernim pomanjkanjem makrofagov v leziji. Pri poskusih
z dieto pri živalih niso izginile vse lezije, zlasti tiste ne, ki so že
vsebovale vezivno tkivo in kalcij. Mineralizirane kompleksne
aterosklerotične lehe so torej ireverzibilne.
4 Ateroskleroza in svetlina arterije
Z razvojem ateroskleroze se svetlina prizadetih arterij ponavadi zoži
(okluzivna bolezen), redko pa razširi (anevrizmatska bolezen).
4.1 Okluzivna bolezen
V začetku ateroskleroze raste leha stran od svetline, zato se
premer arterije veča. To t.i. pozitivno preoblikovanje oziroma
kompenzatorno povečanje arterijske svetline omogočajo poleg
metabolizma zunajceličnega matriksa tudi neovaskularizacija in
vnetje v mediji in intimi. Z napredovanjem bolezni pa se začne
svetlina ožiti (po nekaterih raziskavah je to takrat, ko leha preseže
40 % površine prečnega preseka arterije).
4.2 Anevrizmatska bolezen
Če aterosklerotične lehe zajamejo veliko površino, se svetlina
arterije lahko razširi in tako nastane anevrizma. Anevrizma
običajno nastane na delu abdominalne aorte pod odcepiščem
ledvičnih arterij. Dovzetnost tega dela aorte za nastanek anevrizme
pripisujejo zmanjšani prekrvljenosti medije zaradi odsotnosti
vas a v a s o r u m in hemodinamskim spremembam zaradi lordoze
pri pokončni drži človeka. Notranjo površino anevrizme pogosto
oblagajo trombusi, ki so posledica okvare intime in staže krvi v
anevrizmi. Klinično najpomembnejši zaplet anevrizme je njeno
raztrganje in krvavitev.
Okluzivna in anevrizmatska oblika aterosklerotične bolezni se
histološko precej razlikujeta. Medija je pri okluzivni bolezni pogosto
stanjšana, vendar sta njena struktura in število gladkomišičnih celic
ohranjeni. Nasprotno je pri anevrizmatski bolezni struktura medije
in lamine elastike razpadla, število gladkomišičnih celic pa je močno
zmanjšano. K anevrizmatski bolezni verjetno prispevajo tudi zvišana
koncentracija in aktivnost matriksnih metaloproteinaz in bolj
aktivno vnetje s pretežno limfocitno infiltracijo.
5 Nevarnostni dejavniki
Ateroskleroza je neizbežna bolezen, njen potek pa je močno
odvisen od številnih nevarnostnih genetskih dejavnikov in
dejavnikov okolja. Med njimi so z aterosklerozo in njenimi zapleti
najmočneje vzročno povezani dislipidemija, arterijska hipertenzija,
sladkorna bolezen, kajenje, življenski slog in motnje koagulacije
oziroma fibrinolize. S kopičenjem nevarnostnih dejavnikov se agre­
sivnost ateroskleroze povečuje. Tipičen bolnik z aterosklerozo in
njenimi zapleti je odrasel moški, vzkipljive narave, s hipertenzijo in
hiperholesterolemijo, ki je telesno le malo aktiven, je debel in kadi.
5.1 Dislipidemija
Nenormalnosti v plazemskih koncentracijah lipoproteinov
in motnje metabolizma maščob veljajo za najbolj zanesljiv
nevarnostni dejavnik ateroskleroze (glej tudi poglavje Lipidi v
plazmi). Med njimi sta zlasti pomembni zvišana koncentracija LDL in
znižana koncentracija HDL. Velja poudariti, da je pri tem pomemben
dejavnik oksidativni stres, saj oLDL še bolj pospešujejo razvoj
ateroskleroze kot LDL.
Za nastanek hiperlipidemij so pomembni tako življenski slog kot
genetski dejavniki. Slednji so odgovorni za endogeno hiperhole­
sterolemijo in hipertrigliceridemijo pri normalni prehrani. Z genet­
skimi dejavniki si tudi razlagamo, zakaj imajo nekateri ljudje kljub
hiperholesterolemiji in hipertrigliceridemiji malo ateroskleroze.
5.2 Arterijska hipertenzija
Ne glede na vzrok ateroskleroze, jo arterijska hipertenzija vselej
pospešuje, še posebej ob drugih nevarnostnih dejavnikih. Pri
tem je poleg mehaničnega učinka zvišanega arterijskega tlaka
pomemben tudi neposredni učinek angiotenzina II. Angiotenzin
neposredno pospešuje aterosklerozo preko spodbujanja NAD(P)
H-oksidaze v gladkih mišičnih celicah in posledično zvišane
koncentracije reaktivnih kisikovih zvrsti, ki pospešujejo privzem
lipoproteinov v penaste celice in spodbujajo izražanje adhezijskih
molekul, kot je VCAM-1, in posrednikov vnetja, kot je MCP-1. Drugi
pomemben mehanizem spodbujanja aterogeneze z angiotenzinom
II sta disfunkcija in apoptoza endotelijskih celic, ki spodbujata vezavo
trombocitov in vnetnih celic. Poleg okluzivne bolezni spodbuja
angiotenzin II tudi anevrizmatsko bolezen.
5.3 Sladkorna bolezen, insulinska rezistenca in metabolni
sindrom
Večina bolnikov s sladkorno boleznijo umre zaradi ateroskleroze
in njenih zapletov. Sladkorna bolezen spodbuja aterogenezo
preko neencimske glikacije lipoproteinov, povečane sinteze
posrednikov vnetja in pospešenega oksidativnega stresa. Z
inzulinsko rezistenco je povezana tudi diabetična dislipidemija,
za katero je značilna sicer normalna koncentracija lipoproteina LDL,
173
 ki pa je manjši in bolj gost kot normalen in zato bolj aterogen. Pri
diabetični dislipidemiji je tudi znižana koncentracija HDL in zvišana
koncentracija trigliceridov. Poleg dislipidemije sta sladkorni bolezni
pogosto pridruženi arterijska hipertenzija in debelost, kar skupno
imenujemo metabolični sindrom.
5.4 Kajenje
Natančnega mehanizma, kako cigaretni dim povzroča aterosklerozo,
še ne poznamo. Znano je, da ogljikov monoksid povečuje
endotelijsko prepustnost in da nikotin pospešuje lipolizo v
perifernih tkivih in s tem zvišuje koncentracijo serumskega LDL.
Po kajenju se tudi zniža koncentracija HDL. Sestavine cigaretnega
dima vplivajo tudi na delovanje trombocitov in makrofagov ter
uravnavanje pretoka krvi. Kajenje cigaret verjetno pospešuje
aterosklerozo tudi prek spodbujanja nastanka prostih radikalov.
5.5 Spol in starost
Zapleti ateroskleroze so pri ženskah pred menopavzo redkejši,
po menopavzi pa pogostejši kot pri moških. Delno si to razlagamo
s serumsko koncentracijo HDL, ki je pri ženskah pred menopavzo
višja kot pri moških, po menopavzi pa se znižuje sorazmerno z
naraščanjem tveganja za srčnožilne bolezni. Zapleti ateroskleroze
naraščajo s starostjo pri obeh spolih.
V preteklosti so številne opazovalne in intervencijske študije kazale, da
nadomeščanje estrogena zmanjšuje tveganje za srčnožilno bolezen.
Nedavne klinične študije pa tega niso potrdile, celo nasprotno, v skupini
bolnic po miokardnem infarktu je bilo ob nadomestnem zdravljenju več
ponovnih dogodkov (tudi možganskih kapi in raka dojke). Zato so bile
študije tudi ustavljene.
5.6 Življenjski slog
Med dejavnike življenjskega sloga štejemo poleg aterogene diete
tudi fizično neaktivnost in neustrezen nespecifičen odgovor
posameznika na stres.
Vloga prvega pri razvoju ateroskleroze je opisana zgoraj.
Mehanizem fizične neaktivnosti pri pospeševanju ateroskleroze
ni znan. Možno je, da telesno delo pospešuje in ohranja razvoj
kolateral v koronarnem krvnem obtoku in spodnjih okončinah. Pri
zmernem telesnem delu se tudi zviša koncentracija HDL in zveča
aktivnost lipoprotein-lipaze. Seveda se hkrati pospeši tudi lipoliza s
porabljanjem maščobnih kislin v mišičju.
Kadar posameznik ne uspe izpolniti zahtev ožjega in širšega
naravnega in družbenega okolja se pojavi distres, ki vpliva na
zdravje preko splošnih adaptacijskih mehanizmov. Zvišajo se
koncentracije holesterola in trigliceridov, krvni tlak, koncentracija
ACTH, glukokortikoidov in kateholaminov, poveča se nagnjenost
krvi k strjevanju (učinek kateholaminov preko receptorjev a2
na trombocite). Zvišana koncentracija ACTH pospešuje lipolizo
in posledično koncentracijo VLDL in LDL, zvišana koncentracija
glukokortikoidov pa med drugim zavira rast veziva in tako
destabilizira aterosklerotične lehe.
174
5.7 Motnje koagulacije in fibrinolize
Stabilnost arterijskega trombusa je odvisna od ravnovesja med fibri-
nolitičnimi dejavniki, kot je plazmin, in inhibitorji fibrinolize, kot je
inhibitor aktivatorja plazminogena. Zato nagnjenost k trombozi in/
ali zmanjšana fibrinolitična aktivnost nedvomno vplivata na klinične
zaplete ateroskleroze. Skladno s tem je koncentracija fibrinogena
sorazmerna tveganju za koronarno bolezen neodvisno od koncen­
tracije lipoproteinov.Tromboza na mestu razpoka ateromske lehe in
posledično brazgotinjenje spodbujata rast aterosklerotične lehe.
5.8 Hiperhomocisteinemija
Zvezo med hiperhomocisteinemijo in koronarnim sindromom
podpira precej študij. Hiperhomocisteinemija je posledica okvare
enega od dveh genov, ki kodirata encima metilentetrahidrofolat-
reduktazo in metionin-sintazo, ki sta pomembna za pretvorbo ho-
mocisteina v metionin. Pri večini bolnikov z hiperhomocisteinemijo
gre za okvaro obeh genov ali pa za pomankanje vitaminov B6, B12 in
folne kisline.
5.9 Okužba
Epidemiološke študije kažejo na povezavo med aterosklerozo in nekaterimi
infektivnimi agensi kot so Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, virus
herpesa simpleksa in citomegalovirus.Ti patogeni naj bi vplivali na biologijo
ateroma preko interakcij makrofagov z lipoproteini: spodbujanja oksida­
cije LDL in spodbujanja izražanja adhezijskih molekul in vnetnih citokinov.
6 Patofiziološko ozadje kliničnih manifestacij
Klinični potek ateroskleroze se med posamezniki močno
razlikuje. Navadno se ateroskleroza desetletja dolgo razvija
nezvezno z obdobji mirovanja in občasnimi obdobji hitre rasti
aterosklerotičnih leh. Pri nekaterih posameznikih se kljub močno
razširjeni aterosklerozi klinična slika nikoli ne izrazi, pri drugih pa
se lahko vaskularna insuficienca in posledična ishemija klinično
izrazita že zelo zgodaj. Čeprav so številni dejavniki tveganja za
razvoj ateroskleroze sistemski, so pri obolelih posameznikih
navadno prizadeti različni odseki cirkulacije (koronarne arterije,
karotidne arterije, arterije udov, arterije abdominalnih organov,
renalne arterije). Klinično se ateroskleroza lahko kaže kronično
npr. s stabilno angino pektoris ob naporu ali s predvidljivimi in
ponovljivimi intermitentnimi klavdikacijami. Bolj dramatični so
akutni klinični dogodki, kot so miokardni infarkt ali možganska
kap. Ateroskleroza ne povzroča kliničnih manifestacij samo zaradi
zožitve svetline arterij in posledično zmanjšanega pretoka, temveč
tudi zaradi anevrizem, kar pa je bolj redko.
6.1 Kronične klinične manifestacije ateroskleroze
Med razvojem aterosklerotične lehe se zaradi preoblikovanja
arterijske stene prečni presek arterije najprej kompenzatorno
povečuje. Zato se svetlina arterije dolgo časa ne zmanjša do te
mere, da bi se zmanjšala perfuzija tkiv. Ko aterosklerotična leha
preseže kapaciteto kompenzatornega preoblikovanja arterijske
stene, postane v razmerah povečane potrebe zožitev svetline
hemodinamsko pomembna (ko se svetlina zoži za več kot 60 %;
bralec verjetno ni spregledal, da se v poglavju 4.1 40 % nanaša
na celoten prečni presek arterije in ne zgolj na svetlino). Klinično
se takšna hemodinamsko pomembna zožitev običajno kaže v
obliki stabilnih sindromov, kot so angina pektoris ob naporu ali
intermitentne klavdikacije. Zanimivo je, da se pri nekaterih bolnikih
tudi popolna zapora kake arterije klinično ne izrazi, kar si razlagamo
s kolateralnim obtokom. Ta je lahko prirojen (npr. vratne arterije
in circulus VVillisi v možganih) ali pridobljen (npr. razraščanje
kolateralnih arterij zaradi ponavljajočih se hipoksij v miokardu).
6.2 Akutne klinične manifestacije ateroskleroze
Večina akutnih kliničnih manifestacij ateroskleroze je posledica
nenadne zapore arterije zaradi tromboze na mestu žilne okvare ali
trombembolije distalno od mesta žilne okvare, redkeje pa posledica
razpoka ali razslojitve anevrizme (disekantna anevrizma). Zato
arteriosklerotičnih anevrizem v tem poglavju ne obravnavamo.
Pri številnih bolnikih z akutno zaporo arterije, ki se kaže kot
miokardni infarkt ali možganska kap, aterosklerotične lehe ne
povzročajo hemodinamsko pomembnih zožitev svetline arterij.
Zato je splošno sprejeto mnenje, da akutna zapora arterij nastopi
večinoma zaradi tromboze na mestu razpoka nestabilnih
aterosklerotičnih leh (aterotromboza) in ne zaradi progresivne
zožitve svetline zaradi rasti aterosklerotične lehe. Tromboza
aterosklerotične lehe je torej kritični mehanizem prehoda kronične
v akutno klinično manifestacijo ateroskleroze.
Tromboza na aterosklerotični lehi nastane zaradi stika faktorjev
koagulacije krvi s trombogenim tkivnim faktorjem na penastih
celicah v sredici lehe, do česar pride pri pretrganju fibroznega
pokrova lehe ali pri površinskih erozijah endotelija. Če je tako
nastali trombus majhen in ne povzroči zapore arterije, ne povzroča
kliničnih simptomov ali pa so le-ti prehodni, kot je npr. angina
pektoris. Tromb, ki je velik in povzroči zaporo arterije, zlasti pri slabi
kolateralni cirkulaciji, povzroči akutne klinične simptome in znake.
Ponavljajoče se epizode pretrganja in celjenja prispevajo k razvoju lipidne
aterosklerotične lehe v bolj kompleksne vezivne lehe (glej zgoraj). TGF beta
in PDGF, ki se sproščata iz trombocitov, namreč močno spodbujata prolife-
racijo in migracijo gladkomišičnih celic ter njihovo sintezo ekstraceličnega
matriksa.
6.2.1 Pretrganje lehe in tromboza
Pretrganje pokrova aterosklerotične lehe je posledica neravnovesja
med njegovo čvrstostjo in zunanjimi silami, ki delujejo nanj.
Čvrstost fibroznega plaka zagotavlja intersticijski kolagen. Zato
zvečujejo nagnjenost za pretrganje fibroznega pokrova lehe
dejavniki, ki zavirajo sintezo kolagena v gladkomišičnih celicah
oziroma spodbujajo apoptozo teh celic (npr. citokin interferon
gama iz limfocitov T, nekateri citokini iz makrofagov) in dejavniki,
ki spodbujajo katabolizem kolagena in drugih makromolekul
zunajceličnega matriksa (matriksne metaloproteinaze in elastolitični
katepsini iz makrofagov). Zunanje sile, ki delujejo na pokrov
fibrozne lehe so sorazmerne velikosti lipidne sredice v lehi.
K nestabilnosti lehe torej prispevajo tanjšanje fibroznega pokrova,
naraščanje lipidne sredice, infiltracija z makrofagi in limfociti T ter
upad števila gladkomišičnih celic. Nasprotno prispevajo k stabilnosti
lehe zgoščevanje zunajceličnega matriksa, debelitev fibroznega
pokrova in manjšanje lipidne sredice.
Slikovne preiskave žilja so pokazale, da se pri večini bolnikov z
akutnim koronarnim sindromom pretrga več aterosklerotičnih leh
hkrati, kar kaže na difuzno in sistemsko naravo vzroka njihove
nestabilnosti. To ima pomembne terapevtske implikacije: poleg
lokalne revaskluarizacije je pri takih bolnikih za stabilizacijo
nestabilnih leh namreč potrebno tudi sistemsko zdravljenje.
6.2.2 Površinska erozija aterosklerotičnih leh
Mehanizem površinskih erozij aterosklerotičnih leh ni povsem znan. V
literaturi sta med možnimi vzroki izpostavljena apoptoza endotelijskih
celic in razgradnja nefibrilarnega kolagena v bazalni lamini zaradi
delovanja matriksnih metaloproteinaz. Pri živalskih modelih ateroskleroze se
pojavi površinska erozija endotelija šele pri napredovalih aterosklerotičnih
lehah. Pri ljudeh so površinske erozije endotelija nad aterosklerotično leho
vzrok za trombozo pogosteje pri ženskah, bolnikih s hipertrigliceridemijo in
sladkorno boleznijo.
7 Izhodišča za zdravljenje
Zdravljenje ateroskleroze vključuje upočasnitev aterogeneze
in zmanjšanje tveganja za njene zaplete. Pri upočasnjevanju
ateroskleroze je pomembno predvsem zmanjševanje nevarnostnih
dejavnikov, pri zmanjševanju tveganja za njene zaplete pa so
pomembni tudi različni posegi revaskularizacije.
7.1 Zdravljenje dislipidemij
Številne študije kažejo, da agresivno zdravljenje dislipidemij z dieto,
telesno aktivnostjo in zdravili upočasni razvoj ateroskleroze in pre­
prečuje njene zaplete kot so koronarna bolezen in možganska kap.
Med zdravili so pri zniževanju koncentracije LDL trenutno naju­
spešnejši s tatini, reverzibilni kompetitivni inhibitorji reduktaze
HMG-CoA, ki določa hitrost sinteze holesterola v jetrih in drugih
tkivih. Statini pospešujejo izločanje aterogenih lipoproteinov iz
plazme tako, da spodbujajo izražanje receptorjev za LDL na površini
hepatocitov. Njihov učinek na preprečevanje zapletov aterosklero­
ze ni samo posledica učinka na koncentracijo lipoproteinov ampak
tudi posledica ugodnih učinkov na biologijo aterosklerotičnih leh.
Poleg statinov se za zniževanje LDL uporablja tudi ezetimib, ki zmanjša ab-
sorbcijo holesterola iz proksimalnega dela tankega črevesa preko holesterol-
nega transporterja na enterocitih (angl. Niemann-Pick C /-lik e protein). Vendar
pa za učinkovitost teh zdravil na preprečevanje zapletov ateroskleroze še ni
kliničnih dokazov. Od zdravil za zdravljenje dislipidemij so v uporabi tudi
fibrati, ki preko aktivacije lipoprotein-lipaze znižujejo plazemsko koncentra­
cijo trigliceridov, preko spodbujanja izražanja apolipoproteinov A-l in A-ll v
jetrih pa zvišujejo koncentracijo HDL.
HDL učinkovito zvišujejo telesna vadba, znižanje telesne teže in
nikotinska kislina.
7.2 Zdravljenje arterijske hipertenzije
Zdravljenje arterijske hipertenzije močno vpliva na potek
ateroskleroze in tveganje za njene zaplete. Med antihipertenzivnimi
zdravili velja omeniti zaviralce angiotenzin-konvertaze, katerih
pozitivni učinek ni le posledica znižanja arterijskega tlaka, temveč
tudi posledica učinkov na biologijo aterosklerotičnih leh.
175
 TGF-beta: transformirajoči rastni dejavnik {angl. transforming growth factor
7.3 Nadzor glikemije
beta)
Znano je, da strog nadzor glikemije pri sladkorni bolezni zmanjša TNF-alfa: tumorski nekrotizirajoči dejavnik alfa {angl. tumor necrosis factor
tveganje za mikrovaskularne zaplete, kot sta retinopatija in bolezen alpha)
VCAM-1: žilnocelična adhezijska molekula - 1 {angl. vascular cell adhesion
ledvic, ne pa tudi tveganja za makrovaskularne zaplete ateroskle­
molecule - 1)
roze. VEGF: žilni endotelijski rastni dejavnik {angl. vascular endothelial growth
factor)
VLDL: lipoproteini z zelo nizko gostoto {very low density lipoproteins)
7.4 Opustitev kajenja
Opustitevkajenjamočnozmanjšahitrostnapredovanjaateroskleroze
in tveganje za njene zaplete. 9 Izpitne teme
• Opredeli pojma "ateroskleroza" in "arterioskleroza"!
• Zakaj je arterijska stena dovzetna za razvoj ateroskleroze? Kakšne
so njene posebnosti?
7.5 Antiagregacijska zaščita
• Kateri so vzroki za razvoj ateroskleroze? Uporabi znanje patološke
Zaščita z zdravili, ki zavirajo agregacijo trombocitov je pomembna morfologije in razloži patofiziološko podlago za razvoj posamezne
predvsem v sekundarni preventivi zapletov ateroskleroze. Prototip spremembe na žilni steni!
antiagregacijskega zdravila je aspirin (prim. odstavek 6.1 v poglavju • Kakšna je vloga:
Vnetje). • monocitov in drugih levkocitov,
• gladkomišičnih celic,
• trombocitov pri razvoju ateroskleroze?
• Kakšna je vloga:
7.6 Antioksidanti
• lipoproteinov,
Ker zvišane vrednosti LDL spodbujajo aterosklerozo preko • oksidiranih lipoproteinov,
oksidativne modifikacije, so v nekaj študijah preizkušali možnost, da • holesterola,
antioksidantno zdravljenje z vitamini (npr. tokoferol) lahko zmanjša • citokinov in
zaplete ateroskleroze, vendar hipoteza ni bila potrjena. • drugih prostih radikalov (tudi derivatov AA) pri razvoju
ateroskleroze?
• Naštej in razloži vlogo nevarnostnih dejavnikov pri razvoju
ateroskleroze!
7.7 Revaskularizacija • Kakšna je pogostnost ateroskleroze in njena povezanost z
Revaskularizacija (npr. perkutana transluminalna angioplastika, žilne nevarnostnimi dejavniki?
opornice in obvodi) predstavlja pomembno možnost preprečevanja • Ali je ateroskleroza reverzibilen ali ireverzibilen proces? Razloži!
zapletov pri napredovali aterosklerozi. • Kako bi na osnovi poznavanj patofizioloških mehanizmov pri
aterosklerozi lahko predlagali postopke za njeno preprečevanje
in/ali zdravljenje? Kako jo lahko ugotovimo in kako lahko
spremljamo njen razvoj?
7.8 Drugo
Trombotični zapleti so lahko povezani tudi z osebnostnimi
lastnostmi npr. z razburljivostjo. Psihični stres zvečuje izločanje ACTH, 10 Viri
glukokortikoidov in kateholaminov, poveča aktivacijo trombocitov
Berk BC, Haendeler J, Sottile J. Angiotensin II, atherosclerosis and aortic
prek adrenergičnih receptorjev na trombocitih, zato izogibanje aneurysm. J Clin Invest 2000; 105:1525-6.
stresnim situacijam oz. izboljšanje sposobnosti prenašanja stresa Fauster V. Chapter 69. Atherosclerosis, thrombosis and vascular biology. In
Goldman et al (eds): Cecil medicine, 23rded., Philadelphia, Elsevier Health
zmanjša tudi število zapletov na aterosklerotičnih lehah.
Sciences, 2007.
Ganong WE. Cardiovascular didorders: Vascular disease. In McPhee SJ and
Ganong WF (Eds). Pathophysiology of disease. An Introduction to clinical
8 Seznam krajšav medicine. 5th ed.The McGraw-Hill Companies, Incl. 2006; pp. 300-26.
FGF: fibroblastni rastni dejavnik {angl. fibroblast growth factor) Libby P. The vascular biology of atherosclerosis. Chapter 38. In Libby P. et al
HDL: lipoproteini z visoko gostoto {angl. high density lipoproteins) (eds). Braunwal's heart disease: A textbook of cardiovascular medicine, 8,h
HMG-CoA: /3-hidroksi-/3-metilglutaril-koencima A ed. Philadelphia: Saundes, 2007.
ICAM-1: znotrajcelična adhezijska molekula - 1 {angl. intracellular adhesion Libby P. The pathogenesis, prevention and treatment of atherosclerosis.
molecule - 1) Fauci AS et tal (eds). Harrison's principles of internal medicine. 17th ed.
IL-1: interleukin 1 Aucland: Me Graw Hill, 2005; 1425-33.
IL-8: interleukin 8 Lunder M, Kuhar P, Drevenšek G. Ateroskleroza - dejavniki tveganja in zapleti.
IL-10: interleukin 10 Medicinski Mesečnik 2007; 235-40.
IP-10: angl. interferon-inducibleprotein-10 MAIlika v, Goswami B, Rajappa M. Atherosclerosis pathophysiology and the
LDL: lipoproteini z nizko gostoto {angl. lo w density lipoproteins) role of novel risk factors: a clinicobiochemical perspective. Angiology
MCP-1:kemoatraktantniproteinzamonocite(ang/./77onocyrec/7emoatfrocronr 2007;58:513-22.
protein - 1) Toth PP, Shammas NW, Dippel EJ, Foreman B. Cardiovascular disease. Chapter
MCSF: makrofagno kolonijo stimulirajočega dejavnika {angl. macrophage 39. In Rakel: Textbook of Family Medicine, 7th ed., Philadelphia: Saundes
colony-stimulating factor)
Elsevier, 2007.
NFkB: angl. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer o f activated B cells
NO: dušikov oksid
oLDL: oksidirani LDL Zahvala: Avtorja se za izdelavo slike zahvaljujeta Ajdinu Bajroviču.
PDGF: trombocitni rastni dejavnik {angl. platelet derived growth factor)

176
 SRČNO POPUŠČANJE
Mara Bresjanac

1 Opredelitev srčnega popuščanja (SP) 178

2 Razdelitev SP 178
3 Vzroki nastanka SP 178
4 Posledice SP in m ehanizm i kompenzacije 179
5 Začarani krog napredovanja SP 180
6 Dekom penzirano SP 181
7 Načela diagnostike in zdravljenja 182
8 Izpitne tem e 182
9 Viri 182

177
 1 Opredelitev srčnega popuščanja (SP)
O srčnem popuščanju (SP; insuficienci) govorimo, kadar srce pri
normalnem tlaku polnjenja ne zmore zagotavljati zadostnega
pretoka krvi tkivom in organom v vseh fizioloških razmerah.
Pretok skozi krvna obtočila je v normalnih okoliščinah mogoče
izraziti z minutnim volumnom srca (MVS), t.j. volumnom krvi, ki ga
v eni minuti srce prečrpa iz venskega v arterijski sistem. Črpalno
sposobnost celega srca ponazorimo s položajem krivulje, ki kaže
odvisnost MVS od tlaka v desnem preddvoru (slika 1), za posamezni
prekat pa s krivuljo, ki kaže utripni volumen (UV) tega prekata
v odvisnosti od njegove končne diastolične polnitve (končnega
diastoličnega volumna; KDV). Te krivulje so grafični izraz Frank-
Starlingovega zakona srca, ki pravi, da znotraj fizioloških meja
zvečanje polnitve prekata (zvečana raztegnitev kardiomiocitov) pred
aktivno kontrakcijo prekatnega miokarda zveča moč kontrakcije.
Patofiziološka opredelitev SP temelji na tej grafični upodobitvi
črpalne sposobnosti srca: v primerjavi z normalno črpalno funkcijo
srca je SP stanje, pri katerem je krivulja MVS pomaknjena
v desno in navzdol. Insuficientno srce lahko pogosto dosega
normalni MVS v mirovanju, toda le pri zvišanem tlaku polnjenja
(večji KDV). Vedno pa je pri SP zmanjšana srčna rezerva, to je
razlika med maksimalnim MVS, ki ga je srce sposobno proizvesti,
in MVS v mirovanju. Srčna rezerva je izraz sposobnosti srca, da
se ustrezno odzove na povečane potrebe po pretoku krvi, kot jih
povzroči denimo telesni napor.
Nekoč je prevladovalo mnenje, daje poglavitna patološka funkcijska
sprememba pri SP zmanjšanje iztisnega deleža (ID). Toda novejše
epidemiološke študije so pokazale, da ima skoraj polovica bolnikov
s srčnim popuščanjem ID znotraj normalnega razpona, t.j. nad 40
% KDV prekata. Glede na to dejstvo srčno popuščanje (SP) danes
delimo v dve poglavitni kategoriji: a) SP, pri katerem je poglavitna
motnja oviran iztis (npr. zmanjšana krčljivost miokarda) in je zato
znižan tudi ID, t.i. sistolično SP, ter b) SP, pri katerem je ovirana
Tlak v desnem preddvoru (mm Hg)
S lik a 1. Prikaz srčnega p o puščan ja n a grafu, ki kaže odvisnost m in u tn e g a
v o lu m n a srca (MVS) in venskega priliva (VP; oboje v l/m in ) o d tlaka v desnem
preddvoru (Pda; m m Hg). N o rm a ln o delovno točko krvnih obtočil (a)
določa presečišče krivulj M VS in VP. Srčno popuščanje je stanje, pri katerem
je krivulja M VS p re m a k n je n a v desno in navzdol. Točka b p o n a z a r ja novo,
p re h o d n o delovno točko sistema.
178
diastolična polnitev (npr. zmanjšana diastolična podajnost prekata),
ID pa je normalen, imenovano diastolično SP.
SP ni enotna bolezen. Govorimo o kliničnem sindromu, ki se kaže z
določenimi simptomi (bolnik pove, da je oslabel, da se hitro zasope
(dispneja ob naporu je vodilni simptom)), da zaradi dušenja ne
more spati z nizkim vzglavjem (ortopneja), da se zlahka utrudi) in
znaki (zdravnik pri pregledu lahko ugotovi periferne edeme in zvišan
centralni venski tlak, slišne poke nad pljučnimi bazami, povečana
jetra...). Klinični sliki razvitega sistoličnega in diastoličnega SP se
med seboj ne razlikujeta: pri obeh najdemo dispnejo, edeme, znake
aktivacije istih nevrohumoralnih procesov, udeleženih v kompenza­
ciji in napredovanju bolezni same, pri obeh je zmanjšana toleranca
za napor.
Epidemiološke raziskave v razvitih državah kažejo, da je preva-
lenca srčnega popuščanja pri odraslih okrog 2 %. Epidemioloških
podatkov za Slovenijo nimamo, domnevamo pa, da je pogostost
podobna kot drugod v Evropi. S starostjo prevalenca skoraj ekspo­
nentno narašča. Po 65. letu je prizadetih že skoraj 10 % populacije.
Dve tretjini bolnikov s SP umre znotraj petih let (večinoma zaradi
poslabšanja same črpalne sposobnosti srca, a tudi zaradi nenadnih
zapletov, med katerimi prednjačijo prekatne motnje ritma), pri hujši
obliki bolezni pa je že enoletno preživetje po diagnozi manjše od
40 %.
2 Razdelitev SP
V odvisnosti od poglavitnih značilnosti razvoja bolezni lahko SP
delimo na:
• sistolično in diastolično (glej zgoraj);
• akutno in kronično: znaki srčnega popuščanja se lahko razvijejo
postopno v daljšem času. Tedaj govorimo o kroničnem srčnem
popuščanju. Kadar pa se klinična slika razvije nenadoma, npr.
zaradi akutnega miokardnega infarkta, govorimo o akutnem
srčnem popuščanju;
• levostransko, desnostransko in obojestransko: ponavadi
bolezenski proces sprva prizadene en prekat bolj kot drugega.
Med razvojem človeka je pri plodu tlak v obeh prekatih zelo
primerljiv, po rojstvu pa se s padcem upora v pljučnem krvnem
obtoku delo desnega prekata v primerjavi z levim izrazito zmanjša.
Zato ni nenavadno, da je pri srčnem popuščanju pogosteje
prizadet najprej levi prekat. Kljub tej delitvi ne gre pozabiti, da je
srčna mišica funkcijsko enotna in da si prekata delita pretin ter da
sta črpalni funkciji levega in desnega prekata (ki sta v obtok vpeta
kot dve zaporedno vezani črpalki) med seboj povezani. Zato se
motnje v delovanju enega dela srca čez čas izrazijo tudi v drugem.
To potrjuje tudi ugotovitev, da je prav popuščanje levega prekata
poglavitni vzrok popuščanja desnega srca.
3 Vzroki nastanka SP
Poglavitni dejavnik, ki določa MVS, je diastolična polnitev srca,
predobremenitev ali s tujko preload, od katere je odvisna pasivna
raztegnitev kardiomiocitov. Moč aktivne kontrakcije miokarda
je znotraj fizioloških meja sorazmerna predhodni pasivni raz­
tegnitvi kardiomiocitov, ki je v prekatu odvisna od KDV (Frank-
Starlingov zakon srca).
Crpalno sposobnost srca (položaj krivulje MVS) pa določajo:
• krčljivost (t.j. sposobnost krčenja) miokarda
• upor proti iztisu krvi iz srca, breme ali s tujko o f t e r lo a d
• električna dejavnost v srcu, ki mora biti urejena, ritmična in
ustrezne frekvence
• delovanje zaklopk, celovitost pretina in perikarda.
Vsako stanje, ki okvari zgradbo ali delovanje prekatov, lahko pelje
v SP. Daleč najpogostejša vzroka za razvoj SP v naši populaciji sta
koronarna bolezen in arterijska hipertenzija. Poglavitni vzroki za
nastanek sistolične in diastolične disfunkcije miokarda se med seboj
delno razlikujejo. Načeloma lahko vzroke za prevladujočo sistolično
ali diastolično obliko SP razdelimo v dve kategoriji, na miokardne in
nemiokardne.
Pri sistoličnem SP, kjer je oslabljena (okvarjena) krčljivost miokarda,
so kardiomiociti lahko primarno okvarjeni zaradi genetske motnje,
ali sekundarno prizadeti, denimo zaradi toksične, ishemične ali
infekcijske okvare. Med nemiokardne vzroke za sistolično disfunkcijo
sodijo kronična tlačna preobremenitev (arterijska hipertenzija ali
stenoza aortne zaklopke), kronična volumska preobremenitev
(popuščanje zaklopk, najpogosteje mitralne zaklopke), ter motnje
srčnega prevajanja in ritma.
Na drugi strani so poglavitni miokardni vzroki diastoličnega SP
starostna togost in ovirana relaksacija miokarda ter zmanjšana
podajnost zaradi hipertrofije ali infiltracije (npr. fibrozno tkivo ali
amiloid). Nemiokardni vzrok za diastolično popuščanje pa je npr.
konstriktivni perikarditis ali mitralna stenoza.
4 Posledice SP in mehanizmi kompenzacije
V odvisnosti od vzroka, hitrosti nastanka in tega, kateri prekat
je bolj prizadet, so posledice SP različne. H klinični sliki SP poleg
same zmanjšane črpalne sposobnosti srca prispevajo tudi meha­
nizmi kompenzacije, ki jih to bolezensko stanje izzove. Če primarna
okvara ne povzroči smrti, je aktivacija kompenzatornih mehaniz­
mov ob zmanjšani črpalni sposobnosti srca in posledičnem padcu
MVS sprva in za določen čas sposobna vzdrževati dejavnost srca
v obsegu, ki je združljiv s preživetjem. Ti kompenzatorni meha­
nizmi vključujejo nevroendokrine odzive, ki skupaj zvečujejo
srčno polnitev in izboljšujejo krčljivost in črpalno sposobnost
miokarda. Kot bomo videli v nadaljevanju, isti kompenzatorni
odzivi sčasoma prispevajo k poslabšanju črpalne funkcije srca
in k napredovanju srčnega popuščanja.
Za primer si poglejmo učinke akutnega levostranskega SP. Neposre­
dna posledica SP je padec MVS, kar pri nespremenjeni vrednosti pe­
rifernega upora (Rp) pomeni padec arterijskega krvnega tlaka (Pa),
ker velja:
Pa = MVS x Rp (enačba 1)
Arterijski krvni tlak je uravnavana količina; njegov padec je dražljaj,
ki sproži vrsto odzivov s skupnim končnim ciljem - normalizacijo
arterijskega krvnega tlaka. Mehanizme za uravnavanje arterijskega
tlaka delimo na kratkoročne, srednje- in dolgoročne. Aktivacija
najpomembnejšega kratkoročnega mehanizma, baroreceptorskega
refleksa, izzove simpatično stimulacijo srca, arteriol in ven.
Zaradi opisanih dogodkov bomo pri človeku zakutnim levostranskim
sistoličnim SP (slika 2A), ki ga je izzval propad dela srčne mišice
zaradi miokardnega infarkta, opazili neposredne učinke zmanjšane
črpalne sposobnosti srca (npr. zmanjšan pretok skozi možgane lahko
povzroči motnje zavesti) skupaj z znaki, ki so posledica aktivacije
kompenzacijskih mehanizmov (npr. simpatična stimulacija srca
izzove pospešen utrip, arteriolokonstrikcija v koži pa povzroči bledo
in hladno kožo).
Pri istem bolniku bomo zaradi venokonstrikcije in povečane
reabsorpcije tekočine iz intersticija v venski del kapilar (zaradi padca
hidrostatskega tlaka v kapilarah), ki bosta skupaj povzročili zvečanje
venskega priliva v srce (premik krivulje venskega priliva v desno in
navzgor na sliki 2B), opazili še nekaj. Popuščanje levega prekata
pomeni, da del krvi, ki bi ga prekat moral prečrpati iz pljučnega
krvnega obtoka v aorto, prehodno poveča volumen krvi v pljučih
in levem preddvoru. Povečan venski priliv v desno srce in (sprva)
normalna črpalna sposobnost desnega srca dodatno povečata
volumen krvi v pljučnem obtoku in pred levim prekatom. To
po eni strani lahko izboljša črpalno sposobnost levega prekata, saj
(kot ta fiziološki pojav opisuje Frank-Starlingov zakon) povečana
diastolična polnitev zvečuje MVS. Po drugi strani kongestija pljuč
lahko moti dihalno funkcijo, saj zmanjšuje podajnost pljuč,
zvečuje delo dihanja in povzroča dispnejo. Razvije se lahko tudi
nevaren zaplet akutnega levostranskega SP - pljučni edem (glej
seminar Edemi pri popuščanju srca).
Načelno se SP kompenzira na dva načina:
• s povečanjem kontraktilnosti neprizadetega dela miokarda in
• s povečanjem diastolične polnitve srca, kar spodbudi črpalno
funkcijo srca.
Pri akutnem SP je poglavitni kompenzacijski mehanizem, ki deluje
tako na kontraktilnost miokarda, kottudi na polnitev srca, simpatična
stimulacija: moč iztisa se poveča ne glede na diastolično polnitev
(pozitivni inotropni učinek simpatikusa je viden v premiku krivulje
MVS v levo in navzgor; slika 2B), poveča pa se tudi diastolična
polnitev zaradi venokonstrikcije in zvečanega venskega priliva.
Mehanizmi kompenzacije pri kroničnem SP so nekoliko drugačni,
saj se tudi okvara črpalne sposobnosti srca izraža bolj postopno.
Akutna simpatična stimulacija srca in obtočil ne traja dolgo. Delno
je za to odgovorna hitra prilagodljivost baroreceptorjev, ki se kmalu
"naravnajo" na nov, čeprav nekoliko zmanjšan arterijski tlak. Po
drugi strani pa se v nadaljnjih dneh po nastopu SP uveljavijo tudi
učinki srednje- in dolgoročnih kompenzacijskih mehanizmov (slika
1C). Poglavitni dolgoročni mehanizem za izboljšanje kontraktilnosti
miokarda je njegova hipertrofija. Najpomembnejši mehanizem,
ki dolgoročno poveča polnitev srca, je zadrževanje soli in vode
v ledvicah, ki zveča volumen zunajcelične tekočine (glej seminar
Edemi pri popuščanju srca).
V istih procesih, ki so podlaga kompenzacije zmanjšane črpalne
sposobnosti srca, so tudi zametki škodljivih prilagoditev, ki sčasoma
peljejo v poslabšanje in začarani krog napredovanja SP.
179
 c
E
Q-
>
on
>

Tlak v desnem preddvoru (m m Hg) Tlak v desnem preddvoru (m m Hg)

Tlak v desnem preddvoru (m m Hg) Tlak v desnem preddvoru (m m Hg)

Slika 2. Srčno popuščanje: m o tn ja in učinki kom penzacije. A) Premik krivulje MVS v desno in navzdol, a, n o rm a ln a delovna točka srca; b, delovna točka
srca, ki popušča. B) Učinek aktivacije kratkoročnih kom penzacijskih m e h a n izm o v ; c, no va delo vn a točka, pri kateri srce še ne dosega n o rm a ln e g a MVS, kljub
zv iš a ne m u tlaku v desnem preddvoru. C) A ktivacija dolgoročnih kom penzacijskih m e h a n izm o v ; č, n o va delovna točka, pri kateri srce doseže n o rm a ln i MVS.
Č) D ek o m p e n zira n o srčno popuščanje. Srce v teh razm e ra h kljub aktivaciji dolgoročnih m e h a n iz m o v ne doseže MVS, ki bi zadostil p o tre b a m o rg a n iz m a po
pretoku krvi. N ad alje v an je za d ržev a n ja soli in vode v telesu le še d o d a tn o o b re m en i srce.

5 Začarani krog napredovanja SP
Podlaga zmanjšane črpalne sposobnosti miokarda je preobreme­
nitev kardiomiocita. Do te lahko pride zaradi neposredne okvare,
ki oslabi kardiomicite (npr. genetska, toksična ali - najpogosteje -
ishemična okvara), ali pa zaradi dolgotrajno zvečane obremenitve
(npr. največkrat tlačne ob nezdravljeni hipertenziji ali stenozi aortne
zaklopke, ali pa volumske ob tirotoksikozi, pomanjkanju tiamina ali
ob hemodinamsko pomembni arterio-venski fistuli).
Ne glede na vzrok je zmanjšana črpalna sposobnost srca dolgo
časa lahko prikrita zaradi učinkovitega delovanja mehanizmov, ki
uravnavajo arterijski tlak: adrenergične stimulacije srca in ožilja
ter učinkov sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAA) na volumen
zunajcelične tekočine in s tem na polnitev in kontraktilnost srca. S
časom isti mehanizmi prispevajo k poslabšanju črpalne funkcije
srca in k napredovanju srčnega popuščanja (slika 3).
Protiutež adrenergičnim vplivom in učinkom sistema RAA predsta­
vljajo številne vazodilatatorne molekule: atrijski in možganski natri-
uretični peptid (s kraticami iz angleških imen ANP, BNP), prostaglan-
dini (PGE2in PGI2) in dušikov oksid (NO), ki nasprotujejo pretirani pe­
riferni vazokonstrikciji. V odvisnosti od genetske nagnjenosti, spola,
starosti in vpliva okoljskih dejavnikov je lahko na račun ravnovesja
med opisanimi vplivi miokardna funkcija ohranjena znotraj normal­
nega razpona tudi več let in bolnik ne kaže klinične slike SP.
S časom pa postane SP klinično izraženo, kar spremlja izrazit porast
v bolezenski prizadetosti in smrtnosti. Čeprav natančni mehanizmi
tega prehoda iz kompenziranega v dekompenzirano SP niso
znani, se ve, da vključujejo stalno aktivacijo nevrohumoralnega,
adrenergičnega in citokinskega sistema, ki peljejo v škodljivo
preoblikovanje prekata.
Mehanski stres (nateg kardiomiocitov), hormoni (noradrenalin,
angiotenzin II, ki lahko prideta iz obtoka, ali se sintetizirata
neposredno v miokardu in tako delujeta tudi avtokrino ali parakrino),
vnetni citokini (TNF, interlevkin-1), drugi peptidi in rastni dejavniki
(npr. endotelin) ter reaktivne kisikove spojine (NO in superoksid)
povzročijo, da se na celični in molekularni ravni v miokardu odvijajo
številne spremembe:
• hipertrofija in spremenjena krčljivost kardiomiocitov,

180
• progresivna izguba kardiomiocitov zaradi nekroze, apoptoze ter
avtofagije,
• desenzitizacija na beta-adrenergične učinke,
• spremenjena presnova in porušeno energijsko stanje v miokardu
(motnje v porabi substratov (npr. hudo zmanjšanje uporabe
maščobnih kislin pri napredovalem SP), v oksidativni fosforilaciji
in v presnovi visokoenergijskih fosfatov (ATP, ADR fosfokreatin),
• reorganizacija zunajceličnega opornega matriksa s propadom
strukturiranega kolagena in nadomeščanjem tega
neorganiziranim medceličnim odlaganjem kolagena, ki ne nudi
opore kardiomiocitom... itd.
Vzdrževana nevrohumoralna aktivacija sproži transkripcijske
in posttranskripcijske spremembe v izražanju genov in sintezi
beljakovin, ki uravnavajo sklopitev med vzdraženjem in krčenjem
kardiomiocitov ter nastanek prečnih mostičkov med miozinom
in aktinom. Te spremembe hromijo krčljivost kardiomiocitov in
povzročajo sistolično disfunkcijo miokarda. Diastolična disfunkcija
ima verjetno nekoliko drugačno patogenezo: relaksacija miokarda
je energijsko potraten proces, ki uravnava spreminjanje [Ca2+] v
citoplazmi kardiomiocitov, ker se ATP porablja za aktivni transport
Ca2+ iz citoplazme v sarkoplazemski retikulum. Pomanjkanje ATP
pri ishemiji ovira uravnavanje [Ca2+] in s tem relaksacijo miokarda.
Polnitev prekata je lahko podaljšana/ovirana tudi zaradi manjše
podajnosti prekata (npr. zaradi hipertrofije ali fibroze...), dodatno
pa tudi zaradi prehitrega srčnega utripa, ki skrajšuje čas diastole in
ovira polnitev manj podajnega prekata. Diastolična disfunkcija lahko
nastopa sama, ali pa je pridružena sistolični disfunkciji miokarda.
Ne glede na zgodnje kompenzatorne spremembe (npr. hipertrofijo
miokarda z zadebeljeno steno) je končni učinek teh sprememb
škodljivo preoblikovanje miokarda s spremenjeno geometrijo
prekata (iz elipsoidne v bolj okroglo obliko, z zvečanjem napetosti
v steni prekata in s postopnim tanjšanjem stene). Stanjšanje stene
ob zvečanem KDV prekata zmanjšuje utripni volumen, poleg tega
pa ogroža prekrvitev subendokarija, zvečuje oksidativni stres
in spodbuja izražanje s stresom in nategom povezanih genov
(angiotenzin II, endotelin, TNF...) v miokardu. To vzdržuje stalno
aktivacijo signalnih poti, ki spodbujajo hipertrofijo in škodljivo
z preoblikovanje {angl. r e m o d e lin g ). Proces poganja začarani krog
sprememb, ki peljejo v napredovanje SP.
V zdravljenju izraženega SP tem spremembam nasprotujemo z
uporabo zaviralcev angiotenzin-konvertaze ali blokatorji receptorjev
za angiotenzin in z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta (glej
spodaj, podpoglavje 7. Načela diagnostike in zdravljenja).
6 Dekompenzirano SP
Kadar kompenzacijski mehanizmi uspešno popravijo črpalno
sposobnost srca, da bolnik lahko vzdržuje ničelno bilanco N a\
govorimo o kompenziranem SP. Takšni bolniki nimajo težav v
mirovanju, toda telesni napor s povečanimi zahtevami po pretoku
lahko izzove sliko klinično izraženega SP (slika 2C).
Drugače je, kadar tudi aktivacija dolgoročnih kompenzacijskih
mehanizmov ne obnovi normalne črpalne funkcije srca v
mirovanju (slika 2 Č) in bolnik ne more vzdrževati ničelne bilance
N a\ Tedaj govorimo o dekompenziranem srčnem popuščanju.
Zaradi neustreznega pretoka krvi skozi ledvice je prisotna stalna
spodbuda za zadrževanje soli in vode. Posledica je veliko povečanje

Neposredna okvara miokarda Posredna okvara miokarda

(npr. genska okvara, ishemija ali toksin) (npr. tlačna ali volumska preobremenitev)
)
PREOBREMENITEV/OKVARA
KARDIOMIOCITOV

NEVROENDOKRINA
KOMPENZACIJA
- aktivacija simpatikusa.
• sistem RAA.
■ endotelin,
■ ADH.
- citokini...

Slika 3. Osrednji do god ek pri razvoju srčnega po puš č an ja (SP) je pre o b re m e n ite v /o k v a ra kardiom iocitov, ki povzroči p a d e c črpalne sposobnosti m io k a rd a

in nezadosten m in u tn i volu m en srca (MVS). Vzroki z a pre o b re m e n ite v kardiom ioc itov so raznoliki, najp ogostejši p a so ishem ična o k v ara (ob m io k a rd n e m

infarktu) in d o lg o tra jn a tlačna pre obre m e nite v (ob hipertenziji). M e h a n iz m i kom pe nza c ije (nevroendokrini odzivi in hipertrofija m io k a rd a ) n e k a j časa

lahko po p rav lja jo in vzdržujejo M VS (črtkaste puščice), sčasom a p a peljejo v p atološko pre oblikovanje prekata, p r o p a d k ardiom ioc itov in klinično izraženo

SP, ki n a d a lje zm an jšuje č rpalno sposobnost srca. Kratice: RAA - ren in-a ng iote nzin-a ldo ste ron, A D H - antid iuretični ho rm on .

181
 volumna zunajcelične tekočine, ki poveča tudi volumen krvi. • Razpravljajte o mehanizmih kompenzacije srčnega popuščanja
Takšno povečanje volumna krvi sicer povečuje polnitev srca, in predstavite prevladujočo razlago, kako lahko dolgotrajna
toda pri dekompenziranem srčnem popuščanju ta povečani aktivacija kompenzatornih mehanizmov pelje v progresivno
diastolični volumen predvsem obremenjuje in slabi srce, ki tako zmanjševanje črpalne sposobnosti srca.
črpa še manj. Pri tem pa se pri bolniku zaradi obilnega povečanja • Opredelite in razložite kompenzirano in dekompenzirano srčno
volumna zunajcelične tekočine (zveča se hidrostatski tlak v kapilari, popuščanje?
zniža pa onkotski tlak, kar močno poveča efektivni filtracijski tlak) • Na podlagi znane patofiziologije razpravljajte o načelnih
razvijejo generalizirani edemi in kasneje lahko tudi ascites. Če možnostih za zdravljenje srčnega popuščanja.
dekompenziranega SP z ustreznim zdravljenjem ne uspemo hitro
prevesti v kompenzirano SP, bolniki navadno hitro umro.
9 Viri
Aurigemma GP, Gaasch WH. Diastolic heart failure. N Engl J Med. 2004;
7 Načela diagnostike in zdravljenja 351(11): 1097-105.
Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N Engl J Med 1009; 358:2148-59.
Poleg natančne anamneze in kliničnega pregleda je za opredeli­ Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 11th ed. WB Saunders,
tev SP (sistoličnega in diastoličnega popuščanja) nepogrešljiva ul­ Philadelphia, 2006.
trazvočna preiskava, ki predstavlja zlati standard za diagnostiko Hill JA, Olson EN. Cardiac plasticity. N Engl J Med 2008; 358(13): 1370-80.
Jessup M, Brozena S. Heart failure. N Engl J Med 2003; May 15; 348(20):
SP. Diagnozo postavimo, če ob prisotnih simptomih in znakih SP
2007-18.
dokažemo okvaro srčne funkcije. Vse bolj se v diagnostiki uveljavlja Mann DL. Heart Failure and Cor Pulmonale. V: Fauci, Braunwald, Kasper et al.
tudi določanje natriuretičnih peptidov (npr. BNP ali pa stabilnejši (ur.) Harrison's Principles of Internal Medicine. 17,h ed. McGraw-Hill, New
fiziološko neaktiven N-terminalni fragment proBNP, t.i. NT-proBNP, York. 2008; 1443-53.
Neubauer S. The failing heart - an engine out of fuel. N Engl J Med 2007;
ki se iz kardiomiocitov izloča skupaj z BNP), ki so posredni kazalci
356(11): 1140-51.
preobremenjenosti kardiomiocitov in prispevajo k oceni prognoze. Stevenson LW. Beta-blockers for stable heart failure. N Engl J Med 2002;
346(18): 1346-7.
Akutno SP zdravimo z uravnavanjem polnitve desnega prekata
(ki jo glede na bolnikovo trenutno stanje zmanjšujemo z diuretiki
ali venodilatatorji, ali jo zvečujemo z infuzijo) in z inotropnimi
zdravili. V zelo hudih primerih pride v poštev tudi mehanska
podpora levemu prekatu (t.j. aortna balonska črpalka). Kadar gre za
stanja, ki vodijo v kronično srčno popuščanje (npr. preoblikovanje
levega prekata po miokardnem infarktu), se akutnemu zdravljenju
obvezno pridružujejo ukrepi kroničnega zdravljenja, ki naj bi
preprečili škodljive kompenzacijske mehanizme. Klinične raziskave
so pokazale, da z zdravili, ki zavirajo sistem RAA in simpatično
aktivnost, lahko zmanjšamo obolevnost in umrljivost bolnikov
s sistoličnim SP, žal pa to ne velja za diastolično SP, kjer omenjena
zdravila ne izboljšajo prognoze.

Kronično srčno popuščanje zdravimo z uravnavanjem polnitve

desnega prekata (pogosto z diuretiki), in z razbremenjevanjem
levega prekata, pri čemer v prvi vrsti uporabljamo zaviralce
angiotenzin-konvertaze ali blokatorje receptorjev za angiotenzin
ter ustrezne odmerke blokatorjev adrenergičnih receptorjev beta.
Pogosto je potrebno tudi uravnavanje srčnega ritma, bodisi z zdravili
ali s spodbujevalnikom. Pozitivna inotropna sredstva uporabljamo
le pri hudih oblikah SP in le za kratek čas, saj povečujejo delovno
obremenitev miokarda in lahko poslabšajo SP. Kot skrajni ukrep
pri nekaterih bolnikih z napredovalim SP pride v poštev presaditev
srca.

8 Izpitne teme
• Kako opredelimo srčno popuščanje?
• Zakaj zmanjšan Iztisni delež (ID) sam po sebi ni zadosten kriterij za
diagnozo srčnega popuščanja?
• Razdelite in razpravljajte o patofiziologiji in značilnih
manifestacijah različnih oblik srčnega popuščanja (npr. sistolično,
diastolično, akutno, kronično, levostransko, desnostransko...).

182
 KRONIČNA LEDVIČNA BOLEZEN
Samo Ribarič, Marjan Kordaš

1 O predelitev 184
2 Etiologija in prognoza 184
3 M o tnje ledvičnih funkcij pri kronični ledvični bolezni 184
3.1 Zmanjševanje g lom erulne filtracije 184
3.2 Razvoj osmozne diureze 185
3.3 Zmanjševanje koncentracijske in dilucijske sposobnosti ledvic 187
3.4 M etabolična acidoza 187
3.5 Sekundarni hiperparatiroidizem 187
3.6 Anemija 187
3.7 M otnja hemostaze 188
4 M ehanizem napredovanja kronične ledvične bolezni 188
5 O bdobja kronične ledvične bolezni 188
5.1 O bd o bje norm alne g lom erulne filtracije 188
5.2 O bd o bje zmanjšane funkcijske rezerve ledvic 188
5.3 O bd o bje kroničnega popuščanja ledvic 189
5.4 O bd o bje dokončne odpovedi ledvic 189
6 Zdravljenje 191
7 Do d atn e razlage za razum evanje kronične ledvične bolezni 192
7.1 Uvod 192
7.1.1 Seznam kratic 192
7.1.2 Prestacionarno stanje 192
7.1.3 Stacionarno stanje 192
7.1.4 O brem en itev z vodo 193
7.1.5 O brem en itev z vodo in topljenci 193
7.1.6 O brem en itev s topljenci brez vode 193
7.1.7 Uravnavanje volum na zunajcelične tekočine 194
7.2 Kronično popuščanje ledvic 194
7.2.1 Število nefronov in delovanje ledvic 194
7.2.2 Delovanje ledvic po uninefrektomiji ali subtotalni nefrektomiji 195
7.2.3 Sprem em be g lom erulne filtracije 195
8 Izpitne te m e 197
9 Viri 197

183
 1 Opredelitev
Ledvice opravljajo štiri temeljne fiziološke funkcije:
• vzdrževanje ničelne bilance vode in topljencev,
• izločanje presnovkov,
• homeostazo acido-baznega ravnovesja in
• presnovo hormonov 1,25-dihidroksiholekalciferola in
eritropoetina.
Naravni potek kronične ledvične bolezni je kronično popuščanje
ledvic, to je pešanje zgoraj naštetih temeljnih ledvičnih funkcij
zaradi progresivnega, ireverzibilnega propadanja nefronov,
ki se kljub adaptacijskim spremembam v neprizadetih nefronih
lahko konča s dokončno odpovedjo ledvic in razvojem klinične slike
uremičnega sindroma.
Bolnik ima kronično ledvično bolezen, če je vsaj 3 mesece
prisoten vsaj eden izmed naštetih znakov:
• zmanjšana glomerulna filtracija ledvic < 90 ml/min/1,73 m2
telesne površine,
• patološka sestava seča (eritrociturija, proteinurija ali povečana
količina albuminov (v seču ob sicer normalni celokupni količini
beljakovin izločenih v seču - /mikroalbuminurija/) in
• dokazane makro- in mikro patohistološke spremembe ledvic.
V kliniki je uveljavljena petstopenjska lestvica napredovanja
kronične ledvične bolezni, ki povezuje zmanjševanje glomerulne
filtracije z razvojem laboratorijskih in kliničnih znakov kronične
ledvične bolezni (razpredelnica 1).
2 Etiologija in prognoza
Vzroki, ki sprožijo kronično ledvično bolezen in razvoj kroničnega
popuščanja ledvic so številni, lahko jih razdelimo v tri skupine:
• prerenalni (kronično zmanjšana prekrvitev (/ishemija)/ ledvic,
npr. zaradi aterosklerotične zožitve ledvične arterije ali kronične­
ga popuščanja srca)
• renalni (npr. kronični glomerulonefritis, kronični intersticijski
nefritis, diabetična nefropatija, hipertenzivna nefroskleroza in
cistična bolezen ledvic)
• postrenalni (npr. obstrukcija sečnice, ledvični kamni, vezikoure-
tralni refluks).
• Pogosto se vzroki za kronično ledvično bolezen in posledič­
no kronično popuščanje ledvic kombinirajo (npr. sladkorna
bolezen spodbuja aterosklerozo koronark in renalnih arterij kot
tudi diabetično nefropatijo; hipertenzija lahko povzroči kronično
popuščanje srca in hipertenzivno nefrosklerozo).
Dejavniki ki pospešijo razvoj kroničnega popuščanja ledvic so:
• kronična proteinurija ali mikroalbuminurija spremeni presnovo
v epitelijskih celicah proksimalnega tubula (glej sliko 2 in spremno
besedilo v podpoglavju 3). Najboljši napovedni dejavnik razvoja
kroničnega popuščanje ledvic je količina beljakovin v urinu,
ki ga izloči bolnik v 24 h. Čim hujša je proteinurija, tem slabša
je prognoza; pri proteinuriji < 1,5 grama/24h je napredovanje
kronične ledvične bolezni razmeroma počasno, pri pri proteinuriji
> 3 grame /24h pa zelo hitro.
• hipertenzija (pospeši razvoj aterosklerotičnih sprememb v
ledvičniharterijah in spremeni presnovoglomerulnihmezangijskih
184
celic - glej sliko 1 in spremno besedilo v podpoglavju 4)
• sladkorna bolezen (sorbitol in končni produkti napredovale
glikacije so toksični za ledvične celice, kronična hiperglikemija
spodbuje razvoj mikroangiopatij in ateroskleroze zaradi glikacije
LDL, HDL in kolagena; glej tudi poglavje Mehanizmi nastanka
sladkorne bolezni in njenih zapletov v Izbranih poglavjih iz
patološke fiziologije)
• hiperholesterolemija (poveča tveganjezanastanekateroskleroze
v renalni arteriji; glej tudi poglavje Hiperlipoproteinemije v knjigi
Seminarji iz patološke fiziologije) in
• kajenje (za razlago glej podpoglavje 4).
Napredovanje kronične ledvične bolezni spremljamo z oceno
glomerulne filtracije. Glomerulno filtracijo določimo iz 24 -urnega
očistka kreatinina (glomerulna filtracija = očistek kreatinina).
Sam očistek kreatinina ni zanesljiv kazalec glomerulne filtracije iz dveh
razlogov:
• plazemska koncentracija kreatinina ni konstantna, ampak je odvisna od
mišične mase in prepustnosti mišične membrane (zvečana pri vnetjih
mišic) in
• kreatinin se izloča v seč z glomerulno filtracijo in tudi s tubulno
sekrecijo; delež kreatinina, ki se izloča s tubulno sekrecijo pa narašča z
napredovanjem kronične ledvične bolezni.
V klinični praksi preizkušene empirične formule olajšajo
oceno glomerulne filtracije iz očistka kreatinina tako, da poleg
serumske koncentracije kreatinina upoštevajo tudi bolnikov spol,
starost in telesno težo.
3 Motnje ledvičnih funkcij pri kronični ledvični bolezni
Motnje ledvičnih funkcij se ne pojavijo sočasno; njihovo število
narašča z napredovanjem kronične ledvične bolezni. Normalna
glomerulna filtracija ne izključuje prisotnosti kronične ledvične
bolezni. Glomerulna filtracija ni zmanjšana v 1. stopnji kronične
ledvične bolezni; prisotni so drugi znaki kronične ledvične bolezni
npr. mikroalbuminurija ali patohistološke spremembe ledvic.
Kronično popuščanje ledvic se začne v 3. stopnji kronične
ledvične bolezni, večina znakov in simptomov kronične ledvične
bolezni se izrazi v 4. in 5. stopnji kronične ledvične bolezni.
3.1 Zmanjševanje glomerulne filtracije
Pri kronični ledvični bolezni postopoma propadajo nefroni zaradi
prerenalnih, renalnih ali postrenalnih vzrokov. V prizadeti ledvici se
zmanjšuje število delujočih nefronov in narašča število propadlih
(ni regeneracije nefronov). Zaradi tega se povečuje filtracija na
preostale nefrone. Med kronično ledvično boleznijo se preostali
neprizadeti nefroni anatomsko in funkcijsko prilagodijo
povečani obremenitvi s hipertrofijo, vendar premalo, da bi
povsem nadomestili propadle nefrone. Zato je glomerulna
filtracija zmanjšana, kljub povečani filtraciji na posamezen delujoč
nefron. Zmanjšana glomerulna filtracija povzroči najprej naraščanje
plazemske koncentracija topljencev, ki se izločajo izključno ali
pretežno z glomerulno filtracijo (npr. sečnina, kreatinin, fosfat,
sulfat). Dolgoročno se nenehno zvišuje plazemska koncentracija
topljencev, ki se izločajo izključno ali pretežno z glomerulno filtracijo
(nikoli se ne doseže stacionarnega stanja, ničelne bilance plazemskih
topljencev pri zvišani plazemski koncentraciji in zvečani filtraciji na
nefron). Povečana plazemska koncentracija teh topljencev povzroči
Razpredelnica 7. Stopnje na p re d o v a n ja kronične ledvične bolezni.
Legenda: GF - glom erulna filtracij/a; PTH - pa ratiro id n i ho rm on ; PT - proksim alni tubul; + prisotno, + + z m ern o izraženo, + + + m o č n o izraženo, + + + +
zelo m oč no izraženo; T zvišano, T T zm ern o zvišano, T T T m oč no zvišano, T T T T zelo m oč no zvišano; ! znižano, z m e rn o znižano, ^ >1<
m oč no znižano. V 1. stopnji kronične ledvične bolezni GF ni zm an jš a n a , so p a prisotni drugi z n a k i kronične ledvične bolezni (npr. pa tološ ka sestava seča
ali patohistolo ške sprem em be ledvic). Z a razlag o m e h a n iz m o v kliničnih in laboratorijskih zn a k o v glej po gla v je 3. * N o rm a ln a g lo m e ru ln a filtra cija ne
izključuje prisotnosti kronične ledvične bolezni. G lo m eru lna filtracija ni z m a n jš a n a v 1. stopnji kronične ledvične bolezni; p riso tn i so drug i
z n a k i kronične ledvične bolezni npr. m ikro a lb u m in u rija a li patohistološke sp rem em be ledvic (prirejeno po P a rm a r 2002).

STOPNJE NAPREDOVANJA KRONIČNE LEDVIČNE BOLEZNI

1. 2. 3. 4. 5.

i funkcijska dokončna
kronično popuščanje
rezerva odpoved

GF ml/min/l,73m2 >90* 8 9 -6 0 5 9 -3 0 2 9 -1 5 < 15

Patološka sestava seča

Patohistološke spremembe + -h ++ +++ ++++
ledvic

Koncentracija
Sečnine
kreatinina T T TT TTTT
in PTH v plazmi

Absorpcija Ca2+v PT u ^ '1' 'i'

Plazemska koncentracija fosfata T TT
Anemija zaradi pomanjkanja eri-
tropoetina + ++ +++
Hipertrofija levega prekata

Metabolna acidoza
Hiperkaliemija
Hipertenzija
Motnje homeostaze Na* in H20
+ ++
kljub dieti
Hiperlipoproteinemija
Uremični sindrom
Nagnjenost h krvavitvam

zaradi progresivnega propadanja nefronov vedno bolj izraženo
osmozno diurezo v adaptiranih še delujočih nefronih s posledično
zmanjšano koncentracijsko in dilucijsko sposobnostjo teh nefronov
oz. ledvic (glej podpoglavji 2.2. in 2.3).
3.2 Razvoj osmozne diureze
Zaradi zvečane filtracije na nefron je v prizadetih ledvicah
povečana obremenitev ledvičnih tubulov s topljenci, ki se
reabsorbirajo v proksimalnem tubulu (npr. Na4 in glukoza), v
besedilu bodo označeni kot topljenci A, in povečana obremenitev s
topljenci ki se izločajo izključno ali pretežno z glomerulno filtracijo
(predvsem sečnina in kreatinin), v besedilu bodo označeni kot
topljenci B. Zmanjševanje glomerulne filtracije ne povzroči
sočasnega naraščanja plazemske koncentracije vseh topljencev.
Zaradi zmanjševanja glomerulne filtracije bo naprej začela naraščati
plazemska koncentracija topljencev B. Pri tem ne smemo pozabiti,
da je lahko plazemska koncentracija topljencev A zvečana že
pred razvojem kronične ledvične bolezni (npr. hiperglikemija pri
nezdravljeni sladkorni bolezni, pri zdravljenju s kortikosteroidi,
pri nosečnosti) oziroma lahko naraste zaradi mehanizmov, ki so
neodvisni od zmanjševanja glomerulne filtracije (npr. hiperglikemija
pri akutnem poslabšanju sladkorne bolezni).
V fizioloških razmerah poteka reabsorpcija vode in topljencev
A v proksimalnem tubulu (PT) samo pri zelo majhnemu
osmotskem gradientu (bazalna membrana PT je razmeroma
prepustna za vodo), ki ga vzdržuje aktivni transcelularni
transport Na* in glukoze iz lumna ledvičnih tubulov v celice
PT in nato iz celic PT v ledvični intersticij (zato pravimo, da je
transport v PT izoosmozen). Temu transcelularnemu transportu
sledi paracelularni transport (transport skozi medcelične tesne
stike epitelijskih celic PT) vode in nekaterih topljencev (npr. del
Na* in Cl" ter Ca2* in K") in tudi transcelularni transport vode. V
fizioloških razmerah se v PT reabsorbira okoli 70 % filtrirane vode in
topljencev (Na\ Cl", K* in Ca2*) ter praktično vsa filtrirana glukoza in
aminokisline. Paracelularni transport poteka po načelu vleka topila,
ko voda "vleče" topljence A s seboj iz lumna PT zaradi gradienta
osmotskega tlaka, ki ga vzdržuje aktivni transcelularni transport
Naf in glukoze preko celic PT. Pri kronični ledvični bolezni postopno
propadajo nefroni in s tem tudi peša aktivni transcelularni transport
Na* in glukoze v prizadetem PT ob sočasno zvečani filtraciji Na*
in glukoze na nefron. Glukoza se začne izločati v urinu (doseže se
ledvični prag za glukozo), ko pa se preseže tubulni maksimum za
transport glukoze v PT, se začne zmanjševati delež filtrirane vode in
topljencev A, ki se reabsorbirajo iz PT, zato se poveča obremenitev
distalnih delov nefrona z vodo in topljenci A.

185
 Druga skupina topljencev, ki prispevajo k osmozni diurezi
zaradi zvečane plazemske koncentracije, so topljenci B,
ki se izločajo izključno ali pretežno z glomerulno filtracijo
(npr. sečnina in kreatinin). Topljenici B se ne reabsorbirajo v PT,
zaradi reabsorpcije vode iz lumna PT pa naraste njihova tubulna
koncentracija. Posledica zvečane koncentracije topljencev Bv lumnu
PT je zvečanje gradienta osmotskega tlaka v smeri proti lumnu, to
je nasprotno od smeri gradienta osmotskega tlaka, ki je potreben
za transport vode in topljencev A iz lumna PT. Zaradi razmeroma
velike prepustnosti bazalne membrane epitelijskih celic PT za vodo
lahko aktivni transport Na* in glukoze iz lumna PT v celico PT ustvari
samo majhen gradient osmotskega tlaka proti celici PT. Zato bo že
razmeroma majhen gradient osmotskega tlaka, v smeri proti lumnu
PT, zmanjšal ali povsem ustavil reabsorpcijo vode in topljencev A v
PT.
Osmolarnost medceličnega prostora v ledvicah se povečuje od
skorje (~ 300 mOsm/-L raztopine) do notranjega dela sredice (~ 1200
mOsm/L raztopine). Osmozni gradient v ledvicah je posledica
delovanja:
• protitočnega pomnoževalca, ki ga sestavljajo Henlejeve
pentlje, deli nefronov v obliki črke ull, ki potekajo skozi
sredico ledvice, in
• protitočnega izmenjevalca, kapilar imenovanih v a sa re c ta ,
ki potekajo ob descendentnem delu Henlejevih pentelj
tudi v obliki črke U. Tok krvi skozi tisti del vasa recta, ki leži ob
descendentnem delu Henlejeve pentlje, poteka v nasprotni smeri
(proti skorji ledvice) kot tok tubulne tekočine skozi descendentni
del Henlejeve pentlje (proti sredici ledvice). Zaradi:
• ločene reabsorpcije topljencev Na*, Cl" in uree ter vode iz
Henlejeve pentlje v intersticij sredice ledvice in
• transporta reabsorbirane vode in topljencev iz sredice
ledvice po v as a recta, se lahko vzdržuje gradient osmolarnosti
medceličnega prostora ledvične sredice.
Mehanizem protitočnega pomnoževalca. Voda in topljenci tečejo skozi
descendentni del Henlejeve pentlje proti sredici ledvice, nato pa proti skorji
ledvice skozi ascendentni del Henlejeve pentlje. Descendentni del Henlejeve
pentlje je razmeroma slabo prepusten za Na*, Cl' in ureo in razmeroma dobro
prepusten za vodo; zato se bodo Na*, Cl' in urea koncentrirali v tem delu
pentlje. Tanki ascendentni del Henlejeve pentlje je neprepusten za vodo in
prepusten za Na*, Cl" in ureo, debeli ascendentni del pa neprepusten za vodo,
Na*, Cl" in ureo. Iz ascendentnega dela Henlejeve pentlje poteka reabsorpcija
Na* in Cl" v intersticij sredice ledvice s pasivnim transportom v tankem delu
in samo z aktivnim transportom v debelem delu. Zato se v ascendentnem
delu Henlejeve pentlje zmanjša osmolarnost tubulne tekočine, v ledvičnem
intersticiju ob njem pa osmolarnost naraste. Zvečana osmolarnost
ledvičnega intersticija spodbudi prehod vode iz lumna descendentnega
dela Henlejeve pentlje in tako zveča koncentracijo topljencev, ki vstopijo v
lumen ascendentnega dela Henlejeve pentlje. Nasprotna smer toka vode in
topljencev v descendentnem in ascendentnem dela Henlejeve pentlje ojača
osmotski gradient med tubulno tekočino v obeh delih Hentejeve pentlje in
vzdržuje osmotski gradient med skorjo in sredico ledvice.
Mehanizem protitočnega izmenjevalca. Kapilare vasa recta so dobro
prepustne za vodo in topljence. Imajo dve vlogi:
• prehranjujejo ledvično tkivo in
• uravnavajo osmolarnost ledvičnega intersticija.
Zvečan pretok krvi skozi vasa recta zmanjšuje osmolarnost intersticija sredice
ledvice, zmanjšan pretok krvi pa povečuje osmolarnost intersticija sredice
ledvice, dokler ishemija ne prizadane aktivni transport Na* in Cl"v debelem
ascendentnem delu Henlejeve pentlje.
186
Vloga sečnine pri koncentraciji in osmolarnosti urina. Urea kroži med
ledvičnim intersticijem in tubulnim lumnom. Urea vstopa v lumen tankega
descendentnega dela in lumen tankega ascendentnega dela Henlejeve
pentlje zaradi razlike v koncentraciji med intersticijem in lumnom nefrona.
V intersticij sredice ledvice se vrača s pasivnim transportom iz medularnega
dela zbiralca. Večji del nefrona, ki sodeluje pri koncentriranju urina, je
slabo prepusten za ureo z izjemo medularnega dela zbiralca, kjer ADH še
zveča prepustnost za ureo. Pri maksimalno spodbujeni sekreciji ADH se
izenačita koncentraciji uree v intersticiju sredice in lumnu medularnega dela
zbiralca zaradi zvečane prepustnosti tega dela zbiralca. V takem primeru bo
koncentracija uree v urinu = 600 mOsm/L, osmolarnost intersticija sredice
in urina pa maksimalna = 1200 mOsm/L intersticijske tekočine oz. urina.
Pri maksimalno zavrti sekreciji ADH se urea izgublja iz intersticija sredice (z
urinom in z vstopanjem v peritubulne kapilare), osmolarnost sredice je = 600
mOsm/L intersticijske tekočine in osmolarnost urina je = 50 mOsm/L urina.
Urea pomembno prispeva k osmolarnosti urina. Zaradi dobre prepustnosti
medularnega dela zbiralca za ureo pa urea ne uravnava transporta vode
iz lumna zbiralca v intersticij sredice (pravimo, da je neefektivni osmol).
Reabsorpcija vode iz zbiralca v intersticij sredice je odvisna od odzivnosti
zbiralca na ADH in od koncentracije Na" ter Cl" v intersticiju sredice.
Vzdrževanje osmotskega gradienta ledvice je možno samo, če
se vzdržuje razmeroma majhen pretok vode in topljencev, ki
priteče do distalnega tubula in zbiralca. V fizioloških razmerah,
tako pri koncentriranju urina kot pri redčenju urina, sta deleža
reabsorbirane vode in topljencev v PT in tankem, descendentnem
delu Henlejeve pentlje praktično enaka (~ 70 % v PT in ~ 15 % v
tankem, descendentnem delu Henlejeve pentlje). Zaradi tega je
tudi količina vode in topljencev, ki v fizioloških razmerah priteče v
distalni tubul in zbiralce praktično konstantna. Delež filtrirane vode,
ki se izloči z urinom, pa bo odvisen od izločanja ADH (-10 % pri
maksimalno zavrti sekreciji ADH in < 1 % pri maksimalno spodbujeni
sekreciji ADH). V fizioloških razmerah se z urinom izloča približno
stalna količina topljencev (količina topljencev je odvisna od
presnove), njihovo izločanje je neodvisno od izločanja ADH.
Če povzamemo, se zaradi zvečane filtracije topljencev A in B na
nefron in zmanjšane reabsorpcije vode in topljencev A v PT
poveča priliv vode in topljencev v distalne dele nefrona. Zaradi
tega se preseže maksimalna kapaciteta protitočnega pomnoževalca
za transport vode in NaCI. Posledici sta porušenje osmotskega
gradienta v ledvicah (ledvica ne morejo maksimalno koncentrirati
urina) in povečano izločanje vode in topljencev z urinom
(pri zmanjšanem vnosu grozi bolniku negativna bilanca vode in
topljencev) z nezmožnostjo dilucije, ker ne nastaja diluiran urin
na koncu Henlejeve pentlje. Izguba Na+ z urinom zaradi osmozne
diureze je manjša kot bi pričakovali, ker se Na* reabsorbira tudi
v distalnem delu nefrona, predvsem z aktivnim transportom v
debelem ascendentnem delu Henlejeve pentlje in v manjši meri
tudi z uravnavanim aktivnim transportom v distalnem tubulu in
zbiralcu (aldosteron).
Osmozna diureza pri kroničnem popuščanju ledvic je posledica
predvsem zvečane plazemske koncentracije in s tem zvečane
filtracije na nefron tistih topljencev, ki se izločajo izključno
ali pretežno z glomerulno filtracijo (npr. sečnina in kreatinin).
Ko se glomerulna filtracija zmanjša pod 2 ml/min/1,73 m2 telesne
površine, začne naraščati tudi plazemska koncentracija topljencev, ki
se reabsorbirajo v proksimalnem tubulu (npr. Na* in CI"). V nekaterih
primerih lahko tudi topljenci A pomembno prispevajo k nastanku
osmozne diureze v zgodnji fazi kronične ledvične bolezni (npr.
glukoza pri nezdravljeni sladkorni bolezni, pri akutnem poslabšanju
sladkorne bolezni, pri zdravljenju z glukokortikoidi ali pri nosečnosti
zaradi hiperglikemije in zmanjšanega tubulnega maksimuma za
transport glukoze v PT).
3.3 Zmanjševanje koncentracijske in dilucijske
sposobnosti ledvic
Pri kronični ledvični bolezni jezaradi propadanja nefronovzmanjšana
tako koncentracijska kot dilucijska sposobnost ledvic. Ta zmanjšana
funkcijska rezerva se lahko izmeri v 2. stopnji kronične ledvične
bolezni. Ko propade več kot 90 % nefronov (5. stopnja kronične
ledvične bolezni), je koncentracijska in dilucijska sposobnost
ledvic praktično zanemarljiva, zato postane osmolarnost seča
"fiksirana" (izostenurija; gostota seča je ~ 1,010 kg / L), podre se
dnevni ritem mikcij, pojavi se nikturija.
Postavimo, da pri presnovi dnevno nastane 700 mosmolov - topljencev.
Če so ledvice zdrave, se lahko ta količina izloči bodisi v približno 22 litrih
seča (npr. med maksimalno vodno diurezo - pri insipidusnem diabetesu je
osmolarnost seča približno 30 mOsm/L (700/22 = 30)) bodisi v približno 0,6
litra seča (med maksimalno antidiurezo je osmolarnost seča približno 1200
mOsm/L (700/0,6 = 1200)).
Zaradi zmanjšane koncentracijske in dilucijske sposobnosti ledvic bo
zmanjšan vnos vode in soli povzročil pri bolniku negativno bilanco
vode in soli (dehidracijo, hipotenzijo, odpoved krvnega obtoka,
akutno odpoved ledvic), povečan vnos pa pozitivno bilanco vode
in soli (razvije se hipertenzija => hipertrofija srca => popuščanje srca
=> edemi).
3.4 Metabolična acidoza
Pri normalni prehrani in presnovi nastane v človeškem telesu
prebitek kisline (presežek H+). Večji del tega prebitka je v obliki
hlapne kisline H2C03 (izdiha se kot C02) in mnogo manjši del je v
obliki nehlapnih kislin (npr. fosforjeva(V) in žveplova(VI) kislina).
Nehlapne kisline, ki stalno nastajajo med normalno presnovo,
se izločajo iz telesa v glavnem z urinom. Neto izguba hf iz telesa
preko ledvic se doseže s sekrecijo H+ skozi tubulni epitelij ledvic
in pufranjem H+ s fosfatom (HP042) in amoniakom. Amoniak, ki se
porablja za pufranje H+ v ledvicah, nastane pri presnovi glutamina
v proksimalnem tubulu nefronov (za podrobnosti uravnavanja
acidobaznega ravnovesja preko ledvic glej poglavje Motnje
acidobaznega ravnovesja v knjigi Seminarji iz patološke fiziologije).
Pri kroničnem popuščanju ledvic (v 4. stopnji kronične ledvične
bolezni) se razvije metabolična acidoza zaradi nezadostnega
izločanja H* z urinom in zmanjšane reabsorpcije HC03 v PT. K
razvoju metabolične acidoze prispevajo:
• zmanjšana sinteza NH3 v ledvicah (zato je seč lahko tudi
maksimalno kisel), ker se zaradi propadanja nefronov zmanjšuje
masa tubulnih celic,
• zmanjšana reabsorpcija bikarbonata zaradi hipersekrecije
parathormona (v tem primeru je pH seča 6 in več) in
• zmanjšana filtracija akceptorjev za H+v celotnih ledvicah (npr.
fosfata, zato se zviša njihova koncentracija v plazmi). Metabolična
acidoza pri kroničnem popuščanju ledvic ima normalno
anionsko vrzel do vključno 4. stopnje kronične ledvične
bolezni; v 5. stopnji kronične ledvične bolezni je anionska
vrzel zvečana zaradi zvišane koncentracije sulfata, fosfata,
urata in hipurata v plazmi.
Kronična metabolična acidoza vpliva na presnovo celičnih
beljakovin. Spodbuja katabolizem beljakovin, negativno bilanco
dušika, oksidacijo esencialnih aminokislin in zavira sintezo albumina.
Bolniki imajo zmanjšano grobo mišično moč in zmanjšano telesno
težo zaradi zmanjšane mišične mase (atrofije mišic). Kombinacija
kronične ledvične bolezni (sistemski učinki citokinov so neješčnost,
kaheksija in mišična atrofija), kronične metabolične acidoze in
diete, katere cilj je zmanjšati proteinurijo z zmanjšanim vnosom
beljakovin, lahko povzroči pri bolniku znake, ki so podobni
kroničnemu beljakovinsko-energijskemu stradanju.
Kronična metabolična acidoza zveča izplavljanje kalcijeve­
ga karbonata iz kosti. Zato se zmanjša kostna masa in poveča
izguba kalcija z urinom (za podrobnosti glej poglavje Motnje aci­
dobaznega ravnovesja v knjigi Seminarji iz patološke fiziologije).
3.5 Sekundarni hiperparatiroidizem
Zaradi zmanjšane glomerulne filtracije je zmanjšana filtracija
fosfata; nastane hiperfosfatemija. Hiperfosfatemija zmanjšuje
delež ioniziranega kalcija (Ca2*), ker z njim tvori sol, ki se začne
odlagati v tkivih. Hipokalciemijo poglobi tudi zmanjšana gmota
ledvičnega parenhima in posledično zmanjšana hidroksilacija
25-hidroksiholekalciferola v 1,25-dihidroksiholekalciferol (kalcitriol)
v celicah PT ledvic.
Znižanje plazemske koncentracije Ca2* v 2. stopnji kronične
ledvične bolezni poveča izločanje paratiroidnega hormona (PTH).
PTH kompenzira znižano koncentracijo Ca2+ na tri načine:
• zveča izločanje fosfata in zmanjša izločanje Ca2+ preko ledvic;
• zveča resorpcijo kosti, zato se poveča priliv Ca2+ in fosfata v kri in
• zveča sintezo 1,25-dihidroksiholekalciferola, ki zmanjša izločanje
Ca2+ preko ledvic, zveča intestinalno absorpcijo Ca2+ in fosfata in
skupaj s PTH zveča resorpcijo kosti.
Posledica sekundarnega hiperparatiroidizma je renalna
osteodistrofija, zaradi katere ima bolnik zvečano tveganje za
patološke zlome. K moteni presnovi kosti prispeva tudi metabolična
acidoza, ki pri bolnikih s kroničnim popuščanjem ledvic ovira
normalno mineralizacijo kosti (glej podpoglavje 3.4. in poglavje
Motnje presnove kalcija in fosfatov v knjigi Seminarji iz patološke
fiziologije).
3.6 Anemija
Ledvice izločajo hormon eritropoetin, ki spodbuja eritropoezo
(predvsem proeritroblastov) v rdečem kostnem mozgu. Dražljaj
za povečano izločanje eritropoetina je hipoksija ledvičnega tkiva.
Zaradi progresivnega propadanja nefronov se pri kronični
ledvični bolezni zmanjšuje tako bazalno kot tudi s hipoksijo
spodbujeno izločanje eritropoetina. Zato se v 3. stopnji kronične
ledvične bolezni razvije normocitna anemija. Poleg pomanjkanja
eritropoetina prispeva k razvoju anemije tudi naraščanje plazemske
koncentracije toksičnih produktov v obdobju dokončne odpovedi
ledvic.
187
 3.7 Motnja hemostaze Prilagoditvene spremembe v neprizadetih nefronih bodo
začasno izboljšale ledvično funkcijo (npr. pri propadu 75 %
V4. stopnji kronične bolezni ledvic (razpredelnica 1) se razvije motnja
nefronov se zaradi prilagoditve neprizadetih nefronov zmanjša
hemostaze. Dializa začasno zmanjša nagnjenost h krvavitvam,
glomerulna filtracija samo na 50% normalne vrednosti), dolgoročno
odtod domneva, da k motnjam hemostaze (npr. podaljšan čas
pa pospešijo razvoj dokončne odpovedi ledvic.
krvavitve) prispevajo tudi "uremični toksini". Zvišana plazemska
koncentracija gvanidin sukcinata, PTH ter presnovni produkti fenola
Nikotin, iz cigaret ali žvečilnega gumija, ima akutne in kronične
in triptofana zavirajo funkcijo trombocitov.
učinke na ledvice. Ledvice bolnikov s kroničnim popuščanjem
Nagnjenost h krvavitvam je posledica:
ledvic se drugače odzivajo na nikotin kot zdrave ledvice.
• spremenjene presnove v endotelijskih celicah (npr. zvečana
Pri zdravih prostovoljcih nikotin poveča srednji arterijski tlak in
sinteza NO in prostaciklina zmanjšata žilno vazokonstrikcijo kot
sočasno zmanjša glomerulno filtracijo in frakcijo filtracije. Pri
odgovor na poškodbo žilne stene, zmanjšana je sinteza von Wille-
bolnikih s kroničnim popuščanjem ledvic pa nikotin zveča samo
brandovega dejavnika),
srednji arterijski tlak in nima učinka na glomerulno filtracijo ali
• motene funkcije trombocitov (npr. zmanjšana aktivnost trom-
frakcijo filtracije. Zaradi neodzivnosti ledvičnih arteriol na nikotin
bocitne ciklooksigenaze vodi v zmanjšano produkcijo tromboksa-
(lokalni vazodilatatorni učinek vnetnih mediatorjev v ledvicah?)
na A2, z ADP aktivirani trombociti imajo zmanjšano sposobnost
so glomerulne kapilare kadilcev s kroničnim popuščanjem
vezave fibrinogena in zmanjšano sposobnost agregacije) in
ledvic izpostavljene večjemu hidrostatskemu tlaku. Poleg tega
• anemije; eritrociti zmanjšujejo nagnjenost h krvavitvam ker:
kajenje pri bolnikih s kroničnim popuščanjem ledvic poveča
• izločajo ADP in tromboksan A2 (spodbujata agregacijo trom­
proteinurijo. Raziskave učinkov nikotina na humane mezangijske
bocitov);
celice so pokazale, da se nikotin veže na nikotinske receptorje za
• privzemajo NO iz plazme (NO spodbudijo vazodilatacijo in in-
acetilholin na glomerulnih mezangijskih celicah ter spodbudi
hibicijo funkcije trombocitov) in
proliferacijo teh celic in izločanje kolagena iz njih. Proliferacija
• s svojo prisotnostjo v kapilari povzročijo gibanje trombocitov
glomerulnih mezangijskih celic in razraščanje vezivnega tkiva
tik ob žilni steni, kar spodbuja stik trombocitov z endotelijem.
pomembno prispevata k propadanju glomerulov in napredovanju
kronične ledvične bolezni (glej sliko 1 in razlago v poglavju 3).

4 Mehanizem napredovanja kronične ledvične bolezni

Prilagoditvene spremembe v neprizadetih nefronih, ki nasta­
nejo kot posledica povečane filtracije na nefron, povzročijo
tudi spremembe v presnovi glomerulnih mezangijskih celic (za
podrobnosti glej sliko 1) in v presnovi epitelijskih celic proksi-
malnih tubulov (za podrobnosti glej sliko 2).
Zvišan hidrostatski tlak v glomerulih adaptiranih nefronov
poveča izločanje citokinov (npr. tumorje nekrotizirajočega dejav­
nika a), poveča izločanje rastnih dejavnikov (npr. transformira­
jočega rastnega dejavnika (31) in poveča nastajanje in izločanje
angiotenzina II v glomerulnih mezangijskih celicah. Zaradi zvi­
šanega glomerulnega hidrostatskega tlaka ali zvečane prepustnosti
glomerulne filtracijske membrane se poveča količina beljakovin, ki
se filtrirajo skozi glomerulno filtracijsko membrano v proksimalne
tubule. Zvečana endocitoza beljakovin v epitelijske celice pro-
ksimalnega tubula spremeni presnovo beljakovin v epitelijskih
celicah proksimalnih tubulov tako, da je spodbujeno izražanje
transkripcijskega jedrnega dejavnika NF-kB, kar poveča izločanje
citokinov in rastnih dejavnikov (npr. transformirajočega rastnega
dejavnika (31, rastnega dejavnika granulocitov-makrofagov in trom-
bocitnega rastnega dejavnika polipeptida (3). Zvišana koncentracija
angiotenzina II (angiotenzin II iz glomerulnih mezangijskih celic)
zveča sintezo rastnega dejavnika žilnega endotelija in zmanjša
sintezo beljakovine nefrina v podocitih in tako poveča prepustnost
glomerulne filtracijske membrane za makromolekule.
Posledice spremenjene presnove ledvičnih celic in povečane­
ga izločanja citokinov in rastnih dejavnikov so proliferacija fi-
broblastov in mezangijskih celic, kronično vnetje, razraščanje
veziva po ledvičnem parenhimu in propadanje glomerulov in
tubulov.
5 Obdobja kronične ledvične bolezni
Znaki in simptomi kronične ledvične bolezni so odvisni od razmerja
med propadlimi, delno prizadetimi in neprizadetimi adaptiranimi
nefroni.To razmerje lahko ocenimo z izračunom glomerulne filtracije
(GF). Glede na ledvično funkcijo lahko razdelimo kronično ledvično
bolezen v štiri obdobja:
• obdobje normalne GF,
• obdobje zmanjšane funkcijske rezerve ledvic,
• obdobje kroničnega popuščanje ledvic in
• obdobje dokončne odpovedi ledvic.
5.1 Obdobje normalne glomerulne filtracije
Glomerulna filtracija ni zmanjšana v 1. stopnji kronične ledvične
bolezni; znaki kronične ledvične bolezni so npr. mikroalbuminurija
ali patohistološke spremembe ledvic.
5.2 Obdobje zmanjšane funkcijske rezerve ledvic
(6F 90 - 60 ml/min/1,73 m2telesne površine)
V 2. stopnji kronične ledvične bolezni bolnik nima težav ob normalni
prehrani in vnosu tekočin. V krvi je koncentracija topljencev, ki se
izločajo pretežno z urinom (kreatinin, sečnina, fosfati, sulfati) je
v mejah normale. Prizadetost ledvic opazimo šele pri testiranju
ledvične funkcije, ko ugotovimo zmanjšano koncentracijsko in
dilucijsko sposobnost ledvic. V tem obdobju je lahko že prisotna
mikroglobulinurija.

188
5.3 Obdobje kroničnega popuščanja ledvic
(GF 59 -15 ml/min/1,73 m2telesne površine)
Kronično popuščanje ledvic se razvije, kadar propade več kot
75 % nefronov (3. in 4. stopnja kronične ledvične bolezni). V krvi
začne naraščati koncentracija snovi, ki se izločajo predvsem z
glomerulno filtracijo (sečnina, kreatinin, fosfati, sulfati) ali tubulno
sekrecijo (npr. H ). Zaradi osmozne diureze se volumen urina lahko
poveča do 3000 ml/dan. Lahko se podre dnevni ritem mikcij in
lahko se pojavi nikturija. Navedeni znaki so bolj izraženi takrat, ko
bolnik nenadoma spremeni vnos hrane ali vode.
5.4 Obdobje dokončne odpovedi ledvic
(GF < 15 ml/min/1,73 m2telesne površine)
To obdobje nastopi pri nezdravljenem bolniku, kadar propade 90
ali več odstotkov nefronov (5. stopnja kronične ledvične bolezni).
Ob le neznatnem dodatnem zmanjšanju glomerulne filtracije se
koncentracija sečnine nesorazmerno poveča. Bolnikove težave
so hude, saj njegove ledvice ne morejo več vdrževati ničelne
bilance vode in soli, kljub uravnavanju vnosa vode in topljencev
z dieto. Zato postane izločanje vode in soli preko ledvic neodvisno
od njihovega vnosa v telo. Odvisno od vnosa grozi bolniku

Slika 7. P ro pad preo b rem en je n ih ne fro n o v z a r a d i zve čan ega h idrostatskega tla k a v g lo m eru lih . Legenda: G M C - glo m eru ln e m ezangijske celice;
J - transform irajoči rastni d ejavnik P 1; TNFa - citokin
AGT - angiotenzin ogen, A NG I - an g io te n zin I; A NG II - an g io te n zin II; PT - p rok s im a lni tubul; TGF-p
tum orje nekrotizirajo či dejavnika; KGN - kronični glomerulonefritis. Funkcije G M C so: izločanje A N G I, A NG II in AGT; izločanje TGF-P 1 in TNFa; izločanje
sestavin zunajceličnega m atriksa; fagocito za in u ra vn av a n je glom erulne filtracije s kontrakcijo - relaksacijo (G M C so p o v e z a n e z b a z a ln o m e m b r a n o
glom erulnih kapilar). Ekstraglom erulne m ezangijske celice so del ju ks ta g lo m e ru ln e g a a p a r a t a (ura vn av a nje krv ne ga tla k a s sistem om ren in -a n g io te n zin -
aldosteron); izločajo tudi eritropoetin.

189
 zastrupitev z vodo in elektroliti ali pomanjkanje vode in elektrolitov.
Volumen urina je praviloma < 500 ml/dan (oligurija) in njegova
osmolarnost je fiksirana (izostenurija) - podobna osmolarnosti
plazme (300-320 mOsm/L), relativna gostota urina je ~ 1,010.
Nikturija je še pogostejša kot v fazi kronične odpovedi ledvic.
V telesu hitro narašča koncentracija topljencev (kreatinina,
sečnine, sečne kisline, fosfata, sulfata), ki se izločajo predvsem
z urinom in ostalih organskih uremičnih toksinov. Stopnjujejo
se metabolična acidoza, anemija, nagnjenost h krvavitvam,
ledvična oblika osteomalacije, sekundarni hiperparatireoidizem z
normalno ali znižano koncentracijo serumskega kalcija in zvišano
koncentracijo fosfata.
Približno 80 % bolnikov razvije hipertenzijo zaradi pozitivne
bilance vode in soli, h kateri prispevajo:
• zvečano izločanje angiotenzina II iz mezangijskih celic glomeru-
lov,
• zvečana sekrecija renina iz granuliranih epiteloidnih celic v afe-
rentnih ledvičnih arteriolah in
• glede na hipervolemijo nesorazmerno zvečana aktivnost sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (za podrobnosti uravnavanja
bilance vode in natrija z aldosteronom in angiotenzinom II glej
poglavje Motnje presnove vode in Na* v knjigi Seminarji iz pato­
loške fiziologije).
Dokončna odpoved ledvic vodi v bolezensko stanje uremični
sidrom. Uremični sindrom prizadene vseorgane in organske sisteme

i
i
število delujočih nefronov ^ ~

l
4 filtracija na ledvico in
Hipertenzija
Tfiltracija na delujoče nefrone

i
Thidrostatski tlak
v glomerulnih kapilarah
p 4,sinteza nefrina
v podocitih l
t propustnost glomerulne filtracijske
Zaviralci ACE

membrane za makromolekule

t koncentracija ANG I
A
Kronična
hiperglikemija
I
Tfiltracija plazemskih beljakovin ©J Protei nurija
©
Zaviralci ACE -tsinteza ANGTv celicah PT
I
;ija Ibeljakovin
treabsorpcija
v celicah
lical PT
4
©
l
vin v endolizosomih in
Zastajanje beljakovin
t izražanje gena za TGF-ß1 v PT endoplazemskemn re retikulumu celic PT

S i i
îaktivnost transkripcijskega
cripc faktorja
IF-k
NF-icB

Hipertrofija celic PT tsinteza kolagena

f KIN
l
Funkcionalna in
tsinteza in izločanje citokinov
GM-CSF in PDGFB
iz celic PT
anatomska adaptacija ©
nefrona na
t filtracijo na nefron
Transformacija PT Proliferacija fibroblastov ^nterSicJa ^

l
Upočasnjeno
celic v fibroblaste

\ l
i

zmanjševanje GF ------------------- ► Proliferacija veziva v ledvični intersticij

(GF je npr. 50%
normalne vrednosti
kljub ¿števila
delujočih nefronov
za 75%) Širjenje veziva po ledvičnem parenhimu
in propadanje nefronov

Slika 2. Propad preobremenjenih nefronov zaradi proteinurije. Legenda: A N G T - a n giotenzin ogen; A N G il - a n giote nzin II; PT - proksim alni tubul;
TGF-p 1 - citokin transform irajoči rastni dejavnik P 1; NF-kB - transkripcijski je d r n i dejavnik; zaviralci ACE - zaviralci en c im a angiotenzin -ko nvertaze; PDGFB
- trom boc itn i rastni dejavnik p o lip e p tid P; GM -CSF - rastni dejavnik granulocitov in m ak ro fa g o v ; KIN - kronični intersticijski nefritis (prirejeno p o Rem uzzi
G in B ertani T, 1998).

190
(pojavijo se tudi motnje zavesti), zato je nujno potrebna dializa ali
transplantacija ledvic. Nekatere simptome uremije (utrujenost,
slabost, bruhanje, motnje zavesti) lahko ublažino že tako, da
omejimo katabolizem beljakovin.
6 Zdravljenje
Cilj zdravljenja je upočasnitev ireverzibilnega napredovanja
kronične ledvične bolezni. Tako izboljšamo bolniku kvaliteto
življenja in pridobimo čas za iskanje donorja za transplantacijo
ledvic. Napredovanje kronične ledvične bolezni upočasnimo z
zdravljenjem osnovne bolezni ledvic, z zdravljenjem bolezni, ki
pospešijo napredovanje kronične ledvične bolezni (npr. sladkorne
bolezni, hipertenzije, hiperlipoproteinemije), z dieto in z zdravili,
ki zmanjšajo izločanje beljakovin z urinom (proteinurijo). Anemijo
zdravimo z eritropoetinom, metabolično acidozo z natrijevim
hidrogenkarbonatom (cilj je vzdrževati plazemsko koncentracijo
HC03" > 22 mmol/L). Dokončno odpoved ledvic zdravimo z
dializo ali s transplantacijo ledvic.
Cilji diete so:
• zmanjšati plazemsko koncentracijo fosfata (vnos vezalcev
fosfata in zmanjšan vnos fosfata s hrano)
• povečati plazemsko koncentracijo kalcija (vnos kalcijevih soli
in aktivnega vitamina D31,25-dihidroksiholekalciferola,
• vzdrževati ničelno bilanco soli in
• zmanjšati nastajanje sečnine pri katabolizmu beljakovin in
posredno zmanjšati proteinurijo.
Bovvmanov prostor
Primarni izrastek
S lik a 3 . Z g ra d b a ledvičnega telesca.
Katabolizem beljakovin zmanjšamo na dva načina:
• s prehrano, ki vsebuje toliko ogljikovih hidratov in maščob, da so
pokrite bolnikove potrebe po energiji in
• z omejitvijo vnosa beljakovin na množino, ki nadomesti dnevno
izgubo beljakovin.
Pri zdravih ljudeh bo hrana, bogata z beljakovinami, akutno povečala
glomerulno filtracijo za 15-40 %. Pri bolnikih s kroničnim popuščanjem
ledvic je zmanjšan vnos beljakovin zmanjšal proteinurijo. Hrana bogata
z beljakovinami je pri bolnikih s kroničnim popuščanjem ledvic zvišala
plazemsko koncentracijo renina, dieta z zmanjšanim vnosom beljakovin
pa je spremenila pozitivno bilanco natrija v ničelno in tudi znižala
plazemsko koncentracijo renina. Zato lahko zmanjšan vnos beljakovin,
ki še zagotavlja pri bolniku ničelno bilanco dušika, upočasni napredovanje
kronične ledvične bolezni.
Bovvmanova kapsula
Bovvmanov prostor
Lumen glomerulne kapilare
Bow^ n 0 . , .
**/$
Sekundarni izrastek
191
 Pri zmanjševanju proteinurije so najbolj uspešna zdravila
zaviralci encima angiotenzin-konvertaze (zaviralci ACE) in
zaviralci receptorjev za angiotenzin II.
Zaviralci ACE zmanjšajo proteinurijo tako, da zmanjšujejo prepustnost glo-
merulne filtracijske membrane in znižujejo hidrostatski tlak v glomerulih.
Zaviralci ACE zmanjšajo pretvorbo neaktivnega angiotenzina I v vazokon-
striktorni angiotenzin II. Angiotenzin II zveča prepustnost glomerulne filtra­
cijske membrane tako, da zmanjša sintezo beljakovine nefrina v podocitih.
Nefrin tvori sito glomerulne filtracijske membrane, tako da prečno povezuje
podaljške podocitov in zmanjša velikost odprtin v situ.
Zaradi učinkov angiotenzina II se zmanjša število molekul
nefrina med podaljški podocitov, zato se poveča število velikih
neselektivnih por glomerulne filtracijske membrane, kar
spodbuja proteinurijo (slika 3). Angiotenzin II poveča izločanje
aldosterona, kar spodbuja zadrževanje natrija in vode v telesu in
razvoj pozitivne bilance vode in natrija. Zvečan volumen krvi po­
spešuje hipertenzijo in tako prispeva k zvečanemu hidrostatskemu
tlaku v glomerulnih kapilarah.
Učinke zaviralcev ACE na zmanjšanje proteinurije izniči kajenje.
Zato je zdravljenje kronične ledvične bolezni z zaviralci ACE
neuspešno, če bolnik ne prekine s kajenjem.
Zaviralci ACE tudi zmanjšajo razgradnjo bradikinina. Tako posredno
povečajo izločanje vazodilatatornih snovi NO in prostaciklina iz žilnega
endotelija, kar izboljša prekrvitev ledvic ter preprečuje povečano izločanje
renina in zvečano nastajanje angiotenzina II zaradi ledvične ishemije.
7 Dodatne razlage za razumevanje kronične ledvične bolezni
7.1 Uvod
Ta zapis je zasnovan kot navodilo za študij. Bralec naj najprej temeljito
predela normalno fiziologijo ledvic, koncept klirensa, avtoregulacijo pretoka
krvi skozi ledvice ter uravnavanje izosmozne reabsorpcije vode in topljencev
v proksimalnih zvitih tubulih.
Opomba k terminologiji: Osmolarnost se nanaša na število raztopljenih
delcev na 1 L raztopine; na meritev zelo vpliva temperatura. Osmolalnost
se nanaša na število raztopljenih delcev na 1 kg vode; na meritev ima
temperatura le majhen vpliv. Zato se v zadnjih letih kot merilo za osmotski
tlak bolj uporablja ta pojem. Za razredčene raztopine (npr. telesne tekočine)
je razlika med osmolarostjo in osmolalnostjo nepomembna. V tem
poglavju se oba pojma uporabljata tako, kot v citiranih izvirnikih.
7.1.1 Seznam kratic:
C: klirens topljenca; [mL/min]
Coim: osmolalni (osmolarni) klirens; [mL/min]
CH20: klirens "proste" vode; [mL/min]
CmaxH20: maksimalni klirens "proste" vode; [mL/min]
Cu: klirens sečnine; [mL/min]
F: filtracija topljenca; (F = P * GFR); [mmol/min]
FF: frakcija filtracije; ((GFR/RPF) * 100); [%]
GFR: glomerulna filtracija; [mL/min]
M: masni tok topljenca v stacionarnem stanju [mmol/min]
P: koncentracija topljenca v plazmi; [mmol/L]
P^: osmolalnost (osmolarnost) plazme; [mOsm/kg]; [mOsm/L]
RPF: pretok plazme skozi ledvice; [mL/min]
Tmax: tubulni transportni maksimum topljenca; [mmol/min]
TmaxH20: tubulni transportni maksimum za vodo (maksimalni negativni
klirens "proste" vode); [mL/min]
t: časovna konstanta za izločanje topljenca [min]
t 1/2 razpolovni čas za izločanje topljenca [min]
U: koncentracija topljenca v seču; [mmol/L]
Uoim: osmolalnost (osmolarnost) seča; [mOsm/kg]; [mOsm/L]
V: tok seča [mL/min]
Vd: volumen (za nekatere snovi "navidezen") distribucije [L]
7.1.2 Prestadonamo stanje
Če neko eksogeno snov, ki se ne presnavlja (X), injiciramo, se X razporedi
(distribuira) po telesnih tekočinah (volumen distribucije, Vd). Če se X izloča
(skozi ledvice), je njegova koncentracija v plazmi (PJ navadno odsev procesa
192
prvega reda. Zato Px ni v stacionarnem stanju, temveč je eksponencialna
funkcija časa. Hitrost tega procesa je podana z njegovo časovno konstanto
(t) oz. razpolovnim časom (tw ) izločanja. Slednja je odvisna od V(i in klirensa
Cx:
Čeodraslemučloveku (V(,=20L) injiciramo inulin(Cin=120m L/m in=0,12 L/min)
v enem odmerku, je časovna konstanta izločanja inulina t = 20/0,12 L/L/min
= 166,7 min in t 1/2 = 115,5 min. Časovni potek razporejanja inulina kaže slika 4.
t — tl/2 _ tl/2 _ ( 1)
1 ~ In2 0.692 “ Cx
7.1.3 Stacionarno stanje
Hitrost izločanja X skozi ledvice je odvisna od vrste dejavnikov. Če je dotok
X (v telo) enak njegovemu odtoku (iz telesa), je X v plazmi v stacionarnem
stanju. Hitrost izločanja izračunamo iz zmnožka Ux* V = M. Hitrost izločanja
je podana z masnim tokom snovi X (mmol/min).
Klasični klirens: Domnevajmo, da se snov X v glomerulih prosto filtrira,
v tubulih pa secernira z aktivnim transportom. V razmerah, ko transportni
sistem ni nasičenje Fx<< Trn,. Hitrost dotoka X v ledvice je enaka odtoku X s
sečem iz ledvic. Sistem je v stacionarnem stanju, zato lahko zapišemo
C \* P , = U X+ V = M ali C v = M /P v ( 2)
in Cx= RPF. Klirens je tisti realni tok plazme, ki nosi realni masni tok izločenega
topljenca. V teh razmerah se Px in Ux spreminjata vzporedno, zato je Cx
neodvisen od Px.
Kakor hitro pa pogoj Fx << Tmx ne velja, ko je npr. Fx > Tmx, je sistem sicer
še vedno v stacionarnem stanju, vendar postane Cx odvisen od Px. V teh
razmerah velja, da Cx * RPF, temveč Cx > GFR (primer: para-aminohipurat,
diodrast).
Za merjenje funkcije ledvic pa lahko uporabljamo tudi snovi (npr. kreatinin,
inulin), za katere v ledvicah ni aktivnega, temveč takšna zvrst transporta, ki
je neodvisna od Px. Če je slednja konstantna, je dotok snovi (npr. kreatinina)
v tubulni sistem enak odtoku te snovi s sečem iz ledvic. Sistem je v stacio­
narnem stanju, zato zanj velja enačba (2) tako, da je Cx = GFR. Klirens je tisti
navidezni tok plazme, ki nosi realni masni tok topljenca, izločenega z glo-
merulno filtracijo.
Klirens "proste" vode: Podlaga za izračunavanje tega klirensa sta V in Cosm;
slednjega izračunamo tako kot vse klasične klirense:
C osm = M / P o im (3 )
Iz te enačbe sledi:
1• Cosm= V, če je seč izotončen s plazmo (U0im/P0im= 1);
2. Cosm < V, če je seč nasproti plazmi hipotoničen (Uosm/Posm< 1);
3. Coim > V, če je seč nasproti plazmi hipertoničen ( U0sm/ P 0 sm > 1).
Klirens "proste" vode ni klasični klirens zato, ker je opredeljen takole:
C h2o = V - C (4)
Osmozno "prosta" voda nastaja v ledvicah tako, da se reabsorbirajo pretežno
topljenci. Tubulna tekočina postaja hipotonična, reabsorbirana tekočina
pa hipertonična nasproti plazmi. Klirens proste vode je v tem primeru
pozitiven in je grobo merilo za dilucijsko sposobnost ledvic. Njegova
največja vrednost, CmaxH20, je pri človeku približno 15 mL/min.
Seč pa se lahko tudi koncentrira in voda se lahko reabsorbira tudi
"hiperosmozno", tako da je osmolalnost tubulne tekočine večja od
osmolalnosti plazme. Klirens "proste" vode je lahko tudi negativen in
je grobo merilo za koncentracijsko sposobnost ledvic. Ta klirens lahko
poimenujemo tudi kot "transport vode" (TH20):
- C H2o = T H2o = C0im- V (5)
Njegova največja vrednost pri človeku, TmaxH20je približno 7 mL/min.
 Čas (min) Čas (mm)

Slika 4 . Časovni potek (abscisna os, minute) koncentracije (ordinatna os, arbitrarne enote, U) inulina v žilnem prostoru. Levo linearni graf, desno semilogaritmični
graf. Začetna konica (dobrih 5 minut) je odraz razporejanja inulina m ed žilnim in intersticijskim prostorom. Sicer p a - kot kaže semilogaritmični g r a f - linearni potek
kaže, da je koncentracija inulina eksponencialna funkcija časa.

R azp redeln ica 2. Tok seča, glomerulna filtracija, osmolalnost seča in plazm e ter razni klirensi kot posledica različno velikega vnosa vode. PNa in UNa: koncentracija
Na* v plazm i oz. seču.

V GFR PNa ^N a ^ o im
p
' osm Ch2o (mlV Cu (mL/min)
(mL/min) (mL/min) (mMol/L) (mMol/L) (mOsm/kg) (mOsm/kg) min)
A 1,2 126 136 128 663 290 -1,54 48
B 0,75 122 144 192 1000 300 -1,75 36
C 15,0 120 134 10.2 100 287 +9,77 72

7.1.4 Obremenitev z vodo
V razpredelnici 2 je nekaj podatkov za (isto) poskusno osebo, ki pije vodo
a d libitum (A), ki 12 ur ne pije vode (B) in 90 minut potem, ko je popila 1 L
vode (C).
Iz razpredelice 2 in slike 5 se vidi, da so v teh razmerah spremembe v plazmi
razmeroma majhne (npr. PNa: 134 do 144 mMol/L; Posm: 287 do 300 mOsm/
kg), medtem ko so spremembe seča velikanske (V: 0,75 do 15 mL/min; Uosm:
100 do 1000 mOsm/kg; CH2o: -1 /75 do +9,77 mL/min).
kvadratnim korenom toka seča,VV) in maksimalnega, ko je V > 1,5 mL/min
(premosorazmeren s tokom seča, V). Merjenje Cu je v kliniki sicer morda
praktično, njegova interpretacija pa je problematična, zato se skoraj ne
uporablja več.
7.1.5 Obremenitev z vodo in topljenci
Domnevajmo, da pri t. i. običajni prehrani človeka nastane približno 1200

Klirens sečnine je tem večji, čim večji je tok seča. Tako poznamo dva 1200 mOsnrVd 0.8 mOsrrVmin
tipa klirensa sečnine: standardnega, ko je V < 1,5 mL/min (sorazmeren s C osm — 287 mOsrrVL 0.29 mOsrrVmL = 2.76mL/min (6)

mOsm/dan topljencev. Ker je osmolalnost plazme 287 mOsm/kg (287

mOsm/L), je osmolalni klirens
Obremenitev z vodo in topljenci (infuzija fiziološke raztopine in raztopine
manitola) kaže razpredelnica 3.

Podatki so značilni za osmozno diurezo. Med drugim vidimo tole:

• močno se poveča diureza;
• zmanjša se osmolarnost seča;
• močno se poveča Co,min izločanje topljencev;
• poveča se absorpcija vode v ledvicah (TH2o).

mL min To verjetno nastane zaradi povečane sekrecije ADH (saj se poveča Pojm),
vendar zaradi osmoznega diuretika ta hormon nima svojega običajnega
"antidiuretičnega" učinka. Pri normalnem volumnu zunajcelične tekočine je
prag za izločanje ADH približno pri Posm = 280 mOsm/kg. Prag se premakne
navzgor pri hiperhidraciji, navzdol pri dehidraciji.

7.1.6 Obremenitev s topljend brez vode

Slika 5. Časovni potek (abscisna os, minute) obremenitve zdravega človeka z
vodo (V: tok seča; P0im Uoim in Cojm; osmolalnost plazm e in seča ter osmolarni
klirens; CH20: klirens proste vode). Zdrav, 77 kg težak moški, ki ni pil nobene vode
10 ur, nato p a v sedmih m inutah popije 1,2 L vode. M ed hudo obremenitvijo
z vodo se popolnom a zavre izločanje ADH; zato temu stanju pravimo tudi
fiziološki diabetes insipidus.
Postavimo, da ledvice zmorejo koncentrirati seč do 1200 mOsm/L. Če je tako,
je dnevna diureza odvisna od količine topljencev v hrani ter od presnove. Pri
vnosu 1200 mOsm/dan ali 600 mOsm/dan je dnevna diureza približno 1 L ali
približno 0.5 L (slika 6).
Koncentracijska in dilucijska sposobnost ledvic je omejena z dvema
temeljnima parametroma. To sta:

193
 Čas Posm V Uosm Uosm*V Cosm TH 20
(min) (mOsm/L) (mL/min) (mOsm/L) (mOsm/min) (mL/min) (mL/min)
25 299
50 298 0,13 1954 254 0,85 0,72
65 299 0,22 1332 293 0,98 0,76
Zdaj prekinemo infuzijo fiziološke raztopine in nadaljujemo z infuzijo 20-odstotnega m anitola s hitrostjo 5 m L/m in (5,47
mOsm/min).
76 298
77 306 0,80 630 504 1,65 0,85
87 308 1,94 449 871 2,83 0,89
97 314 2,70 433 1169 3,72 1,02
107 321 3,30 425 1403 4,37 1,07
117 326 3,50 425 1488 4,58 1,08
127 331 3,75 421 1579 4,78 1,02

Zaradi nenadne obremenitve s topljencem posebnega tipa (NaCI) lahko

opazujemo prehodni pojav, ki traja nekaj dni. Spremembe diureze (C) so tako
majhne, da jih je težko meriti. Domnevamo pa, da se diureza sprva prehod­
no zmanjša, nato pa se počasi povečuje in končno doseže novo stacionarno
stanje. Zdaj je diureza večja kot med prejšnjim stacionarnim stanjem. Vzpo­
53
stavitev novega stacionarnega stanja se omogoči prek vrste hormonalnih
3 in nehormonalnih mehanizmov. V ospredju je avtoregulacija pretoka plaz­
me v ledvicah in sprememba v Starlingovih silah v kapilarah, ki oskrbujejo
proksimalne zvite tubule ledvic (prim. slika 5). Zato je pri zdravem človeku
zadrževanje vode in soli t. i. self-limiting phenomenon.

7.1.7 Uravnavanje volumna zunajcelične tekočine

osmolalnost seča (mOsm kg)
Slika 6. Razmerje m ed osmolalnostjo (abscisna os) in tokom seča (ordinatna
os) pri obremenitvi s topljenci. Če bi bil seč izotoničen s plazmo, bi bila dnevna
diureza pri navedenem vnosu topljencev 2 L/dan ali 4 L/dan. Graf nam pokaže,
da je pri zdravem človeku dnevna diureza približno 0,5 - 1 U dan, če njegove
ledvice maksimalno koncentrirajo (glej navpično prekinjeno črto).
Volumen zunajcelične tekočine se verjetno uravnava prek avtoreguladje
pretoka plazme v ledvicah. Avtoregulacija deluje dobro ob hipervolemijah,
slabo pa ob absolutnih ali relativnih hipovolemijah. Primer za zadnjo je in-
suficienca srca. Zmanjša se RPF, GFR pa je (lahko) normalna. FF se poveča in
zaradi povečanega onkotskega tlaka v peritubulnih kapilarah se v proksimal-
nih zvitih tubulih poveča izosmozna absorbcija vode in topljencev.
Pri hiperevolemiji gredo spremembe v nasprotno smer (slika 8).

7.2 Kronično popuščanje ledvic

7.2.1 število nefronov in delovanje ledvic
V zdravi ledvici človeka je približno 106 nefronov (razpon: 0,3 - 1,2 x 106). Če
1. Maksimalno koncentracijsko razmerje (gradient) med plazmo in sečem. Za
nefroni postopoma propadajo, se preostali, še delujoči nefroni funkcijsko in
ledvico, ki koncentrira, je slednje (P0im/maxUosm) približno 287/1200 * 0,23.
Za ledvico, ki diluira, pa je to razmerje približno 287/50 » 5,7.
2. Maksimalna sposobnost ledvic za "hiperosmozno" reabsorpcijo vode
(TmaxH2o) ter maksimalna sposobnost ledvic za "hipoosmozno" reabsorpcijo teža(ku) ^ — staro
topljencev (CmaxH2o). * x stacionarno stanie teze
71 r* / v iio v o

Pomnite; Ledvica lahko torej maksimalno koncentrira in diluira le, če

je osmolarni klirens razmeroma majhen (če dnevni vnos topljencev ni
prevelik).
70
BILANCA:
mM( dan)
vnos (mMol pozmv.ui negaliraa
V načelu bi bila osmozni diuretik lahko vsaka snov, topna v vodi. V poseb­ 200 vnos
nih okoliščinah je lahko tudi NaCI (klinično paradoksno!) osmozni diuretik.
izločanje
V literaturi najdemo opis nenavadnega poskusa na človeku, ki je pogoltnil 150
28 g NaCI (484 mMol oz. 968 mOsm), glej sliko 7! Diureza seje povečala od
100
0,5 mL/min na 2 mL/min. Koncentracija NaCI v seču je bila največja med 3.
in 12. uro po ingestiji. Največja osmolarnost NaCI v seču je bila približno 550 J__ I__ I__ I__ I__ L j — i— i__ i B
m M ol/L(1100 mOsm/L).

V običajnih razmerah pa je NaCI tipična snov, ki "zadržuje vodo v telesu". Čim

večja Je količina Na* v telesu, tem večja je količina vode v telesu. Ustrezen
poskus na človeku kaže slika 7. Če zdrav človek nenadoma poveča vnos NaCI
od 100 na 200 mMol/dan in ga vzdržuje na tej ravni, se začne teža povečevati
in doseže po nekaj dneh novo stacionarno stanje (A). Medtem ko se teža
povečuje, obstoji pozitivna bilanca vode in soli: njun vnos je večji kot njuno
izločanje. Ničelna bilanca vode in soli (novo stacionarno stanje) se doseže
čez nekaj dni. Ko vnos soli nenadoma spet zmanjšamo, vidimo nasproten čas (dnevi)
pojav: bilanca vode in soli Je nekaj dni negativna (B). Slika 7. Teža (A), bilanca NaCI (B) in domnevna diureza (C), če človek v hrani
nenadom a poveča vnos soli od 100 na 200 m m ol/dan.

194
 Čas (mili) Čas (mili)

0.6 □ □ Fiziološka raztopina □ Fiziološka raztopina

□ □ Fiziološka raztopina* 5 % beljak >2/ □ Fiziološka raztopina+ 5 % beljak

0 5 ■a
5
cc
0.4 a.
•3
S 0.3 o
v*

I,
’S
C 0 2 .O
w
0 1 X3
S
O
0.0
O
-15 30 60 90 120 -15 0 30 60 90 120
Čas (niiii) po infuziji Čas (lililí) po illfiiziji

Slika 8. Tok seča, hitrost izločanja N a \ hematokrit ter koncentracija beljakovin v plazmi, če podgani infundiramo bodisi fiziološko raztopin bodisi fiziološko
raztopino z dodatkom beljakovin (5 %). Infuzija fiziološke raztopine izzove močno diurezo ter izločanje N a \ Če pa so fiziološki raztopini dodane beljakovine, tako
da je izoonkotična s plazmo, sta tako diureza kot izločanje Na* precej manjša. Očitno zato, ker se v tem primeru poveča onkotski tlak plazm e in je zato - v primerjavi
z infuzijo fiziološke raztopine - večja izosmozna reabsorbcija v proksimalnih zvitih tubulih oz. manjši porast duireze. (Nekoliko modificirano po Kline et al.: Renal
response to volume expansion: Learning the experimental approach in the context o f integradtive physiology. Advances in Physiology Education, 23 (2000) 2 4 -3 1 )

anatomsko razmeroma dobro prilagodijo na povečano izločanje na nefron.

Delovanje prizadete ledvice je zato razmeroma dobro, pa čeprav se število
preostalih nefronov zmanjša na polovico ali še bolj (slika 9).
Če je število nefronov zmanjšano, pričakujemo, da bi moralo biti izločanje
na nefron večje kot normalno, da bi lahko ledvice izločile normalno
količino topljencev in vzdrževale normalno koncentracijo v plazmi. Če bi
bila nefronska populacija zmanjšana npr. za faktor 0,5, izločanje na nefron
pa povečano za faktor 2, bi bilo izločanje topljencev normalno. Izločanje
na nefron, če je število nefronov 2 x 106 (zdrave ledvice) ter če je število
nefronov 4 x 105 (bolne ledvice), kaže hipotetični izračun v razpredelnici 4.

Razmere, ki pri človeku zaradi bolezni zmanjšajo število nefronov, ponazorimo

v poskusu na živali tako, da odstranimo eno ledvico (uninefrektomija) oz.
večino (5/6) ledvičnega parenhima (subtotalna nefrektomija), ali postopoma
podvezujemo veje ledvične arterije. Nato proučujemo delovanje preostale
ledvice ali še preostalega, še delujočega ledvičnega parenhima.

7.2.2 Delovanje ledvic po uninefrektomiji ali subtotalni nefrektomljl

glomerulna filtracija (% normale)
Slika 9. Zmanjševanje glomerulne filtracije im a različen vpliv na koncentracijo
topljencev v plazmi. Najbolj očitno je naraščanje topljencev iz skupine A, ki se
izločajo samo z glomerulno filtracijo (sečnina in kreatinin). Strmina krivulje B je
manjša zato, ker pri izločanju sodelujejo tudi transportni m ehanizm i v tubulih
(fosfat, urat, K* in H*). Koncentracija topljencev iz skupine C (predvsem ioni Na in
Cl) p a je norm alna vse dotlej, dokler je GFR > 2 mL/min. To pomeni, da se hitrost
izločanja ionov N a + na nefron povečuje obratno sorazmerno z glomerulno
filtracijo ledvic.
Nekaj podatkov o delovanju (ene) zdrave ledvice ter ledvice po uninefrekto­
miji kaže razpredelnica 5.
7.2.3 Spremembe glomerulne filtradje
Celotna glomerulna filtracija je zmanjšana. Če gre torej pri bolniku za
napredujočo bolezen in se zato nenehno zmanjšuje število preostalih
nefronov, lahko pričakujemo, da bo koncentracija kreatinina v plazmi
nenehno naraščala, vendar to naraščanje ne bo linearno. Iz splošne enačbe
o klirensu lahko postavimo, da je koncentracija kreatinina v plazmi (Pkr)
sorazmerna s hitrostjo nastajanja te snovi in obratno sorazmerna z njenim
izločanjem (GFR).

195
 Razpredelnica 4. Izračunani param etri funkcije ledvic pri človeku, ki omogočajo konstantno izločanje vode in N a \ če je število nefronov bodisi normalno (2 x 106)
bodisi zmanjšano zaradi ledvične bolezni. Če je število nefronov zmanjšano, nastane osmozna diureza (Valtin, 1979).

zdrave ledvice bolne ledvice

(2 x 106 nefronov) (4 x 105 nefronov)
voda:
volumen seča 1 mL/min 1 mL/min
glomerulne filtracija 100 mL/min 30 mL/min
filtracija na nefron 50 nL/min 75 nL/min
tok seča na nefron 0,5 nL/min 2,5 nL/min
odstotek reabsorbirane vode 99% 96,7 %
N a*:
koncentracija v plazm i 140 mmol/L 140 mmol/L
izločena količina 144 mmol/dan 144 mmol/dan
filtracija Na* 14 mmol/min 4,2 mmol/min
filtracija Na* na nefron 7 nmol/min 10.5 nmol/min
izločanje Na* na nefron 72 nmol/dan 360 nmol/dan
odstotek reabsorbiranega Na* 99,3 % 97.6 %

Razpredelnica 5. Nekaj morfoloških in funkcijskih podatkov o ledvici podgane v normalnih razmerah ter po uninefrektomiji.

tok seča filtracija na proksimalni distalni reabsorpcija celotna

zviti tubuli zviti tubuli reabs.
ledvico nefron premer dol ž. premer dolž. pr. dist.
pL/min pL/min nL/min pm mm (j m mm nL/mmVs nL/min
zdrava 4 358 45 25 10 20 4 0,65 0,15 32,9
ledvica
ledvica 7 698 78 30 13 22 5 0,79 0,28 63,8
po uninefrek.
Razlika m ed filtracijo in reabsorpcijo na nefron (nL/min):
Zdrava ledvica: 4 5 , 0 - 3 2 , 9 = 12,1
Ledvica po uninefrektomiji: 78,0 - 6 3 ,8 = 14,2

V normalnih razmerah (zdrav, odrastel moški; glej tudi enačbo (2)) je Mkr =
1 6 - 3 2 mg/kg/dan. Za 70 kg težkega človeka je to 1,12 - 2,24 g/dan oz.
9,9 - 19,8 mmol/dan. Iz razlogov, ki so znani, je klirens kreatinina, Ckr = GFR
(glomerulna filtracija), zato

GFR = M/Pkr. (7)

V normalnih razmerah (GFR = 120 mL/min) je torej Pkr = 9,9/172,8 mmol/

dan/ L/dan = 57 pmol/L (spodnja meja) oz. 114 umol/L (zgornja meja).
Odvisnost Pkr od GFR kaže slika 10.
Podobna odvisnost velja tudi za sečnino, velja pa poudariti, da je v normal­
nih razmerah razmerje med klirensom sečnine (CJ in glomerulno filtracijo
približno 0,6, torej

Pu = M u/ C u = M u/(0,6*GFR). (8 )

Na nastajanje sečnine vpliva vrsta dejavnikov (npr. funkcija jeter, prehrana,

endokrini vplivi, temperatura, infekti), zato Pu ni zanesljiv kazalec stopnje
okvare ledvic. Zato skoraj vedno - če je GFR > 10 mL/min - merimo GFR
GFR (mL/min) prek Pkf.
Razpredelnica 5. kaže, da se po uninefrektomiji filtracija na nefron poveča,
Slika 10. Vpliv glomerulne filtracije (GFR) na koncentracijo kreatinina v plazm i seveda pa je celotna glomerulna filtracija zmanjšana. Zdi se, da so preostali
(Pkr), izračunano z enačbo (7). Hitrost nastajanja kreatinina je 9,9 oz. 19,8 nefroni bolj obremenjeni (z glomerulnim filtratom) kot normalno, zato
m mol/dan. hipertrofirajo (glej morfološke podatke v razpredelnici 5). Ker je razlika med
filtracijo in reabsorpcijo na nefron večja, kot normalno, se verjetno poveča
hitrost toka tubulne tekočine, kar dodatno prizadene tubulno reabsorpcijo.

196
8 Izpitne teme
• Opredelite kronično ledvično bolezen.
• Kateri dejavniki pospešijo razvoj kroničnega popuščanja ledvic?
• Katere so motnje ledvičnih funkcij pri komični ledvični bolezni?
• Razložite mehanizem napredovanja kronične ledvične bolezni.
• Naštej in opiši obdobja kronične leevične bolezni.
• Naštej in razloži principe zdravljenja kronične ledvične bolezni.
Yamagishi S, Nakamura K, Imaizumi T. Advanced glycation end products
(AGEs) and diabetic vascular complications. Curr Diabetes Rev 2005:1(1):
93-106.
Yamagishi S, Inagaki Y, Okamoto I, Amano S, Koga K,Takeuchi M. Advanced
glycation end products inhibit de novo protein synthesis and induceTGF-p
overexpression in proximal tubular cells. Kidney Int 2003; 63 :464 -73 .
Yan HD, Li XZ, Xie JM, Li M. Effects of advanced glycation end products on
renal fibrosis and oxidative stress in cultured NRK-49F cells. Chin Med J
(Engl) 2007; May 5; 120(9): 787-93.
http://www.merck/com/mmpe/print/sec17/ch233/ch233c.html.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8081949?dopt=Abstract.

9 Viri
Alistair AJ, Hao L, Kerri T, Myung K, Scholey JW.Activation of mesangial cell
signaling cascades in response to mechanical strain. Kidney Int 1999; 55:
476-85.
Benigni A, Tomasoni S, Gagliardini E, Zoja C, Grunkemeyer JA, Kalluri
R, Remuzzi G. Blocking Angiotensin II Synthesis/Activity Preserves
Glomerular Nephrin in Rats with Severe Nephrosis. J Am Soc Nephrol
2001; 12:941-8.
Blankestijn PJ, Ligtenberg G, Klein IHHT, Koomans HA. Sympathetic
overactivity in renal failure controlled by ACE inhibition: clinical
significance. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 755-8.
Jaimes EA,Tian RX, Raij L. Nicotine: the link between cigarette smoking and
the progression of renal injury? 1: Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;
Jan; 292(1): H76-82.
Kagami S, Border WA, Miller DE, Noble NA. Angiotensin II stimulates
extracellular matrix protein synthesis through induction of transforming
growth factor-ß expression in rat glomerular mesangial cells. J Clin Invest
1994;93:2431-7.
Kang YS, Park YG, Kim BK, Han SY, Jee YH, Han KH, Lee MH, Song HK, Cha
DR, Kang SW, Han DS. Angiotensin II stimulates the synthesis of vascular
endothelial growth factor through the p38 mitogen activated protein
kinase pathway in cultured mouse podocytes. J Mol Endocrinol. 2006 Apr;
36(2): 377-88.
Klahr S and Morrissey JJ. The role of vasoactive compounds, growth factors
and cytokines in the progression of renal disease. Kidney Int 2000; 57;
Suppl 75: S7-S14.
Parmar MS. Chronic renal disease. BMJ 2002; 3 2 5:85 -90 .
Perkovic V, Ninomiya T, Arima H, Gallagher M, Jardine M, Cass A, Neal B,
Macmahon S, Chalmers J. Chronic kidney disease, cardiovascular events,
and the effects of perindopril-based blood pressure lowering: data from
the PROGRESS study. J Am Soc Nephrol 2007; Oct; 18(10): 2766-72.
Raij L, Azar S, Keane W. Mesangial immune injury, hypertension, and
progressive glomerular damage in Dahl rats. Kidney Int 1984; Aug; 26(2):
137-43.
Remuzzi G, BertaniT. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl
J Med 1998; Nov 12; 339(20): 1448-56.
Ritz E, Benck U, Franek E, Keller C, Seyfarth M, Clorius J. Effects of smoking
on renal hemodynamics in healthy volunteers and in patients with
glomerular disease. J Am Soc Nephrol 1998; Oct; 9(10): 1798-804.
Ruotsalainen V, Ljungberg P, Wartiovaara J, Lenkkeri U, Kestilä M, Jalanko
H, Holmberg C, Tryggvason K. Nephrin is specifically located at the slit
diaphragm of glomerular podocytes. Proc Natl Acad Sei U S A 1999; Jul
6; 96(14): 7962-7.
Rupprecht HD, Schöcklmann HO, Sterzel RB. Cell-matrix interactions in the
glomerular mesangium. Kidney Int 1996; 49:157 5-8 2.
Shichiri M, Nishio Y, Ogura M, Suenaga M, Marumo F. Effects of dietary
protein restriction on hemodynamics in chronic renal failure. Kidney Int
1993; Feb; 43(2): 44 3 -7 .
Singh R, Singh AK, Alavi N, LeeheyDJ. Mechanism of Increased Angiotensin II
Levels in Glomerular Mesangial Cells Cultured in High Glucose. J Am Soc
Nephrol 2003; 14:837-80.
Sohal AS, Gangji AS, Crowther MA, Treleaven D. Uremic bleeding:
Pathophysiology and clinical risk factors. Thromb Res 2006; 118:417-22.
Waanders F, Greven WL, Baynes JW, Thorpe SR, Kramer AB, Nagai R et al.
Renal accumulation of pentosidine in non-diabetic proteinuria-induced
renal damage in rats. Nephrol Dial Transplant 2005; 2 0:2060-70.
Wolf G. Molecular mechanisms of angiotensin II in the kidney: emerging role
in the progression of renal disease: beyond haemodynamics. Nephrol Dial
Transplant 1998; 13:1131-42.

197
198
 RESPIRATORNA INSUFICIENCA
ALI DIHALNO POPUŠČANJE
Fajko F. Bajrovič

1 Uvod in opredelitev 200

2 Temeljni m ehanizm i respiratorne insuficience 200
2.1 Alveolarna hipoventilacija 200
2.2 Zmanjšana difuzija 201
2.3 Neujem anje ventilacije in perfuzije 202
2.4 Šant 203
3 Povzetek tem eljnih m ehanizm ov respiratorne insuficience 203
4 Bolezni pljuč in respiratorna insuficienca 204
4.1 Obstruktivne bolezni pljuč 204
4.2 Restriktivne bolezni pljuč 204
4.2.1 Pnevmotoraks 204
4.3 Bolezni na ravni mikrocirkulacije 204
4.3.1 Pljučni edem 205
4.3.2 Sindrom akutne dihalne stiske 205
4.3.3 Pljučnica 205
5 Izpitne tem e 205
6 Viri 205

199

1 Uvod in opredelitev
Dihanje omogoča organizmu izmenjavo plinov, kisika (02) in
ogljikovega dioksida (C02), med atmosfero in krvjo. Učinkovitost
dihanja se zrcali v koncentraciji plinov v krvi, ki jo v praksi
ugotavljamo s plinsko analizo arterijske krvi. Če dovajanje 0 2krvi
in izločanje C02iz krvi ne ustrezata presnovnim potrebam organizma,
govorimo o respiratorni insuficienci ali dihalnem popuščanju. Ta
se vedno kaže z znižanim delnim tlakom 0 2 v arterijski krvi (p,,02)
(hipoksemijo), medtem ko je parcialni tlak C02 v arterijski krvi
(paC02) lahko normalen (normokapnija), znižan (hipokapnija) ali
zvišan (hiperkapnija).
Glede na pa0 2 in paC02 delimo respiratorno insuficienco na
hipoksemično in hiperkapnično:
• Hipoksemično respiratorno insuficienco (tip I) označuje pri
dihanju normalnega zraka znižan pa0 2 pod 8 kPa (60 mmHg) in
normalen ali celo znižan paC02.Ta oblika respiratorne insuficience
je pogostejša in je običajno posledica bolezni, ki prizadenejo
pljučni parenhim (pljučni edem, pljučnica).
• Hiperkapnično respiratorno insuficienco (tip II) označuje
poleg znižanega pa0 2pod 8 kPa tudi zvišan paC02nad 6,6 kPa (50
mmHg). Zaradi hiperkapnije se zniža tudi pH krvi. V odvisnosti od
njenega trajanja in vključevanja kompenzatornih mehanizmov
(zadrževanje bikarbonata v ledvicah) se lahko acidoza popravi.
Vzrok za to obliko respiratorne insuficience so običajno bolezni, ki
prizadanejo dihalne poti (KOPB) ali mehaniko dihanja (zastrupitve,
živčnomišične bolezni, nenormalnosti prsnega koša).
Glede na hitrost nastajanja delimo respiratorno insuficienco na
akutno in kronično:
• Akutna respiratorna insuficienca nastane v nekaj minutah ali
urah in kljub kratkoročnim kompenzacijskim mehanizmom
(povečanje minutnega volumna srca, hiperpneja) pogosto ogroža
življenje zaradi hipoksemije in acidoze.
• Kronična respiratorna insuficienca nastaja več dni ali tednov,
kar omogoča vključevanje dolgoročnih kompenzacijskih me­
hanizmov. Z zadrževanjem bikarbonata v ledvicah se kompen­
zira respiratorna acidoza, s policitemijo (zaradi kronične hipokse­
mije) pa se poveča količina 0 2v krvi. Zaradi povečane viskoznosti
krvi ob policitemiji in povečanega upora v pljučnem žilju ob refle­
ksni vazokonstrikciji pri kronični respiratorni insuficienci pogosto
vidimo tudi znake pljučne hipertenzije (npr. cor pulmonale).
Različne bolezni povzročajo respiratorno insuficienco preko različnih
patofizioloških mehanizmov. V prvem delu poglavja obravnavamo
ločeno temeljne mehanizme respiratorne insuficience, v drugem
delu pa njihov prispevek k respiratorni insuficienci pri pogostih
boleznih, ki jo povzročajo.
2 Temeljni mehanizmi respiratorne insuficience
Pri dihanju so ključni trije procesi: alveolarna ventilacija (izmenjava
zraka med atmosfero in alveoli), difuzija preko alveolokapilarne
membrane v pljučih (izmenjava plinov med alveoli in krvjo) in
perfuzija krvi skozi pljučne kapilare.
Difuzija plinov preko alveolokapilarne membrane je pasiven proces
in ga omogoča gradient parcialnih tlakov plinov med alveoli in
200
kapilarno krvjo (alveolo-kapilarni gradient parcialnih tlakov),
ki je odvisen od alveolarne ventilacije in perfuzije pljučnih kapilar
oziroma njunega razmerja.
Parcialni tlak 0 ; v mešani arterijski krvi, ki teče iz pljuč, je nižji kot pO, v
alveolih (pA0 ;), kar imenujemo alveolo-arterijski gradient p 0 2 in ga
povzroča predvsem neujemanje ventilacije in perfuzije, v manjši meri pa šant
in omejitev difuzije (glej spodaj). Alveolo-arterijski gradient pO; znaša pri
mladem odraslem človeku 0,3-2 kPa (5-15 mmHg). Poveča se lahko zaradi
povečanja neujemanja ventilacije s perfuzijo, povečanja anatomskega ali
pljučnega šanta, motnje difuzije, znižanja pO? v mešani venski krvi, dihanja
zvišanih koncentracij O, ali premika disociacijske krivulje oksihemoglobina
v desno.
Pri vdihavanju normalnega zraka je respiratorna insuficienca
lahko posledica naslednjih temeljnih patofizioloških mehanizmov:
alveolarne hipoventilacije, zmanjšane difuzije in neujemanja
ventilacije in perfuzije (V/P). Šant, ki je na enem od skrajnih
koncev spektra neujemanja V/P obravnavamo v prispevku ločeno
zaradi nekaterih posebnosti.
2.1 Alveolarna hipoventilacija
Volumen zraka, ki ga vdihamo ali izdihamo vsako minuto imenuje­
mo minutni volumen dihanja (MVD) ali pljučna ventilacija. Izra­
čunamo ga po formuli:
M V D = D V * Fr enačba 1
kje r j e M V D - m in u t n i v o lu m e n d i h a n ja ( m l/m in ), D V - d ih a ln i v o lu m e n
(m l), Fr - fre k v e n c a d i h a n ja ( m i n 0- N o r m a ln o j e D V p r ib liž n o 5 0 0 m l in
Fr 1 2 /m in u to , z a t o j e M V D 6 0 0 0 m l/m in u t o .
Volumen zraka, ki ga vdihamo proti koncu vdiha, napolni prevodne
dihalne poti in ne pride v alveole. Ker ne vpliva na koncentracijo
alveolarnih plinov in zato ne sodeluje pri izmenjavi plinov med
krvjo in alveoli, ga imenujemo volumen mrtvega prostora (MP).
Pri zdravem človeku obsega anatomski mrtvi prostor prevodne
dihalne poti od ust do terminalnih bronhiolov, kar znaša okrog
150 ml. Poleg anatomskega mrtvega prostora opisujemo tudi
fiziološki mrtvi prostor, ki je pri zdravem človeku približno enak
anatomskemu mrtvemu prostoru, vendar pri boleznih, ki povzročijo
neujemanje V/P, lahko postane precej večji. Takrat ga sestavljata
anatomski mrtvi prostor in alveolarni prostor, ki jeodvečnoventiliran.
Takšen povečan fiziološki mrtvi prostorje virtualen, ugotovimo ga
le z izračunom.
Del pljučne ventilacije, ki uravnava koncentracijo plinov v alveolih
in tako vpliva na izmenjavo plinov med alveoli in krvjo imenujemo
alveolarna ventilacija (AV). Običajno jo definiramo kot volumen
zraka, ki vstopi (ali izstopi) v alveole vsako minuto in jo izračunamo
po formuli:
A V = (D V - VMP) * Fr enačba 2
k je r j e A V - a lv e o la r n a v e n tila c ija (m l/m in ) , D V - d ih a ln i v o lu m e n (m l),
V M P - v o lu m e n m r t v e g a p ro s to r a (m l), Fr - fre k v e n c a d ih a n ja (m in 0
Iz enačbe 2 sledi, da vsako zmanjšanje DV ali povečanje VMP
povzroči alveolarno hipoventilacijo. Dihalni volumen se zmanjša,
če se okvari mehanika dihanja ali če se poveča upor v zgornjih
dihalnih poteh (grlo, traheja, veliki bronhi). Mrtvi prostor pa se
poveča, kadar se močno zmanjša perfuzija delno predihanih/ a lv e o lo k a p ila r n e m em brane in Ap - g r a d ie n t tla k o v preko
ventiliranih alveolov. Če se poraba 0 2 in nastajanje C02 med a lv e o lo k a p ila r n e m em brane. Produ kt Kd * S /d (m l/m in /m m H g )
presnovovcelicah nezmanjšata,alveolarni hipoventilaciji neizbežno p re d s ta v lja difuzijsko k a p a c it e t o z a d o lo č e n p lin - v o lu m e n p lin a , ki
sledita hipoksemija in hiperkapnija. v e n i m in u t i p r e id e p r e k o a lv e o lo k a p ila r n e m e m b r a n e p r i g r a d ie n t u /
m m Hg.
Odvisnost p(1C 0 2 od alveolarne ventilacije opisuje naslednja enačba:

Iz enačbe 5 sledi, da je količina difundiranega plina sorazmerna

p aC 0 2 = (VCO/A V) * K enačba 3
difuzijski kapaciteti plina in gradientu njegovih parcialnih
kjer je p aC 0 2- arterijski p C 0 2(kPa), VC02- izločanje C 0 2(ml/min), A V -alve o la rn a tlakov. Difuzijska kapaciteta plina je sorazmerna difuzijskemu
ventilacija (ml/min) in K - konstanta. koeficientu in difuzijski površini ter obratno sorazmerna difuzijski
razdalji.
Iz enačbe 3 sledi, da se p.,C02 podvoji, če se AV razpolovi. Zato velja poudariti:
če bolnik nima zvišanega paC02/ potem ne hipoventilira!
Normalno se v mirovanju p 0 2v alveolarnih kapilarah izenači s p 0 2v
Odvisnost pA0 2in posledično p,,02od alveolarne ventilacije lahko izračunamo alveolih v prvi tretjini kontaktnega časa kapilarne krvi z alveoli,
s poenostavljeno plinsko alveolarno enačbo:
ki znaša približno 3A sekunde. Zato je količina difundiranih plinov
pA0 2 = p ,0 2 - P aC O /R enačba 4 zadostna tudi med hudim naporom, ko se kontaktni čas kapilarne
krvi z alveoli zmanjša na Va sekunde. Zaradi odpiranja novih kapilar
kjer je p A0 2- parcialni tlak 0 2v alveolih (kPa), p ,0 2 - parcialni tlak 0 2v vdihanem se med naporom poveča tudi difuzijska kapaciteta. Razmeroma
zraku, ki se je v dihalih navlažil z vodnimi hlapi (kPa), p AC 0 2 - parcialni tlak C 0 2
dolg kontaktni čas kapilarne krvi z alveoli in možnost povečanja
v alveolih (kPa) in R - respiratorni količnik ( V C 0 / V 0 2).
difuzijske kapacitete z odpiranjem novih kapilar predstavljata pri
Iz enačbe 4 sledi, da se pri R je 1 ob razpolovljeni AV, pri kateri se pAC 0 2 zdravem človeku veliko difuzijsko rezervo.
podvoji od 5,3 kPa na 10,6 kPa (od 40 na 80 mmHg), pA0 2zniža od 14,7 kPa
na 9,3 kPa (od 110 mmHg na 70 mmHg) (pri R = 0.8 se pA0 2zniža od 13,3 kPa
Količina difundiranega plina se načeloma lahko zmanjša pri tistih
na 6,7 kPa (od 100 mmHg na 50 mmHg)). Ob takšni alveolarni ventilaciji bi
se zaradi zadrževanja C 0 2razvila precej huda acidoza (pH 7,2), medtem ko bi bolezenskih procesih, pri katerih se zmanjša difuzijska kapaciteta
bila zaradi oblike in položaja disociacijske krivulje oksihemoglobina njegova (glej enačbo 5) in se hkrati močno skrajša kontaktni čas kapilarne
saturacija z 0 2 še vedno okrog 80 %. krvi (slika 1).
Zato je običajno največji problem alveolarne hipoventilacije
hiperkapnija in ne hipoksemija. Iz enačbe 4 sledi tudi, da Difuzijska kapaciteta se lahko zmanjša zaradi zadebelitve difuzijske
hipoksemijo zaradi alveolarne hipoventilacije lahko hitro popravimo pregrade (pri npr. difuzni fibrozi pljuč zaradi različnih vnetnih
z zvišanjem koncentracije 0 2 v vdihanem zraku, medtem ko lahko
popravimo hiperkapnijo le s povečanjem AV, za kar je pogosto
potrebna umetna ventilacija.

kPa (mmHg)
Alveolarna hipoventilacija je običajno posledica bolezni izven
pljuč, ki prizadanejo mehaniko dihanja ali povzročijo obstrukcijo
zgornjih dihalnih poti, medtem ko parenhim pljuč ni prizadet
(razpredelnica 1).

R a z p r e d e ln ic a 1. Nekateri vzroki z a a lveolarno hipoventilacijo.

Depresija dihalnega centra (npr. alkoholni opoj)

Okvara podaljšane hrbtenjače (npr. možganska kap)
Okvara vratne hrbtenjače (npr. poškodba)
Bolezni motoričnega nevrona (npr. amiotrofična lateralna skleroza)
Bolezni perifernega živčevja (npr. polinevroradikulitis)
Bolezni živčnomišičnega prenosa (npr. miastenija gravis)
Bolezni respiratornih mišic (npr. mišična distrofija)
Bolezni prsnega koša (npr. ankilizirajoči spondilitis)
Obstrukcija zgornjih dihalnih poti (npr. obstruktivna apneja med
spanjem)______________________________________________

2.2 Zmanjšana difuzija

Izmenjava plinov med alveoli in pljučnimi kapilarami poteka z
difuzijo, ki jo opisuje enačba:

Kontaktni čas (s)

Q plina = (Kd * S * A p ) / d enačba 5
k je r j e Q p„na - k o lič in a d ifu n d ir a n e g a p l in a ( m l/m in ) , Kd
koeficient, S - p o v r š in a a lv e o lo k a p ila r n e m e m b r a n e , d -
S lik a 1. S p re m e m b a p 0 2 vzdolž pljučne kapilare. M e d n a p o ro m se k o n ta k tn i
čas kap ila rne krvi, ki j e razpoložljiv z a difuzijo preko alv e o lo ka p ila rn e
- difuzijsk i
m e m b r a n e skrajša. Z a d e b e lje n a a lv e o lo ka p ila rn a m e m b r a n a z m a n jš a
d e b e lin a
količino difu n d iran eg a p lin a v časovni en o ti (Prirejeno po: West; 2 005).

201
 bolezni) ali zmanjšanja njene površine (pri npr. emfizemu).
Kontaktni čas kapilarne krvi se lahko močno skrajša (teoretično
tudi na 1/10 sekunde) pri povečanju pretoka zaradi preusmerjenja
velike količine krvi iz drugih področij pljuč (zaradi npr. obsežnih
pljučnih embolizmov).
Pri boleznih z motnjo difuzije praviloma ugotovimo hipoksemijo
in normokapnijo. Pri teh boleznih je prizadeta arhitektura pljučnega
parenhima, kar povzroča neujemanje V/P, ki verjetno pomembeno
prispeva k hipoksemiji. Zato je težko natančno oceniti prispevek
zmanjšane difuzijske kapacitete k hipoksemiji v mirovanju.
Pač pa pri teh bolnikih zmanjšanje difuzijske kapacitete verjetno
pomembno prispeva k hipoksemiji med naporom zaradi skrajšanja
kontaktnega časa kapilarne krvi.
(V/P = 1) (slika 2). V apeksih pljuč je ob praktično normalni ventilaciji
razmeroma majhna perfuzija ( V/P > 1); v takšnih področjih AV
ne prispeva veliko k izmenjavi plinov (povečan fiziološki mrtvi
prostor). Nasprotno je v bazah pljuč ob nekoliko povečani perfuziji
AV nekoliko zmanjšana (V/P < 1); v takšnih področjih deoksigenirana
in hiperkapnična kri naleti na slabše ventilirana področja ali pa jih
obide in vstopi v arterijski sistem (fiziološki obvod ali šant, včasih
tudi popoln obvod). Ker je v normalnih razmerah velika večina
alveolov razmeroma dobro ventiliranih in perfundiranih, razmerje
V/P celotnih pljuč zadošča za izmenjavo plinov.

Ker je difuzibilnost C02 približno 20 krat večja od difuzibilnosti 0 2,

zmanjšanje difuzijske kapacitete C02v kliničnih razmerah praktično
ne vpliva na njegov arterijski parcialni tlak, ki zato ostane normalen.
Tipično je pri takih bolnikih paC02 celo nekoliko znižan zaradi
refleksne hiperventilacije ob hipoksemiji ali/in draženju vagalnih
pljučnih receptorjev.

Hipoksemijo zaradi zmanjšane difuzije lahko popravimo z

vdihavanjem 100-odstotnega 0 2. Posledično povečanje alveolo-
kapilarnega gradienta p 0 2 namreč lahko premaga difuzijsko oviro
zaradi zadebeljene alveolokapilarne pregrade.

2.3 Neujemanje ventilacije in perfuzije

Kot smo zapisali že v Uvodu omogoča alveolarna ventilacija
privzemanje 0 2 iz okolja v pljuča in izločanje C02 iz pljuč v okolje,
perfuzija pljuč pa omogoča oddajanje C02 iz mešane venske krvi
v alveole in privzemanje 0 2 iz alveolov v kri. Iz tega sledi, da so p 0 2
in pC02 v alveolih in arterijski krvi ter izmenjava plinov preko
alveolokapilarne pregrade odvisni od ujemanja med alveolarno
ventilacijo in perfuzijo pljuč (V/P). Zato vsakršno neujemanje V/P
spremeni alveolarni p 0 2 in pC02 ter povzroči motnje v izmenjavi
obeh plinov med alveoli in krvjo.
kri kri
p 0 2i
S lik a 2 . S hem atični prik a z n e u je m a n ja ventilacije (V) in perfuzije (P). V / P l
- z m a n jš a n o razm erje m e d ventilacijo in p erfuzijo pljuč, V/P N - n o rm a ln o
razm erje m e d ventilacijo in perfuzijo pljuč, V / P t - zvečano razm erje m e d
ventilacijo in perfuzijo pljuč, p 0 2l - zn ižan parcia ln i tlak 0 2 v arterijski krvi
(prirejeno po: West, 1995). Velja po udariti, kar se tudi vidi v sliki, d a im a jo
bolniki z n e u je m a n je m V/P v pljučih področja, v katerih je količnik V/P
no rm a le n!

Alveolarna ventilacija znaša normalno 4-6 l/min, kar je približno

enako perfuziji krvi skozi pljuča in minutnemu volumnu srca. Zato
je razmerje V/P celotnih pljuč 0,8-1,2. Na tem mestu je potrebno
Pri nekaterih bolezenskih procesih, npr. kronični obstruktivni pljučni
poudariti, da so pljuča funkcionalno sestavljen organ iz
bolezni (KOPB), intersticijskih boleznih pljuč in vaskularnih motnjah
posameznih alveolokapilarnih enot, ki se glede razmerja V/P
kot so npr. pljučni embolizmi, se v pljučih pojavijo velika območja
močno razlikujejo. Zato so izmenjava plinov in posledično p 0 2
z velikimi odstopanji razmerja V/P. Takrat govorimo o neujemanju
in pC02 v arterijski krvi odvisni od razmerja V/P na ravni vseh
V/P (slika 2), ki je najpogostejši vzrok za respiratorno insuficienco.
posameznih alveolokapilarnih enot.
Neujemanje V/P lahko poslabšata hipoventilacija in zmanjšan
minutni volumen srca.
RazmerjeV/P celotnih pljučjelegrob približek razmer na posameznih
alveolokapilarnih enotah. Slednje si lahko predstavljamo na Dejansko neujemanje V/P je manjše, kot bi pričakovali zaradi dveh
hipotetičnem primeru: če se vsa kri minutnega volumna srca (5 I/ dejavnikov: i) kolateralne ventilacije slabo predihanih alveolov skozi
min) usmeri v levo pljučno krilo in se vsa alveolarna ventilacija povezave s sosednjimi predihanimi alveoli (Kohnove pore) in ii) zmanjšanja
pretoka krvi v slabo ventiliranih predelih pljuč, kar je posledica hipoksične
usmeri v desno pljučno krilo, znaša razmerje V/P za celotna pljuča
vazokonstrikcije, ki je lokalen odgovor na nizek alveolarni pO?.
1, kljub temu pa izmenjava plinov med perfundiranimi pljučnimi
kapilarami in ventiliranimi alveoli ni možna.
Mešana arterijska kri iz pljuč z velikimi odstopanji razmerja V/P ima
zaradi nelinearne oblike disociacijske krivulje oksihemoglobina
Že v normalnih razmerah so pri stoječem človeku v pljučih področja,
vedno znižano koncentracijo 0 2 (slika 3). K temu prispevajo deli
ki odstopajo od povprečnega razmerja med ventilacijo in perfuzijo
pljuč z znižanim razmerjem V/P. Čeprav je v delih pljuč z zvečanim

202
količnikom V/P p 0 2zvišan, se v teh delih pljuč koncentracija 0 2v krvi
bistveno ne zviša, saj je pri tamkajšnjem p 0 2 disociacijska krivulja
oksihemoglobina skoraj izravnana. Nasprotno je vezavna krivulja
za C02 v delovnem področju skoraj linearna, zato neujemanje V/P
zelo vpliva na koncentracijo C02 in lahko povzroči normokapnijo,
hiperkapnijo ali celo hipokapnijo. Za dodatno razlago glej 4.1.
20 40 60 80
2,7 5,3 8,0 10,6
p 0 2 ali p C 0 2
S lik a 3 . Disociacijska krivulja 0 2 in C 0 2. • - n o rm a ln i delovni točki.
Ob vdihavanju 100-odstotnega 0 2 se v alveolokapilarnih enotah
z zmanjšanim razmerjem V/P oksigenacija krvi lahko delno izboljša
zaradi povečanja alveolokapilarnega gradienta parcialnih tlakov.
Zato se izboljša tudi p 0 2v mešani krvi, ki zapušča pljuča. V razmerah
kronične hiperkapnije se centralni kemoreceptorji adaptirajo
na visok pC02, zato se dihanje uravnava preko pa0 2 in perifernih
kem o receptorjev. Če odpravimo hipoksemijo, se AV zmanjša in
posledično hiperkapnija poveča. Zvišan pC02 (nad 15 kPa) deluje
anestetično in povzroči neodzivnost tudi za pa0 2, zato nastopi
odpoved dihanja. Zato moramo dodajati 0 2 takim bolnikom zelo
previdno.
2.4 Šant
V področjih pljuč z normalno perfuzijo in močno zmanjšano
ventilacijo (V/P ~ 0) deoksigenirana in hiperkapnična (venska) kri
obide ventilirane alveole in vstopi v arterijski sistem, kar imenujemo
obvod ali šant. Kot je navedeno v Uvodu, je šant ena od skrajnosti
spektra neujemanja V/P. Šante delimo na ekstrapulmonalne in
intrapulmonalne. Ekstrapulmonalni šant je npr. posledica defekta
ventrikularnega septuma, če se ob pljučni hipertenziji levo-desni
šant spremeni v desno-levi šant. Intrapulmonalni šant je lahko
posledica arterio-venskih anastomoz v pljučih, ki so večinoma
prirojene, lahko pa so pridobljene posledice nekaterih bolezni,
kot so npr. lobarna pljučnica, atelektaza, edem, pnevmotoraks, pri
katerih nekateri alveoli niso ventiliram.
Kri, ki teče skozi šant, se torej ne oksigenira, zato sta v mešani arterijski
krvi, ki teče iz pljuč vsebnost 0 2 in posledično p 0 2znižana (slika 4).
Šant običajno ne povzroča zvišanja p.C02. Slednje preprečujejo
kemoreceptorji, preko katerih se alveolarna ventilacija zdravih pljuč
poveča, če se paC02 zviša. Hiperventilirani alveoli lahko oddajo
več C02 in posledično je skupni pCd0 2 normalen. Zaradi dodatne
hipoksemične stimulacije ventilacije je paC02 pogosto celo nižji
kot normalno.
Če bolnik z šantom vdihava 100-odstoten 0 2, se pa0 2 ne poveča
tako kot pri zdravem človeku. Kri, ki teče skozi predihane alveole,
zaradi oblike in lege disociacijske krivulje namreč ne more sprejeti
več 0 2, kri, ki teče skozi šant, pa se ne oksigenira (slika 4).
disociacijska krivulja O,
100 (mmHg)
13,3(kPa)
27 53 80 (kPa)
PO?
S lik a 4 . Šant in vpliv vdih av a nja čistega 0 2 n a vsebnost 0 2 v krvi. Kri, ki teče
skozi šant se ne oksigenira, z a to sta v m eš a ni arterijski krvi, ki teče iz pljuč
vsebnost 0 2 in posledično p 0 2 znižan a. Če bolnik z š an to m vdih av a 100-
odstoten O 2, se koncentracija 0 2vkrvi, ki teče skozi p re d ih an e alveole za ra d i
oblike in lege disociacijske krivulje h e m o g lo b in a bistveno ne spremeni, z a to
se vsebnost 0 2 v m eš a ni arterijski krvi, ki teče iz pljuč, ne spremeni.
To opažanje nam omogoča tudi odkrivanje majhnih šantov z merjenjem pa0 2
med vdihavanjem 100-odstotnega 0 2. Slednje je pomembno pri ugotavljanju
mehanizma respiratorne insuficience, saj se tako obnaša le šant. Pri ostalih
treh mehanizmih hipoksemije (hipoventilaciji, motnji difuzije in neujemanju
V/P) doseže p ^ med vdihavanjem 100-odstotnega 0 2 podobne vrednosti
kot pri zdravih ljudeh.
3 Povzetek temeljnih mehanizmov respiratorne
insuficience
Respiratorna insuficienca se vedno kaže z znižanim pa0 2, medtem
ko je paC02 lahko normalen ali znižan (hipoksemična respiratorna
insuficienca) ali zvišan (hiperkapnična respiratorna insuficienca).
Med vdihavanjem normalnega zraka je hipoksemija lahko posledica
hipoventilacije, neujemanja V/P, šanta ali zmanjšane difuzijske
kapacitete pljuč. S praktičnega stališča je za opredelitev mehanizma
hipoksemije uporabno določanje alveolo-arterijskega gradienta
p 0 2, ki je normalen le pri hipoventilaciji, sicer je povečan.
Hiperkapnija je posledica hipoventilacije in/ali neujemanja V/P,
in nastopa zlasti v napredovalih stopnjah bolezni, ko ustrezen
hiperventilacijski odziv na zvišan paC02ni več možen.
203
 4 Bolezni pljuč in respiratorna insuficienca neujemanja V/P. Ob naporu lahko prispeva k respiratorni insufici-
enci tudi zmanjšanje difuzijske kapacitete. V arterijski krvi tipično
Glede na prispevek posameznih mehanizmov k respiratorni
ugotovimo hipoksemijo, medtem ko je pC02 zaradi refleksne hi­
¡nsufidenci lahko razdelimo bolezni pljuč na obstruktivne in
perventilacije, ki jo posredujejo pljučni receptorji, lahko normalen
restriktivne bolezni ter bolezni zaradi okvare mikrocirkulacije.
ali celo znižan. Naj ne bo odveč poudariti, da je potrebno ločiti med
restriktivnimi boleznimi pljuč in restriktivno motnjo dihanja.
Ta je lahko tudi posledica živčnomišičnih bolezni ali bolezni stene
4.1 Obstruktivne bolezni pljuč
prsnega koša, ki niso restriktivne bolezni pljuč, ker so pri njih bolne
Obstruktivne bolezni pljuč so definirane z zmanjšanim pretokom mišice oz. kosti in ne pljuča. Pri teh boleznih je respiratorna insufici­
zraka med forsiranim izdihom zaradi zvečanega upora v dihalnih enca predvsem posledica alveolarne hipoventilacije.
poteh (astma, bronhitični tip KOPB) ali zaradi zvečane podajnosti
pljuč (emfizem) (glej tudi Seminar KOPB). Propad pljučnege
parenhima pri emfizemu in zožitev dihalnih poti pri bronhitičnem 4.2.1 Pnevmotoraks
tipu KOPB neizbežno spremlja neujemanje V/P, ki ima za posledico
Pri pnevmotoraksu se zaradi kolapsa pljučnega krila neposredno
hipoksemijo brez hiperkapnije ali s hiperkapnijo. Zmanjšana
zmanjšata vitalna kapaciteta in AV. Ker se zmanjša površina al­
difuzijska kapaciteta za 0 2 nekoliko prispeva k hipoksemiji pri
veolokapilarne membrane, se zmanjša tudi difuzijska kapaciteta
emfizemu, a je njen prispevek majhen.
pljuč. V kolabiranem pljučnem krilu, ki ni ventilirano, se ohrani mi­
nimalen krvni obtok. Neventilirani a perfundirani alveoli predsta­
Pri emfizemu nastanejo zaradi propada alveolarnih pregrad veliki
vljajo pljučni šant, kar dodatno prispeva k respiratorni insuficienci.
prostori, ki so bolj ventiliram (zvečana podajnost) kot perfundirani
Posledica respiratorne insuficience so hipoksemija, hiperkapnija in
(zmanjšano število kapilar), zato se poveča razmerje V/P (povečan
respiratorna acidoza.
fiziološki mrtvi prostor), kar ne vpliva bistveno na koncentracijo 0 2v
krvi in C02 (glej sliko 3). V predele pljuč z nizkim razmerjem V/P gre
Kompenzatorna hiperpneja in zmanjšanje pretoka krvi
razmeroma malo krvi, poleg tega bolniki z emfizemom hiperventili-
skozi kolabirano pljučno krilo zmanjšata neposredne učinke
rajo, zato imajo tipično blago hipoksemijo in normokapnijo.
pnevmotoraksa na izmenjavo plinov.
Zvišan paC02 preko centralnih kemoreceptorjev spodbuja
Pri bronhitičnem tipu KOPB je zaradi zožitve majhnih dihalnih poti
ventilacijo predihanih delov pljuč. Pri nižjem pa0 2 se odzovejo tudi
veliko alveolov slabše ventiliranih, a še dovolj dobro prekrvljenih.
periferni kemoreceptorji, kar dodatno vzpodbudi dihalni center in
Tako zmanjšano razmerje V/P (fiziološki šant - povečano vensko
povzroči hiperpnejo.Tako se (v odvisnosti od vrste pnevmotoraksa)
primešanje) povzroči hipoksemijo in hiperkapnijo, posebej v
izboljša AV in zato delno tudi oksigenacija krvi ter izplavljanje C02
napredovalih stopnjah bolezni, ko ustrezni hiperventilacijski odziv
iz krvi.
na zvišan paC02 ni več možen.
Zaradi poglobljenega vdiha ob kompenzatorni hiperpneji se na
Kot že rečeno zgoraj, je dejansko neujemanje V/P manjše, kot bi lahko zdravi strani vzdražijo receptorji za razteg v gladkem mišičju
pričakovali, predvsem zaradi kolateralne ventilacije slabo predihanih bronhov in bronhiolov. Zato se preko Hering-Breuerjevega refleksa
alveolov skozi povezave s sosednjimi predihanimi alveoli (Kohnove pore) in skrajša vdih in tako dodatno pospeši dihanje. K hiperpneji prispeva
zaradi zmanjšanja pretoka krvi v slabo ventiliranih predelih pljuč.
tudi draženje receptorjev pljučnega draženja pod bronhialnim
epitelijem v kolabiranem pljučnem krilu.
Zaradi oblike disociacijske krivulje hemoglobina je ta 97 % nasičen
V kolabiranem pljučnem krilu kolabirajo tudi žile, zato se v njih
z 0 2 že pri p 0 2 100 mmHg, zato povišanje p 0 2 v hiperventiliranih
poveča upor proti toku krvi. Upor proti toku krvi se dodatno poveča
alveolih ne more nadomestiti zmanjšane vezave 0 2 na hemoglobin
tudi zaradi lokalne vazokonstrikcije majhnih arterij in arteriol
v hipoventiliranih alveolih.
(alveolokapilarni refleks), kot odgovor na hipoksijo alveolov. Zato
se pretok krvi preusmeri iz kolabiranega pljučnega krila v zdravo
Kljub neujemanju V/P je pri bolnikih z blago in zmerno obliko
pljučno krilo, ki je ventilirano. Tako se delno popravi difuzijska
KOPB paC02 lahko normalen zaradi hiperventilacije predelov pljuč
kapaciteta pljuč (odpiranje zaprtih kapilar) in se zmanjša pljučni
z zvečanim razmerjem V/P, ki lahko oddajo dovolj ali več C02 kot
šant.
normalno. Z napredovanjem bolezni se zaradi povečanega napora
in zmanjšane občutljivosti centralnih kemoreceptorjev za C02
vendarle pojavi hiperkapnija. Z naraščanjem hiperkapnije nastaja
4.3 Bolezni na ravni mikrocirkulacije
tudi respiratorna acidoza. Ker paC02 običajno narašča počasi, je
respiratorna acidoza kompenzirana zaradi povečane reabsorpcije Bolezni na ravni mikrocirkulacije s patofiziološkega stališča lahko
bikarbonata v ledvicah. razdelimo na tiste, pri katerih je primarno porušeno ravnotežje
Starlingovih sil na kapilarni membrani in tiste, pri katerih je primarno
povečana prepustnost kapilar. Respiratorno insuficienco pri obeh
povzročata predvsem šant in neujemanje V/P.
4.2 Restriktivne bolezni pljuč
Restriktivne bolezni pljuč so definirane z zmanjšanjem vitalne
kapacitete zaradi prizadetosti pljučnega parenhima (difuzna inter-
sticijska bolezen pljuč). Pri restriktivnih boleznih pljuč je respirator­
na insuficienca predvsem posledica alveolarne hipoventilacije in

204
4.3.1 Pljučni edem 6 Viri
Pljučni edem je posledica prestopanja tekočine iz kapilar zaradi po­ Levitzky MG. Pulmonary Physiology. Lange Physiology Series, 7. izdaja, New
York, McGraw-Hill Comp., 2007.
rušenega ravnovesja Starlingovih sil - zvišanja kapilarnega hidro-
West JB: Respiratory Physiology - the essentials, 3. izdaja, Philadelphia,
statskega tlaka, znižanja onkotskega tlaka plazme - ali povečanja
Williams in Wilkins, 1985.
prepustnosti kapilar. Pljučni edem delimo na intersticijski in alve- West JB: Pulmonary Pathophysiology - the essentials, 6. izdaja, Philadelphia,
olarni edem. Zaradi alveolarnega pljučnega edema je del alveolov Williams in Wilkins, 2003.

zalit s tekočino, zato nastane šant s posledično hipoksemijo. Zaradi West JB: Pulmonary Physiology and Pathophysiology. An Integrated, Case-
Based Approach, 2. izdaja, Phyladephia, Lippincot Williams in Wilkins,
refleksne hiperventilacije, ki jo posredujejo receptorji pljučnega
2007.
draženja in receptorji J, je pC02 lahko normalen ali celo znižan. Pri­
spevek zmanjšane difuzije plinov preko zadebeljene alveolokapi­ Zahvala: Avtor se za izdelavo slik zahvaljuje Vanji Mavrin.
larne membrane k hipoksemiji je majhen. V klinični sliki se pljučni
edem kaže kot dispneja zaradi draženja receptorjev J in zvečane
respiratorne vzpodbude ter penast (zaradi surfaktanta) in krvav
(zaradi pokanja kapilar) sputum.

4.3.2 Sindrom akutne dihalne stiske

(angl. acute respiratory distress syndrome, ARDS)

Sindrom akutne dihalne stiske je posledica povečane prepustnosti

kapilar, ki jo povzročijo citokini ob sistemski vnetni reakciji zaradi
sepse, šoka ali hudih poškodb. Pri tem sta poleg edema pljuč
značilen vdor nevtrofilcev v pljuča in proliferacija pnevmocitov.
Posledici sta zmanjšana podajnost pljuč in šant. Zaradi šanta
in neujemanja V/P nastopi hipoksemija, medtem ko je zaradi
nevrogene hiperventilacije pC02 lahko celo znižan (glej zgoraj).

4.3.3 Pljučnica

Pljučnica (lobarna, bronhopneumonija) je vnetje pljučnega

parenhima zaradi okužbe. Zaradi vnetja nastopi vazodilatacija in
zvečana prepustnost kapilar. Zato eksudat (tekočina in beljakovine)
prestopajo iz kapilar v intersticij in alveole. Področja pljuč, ki jih
zajame pljučnica niso ventilirana. Ker vnetje ovira hipoksično
vazokonstrikcijo je perfuzija ohranjena. Zato nastane šant in
posledična hipoksemija. Stopnja hipoksemije je odvisna od lokalne
perfuzije, ki se lahko zmanjša bodisi zaradi bolezenskega procesa
ali hipoksične vazokonstrikcije. Pri pljučnici običajno ne pride do
zadrževanja C02 zaradi refleksne hiperventilacije, zato je paC02
lahko celo znižan.

5 Izpitne teme
• Opredelitev respiratorne insuficience.
• Razdelitev respiratorne insuficience glede na p 0 2 in pC02 v
arterijski krvi.
• Temeljni mehanizmi respiratorne insuficience.
• Prispevek posameznih mehanizmov k respiratorni insuficienci pri
nekaterih boleznih pljuč.

205
206
 DINAMIČNA KOMPRESIJA DIHALNIH POTI1
Dušan Sket

1 Uvod 208
2 M ehanizem dinam ične kompresije 208
3 Časovna konstanta izdiha 210
4 Izdih pri obstrukciji in restrikciji dihanja 211
5 Uporabljene kratice 211
6 Izpitne tem e 211
7 Viri 211

1 Avtor se zahvaljuje Uredništvu Medicinskih razgledov za dovoljenje za reprodukcijo ilustracij in dela članka D. Sket: Dinamična kompresija dihalnih
poti. Med Razgl 1992; 31: 187-98.

207
 1 Uvod
Dinamična kompresija dihalnih poti je stiskanje dihalnih poti
v prsnem košu pri forsiranem izdihu. Omogočata jo stisljivost
bronhusov in lega dihalnih poti znotraj dihalne tlačilke. Odsek
dihalnih poti, v katerem pride do kompresije, obsega del sapnika
v prsnem košu in večje bronhuse, tja do segmentnih (t.i. zunanji
odsek dihalnih poti). Do dinamične kompresije pride tudi pri
zdravem človeku, omejujoč dejavnik pa postane šele v zvezi z
boleznijo (astma, kronični obstruktivni bronhitis, emfizem, kronična
obstruktivna pljučna bolezen - KOPB). V polni meri se izrazi pri
ventilacijskih testih, pri katerih preiskovanec izdihuje z vso močjo
svojih ekspiracijskih mišic.
2 Mehanizem dinamične kompresije
Pogoj za dinamično kompresijo bronhusovje pozitiven plevralni tlak,
do katerega pride med forsiranim izdihom. Pojav lahko razložimo z
modelom dihal (na slikah 1 do 4).
S lik a 7. M o d e l dihal: a -p r e p o n a , b -s te n a prsnega koša, c - d ih a ln a p o t v
prsnem košu, č - d ih a ln a p o t z u n a j prsnega koša, d -a lv e o la r n i prostor,
e-plevralni prostor.
Na koncu vdiha je plevralni tlak negativen, tlak v alveolih pa je
0 (oziroma enak atmosferskemu). Tlak, ki razteguje pljučni meh, je
enak razliki med alveolarnim in plevralnim tlakom (slika 2), imenuje
pa se transpulmonalni tlak (ptp - enačba (2)).
208
p„=o
S lik a 2 . M o d e l n a koncu vdiha. Številke označujejo tlak (v cm H 20 ) v
po sa m ezn ih odsekih (razlika o d okolnega zrač ne ga tlaka).
Ta tlak uravnoteži retrakcijske sile pljuč, ki so odsev prožnosti
intersticijskih vlaken in površinske napetosti v alveolih in ki
napravljajo t.i. retrakcijski tlak pljuč. Transpulmonalni in retrakcijski
tlak sta nasprotno usmerjena. Čim večji je volumen zraka v pljučnem
mehu, tem večji je tudi tlak, potreben za raztegnitev prožnega
pljučnega meha. Seveda je v bolj raztegljivih pljučih pri enakem
volumnu tlak za raztegovanje meha manjši kot v manj raztegljivih
pljučih oziroma je pri istem transpulmonalnem tlaku večji volumen
zraka v pljučih, ki so bolj raztegljiva.
Raztegljivost votlega organa v fiziologiji imenujemo popustljivost ali
komplianca {angl. c o m p lia n c e , C). Popustljivost pljuč je opredeljena
kot sprememba volumna pljuč pri spremembi transpulmonalnega
tlaka za eno enoto, izračunamo jo z enačbo (1):
Transpulmonalni (retrakcijski tlak) je sorazmeren volumnu zraka
v pljučnem mehu in obratno sorazmeren popustljivosti pljuč.
Transpulmonalni tlak v pljučih lahko izračunamo (enačba 2), če
poznamo alveolarni tlak (pa; na koncu vdiha enak atmosferskemu,
če ima preiskovanec odprt glotis) in plevralni tlak (pp,; namesto
plevralnega tlaka merimo kar tlak v požiralniku).
P 'P = p a - p Pl (2)
Predstavljajmo si stanje pri kompresijski fazi kašlja ali pri Valsalvovem
manevru, ko je glotis zaprt (slika 3). Zaradi krčenja ekspiracijskih
mišic postane plevralni tlak pozitiven, prav tako tlak v alveolih in
dihalnih poteh. V statičnih razmerah je alveolarni tlak za vrednost
transpulmonalnega tlaka večji od plevralnega tlaka. V dihalnih
poteh je enak tlak kot v alveolih, kompresije dihalnih poti ni.

Drugačno pa je dogajanje, če človek globoko vdihne in nato izdihne

z vso močjo ekspiracijskih mišic (slika 4). Tudi v tem primeru postane
plevralni tlak pozitiven, ker se prostornina prsnega koša zaradi
krčenja ekspiracijskih mišic zmanjšuje hitreje, kot se pljuča lahko
praznijo. V začetku je gradient tlaka za forsirani izdih enak razliki
alveolarnega tlaka in tlaka v ustih. Največje vrednosti forsiranega
ekspiracijskega pretoka (največji pretok med izdihom - a n g l. p e a k

e x p ir a to ry flo w - PEF) so 10-2 L/s. Vendar je tako le prvi hip (prvo

desetinko sekunde) forsiranega izdiha. V tem času izdihne zdrav
človek že do 25 % vitalne kapacitete. Zaradi upora proti toku zraka
v dihalnih poteh tlak vzdolž poti pada in v dihalnih poteh še znotraj
prsnega koša pade na vrednost, ki je enaka tlaku zunaj bronhusov,
ta pa je približno enak plevralnemu tlaku. Mesto v dihalnih poteh,
S lik a 4 . M o d e l pri forsiranem izdihu. Številke označujejo tlak ( v e m H 20 ) v
kjer je tlak enak plevralnemu, se imenuje točka enakih tlakov. Do te
p o sa m ezn ih oddelkih m o d e la (razlika o d o kolnega zrač n e g a tlaka).
točke je tlak v bronhusih večji kot zunaj njih, od te točke proti grlu
pa je manjši kot zunaj njih, ker tlak v dihalnih poteh od te točke proti
ustom še naprej pada. V tem odseku pozitivni plevralni tlak torej
preseže tlak v bronhusih in stisne dihalne poti. Ta pojav se imenuje
dinamična kompresija dihalnih poti (slika 4). Točka enakih tlakov je
pri zdravem v predelu velikih bronhusov, pri bolniku z obstruktivno Zaradi dinamične kompresije ne velja več enačba (3) za pretok pri
boleznijo pa se lahko spusti do segmentnih bronhusov. mirnem izdihu.

pu = o
(3)
R,

oziroma enačba (4), kadar je tlak v ustih enak atmosferskemu (pu

= 0).

(4)
R,

Dihalne poti zaradi dinamične kompresije ne predstavljajo več

S lik a 3 . M o d e l v kompresijski fazi kašlja ob z a p r te m glotisu. Številke
označujejo tlak (v cm H 20 ) v po sa m ezn ih oddelkih m o d e la (razlika o d
ok olnega zrač n e g a tlaka).
enotnega cevja, ampak postanejo sestavljeno cevje iz dveh
delov (iz zunanjega in notranjega odseka). Pri tem postane upor
notranjega odseka (Rno) dihalnih poti (od alveolov do točke enakih
tlakov) tisti, ki določa pretok, gonilni tlak postane gradient tlakov
med alveoli in točko enakih tlakov, v kateri je tlak približno enak
plevralnemu tlaku. Ker je pri dinamični kompresiji pretok omejen
oziroma doseže svoje največje vrednosti, ga označimo z Vmax.

V ^ , =itzPA
Rno

Notranji odsek ima vnaprej določen gradient tlakov od alveolov do

točke enakih tlakov. Ker je razlika v števcu, ki opisuje gradient tlakov
v notranjem odseku, številčno enaka transpulmonalnemu tlaku
(enačba (2), lahko tega vstavimo v enačbo (5). Iz tega tudi sklepamo,
da ista dejavnika, ki določata transpulmonalni tlak, to sta volumen
in popustljivost pljuč, določata tudi gradient tlakov v notranjem

209
 odseku dihalnih poti in s tem tudi pretok med forsiranim izdihom
(glej podpoglavje 3). u=Q
c
velja

P ‘P
V max — (6 )

Rno
Iz enačbe (6) sledi, da maksimalni ekspiracijski pretok pri dinamični
kompresiji ni odvisen od moči ekspiracijskih mišic. Te sicer lahko
zvečajo plevralni tlak, vendar ta ne vpliva na pretok v notranjem
odseku. Teoretično upor v notranjem odseku ni stalen, ampak je
funkcija volumna pljuč zaradi radialnega vleka pljučnega parenhima
na bronhuse v pljučih, ki so bolj raztegnjeni pri večjih pljučnih
volumnih. Poleg tega je radialni vlek pri danem volumnu odvisen
tudi od popustljivosti pljuč. Ker ptp med izdihovanjem pada, saj se
volumen pljuč manjša, Rno pa se zvečuje, se z manjšanjem volumna
pljuč manjša tudi Vmax (slika 5).
1 = (m
R C
Tok se manjša, ker se pri praznjenju kondenzatorja količina elektrine
v kondenzatorju manjša. Pri primerjavi praznjenja kondenzatorja s
praznjenjem pljuč pri forsiranem izdihu ustreza količini elektrine (Q)
v kondenzatorju volumen zraka v pljučih (Vp), ohmskemu uporu (R)
upor notranjega odseka dihalnih poti (Rno), kapaciteti (C) komplianca
(Cpi), napetosti na kondenzatorju (U) gonilni tlak v notranjem
segmentu oziroma transpulmonalni tlak (ptp), električnemu toku (I)
pa maksimalni ekspiracijski pretok (Vmax).

Za pretok v zunanjem odseku dihalnih poti od točke enakih tlakov Pri forsiranem izdihu gre večkrat za velike spremembe pljučnega
(v kateri je tlak enak plevralnemu tlaku) proti ustom veljata enačbi volumna (npr. pri testu FEV„ pri merjenju PEF ali pri določanju krivulje
(7) in (8): maksimalnega ekspiracijskega pretoka), zaradi česar se spreminjata
tako upor dihalnih poti kot tudi popustljivost pljuč. Te spremembe
pa vendarle ne posegajo toliko v potek izdiha, da ne bi dovoljevale
_ ( p P, - p u) poenostavitve. Recimo, da je v takšnih pljučih transpulmonalni tlak
V max — (7) približno sorazmeren volumnu pljuč in obratno sorazmeren pljučni
R z, popustljivosti (v skladu z enačbo (10)):

oziroma, kadar je pu= 0 (enak atmosferskemu tlaku)

v, ( 12 )

Ppl P r a c r
V max — (8 )

R zo
Če vnesemo izraz (12) v enačbo (6), dobimo

Plevralni tlak lahko narašča odvisno od napora ekspiratornih mišic in

zaradi tega naraste tudi gradient tlakov v zunanjem odseku dihalnih
poti. Vendar pa večanje plevralnega tlaka tudi zvečuje dinamično
kompresijo dihalnih poti in s tem tudi upor v zunanjem odseku
^RnoXCp^ (13)
(Rzo), tako da se razmerje gradienta tlakov in upora čedalje bolj
stisnjenega zunanjega odseka ne spreminja. Zaradi tega določa
maksimalni pretok upor notranjega in ne zunanjega odseka Izraz (13) je analogen enačbi (11).
dihalnih poti.

3 Časovna konstanta izdiha
Pljuča so pri izdihu podobna kondenzatorju s kapaciteto C, ki se
prazni skozi upor R. Tok je premosorazmeren količini elektrine
(naboju - Q) kondenzatorja in obratno sorazmeren kapaciteti
kondenzatorja in uporu, skozi katerega se ta prazni.
Zmnožek Rno x Cpje časovna konstanta izdiha in ima razsežnost
s (sekunda). Maksimalni pretok zraka iz pljuč v razmerah dinamične
kompresije je torej odvisen od volumna pljuč, upora v notranjem
segmentu in popustljivosti pljuč ter pada sorazmerno z manjšanjem
pljučnega volumna pri izdihovanju (slika 5). Bralec je gotovo opazil,
da smo rezidualni volumen v našem modelu zanemarili.

in ker je
I - V
R

210
 5 Uporabljene kratice
C - popustljivost, komplianca {angl. c o m p lia n c e ), v fiziki
kapaciteta
Cp - popustljivost pljuč
FEV, - forsirani ekspiracijski volumen v prvi sekundi
I - električni tok
KOPB - kronična obstruktivna pljučna bolezen
pa- alveolarni tlak (razlika med tlakom v alveolih in tlakom okolnega
zraka)
volumen pljuč (L) ppi - plevralni tlak (razlika med tlakom v plevralni votlini in tlakom
okolnega zraka)
S lik a 5. Krivulje m ak s im a lnih ekspiracijskih pretokov pri n) zdra vi m la d i
ptp - statični transpulmonalni tlak
osebi, o) bolniku s kronično obstruktivno pljučno boleznijo in r) bolniku z
restrikcijo dihanja. Pu - tlak v ustih (razlika med tlakom v ustih in tlakom okolnega
zraka
PEF - največji pretok med izdihom {angl. p e a k e x p ir a to r y flo w )

Q - električni naboj
4 Izdih pri obstrukciji in restrikciji dihanja R - upor, rezistenca
Bolnik, ki ima zvečan upor v dihalnih poteh (astma, kronični Rno - upor notranjega odseka dihalnih poti
obstruktivni bronhitis), kar povzroči počasnejše praznjenje pljuč Rt - celotni upor dihalnih poti
pri izdihu, ali pa, ki ima zvečano popustljivost pljuč (emfizem), kar Rzo - upor zunanjega odseka dihalnih poti
tudi povzroči počasnejše krčenje pljuč pri izdihu, mora za izdih U - električna napetost
uporabiti ekspiracijske mišice. S silo ekspiracijskih mišic ustvari V - ekspiracijski pretok
pozitivni plevralni tlak in pri hujših oblikah bolezni tudi dinamično Vmax - maksimalni ekspiracijski pretok
kompresijo. Kljub naprezanju ekspiracijskih mišic pa po nastanku Vp - volumen pljuč, volumen zraka v pljučih
dinamične kompresije določajo ekspiratorni pretok samo
parametri pljuč (Cp in Rno). Pretok je zmanjšan ne glede na to ali
ima bolnik zvečan Rno (astma, kronični obstruktivni bronhitis - ptp 6 Izpitne teme
je približno normalen) ali pa Cp (emfizem - ptpje zmanjšan) oziroma • Naštej preiskave in bolezni, pri katerih nastopi dinamična
oboje (KOPB) (slika 5). kompresija dihalnih poti.
• Razloži časovno konstanto mirnega, pasivnega izdiha in časovno
Bolnik z obstrukcijo dihanja ima značilno zvečano funkcionalno konstanto forsiranega izdiha.
rezidualno kapaciteto. To je posledica povečane časovne • Razloži transpulmonalni tlak in povej, od katerih dejavnikov je
konstante izdiha in s tem močno podaljšanega izdiha pri manjših odvisen.
pljučnih volumnih ter povečane frekvence dihanja. Bolnik tako diha • Razloži krivuljo maksimalnega ekspiracijskega pretoka pri
pri bistveno večjem pljučnem volumnu, to pa zaradi povečanja ptp restrikcijskih in obstrukcijskih boleznih.
delno olajša izdih (glej izraz (13)), ki je sicer otežen zaradi povečanega • Razloži gradient tlakov v notranjem odseku dihalnih poti pri
upora v notranjem odseku in/ali zvečane popustljivosti pljuč. Naklon emfizemu in pri astmi in povej, kako se ta gradient lahko poveča.
padajočega dela krivulje maksimalnega ekspiracijskega pretoka (o) • Kako bolnik lahko zavira dinamično kompresijo? Kaj se takrat
je pri bolniku zaradi obstrukcije položnejši v primerjavi z zdravim dogaja s točko enakih tlakov?
(n). Bolnik lahko olajša izdih tudi s povečanjem upora proti izdihu na
ustih (dihanje z ustnično priporo) ali pred njimi.
Pri izdihu skozi priprte ustnice se poveča upor v najbolj 7 Viri
proksimalnem delu dihalnih poti. Padec tlaka v dihalnih poteh v
Dayman H. Mechanics of airflow in health and emphysema. J Clin Invest
prsnem košu se zaradi tega zmanjša in zato ne pride do dinamične 1951;30:1175-90.
kompresije.Tako lahko bolnik z obstrukcijo ventilacije gospodarneje Mead J, Turner JM, Macklem PT, Little JB. Significance of the relationship
uporabi moč svojih dihalnih mišic. Bolnik z restrikcijo dihanja ima between lung recoil and maximal expiratory flow. J Appl Physiol 1967; 22:
95-108.
normalno časovno konstanto izdiha, zato je njegov Vmax normalen
Murray JF. Respiration. In: Smith LH, Thier SO (eds). Pathophysiology.
za dani volumen pljuč, vrhunec pretoka pa je nižji, ker je pljučni Philadelphia: Saunders, 1985: 753-854.
volumen manjši. Strmina padajočega dela krivulje maksimalnega Nunn JF. Applied respiratory physiology. London: Butterworths, 1969: 39 5-
400.
ekspiracijskega pretoka je pri bolniku z restrikcijo dihanja (r) enaka
Pride NB. The assessment of airflow obstruction: Role of measurement of
strmini krivulje pri zdravem preiskovancu (n) (slika 5).
compliance and resistance of lung and thorax. Br J Dis Chest 1971; 65:
135-68.
Stangl B. Preiskava pljučne funkcije. Med Razgl 1982; 21:499-509.
West JB. Respiratory physiology. Baltimore: Williams & Wilkins, 1985:
85-111.
West JB. Pulmonary pathophysiology - the essentials, Baltimore: Williams &
Wilkins, 4,h Edition. 2006.

211
212
 ASTMA
Janez Sketelj

1 Opredelitev 214
2 Vzroki 214
2.1 Alergija, povzročena z IgE 214
2.2 Poškodba in celjenje epitelija dihalnih poti 214
3 Sprožilni dejavniki akutnega poslabšanja astme 214
4 M ehanizm i zožitve dihalnih poti 215
5 Patogeneza alergijsko povzročenega akutnega poslabšanja astme 215
6 S prem em be pljučne funkcije med akutnim poslabšanjem astme 216
7 Izpitne te m e 217
8 Viri 217

213
 1 Opredelitev
Astmo opredeljujejo tri značilnosti:
• po vseh pljučih razprostranjena povratna zožitev dihalnih
poti, ki se pojavi ali okrepi med akutnimi poslabšanji bolezni,
po katerih zožitev dihalnih poti popusti bodisi samodejno ali po
zdravljenju;
• povečana nespecifična odzivnost dihalnih poti na različne
dejavnike, zaradi katere npr. hladen zrak ali pospešeno globoko
dihanje, v laboratorijskih razmerah pa nekatere farmakološke
učinkovine kot npr. holinergični agonist metaholin, sprožijo pri
astmatikih močnejšo zožitev dihalnih poti kot pri zdravih ljudeh;
• kronično vnetje dihalnih poti, ki naj bi bilo v veliki meri vzrok za
povečano odzivnost dihalnih poti.
Klinično se akutno poslabšanje astme pokaže s triado simptomov in
znakov: dispnejo, suhim kašljem in piski med dihanjem.
2 Vzroki
Glede na vzroke je astma heterogena bolezen. Ločimo dve glavni
obliki: pri večini bolnikov je vzrok astme takojšnja preobčutljivost
(tip I, alergija, povzročena z IgE) na vdihane alergene, ki so
splošno prisotni v našem okolju (npr. snovi iz pršic v hišnem prahu,
pelodi trav in dreves). Tako bolezen imenujemo alergijska astma.
Pri eni tretjini bolnikov z astmo pa ni moč ugotoviti nobenih znakov
alergije, bolezen tedaj imenujemo intrinzična astma, katere vzroki
so najbrž tudi različni, a še niso znani. Danes se vse bolj uveljavlja
prepričanje, da je za etiopatogenezo astme temeljna motnja v
epiteliju dihalnih poti, ki je sicer, dokler ni poškodovan, s svojimi
tesnimi stiki in migetalčnim prenosnikom skoraj neprehodna
prepreka med zrakom in sluznico.
2.1 Alergija, povzročena z IgE
Dedno nagnjenost k takojšnji preobčutljivosti za alergene, ki so v
okolju pogosto navzoči, imenujemo atopija. Je dejavnik tveganja
za razvoj astme, rinitisa, ekcema. Alergija na antigene iz okolja se
razvije tudi zaradi motenega razvoja imunskega odziva v prvih
letih po rojstvu. Način pridobljenega (specifičnega) imunskega
odziva na antigene določajo limfocitne celice T pomagalke ("h e lp e r "
Th). Nezreli limfociti ThO se po predstavitvi antigena diferencirajo
v dve skrajni podvrsti celic, ki se ločita po naboru citokinov, ki jih
sproščata: limfocite Thl, ki tvorijo npr. interferon y, ter limfocite
Th2, ki sproščajo npr. IL-3, IL-4, IL-5 in IL-13. Imunski odziv na
antigene v materinem okolju se v manjši meri aktivira že v plodu,
tedaj prevladujejo celice Th2. V prvih letih po rojstvu se imunski
odziv pri večini otrok obrne v prevlado celic Th1, pri bolnikih z
alergijo, vključno z astmo, pa ostane prevladujoča diferenciacija
limfocitov v smeri celic Th2. Limfociti Th2 s svojimi citokini potem
v plazmatkah spodbujajo nastajanje protiteles IgE (reagini), ki so
odgovorna za alergijski odziv na antigene, in "orkestrirajo" kronično
vnetje dihalnih poti. Za pomanjkljiv odziv celic Thl in vztrajanje
imunskega odziva Th2 pri teh otrocih so verjetno odgovorni a)
dedni dejavniki, npr. polimorfizmi genov za ključne signalne
beljakovine, nujne za prehod v prevlado celic T h l# in b) dejavniki
okolja. Med zadnjimi je pomembna manjša izpostavljenost otrok
bakterijskim, virusnim in parazitnim antigenom v prvih letih po
rojstvu v razvitih zahodnih državah (higiena okolja, individualna
214
skrb za otroke, pasterizirana hrana, antibiotično zdravljenje), kar
zmanjša raznolikost mikrobne flore dihal in prebavil ter spremeni
raznolikost antigenov, ki spodbujajo diferenciacijo v smeri celic
Thl.Ta "higienska hipoteza" razlaga strmo naraščanje pojavljanja
vseh oblik alergijskih bolezni v razvitih zahodnih državah v zadnjih
30 letih v primerjavi z manj razvitimi državami. Povezave glede
porasta pogostosti same astme pa niso tako jasne, zato pri astmi
predpostavljajo vpletenost še drugih dejavnikov zahodnega stila
življenja (npr. prehrana, debelost, pomanjkanje gibanja).
2.2 Poškodba in celjenje epitelija dihalnih poti
Alergične bolezni so v razvitih deželah prisotne že kar pri 40 % ljudi.
Alergija pa se kot astma pokaže pri le okrog 7-11 % ljudi. Kaj je torej
vzrok, da se alergija včasih izrazi prav v dihalnih poteh in povzroči
astmo? Domneva se, da epitelij dihalnih poti pri kandidatih za
astmo nima ustrezne odpornosti za škodljive dejavnike okolja
(onečiščenje zraka, tobačni dim, mikroorganizme, alergene), po
poškodbi epitelija pa pride do neustreznega procesa njegove
obnove. Epitelij pri astmatikih je bolj "krhek", ker so pri njih pogosto
defektni tako tesni stiki med celicami kot tudi celični desmosomi
(zadnji zagotavljajo stik celic z zunajceličnim matriksom), zato se
celice hitreje odluščijo od sluznice.
Pri nekaterih astmatikih imajo epitelne celice dihalnih poti prenizko
antioksidantno zaščito (npr. znižana aktivnost superoksidne dismutaze),
zato hitreje propadajo ob oksidativnem stresu zaradi povečanja ozona in
drugih onesnaženj v zraku. Pri nekaterih ni ustrezne obrambe na okužbo
dihalnega epitelija z virusi prehlada (npr. rinovirusi). Za normalno
obrambo poskrbi apoptoza okuženih celic, če le-ta ni zadostna, se virusi bolj
razmnožijo in pride do povečanega nekrotičnega propadanja epitelijskih
celic.
Vse te epitelijske motnje vodijo do večjih in pogostejših poškodb
respiratornega epitelija. To po eni strani olajša vdor antigenov in
mikrobov v notranjost stene dihalnih poti, po drugi pa prizadete
epitelijske celice sproščajo vnetne citokine in rastne dejavnike za
obnovo - pride do obojesmerne interakcije med epitelijem in
mezenhimskimi celicami submukoze (epitelijsko-mezenhimska
trofična enota). Obnova epitelija zato ni ustrezna (celjenje v
obliki "kronične rane"), razvije se kronično vnetje v submukozi,
od IgE odvisna preobčutljivost se lokalizira v dihala in nastanejo
strukturne spremembe ("preoblikovanje") v steni dihalnih poti
(metaplazija bronhialnega epitelija s čašastimi sluznimi celicami - čašicami,
zadebelitev bazalne lamine, razmnoževanje fibroblastov, živčnih vlaken in
mikrožilja ter hipertrofija gladkih mišičnih celic). Vse to se kaže kot povečana
bronhialna odzivnost in različne oblike astme, pri nekaterih bolnikih pa tudi
kot napredujoča in delno nepovratna zožitev dihalnih poti.
3 Sprožilni dejavniki akutnega poslabšanja astme
Akutno poslabšanje astme lahko sprožijo različni sprožilni dejavniki.
Približno pri eni tretjini bolnikov je sprožilni dejavnik ponovni stik
s specifičnim alergenom. Najpogostejši sprožilni dejavnik pa je
virusna okužba dihalnih poti. Poslabšanje astme je v teh dveh
primerih povezano z okrepitvijo astmatičnega vnetja bronhusov.
V tem smislu lahko kot pogost sprožilni dejavnik štejemo tudi
opustitev preventivnih inhalacij glukokortikoidov, še posebej pri
astmatikih, ki kadijo, saj kajenje že samo zmanjša odzivnost vnetja
na glukokortikoide.
Poleg teh pa poznamo še celo vrsto drugih sprožilnih dejavnikov, ki
pri bolnikih povečajo odzivnost bronhusov in poslabšajo simptome
(ne pa astmatičnega vnetja), npr. telesni napor, čustveni stres (hi-
perventilacija z ohladitvijo in izsušitvijo sluznice dihal), povečano
onesnaženje zraka ob vremenski inverziji (ozon, dušikovi
oksidi, žveplov dioksid), agresivne vonjave, predmenstruacijsko
obdobje (hormonsko neravnovesje). Posebej velja om eniti pre­
občutljivost nekaterih astmatikov na aspirin in druge nesteroidne
protivnetne snovi (presnovna motnja s povečanim nastajanjem
levkotrienov) ter na različne kemične snovi na delovnem mestu
(poklicna astma, ki je le delno alergijska). Pri posameznem bolniku
se pogosto pojavlja več sprožilnih dejavnikov.
4 Mehanizmi zožitve dihalnih poti
Pri zoženju svetline bronhusov med akutnim poslabšanjem astme
sodelujejo trije mehanizmi:
• kontrakcija (spazem) gladkih mišic bronhusov
• edem sluznice bronhusov
• kopičenje vledjive sluzi zaradi povečanega izločanja spreme­
njene sluzi iz mukoznih celic sluznice in motene funkcija migetalk
bronhialnega epitelija.
Kontrakcija gladkih mišic v bronhusih je vedno posledica hkratne­
ga delovanja dveh dejavnikov:
• neposrednega učinkovanja humoralnih dejavnikov na
gladke mišične celice (mediatorji, ki jih sproščajo vnetne celice,
glej spodaj)
• in nevrogenih mehanizmov.
Pri nevrogenih mehanizmih je pomem ben vagalni refleks. Zaradi
deformacije bronhusov, ki sledi z vnetnim i m ediatorji sproženi
bronhokonstrikciji, se vzdražijo vagalni receptorji pljučnega draženja,
ki nato refleksno prek vagusa (mediator acetilholin) povzročijo
dodatno krčenje gladkih mišic bronhusov prek inozitoltrifosfatnega
(IP3) signalnega sistema.
Acetilholin se veže na muskarinske receptorje v plazm alem i gladkih mišičnih
celic, kar sproži aktivacijo proteina Gp, ki nato aktivira fosfolipazo C.Ta razcepi
m em branski fosfolipid fosfatidilinozitoldifosfat na IP, in diacilglicerol. IP3
sprosti kalcijeve ione iz skladišča v sarkoplazemskem retikulumu. Kalcijevi
ioni se vežejo na kalmodulin in ta kompleks aktivira kinazo lahkih verig
miozina, ki nato fosforilira lahke verige m iozina.Ta fosforilacija v gladki mišici
sproži interakcijo miozina z aktinom , nastajanje in kroženje aktomiozinskih
mostičkov in s tem kontrakcijo gladke mišice. Pot IP3 aktivirajo tudi druge
snovi, ki sprožajo kontrakcijo gladkih mišic bronhusov (histamin, levkotrieni).
Relaksacijo gladkih mišic v bronhusih pa posredujejo adrenergični receptorji
p2- Po vezavi agonista (fiziološki agonist je adrenalin) se prek aktivacije
proteina Gs aktivira adenilat-ciklaza, kar poveča koncentracijo cAMP v celici.
Ta aktivira od cAMP odvisno protein-kinazo, ki nato fosforilira različne celične
beljakovine, kar posredno zavira interakcijo aktin-miozin.
Vnetni edem sluznice bronhusov je posledica prestopa tekočine
iz žilja v intersticij sluznice zaradi povečane prepustnosti kapilar in
venul za beljakovine plazme (povečan onkotski tlak intersticija) ter
arteriolodilatacije (povečan hidrostatski tlak v kapilarah), kar vse
povzročijo sproščeni vnetni mediatorji.
Kopičenje sluzi v bronhusih nastane zato, ker m ediatorji in
citokini kronično sprožijo hiperplazijo čašastih celic epitelija in
spodbujajo izločanje goste sluzi iz teh celic v svetlino bronhusov,
zaradi okvare bronhialnega epitelija pa vstopa v lumen tudi plazma.
Zaradi okvare epitelijskih celic je hkrati moten migetalčni prenos
sluzi.
5 Patogeneza alergijsko povzročenega akutnega
poslabšanja astme
Patogenezo z alergeni sproženega akutnega poslabšanja alergijske
astme so podrobno raziskali v laboratorijskih razmerah. Akutno
poslabšanje astme, izzvano z enkratnim vdihom alergena, je
potekalo pri velikem deležu preobčutljivih ljudi v treh fazah:
• zgodnja (spazmogena) faza se začne 5-15 min po stiku z
alergenom in traja okrog 2 uri;
• pozna faza se začne okrog 4 ure po stiku z alergenom in traja
12-24 ur;
• faza povečane bronhialne odzivnosti se začne hkrati s pozno
fazo in traja nekaj dni do nekaj tednov.
V zgodnji fazi pri zoženju dihalnih poti prevladuje spazem
gladkih mišic bronhusov. Med razvojem atopične preobčutljivosti
so lim fociti Th2, ki so jim pred diferenciacijo dendritične celice
predstavile specifični alergen, začeli izločati svoje citokine, ki so
(npr. IL-4) spodbudili lim focite B in plazmatke k izločanju posebne
vrste im unoglobulinov IgE (reaginov). Tkivni bazofilci v bronhialni
sluznici imajo vsak več kot 100.000 vezavnih mest za IgE in pri
astmatikih z alergijo so prekriti s temi protitelesi. Ob vdihanju
specifičnih alergenov le-ti prodrejo v sluznico in povežejo po dve
sosednji protitelesi na površini tkivnega bazofilca.To prek aktivacije
beljakovine G sproži eksocitozo mešičkov (degranulacija), v katerih
so shranjeni primarni mediatorji, med katerimi je najpomembnejši
histamin. Hkrati se aktivirajo presnovni procesi, v katerih nastajajo
sekundarni mediatorji: aktivirana fosfolipaza A2sprosti izfosfolipidov
arahidonsko kislino, iz katere nastajajo po ciklooksigenazni poti
prostaglandini (PGD2), po lipoksigenazni poti pa levkotrieni (LTC4
in LTD4). Vsi ti mediatorji prek signalne poti IP3povzročajo kontrakcijo
gladkih mišic bronhusov, ki jo okrepi še vagalni refleks. Poleg tega
delujejo tudi kot vnetni mediatorji (povečana permeabilnost
mikrožilja) in spodbujajo izločanje sluzi v bronhusih.
Od IgE odvisno sproščanje m ediatorjev iz tkivnih bazofilcev zavirajo
agonisti adrenergičnih receptorjev 02 *n natrijev kromoglikat, ki so
zato po m e m b n a zdravila pri zdravljenju oziroma preprečevanju akutnega
poslabšanja astme. Adrenergični agonisti P 2 poleg tega tudi hitro relaksirajo
gladke mišične celice bronhusov in olajšajo stanje bolniku. Podoben učinek
imajo tudi antagonisti hoiinergičnih (muskarinskih) receptorjev, ki
prekinejo vagalni refleks. Stabilizacija tkivnih bazofilcev z adrenergičnim i
agonisti 02 pa ne prepreči nastopa pozne faze, zato dom nevajo, da tkivni
bazofilci pri kasnejših fazah akutnega poslabšanja astm e nim ajo več
odločilnega pomena.
V pozni fazi akutnega poslabšanja astme postaneta tudi edem
bronhialne sluznice in povečano izločanje sluzi pom em bna
mehanizma obstrukcije malih dihalnih poti. Vodilno patogenetsko
vlogo prevzame torej zagon kroničnega vnetnega procesa, ki je
za večino oblik astme zelo značilen zaradi nabiranja eozinofilcev
v vnetišču. Pri vodenju razvoja vnetnega procesa v dihalnih poteh
in privabljanju eozinofilcev pri astmi so verjetno najpomembnejši
limfociti Th2. Število aktiviranih lim focitov Th2 v sluznici dihalnih
poti se značilno poveča že pri blagih oblikah astme. Aktivirane
celice Th2 izločajo številne, zanje specifične citokine, ki so glavni
pobudniki za razvoj vnetja. Po eni strani izločajo že om enjeni
citokin, ki usmeri sintezo protiteles v lim focitih B v nastajanje
imunoglobulinov IgE (IL-4), ter citokin, ki poveča število tkivnih
bazofilcev in jih aktivira (IL-3), kar je oboje pom em bno pri zgodnji
fazi alergične astme. Po drugi strani pa njihovi citokini spodbujajo
zorenje, kemotakso in aktivacijo eozinofilcev v dihalnih
poteh (IL-5 in IL-13). Drug citokin pa spodbuja nastajanje samih
215
 celic Th2 (IL-4). Zadnje je morda povezano s kroničnostjo vnetja.
Limfociti Th2 torej "orkestrirajo" kronično vnetno reakcijo, ki ni
odvisna od protiteles IgE. Ker bi celice Th2 lahko poleg vdihanih
alergenov spodbudili tudi virusni antigeni ali avtoantigeni v dihalni
sluznici, bi ta pot lahko bila pomembna tudi pri tistih oblikah
astme, kjer alergijske reakcije ni moč dokazati (intrinzična astma).
Za vzdrževanje vnetja in tkivno preoblikovanje v steni bronhusov
so pom em bni tudi citokini in rastni dejavniki, ki nastajajo v
celicah epitelijsko-mezenhimske enote ob poškodbi dihalnega
epitelija bronhusov in med njeno obnovo ("kronično celjenje
rane"). Eozinofilci izločajo dejavnike, ki privlačijo nove eozinofilce.
Predvsem pa izločajo vnetne mediatorje (npr. levkotriene) in tako
vzdržujejo in spodbujajo vnetje v bronhialni sluznici.
Glukokortikoidi (ne pa adrenergični agonisti 02!) zavirajo sproščanje
citokinov iz celic Th2 ter sproščanje vnetnih m ediatorjev iz eozinofilcev
in druge njihove učinke ter tako zavirajo temeljni vnetni proces pri
astmatiku, zato so izredno p o m e m bni za zdravljenje astme. Glukokortikoidi
pa ne zavirajo nastajanja levkotrienov, zato njihove učinke lahko dopolnijo
blokatorji delovanja levkotrienov. Glukokortikoidi tudi povečujejo
izražanje adrenergičnih receptorjev 02 na gladkih mišicah bronhusov in tako
ohranjajo odzivnost za adrenergične bronhodilatatorje.
Za fazo nespecifično povečane odzivnosti bronhusov pri
astmatiku je najbrž odgovorno vnetje v bronhialni sluznici, za katero
so značilni eozinofilna levkocitna infiltracija in žariščna uničenja
epitelijskih celic bronhusov. Žariščni propad epitelijskih celic
bronhusov pri alergično povzročeni astmi verjetno poleg temeljne
m otnje v teh celicah še dodatno povzročijo tudi toksični bazični
proteini ( npr. glavni bazični protein), ki jih z eksocitozo svojih
zrnc izločajo aktivirani eozinofilci. Okvara epitelija lahko poveča
bronhialno odzivnost na različne načine: 1) razgalijo se receptorji
pljučnega draženja in lažje se sproži vagalni refleks, 2) okvarjene
epitelijske celice lahko izdelujejo vnetne mediatorje, zmanjša pa
se nastajanje domnevnega relaksantnega dejavnika iz epitelija, 3)
tudi dostop molekul iz svetline bronhusa v submukozo je olajšan.
Submukozni edem sam po sebi poveča učinek kontrakcije gladkih
mišic na zmanjšanje premera bronhusov. Virusno vnetje dihalnih
poti, ki prav tako povzroča fokalne nekroze epitelija, verjetno s tem
poveča bronhialno odzivnost že pri zdravem človeku, pri astmatiku
pa sproži akutno poslabšanje astme.
Po otroški respiratorni okužbi, npr. z respiratornim sincicijskim virusom,
se zaradi sproščanja živčnega rastnega dejavnika iz epitelijskih celic poveča
tudi gostota subepitelijskih živčnih vlaken v bronhusih, zato lahko vsako
vzdraženje sluznice dihal (mrzel zrak, dim) sproži nevrogeno vnetje prek
nam noženih tkivnih bazofilcev, ki sprostijo vnetne m ediatorje ob stimulaciji
prek živčnih vlaken.
Tonus bronhusov ima tudi pri zdravih ljudeh cirkadiani ritem z
nočnim vrhom, vendar so njegove am plitude majhne. Vzporedno s
povečanjem bronhialne odzivnosti se pri astmatiku močno poveča
tudi cirkadiano nihanje tonusa in s tem premera dihalnih poti,
kar pojasni pogost začetek akutnega poslabšanja astme ponoči
¡n nočno astmo. Delno je to mogoče razložiti tudi s tem, da je
ponoči izločanje adrenalina in glukokortikoidov najmanjše, vagalni
holinergični tonus pa največji.
Čeprav je za astmo značilna povratnost zožitve dihalnih poti in
bolezen navadno, v nasprotju s kroničnim bronhitisom, ne napreduje,
pa se vsaj pri nekaterih (po navadi hujših) astmatikih sčasoma
pojavi tudi nepovratni delež zožitve, ki ga ni mogoče odpraviti z
bronhodilatatorji. Domneva se, da je to posledica preoblikovanja
dihalnih poti predvsem zaradi interakcij med celicami znotraj
216
epitelijsko-mezenhimske trofične enote, značilna zanj pa je
zadebelitev stene bronhusov. Ta je posledica nabiranja kolagena v
submukozi, hipertrofije gladkih mišičnih celic, hiperplazije čašastih
celic epitelija in povečanega prežiljenja in oživčenja stene. Te
spremembe povzročajo citokini in trofični dejavniki, ki se sproščajo
iz okvarjenih epitelijskih celic, vnetnih celic in mezenhimskih celic
omenjene enote.
6 Spremembe pljučne funkcije med akutnim
poslabšanjem astme
Zaradi zoženja dihalnih poti se med akutnim poslabšanjem astme
poveča upor proti toku zraka v bronhialnem drevesu. Bolnik med
vdihom to kompenzira z nižjim alveolarnim tlakom (večja razlika
tlakov v dihalnih poteh), ki ga doseže z močnejšimi kontrakcijami
inspiratornih in pomožnih inspiratornih mišic. To pa lahko zelo
poveča dihalno delo mišic, zato pri dolgotrajnem akutnem
poslabšanju astme (status asthmaticus) bolniku grozi utrujanje
dihalnih mišic in padec ventilacije. Med forsiranim izdihom pa
pride do dinamične kompresije bronhusov. V nasprotju z vdihom
močnejše kontrakcije ekspiratornih mišic tedaj ne morejo bistveno
popraviti ekspiratornega pretoka, saj je razlika tlakov v notranjem
segmentu bronhusov, ki določa pretok med forsiranim izdihom,
enaka transpulm onalnem u tlaku ne glede na moč kontrakcije
ekspiratornih mišic (glej poglavje Dinamična kompresija dihalnih
poti). Zato so vsi kazalci forsiranega ekspiratornega pretoka
pri astmatiku med akutnim poslabšanjem značilno zmanjšani, npr.
FEVt, FEVt/VC^o, PEF (Peak Expiratory Flow - največji pretok med
izdihom). Značilno za astmo je, da se ti kazalci popravijo po dajanju
bronhodilatatorja. Vitalna kapaciteta je večinoma zmanjšana zaradi
prezgodnjega zapiranja dihalnih poti proti koncu polnega izdiha, kar
povečuje rezidualni volumen. Ker je izdih bolj oviran kot vdih, se pri
bolniku poveča funkcionalna rezidualna kapaciteta (dinamična
hiperinflacija pljuč). Dihanje zato poteka pri velikem pljučnem
volum nu, kar olajšuje izdih, ker je transpulm onalni tlak povečan
in torej tudi razlika tlakov v notranjem segmentu bronhusov, ki
poganja pretok zraka med forsiranim izdihom. Žal pa je dihanje
pri večjih pljučnih volum nih, pri katerih je podajnost prsnega koša
bistveno zmanjšana, zato tudi težje. Povečano dihalno delo pri tem
poleg aktiviranih receptorjev pljučnega draženja prispeva k občutku
hude dispneje.
Na začetku akutnega poslabšanja astme se lahko pojavi povečanje
funkcionalne rezidualne kapacitete le m ed telesnim naporom, ki ga spremlja
fiziološka tahipneja. Zožitev dihal je tedaj še tako šibka, da je v mirovanju
dovolj časa za poln izdih, ob tahipneji pa se zaradi upočasnjenega praznjenja
pljuč vdih prične že pred popolnim poprejšnjim izdihom. Nastane dinamična
hiperinflacija pljuč in dispneja. N enaden pojav dispneje pri zm ernem naporu
je zato zgodnji znak nastopa akutnega poslabšanja astme.
V arterijski krvi pri zmerno hudem akutnem poslabšanju astme
značilno najdemo znižan p 0 2 in znižan(!) pC02. Taka motnja
nastane zaradi povečanega nesorazmerja ventilacija/perfuzija
in hkratne hiperventilacije zaradi vagalnih refleksov (receptorji
pljučnega draženja, receptorji za nateg ob hiperinflaciji pljuč -
tahipneja). Zaradi ne povsem enakomernih zožitev bronhusov so
nekateri deli pljuč relativno hipoventilirani glede na pretok krvi,
drugi pa hiperventilirani. Zaradi vagalnega refleksnega spodbujanja
dihanja praviloma zadnji prevladujejo, zato dobim o hipokapnijo.Ti
razmeroma hiperventilirani alveoli pa zaradi platoja disociacijske
krivulje oksihemoglobina ne morejo povečati privzema kisika v kri,
ki jih obliva, in tako nadomestiti pomanjkljivega privzema kisika v
razmeroma hipoventiliranih alveolih, zato nastane hipoksemija. Če
najdemo pri astmatiku norm okapnijo ali celo hiperkapnijo, je to
grozeč znak respiratorne odpovedi, tak bolnik potrebuje posebno
pozornost in morebiti zdravljenje na intenzivnem oddelku.

7 Izpitne teme
• Katere tri značilnosti opredeljujejo bronhialno astmo?
• Kaj je najpogostejši vzrok astme in kje je verjetno temeljna
motnja?
• Kateri so glavni sprožilni dejavniki akutnega poslabšanja astme?
• Kateri trije mehanizmi prispevajo k zožitvi dihalnih poti pri
astmi?
• Opiši glavne faze akutnega poslabšanja alergične astme, izzvane­
ga v laboratoriju!
• Kakšno kronično vnetje nastane v steni bronhusov pri astmi in
kakšen je mehanizem?
• Kaj verjetno povzroči povečano odzivnost bronhusov pri astma­
tiku?
• Kateri test nam odkrije akutno poslabšanje astme in zakaj?
• Kakšen je tipičen izvid plinske analize arterijske krvi pri zmerno
hudem akutnem poslabšanju astme in zakaj?

8 Viri
Bousquet J et al. Asthma - from bronchoconstriction to airway inflam m ation
and remodeling. Am J RespirCrit Care M ed 2000; 1 6 1 :1 7 2 0 -4 5 .
Cohn L, Ray A. T-Helper type 2 cell-directed therapy for asthma. Pharmacol
Ther 2000; 8 8 :1 8 7 -9 6 .
HackettTL, Knight DA. The role of epithelial injury and repair in the origins of
asthma. Curr Opin Allergy Clin Im m unol 2007; 7 : 6 3 - 8 .
H olgate ST. Epithelium dysfunction in asthma. J Allergy Clin Im m unol 2007;
1 2 6 :1 2 3 3 -4 4 .
Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy 2008; 3 8 :8 7 2 -9 7 .
Holt PG. D ev e lop m e n t of T-cell m em ory against in halant allergens: risks for
the future. Clin Exp Allergy 1999; 29 (Suppl. 2): 8 -1 3 .
Larsen GL. Holt PG. The concept o f airway inflam m ation. Am J Respir Crit
Care M ed 2000; 162: S2-S6.
M artinez FD, Holt PG. Role of microbial burden in aetiology o f allergy and
asthma. Lancet 1999; 345 (Suppl II): 1 2 -5 .
McFadden ER Jr. Asthma. In: Kasper et al (eds). Harrison's principles of internal
medicine, N ew York: Mc-Graw-Hill, 2005; 1 5 1 9 -2 6 .
von Mutius E. Allergies, infections and the hygiene hypothesis.
Im m uno bio log y 2007; 2 1 2 :4 3 3 -9 .
Ramsey CD, Celedon JC. The hygiene hypothesis and asthma. Curr Opin
P u lm M e d 2 0 0 5 ; 1 1 : 1 4 - 2 0 .
Sumi J, Ham id Q. Airway rem odeling in asthma. Allergol Int 2007; 5 6 : 3 4 1 - 8 .
Šuškovič S. Astma. Zdrav Vestn 1994; 6 3 : 1 4 9 - 5 3 .
West JB. Pulmonary pathophysiology - th e essentials, Baltimore: Williams &
Wilkins, 4 th ed. 2 0 0 6 :8 0 -9 0 .

217
218
 ULKUSNA BOLEZEN - PEPTIČNA RAZJEDA
Mara Bresjanac

1 Uvod 220
2 Dejavniki okvare sluznice 220
2.1 Želodčna kislina 220
2.1.1 Spodbujanje izločanja HCI 220
2.1.2 Zaviranje izločanja kisline - negativna povratna zveza 221
2.2 Pepsin 221
3 Dejavniki zaščite sluznice 221
3.1 Sluz 221
3.2 Bikarbonat 221
3.3 Zgradba epitelija 221
3.4 Prekrvitev sluznice 221
3.5 Prostaglandini 221
4 Primeri ulkusne bolezni 222
4.1 Razjeda dvanajstnika 222
4.2 Želodčna razjeda 223
4.3 Stresne razjede sluznice 224
5 Načela diagnoze in zdravljenja 224
6 Izpitne tem e 224
7 Viri 224

219
 1 Uvod
Ulkusna bolezen je kronična vnetna bolezen zgornjega dela
prebavne cevi. Zanjo je značilna pekoča bolečina v epigastriju,
ki jo stradanje poslabša, zaužitje hrane pa omili. Bolezenska
sprememba je peptični ulkus, t.j. razjeda sluznice v želodcu ali
dvanajstniku, ki nastane zaradi škodljivega delovanja solne
kisline in pepsina in za katero je značilno, da sega skozi mišično
plast sluznice (m u s cu la ris m uco sae ). Ulkusi so lahko različne
velikosti, s premerom od nekaj m ilim etrov do več centimetrov.
Razlikujemo jih od povrhnjih razjed sluznice, t.i. erozij, ki so plitve in
ne zajemajo muskularis mukoze.
Ulkusna bolezen je razmeroma pogosta, saj zanjo zboli okoli 10
odstotkov prebivalcev razvitih držav. Nastanku peptične razjede
največkrat botruje bakterija Helicobacter pylori , pogosto pa tudi
uživanje protivnetnih zdravil (aspirin, drugi nesteroidni protivnetni
analgetiki), kajenje in alkohol. K ulkusnim boleznim prištevamo
tudi razjede, ki nastanejo pri čezmernem izločanju gastrina iz celic
tum orja gastrinoma (t.i. Zollinger-Ellisonov sindrom).
Vzdrževanje normalnih razmer v sluznici želodca in dvanajstnika
je odvisno od ravnovesja med dejavniki, ki lahko okvarijo sluznico
(med agresivne dejavnike prištevamo predvsem kislino in pepsin),
in dejavniki, ki sluznico ščitijo in tako zmanjšujejo verjetnost za
nastanek razjed. Porušenje ravnovesja med dejavniki zaščite in
okvare sluznice pelje v razvoj ulkusne bolezni.
izmerimo tudi spodbujeno izločanje (npr. po testnem obroku) in
maksimalno izločanje (sproženo v testu s pentagastrinom).
V uravnavanju izločanja želodčne kisline (slika 1) po trenutnih
spoznanjih sodelujejo predvsem štiri vrste celic v želodcu (poleg
parietalnih so to še celice G, celice D in enterokromafinim
celicam podobne celice, EPC) ter živčni končiči X. možganskega
živca {lat. vagus) in intramuralnega živčnega pleteža v prebavni
cevi.
2.1.1 Spodbujanje izločanja HCI
Najmočnejši znani spodbujevalec nastajanja želodčne kisline je
gastrin, ki ga izločajo celice G, raztresene med epitelijskimi celicami
sluznih žlez v antrumu želodca. Izločanje gastrina spodbujajo
predvsem razgradni produkti beljakovin in nekatere druge snovi
v hrani, ki pride v želodec, ter A Ch iz vagusnih živčnih končičev
in gastrin-sproščajoči peptid, zavira pa ga somatostatin (tega
izločajo celice D v antrumu). Učinki gastrina in vagalnega vzdraženja
na izločanje kisline so med seboj tesno povezani: ACh spodbuja
izločanje kisline neposredno prek muskarinskih receptorjev na
parietalnih celicah, obenem pa tudi posredno, prek spodbujanja
izločanja gastrina (zaradi neposrednega učinka na celice G in hkratno
zaradi zmanjšanega izločanja somatostatina iz celic D). Učinki ACh
na muskarinskih receptorjih parietalnih celic tudi znižujejo prag
občutljivosti teh celic za učinke gastrina.

2 Dejavniki okvare sluznice

2.1 Želodčna kislina

Želodčna sluznica ima izjemno sposobnost izločanja solne kisline.

Parietalne (ali oksintične) celice, posejane med epitelijskimi
celicami sluzničnih žlez v želodcu (v korpusu in fundusu), izločajo HCI
v procesu, ki je odvisen od ATP. Za nastajanje kisline je odgovorno
delovanje encima karboanhidraze v citosolu parietalnih celic.
Karboanhidraza katalizira reakcijo med ogljikovim dioksidom in
vodo, v kateri nastaja H2C 03, ki disociira v H+ in HC03". Ioni H+ se
izločajo prek kanalikularne membrane parietalnih celic z aktivnim
transportom , za katerega je odgovoren encim H7K+-ATPaza,
imenovan tudi protonska črpalka. Ocenjena koncentracija HCI, ki
jo lahko v svojih kanalikulih dosežejo parietalne celice, je 160 mM.
somatostatin '
Koncentracija H+v svetlini želodca je nekoliko nižja, vendar še vedno
okoli 100.000-krat višja kot v plazmi. H \ izločenemu v lumen, sledi 0^
CI". Na drugi strani se za vsak H+, ki se izloči v želodčni lumen, po
en bikarbonatni ion (HC03") iz parietalne celice skozi bazolateralno
m em brano prenese v vensko kri želodčnega krvnega obtoka. Tako Slika 7. Shem atski p rik a z p o g la v itn ih d ejavn iko v, k i ura v n a v a jo
prihaja ob spodbujenem izločanju želodčne kisline v venski krvi, ki izločanje želodčne kisline . Parietalne celice (Pc) v fundusu želodca
izločajo s pomočjo protonske črpalke v svetlino želodca. Ta proces
se vrača iz prebavil, do dviga pH zaradi izplavljanja bikarbonata, t.i.
spodbujajo (ilustrirano s polnimi puščicami): acetilholin (ACh) iz vogalnih
alkalne plime. končičev, ki deluje na muskarinske receptorje tipa /M* gastrin iz celic G (cG)
v antrumu želodca prek svojih receptorjev na bazolateralni membrani
Izločanje želodčne kisline je norm alno natančno uravnavano s parietalnih celic in histamin iz enterokromafinim celicam podobnih celic
(ECPc) v fundusu želodca, ki deluje prek receptorjev H2. Poglavitni dejavniki,
spodbujevalnim i in zaviralnimi mehanizmi in se med dnevom
ki zavirajo izločanje kisline (črtkaste puščice): kislina sama (posredno tudi
spreminja. Poznamo t.i. bazalno raven izločanja želodčne kisline prek zmanjšanja izločanja gastrina iz celic G) ter somatostatin iz celic D v
(ponoči, nekaj ur po zadnjem obroku), poleg nje pa še cefalično (ob fundusu in antrumu, ki deluje na parietalne celice same ter posredno prek
misli na obrok, ob vonju hrane ali ob pogledu nanjo), gastrično (ob zniževanja izločanja gastrina iz celic G in histamina iz ECPc. Poglavitna
zdravila za zmanjševanje izločanja kisline neposredno zavirajo protonsko
vstopu hrane v želodec) ter intestinalno (ob vstopu himusa v tanko
črpalko v parietalnih celicah ali pa preprečujejo učinke histamina na
črevo) fazo izločanja HCI. Poleg bazalnega izločanja kisline lahko receptorjih H2.

220
Osrednja pot spodbujanja izločanja HCI gre prek histamina. V
želodčni sluznici je histamina veliko v enterokrom afinim celicam
podobnih celicah (ECPc). ECPc so celice, ki se nahajajo v neposredni
bližini parietalnih celic. Histamin iz teh celic vpliva na bazalno raven
izločanja kisline, ima pa tudi odločilen pomen v spodbujenem
izločanju kisline po hranjenju, vagalni stimulaciji ali dodatku
gastrina. Omenjeni učinki histamina so posledica njegovega
delovanja na receptorje vrste H2, saj specifični antagonisti histamina
na teh receptorjih zmanjšujejo spodbujeno in tudi bazalno sekrecijo
HCI. Izločanje histamina iz EPC spodbujata gastrin in ACh iz vagalnih
končičev. Izločanje histamina iz ECPc pa zavira somatostatin.
Parietalnecelice imajo na svoji bazolateralni mem brani receptorjeza histamin,
gastrin in ACh, ki vsi spodbujajo izločanje kisline, ter za prostaglandine in
somatostatin, ki izločanje kisline zavirata. Histamin izvaja svoje učinke na
parietalne celice prek zviševanja koncentracije cAMP in aktivacije "od cAMP
odvisnih protein-kinaz". Gastrin in ACh delujeta drugače, prek zviševanja
koncentracije Ca2" v citosolu parietalnih celic. Zaviralni učinki somatostatina
in prostaglandinov na izločanje kisline iz parietalnih celic pa so posledica
aktivacije receptorjev, sklopljenih z beljakovinami G, ki zmanjšujejo
nastajanje cAMP v citosolu parietalnih celic.
2.1.2 Zaviranje izločanja kisline - negativna povratna zveza
Kaj zavira izločanje kisline v želodec? Poglavitna povratna zanka
so zaviralni učinki kisline same na lastno izločanje. Drugi zaviralci
izločanja HCI so hiperglikemija ter hipertonična ali mastna vsebina
v dvanajstniku. Zvečanje kislosti želodčnega soka na vrednost pH
3,0 delno zavre izločanje gastrina, nadaljnje znižanje pH do 1,5 pa
izločanje gastrina povsem zavre, tudi če ob tem spodbujam o celice
G k izločanju. Mehanizem fiziološke inhibicije izločanja kisline sloni
predvsem na somatostatinu iz celic D, ki so največkrat v neposredni
bližini celic G in parietalnih celic v antrumu. Somatostatin zavira
izločanje kisline neposredno prek učinka na receptorjih na membrani
parietalnih celic ter prek zmanjšanja izločanja gastrina in histamina.
Prihod mastnega himusa v dvanajstnik povzroči dodatno zaviranje
izločanja želodčne kisline prek želodčnega zaviralnega peptida
{angl. gastric inhibitory peptide, GIP). Drugi črevesni peptidi, ki imajo
dokazano sposobnost, da zavirajo izločanje kisline, so npr. sekretin,
vazoaktivni intestinalni peptid (VIP) in enteroglukagon, toda
fiziološki pomen teh peptidov v uravnavanju izločanja želodčne
kisline ni poznan.
2.2 Pepsin
Za okvaro sluznice je poleg kisline pom em ben tudi proteolitični
učinek pepsina. Kislina katalizira aktivacijo neaktivne molekule
pepsinogena v aktivni pepsin in ustvarja optim alni pH (okrog
vrednosti 2,0) za delovanje tega proteolitičnega encima. Pravzaprav
pepsin ni en sam - v želodčnem soku najdemo številne molekularne
inačice pepsinogena in njihove aktivne oblike (vsaj 7). Večinoma
jih izločajo t.i. glavne celice žlez v telesu želodca. Dejavniki, ki
spodbujajo izločanje želodčne kisline, večinoma spodbujajo tudi
izločanje pepsina. Najmočnejši med temi je ACh. Izjema je sekretin,
ki zavira izločanje kisline, spodbuja pa izločanje pepsina.
3 Dejavniki zaščite sluznice
3.1 Sluz
Gosto sluz, ki pokriva površino sluznice, izločajo mukusne celice
želodčnega epitelija ter želodčnih žlez. Mehanično in kemično
draženje sluznice ter holinergična stimulacija spodbujata izločanje
sluzi. Zelo pomem ben je tudi spodbudni vpliv prostaglandinov.
Želodčna sluz je prisotna v dveh oblikah ali fazah: v topni fazi v
želodčnem soku in kot netopna plast, debela okoli 0,2 mm, ki se
tesno prilega površini sluzničnega epitelija. Ta sluzni gel je zelo
pomemben, ker preprečuje mešanje kisle tekočine tik ob membrani
epitelijskih celic. Zato je koncentracija H+ tik ob celicah bistveno
nižja kot v svetlini želodca (glej naslednji odstavek). Normalno je
izločanje sluzi razmeroma stalno, delovanje proteolitičnih encimov
v svetlini želodca pa sproti odceplja posamezne molekule in jih
raztaplja v želodčnem soku. Sluz predstavlja tako mehansko kot tudi
kemijsko oviro za difuzijo pepsinov in kisline do površine epitelijskih
celic sluznice.
3.2 Bikarbonat
Zaradi lokalnega izločanja HC03" iz epitelijskih celic v sluznici
želodca je tik ob površini epitelija pH skoraj nevtralen, saj v sluznem
gelu zaradi odsotnosti mešanja med svetlino in epitelijem nastane
gradient pH. Tudi izločanje bikarbonata spodbujajo holinergična
stimulacija in prostaglandini E in F, zavirajo pa ga aspirin (in druga
protivnetna zdravila, ki zavirajo nastajanje prostaglandinov),
a-adrenergični agonisti in alkohol. Sluznica proksimalnega dela
dvanajstnika se pred kislinsko okvaro ščiti predvsem z lastnim
izločanjem bikarbonata. Prihod kisle vsebine iz želodca spodbudi
izločanje bikarbonata, najverjetneje prek sproščanja in vezave
serotonina na receptorje epitelijskih celic v dvanajstniku.
3.3 Zgradba epitelija
Tesni stiki med epitelijskimi celicami želodčne sluznice tvorijo še
eno zelo učinkovito mehansko oviro za difuzijo H+izželodčnega soka
v notranjost sluznice. Pri tem je zelo pom em bno hitro obnavljanje
epitelijskih celic iz zarodnih celic v sluznici. Za vzdrževanje obnove
celic in učinkovite mehanske zapreke so pom em bni prostaglandini
E, okvarijo pa jo lahko soli žolčnih kislin, protivnetna zdravila
(aspirin!) in alkohol.
3.4 Prekrvitev sluznice
Med dejavniki zaščite sluznice poudarim o še pomen ustrezne
prekrvitve tega tkiva. Zaradi visoke presnovne aktivnosti in velikih
zahtev po kisiku je zagotavljanje ustreznega krvnega pretoka
izjemno pom em bno za norm alno delovanje in zaščito sluznice.
3.5 Prostaglandini
Prostaglandini so bili že večkrat om enjeni kot pom em ben
dejavnik, ki spodbuja obstoj in delovanje vseh dejavnikov zaščite
sluznice. Pomembni so za izločanje sluzi, za izločanje bikarbonata,
za vzdrževanje epitelijske zapreke in za zagotavljanje ustrezne
prekrvitve sluznice. Obenem spodbujajo tudi celjenje okvarjene
sluznice.
221
 Zaradi številnih pom em bnih učinkov prostaglandinov na zaščitno
funkcijo sluznice je razumljivo, da lahko snovi, ki zavrejo nastajanje
prostaglandinov pom em bno ogrozijo delovanje in zgradbo
sluznice. Nastajanje prostaglandinov lahko zavrejo različna zdravila,
po razširjenosti uporabe pa so poglavitna nesteroidni protivnetni
antirevm atiki (NSAR; angl. nonsteroidal an ti-in fla m m a to ry
analgesics/drugs, NSAIA ali NSAID), npr. aspirin, ki zavirajo encim
ciklooksigenazo. Za sintezo prostaglandinov je odgovornih več
vrst encima ciklooksigenaze. Ciklooksigenaza 1 (cox-1) je stalno
izražena v večini tkiv. Ob vnetju pride do indukcije izražanja drugega
encima, ciklooksigenaze 2 (cox-2). Protivnetni učinki NSAR naj bi
bili predvsem posledica njihovega zaviranja cox-2, škodljivi učinki
v želodčni sluznici in drugih tkivih pa posledica zaviranja cox-1.
Selektivni inhibitorji cox-2 bi zato lahko zmanjšali verjetnost okvar
sluznice pri ljudeh, ki potrebujejo kronično protivnetno zdravljenje.
Zaradi vse bolj razširjene uporabe NSAR je pom em ben del
prebivalstva izpostavljen povečanemu tveganju za nastanek ulkusne
bolezni. Ocenjeno je, da v Sloveniji vsak dan vsaj 132.000 ljudi uživa
aspirin in predpisane NSAR (ti podatki ne upoštevajo uživanja zdravil,
pridobljenih brez recepta). Zato so vse bolj pom em bni preventivni
ukrepi, ki bolnikom s predpisanim jem anjem NSAR zmanjšujejo
tveganje za nastanek ulkusne bolezni (npr. odprava okužbe s H.
pylori in zaviranje izločanja želodčne kisline z zaviralci protonske
črpalke, glej točko 5. Načela diagnoze in zdravljenja, spodaj).
4 Primeri ulkusne bolezni
4.1 Razjeda dvanajstnika
Za nastanek razjede dvanajstnika je predvsem pomembno
povečanje učinkov agresivnih dejavnikov, lahko pa je okvarjena
tudi obrambna sposobnost sluznice. Pri tej skupini bolnikov je
izločanje bikarbonata v bulbusu dvanajstnika namreč pom em bno
nižja kot pri zdravih. V razvitih državah se bolezen pojavi približno
pri enem od osmih do desetih prebivalcev. V zadnjih 40 letih
se zmanjšuje pogostost te bolezni pri moških v ZDA in v Veliki
Britaniji tako, da je približno enako pogosta pri obeh spolih. Za
naravni potek bolezni (torej če razjede dvanajstnika ne zdravimo) je
značilno izmenjevanje poslabšanj in spontanih izboljšanj: vsaj 60 %
zaceljenih razjed dvanajstnika se znova pojavi v prvem letu, v dveh
letih pa se ponovi skoraj 90 % teh ulkusov.
V več kot 90 % primerov ulkusne bolezni dvanajstnika se razjeda
nahaja na samem začetku dvanajstnika, v prvih 3 cm od stika
sluznice pilorusa in dvanajstnika. Te razjede so po navadi manjše od
1 cm v premeru in le redko dosegajo premer, večji od 3 cm.
Helicobacter pylori je najpomembnejši dejavnik okolja, ki prispeva
k razvoju razjede dvanajstnika: 95 do 100 % bolnikov je okuženih
s H. pylori , tveganje za razvoj bolezni pri okuženih ljudeh pa
močno sovpada s serumsko koncentracijo protiteles proti H. pylori.
Najmočnejši dokaz o ključni vlogi H. pylori v nastanku razjede
dvanajstnika kaže podatek, da po uspešni odpravi okužbe manj kot
15 % bolnikov doživi ponovni nastanek ulkusa, medtem ko se ta
ponovno pojavi pri 80 % tistih bolnikov, ki so deležni le zdravljenja
čezmernega izločanja kisline (npr. z blokatorji protonske črpalke ali
antagonisti histamina na receptorjih H2).
222
H. pylori je kratek (0,2-0,5 mikrona dolg), spiralen, mikroareofilen,
gramnegativen bacil, ki kolonizira želodčno sluznico. Pri okuženih
ljudeh povzroči vnetje sluznice (gastritis). H. pylori se nahaja
predvsem v globokih plasteh sluzi, tik ob površini epitelijskih celic.
Ni invaziven in nikoli ne prodira v sluznico.
Že dolgo je znano, da bolniki z razjedo dvanajstnika v povprečju
izločajo več kisline kot zdravi, toda m nogi od teh bolnikov
imajo bazalno in spodbujeno izločanje kisline znotraj normalnega
razpona. Bolniki s peptično razjedo dvanajstnika imajo največkrat
tudi povečano maksimalno spodbujeno izločanje HCI. Okužba
s H. pylori je pogosto povezana s povečanjem bazalnega in
spodbujenega izločanja gastrina. Pri takih bolnikih so ugotovili
zmanjšano izločanje somatostatina, katerega koncentracija v
sluznici je bila obratno sorazmerna z vsebnostjo amoniaka, ki ga
proizvaja H. pylori (glej naslednji odstavek). To govori v prid razlagi,
da je okužba s H. pylori odgovorna za okvaro negativne povratne
zveze v uravnavanju izločanja želodčne kisline prek somatostatina
iz celic D in da je takšna okvara tesno povezana z obsegom okužbe.
H. pylori proizvaja številne beljakovine, ki povzročajo ali olajšujejo
okvaro sluznice zgornjih prebavil. Proizvaja adhezivne snovi, ki
mu om ogočajo pritrditev na epitelijske celice sluznice, ureazo, ki
katalizira hidrolizo sečnine v amoniak (ta hkrati okvarja sluznico in
zagotavlja lokalno visok pH za preživetje H. pylori) in ogljikov dioksid,
površinsko aktivne beljakovine, ki imajo kemoatraktivne učinke
na nevtrofilne granulocite in monocite. Tako prihaja do migracije
teh celic v sluznico in do razvoja lokalnega vnetja zaradi proizvajanja
prostih radikalov, interlevkina-1 in tum orje nekrotizirajočega
faktorja (TNF-a). Tudi faktor aktivacije trombocitov {angl. platelet
activacting factor, PAF) deluje proinflamatorno. H. pylori proizvaja
tudi fosfolipaze in proteaze, ki razdiralno delujejo na zaščitno sluz
(glej spodaj). Sevi H. pylori , ki proizvajajo posebno agresivne snovi,
imajo večjo sposobnost okvarjanja sluznice zgornjih prebavil kot
drugi.
Pomemben pa je podatek, da samo 15 do 20 % ljudi, okuženih s H.
pylori, zboli za ulkusno boleznijo.To pomeni, daje okužba potreben,
ne pa tudi zadosten pogoj za nastanek razjede dvanajstnika.
Okužbi se morajo pridružiti še drugi patogenetski dejavniki, tako
dedni kot iz okolja.
Po zdravljenju, ki odpravi okužbo s H. pylori, se obnovi normalno
izločanje gastrina, s tem pa se normalizirata bazalno in spodbujeno
izločanje kisline. Eradikacija H. pylori pa ne popravi povečanega
maksimalno spodbujenega izločanja. To pomeni, da maksimalno
spodbujeno izločanje želodčne kisline ni posledica okužbe s H.
pylori. Odvisno je od celotne gm ote parietalnih celic, ki je genetsko
pogojen dejavnik, kar delno razloži povečano pogostnost
pojavljanja razjede dvanajstnika v nekaterih družinah. (Znotraj
družine je tudi večja verjetnost širjenja okužbe!). Verjetno so
pom em bni tudi nekateri drugi genetski dejavniki, npr. povezava s
krvno skupino 0 (sistem AB0).
Kajenje je povečuje verjetnost za razvoj razjede dvanajstnika,
zmanjšuje učinkovitost zdravljenja in je povezano z večjo
verjetnostjo za sm rtnost pri tej bolezni. Kajenje sicer ne zvečuje
izločanja HCI, zavira pa izločanje bikarbonata v soku trebušne
slinavke, kar oslabi nevtralizacijo kisline v dvanajstniku. Kajenje
obenem prispeva tudi k hitrejšemu praznjenju želodca, kar dodatno
zvečuje kislost v dvanajstniku. To privede do metaplazije epitelija
sluznice dvanajstnika in jo naredi dovzetno za kolonizacijo s H.
pylori, kar zvečuje verjetnost razvoja peptične razjede.
Zgoraj smo že omenili uživanje NSAR kot pom em ben dejavnik
tveganja za nastanek ulkusne bolezni.
4.2 Želodčna razjeda
povprečjem za populacijo. Vsi izsledki kažejo, da je za nastanek
razjede želodčne sluznice predvsem pomembna okvara v
delovanju dejavnikov zaščite sluznice in s tem zmanjšana
njena obrambna sposobnost. Izločanje gastrina je pri teh bolnikih
večinoma nad povprečjem za populacijo, m edtem ko je praznjenje
želodca upočasnjeno. Pogosto ugotovim o celo povratno zatekanje
alkalne vsebine dvanajstnika nazaj v želodec, kar lahko zaradi
vsebnosti soli žolčnih kislin in pankreasnih encimov dodatno okvari
želodčno sluznico. Uživanje nesteroidnih protivnetnih analgetikov
naj bi bilo še en pom em ben sprožilni dejavnik, odgovoren za skoraj
četrtino primerov želodčnih razjed.

Pojavnost te oblike ulkusne bolezni doseže vrh v šestem desetletju,

Obstajajo prepričljivi dokazi, da je tudi za nastanek želodčne
približno desetletje za največjo pogostostjo pojavljanja razjede
razjede pomembna okužba s H . p y lo ri, ki se verjetno zgodi v
dvanajstnika. Velikokrat je bolezen asimptomatska in jo odkrije
zgodnjih otroških letih. V tem primeru je večja verjetnost za razvoj
šele rutinska obdukcija. Med bolniki nekoliko prevladujejo moški.
kroničnega atrofičnega vnetja želodčne sluznice in posledičnega
Želodčne razjede so pogosto globoke in obkrožene s hujšimi
zmanjšanja izločanja HCI. To zmanjša verjetnost za razvoj razjede
vnetnim i spremembami kot ulkusi v dvanajstniku: značilen je
dvanajstnika, zveča pa se verjetnost za nastanek želodčnega ulkusa
kronični atrofični gastritis korpusa želodca.
in celo karcinoma želodčne sluznice.

Kot pri razjedi dvanajstnika sta tudi za želodčno razjedo pomembna

Poleg okužbe s H . p y lo r i izstopajo po patogenetskem pom enu v
HCI in pepsin, čeprav so povprečne vrednosti bazalnega in
nastanku želodčne peptične razjede NSAR, kajenje in alkohol.
spodbujenega izločanja kisline pri tej skupini bolnikov pod

CD
O
tfl
CD
CD
CD Kronična Asimptomatska
C Normalna
»O okužba s okužba s
“D sluznica
O H. pylori
CD
H. pylori
>N
4-> Ii C ------------- "N ---------
C/) Akutna t
O
(/) okužba s J
Peptična
L H. p y l o r i -------
v J razjeda
želodca

Otroštvo Odrasla doba

Slika 2, M o ž n i izidi okužbe s H . pylori. Okužba s H. pylori se večinoma zgodi v otroštvu in povzroči prehodno in večinoma asimptomatsko zmanjšanje
kislosti želodčnega soka. Pri vseh kronično okuženih ljudeh se bo razvila neka oblika vnetja želodčne sluznice, ki pa bo pri veliki večini ljudi ostala
asimptomatska. Morebitni razvoj bolezni je pri okuženih ljudeh zelo raznolik in odvisen od značilnosti gostitelja in lastnosti H. pylori. Okuženi posamezniki
s poudarjeno sposobnostjo proizvodnje želodčne kisline imajo večjo verjetnost za razvoj antralnega gastritisa, ki zvečuje tveganje za razjedo dvanajstnika.
Pri okuženih ljudeh, ki nagibajo k hipoacidnosti, pa je večja verjetnost gastritisa v telesu želodca. Atrofični gastritis korpusa želodca je dejavnik tveganja
za nastanek želodčne razjede, obenem pa izzove spremembe sluznice, ki v redkih primerih peljejo k nastanku raka želodca. Kronična okužba s H. pylori
je povezana tudi z razbohotenjem limfoidnega tkiva v sluznici želodca (angl. mucosa-associated lymphoid tissue, MALT), kjer v redkih primerih vznikne
maligni limfom. (Prirejeno po Suerbaum in Michetti, 2002.)

223
 4.3 Stresne razjede sluznice
Akutne razjede sluznice zgornjih prebavil, ki se razlikujejo od
kronične ulkusne bolezni, najdemo pogosto (v 90 %) pri hudih
akutnih bolezenskih stanjih. Lahko nastanejo pri bolnikih v
šoku, pri sepsi, pri obsežnih opeklinah in hudih poškodbah. Kadar
so plitve, jih imenujemo stresne erozije, globje pa stresni ulkusi.
Največkrat so številne in se nahajajo v delih želodca, kjer se izloča
kislina (fundus in korpus). Razvijejo se znotraj 24-ih ur po poškodbi
ali razvoju šoka. Zdi se, da je za njihov nastanek najpomembnejša
7 Viri
Anon. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. NIH Consensus Conference
Report. JAMA 1994; 272: 6 5 -9 .
Del Valle J. Peptic ulcer disease and related disorders. In: Fauci AS, Braunwald
E, Kasper DL et al (ur.) Harrison's online. McGraw-Hill Comp. p. 2008; 1 8 5 5 -
72.
El-Omar EM, Penman ID, Ardil JES, Chittajallu RS, Howe C,McColl KEL.
H elicobacter pylori infection and abnormalities of acid secretion in
patients with duodenal ulcer disease. Gastroenterol 1995; 109:681 -9 1 .
Koželj M. Protiagregacijska zdravila in zaviralci protonske črpalke - slovenska
priporočila. V: Švigelj V, Žvan B (ur.) Akutna možganska kap II. Boehringer

ishemija sluznice in s tem zmanjšana zaščita pred delovanjem Ingelheim Pharma, 2007; 1 3 5 -4 0 .
Suerbaum S, M ichetti P. Helicobacter pylori infection. N Engl J M ed 2002;
kisline in pepsina.
347: 1 17 5 -8 6.

5 Načela diagnoze in zdravljenja

Poglavitna diagnostična metoda pri sumu na peptično razjedo je
gastroskopija, ki omogoča neposreden pregled sluznice in odvzem
materiala za histopatološko analizo ter za pregled na prisotnost H.
pylori (npr. hitri ureazni test). V uporabi za diagnosticiranje okužbe
s H. pylori so tudi neinvazivni izdihalni test (kjer se meri vsebnost
ogljika 13C ali 14C v izdihanem C02 po zaužitju izotopsko označene
sečnine, ki se v prisotnosti mikrobnega encima ureaze v želodcu
razgradi na C02 in amoniak), serološka preiskava krvi na prisotnost
protiteles proti H. pylori ter določanje protiteles na H. pylori v blatu.

V primeru potrditve okužbe s H. pylori je zdravljenje usmerjeno v

njegovo eradikacijo z ustrezno antibiotično terapijo ob hkratnem
zaviranju izločanja kisline (predvsem z blokatorji protonske
črpalke).

6 Izpitne teme
• Kateri so poglavitni mehanizmi spodbujanja in zaviranja izločanja
želodčne kisline?
• Kateri so dejavniki okvare želodčne sluznice?
• Zakaj se ob visoki koncentraciji kisline in proteolitičnih encimov v
želodčnem soku normalno ne razvije ulkusna bolezen?
• Naštej in razloži dejavnike zaščite sluznice.
• Opredeli "peptično razjedo dvanajstnika" in razloži njeno etiopa-
togenezo.
• Kakšna je vloga bacila Helicobacter pylori v patogenezi ulkusne
bolezni?
• Kako lahko razložimo približno 3-krat večjo verjetnost za razvoj
ulkusne bolezni pri najožjih krvnih sorodnikih bolnika s peptično
razjedo dvanajstnika kot pri splošni populaciji?
• Kateri so poglavitni patogeni dejavniki iz okolja, ki prispevajo k
razvoju peptične razjede dvanajstnika?
• Opredeli "peptično razjedo želodca" in razloži njeno etiopatoge-
nezo.
• Kakšna je vloga nesteroidnih protivnetnih analgetikov v patoge­
nezi ulkusne bolezni?

224
 PATOFIZIOLOGIJA JETER
Uroš Kovačič

1 Anatomski, fiziološki in biokemični temelji 226

1.1 Funkcionalna anatomija jeter 226
1.2 Uravnavanje jetrnega obtoka in portalnega tlaka 226
1.3 Delovanje jeter 226
2 M o tnje v delovanju jeter in njihove posledice 228
2.1 Zlatenica 228
2.2 Akutna jetrna odpoved 229
2.3 Kronična okvara jeter 229
2.3.1 Patogeneza kronične alkoholne jetrn e okvare 230
3 Posledice m otenj v delovanju jeter pri jetrni cirozi 230
3.1 Portalna hipertenzija 231
3.2 Ascites 231
3.3 Jetrna encefalopatija 232
4 Izpitne tem e 233
5 Viri 233

225
 1 Anatomski, fiziološki in biokemični temelji
1.1 Funkcionalna anatomija jeter
Hepatociti, ki sestavljajo 90 % vsega jetrnega parenhima, so v
šesterokotnem jetrnem režnjiču (lobulusu) razporejeni v gredice, ki
se žarkasto širijo od centralne vene (terminalna hepatična venula)
proti portalnim poljem, v katerih je portalna triada - interlobularna
arterija, interlobularna vena in interlobularni žolčni vod (glej sliko 1).
Med gredicami hepatocitov so sinusoidi, skozi katere teče kri iz vej
interlobulame vene in arterije v zbiralne centralne vene. Sinusoidna
površina hepatocitov, ki je v neposrednem stiku s krvno plazmo, je
pomembna za prevzem snovi iz krvi in sekrecijo krvnih sestavin, ki
jih tvorijo jetra. Funkcionalno enoto jeter, ki je vezana predvsem
na organizacijo žilne oskrbe in preskrbo s kisikom ter ostalimi
hranili, imenujemo jetrni acinus, katerega vogale tvorijo po dve
portalni polji in po dve centralni veni (slika 1A). Acinus delimo v tri
funkcionalno heterogena področja (cone). Cono ena sestavljajo
celice med obema portalnima poljema, ki so prve preskrbljene s
krvjo, ki je bogata s kisikom in hranljivimi snovmi, so odpornejše
proti strupom in na cirkulatorne motnje ter zadnje podležejo
nekrozi in prve regenerirajo. Za to področje so značilni oksidativni
energetski presnovni procesi in p-oksidacija maščobnih kislin,
glukoneogeneza, glikogenoliza, katabolizem aminokislin, sinteza
holesterola in sečnine ter aktivno izločanje žolča. Proti centralni veni
sledita še dve področji (coni dve in tri), kjer so celice bolj oddaljene
od aferentnih žil, zato so izpostavljene manjšim koncentracijam
kisika in hranil, prve podležejo nekrozi in zadnje regenerirajo. V coni
3 potekajo glikoliza, glikogeneza, liponeogeneza, sinteza ketonskih
spojin in glutamina ter biotransformacija ksenobiotikov (glej spodaj
in sliko IB).
Jetra, skozi katera teče 25 % minutnega volumna srca, imajo dvojno
oskrbo s krvjo. Dve tretjini krvi pride v jetra iz povirja portalne vene
(vranična vena ter zgornja in spodnja mezenterična vena), ki dovaja
v jetra vensko kri iz vranice, pankreasa, želodca in črevesa, preostali
del krvi pa dovaja hepatična arterija. Dobro oksigenirana arterijska
kri, ki priteče pod visokim tlakom iz hepatične arterije, se pomeša v
jetrnih sinusoidih z delno deoksigenirano krvjo, ki priteče pod nizkim
tlakom iz portalne vene, zato je nasičenost hemoglobina s kisikom
v krvi na začetku sinusoidov nižja kot v kapilarah drugje po telesu.
S portalno krvjo prihajajo iz prebavil v jetra tudi ogljikovi hidrati,
aminokisline in peptidi, lipidi (hilomikronski ostanki), hormoni, pa
tudi produkti bakterijske razgradnje različnih snovi v črevesju. Tri
glavne hepatične vene, ki se vlivajo v spodnjo veno kavo, odvajajo
kri iz jeter.
Ekskrecijski jetrni sistem se začenja z žolčnimi kanalikuli, ki
jih omejuje kanalikularna površina dveh sosednjih hepatocitov.
Tesni stiki med sosednjimi hepatociti onemogočajo zatekanje
žolča v kri. Žolč, ki se izloči iz hepatocitov v žolčni kanalikul, teče
v žolčne duktule, od koder se steka v interlobulame žolčne vode,
ki so že del portalne triade. Sistem žolčnih izvodil nato po velikosti
narašča in se v hepatalni porti združi v kratek skupni hepatični
vod (ekstrahepatična žolčna izvodila), ki se z izvodilom žolčnika
{ductus cysticus) združi v skupni vod, ductus choledochus.
1.2 Uravnavanje jetrnega obtoka in portalnega tlaka
Sinusoidi tvorijo mikrocirkulacijo jeter (slika IB). Steno sinusoi-
da, ki za razliko od kapilar drugje v telesu nima bazalne membrane,
226
sestavlja luknjasta (fenestrirana) mreža endotelijskih in Kupfferjevih
celic. Med steno sinusoidov in hepatociti je perisinusoidni (Dissejev)
prostor, kjer so strateško nameščene jetrne zvezdaste ali stelatne
celice (Itove celice ali lipociti, v katerih so zaloge vitamina A), ki so
pom em ben kontraktilni element sinusoidov in ključne v procesu
fibrogeneze (glej podpoglavje 2.3.1). Zato so pom em bne za urav­
navanje upora proti toku krvi v jetrih ter s tem tudi pri nastanku
portalne hipertenzije. Značilnost jetrnega obtoka je velika kapa-
citivnost, majhen upor in nizek perfuzijski tlak. Dotok krvi v jetra
skozi hepatično arterijo uravnava avtoregulacija v hepatičnih arte-
riolah. Nasprotno pa portalne venule nimajo avtoregulacije pretoka
krvi, zato poglavitno uravnavanje pretoka skozi jetra poteka z
avtoregulacijo v splanhničnih arteriolah in sinusoidih. Povirje
portalne vene dovaja v jetra tudi večji del krvi (glej zgoraj).
Normalen tlak v portalni veni (4 do 8 m m Hg) lahko po analogiji z O hm ovim
zakonom električnega toka v fiziologiji določim o iz enačbe pretoka tekočine
skozi cev: P = Q x R, pri čem er je P razlika tlakov v žili, Q pretok krvi in R upor
te m u pretoku v jetrih. Ker je upor v norm alnih (zdravih) jetrih zelo majhen, že
m ajhne sprem em be upora v sinusoidih om ogočajo, da ostaja portalni tlak v
normalnih m ejah ob širokem razponu pretoka skozi jetra. Že sama anatomska
sestava sinusoidov om ogoča volumsko prilagajanje velikim količinam
krvi brez velikega spreminjanja upora. Poleg mehanskih (anatomskih)
lastnosti sinusoidov uravnavajo avtoregulacijo krvnega pretoka v jetrih
tudi humoralni dejavniki iz endotelijskih celic sinusoidov. Funkcionalno
so namreč endotelijske celice sinusoidov po dob ne endotelijskim celicam
drugih telesnih kapilar, saj izločajo številne vazodilatatorne (npr. dušikov
oksid) in vazokonstrikturne (npr. endotelin 1) spojine, ki parakrino delujejo
na zvezdaste celice in povzročijo njihovo relaksacijo oziroma skrčenje.
Tako se na prim er pri povečanem dotoku krvi v jetra zviša perfuzijski tlak v
sinusoidih, kar spodbudi izločanje vazodilatatornih snovi izendotelijskih celic
in povzroči relaksacijo zvezdastih celic. Posledica je povečanje prostornine
sinusoida in padec perfuzijskega tlaka na norm alo ter vzpostavitev
fiziološkega ravnovesja in vzdrževanje portalnega tlaka v norm alnih mejah.
Pri bolezenskih dogajanjih v jetrih se to funkcionalno ravnovesje poruši,
hkrati pa se ob anatom skem zmanjšanju prostornine sinusoidov zaradi
razrasti veziva (ciroza; glej spodaj) poveča upor, kar zelo hitro poveča tlak v
portalni veni in povzroči portalno hipertenzijo (glej podpoglavje 3.1).
1.3 Delovanje jeter
Poglavitne funkcije jeter so:
• Sinteza in aktivno izločanje sestavin žolča (glej poglavji Žolčni
kamni v učbeniku in Jetrni testi v Seminarjih).
• Presnova ogljikovih hidratov, maščob, sinteza lipoproteinov
in holesterola (glej poglavja Stradanje in Sladkorna bolezen v
učbeniku ter Hiperlipoproteinem ije v Seminarjih).
• Presnova beljakovin. V jetrih se sintetizirajo aminokisline in
plazemske beljakovine. Pri presnovi aminokislin v telesu in pri
bakterijski razgradnji beljakovin v črevesju se sprošča potencialno
strupena snov, amoniak, ki se v jetrih presnavlja v neškodljivo
sečnino (ciklus sečnine).
• Sinteza plazemskih beljakovin. V jetrih nastaja poglavitna
plazemska beljakovina, albumin, ki je nujen za normalen
koloidnoosmotski (onkotski) tlak, in tudi druge beljakovine
plazme, kot so globulini a in P ter večina dejavnikov koagulacije
krvi (npr. fibrinogen, protrom bin, faktorji V, VII, IX, X, XI, XII, XIII).
• Fagocitoza. Kupfferjeve celice funkcionalno pripadajo sistemu za
nespecifično obram bo organizma, t.im. retikuloendotelijskemu
sistemu.
• Skladiščenje mikronutrientov (lipidotopni vitam ini, vitam in B12,
folna kislina, baker, železo).
• Biotransformacija. V jetrih se v različnih kemijskih reakcijah
 A
portalni
lobulus

jetrni (portalni)
acinus

íníerlobularna:
arterija I
\ " \V portalna
centralna žolčni vod > triada
jetrni /
vena
lobulus
vena

B
PERILOBULARNO CENTRILOBULARNO
PODROČJE PODROČJE
Kupfferjeva
celica TOK KRVI

endotelne
SINUSOID
celice

DISSEJEV zvezdasta
PROSTOR celica

■m hepatocit

žolčni kanalikuli tesni stiki

glikoliza
glikogeneza
kisik liponeogeneza
hranila sinteza ketonskih
glukoneogeneza spojin
glikogenoliza biotransformacija
ksenobiotikov
P-oksidacija maščobnih kislin
oksidativni energetski procesi
katabolizem aminokislin
sinteza holesterola
aktivno izločanje sestavin žolča

Slika 1 .A - Shematski prikaz jetrnih lobulusov, portalnih lobulusovin jetrnega acinusa s pripadajočimi funkcionalnimi področji (cone 1-3). Krepke puščice
prikazujejo smer toka krvi (iz perifernih predelov jetrnih režnjičev proti centralnim venulam). Tanjše puščice prikazujejo smer toka žolča vportalnem lobulusu
(iz centralnih predelov jetrnih režnjičev proti portalnim poljem). B - Shematski prikaz jetrnih sinusoidov s pripadajočimi strukturami in pomembnejšimi
presnovnimi procesi v perilobularnem in centrilobularnem področju.

227
 deaktivirajo številne telesu lastne snovi (npr. steroidni hormoni,
amoniak, bilirubin) in biotransformirajo telesu tuje
(ksenobiotiki), posebno tiste, ki v kri vstopajo iz prebavil, saj teče kri
iz prebavil po portalni veni najprej skozi jetra. Pri biotransformaciji
se v maščobah topne snovi spremenijo v vodotopne, ki se nato
lažje izločijo s sečem ali žolčem. Pri tem se potencialno škodljive
snovi razstrupljajo (detoksificirajo), lahko pa se tudi neaktivne
snovi pretvorijo v aktivne, včasih celo toksične, intermediate.
Reakcije biotransformacije razdelimo na:
• Reakcije prve faze. Gre za reakcije oksidoredukcije z nespe­
cifičnimi monooksigenazami (encimi s prostetično skupino
citokrom P-450), katerih izražanje v endoplazemskem retikulu-
mu je odvisno od množine njihovih substratov (inducibilnost).
Pri teh reakcijah lahko nastajajo prosti radikali!
• Reakcije druge faze. Vezava (konjugacija) majhnih polarnih
molekul (npr. glukuronska kislina, sulfat, glutation)
ksenobiotike in njihove intermediate (produkti reakcije prve
faze) ter nekatere endogene snovi (npr. bilirubin), zaradi česar
se poveča njihova vodotopnost.
Iz medicinskega vidika so te reakcije pom em bne zaradi:
• Upočasnjene razgradnje (deaktivacije) in izločanja zdravil
zaradi bolezenskih motenj v delovanju jeter (npr. pri akutni
parenhimski okvari jeter, cirozi jeter) in starostnih sprememb, ali pa
zaradi pospešene razgradnje in izločanja zdravil. Dolgotrajno
pitje alkohola, ki je encimski induktor, zviša aktivnost citokroma
P-450 in tako pospeši biotransformacijo nekaterih zdravil (glej
Alkoholizem v Seminarjih). Pri istem odmerku zdravila lahko torej
upočasnjena razgradnja zdravil povzroči prevelik, pospešena
razgradnja zdravil pa premajhen učinek zdravila!
• Morebitne hepatotoksičnosti intermediatov razgradnje in
reaktivnih prostih radikalov, ki sprožijo verižno reakcijo lipidne
peroksidacije in akutno nekrozo hepatocitov.
2 Motnje v delovanju jeter in njihove posledice
Glede na etiologijo in primarno mesto patogenetskih mehanizmov
ločimo številne bolezenske procese v jetrih, ki se najpogosteje in
zlasti ob dalj časa trajajoči jetrni bolezni, kažejo s pestro sliko:
• funkcionalnih motenj zaradi hepatocelularne okvare,
• holestaze in
• cirkulatornih sprememb.
Zato je etiološka opredelitev jetrne bolezni zgolj na podlagi klinične
slike in laboratorijskih izvidov jetrnih testov težavna! Kljub tem u pa
lahko ob odkritju bolezni jeter ločimo vsaj tri etiopatogenetske
vzorce jetrne okvare, v katerih prevladuje ena ali več motenj v
delovanju jeter s tipičnim i posledicami:
• Zlatenica zaradi motenj v konjugaciji bilirubina, izločanju konju­
giranega bilirubina ali oviranega toka žolča v žolčnih izvodilih
(holestaza).
• Obsežna akutna hepatocelularna okvara, ki je najpogosteje
posledica toksičnosti ksenobiotikov, hude akutne okužbe z virusi
hepatitisa ali hipoksije.
• Zmerna kronična hepatocelularna okvara s postopno fibrozo
ter reorganizacijožilne mikroarhitekture v je trih (npr. alkoholna
jetrna ciroza). Pri taki okvari jeter najdemo bolj ali manj izražene
znake:
• hem odinam skih oziroma cirkulatornih sprememb zaradi
portalne hipertenzije in splanhnične arteriolodilatacije,
228
• hiperbilirubinem ije (zlatenica zaradi kanalikularne ali intrahe-
snovi patične duktularne holestaze), in/ali
• m otenj v sintetski, presnovni in detoksifikacijski funkciji jeter.
V nadaljevanju bom o podrobneje opisali različne vzroke zlatenice,
akutno je trn o odpoved in kronično okvaro jeter na primeru
alkoholne jetrne bolezni.
2.1 Zlatenica
Jetrne parenhimske celice izločajo žolč z aktivnim prenosom
sestavin žolča skozi kanalikularno hepatocitno membrano v
žolčno kapilaro (glej poglavje Žolčni kamni). Žolč je prebavni sok,
nujen za prebavo maščob, omogoča pa tudi izločanje dveh močno
hidrofobnih endogenih snovi, holesterola in bilirubina, ter nekaterih
hidrofobnih ksenobiotikov iz telesa.
na
Zlatenica (ikterus) je rumenkasto obarvanje kože, beločnic in vidnih
sluznic zaradi povečane koncentracije in prekomernega nalaganja
bilirubina v tkivih. Hiperbilirubinemija nastane kadar je porušeno
ravnovesje med nastajanjem in izločanjem bilirubina zaradi nasle­
dnjih tem eljnih vzrokov (glej tudi sliko 2):
• povečano nastajanje nekonjugiranega bilirubina zaradi pove­
čanega razpada eritrocitov (hemolitična anemija),
• motena konjugacija bilirubina zaradi prirojenega pomanjkanja
ali odsotnosti UDP-glukuroniltransferaze (npr. Gilbertov sindrom)
ali zaradi nezrelosti tega encima (zlatenica pri novorojenčkih in
nedonošenčkih),
• zmanjšano hepatocelularno izločanje žolčnih sestavin zaradi
okvare hepatocitov in m otnje aktivnega transporta snovi v žolčne
kapilare (kanalikularna holestaza; na primer pri virusnem in
alkoholnem hepatitisu ali sepsi; glej tudi podpoglavji 2.2 in 2.3)
ali, redkeje, zmanjšano izločanje konjugiranega bilirubina zaradi
prirojenih motenj (npr. Dubin-Johnsonov sindrom),
• oviran tok žolča zaradi intra- in/ali ekstrahepatične holestaze
(glej spodaj).
Redko je iatrogeni vzrok (zdravila) za hiperbilirubinem ijo zmanj­
šano privzemanje nekonjugiranega bilirubina iz krvi v hepatocite.
Presnova in izločanje bilirubina ter razdelitev in diagnostika hiperbi-
lirubinem ij je podrobno opisano v poglavju Jetrni testi v Seminarjih
iz patološke fiziologije.
Holestaza je opredeljena kot okvara žolčnega toka zaradi ne­
posredne okvare hepatocitov (kanalikularna holestaza) ali pa
zaradi intra- in/ali ekstrahepatičnih strukturnih m otenj v žolčnih
izvodilih (duktularna holestaza). Poleg zlatenice so zato za hole-
stazo značilni tudi klinični znaki povezani z zmanjšanjem izločanja
soli žolčnih kislin (steatoreja, hemoragična diateza, srbež), konju­
giranega bilirubina (aholično blato in bilirubinurija) in holesterola
(hiperholesterolemija) v prebavila, lahko pa tudi drugi znaki zaradi
kronične okvare jeter (glej podpoglavje 2.3) ob osnovni bolezni jeter
ali kronični holestazi. Med funkcionalno pomembnejše posledice
motenj v nastajanju in izločanju sestavin žolča sodijo:
• motena prebava maščob (posledica je steatoreja) in absorbcije
vitamina K (posledica je hemoragična diateza zaradi koagulopa-
tije) zaradi motenega izločanja soli žolčnih kislin,
• biliarna ciroza jeter zaradi kronične holestaze,
• toksična okvara centralnega živčevja (kernikterus) pri nedo­
nošenčkih zaradi povišane koncentracije nekonjugiranega bili­
rubina v krvi. Vzrok je nezrelost glukuroniltransferaze in hkratna
 hemoliza (lahko tudi zaradi Rh inkom patibilnosti!) ter nezrelost
(T ) (+) ERITROCIT RAZPADE
mehanizmov aktivnega transporta bilirubina v žolčne kapilare.
Nekonjugirani bilirubin, ki se ne izloča z urinom, v primerjavi z
razmerami pri odraslih v večji meri prehaja skozi nezrelo krvno-
I
HEMOGLOBIN
možgansko pregrado. Ker se glukuroniltransferaza razvije šele
h globin
po porodu se več kot 95 odstotkov zdravih in normalnih otrok
HEM
rodi z "biokem ično" hiperbilirubinem ijo, 65 odstotkov pa jih ima
blago zlatenico. To je fiziološka zlatenica pri novorojenčkih, ki
|—► Fe:'
se praviloma pojavi tretji dan po porodu in izgine do enajstega BILIRUBIN
dne. Zdravimo jo s fototerapijo z m odro svetlobo, pri čemer se albumin
bilirubin pretvori v vodotopni fotoizom er in izloči v žolč.
BILIRUBIN-ALBUMiN
Pogosto in včasih tudi življenje ogrožajoče je tudi akutno vnetje
j— albumin
žolčnih izvodil (holangitis), ki nastane ob akutni zapori žolčevodov
z žolčnimi kamni! BILIRUBIN
O £
glukuronska mg
e » « -
kislina S *
O 2!
2.2 Akutna jetrna odpoved BILIRUBIN-GLUKURONID ► >

Do obsežne nekroze hepatocitov pride zaradi neposrednega N«

citotoksičnega delovanja ksenobiotikov (paracetamol, ogljikov
tetraklorid, ekstazi, zeliščna zdravila, strup zelene mušnice -
A m a n ita phalloides) ali zaradi interm ediatov in prostih radikalov, ki
nastajajo med njihovo biotransformacijo. Pogosto je neposrednim
toksičnim učinkom pridružena poškodba celic zaradi imunskega
odziva. Imunsko pogojen je tudi akutni virusni hepatitis (npr.
virus hepatitisa B). Akutna parenhimska jetrna okvara (atro phia
flava hepatis ) pri bolniku brez poprej znane jetrne bolezni lahko
vodi v hitro napredujočo (fulm inantno) akutno je trn o odpoved,
pri kateri v klinični sliki prevladujejo akutna hepatična (jetrna)
encefalopatija (glej podpoglavje 3.3) in sim ptom i zaradi obsežne
okvare hepatocitov, ki se kažejo z zlatenico in hemoragično
diatezo (zaradi koagulopatije). V serumu najdemo zelo povečano
aktivnost aminotransferaz, ki so indikator obsežne akutne nekroze
hepatocitov (glej poglavje Jetrni testi v Seminarjih). Ker imajo jetra
osrednji pomen v presnovni homeostazi vseh organskih sistemov
in pripadajo sistemu za nespecifično obram bo organizma, povzroči
fulm inantna jetrna odpoved globalno okvaro vseh organskih
sistemov, kar vodi v večorgansko odpoved in smrt. Je redka bolezen,
ki pa ima veliko umrljivost, če bolnikov ne zdravimo s presaditvijo
jeter.
Paracetamol (acetaminofen), ki je pogosto uporabljano in varno zdravilo
(terapevtski odmerek do največ 6 g/dan), je najpogostejši vzrok akutne
jetrne odpovedi, če ga zaužijemo v prekomernih odmerkih (> 12 g/dan).
Normalno se ga 90 % presnovi v jetrih v vodotopne sulfatne in glukuronidne
konjugate ter izloči z urinom. Preostali del se v jetrih presnavlja z mešanim
oksigenaznim kompleksom citokrom P-450. Pri tem nastaja toksični,
zelo reaktivni in elektrofilni intermediat, ki se ponavadi hitro konjugira
z glutationom v vodotopne netoksične spojine ter nato izloči v urinu. Ob
prekomernem odmerku se obe konjugacijski poti presnove zasičita, zato se
kopiči toksični intermediat, ki ireverzibilno poškoduje hepatocite. Zlasti so
ogroženi bolniki, ki imajo povečano aktivnost citokrom P-450, zmanjšano
kapaciteto konjugacije z glukuronsko kislino in sulfati ter zmanjšane
glutationske zaloge (npr. pri dolgotrajnem uživanju alkohola).
Akutna parenhimska jetrna okvara je značilna tudi za ishemični
hepatitis, ki nastane zaradi akutne hipoperfuzije jeter (hipoksi-
ja!). Najpogostejši vzrok je šokovno stanje katerekoli etiologije
("šokovna jetra"). Glede na zgradbo jetrnih acinusov so na drkula-
torne motnje najbolj občutljivi hepatociti cone 3, saj so najbolj
oddaljeni od aferentnih žil, v katerih je kri bogata s kisikom. Njihova
© < = M 5 0
°o S
_ , . ŽOLČ nT<
- z
© M -J
ČREVO
i
BLATO
Slika 2. Presnova bilirubina. S številkami so označeni možni mehanizmi
nastanka hiperbilirubinemije in zlatenice. Razlaga sheme je v besedilu.
Znak (+) pomeni povečanje, znak (-) pa zmanjšanje. * - Eritrociti v
fizioloških razmerah razpadejo le v vranici, v patoloških razmerah pa lahko
do razpada eritrocitov pride v vranici (zunajžilna hemoliza) kot tudi znotraj
žil (znotrajžilna hemoliza).
preskrba s kisikom je slabša tudi zaradi prilagoditve s povečanim
privzemanjem kisika v hepatocitih cone 1 in 2, v katerih se nahaja
veliko m itohondrijev in ki im ajo že norm alno intenzivno oksidativno
aktivnost (glej podpoglavje 1.1). Posledica obsežne nekroze hepato­
citov v coni 3 (centrilobularna nekroza) je velik porast koncentra­
cije aminotransferaz v serumu, kar oteži diferencialno diagnozo
z drugim i vzroki akutne jetrne odpovedi. Ker večina presnovnih in
drugih funkcij jeter poteka v manj prizadetem parenhimu jeter, ki
pripada conama 1 in 2, pri teh bolnikih ni takoj in pom em bno okvar­
jena sintezna, ekskretorna in detoksifikacijska funkcija jeter; koagu-
lopatija in hiperbilirubinem ija sta zmerni, jetrna encefalopatija pa
redko prisotna. Zato je ta motnja razmeroma benigna in se po iz­
boljšanju prekrvitve jeter v nekaj dneh popravi (cona 3 regenerira).
2.3 Kronična okvara jeter
Kronično uživanjealkohola je najpogostejši (60-70%) vzrokkronične
jetrne bolezni, ki jo funkcionalno opredeljujem o s postopnim
odpovedovanjem vseh je trn ih funkcij, patomorfološko pa sta
zanjo značilna kronični hepatitis z zmerno hepatocelularno okvaro
in/ali postopna jetrna fibroza s cirozo. Med pogostejšimi etiološkim i
dejavniki so še: kronični virusni hepatitis (npr. virusa hepatitisa B in
C), bolezni intra- in ekstrahepatičnih žolčnih izvodil (npr. sekundarna
biliarna ciroza zaradi kronične holestaze, avtoimunska primarna
biliarna ciroza) in primarna hemokromatoza.

229
 2.3.1 Patogeneza kronične alkoholne jetrne okvare
Ker je alkoholizem pogosta patologija v našem okolju,
alkoholna okvara jeter študentu služi kot vzorčni primer za tem eljno
razumevanje patogeneze kronične jetrne okvare. Mehanizmi, po
katerih etanol in njegovi presnovni produkti okvarijo hepatocite, so
nazorno opisani v poglavju Alkoholizem (glej učbenik Seminarji iz
patološke fiziologije). Ločimo štiri morfološko opredeljive oblike
alkoholne okvare jeter, ki delno sovpadajo tudi s funkcijskimi
spremembami v delovanju jeter in kliničnim i znaki:
• Maščobna metamorfoza ali steatoza. Temeljna sprememba,
ki vodi v maščobni preustroj jeter je neravnovesje (pozitivna
bilanca) med dobavo/nastajanjem trigliceridov in sposobnostjo
njihovega odstranjevanja iz jeter. Oksidacija etanola v jetrih, ki
poteka kot njegova dehidrogenacija, poveča razmerje NADH/
N A D \ kar deluje inhibitorno na p-oksidacijo maščobnih kislin in
ciklus trikarboksilnih kislin. Hkrati se v končni stopnji presnove
etanola v vseh tkivih acetat presnovi v acetil-CoA, ki pa ne more
vstopati v ciklus trikarboksilnih kislin (znižana koncentracija
oksaloacetata), zato se poveča sinteza triacilglicerolov. Temu
se pridruži še povečano sproščanje maščobnih kislin
maščevja zaradi neposrednih učinkov etanola ter zmanjšana
sposobnost sproščanja VLDL iz hepatocitov zaradi toksičnih
okvar citoskeleta z acetaldehidom. Histološko najdemo obsežno
kopičenje maščobnih mešičkov v hepatocitih. Te spremembe
so po pravočasnem prenehanju pitja alkohola reverzibilne,
ob kroničnem uživanju alkohola pa napredujejo v fibrozne
spremembe, najprej okoli centralnih ven. Alkoholna steatoza
je najpogosteje asimptomatična, lahko pa se kaže z napetostjo
v desnem zgornjem delu trebuha, povečanimi jetri, slabostjo in
bruhanjem.
V zadnjih letih ugotavljajo naraščanje nealkoholne zamaščenosti
(steatoze) jeter v razvitem svetu. Gre za klinično-patološki sindrom, pri
katerem maščobe (trigliceridi) v sicer povečanih jetrih presežejo 5 % teže
organa. Večina bolnikov je brez težav. Najpom em bnejši dejavnik, ki sproži
nastanek nealkoholne steatoze, je m etabolni sindrom (debelost, sladkorna
bolezen tip 2, hipertrigliceridemija, znižana serumska raven HDL in
arterijska hipertenzija), njen nastanek pa sprožijo tudi prehitro hujšanje,
stradanje in popolna parenteralna prehrana. Nealkoholna steatoza jeter
lahko napreduje v steatohepatitis, fibrozo in tudi jetrno cirozo,
predvidevajo da bo v prihodnje postala p o m e m b e n etiološki dejavnik
kronične je trne okvare. M ehanizm e, ki vodijo v vnetno poškodbo jeter,
povezujejo z oksidativnim stresom in posledično lipidno peroksidacijo ter
s prekom erno tvorbo citokinov.
• Alkoholni hepatitis se kaže kot obsežna nevtrofilna infiltracija
zlasti okoli nabreklih, degenerativno spremenjenih in nekrotičnih
hepatocitov. Hujšo obliko akutnega alkoholnega hepatitisa spre­
mljajo bruhanje, izguba apetita, zlatenica (kanalikularna holesta-
za), jetrna encefalopatija (glej podpoglavje 3.3) in drugi sistemski
znaki (vročina, levkocitoza).
• Fibroza (razraščanje veziva) in
• alkoholna ciroza (glej spodaj), ki jo običajno spremlja groboka-
pljična steatoza, lahko pa tudi kronični hepatitis ali ponavljajoči
zagoni hepatitisa. Ne glede na vzrok so osrednji patogenetski
procesi, ki vodijo v razvoj ciroze:
• trajne ali ponavljajoče se poškodbe (degeneracija) jetrnega
parenhima, ki jim sledi celjenje
• z vozličasto regeneracijo parenhima (nastajanje nodusov)
in
• s postopno fibrozo ter reorganizacijo žilne mikroarhitek-
ture v jetrih.
230
Značilen proces pri fibrozi je postopno preoblikovanje izvencelič-
nega matriksa (veziva), pri čemer imajo osrednjo vlogo aktivirane
naj
jetrne zvezdaste celice. Slednje izločajo in aktivirajo več vrst meta-
loproteaz, ki razgrajujejo normalen izvencelični matriks, hkrati pa so
glavni vir novega kolagena, ki postane prevladujoča kom ponenta
veziva pri fibrozi. Sledi prekomerno in neenakomerno odlaganje
veziva na neobičajnih lokacijah v jetrih. Fibroza je reverzibilna, zato
se pri zdravljenju kronične jetrne bolezni v ta namen preizkušajo
številna nova zdravila. Ta proces utegne postati reverzibilen tudi s
posegi v molekularne mehanizme nastajanja veziva in ne samo v
specifične vzroke te bolezni. Proces aktivacije zvezdastih celic, ki
vključuje njihovo pospešeno proliferacijo na neobičajnih mestih, fe-
notipsko preobrazbo iz lipocitnih celic v m iofibroblastom podobne
celice in povečano kapaciteto za tvorbo novih sestavin izvencelič-
nega matriksa, sprožijo:
• vnetni citokini (TNF, IL-1), ki nastajajo v levkocitih pri kronič­
nem vnetju (hepatitis),
• citokini in rastni dejavniki (zlasti transformirajoči rastni dejavnik
P;TGF-P), k ijih izločajo aktivirane celice v jetrih (hepatociti, Ku-
pfferjeve celice, endotelijske celice),
iz
• neposredna aktivacija s toksini (npr. acetaldehid, ki je interme-
diat razgradnje etanola) in produkti lipidne peroksidacije.
Za aktivacijo Kupfferjevih celic in drugih vnetnih celic so zlasti
pom em bne črevesne bakterije in njihovih sestavine (endoto-
ksini), ki zaradi povečane prepustnosti stene prebavil ob okvari
enterocitov (toksičen učinek etanola) prek splanhnične cirkulacijo
prihajajo v jetra!
Končno in pretežno ireverzibilno obliko kronične jetrne okvare
imenujemo ciroza. Zanjo so značilni mrežasti septumi vezivnega
tkiva, ki povezujejo fibrozno spremenjena periportalna in pericen-
tralna področja in obkrožajo skupke preostalih hepatocitov, ki v
poskusu regeneracije tvorijo vozliče (nodule). Za alkoholno cirozo
so značilni majhni vozliči, zato tudi izraz mikronodularna ciroza.
Jetra se skrčijo in postanejo majhna.
zato
3 Posledice motenj v delovanju jeter pri jetrni cirozi
Ciroza jeter se, zlasti v primeru dekompenzacije, pokaže z značilnimi
znaki zaradi zmanjšane funkcije hepatocitov in sprememb v
cirkulaciji. V cirotično spremenjenih jetrih se pogosteje razvije tudi
primarni jetrnocelični karcinom.
Posledice hepatocelularne okvare so:
• presnovne nenormalnosti, ki se kažejo na ravni glukostaze,
• m otnje v sintezi plazemskih beljakovin (hipoalbuminemija,
koagulopatija),
• m otnje detoksifikacijske sposobnosti jeter (npr. hiperamonie-
mija in posledična encefalopatija; glej spodaj) in motena bio-
transformacija zdravil, ter
• m otnje v ekskrecijski funkciji jeter (zlatenica; glej zgoraj).
Posledice sprememb v cirkulaciji so:
• portalna hipertenzija in njene neposredne posledice
• ascites
• hepatorenalni sindrom (glej poglavje Akutno popuščanje
ledvic v Seminarjih)
• pljučna hipertenzija zaradi portosistemskih šantov (glej spodaj) in
hiperkinetičnega krvnega obtoka (povečan minutni volumen srca
zaradi vazodilatacije splanhničnih arteriol), ki v pljučnem obtoku
spodbujajo nastajanje vazokonstriktornih mediatorjev, in
 hepatopulm onalni sindrom, kjer najdem o m očno razširitev pljučnega
žilja v bazalnih delih pljuč, ki je posledica povečanega dotoka
vazodilatatornih snovi iz splanhničnega področja v sistemski obtok
m im o jeter (portosistemski šanti). Posledica je pljučni šant, bolezen pa
se kaže s cianozo, hudo hipoksemijo in dispnejo, ki se pri pokončnem
položaju še poslabšajo (posebnost!).
Za nastanek vseh znakov, ki so posledica sprememb v cirkulaciji,
je pom em bno povečano nastajanje vazodilatatornih snovi v
splanhničnem področju (glej tudi podpoglavji 3.1 in 3.2), kar je
značilnost jetrne ciroze!
3.1 Portalna hipertenzija
Portalno hipertenzijo označuje trajno zvišanje tlaka v portalni veni
in odraža zvišan gradient tlakov med portalno veno in spodnjo veno
kavo. V 90 % primerov je portalna hipertenzija intrahepatična
sinusoidalna, njen poglavitni vzrok pa je jetrna ciroza. Glede na
mesto nastanka ločimo še prehepatično (npr. tromboza portalne
vene) in posthepatično (npr. desnostransko srčno popuščanje,
tromboza spodnje vene kave, Budd-Chiarijev sindrom) portalno
hipertenzijo.
Portalna hipertenzija je posledica zvišanega upora v jetrih ter
povečanega pretoka v portalni veni (glej tudi podpoglavje 1.2).
Začarani krog portalne hipertenzije, ki je zaradi zapletov (glej
spodaj) najpogostejši vzrok smrti bolnikov s cirozo, začenja zvišan
upor v jetrih. Upor v jetrnih sinusoidih zvišujejo:
• Mehanski (anatomski) dejavniki, ki povzročajo obstrukcijo si-
nusoidov ter ožijo prostornino sinusoidov, so posledica:
• razrasti veziva in preustroja jeter pri cirozi zaradi rastnih dejav­
nikov, k ijih izločajo aktivirane celice v jetrih (glej zgoraj),
• kapilarizacije sinusoidov, ki postanejo manj fenestrirani, in
• povečanja volumna hepatocitov zaradi steatoze ali celičnega
edema.
• Zvišan vaskularni tonus sinusoidov (funkcionalna kompo­
nenta), ki je posledica aktivacije endotelijskih in zvezdastih celic
s hum oralnimi dejavniki (citokini) iz poškodovanih jeter (glej
zgoraj). V aktiviranih endotelijskih celicah prevlada sinteza vazo-
konstriktornih spojin nad sintezo vazodilatatornih spojin, zaradi
česar se m iofibroblastno spremenjene zvezdaste celice močneje
krčijo, sinusoidi se skrčijo, zveča se upor in zviša portalni tlak. Oce­
njujejo, da je zvišan vaskularni tonus odgovoren za 30 % zvišanja
portalnega tlaka (zlasti v precirotičnem stadiju bolezni). Ker gre
za funkcionalno (reverzibilno) motnjo, postaja pomembna tarča
medikamentoznega zdravljenja.
Povečan pretok v jetrih je posledica splanhnične arteriolodilata-
cije, zaradi česar se portalna hipertenzija stopnjuje. Obratno kot
v jetrih se v endotelijskih celicah splanhničnih arteriol zviša sinteza
vazodilatatorjev (dušikov oksid, prostaciklin), gladke mišične celice
pa postanejo manj odzivne na vazokonstriktorje. Pomen pri tem
pripisujejo različnim humoralnim dejavnikom, ki nastajajo v mikro-
cirkulaciji in intersticiju prebavil in povzročajo okvaro enterocitov,
zaradi česar se poveča prepustnost stene prebavil. Translokacija
bakterij in njihovih sestavin (DNA, lipopolisaharidi) v kri povzroča
endotoksemijo, ki je zaradi spodbujanja sproščanja vnetnih media-
torjev pom em ben aktivator endotelijskih celic. Okvara jeter (retiku-
loendotelijska disfunkcija) in portalna hipertenzija (portosistemski
šanti) prispevata k endotoksemiji in nadaljnji aktivaciji endotelijskih
celic - začarani krog je sklenjen. Posledica povečane prepustnosti
stene prebavil in prehajanja bakterij in endotoksinov so tudi pogosti
spontani bakterijski peritonitisi pri bolnikih z jetrno cirozo in asci-
tesom.
Najpomembnejše posledice portalne hipertenzije so:
• Odprtje portosistemskih kolateral in nastanek varic. Dvig tlaka
v portalni veni nad 12 mm Hg povzroči razširitev em brionalnih
venskih povezav (portosistemskih anastomoz oz. šantov)
in preusmeritev krvi iz portalne vene m im o jeter v spodnjo
veno kavo. Kljub od prtju kolateral pa se portalni tlak ne zniža.
Klinično so najpomembnejše gastroezofagealne kolaterale, ki se
razvijejo v submukozne varice, iz katerih lahko bolnik zakrvavi.
Portalna hipertenzija z razvitimi portosistemskimi anastomozami
omogoča preusmeritev številnih nevroaktivnih snovi iz prebavil
mim o jeter v sistemsko cirkulacijo in možgane, kar pom em bno
prispeva k jetrni encefalopatiji in njenem akutnem poslabšanju
(glej podpoglavje 3.3). Zvišana raven rastnih dejavnikov pri
portalni hipertenziji sproži proces angiogeneze, ki je tudi delno
odgovorna za nastanek varic in cirkulatornih sprememb, zato pri
zdravljenju že preizkušajo nova antiangiogena zdravila.
• Kongestivna splenomegalija s hipersplenizmom, kar povzroča
zunajžilno hem olitično anemijo in trom bocitopenijo (hemoragič­
na diateza!).
• Portalna hipertenzija je tudi ključna za začetek nastajanja
ascitesa pri jetrni cirozi in določa mesto (peritonealni prostor)
prestopanja tekočine iz žil.
3.2 Ascites
Ascites je prosta tekočina v peritonealni votlini. Gre za tekočino (pri
cirozi jeter običajno transudat) z razmeroma nizko koncentracijo
beljakovin (< 30 g/L, predvsem albumin) in posameznimi
mezotelijskimi celicami in m ononuklearnim i levkociti. Ascites
nastaja pri bolniku z je trn o cirozo postopno več tednov in se
praviloma pojavi pred perifernimi edemi (v nasprotju z ascitesom
drugih etiologij, na prim er ob srčnem popuščanju). Pri nastanku
ascitesa so pom em bni:
• Fizikalni dejavniki, med katerimi so ključne spremembe v
Starlingovih silah v sinusoidih in splanhnični mikrocirkulaciji.
V sinusoidih se zaradi povečanega hidrostatskega tlaka (glej
mehanizem nastanka portalne hipertenzije), ki je ob veliki
prepustnosti stene sinusoidov glavna sila, ki določa filtracijo,
poveča transsinusoidalna filtracija tekočine v Dissejeve prostore.
Tekočina se sprva izloča iz jeter s povečanim pretokom limfe
skozi torakalni duktus, ko pa je presežen prag največjega pretoka
skozenj (20 L/dan), začne tekočina prestopati iz jeter preko
Glissonove kapsule neposredno v peritonealno votlino. To je
glavni vir album inov v ascitesu. Do povečanja hidrostatskega
in znižanja onkotskega tlaka (hipoalbum inem ija) pride tudi v
splanhničnih kapilarah, zaradi česar se poveča neto filtracija
v intersticij črevesa (edem); le-ta se slabo prilagaja na povečan
volumen tekočine, zato slednja prehaja v peritonealno votlino, ko
je presežen maksimalni pretok lim fne drenaže.
• Nevrohumoralni dejavniki, s katerimi razložimo trajno obna­
vljanje in nastanek velikega volumna ascitesa. Po vazodilatacij-
ski teoriji je za vzdrževanje ascitesa ključna dilatacija splanh­
ničnih arteriol zaradi povečane koncentracije vazodilatatornih
snovi v splanhničnem področju. To zniža sistemski periferni
231
 upor in arterijski (perfuzijski) tlak. Čeprav je za razvito cirozo
jeter z ascitesom značilna hipervolemija, nekateri menijo, da v
začetku k znižanju arterijskega tlaka prispeva tudi hipovolem i-
ja zaradi povečane filtracije znotrajžilne tekočine v peritonealni
prostor. Zaradi zmanjšane prekrvitve ledvic se aktivira sistem re-
nin-angiotenzin-aldosteron (sekundarni hiperaldosteronizem),
ki povzroči zadrževanje soli in vode. Zmanjšana je tudi razgradnja
aldosterona v cirotično spremenjenih jetrih. Zmanjšan arterijski
tlak spodbudi prek baroreceptorjev tudi neosmotsko izločanje
antidiuretičnega hormona (ADH), kar dodatno prispeva k za­
drževanju vode v telesu (pogosto ugotovim o hiponatriem ijo) in
nastanku ascitesa. Ker sta z napredovanjem jetrne okvare splanh-
nična arteriolodilatacija in s tem zmanjšan sistemski periferni
upor vse bolj izražena, kompenzacijski mehanizmi zadrževanja
soli in vode v telesu niso učinkoviti pri vzdrževanju normalnega
arterijskega tlaka. Zato se aktivacija teh mehanizmov vzdržuje,
ascites pa lahko narašča do skrajnega volumna peritonealne
votline (tenzijski ascites).
3.3 Jetrna encefalopatija
Jetrna (hepatična) encefalopatija (JE) je reverzibilna motnja
zavesti pri akutnem in kroničnem odpovedovanju jeter, ki se
klinično kaže z različnimi znaki (plahutajoči tremor, m otnje v kon­
centraciji, časovna dezorientiranost) in stopnjami (somnolenca in
v najhujši obliki koma). Te m otnje nastanejo zaradi presnovnega
učinka okvarjene detoksifikacijske sposobnosti jeter na osrednji
živčni sistem (za podrobnejši opis glej poglavje M otnje zavesti). Pri
tem izpostavljajo več med sabo povezanih mehanizmov, katerih re­
lativni pomen še ni docela opredeljen:
• Nevrotoksičnost amoniaka (NH3), ki ga tvorijo bakterije v
črevesu iz dušikovih spojin, nastaja pa tudi drugje v telesu pri raz­
gradnji proteinov (katabolizem v mišicah) in presnovi aminokislin
(v enterocitih iz glutamina). Zdrava jetra ga pretvorijo v sečnino, ki
se izloča z urinom. Prirojene presnovne m otnje v ciklusu sečnine
so najpogosteje vzrok JE pri otrocih. Stopnja m otnje zavesti ni
vedno sorazmerna stopnji zvišanja koncentracije NH3 v krvi! Med
pomembnejše toksične učinke NH3v možganih štejemo:
• povečana prepustnost krvnomožganske pregrade,
• povečana celična osmolarnost (glej spodaj),
• zaviranje nastajanja ekscitatornih in inhibitornih postsinaptič-
nih akcijskih potencialov,
• spremenjena presnova ekscitacijskih nevrotransm itorjev (glej
spodaj),
• oksidativni stres (poškodba nekaterih RNK, ki so ključne za de­
lovanje nevrotransmitorjev) in
• zaviranje energetskih presnovnih procesov (glej spodaj).
• Druge nevrotoksične snovi, ki povečajo toksičnost NH3. Te snovi
nastanejo pri razgradnji aminokislin v črevesju; npr. oksindol (iz
triptofana) in merkaptani, ki vsebujejo žveplo, ali pa so produkt
normalne endogene presnove (npr. kratkoverižne maščobne
kisline).
• Zmanjšano razmerje med ekscitacijskimi in zaviralnimi ne-
vrotransmitorji v možganih. Am oniak v možganih spremeni
presnovo in zmanjša količino glutamata in aspartata, ki sta
glavna ekscitacijska nevrotransmitorja. Zaradi neučinkovite raz­
gradnje v okvarjenih je trih je v krvi zvišana koncentracija gama-
232
aminomaslene kisline (GABA), ki nastaja z bakterijsko razgra­
dnjo beljakovin v črevesu. GABA je sicer glavni zaviralni nevro-
transm itor v možganih. Pri JE se poveča njeno prehajanje skozi
krvnomožgansko pregrado, zveča se število receptorjev za GABA
na postsinaptičnih nevronih in njihova občutljivost. V možganih
se kopičijo lažni nevrotransmitorji (npr. oktopamin), ki tudi na­
stajajo z bakterijsko razgradnjo beljakovin v črevesu in zasedejo
receptorska mesta na živčnih celicah ter preprečijo vezavo fiziolo­
škim nevrotransmitorjem. Povečan je transport aromatskih ami­
nokislin (tirozin, fenilalanin, triptofan) skozi krvnomožgansko
pregrado v možgane, kjer se poveča sinteza serotonina (delno
zaviralni delno ekscitacijski nevrotransmitor, odvisno od tipa re­
ceptorjev) iz triptofana in oktopam ina (lažni nevrotransmitor) iz
tirozina.
K povečanemu prehodu aromatskih aminokislin skozi krvnomožgansko
pregrado v možgane prispeva zmanjšana plazemska koncentracija razve­
janih aminokislin (valin, levcin, izolevcin), saj imajo aromatske in razveja­
ne aminokisline skupni prenašalec v krvnomožganski pregradi. Zato pri
zdravljenju JE danes že preizkušajo infuzije različnih mešanic razvejanih
aminokislin.
• Zaviranje energetskih presnovnih procesov v možganih zaradi
hiperamoniemije. Amoniak zavira a-ketoglutarat-dehidrogenazo
in tako zavira pretvorbo a-ketoglutarata v sukcinat (zavira reakcije
ciklusa trikarboksilnih kislin) ter zmanjša oksidativno fosforilacijo
(sintezo ATP). Ob hudi jetrni okvari je zaradi motene glukoneoge-
neze in glikogenolize lahko prisotna tudi hipoglikemija. Celice
živčevja pridobivajo v norm alnih presnovnih razmerah potrebno
energijo praktično le z oksidativno razgradnjo glukoze do ogljiko­
vega dioksida in vode (glej poglavje Stradanje).
• Možganski edem je tudi posledica hiperam oniem ije in je
pom em ben mehanizem nastanka akutne JE zlasti pri akutni
odpovedi jeter. Zaradi herniacije možganskega debla je lahko že
v nekaj urah vzrok smrti pri 50 % bolnikov s fulm inantno jetrno
odpovedjo! Zlasti so prizadeti astrociti, v katerih NH3 aktivira glu-
tam in-sintetazo in se presnavlja v glutam in, ki zveča znotrajcelič-
no osmolarnost (toksični celični edem).
K možganskemu edemu prispevajo tudi 1) povečano izražanje vodnih
kanalčkov (akvaporin-4) v astrocitih, 2) vazodilatacija zaradi povečane
sinteze dušikovega oksida v možganih (intersticijski edem) in 3) povečana
neselektivna prepustnost krvnomožganske pregrade, kar možgane izpo­
stavi tudi številnim nevrotoksičnim snovem, ki normalno možganov ne
dosežejo.
Pri kronični jetrni okvari je pom em ben dejavnik tudi preusmeritev
zgoraj naštetih nevroaktivnih snovi iz prebavil m im o jeter v sistem­
sko cirkulacijo in možgane zaradi portalne hipertenzije z razvitimi
portosistemskimi anastomozami. Pri bolnikih, pri katerih najpogo­
steje najdemo ponavljajočo (recidivantno) ali celo progresivno
kronično JE, se encefalopatija poslabša že ob
• sicer (za zdravega posameznika) normalnem vnosu beljakovin
s hrano,
• krvavitvi v prebavila (obremenitev z beljakovinami iz krvi) in
• povečanem katabolizmu v mišicah zaradi sistemske okužbe
(sepsa!).
JE se poslabša tudi pri bolnikih, ki jih zaradi kroničnih posledic hude
portalne hipertenzije (pogoste krvavitve iz varic, ponavljajoči tenzijski
ascites) zdravimo z vstavitvijo obvoda med portalno veno in spodnjo votlo
veno (transjugularni intrahepatični portosistemski šant -TIPS), s čimer sicer
prehodno zmanjšamo portalno hipertenzijo obenem pa dodatno preusme­
rimo nevroaktivne snovi mimo jeter v sistemsko cirkulacijo in možgane. JEje
ob popolni ozdravitvi akutne jetrne odpovedi ali po uspešni transplantaciji
jeter reverzibilna motnja.
4 Izpitne teme
• Katere so značilnosti funkcionalno heterogenih področij jetrnega
acinusa?
• Opredelitev zlatenice. Kateri so možni mehanizmi nastanka
hiperbilirubinemije?
• Kaj je holestaza? Katere so funkcionalno pomembnejše posledice
m otenj v nastajanju in izločanju sestavin žolča?
• Naštej najpogostejše vzroke akutne jetrne odpovedi in bistvene
značilnosti akutne jetrne okvare. Pojasni ishemični hepatitis.
• Pojasni patogenetsko ozadje morfološko opredeljivih oblik
alkoholne okvare jeter.
• Naštej najpomembnejše posledice m otenj v delovanju jeter pri
jetrni cirozi.
• Kakšen je mehanizem nastanka portalne hipertenzije in katere so
njene najpomembnejše posledice?
• Opredeli ascites in opiši mehanizem njegovega nastanka. Kako
razložimo trajno obnavljanje in nastanek velikega volumna
ascitesa?
• Opredeli je trn o encefalopatijo. Naštej pomembnejše mehanizme
nastanka JE. Kateri je najpomembnejši vzrok zgodnje smrti pri
akutno nastali JE?

5 Viri
Arroyo V. Pathophysiology, diagnosis and trea tm en t of ascites in cirrhosis.
Ann Hepatol. 2002; 1(2): 7 2 -9 .
Bataller R, Brenner DA. Liver fibrosis. J Clin Invest. 2005; 115(2): 2 0 9 -1 8 .
B utterw orth RF. Hepatic encephalopathy. Alcohol Res Health. 2003; 27(3):
2 4 0 -6 .
Cardenas A, Gines P. Pathobiology, Evaluation, and Treatm ent. In: Portal
Hypertension. Sanyal, AJ, Shah, VH (Eds), Hum ana Press 2005.
Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo
J. Harrison's Principles o f Internal M edicine. Volum e II. 17th ed. The
McGraw-Hill Companies; 2008.
Gawrieh S, Opara EC, Koch TR. Oxidative stress in nonalcoholic fatty liver
disease: pathogenesis and antioxidant therapies. J Investig M ed. 2004;
52(8): 5 0 6 -1 4 .
Gôrg B, Qvartskhava N, Keitel V, et al. A m m onia induces RNA oxidation in
cultured astrocytes and brain in vivo. Hepatology. 2008.
Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D. Interna medicina. Tretja izdaja. Založba
Littera Picta, Ljubljana; 2005: 5 6 5 -6 2 8 .
Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran pathologic basis of disease.
7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2 0 0 5 :7 9 8 -9 2 7 .
M cPhee SJ, Ganong WF. Pathophysiology o f Disease: An In troduction to
Clinical Medicine. 5th e d .T h e McGraw-Hill Companies; 2 0 0 6 :3 8 9 -4 2 9 .
N eum an MG. Cytokines - central factors in alcoholic liver disease. Alcohol
Res Health. 2003; 27(4): 3 0 7 -1 6 .
Rama Rao, KV, Norenberg, MD. A quaporin-4 in hepatic encephalopathy.
M e tab Brain Dis. 2007; 2 2 :2 6 5 -7 5 .
Runyon BA. Ascites and spontaneous bacterial peritonitis. In: Sleisenger and
Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology/D iagnosis/
Treatm ent. Feldman, M, Friedman, LS, Brandt, LJ (Eds), WB Saunders,
Philadelphia; 2006.
Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, et al. Peripheral arterial vasodilation
hypothesis: A proposal for the initiation o f renal sodium and water
retention in cirrhosis. Hepatology. 1988; 8 :1151 - 7 .
Seeto RK, Fenn B, Rockey DC. Ischemic hepatitis: clinical presentation and
pathogenesis. Am J M ed. 2000; 1 0 9 :1 0 9 -1 3 .
Smith LH, Their SO. Pathophysiology: The Biological Principles of Disease. WB
Saunders Company; 1 9 8 1 :1 6 9 0 -7 4 4 .

233
234
 ŽOLČNI KAMNI
Janez Sketelj

1 Uvod in opredelitev 236

2 Holesterolni žolčni kamni 236
2.1 Promet in bilanca holesterola v telesu 236
2.2 Izločanje holesterola iz hepatocitov v žolč 236
2.3 Holesterolno nasičenje žolča 236
2.4 Kristalizacija holesterola, žolčnikov mulj, žolčni kamni 237
2.5 Začarani krog nastanka holesterolnih žolčnih kam nov 237
2.6 Dejavniki in m ehanizm i, ki povečajo nevarnost za nastanek žolčnih kam nov 237
2.6.1 Estrogeni - ženski spol 237
2.6.2 Nosečnost 238
2.6.3 Debelost, spremljana z obdobji naglega hujšanja 238
2.6.4 Starost 238
2.6.5 Poškodbe hrbtenjače 238
2.6.6 Dolgotrajna popolna parenteralna prehrana 238
2.6.7 D edno nagnjenje 238
3 Pigmentni žolčni kamni 238
3.1 Črni pigm entni kamni 238
3.2 Rjavi pigm entni kamni 238
4 Izpitne te m e 239
5 Viri 239

235
 1 Uvod in opredelitev
Žolč je izloček hepatocitov, ki nastane z aktivnim prenosom
nekaterih sestavin žolča iz hepatocita v žolčno kapilaro, čemur sledi
prestop vode in elektrolitov, sestava žolča pa se nato še spreminja
z izločanjem ali absorpcijo elektrolitov in vode v žolčnih vodih in
žolčniku. Glavne sestavine žolča poleg vode in elektrolitov so soli
žolčnih kislin (67 %), fosfolipidi (lecitin) (22 %), holesterol (4 %),
beljakovine (4 %) in bilirubin-glukuronid (<1 %). Poleg tega da
je žolč prebavni sok, nujen za prebavo maščob, omogoča tudi
izločanje dveh močno hidrofobnih snovi, to je holesterola in
bilirubina, iz telesa. V posebnih razmerah se ti slabo vodotopni
snovi v žolču lahko oborita. Žolčni kamni so skupki oborin
nevodotopnih sestavin žolča. V razvitih državah zahodne poloble
so ti najpogosteje sestavljeni pretežno (> 70 %) iz holesterola
(čisti ali mešani holesterolni kamni), ki jih najdemo pri okrog
80 % bolnikov s žolčnimi kamni, redko pa pretežno iz kalcijevega
bilirubinata (pigmentni kamni).
2 Holesterolni žolčni kamni
2.1 Promet in bilanca holesterola v telesu
Holesteroljesestavinaceličnih membran vsehcelicčlovekainživaliin
izvorna molekula za steroidne hormone. Policikličnega steranskega
jedra molekule holesterola človekov organizem ne more razgraditi,
zato mora za vzdrževanje ničelne bilance holesterola iz telesa
izločiti enako količino holesterola, kot ga pridobi s hrano in sintezo,
bodisi kot sam holesterol bodisi delno kemično spremenjenega.
Večino ga izločimo z žolčem skozi črevo, en del po predhodni
pretvorbi v žolčne kisline. Nekaj holesterola se v endokrinih žlezah
pretvori v steroidne hormone, ki se po konjugaciji v jetrih izločijo
z urinom. Tako se povprečno izgubi skoraj 1 g holesterola na dan,
ki ga nadomesti holesterol, ki se sintetizira v telesu iz acetil-CoA
(ključni regulatorni encim je hidroksimetilglutaril-CoA-reduktaza),
in v manjši meri holesterol iz hrane. Sinteza holesterola poteka
večinoma v je trih in črevesu, manjšo sposobnost sinteze pa imajo
tud i druge celice. Holesterol po krvi kroži med jetri, črevesom in
drugim i tkivi kot sestavina plazemskih lipoproteinov (glej seminar
Hiperlipoproteinem ije).
2.2 Izločanje holesterola iz hepatocitov v žolč
Holesterol v plazmalemi in znotrajceličnih membranah hepatocita
sestavlja zalogo (angl. pool) holesterola v hepatocitu.Ta zaloga se
nenehno polni in prazni. Polni se s holesterolom, kije bil sintetiziran v
hepatocitu, in s tistim , ki so ga v jetra prinesli plazemski lipoproteini
bodisi iz hrane (ostanki hilom ikronov) ali iz tkiv (HDL-2, IDL, LDL).
Prazni se z vgrajevanjem holesterola v lipoproteine, ki jih hepatocit
izloča v plazmo (VLDL), in prek žolča, ki se izloča v žolčno kapilaro
in prek žolčnih izvodil v črevo. V žolč se holesterolno steroidno
jedro izloča v dveh oblikah: del se ga najprej pretvori v žolčne
kisline, del se izloča nespremenjen. V hepatocitu nastanejo po
hidroksilaciji holesterola (encima holesterol-7-alfa-hidroksilaza in
holesterol-12-alfa-hidroksilaza) primarne žolčne kisline (holna
in henodeoksiholna kislina). Te se takoj konjugirajo z glicinom
ali tavrinom . Njihove skupine -COOH so pri pH telesnih tekočin
popolnom a ionizirane, zato žolčne kisline v žolču in telesnih
tekočinah obstajajo kot soli, predvsem natrijeve, in jim pravim o soli
236
žolčnih kislin. V črevesu jih bakterije en del kemično spremenijo
in nastanejo sekundarne žolčne kisline (deoksiholna in litoholna)
oziroma njihove soli. Pretežni del soli prim arnih in sekundarnih
žolčnih kislin se v ileumu aktivno absorbira v kri, od koder jih jetra
aktivno absorbirajo in ponovno izločijo v žolč, to je enterohepatični
obtok soli žolčnih kislin. Tako njihove molekule med vsakim
obrokom v tem obtoku nekajkrat zakrožijo, na dan 5 do 10-krat,
pri čemer se jih 10-20 % izgubi, ker se ne absorbirajo in se izločijo
z blatom. Molekule soli žolčnih kislin imajo vse polarne skupine
obrnjene na isto stran glede na ravnino nepolarnega steroidnega
jedra molekule. Zato je ploščata molekula žolčne kisline na eni strani
polarna, na drugi pa nepolarna. Čim te molekule v vodni raztopini
presežejo določeno koncentracijo, se začno združevati v valjaste
micele, tako da so nepolarne strani molekul obrnjene navznoter,
polarne pa navzven proti vodni fazi.
Tem eljne sestavine žolča, kot so soli žolčnih kislin, holesterol, fosfolipidi
in bilirubin, se prek plazm alem e hepatocita v žolčno kapilaro prenesejo
s specifičnimi beljakovinskimi prenašalci z aktivnim transportom (ABC
prenašalci). Moč tega prenosa je uravnavana prek sprem em b genskega
izražanja prenašalcev.
V žolč se nato holesterol sprosti kot sestavina membranskih
mešičkov, ki se stalno luščijo iz hepatocitove plazmaleme v svetlino
žolčne kapilare, verjetno pod vplivom soli žolčnih kislin, ki imajo
detergentske lastnosti. Mešički vsebujejo poleg holesterola še fos-
folipide (lecitin). Glavni dejavnik, ki določa intenziteto izločanja
holesterola v žolč, je množina holesterola v holesterolni zalogi
v hepatocitu: vse spremembe, ki povečujejo zalogo, spodbudijo
izločanje holesterola, in obratno.
2.3 Holesterolno nasičenje žolča
V žolčni kapilari je koncentracija soli žolčnih kislin tako visoka, da
takoj nastanejo micele. Dokler jih sestavljajo samo soli žolčnih
kislin, so to enostavne micele. Te omogočijo, da se lipidne sestavine
(holesterol in fosfolipidi) iz plazmalemskih mešičkov, ki se luščijo
v žolčno kapilaro, raztopijo v vodni raztopini tako, da se vgradijo v
micele - nastanejo mešane micele. Dokler je izločanje soli žolčnih
kislin iz hepatocita bolj obilno kot izločanje holesterola v mešičkih,
se bo ves holesterol raztopil v micelah. Takrat je žolč holesterolno
nenasičen, kar je značilno za zdrave ljudi. Pogosto pa se tudi pri
zdravih ljudeh (pri okrog 50 % med nočnim postom) za kratek
čas zgodi, da izločanje holesterola v žolčno kapilaro preseže
izločanje soli žolčnih kislin. Tedaj je micel premalo, da bi se v njih
lahko raztopil ves holesterol iz membranskih mešičkov. Nastane
holesterolno prenasičen žolč. Za tak žolč je značilno, da v njem
membranski mešički ostanejo in se njihova sestava spremeni. Ker
so fosfolipidi bolj top ni v micelah soli žolčnih kislin kot holesterol,
v prim eru pom anjkanja micel preostanejo mešički, v katerih se je
koncentracija holesterola povečala, saj se je iz njih od topilo več
fosfolipidov kot holesterola. Taki membranski mešički so nestabilni
in se združujejo v večslojne membranske mešičke, bogate s
holesterolom. Iz teh mešičkov se lahko začne holesterol izločati
v obliki kristalov. Za ljudi, ki so nagnjeni k žolčnim kamnom, je
značilna dolgotrajna prisotnost holesterolno prenasičenega žolča
(litogeni žolč).
2.4 Kristalizacija holesterola, žolčnikov mulj, žolčni kamni acijo, nastajanje kristalov holesterolovega monohidrata v žolčniku
in nastanek žolčnikovega mulja. Drugič, holesterol iz prenasičene-
Kristalizacija holesterola iz večslojnih mešičkov (nastanek krista­
ga žolča se pospešeno vgrajuje tudi v sarkolemo gladkih mišičnih
lov holesterolovega monohidrata) poteka v posebnih razmerah
celic v steni žolčnika in zmanjšuje njihovo sposobnost krčenja. Zato
v žolčniku, kjer se žolč zaradi absorpcije tekočine močno zgosti.
povzroči zmanjšano motiliteto žolčnika.
Za začetek kristalizacije so potrebna kristalizacijska jedra, okrog
Normalno se v obdobju nočnega posta žolčnik napolni z žolčem
katerih raste kristal tako, da se pridružujejo nove m olekule hole­
in se v njem nabere skoraj vsa zaloga soli žolčnih kislin. Ob prvem
sterola, ki prestopajo iz mešičkov. Temu procesu pravimo nuklea-
obroku se žolčnik izprazni, saj pride pod vplivom predvsem ho-
cija. Kot kristalizacijska jedra za holesterolov m onohidrat v žolčniku
lecistokinina iz stene tankega črevesa do kontrakcij mišic v steni
delujejo nekatere beljakovine v žolču - to so pronukleacijski dejav­
žolčnika in relaksacije Oddijevega sfinktra. Ob zmanjšani m otilite-
niki kot npr. glikoproteini iz žolčnikovega mukusa (mucin). Sluznica
ti žolčnika pa se le-ta niti ne prazni niti potem ne polni ustrezno,
žolčnika pa izloča tudi antinukleacijske dejavnike, ki nukleacijo
kar ima dve pom em bni patogenetski posledici za nastanek žolčnih
zavirajo (npr. nekateri apolipoproteini). Za litogeni žolč je značilno,
kamnov. Prvič, podaljša se čas zadrževanja žolča in žolčniko­
da v njem pronukleacijski dejavniki prevladujejo nad antinukleacij-
vega mulja v žolčniku. To omogoča napredovanje kristalizacije
skimi bodisi zaradi preobilja prvih ali pomanjkanja drugih.
holesterola v žolčniku, slabo praznjenje žolčnikovega mulja pa tudi
Pomembna, vendar še reverzibilna, predstopnja pri razvoju žolčnih
dopušča, da se kristali začno zlepljati v večje gm ote in nastanejo
kamnov je žolčnikov mulj. Holesterolni kristali, ki so nastali v
makroskopski holesterolni kamni. Druga posledica pa je, da se
procesu nukleacije, so sprva še razpršeni v mucinskem gelu v
poveča delež soli sekundarnih žolčnih kislin v žolču.
žolčniku, nastane gosta sluzasta zmes, ki se nabere v najnižje
V tankem črevesu bakterije dehidroksilirajo del molekul soli žolčnih
ležečem delu žolčnika. Večje nabiranje žolčnikovega mulja je tipično
kislin in jih pretvorijo v sekundarne žolčne kisline, predvsem v deo-
povezano z zmanjšano motiliteto žolčnika, zaradi katere se žolč
ksiholno kislino. Sekundarne žolčne kisline se ravno tako aktivno re-
in mulj v njem med obrokom ne izpraznita v črevo. Zelo pogosto se
absorbirajo v ileumu in zakrožijo v enterohepatičnem obtoku, torej
razvije pri nosečnicah (do 50 %). Pri večini porodnic žolčnikov mulj
postanejo sestavine žolča. V primeru, ko se zaradi m otene m otilite-
po porodu izgine, pri nekaterih pa se razvijejo in ostanejo žolčni
te žolčnik slabo polni in prazni, pa se, podobno kot po odstranitvi
kamni.
žolčnika (holecistektomiji), pospeši kroženje soli žolčnih kislin v en­
Žolčnikov mulj štejemo kot predhodno stanje za razvoj žolčnih
terohepatičnem obtoku, posamezne molekule večkrat zakrožijo in
kamnov. Če se mulj pravočasno ne izprazni iz žolčnika, se začno
skupni čas, ki ga prebijejo v črevesu, se podaljša. Zato se obseg bak­
holesterolni kristali v njem sprijemati v večje skupke in nastanejo
terijske dehidroksilacije soli žolčnih kislin poveča in tipično poraste
večji ali manjši holesterolni kamni.
koncentracija deoksiholne kisline v žolču na račun koncentracije
soli primarnih žolčnih kislin. To pa ima dve posledici, ki pospešuje­
ta vrtenje začaranega kroga nastanka žolčnih kamnov. Prvič, deo-
2.5 Začarani krog nastanka holesterolnih žolčnih kamnov
ksiholna kislina je bolj hidrofobna in ima močnejše detergentske
Kljub temu, da je holesterolno prenasičen žolč razmeroma pogosto lastnosti kot prim arne žolčne kisline, zato pospeši sproščanje
stanje pri ljudeh, pa holesterolni kamni nastanejo le pri manjšini membranskih mešičkov v žolčno kapilaro. S tem povečuje ho­
ljudi. Obstajajo namreč, kot smo že omenjali, tudi mehanizmi, ki lesterolno prenasičenost žolča, s čimer se začarani krog nastanka
nastajanje kamnov v žolču ovirajo in lahko preprečijo, obenem pa žolčnih kamnov sklene in vrti naprej.
so vse stopnje razen morda zadnje, to je nastanka velikih agregatov Drugič, soli deoksiholne kisline v žolčniku tudi pospešujejo kristalizaci­
holesterolnih kristalov (velikih kamnov), reverzibilne, celo manjši jo holesterola: ker se v njihovih micelah fosfolipidi iz mešičkov še bolje
topijo kot v micelah prim arnih žolčnih kislin, ostaja holesterol v večslojnih
kamni se lahko po nosečnosti ponovno raztopijo, ko postane
mešičkih še bolj koncentriran. Soli deoksiholne kisline spodbujajo tudi iz­
žolč spet holesterolno nenasičen. Zato mora pri nastanku žolčnih ločanje pronukleacijskih dejavnikov iz sluznice žolčnika. S te m je začarani
kamnov sodelovati več pospeševalnih dejavnikov. V zadnjem času krog sklenjen.
se je uveljavila enovita domneva o začaranem krogu nastanka Neodvisno od tega lahko tudi zaradi drugih vzrokov (hormonskih,
holesterolnih žolčnih kamnov, ki ga poganja več dejavnikov. Krog nevrogenih) zmanjšana motiliteta žolčnika ali tankega črevesa
sestavljajo jetra kot osrednji organ prometa holesterola, žolčnik in podaljša kontaktni čas med črevesnimi bakterijami in solmi žolčnih
črevo. kislin in tako povečuje vsebnost deoksiholne žolčne kisline v žolču.
Temeljni pogoj za vzpostavitev začaranega kroga in nastanek Zato lahko te motnje dodatno pospešujejo vrtenje začaranega
žolčnih kamnov je dlje časa trajajoče izločanje holesterolno pre- kroga in spodbujajo nastanek holesterolnih žolčnih kamnov.
nasičenega žolča iz hepatocitov, kar lahko nastane bodisi zaradi
trajnejšega povečanja izločanja holesterola v žolč zaradi povečanja
holesterolne zaloge v jetrih bodisi zmanjšanega nastajanja in izloča­ 2.6 Dejavniki in mehanizmi, ki povečajo nevarnost za
nja soli žolčnih kislin, ali pa obojega hkrati.Tudi zmanjšano izločanje
nastanek žolčnih kamnov (najpogosteje "4+1 F": fat fertile
fosolipidov povečuje holesterolno nasičenost žolča. Holesterolno
female of fifty+ family)
prenasičen žolč v žolčniku vpliva tudi na funkcijo žolčnika, verjetno
2.6.1 Estrogeni - ženski spol
zato, ker se del holesterola vgrajuje v celične membrane celic v steni
Estrogeni, tako endogeni (puberteta, nosečnost) kot eksogeni
žolčnika in spremeni sestavo in lastnosti membran ter funkcije celic.
(kontraceptivi, nadomestna hormonska terapija v menopavzi),
Prvič, poveča se tvorba mucina v sluznici žolčnika in razmerje med
povečujejo holesterolno nasičenost žolča, kar povečuje tveganje
pronukleacijskimi in antinukleacijskimi dejavniki v žolčniku se
za nastanek holesterolnih kamnov. Estrogeni povečajo izražanje
pomakne v prid pronukleacijskih dejavnikov. To pospešuje nukle-
receptorjev za lipoproteine LDL v hepatocitih, zato se poveča

237
 vstopanje s holesterolom bogatih LDL v hepatocite in poveča se
zaloga holesterola v njih. To pa poveča izločanje holesterola v žolč in
holesterolno nasičenje žolča.
2.6.2 Nosečnost
Nosečnost predstavlja posebej veliko tveganje za nastanek žolčnih
kamnov, saj ima neposredno po porodu kar do 50 % nosečnic v
žolčniku m ulj ali holesterolne kamne raznih velikosti. V nosečnosti
se estrogensko povzročeni prenasičenosti žolča s holesterolom
pridruži še zmanjšana motiliteta žolčnika zaradi učinka pro-
gesterona na njegove gladkomišične celice, kar močno pospeši
omenjeni začarani krog.
2.6.3 Debelost, spremljana z obdobji naglega hujšanja
Debelost že sama po sebi povečuje tveganje za žolčne kamne.
Po eni strani povečan vnos kalorij s hrano pogosto spremlja tudi
povečan vnos s holesterolom bogate hrane, kar pri nekaterih
ljudeh poveča izločanje holesterola v žolč in zmanjša izločanje soli
žolčnih kislin, nastaja torej holesterolno prenasičen žolč. Pri debelih
je pospešena tudi sinteza holestrola. Shujševalna kura razmere
še dodatno poslabša. Pri ostri redukcijski dieti se ob naglem zm anj­
ševanju telesne teže poveča priliv holestrola iz tkiv v jetra. Pri dietah
brez maščob pa nastopi tudi zmanjšana motiliteta žolčnika, saj ni
spodbude za njegovo krčenje, ker se izloča premalo holecistokinina
iz duodenuma. V takih razmerah lahko nastanek žolčnih kamnov,
kar se zgodi kar pri 20-30 % debelih ljudi na strogi dieti, m očno
zmanjša že dodatek manjše količine maščob v hrano ali dajanje ur-
sodeoksiholne žolčne kisline.
Tveganje za nastanek žolčnih kamnov se poveča tudi pri bolnikih z
diabetesom tipa 2, oziroma pri bolnikih z metaboličnim sindro­
mom.
2.6.4 Starost
Holesterolna nasičenost žolča in prevalenca žolčnih kamnov
naraščata s starostjo. K tem u verjetno pom em bno prispeva
zmanjševanje aktivnosti jetrne holesterol-7-alfa-hidroksilaze
in posledično zmanjšana hitrost sinteze žolčnih kislin v hepatocitu s
staranjem. Slednje vodi v holesterolno prenasičenost žolča.
2.6.5 Poškodbe hrbtenjače
Bolniki s poškodbami hrbtenjače imajo zelo visoko prevalenco hole­
sterolnih žolčnih kamnov. Zdi se, da k tem u prispeva izguba telesne
teže in posledično povečan dotok holesterola iz tkiv v jetra ter
zmanjšana motiliteta žolčnika in črevesa pri teh bolnikih. O dvi­
snost prevalence od višine poškodbe kaže, da gre za m otnjo m otili-
tete zaradi sprememb delovanja vegetativnega živčevja na žolčnik
in črevo.
2.6.6 Dolgotrajna popolna parenteralna prehrana
Po več mesecih popolne parenteralne prehrane se pojavijo žolčni
kamni pri 40-50 % bolnikov. Glavni vzrok je zavora izločanja
238
holecistokinina iz duodenum a zaradi odsotnosti hranil, predvsem
maščob, v prebavilih in posledično zmanjšana motiliteta žolčnika,
ki zavrti začarani krog.
2.6.7 Dedno nagnjenje
Ogromne razlike v prevalenci žolčnih kamnov med različnimi rasami
(Afričani in Azijci 5 %, belci 10-30 %, ameriški Indijanci 30-70 %)
ter pogostejše pojavljanje žolčnih kamnov v posameznih družinah
znotraj iste populacije m očno podpirajo domnevo, da obstoji tudi
genetsko nagnjenje za žolčne kamne. Študije na eno- in dvojajčnih
dvojčkih so pokazale, da lahko 25 % tveganja za žolčne kamne pri­
pišemo dednim dejavnikom. Novejše študije kažejo na pomen po-
limorfizmov v genih ABC transporterjev za holesterol in druge
žolčne lipide.
Začarani krog nastanka žolčnih kamnov torej predstavlja enovito
teorijo, s katero lahko razložimo nastanek žolčnih kamnov pri vseh
pom em bnejših stanjih, ki so povezana s povečano prevalenco
holesterolnih žolčnih kamnov.
3 Pigmentni žolčni kamni
Pigmentni kamni so v zahodnih razvitih državah znatno redkejši
kot holesterolni, najdemo jih pri manj kot 20 % bolnikov z žolčnimi
kamni. Pogostejši so v Aziji, kar je verjetno povezano z večjo
pogostostjo infekcij žolčnih izvodil v teh krajih. Temeljna motnja
je obarjanje nevodotopnega bilirubina v žolčniku in njegovo
sprijemanje v večje skupke, kamne. Po barvi in sestavi ločimo črne
in rjave pigm entne kamne.
3.1 Črni pigmentni kamni
Glavna sestavina črnih kamnov je kalcijev bilirubinat, ki daje barvo,
prisotne pa so še druge kalcijeve soli (fosfat, karbonat) in mucinski
glikoproteini ter nekaj holesterola (< 20 %). Normalno se bilirubin
izloča v žolč v obliki vodotopnega konjugata z glukuronidom , le
majhen delež pa je nekonjugiran in se raztopi v micelah soli žolčnih
kislin. Temeljna motnja, ki vodi v obarjanje bilirubina in nastanek
črnih žolčnih kamnov je povečanje koncentracije nekonjugira-
nega bilirubina v žolču. V naših razmerah je najpogostejši vzrok
za to povečano izločanje vsega bilirubina v žolču pri hemolitičnih
anemijah, pri čemer se poveča tudi koncentracija nekonjugiranega
bilirubina. Drugi možni vzroki so nezadostna konjugacija bilirubina
pri alkoholni jetrni cirozi ali pri bolnikih s prirojeno znižano aktivno­
stjo bilirubin-UDP-glukuroniltransferaze (Gilbertov sindrom). V
azijskih državah pa pri ljudeh pride v žolču do naknadne dekonju-
gacije bilirubina zaradi pogostejših infekcij žolčnih poti z bakteri­
jami in paraziti, katerih encimi dekonjugirajo bilirubin-glukuronid
v žolču, kar vodi v nastanek črnih kamnov.
3.2 Rjavi pigmentni kamni
Ti kamni nastanejo pri obstrukciji žolčnika, ki ji sledi bakterijska
infekcija žolčnika zaradi zastajanja žolča. Bakterije s svojimi encimi
razcepijo bilirubin-glukuronid, zato se dekonjugirani bilirubin
obarja. Bakterije pa razgrajujejo tudi fosfolipide v žolču, zato se
v teh kamnih oborijo tudi kalcijeve soli maščobnih kislin in nekaj
holesterola, kar jim vse skupaj daje rjavo barvo.

4 Izpitne teme
• Opredeli in navedi glavne vrste žolčnih kamnov!
• Kaj je holesterolna zaloga v hepatocitu in kako se žolč izloča iz
hepatocita?
• Kaj je holestrolno prenasičen žolč in kako nastane?
• Kako pride do kristalizacije holesterola v žolčniku in nastanka
žolčnikovega mulja?
• Razloži začarani krog nastanka holesterolnih žolčnih kamnov!
• Razloži dejavnike tveganja za nastanek holesterolnih žolčnih
kamnov!
• Razloži mehanizem nastanka pigm entnih žolčnih kamnov!

5 Viri
Berne RM, Levy M N. Physiology. St. Louis: Mosby, 1 9 9 8 :6 3 7 -4 4 .
Devlin TM. Textbook ob biochemistry w ith clinical correlations. N ew York:
Wiley-Liss, 2 0 0 6 :1 0 6 1 -7 .
Donovan J M. Physical and m etabolic factors in gallstone pathogenesis.
Gastroenterol Clin N Am 1999; 28: 7 5 -9 7 .
Holzbach RT. N ew er pathogenic concepts in cholesterol gallstone formation:
a unitary hypothesis. Digestion 1997; 58: Suppl 1 :2 9 -3 2 .
Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL eds.
Harrison's principles o f internal medicine, 16,h ed. Vol. 2. N ew York:
McGraw-Hill 2 0 0 5 :1 8 8 0 -4 .
Ko CW, Lee SP. Gallstone form ation - local factors. Gastroenterol Clin N Am
1999; 2 8 :9 9 -1 1 5 .
Lammert F, Miquel J-F. Gallstone disease: From genes to evidence based
therapy. J Hepatol 2008,48: S124-S135.
Loeffler G, Petrides PE. Biochemie und pathobiokemie. Berlin: Springer-Verlag,
1 99 7 :4 63 -8 0.
Marschall H-U, Einarsson C. Gallstone disease. J Int M ed 2 0 0 7 ,2 6 1 :5 2 9 -4 2 .
Moschetta A, Bookout AL, M angelsdorf DJ. Prevention o f cholesterol
gallstone disease by FXR agonists in a mouse m odel. N ature M edicine
2 0 0 4 ;1 0 :1 3 5 2 -5 8 .
Patankar R, O zm en M M , Bailey IS, Johnson CD. Gallbladder motility,
gallstones, and the surgeon. Digest Dis Sci 1995; 4 0 : 2 3 2 3 - 3 5 .
Portincasa P, van de Meeberg P, van Erpecum KJ, Palasciano G, Vanberge-
Henegouwen GP. An update on the pathogenesis and treatm ent of
cholesterol gallstones. Scand J Gastroenterol 1997; 32: Suppl 223; 6 0 -9 .
Portincasa P, Di Ciaula A, Wang HH, Palasciano G, van Erpecum KJ, Moschetta A,
Wang DQ-H. Coordinate regulation of gallbladder m otor function and gut-
liver axis. Hepatology 2008; 4 7 :2 1 1 2 -2 6 .

239
240
 PATOFIZIOLOGIJA ŠČITNICE
Marko Živin

1 Uvod 242
2 Patofiziologija ščitničnih horm onov 242
2.1 Sinteza ščitničnih horm onov 242
2.2 Uravnavanje sproščanja ščitničnih horm onov 242
2.3 Prenos ščitničnih horm onov do tkiv 243
2.4 Presnova T4 v T 3 243
2.5 Učinki T3 v celicah 243
3 Patofiziološki učinki ščitničnih horm onov 244
3.1 Rast in razvoj 244
3.2 Presnova 244
3.2.1 Bazalna presnova 244
3.2.2 Posredni učinki 244
3.3 Organski sistemi 244
3.3.1 Srčno-žilni sistem 244
3.3.2 Skeletne mišice 245
3.3.3 Živčevje 245
4 Patofiziologija ščitnice in tiroidnih stanj 245
4.1 Golša 245
4.1.1 Evtirotična/hipotirotična golša 245
4.1.2 Hipertirotična golša 246
4.2 Hipotiroidizem 246
4.2.1 Etiološki dejavniki 246
4.2.2 Hašimotov tiroiditis 246
4.3 Hipertiroidizem 246
4.3.1 Etiološki dejavniki 246
4.3.2 Bazedovvova bolezen 247
5 Izpitne tem e 247
6 Viri 248

241

1 Uvod
Ščitnica je endokrina žleza, ki s sproščanjem ščitničnih hormonov,
predvsem tiroksina (T4) v kri, prilagaja delovanje številnih organov
in tkiv potrebam organizma. Kadar je glede na presnovne potrebe
koncentracija ščitničnih horm onov v organizmu ravno pravšnja,
pravimo, da je človek v evtiroidnem stanju (sinonima: evtiroza,
evtiroidizem). Ker je sproščanje ščitničnih horm onov zelo učinkovito
uravnavano preko hipotalam o-hipofizne osi, je lahko pacient z
bolezensko spremenjeno ščitnico kljub nekaterim vzrokom, ki sicer
vodijo v povečano ali zmanjšano delovanje ščitnice (glej 4.1.1), v
kompenziranem evtiroidnem stanju.
Kadar je sinteza ščitničnih horm onov v ščitnici prevelika, nastane
hiperm etabolno stanje, ki mu pravimo hipertiroidizem (sinonima:
hipertiroza, tirotoksikoza). Povišana raven ščitničnih horm onov
ni vedno posledica povečanega sproščanja horm onov iz ščitnice.
Vzroka sta lahko tudi ektopična sinteza in sproščanje ali prevelik
vnos ščitničnih horm onov v telo z zdravili (glej 4.3.1). Hudo nenadno
zvišanje koncentracije ščitničnih horm onov v krvi lahko privede celo
do smrtno nevarnega stanja, tirotoksične krize (glej 4.3).
Kadar je koncentracija ščitničnih horm onov v krvi znižana ali kadar
pri normalni ali celo povišani koncentraciji ščitničnih horm onov v
krvi izostanejo njihovi učinki, nastane hipom etabolno stanje, ki mu
pravimo hipotiroidizem (sinonim: hipotiroza; žargonsko se za to
stanje uporablja tudi izraz miksedem).
Preveliki ali premajhni učinki ščitničnih horm onov se izrazijo z
motnjami presnove ogljikovih hidratov, lipidov in proteinov. Ker
ščitnični horm oni učinkujejo na večino celic v organizmu, se zaradi
neposrednih učinkov ščitničnih horm onov pri om enjenih stanjih
spremeni delovanje večine organov in tkiv. Nekateri bolezenski
znaki hipo- oziroma hipertiroidizm a pa nastanejo tudi posredno
(sekundarne motnje), kot na primer prilagoditev delovanja
kardiovaskularnega in respiratornega sistema na dolgotrajno
povečanje bazalne presnove.
Kadar ščitnico kirurško odstranim o (npr. ker proizvaja preveč
hormonov) ali njeno tkivo uničim o z radioterapijo (to je mogoče,
ker ščitnica selektivno nakopiči radioaktivni jod), s tem povzročimo
hipotirozo. Nezdravljen hipotiroidizem lahko privede do nevarnih
zapletov (miksedemska koma, glej 4.2), ki se lahko končajo s sm rtjo
bolnika. Vendar zdravljenje hipotiroze z dajanjem nadomestnih
ščitničnih horm onov zagotavlja relativno norm alno delovanje
organizma in preživetje tudi v visoko starost.
Ker so ščitnični horm oni med fetalnim razvojem in/ali med
odraščanjem zelo pom em bni za norm alno dozorevanje možganov in
za telesno rast, se pomanjkanje ščitničnih horm onov v tem obdobju
izrazi z m entalno zaostalostjo, gluhonem ostjo in pritlikavostjo.
2 Patofiziologija ščitničnih hormonov
2.1 Sinteza ščitničnih hormonov
Ščitnica sintetizira in v kri sprošča presnovna hormona tiroksin
(3,5,3'5'-tetrajod-tironin,T4) in trijo dtiron in (3/5,3'-trijod-tironin; T3)/
ki imata v svoji molekulski strukturi vgrajene 4 oziroma 3 atome
joda, po čemer so ju poimenovali. Pomanjkanje joda v hrani ima
zato za posledico zmanjšano sintezo ščitničnih hormonov.
Organizem kopenskih sesalcev je prilagojen na relativno pomanjkanje joda
v hrani s sposobnostjo tirocitov, da zelo učinkovito črpajo J' preko NaVJ"
črpalke {angl. sodium iodide symporter, NIS) v bazalni membrani v citoplazmi
tirocitov, pri čemer lahko le-ta ustvari zelo velik elektrokemični gradient.
242
Delovanje te črpalke poganja NaVK -ATPaza (gre za sekundarni aktivni
transport). Pri tem je p o m e m b e n zelo velik pretok krvi skozi ščitnico, ki po
eni strani om ogoča velik očistek joda iz krvi v ščitnico, po drugi pa tudi
zadostno dobavo kisika za intenzivno delovanje transportnega m ehanizm a.
Privzem J' pospešuje tirotropin (TSH) iz adenohipofize. Ta horm on z
vezavo na receptorje v plazm alem i tirocita spodbuja adenilat-ciklazo in
s tem nastajanje cAMP, ta pa pospešuje prepisovanje genov tiroglobulina
in ščitnične peroksidaze, ki katalizira oksidacijo J" ter jo diranje tirozilnih
ostankov na molekuli tiroglobulina (organifikacija joda). Temu nato sledi
oksidativna kondenzacija jodiranih tirozilnih ostankov tiroglobulina
(m onojodtirozina-M IT in dijodtirozina-DIT) v jodirane tironine (T3, T4)
v molekuli tiroglobulina. V koloidu ščitničnih foliklov na ta način lahko
obstaja zaloga ščitničnih hormonov, ki za več mesecev preprečuje nastanek
hipotiroidizma. TSH pospešuje tudi reabsorpcijo tiroglobulina iz ščitničnih
foliklov, razgradnjo reabsorbiranega tiroglobulina v lizosomih in sproščanje
h orm onov (predvsem T4) v kri, pa tudi delovanje tirocitnih dejodaz, ki
om ogočajo ponovno uporabo J ' , ki se sprosti iz M IT in DIT.
Sintezo ščitničnih hormonov zavirajo nekateri mono-valentni
ioni (perkloratni, pertehnetatni, kloratni, nitratni, tiocianatni ion),
ki zavirajo privzem J" v ščitnico, snovi, ki tekm ujejo z J" za vezavo
na tirozilne ostanke tiroglobulina (propiltiouracil, metimazol) ter
nekatera zdravila, pri katerih antitiroidni mehanizem še ni pojasnjen
(na prim er litij, ki se uporablja pri zdravljenju manične depresije).
Omenjene snovi se zato uporablja kot antitiroidna zdravila pri
zdravljenju hipertiroidizma.
Propiltiouracil in m etim azol učinkujeta tudi imunosupresivno. Im unosupre-
sivno delovanje je poleg zaviranja sinteze ščitničnih horm onov še dodatna
korist pri zdravljenju Bazedovvove bolezni, saj je pri tej bolezni povečano
sproščanje ščitničnih ho rm on ov avtoim unsko pogojeno (glej 4.3.2). Pri tem
je zanim ivo, da tudi m očno zvišana koncentracija J" v krvi lahko za nekaj časa
(približno 10 dni) paradoksno zavre sintezo ščitničnih horm onov (učinek
Wolff-Chaikoff), pri čem er pa se prekrvavitev ščitnice, za razliko od učinka
ostalih antitiroidnih zdravil, zmanjša. Visoka koncentracija J' v tirocitih zavre
ščitnično peroksidazo in s te m sintezo ščitničnih hormonov, zmanjšana pre­
krvavitev ščitnice pa je najbrž posledica zaviralnega učinka visoke koncen­
tracije jodida na izražanje žilnih rastnih dejavnikov. Ta učinek izkoriščajo pri
pripravi bolnika na kirurško odstranitev hiperaktivne ščitnice. Zdravljenje z
visokimi odm erki joda pred odstranitvijo ščitnice zmanjša nevarnost opera­
tivnih zapletov (zmanjšata se velikost krvavitve iz ščitnice ter verjetnost za
nastanek tirotoksične krize m ed operativnim posegom). Obratni učinek pa
se im enuje učinek jodbasedow. Gre za hipertirozo, ki nastane, če bolnik z
golšo zaradi po m anjkanja joda začne uživati hrano z norm alno vsebnostjo
joda, ali kot stranski učinek zdravljenja neščitničnih bolezni pri sicer evtiro-
idnih bolnikih, ki jem ljejo učinkovine z visoko vsebnostjo joda (antiaritmik
am iodaron) ali jim injicirajo kontrastna sredstva z jo d o m (v diagnostične
nam ene).
Organifikacijo joda in oksidativno kondenzacijo MIT in DIT zavirajo
tudi nekatere antitiroidne snovi v rastlinski hrani (na primer
nekatere stročnice, zelje), ki pri striktni vegetarijanski prehrani
povečujejo tveganje za nastanek golše (strume, glej 4.1). Zato
pravimo, da so te snovi strumogene. Manj pogoste so motnje
sinteze ščitničnih hormonov, ki so dedno pogojene (dedne
spremembe jo did ne črpalke, tiroglobulina, ščitnične peroksidaze ali
dejodaze.
2.2 Uravnavanje sproščanja ščitničnih hormonov
Sproščanje ščitničnih horm onov je pod nadzorom hipotalamo-
hipofizne osi. Sproščanje glikoproteina tirotropina (TSH) iz
adenohipofize uravnava hipotalam ični tripeptid tiroliberin (TRH),
ki se iz nevronov hipotalamusa sprošča v hipofizni portalni obtok.
TRH s pospeševanjem glikozilacije TSH povečuje tudi njegovo
biološko aktivnost. Fiziološki dražljaji, ki vplivajo na sproščanje
TRH pri odraslem, so psihofizični stres (zavira) ter močne
emocije (spodbujajo ali zavirajo), pri majhnih otrocih pa tudi
izpostavljenost mrazu (spodbuja) ali vročini (zavira). Na sproščanje
TRH lahko vplivam o z zdravili, ki vplivajo na dopaminske receptorje
v hipotalamusu. Pri tem dopaminski agonisti (npr. nekatera
antiparkinsonska zdravila)zavirajo, dopaminski antagonisti (npr.
nevroleptiki) pa pospešujejo sproščanjeTRH. SproščanjeTRH inTSH
je sicer uravnavano predvsem preko negativne povratne zanke,
pri kateri zvišanje koncentracije ščitničnih horm onov v krvi zavira,
znižanje pa pospešuje delovanje tirotropnega dela hipotalam o-
hipofizne osi. Kadar se v področju hipotalamusa ali hipofize
razvijejo hormonsko aktivni tumorji, ki proizvajajo TSH ali TRH, se
razvijeta t.i. sekundarni (avtonomni tum or v hipofizi) ali terciarni
hipertiroidizem (avtonomni tum or v hipotalamusu). Na podoben
način lahko hormonsko neaktivni tum orji, ki z razraščanjem v
hipofizi in/ali v hipotalamusu povzročajo njuno uničenje, zmanjšajo
sproščanje TSH oziroma TRH in na ta način povzročajo sekundarni
oziroma terciarni hipotiroidizem. Pogosto imajo bolniki s tako
okvarjeno hipotalam o-hipofizno osjo še druge hormonske motnje.
2.3 Prenos ščitničnih hormonov do tkiv
Ščitnična hormona sta v krvi slabo topna in se prenašata
vezana na nekatere plazemske beljakovine. To prispeva k vzdr­
ževanju zaloge ščitničnih hormonov ter k enakomernejši razpo­
reditvi horm onov po celotnem organizmu (sicer bi bila v prednosti
tkiva, ki so bolj prekrvljena). Visoko afiniteto do T4 imata plazem­
ski beljakovini tiroksin vezoči globulin {angl. thyroxin binding
globulin , TBG) ter prealbumin transtiretin. Nižjo afiniteto, vendar
zaradi visoke koncentracije precejšnjo vezavno kapaciteto ima
plazemski albumin. Nekatera zdravila ter fiziološka in patofizi-
ološka stanja, ki imajo za posledico spremembo koncentracije
plazemskih vezavnih beljakovin, lahko povzročijo prehodni
hipertiroidizem oziroma hipotiroidizem. Kadar se koncentraci­
ja plazemskih vezavnih proteinov zviša, se namreč poveča vezava
T4 na te beljakovine in se zato zniža koncentracija prostega T4 (in
obratno). Ker v tarčne celice lahko prestopa le ščitnični hormon,
ki ni vezan na plazemske beljakovine, lahko zgoraj omenjena
bolezenska stanja spremlja povečanje ali zmanjšanje učinkov
ščitničnih hormonov v tkivih. Ker adenohipofiza zazna spremem­
bo koncentracije prostih horm onov v plazmi, se prek pospešenega
ali zavrtega delovanja hipotalam o-hipofizne zanke koncentracija
prostih horm onov čez čas normalizira. Koncentracija celokupnih
ščitničnih horm onov v plazmi (vezanih + nevezanih na plazemske
beljakovine) je zato pri boleznih s povišano koncentracijo vezavnih
plazemskih beljakovin zvišana, pri boleznih z znižano koncentracijo
vezavnih plazemskih beljakovin pa znižana.
Povišano koncentracijo TBG v plazmi na prim er najdem o pri nekaterih
prirojenih m otnjah produkcije tega proteina, m ed nosečnostjo, pri zdravljenju
z estrogeni, pri hepatitisu in pri starostnikih. Znižano koncentracijo TBG pa
najdem o pri nekaterih prirojenih m otnjah produkcije tega proteina, pri
nefrotičnem sindromu, pri enteropatijah z izgubo proteinov, pri zdravljenju
z visokimi odm erki salicilatov ali s kortikosteroidi, pri dekom penzirani jetrni
cirozi ter pri stradanju (glej razpredelnico 1).
2.4 Presnova T4 v T3
Ščitnica sintetizira in sprošča v kri predvsem T4, vendar pa so učinki
ščitničnih horm onov predvsem posledica delovanjaT3, ki nastaja po
vstopu (aktivni transport) T4 v citoplazmo tarčnih celic. T3 nastane
z dejodacijo zunanjega tironinskega obroča T4 na mestu 5' Pri tem
pa, v približno enaki meri kot T3, z dejodacijo notranjega obroča T4
na mestu 5 nastaja tudi reverzni T3 (3,5,3'-trijod-l-tironin, rT3), ki
ni hormonsko aktiven. Omenjeno presnovo katalizirajo dejodaze
(poznani so trije tkivno specifični izoencimi), ki imajo v svoji
molekuli namesto žvepla redek element selen, ki je nujen za njihovo
encimsko aktivnost (selenoproteini). Pomanjkanje selena, nekatera
zdravila, glukokortikoidi, sistemske bolezni (opekline, travmatske
poškodbe, rak v napredovalem stanju, jetrna ciroza, ledvična
odpoved, miokardni infarkt) povzročijo prehodni hipotiroidizem
s tem, da zmanjšajo aktivnost dejodaz, kar ima za posledico
zmanjšano nastajanje T3 in povečano nastajanje rT3 v tkivih
(pomanjkanje dejodaz ima namreč poleg manjše razgradnje T4 za
posledico tudi manjšo razgradnjo rT3, zato se začne rT3 kopičiti).
Med rekonvalescenco se dejodazna aktivnost normalizira.
Podoben učinek se pojavi tudi fiziološko m ed stradanjem. Plazemska
koncentracija T3 se v 24 urah po začetku stradanja zniža za 1 0 -2 0 %, po enem
tednu pa za 50 %, koncentracija rT3 pa se zviša za približno enak odstotek.
Pri do lgotrajnem stradanju se koncentracija rT3 zniža na norm alno vrednost,
koncentracija T3 pa ostane na znižani ravni. To ima za posledico zm anjšanje
bazalne presnove in razgradnjo proteinov m ed stradanjem. Dolgoročno
prevelik vnos hrane ima obratne učinke (glej tudi poglavji Stradanje in
Debelost).
2.5 Učinki T3 v celicah
Receptorje za ščitnične horm one tako kot receptorje za
steroidne horm one uvrščamo v skupino hormonsko aktiviranih
transkripcijskih dejavnikov. Za razliko od receptorjev za steroidne
hormone, so v odsotnosti hormona ti receptorji vezani na DNA, kar
prepreči prepisovanje s T3-uravnavanih genov. Vezava ščitničnih
hormonov na receptor T3 navadno sproži prepisovanje
uravnavanih genov. Pri uravnavanju prepisovanja genov receptorji
za ščitnične horm one pogosto interagirajo z receptorji za druge
ligande (npr. za steroidne receptorje, retinoično kislino) in z drugih
transkripcijskimi dejavniki. Poznana sta dva tipa jedrnih receptorjev
za tiroidne horm one (hTR-a in hTR-(3). S heterogeno lokalizacijo
omenjenih dveh tipo v receptorjev in z njihovo interakcijo z drugim i
transkripcijskimi dejavniki lahko razložimo različno odzivnost
posameznih organov na ščitnične hormone, kot tudi selektivno
prizadetost posameznih organov pri nekaterih boleznih rezistence
na ščitnične hormone.
Rezistenca na T 3 je navadno posledica mutacije hTR-p, ki zmanjša odzivnost
a denohipofize in perifernih organov na ščitnične horm one.Takšno stanje se
delom a kom penzira zzvišano koncentracijoTSH in ščitničnih ho rm on ov v krvi,
saj je delovanje negativne povratne zanke izločanja TSH zaradi neodzivnosti
receptorjev T3 v hipofizi okvarjeno. V te m prim eru imajo ščitnični horm oni
povečan učinek le v telesnih celicah, ki izražajo receptorje hTR-a. Kadar
pa receptorska neodzivnost selektivno prizadene le adenohipofizo, ima to
prav tako za posledico zvišano koncentracijo ščitničnih horm onov v krvi, ki
pa z delovanjem na norm alne receptorje v ostalih tarčnih tkivih povzročijo
hiperm etabolične učinke. Pri bolnikih z obliko rezistence, ki ne prizadene
adenohipofize, tem več le druge periferne tarče ščitničnih horm onov, pa
prevladuje hipom etab olizem pri relativno norm alni koncentreaciji ščitničnih
horm onov. Tovrstno rezistenco lahko pozdravim o z visokimi odm erki
ščitničnih horm onov. Pri tem je zanimivo, da rezistenca na ščitnične ho rm on e
zaradi m utacije receptorjev T3 verjetno privede tudi do m ote ne ga razvoja
m ožganov. Tako so pri hiperaktivnih otrocih s po m a njka nje m pozornosti
(bolezen razvoja m ožganov) odkrili povečan odstotek nosilcev m utiranega
gena za receptor hTR-p.
243
 3 Patofiziološki učinki ščitničnih hormonov
Patofiziološke učinke zaradi spremembe ravni ščitničnih horm onov
lahko razdelimo na razvojne, presnovne (neposredni učinki
na bazalno presnovo, posredni učinki, ki nastanejo kot odgovor
na spremembo bazalne presnove) ter sistemske učinke (za
podrobnejšo razlago fizioloških učinkov ščitničnih horm onov glej
učbenik fiziologije).
3.1 Rast in razvoj
Zaradi svojih učinkov na izražanje genov med em brionalniom
razvojem sta ščitnična hormona zelo pomembna za normalno
rast in razvoj možganov. Menijo, da med drugim vplivata na
razvoj celic glije ter na potek mielinizacije v možganih. Pomanjkanje
ščitničnih horm onov še posebej prizadene razvoj možganske
skorje in bazalnih ganglijev. Prizadet je tudi razvoj notranjega
ušesa. Omenjene razvojne m otnje se pri otrocih pokažejo kot
mentalna zaostalost, motorična zavrtost, rigidnost in gluhonemost.
Pomanjkanje ščitničnih horm onov prizadene tudi rast in razvoj
okostja, rast kosti in zakostenevanje epifiz sta upočasnjena.
Razvojno bolezen, ki nastane zaradi pomanjkanja ščitničnih
horm onov med em brionalnim razvojem in v zgodnjem otroštvu,
im enujem o kretenizem. Znan je pojav endemskega kretenizma
zaradi pomanjkanja joda v hrani (glej 4.1.1).
Kadar je med razvojem horm onov preveč, pa je učinek na rast kosti
hitrejši. Paradoksno pa ima tudi to lahko za posledico pritlikavost,
ker je elongacija kosti sicer pospešena, vendar pa pride do hitrejšega
zakostenevanja epifiz, kar skrajša obdobje kostne rasti.
3.2 Presnova
Ščitnična hormona pospešujeta bazalno presnovo in s tem porabo
0 2 v celicah večine m etabolno aktivnih tkiv in organov (kalorigeni
učinki). Pospešen metabolizem in kalorigeni učinki ščitničnih
horm onov imajo za posledico sekundarne učinke.
3.2.1 Bazalna presnova
Ob maksimalnem sproščanju ščitničnih horm onov je bazalna
presnova lahko povečana tudi za 100 %, pri popolnem pomanjkanju
pa se prepolovi. Učinek ščitničnih horm onov na bazalno presnovo
nastopi relativno počasi. Po injiciranju odmerka T4 se merljivi učinki
pojavijo šele po nekaj urni latenci in dosežejo vrh šele čez približno
en teden.
Ščitnična hormona pospešujeta sintezo in razgradnjo proteinov,
lipolizo, glikogenezo, glukoneogenezo in absorpcijo glukoze v
prebavilih. Največji vpliv imajo ščitnični horm oni na presnovno
aktivna tkiva in organe, kot so skeletne mišice, jetra in ledvice.
Izjema so možgani pri odraslem človeku, testisi, uterus, bezgavke in
vranica. V adenohipofizi pa je učinek celo zmanjšan metabolizem,
saj ščitnični horm oni zavirajo sintezo in sproščanje TSH. Kalorigeni
učinki ščitničnih horm onov so predvsem posledica pospešene
presnove prostih maščobnih kislin, pospešenega celičnega
dihanja v m itohondrijih ter povečanega delovanja Na7K+-ATPaze
v številnih tkivih.
244
3.2.2 Posredni učinki
Pospešena presnova in kalorigeni učinki ščitničnih horm onov imajo
za posledico sekundarne učinke, kot so pospešeno oddajanje
toplote, pospešen krvni obtok in pospešeno dihanje. Ščitnična
hormona sta pom em bna za vzdrževanje delovanja dihalnega
centra. Hudo pomanjkanje hormonov zato lahko povzroči hipo-
ventilacijo.
Preko povečane sinteze 2,3-bisfosfoglicerata je pri hipertiroidizm u
olajšano oddajanje kisika s hemoglobina vtkivih. Če se pri bolniku
s hipertiroidizm om ne poveča vnos hrane, pospešena poraba og lji­
kovih hidratov, lipoliza in proteoliza privedejo do izgube telesne
mase in negativne bilance dušika. Zaradi povečane potrebe po vi­
tam inih se pri pospešeni presnovi lahko razvijejo hipovitaminoze.
Ščitnična hormona pospešujeta pretvorbo karotena P v vitam in A.
Zato se pri dolgotrajnem pom anjkanju ščitničnih horm onov lahko
pojavi karotenemija p, ki ima za posledico rumenkasto obarvanje
kože (psevdoikterus).
Ker ščitnični horm oni hkrati s spodbujanjem oksidativnega
metabolizma zavirajo prepisovanje gena za superoksid-dismutazo,
lahko nekatere škodljive sistemske učinke hipertiroidizm a morda
pripišemo tudi okvaram, ki jih povzroča povečano nastajanje
reaktivnih kisikovih zvrsti.
Učinki ščitničnih horm onov se prepletajo z adrenergičnimi učinki.
Obe vrsti horm onov pospešujeta presnovo in stimulirata živčni sistem
in srce. Ščitnična hormona povečujeta učinke kateholaminov,
ker pospešujeta prepisovanje gena za adrenergične receptorje (3.
Ščitnična hormona v koži pospešujeta razgradnjo različnih beljako­
vinskih kompleksov s polisaharidi (hialuronsko kislino, hondroitin-
sulfatom). Kronično pom anjkanje ščitničnih horm onov ima zato za
posledico podkožno kopičenje omenjenih mukopolisaharidnih
kompleksov. Ker ti kompleksi nase vežejo precejšnjo količino vode,
nastane posebna oblika podkožnega edema (miksedem), ki ga za
razliko od drugih oblik edemov (na primer edema pri popuščanju
srca) s pritiskom ne m oremo iztisniti iz pritisnjenega področja kože,
ker je bolj elastičen (ob pritisku ne nastane jamica). Izraz miksedem
se včasih uporablja celo kot sinonim za hipotiroidizem .
Ščitnična hormona pospešujeta sintezo receptorjev LDL v jetrih in
s tem izločanje holesterola iz telesa. Nekateri bolezenski zapleti pri
kroničnem pomanjkanju ščitničnih hormonov so zato povezani z
zapleti, k ijih povzroča kronična hiperholesterolemija.
3.3 Organski sistemi
Ščitnična hormona imata številne kompleksne, neposredne in
posredne učinke na delovanje večine organov in organskih sistemov
(za obširnejši opis glej učbenik Fiziologije). Na tem mestu jih bom o
navedli le nekaj, za pom oč pri razumevanju nekaterih simptomov, ki
so posledica spremenjene ravni ščitničnih horm onov v organizmu.
3.3.1 Srčno-žilni sistem
Hipertiroidizem zaradi močno povečane presnove spremlja dvig
telesne temperature. Zaradi selektivne dilatacije arteriol v koži, ki je
posledica aktivacije termolize, se zmanjša periferni upor. Povečata
se retenca Na+in vode v ledvicah, kar poveča volumen krvi, venski
priliv, minutni volumen srca, pulzni tlak in srčno frekvenco.
Ščitnična hormona imata pozitiven kronotropni in inotropni
učinek na srce. T3 v srčni mišici pospešuje prepisovanje genov
težke verige a-miozina (le-ta ima višjo ATPazno aktivnost in je bolj
učinkovita kot težka veriga P-miozina), G proteinov, NaVIO-ATPaze
in nekaterih kalijevih kanalčkov, inhibirá pa na primer prepisovanje
težke verige miozina in nekaterih drugih kardiom iocitnih proteinov.
Z omenjenim i učinki na prepisovanje genov lahko razložimo prej
omenjene pozitivne inotropne in kronotropne učinke T3 na srce.
Nekateri učinki ščitničnih horm onov na srce se prepletajo z učinki
kateholaminov adrenalina in noradrenalina. Ščitnični hormoni
pospešijo sintezo adrenergičnih receptorjev p v srčni mišici, kar
povzroči povečano občutljivost srca na učinke kateholaminov.
Zato so pri zdravljenju zastrupitve s ščitničnimi hormoni (tiroidna
nevihta, glej 4.3), pa tudi sicer pri zdravljenju hipertiroidizma,
uporabljajo snovi, ki zavirajo delovanje adrenergičnih receptorjev
p. Pomanjkanje ščitničnih horm onov ima ravno nasprotne
učinke na izražanje omenjenih genov, s čimer upočasni in oslabi
delovanje srca. Po drugi strani pa lahko dolgotrajno spodbujanje
srca s ščitničnimi hormoni privede do srčne odpovedi. V volumsko
preobremenjenem srcu je namreč povečan katabolizem nekaterih
proteinov, kar oslabi delovanje srčne mišice (srčna odpoved z
velikim minutnim volumnom).
3.3.2 Skeletne mišice
Pri dolgotrajni stimulaciji s ščitničnima hormonoma se razvije tiro-
toksična miopatija. Mehanizem njenega nastanka še ni do konca
raziskan. Ugotovili pa so, da jo spremljajo zapletene spremembe, ki
nastanejo zaradi spremenjenega prepisovanja nekaterih genov (na
primer težkih verig miozina) in prevladovanja katabolnih učinkov
ščitničnih horm onov na beljakovine v mišicah. Dolgotrajno po­
manjkanje ščitničnih horm onov povzroča tudi mišično oslabelost in
funkcijske m otnje (rigidnost mišic in mišični krči).
3.3.3 Živčevje
Spodbujanje možganov s ščitničnima horm onom a povzroča
zmanjšano osredotočenost, nemir in razdražljivost, čustveno
nestabilnost, manijo ali celo paranoidno psihozo, pomanjkanje
spodbujanja pa upočasnjeno mišljenje. Pri tem je zanimivo, da
ostaneta v obeh primerih pri odraslem celokupna možganska
poraba kisika in glukoze v normalnih mejah. Pri hipertiroidizmu
se tudi v možganih lahko razvije povečana občutljivost na
kateholamine (na primer v retikularni formaciji), s čimer razlagajo
nekatere učinke ščitničnih horm onov na vedenje. Senzitizacija na
kateholamine prizadene tudi delovanje avtonomnega živčevja
(simpatikusa). Ščitnični hormoni tudi povečujejo odzivnost refleksa
na nateg. Mišični tremor, ki je značilen za hipertiroidizem, razlagajo
s hiperaktivnostjo sinaps v hrbtenjači.
4 Patofiziologija ščitnice in tiroidnih stanj
Bolezni ščitnice lahko klinično opredelimo s pojavom golše,
hipertiroidizma, hipotiroidizma, ščitničnih nodulov (vozličev),
kot posledice rasti benignih ali malignih neoplazem v ščitnici ali pa
z nenormalnimi rezultati ščitničnih testov (tudi pri evtiroidnem
bolniku).
Etiopatogeneza najpogostejših bolezni ščitnice (Hašimotov
tiroiditis, Bazedovvova bolezen) je povezana z avtoimunskimi
procesi, ki jih sprožijo eksogeni dejavniki (virusne in bakterijske
infekcije, prevelik vnos joda v organizem) in dedni dejavniki (npr.
z okvaro supresorskih lim focitov T). Pri teh bolnikih najpogosteje
najdemo avtoimunska protitelesa proti tiroglobulinu, tiroidni
peroksidazi ter receptorju za TSH. Avtoimunske bolezni ščitnice
lahko nastopajo tudi v okviru drugih avtoimunskih endokrinih ali
neendokrinih bolezni (npr. pri sladkorni bolezni, revmatoidnem
artritisu, miasteniji gravis, sistemskem lupusu, primarni biliarni
cirozi itd.)
4.1 Golša
Golša (strum a)jedifuzno(enakom erno)alinodozno(neenakom erno)
povečanje ščitnice. Golša je lahko evtirotična, hipotirotična ali
hipertirotična.
Difuzno povečanje je najpogosteje posledica hiperplazije in
hipertrofije ščitnice, ki nastane zaradi pretiranega spodbujanja
receptorjev za TSH s TSH ali z avtoimunskimi protitelesi, ki
privede do povišane koncentracije cAMP v folikulnih celicah.
Če je stimulacija s TSH dolgotrajna, se difuzna hiperplazija
prevesi v fokalno hiperplazijo, ki jo spremljajo nekroza, krvavitve,
brazgotinjenje in nastanek vozličev (nodulov). Na začetku je
sproščanje ščitničnih horm onov iz nodulov še uravnavano s TSH,
kasneje pa lahko noduli proizvajajo ščitnične horm one neodvisno
od spodbujanja s TSH (avtonomni noduli). Vzrok za to je lahko
mutacija gena gsp, ki je pogostejša, kadar se tirociti intenzivno
delijo. Ta mutacija privede do trajne aktivacije proteinov G in s tem
do trajnega povišanja koncentracije cAMP v potom kah folikulnih
celic z m utacijo gsp.
4.1.1 Evtirotična/hipotirotična golša
Včasih je bil pogost vzrok za nastanek evtirotične/hipotirotične
golše pomanjkanje joda v prehrani (endemska golšavost -
pogostnost golše v preiskovani populaciji je nad 10 %). Posebej
so bile izpostavljene populacije ljudi, ki so živele stran od morja (v
morski hrani je namreč obilo joda). Pri otrocih je bil na teh področjih
pogost pojav endemskega kretenizma. Endemsko golšavost in
kretenizem uspešno preprečujemo z dodajanjem kalijevega jodida
v jedilno sol. Drugi etiološki dejavniki, ki spodbujajo nastanek golše,
so: antitiroidna zdravila (tirostatiki, psihosedativ litijev karbonat),
prevelik vnos joda (paradoksni strumogeni učinek joda: učinek
Wolf-Chaikoff), strumogene snovi v hrani (striktno vegetarijansko
prehranjevanje), dedne motnje pri sintezi ščitničnih hormonov
(dedne spremembe jodidne črpalke, tiroglobulina, peroksidaze,
tirocitne dejodaze), rezistenca hipofize na zaviralne učinke T3
(okvara receptorjevT3), povečana potreba po ščitničnih hormonih
(puberteta, nosečnost, dojenje), podnebni vplivi (dolgotrajna
izpostavljenost mrazu, bivanje v visokih gorah).
Ker je sproščanje ščitničnih horm onov zelo natančno in učinkovito
uravnavano preko hipotalam o-hipofizne osi, je lahko pacient z
bolezensko spremenjeno ščitnico kljub nekaterim vzrokom, ki
vodijo v povečano ali zmanjšano delovanje ščitnice (na prim er
pri pom anjkanju joda ali prisotnosti antitiroidnih snovi v hrani),
v kompenziranem evtiroidnem stanju. Kompenzirano stanje
245
 lahko nastane takrat, ko je masa relativno neprizadetih ščitničnih
foliklov še dovolj velika, da se v njih prek povečanega delovanja
TSH v zadostni meri pospešita sinteza in sproščanje ščitničnih
horm onov (razpredelnica 1). Kadar pa se iz okvarjene ščitnice, kljub
om enjenem u kompenzacijskemu mehanizmu ne sprošča dovolj
hormonov, pa nastane hipotiroidno stanje.
4.1.2 Hipertirotična golša
Najpogostejši vzroki so: avtoimunska protitelesa, ki spodbujajo
receptorje TSH, povečanje ščitnice zaradi razraščanja avtonom nih
ščitničnih nodulov, spodbujanje receptorjev TSH s horionskim
gonadotropinom (ki se sprošča iztum orjevzarodnih celic), adenom
hipofize, ki izloča TSH, tiroiditis (limfocitna infiltracija, edem
ščitnice), ki povzroči prehodno povečano sproščanje hormonov
iz poškodovanih ščitničnih foliklov.
4.2 Hipotiroidizem
Hipotiroidizem prepoznamo po tipičnih simptomih in znakih,
ki so posledica pomanjkanja učinkov ščitničnih hormonov: po
upočasnjeni miselni dejavnosti, letargiji, depresiji, hladni, suhi, bledi
koži, generaliziranem miksedemu (glej 3.2.2; prepoznamo ga po pe-
riorbitalni oteklini, zabuhlosti obraza in oteklini drugih delov telesa),
izgubi las, lom ljivih nohtih in laseh, hrapavem glasu, zaprtju, slabem
prenašanju mraza, zmanjšanem libidu, močnejših menstrualnih kr­
vavitvah, upočasnjenem gibanju, mišični šibkosti, dilatiranem srcu,
bradikardiji, pridobivanju teže, zadrževanju vode v organizmu in
drugih. Nezdravljen hipotiroidizem lahko preide v miksedem-
sko komo. Prizadeti bolniki imajo generaliziran miksedem, bradi-
kardijo, hipoterm ijo, hipoventilacijo, somnolentnost, ki se prevesi v
komo. Miksedemsko komo lahko sprožijo akutne bolezni, kot sta
srčni ali možganski infarkt (možen zaplet ateroskleroze kot posle­
dice kronične hiperholesterolemije, ki spremlja hipotirozo), akutne
infekcijske bolezni ali zdravljenje s sedativi. Potrebno je takojšnje
zdravljenje s ščitničnimi hormoni, sicer bolnik zagotovo umre.
4.2.1 Etiološki dejavniki
Najpogostejša bolezen, ki povzroča hipotiroidizem , je Hašimotov
tiroiditis (glej 4.2.2). Hipotiroidizem lahko povzročimo tudi s
kirurško odstranitvijo ščitnice, oziroma z uničenjem ščitnice
z radionuklidi pri zdravljenju hipertiroidizm a. Hipotiroidizem
lahko povzročijo benigni ali maligni tumorji, m otnje uravnavanja
delovanja ščitnice preko hipotalam o-hipofizne osi (supratiroidni
vzroki - sekundarni in terciarni hipotiroidizem ), zmanjšana sinteza
ščitničnih horm onov pri premajhnem kot tudi pri prevelikem
vnosu joda, vnos antitiroidnih snovi s hrano, kontam inirano vodo
ali po zaužitju prevelikega odmerka antitiroidnih zdravil ali litija
(ekstratiroidni hipotiroidizem). Prirojeni vzroki hipotiroidizm a pa
so dedne napake pri sintezi hormonov, aplazija ali hipoplazija
ščitnice (atirotični kretenizem), prehajanje materinih antitiroidnih
protiteles preko placente (če ima mati Hašimotovo bolezen),
fetalna disgeneza adenohipofize.
Pri vseh zgoraj om enjenih prim erih bom o v krvi našli znižano kon­
centracijo ščitničnih hormonov. Raven TSH je zvišana pri primarnem
hipotiroidizm u, pri sekundarnem je znižana (Glej razpredelnico 1.).
246
Pri diferencialni diagnozi nam lahko pomaga tudi t. i. test TRH. Pri
bolnikih s prim arnim hipotiroidizm om injekcija eksogenega TRH
povzroči takojšnje povišanje ravni endogenega TSH.
4.2.2 Hašimotov tiroiditis
Hipotiroidizem pri Hašimotovem tiroiditisu je posledica avtoi-
munskih protiteles proti različnim ščitničnim antigenom (tiro-
globulinu, tirocitni peroksidazi, receptorjem za TSH /če gre za ne-
stimulirajoča protitelesa/, itd.), kar povzroči avtoimunsko vnetje
in postopno uničenje ščitničnih foliklov. Predispozicijo za razvoj
te bolezni imajo nosilci histokom patibilnostnega gena HLA-5DR,
ki je povezan s celo vrsto avtoimunskih bolezni. Bolezen lahko na
začetku spremlja tudi prehodni hipertiroidizem zaradi ščitničnih
hormonov, ki se sproščajo iz zalog v okvarjenih ščitničnih foliklih,
ali evtiroidizem, dokler je še dovolj neokvarjenih foliklov. Kasneje,
ko v ščitnici prevladujejo procesi brazgotinjenja v uničenih predelih,
se bolezen prevesi v manifestni hipotiroidizem . Klinična slika pri tej
bolezni je odsev pomanjkanja učinkov ščitničnih hormonov. Poleg
golše in že opisanih klinično izraženih znakov hiportiroidizm a je
pri teh bolnikih navadno dobro vidna tudi zabuhlost obraza, ki jo
povzroča sicer generalizirani miksedem. Stanje je še posebej
nevarno pri starejših bolnikih zaradi možnosti razvoja že opisane
miksedematozne kome.
4.3 Hipertiroidizem
Hipertiroidizem prepoznamo po tipičnih simptomih in znakih,
ki so posledica prevelikih učinkov ščitničnih hormonov, po
hujšanju, kljub povečanem teku in uživanju večjih količin hrane,
pospešenem srčnem utripu (tahikardija), nerednih ali močnejših
utripih srca (palpitacije), ritm ičnem drhtenju rok (tremor), topli in
vlažni koži zaradi čezmernega znojenja, slabem prenašanju povišane
tem perature okolja, pogostejšem odvajanju blata (pospešena
peristaltika), mišični šibkosti, nerednih menstruacijah pri ženskah,
izbuljenosti oči (če gre za Bazedovowo bolezen, glej 4.3.2). Bolniki
navajajo tudi občutke tesnobe in nespečnost, so nemirni, nervozni,
ne morejo se koncentrirati. Nezdravljen hipertiroidizem lahko
eksacerbira v tiroidno nevihto (tirotoksična kriza). Prizadeti bolniki
so agitiranj, psihotični, tahikardni, nemirni, imajo slabost, bruhajo
in imajo drisko. Tiroidno nevihto navadno sproži kakšna pridružena
akutna bolezen ali pa kirurški poseg. Še posebej pogosto je
nastopala pri kirurški odstranitvi hiperaktivne ščitnice. Zato danes
bolnike na operacijo najprej pripravljajo z antitiroidnim i zdravili, na
koncu pa še z visokimi odm erki joda (glej 2.1).
4.3.1 Etiološki dejavniki
Najpogostejša bolezen, ki povzroča hipertiroidizem, je Bazedowova
Ca n g l . G r a v e s o v a ) bolezen (glej 4.3.2). Hipertiroidizem lahko
povzročimo z nekaterimi zdravili, ki vsebujejo veliko joda (npr.
antiaritm ik amiodaron), posebno pri bolnikih z m ultinodularno
golšo ali pri golšavih bolnikih na področjih, kjer sicer primanjkuje
joda v prehrani. Pri bolnikih z m ultinodularno golšo se lahko
razvijejo noduli, ki sproščajo ščitnične hormone, pri čemer le-ti
postanejo sčasoma neodvisni od TSH (avtonomni noduli, glej
4.1). Pri nekaterih bolnikih povzroča hipertiroidizem solitarni
benigni avtonom ni nodul (toksični adenom). Hormoni, ki jih
v kri sprošča adenom, zavrejo sproščanje TSH iz adenohipofize.
Zaradi pomanjkanja spodbude s TSH je zato v preostalem delu
ščitnice sinteza horm onov popolnom a zavrta. Hipertiroidizem
lahko povzroča tudi adenom hipofize (redkeje hipotalamusa),
ki nekontrolirano sprošča povečano količino TSH oziroma TRH
(sekundarni oziroma terciarni hipertiroidizem). Redkeje je lahko
vzrokza sekundarni hipertiroidizem izolirana rezistenca receptorja
za ščitnični hormon v hipofizi, tako da zvišana koncentracija
ščitničnih horm onov ne more zavreti sproščanja TSH iz hipofize.
Pri takih bolnikih najdemo zvišano raven ščitničnih horm onov v
plazmi ob normalni ravni TSH. Hipertiroidizem lahko povzročajo
tudi tumorji zarodnih celic, ki sproščajo horionski gonadotropin.
Velike količine le-tega namreč spodbujajo receptorje za TSH na
tirocitih.
Hipertiroidizem lahko nastane tudi brez povečanega sproščanja ščitničnih
horm onov iz ščitnice, oziroma je sproščanje horm onov iz ščitnice lahko celo
zavrto preko hipotalam o-hipofizne osi (ekstratiroidni hipertiroidizem).
Do tega lahko pride pri zdravljenju hipotiroidizma s prevelikimi odmerki
ščitničnih horm onov (medikamentozna tirotoksikoza), po nehotenem
zaužitju ščitničnih horm onov s hrano - hipertireosis factitia (opisan je
prim er epidem ije hipertiroidizma zaradi nevestnega ravnanja mesarjev, ko
je v ham burgerje zašla večja količina zm letega govejega ščitničnega tkiva),
zaradi ektopične sinteze in sproščanja ščitničnih hormonov (na prim er
iz teratom a, ki ga sestavlja ektopično ščitnično tkivo v področju ovarijev
- struma ovarijev, ali iz metastaz ščitničnega karcinoma). Prehodna
hipertireoza lahko nastane tudi pri boleznih, ki jih spremlja destrukcija
ščitnice (npr. z avtoim unskim i protitelesi - Hašimotov tiroiditis, glej 4.2.2),
zaradi sproščanja koloida iz poškodovanih foliklov v kri.
Pri vseh zgoraj omenjenih primerih bom o v krvi našli povišano
raven ščitničnih hormonov. Koncentracija TSH bo znižana pri
primarnem hipertiroidizm u, pri sekundarnem oziroma terciarnem
pa bo povišana (glej Razpredelnica 1). Pri diferencialni diagnozi
nam lahko pomaga tudi t. i. test TRH. Pri bolnikih s primarnim
hipertiroidizm om injekcija eksogenega TRH ne povzroči povišanja
ravni endogenega TSH.
Hipertiroidizem pri Bazedowovi bolezni je posledica avtoimunskih
protiteles, ki stimulirajo receptorje za TSH na tirocitih. Poleg golše
in že opisanih klinično izraženih znakov hipertiroidizma je pri teh
bolnikih navadno izražen tudi eksoftalmus (izbuljena očesna zrkla),
kar je posledica retroorbitalnega vnetnega infiltrata. Povzročajo ga
citotoksična navzkrižna protitelesa proti receptorjem za TSH in
proti nekaterim antigenom v retroorbitalnem vezivu in očesnih
mišicah. Eksoftalmus je lahko nevaren zaplet, saj lahko zaradi
nategnitve optičnega živca pride do okvare vida. Zaradi nezmožnosti
zapiranja vek se lahko izsušijo in vnamejo tudi očesna zrkla. Pri
nekaterih bolnikih nastopa tudi avtoimunska derm opatija v obliki
lokaliziranega pretibialnega miksedema. Po novejših spoznanjih je
predispozicija za nastanek avtoimunskih protiteles pri Bazedowovi
bolezni povezana z obstojem defektnih supresorskih celic T.
5 Izpitne teme
• Opredeli vzroke za hipertiroidizem in tirotoksikozo ter razloži
sim ptom e in znake pri hipertiroidizm u zaradi im unogene strume
(mb. Basedow)!
• Opredeli vzroke za hipotiroidizem ter razloži sim ptom e in znake
hipotiroidizm a pri otrocih in odraslih!
• Razloži mehanizem nastanka golše (strume) ter različne dejavnike,
ki spodbujajo njen nastanek!
• Razloži spremembe v ščitnici ter spremembe v koncentraciji
ščitničnih hormonov, TSH (tirotropina) in TRH (tiroliberina), ki bi
jih izmerili pri:
• dolgotrajnem pomanjkanju joda v hrani,
• imunogenem hipertiroidizm u,
• imunogenem hipotiroidizm u,
• toksičnem adenomu ščitnice,
• hipofiznem in hipotalamičnem hipotiroidizm u,

Razpredelnica 7. Primeri ščitničnih testov; ki kažejo na spremembe pri nezdravljenih motnjah tiroidnega stanja. Podrobnejše razlage so v besedilu.

Plazemska Plazemska Plazemska

Plazemska kon­ Velikost
koncentracija koncentracija koncentracija
centracija TSH ščitnice
prostega T4 vezanega T4 TBG

Primarni hipertiroidizem (mb.

T T N i t
Bazedow, toksični adenom).
Sekundarni hipertiroidizem
(npr.adenom hipofize, ki sprošča T T N T T
TSH)
Primarni hipotiroidizem (mb.
Hašimoto, antitiroidne snovi, I N T t
pomanjkanja joda)
Sekundarni hipotiroidizem
(npr. tumor z okvaro I i N 1 1
hipotalamusa)
Zvišana koncentracija
plazemskih beljakovin N T T N N
(nosečnost, jemanje estrogenov)
Znižana koncentracija
plazemskih beljakovin ( npr. N i i N N
ciroza jeter)
Evtiroidna golša N N N t t

247
 • iatrogeno povzročeni tirotoksikozi,
• jem anju antitiroidnih zdravil,
• znižani koncentraciji prenašalnih beljakovin v plazmi,
• neodzivnosti tkiv na ščitnične hormone,
• motnjah dejodaze tiroksina.

6 Viri
Ganong WF. Review of Medical Physiology. The thyroid gland. McGraw-Hill,
New York, 2001:307-21.
Guyton AC in Hall JE. The Thyroid Metabolic Hormones. Textbook of medical
physiology. Saunders, Philadelphia, 2006:931-42.
McPhee SJ, Bauer DC. Thyroid disease. In: McPhee SJ, Lingappa VR, Ganong
WF, Lange JD (eds). Pathophysiology of Disease, An Introduction to
Clinical Medicine. McGraw-Hill, New York, 2006:576-88.

248
 BOLEČINA1
Mara Bresjanac

1 Opredelitev nocicepcije in bolečine 250

2 Prag 250
3 Razdelitev bolečine 250
4 Periferni nociceptorji in nociceptivne poti 251
4.1 Nociceptivni nevroni prvega reda 251
4.2 Sekundarni nevroni udeleženi v nocicepciji 251
4.3 Višji nevroni udeleženi v nocicepciji 252
5 Bolečinski dražljaji in njihovi mediatorji v telesu 252
6 Živčni prenašalci na nociceptivnih poteh 253
7 Patološka bolečina 253
8 Endogeni m ehanizm i za kontrolo bolečine 253
9 Zdravljenje in preprečevanje bolečine 254
9.1 Zdravila 254
9.2 Kirurški posegi 254
9.3 Drugi postopki 255
10 Izpitne tem e 255
11 Viri 255

1 Osnove, podane v tem poglavju, so "uvod" v seminar Bolečina, ki podrobno obravnava mehanizme patološke bolečine in analizira značilne primere.
Priprave na vajo Bolečina naj obsegajo snov pričujočega poglavja in seminarja.

249
 1 Opredelitev nocicepcije in bolečine
V skladu s predlogi Mednarodnega zduženja za raziskovanje
bolečine, moramo pri opredelitvi bolečine ločiti dva pojma:
• no cke p cija je n e vro fizio lo ški pojem in pomeni aktivnost v živčnih
poteh, ki posredujejo signale o bolečinskih dražljajih,
• bolečina pa je doživetje, subjektivna izkušnja, ki lahko spremlja
nocicepcijo in vključuje posameznikov čustveni odziv nanjo.

Bolečina zavzema posebno mesto med senzornimi modalnostmi.

To je kompleksna kategorija zaznav z različnimi senzornimi in
čustvenimi značilnostmi, ki imajo vrsto različnih vzrokov in velik
pomen za posameznika. Pogosto najdemo opredelitev bolečine
P I
kot "neprijetne zaznave, izzvane z dražljaji, ki povzročajo poškodbo
Slika 1. Odvisnost frekvence proženja akcijskih potencialov (FAP) v vlaknih
tkiv". Vendar je povezava med bolečino in poškodbo tkiva zelo primarnih nociceptorjev od jakosti (I) bolečinskega dražljaja.
variabilna2in zato ne sodi v tem eljno opredelitev bolečine. P = prag.

2 Prag
Ker nocicepcija ni isto kot bolečina, tudi prag za oba pojava ni
enak.
Pretvorba (transdukcija) bolečinskega dražljaja v električno
aktivnost bolečinskih poti se odvija na ravni bolečinskega receptorja
(nociceptorja). Mehanizmi transdukcije niso docela pojasnjeni.
Določen dražljaj (mehanični, termični, kemični) na membrani
prostega živčnega končiča povzroči stopnjevano depolarizacijo
(t.i. receptorski ali generatorski potencial). Prag za nocicepcijo
je tista jakost dražljaja, ki depolarizira nociceptorje do njihovega
praga za proženje akcijskega potenciala. Ena tem eljnih značilnosti Slika 2. Odvisnost verjetnosti za zaznavo bolečinskega dražljaja (V) od
nociceptorjev je visok prag vdražnosti (glede na receptorje za njegove jakosti (I). P = prag za zaznavo bolečine, P ' = zvišan prag pri istem
preiskovancu.
ostale senzorične modalnosti) in slaba adaptacija. Stopnjevanje
jakosti bolečinskega dražljaja se kaže v povečanju frekvence
proženja akcijskih potencialov (AP) v posameznih vlaknih (slika 1)
in v povečanem številu nociceptorjev, ki se vzdražijo. Med različnimi
posebej veljalo tedaj, ko so preverjali spodbujeno toleranco in so
ljudm i je v normalnih okoliščinah razmeroma malo razlik v pragu za
preiskovancem s finančno spodbudo skušali izboljšati prenašanje
nocicepcijo.
bolečine.

Sproženje akcijskih potencialov v aferentnih vlaknih nociceptorjev

ne sovpada s pričetkom zaznave bolečine. Prag za zaznavo
bolečine določamo statistično, s t.i. psihom etričnim i metodami.
Pri tem človeka izpostavimo dražljajem z naraščajočo jakostjo in
zaznamujemo njegov odziv kot funkcijo jakosti dražljaja (slika 2).
Po dogovoru je prag tista jakost dražljaja, ki jo preiskovanec zazna
kot bolečo v polovici poskusov. Ta prag se spreminja v odvisnosti
od vaje ali utrujenosti preiskovanca, okoliščin, pod katerimi nastopa
bolečinski dražljaj in drugih dejavnikov.
Spremembe praga za zaznavo bolečine ne odslikavajo le m orebitnih
sprememb v pragu perifernih nociceptorjev, temveč so predvsem
izraz kompleksne aktivnosti osrednjega živčevja. Meritve na velikem
številu preiskovancev iz različnih kulturnih okolij so pokazale,
da v razmerah preiskave med njim i ni bilo izrazitih razlik glede
praga za zaznavo bolečine, da pa so se precej razlikovali glede
praga za toleranco bolečine, t.j. tiste jakosti dražljaja, pri kateri
postane nadaljnja stimulacija za preiskovanca nevzdržna. To je še
2 Prvič, neprijetne zaznave niso vedno boleče, drugič, bolečina
lahko nastopa tudi brez dražljajev, ki povzročajo poškodbo tkiv, in tretjič,
okvara tkiv pogosto poteka brez bolečin.
3 Razdelitev bolečine
Bolečino lahko delim o na različne načine v odvisnosti od merila, ki
je podlaga za delitev. Na primer:
• po lokalizaciji jo lahko delim o na somatsko (povrhnjo ali
globoko) in visceralno, tudi na lokalno, preneseno in projicirano
(glej seminar Bolečina)
• po trajanju na akutno in kronično
• po pomenu pa na fiziološko in patološko.
Zadnja razdelitev upošteva najverjetnejši evolucijski smoter
bolečine, da opozori organizem na potencialno škodljiv dražljaj.
Zato imam o bolečino v določenih razmerah za fiziološko, saj sproži
refleks umika in samoohranitvene vedenjske vzorce. Za fiziološko
bolečino je značilno, da ima opozorilno in zaščitno vlogo in jenja
s prenehanjem delovanja bolečinskega dražljaja, zacelitvijo rane
ali ozdravljenjem vnetja. Kronična bolečina kakršnegakoli izvora, ki
bolnika izčrpava in ovira njegovo življenje, je patološka. Predstavlja
poseben klinični problem, ki terja natančno opredelitev vzrokov in
ustrezno zdravljenje.

250
4 Periferni nociceptorji in nociceptivne poti 4.2 Sekundarni nevroni udeleženi v nocicepciji

Bolečina po navadi spremlja vzdraženje nociceptorjev v koži,
muskuloskeletnih strukturah in/ ali drobovju. Večina klinično
pom em bnih bolečinskih stanj je povezanih s stimulacijo bolečinskih
receptorjev v globokih tkivih, toda kožni nociceptorji so zaradi svoje
lahke dosegljivosti bolj raziskani in so zato poglavitni model za
nocicepcijo.
V zadnjem rogu hrbtenjače vstopajo primarni nociceptorji v sinapse
z nevroni drugega reda predvsem v Rexedovih plasteh I, II in V. K
istim nevronom se stekajo tudi vlakna visceralnih nociceptorjev.
Vlakna primarnih kožnih nociceptorjev iz obraza in sprednjega
dela lasišča delajo sinapse s sekundarnimi nevroni v repnem delu
trigeminalnega jedra (pars caudalis n u d e i trigeminalis), ki je v tem
oziru ekvivalent zadnjega roga hrbtenjače.
Spinotalamično progo sestavljata dve progi (slika 3):

4.1 Nociceptivni nevroni prvega reda • lateralna spinotalamična proga (LSTP) in

• anteriorna spinotalamična proga (ASTP).
Kožni nociceptorji so prosti živčni končiči. Kot ime pove, gre za
morfološko najmanj zapleten receptor med vsemi, ki so udeleženi v
somatskih zaznavah. Nociceptorji pretvarjajo mehanične, kemične
in/ali termične dražljaje v "zaporedja" AP, ki po njihovih aksonih
potujejo v hrbtenjačo. Aksoni primarnih nociceptorjev so po
debelini in mieliniziranosti dveh tipov: A6 in C. Vlakna A6 imajo
premer 2-5 pm in tanko mielinsko ovojnico, medtem ko so vlakna
C nemielinizirana in debela 0,2-1,5 pm. Pomembna posledica razlik
v mieliniziranosti in debelini je razlika v hitrosti prevajanja po teh
aksonih, ki je pri vlaknih A6 okoli 20 m/s, pri vlaknih C pa 2 m/s.
Za posameznika je pom em bno doživljanje omenjene razlike, ki se
kaže v pojavu zakasnjene bolečine. Tako npr. udarec kladiva, ki je
namesto žeblja zadelo palec, spremlja najprej hitra, ostra a kratka
(tudi t.i. zgodnja ali epikritična) bolečina, ki ji sledi daljša, pekoča
in po navadi še bolj neprijetna (zakasnjena ali protopatična)
bolečina. Dodatna razlaga zakasnjene bolečine je podaljšano
proženje sekundarnih nociceptorjev, h katerim se steka veliko Slika 3. Shematski prikaz hrbtenjačnega prereza, na katerem so označene
število aferentnih vlaken, predvsem tipa C. Znano je namreč, da po naslednje strukture: lateralna in anteriorna spinotalamična proga (LSTP
prenehanju priliva AP iz primarnih nociceptorjev sekundarni nevroni in ASTP), Lissauerjeva proga (LP) in želatinozna substanca (substantia
gelatinosa, SG). Prikazana je tudi somatotopična organizacija LSTP:
v zadnjem rogu hrbtenjače še nekaj časa prožijo AP. Do tega lahko
najbolj dorzolateralno ascendirajo vlakna iz križnih segmentov (K), v
pride zaradi počasnejše kinetike delovanja peptidnih ekscitacijskih anteromedialni smeri pa jim sledijo vlakna iz ledvenih (L), prsnih (P) in
prenašalcev, npr. snovi P (glej podpoglavje 6). vratnih (V) segmentov hrbtenjače.
Vlakna visceralnih nociceptorjev so tipa C in potekajo skupaj
s simpatičnim ali parasimpatičnim nitjem. Parietalna plevra
Medtem ko je v ASTP zbrano nitje, ki prevaja predvsem impulze,
in peritonej pa sta nociceptivno oživčena s somatskimi vlakni.
sprožene z grobim dotikom in pritiskom, vlakna sekundarnih
Omenjena razlika v oživčenju notranjih organov je podlaga za
nevronov ascendirajo večinoma v LSTP. Večina vlaken v LSTP je
različne klinične pojavne značilnosti bolečine, ki spremlja patološke
som atotopično organizirana: vlakna iz križnih segmentov potekajo
procese v njih (glej seminar Bolečina).
najbolj dorzolateralno, v ventrom edialni smeri pa jim sledijo
Del primarnih nociceptorjev v koži, ki jim pripadajo vlakna A6, se
ledvena, prsna in vratna. To je v določenih okoliščinah klinično
predvsem odziva na ostre mehanične dražljaje in jim pravimo
pom em bno zaradi možnosti natančne lokalizacije kirurškega
mehanoreceptorji z visokim pragom. Preostale kožne nociceptorje
posega na hrbtenjači za odpravo kronične patološke bolečine
z vlakni A6 pa vzdražijo tudi termični dražljaji in so zato mehano-
(glej podpoglavje 9). Po anatomskih in funkcionalnih značilnostih
termoreceptorji z visokim pragom. Večina kožnih nociceptorjev
lahko LSTP razdelimo na dve progi: neospinotalamično (NSTP) in
z vlakni C ima še višji prag vzdražnosti kot mehanoreceptorji z
paleospinotalamično (PSTP) progo. NSTP sestavljajo predvsem
mieliniziranimi vlakni in se neselektivno odziva na mehanične,
vlakna sekundarnih nevronov iz I. in V. Rexedove plasti, ki imajo
termične in kemične dražljaje. Zato jih imenujem o polimodalni
razmeroma majhna receptivna polja3, kar prispeva k natančnejši
nociceptorji.
lokalizaciji in razlikovanju hkratnih dražljajev. Nevroni, katerih
vlakna sestavljajo PSTP, imajo večja receptivna polja. Shematski
Velikost receptivnega polja posameznega kožnega nociceptorja je
prikaz poteka NSTP in PSTP podaja slika 4.
več m m 2. Posamezna polja se med seboj večinoma delno prekriva-
Poleg sinaps s sekundarnimi nociceptivnim i nevroni se prim ar­
ni končujejo tudi na inhibicijskih in ekscitacijskih m ternevronih.
Vlakna sekundarnih nevronov večinoma prehajajo v anterolateralnl
Telesa nevronov, katerih prosti živčni končiči so primarni kožni
nociceptorji, so v spinalnih in trigem inalnih ganglijih. Ob vstopu
v hrbtenjačo se vlakna A6 in C razvejijo. Kolaterale potekajo po t.i.
Lissauerjevi progi v hrbtenjačne segmente, ki so za 1-3 segmente 3 Receptivna polja sekundarnih nociceptivnih nevronov so
določena s številom in izvorom vlaken primarnih nociceptorjev, ki se na njih
višji (ali nižji) od vstopnega. končujejo. Zaradi konvergence aferentnega priliva so, razumljivo, večja kot
receptivna polja primarnih nociceptorjev.

251

Slika 4 . Shematski prikaz poti, udeleženih v prenosu impulzov ob
bolečinskih dražljajih.
Primarni nevron prevaja impulze vzdolž perifernega živca (Pž) od prostih
živčnih končičev do zadnjega roga hrbtenjače. Vlakna sekundarnih
nevronov ascendirajo večinoma kontralateralno, v NSTP in PSTP. Progi
potekata skupaj do medule oblongate (Mo). PSTP je precej zapletena,
saj se preklaplja in oddaja kolaterale na številnih ravneh živčne osi: v
retikularni formaciji (Rf) M o in ponsa (Po), v periakveduktalni sivini (Pas)
mezencefalona (Mz), v hipotalamusu (Ht), intralaminarnih jedrih talamusa
(Ta) in v limbičnem sistemu (Ls). Potek NSTP je bolj premočrten. Zdi se, da
oddaja kolaterale (ali se del vlaken celo preklaplja) v retikularni formaciji
(Rf) mezencefalona, sicer pa se končuje v talamusu (glej točko 4.3). Ms =
možganska skorja.
Vshemijeprikazantudideldescendentnihpotizamodulacijonociceptivnega
prenosa (za podrobnosti glej točko 8). Za razliko od nevronov PSTP, ki so
označeni s polnimi krogci, in nevronov NSTP (prazni krogci), so telesa
nevronov descendentnih poti (črtkasto)označena z rombi.
sveženj n a sp ro tn e strani. Manjši del vlaken ascendira ip silateralno,
kar je lahko klinično p o m e m b n o .4
Nociceptivni nevroni drugega in tretjega reda se na draženje
pripadajočih receptivnih polj odzivajo na dva značilna načina.
4 Nekrižana vlakna so lahko vzrok neuspeha kirurškega posega za
lajšanje patološke bolečine s prekinitvijo sprednje-stransko ležečih prog v
hrbtenjači.
252
En del teh celic im a zelo visok prag vzdražnosti in jih vzdraži le
priliv iz nociceptivnih afere ntn ih vlaken. Pravim o jim nociceptivno
specifični nevroni (NS). Preostali nevroni se o d zov ejo tu di na
prilive iz n e -n o cic ep tivn ih afere ntn ih poti in jih im e n u je m o po zan je
zna čiln em širokem dinamičnem razponu odzivanja {angl. wide
dynam ic range) nevroni WDR.
Ekscitacijski internevroni, na katerih se končuje del prim arnih
nociceptivnih vlaken, delajo sinapse tako z nociceptivnim i nevroni
d ru g e g a reda kot z e fe re n tn im i nevroni, ki po sredu jejo u m a k n itv e n e
reflekse. H rb ten jač ni inhibicijski internevro ni pa so predvsem te m elj
inhibicije in m o d u lac ije no cic eptivne ga prenosa v hrbtenjači (glej
p o d p o g la v je 8).
4.3 Višji nevroni udeleženi v nocicepciji
V lakna sp ino talam ičnih prog se (kljub im enu ) ve čin o m a ne končujejo
v talam usu , te m v e č v retikularni formaciji in v periakveduktalni
sivini m ezen cefa lo n a. Del vla ken NSTP, ki se končuje v talam usu,
dela sinapse z nevroni tretjeg a reda v ta la m ič n e m ve ntro-
p o s te ro la te ra ln e m (V P L )je d ru .V la k n a iz re p n e g a d e la trig e m in a ln e g a
je d ra se ko nču jejo pred vsem v ve n tra ln e m p o ste ro m e d ia ln e m
(V P M ) jed ru . Ti dv e jed ri nista specifični za nocicepcijo: m anj kot
10 % vseh n e vro n o v v VPL in V PM je d rih je nam reč no ciceptivno
specifičnih. Večina n e vro n o v je tipa W D R in se od zivajo predvsem
na dražljaje, kot sta d o tik in g lo b o k a propriocepcija, ki jih talam usu
p o sredu jejo vlakna sekundarnih nevronov. Del vlaken PSTP se
končuje v nespecifičnih, intralaminarnih jedrih talamusa. Sem
prihaja tu d i velik del vlaken iz retikularne form acije.
Povezave n o ciceptivnih poti z retikularno fo rm acijo so p o m e m b n e
za aktivacijo ARAS (glej p o gla vje M o tn je zavesti) in us m e rje no p o ­
zornost. Povezave p e ria kve d u k taln e sivine, kjer se končuje velik del
vlaken sekun darnih nociceptivnih n e vro n o v,z limbičnim sistemom,
so p o m e m b n e v ču stv ene m o d ziva nju na bolečino. O m en ili sm o že
povezave nociceptivnih poti z eferentnimi.Tako npr. na ravni h rb ­
te n jač e p o z n a m o polisinaptični refleks um ika: bolečinski dražljaj
povzroči sočasno kontrakcijo fleksorskih mišic in inhibicijo kontrak-
cije ekstenzorjev. D ru ga p o m e m b n a po vezava obstaja m e d noci-
c e p tiv n im prilivom in efe re n tn im i p o tm i v e g e ta tiv n e g a živčevja in
je o d g o v o rn a za v e g e ta tiv n e pojave, ki sp rem ljajo bolečino. Akutno,
ep ikritično b o lečino največkrat sprem ljajo znaki aktivacije sim pati-
kusa. Predvsem visceralna bolečina pa p o go sto aktivira parasim pa-
tič ne e fe re n tn e poti in včasih sproži tu di va zova galn o sinkopo (glej
sem inar H ipo ten zija).
N evroni VPL in VPM je d e r talam usa, na katerih se končajo sekundarni
no ciceptivni aksoni, pošiljajo svoje aksone v različne p red ele
možganske skorje, ki pa za zazn avo bolečine ni bistvena. O b sežn e
od stran itve skorje ne o d p ravijo bolečine. Povezave z d o loč enim i
predeli m o žg a n sk e skorje so pred vsem p o m e m b n e za lokalizacijo
b o leč ine in za b o lnikov čustveni odnos do nje.
5 Bolečinski dražljaji in njihovi mediatorji v telesu
Večina m e d nam i iz izkušenj ve, da najrazličnejši dražljaji (npr. vb o d
igle, sončna op eklina ali op eklina z lu g o m ) povzročijo zazn avo
bolečine. M a n j jasno je, kako d o tega pride. Številni dražljaji lahko
neposredno vzdražijo nociceptorje (npr. mehanični pritisk, toplota),
toda v organizmu je delovanje večine bolečinskih dražljajev vezano
na sproščanje telesu lastnih snovi (endogenih algogenov), ki
vzdražijo in/ali senzitizirajo nociceptorje. Raziskovanje endogenih
algogenov je odvisno od uporabe ustreznih poskusnih m odelov5.
Poškodbi tkiva, ki že sama vzdraži nociceptorje (neposredno ter prek
snovi, sproščenih iz okvarjenih celic), sledi vnetje, čigar mediatorji so
tudi algogeni. Poskusi na človeških prostovoljcih so tako pokazali,
da aplikacija raztopin z nizkim pH ali vsebujočih npr. serotonin,
histamin ali bradikinin na bazo kožnega mehurja povzroči zaznavo
bolečine. Bradikinin, eden poglavitnih mediatorjev vnetja, je eden
najmočnejših algogenov sploh. Prostaglandini nociceptorjev ne
vzburijo neposredno, pač pa jih senzitizirajo in tako facilitirajo za
učinke drugih endogenih algogenov ali fizikalnih ter kemičnih
dražljajev iz okolja. Enak učinek imajo tudi majhne koncentracije
drugih endogenih algogenov. Med algogenimi dejavniki obstaja
sinergizem tudi na ravni sinteze. Tako npr. bradikinin spodbudi
nastajanje določenih prostaglandinov. Takšni učinki nekaterih
mediatorjev vnetja so podlaga primarne hiperalgezije (glej
podpoglavje 7 in seminar Bolečina).
6 Živčni prenašalci na nociceptivnih poteh
Ekscitacijski prenašalci na sinapsah med primarnimi in sekundarnimi
nevroni niso v celoti poznani, znano pa je, da so večinoma
udeležene aminokisline in peptidi. Poglavitna zastopnika teh
skupin prenašalcev sta glutamat in snov P. Poleg njiju nastopajo
na ekscitacijskih sinapsah nociceptivne poti vsaj še t.i. CGRP {angl.
calcitonin gene-related protein), holecistokinin, somatostatin in po
novejših spoznanjih tudi dušikov monoksid (NO).
7 Patološka bolečina6
Kronično bolečino imamo za patološko zato, ker lahko kronična
bolečina ne glede na vzrok in mehanizem nastanka postane
človekov poglavitni zdravstveni problem. Zdi se, da pri
kronični bolečini nastopajo trije glavni patofiziološki mehanizmi:
nociceptivni, nevropatski in psihogeni. O nociceptivni bolečini
govorimo, kadar je bolečina posledica draženja perifernih
nociceptorjev zaradi patološkega procesa v njihovi okolici (npr.
sklepna bolečina pri revmatoidnem artritisu). Nevropatska bolečina
je širok pojem, ki zajema vsa bolečinska stanja, pri katerih je
primarni patofiziološki mehanizem okvara zgradbe in/ali delovanja
živčevja in to ne glede na mesto okvare (npr. poškodba perifernega
živca, talamični sindrom). Včasih se namesto besede "nevropatska"
uporablja "deaferentacijska", toda ta izraz večina raziskovalcev
namenja opisu stanj, kjer je okvarjen le primarni nociceptivni nevron.
5 Pogost poskusni model za bolečino pri ljudeh je uporaba sevane
toplote na izpostavljenem predelu kože ali pomakanje roke v vodo določene
temperature. Manj pogosto (in predvsem za test kemičnih algogenov) je
v rabi postopek, pri katerem prostovoljcu najprej povzročimo nastanek
kožnega mehurja, katerega dno oziroma baza rabi kot testna površina, na
katero nanašamo raztopine različnih snovi. Raziskave bolečine pri živalih pa
največkrat slonijo na uporabi modelov termičnega draženja, lokalne vnetne
reakcije ali delne okvare perifernega živca.
6 Za podrobnosti in primere glej seminar Bolečina. Premislite:
ali je lahko patološka tudi analgezija, t.j. odsotnost zaznave bolečine ob
bolečinskih dražljajih?
O psihogeni bolečini7 govorim o tedaj, ko zanjo ne najdemo vzroka
ali pa bolečina močno presega resnost pridruženega patološkega
procesa. Oporo "psihogeni" razlagi določenih bolečinskih stanj daje
pogosto sopojavljanje kronične bolečine in depresije, čeprav pri
tem ni mogoče z lahkoto ločevati med vzrokom in posledico.
Pogost pojav pri kronični bolečini je, da postane avtonomna,
neodvisna od dejavnikov, ki so jo sprožili. Vzrok za to so
spremembe v živčevju. Tedaj je bolečina lahko tudi spontana.
Spontana bolečina nastopa pri večini kroničnih bolečinskih stanj,
posebno značilna pa je za deaferentacijske sindrome, pri katerih
so prekinjene normalne senzorične poti iz perifernih tkiv v osrednje
živčevje. V teh primerih bolečina ni posledica aktivacije perifernih
nociceptorjev. Patološko bolečino lahko pogosto izzovejo tudi
nebolečinski dražljaji (alodinija), odziv na bolečinski dražljaj pa je
največkrat pretiran po trajanju in zaznani jakosti, čemur pravimo
hiperalgezija. Hiperalgezija je pogost pojav, ki ne nastopa le
pri patološki bolečini. Ločimo t.i. primarno hiperalgezijo, ki je
posledica znižanja praga vzdražnosti primarnih nociceptorjev zaradi
okvare in vnetja okolnega tkiva, in sekundarno hiperalgezijo, ki
je najverjetneje posledica senzitizacije osrednjih nociceptivnih
nevronov, saj nastopa v tkivu okoli vnetišča, ki ga okvara oziroma
vnetni proces nista neposredno prizadela, pripada pa receptivnemu
polju istega centralnega nevrona.
8 Endogeni mehanizmi za kontrolo bolečine
Zaznavanje bolečine in pomen, ki ji ga posameznik pripisuje, sta
zelo odvisna od okoliščin, pod katerimi nastopa bolečinski dražljaj.
Tako bo npr. mladeniča odrgnina kože na komolcu, ki jo povzroči
trenutek nepozornosti in zdrs med sprehodom v parku, skelela in
pekla bolj kot enaka poškodba, dobljena med vznemirljivo tekm o
v končnici športnega tekmovanja. Hrbtenjačni refleks umika ob
bolečinskih dražljajih največkrat prevlada nad drugo aktivnostjo
spinalnih poti vdanem trenutku.Toda način odzivanja na bolečinski
dražljaj se vendarle lahko prilagaja okoliščinam. Predstavljajmo si,
da z mize vzamemo skodelico kave, ki je tako vroča, da naš prijem
hipno popusti in nesojeno okrepčilo pristane na tleh. Če nam je
vnaprej znano, da bom o kavo pili iz skodelice, ki je del dragocene
zbirke porcelana izpred dveh stoletij, pa nam bo morda uspelo še
tako vroče breme varno odložiti nazaj na mizo. Obstajajo torej poti in
mehanizmi, ki m odulirajo nociceptivno transmisijo in/ali oblikujejo
posameznikov končni odziv na bolečinske dražljaje.
Vtem oziru je inhibicija nocicepcije na ravni hrbtenjače funkcionalno
zelo pomembna. Temelj zanjo so inhibicijski GABAergični in
glicinergični internevroni, na katerih se končuje velik del vlaken
primarnih nociceptorjev. Iste internevrone vzdražijo tudi druga
aferentna vlakna ter descendentne poti, ki posredujejo endogeno
analgezijo (imenujemo jih tudi descendentni inhibicijski kompleks;
slika 4). Tako npr. aferentni priliv po vlaknih A6 vzdraži številne
nociceptivne nevronedrugega reda, prekinhibicijskihinternevronov
pa m noge tudi inhibira. Descendentne poti, ki so udeležene v
endogeni analgeziji, izvirajo večinoma iz periakveduktalne in
7 Glede na razvoj medicine je verjetno, da bomo v prihodnje
čedalje manj bolečinskih stanj prištevali v to kategorijo.
253
 periventrikulam e sivine8, velikega stičiščnega jedra (nudeus raphe
m agn us) in lokusa ceruleusa {locus coeruleus), verjetno pa tudi iz
možganske skorje in limbičnega sistema. Stekajo se večinoma k
sekundarnim nevronom nociceptivne poti, končičem aferentnih
vlaken prim arnih nociceptorjev in inhibicijskim nevronom v
hrbtenjači ter tako regulirajo nociceptivni priliv v osrednje živčevje.
Živčni prenašalci na poteh za modulacijo nociceptivnega prenosa
so dveh vrst: opioidni peptidi (endorfin, enkefalini, dinorfin) ter
biogeni amini (predvsem serotonin in noradrenalin). Endogenih poti
za analgezijo je torej več, kot je več tudi načinov njihove aktivacije
in ravni, na katerih m odulirajo nociceptivni prenos. Njihov obstoj
je podlaga za analgetične učinke morfina in zdravil, ki povečajo
vsebnost biogenih aminov v določenih predelih osrednjega živčevja
(npr. triciklični antidepresivi). V odsotnosti eksogenih snovi so eden
ključnih m odulatorjev endogene analgezije naša čustva in splošno
stanje aktivnosti osrednjega živčevja, kar prikazujeta tudi primera
iz začetka tega podpoglavja in številne vsakodnevne izkušnje
vsakogar od nas.
Slika 5. Shem atski prik a z poti, udeleženih v nocicepciji in m est (označenih
s številkam i o d 7 do 5), kjer lahko m o d u lir a m o /p r e k in e m o prenos impulzov.
7: V perifern ih tkivih delujejo salicilati, nesteroidni analgetiki, kortikosteroidi
9 Zdravljenje in preprečevanje bolečine in lo kaln i analgetiki. 2: S u b ara h n o id n a in e pid uralna a na lge zija im a t a
prijem ališče v z a d a jš n jih koreninah. 3: N a prenos nociceptivnih info rm acij
Subjektivna narava bolečine je najpomembnejši dejavnik, ki otežuje
v z a da jš njem rogu hrbtenjače vplivajo z dravila (opiati, a n ta g o n is ti snovi P
njeno natančno opredelitev in uspešno zdravljenje. To dejstvo itn.), kirurška ok v ara (DREZ lezija) in TENS (glej tekst). 4: Kirurška prekinitev
dobro ponazori podatek, da je placebo uspešen kot analgetik pri a scendentnih p o t i (a nte ro la tera ln a ho rd otom ija). 5: Nekateri postopki
velikem deležu preiskovancev s hudimi bolečinami, v nekaterih in z d ravila aktivirajo descendentne p o ti z a m odu la cijo no ciceptivnega
prenosa, npr.: opiati, triciklični antidepresivi, a kupunktura.
raziskavah kar pri tretjini bolnikov, medtem ko je m orfij uspešno
ublažil bolečino pri približno treh četrtinah preiskovancev.

meri povezani z njihovim protivnetnim delovanjem, in lokalni

Klinično pomembna bolečina je lahko akutna ali kronična. Akutna
anestetiki. Druga zdravila delujejo v osrednjem živčevju (opiatni
bolečina je največkrat neposredno povezana s poškodbo tkiva in
analgetiki, imenovani tudi narkotiki, triciklični antidepresivi
vnetjem. Čeprav ima lahko določene značilnosti kronične, patološke
itn.). Opiatni analgetiki so najučinkovitejša zdravila za lajšanje
bolečine (npr. hiperalgezijo), ima vendarle biološko koristno vlogo.
bolečine, saj delujejo tako na nociceptivni kot tudi na čustveni vidik
Prisili nas v imobilizacijo in varovanje prizadetega predela ter
bolečine. So izbirno sredstvo pri hudi akutni bolečini ter pri kronični
tako prispeva k hitrejšemu celjenju in ozdravitvi. Z ozdravitvijo je
bolečini zaradi raka ali drugih term inalnih bolezni. Pogosto pa so
odpravljena tudi bolečina, vseeno pa jo po potrebi moram o lajšati.
neučinkoviti pri deaferentacijski bolečini, pri kateri so uspešnejši
Kadar se bolečina ne odzove na zdravljenje poškodbe ali bolezni,
triciklični antidepresivi, v določenih prim erih pa tudi nekatera
s katero naj bi bila povezana, lahko pelje v kronično zmanjšano
antikonvulzivna oziroma antiepileptična zdravila. Za slednja za
zmožnost za delo, socialno izolacijo in depresijo. Del bolnikov s
zdaj nim am o uporabne razlage mehanizmov delovanja. Čeprav
kronično bolečino izraža spremenjeno vedenje {angl. p a in behavior).
obravnava mehanizmov njihovega delovanja presega namen tega
Gre za neustrezno obnašanje, navidezno pogojeno z bolečino, ki pa
poglavja, om enim o še protibolečinske učinke splošnih in lokalnih
je na podzavestni ravni povezano z drugačnim i cilji, kot je odprava
anestetikov. Predvsem slednji, ki lajšajo bolečino tako, da zavirajo
bolečine. Tako npr. poznamo pretiravanje pri opisovanju bolečine
prevajanje vzburjenja po živčnih vlaknih, so čedalje pogosteje v rabi
za pridobitev opiatnih analgetikov, povečane pozornosti partnerja
za lajšanje bolečin s t.i. področno anestezijo.
ali za dosego m orebitne odškodnine. Uspešno zdravljenje takih
bolnikov terja multidisciplinaren pristop.

9.2 Kirurški posegi

Lajšanje ali preprečevanje bolečine lahko dosežemo na različne
načine in na različnih ravneh nociceptivne poti (slika 5). Za lajšanje/odpravo kronične patološke bolečine kirurški posegi
danes redkeje pridejo v poštev. V rabi so predvsem v primerih, ko
z drugačnim i postopki bolečine ni moč obvladati. Tedaj skušamo
kirurško prekiniti nociceptivno transmisijo oziroma povzročimo
9.1 Zdravila
deaferentacijo. Izjema je simpatikotomija, pri kateri prekinitev
Nekatera zdravila imajo prijemališče za analgetične učinke
simpatične inervacijeza določeni predel odpravi tudi ključni sprožilni
predvsem v perifernih tkivih. Tam delujejo salicilati, nesteroidni
dejavnik za bolečino, npr. pri kavzalgiji (glej seminar Bolečina).
analgetiki in kortikosteroidi, katerih analgetični učinki so v veliki
Deaferentacijske metode, ki so v rabi, so predvsem: prekinitev
živca, uničenje vstopnega mesta zadnje korenine v hrbtenjačo {angl.
dorsal root entry zone, DREZ) in sprednje-stranska hordotom ija, pri
8 Prvo področje je v mezencefalonu, drugo pa v hipotalamusu. kateri prekinem o ascendentno nitje v anterolateralnem svežnju

254
hrbtenjače. Slabost kirurških postopkov je v tem, da so njihovi
učinki pogosto prehodni in da je včasih bolečina, ki lahko sledi
deaferentacijskemu posegu, za bolnika še večja ovira kot njegova
izhodiščna težava.

9.3 Drugi postopki

Dodatni postopki za lajšanje bolečine so številni: od hlajenja
akutno vnetega predela in imobilizacije poškodovanega uda vse
do psihoterapevtskega pristopa ljudem s kronično bolečino.
Med pom ožnimi metodami om enim o vsaj transkutano električno
stimulacijo {angl. transcutaneous electrical neurostim ulation, TENS)
in akupunkturo. Oba postopka sta uporabna le, kadar so aferentne
poti neprizadete. Podlaga njunega delovanja sta modulacija
nociceptivne transmisije in aktivacija endogenih mehanizmov
analgezije.

10 Izpitne teme
(za katere je odgovore potrebno poiskati ne le v zgornjem poglavju,
temveč tudi v Navodilih za vaje, vsakoletnem študentskem seminarju
in pri vaji Bolečina):
• Opredeli razliko med pojmoma nocicepcija in bolečina.
• Razloži pojma prag za toleranco bolečine in prag za spodbujeno
toleranco bolečine.
• Razloži teorije nastanka bolečine in razpravljaj o prednostih in
slabostih t.i. "teorije vrat".
• Razdeli bolečino glede na poglavitne kriterije (npr. lokalizacijo,
trajanje, izvor itd.) in navedi poglavitne značilnosti posameznih
vrst bolečine.
• Opredeli in razloži pojme: algogena snov, endogeni algogen,
senzitizacija, alodinija, disestezija, parestezija, hiperalgezija,
analgezija, nevropatska bolečina, nevralgija, kavzalgija, fantomska
bolečina.
• Kaj je sistem za endogeno analgezijo?
• Ali lahko bolečino objektiviziramo? Kako? Zakaj?
• Na podlagi temeljnega znanja o nevrotransmitorskih sistemih,
udeleženih v nastanku in modulaciji bolečine, razpravljaj o
mehanizmih protibolečinskega delovanja protivnetnih snovi,
centralnih simpatomimetikov, agonistov serotonina.
• Zakaj mora zdravnik hudo bolečino lajšati?

11 Viri
Janko M. Fiziologija bolečine. Zdrav Vestn 1989; 5 8 :1 2 7 -3 0 .
Jessel TM, Kelly DD. Pain and analgesia. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessel
TM (eds). Principles of neural science. 3rd ed. N ew York: Elsevier, 1991:
3 8 5 -9 9 .
Melzack R, Wall PD. The challenge of pain. London: Penguin Books, 1991.
Nathan PW. The gate-control theory o f pain. A critical review. Brain 1976; 99:
1 2 3 -5 8 .
Trontelj J. Fiziologija bolečine. M ed Razgl 1978; 1 7 :1 8 3 -9 4 .
Wall PD. The gate control theory o f pain mechanisms. A reexamination and
re-statem ent. Brain 1978; 1 0 1 :1 -1 8 .

255
256
 MOTNJE ŽIVČNOMIŠIČNEGA PRENOSA
Tomaž Marš

1 Opredelitev in morfologija živčnomišičnega stika 258

2 Membranski potencial in m ehanizem živčnomišičnega prenosa 258
3 Razdelitev in mehanizm i nastanka m otenj živčnomišičnega prenosa 260
3.1 M o tnje v živčnomišičnem prenosu na presinaptičnem delu ŽMS 260
3.1.1 Zastrupitev z botulinusnim toksinom 260
3.1.2 Lambert-Eatonov sindrom 261
3.2 M o tnje v živčnomišičnem prenosu na ravni sinaptične špranje ŽMS 261
3.3 M o tnje v živčnomišičnem prenosu na postsinaptičnem delu ŽMS 261
3.3.1 Vpliv sukcinilholina, d-tubokurarina in a-bungarotoksina na
aktivnost nAChR 261
3.3.2 Miastenija gravis 262
4 Izpitne tem e 262
5 Viri 262

257
 1 Opredelitev in morfologija živčnomišičnega stika
Sinapse so specializirana mesta na plazmalemi, preko katerih poteka
prenos vzburjenja oziroma kemično sporočanje med samimi živčnimi
celicami ter med živčnimi celicami in drugim i celicami (žlezne celice,
mišične celice). Sinapso sestavljajo presinaptična membrana,
sinaptična špranja in postsinaptična membrana. Presinaptična
membrana pripada celici, ki oddaja signal, za mem brano se nahajajo
sinaptični mešički, v katerih so shranjene molekule živčnega
prenašalca (v živčnomišičnem stiku je to acetilholin, v centralnem
živčevju pa npr. glutamat, dopamin, noradrenlin). Postsinaptična
membrana je del plazmaleme celice, ki sprejema signal, v njej so
receptorji za en ali več živčnih prenašalcev. Prostor med pre- in
postsinaptično mem brano je sinaptična špranja.
Živčnomišični stiki (ŽMS) ali motorične ploščice so specializi­
rane kemične sinapse, preko katerih poteka prenos vzburjenja iz
a-motoričnega nevrona na skeletno mišično vlakno (slika 1). Telo
a-motoričnega nevrona, ki se nahaja v sprednjih rogovih sivine
hrbtenjače in v m otoričnih jedrih, pošilja aksone proti svojim
tarčnim celicam. Aksoni se, ko vstopijo v skeletne mišice, razvejijo
in z živčnimi končiči oživčujejo posamezna skeletno mišična vlakna,
a-m otorični nevron skupaj z vsemi skeletno mišičnimi vlakni, ki jih
oživčuje, tvori motorično enoto. Presinaptična membrana ŽMS-a
je del živčnega končiča aksona a-m otoričnega nevrona, v katerem
im pulz v živčnimišičnem prenosu. Organizacija živčnomišičnega
prenosa je grafično prikazana na sliki 1.
Poleg živčnomišičnega prenosa potekavŽM Sm ed živčnim končičem
in skeletnomišičnim vlaknom izmenjava in prenos številnih drugih
informacij in molekul (npr. rastnih in drugih trofičnih dejavnikov),
ki imajo pom em bno vlogo v procesih nastanka, vzdrževanja in
regeneracije ŽMS.
2 Membranski potencial in mehanizem
živčnomišičnega prenosa
Temeljna lastnost celic v organizmu je, da si med seboj izmenjujejo
in prenašajo informacije (komunicirajo). Prenos informacij poteka
preko električnega in kemičnega sporočanja. Celica se lahko
električno vzburi, kadar je njena membrana vzdražna, ali povedano
drugače, kadar med notranjo in zunanjo stranjo membrane obstaja
razlika v koncentraciji nabitih delcev (ionov) in električnem naboju.
Razlika v naboju ustvari preko membrane napetost, ki ji pravimo
membranski potencial (MP), to je razlika med potencialom znotraj
in potencialom zunaj celice.
U m em b — ^ z n o tra j — U z u n aj

se nahajajo številni sinaptični mešički. V njih je živčni prenašalec

acetilholin (ACh). Posamezen mešiček vsebuje 6000-10000 molekul
ACh. Proces fuzije sinaptičnih mešičkov in sproščanje ACh poteka v
posebnih predelih presinaptične membrane (aktivne cone). Post­
sinaptična membrana je specializiran del membrane skeletnomi-
šičnega vlakna, v katerem so v zelo velikem številu (15000-25000
receptorjev/pm 2) nikotinski acetilholinski receptorji (nAChR).
Ti so po svoji zgradbi ionski kanalčki. Postsinaptična membrana
je močno nagubana (postsinaptični uvihki). Med presinaptično in
postsinaptično m em brano je 50 nm široka sinaptična špranja, na­
polnjena s posebno medceličnino bazalno lamino, ki jo sestavljajo
proteoglikani in različni proteini kot so laminim, agrin in kolagen Q,
na katerega je vezan encim acetilholinesteraza (AChE). Acetilho-
linestereza hitro hidrolizira ACh in na ta način prekine posamezen
Lastnost vzdražnih celic, kot so živčne celice in mišična vlakna, je, da
se lahko njihov MP hitro in občutno spremeni in da se ta sprememba
v MP lahko širi na sosednje dele membrane in vzdolž celotne celice.
Taki hitri spremembi MP pravimo akcijski potencial (AP). Kemičen
način sporočanja med celicami poteka preko izločanja t.i. kemičnih
prenašalcev. To so živčni prenašalci, horm oni in citokini.
V om ejenem prostoru tik ob površini obeh strani membrane ioni niso
razporejeni enakomerno. Do te neenakomerne razporeditve ionov
med notranjo in zunanjo stranjo membrane pride zaradi delovanja
Na+/K+-ATPaze in pasivne difuzije ionov preko membrane.
Na7K+-ATPaza prenaša ione Na+ iz celice in hkrati prenaša ione K+
v celico. Zaradi delovanja Na7K+-ATPaza je koncentracija ionov
Na+ zunaj celice približno desetkrat višja kot v notranjosti celice in

ZMS
sinaptični mešiček

HRBTENJAČA živčni končič

SKELETNA MIŠICA
aktivno področje

ACh sproščen iz
sinaptičnega mešička
živčnomišični bazalna lamina
stik presinaptična z vezano AChE
M membrana

telo u-motoričnega
nevrona
sinaptična špranja . •U-:'

X.:.
AChR

akson (/-motoričnega postsinaptični uvihki

nevrona

postsinaptična
skeletnomišično membrana
vlakno
postsinaptični uvihki

Slika 7. Motorična enota in ŽMS. Skeletnomišično vlakna, ki jih oživčuje a-motorični nevron, tvorijo eno motorično enoto. Mesta, kjer poteka prenos
vzburjenja iz a-motoričnega nevrona na skeletno mišično vlakno so živčnomišični stiki.

258
koncentracija ionov K+znotraj celice dvajsetkrat višja kot zunaj celice.
Če pride do razlike v koncentraciji nekega posameznega iona med
obema stranema polprepustne membrane, se preko membrane
ustvari potencial, temu potencialu pravimo ravnovesni potencial
(EJ. Ravnovesni potencial za katerikoli ion lahko izračunamo po
enačbi, ki jo je postavil nemški kemik Walther Nernst in se imenuje
Nernstova enačba:
E* = RT/zF • ln[Xznotraj/Xzunaj]*; x=katerikoli ion (Na+, K+, Ca2+, Cl”),
R=plinska konstanta, T=absolutna temperatura, z=št. elektronov, ki
jih reducent odda, F=Faradayeva konstanta
* zgornja enačba velja za katione, v prim eru anionov (npr. Cl") se razmerje
koncentracij X,notraj/X zun;)j obrne.
Ravnovesni potencial za Na+ (ENa ) tako znaša 66 mV, za K+ (E«-) pa -90
mV, vendar nobeden ne ustreza dejansko izmerjenemu mirovnemu
MP, ki je pri živčnih celicah okoli -70 mV.
Natrijevi, kalijevi in določeni drugi ioni (npr. Cl“, Ca2+) prehajajo preko
membrane tudi skozi specifične ionske kanalčke oz. s prenašalci na
pasiven ali aktiven način. Prehajanje ionov na ta način je določeno
s prepustnostjo membrane {P). Prepustnost membrane je
odvisna od števila odprtih in zaprtih ionskih kanalčkov. Membrana
v določenih razmerah ni enako prepustna za vse ione, pač pa je
selektivno prepustna, v mirovnih razmerah je najbolj prepustna
za ione K+. Kalijevi ioni zaradi koncentracijskega gradienta med
notranjo in zunaj stranjo membrane, ki nastane zaradi delovanja
Na+/K+-ATPaze, prehajajo na zunanjo stran membrane, ob tem pride
tudi do prenosa pozivnih nabojev, posledica je neenakomerna
razporeditev nabojev v ozkem prostoru tik ob membrani na obeh
straneh le-te in nastanek potenciala med zunanjostjo in notranjostjo
membrane, ki mu pravimo mirovni MP (slika 2). Neto difuzija ionov
K+ poteka toliko časa dokler se gibanje vzdolž koncentracijskega
gradienta, ki vleče ione K+ iz celice ne izenači z gibanjem vzdolž
zunajcelični
prostor
prehajanje ionov K* vzdolž
kemijskega gradienta
pasivni ionski
kanalček za ione K*
selektivno
A + + +
prepustna
celična
membrana
«I
© ©®
© ©
znotrajcelični
prostor
Slika 2. Prehajanje ionov IC preko selektivno prepustne membrane v mirovnem stanju. Prehajanja ionov preko membrane določata koncentracijski
gradient in električni potencial. V mirovnem stanju je celična membrana najbolj prepustna za ione K*, ki prehajajo preko pasivnih ionskih kanalčkov,
zaradi koncentracijskega gradienta. Zaradi prenosa ionov pride do prerazporeditve nabojev na obeh straneh membrane in do nastanka elektrokemičnega
potenciala.
električnega gradienta, ki vleče ione K+ v celico, tako se preko
membrane vzpostavi elektrokemijsko ravnovesje. Membrana je v
mirovnih razmerah prepustna, vendar bistveno manj, tudi za druge
ione (PK*: P n*- '•Pcr = 1:0,4:0,45). Končna posledica vseh teh procesov
je, da je na notranji strani membrane prebitek negativnih ionov, na
zunanji strani membrane pa prebitek pozitivnih ionov (slika 2).
Odvisnost MP od prepustnosti za posamezne ione kvantitativno
opisuje Goldrnan-Hodgkin-Katz-ova enačba:
f P K - [ K l /unil| + Psa- [Na*Lnj|+ Pd [c r L * ,
Vmcmb = RT/F * ln „ r 1 1---------J--------- T------- ¡TTTl------ ----------- „
r ■ 1------ “
P k -[ K + Pnu- [Na + Pci [Cl L ,
Na membranski potencial v vsakem trenutku najbolj vpliva tisti ion,
za katerega je membrana najbolj prepustna. Zato je mirovni MP
najbližje vrednosti ravnovesnega potenciala za ione K \
Mirovni MP se lahko v vzdražnih celicah pod vplivom različnih
dejavnikov hitro spremeni. Do spremembe MP pride zaradi
sprememb v prepustnosti membrane za določene ione, predvsem
zaradi aktivacije aktivnih ionskih kanalčkov npr. ob vezavi prenašalca
(kemično odvisni aktivni kanalčki) in npr. ob sami spremembi MP
(napetostno odvisni aktivni kanalčki). Hitri spremembi MP, navadno
v pozitivno vrednost (depolarizacija membrane) in širjenju te
spremembe vzdolž membrane pravimo akcijski potencial (AP)
(slika 3). V primeru ŽMS, AP, ki pripotuje po aksonu a-m otoričnega
nevrona do živčnega končiča sproži od prtje napetostno odvisnih
kalcijevih kanalčkov in vdor ionov Ca2+ v živčni končič. Zvišana
koncentracija Ca2+ sproži premik in zlivanje (fuzijo) sinaptičnih
m ešičkovspresinaptičnom em branotersproščanjeAC hvsinaptično
špranjo. ACh difundirá do postsinaptične membrane, kjer se veže
na nAChR, ki je kemično odvisen aktivni ionski kanalček. Vezave
dveh molekul ACh na nAChR povzroči prehodno odprtje in hkratno
prehajanje ionov Na+ in K+ skozi kanalček. Sprememba prepustnosti
postsinaptične membrane, membrana postane približno enako
prepustna za Na+ kot za K \ povzroči premik MP proti manj negativni
prehajanje ionov K4vzdolž
kemijskega gradienta
+ + +
mirovni MP ~ E*
\J
© ©©
prehajanje ionov K’ vzdolž
električnega gradienta
259
 presinaptična membrana
(del živčnega končiča )

ra cc
C 3.
m '— kalcijevi
ZASTRUPITEV! kana|čki
l ! 0 mešiček ZBoT
C £
LAMBERT-
C a ?’ EATONOV
- 4 0 .2 ®
SINDROM
JC E
t g sinaptična acetilholin
cl .E ZASTRUPITEV Z ORGANOFOSFATI
*o >10 špranja ^ IN INHIBITORJI AChE
■20 acetilholinesteraza
S !
= a
MIASTENIJA SUKCINILHOLIN
GRAVIS d-TUBOKURARIN
-0 VERKURONIJ
(i-BUNGAROTOKSIN
acetilholinski
receptorji
Slika 3. Mirovni in akcijski MP. Mirovni MP je zaradi prepustnosti membrane,
ki je v mirovnih razmerah najbolj prepustna za ione \C, približno enak E^. Ob
akcijskem potencialu se prepustnost membrane spremeni in membrana postane
bolj prepustna za ione N a \ zato se MP približuje vrednosti ENo+, ki pa je nikdar postsinaptična membrana
ne doseže, ker se v membrani poveča prevodnost za K*, kar membrano začasno (del skeletnomišičnega vlakna)
celo hiperpolarizira, vendar se sčasoma M P vrne na mirovno vrednost.
Slika 4. Primeri motenj živčnomišičnege prenosa in mesta, kjer le-te vplivajo na
živčnomišični prenos.

vrednosti (depolarizacija), ki ji pravimo ekscitatorni postsinaptični

potencial (EPSP) ali potencial ploščice (slika 3).
Ob od prtju dovolj velika števila nAChR se tvori dovolj velik EPSP,
ki preseže pražni potencial in povzroči masovno odprtje drugih
napetostno odvisnih aktivnih ionskih kanalčkov predvsem za Na+
po načelu "vse ali nič". Membranski potencial se hitro približuje
vrednosti ENa*, kar vodi v nastanek AP, vendar te ne doseže, saj se
m edtem odprejo tud i ionski kanalčki za K+. Hkrati pa pride tud i do
zaprtja nAChR kanalčkov, ker koncentracija ACh zaradi hidrolize z
AChE v sinaptični špranji pade in ACh zapusti nAChR.
Akcijski potencial vedno nastane po načelu "vse ali nič”, kar pomeni,
da ko se proces enkrat sproži, poteka v celoti do konca, vendar
je časovno omejen. Lastnost AP je, da se širi vzdolž membrane.
Spremembe, ki nastanejo na postsinaptični m embrani povzročijo
spremembe na/v sosednjih delih membrane in proces tako zajame
celotno postsinaptično celico, v primeru skeletnomišičnega
vlakna se AP preko T-tubulov širi tudi v notranjost vlakna in sproži
kontrakcijo le-tega po mehanizmu sklopitve vzburjenja in krčenja.
3 Razdelitev in mehanizmi nastanka motenj
živčnomišičnega prenosa
Do m otenj v živčnomišičnem prenosu (slika 4) pride zaradi:
• m otenj na presinaptičnem delu ŽMS
• m otenj na ravni sinaptične špranje
• m otenj na postsinaptičnem delu ŽMS
3.1 Motnje v živčnomišičnem prenosu na presinaptičnem
delu ŽMS
M otnje na presinaptičnem delu ŽMS so lahko posledica: zastrupitve
z botulinusnim toksinom, zastrupitve s toksini nekaterih kač (kačji
P-nevrotoksInl) in pajkov (npr. črna vdova) (podrobnejši mehanizmi
teh zastrupitev bodo obravnavani v okviru izbirne vaje "M otnje
živčnomišičnega prenosa") in Lambert-Eatonovega sindroma.
3.1.1 Zastrupitev z botulinusnim toksinom
Botulinusni toksini (BoT) so močni eksotoksini, ki jih izloča
anaerobna bakterija Clostridium botulinum . Bakterije izločajo več vrst
BoT, ki se medseboj razlikujejo po toksičnosti in mestu delovanja*.
Do zastrupitve pride ob zaužitju slabo pripravljene konzervirane
hrane in ob okužbi globokih ran z bakterijo. Za sprožitev učinkov
so dovolj že manjše količine toksinov. Tarčno mesto toksinov so
presinaptične m embrane holinergičnih sinaps somatskega in
avtonom nega živčnega sistema, kjer BoTpreprečizlivanjesinaptičnih
mešičkov s presinaptično m em brano in sproščanje ACh (slika 5).
Za um estitev v aktivno področje (angl. docking) in samo zlivanje
sinaptičnih mešičkov s presinaptično mem brano ter sproščanje
ACh je odgovoren kompleks proteinov v membrani mešičkov in
presinaptični membrani, ki ga im enujem o kompleks SNARE. V tem
kompleksu so poglavitni trije proteini: sinaptobrevin, SNAP-25,
sintaksin. Ob zastrupitvi vstopajo BoT z receptorsko posredovano
endocitozo v živčni končič, kjer delujejo kot proteinaze, ki specifično
razgrajujejo proteine kompleksa SNARE.
Razpad proteinov SNARE kompleksa prepreči fuzijo sinaptičnih
mešičkov s postsinaptično membrano, sproščanje ACh v sinaptično
špranjo in nastanek EPSP na postsinaptični membrani. Posledica
take prekinitve živčnomišičnega prenosa je mišična ohromelost.
Ohrom itev dihalnih in žrelnih mišic lahko vodi v zadušitev in
smrt. Ker pa je ACh živčni prenašalec tudi v drugih sinapsah npr.
postganglijskih sinapsah parasimpatikusa, se posledice zastrupitve
zmanjšani učinki parasimpatikusa (m otnje vida, suha usta,
tahikardija, zmanjšana m obilnost črevesja, m otnje mikcije).
Nekatere oblike botulinusnega toksina (BoT A) se uporabljajo v
terapevtske namene za zdravljenje škiljenja in mišičnih spazmov ter
v kozmetične namene za glajenje gub.

* BoT B, D, F, G razgrajujejo sinaptobrevin; BoT A/E SNAP-25 in BoT

C1 sintaksin.

260
 živčni končič
sinaptični mešiček
endosom
kompleks SNARE
se ne tvori
BoT
\ encimatska r a z g r a d n ja
kompleksa SNARE
.presinaptična membrana
receptorsko posredovana
endocitoza BoT
mišični vlakno
Slika 5. Mehanizem vstopa in delovanja BoT vŽMS. Botulinusni toksin vstopa v živčni končič z receptorsko posredovano endocitozo, med katero se v endosomu
aktivira v proteinazo. Po aktivaciji encimatsko razgradi proteine kompleksa SNARE, kar onemogoči umestitev sinaptičnih mešičkov v aktivno področje presinaptične
membrane in s tem sproščanje ACh v sinaptično špranjo. Posledica je mišična ohromelost.
3.1.2 Lambert-Eatonov sindrom
Za Lambert-Eatonov sindrom je značilna mišična oslabelost, ki za
razliko od miastenije gravis običajno ne prizadane mišic obraza in
dihalnih mišic. Lambert-Eatonov sindrom pogosto najdemo v sklopu
nekaterih paraneoplastičnih sindromov (npr. pri drobnoceličnem
karcinomu pljuč). Pri bolnikih z Lambert-Eatonovim sindromom
so v krvi našli visoke titre protiteles proti napetostno odvisnim
presinaptičnim kalcijevim kanalčkom. Vezava protiteles povzroči
hitrejši razpad kanalskih proteinov in zmanjšanje števila teh
kanalčkov. Posledično se zmanjša zlivanje sinaptičnih mešičkov s
presinaptično membrano in sproščanje ACh. Nastanek protiteles
je povezan z motnjam i v imunskem odgovoru bolnikov z rakom,
pri katerih nastajajo protitelesa proti membranskim kalcijevim
kanalčkom tumorskih celic, ki nato navzkrižno reagirajo z napetostno
odvisnimi presinaptičnimi kalcijevimi kanalčki.
3.2 Motnje v živčnomišičnem prenosu na ravni sinaptične
špranje ŽMS
M otnje na ravni sinaptične špranje, kot so zastrupitev z organofos-
fati, podrobneje obravnava seminar "Zastrupitev z organofosfati", je kompetitivni antagonist na nAChR, izdelujejo ga rastline
zastrupitev z nekaterimi drugim i inhibitorji AChE (npr. fizostigmin)
obravnava izbirna vaja "M otnje živčnomišičnega prenosa".
3.3 Motnje v živčnomišičnem prenosu na postsinaptičnem
delu ŽMS
M otnje na postinaptičnem delu ŽMS so lahko posledica vezave
sukcinilholina ali vekuronija na nAChR, delovanja toksinov kot so
d-tubokurarin in kačji a-nevrotoksini (npr. a-bungarotoksin) ter
miastenije gravis.
• n -
N
.proteini kompleksa ^
SNARE
sinaptični mešiček se ne more
umestiti v aktivno področje
3.3.1 Vpliv sukcinilholina, d-tubokurarina in a-bungarotoksina na
aktivnost nAChR
Nikotinski AChRje tarča številnih molekul in toksinov. Ti delujejo na
receptor bodisi kot njegovi agonisti bodisi kot antagonisti.
Sukcinilholin je hitro in kratkodelujoči depolarizirajoči agonist
nAChR (glej seminar "Zastrupitev z organofosfati"). Z ACh tekm uje
za vezavna mesta na AChR, njegova vezava povzroči odprtje
ionskega kanalčka in depolarizacijo membrane, kar v prvi stopnji
vodi v mišične kontrakcije in fascikulacije, temu sledita najprej
inaktivacija napetostno odvisnih natrijevih kanalčkov in kasneje
desenzitizacija nAChR (glej seminar "Zastrupitev z organofosfati"),
zato začetne fascikulacije v drugi fazi izzvenijo v mišično ohrom elost
(mišična paraliza). Sukcinilholin razgradijo holinesteraze v plazmi
in jetrih, zaradi česar je njegovo delovanje kratkotrajno in traja
nekaj minut. Sukcinilholin se uporablja kot mišični relaksant pri
kratkotrajnih posegih (npr. intubaciji). Avtosomsko recesivna dedna
m otnja plazemske holinesteraze vodi v prolongirano ohromelost.
vekuronij je nedepolarizirajoči kom petitivni antagonist
A m onijev steroid
nAChR. Uporaben je v terapevtske nam ene kot mišični relaksant v aneste-
Alkaloid d-tubokurarin, strup za puščice južnoameriških Indijancev,
rodu Strychnos. Reverzibilna vezava d-tubokurarina na nAChR
nasprotno od sukcinilholina ne povzroči odprtja kanalčka, zaradi
česar se na postsinaptični membrani ne tvori EPSP, to vodi v mišično
ohromelost. Ohromelost dihalnih mišic povzroči hipoventilacijo oz.
apnejo in smrt. Učinke d-tubokurarina izniči zvišanje koncentracije
ACh v sinaptični špranji, kar se doseže z inhibicijo AChE.
a-Bungarotoksin, toksični polipeptid iz strupa kač iz rodu
kraitov (Bungarus ), je ireverzibilni antagonist nAChR. Vezava
a-bungarotoksina na nAChR vodi v mišično ohromelost.
261
 3.3.2 Miastenija gravis EPSP je odvisen od števila kompleksov med ACh in nAChR. Normalno
je pri EPSP veliko varnostno obm očje (slika 6), saj se iz živčnega
Miastenija gravis je avtoimunska bolezen, za katero je značilna
končiča sprosti bistveno več ACh kot je potrebno, da nastane
mišična oslabelost (ime izhaja iz grških besed mys in astheneia, kar
dovolj velik EPSP, ki preseže pražni potencial. V primeru miastenije
bi pom enilo mišična slabost).
gravis je zaradi zmanjšanega števila nAChR možnost nastanka
Pri bolnikih z miastenijo gravis so v krvi protitelesa proti
kompleksov med ACh in nAChR zmanjšana. Vsaj v začetku bolezni
nikotinskim AChR. Vzrok za nastanek avtoprotiteles proti nAChR je
je ta motnja deloma kompenzirana z večjim sproščanja ACh. Vendar
v m otenem imunskem procesu, predvsem v napačnem delovanju
se zaloge ACh v živčnih končičih sčasoma izčrpajo, zaradi tega
antigen predstavitvenih celic. V avtoimunskem procesu vstopajo
je mišična oslabelost izrazitejša ob telesnem naporu in običajno
v interakcijo tri kom ponente imunskega sistema: a) antigeni-
najbolj izražena ob koncu dneva, popusti pa med počitkom. Ob
im unogeni peptidi na m olekuli nAChR ali peptidi, ki posnemajo
akutnem zagonu bolezni lahko nastopi insuficienca dihalnih mišic
im unogene peptide nAChR - molekularna mimikrija (npr. določeni
virusni antigeni), b) za antigen specifični T-celičnimi receptorji in (miastenična kriza). Mišično oslabelost ublaži terapija s srednje
dolgo delujočim i karbamatnimi inhibitorji AChE (neostigmin,
c) molekule glavnega histokom patibilnostnega kompleksa (GHK)
skupine II, ki so prisotne na antigen-predstavitvenih celicah. piridostigm in). Pospešena razgradnja nAChR v ŽMS sčasoma

T-limfociti zaradi virusne aktivacije ob ponavljajočih se virusnih vodi tudi v morfološke spremembe postsinaptične membrane

okužbah postanejo reaktivni proti im unogenim peptidom nAChR. (membrana izgublja značilno nagubanost). Mišična oslabelost se

Protitelesa nato reagirajo z antigenskimi mesti na nAChR. Pri pri miasteniji gravis pogosto prične na obraznih in dihalnih mišicah

približno tretjini bolnikov niso našli avtoprotiteles proti nAChR, ter mišicah zgornjih okončin, vendar so lahko prizadete tudi druge

ampak protitelesa proti t.i. mišično specifičnemu kinaznemu mišice, zlasti ob napredovanju bolezni.

(MuSK) receptorju. Ta receptor veže na postsinaptični membrani

pom em ben trofični dejavnik, imenovan agrin.
Patofiziološki mehanizmi razvoja miastenije gravis dolgo časa niso
bili poznani, napredek pri poznavanju bolezni so prinesle raziskave 4 Izpitne teme
nAChR, v katerih so za označevanje le-teh uporabili a-bungarotoksin. • Razložite nastanek mirovnega MP.
Te raziskave so pokazale, da so nAChR, tako kot vsi proteini, • Opišite zgradbo ŽMS in razložite mehanizem živčnomišičnega
vključeni v procese obnavljanja {prem ena ). V primeru bolnikov je prenosa.
proces razgradnje nAChR, zaradi vezave protiteles pospešen, tako • Opredite možne ravni, na katerih lahko pride do motenj v
je ravnovesje med sintezo in razgradnjo nAChR pom aknjeno v prid živčnomišičnem prenosu in naštejte primere le-teh.
slednje, zato se število nAChR v ŽMS zmanjšuje. • Razložite molekularni mehanizem m otnje živčnomišičnega
prenosa pri zastrupitvi z botulinusnim toksinom in znake
zastrupitve.
EPSP V ZDRAVEM ŽMS EPSP V ŽMS PRI MIASTENIJI
• Razložite razlike v učinkih toksinov, ki učinkujejo preko nAChR.
>
E pražni £ • Mehanizem nastanka miastenije gravis in razlaga znakov.
Q. potencial a.
U>
O. in
a.
Ui * Ui -45

5 Viri
H ardm an JG, Limbirg LE, G o odm an Gilm an A. G oodm an and Gilman's the
čas- čas-
pharm acological basis of therapeutics, 10,h ed., M cGraw-Hill Medical,
2001.
ZDRAVA MIŠICA MIASTENIČNA MIŠICA Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM. Principles o f neural science, 4 th ed.
M cGraw-Hill Medical, 2000.
Moczydlowski EG. Synaptic transmission and neuromuscular Junction. V:
Baron WF, Boulpaep EL, Medical physiology, Elsevier Saunders, 2005.
EC
•o c
o o
E ■*
11 I l l
čas - čas -

Slika 6. Motnje živčnomiiičnega prenosa pri mlasteniji gravis. Gornja

grafa: Pri zdravi mišici je amplituda nastalih EPSP vedno večja, kot je potrebno
za nastanek AP (prag je presežen), zato se pri vsakem živčnomišičnem prenosu
EPSP prevedejo v AP in kontrakcijo mišice (velja zakon "vse ali nič"). V primeru
miastenične mišice se ob začetku mišične aktivnosti tvorijo dovolj veliki EPSP,
ki presežejo pražni potencial in se prevedejo v AP in kontrakcije mišic. Sčasoma
pa zaradi pomanjkanja AChR ne nastajajo EPSP z dovolj veliko amplitudo,
ki bi presegla prag (zakon "vse ali nič" ne velja več), takrat se pojavi mišična
oslabelost. Spodnja grafa: Ker pri zdravi mišici velja "zakon vse ali nič" se vsak
živčnomišični prenos prevede v AP in pretvori v kontracijo mišic, moč kontracij
je enaka. Kontrakcije miastenične mišice se kažejo kot posamezni zgibki. Moč
mišične kontrakcije miastenične mišice s časom upada. EPSP le v nekaterih
živčnomišičnih stikih dosežejo prag za proženje AP, ohromelost mišice pa ni
popolna.

262
PATOFIZIOLOGIJA OHLAPNE IN SPASTIČNE OHROMELOSTI
Zoran Grubič

1 Uvod 264
2 Značilnosti zgradbe in delovanja m otoričnega sistema 264
2.1 Značilnosti mišično-skeletne zgradbe 264
2.2 Vrste gibov 264
2.3 Hierarhična ureditev m otoričnega sistema 265
2.4 Somatotopična ureditev m otoričnega sistema 265
3 Refleks na razteg: zgradba in delovanje 267
3.1 Strukture, prek katerih se uravnava mišični tonus in se izzivajo kitni refleksi 267
3.2 Proženje kitnih refleksov in vzdrževanje mišičnega tonusa 267
3.3 Vloga mišičnih proprioceptorjev pri organizaciji gibanja 267
3.4 Uravnavanje občutljivosti in odzivnosti mišičnega vretena 269
4 Ohrom elost 269
4.1 Ohlapna ohrom elost 269
4.2 Spastična ohromelost 270
4.3 Decerebracijska rigidnost 270
5 Izpitne tem e 272
6 Viri 272

263
 1 Uvod
Eno od osnovnih vprašanj, na katero mora odgovoriti zdravnik,
ko ima opravka z ohromelim bolnikom, je, ali gre za ohromelost
po tipu "spodnjega" ali "zgornjega" motoričnega nevrona. Z
okvaro spodnjega motoričnega nevrona je v žargonu poim eno­
vana ohlapna ohromelost (flakcidna paraliza). Gre za prizadetost
na ravni m otorične enote; kot "spodnji" m otorični nevron je torej
mišljen m otonevron a in ostali deli pripadajoče motorične enote. Za
drugi tip ohromelosti, spastično ohromelost (spastično paralizo)
pa se je udomačil opis okvara zgornjega motoričnega nevrona.
Pri tem gre za okvaro descendentnih prog motoričnega sistema v
osrednjem živčevju, ki uravnavajo aktivnost spodnjega m otorične­
ga nevrona. Pojem "zgornji m otorični nevron" se torej nanaša na
proge, ki izvirajo bodisi v možganski skorji ali pa v možganskem
deblu in ki se končujejo na m otonevronih a.
Na zastavljeno vprašanje bo zdravnik skušal odgovoriti s klinično
nevrološko preiskavo. Kadar bo pri tej preiskavi ugotovil hujšo
usahlost skeletne mišice, izgubo njene moči, izgubo ali zmanjša­
nje tonusa (napona) skeletne mišice in oslabelost ali odsotnost
kitnih refleksov, bo ohromelost označil kot ohlapno. Kadar pa
bo ugotovil razmeroma blago usahlost skeletne mišice, izgubo
mišične moči, izgubo sposobnosti finega gibanja, zvečan tonus
skeletne mišice in živahnejše kitne reflekse, poleg tega pa še
izgubo eksteroceptivnih (kožnih, umaknitvenih) refleksov in
pojav patoloških refleksov (npr. refleks po Babinskem), bo govoril o
spastični ohromelosti.
Ob naštetih znakih je treba upoštevati, da se usahlost pri
ohlapni ohrom elosti razvije šele sčasoma in je pri akutno nastali
ohromelosti ne najdemo, pri hudi spastični ohromelosti, kjer je
mišica zaradi zvečanega tonusa ves čas aktivna, pa se včasih sploh
ne razvije. Nekateri avtorji pojm ujejo spastičnost širše in tako
naštetim znakom dodajajo še druge, npr. spremembe v tonusu in
spazme, ki ne izvirajo iz povečane vzdražnosti refleksa na razteg. Pri
razlikovanju med obema tipom a je koristen tudi vzorec prizadetosti,
o čemer govorim o ob posameznih prim erih ohrom elosti v poglavju
"Patofiziologija mišične šibkosti" v učbeniku "Seminarji iz patološke
fiziologije".
Ob primerjavi obeh izsledkov nevrološke preiskave ugotovim o,
da je razlikovanje med enim in drugim tipom ohromelosti v
precejšnji meri utemeljeno na razlikah v mišičnem tonusu in
kitnih refleksih, kjer so izsledki pri prvem tipu nasprotni onim,
ki jih najdemo pri drugem tipu. Ker so te razlike odsev različnih
patofizioloških mehanizmov, ki pripeljejo do dveh tipo v ohromelosti,
mora zdravnik poznati tako mehanizme, ki uravnavajo mišični tonus
in kitne reflekse v norm alnih razmerah, kot tudi mehanizme, ki
pripeljejo do ugotovljenih sprememb. V tem prispevku bom o zato
najprej opisali splošna načela, po katerih deluje m otorični sistem,
nato podrobno opisali strukture, ki uravnavajo mišični tonus in
kitne reflekse, na koncu pa na tej podlagi razložili spremembe
pri ohlapni in spastični ohromelosti. Razna bolezenska stanja,
pri katerih se pojavljata omenjena tipa ohrom elosti, so opisana v
zgoraj om enjenem poglavju v učbeniku "Seminarji iz patološke
fiziologije".
264
2 Značilnosti zgradbe in delovanja motoričnega
sistema
M otorični sistem je tisti del živčevja, ki je namenjen organizaciji
gibanja. K temu sistemu prištevamo tudi skeletne mišice, ki so
končne izvajalke gibov, ki jih organizira živčevje. Motorični sistem
deluje po nekaterih tem eljnih načelih, ki jih je treba poznati, če
hočemo razumeti njegovo zgradbo, organizacijo gibanja pa tudi
m otnje gibanja.
2.1 Značilnosti mišično-skeletne zgradbe
Skeletnomišično vlakno se lahko aktivno, torej pod vplivom
živčnega dražljaja, le skrči, medtem ko aktivnega raztezanja
zgradba kontraktilnih elementov v mišičnem vlaknu ne
omogoča. Zaradi tega so gibi organizirani tako, da im amo za vsak
gib, ki ga izvajamo v posameznem sklepu, sistem mišic - agonistov,
ki s svojim krčenjem gib izvedejo in sistem mišic - antagonistov, ki
bi s svojim krčenjem gibu nasprotovale in morajo biti zato v času
izvajanja tega giba sproščene. Ko pa gib v tem sklepu izvajamo v
nasprotni smeri, se vlogi agonistov in antagonistov zamenjata. Npr.
pri fleksiji v komolcu je agonist giba dvoglava nadlaktna mišica
{m. biceps brachii), ki se pri tem gibu aktivno skrči, antagonist pa
troglava nadlaktna mišica (m. triceps brachii), ki se pri tem gibu
pasivno raztegne. Pri ekstenziji v tem sklepu se vlogi teh dveh
mišic zamenjata: krči se troglava nadlaktna mišica, ki je za ta gib
agonist, pasivno pa se razteguje dvoglava nadlaktna mišica, ki je
zdaj antagonist.
M otorični sistem torej deluje tako, da so ob vsakem času selektivno
aktivirane tiste mišice oziroma njim pripadajoče m otorične enote, ki
so za gib, ki ga izvajamo, potrebne in da so hkrati in zopet selektivno
inaktivirane vse tiste mišice oziroma njihove motorične enote, ki bi
tem u gibu nasprotovale.
2.2 Vrste gibov
Nevrološka preiskava vključuje ugotavljanje gibalnih zmožnosti
bolnika. Za zdravnika, ki preiskuje te funkcije, je važno, da ve,
kako se izvajani gib organizira in katere strukture so vključene v to
organizacijo. Gibe lahko glede na njihovo organiziranost v grobem
razdelimo v tri skupine:
• Refleksni gibi. Gibi, kot so npr. hipen izteg noge v kolenu, ki ga
sprožimo z udarcem po kiti štiriglave stegenske mišice (m. q u ad ri­
ceps femoris) (patelarni kitni refleks), ali pa takojšen um ik roke, ki
jo speče vroč predm et (umaknitveni refleks), so po svoji organi­
zaciji sorazmerno preprosti. Organizirajo se že na ravni hrbtenjače
in za izvedbo ne potrebujejo višjih centrov. Kot bom o videli pri
opisu spastične ohromelosti, pa ti centri prek descendentnih poti
vplivajo na živahnost teh refleksov, tako da je odzivnost takšnega
refleksa tudi pom em ben diagnostični kazalnik sprememb v teh
poteh.
• Hoteni gibi: Gibi, ki jih izvajamo npr. pri govoru, pisanju, igranju
na glasbilu, upravljanju avtomobila in podobnem , so izrazito
kompleksni. Izvajamo jih s svojo voljo in z določenim namenom.
Sproži jih lahko zunanji ukaz ali pa vzgib iz lastne zavesti. Ponavadi
 so naučeni; npr. vožnjo s kolesom v začetku izvajamo s težavo,
s prakso postajamo pri tem spretnejši in bolj avtomatizirani,
nazadnje pa izvajamo to gibanje skoraj nezavedno. Organizacija
giba se začne v višjih možganskih predelih. Kot kaže, so za
začetek oz. imciacijo gibanja bistveni bazalni gangliji in nekateri
predeli možganske skorje (suplementarno m otorično polje,
prem otorično polje in to v sodelovanju z bazalnimi gangliji in
malimi možgani; glej tudi poglavje "Parkinsonski sindrom"), nato
pa se že ustrezno predpripravljeni in urejeni signali projicirajo v
primarno motorično skorjo, od koder se po kortikospinalni
progi prenesejo do motonevronov a ustreznih motoričnih enot
v prednjih rogovih hrbtenjače, ki te gibe nato izvedejo (slika 1).
Izvajanje hotenih gibov torej zahteva funkcionalno ohranjenost
in usklajenost vseh naštetih struktur. Za progo, ki izvira v primarni
m otorični skorji in pošilja signale na m otonevrone a, ki se nahajajo
v motoričnih jedrih možganskih živcev v možganskem deblu in
prek katerih se izvaja motorika v področju glave, se uporablja
izraz kortikobulbarna proga (bulbus = okrogla zadebeljena
struktura, ki se v tem primeru nanaša na možgansko deblo).
Čeprav se v prvotnem pomenu nanaša izraz piramidna proga le
na tiste aksone kortikospinalne proge, ki gredo skozi piramido,
torej anatomsko strukturo podaljšane hrbtenjače, se je izraz
piramidna proga udomačil kot sinonim za kortikospinalno
progo.
• Gibi z ritmičnim vzorcem; Hojo ali tek izvajamo z gibi, ki
združujejo elemente hotenih in refleksnih gibov. Takšni gibi so
hoteni v fazi, ko se začnejo in ko se končajo, vmes pa se izvajajo
kot stereotipni, ponavljajoči se gibi, ki so organizirani po vzorcu
refleksnih gibov na ravni hrbtenjače.
2.3 Hierarhična ureditev motoričnega sistema
Sama motorična enota ima kot izvajalka giba štiri sestavne dele:
telo oziroma perikarion motonevrona a, akson motonevrona
a, živčnomišične stike ali motorične ploščice in pripadajoča
skeletna mišična vlakna. Pri sesalcih ima vsako skeletno mišično
vlakno en živčnomišični stik; število vlaken, ki pripadajo posamezni
motorični enoti pa je lahko različno: od vsega pet do deset v
predelih, kjer se izvajajo fini gibi (npr. v laringealnih mišicah pri
artikulaciji govora), pa do nekaj tisoč vlaken, kjer fini gibi niso
potrebni in je pomembnejša groba moč (npr. v velikih mišicah, ki
vzdržujejo stojo in držo); to načelo je povezano s som atotopično
ureditvijo motoričnega sistema, ki te m otorične enote nadzira (glej
naslednje podpoglavje 2.4).
Sistem, ki pri izvajanju gibov uravnava aktivnost m otoričnih enot, je
urejen hierarhično, kar pomeni, da nevroni, ki ležijo v višjih predelih
živčevja, uravnavajo delovanje nevronov na nižjih ravneh, medtem
ko se v nasprotni smeri taka kontrola - vsaj neposredno - ne dogaja.
V grobem lahko prepoznamo tri hierarhične ravni organizacije
gibov: hrbtenjačo, možgansko deblo in možgansko skorjo.
Najnižja raven, ki zmore samostojno organizirati le najpreprostejše,
refleksne gibe, je hrbtenjača (glej 2.2. zgoraj). Naslednja raven
je možgansko deblo. V deblu najdemo centre, kamor se stekajo
informacije iz raznih specializiranih senzoričnih receptorjev. Tako
prihajajo v posebne predele možganskega debla vidni signali,
slušni signali, signali iz ravnotežnega aparata pa tudi signali iz raznih
receptorjev v koži ali skeletnih mišicah. Ti signali, skupaj s prilivi iz
možganske skorje in iz malih možganov, uravnavajo aktivnost tistih
nevronov možganskega debla, ki nato po descendentnih vlaknih
pošiljajo ustrezne signale do m otonevronov a in tako nadzirajo
njihovo delovanje. Organizacija gibov, ki jo zmore možgansko
deblo, je torej že kompleksnejša od organizacije na ravni hrbtenjače.
Ne morejo pa se na ravni možganskega debla organizirati hoteni
gibi. Kot smo opisali zgoraj (glej 2.2), zahteva organizacija teh gibov
udeleženost najvišje ravni organizacije gibanja, to pa je možganska
skorja, ki pri tem sodeluje še z drugim i predeli osrednjega živčevja
(glej tudi poglavje "Parkinsonski sindrom"). Signali se s te ravni do
m otonevronov a prenesejo po piram idni progi (slika 1).
Piramidna proga je v evolucijskem razvoju vrst nekakšen vrhunec
organiziranosti gibanja in se pojavlja le pri sesalcih. V primerjavi z
drugim i sesalci je najbolj razvita prav pri človeku, kjer najdemo največ
neposrednih stikov med piram idnim i nevroni možganske skorje in
motonevroni a. Prav razvitost in organizacija te proge omogočata
človeku, da lahko izvaja bistveno večje število neodvisnih gibov
(frakcionacija gibanja) kot katerakoli druga vrsta, kar je osnova prej
omenjenega finega gibanja, kot je npr. igranje na klavir, šivanje
in podobno. Zaradi tega si izgubo finega gibanja, ki je eden od
znakov spastične ohromelosti ali tudi okvare "po tipu zgornjega
motonevrona", razlagamo kot okvaro piramidne proge. Tudi izguba
moči pri spastični ohromelosti je odsev okvare te proge, saj preko
nje odločamo o številu m otoričnih enot, ki jih bom o pri kakem gibu
aktivirali, prav to število pa istemu gibu daje enkrat manjšo (manjše
število m otoričnih enot) in drugič večjo (večje število m otoričnih
enot) moč.
Na vseh omenjenih ravneh hierarhične urejenosti pa motorični
sistem deluje v tesni povezavi s senzoričnim. Na ravni
hrbtenjače vidim o tako povezavo pri npr. preprostih kitnih refleksih
(podrobneje so opisani v nadaljevanju besedila), kjer se dražljaj iz
senzoričnega receptorja - v tem primeru je to mišično vreteno -
prenese neposredno na motonevron a, ki izvede refleksni gib. Za
raven možganskega debla smo ugotovili, da m otorični odgovor
uravnavajo prilivi iz specialnih eksteroceptorjev kot so vidni, slušni
in ravnotežni aparat, ki pom em bno prispevajo k organizaciji gibanja
(npr. vidni signali h koordiniranemu gibanju očesnih zrkel; signali iz
ravnotežnega aparata k stoji in drži telesa...). Na ravni možganske
skorje pa lahko kot odgovor na senzorične prilive razumemo
hotene gibe. Pisati lahko npr. začnemo na ukaz, kar pomeni, da
gre za odgovor na določen slušni dražljaj. Tudi kadar začnemo
pisati brez takega ukaza, je to lahko posledica in torej odgovor na
informacije, ki smo jih prek raznih senzoričnih poti sprejeli že kdaj
prej, jih nato shranili v spominu in jih predelali v m otorično dejanje
v skladu z drugim i informacijami in izkušnjami, shranjenimi v našem
spominu.
2.4 Somatotopična ureditev motoričnega sistema
Ta ureditev pomeni, da je vsak gibljivi del telesa zastopan
oziroma predstavljen v svojem posebnem predelu struktur
motoričnega sistema. Somatotopično organiziranost najdemo
na vseh ravneh motoričnega sistema (slika 1A in 1 B) Telesa
m otonevronov a, ki so v sivi substanci hrbtenjače in ki oživčujejo
posamezne mišice, niso difuzno razpršena, ampak so združena
265
 v valjaste skupke v sprednjih rogovih hrbtenjače. Ti skupki {angl.
m o to r neuron pools) se raztezajo skozi segmente hrbtenjače, iz
katerih izhajajo periferni živci, ki oživčujejo mišico, ki pripada
skupku. Poleg tega so ti skupki razporejeni tako, da se v sprednjih
rogovih hrbtenjače tisti skupki, ki oživčujejo mišice ekstenzorjev,
nahajajo bolj spredaj, tisti, ki oživčujejo mišice fleksorjev pa bolj
zadaj. Nadalje se skupki, ki oživčujejo distalne dele udov, nahajajo
v sprednjih rogovih bolj lateralno, skupki, ki oživčujejo mišice trupa
pa bolj m edialno (slika 1B).
Opisana razporeditev je povezana s som atotopično ureditvijo, ki
jo najdemo tudi na ravni bele substance, v kateri potekajo vlakna
raznih prog. Vlakna piram idne proge, ki se stekajo k m otonevronom
a za mišice trupa, potekajo po sprednjem stebru hrbtenjače, tista
vlakna, ki se stekajo k m otonevronom a za distalnejše dele, npr.
mišice udov, pa po stranskem stebru hrbtenjače (slika 1A in IB). Pri
tem velja, da za razliko od vlaken, ki potekajo po stranskem stebru
hrbtenjače, vlakna, ki potujejo po sprednjem stebru hrbtenjače,
oddajajo kolaterale tudi do m otonevronov a nasprotne strani
telesa, kar pomeni, da so bolj medialno ležeče mišice oziroma
njihove m otorične enote oživčene z obeh hemisfer. S to razliko v
oživčenju je možno razložiti sorazmerno neprizadetost stoje in drže
pri bolnikih, ki zaradi prizadetosti ene od obeh hemisfer izgubijo
sposobnost finega gibanja in moč na kontralateralni strani.

skorja

pons

piramida podaljšana
hrbtenjača

B
piramidno
idno križanje
sprednji kortikospinalni
traktus f stranski kortikospinalni
traktus

lamine
X
stranski kortikospinalni
i v r v traktus
k itilj
M|\"? S- “ “ 5
éKstenzopH j]

Olivo-
sprednji kortikospinalni ^estibu,0_
traktus Tekto-
spinalni traktus
Slika 1. Somatotopična organiziranost motoričnega sistema. A: izvor kortikospinalne (piramidne) oziroma kortikobulbarne proge v primarni motorični
skorji, ki ga ponazarja "homunkulus" in potek te proge do ustreznih motonevronov a; B: somatotopična organiziranost bele in sive substance motoričnih
predelov hrbtenjače. V podaljšani hrbtenjači so z rimskimi številkami označeni položaji jeder ustreznih možganskih živcev.

266
Razporeditev nevronov po posameznih predelih primarne motorične
skorje, iz katerih izhajajo vlakna piramidne proge, kaže slika 1A.
Vidimo, da so nekateri predeli telesa motoričnega "homunkulusa",
kot npr. prsti rok in obraz, zastopani z večjimi površinami skorje in
torej večjim številom piramidnih nevronov kot npr. predeli trupa in
nog. Večja zastopanost v piramidni progi pomeni več neposrednih
stikov med nevroni piramidne proge in motonevroni a m otoričnih
enot, ki izvajajo gibanje v ustreznih predelih organizma. Taki
neposredni stiki omogočajo boljšo kontrolo gibov, zaradi česar
so gibi v predelih telesa, ki so bolje zastopani v m otorični skorji,
finejši. Poznavanje somatotopične organiziranosti je v veliko pomoč
zdravniku, saj lahko iz razporeditve okvar gibanja sklepa na kraj
okvare, njeno obsežnost in - posredno - včasih tudi na njen vzrok.
3 Refleks na razteg: zgradba in delovanje
3.1 Strukture, prek katerih se uravnava mišični tonus in se
izzivajo kitni refleksi
Preiskava mišičnega tonusa in kitnih refleksov, pri kateri se pokažejo
bistvene razlike med ohlapno in spastično ohromelostjo, je
pravzaprav ugotavljanje delovanja refleksa na razteg, ki ga je zato
treba dobro poznati. Ker ga v nevrološki preiskavi izzovejo z udarcem
po kiti mišice, se ta refleks imenuje tudi kitni ali miotatični refleks.
Strukture, ki sodelujejo pri tem refleksu, so prikazane na sliki 2 (A
in B). Njegov receptorni del je mišično vreteno. To je 4 do 10 mm
dolga struktura, ki je sestavljena iz posebnih, intrafuzalnih mišičnih
vlaken, ki imajo kontraktilne elemente le v svojih polarnih, ne pa tudi
osrednjih predelih. V svojem osrednjem delu so skupki intrafuzalnih
vlaken obdani z ovojnico, znotrajovojnični prostor pa je napolnjen z
želatinozno tekočino, ki omogoča vlaknom gladko drsenje. Tipično
sesalsko mišično vreteno vsebuje navadno dve vlakni v obliki vreče
jeder {angl. nuclear bag fibers) in kakih pet tanjših vlaken z verižno
razporejenimi jedri {angl. nuclear chain fibers; slika 2B). V njihovih
osrednjih predelih jih oživčujejo debela mielinizirana senzorična
vlakna la in tanjša mielinizirana vlakna II. Intrafuzalna vlakna so
vzporedno vpeta med ostala skeletnomišična vlakna, ki so - zaradi
razlikovanja od intrafuzalnih - imenovana ekstrafuzalna vlakna.
M otorično oživčenje intrafuzalnih vlaken poteka pri človeku le prek
m otonevronov y, zato dražljaji, sproženi le prek m otonevronov a,
v intrafuzalnih vlaknih ne sprožijo kontrakcije oz. v tem primeru
raztegnitve osrednjih delov vlaken (glej 3.4 spodaj).
3.2 Proženje kitnih refleksov in vzdrževanje mišičnega tonusa
Na kratko lahko delovanje refleksa na razteg, kot ga izzove
preiskovalec pri nevrološki preiskavi, opišemo takole: ob hipni
raztegnitvi mišice, ki jo pri preiskavi kitnih refleksov izzovemo z
udarcem kladivca po njeni kiti, se raztegnejo intrafuzalna vlakna v
mišičnih vretenih preiskovane mišice. Raztegnitev zaznajo končiči
senzoričnih vlaken la in II, ki so oviti okoli osrednjih predelov
intrafuzalnih mišičnih vlaken. Na membrani teh končičev se odprejo
za razteg občutljivi ionski kanali, kar vodi do nastanka akcijskega
potenciala, ki se po debelih mieliniziranih aksonih prenese do
zadnjih rogov ustreznega segmenta hrbtenjače in nato naprej do
prednjih rogov. Tam oblikujejo razvejki senzoričnega nevrona la po
načelih divergence in konvergence sinapse z vsemi m otonevroni a,
ki oživčujejo skeletnomišična vlakna preiskovane skeletne mišice
in še z velikim številom (v povprečju 60 %) m otonevronov a, ki
oživčujejo sinergistične mišice. Prenos s senzoričnega nevrona la na
m otonevron a je monosinaptičen (brez vmesnih internevronov) in
ekscitacijski (sinaptični prenašalec je glutamat). Ko depolarizacija, ki
jo povzročijo ti prilivi, doseže vrednost praga, se na m otonevronu
a sproži akcijski potencial, ki se nato po aksonu tega motonevrona
prenese do m otoričnih ploščic vseh skeletnih - ekstrafuzalnih
- mišičnih vlaken pripadajoče motorične enote. To pripelje do
končnega dogodka v refleksu - aktivne mišične kontrakcije.
Preiskovalec bo to refleksno mišično kontrakcijo zaznal kot trzljaj
uda v sklepu, v katerem uravnava gibanje preiskovana mišica.
Prek kitnega refleksa se uravnava tudi mišični tonus (napon
mišice). Tega zaznamo kot čvrstost mišice ob otipu ali kot upor
proti raztegnitvi mišice, ki jo izzovemo s pasivno fleksijo ali
ekstenzijo sproščenega preiskovanega uda v določenem sklepu, pri
čemer je upor odvisen od hitrosti raztegnitve. Poleg komponente, ki
jo k mišičnemu tonusu prispevajo same viskoznoelastične strukture
mišičnega tkiva, je za vzdrževanje tonusa pom em bna aktivna
kontrakcija, izzvana z vzdraženjem mišičnega vretena ob opisanih
premikih v okončini. Tudi brez opisanih prijem ov v preiskavi, se v
refleksnem loku ob normalnih descendentnih prilivih (slika 2A)
in premikanju telesa stalno vzdržuje določena aktivnost. Tudi ko
na videz mirujemo, prihaja do m inim alnih občasnih raztegovanj
mišičnih vlaken, ki se jih sicer ne zavedamo, ki pa vendarle prožijo
odzive v opisanih lokih refleksa na razteg. Še zlasti je močan stalni
tonus v antigravitacijskih mišicah, ki omogoča stojo in držo.
Poleg mišičnega vretena ima mišica še drug proprioceptor, im enovan
kitno vreteno (Golgijev kitni organ). To je specializirana, 1 m m dolga in
0,1 m m debela, z ovojnico obdana struktura, ki je zaporedno vpeta m ed
mišico in njeno kito. Znotraj ovojnice se končiči senzoričnega vlakna Ib
prepletajo s kolagenskimi vlakni. Za razliko od občutljivejših živčnih vlaken
IA in II v mišičnem vretenu, so končiči vlaken Ib v Golgijevem kitnem organu
vzdraženi le pri m očnem vleku. Fiziološki po m en Golgijevega kitnega organa
je predvsem v preprečevanju poškodbe mišice pri prekomerni kontrakciji.
V takih razmerah prilivi po vlaknih Ib polisinaptično, prek vmesnih
inhibitornih internevronov, ublažijo aktivnost m otonevronov a v tej mišici.
Pri raztegnitvi mišice, kot jo izzove zdravnik pri ugotavljanju mišičnega
tonusa in kitnih refleksov, Golgijev kitni organ-praktično ni vzdražen, ker so
dražljaji prešibki.
3.3 Vloga mišičnih proprioceptorjev pri organizaciji gibanja
Zdravnik, ki opravlja nevrološko preiskavo, izzove refleks na razteg
z namenom, da bi ugotovil m orebitno okvarjenost struktur, ki
sodelujejo pri izvedbi refleksa. Tak način izzivanja tega refleksa pa
ni del vsakdanje človekove motorične aktivnosti, zato se vprašamo,
kakšen je pravi fiziološki pomen refleksa na razteg. Omenjajo se tri
vloge:
• Prva od vlog, pri kateri gre za kom binirano delovanje obeh
proprioceptorjev: mišičnega vretena in Golgijevega kitnega
organa, je preprečevanje skrajnih odklonov tako v mišični dolžini
(mišično vreteno) kot tudi v mišični tenziji (Golgijev kitni organ),
kar varuje mišico pred poškodbo zaradi čezmernih raztegnitev
ali prehude tenzije. Delovanje proprioceptorjev omogoča
tudi uglajanje mišičnega krčenja pri gibanju, v katerem poleg
mišičnega vretena in Golgijevega kitnega organa sodeluje tudi
mehanizem rekurentne inhibicije (Renshavvov nevron), ki ga tu
ne opisujemo.
267
 • D ru g a vloga m išičnih p r o p rio c e p to rje v je vzd rže van je tr e n u tn e m u os re dnjem živčevju, ki so o d g o v o rn e za organizacijo gibanja. Za to

stanju p rim e rn e g a m išičnega tonusa, kot smo to opisali zgoraj. organizacijo p o tre b u je jo te strukture m ed ostalim tu di natančno,

• Tretja vloga mišičnih pro p rio ce p to rje v je sporočanje o zanesljivo in dovolj hitro inform acijo o dolžini p o sam ezn ih mišic

m e h a n ič n e m stanju skeletnih mišic različnim strukturam v v o rg a n izm u in o njihovi tenziji. Poleg že op isanega p o to van ja

descendentni
facilitat. in inhib.
prilivi na a - in y-
motorične
ascendentna nevrone
vlakna

ploščica

Slika 2. Refleks na razteg ali kitni refleks.

A: Zgradba kitnega refleksa. Aferentni del refleksnega loka sestavljajo mišično vreteno in senzorični nevroni la in II. Ti oddajajo signale neposredno na
motonevrone a , ki sestavljajo eferentni del loka. Motonevroni a prek motoričnih ploščic sprožijo krčenje mišičnih vlaken pripadajoče motorične enote,
hkratno vzdraženje motonevronov y pa omogoči, da je mišično vreteno kljub skrčenju mišice še vedno občutljivo na razteg (za razlago glej podpoglavje
3.4). Senzorični nevroni la in II ob vstopu v zadnji rog hrbtenjače pošljejo po kolateralnih ascendentnih vlaknih informacijo o stanju v mišičnih vretenih tudi
višjim centrom. Descendentni facilitatorni in inhibitorni prilivi iz višjih centrov v možganskem deblu in iz motoričnih predelov možganske skorje uravnavajo
odzivnost motonevronov a in y na dražljaje iz mišičnega vretena.

B: Zgradba mišičnega vretena. Na sliki so v sredini intrafuzalna vlakna mišičnega vretena, na robu pa ekstrafuzalna mišična vlakna: slednja so sicer
navadna skeletna mišična vlakna, ki prekživčnomišičnih stikov prejemajo signale iz ustreznih motonevronov a. V vretenu sta dva tipa intrafuzalnih vlaken:
ena im ajo obliko vreče jeder (angl. nuclear bag fiber), druga pa imajo verižno razporejena jedra (angl. nuclear chain fiber). Za razliko od ekstrafuzalnih,
imajo intrafuzalna vlakna kontraktilne elemente le na polarnih predelih, kjer jih oživčujejo motonevroni y, ki jih delimo na dinamični (d) in statični tip
(st); na sliki so motonevroni y prikazani samo na enem od obeh polov. Z obročem je označen periferni živec, ki vsebuje tako motorična kot tudi senzorična
vlakna refleksnega loka.

268
 informacij k motonevronom v pripadajočih segmentih hrbtenjače
pri refleksu na razteg, potujejo signali iz mišičnih proprioceptorjev
tudi k višjim centrom. To omogočajo ascendentne proge, ki jih
sestavljajo kolaterale senzoričnih nevronov la, II in Ib, ki se odcepijo
od vlaken teh nevronov po vstopu v hrbtenjačo (slika 2A). Če
npr. - medtem ko stojimo - zanihamo v kako smer, to povzroči
razteg nekaterih mišičnih skupin. Mišična vretena spremembo
zaznajo in jo posredujejo tako ustreznim segmentom hrbtenjače
kot tudi višjim centrom. Te strukture prek organiziranja refleksne
kontrakcije ustreznih mišic m otnjo popravijo tako, da ne pride
do padca. Pri razmeroma preprostih motoričnih nalogah, kot je
pravkar opisani primer, se poleg hrbtenjače vključijo vorganizacijo
giba še refleksni loki, ki vključujejo centre v možganskem deblu
in malih možganih, pri zahtevnejšem, hotenem gibanju pa se v
organizacijo v večji meri vključijo tudi strukture možganske skorje
in bazalnih ganglijev.
Da lahko mišična vretena posredujejo hrbtenjači in drugim strukturam
osrednjega živčevja čim več informacij o tren utnem stanju mišičja, je
m ed drugim om ogočeno tudi s specializacijo aferentnih živčnih vlaken na
dinamični in statični tip. To je povezano tudi z razlikami m ed intrafuzalnim i
vlakni, ki se ločijo na "vlakna z vrečo je d e r” - ponavadi sta to po dve vlakni,
od katerih je eno dinamično in eno statično, in na "vlakna z verigo jeder",
teh je v vretenu tri do devet (slika 2B). Dinamična vlakna la, ki oživčujejo vsa
intrafuzalna mišična vlakna, so bolj občutljiva za hitrost spreminjanja dolžine
mišice (dl/dt), m edtem , ko so statična vlakna la in vlakna II, ki oživčujejo le
statična intrafuzalna vlakna, občutljivejša za sprem em bo dolžine mišice (dl).
Tako bodo ob preiskavi kitnih refleksov m očno vzdražena dinamična vlakna
la, m ed tem ko bo pri preiskavi mišičnega tonusa vzdraženost teh vlaken
manjša, bolj pa bodo vzdražena statična vlakna la in vlakna II, ki oživčujejo
statična intrafuzalna mišična vlakna.
Funkcionalni pomen pri organizaciji gibanja dobi refleks na razteg
šele z vključitvijo med ostale elemente motoričnega sistema. Že na
ravni hrbtenjače se tako prilivi iz obeh proprioceptorjev prek inter-
nevronov prenašajo tudi na m otonevrone drugih mišic v ustreznem
spinalnem segmentu. Prilivi po senzoričnih vlaknih la tako ne ak­
tivirajo samo motonevronov a sinergističnih (npr. vseh fleksor-
nih) mišic, kot smo omenili zgoraj, ampak delujejo posredno
(prek internevronov) in inhibitorno tudi na motonevrone a
antagonističnih (v tem primeru ekstenzornih) mišic. Ta način
organizacije gibanja imenujemo recipročno oživčenje.
3.4 Uravnavanje občutljivosti in odzivnosti mišičnega vretena
Že kratek razmislek pove, da bi, ob do sedaj opisani organizaciji,
mišično vreteno posredovalo natančno informacijo o mišični dolžini
le, dokler refleksna mišična kontrakcija ne bi pripeljala do skrčenja
mišice in s tem do ohlapnosti intrafuzalnih vlaken, ki bi zaradi izgube
svoje lastne tenzije prenehala oddajati signale. Da se to ne zgodi,
poskrbi vzdraženje motonevronov y, ki sprožijo kontrakcijo
polarnih predelov intrafuzalnih vlaken in s tem povečajo
tenzijo v osrednjih predelih teh vlaken. Ker se m otonevroni y
vedno vzdražijo hkrati z motonevroni a, ki oživčujejo sosednja
ekstrafuzalna vlakna, ostanejo intrafuzalna vlakna napeta in torej
zmožna signaliziranja tudi po skrčenju mišice.
Takšno naravnavanje oziroma prilagajanje občutljivosti mišičnega vretena
je pri dvoživkah in pri nižjih vretenčarjih, ki nimajo m otonevronov y,
urejeno preprosto tako, da polarne predele intrafuzalnih vlaken oživčujejo
kar kolaterale m otonevronov a. Pri m otorično višje razvitih sesalcih pa je
prišlo do ločene regulacije, tako da so v sprednjih rogovih hrbtenjače celice
m otonevronov y posejane m ed celice ustreznih m otonevronov a (slika 2A).
Evolucija, ki je bila usmerjena k čedalje bolj specializiranemu uravnavanju
občutljivosti mišičnega vretena in s tem k še finejši in zato bolj učinkoviti
organizaciji gibanja, je pripeljala do specializacije m otonevronov y na
dinamični tip, ki oživčujejo dinamična, in statični tip, ki oživčujejo statična
intrafuzalna vlakna (slika 2B).Tako pri sesalcih, pri katerih sicer še vedno velja
načelo vzporednega vzdraženja m otonevronov a in y (a - y koaktivacija),
stopnja vzdraženosti obeh motonevronov, pa tudi stopnja vzdraženosti
obeh tipov m otonevronov y, ni nujno enaka. Da je neodvisno naravnavanje
občutljivosti mišičnega vretena povezano s finejšo organizacijo motorike,
pričajo poskusi na mačkah, kjer so ugotovili odvisnost aktivnosti posameznih
tipov m otonevronov y od tipa gibanja, v katerega se je vključila preiskovana
mišica. M ed motoričnimi aktivnostmi, povezanim i z razm eroma počasnimi
in predvidljivimi sprem em bam i v dolžini mišice (normalna hoja), so ugotovili
večjo vzdraženost statičnih m otonevronov y, m ed aktivnostmi, kjer je prišlo
do hitrih in nepričakovanih sprem em b mišične dolžine (m ačko so zgrabili
okrog trupa in jo dvignili od tal), pa se je povečala aktivnost dinamičnih
m otonevronov Y- Opisani m ehanizm i so prim er sicer splošnejšega načela
organiziranosti gibanja, ko se prek eferentnih, motoričnih povelij, uravnava
priliv aferentnih, senzoričnih informacij.
Poleg prilivov na ravni hrbtenjače, sprejemajo tako m otonevroni a
kot tudi motonevroni y prilive tudi iz možganskega debla in iz mož­
ganske skorje (slika 2A). Prek teh prilivov višje strukture vplivajo
na "ojačanje" negativne povratne zveze, ki jo prepoznamo v
refleksnem loku refleksa na razteg. Na večje ali manjše ojačenje,
torej na razmerje med frekvenco akcijskih potencialov, ki jih m oto-
nevron a vlaknom svoje motorične enote odda in frekvenco prilivov,
ki jih ta motonevron po senzoričnih vlaknih la in II sprejme, lahko
strukture osrednjega živčevja prek descendentnih poti vplivajo na
tri načine:
• z naravnavanjem aktivnosti m otonevronov y (naravnavanje fuzi-
m otorične aktivnosti),
• s presinaptičnim moduliranjem prilivov (iz npr. vlaken la ali Ib) na
m otonevrone in
• prek neposrednih inhibitornih ali ekscitatornih prilivov na m oto­
nevrone a.
4 Ohromelost
4.1 Ohlapna ohromelost
Diagnostični pomen kitnega refleksa je v tem, da lahko veriga
dogodkov, ki ustvarja ta refleks, normalno steče le takrat, kadar so
ohranjene funkcije vseh pri tem sodelujočih struktur in kadar je
torej tem eljni refleksni lok ohranjen. Okvara katerekoli od struktur,
ki sodelujejo v tem refleksu, bo povzročila m otnjo, ki se bo kazala
kot odsotnost ali zmanjšanje mišičnega tonusa in kitnih refleksov,
kar omogoča uporabo tega diagnostičnega prijema za ugotavljanje
okvar "spodnjega" motoričnega nevrona.
Opisana nevrološka preiskava motorike, ki sicer omogoča razlikova­
nje med okvarami spodnjega in zgornjega motonevrona, pa nič ne
pove o tem, katera od struktur, ki sodelujejo pri refleksu na razteg, je
okvarjena in kakšni so vzroki za to okvaro. Zmanjšan tonus in ugasle
kitne reflekse bom o ugotovili tako pri okvari samega m otonevrona
a kot tudi pri katerikoli motnji, ki bo prizadela bodisi živčnomišični
prenos (glej poglavje "M otnje živčnomišičnega prenosa"), kontrak-
cijske sposobnosti skeletnih mišic ali pa tudi prenos senzoričnih
signalov iz mišičnega vretena. Že za razlikovanje med nevropatijo
(torej skupino okvar refleksa na ravni živčevja) in m iopatijo (skupino
okvar na ravni skeletne mišice) so zato potrebne dodatne preiskave
kot so elektromiografija, histološke preiskave mišice in laboratorij­
ske preiskave. V okviru slednjih se tako ugotavlja serumska aktivnost
269
 mišičnih encim ov kot so kreatin-kinaza (CK oz. CK-MM) in laktat-de-
hidrogenaza (LDH). Na splošno velja, da se ti encimi pojavijo v krvi
pri poškodbah mišičnih vlaken, ne pa tudi pri okvarah na ravni mo-
tonevrona, a obstajajo pri tem tudi posebnosti in izjeme. Nekatera
stanja, pri katerih pride do ohlapne ohromelosti, so opisana v
poglavju "Patofiziologija mišične šibkosti" v učbeniku "Seminarji iz
patološke fiziologije".
4.2 Spastična ohromelost
Ojačan mišični tonus in živahnejši kitni refleksi, ki sodijo k
znakom spastične ohromelosti, izvirajo iz sprememb na ravni
prej omenjenega uravnavanja živahnosti kitnega refleksa prek
descendentnih prilivov iz višjih ravni m otoričnega sistema, (slika
2A). Opisane spremembe, ki jih lahko ugotovim o z nevrološko
preiskavo, so tako znak okvarjenosti teh struktur, torej okvarjenosti
zgornjega motonevrona. Ponavadi gre pri tem za spremenjeno
razmerje med descendentnimi ekscitatornimi in inhibitornimi
prilivi na škodo slednjih (za podrobnejšo razlago glej podpoglavje
4.3 spodaj). Pri tem pa je treba upoštevati, da je zvečan mišični
tonus in živahnejše kitne reflekse možno ugotoviti le, kadar so
strukture refleksa na razteg ohranjene in kadar je torej bolezenski
proces omejen le na descendentne proge, ki uravnavajo ta refleks.
Če okvaro zgornjega m otonevrona spremlja tudi okvara v kaki od
struktur, ki sodelujejo pri izvajanju kitnega refleksa, lahko te okvare
prikrijejo okvaro zgornjega m otonevrona. Včasih lahko bolezenski
proces hkrati prizadene tako spodnji kot tudi zgornji m otorični
nevron. Tako stanje srečamo pri bolezni m otonevrona. Pri tej
bolezni lahko sočasno srečamo tako znake, ki so značilni za okvaro
spodnjega (npr. razmeroma hudo usahlost mišic) kot tudi okvaro
rrrm . . .
•••v»v. ••••*!•!
lilliH lii
ascendentne
poti
Slika 3. Shema nastanka decerebracijske rigidnosti. (+): facilitatorna vlakna; (-): inhibitorna vlakna, a ' - a : decerebracija po prerezu možganskega debla
m ed zgornjima in spodnjima kolikulusoma v tektumu. b '- b: decerebracija z zažetjem obeh karotidnih arterij in bazilarne arterije na meji med pon som in
podaljšano hrbtenjačo.
270
zgornjega m otonevrona (npr. živahnejše kitne reflekse). Primeri
stanj, kjer najdemo spastično ohrom elost so prav tako opisani v
poglavju "Patofiziologija mišične šibkosti" v učbeniku "Seminarji iz
patološke fiziologije".
Ko gre za pojem spastičnost, je treba opozoriti, da še danes
opredelitev ni popolnom a jasna in enotna. Po klasični opredelitvi
je spastičnost "m otorična motnja, za katero je značilno od hitrosti
raztegnitve mišice odvisno ojačanje mišičnega tonusa, ki se razvije
kot posledica prekomerne vzdražnosti refleksa na razteg zaradi
okvare zgornjega m otoričnega nevrona". Za nekatere avtorje je ta
opredelitev preozka, saj naj bi do stanj, ki kažejo znake spastičnosti
lahko prišlo tudi zaradi drugih vzrokov, ki niso povezani z m otnjam i
v delovanju refleksa na razteg. V tem smislu om enjajo spremembe
konsistence mišičnega tkiva v smislu spremenjene elastičnosti,
fibrozacije in patoloških kontraktur, ki so še posebej pogoste pri
kroničnih stanjih.
4.3 Decerebracijska rigidnost
Za boljše razumevanje sprememb tonusa in kitnih refleksov, ki
se pokažejo kot okvara zgornjega motonevrona, je še danes v
veliko pomoč razlaga poskusa, v katerem so izzvali pri mački
tako imenovano decerebracijsko rigidnost. V danes že klasičnem
poskusu izpred več kot sto let, je Charles Sherrington mački
prerezal možgansko deblo na ravni mezencefalona, natančneje
med zgornjim a in spodnjima kolikulusoma v tektum u. Po posegu
se je m očno povečal tonus v ekstenzorjih - torej antigravitacijskih
mišicah - sprednjih in zadajšnjih udov. Na podlagi dodatnih raziskav
so pojav razložili s spremembami, prikazanimi na sliki 3.
reženj inaiitij
j.
■■ a
|| 1 v v-
/- 1
M M ilil
vestibulami
živec
Osnovni dogodek, ki v tem poskusu pripelje do zvečanega
tonusa, je sprememba v razmerju med facilitacijo in inhibicijo
na motonevronih a in y v škodo inhibicije, zaradi česar so ti
m otonevroni bolj vzdražni in zato živahneje odgovorijo na vse
ekscitatorne prilive, ki jih prejemajo, in torej tudi na prilive, ki
pripotujejo prek senzoričnih vlaken la in II iz mišičnega vretena. Ob
pomanjkanju inhibitornih prilivov, ki sicer oddaljijo membranski
potencial na membrani motonevrona od praga, se membranski
potencial pomakne bliže k pragu, to pa pomeni, da bo le-ta
dosežen že ob manjši frekvenci ekscitatornih prilivov, ki prihajajo
po senzoričnih vlaknih iz mišičnega vretena, zaradi česar bo refleks
na razteg živahnejši (za opis mehanizmov nastanka in spreminjanja
membranskega potenciala glej poglavje "M otnje v živčnomišičnem
prenosu"). Pri Sherringtonovem poskusu na mački pride do
presežka facilitacije nad inhibicijo zaradi odsotnosti inhibitornih
prilivov iz medialnega retikularnega inhibicijskega področja. Kot
vidim o na sliki 3, so inhibitorni nevroni tega področja v poskusnih
razmerah manj aktivni, ker je prekinjena pot, po kateri v normalnih
razmerah ti nevroni prejemajo facilitatorne prilive iz možganske
skorje. Facilitatorni prilivi, ki jih motonevroni a in y prejmejo
iz obeh lateralnih retikularnih področij, ki ostaneta v poskusu
razmeroma neprizadeti, tako niso več uravnoteženi z ustrezno
močnimi inhibitornim i prilivi, kar pripelje do zvečane vzdražnosti
m otonevronov a in y. To je vzrok za zvečan tonus v mišicah, ki jih ti
m otonevroni oživčujejo.
Nadaljnje raziskave so razkrile, da je pri načinu decerebracije s
prerezanjem možganskega debla razmerje med facilitacijo in
inhibicijo v korist facilitacije sicer porušeno na obeh m otonevronih,
tako a kot tudi y, vendar so motonevroni y ob enakem prilivu
facilitatornih impulzov bolj vzdraženi. Po eni od razlag pride do tega
zato, ker je m otonevron y manjši in ima zato njegova membrana, ki
ima lastnosti kondenzatorja, manjšo kapacitivnost, to pa pomeni,
da bo enaka depolarizacijska sprememba naboja ob membrani,
kot jo sproži posamezen facilitatorni signal, povzročila na manjšem
motonevronu y večji premik k pragu vzdražnosti kot na večjem
motonevronu a. Ker torej po motonevronih ki uravnavajo razteg
intrafuzalnih vlaken (glej podpoglavje 3 zgoraj in sliko 2B) pripotuje
večja frekvenca akcijskih potencialov, kot po m otonevronih a, bo
prišlo do primarno povečane raztegnitve intrafuzalnih vlaken,
kar zveča vzdražnost mišičnega vretena. To zato že ob normalni
raztegnitvi mišice pošilja več akcijskih potencialov na m otonevrone
a, ki na tako dodatno zvečan priliv facilitatornih signalov odgovorijo
z zvečano frekvenco akcijskih potencialov. To pa vodi v zvečano
frekvenco mišičnih kontrakcij v pripadajoči motorični enoti, kar se
pokaže kot stalnozvečan tonus in torej kot rigidnost. Ker nastane kot
posledica zvečanih prilivov po motonevronu y, s o tako nastalo
rigidnost poimenovali rigidnost Značilno za rigidnost y je, da
popusti po prerezanju zadajšnjih korenin spinalnih živcev, ker
se s tem prekine ekscitatorni priliv iz mišičnih vreten po vlaknih
la (glej sliko 2). Rigidnost ekstenzorjev se je zmanjšala tudi, če so
pri decerebrirani mački uničili vestibularno jedro. Kot kaže slika 3,
so s tem odpravili facilitatorne prilive, ki jih po vestibulospinalni
progi pošiljajo na spodnje m otonevrone nevroni tega jedra in tako
premaknili razmerje med facilitacijo in inhibicijo proti normalnemu
stanju.
Če pa je bila decerebracija namesto s prerezanjem možganskega
debla izvedena zzažetjem obeh karotidnih arterij in bazilarnearterije,
se je razvila rigidnost, ki je bila hujša od prej opisane. Tako izzvane
rigidnosti ni bilo mogoče več odpraviti s prerezanjem zadajšnjih
korenin. Kot kaže slika 3, so ob taki decerebraciji dodatno uničili
še strukture, prek katerih prihajajo iz malih možganov inhibitorni
prilivi v (facilitatorno) vestibularno jedro in v nucl. fastigii, ki facilitira
nevronevestibularnega jedra.Za razlikood rigidnosti Yvtem primeru
ni šlo le za posredni učinek večje vzdraženosti mišičnega vretena, kot
so s prerezanjem zadajšnjih korenin dokazali pri rigidnosti y, ampak
za neposredni učinek spremenjenega razmerja facilitacija/
inhibicija v korist facilitacije na motonevronu a. To rigidnost je
bilo zato mogoče odpraviti le s prerezanjem sprednjih korenin
spinalnih živcev, po katerih iz hrbtenjače potekajo aksoni
motonevronov a. Tako izzvano rigidnost so zato poimenovali
rigidnost a.
Prav opisani poskusi so pripeljali do spoznanja, da je kontrola
gibanja prek višjih centrov organizirana tako, da se na ustreznih
m otonevronih menjajo facilitatorni in inhibitorni prilivi, ki jih po
descendentnih progah pošiljajo ti centri. Za razlago m otoričnih
okvar je osnovno sporočilo opisanega poskusa torej v tem, da
okvara višjih centrov oziroma pripadajočih prog poruši facilitatorno-
inhibitorno ravnotežje v descendentnih prilivih, kar se pokaže kot
motnja v drži oziroma gibanju. S tem osnovnim mehanizmom
si lahko razložimo tudi motnje, ki jih najdemo pri spastični
ohromelosti pa tudi pri nekaterih stanjih (npr. dekorticirano stanje
z značilno držo), kjer tudi pri človeku ugotovimo rigidnost. Le-ta
je opredeljena kot "oblika hipertoničnosti s stalno prisotnim
in vseskozi enako povišanim uporom proti pasivnim gibom",
ki daje vtis svinčene cevi, ki jo želimo upogniti. Treba pa se je
zavedati, da v kliničnih primerih spastične ohromelosti pa tudi
rigidnosti, niti mesto niti način poškodbe ponavadi nista enaka
tistim iz opisanega poskusa, poleg tega pa tudi m otorični sistem
štirinožne živali ni enak človeškemu. Neposredni vzroki za porušenje
razmerja med facilitacijo in inhibicijo se v klinični praksi od primera
do primera razlikujejo in v podrobnostih še niso razjasnjeni. Opisana
razlaga odpira tudi vprašanje, zakaj se pri polno razviti spastični
ohromelosti razmerje facilitatornih in inhibitornih prilivov na a
motonevronu spremeni le na škodo inhibicije in ne tudi facilitacije,
saj imamo v načelu poleg inhibitornih lahko poškodovane tudi
facilitatorne centre in proge. Dokončni odgovor bo znan, ko bo
možen podrobnejši vpogled v sinaptična dogajanja na ravni prilivov,
ki jih sprejema motonevron a. Po eni od razlag razvoja spastične
ohromelosti pride po okvari zgornjega m otonevrona do propada
sinaptičnih stikov okvarjenega nitja na membrani motonevrona a,
nastala izpraznjena mesta pa zasedejo z novimi sinapsami živčni
končiči, ki so pretežno facilitatorni in verjetno pripadajo aferentnlm
(morda la?) vlaknom ustreznih segmentov hrbtenjače. Taka razlaga
se ujema s klinično prakso, ko se po akutni poškodbi ekscitatorne
piramidne proge (npr. takoj po cerebrovaskularnem inzultu)
najprej pojavi ohlapna ohrom elost (spinalni šok), ta pa se šele čez
čas sprevrže v ohrom elost spastičnega tipa (Glej opis te m otnje v
pogavju "Patofiziologija mišične šibkosti" v učbeniku "Seminarji iz
patološke fiziologije").
271
 5 Izpitne teme
• Opredeli pojma "spodnji" in "zgornji" m otorični nevron in opiši
značilnosti ohlapne in spastične ohromelosti.
• Nariši osnovne elemente refleksa na razteg in opiši njegovo
delovanje.
• Naštej in razloži možne vzroke za ohlapno in za spastično
ohromelost.
• Razloži razliko med rigidnostjo y in rigidnostjo a pri decerebrirani
mački.

6 Viri
Duus P. M o to r System. In: Duus P. Topical diagnosis in neurology. (3. izdaja)
Stuttgart: Georg Th iem e Verlag, 1 9 9 8 :2 9 -6 9 .
Ghez C, Krakauer J.The organization o f m ovem ent. In: Kandel ER, Schwartz
JH, Jessell TM (eds). Principles o f neural science. 4 th ed. N ew York: M cGraw -
Hill, 2 0 0 0 : 6 5 3 - 7 3 .
Grubič Z. Patofiziologija ohlapne in spastične ohromelosti. M ed Razgl 1991;
3 0:4 9 7 -51 8 .
Janko M. Gibanje. M ed Razgl 1987; 2 6 : 3 7 7 - 9 4 .
Janko M. M otn je gibanja. M e d Razgl; 1991; 30: 5 5 -6 9 .
Lavrič A. Klinična nevrološka preiskava. 3. dop. izdaja, Janko M (ur). M ed
Razgl 1999.
Loeb GE, Ghez C. The m otor unit and muscle action. In: Kandel ER, Schwartz
JH, Jessell TM (eds). Principles of neural science. 4 ,h ed. N ew York: M cGraw -
Hill, 2 0 0 0 :6 7 4 -9 4 .
Marsden CD, Fowler TJ. Clinical neurology. 2 nd ed. London: Edvard Arnold,
1998.
Messing RO. Nervous system disorders. In: M cPhee SJ, Ganong WF, (eds).
Pathophysiology o f disease; an introduction to clinical medicine. (5.
izdaja) Lange/ McGraw-Hill, 2 0 0 6 :1 4 4 -8 8 .
Pearson K, Gordon J. Spinal Reflexes. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM
(eds). Principles o f neural science. 4 ,h ed. N ew York: McGraw-Hill, 2000:
7 1 3 -3 6 .
Benecke R, Classen J, Dressier D. Tone and its didorders. In: Brown WF, Bolton
CF, A m o n o ff M, (eds). Neuromuscular function and disease. Basic, Clinical,
and electrodiagnostic aspects (Vol. II). Saunders , Philadelphia 2002:
1 7 8 1 -8 0 1 .
Rowland LP. Diseases of th e m otor unit. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell
T M (eds). Principles o f neural science. 4 th ed. N ew York: M cGraw-Hill, 2000:
6 9 5 -7 1 2 .
Sherrington CS. D ecerebrate rigidity, and reflex coordination o f m ovem ents.
London, J Physiol 1 89 8 :3 19 .
Štrucl M. M otorični sistem. V: Štrucl M. Fiziologija živčevja.(1. ponatis)
Ljubljana, M e d Razgl 1 9 9 9 :7 1 -1 0 2 .

Zahvala: Avtor prispevka se zahvaljuje dr. Samu Kreftu, dr. Tomažu

Maršu in Veroniki Grubič za pom oč pri izdelavi slik.

272
 MOTNJE ZAVESTI
Samo Ribarič

1 Zavest 274

1.1 Kaj je zavest? 274

1.2 Spanje 275

1.3 Splošna kirurška anestezija 276

1.4 Primeri m otnje delovanja ARAS 277

1.5 M o tnje cirkadianega ritma 277

1.6 Izražanje nekaterih bolezni med spanjem 278

1.7 Vzroki za m otnje zavesti 278

1.8 Kvantitativne in kvalitativne m otnje zavesti 278

1.9 Zavest, presnova in prekrvitev m ožganov 280

1.10 Zavest, presnova in električna aktivnost m ožganov 280

2 Izbrana patofiziološka stanja z m otnjo zavesti 281

2.1 M o tnje zavesti zaradi mehanske poškodbe m ožganov 281

2.1.1 Pretres m ožganov 281

2.2 M o tnje zavesti zaradi sprem em be parcialnega tlaka 0 2 in C 0 2 arterijske krvi 281

2.2.1 Stagnacijska hipoksija m ožganov 281

2.2.2 Hipoksična hipoksija m ožganov 281

2.2.3 Akutna hiperkapnija in hipokapnija m ožganov 282

2.3 M o tnje zavesti zaradi m otnje presnove 282

2.3.1 Hipoglikemija m ožganov 282

2.3.2 M otnja zavesti pri odpovedi jeter 282

2.3.3 M otnja zavesti pri uremiji 283

3 Epileptični napad in epilepsija 284

3.1 Razvoj pridobljene oblike epilepsije (epileptogeneza) 284

3.2 Patofiziološke sprem em be v možganih, ki prispevajo k epileptogenezi 285

3.3 Presnova m ožganov med epileptičnim napadom 286

4 Izpitne tem e 286

5 Viri 286

273
 1 Zavest
1.1 Kaj je zavest?
Fiziološke razlage zavesti ne poznamo. Zavest lahko opišemo kot
stanje zavedanja sebe in okolice ter odzivanje na okolico. Pri
zavesti ocenjujem o stopnjo zavesti - kvantiteto (npr. oseba je
lahko budna in pozorna, zaspana ali v komi) in vsebino zavesti
(kvaliteto kognitivnih funkcij, kot so npr. stopnja orientacije v
času in prostoru, logično razmišljanje, spomin in izražanje čustev).
Anatomski korelat stopnje (kvantitete) zavesti so živčne poti
ascendentnega retikularnega aktivacijskega sistema (ARAS) v
možganskem deblu in njegove razpršene, dvosmerne povezave
s talamusom in skorjo velikih možganov, ki zagotavlja ustrezno
stopnjodifuzneelektričneaktivnosti celotne skorje velikih možganov
in jeder talamusa. Anatomski korelat vsebine (kvalitete) zavesti
so strnjene, diskretne {angl. p o in t to point) dvosmerne, povezave
med posameznimi jedri talamusa in skorjo velikih možganov (npr.
med senzoričnimi jedri talamusa in senzoričnim korteksom) ter med
skupinami nevronov v skorji velikih možganov (kortiko-kortikalne
povezave). Vsebina (kvaliteta) zavesti je odvisna tudi od stopnje
(kvantitete) zavesti; v budnosti je največja, pri somnolenci je zožena
in v komi odsotna.
Za normalno delovanje zavesti je potrebno usklajeno delo­
vanje živčnih celic možganskega debla, talamusa in skorje
velikih možganov ter primeren stik z okolico. Ključnega pomena
pri vzdrževanju zavesti so talam o-kortiko-talam ične živčne poti
(talamo-kortikalne zanke). Za vzdrževanje zavesti je pom em bna
električna aktivnost talam o-kortikalnih zank, ki jo na elektroence-
falogramu izmerimo kot frekvenco y možganskih valov. Ta frekven­
ca možganskih valov je nujno potrebna, da lahko skorja velikih
možganov obdeluje podatke, ki jih sprejema iz talamusa in ostalih
delov osrednjega živčevja, ali podatke, ki se izm enjujejo med skupi­
nami nevronov znotraj skorje velikih možganov. Omenjeni proces,
ki je tem elj zavesti, se imenuje kognitivno povezovanje (angl.
cognitive binding). Oslabitev ali izguba kognitivnega povezovanja
(kognitivna disociacija, angl. cognitive unbin din g) pa je fiziološka
osnova izgube zavesti. Ocenjuje se, da 99 % živčnih poti skorje
velikih možganov poteka le med areali skorje - med m otorični­
mi, senzoričnimi in asociacijskimi predeli korteksa (kortiko-kortikal-
ne povezave).
Skorja velikih možganov prejme preko aferentnih povezav iz
talamusa glavnino električnih dražljajev iz čutil. Vloga talamusa ni
samo prenos čutnih zaznav do skorje velikih možganov, ampak
tudi obdelava in po času in prostoru selektivno posredovanje
informacij, ki potujejo po živčnih poteh skozi jedra talamusa
(talamus ima dvosmerne povezave z ARAS, bazalnimi gangliji,
hipotalamusom in skorjo velikih možganov). Preprosto povedano,
talamus ima tudi vlogo "prevajalnika", ki obdela priliv akcijskih
potencialov iz čutil v vzorce, ki jih sprejema skorja velikih možganov.
Talamus sodeluje tudi pri oblikovanju spomina, zato lahko
poškodba talamusa povzroči m otnje zavesti in m otnje delovnega
spomina (angl. working m em ory). Delovni spomin je kom ponenta
kratkotrajnega spomina, ki je potrebna za m om entano izvajanje
eksekutivnih funkcij. Tako kot senzorični in motorični del
skorje velikih možganov imajo tudi senzorična in motorična
jedra talamusa somatotopično zgradbo. Zato ascendentne in
274
descendentne poti med skorjo velikih možganov in talamusom
povezujejo določene dele jeder talamusa samo z določenimi predeli
skorje velikih možganov. Število kortiko-talamičnih povezav je večje
od števila talamo-kortikalnih.
Pri vzdrževanju budnosti so ključnega pom ena živčne poti s skupnim
im enom ARAS, ki spodbujajo električno aktivnost skorje velikih možganov.
ARAS sestavljajo živčne poti iz spodaj naštetih jeder m ožganskega debla in
živčne poti, ki izhajajo iz jeder izven možganskega debla.
Živčne poti ARAS z jedri v možganskem deblu so:
• noradrenergične iz sinjega jedra (nucl. locus coeruleus),
• serotoninergične iz dorzalnega jedra rafe in
• holinergične iz pedu nkolo pon tinega in laterodorzalnega tegm en talnega
jedra.
Živčne poti ARAS z jedri izven možganskega debla so:
• dopam inergične iz ventralne periakveduktne sivine,
• histaminergične iz tub erom am ilarnega jedra (del hipotalamusa) in
• holinergične iz M eyn ertovega jedra (v bazalnem telencefalonu).
Iz zgoraj om enjenih jeder m ožganskega debla izhajata dve ascendentni
živčni poti ARAS (glej tudi sliko 1):
• ventralna pot ARAS v skorjo velikih možganov. Po tej poti gredo
noradrenergična, serotoninergična in dopam inergična vlakna, ki se jim
pridružijo vlakna
iz celic lateralnega hipotalam usa (LH), ki izločajo oreksin ali melanin
koncentrirajoči horm on ter
iz holinergičnih in gabaergičnih celic bazalnega telencefalona. N ajpo­
m em bnejši vir holinergičnih vlaken bazalnega telencefalona, ki ima
difuzne povezave z nevroni po celotni skorji velikih možganov, je M e-
ynertovo jedro.
• dorzalna pot ARAS v talamus, kam or potekajo holinergična vlakna, ki
neposrednoaliposrednoprekointernevronovtalam usainhibirajotalam ični
generator ritma v retikularnem jedru talamusa. Talamični generator ritma
uravnava aktivnost talam okortikalnih nevronov v talam okortikalni zanki.
Holinergična živčna vlakna iz pedunkolo pon tinega in laterodorzalnega
te g m en taln e g a jedra imajo tudi povezave s hipotalam usom , m alim i
m ožgani in bazalnimi gangliji.
Električno aktivnost holinergičnih in noradrenergičnih jeder mož­
ganskega debla uravnavajo živčne poti iz skorje velikih možganov in
bazalnih ganglijev ter kolaterale senzoričnih poti, zlasti tiste, ki prevajajo
bolečinske dražljaje. Celice sinjega jedra, pedunkolo pon tinega in laterodor­
zalnega te g m en taln e g a jedra, ki tvorijo anatom sko definiran začetek ARAS,
so spontano aktivne, im ajo lastnosti ritmovnika.
Iz sinjega jedra izhajajo tudi descendentne poti, ki uravnavajo
• aktivnost m oton evrono v v ponsu, podaljšani hrbtenjači in hrbtenjači ter
• aktivnost senzoričnih nevronov drugega reda v hrbtenjači iz receptorjev
kože in notranjih organov.
Holinergična in noradrenergična jedra možganskega debla so reci­
pročno povezana. Holinergična pedunkolo pon tina in laterodorzalna te-
g m entalna jedra stimulirajo noradrenergično sinje jedro, nasprotno pa sinje
jedro om enjena holinergična jedra inhibira. Aktivnost tako holinergičnih
kot noradrenergičnih jeder pa inhibirajo serotoninergične celice jedra
rafe.
ARAS zagotavlja stalno in difuzno draženje skorje velikih
možganov, temeljni pogoj za vzdrževanje zavesti - tako
stanja budnosti kot tudi vsebine zavesti. Pri aktivaciji ARAS se
sinhronizirano, nizkofrekvenčno proženje krajših vlakov akcijskih
potencialov glutamatnih talamokortikalnih nevronov (kar se
pokaže kot nizka frekvenca frekvenca možganskih valov 6 z visoko
amplitudo) nadomesti z asinhronim, visokofrekvenčnim proženjem
posameznih akcijskih potencialov v istih nevronih (kar se pokaže kot
visoka frekvenca možganskih valov y z nizko amplitudo). Asinhroni
možganski valovi z visoko frekvenco in nizko amplitudo naj bi
predstavljali skupek številnih, časovno neusklajenih (asinhronih)
električnih aktivnosti, povezanih s kognitivnimi, motoričnimi in
zaznavnimi funkcijami skorje velikih možganov. Aktivnost ARAS
je največja v času budnosti (slika 1), manjša med spanjem
NREM (NREM - non-rapid eye m ovement) in skoraj popolnoma
odsotna med spanjem REM (REM - rapid eye movement). Spanji
NREM in REM sta podrobno predstavljeni v točki 1.2. Za vzdrževanje
budnosti so pomem bni nevroni lateralnega hipotalamusa (LH),
ki imajo dvosmerne povezave z ARAS in eferentne povezave s
skorjo velikih možganov in bazalnim telencefalonom. Nekateri
nevroni LH izločajo nevropeptid oreksin, ki spodbudi električno
aktivnost ascendendentnih noradrenergičnih, serotoninergičnih
in dopaminergičnih poti v ARAS. Drugi nevroni LH pa izločajo
melanin koncentrirajoči hormon (MCH), ki med spanjem REM
skoraj popolnoma zavre električno aktivnost ascendendentnih
noradrenergičnih, serotoninergičnih in dopam inergičnih poti v
ARAS. Poskusne živali, ki so imele pomanjkanje oreksina so razvile
znake podobne narkolepsiji (napadi nuje po spanju sredi dneva in
nenadna kratkotrajna izguba mišičnega tonusa - katapleksija).
Aktivnost ARAS uravnava tudi ventrolateralno preoptično jedro
(VLP), ki ima sinapse predvsem z jedri rafe, sinjim jedrom in
tuberom am ilarnim jedrom. VLP inhibira aktivnost ARAS s stimulacijo
dorzalnega jedra rafe in inhibicijo sinjega in tuberomamilarnega
jedra. VLP deluje kot stikalo za prehod med budnostjo in
spanjem. Poškodba VLP ali starostno zmanjšano število celic VLP
ima za posledico, da ljudje težko zaspijo (trpijo za nespečnostjo -
insomnijo) oziroma se med spanjem pogosto prebujajo. Nevroni LH
pomagajo vzdrževati stopnjo zavesti (budnost ali spanje), ki nastopi
po "preklopu stikala VLP". Na primer:
• zvečana aktivnost VLP -> zmanjšana aktivnost ARAS, zvečano
izločanje MCH in zmanjšano izločanje oreksina iz LH -> prehod
iz budnosti v spanje
• zmanjšana aktivnost VLP -> zvečana aktivnost ARAS, zmanjšano
izločanje MCH in zvečano izločanje oreksina iz LH -> prehod iz
spanja v budnost.
Stopnjo aktivnosti VLP uravnava 24-urno (cirkadiano) nihanje
v aktivnosti živčnih celic suprakiazemskega jedra (SKJ)
hipotalamusa. Uničenje teh jeder povzroči izgubo ritma redne
izmenjave budnosti in spanja (slika 1). Celice SKJ uravnavajo
tudi cirkadiani ritem nihanja temperature jedra telesa, izločanja
horm onov in aktivnosti avtonomnega živčevja (npr. nihanje
srednjega arterijskega tlaka, izločanje želodčne kisline, tonus
gladkih mišic dihalnih poti).
1.2 Spanje
Spanje je stanje zožene zavesti, v katerem se človek odzove na
močnejše, vendar še vedno neboleče dražljaje (npr. zvočne, vidne
ali taktilne). Človekov spomin na to obdobje so sanje, za katere
pa ni nujno, da se jih vedno spomni ali da so prisotne pri vsakem
spanju. Pri spanju ločimo dve obdobji: NREM (spanje brez
hitrega gibanja zrkel - angl. non-rapid eye m ovem ent) in REM
(spanje s hitrim gibanjem zrkel - angl. rapid eye m o v e m e n t ), ki se
v toku spanja izmenjujeta . V spanju NREM je močno zmanjšana
aktivnost aferentnih, eferentnih in intrakortikalnih živčnih
poti skorje velikih možganov; frekvenco P in a možganskih valov,
ki sta značilni za stanje budnosti, zamenja najprej frekvenca 0 (vir
frekvence 0 možganskih valov je ritm ovnik 0 v medialnem septumu,
ki pošilja holinergična vlakna v hipokampus - to velja samo za
hipokampus, za neokorteks pa ne, ni znano, kje je ritm ovnik za
neokorteks pri frekvenci theta), kasneje pa frekvenca 6 možganskih
valov. Frekvenco 6 možganskih valov v poznem obdobju spanja
NREM ureja talamični generator ritma v retikularnem jedru
talamusa, ki uravnava aktivnost talam okortikalnih zank (frekvence
možganskih valov so razložene v točki 1.10). V primerjavi z
budnostjo sta v spanju NREM zmanjšana presnova in pretok krvi
v skorji velikih možganov. Spanec je najglobji (stopnja zavesti je
najbolj zožena) v zadnjem delu spanja NREM (3. stopnja NREM), ko v
EEG zapisu prevladuje frekvenca 6 možganskih valov. Hude močne
more - p a vor nocturnus, mokrenje postelje, hoja ali govorjenje med
spanjem se zgodijo proti koncu obdobja NREM (v 3. stopnji). Hudih
močnih mor se spravilom ne spomnimo, tistega, ki jih doživlja tudi
težko zbudim o iz spanja. Sprožitveni dejavniki za hude močne more
so fizični ali čustveni stres, hipertermija, obilen obrok hrane tik
pred spanjem in pomanjkanje spanja. Če se človek prebudi iz 3.
stopnje spanja NREM ima pogosto kratkotrajno zoženo zavest
in izgubo orientacije v času in prostoru. Spomnimo se predvsem
sanj v času REM, ki jih spremlja tudi mišična hipotonija, dom nevno
kot varovalni mehanizem pred pretiranim odzivom na sanje.
Med spanjem REM so intenzivnost presnove, prekrvitev in
električna aktivnost skorje velikih možganov zelo podobne
onim v stanju budnosti, nasprotno pa je električna aktivnost
aferentnih in eferentnih živčnih poti skorje velikih možganov
še vedno zmanjšana. Zato je med spanjem REM generalizirana
hipotonija skeletnih mišic (z izjemo respiratornih mišic, zunanjih
očesnih mišic in mišic slušnih koščic), ki varuje človeka pred
poškodbo zaradi motoričnega odziva na sanje.
Prehod med spanjem NREM in spanjem REM uravnavajo
celice možganskega debla po načelu stikala (a n g l. flip -flo p
s w itc h ). Začetek spanja REM spodbudijo celice preceruleusnega
področja, prekinitev spanja REM pa spodbudijo celice lateralnega
tegm entum a ponsa in ventrolateralne periakveduktne sivine.
Živčne celice, ki sprožijo spanje REM inhibirajo celice, ki zavrejo
spanje REM in obratno. Holinergični nevroni iz pedunkolopontinega
in laterodorzalnega tegmentalnega jedra spodbudijo spanje REM,
noradrenergični nevroni iz sinjega jedra pa spanje REM zavirajo.
Med spanjem se izmenjujeta obliki spanja NREM in REM (budnost
-> NREM -> REM -> NREM REM -> budnost). Trajanje
obdobja budnosti in spanja uravnavajo celice suprakiazemskega
jedra hipotalamusa (glej razlago zgoraj) in krvna koncentracija
melatonina (glej točko 1.5).
Če povzamemo, poteka sprememba frekvence možganskih valov
pri prehodu iz budnosti v spanje po naslednjih stopnjah: intenzivna
duševna ali telesna aktivnost (frekvenca yin P možganskih valov)
-> duševno in telesno mirovanje pri zaprtih očeh (prevladuje
frekvenca a možganskih valov) -> v zgodnjem obdobju spanja
NREM se začne sinhronizacija električne aktivnosti v skorji velikih
možganov, zato se poveča am plituda in zmanjša frekvenca
možganskih valov (v EEG zapisu prevlada frekvenca 0) -> v poznem
obdobju spanja NREM se konča proces sinhronizacije električne
aktivnosti skorje velikih možganov, v EEG zapisu prevladuje
frekvenca 6 možganskih valov -> v spanju REM se sinhrona
električna aktivnost z visoko am plitudo (frekvenca 6 možganskih
275
 valov) zamenja z asinhrono električno aktivnostjo z višjo frekvenco
in nižjo am plitudo, ki je podobna električni aktivnosti v zgodnjem
ob do bju spanja NREM (frekvenca 0 možganskih valov) ali električni
aktivnosti v budnosti. Generator frekvence 0 možganskih valov za
hipokam pus so holinergična in GABAergični nevroni iz medialnega
septuma (0 ritmovnik), generator frekvence 0 možganskih valov za
neokorteks ni znan.
1.3 Splošna kirurška anestezija
Med splošno kirurško anestezijo se človek ne odziva na bolečinske
dražljaje in je brez spomina na to obdobje (ima amnezijo).
Električna aktivnost skorje velikih možganov je med splošno
anestezijo podobna aktivnosti možganov med spanjem NREM,
pri poglabljanju splošne anestezije pa postane preslabotna,

Budnost Skorja

Spanje Skorja
NREM velikih možganov

Spanje Skorja
REM velikih možganov

Slika 1, Shema živčnih poti in njihove aktivnosti m ed budnostjo ter spanjem NREM in REM (prirejeno po Shneerson JM, 2005). Legenda: LDT (laterodorzalno
tegmentalno jedro), PPT (pedunkulopontino tegmentalno jedro), SKJ (suprakiazemsko jedro v tekstu SKJ), VLP (ventrolateralno preoptično jedro) in TMN
(tuberomamilarno jedro).

276
da bi jo lahko zaznali na elektroencefalogramu, podobno kot 1.4 Primeri motnje delovanja ARAS
pri zastrupitvi z barbiturati ali alkoholom (možnost zamenjave z
Pri nekaterih bolnikih s shizofenijo so odkrili večje število celic v
možgansko smrtjo, glej točko 1.8).
holinergičnem pedunkolopontinem jedru kot pri kontrolni skupini
ljudi enake starosti. Zvečan priliv acetilholina v jedra talamusa naj
Čeprav se splošni anestetiki med seboj razlikujejo po fizikalno-
bi pri teh bolnikih prispeval k m otnjam zaznave (halucinacijam)
kemijskih lastnostih in delujejo na različne receptorje in kanalčke
v budnosti in krajšemu spanju NREM. Zvečan priliv acetilholina
celične membrane nevronov, imajo isti končni učinek na nevron
v talamus naj bi spremenil njegovo sposobnost obdelave in
- povzročijo hiperpolarizacijo celične membrane in posledično
selektivnega posredovanja električnih dražljajev iz čutil v skorjo
prekinitev prevajanja akcijskih potencialov. Po glavnem učinku
velikih možganov.
na membranske kanalčke lahko razdelimo splošne anestetike v dve
skupini:
Pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi anksioznosti, so odkrili
• Splošna anestezija je pri prvi skupini predvsem posledica
zmanjšano število nevronov v sinjem jedru (za 50 %) in normalno
zvečane aktivnosti receptorjev-kanalčkov GABAa (npr.
število nevronov v pedunkolopontinem jedru. Halucinacije pri teh
anestetika propofol ali sevofluran); vezava agonista na receptor-
bolnikih naj bi bile posledica zmanjšane inhibicije holinergičnih
kanalček GABAa povzroči konformacijsko spremembo z odprtjem
nevronov dorzalne poti ARAS (nevroni iz sinjega jedra zavirajo
kloridnega kanalčka, kar povzroči hiperpolarizacijo celične
delovanje holinergičnih nevronov pedunkolopontinega in
membrane (membranski potencial postane bolj negativen) in
laterodorzalnegategm entalnegajedra).P ribolnikihznapredovano
prekinitev proženja akcijskih potencialov. V to skupino spada
obliko Parkinsonove bolezni so poleg degenerativnih sprememb
večina splošnih anestetikov.
v bazalnih ganglijih odkrili tudi zmanjšano število nevronov v sinjem
• Splošna anestezija v drugi skupini pa je predvsem posledica
jedru (za 50 do 80 %), kar lahko razloži m otnje spanja in budnosti pri
inhibicije receptorjev-kanalčkov NMDA (npr. anestetika
teh bolnikih.
ketamin ali N20); kanalček NMDA je napetostno odvisen,
neselektiven kationski kanalček, ki prevaja Na+ in Ca2+ v celico
Motnja pozornosti in hiperkinetična motnja (sindrom nemirnega
ter K+ iz celice. Inhibicija tega kanalčka povzroči hiperpolarizacijo
otroka, angl. attention deficit hyperactivity disorder). Pri tej motnji, ki
celične membrane nevronov ARAS.
lahko traja še v odraslo obdobje, je m oteno delovanje frontalnih
lobusov, inhibitornega mehanizma korteksa, limbičnega sistema in
Med splošno anestezijo se zmanjšata presnova in pretok krvi skozi
ARAS. Znaki te m otnje naj bi bili tudi posledica bodisi
hipotalamus ter zmanjša električna aktivnost v omejenih predelih
• neprim erno zvečane ali
skorje velikih možganov (predvsem v v anteriornem in posteriornem
• neprimerno zmanjšane aktivnosti noradrenergičnih vlaken
obročastem girusu (gyrus cinguli), v prekuneusu, v parietalnem
ventralne poti ARAS.
korteksu ter v tem poro-parieto-okcipitalnem stičišču). Zakaj imajo
Zato tistim bolnikom, ki imajo med budnostjo zmanjšano aktivnost
anestetiki z različnimi mehanizmi delovanja na osrednje živčevje
kateholaminergičnih poti ARAS, pomagajo zdravila, ki zmanjšajo
enak učinek - izgubo zavesti - razložimo s konceptom kognitivne
privzem noradrenalina v presinaptične končiče. Tistim pa, ki imajo
disociacije. Izguba zavesti pri splošni anesteziji je posledica
med budnostjo zvečano aktivnost noradrenergičnih poti ARAS,
reverzibilne, funkcionalne prekinitve povezav med omejenimi
pomagajo zdravila, ki zavrejo izločanje noradrenalina v ARAS (npr.
predeli skorje velikih možganov, talamusom in bazalnimi
tako, da spodbudijo aktivnost serotoninergičnih nevronov jedra
gangliji.
rafe, ki zavirajo aktivnost holinergičnih in noradrenergičnih jeder
ARAS v možganskem deblu).
Na konceptu kognitivne dissociacije tem eljijo stopnje splošne
kirurške anestezije po Prichepu (naštete od najbolj plitve do naj-
Pri napredovali Alzheimerjevi ali Parkinsonovi bolezni propadajo
globje anestezije):
tudi celice Meynertovega jedra. To jedro je pom em ben vir
• zmanjšana aktivnost možganskega debla zmanjša priliv akcij­
holinergičnih živčnih poti z difuznimi povezavami po celotni skorji
skih potencialov iz ARAS v talamus in skorjo velikih možganov
velikih možganov (omenjene holinergične živčne poti so term inalni
• zmanjšana aktivnost mezolimbičnega in dorzolateralnega
del ARAS). Zmanjšano izločanje acetilholina v skorji velikih
korteksa vodi v prekinitev tvorbe spomina
možganov povezujejo z upadom kognitivnih funkcij - izgubo
• stopnjevanje inhibicije ARAS povzroči hiperpolarizacijo GABA-
spomina in demenco).
ergičnih nevronov v retikularnem jedru talamusa, kar ima tri
posledice:
• funkcionalno prekinitev talam okortikalnih oscilatornih krogov
1.5 Motnje cirkadianega ritma
in prenehanje frekvence y možganskih valov v elektroencefa­
logramu Cirkadiani ritem je 24-urno nihanje biokemičnih, fizioloških (npr.

• funkcionalno prekinite povezav med parietalnim in frontal­
nim korteksom in izgubo kognitivnih funkcij
• izguba zavesti in prevladovanje frekvence 6 in 0 možganskih
valov v elektroencefalogramu.
aktivnost avtonomnega sistema, izločanje kortizola, tem peratura
telesnega jedra, krvni tlak) ali vedenjskih aktivnosti (npr. obdobji
budnosti in spanja) živih bitij. Pri človeku uravnava cirkadiani ritem
"biološka ura" v živčnih celicah suprakiazemskega jedra (SKJ).
Najbolj očitna posledica delovanja biološke ure je redna izmenjava
obdobij budnosti in spanja, ki je v fizioloških razmerah usklajena z
izmenjavo dneva in noči. Retina in biološka ura v SKJ sta povezani z
retinohipotalam ično živčno potjo. Ta povezava om ogoči nevronom

277
 biološke ure, da uskladijo nihanje svoje aktivnosti s trajanjem dneva
in noči. Biološka ura ima eferentne povezave s češeriko (glandula
pinealis) in hipotalamusom. Češerika izloča horm on melatonin;
količina izločenega m elatonina je največja ponoči in najmanjša
podnevi. M elatonin uravnava delovanje biološke ure z vezavo na
melatoninske receptorje v SKJ. Visoka koncentracija melatonina v
krvi znižuje temperaturo jedra telesa, zniža krvno koncentracijo
kortizola, ACTH, FSH in LH ter povzroči zaspanost; cirkadiani
ritem ostalih telesnih aktivnosti pa uravnava biološka ura v SKJ
preko simpatičnega in parasimpatičnega živčevja.
Poleg uravnavanja cirkadianega ritma ima m elatonin pom em bno
vlogo pri številnih presnovnih procesih:
• melatonin je pom em ben antioksidant, ki prehaja celične
membrane in krvno-možgansko pregrado
• preprečuje s karcinogeni posredovano poškodbo DNA
• zmanjšuje imunosupresivni učinek kortikosteroidov
• spodbudi aktivnost citotoksičnih limfocitov pri liziranju tu­
morskih in z virusi okuženih celic
• zmanjšuje ishemično poškodbo tkiva v možganih in srcu
• z vezavo na lim focite T spodbudi izločanje interferona gama in
interlevkinov 1 in 2
• visoka koncentracija melatonima ponoči povzroči vazodilatacijo
v koži, kar spodbudi znižanje temperature telesnega jedra (cir­
kadiani ritem!) in spanje
• bolniki z avtizmom imajo znižano koncentracijo melatonina
• nekatere študije so pokazale, da bi melatonin lahko upočasnil
napredovanje Alzheimerjeve bolezni (preprečuje agregacijo
amiloidnega proteina p in tako zmanjšuje količino mikroagrega-
tov, ki so toksični za živčne celice)
• preventivno uživanje melatonina zmanjša frekvenco migren­
skih napadov.
Normalno, 24-urno nihanje bioloških aktivnosti je nepogrešljiv
del homeostaze; odsotnost cirkadianega ritma vodi v porušeno
homeostazo in razvoj bolezni. M otnje zavesti zaradi motenega
cirkadianega ritma so posledica neusklajenosti biološke ure z
ritm om izmenjave svetlobe in teme. M otnje cirkadianega ritma
lahko nastanejo pri delavcih v nočni izmeni ali pri letalskih potnikih
(a n g l.je tla g ), ki prečkajo več kot dva časovna pasa v času, k ije krajši
od 24 ur. Epidemiološke študije dokazujejo, da dolgotrajne motnje
cirkadianega ritma ne povzročijo samo m otnje zavesti (npr.
nespečnost ponoči ali zaspanost podnevi) ampak tudi škodljive
učinke na druge organe (npr. zvečano tveganje za razvoj raka
dojke, prostate in debelega črevesja ter zvečano tveganje za
bolezni srca in ožilja). Vzrok za to povečano tveganje naj bi bilo
pomanjkanje melatonina.
1.6 Izražanje nekaterih bolezni med spanjem
Mnoge akutne ali kronične bolezni povzročijo nespečnost ali dremež
podnevi, ker zmotijo normalni ritem izmenjave spanja in budnosti. Zaradi
cirkadianega ritma pa se spremeni tudi izražanje bolezni med spanjem:
• Motnje ritma. Med spanjem prevladuje parasimpatični vpliv na srčno
mišico (zvečana verjetnost ponavljajočih, kratkotrajnih asistolij). Ob
prehodu iz spanja v budnost pa pride do povečanega izražanja sim­
patičnega vpliva na srce (zvečana verjetnost tahikardije ali fibrilacije
prekatov).
• Angina pektoris. Verjetnost srčne ishemije je najmanjša v spanju NREM,
večja v spanju REM in največja v času prebujanja. Perfuzija srčne mišice je
278
zmanjšana v spanju NREM zaradi zmanjšane srčne frekvence in znižanega
krvnega tlaka; zoženje koronark (npr. zaradi ateroskleroze) pa še dodatno
zveča verjetnost pojava ishemije srčne mišice. Zdrava oseba nima ishemije
srčne mišice m ed spanjem NREM, ker ima v tem ob dobju spanja z m a n j­
šano presnovo in stalen m inutni volum en srca. V spanju REM se zveča
aktivnost simpatika, katerega delovanje je neredno, zato nihajo krvi tlak,
srčna frekvenca in periferni upor (vazokonstrikcija v skeletnih mišicah), ki
pa so v povprečju zvečani. V spanju REM se pojavijo tudi spazmi koronar­
nih arterij in posledično Prinzmetalova angina; zvečana je agregabilnost
in aktivnost trom bocitov, zavrta je fibrinoliza, koncentracija fibrinogena
je zvišana.
• Akutno poslabšanje astme. Razlogi za akutno poslabšanje astme m ed
spanjem so:
zvečano število vnetnih celic (eozinofilcev in nevtrofilcev) in citokinov
(interlevkinov) zaradi prerazporeditve dela krvi iz sistemskega krvnega
obtoka v pljučni obtok;
zvečan stik bolnika z alergeni (npr. pršice v posteljnini),
zvečana aktivnost parasimpatikusa v spanju NREM, ki spodbudi kon-
trakcijo gladkega mišičja in posledično vodi v zoženje dihalnih poti;
ventilacija pri velikem volum nu pljuč je onem ogočena m ed spanjem
zaradi zm anjšanega tonusa dihalnih mišic; posledično se zožijo tudi
dihalne poti; in
• gastroezofagealni refluks. M ed spanjem se zmanjša tonus spod nje­
ga ezofagealnega sfinktra zato je pogostnost gastroezofagealnega
refluksa zvečana. Kisla želodčna vsebina vzdraži proste živčne končiče
v steni požiralnika, posledica je refleksna bronhokonstrikcija.
• Ulkus dvanajstnika. Bazalna sekrecija želodčne kisline je največja m ed
2 1 :00 in 2:00 uro zaradi spodbujene aktivnosti parasimpatikusa.
1.7 Vzroki za motnje zavesti
Huda motnja zavesti (koma) je posledica obojestranskih obsežnih
patoloških sprememb velikih možganov ali omejenih patoloških
sprememb možganskega debla (ARAS). Na sliki 2 so prikazane
nekatere poškodbe osrednjega živčevja, ki povzročijo motnje
zavesti. Vzroki, ki vodijo v poškodbe možganov ali možganskega
debla so lahko:
• v lobanjski votlini (npr. tumorji, žilne bolezni, epileptično žarišče,
vnetja, infekcije ali poškodbe možganov) ali
• izven lobanje (npr. odpoved srca, jeter, ledvic ali pljuč, motnje
telesnih tekočin, zastrupitve, hipoglikemija, hipotiroidizem).
Kvalitativne motnje zavesti lahko poslabša ali povzroči že
odtegnitev zaznav npr. omejitev stikov med posameznikom in
okolico (npr. motnje zavesti pri zapornikih, ki so bili zaprti sami v
temnici, osamitev duševnih bolnikov).
1.8 Kvantitativne in kvalitativne motnje zavesti
Motnje zavesti razdelimo v kvalitativne in kvantitativne. Primeri
kvalitativne motnje zavesti so motnje spomina (npr. amnezija) in
halucinacije (npr. vidne, slušne, taktilne), primera kvantitativne
motnje zavesti sta sopor in koma. Pri mnogih boleznih ali
poškodbah možganov (npr. pri epileptičnem napadu) so prisotne
tako kvalitativne (npr. olfaktorne halucinacije) kot kvantitativne
motnje zavesti (sopor).
Izrazi koma, somnolenca in sopor opišejo stopnjo kvantitativ­
ne motnje zavesti, ničesar pa ne povedo o mestu ali mehanizmu
poškodbe. Merilo za uporabo teh izrazov je odzivanje bolnika na
zunanje dražljaje (govor, dotik, bolečino). V pomoč pri ugotavljanju
vzroka motnje zavesti (mesta poškodbe v osrednjem živčevju) je
ocenjevanje refleksov možganskega debla (odziv zenic na osve­
tlitev, velikost in simetričnost zenic, gibanje zrkel, vzorec dihanja).
Koma pri normalnih refleksih možganskega debla (npr. normalna
svetlobna reakcija zenic) je praviloma posledica razprostranjene
poškodbe obeh polobel velikih možganov.
Opis stanj, povezanih s kvantitativno motnjo zavesti:
• somnolenca (bolnik se odzove na močnejše nebolečinske
dražljaje)
• sopor (bolnik se odzove samo na bolečinske dražljaje)
• koma (bolnik se ne odziva na zunanje dražljaje)

fornix corpus
corpus callosum cortex callosum
pinealis

massa intermedia

opticum hypophysis

pons

medulla
oblongata

Slika 2. Izbrane poškodbe osrednjega živčevja, ki povzročijo motnje zavesti (prirejeno po Bricolo A, 7975).

279
 • vegetativno stanje nastopi zaradi obsežne obojestranske
poškodbe možganskih polobel pri bolnikih, ki so se "prebudili" iz
kome; bolnik ima obdobja budnosti (ima odprte oči) in spanja,
lahko občasno zeha, obrača glavo ali premika ude; vsebina zavesti
je zelo okrnjena.
Možganska smrt je medicinska in pravna definicija ene izmed
oblik smrti. Možganska smrt je ireverzibilno prenehanje vseh oblik
možganske aktivnosti (tudi avtonomnih aktivnosti, ki so potrebne za
vzdrževanje življenja) zaradi nekroze živcih celic velikih možganov
kot posledica hipoksije ali ishemije. Koncept možganske smrti se je
razvil v času, ko je pri bolniku postalo mogoče umetno vzdrževanje
dihalne in srčne funkcije. Znaki možganske smrti pri bolniku so:
popolna odsotnost možganskih funkcij pri kliničnem pregledu,
kar vključuje tudi neodzivanje na bolečinske dražljaje in odsotnost
refleksne aktivnosti možganskega debla (npr. neodzivanje zenic na
svetlobo) ter izolinija - popolna odsotnost električne aktivnosti
na elektronencefalogramu ali popolna odsotnost pretoka krvi
v možganih (ugotovljena z ustrezno preiskovalno metodo
npr. s perfuzijsko scintigrafijo možganov). Dodatna pogoja za
ugotavljanje možganske smrti sta normalna telesna temperatura
jedra (hipotermija lahko zmanjša presnovo možganov in klinično
oponaša možgansko smrt) in izključitev vpliva zdravil ali snovi,
ki lahko zavrejo aktivnost možganov. Stanja, ki so po klinični
sliki lahko podobna možganski smrti so: zastrupitev z barbiturati
ali alkoholom, koma, hipotermija, hipoglikemija in vegetativno
stanje. Tudi pri globoki anesteziji ali akutni odpovedi srca je lahko
električna aktivnost možganov premajhna, da bi jo zaznali na zapisu
EEG in izvid EEG je izolinija.
1.9 Zavest, presnova in prekrvitev možganov
Presnova možganov ima štiri značilnosti:
• pri normalni prehrani je edini omembe vreden vir energije
glukoza, ki se oksidativno razgradi
• minimalna zaloga glukoze kot vira energije v živčnih celicah
je samo v glikogenu, ki se pri popolni ishemiji porabi že v 2-3
minutah
• možgani imajo zelo veliko intenzivnost presnove; čeprav
zavzemajo le okoli 2 % telesne teže odraslega človeka, porabijo
pri bazalni presnovi 20 % (3,4 ml/1 OOg/min) telesne porabe 0 2; pri
5-letnem otroku je delež porabe 0 2okoli 50 %
• zaradi intenzivne aerobne presnove in izredno kratkotrajnih zalog
virov energije so živčne celice povsem odvisne od neprekinjene
in zadostne prekrvitve in zadostne koncentracije glukoze
v krvi; pri zdravem človeku je pretok v možganih (povprečno
55 ml/1 OOg/min) močno odvisen od lokalne potrebe tkiva in je
praviloma sorazmeren presnovi živčnih celic.
Na splošno velja, daje stanje zavesti tesno povezano s prekrvitvijo
in predvsem porabo 0 2 v možganih (slika 3). Motnje zavesti pa
se lahko pojavijo pri zmanjšani, normalni ali zvečani porabi kisika
v možganih. To pomeni, da ni mogoče oceniti stopnje motnje
zavesti samo iz porabe kisika v možganih. Spremenjena prekrvitev
je lahko posledica (npr. med epileptičnim napadom je zvišana, po
epileptičnem napadu pa znižana) ali vzrok (npr. delna ali popolna
zamašitev možganske arterije) motnje zavesti. Po spremembah v
porabi kisika in prekrvitvi lahko razdelimo motnje zavesti v štiri
skupine:
280
• povečana prekrvitev in poraba 0 2 v možganih (epileptični
napad, delirij)
• zmanjšana prekrvitev in poraba 0 2 v možganih (jetrna in dia­
betična koma, koma zaradi povečanega intrakranialnega tlaka)
• normalna prekrvitev in zmanjšana poraba 0 2v možganih (hi-
poglikemična koma)
• normalna prekrvitev in poraba 0 2v možganih (npr. halucinaci­
je zaradi uživanja mamila LSD - dietilam ida lizergične kisline).
1.10 Zavest, presnova in električna aktivnost možganov
V možganih se glavnina ATP porabi za vzdrževanje membran­
skega potenciala živčnih celic in njihovo presnovo. Pogoj za
norm alno električno aktivnost v možganih sta ustrezna prekrvitev
in presnova živčnih celic. Električno aktivnost v možganih lahko
ocenimo z merjenjem električne aktivnosti skorje velikih možganov
prek sprememb napetosti (med 1 in 50 pV) s površinskimi elektro­
dami na glavi - elektroencefalografija (EEG). Spremembe napetosti,
ki jih izmerimo z EEG so posledica seštevanja postsinaptičnih po­
tencialov m iljonov živčnih celic, ki so usmerjene radialno na skalp.
Generator (vir) večine frekvenc možganskih valov je talamus (raz­
predelnica 1).
Električno aktivnost možganov lahko razvrstimo po am plitudi in
frekvenci na možganske valove (glej razpredelnico 1). Valovi a
so značilni za zdravo, budno, odraslo osebo z zaprtim i očmi, med
telesnim in duševnim mirovanjem (pomembna izjema je koma
a). Valovi a predstavljajo električno aktivnost vidne skorje velikih
možganov (zatilnega režnja) v mirovanju. Kadar je pozornost osebe
usmerjena v določeno aktivnost (npr. branje, gledanje), se frekvenca
a možganskih valov zamenja z (3. Frekvenca 6 možganskih valov je
prisotna pri odraslih med spanjem NREM, pri budnih zdravih otrocih
in pri boleznih možganov. Vir frekvence 6 možganskih valov med
spanjem sta neokorteks (s frekvenco možganskih valov 1 do 0,5
Hz) in talam okortikalni nevroni (s frekvenco 1 do 3 Hz). Frekvenca
0 možganskih valov je prisotna pri budnih zdravih otrocih ter pri
odraslih med stresom in boleznijo možganov. Možganske valove
Y so odkrili v šestdesetih letih preteklega stoletja, ko so analogne
elektroencefalografe (ki so merili možganske valove s frekvenco do
25 Hz) nadomestili z digitalnim i. Značilna frekvenca možganskih
valov y je 40 Hz. Pri usmerjeni pozornosti (npr. pri reševanju
naloge) frekvenca gama možganskih valov potuje po skorji velikih
možganov ~40-krat v sekundi od čelnega do zatilnega režnja in tako
omogoča usklajeno delovanje tistih delov talamusa in neokorteksa,
ki so anatomski korelat kognitivnih funkcij.
Prekinitev povezav (prevajanja akcijskih potencialov) med
možganskim deblom na eni strani in skorjo velikih možganov na
drugi strani povzroči izgubo frekvenc a, P in 0 možganskih valov,
ne pa frekvence 6. Po taki prekinitvi povezav lahko živčne celice
skorje velikih možganov obnovijo samostojno, ritm ično aktivnost
možganskih valov s frekvenco a, takšno, kot jo zaznamo pri zdravem
budnem človeku. Bolnik s tovrstno poškodbo pa je v globoki
nezavesti - koma a, apalično stanje. Povedano drugače, samo
na podlagi električne aktivnosti skorje velikih možganov ne
moremo oceniti stopnje motnje zavesti.
 S0MN0LENCA ■'
<
INI

O. DELIRIJ (H IPERAK TIVNA OBLIKA)

O SOPOR
H-
GO

GENERALIZIRANI
EPILEPTIČNI NAPAD
0% J . KOMA

PORABA 0 2 V M O ŽG A NIH |_
*4 — (m l 0 71 OOg/min)
r poraba 0 ? [ poraba O,

Slika 3. Pri motnjah zavesti je lahko poraba 0 2 v možganih zmanjšana, normalna ali zvečana.

2 Izbrana patofiziološka stanja z motnjo zavesti Retrogradna amnezija nastane zaradi motene konsolidacije
spomina (motene pretvorbe kratkotrajnega spomina v dolgotrajni
Vzroke za m otnje zavesti lahko s patofiziološkega vidika razdelimo
spomin), anterogradna amnezija pa zaradi prehodne motenje
v tri skupine:
nastajanja kratkotrajnega spomina.
• mehanske poškodbe
• spremembe parcialnega tlaka 0 2 in C 02v arterijski krvi in
• presnovne motnje.
2.2 Motnje zavesti zaradi spremembe parcialnega tlaka 02in
C02arterijske krvi
2.2.1 Stagnacijska hipoksija možganov
2.1 Motnje zavesti zaradi mehanske poškodbe možganov
2.1.1 Pretres možganov Delna ali popolna prekinitev pretoka krvi skozi možgane povzroči
m otnjo zavesti. Normalni povprečni pretok skozi možgane je 55
Sunek z velikim pospeškom ali pojemkom glave povzroči kratkotraj­
ml/lOOg tkiva /m in. Prevajanje akcijskih potencialov po živčnih
no izgubo zavesti (pretres možganov). Izgubo zavesti razlagajo z
celicah preneha, ko pade pretok krvi na 15 ml/1 OOg/min. Pri pretoku
rotacijo gibljivih možganskih polobel okoli razmeroma slabo
10 ml/1 OOg/min pride do porušenja mirovnega membranskega
gibljivega možganskega debla, kar začasno prekine akivnost
potenciala in celične smrti (slika 4). Vsi deli možganov niso enako
ARAS. Pretres možganov spremlja izguba spomina - amnezija, ki je
občutljivi za ishemijo, najbolj občutljiva področja so hipokampus,
praviloma omejena na čas (do nekaj ur) pred poškodbo ali po njej:
striatum ter skorji velikih in malih možganov.
• retrogradna amnezija (izguba spomina o dogodkih pred
poškodbo)
• anterogradna amnezija (izguba spomina o dogodkih po
poškodbi, ko se povrne zavest). 2.2.2 Hipoksična hipoksija možganov

Pri hipoksiji, s p 0 2 arterijske krvi med 40-25 mmHg, nastopijo

motnje zavesti pred padcem koncentracije celičnega ATP. Pri
Razpredelnica 7. M o žg an ski valovi in njihove lastnosti pri človeku.
taki hipoksiji možganskega tkiva je delovanje celične presnove na
frekvenca generator (vir)
valovi ritem meji med normalnim in prizadetim. Značilne spremembe celične
(Hz) možganskih valov
presnove med zmerno hipoksijo so:
a (alfa) 8-12 reden talamus
• pospešena glikoliza
ß (beta) 14-25 nereden skorja velikih možganov • povečano razmerje laktat/piruvat
• znižan znotrajcelični pH, normalna koncentracija celičnega ATP in
y (gama) 30-100 nereden talamus znižana koncentracija fosfokreatina.

reden talamus Obstajajo tri razlage za m otnje zavesti med hipoksijo s p 0 2arterijske
6 (delta) 1-3
krvi med 40-25 mmHg:
hipokampus* in neoko-
0 (theta) 4-7 nereden • padec pH v celici spremeni terciarno zgradbo beljakovin in potek
rteks
encimskih reakcij
*Hipokampusni ritem theta in ritem theta v neokorteksu nimata • neenakomerna razporeditev ATP v celici povzroči pomanjkanje
povezave, vsak ima svoj generator ritma.

281
 ATP ob celični membrani, zmanjša aktivnost NaVK* črpalke (NaV
K4-ATPaze), povzroči depolarizacijo celične membrane zaradi neto
vdiranja Na' v celico in izgube K+ iz celice; zvišana znotrajcelična
koncentracija Na' naj bi bila vzrok za nastanek celičnega edema
• motena presnova in transport nevrotransmitorjev.
2.2.3 Akutna hiperkapnija in hipokapnija možganov
UčinekC02na možgane je odvisen od njegove koncentracije oziroma
parcialnega tlaka. Zmerna akutna hiperkapnija (enakovredna
vdihavanju 5-10 % C 02 v zraku) vzdraži živčne celice, predvsem
tiste, ki izločajo kateholamine. Huda hiperkapnija (enakovredna
vdihavanju >35 % C 02 v zraku) zavira električno aktivnost živčnih
celic, ima narkotičen učinek. Pri hiperkapnični encefalopatiji je
koncentracija ATP normalna. Zmanjšana presnova v možganih
pri hiperkapniji je posledica zmanjšane aktivnosti živčnih celic
in ne vzrok zanjo.
Proučevani mehanizmi za motnjo zavesti pri hiperkapniji
možganov so:
• zastrupitev z amoniakom (NH3) (celična acidoza pospeši vstopanje
amoniaka v celico)
• motena presnova membranskih lipidov živčnih celic
• izčrpanje zalog nevrotransmitorja glutamata.
Hipokapnija možganov lahko povzroči motnjo zavesti zaradi
akutne ishemije, ker se na padec arterijskega pC 02 pod 40 mmHg
možganske arteriole odzovejo z vazokonstrikcijo.
2.3 Motnje zavesti zaradi motnje presnove
2.3.1 Hipoglikemija možganov
Pri zmerni hipoglikem iji (krvni sladkor 2,5-1,5 m m ol/l) je povprečna
koncentracija ATPvm ožganihvm ejahnorm ale.Vtem primeru m otnja
zavesti ni posledica splošnega pomanjkanja ATP v možganih, ampak
je posledica s hipoglikem ijo spodbujene deaminacije transm itorja
glutamata, ki vodi v zmanjšano izločanje tega prenašalca iz živčnih
končičev. M otnja zavesti nastopi, ko pade koncentracija krvnega
sladkorja pod 1 m m ol/l (huda hipoglikemija). M otnja zavesti pri
hudi hipoglikem iji je posledica lokalnega znižanja povprečne
koncentracije ATP v celicah retikularne formacije možganskega
debla. Pri taki hipoglikemiji je vzrok za motnjo celične presnove
podoben kot pri hipoksiji; pomanjkanje ATP, ki med drugim vodi
v zmanjšano sintezo od ATP odvisnih nevrotransm itorjev in trajno
depolarizacijo m embrane živčne celice.
2.3.2 Motnja zavesti pri odpovedi jeter
Jetrna encefalopatija (JE) je m otnja zavesti pri akutnem ali kroničnem
odpovedovanju jeter. Povsem m ogoče je, da pri akutni odpovedi
prevladujejo drugačni mehanizmi JE kot pri kronični odpovedi jeter.
Predlagani mehanizmi za JE so:
• visoka koncentracija NH3 (50 do 100-krat višja od normalne
vrednosti)
• pom anjkanje visokoenergijskih spojin
• motena presnova nevrotransm itorjev in
• zmanjšana sinteza beljakovin v živčnih celicah.
282
Ena nalog, ki jih opravljajo jetrne celice, je odstranjevanje (fenolov,
merkaptanov) in predelava snovi (NH3, maščobnih kislin s kratko
verigo), ki so normalni presnovki, vendar so lahko v dovolj visoki
koncentraciji strupeni za možgane. Med njimi je najbolj pom em ben
NH3:
• stopnjevanje JE je pogosto (ne pa vedno) povezano z naraščanjem
koncentracije NH3v krvi
• pri dojenčkih s prirojeno m otnjo v presnovi sečnine so m otnje
zavesti in poškodbe možganov sorazmerne naraščanju
koncentracije NH3v krvi
• zdravljenje JE z zniževanjem krvne koncentracije NH3 pogosto
om ili m otnje zavesti.
Stopnja motnje zavesti ni vedno sorazmerna stopnji zvišanja
koncentracije NH3 v krvi. Pri nekaterih bolnikih (npr. pri otrocih)
bo že razmeroma blago akutno zvišanje NH3 v krvi povzročilo hudo
akutno m otnjo zavesti. Po drugi strani pa imajo nekateri bolniki
s kronično boleznijo jeter samo blage znake m otnje zavesti kljub
m očno zvišani koncentraciji NH3v krvi. Zaradi nihanja koncentracije
NH3v krvi je koncentracija glutamina ali njegovega -keto analoga
-ketoglutaramida v cerebrospinalnem likvorju boljši pokazatelj
stopnje odpovedi delovanja jeter kot sama koncentracija NH3.
Odpoved jeter povzroči m otnjo zavesti zaradi spremenjene
presnove:
• visokoenergijskih spojin
• beljakovin in
• nevrotransmitorjev.
V možganih bolnikov z JE so izmerili sočasno upadanje pretoka krvi,
porabe kisika in stopnjevanje m otnje zavesti. V rezinah možganov
podgan s kronično hiperam oniem ijo so pokazali, da NH3 zavira
oksidativno razgradnjo piruvata in -ketoglutarata (aKG). Taki
in podobni izsledki so bili osnova za hipotezo, ki razlaga JE kot
posledico zmanjšane aerobne presnove v živčnih celicah. Zvišana
koncentracija NH3v živčnih celicah naj bi med drugim:
• zavrla prehod a-KG v sukcinil-coA prek inhibicije a-ketoglutarat-
dehidrogenaze
• zavrla aktivnost prenašalca za malat in aspartat v m itohondriju
(zato se poveča razmerje NADH / NAD+ v citoplazmi)
• spodbudila sintezo glutam ina prek aktivacije glutamin-sintetaze;
bolniki z JE imajo 5 do 10- krat višjo koncentracijo glutam ina v
možganih in cerebrospinalnem likvorju kot zdrave osebe; zvišana
koncentracija glutam ina v živčnih celicah naj bi spodbudila
nabrekanje celic in nastanek možganskega edema.
Pomanjkanje ATP v celici pri JE je lahko posledica:
• povečane porabe ATP zaradi povečane sinteze glutam ina iz glu­
tamata
• zmanjšane sinteze ATP v ciklusu trikarboksilnih kislin, inhibicija
• a-ketoglutarat-dehidrogenaze zavre reakcije ciklusa, ki prispeva­
jo vodikove atome za elektronski transport in oksidativno fosfo-
rilacijo.
Zvišana koncentracija NH3 v možganskih celicah ne povzroči
samo m otnje v delovanju ciklusa trikarboksilnih kislin, ampak tudi
spremeni presnovo ekscitatornih nevrotransmitorjev (glutam a­
ta, aspartata) in inhibitornega nevrotransmitorja serotonina. V
možganih poskusnih živali z odpovedjo jeter sta pogosto znižani
Slika 4. Posledice ishemije v možganih. Ključne spremembe v živčni celici zaradi ishemije so hipoksija, acidoza, pomanjkanje ATP, izguba mirovnega
membranskega potenciala in celični edem, na koncu pa apoptoza ali celična nekroza. Razlaga okrajšav: akt. - aktivnost, b. - beljakovina, izmen. -
izmenjevalec, MTH - mitohondriji.

koncentraciji glutamata in aspartata. Pri podganah s portokavalnim sintezo serotonina v živčnih celicah. Pri bolnikih, ki so umrli zaradi
spojem so izmerili povišano koncentracijo serotonina v možganih. akutne odpovedi jeter, ter pri podganah, akutno zastrupljenih z
Motnje v presnovi nevrotransmitorjev pri JE razlaga hipoteza am onijevim acetatom, so izmerili znižano koncentracijo beljakovin
lažnih nevrotransmitorjev. Lažni nevrotransmitorji so proizvodi v vzorcih možganskega tkiva.
presnove bakterij v črevesju, ki lahko zasedejo receptorska mesta na
živčnih celicah in preprečijo vezavo fiziološkim nevrotransmitorjem.
Pri JE dom nevno naraste koncentracija lažnih nevrotransmitorjev 2.3.3 Motnja zavesti pri uremiji
do meje, ko povzroči m otnje zavesti (razlaga jetrna ciroza -> zvečan
M otnje zavesti pri uremiji so lahko posledica:
upor v intrahepatičnih vejah portalne vene -» portalna hipertenzija
• zvišane krvne koncentracije paratiroidnega hormona (PTH) ali
-> zvečan pretok krvi skozi portokavalne anastomoze -> povečan
gvanidinskih spojin
delež venske krvi iz prebavil, ki obide jetra -» zvišana krvna koncen­
• spremenjene presnove živčnih prenašalcev v osrednjem živčevju
tracija proizvodov presnove bakterij -> m otnje zavesti). Predlagani
• zmanjšane aktivnosti transketolaze
lažni nevrotransmitorji so oktopamin, tiram in in p-feniletanolamin.
• spremenjene presnove triptofana.
Rezultati, ki govorijo v prid tej razlagi, so povišana koncentracija
Motnja zavesti pri uremiji ni posledica povišane krvne
tiramina in oktopamina v seču bolnikov s hepatično komo in v ce-
koncentracije sečnine (pri visoki koncentraciji sečnina ni strupena)
rebrospinalnem likvorju in možganih poskusnih živali z odpovedjo
ali NH3 (njegova koncentracija je normalna). Motnje zavesti pri
jeter.
uremiji naj bi bile posledica zvišane koncentracije številnih
organskih toksinov (npr. indoksilsulfata, 3-karboksil-4-metil-5-
Povišana koncentracija NH3 v krvi ovira sintezo beljakovin in
propil-2-furanpropionata, indolacetata, hipurata in gvanidinov).
spremeni razmerje aminokislin v beljakovinah osrednjega
M otnje zavesti pri uremiji lahko ublažino že tako, da om ejim o
živčevja. Domnevno je pri JE zmanjšan aktivni transport bazičnih
katabolizem beljakovin.
aminokislin in povečan transport nevtralnih aminokislin (tirozina,
triptofana in fenilalanina) skozi krvnomožgansko pregrado.
Zvišana koncentracija PTH v krvi. M otnja zavesti pri urem iji se
Triptofan je prekurzor za nevrotransmitor serotonin. Povišana
povezuje s povišano koncentracijo paratiroidnega hormona (PTH).
koncentracija triptofana v osrednjem živčevju naj bi spodbudila
Razlogi, ki govorijo razlagi v prid, so naslednji:

283
 • bolniki s povišano krvno koncentracijo PTH imajo podobno
m otnjo zavesti kot bolniki z uremijo
• pri bolnikih z urem ijo ali s povišano krvno koncentracijo PTH je
odstranitev obščitnične žleze odpravila m otnje zavesti
• m otnja zavesti pri uremiji se stopnjujez naraščanjem koncentracije
PTH v krvi.
Zvišana koncentracija PTH (kot homeostatski odgovor
hipokalciem ijo zaradi hiperfosfatemije pri zmanjšani glom erulni
filtraciji) zviša koncentracijo znotrajceličnega Ca2' v skorji velikih
možganov. Zvišana [Ca24] v celici spremeni razmerje koncentracije
Ca2+ med znotrajcelično in zunajcelično tekočino, zato se zniža
prag za proženje akcijskega potenciala in poveča verjetnost
depolarizacije živčne celice. Spremenjena vzdražnost živčnih celic
skorje velikih možganov pa lahko povzroči kognitivno disociacijo
in m otnje zavesti (za razlago kognitivne disociacije glej točko 1.1).
Povišana koncentracija PTH ni edini vzrok motnje zavesti pri
uremiji. Dializa, ki ne odstrani PTH iz krvi, lahko omili m otnjo zavesti
pri uremiji. Razlaga: zaradi kronične bolezni ledvic in posledično
propadanja nefronov, kar vodi v zmanjšano glom erulno filtracijo in
tub uln o sekrecijo, začne v telesu naraščati koncentracija toksičnih
topljencev:
Spremenjena presnova prenašalcev glicina, glutamata, GABA
in dopamina v osrednjem živčevju. Pri poskusni živali z uremijo
so v likvorju izmerili zvišano koncentracijo glicina in znižano
koncentracijo glutamata, GABA in dopamina.
Zvišana koncentracija gvanidinskih spojin (gvanidini
derivati sečnine, ki je produkt razgradnje beljakovin). Pri bolnikih
z dokončno odpovedjo ledvic so v krvi izmerili več kot stokrat
zvišano koncentracijo gvanidinosukcinata in gvanidina. Zvišana
koncentracija gvanidinskih spojin ima številne učinke:
• zavre delovanje Na7K+-ATPaze na celični membrani nevronov
hipokampusa (m otnje spomina) in skorje velikih možganov
(epileptični napadi)
• zavre sintezo NO-sintaze (pomanjkanje NO), zato spodbudi
vazokonstrikcijo v možganih in m otnje zavesti zaradi stagnacijske
hipoksije
• aktivira receptorje NMDA in zavre inhibitorne gabaergične
receptorje in tudi tako povzroči epileptične napade.
Zmanjšana aktivnost transketolaze v mieliniziranih nevronih.
Transketolaza je encim, pom em ben za vzdrževanje mielinskih
ovojnic. Pri bolnikih z urem ijo so izmerili zmanjšano aktivnost
tega encima. Posledica zmanjšane aktivnosti transketolaze je
demielinizacija nevronov v centralnem in perifernem živčevju.
Spodbujena presnova triptofana v kinurenin in 3-hidroksi-
kinurenin. Zvišana koncentracija nevrotoksičnih kinureninov,
interm ediatov presnove triptofana v niacin, spodbudi celično
smrt. Pri urem ičnih bolnikih je zvečana aktivnost jetrnega encima
triptofan-dioksigenaze (spodbudi presnovo triptofana v kinurenin)
in zmanjšana aktivnost encima kinureninaze (spodbudi presnovo
kinurenina vantranilnokisrm o).Sprem em baaktivnostiobehencim ov
in zmanjšano izločanje kinurenina preko ledvic (zaradi zmanjšane
284
glom erulne filtracije) zviša krvno koncentracijo kinurenina. Zvišana
koncentracija kinurenina spodbudi pretvorbo kinurenina v
3-hidroksi-kinurenin s pomočjo encima kinurenin-hidroksilaze,
ki se nahaja predvsem v možganih. V nevronih možganov se zviša
koncentracija kinurenina in 3-hidroksi-kinurenina, kar vodi v m otnje
zavesti in epileptične napade.
na
3 Epileptični napad in epilepsija
Epileptični napad je klinična manifestacija občasne, reverzibilne,
samoomejujočemotnjeosrednjegaživčevjazaradiponavljajočih
se sinhroniziranih depolarizacij večjega števila živčnih celic
v možganski skorji. Motnja je lahko omejena na posamezne dele
možganske skorje (žariščna epilepsija, npr. jacksonski napadi) ali
zajame glavnino možganske skorje (generalizirana epilepsija, npr.
g ra n d mal, p e tit m al). Hitro ponavljajoče se epileptične napade, ko
si napadi sledijo praktično brez prestanka, im enujem o epileptični
status. Poznamo epileptične napade z motnjo zavesti (npr.
generalizirani napadi, kot so absence in tonično - klonični
generalizirani napadi) in epileptične napade brez motnje zavesti
(npr. enostavni parcialni napadi, kot so motorični jacksonski napadi).
Pri klinični sliki epileptičnih napadov so večinoma prisotni pozitivni
znaki (krči, mravljinčenje po koži, olfaktorne halucinacije) in le redko
negativni znaki (npr. ohrom elost udov, gluh občutek). V določenih
razmerah, kot so npr. hipoglikemija, elektrolitske motnje ali
elektrošok, se lahko sproži epileptični napad pri vsakomur.
Epilepsija (epileptični sindrom) je kronična nevrološka motnja,
so
za katero je značilno ponavljanje, običajno spontanih, epileptičnih
napadov. Po nastanku ločim o med prirojeno in pridobljeno
epilepsijo. Razpredelnica 4 povzema nekatere vzroke za razvoj
prirojene in pridobljene epilepsije.
3.1 Razvoj pridobljene oblike epilepsije (epileptogeneza)
Epileptogeneza je proces, pri katerem se v predhodno zdravem
možganskem tkivu, kot odgovor na poškodbo tkiva, razvijejo
spremembe, ki vodijo v nastanek epileptičnih napadov.
Sprožitveni dejavniki epileptogeneze so akutne ali kronične
patološke spremembe v možganih (npr. kap, vnetja, travmatske
poškodbe ali tum orji), ki vodijo v poškodbo možganskega tkiva.
Poškodbi možganov sledi latentno obdobje, med katerim pride
do kvalitativnih in kvantitativnih sprememb nevronov in glije (npr.
propadanje piram idnih celic, brstenje aksonov, nastajanje novih
povezav med nevroni, nastajanje novih nevronov /nevrogeneza/
in proliferacija glije). Končni učinek teh sprememb je nastanek
povezav med nevroni s spontanim proženjem akcijskih potencialov
in razvoj epileptičnega napada. S poskusi na živalih so ugotovili,
da je tem eljna sprememba nevronov med latentnim obdobjem
spontano proženje akcijskih potencialov, kije odgovor na dolgotrajni
mehanični, električni ali kemični dražljaj (netenje, angl. kindling). Pri
poskusni živali lahko sprožimo epileptični napad na dva načina: z
agonisti ekscitatornih nevrotransmitorjev (agonisti glutam atnih
receptorjev) ali z antagonisti inhibitornih nevrotransmitorjev
(antagonisti GABA).
3.2 Patofiziološke spremembe v možganih, ki prispevajo k
epileptogenezi so:
• Porušeno razmerje med ekscitacijo in inhibicijo zaradi
zvečane aktivnosti glutam atnih nevronov in zmanjšane aktivnosti
GABAergičnih nevronov. Zvišana koncentracija zunajceličnega
glutamata ima citotoksični učinek na nevrone.
• Zvečano izražanje glutamatnih receptorjev in drugih
receptorjev (npr. receptorTrkB za nevrotrofin) na celični membrani
živčnih celic, ki povzročijo akutno zvišanje koncentracije
znotrajceličnega Ca2+ in posledično zvečano tveganje za celično
smrt (za podrobnosti glej sliko 1 tam ni nič takega).
• Motnja homeostaze K* v zunajcelični tekočini zaradi
motenega delovanja mikroglije. Celice glije sodelujejo pri
vzdrževanju normalne koncentracije K+zunajcelične tekočine ([K+]
2U) v možganih. Astrociti in mikroglija preprečujejo porast [K+]zu (in
posledično hipopolarizacijo ali depolarizacijo celične membrane
nevronov) z delovanjem Na7K+ črpalke v plazmalemi, kalijevega
kot ra n spo rte rja in kalijevih kanalčkov, ki om ogočajo vstop K+
v celico; tako te celice omogočajo nadzorovano depolarizacijo
nevronov, preprečujejo spontano proženje akcijskih potencialov v
možganih in razvoj epileptičnega napada. Poškodba možganskega
tkiva in posledična vnetna reakcija spremeni presnovo celic glije,
ki je zaradi vnetja usmerjena v popravilo tkiva, sočasno pa se
zmanjša sposobnost teh celic za vzdrževanje normalne [K+]zu v
možganih. Tako lahko razložimo zakaj poškodba možganskega
tkiva (in posledična vnetna reakcija) poveča tveganje za razvoj
epilepsije.
• Citotoksični učinek prostih radikalov. Lokalno zvišana
koncentracija prostih radikalov (npr. zaradi vnetja ali odlaganja
hemosiderina ali železa v možganih; glej tudi poglavje Reaktivne
kisikove spojine v patofizioloških procesih ima citotoksični učinek,
ker prosti radikali poškodujejo celično membrano. Posledice
citotoksičnega učinka so motena homeostaza Ca+2 (zvišana
znotrajcelična koncentracija Ca2+) in dolgotrajna depolarizacija
celične membrane.
• Citotoksični učinek glutamata. Lokalno neprimerno zvišana
zunajceličnakoncentracijaglutamata(zaradizvečanegasproščanja
glutamata iz presinaptičnih živčnih končičev) ima citotoksični
učinek, ker m oti homeostazo Ca2+ (povzroči neprimerno zvišano
Razpredelnica 2. Nekateri vzroki za epileptične napade.
Prirojeni vzroki za epileptične napade
mutacija gena, ki kodira beljakovino za:
• p o d e n o to C a2+ kanalčka v celični m e m b r a n i
• N a + K+ - iz m e n je v a le c v celični m e m b r a n i
• n a p e to s tn o odvisni kan alček za K+ v celični m e m b r a n i
• tu b e rin (po ja v razv ojnih nepraviln osti m o žg a n s k e skorje zaradi
m o te n e m igracije živčnih celic)
• e n c im fe nilala nin -h idrok s ilaza (po ja v fe n ilke lo n u rije )
delovanje škodnih dejavnikov (npr. toksini, virusne infekcije) na
razvoj osrednjega živčnega sistema ploda med nosečnostjo
• p riro jen e razv ojne nepraviln osti m o žg a n s k e skorje zaradi m o te n e
m igra cije živčnih celic
znotrajcelično koncentracijo Ca2+) in hipopolarizacijo celične
membrane, kar spodbuja spontano proženje akcijskih potencialov
ter poveča tveganje za razvoj epileptičnega napada. Primer
področja možganske skorje z visoko koncentracijo glutam atnih
nevronov in visoko koncentracijo glutam atnih receptorjev
NMDA je hipokampus. Zato je to področje možganske skorje zelo
občuljivo na citotoksične učinke glutamata med epileptičnim
napadom. Propadanje nevronov hipokampusa, kot posledica
ponavljajočih se epileptičnih napadov, vodi v m otnje spomina in
drugih višjih živčnih funkcij.
Nenormalno električno aktivnost majhne skupine nevronov v viru
epileptičnega napada lahko razdelimo na:
• obdobje med napadom (iktalno obdobje) in
• obdobje med dvema napadoma (interiktalno obdobje).
Iktalno {lat. ictus napad) obdobje obsega sinhronizacijo, širjenje
epileptičnega napada in sekundarno generalizacijo.
Povečana vzdražnost. Aktivnost nevronov se električno kaže
z depolarizacijo in proženjem akcijskih potencialov, ki ji sledi
hiperpolarizacija. Depolarizacijo in hiperpolarizacijo določajo
intrinzične lastnosti membrane nevrona (npr. od napetosti odvisni
ionski kanalčki za Na+, K+in Cl") in sinaptični priliv nevrotransmitorjev
iz ekscitacijskih (glutamatnih) in inhibicijskih (GABAergičnih)
nevronov. Depolarizacija je predvsem posledica vstopanja Ca2*
skozi odprte napetostno odvisne ionske kanalčke za Ca2+ in odprte
nespecifične ionske kanalčke glutam atnih receptorjev tipa AMPA
in NMDA. Hiperpolarizacija pa je predvsem posledica odpiranja
od Ca2+ odvisnih in od napetosti odvisnih kanalčkov za K+ kot tudi
gabaergičnih receptorskih kanalčkov, ki prepuščajo Cl‘ (GABAa) in
K+ (GABAb). Depolarizacija nevronov v epileptičnem žarišču,
imenovana paroksizmalni depolarizirajoči premik {angl.
p a r o x y s m a l d e p o la r iz in g s h ift - PDS), je, v primerjavi z normalno
depolarizacijo, pretirana in razmeroma dolgotrajna. Zato se v
teh nevronih preko aktivacije od napetosti odvisnih kanalčkov za
Na* sproži izbruh superponiranih akcijskih potencialov. PDS
sledi hiperpolarizacija {angl. afterhyperpolarization), ki omejuje
njegovo trajanje. Nekateri nevroni, kot so npr. piramidne celice v
področju CA3 hipokampusa, imajo PDS že v normalnih razmerah,
Pridobljeni vzroki za epileptične napade
• m o žg a n s k i tu m o rji, ciste ali abscesi
• in tra k ra n ia ln e krv a v itv e
• n e k ate re m ito h o n d rijs k e bo lezni
• hipoksija ali hip o g lik e m ija m o ž g a n o v
• h ip e rte rm ija , pre dv se m v prvih 5. letih življenja
zdravila:
• inhib irtorji N a +K* - ATP-aze
• blokato iji kanalčkov za K+
• inhib itorji e n c im o v ciklusa trikarboksilnih kislin
• inhibitorji sinteze ali sproščanja GABA iz živčnih celic
• antagon isti vezave GABA na receptorje v osred njem živčevju
285
 kar je dom nevno vzrok za razmeroma pogosto nastajanje žarišč Za tako poškodbo so najbolj občutljivi otroci v prvih petih letih
ravno v tem delu možganov. življenja.

Sinhronizacija in širjenje epileptičnega napada. Kliničnih znakov Vsi predeli možganov niso enako dovzetni za razvoj epileptičnega
napada ni, dokler je nenormalna električna aktivnost omejena napada. Predeli možganov, najbolj dovzetni za razvoj
na nekaj tisoč nevronov v epileptičnem žarišču. Sinhronizirano epileptičnega napada so: hipokampus, amigdaloidni kompleks
električno aktivnost majhne skupine nevronov pa včasih lahko in piriformni korteks.
zasledimo na elektroencegfalogramu v obliki interiktalnih trnov
ali ostrih valov. V interiktalnem obdobju je nenormalna aktivnost
nevronov omejena na epileptično žarišče zaradi hiperpolarizacije, 4 Izpitne tem e
ki sledi PDS. Hiperpolarizirani so tudi nevroni v okolici epileptičnega
• Katere živčne poti sodelujejo pri vzdrževanju zavesti?
žarišča. Hiperpolarizacija je odvisna predvsem od intaktne ihibicije,
• Naštej in opiši kvalitativne in kvantitativne m otnje zavesti.
ki jo posredujejo GABAergični inhibicijski nevroni kompleksnih
• Naštej vzroke za m otnje zavesti.
nevronskih krogov. Med razvojem žariščnega epileptičnega
• Opiši posebnosti presnove možganskih celic.
napada postopno slabita (i) hiperpolarizacija po PDS nevronov
• Zakaj pride do m otnje zavesti pri odpovedi jeter?
v epileptičnem žarišču in (ii) hiperpolarizacija nevronov v
• Zakaj pride do m otnje zavesti pri uremiji?
okolici; zato se depolarizacija nevronov v epileptičnem žarišču
• Zakaj pride do m otnje zavesti pri epileptičnem napadu?
podaljšuje in širi na sosednje nevrone, posledično pa se v
okolico širijo akcijski potenciali. Pri postopnem izzvenevanju
hiperpolarizacije nevronov v epileptičnem žarišču in postopnem
5 Viri
izzvenevanju inhibicije nevronov v okolici je najpomembnejši
Adachi N, Lei B, D eshp an deG , Seyfried FJ, Shimizu I, NagaroT, AraiT. Uraemia
dejavnik odpoved GABAergične inhibicije. Ta je lahko posledica
suppresses central do pam inergic m etabolism and impairs m otor activity
presinaptičnih sprememb v sproščanju GABA ali/in postsinaptičnih in rats. Intensive Care M e d 2001 Oct; 27(10): 1 6 5 5 -6 0 .
sprememb aktivnosti GABAergičnih receptorjev. K zmanjšanju Ahboucha S, B utterw orth RF. The neurosteroid system: im plication in the
pathophysiology of hepatic encephalopathy. Neurochem Int 2008;
inhibicije nevronov v okolici lahko prispevajo tudi drugi dejavniki,
Mar-Apr; 5 2(4 -5 ): 5 7 5 -8 7 .
kot so npr. spremembe v gostoti receptorjev za nevrotransm itorje
Avramescu S, Nita DA,Tim ofeev I. Neocortical post-traum atic epileptogenesis
ali ionskih kanalčkov in reorganizacija sinaps zaradi propada in is associated w ith loss o f GABAergic neurons. J Neurotraum a 2009 May;
plastičnosti živčevja. 26(5): 7 9 9 -8 1 2 .
Bajrovic F. Patofiziologija epilepsije. V: Frankie D, Ravnik IM, Lorber B
(ur.). Strokovno izpopolnjevanje magistrov farmacije, Ljubljana, 2008.
Zakaj se epileptični napad začne ob določenem času, ni
Prepoznavanje in zdravljenje epilepsije: strokovno izpopolnjevanje
znano. Nekateri dejavniki, kot sta stres in pomanjkanje spanja, m agistrov farm acijev letu 2008: [zbornik prispevkov]. Ljubljana: Lekarniška
lahko pri nekaterih bolnikih sprožijo epileptični napad. Pri zbornica Slovenije, 2008; str. 7 1 -5 .

sproženju epileptičnega napada imajo vlogo tudi holinergične,
noradrenergične ali serotoninergične projekcije v možgansko
skorjo. Ni znano, zakaj in kako se epileptični napad prekine. Vemo
pa, da prekinitev epileptičnega napada ni posledica izčrpanja
Bricolo A. Neurosurgical exploration and neurological pathology as a means
for investigating hum an sleep semiology and mechanisms. In: Lairy GC,
Salzarulo P. (eds.) The exp erim ental study of hum an sleep; M ethodological
problems. A m sterd am -O xford-N ew York: Elesvier 1975; pp. 5 1 -7 9 .
B utterw orth RF. N eurotransm itter dysfunction in hepatic encephalopathy:

zalog ATP, ampak aktivacije inhibitornih živčnih poti. ne w approaches and new findings. M e tab Brain Dis 2001 Jun; 16(1-2):
5 5 -6 5 .
Chen JW, Wasterlain CG. Status epilepticus: pathophysiology and
m an a g e m e n t in adults. Lancet Neurol 2 006 Mar; 5(3): 2 4 6 -5 6 .

3.3 Presnova možganov med epileptičnim napadom D'Ambrosio R. The role of glial m em b ra n e ion channels in seizures and
epileptogenesis. Pharmacol Ther 2004; Au: 103(2): 9 5 -1 0 8 .
Med epileptičnim napadom poraste presnova v prizadetem delu David Y, Cacheaux LP, Ivens S, Lapilover E, H einem ann U, Kaufer D, Friedman
možganske skorje: A. Astrocytic dysfunction in epileptogenesis: consequence o f altered

• poraba kisika se zveča do 2,5-krat potassium and glu ta m a te homeostasis? J Neurosci 2009; 26: 29(34):
1 0 5 8 8 -9 9 .
• pretok krvi se zveča do 9-krat
De Deyn PP, D 'H oog e R, Van Bogaert PP, Marescau B. Endogenous guanidino
• poraba ATP se zveča do 4-krat c om pou nds as uremic neurotoxins. Kidney Int Suppl 2001 Feb; 78:
• do 3-krat se zveča transport glukoze v živčne celice S77-8 3 .

• koncentracija laktata naraste za 3 do 9-krat
• koncentracija celičnega glikogena, glukoze, ATP in fosfokreatina
je znižana.
Esser SK, Hill SL, Tononi G. Breakdown o f effective connectivity during slow
w ave sleep: investigating the mechanism underlying a cortical gate using
large-scale m odeling. J Neurophysiol 2009; PMID: 19657080.
Fialho G, Cavichio L, Povoa R, Pim enta J. Effects o f 24-h shift work in the
e m ergency room on am b ulatory blood pressure m onitoring values of

Dolgotrajni epileptični napad (>2h), pri katerem je tudi zvišana m edical residents. Am J Hypertens 2 006 Oct; 19(10): 1 0 0 5 -9 .
Garcia-Rill E. Disorders o f the reticular activating system. M ed Hypotheses
telesna temperatura, lahko povzroči smrt živčnih celic v
1997 Nov; 49(5): 3 7 9 -8 7 .
amigdaloidnem kompleksu, hipokampusu in v drugih predelih Haussinger D, Schliess F. Pathogenetic mechanisms of hepatic
možganske skorje. Nesorazmerje med zvečano električno encephalopathy. Gut 2008; 57(8): 1 1 5 6 -6 5 .

aktivnostjo in pom anjkanjem energijskih virov povzroči naraščanje
koncentracije znotrajceličnega Ca2+, aktivacijo od kalcija odvisnih
proteaz, proteinskih kinaz in fosfolipaz ter celično smrt (slika 4).
Kalsbeek A, Palm IF, La Fleur SE, Scheer FA, Perreau-Lenz S, Ruiter M, Kreier F,
Cailotto C, Buijs RM. SCN outputs and the hypothalamic balance o f life. J
Biol Rhythms 2 006 Dec; 21 (6): 4 5 8 -6 9 .
Krishnan AV, Kiernan MC. Uremic neuropathy: clinical features and new
pathophysiological insights. Muscle Nerve 2007 Mar; 35(3): 2 7 3 -9 0 .

286
Kubo T, Ozasa K, M ikami K, Wakai K, Fujino Y, W atanabe Y, Miki T, Nakao M,
Hayashi K, Suzuki K, Mori M, Washio M, Sakauchi F, Ito Y, Yoshimura T,
Tamakoshi A. Prospective cohort study of the risk of prostate cancer
am ong rotating-shift workers: findings from the Japan collaborative
cohort study. Am J Epidemiol 2006 Sep 15; 164(6): 5 4 9 -5 5 .
Larson-Prior LJ, Zem pel JM, Nolan TS, Prior FW, Snyder AZ, Raichle ME.
Cortical network functional connectivity in the descent to sleep. Proc Natl
Acad Sci U S A 2009; 106(11): 4 4 8 9 -9 4 .
Mashour GA. Integrating the science of consciousness and anesthesia.
Anesth Analg 2006; 103(4): 9 7 5 -8 2 .
McPhee JS, Lingappa VR, Ganong WF, Lange JD. Nervous system disorders.
Pathophysiology o f disease. 5 ed. Lange Medical Books, 2006.
Olcese JM, Cao C, MoriT, Mam carz MB, Maxwell A, Runfeldt MJ, Wang L, Zhang
C, Lin X, Zhang G, Arendash GW. Protection against cognitive deficits
and markers of neurodegeneration by long-term oral administration of
melatonin in a transgenic m odel of Alzheim er disease. J Pineal Res 2009;
47(1): 8 2 -9 6 .
Ortiz GG, Benítez-King GA, Rosales-Corral SA, Pacheco-Moisés FP, Velázquez-
Brizuela IE. Cellular and Biochemical Actions of M elatonin which Protect
Against Free Radicals: Role in Neurodegenerative Disorders. Curr
Neuropharmacol 2008; 6(3): 2 0 3 -1 4 .
Raff AC, Meyer TW, H ostetterTH. N ew insights into uremic toxicity. Curr Opin
Nephrol Hypertens 2008 Nov; 17(6): 5 6 0 -5 .
Reiter RJ,Tan DX, Korkmaz A, Erren TC, Piekarski C,Tamura H, Manchester LC.
Light at night, chronodisruption, melatonin suppression, and cancer risk:
a review. Crit Rev Oncog 2007; 13(4): 3 0 3 -2 8 .
Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A. The circadian melatonin rhythm and its
modulation: possible im pact on hypertension. J Hypertens 2009 Aug; 27
Suppl 6: SI 7 - 2 0
Sapin E, Lapray D, Bérod A, Goutagny R, Léger L, Ravassard P, C lém ent O,
Hanriot L, Fort P, Luppi PH. Localization of the brainstem GABAergic
neurons controlling paradoxical (REM) sleep. PLoS One 2009; 4(1): e4272.
Shneerson JM. Sleep medicine. A guide to sleep and its disorders. 2 izd
Blackwell 2005.
Straif K, Baan R, Grosse Y, Secretan B, El Ghissassi F, Bouvard V, Altieri A,
Benbrahim-Tallaa L, Cogliano V. Carcinogenicity o f shift-work, painting,
and fire-fighting. Lancet Oncol 2007; 8(12): 1 0 6 5 -6 .
Toh KL. Basic science review on circadian rhythm biology and circadian sleep
disorders. Ann Acad M ed Singapore 2008; 37(8): 6 6 2 -8 .
Topczewska-Bruns J, Pawlak D, Chabielska E, Tankiewicz A, Buczko W.
Increased levels o f 3-hydroxykynurenine in different brain regions of rats
w ith chronic renal insufficiency. Brain Res Bull 2002; 15:58(4): 4 2 3 -8 .
Vanholder R, De Smet R. Pathophysiologic effects o f uremic retention solutes.
J Am Soc Nephrol 1999; 10(8): 1 81 5 -2 3 .
Vanholder R, Van Laecke S, Glorieux G. W h at is n ew in uremic toxicity? Pediatr
Nephrol 2008; 23(8): 1 21 1 -2 1 .

287
288
 MOŽGANSKA KAP
Robert Zorec

1 Uvod 290
2 Prostorska in časovna značilnost razvoja ishemične poškodbe 290
3 Procesi tkivne okvare pri možganski kapi 290
3.1 Energijska izčrpanost in ekscitotoksičnost 290
3.1.1 Citosolna aktivnost kalcija in sprem em be v celici med poškodbo
(vloga mitohondrija) 290
3.1.2 Možganski edem 290
3.1.3 Prostorska in časovna nehom ogenost razvoja poškodbe med
penum bro in sredico ishemične poškodbe 291
3.2 Periodične periinfarktne depolarizacije 291
3.3 Vnetni odgovor po možganski kapi 291
3.4 Celična smrt v penum bri 291
4 Strategije za zmanjšanjevanje ishemične poškodbe 291
4.1 Glutam atni receptorji in ekscitotoksičnost 291
4.2 Kalcijevi anatgonisti 292
4.3 Protivnetna zdravila in preprečevanje celične smrti v penum bri 292
5 Zaključki in perspektive 292
6 Izpitne tem e 292
7 Viri 292

289
 1 Uvod
Možgansko kap lahko klinično opredelim o kot skupek (sindrom)
nevroloških izpadov, ki trajajo več kot 24 ur in so posledica m otene
prekrvitve možganov. Motnja v prekrvitvi določenega področja
možganov je lahko posledica dveh vzrokov: zamašitve žile ali pa
krvavitve. V prvem prim eru po okluziji žile (trombus ali embolus)
nastane ishemija (ishemični infarkt), ki ima za posledico nevrološki
izpad.
Namen tega poglavja je, da se bom o spoznali z značilnostmi
ishemičnega infarkta, kar bom o v tem besedilu tudi naslavljali z
možgansko kapjo. Prikazali bom o mehanizme poškodbe in možne
terapevtske posege. Nekateri od terapevtskih posegov so trenutno
v fazi primarnih raziskav, nekatere strategije pa tudi že v fazi kliničnih
študij.
V predelu ishemije po možganski kapi pride do poškodbe zaradi
zmanjšane oskrbe možganskega tkiva s kisikom in hranilnimi
snovmi (predvsem glukozo). Poškodbe lahko povzročijo smrt
bolnika.
Incidenca ishemičnega infarkta je približno 190 na 100.000 prebivalcev s
smrtnostjo 21 % (podatki za Slovenijo I. 1997). Možganska kap predstavlja
tretji vzrok smrti v industrializiranih državah. Bolniki, ki preživijo m ožgansko
kap, so lahko hudo prizadeti in kot invalidi nesposobni za norm alno življenje,
kar predstavlja velik zdravstveni in socialni problem.
Do nedavnega je bilo zdravljenje posledic m ožganske kapi om ejeno. Zaradi
čedalje večjega poznavanja patofizioloških sprem em b pri možganski kapi
in pa tudi zaradi prvih poročil o uspešnih kliničnih posegih (npr. uporaba
trom bolitične terapije), se je povečala intenzivnost naporov za izboljšanje
obstoječih doktrin zdravljenja posledic m ožganske kapi. Po drugi strani
se je kot preventivna dejavnost razm ahnilo gibanje za ublažitev posledic
m ožganske kapi na svetovni ravni: poučevanje bolnikov o zgodnjih
sim ptom ih možganske kapi in sploh o zdravem načinu življenja.
2 Prostorska in časovna značilnost razvoja ishemične
poškodbe
Razvoj poškodbe se iz središča ishemije širi na druge predele
možganov. Ta proces ima značilno časovno in prostorsko dinamiko.
Poškodba ima sredico, kjer so celice najbolj prizadete. Lupino
poškodbe, ki ji pravimo tudi penumbra ali ishemično obrobje,
pa sestavljajo celice, kjer je poškodba v trenutku infarkta manjša.
Od trenutka, ko poškodba nastane, se ta lahko širi radialno po
možganovini. Pri tem sodelujejo različni procesi, ki imajo vsak
svojo časovno dinamiko. Nekateri od teh procesov izzvenijo v
nekaj minutah, drugi v nekaj urah in tretji v nekaj dneh. Zaporedje
dogodkov ni sinhronizirano med sredico in penumbro. V sredici
poškodbe so procesi najbolj napredovanj, v področju penum bre pa
so lahko še v zgodnji fazi.
3 Procesi tkivne okvare pri možganski kapi
Poskusi na živalskih m odelih in pa na celičnih kulturah so pokazali,
da pri razvoju poškodbe po možganski kapi sodelujejo vsaj štirje
kvalitetno in po časovni dinam iki različni procesi:
• energijska izčrpanost in ekscitotoksičnost
• periinfarktne depolarizacije
• vnetje
• celična smrt (nekroza in apoptoza).
290
3.1 Energijska izčrpanost in ekscitotoksičnost
Možgani imajo aerobno presnovo, ki je praktično izključno odvisna
od razgradnje glukoze. Pri okluziji večje arterije postane področje, ki
ga oskrbuje s krvjo zamašena žila, ishemično. Zato se v teh celicah
zaloge energije hitro izrabijo. To vodi v m otnje v vzpostavljanju
ionskih gradientov, zato se celice depolarizirajo. Depolarizacija
aktivira napetostno-občutljive kalcijeve kanale v presinaptičnih
membranah sinaps, zato se prehodno zveča sproščanje kemičnih
prenašalcev v sinaptično špranjo. Med temi so tudi ekscitatorne
aminokisline (glutamat). Zaradi spremembe v ionski sestavi
zunajcelične in znotrajcelične raztopine se v tem stanju zmanjša
tudi sposobnost odstranjevanja teh aminokislin iz zunajceličnega
prostora. Sproščeni glutam at se v fizioloških razmerah vrača v
presinaptične končiče in pa v okolne astrocite prek membranskih
proteinskih prenašalcev. Prek astrocitov se glutam at vrača v
končiče v obliki glutamina. Ker je transport aminokislin sklopljen
z ionskimi gradienti, se s porušenjem le-teh posledično tudi
spremeni odstranjevanje glutamata iz sinaptične špranje in zato
se v patoloških razmerah ekscitatorne aminokisline kopičijo v
zunajceličnem prostoru. Nekateri med glutam atnim i receptorji
(NMDA in m etabotropni) povzročijo vdor kalcijevih ionov v
postsinaptične celice. To povzroči preobrem enitev homeostaze
za kalcijeve ione v celici, kar aktivira škodne procese, ki se lahko
razvijejo v takojšnjo ali pa zapoznelo smrt celice.
3.1.1 Citosolna aktivnost kalcija in spremembe v celici med poškodbo
(vloga mitohondrija)
Za nastanek sprememb v tkivu po možganski kapi je odgovoren
porast aktivnosti kalcija vcelicah. Povečana aktivacija kalcija sproži
procese v citoplazmi in v jedru. Pride do povečanja nastajanja
prostih radikalov. Endogeni mehanizmi za odstranjevanje prostih
radikalov ne zm orejo teh radikalov odstraniti. Zaradi prebitka
prostih radikalov pride do pospešene peroksidacije membran. Vlogo
kisikovih prostih radikalov pri nastanku poškodbe je moč pokazati
eksperimentalno tako, da dodam o lovilce prostih radikalov, ko
um etno povzročim o cerebralno ishemijo. Ob prisotnosti lovilcev
prostih radikalov se v poskusnih razmerah povzročena ishemična
poškodba zmanjša. Kisikovi prosti radikali tudi lahko sprožijo
procese, ki so povezani s procesi vnetja in apoptoze. M itohondriji,
v katerih nastanejo kisikovi prosti radikali, se okvarijo, zato se
intenzivnost sinteze ATP v m itohondriju tudi zmanjša, kar dodatno
prispeva k energijski osiromašenosti celic in spodbudi sproženje
programirane celične smrti.
3.1.2 Možganski edem
Zaradi energijske izčrpanosti se prično rušiti ionski gradienti
prek plazemske membrane. Ker je gibalna sila za natrijeve ione
razmeroma največja med ioni v znotraj- in zunajcelični raztopini, ti
vdrejo v celico. S tem povzročijo ozmotsko m otnjo, saj je v fizioloških
stacionarnih razmerah pretok natrijevih ionov prek membrane
enak nič. Premik natrijevih ionov povzroči premik vodnih molekul
prek vodnih kanalčkov v celico, to pa prispeva k razvoju edema
(znotrajcelični edem). Ob razvoju vnetja na mestu poškodbe
se z zamikom poleg znotrajceličnega edema lahko razvije še
zunajcelični edem, ki je posledica motenj v mikrocirkulaciji
na obrobju poškodbe (zvečana perm eabilnost kapilarne stene,
infiltracija nevtrofilcev v področje poškodbe). Možganski edem
zmanjša perfuzijo žil v področju možganovine okrog mesta, kjer
je prišlo do zamašitve žile. To vodi prek pozitivne povratne zveze do
širjenja poškodbe od mesta nastanka ishemičnega infarkta. Edem
se razvije v obdobju ure do nekaj ur in predstavlja pomemben
prognostični znak za preživetje pacienta.
3.1.3 Prostorska in časovna nehomogenost razvoja poškodbe med
penumbro in sredico ishemične poškodbe
V sredici ishemičnega področja se perfuzija žil močno zmanjša.
Trajna anoksična depolarizacija se razvije v nekaj minutah po
razvoju ishemije. V tem delu celice hitro razpadejo zaradi energij­
ske izčrpanosti in razkroja ionske homeostaze po nabrekanju. Okoli
sredice je penumbra, kjer je pretok krvi še mogoč, saj področje
ni popolnoma energijsko izčrpano. A če poškodbe ne om ejim o
um etno s posegom, se lahko področje penumbre radialno širi, saj
se v tem področju ponavljajo procesi ekscitotoksičnosti in ener­
gijske izčrpanosti, periinfarktne depolarizacije, postishemičnega
vnetja in celične smrti. Temeljni cilj pri zdravljenju ishemične
poškodbe je, da v področju penumbre skušamo zavreti širjenje
teh procesov.
3.2 Periodične periinfarktne depolarizacije
Omenili smo že, da se zaradi ishemije razvije energijska izčrpanost
(pomanjkanje ATP). Zaradi tega se poveča sproščanje kemičnih
prenašalcev, saj pride do depolarizacije, ki vpliva na napetostno-
odvisno povečanje koncentracije prostih kalcijevih ionov
citoplazmi. V sredici poškodbe se celice depolarizirajo in ostanejo v
depolariziranem stanju. V področju penumbre pa so raziskovalci
opazili, da se celice po ishemični depolarizaciji lahko ponovno
repolarizirajo. Ta repolarizacija je posledica dodatne aktivacije
porabe ATP, kar predstavlja veliko energijsko breme (za vzdrževanje
ionskih gradientov celica porabi prek 30 % celotne energije v
celici) za celice v penumbri. V tem področju so tudi opazili, da se
depolarizacije zaradi ishemične poškodbe lahko pojavljajo večkrat
v obdobju nekaj ur po poškodbi. V modelih možganske kapi so
pokazali, da antagonisti receptorjev NMDA in AMPA inhibirajo
pojavljanje periinfarktnih depolarizacij. Pričakujemo lahko, da
obstaja ta proces tudi v možganih po ishemični poškodbi pri
možganski kapi pri človeku. Verjetno bo možno ta proces opazovati
pri človeku s funkcionalnim magnetnoresonančnim slikanjem.
3.3 Vnetni odgovor po možganski kapi
Ob povišanju koncentracije prostih kalcijevih ionov in ob aktivaciji
sekundarnih prenašalnih sistemov, ob pojavu kisikovih prostih
radikalov in zaradi same hipoksije se prično izražati dejavniki,
ki pospešujejo razvoj vnetja. Zasledimo povečano nastajanje
mediatorjev vnetja: interlevkin 1(3 (IL-1 p), tum orje nekrotizirajoči
faktor a (TNF-a), trom bocite aktivirajoči dejavnik (PAF).Ti dejavniki
pospešijo izločanje adhezijskih molekul v endoteliju. Zaradi teh se
nevtrofilci pričnejo pripenjati na endotelij, prečkajo kapilarno steno
in vstopijo v možganski parenhim. Nevtrofilcem sledijo monociti. Vsi
migrirajo v področje ishemije, kjer za nekaj dni (5 do 7 dni) postanejo
prevladujoče celice. Migracijo celic vnetnega procesa iz krvi vodijo
kemotaktično citokini (npr. interlevkin-8).
Poleg vnetnih celic iz krvi se v področju ishemične poškodbe
aktivirajo tudi astrociti in mikroglija. Po ishemični poškodbi (4 do
8 ur) astrociti hipertrofirajo, mikroglija pa spremeni obliko in
dobi zmožnost ameboidnega premikanja. Po 24 urah po ishemični
poškodbi se v modelih možganske kapi pojavi aktivirana mikroglija
predvsem v področju penumbre.
Vnetni odgovor po ishemični poškodbi prispeva k razvoju same
poškodbe, saj poskusi kažejo, da se ishemična poškodba zmanjša,
če zmanjšamo infiltracijo nevtrofilcev v poškodbi (sistemska nevtro-
penija, z blokado adhezijskih molekul s protitelesi, z blokado IL-1).
Kako postishemično vnetje prispeva k povečevanju poškodbe?
En mehanizem predstavlja obstrukcija žil z nevtrofilci, kar stopnjo
ishemiješepoveča.Drugmehanizempoškodbeje posledica indukcije
snovi, ki delujejo toksično na celice (toksične koncentracije NO, in­
hibitorji NO-sintaze zmanjšajo ishemično poškodbo). Inhibitorji,
ki zmanjšujejo nastajanje teh snovi in s tem zmanjšajo ishemično
poškodbo, kažejo, da je njihovo delovanje razpotegnjeno prek
več dni po poškodbi. Oksidativni stres, ki nastane kot posledica
vnetnega odgovora, lahko aktivira tudi procese apoptoze. Vnetni
odgovor po poškodbi vpliva na reorganizacijo možganskega tkiva
po poškodbi, ki traja dneve in tudi tedne.
3.4 Celična smrt v penumbri
Ishemična poškodba povzroča poškodbe celice, ki nastanejo zaradi
povečane aktivacije glutam atnih receptorjev, zaradi preobremenitve
v znotrajcelične homeostaze kalcijevih ionov v citoplazmi, zaradi
kisikovih prostih radikalov, zaradi poškodb mitohondrijske DNA in
zato lahko propadejo v nekrotični ali apoptotični smrti. Katera celična
smrt bo prevladala, je odvisno od narave in intenzivnosti dražljaja,
od celičnega tipa, od stanja celice v celičnem ciklusu ali od razvojne
stopnje celice. Nekroza je najbolj pogost način umiranja celic
takoj po okluziji žile v sredici poškodbe. Apoptoza pa je oblika
celične smrti, ki je najbolj pogosta predvsem v penumbri.
Geni, ki kodirajo encime kaspaze, kakor tudi geni, ki pospešujejo
(p53) ali zavirajo (Bcl2) celično smrt, se izražajo na začetku in proti
koncu ishemične poškodbe. V poskusih so ugotovili, da inhibicija
encimov kaspaz ali pa stimulacija zaviralcev genov apoptoze (Bcl2)
zmanjša ishemično poškodbo.
4 Strategije za zmanjšanjevanje ishemične poškodbe
4.1 Glutamatni receptorji in ekscitotoksičnost
Aktivacija glutam atnih receptorjev zaradi povečanega sproščanja
glutamata med odpovedjo ionske homeostaze in zaradi povečanja
znotrajcelične koncentracije kalcijevih ionov je verjetno poglavitni
razlog za razvoj ekscitotoksičnosti. Strategija za om ilitev ishemične
poškodbe je usmerjena v uporabo antagonistov glutamatnih
receptorjev. Glutamatne receptorje delim o na dve skupini na
ionotropne (primeri NMDA, AMPA, kainatni) in na metabotropne
(ti so sklopljeni prek G-beljakovin na znotrajcelične signalne poti).
Dosedanji poskusi so v in vitro razmerah pokazali, da se ishemična
poškodba lahko zmanjša ob uporabi antagonistov za receptorje
NMDA in AMPA. Prvi receptorji so sklopljeni z ionskim kanalom, ki
prevaja predvsem kalcijeve ione. Drugi receptor pa je sklopljen z
291
 ionskimi kanali, ki so specifični za prevajanje natrijevih ionov. 5 Zaključki in perspektive
Vloga receptorskih kanalčkov AMPA je, da pri dolgotrajni stimulaciji depolari-
zirajo postsinaptično m em brano. Ta depolarizacija odpravi blokado ionskih
Poskusi so pokazali, da se ishemična poškodba razvija počasneje,
kanalov N M DA , ki so inaktivirani pri no rm alnem m em branskem potencialu kot so sprva menili. Celice v ishemičnem obrobju poškodbe
z m agnezijevim i ioni. Škodni m eh an izem delovanja receptorjev AMPA je lahko preživijo ure in celo tudi dneve po ishemični poškodbi.
torej sklopljen sekundarno z m eh an izm o m poškodbe, ki jo povzroča vdor Do podobnih zaključkov so prišli tudi na študijah na človeku
kalcijevih ionov prek ionskih kanalov NM DA. Poskusi tudi kažejo, da im ajo
(magnetnoresonančno slikanje). Izboljšanje nevrološkega izpada
antagonisti za m e ta b o tro p n e glutam atne receptorje tudi nevroprotektivno
vlogo. Ti receptorji posredno vplivajo na postsinaptični celici na signalne
lahko razložimo le s procesi plastičnosti živčevja.
poti, ki tudi uravnavajo hom eostazo kalcijevih ionov. O b obravnavanju te
strategije je po trebn o om eniti, da im ajo antagonisti glutam atnih receptorjev Za zdravljenje ishemične poškodbe bo treba še veliko narediti,
tudi stranske učinke (depresivno delujejo na kardiovaskulatorni in respi­
predvsem pa im eti možnost določiti, v kateri razvojni stopnji
ratorni center). Protektivni učinek teh antagonistov se je izkazal predvsem v
študijah in vitro. V kliničnih študijah pa so rezultati nespodbudni, predvsem
je poškodba. Ker je mehanizem poškodbe izredno zapleten, je
verjetno zato, ker je pri uporabi teh antagonistov p o m e m b n o upoštevati potencialnih terapevtskih tarč več. Velja pa omeniti, da trenutne
ozko časovno okno v zdravljenju, vezano na obdobje, ko je razvoj ishemične raziskave na poskusnih živalih kažejo v uspešnost kombiniranih
poškodbe podvržen ekscitotoksičnosti glutam ata.
terapij (inhibicija apoptoze in uporaba antagonistov glutam atnih
receptorjev). Ker je možganska kap povezana z m otnjo v pretoku
krvi, je vsaj na začetku zelo pom em bno ponovno zagotoviti
4.2 Kalcijevi anatgonisti perfuzijo (trom bolitično zdravljenje). Hkrati pa je potrebno uvesti
Poleg glutam atnih antagonistov se v primeru ishemične poškodbe nevroprotektivno zdravljenje, saj reperfuzija ishemičnega tkiva tudi
v strategiji zmanjševanja ishemične poškodbe lahko pomisli tudi potencira razvoj poškodbe.
na kalcijeve antagoniste. To so antagonisti napetostno-občutljivih
kalcijevih kanalov, ki so tem elj sklopitve med vzdraženjem in
sproščanjem kemičnih prenašalcev v osrednjem živčevju. Poleg 6 Izpitne tem e
tega so vpleteni tudi v sklopitev med vzdraženjem in kontrakcijo
• Kakšna je vloga ionskih gradientov pri transportu aminokislin
gladke mišice. Protektivna vloga teh antagonistov se je izkazala
prek membranskih prenašalcev?
v rutinski praksi predvsem pri preprečevanju vazospazma (po
• Kdaj med ishemično poškodbo postanejo natrijevi ioni ozmotsko
subarahnoidnih krvavitvah), ki se razvije zaradi preobrem enitve
aktivni? Kakšne vrste edem nastane, ko se v celici pojavi energijska
sistema za vzdrževanje homeostaze kalcijevih ionov, ki vdrejo v
izčrpanost?
citoplazm o zaradi posledic energijske izčrpanosti gladkih mišičnih
• Zakaj se v stanju porušenih ionskih gradientov v zunajceličnem
celic po ishemiji.
prostoru kopiči glutamat?
Različne klinične raziskave o uporabi kalcijevih antagonistov pri zdravljenju
posledic možganske kapi pa kažejo nasprotujoče si rezultate. Na eni strani
• Za sredico poškodbe po ishemičnem infarktu je značilno, da celice
avtorji m enijo, da je uporaba kalcijevih antagon istov pri zm anjševanju odm rejo a) nekrotično b) apoptotično; za ishemično obrobje pa je
poškod be koristna pri zdravljenju posledic m ožganske kapi le, če je značilno, da celice lahko odm rejo c) apoptotično č) nekrotično.
zdravljenje izv e de no znotraj ozkega okna nekaj ur. Po drugi strani pa d rug e
• Kako si lahko razložimo, da se iniciatorji apoptoze sprostijo prav iz
študije kažejo, da se s kalcijevimi antagonisti stanje lahko celo poslabša
zaradi padca krvnega tlaka, ki v in farktnem po dročju pospeši razvoj
m itohondrija? Prek kakšnih mehanizmov je m itohondrij vpleten

poškodbe. v uravnavanje homeostaze znotrajcelične aktivnosti kalcijevih

4.3 Protivnetna zdravila in preprečevanje celične smrti v
penumbri
Vloga vnetnih procesov pri ishemični poškodbi je strateška tarča za
uvajanje terapij, ki zmanjšujejo poškodbe. Trenutne doktrine u p o­
rabljajo nesteroidna protivnetna zdravila (takojšnje zdravljenje z
acetilsalicilno kislino - Aspirin).
Novejše strategije ciljajo na selektivno inhibicijo določenih encim ov in
npr. molekul, ki so povezane z infiltracijo nevtrofilcev. Pri teh strategijah pa
m o ram o tudi upoštevati možnost, da ima vnetni odgovor po poškodbi tudi
pozitivne učinke.
Poskusi so pokazali, da in hib itorji kaspaz zmanjšajo področje
ionov?
• Navedi proces, ki ga skušamo zmanjšati po današnjih doktrinah
zdravljenja poškodb po možganski kapi? Kaj je tem elj za uvajanje
novih strategij zdravljenja posledic možganske kapi? Zakaj?
7 Viri
Brinar V. Strategija zdravljenja in preprečevanja možganske kapi. M e d Razgl
1999; 38: Suppl 5: 5 5 -7 0 .
Dirnagl U, ladecola C, M oskow itz MA. Pathobiology o f ishaemic stroke: an
in tegrated view. Trends Neuro sci 1999; 22(9): 3 9 1 -7 .
Grad A. Preprečevanje m ožganske kapi. M ed Razgl 1999; 38: Suppl 5 : 8 5 - 9 0 .
H en gartn er MO. DNA destroyers. Nature 2001; 4 1 2 : 2 7 - 9 .
Lee J-M, Zipfel GJ, Choi DW. The changing landscape of ishaemic brain injury
mechanisms. Nature 1999; 399: Suppl: A 7 -A 1 4 .

poškodbe in zmanjšajo tudi nevrološki izpad. Pri m ajhni ishemični
poškodbi je kom binacija inhibitorjev kapsaz in antagonistov
glutam atnih receptorjev (NMDA) uspešno zmanjševala poškodbo v
poskusnih razmerah. Inhibitor kaspaz je učinkovit tudi, če ga damo
Messing RO. Nervous System Disorders. In: Me Phee SJ, Lingappa VR,
G annong WE, Lange JD Pathophysiology o f Disease. An in troduction to
clinical m edicine 3,d ed. Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2 0 0 0 :1 5 8 -6 5 .
Švigelj V. Fibrinolitično zdravljenje ishemične m ožganske kapi. M ed Razgl
1999; 38: Suppl 5: 7 1 -8 .

po več urah po poškodbi. Za glutam atne antagoniste velja, da so Zorec R. A poptoza. Izbrana poglavja iz patološke fiziologije, S Ribarič (ur).
1996; 1 5 -2 3 .
uspešni v delovanju le; če jih dam o takoj po ishemični poškodbi.

292
 ALZHEIMERJEVA BOLEZEN
Marko Živin, Dušan Sket

1 Uvod 294
2 Etiopatogeneza 294
2.1 Familiarne in sporadične oblike AB 294
2.2 Morfološke, nevrokemične in funkcionalne sprem em be 294
2.2.1 Nevrofibrilarne pentlje 294
2.2.2 Senilne lehe 295
2.3 Molekularne hipoteze nastanka AB 295
2.3.1 Presnova APP 295
2.3.2 Povečano izražanje APP 295
2.3.3 APG42 in ADDL 296
2.3.4 Interakcija APR z apoproteinom E (apoE) 296
2.3.5 Sestavine lehe, ki vežejo APR v n etopne komplekse 296
3 Poskusni modeli 297
4 Poskusi zdravljenja 297
5 Izpitne tem e 297
6 Viri 297

293
 1 Uvod
Alzheimerjeva bolezen (AB) je kronična progresivna nevrodege-
nerativna bolezen, pri kateri so v ospredju znaki demence. Poime­
novali s o jo po Aloisu Alzheimerju, ki je leta 1907 z mikroskopskim
opazovanjem v možganih 51-letne bolnice, ki je trpela za do lg o le ­
tno napredujočo demenco, odkril patognom onične spremembe, ki
jih danes im enujem o amiloidne plaki in nevrofibrilarne pentlje in
na katerih tem elji potrditev diagnoze te bolezni.
Demenca je pridobljena m otnja višjih spoznavnih (kognitivnih) funkcij
m ožganov, ki bolnika ovira pri vsakodnevnih aktivnostih. Najočitnejši znak
demence je izguba spomina. D em enca prizadene približno 10 % starostni­
kov po 70. letu starosti, oziroma 1 0 -2 0 % starostnikov starejših od 85 let.
D em enco spremljajo tudi m otnje drugih spoznavnih funkcij (prepoznava­
nja, pozornosti, razumevanja jezika in govornega izražanja, vidno-prostor-
skih sposobnosti, računanja, razumske presoje,..). Kognitivnim m otnjam se
pogosto pridružijo še nevropsihiatrični sim ptom i (depresija, halucinacije,
blodnje, prekomerna vzburjenost, nespečnost) ter izguba sposobnosti za
samostojno življenje (prehranjevanje, oblačenje, skrb za osebno higieno,
vožnja avtomobila, nakupovanje). Teža s im ptom ov d em en ce je odvisna od
obsega nevrodegenerativnih sprem em b v m ožganih, kateri sim ptom i bodo
v ospredju, pa od tega, kateri možganski predeli so najbolj prizadeti. Zato
nekatere dem en ce lahko potekajo tudi brez m otenj spomina.
Pri AB se degenerativne spremembe najprej začno v področjih,
pom em bnih za nastanek dolgotrajnega spomina. Iz entorinalne
skorje se razširijo v hipokampus, nato v parietalni in tem poralni
predel in nazadnje zajamejo celotni neokorteks. Prva znamenja
bolezni so pozabljivost, neurejenost, nemirnost, m otnje v presoji.
Za razvito bolezen so značilni izguba spomina za sveže dogodke,
dezorientiranost v času in prostoru, nesposobnost skrbeti zase in
končno globalni upad spoznavnih funkcij. Klinično delijo AB na
obliko, ki se začne v zgodnji življenjski dobi (pri 45-65 letih) in
na obliko, ki se začne v kasnejši življenjski dobi (po 65. letu). Prva
oblika je redka, druga pa pogosta zlasti v razvitih deželah, kjer seje
podaljšala življenjska doba prebivalstva.
AB predstavlja okrog 70 % vseh oblik demenc. Po pogostosti AB sledijo
d em en ce zaradi možgansko-žilnih bolezni, dem enca pri Parkinsonovi
bolezni, fronto tem po raln a dem enca in dem enca zaradi alkoholizm a. S
kliničnega vidika je smiselna delitev dem en c na ireverzibilne in reverzibilne.
AB ter večina ostalih demenc je progresivnih in ireverezibilnih,
nekatere m anj pogoste de m en ce pa lahko vsaj delo m a pozdravim o, če
odstranim o vzročni dejavnik (npr. dem enca pri zasvojenosti z alkoholom ,
drogam i, hipotirozi, depresiji, hipovitam inozi B12 itd). D em enco je včasih
težko razločiti od benigne pozabljivosti starostnikov. Po 85. letu starosti
namreč le redki posam ezniki ohranijo neokrnjene spominske sposobnosti. V
povprečju se kapaciteta kratkotrajnega spomina zmanjša za približno 50 %
glede na kapaciteto pri 18. letu. V prim erjavi z AB je za be nigno pozabljivost
starostnikov značilna manjša progresivnost upada spoznavnih funkcij in
relativno manjša oviranost pri vsakodnevnih opravilih.
2 Etiopatogeneza
2.1 Familiarne in sporadične oblike AB
Etiologija nekaterih redkih fam iliarnih oblik AB, ki so pom em bne
za preučevanje genetskih mehanizmov, povezanih z nastankom
te bolezni, je znana. Poznane so tri familiarne oblike AB z
nastopom v zgodnji življenjski dobi, ki se dedujejo avtosom no
dom inantno, s popolno penetranco genov (t.i. determ inistični geni
na krom osom ih 21, 14 in 1). Gre za m utacije gena za amiloidni
prekurzorski protein (APP) na krom osom u 21, gena za beljakovino
presenilin-1 (kromosom 14) in gena za presenilin-2 (kromosom
294
1). V kasnejši življenjski dobi se pojavljajo tako familiarne kakor tudi
sporadične oblike AB. Za familiarne oblike AB z nastopom v kasnejši
življenjski dobi ni mendelskega dedovanja, pač pa obstajajo t.i. geni
za nevarnostne dejavnike (npr. E4 alel gena za apolipoprotein E
na kromosomu 19). Tveganje za nastanek AB pri diabetikih tipa
2 je trikrat večje kot pri ostali populaciji. Preučevali so še druge
potencialne genetske in okoljske dejavnike tveganja, na primer
vpliv poškodb glave, presežka alum inijevih ionov v pitni vodi,
vnetno-im unsko hipotezo, razloge za večjo nagnjenost ženskega
spola, vpliv stopnje, rase in virusnih infekcij, vendar ostaja etiologija
sporadičnih oblik kljub številnim raziskavam še vedno nejasna.
2.2 Morfološke, nevrokemične in funkcionalne spremembe
Z m agnetnoresonančnim slikanjem ali pri obdukciji ugotovijo pri
bolniku z AB atrofijo možganskih vijug in zvečanje stranskih
ventriklov. Atrofija nastopi prim arno v asociacijskih predelih m o­
žganske skorje v frontalnem , tem poralnem in parietalnem režnju.
Pojavu amiloidnih leh in odm iranju nevronov v možganski skorji
sledi pojavljanje nevrofibrilarnih pentelj v nevronih pom em bnih
nevrotransmitorskih sistemov, ki v prim arno prizadeta področja
možganske skorje projicirajo iz bazalnega Meynertovega jedra
(holinergični sistem), sinjega jedra v ponsu (locus caeruleus, nora-
drenergični sistem) ter iz jeder rafe mezencefalona (serotoniner-
gični sistem). Domnevajo, da gre za retrogradno degeneracijo
om enjenih nevotransmitorskih sistemov, ki jo povzročijo patološki
procesi v področju njihovih živčnih končičev v možganski skorji, hi-
pokampusu in am igdaloidnih jedrih. Omenjeni nevrotransmitorski
sistemi se v možganski skorji difuzno razvejijo. Ko propadejo, se v
področjih, ki jih oživčujejo, zmanjša holinergični, noradrenergični
in serotoninergični prenos. Nevrodegenerativne spremembe in
znižanje holinergičnega prenosa v hipokampusu vodi v motnje
prehajanja kratkotrajnega v trajni spomin. Dokončni vsesplo­
šni upad spoznavnih funkcij pri napredovali bolezni je torej odsev
obsežnih sprememb v možganski skorji, hipokampusu in v ascen-
dentnih projekcijskih sistemih.
2.2.1 Nevrofibrilarne pentlje
Nevrofibrilarne pentlje so vlaknasti snopiči, ki se kopičijo v
distrofičnih nevronih. Glavna sestavina nevrofibrilarnih pentelj
so skupki čezmerno fosforiliranega proteina ta u . Protein tau v
norm alnih nevronih povezuje beljakovino tubulin v nevrotubule,
elemente citoskeleta, ki so pom em bni za aksoplazemski transport
snovi. V nevronih bolnikov z AB se verige čezmerno fosforiliranega
proteina ta u sestavijo v parne vijačne filamente, ki se združujejo v
nevrofibrilarne pentlje, kar ima za posledico okvaro citoskeleta
in aksonskega transporta. Čezmerno fosfori lira nje je posledica
zvečane aktivnosti kinaze proteina ta u . Možno je, da k temu
prispeva amiloidni protein B (APB) (glej 2.3). Dodajanje topnega
APR celični kulturi nevronov je namreč zvečalo fosforilacijo proteina
tau v nevronih.
V nevronih z nevrofibrilarnim i pentljam i se zvečata aktivnost Ca2* v citosolu
in aktivnost kalpaina, od Ca2* odvisne proteinaze, ki razgradi nekatere
funkcionalne in strukturne beljakovine. Ko prizadeti nevron odmre,
ostanejo nevrofibrilarne pentlje še nekaj časa v zunajceličnem prostoru.
Nevrofibrilarne pentlje v nevronih so našli tudi v obm očjih brez senilnih
leh. Od m irajo tudi nevroni brez nevrofibrilarnih pentelj. Zato ni jasno ali so
nevrofibrilarne pentlje vzrok ali posledica okvare nevronov.

Senilne lehe najdemo zunajcelično in vsebujejo amiloid. Pri razviti
AB je senilnih leh največ v hipokampusu, amigdaloidnih jedrih
in neokorteksu. Amiloid vsebuje pretežno APB, polipeptid z 39-42
aminokislinami, ki nastane pri proteolitičnem razcepu amiloidnega
prekurzorskega proteina (APP). V senilni lehi se molekule APB
nalagajo v skupke netopnih fibril. Nalaganje je posledica
konformacije G (konformacije nagubanega lista) tega proteina,
podobno kot pri prionskih proteinih. V okolici am iloidne sredice
senilne lehe se v histološkem preparatu vidijo zvijugani distrofični
dendriti in nevriti, aktivirani astrociti ter mikroglija. Zrela leha kaže
sliko vnetne reakcije v živčnem tkivu, odtod tudi poimenovanje
nevritična leha. Senilne lehe se najdejo tudi v možganih zdravih
starostnikov, vendar so manj pogoste.
V poskusih v kulturah živčnih celic so ugotovili, da ima APR
nevrotoksične učinke. APR je povzročil okvaro homeostaze
citosolnega Ca2+, aktivacijo kinaze proteina tau, nastajanje prostih
radikalov ter pospešil prepisovanje genov, ki vodijo v apoptozo.
Postavljajo se številna vprašanja. Ali je torej APR vzrok za
nevrodegenerativne spremembe pri AB? Kaj vodi v kopičenje APR
v obliki amiloida? Ali imajo APP in njegovi fragmenti fiziološke
funkcije v možganih? V kakšnih okoliščinah postane presnova APP
in njegovih fragm entov patogena?
2.3 Molekularne hipoteze nastanka AB
Etiopatogenezo AB so poskušali razložiti z mutacijami gena za APP ali
za preseniline, s polim orfizm om apoE, s patološko presnovo lipidov
v možganih, z vnetno reakcijo v bližini am iloidnih leh, z rezistenco
receptorjev za rastne dejavnike, s povečanim oksidativnim stresom,
z okvarjeno homeostazo Ca2+ in z drugim i dejavniki. Vendar kljub
naporom še nimamo enotne hipoteze etiopatogeneze AB. Že nekaj
časa potekajo razprave o tem, ali je za etiopatogenezo AB bolj
pomembna amiloidogena presnova APP ali hiperfosforilacija
tau.
Obstaja pa tudi kompromisna razlaga, po kateri bi
hiperfosforilacijo tau in za am iloidogeno presnovo APR zmanjšana aktivnost
skupne znotrajcelične signalne poti Wnt, ki uravnava oba procesa. Signalna
pot W nt po tej razlagi pospešuje neam iloidogeno presnovo APP in zavira
fosforilacijo tau.
Omenili smo, da APR aktivira kinazo proteina tau v citoplazmi
nevronov v celični kulturi. Zato že nekaj časa prevladuje hipoteza,
da je pri patogenezi AB primarna motnja na ravni presnove APP.
Zato se bom o v nadaljevanju osredotočili na hipotezo amiloidne
kaskade, ki etiopatogenezo AB razlaga z nastankom toksičnih
fragmentov proteolize APP (slikal).
2.3.1 Presnova APP
APP ima oblike z različno dolgo po lipeptidno verigo (6 9 5 -7 7 0 aminokislin),
ki nastanejo pri posttranskripcijski modifikaciji mRNA
spajanje eksonov), saj za vse oblike APP kodira isti gen, ki leži na daljši ročici
kromosoma 21.
APP se sintetizira v nevronih in tudi v celicah glije. APP je glikoziliran
membranski protein, ki se prek sekretornih mešičkov vgradi v
plazmalemo tako, da daljši N-terminalni konec polipeptidne verige
štrli iz celice, krajši C-terminalni pa v celico. V holinergičnih sinapsah
so našli APP v presinaptični in v postsinaptični membrani. Pripisujejo
mu vlogo adhezijske molekule, ki vzdržuje funkcijo in strukturo
sinaps.
APP vsebuje v svoji polipeptidni verigi odsek, ki ima aminokislinsko
zaporedje App. APP nastane iz APP z proteolitično razgradnjo.
Proteolitični razcep APP katalizirajo encimi sekretaze. APP razcepi
encim a-sekretaza prav sredi odseka, ki vsebuje APp.
Če na APP deluje a-sekretaza, torej ne m ore nastati APp. Identificirali so
več encimov, ki cepijo APP na mestu a, poim enovali so jih s kratico ADAM.
V zunajcelični prostor se izločijo topni N-term inalni fragm enti sAPPa, ki
niso amiloidogeni. C-terminalni fragm enti pa se internalizirajo v celico in
razgradijo. Fragmentu sAPPa, pripisujejo nevrotrofični ali rastni učinek.
Procesi, ki pospešujejo delovanje ADAM torej zavirajo nastajanje APp,
obratni procesi pa ga pospešujejo.
V nevronih sta dva encima z P-sekretazno aktivnostjo, BACE1 in
BACE2. Z razgradnjo APP na mestu p nastane fragm ent sAPPp.
Ugotovili so, da je pomanjkanje trofične podpore rastnih dejavnikov
povezano z razcepom sAPPp v dva fragmenta.
N-terminalni fragm ent (N-APP) je ligand za tako im enovani receptor smrti
6 {angl. Death Receptor 6 - DR6). Vezava N-APP na DR6 aktivira kaspazo
6 v aksonih, oziroma kaspazo 3 v perikarionu, to pa ima za posledico
fragmentacijo aksona oziroma apoptozo perikariona. Menijo, da om ogoča
opisani proces sinaptično obrezovanje {angl. pruning) in apoptozo nevronov
pri modeliranju sinaps m ed dozorevanjem možganov.
Membranski fragm ent APP, ki ostane po razcepu z BACE, se lahko
razgradi z delovanjem ysekretaze. Pri tem nastane APP, ki se izloči
iz celice. V nevronih sta dva encima z y-sekretazno aktivnostjo, pre­
šernima PS1 in PS2. Presenilin je pravzaprav katalitska podenota
membranskega kompleksa vsekretaze, ki ga sestavlja še več drugih
proteinov. Na ta način nastane topni APp. APP najdejo v celičnih
kulturah živčnih in neživčnih celic, v telesnih tekočinah bolnikov z
AB in oseb brez AB, kar govori za to, da je APR normalen proizvod
celic, ki je topen v telesnih tekočinah in ne povzroča nastajanja
senilnih leh.
Posebnost v se k reta ze je njena zmožnost, da frag m ent APP, ki ostane po
odcepitvi sAPPp, razcepi sredi transm embranske regije, ter da je morda prav
zato cepitev "površna", saj nastajajo APP različnih dolžin (3 9-4 2 ).
bil vzrok za
2.3.2 Povečano izražanje APP
Že dolgo je znano, da se pri tretjini bolnikov z Dovvnovim
sindromom, ki imajo zaradi trisomije kromosoma 21 tri alele za
APP, že okrog 40 leta razvijeta obilno kopičenje tipičnih senilnih leh
in demenca. Pri ljudeh z Dovvnovim sindromom, ki umrejo okrog
20. leta, najdejo difuzne lehe z am orfnim (nevlaknatim) am iloidom
brez reakcije okolnega tkiva. Ta najdba kaže na možnost, da najprej
nastanejo difuzne lehe z am orfnim am iloidom, ki se kasneje
preobrazijo v senilne lehe. V vzorcih možganskega tkiva bolnikov
z Dovvnovim sindromom so našli štirikrat višjo koncentracijo
mRNA za APP in tudi samega APP kot pri zdravem človeku.
Kopičenje APP so našli tudi pri zelo redkih družinskih oblikah
(alternativno bolezni, z zgodnjim pojavljanjem okrog 40. leta, pri katerih je vzrok
mutacija na genu APP. Vir zvečane sinteze APP v možganih bolnika z
AB bi lahko bili tudi aktivirani astrociti okoli nevritičnih leh. Ugotovili
so, da interlevkin-1, ki ga izloča aktivirana mikroglija, spodbuja
astrocite k mitozi in k sintezi APP ter izločanju APR.
295

Posamezne variante APB z različno dolgo aminokislinsko verigo
(39-42 am inokislin) se razlikujejo po tem, kako hitro iz njih nastaja
netopni am iloid. Pri tem so zlasti amiloidogeni mutirani APB in
APB z daljšo verigo. Nastajanje daljših verig pospešujejo mutirani
presenilini. Njihove mutacije vodijo v zgodnje družinske oblike AB.
Izkazalo pa seje, da najdaljša izooblika APB42 povzroča škodo še
preden agregira v amiloidnih lehah. Toksične so predvsem topne
difuzibilne nefibrilarne oligomere APB42 imenovane ADDL {angl.
A m yloid beta-derived diffusible ligands). ADDL lahko difundirajo iz
mesta nastanka in so še posebej toksični za sinapse. je tudi en alel za apoE4. Ker gre za razvoj bolezni v kasnejši življenjski
Danes po znam o nekaj zelo različnih vzrokov za nastajanje daljših oblik APR.
Pri dedn ih oblikah AB gre lahko za m utacijo APP v bližini mesta cepitve z
p- ali Y-sekretazami, ali pa za točkovne m utacije presenilinov, ki imajo za
posledico podaljšanje APR zaradi prestavitve cepitvenega mesta y. Povečana
vsebnost holesterola v nevrolemi (pojav lipidnih raftov v m em brani) tudi
lahko prestavi mesto cepitve p oz. y, ki ga katalizirajo BAČE in PS, tako da
nastajajo daljše oblike APft. Manjša vsebnost holesterola v plazmalemi
naj bi poleg tega pospeševala neam iloidogeno a-sekretazno aktivnost in s
tem zavirala sintezo APft.
Po eni od hipotez naj bi ADDL povzročili okvaro sinaptičnih receptorjev
za možganski insulin in za insulinu podobne rastne dejavnike (IGF), ki so
p o m e m b n i za preživetje nevronov, energijski m etabolizem in plastičnost
sinaps. V celični kulturi je dodajanje insulina zmanjšalo toksične učinke
ADDL na sinapse. ADDL s fosforilacijo substrata insulinskih receptorjev v
nevronih povzročajo rezistenco na insulin in na IGF. Nekateri raziskovalci ta
m eh an ize m pojm ujejo kot nov tip diabetesa (diabetes tipa 3), ki ga p o dob no
kot diabetes tipa 2 uvrščajo m ed m otnje presnovnega sindroma.
Izguba trofične podpore rastnih dejavnikov ima za nevrone lahko še
eno po g u b n o posledico, povezano s patološko presnovo APP. Om enili smo
receptorje DR6, ki om og očajo sinaptično obrezovanje in apop tozo nevronov
pri m odeliranju sinaps v m ožganih m ed dozorevanjem . Receptorji DR6 so
tudi pri odraslem m očno izraženi v možganskih predelih, kijih prizadene AB.
Kaže, da po m anjkanje učinkov rastnih dejavnikov lahko reaktivira om enjeni
m eh an ize m patološke presnove APP, pri katerem nastaja N-APP (glej 2.3.1),
APP¡ i
HjN :
mutacije APP
a-sekretaza
mutacije PS-1/2
poškodbe glave sAPPa
visoka starost
AP0Ee4? sAPP(3 APp40
lipidni splavi
pomanjkanje
sladkorna rastnih dejavnikov
bolezen tipa 2 rezistenca na IGF |
zmanjšano c
N-APP
signaliziranje wnt
DR6 y
kaspaze |
apoptoza
DEMENCA
Slika 7. A m ilo id n a k a s k a d a . Slika prikazuje nekatere mehanizme patološkega razcepa APP in nastanka amiloidogenih in toksičnih fragmentov, ki sprožijo
vnetno reakcijo, okvaro sinaps, distrofične spremembe dendritov in nevritov ter degeneracijo in apoptozo nevronov. Podrobnejše razlage omenjenih
procesov so v poglavju (2.3).
296
ki je ligand receptorjev DR6, kar m orda pospešuje patološko sinaptično
obrezovanje in apoptozo nevronov pri bolnikih z AB.
2.3.4 Interakcija APB z apoproteinom E(apoE)
Pomemben gen za nagnjenost k razvoju AB je gen za apoE na
kromosomu 19. Aktivna sta oba alela, kodirata pa lahko za izooblike
apoE2, apoE3 in apoE4. Razvoj AB z nastopom v kasnejši življenjski
dobi pospešuje apoE4. Zaradi tega je največja verjetnost, da se bo
AB razvila pri nosilcih dveh alelov za apoE4, nevarnostni dejavnik pa
dobi, m nogo nosilcev alelov za apoE4 umre prej in zaradi drugih
vzrokov, preden bi se pri njih lahko pokazali sim ptom i AB. ApoE, ki
se izloča iz astrocitov, je potreben za transport lipidov v možganih.
ApoE z veliko afiniteto veže tudi iz celic izločeni topni APB. Pri tem
apoE2 in apoE3 zavirata nastajanje netopnih fibril ApR in prenašata
ApG v celice mikroglije, kjer poteka njegova razgradnja. ApoE4 pa
pospešuje nastajanje netopnih fibril oziroma nalaganje APB v lehe.
Obliki apoE2 in apoE3 delujeta nevroprotektivno na poškodovane
nevrone tudi pri drugih možganskih poškodbah (npr. pri travmi ali
pri možganski kapi), apoE4 pa nima zaščitnega delovanja.
2.3.5 Sestavine lehe, ki vežejo APB v netopne komplekse
V senilnih lehah se nahajajo poleg APB še druge snovi, kot npr. alfa,-
antihim otripsin, proteoglikani, heparansulfat, serumski amiloid P in
apoprotein E. V senilne lehe se vežejo tudi aluminijevi ioni. Glede na to, da
se APB izloča v topni obliki, je m orda za nastajanje leh potrebna njegova
interakcija z nekaterim i drugim i sestavinami leh. V jedru senilnih leh so
našli tudi sestavine nevrofibrilarnih pentelj. Nekateri avtorji menijo, da bi
lahko bile zunajcelične nevrofibrilarne pentlje organizacijsko jedro senilnih
leh. V senilni lehi najdejo tudi proteine kom plem enta. APB lahko veže Cq1,
sprožilni faktor stopenjske aktivacije k om plem enta in sproži vnetno reakcijo
(nevritična leha!).
a
1 XX 1 Jf
Tf •COOH
APP
p-sekretaza celična membrana
y-sekretaza
APJ342
a9re9ac¡ja nevritične lehe
| netopne fibrile i
ADDL
vnetna reakcija
oksidativm stres
aktivacija kinaze tau
okvarjena homeostaza Ca1"1
3 Poskusni modeli
Vrsto raziskav so opravili na avtopsijskih vzorcih človeških možganov. Tudi
pri glodal-
celice živalskih m ožganov sintetizirajo APP in izločajo APR. Vendar
dh, ki so običajne poskusne živali, senilne lehe ne nastajajo. Našli pa so
jih pri starih psih in opicah. Pom em bne so raziskave na celičnih kulturah,
ki jim dodajajo APIJ. S poskusi na celičnih kulturah je m ogoče modulirati
izražanje gena za APP, uravnavati aktivnost proteaz, beljakovinskih kinaz,
fosfataz in opazovati sprem em be na celicah ter analizirati oblike APR, ki
jih takšne celice izločajo. V zadnjih letih je zelo napredovalo raziskovanje
na transgenskih miškah, ko so jih vzgojili tako, da so v oplojena jajčeca
vcepili človeški gen (transgen) za mutirani APP ali mutirani presenilin ali pa
povzročili zvečano izražanje gena za apoE4 ali za protein tau. Kreirali so že
multiple transgenske miške za študij interakcije m ed genetskimi dejavniki.
Za preučevanje posledic prizadetosti holinergičnih nevronov pri poskusnih
živalih z nevrotoksini selektivno okvarijo holinergične nevrone bazalnega
(M eynertovega) jedra. Pri takšnih živalih se nato pojavijo m otnje učenja,
spomina in pozornosti. V poskusih na takšnih živalih se okvara učenja
in pom nenja kakšne vedenjske reakcije izboljša, če jim dajejo inhibitor
acetilholin-esteraze. Podobno deluje inhibitor acetilholin-esteraze tudi na
transgenskih miškah, ki so razvile senilne lehe in imajo m otnje učenja in
pomnenja.
4 Poskusi zdravljenja
Bolezen prizadene dele možganov, pom em bne za spomin in ostale
kognitivne funkcije. Za oblikovanje spominskega zapisa (prehod iz
kratkotrajnega v dolgotrajni spomin) je zlasti pomembna holiner-
gična projekcija iz Meynertovega jedra in drugih holinergičnih jeder
bazalnega telencefalona v hipokampus in neokorteks. Propadanje
holinergičnih nevronov prizadene sposobnost pomnenja svežih
dogodkov, spomin za davne dogodke pa je v začetku bolezni in
tudi pri zmerno napredovali bolezni ohranjen. Farmakološko zve-
6 Viri
Buttini M, Akeefe H, Lin C et al. D om inant negative effects o f apolipoprotein
E4 revealed in transgenic models of neurodegenerative disease.
Neuroscience 2000; 9 7 :2 0 7 -1 0 .
Cole CM, Ard MD. Influence o f lipoproteins on microglial degradation of
Alzheimer's amyloid beta-protein. Microsc ResTechn 2000; 5 0 :3 1 6 -2 4 .
Goedert M. Tau protein and the neurofibrillary pathology of Alzheimer's
disease. Trends Neurosci 1993; 1 6 :4 6 0 -5 .
Ma QL, Yang F, Rosario ER, Ubeda OJ, et al. Beta-amyloid oligomers induce
phosphorylation of tau and inactivation of insulin receptor substrate via
c-Jun N-term inal kinase signaling: suppression by om ega-3 fatty acids
and curcumin. J Neurosci 2009; 2 9 :9 0 7 8 -8 9 .
M uir JL, Page KJ, Sirinathsinghji DJS, RobbinsTW, Everitt BJ. Excitotoxic lesions
of basal forebrain cholinergic neurons -effects on learning, m em o ry and
attention. Behav Brain Res 1993; 2 : 1 2 3 - 3 1 .
Mullan M, Crawford F. Genetic and m olecular advances in Alzheimer's
disease. Trends Neurosci 1993; 1 6 :3 9 8 -4 0 3 .
M uth er A, Lovenstone S. Alzheimer's disease-d o tauists and baptists finally
shake hands?TINS 2002; 25: 2 2 -6 .
Nikolaev, Anatoly; Todd McLaughlin, Dennis O'Leary, Marc Tessier-Lavigne.
"N-APP binds DR6 to cause axon pruning and neuron death via distinct
caspases". Nature 2009; 4 57:981 - 9 .
Nitsch RM, Growdon JH, Corkin S, W u rtm an RJ (eds). Alzheimer's disease.
Ann N ew York Acad Sci 1993; 6 9 5 :1 -3 3 6 .
Praprotnik D. Alzheim erjeva bolezen - uganka staranja. M ed Razgl 1995; 34:
2 1 1 -2 3 .
Price DL. Aging o f the brain and dem entia o f the Alzheim er type. In: Kandel
ER, Schwartz JH, Jessell TM, eds. Principles of neural science. Fourth
edition. N ew York: Elsevier, 2 0 0 0 :1 1 4 9 -6 1 .
Sandbrink R, H artm ann T, Masters CL, Beyreuther K. Genes contributing to
Alzheimer's disease. Molec Psychiat 1996; 1 :2 7 -4 0 .
Van Leuven F. Single and m ultiple transgenic mice as models for Alzheimer's
disease. Progr Neurobiol 2000; 61: 3 0 5 -1 2 .
W hitehouse PJ, Price DL, Struble RG, Clark AW, Coyle JT, DeLong MR.
Alzheimer's disease and senile dem entia: loss of neurons in the basal
forebrain. Science 1982; 2 1 5 :1 2 3 7 -9 .

čevanje holinergične funkcije z inhibicijo acetilholin-esteraze

je delno učinkovito v začetni fazi bolezni in nekoliko upočasni
razvoj bolezni. Vzrok je verjetno v tem, da ne gre za izolirano okvaro
holinergičnih projekcij v hipokampus in v možgansko skorjo, ampak
tudi za propadanje piram idnih celic v obsežnih področjih možgan­
ske skorje in v hipokampusu. Bolniki lahko dobivajo tudi memantin,
delni antagonist receptorjev NMDA, ki naj bi preprečeval ekscitoto-
ksični učinek nevrotransmitorja glutamata.
Raziskave učinkovin, ki naj bi zavirale razvoj bolezni obsegajo: antioksidante,
protivnetne učinkovine, blokatorje kalcijevih kanalčkov, inhibitorje proteaz,
spodbujevalce sinteze nevrotrofnih dejavnikov, protitelesa proti APR (poskus
izdelave cepiva), zdravila za zniževanje vsebnosti holesterola v nevrolemi,
antagoniste DR6 itd.

5 Izpitne teme
• Kaj so kognitivne funkcije in katera področja možganov so
pomembna zanje?
• Kako nastane ApR?
• Razloži toksičnost ApR!
• Zakaj je AB pogosta pri ljudeh z Dovvnovim sindromom?
• Kako so prizadeti holinergični nevroni in kakšne so posledice?
• Vloga apoproteina E?
• Vloga vnetja?

297
298
 PATOFIZIOLOŠKI TEMELJI SHIZOFRENIJE
M a r k o Ž iv in

1 U vod 300
2 S im p to m i 300
3 E tio lo g ija 300
3.1 G enetska n a g n je n o s t 300
3.2 D e ja v n ik i iz o k o lja 300
3.2.1 E p id e m io lo š k e š tu d ije 300
3.2.2 E pigenetska h ip o te z a 301
4 Patogeneza sh iz o fre n ije 301
4.1 N e v ro a n a to m s k e s p re m e m b e 301
4.1.1 M o žg an ski v e n trik li 301
4.1.2 Predčelna skorja 301
4.1.3 T e m p o ra ln i reženj 301
4.1.4 S tria tu m 302
4.1.5 Talam us 302
4.2 Razvojna h ip o te za 302
4.3 D e g e n e ra tiv n o -re g e n e ra tiv n a h ip o te z a 302
5 P a to fiz io lo g ija n e v ro tra n s m ito rs k ih sis te m o v 302
5.1 D o p a m in e rg ič n i sistem i v m o ž g a n ih 302
5.1.1 D o p a m in s k a h ip o te za 303
5.1.2 Kritika d o p a m in s k e h ip o te z e 303
5.1.3 D o p a m in sk a h ip o te z a in h ip o fro n ta ln o s t 303
5.2 D o p a m in s k o -s e ro to n in s k a h ip o te z a 303
5.3 G lu ta m a te rg ič n e h ip o te z e 304
6 Iz p itn e te m e 304
7 Viri 304

299

1 Uvod
Shizofrenija (skovanka iz grških besed oxiica/shizo/razcep in
cppEv6c/frenos/razum) je huda psihična motnja s tipičnim izbruhom
v pozni adolescenci ali v zgodnji odrasli dobi. Nezdravljena oblika
te bolezni poteka z eksacerbacijami (poslabšanji bolezenskih zna­
kov) in remisijami (popuščanjem bolezenskih znakov) in je pogosto
povezana s prezgodnjim intelektualnim propadom (ne poteka pri
vseh enako, znanih je več potekov). Za shizofrenijo je značilno iz­
krivljeno zaznavanje, doživljanje in izražanje realnosti ter neust­
rezno ali otopelo čustvovanje. Pri klinični sliki shizofrenije gre torej
bolj za razcepljenost med razumom in čustvi ali pa kar za odcepitev
od realnosti.
Prvi zapisi o sindromu, ki ustrezajo shizofreniji, izvirajo iz Indije okrog 1400 let
pred našim štetjem. Indijski zdravilci so pri zdravljenju halucinacij uporabljali
pripravke iz kači po dob nega korena rastline Rauwolfia serpentina, s katerim i
so m ed drugim zdravili tudi kačje pike.
V srednjem veku so v Evropi menili, da je ta sindrom posledica obsedenosti
z dem oni. Temu so prilagodili tudi "zdravljenje" (izganjanje duhov, sežig
na grm adi). V prvi polovici 20. stoletja so preizkusili elektrokonvulzivno
zdravljenje, ki je še vedno v uporabi (ne v Sloveniji). V tem času so
uvedli tudi navidezno uspešno zdravljenje s prefrontalno lobotom ijo
(kirurško uničenje predčelnega režnja ali njegovih povezav z drugim i
deli m ožganov (Moniz, Nobelova nagrada 1949), ki pa so ga kasneje
opustili zaradi etične neprim ernosti (glej 4.1.2). O b dob je racionalnega in
učinkovitega farmakološkega zdravljenja se je začelo z uvedbo zdravljenja s
klorprom azinom , šele kasneje so ugotovili, da to zdravilo zavira dopaminski
prenos v m ožganih in so na tej osnovi postavili dopam insko hipotezo
shizofrenije. Zanim ivo pri te m je, da koren rauwolfije vsebuje alkaloid
rezerpin, ki prekinja dopaminski prenos v m ožganih (glej 5.1).
2 Simptomi
Shizofrenija je zelo heterogena bolezen. Njena splošna značilnost
je nastopanje dveh tem eljnih skupin bolezenskih sim ptom ov in
znamenj, ki se lahko kažejo sočasno, v različnih razmerjih, odvisno
od faze oziroma trajanja bolezni ter od zdravljenja. Za prvo skupino
(tip I) so značilni pozitivni simptomi (halucinacije, zaznavno
izkrivljenje, blodnje, form alne m otnje mišljenja in bizarno vedenje).
Pozitivni sim ptom i zato, ker pri zdravem človeku niso del normalne
izkušnje. Nastopajo zlasti v akutni fazi izbruha bolezni.
Za drugo skupino (tip II) pa so značilni negativni simptomi
(sim ptom i pomanjkanja norm alnih izkustev in odzivov: psihomo-
torna upočasnjenost, čustvena otopelost, pom anjkanje interesov
in hotenja, kvantitativna in vsebinska govorna osiromašenost,
osiromašenost mimike, zanemarjenost v zunanjosti). Le-ti so pov­
ezani z intelektualnim propadanjem, nenorm alnim i nehotnim i gibi
in t.i. m ehkim i nevrološkimi znaki in so značilnost skupine bolnikov,
pri katerih se bolezen razvija v smeri postopnega propadanja os­
ebnosti.
Za ilustracijo raznolikosti sim ptom ov shizofrenije o m e n im o nekatere
fe n o tip e te bolezni. Shizofrenija najpogosteje nastopa v paranoidni obliki,
pri kateri bolnik nerealno doživlja samega sebe (občutki poslanstva ali
vzvišenosti) ter ima ogrožujoče blodnje, da je zasledovan ali nadzorovan
(preganjavica) in zlasti slušne halucinacije. V hebefrenski obliki prevladujejo
čustvena oto pelost in em ocionalna neustreznost, nestrukturiran govor in
neorganizirano vedenje. Bolnik teži v socialno izolacijo. Zaradi zgodnjega
razvoja negativnih sim ptom ov, zlasti poplitvenja čustvovanja in opešanja
hotenja, je prognoza pri tej obliki navadno slaba. Pri katatonski obliki
prevladujejo psih om otorne m otnje, ki se lahko izm enjujejo m ed skrajnostima
- m o č n im v zburjenjem na eni in stuporjem (odrevenelost z odsotnostjo
fizične aktivnosti in odzivnosti ob relativno jasni zavesti) na drugi strani.
M o č n o vzburjenje se lahko kom binira s sanjskimi (oneiroidnim i) stanji zživim i
halucinacijam i. Za to obliko so značilni še eholalija (avtom atsko ponavljanje
besed in fraz nekoga drugega), ehopraksija (avtom atsko posnem anje gibov
300
nekoga drugega) in katalepsija (čezm erno dolgo vztrajanje v neki drži s
povečanim mišičnim tonusom ). Enostavna shizofrenija se kaže pretežno z
negativno sim ptom atiko.
3 Etiologija
Vzroka za nastanek shizofrenije še ne poznamo. Raziskovalci menijo,
da ima najverjetneje heterogene vzroke, kar naj bi bila podlaga za
obstoj različnih fenotipov bolezni. Velja tudi prepričanje, da gre pri
določenih bolnikih za interakcijo dveh ali več vzrokov.
3.1 Genetska nagnjenost
Pri bolnikih s shizofrenijo so odkrili genetsko nagnjenost,
pojavljanje bolezni v družinah. Med starši, otroki ter med brati in
sestrami bolnikov je incidenca bolezni do 15 %. Verjetnost, da se bo
bolezen pojavila hkrati pri obeh enojajčnih dvojčkih (konkordanca)
je 30-50 %, pri obeh dvojajčnih dvojčkih pa le do 15 %. Da bi se
pri raziskovanju genetske nagnjenosti izognili vplivom okolja,
raziskujejo pojavljanje bolezni pri posvojenih otrocih, katerih
biološki starši imajo shizofrenijo. Otroci bioloških staršev s
shizofrenijo, ki so od malega posvojeni pri adoptivnih starših,
zbolijo za shizofrenijo v istem odstotku, kot če bi živeli s svojimi
pravimi starši. Ovrženo je staro prepričanje o shizofrenogeni
materi, ki naj bi preko vzgoje vplivala na pojavljene shizofrenije
pri svojih otrocih. S prim erjanjem transkriptom a bolnikov s
shizofrenijo s transkriptom om ljudi brez shizofrenije so pri bolnikih
ugotovili spremembe izraženosti ali okvaro nekaterih genov,
katerih produkti so pom em bni za presinaptično sproščanje živčnih
prenašalcev, za razvoj možganske skorje in za pravilno delovanje
glutam atergičnega nevrotransmitorskega sistema. S shizofrenijo
na prim er povezujejo zmanjšano izražanje BDNF (možganski
rastni dejavnik, ki omogoča preživetje in plastičnost nevronov
dopaminergičnega, holinergičnega in serotonergičnega sistema),
zaradi česar lahko pride do m otenj v razvoju možganov.
Genetsko okvaro proteina DISC1 (angl. Disrupted-in-Schizophrenia1)
povezujejo z m otnjam i rasti aksonov, aksonskega transporta in migracije
nevronov m ed em b rionaln im razvojem. S shizofrenijo povezujejo tudi
polimorfizem gena za katehol-O-metiltransferazo (COMT). COM T je
encim , ki katalizira razgradnjo do pam ina v sinapsah, om enjena oblika gena
pa povzroči substitucijo m etionina z valinom, kar poveča encim sko aktivnost
COMT. Pri bolnikih, pri katerih je COM T m očneje izražen, bi bil lahko zaradi
povečane razgradnje do pam ina m oten em brionalni razvoj čelnega režnja,
oziroma bi to lahko bil vzrok za pojav negativnih s im ptom ov zaradi
zm anjšane dopam inske aktivnosti v skorji čelnega režnja (hipofrontalnost -
glej 4.1.2).
3.2 Dejavniki iz okolja
3.2.1 Epidemiološke študije
Epidemiološko so preučevali dolgo listo izpostavljenosti (pred in/
ali po rojstvu) potencialno nevarnim dejavnikom iz okolja, kot
so: nespecifični stres, mentalna in fizična zloraba, pom anjkljiva
prehrana ali uživanje prepovedanih drog ali psihotropnih zdravil,
izpostavljenost infekcijam z nevrotropnim i virusi, obporodne in
poporodne poškodbe, pom anjkanje materinske nege in življenje v
urbanem okolju. Številne epidemiološke študije so preučevale tudi
interakcije teh dejavnikov med seboj in s specifičnim genotipom .
Na osnovi teh raziskav so postavili številne hipoteze za nastanek
shizofrenije. Virusna hipoteza tem elji na ugotovitvah povečanega
tveganja zarodka za nastanek bolezni, kadar nosečnost poteka
med epidem ijo influence, oziroma v zimskih mesecih, ko je
influenca pogostejša. V zadnjem času je pozornost posvečena
tudi m orebitni vlogi drugih nevrotropnih retrovirusov. Hipoteza
obporodnih komplikacij temelji na ugotovitvah povečanega
tveganja za nastanek shizofrenije, kadar zarodek utrpi škodo
zaradi komplikacij med nosečnostjo ali ob porodu. Možganska
hipoksija med porodom naj bi še posebej prizadela hipokampus
in možgansko skorjo novorojenca. Nekatere študije so pokazale na
povezanost obporodne poškodbe z zgodnejšim nastopom bolezni
in s prevladovanjem negativnih simptomov.
Pomembno vlogo na pojavljanje shizofrenije ima socialno okolje,
v katerem posameznik živi. Ugotavljali so povečano pojavljanje
shizofrenije pri priseljencih, pa tudi pri avtohtonih prebivalcih, ki
so se znašli v manjšini med priseljenci. Ugotavljali so tudi povečano
pojavljanje shizofrenije pri otrocih mater, ki so med nosečnostjo
bivale na področjih kjer so potekali oboroženi spopadi. Zanimiv je
tudi vpliv psihoaktivnih snovi na pojavljanje shizofrenije, ugotovili so,
da so naborniki, ki so do svojega 18 leta starosti pogosteje zlorabljali
kajenje marihuane, ki vsebuje tetrahidrokanabinol (THC) zboleli
do šestkrat pogosteje za shizofrenijo. Podobne ugotovitve kažejo
na morebitno vlogo endokanabinoidnega sistema v patofiziologiji
shizofrenije.
3.2.2 Epigenetska hipoteza
Ta hipoteza temelji na novejših ugotovitvah, da je spremenjeno
izražanje genov lahko tudi posledica kovalentnih modifikacij
dedne zasnove, na primer z metilacijo DNA ali s spreminjanjem
histonov (možna je metilacija, acetilacija, ...). Ugotovili so, da se
vzorec metilacije DNA pri mitozi, morda pa celo pri meiozi lahko
podeduje na hčerinske celice. Tovrstne modifikacije dedne zasnove
so posledica vplivov iz okolja. Metilacija v regulatornih področjih
dednega zapisa lahko vpliva na izražanje genov (podobno
kot mutacija regulatornega področja), le da je zanesljivost
epigenetskega dedovanja precej manjša od klasičnega ter da je
epigenetska sprememba potencialno reverzibilna.
Na ta način lahko dejavniki iz okolja, kot so stres, prehrana ali izpostavljenost
drogam pred porodom vplivajo na izražanje genov m ed em brionalnim
razvojem in s tem na razvoj m ožganov (glej poglavje Nespecifični odgovor
na stres). Morda se informacija o vplivih okolja lahko prenaša tudi s staršev
na potomce. Na ta način bi izpostavljenost in utero ali m ed odraščanjem
m etam fetam inu, drogi, ki zvečuje priliv dopam ina na receptorje in spodbuja
pojavljanje pozitivnih sim ptom ov shizofrenije, lahko vplivala na embrionalni
razvoj in delovanje možganov. Ugotovili so na primer, da jem an je
m etam fetam ina poveča izražanje DNA-metiltransferaze v GABAergičnih
internevronih čelne možganske skorje. Metiliranje dedne zasnove teh
nevronov bi potencialno lahko bilo vzrok za nepravilno dozorevanje čelnega
režnja pri bolnikih s shizofrenijo. Zanimive so tudi ugotovitve, da nekateri
antipsihotiki vplivajo na delovanje encim a odgovornega za metilacijo DNK.
4 Patogeneza shizofrenije
4.1 Nevroanatomske spremembe
Slikanje z računalniško tom ografijo oziroma z m agnetno reso­
nanco pogosto pokaže spremembe v možganskih predelih, ki so
pomembni za mišljenje, spoznavne funkcije ter čustvovanje.
Menijo, da gre pri shizofreniji za sočasno okvarjeno delovanje
številnih med seboj povezanih možganskih predelov.
Pri mnogih bolnikih s shizofrenijo so že pri prvem kliničnem pojavu
bolezni našli rahlo zvečanje stranskih ventriklov in tretjega ventrikla,
nekoliko stanjšano možgansko skorjo ter razširjene brazde, manjši
volumen medialnih predelov temporalnega režnja, predčelne sko­
rje čelnega režnja ter nekaterih subkortikalnih jeder. Zvečanje ven­
triklov bi lahko bilo posledica generalizirane ali lokalne možganske
atrofije. Zanimivo pri tem je, da so podobne spremembe našli tudi
pri nekaterih sorodnikih, ki niso zboleli za shizofrenijo.
4.1.2 Predčelna skorja
Predčelna asociacijska skorja je pomembna za pozornost in s tem
za delovanje delovnega spomina, motivacijo, načrtovanje in organ­
iziranje vedenja (konceptualno mišljenje). Gre za najbolj spredaj
ležeči predel možganske skorje, ki je najbolj razvit prav pri človeku.
Pri bolnikih s shizofrenijo so našli njeno stanjšanje, izgubo pira­
midnih nevronov, citoarhitektonske motnje, izgubo inhibici-
jskih GABAergičnih nevronov ter dokaze za motnje migracije
nevroblastov med embrionalnim razvojem možganov. Ugotovili
so, da imajo bolniki zmanjšan dopaminski prenos ter znižano kon­
centracijo dopaminskih receptorjev D^ Raziskave presnove glukoze
s pozitronsko emisijsko tom ografijo (PET; označevanje presnovno
aktivnih področij z radioaktivno označeno, presnovno inertno
18F-deoksiglukozo, ki jo vbrizgajo intravensko in prehaja krvno-
možgansko pregrado ter se nabira v celicah v odvisnosti od inten­
zivnosti presnove) pa kažejo na zmanjšano energijsko presnovo
v frontalnem in tem poralnem režnju ter v bazalnih ganglijih pri
bolnikih s shizofrenijo tipa II. V področjih z zmanjšano presnovo je
zmanjšan tudi pretok krvi. Z merjenjem presnove in regionalnega
krvnega pretoka so ugotovili, da je pri bolnikih pri miselni aktivnosti
zmanjšana prefrontalna aktivacija. Omenjene spremembe opisu­
jejo kot hipofrontalnost.
Kot že om enjeno v uvodu, so bolnike s shizofrenijo skušali zdraviti s
prefrontalno lo botomijo. Glede na p o m e m b n e funkcije predčelne skorje
za človekovo vedenje pa je kirurško povzročena "hipofrontalnost" etično
zelo sporna. Se huje, ta postopek je bil tudi zlorabljen, saj so z njim skušali
spremeniti vedenje političnih nasprotnikov, zapornikov, upornikov in celo
otrok z neprilagojenim vedenjem . Po operaciji je bil iatrogeni bolnik morda
lažje vodljiv in m anj m oteč za skrbnike (v primerjavi z bolnikom z pozitivnimi
znaki), oropan pa je bil za po m e m b e n del svoje osebnosti.
4.1.3 Temporalni reženj
Medialni predeli temporalnega režnja so del limbičnega siste­
ma (parahipokampalna vijuga, hipokampus, amigdaloidno jedro,
entorinalna in cingulatna skorja - zadnja ni del temporalnega
režnja) in so v središču integracije razuma in čustev. Med sabo so
povezani in imajo podobno funkcijo in zgradbo. Te strukture so
na primer pom em bne pri oblikovanju spomina (hipokampus),
pozornosti (sprednji del cingulatne skorja) in pri izražanju emocij
(am igdaloidno jedro). Značilna sprememba v lim bičnih strukturah
pri shizofreniji je zmanjšano število GABAergičnih inhibicijskih in-
ternevronov. Hipokampus primerja aktualni priliv informacij s pre­
teklim i izkušnjami, tako na razumski kot čustveni ravni, in odloča,
ali in v kakšni obliki gredo informacije v sekundarni spomin. Pri
bolnikih pogosto najdejo zmanjšan volum en hipokampusa, ki je
301
 tudi citoarhitektonsko spremenjen. Hipokampus dobi prek para-
hipokam palne vijuge priliv informacij iz asociacijskih senzoričnih
področij in tudi iz Wernickejevega področja. VVernickejevega
področje v dom inantni hemisferi (pri 90 % ljudi gre za levo hemis­
fero) tem poralne skorje, ki je pom em bno za razumevanje govora in
strukturiranje logičnega mišljenja, je pri bolnikih manjše. V VVernick-
ejevo področje projicirajo somatična, vidna in slušna asociacijska
področja skorje, pom em bna za interpretacijo zaznav. Izraz m otnje
delovanja tega področja naj bi bile tudi halucinacije.
4.1.4 Striatum
Pri nekaterih bolnikih s shizofrenijo so izmerili nekoliko manjši
volum en striatuma. Striatum je subkortikalno možgansko jedro, ki
ga uvrščamo med bazalne ganglije. Skozi dorzalni striatum vodijo
kortiko-striato-talam o-kortikalne povezave. Povratne povezave, ki
om ogočajo m otorično in kognitivno procesiranje potekajo predvsem
skozi dorzalni striatum, afektivne (limbične) povezave pa predvsem
skozi ventralni striatum (glej poglavje Parkinsonski sindrom).
Delovanje teh povezav je zelo odvisno od dopam inergičnega
prenosa v striatumu, ki je pri bolnikih s shizofrenijo povečan (glej
5.1).
4.1.5 Talamus
Pri bolnikih s shizofrenijo so post m ortem , pa tudi z m orfološkim in
funkcionalnim slikanjem, ugotovili zmanjšan volum en in aktivnost
talamusa. Vloga talamusa naj bi bila v tem, da selektivno prepušča
senzorične prilive v možgansko skorjo. Prepustnost senzoričnih
prilivov naj bi bila razdeljena glede na njihovo pom em bnost v
danem trenutku. Odpiranje vrat za senzorični priliv naj bi bilo pod
nadzorom zgoraj om enjenih bazalnih jeder. Po hipotezi disfunkcije
talamičnega filtra bi bila pri shizofreniji ena od posledic povečanega
dopaminskega prenosa v bazalnih ganglijih pretirana odprtost t.i.
talamičnega filtra ter s tem neselektivno prepuščanje senzoričnih
informacij v možgansko skorjo. Nekateri shizofrenski sim ptom i
so po tej hipotezi posledica preplavljenosti možganske skorje s
senzoričnimi informacijami.
4.2 Razvojna hipoteza
M otnje razvoja možganske skorje pri shizofreniji bi lahko bile
posledica genetskih, epigenetskih in okoljskih dejavnikov. Hipoteza
tem elji na pogosti najdbi okvarjene citoarhitektonike možganske
skorje pri bolnikih, ki se kaže s spremembami velikosti, gostote,
oblike in razporeditve nevronov. Najbrž je vzrok za te spremembe
motena migracija nevroblastov v skorjo, kar se norm alno dogaja
konec prvega in v začetku drugega trimesečja fetalnega razvoja.
M otnje sinaptičnih povezav se navadno ne pokažejo pred
adolescenco, ker naj bi bil za možgane otroka značilen presežek
(redundanca) sinaptičnih stikov, ki po puberteti pojenja. Zlasti
predčelna skorja je področje, kjer se zorenje skorje najbolj zavleče.
Mielinizacija v tem delu čelnega režnja poteka še v tretjem desetletju
življenja. Hipoteza pravi, da se šele po končani mielinizaciji, ko se
redundanca zmanjša, razkrijejo napake v preostalih sinaptičnih
302
povezavah. Da gre za razvojno anomalijo kažejo tudi histološke
raziskave post m ortem , saj so prizadeta področja možganske skorje
pogosto brez glioze, ki je kazalec aktivnih reparativnih procesov
pri možganskih poškodbah. Kadar zaradi poškodbe, krvavitve ali
infekcije nevroni odmrejo, se v poškodovanem področju najprej
zveča število in volum en astrocitov, v letih po poškodbi pa se
število astrocitov zmanjša, ostane le brazgotina v obliki t. i. fibrilarne
glioze).
Z om enjeno hipotezo pojasnjujem o na prim er vzroke za okvarjeno
delovanje predčelne skorje ter zakaj sim ptom i izbruhnejo šele v
adolescenci ali v zgodnji odrasli dobi.
4.3 Degenerativno-regenerativna hipoteza
Zaenkrat še ne vemo ali je zmanjšanje volumna možganskih
področij pri shizofreniji posledica hipoplazije (razvojna motnja) ali
atrofije, kot posledice nevrodegenerativnih sprememb.
S to hipotezo predvsem pojasnjujem o epizodični potek shizofrenije
in pojavljanje negativne simptomatike, ki ostaja med zagoni shizof­
renije.
Vzrok za nevrodegenerativne spremembe (na prim er za progresivno
tanjšanje možganske skorje pri nekaterih bolnikih s shizofrenijo), bi
lahko bila zmanjšana inhibicija v možganski skorji (na primer zaradi
dedno okvarjenega delovanja GABAergičnih inhibitornih nevronov
v možganih), kar bi imelo za posledico ekscitotoksične poškodbe
zaradi pretiranega sproščanja živčnega prenašalca glutamata v pri­
zadetih področjih (za celični mehanizem ekscitotoksične poškodbe
glej poglavje o možganski kapi).
V možganskih področjih, ki jih prizadene degeneracija zaradi ek-
sogenih ali endogenih škodljivosti, pa tudi zaradi razvojno po go­
jenih napak, se odvijata brstenje živčnih končičev in sinaptična
reorganizacija. Nekatere raziskave podpirajo domnevo, da pote­
ka v možganih bolnika poskus regeneracije oziroma nadomes­
titve nenorm alnih ali propadlih sinaptičnih povezav. Če sinaptični
preureditvi uspe odpraviti motnje, bolnik ozdravi oziroma nastopi
remisija, ponovna aberacija sinaptičnih povezav pa naj bi vodila v
ponovni izbruh oziroma napredovanje bolezni (eksacerbacija).
5 Patofiziologija nevrotransmitorskih sistemov
5.1 Dopaminergični sistemi v možganih
Dopaminergični sistemi v možganih so nigrostriatni, mezolimbični,
mezokortikalni in tuberoinfundibularni sistem. Nigrostriatni sistem
izvira iz substance nigre in projicira v neostriatum (nucleus caudatus
in pu ta m e n ). Mezolimbični in mezokortikalni sistem izvirata iz
dopam inskih nevronov v ventralnem tegm entum u mezencefalona
in projicirata v subkortikalna področja limbičnega sistema (septum,
tuberculum olfactorium , nucleus accumbens, am igdaloidno
jedro) oziroma v lim bično skorjo (medialni prefrontalni korteks,
cingularni, piriform ni in entorinalni korteks). Mezolimbični in
mezokortikalni sistem sta vpletena v afektivne in kognitivne funkcije.
Tuberoinfundibularni sistem je kratek in projicira iz hipotalamusa
v hipofizni pecelj, kjer je v stiku s portalnim sistemom hipofize.
Dopamin zavira sproščanje prolaktina v adenohipofizi.
5.1.1 Dopaminska hipoteza
Ta hipoteza seje uveljavila zaradi učinkov psihofarmakov, ki zvečujejo
priliv dopamina na receptorje in spodbujajo pojavljanje pozitivnih
sim ptom ov shizofrenije (npr. amfetamin) in drugih, ki preprečujejo
vezavo dopamina na receptorje (antipsihotiki, nevroleptiki), s čimer
zavirajo zlasti pojavljanje pozitivnih sim ptom ov bolezni. Že omenjeni
rezerpin (glej 1) prekinja dopaminergični prenos tako, da zavira
privzem biogenih aminov (dopamina, noradrenalina in serotonina)
v mešičke v presinaptičnih končičih možganskih nevronov, zato
se amini v citoplazmi končičev razgradijo z delovanjem encima
monoamin-oksidaze. Hipoteza predpostavlja, da je pri shizofreniji
(pri sim ptom ih in znakih tipa I) zvečana stimulacija dopaminskih
receptorjev oziroma zvečana aktivnost dopaminskih nevronov.
Pojav negativnih simptomov in znakov tipa II pa naj bi bil posledica
zmanjšanega dopaminskega prenosa predvsem v čelnem režnju
možganske skorje (hipo-frontalnost), zaradi zmanjšane aktivnosti
dopaminskih nevronov ali znižane koncentracije dopaminskih
receptorjev.
Za to hipotezo govori naslednje: s čezmernim zauživanjem
amfetamina izzvana psihoza je podobna paranoidni obliki shizo­
frenije, prevladujejo pozitivni znaki. Amfetamin lahko povzroči
psihotično stanje pri zdravih ljudeh, če ga jem ljejo v velikih dnevnih
odmerkih ali pa kronično, navadno z namenom, da zvečajo storilnost
in budnost. Amfetamin deluje na dopaminske in noradrenergične
nevrone, tako da pospešuje sproščanje obeh mediatorjev iz
presinaptičnih končičev ter zavira njihov ponovni privzem. Teorija
daje večji poudarek zvečanemu prilivu dopamina na receptorje
v sinapsah. Psihoza, ki se razvije čez nekaj dni, lahko tudi po
prenehanju dajanja amfetamina, je zelo podobna akutni paranoidni
shizofreniji, s halucinacijami, blodnjam i in motnjam i mišljenja. Iz
poskusov na živalih jeznano, da pri ponavljanem dajanju amfetamina
pride do senzitizacije na amfetamin in da tudi po prekinitvi dajanja
amfetamina dopaminski nevroni sproščajo več dopamina. Nekateri
izsledki kliničnih poskusov kažejo na možnost, da bi amfetamin
spodbujal simptome tipa I in zaviral simptome tipa II. Tako bi
lahko predpostavili, da so simptomi tipa I izraz hiperaktivnosti,
simptomi tipa II pa hipoaktivnosti dopaminskih sistemov.
Tipični antipsihotiki (nevroleptiki - klasičnim antipsihotiki) so
antagonisti dopaminskih receptorjev D2 in zavirajo zlasti pozitivne
simptome in znake bolezni. Stranska učinka tipičnih antipsihotikov
sta povzročanjeparkinsonskega sindroma (glej poglavjeParkinsonski
sindrom) zaradi inhibicije dopaminskih receptorjev D2 v motoričnih
predelih dorzalnega striatuma ter spodbuda sproščanja prolaktina
zaradi inhibicije teh receptorjev v adenohipofizi. Pri bolnikih
s shizofrenijo so v striatumu sicer našli zvišano koncentracijo
dopaminskih receptorjev D2, kar pa je najverjetneje zgolj posledica
dolgotrajnega zdravljenja z antipsihotičnim i zdravili.
Zato se pri dolgotrajni uporabi teh zdravil se namreč lahko pojavi
denervacijska dopaminergična hipersenzitivnost striatuma (povečana
odzivnost na dopaminsko stimulacijo), katere posledica so hudi stranski
učinki, ki se lahko pojavijo pri dolgotrajnem zdravljenju z nevroleptiki.
Pojavijo se lahko hiperkinetične m otnje gibanja, ki jih im enujem o tardivna
diskinezija. Posledica močne inhibicije dopaminskih receptorjev D 2 se lahko
pokažejo tudi kot maligni nevroleptični sindrom, ki se kaže z mišično
rigidnostjo, vročino, m otnjam i avtonom nega živčevja, delirijem in komo
(glej poglavje Parkinsonski sindrom).
5.1.2 Kritika dopaminske hipoteze
Proti dopaminski hipotezi, po kateri bi bilo neravnovesje dopamina
v možganih odgovorno za shizofrenijo, govori večtedenski
presledek med začetkom dajanja antagonista dopaminskih
receptorjev in ublažitvijo znakov bolezni pa tudi zamik pri
nastanku amfetaminske psihoze. Zagovorniki hipoteze pa v
zagovor hipoteze ponujajo naslednjo razlago. Kronične spremembe
dopaminergičnega tonusa so povezane s trajnim i prilagoditvam i
v postsinaptičnih nevronih. Akutna sprememba dopaminskega
tonusa, ki jo povzročajo antipsihotična zdravila ali pa amfetamin,
se zato lahko izrazi šele takrat, ko se različni molekularni procesi v
postsinaptičnih nevronih (spremembe genske ekspresije, potovanja
proteinov z aksonskim transportom, spremembe števila sinaps,
encimov, receptorjev itd.) v daljšem prehodnem obdobju prilagodijo
na nove razmere.
5.1.3 Dopaminska hipoteza in hipofrontalnost
Ker so dopaminski nevronski sklopi diskretne, dobro razmejene
funkcionalne enote, je zanimiva hipoteza, da ima hipoaktivnost me-
zokortikalnega sistema za posledico dezinhibicijo mezolimbičnega
sistema. Po tej hipotezi bi hipoaktivnost mezokortikalnega
sistema imela za posledico hipofrontalnost in negativne
simptome, zmanjšano delovanje predčelne skorje pa bi preko pov­
ratnih povezav v ventralnem mezencefalonu imelo za posledico
dezinhibicijo mezolimbičnega dopaminskega sistema in pozi­
tivne simptome. Do te hipoteze so prišli na tem elju poskusov na
živalih, ki so jim selektivno okvarili končiče dopaminskih nevronov
mezokortikalnega sistema v predčelni skorji. Posledica te okvare je
bilo zvečano sproščanje dopamina v mezolimbičnem sistemu.
Poskus razlage om enjenega poskusa na živalih: pom anjkanje učinkov
dopam ina na dopaminskih receptorjih D„ ki prevladujejo v predčelni
možganski skorji, bi im elo za posledico prem ajhno aktivnost piramidnih
nevronov predčelne skorje, tudi tistih, ki s svojimi aksoni oziroma končiči v
ventralnem te gm en talne m področju uravnavajo aktivnost m ezolim bičmh
dopaminergičnih nevronov. Piramidni nevroni predčelne skorje v ventralnem
te g m en tu m u sproščajo g lutam at v sinapsah, ki jih sestavljajo z inhibicijskimi
GABAergičnimi internevroni. G lutam at spodbuja delovanje inhibicijskih
internevronov in s tem posredno zavira aktivnost dopam inergičnih
mezolim bičnih nevronov. Pomanjkanje dopam ina v predčelni skorji ima
torej za posledico dezinhibicijo teh nevronov. Uporabna vrednost te
hipoteze: če zgornja razlaga drži, po tem bi bilo možno s selektivnimi agonisti
dopaminskih receptorjev D, ubiti dve muhi na en mah: povečati aktivnost
predčelne skorje (zmanjšati hipofrontalnost) in s tem ublažiti negativne
sim ptom e ter zmanjšati hiperaktivnost m ezolim bičnega dopam inergičnega
sistema, kar bi zm anjšalo pozitivne sim ptom e.
5.2 Dopaminsko-serotoninska hipoteza
Gre za dopolnitev dopaminske hipoteze, pri čemer je upoštevan
vpliv serotoninergičnega sistema na dopam inergični sistem. V
možganski skorji umrlih bolnikov s shizofrenijo so našli znižano
koncentracijo serotoninskih receptorjev tipa 5-HT2, kar kaže na
možnost, da je bil serotoninski sistem pred sm rtjo hiperaktiven
in da je zaradi tega upadla koncentracija tega tipa serotoninskih
receptorjev. S spoznanji o serotoninsko-dopaminski interakciji si
lahko tudi razložimo, kako halucinogene droge (na prim er LSD,
meskalin), ki so strukturno podobne dopam inu in/ali serotoninu
303
 in so delni agonisti na nekaterih podtipih serotoninskih in 6 Izpitne tem e
dopaminskih receptorjev povzročijo shizofrenske simptome.
• Kakšno je razmerje med genetskimi, epigenetskimi in okoljskimi
Za zdravljenje bolnikov, ki se slabo odzivajo na klasične antipsihotike,
dejavniki v razvoju shizofrenije?
so se uveljavili atipični antipsihotiki, ki imajo v primerjavi s tipičnim i
• Kakšne spremembe kažejo na m otnjo v razvoju možganske
antipsihotiki manjšo afiniteto do receptorjev D2, večjo pa do
skorje?
receptorjev D, in D4ter do več podtipov receptorjev za serotonin.
• Kakšne so presnovne m otnje v možganih, ki jih lahko izmerimo
Obstaja kar 15 podtipov serotoninskih receptorjev, pri čemer
in v iv o ?
naj bi bilo za delovanje atipičnih antipsihotikov predvsem
• Dopaminska hipoteza shizofrenije.
pomembno zaviranje podtipa 5-HT2A in aktivacija podtipa
• Udeleženost drugih (nedopaminskih) nevrotransmitorskih
5-HT1A. Večjo učinkovitost pri zdravljenju pozitivnih in negativnih
sistemov pri izražanju sim ptom ov shizofrenije.
znakov ter manjše povzročanje parkinsonizma pri uporabi teh
zdravil razlagajo z receptorskim profilom atipičnih antipsihotikov, ki
jim omogoča bolj selektivno delovanje v ventralnem striatumu in v
7 Viri
predčelni možganski skorji.
Laurelle M, Kegeles LS, A bi-D argham A. Glutamate, d o pa m ine and
schizophrenia. Ann NY Acad Sci 2 0 0 3 :1 3 8 -5 8 .
Kandel ER. Disorders o f th o u g h t and volition: schizophrenia. In: Kandel ER,

5.3 Glutamatergične hipoteze Schwartz JH, JessellTM (eds). Principles of neural science. 4 th ed. N ew York:
M cGraw-Hill, 2 0 0 0 :1 1 8 9 -2 0 8 .
V zadnjem času je v ospredju zanimanja glutamatergična hipote­ Patel KJ, Pinals DA, Breier A. Schizophrenia and other psychoses. In: Kay J,
za shizofrenije. Postavili s o jo na podlagi opazovanj učinkov fencik- Tasman A (eds). Essentials of Psychiatry Chichester: John Wiley & Sons Ltd,

lidina (PCP) in ketamina, psihozom im etičnih drog, ki povzročata 2 0 0 6 :4 9 5 -5 3 2 .

m otnje zaznavanja, blodnje in m otnje mišljenja, ki se ne dajo
razlikovati od znakov akutne shizofrenije. Na molekuski ravni ti
drogi delujeta kot nekom petitivna antagonista na podtipu NMDA
Šket D. Biološki m odeli shizofrenije. V: Ribarič S (ur). Izbrana poglavja iz
patološke fiziologije 9. izd. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Inštitut za
patološko fiziologijo, 2003: 3 1 6 -2 2 .
Sket D. Neural substrates to schizophrenia. V: Kocmur M (ur). Shizofrenija:

glutam atnega receptorja, zato so menili, da gre pri hipofrontalnosti diagnoza, zdravljenje, rehabilitacija. Ljubljana: Psihiatrična klinika
Ljubljana, 1997: 2 0 -3 5 .
za zmanjšan glutam atergični prenos v možganski skorji in postavili
Sket D. Patofiziološke osnove nevroleptičnega zdravljenja. V: Romih J,
hipoglutamatergično hipotezo shizofrenije. Žm ite k A (ur). N evroleptično zdravljenje. Begunje: Psihiatrična bolnišnica
Begunje, 1 9 9 6 :1 9 -3 9 .
Ta hipoteza povezuje zmanjšan glutam atergični prenos v predčelni skorji
s hipofrontalnostjo (negativni znaki), zmanjšan glutam atergični prenos v
ven traln em te g m e n tu m u pa z dezinhibicijo m ezolim bičnih dopam inergič-
nih nevronov (pozitivni znaki). Piramidni nevroni iz predčelne skorje namreč
posredno, preko receptorjev N M D A na dendritih inhibicijskih GABAergičnih
in tem e vro n o v v ven traln em te g m e n tu m u zavirajo delovanje do pam iner-
gičnih m ezolim bičnih nevronov. Zm anjšana aktivnost piram idnih glutam a-
tergičnih nevronov predčelne skorje (hipofrontalnost) in/ali blokada gluta-
m atn ih receptorjev N M D A v ventralnem te g m e n tu m u z delovanjem PCP
bi torej posredno, preko zm anjšane aktivnosti inhibicijskih intem evronov,
povzročila dezinhibicijo do pam inergičnih m ezolim bičnih nevronov. Pri tem
je zanim ivo, da PCP preko opisanega m ehanizm a povzroča tudi odvisnost
(glej seminar Patofiziologija odvisnosti).
Vendar pa so novejše raziskave pokazale, da so tudi v predčelni skorji gluta-
m atni receptorji N M D A izraženi predvsem na GABAeregičnih internevronih.
Ker PCP zavre d elovanje inhibicijskih in tem evron ov v predčelni skorji, ima to
za posledico dezinhibicijo (hiperaktivnost) piram idnih nevronov skorje. Zato
se v literaturi vse bolj uveljavlja alternativna, hiperglutam atergična hipoteza
shizofrenije.

Po alternativni hiperglutamatergični hipotezi naj bi v

predčelni skorji pred izbruhom shizofrenije prevladoval povečan
glutam atergični prenos, kar bi lahko bilo posledica dedno pogo­
jene disfunkcije enega od podtipov inhibicijskih GABAergičnih in-
ternevronov v predčelni možganski skorji. Sčasoma bi lahko zaradi
ekscitotoksičnosti glutam ata (glej poglavje Možganska kap) v
predčelni skorji prišlo do okvar in zmanjšanega delovanja piram id­
nih nevronov (hipofrontalnost, negativni znaki) s posledično dezin­
hibicijo m ezolim bičnih dopam inergičnih nevronov (pozitivni znaki).

304
 PARKI NSONSKI SINDROM
M a r k o Ž iv in

1 U vod 306
2 Bazalna je d ra 306
3 S tria tu m 307
4 N e vro b io lo š k e osn o ve p a rk in s o n iz m a 307
5 D o p a m in e rg ič n a d e g e n e ra c ija 308
5.1 Etiološki d e ja v n ik i 309
5.1.1 D e dn i d e ja v n ik i 309
5.1.2 S eku nd arni p a rk in s o n iz e m 309
6 D e nervacijska h ip e rs e n z itiv n o s t 309
7 D o p a m in e rg ič n o -h o lin e rg ič n o n e ravn ovesje 310
8 S trateg ije zd ra vlje n ja p a rk in s o n izm a 310
9 Iz p itn e te m e 311
10 Viri 311

305
 1 Uvod
Parkinsonski sindrom (parkinsonizem) in Parkinsonovo bolezen
(PB) so poim enovali po Jamesu Parkinsonu, zdravniku iz Londona,
ki je leta 1817 v delu z naslovom "An Essay on the Shaking Palsy" prvi
opisal trem or v m irovanju in upočasnjeno gibanje, ki jih je opazil
pri nekaterih svojih pacientih, pa tudi z analitičnim opazovanjem pri
nekaterih starostnikih na londonskih ulicah. Za sindrom je uporabil
diagnozo p a ra ly s is a g ita n s , ki slikovito opisuje navidezno ohro­
melost (psevdoparalizo) zaradi občasne nezmožnosti izvedbe gibov
ter navidezno vzburjenost (agitiranost) bolnika zaradi tremorja.
Danes vemo, da parkinsonizem nastane zaradi prekinjenega dopa­
minergičnega prenosa v striatumu, subkortikalnem možganskem
jedru, ki ga uvrščamo med bazalne ganglije (BG). Kadar je etiološki
dejavnik, ki privede do prekinjenega dopaminergičnega prenosa v
striatum u poznan, pravimo, da ima bolnik sekundarni parkinsoni­
zem. Najpogosteje pa vzroka ne poznamo (idiopatski parkinsoni­
zem).
Parkinsonova bolezen (PB) je kronična napredujoča nevro-dege-
nerativna bolezen nepoznane etiologije, ki prizadene predvsem
telesno gibanje (motoriko), s čimer bolnika postopoma onesposobi
za samostojno življenje. Je razmeroma pogosta, saj prizadene 1-2 %
ljudi po 50. letu starosti. Redkejša juvenilna oblika se začne že pred
40. letom starosti in ima slabšo prognozo. Poleg patognomoničnih
motoričnih simptomov akinezije (nezmožnost izvajanja hotenih
gibov), bradikinezije (upočasnjeno izvajanje gibov), mišične rigi­
dnosti (povečan mišični tonus), parkinsonskega tremorja (tresenje
v mirovanju), posturalnih motenj (m otnje telesne drže) in okulo-
motoričnih motenj - pa PB pogosto spremljajo tudi spontana
bolečina in druge senzorične motnje (npr. izguba voha), vegeta­
tivne motnje (npr. ortostatska hipotenzija, impotenca, inkontinen­
ca), motnje spanja REM ter psihiatrične motnje (npr. demenca,
depresija).
Patogeneza PBje povezana predvsem s progresivnim in relativno se­
lektivnim propadanjem dopaminskih nigro-striatnih nevronov,
ki povezujejo dve bazalni jedri - substanco nigro kom pakto (SNc) in
kavdatus-putamen (korpus striatum) ter s posledičnim pomanjka­
njem dopamina v striatumu. Za PB je značilno, da se parkinsoni­
zem pojavi šele pri zelo hudem pom anjkanju dopam ina v striatumu,
ko je propadla že večina nigrostriatnih nevronov. Znižan dopam in­
ski tonus namreč sproži prilagoditvene spremembe v striatumu,
ki om ogočajo povečano odzivnost striatnih nevronov na preo­
stali dopamin.
Parkinsonizem lahko nastane tudi nenadno, na prim er pri zastru­
pitvah s toksini, po virusnem encefalitisu, možganski kapi ali pa
po visokem odm erku zdravil, ki prekinjajo dopaminski prenos v
možganih. Parkinsonizem, povzročen z zdravili je sicer reverzibilen,
vendar pa se pri kronični uporabi nevroleptikov prav tako lahko
razvije povečana odzivnost striatuma na dopam insko stimulacijo
(glej poglavje Shizofrenija).
V teku življenja dopam inski nevroni odm irajo hitreje kot drugi
nevroni. M etabolično obračanje dopam ina v dopam inskih nevronih
namreč že v fizioloških razmerah povzroča oksidativni stres. Pri
encimski razgradnji dopam ina pospešeno nastajajo reaktiv­
ne kisikove zvrsti. Zato so dopam inski nevroni zelo dovzetni za
okvaro z mitohondrijskimi nevrotoksini (poznani so primeri par-
kinsonizma, povzročenega z dopaminergičnim nevrotoksinom
MPTP pri človeku ali s pesticidom rotenonom pri poskusnih živalih
- m odelni parkinsonizem).
306
Simptome in znamenja parkinsonizma je mogoče ublažiti z
zdravili, ki tako ali drugače nadomestijo primanjkljaj dopamina
v striatumu. Vendar zdravljenje z najučinkovitejšim antiparkin-
sonskim zdravilom, prekurzorjem dopamina L-DOPA (levodopa),
s časom postaja vse manj učinkovito, še huje, lahko se pojavijo
dodatne motorične m otnje (diskinezije), ki se izražajo kot nehoteni
gibi (horea, distonija), kar je verjetno posledica okvarjene funkcije
hipersenzitivnih striatnih nevronov.
2 Bazalna jedra
Bazalna jedra (bazalne ganglije, BG) uvrščamo v ekstrapirami-
dni motorični sistem (slika 1A). Pojem ekstrapiramidne m otnje
nekoliko zavaja, ker poudarja ločenost piramidnega in ekstrapira-
midnega sistema, saj je uravnavanje telesnega gibanja in drže prek
piram idne proge tesno povezano s pravilnim delovanjem bazalnih
jeder. BG so del polisinaptičnih kortiko-striato-talamo-kortikal-
nih povratnih povezav, ki uravnavajo senzorimotorične, kogni­
tivne (spoznavne) ter afektivne (čustvene) funkcije možganske
skorje, preko povezav z vegetativnim i centri v možganskem deblu
pa tudi nekatere vegetativne funkcije.
Med BG uvrščamo poleg že omenjenih SNc (kompaktni del črnega
jedra - substanco nigro kompakto) in striatuma (nukleus kavdatus-
pu ta m e n ) še nekatera druga subkortikalna jedra: globus pallidus
externus (GPe), globus pallidus internus (GPi), nucleus subtala-
micus (STN), substanco nigro retikulato (SNr) in pedunkulopon-
tino jedro (PPN) (glej sliko 1. B). Skozi BG potekajo povratne zanke:
motorična, okulomotorična, kognitivna in afektivna.
V predele putam na, ki ležijo pred sprednjo možgansko komisuro (motorični
del striatuma), se stekajo ekscitatorni prilivi iz somatozenzoričnih, m otorič­
nih in premotoričnih predelov m ožganske skorje (m otorično procesiranje).
V kavdatno jedro in v predele putam na, ki ležijo za o m e nje no komisuro se
stekajo ekscitatorni prilivi iz asociacijskih predelov m ožganske skorje (ko­
gnitivno procesiranje), v ventralni striatum (nukleus akumbens in olfaktorni
tuberkel) pa se stekajo ekscitatorni prilivi iz limbičnih predelov možganske
skorje, am igdaloidnih je d e r ter iz hipokampusa (afektivno procesiranje).
Posamezne zanke so poim enovali glede na to, katere funkcije
opravljajo predeli možganske skorje, v katerih se zanke sklenejo.
Kot rečeno, naj bi možganska skorja preko om enjenih zank (samo)
uravala svoje delovanje pri senzorimotoričnem, kognitivnem in
afektivnem procesiranju.
Nekateri raziskovalci menijo, da BG omogočajo izvajanje avtoma­
tičnih možganskih funkcij ter tako razbremenijo možgansko
skorjo pri opravljanju najzahtevnejših nalog. Pri tem BG o m o go­
čajo nastanek implicitnega (nezavednega) proceduralnega
spomina, ki omogoča prej om enjeno razbremenitev skorje. BG naj
bi bili pom em bni tudi za psihom otorično iniciacijo (začenjanje)
hotenih gibov (končna izvedba le-teh poteka preko piramidnega
sistema - glej tudi poglavje M otnje mišičnega tonusa in kitnih refle­
ksov pri ohlapni in spastični ohromelosti) ter za uravnavaje hitrosti
in amplitude posameznih gibov. Prilivi iz bazalnih ganglijev urav­
navajo tudi senzorične prilive različnih senzoričnih m odalnosti skozi
talamus v možgansko skorjo (talamični filter).
M otorična zanka uravnava delovanje motoričnih predelov možganske skorje
(slika 2A,2C). Potek m otorične zanke skozi BG in talamus je urejen som atoto-
pično, tudi potek ostalih zank je urejen preko vzporednih povezav. Povezave
znotraj BG in talamusa pa om og očajo izm enjavo in integracijo prilivov, ki
pritekajo prek om enjenih zank. Po uveljavljenem m odelu, ki razlaga delova­
nje BG, aktivacija neposredne poti facilitira gibanje, aktivacija posredne poti
 A B
Slika 7. A) M o žganske po vezave m otoričnega sistema . Slika prikazuje možganske predele (m ožganska skorja, b a z a ln i gangliji, talamus, m a l i m ožgani,
m ožgansko deblo, hrbtenjača), ki sodelujejo pri u ravn avanju giba nja in telesne drže, ter povezave m e d njimi: ekstrapiramidni sistem (povezava m ožga ns k a
skorja-bazalni gang liji-ta la m us -m o žga ns ka skorja), pira m id n i sistem (m ožganska skorja-hrb tenjača) ter p o vra tno za n k o iz skorje skozi m a le m ožgane.
B) K o rtik o -s triato -talam o -ko rtikaln a z an ke . Prikazana je som ato topičn a ureditev. SMA suplem entarno m otorič no področje, PM C pre m o torič na skorja,
M C m otorič na skorja, VLo, VApc, C M je d ra v ta lamusu, GPe globus pallidus externus, GPi globus pallidus internus, STN s ubtala m ič no jedro. Slika je prirejena
po DeLong MR. The basal Ganglia. In: Kandel ER, Schwartz JH, Jesel TM (eds). Principles o f N eu ral Science, 4 th edition. N e w YorkMc G ra w Hill, 2 0 0 0 : 8 5 4 - 6 7 .

pa gibanje zavira. Izhodni jedri BG (SNr in Gpi) sestavljajo inhibitorni nevroni
(Y-aminomaslena kislina, GABA), ki zavirajo delovanje posameznih jeder v
talamusu. Talamična jedra pa sestavljajo ekscitatorni nevroni (glutamat) s
sinapsami v možganski skorji. Po o m enjenem m odelu bi za izvedbo giba
bila potrebna dezinhibicija talamokortikalnih nevronov oziroma inhibicija
izhodnih je der BG preko neposredne striatne poti. Ker se pri izvajanju gibov
aktivirata obe poti, menijo, da bi om enjeni poti lahko sodelovali pri fokusi-
ranju ali pa pri odmerjanju a m plitude gibov. Po hipotezi fokusiranja gibov
bi bila aktivacija neposredne poti povezana z izvajanjem hotenih gibov,
sočasna aktivacija posredne poti pa bi omogočala sočasno supresijo tistih
gibov, ki bi potencialno ovirali hoteno izvedbo giba oziroma motoričnega
programa (sekvence gibov). Tudi po hipotezi odmerjanja am plitude bi se
hoteni gib sprožil prek neposredne poti, prilivi iz posredne poti pa bi z zavi­
ranjem začetega giba odmerjali njegovo amplitudo. Pri tem hipoteza foku­
siranja gibov predvideva delovanje neposredne in posredne poti na različne
nevrone v izhodnih jedrih BG, hipoteza om ejevanja a m plitude pa predvide­
va konvergenco obeh poti na iste nevrone v izhodnih jedrih.
3 Striatum
Kar preseneča, je izredna pestrost sistemov živčnih prenašalcev
v striatumu (slika 2C). Dopamin se v striatumu fazično sprošča iz
živčnih končičev v sinaptično špranjo, pom em bno vlogo pa ima tudi
tonus (koncentracija) dopamina v striatumu. Vzdrževanje dopa-
minergičnega tonusa v striatumu omogoča izvensinaptično spro­
ščanje dopamina, ki poteka iz aksonskih varikozitet, zadebelitev
aksonov, v katerih so sinaptični mešički, ki sproščajo nevrotransmi-
tor v nevropil. Na ta način lahko dopam in uravnava tudi delovanje
dopam inoceptivnih sinaps, ki niso v neposrednem stiku z dopam in-
skimi končiči. Poleg dopamina se v striatumu sproščajo še številni
drugi prenašalci. Vsi projekcijski nevroni striatuma so inhibitorni, v
svojih tarčah (GPe in Gpi/SNr) sproščajo Y-aminomasleno kislino
(GABA), kot soprenašalca pa se iz nevronov neposredne poti v Gpi/
Snr sproščata nevropeptid snov P in opioidni peptid dinorfin, iz
nevronov posredne poti pa se v GPe sprošča opioidni peptid en-
kefalin. Prilivi iz možganske skorje in talamusa v striatum sproščajo
ekscitatorni živčni prenašalec glutamat.
Striatum je z izhodnima jedroma BG (Gpi/SNr) povezan prek nepo­
sredne in posredne poti. Neposredno pot sestavljajo striatofugalni
inhibitorni nevroni (GABA), ki imajo sinapse v GPi/SNr (monosi-
naptična pot). Posredno pot pa sestavljajo inhibitorni nevroni z
zaporednimi sinapsami v Gpe in STN ter ekscitatorni nevroni
(glutamat) s sinapsami v Gpi/SNr (polisinaptična pot) (glej sliko
2). Dopamin iz nigrostriatnih nevronov v striatumu preko dopa-
minskih receptorjev D, spodbuja nevrone neposredne poti, preko
dopaminskih receptorjev D2 pa zavira nevrone posredne poti. Na
ta način dopam in preko obeh poti zavre delovanje izhodnih jeder
BG (Gpi in SNr) in s tem facilitira delovanje tarčnih jeder v talamusu,
ti pa spodbujajo delovanje možganske skorje (glej sliko 2).
Opisana nevronska mreža je zgrajena tako, da ima zmanjšanje do-
paminskega tonusa v striatumu za posledico inhibicijo, zvečanje
dopaminskga tonusa v striatumu pa facilitacijo motorične mož­
ganske skorje. Poleg tega dopaminskega tonusa ima pom em bno
vlogo tudi holinergični tonus. Acetilholin se v striatumu sprošča iz
holinergičnih internevronov striatuma (slika 2C). V striatumu sta
dopaminergični in holinergični sistem v recipročnem dinamičnem
ravnovesju.
4 Nevrobiološke osnove parkinsonizma
Parkinsonizem je posledica prekinjenega dopaminskega prenosa
v striatumu, zaradi degeneracije dopaminskih nigrostriatnih
nevronov, zaradi zmanjšanega sproščanja dopamina iz teh nevronov
v striatumu ali pa zaradi blokade dopaminskih receptorjev na
postsinaptičnih striatnih nevronih.

307
 Pri PB relativno selektivno p ro p a d a jo nigrostriatni d o pa m in ski prim er pri Huntingtonovi horei, pri kateri degenerirajo predvsem striatni
nevroni. Posledica okvare nevronov subtalamičnega jedra pa je balizem
nevroni (a n a to m ija d o p a m in s k ih sistem ov je opisana v poglavju
(ponavljajoči se, hitri, neusklajeni zgibki trupa, vratu, obraza in proksimalnih
Shizofrenija). Številne raziskave kažejo, da pri PB najbrž ne gre za
delov udov). Hiperkinetične m otnje nastanejo tudi kot stranski učinek zdra­
en sam etiološki dejavnik, te m v e č za raznovrstno paleto. Po drugi vljenja parkinsonizma z levodopo, kar je verjetno posledica do pam inergične
strani pa lahko parkinsonizem povzročimo tudi farmakološko, s hipersenzitivnosti nevronov striatuma.

snovm i, ki p rek inja jo do p a m in ski prenos v striatum u. Takšne snovi Prekinjen d o p a m in e rg ič n i prenos v BG povzroči m o tn je d e lovanja

so na p rim e r an tip siho tična zdravila, ki so antagonisti d o p a m in ­ se nzorim oto rične, o k u lo m o to ričn e, ko g n itivn e in afektivne zanke,

skih recep to rje v D 2 in rezerpin, ki p rep rečuje vstop anje d o p a m in a kar im a za posledico m o tn je iz ve d b e m ožganskih funkcij, ki jih te

v sinaptične m ehu rčke, kar im a za posledico njeg o vo encim sko zanke o m o g o č ajo .

razg rad n jo (m o n o a m in -o k s id a z a ) v ž ivčnem končiču. Ne g le d e na

vzrok, pa d o lg o tra jn o h u d o p o m a n jk a n je d o p a m in a v striatum u
povzroči razvoj denervacijske dopaminergične hipersenzitivno- 5 Dopaminergična degeneracija
sti (p o ve čan e občutljivosti na d o p a m in s k e agoniste) ter porušenje Pri PB je progresivni pro p ad d o p a m in s k ih n e vrono v n e e n a k o m e re n ,
ravnovesja nevrotransmitorskih sistemov v striatumu. P o m a n j­ pri č e m e r relativno bolj prizad en e nigrostriatne nevrone, ki oživčujejo
kanje d o p a m in a povzroči na prim er d ezinh ibicijo holinergičnih
m oto rični predel striatum a (p u ta m e n ). V end ar pa je b o lezen zelo
striatnih in te rn e v ro n o v (le-ti pri PB niso po dvržen i d e g e n e ra tiv n im
v e rje tn o p o veza na tu di s sicer m anj izrazitim z n iž a n je m to nusa
s p re m e m b a m ). Z a to je v striatum u bo lnikov s PB holinergični tonus
d o p a m in a in d rug ih bio g e n ih a m in o v (noradrenalina, serotonina)
celo povečan.
v n e m o to rič n ih pred elih striatum a in v m ožganski skorji. Tako bi
M o to rič n e m o tn je d elovanja BG zaradi p o m a n jk a n ja d o p a m in a v
na p rim er razvoj d e m e n c e pri napredovali PB po leg p o m a n jk a n ja
stria tum u se po kaže jo kot akinetično-rigidni (hipokinetično-hi- d o p a m in a v BG lahko pripisali tu di p o m a n jk a n ju d o p a m in a (in
pertonični) sindrom. ostalih b io g e n ih am in o v) v neokorteksu, v skorji hip o k a m p u s a ter
Pri degenerativnih okvarah nevro nov striatuma pa se razvije zrcalni hipoto-
v kavdatusu.
nično-hiperkinetični sindrom.Tega odlikujejo hiperkinetični zgibki, kot na

(gluh
r H možganska skorja | možganskaTkorjal MOŽGANSKA 3K0RJA

+ T + T + " * il(giu)

D2>
(GABA I enk) (GABA Subst P)

:GPe« ;
C (giu)

(GABA)I (DA)

m .

Tal
SNc
STN

p ^ Ia m u T ^ ^ T a la m u s J / .(GABA)
HRBTENJAČA

____ I
C GPi/SNr
S lika 2. B az aln i g a n g liji (BG). Shema nekaterih povezav in živčnih prenašalcev v BG. A) Prikazani sta t.i. "neposredna" na levi in "posredna" pot na
desni strani, s katerima je striatum (S) povezan z izhodnima bazalnim a jedroma globus pallidus internus (GPi) in substanco n igro retikulato (SNr). B) Pri
Parkinsonovi bolezni degenerirajo dopaminski nigrostriatni nevroni, ki imajo svoja telesa v substanci nigri kompakti (črtkano iz SNc). Iz sheme je razviden
dvojni učinek dopamina v striatumu, saj ta prenašalec prek receptorjev D, vzburi striatonigralne nevrone neposredne poti, prek receptorjev D 2 pa zavre
striatopalidalne nevrone posredne poti. Zaradi pomanjkanja dopamina v striatumu se poveča aktivnost inhibicijskih nevronov (Gpi/SNr), ki oživčujejo
talamus. To im a za posledico zm anjšano delovanje ekscitacijskih talamokortikalnih nevronov, kar se odraža z osiromašenjem gibov. C) Vrisani so živčni
prenašalci kortiko-striato-talamo-kortikalne zanke ter dopaminergični in holinergični sistem. V striatumu se nahajajo holinergični internevroni, ki izražajo
dopaminske receptorje D& prek katerih dopamin iz nigrostriatnih nevronov lahko uravnava sproščanje acetilholina (ACh) v striatumu. Pomanjkanje
dopamin a v striatumu im a za posledico povečano sproščanje acetilholina. Tako kot dopamin, im a v striatumu tudi ACh dvojni učinek na striatne nevrone,
prek receptorjev M , vzburi nevrone posredne, prek receptorjev M 4 pa zavira nevrone neposredne poti.
Okrajšave: S - striatum; D, - dopaminski receptorji D ,; D2 - dopaminski receptorji D» DA - dopamin; M , - muskarinski acetilholinski receptorji M ,; M 4-
muskarinski acetilholinski receptorji M * ACh - acetilholin; enk - enkefalin (nevropeptidni soprenašalec, nevromodulator); GABA - y-aminomaslena kislina
(inhibicijski prenašalec); GPe - globus pallidus externus; GPi - globus pallidus internus; glu - glutam at (ekscitacijski živčni prenašalec); SNc - substanca
nigra kompakta; SNr - substanca nigra retikulata; STN - subtalamično jedro; Subst P - snov P (nevropeptidni soprenašalec, nevromodulator); Tal - talamus.
Shema A , B - Debelejše puščice označujejo okrepljeno, tanjše pa oslabljeno delovanje nevronov. Shema C - Prazne puščice označujejo ekscitatorno, polne
p a inhibitorno delovanje nevronov. Puščica, ki kaže proti hrbtenjači, je piramidna proga.

308
5.1 Etiološki dejavniki
Raziskave vzrokov degeneracije dopaminskih nevronov pri PB
potekajo v več smereh. Kot možne vzroke za degeneracijo omenjajo
dedne napake pri katabolizmu proteinov v proteasomih, napake pri
fosforilaciji mitohondrijskih in citosolnih proteinov (konformacijske
motnje, aktivacija apoptoze) ter njihovo patološko kopičenje v
nevronih, dedne napake, ki okvarjajo m itohondrije (apoptoza,
oksidativni stres) ali druge vzroke za predispozicijo za okvaro z
reaktivnimi kisikovimi zvrstmi (okvare encimov, ki zmanjšujejo
oksidativni stres, kopičenje kovinskih ionov v prizadetih področjih),
zastrupitev z m itohondrijskim i toksini iz okolja (povečan oksidativni
stres), infekcije z nevrotropnim i virusi in celo avtoimunske vzroke.
5.1.1 Dedni dejavniki
Novejše raziskave so pokazale dedno dispozicijo pri 15-20 %
bolnikov s PB (familiarne oblike PB). Mutacija gena za a-sinuklein
ima za posledico avtosomsko dom inantno dedno obliko, mutacija
gena za parkin pa avtosomsko recesivno dedno juvenilno obliko
PB. a-sinuklein ima sicer fiziološko vlogo pri kroženju membran
v nevronih, parkin pa deluje kot ubikvitin-ligaza pri proteasomski
razgradnji odsluženih proteinov.
D edne napake, ki imajo za posledico konformacijske sprem em be nekaterih
proteinov, povzročijo zmanjšano razgradnjo okvarjenih proteinov
proteasomih (nakopičeni znotrajcelični skupki napačno zvitih nerazgrajenih
proteinov so toksični za dopaminske nevrone), druge napake pa se izrazijo z
okvarami celičnega dihanja (s čimer povečujejo oksidativni stres). Nekatere
od proteinov, ki so mutirani pri bolnikih s familiarno obliko PB (a-sinuklein,
parkin) so našli v Lewijevih telescih {angl. Lewy body, LB). LB sicer najdejo
tudi pri drugih nevrodegenerativnih možganskih boleznih, zato prisotnost
le-teh ne zadošča za postavitev diagnoze PB. Ta telesca se sicer najprej
pojavijo v področjih jeder vagusa in glosofaringeusa v podaljšani hrbtenjači,
kasneje pa se širijo navzgor v področja kateholaminskih in serotoninskih
jeder, v talamus in v možgansko skorjo. Tudi to kaže, da je pri PB poleg
zmanjšanega dopaminergičnega tonusa najbrž zmanjšan tudi tonus ostalih
difuznih modulacijskih nevrotransmitorskih sistemov (serotonergičnega,
holinergičnega, noradrenergičnega), ki iz možganskega debla projicirajo v
bazalne ganglije in v možgansko skorjo.
5.1.2 Sekundarni parkinsonizem
Znanih je kar nekaj etioloških dejavnikov iz okolja in bolezni znane
oziroma neznane etiologije, ki lahko povzročijo parkinsonizem.
• po prebolelem virusnem encefalitisu (encefalitis letargica,
Economov encefalitis),
• izzvan z zdravili (nevroleptiki, flunarizin, m etoklopramid, rezerpin
- j e reverzibilen),
• povzročen z nevrotoksini (zastrupitev z ogljikovim monoksidom,
ogljikovim disulfidom, vdihavanjem manganovega prahu, zastru­
pitev z MPTP, glej spodaj),
• parkinsonizem - demenca prebivalcev otoka Guam (zaradi
uživanja jedi iz moke, pridobljene iz semen strupenih rastlin?),
• postravmatski parkinsonizem (boksarska demenca - dem entia
pugilistica, kot posledica boksanja),
• kot posledica drobnih kapi (mikroinsulti),
• kot posledica možganskega tumorja
• parkinsonizem v sklopu drugih nevrodegenerativnih ali m etabo­
ličnih bolezni (Alzheimerjeva bolezen, Huntingtonova bolezen,
VVilsonova bolezen, progresivna supranuklearna paraliza, kortiko-
bazalna degeneracija, demenca z Lewijevimi telesci, olivoponto-
cerebelarna atrofija)
Odkritje nekaterih toksinov (MPTP) in pesticidov (rotenon), ki z okvaro
delovanja m itohondrijev v dopaminskih nevronih lahko povzročijo
parkinsonizem, je pom agalo osvetliti potencialne etiološke in patogenetske
mehanizm e, ki pripeljejo do selektivne degeneracije dopaminskih
nevronov.
Kateholaminski nevroni so še posebej občutljivi za okvaro s prostimi
radikali. Ti nastanejo pri avtooksidaciji kakor tudi pri encimski razgradnji
kateholaminov, ki jo katalizira m onoam in-oksidaza. Poleg tega so v substanci
nigri pri PB našli zvišano koncentracijo železa, ki katalizira nastajanje prostih
radikalov v Fentonovi reakciji (Glej poglavje Izvor in reakcije prostih radikalov)
in znižano koncentracijo feritina (vezalna beljakovina za železo).
Pri PB se oksidacijski stres za dopaminske nevrone še poveča, ker se
zaradi njihovega napredujočega propadanja v preostalih nevronih v
SNc zveča presnavljanje dopam ina. Tudi zdravljenje z L-DOPA, ki zvišuje
koncentracijo dopam ina v striatumu, do m n ev no povečuje oksidacijski
stres v preostalih dopaminskih nevronih. Endogeni dejavniki (npr. aktivnost
protektivnih encimov), ki bi lahko vplivali na ravnovesje m ed nastajanjem
in odstranjevanjem prostih radikalov pri PB, so bili zato pre dm et številnih
raziskav.
D obro je raziskan m ehanizem za nastanek degeneracije dopaminskih
nevronov pri zastrupitvi z 1-metil-4-fenil-1,2,3,6,-tetrahidropiridinom
(MPTP) pri skupini zasvojencev s sintetičnimi analogi heroina, ki so si
nehote z odm erkom droge injicirali tudi primešani MPTP, ki je nastal kot
stranski produkt sinteze v dom ačem laboratoriju. Nevrotoksičnost MPTP
so kasneje dokazali tudi pri prim atih in pri nekaterih drugih poskusnih
živalih, kar je botrovalo razmahu raziskav o m ehanizm ih, ki pospešujejo/
v
zavirajo degeneracijo dopaminskih nevronov. Ugotovili so, da MPTP prehaja
prek krvnomožganske pregrade ter se nato nakopiči v celicah glije. V
procesu oksidativne razgradnje (katalizira jo encim m onoam in-oksidaza B
v astrocitih; MAO-B) se spremeni v strupeni presnovek 1-m etil-4-fenilpiridin
(MPP+).Ta molekula prestopa v dopaminske nevrone. Specifičnost kopičenja
v dopaminskih nevronih je posledica velike afinitete MPP* za dopaminski
prenašalec. Ta prenašalni m embranski protein sicer rabi za odstranjevanje
d opam ina iz sinaptične špranje. Ugotovili so, da MPP* v prizadetem nevronu
funkcijsko onesposobi m itohondrije (sledi poškodba nevrona zaradi
pomanjkanja energije), povzroči pa tudi okvaro lipidnih m em bran s prostimi
radikali, ki nastajajo ob nadaljnji razgradnji tega nevrotoksina.
6 Denervacijska hipersenzitivnost
Postopna degeneracija dopaminskih nevronov pri PB je dinam i­
čen proces, pri katerem izpad posameznih nevronov spremlja prila­
gajanje preostalih dopaminskih nevronov, v katerih se povečata
sinteza in sproščanje dopamina. Zaradi zmanjšane gostote do ­
paminskih vlaken se zmanjša tudi odstranjevanje dopamina iz
zunajceličnega prostora s ponovnim privzemom. Preostali dopa­
minski nevroni se lahko odzovejo tudi s povečanim sproščanjem
dopamina in celo z brstenjem dopaminskega nitja v striatumu.
V om enjenih presinaptičnih prilagoditvah lahko najdemo odgovor,
zakaj se PB navadno pokaže šele pri starejših ljudeh, saj podobne
prilagoditve nastopajo tudi fiziološko med staranjem, ko dopam in­
ski nevroni relativno pospešeno propadajo glede na druge nevrone
v bazalnih ganglijih, pri PB pa naj bi bilo propadanje teh nevronov
še hitrejše. Gre torej za tekm o s časom, ki je izgubljena šele takrat, ko
propade večina dopaminskih nevronov. Od tod tudi trditev nekate­
rih, da bi pri nadaljnjem podaljševanju življenjske dobe večina ljudi
imela parkinsonizem.
Pomanjkanje dopamina je tudi signal za pospešeno prepisovanje
genov za dopaminske receptorje v nevronih striatuma. Povečano
število dopaminskih receptorjev ter njihovih signalnih poti v
postsinaptičnih nevronih privede do povečane občutljivosti le-teh
309
 na endogeni dopam in, pa tudi povečano odzivnost na zdravila, ki
spodbujajo dopam inske receptorje (dopaminergična denerva-
cijska hipersenzitivnost). V striatum u zato obstajata tako presi-
naptična kot postinaptična dopaminergična funkcionalna rezerva.
Nekateri raziskovalci razvoj dopam inergične hipersenzitivnosti po ­
vezujejo z nastankom diskinezij, neželenih učinkov zdravljenja par-
kinsonizma z nekaterimi dopam inskim i agonisti.
7 Dopaminergično-holinergično neravnovesje
Pomanjkanje dopam ina v striatum u povzroči številne postsinap-
tične plastične prilagoditve, kot na prim er povečano ali zmanjšano
prepisovanje genov nekaterih nevropeptidnih živčnih soprenašal-
cev (modulatorjev) neposredne in posredne poti. S tega zornega
kota lahko nevrokemične spremembe v striatumu, ki nastanejo
zaradi pomanjkanja dopamina, vidim o kot porušeno ravnovesje
med multiplimi nevrotransmitorskimi sistemi.
Najbolj poznana sprememba te vrste je porušeno ravnovesje med
dopam inergičnim in holinergičnim sistemom. Zmanjšan dopa-
minski tonus v striatumu ima za posledico zvečano sproščanje
acetilholina iz holinergičnih internevronov (ti imajo nasprotno
od striatopetalnih in striatofugalnih nevronov svoje dendrite, telo
in končiče v striatumu). Z novejšimi nevroanatomskimi tehnikam i
so ugotovili, da je v striatnih holinergičnih internevronih izražen
gen za receptorje tipa D2, prek katerih dopam in zavira sproščanje
acetilholina (glej sliko 2). Ker so z izvlečki volčje češnje, ki vsebuje­
jo atropin in skopolamin, ki sta reverzibilna antagonista muskarin-
skih acetilholinskih receptorjev, lahko ublažili nekatere sim ptom e
parkinsonizma (rigidnost, tremor), so raziskovalci včasih menili, da
parkinsonizem povzroča predvsem porušeno razmerje med tema
sistemoma.
8 Strategije zdravljenja parkinsonizma
Leta 1961 so preizkusili idejo za terapijo, ki se je porodila pri
opazovanju antiakinetičnih učinkov prekurzorja dopamina
L-DOPA na poskusnih kuncih, ki so jim parkinsonizem povzročili z
rezerpinom. Lahko si je predstavljati vzhičenost raziskovalcev, ko
so poskusni kunci nekaj m in ut po intravenskem injiciranju L-DOPA
ponovno skakljali!
Nekateri načini zdravljenja PB
Antiholinergiki. Prve poskuse farmakološkega zdravljenja sim pto­
mov parkinsonizma v novejši zgodovini je uvedel francoski nevrolog
Charcot, ki je na koncu devetnajstega stoletja za ublažitev parkin-
sonskega trem orja in rigidnosti priporočal izvleček volčje češnje
(Atropa belladonna). Racionalno zdravljenje je bilo na vidiku, ko so
raziskovalci povezali pojav akinezije pri poskusni živali po rezerpi-
nizaciji (rezerpin učinkuje tako, da ireverzibilno okvari sinaptične
mešičke v kateholaminskih nevronih in tako onem ogoči sproščanje
dopam ina v sinaptično režo), s pojavom parkinsonizma pri človeku.
Snovi z antiholinergičnim delovanjem (naravne - atropin, skopola­
m in in cela paleta sintetičnih antiholinergikov), s katerimi je mogoče
ublažiti predvsem trem or in rigidnost, učinkujejo antagonistično na
muskarinske receptorje in tako zm anjšujejo učinek porušenega rav­
310
novesja med dopam inergičnim in holinergičnim sistemom v striatu­
mu. Uporabljajo se kot dopolnilno zdravljenje.
Levodopa (L-DOPA). Zdravljenje PB z dopam inom ne bi bilo
učinkovito, ker ne prehaja skozi krvno-možgansko pregrado.
Dopamin bi se razgradil v perifernih organih in se izločil iz telesa
(pomisli tudi na stranske učinke takšnega zdravljenja!). Kot
najučinkovitejši način za zvišanje koncentracije dopam ina v
striatumu seje izkazalo zdravljenje z levodopo. L-DOPA je prekurzor
dopamina, ki prehaja prek krvno-možganske pregrade in se v reakciji,
ki jo katalizira encim DOPA-dekarboksilaza, spreminja v dopamin.
V striatumu poteka sprememba L-DOPA v dopam in v končičih
preostalih dopam inskih nevronov, verjetno pa tudi v celicah glije.
Poleg tega verjetno učinkuje L-DOPA tudi kot neposredni agonist
dopam inskih receptorjev.Ta način zdravljenja so izboljšali s hkratnim
dajanjem inhibitorjev encima DOPA-dekarboksilaze. Kombinacija
obeh zdravil je na prvi pogled paradoksna, saj inhibitorji DOPA-
dekarboksilaze preprečujejo nastajanje dopamina. Taka strategija
postane razumljiva, če vemo, da inhibitorji DOPA-dekarboksilaze
ne prehajajo skozi krvno-možgansko pregrado. Pri tem je korist
dvojna: po eni strani lahko na ta način dosežemo višjo koncentracijo
levodope v striatumu, po drugi strani pa so periferni učinki levodope
manjši, ker koncentracija dopamina izven možganov ne poraste.
V začetnem obdobju je zdravljenje z levodopo učinkovito, po približno petih
do desetih letih zdravljenja pa se pri 50-80 % bolnikov pokažejo nezaželeni
učinki. Učinek posameznega odmerka levodope se pri kroničnem jemanju
lahko močno skrajša, tako da parkinsonski znaki nastopijo že pred zaužitjem
naslednjega odmerka zdravila (izzvenevanje učinka), lahko se pojavljajo
motnje gibanja (diskinezije) v obliki nenadnih nekontroliranih hiperkinetič-
nih gibov (horea) in motenj mišičnega tonusa v obliki dolgotrajnega spazma
mišic rok, nog in obraza (distonija). Pojavijo se lahko tudi motorične fluktu-
acije, pri čemer se izmenjuje stanje, ko učinek L-DOPA nenadoma popusti in
se znova pojavi (pojav "vklop-izklop”). Stranski učinek zdravljenja z L-DOPA
so pogosto tudi duševne motnje (halucinacije, delirij, depresija, motnje
spanja, živahne sanje, hiperseksualnost).
Da bi se izognili nastanku zapletov zdravljenja z levodopo, so pri
težjih oblikah PB v uporabi sistemi za kontinuirano stimulacijo
dopaminskih receptorjev (apomorfinska perkutana perfuzijska
črpalka, enteralni sistemi za kontinuirano dovajanje levodope).
Amantadin. Naključno so odkrili, da amantadin, ki je sicer virustatik, sprošča
endogeni dopamin iz živčnih končičev. Učinek je manjši kakor pri levodopa.
Amantadin ima sicer tudi antiholinergični učinek. Zdravilo je uporabno
predvsem v začetnem stadiju bolezni, v poznem pa, če je potrebno intra-
vensko injiciranje zaradi motenega požiranja. Navadno se uporablja skupaj
z levodopo.
Dopaminski agonisti. Včasih se je uporabljal bromokriptin, direktni agonist
dopaminskih receptorjev tipa D2, bromiran derivat alkaloida, ki so ga izolirali
iz rženih rožičkov. Danes ga nadomeščajo z drugimi dopaminskimi agonisti
(ropinirol, pramipeksol). Uporablja se tudi apomorfin, ki učinkuje na oba
podtipa dopaminskih receptorjev. Preizkušajo še snovi, ki so specifični
agonisti receptorjev D,.
Inhibitorji monoamin-oksidaze B (MAO-B) in katehol-O-metiltransferaze
(COMT).Te snovi zmanjšujejo razgradnjo dopamina in tako zvišujejo njegovo
koncentracijo v striatumu. Zaradi zmanjšane razgradnje dopamina naj bi se
tudi zmanjšal oksidativni stres v preostalih dopaminskih nevronih in posle­
dična okvara s prostimi radikali. Zaradi tega so inhibitorje MAO-B preizkušali
tudi kot snovi s potencialnim protektivnim delovanjem skupaj z nekaterimi
drugimi antioksidanti (vitamin E), vendar s tem načinom zdravljenja niso
uspeli zavreti napredovanja bolezni.
Antiparkinsonska zdravila s pospeševanjem dopaminskega prenosa v
možganih delujejo kot psihomotorični stimulansi, ki lahko povzročijo zasvo­ 10 Viri
jenost in psihiatrične sim ptom e (glej poglavji Shizofrenija in Patofiziologija
A m m inga C. M o v e m e n t disorders and paroxysmal disorders. In: Davis KL,
odvisnosti). Nenadna o d tegnitev dopaminskih agonistov pri zdravljenju par­
Charney D, Coyle JT, N em eroff C (eds). Neuropsychopharmacology: the
kinsonizma pa lahko povzroči hudo poslabšanje parkinsonizma, ki se lahko
fifth generation o f progress. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
sprevrže v nevarni nevroleptični maligni sindrom (rigidnost, hipertermija,
2 0 0 2 :1 7 6 1 -8 4 1 .
delirij, koma in smrt). Podoben sindrom lahko nastane tudi pri zdravljenju
Brodal P. The basal ganglia. The central nervous system. Oxford: Oxford
shizofrenije z visokimi odmerki nevroleptikov.
University Press, 1992.
Graybiel AM. Nevrotransmitters and nevromodulators in basal ganglia.
Kirurško zdravljenje. V zadnjem času se uveljavljajo postopki kot sta po-
Trends Neurosci 1990; 1 3 :2 4 4 -5 4 .
steroventralna palidotomija ali visokofrekvenčna električna stimulacija
DeLong MR, Juncos JL. Parkinson's Disease and O th er Extrapyramidal
posameznih bazalnih jeder (paliduma, subtalamičnega jedra) z uporabo
Disorders. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL,
im plantiranih elektrod. Prednost visokofrekvenčne stimulacije je reverzi­
Jameson JL, Loscalzo J (eds). Principles of Internal Medicine, 17th ed., New
bilnost učinkov (lahko jo prekinemo) in možnost uravnavanja njene jakosti
York: Me Graw Hill, 2007: 2 5 4 9 -6 5 .
(stopnje zaviranja možganskega jedra) m ed zdravljenjem. Ti postopki so
Di Chiara G, Morelli M, Consolo S. M od ulatory functions of neurotransmitters
lahko učinkoviti tako za ublažitev tremorja kot akinezije pa tudi diskinezij,
in the striatum: A C h /d o p a m in e / N M DA interactions. Trends Neurosci
ki se pojavijo kot stranski učinek zdravljenja z L-DOPA. Om eniti pa velja, da
1 9 9 4 ;1 7 :2 2 8 -3 3 .
učinki takšnega zdravljenja niso vedno skladni z napovedm i, ki temeljijo na
klasičnem m odelu delovanja bazalnih ganglijev.

Presajanje celic, ki sproščajo dopamin. Temelji na "difuznem" sprošča­

nju dopam ina iz celic, stereotaktično presajenih v striatum (heterotopni
presadek, presajanje v tarčno jedro). Om eniti je treba, da so možgani, kar
se tiče presajanja, "imunsko privilegirani", saj je možnost zavrnitve presadka
(krvnomožganska pregrada do neke mere preprečuje stik antigenov
presadka z gostiteljevim imunskim sistemom) nekoliko manjša kot drugod v
telesu. S presajanjem suspenzije zarodnih dopaminskih nevronov, izoliranih
iz m ezencefalona splavljenih zarodkov, so uspeli pozdraviti parkinsonizem,
ki je nastal kot posledica akutne zastrupitve z MPTP. Danes iščejo bolj etično
sprejemljive vire bolnikovih lastnih celic, ki bi po avtotransplantaciji v stria­
tum u sproščale dopam in (presaditev bolnikovih matičnih ali gensko m odi­
ficiranih celic ipd.). Pri bolnikih s PB so po presajanju zabeležili le skromne
uspehe, zato te terapije v klinični praksi ne uporabljajo.

9 Izpitne tem e
• Kaj poim enujem o z izrazom Parkinsonova bolezen, kaj z izrazom
parkinsonizem?
• Katera je osnovna biokemična motnja pri Parkinsonovi bolezni?
• Kako je okvarjena motorika pri degeneraciji substance nigre, kako
pri degeneraciji striatuma?
• Na kakšen način je striatum povezan z izhodnima jedroma iz
bazalnih ganglijev?
• Opredeli pomen zunajsinaptičnega sproščanja dopamina za de­
lovanje kortiko-striato-talam o-kortikalne povratne zanke.
• Kateri nevrotransmitorski sistemi sodelujejo pri ekstrapirami-
dnem uravnavanju motorike?
• Katere patofiziološke prilagoditve v bazalnih ganglijih lahko
ublažijo pomanjkanje dopamina v striatumu?
• Opredeli vlogo prostih radikalov pri etiopatogenezi Parkinsonove
bolezni.
• Zakaj pri zdravljenju Parkinsonove bolezni skupaj z L-DOPA upo­
rabljamo tudi inhibitorje DOPA-dekarboksilaze?
• Kateri so stranski učinki zdravljenja Parkinsonove bolezni z dopa­
minskimi agonisti?
• Ali bi lahko z amfetaminom, ki sprošča dopam in iz nigrostriatnih
nevronov zdravili Parkinsonovo bolezen?

311
312
PATOFIZIOLOŠKO OZADJE PSIHOSOMATSKIH MOTENJ
Uroš Kovačič

1 Uvod in opredelitev 314

2 Nevroanatomske in fiziološke osnove čustvenih reakcij in odziva na stres 314
3 Stres kot sprožitelj psihosomatskih m otenj 316
3.1 Hiperkortizolizem in povečana odzivnost organizma na stres 317
3.2 Hipokortizolizem 317
4 Vpliv psiholoških dejavnikov na organe prek avtonom nega živčevja 317
4.1 Srčnožilni sistem 317
4.2 Funkcionalne gastrointestinalne m otnje 318
5 Vpliv psiholoških dejavnikov na presnovne m otnje in endokrine bolezni 319
6 Vpliv psiholoških dejavnikov na organe prek imunskega sistema 319
7 Vpliv psiholoških dejavnikov na hoteno motoriko in na čutne zaznave 319
8 Vpliv psiholoških dejavnikov na kompleksne fiziološke funkcije in ostale
psihosomatske m otnje 320
9 Izpitne tem e 320
10 Viri 320

313
 1 Uvod in opredelitev
Hud akuten ali kroničen psihični (procesivni) stres, pogosto v
kombinaciji z neustrezno odzivnostjo človeka na običajne stre-
sorje okolja, je lahko vzrok za heterogeno skupino psihosomat­
skih motenj, ki jih najpreprosteje opredelim o kot posledico vpliva
duševnosti (skupek čustvenih značilnosti ter miselnih, voljnih in
izvršitvenih dejavnosti posameznika) na vedenje posameznika in
na usklajeno delovanje njegovega telesa.
Glavna značilnost teh m otenj so telesni simptomi in znaki, pri
katerihzdiagnostičnimipostopkineugotovimopatomorfoloških
sprememb. V kliničnem delu se kažejo kot skupina somatoformnih
motenj (tako so opredeljene v m ednarodni klasifikaciji bolezni - MKB
10), za katere je značilno pogosto pojavljanje subjektivnih telesnih
sim ptom ov (npr. bolečine, tiščanja, obnem oglosti) kljub praviloma
negativnim izvidom kliničnih preiskav. Taki bolniki na prim er tudi
pogosto opisujejo sim ptom e kot so palpitacije, potenje, zardevanje,
dizurijo, zaprtje in driske, nastale v organih, ki jih nadzoruje
avtonom no živčevje. V širšem smislu lahko med psihosomatske
bolezni uvrščamo tudi disociativne (konverzivne) motnje, ki
fenomenološko spom injajo na znake nevroloških bolezni (m otnje
hoje, paraliza, tremor, distonije, mioklonus, m otnje senzibilitete in
m otnje višjih možganski funkcij npr. amnezija), vendar so tudi pri
disociativnih m otnjah izvidi preiskav praviloma normalni.
Dolgotrajna izpostavljenost procesivnim stresorjem lahko vodi
tudi v morfološke spremembe (npr. stresni ulkus), akuten psihični
stres pa je lahko vzrok celo za akutno poslabšanje kroničnih
bolezenskih procesov (npr. astma, akutni koronarni sindrom,...),
katerih primarni vzroki niso psihosomatske narave.
Te m otnje so pogosto trd diagnostični oreh, njihovo zdravljenje
večkrat neustrezno, nemalokrat pa se zgodi tudi, da bolnikov, ki se
pogosto vračajo k zdravniku, ne obravnavamo interdisciplinarno in
jih prehitro prepustim o zgolj psihoterapiji.
V zadnjih letih dobivajo mehanizmi psihosomatskih m otenj na ravni
osrednjega živčevja, ki so bili dolgo časa poznani samo v grobih
obrisih, trdnejše patofiziološko ozadje. Novejše raziskave, ki tem elji­
jo na psihofizioloških, elektrofizioloških in slikovnih m etodah ter na
živalskih modelih, kažejo, da imajo pri tem osrednjo vlogo nevro-
kemične in morfološke spremembe v funkcionalno povezanih
področjih osrednjega živčevja, ki so vključena v modulacijo ko­
gnitivnih funkcij (spomin, pozornost,...), v doživljanje in izraža­
nje čustev ter v uravnavanje odziva na stres.
Na povezavo m ed stresom in čustvovanjem lahko pomislim o že na prim erih
iz vsakdanjega življenja. Pri psihosocialnem stresu (npr. neuspeh na izpitu po
pred h o d n e m d o lgo trajn em učenju ali izguba službe) doživljam o neprijetna
čustva (npr. jezo, strah, bes, žalost), ki jih spremlja aktivnost somatskega,
vegetativnega in endokrinega sistema, kar se kaže kot jok, tahikardija,
povišan arterijski tlak, potenje, zvečan mišični tonus, diareja ali obstipacija.
Organizem se na hud akutni ali kronični psihosocialni stres odzove
z aktivacijo mehanizmov, ki skušajo ohraniti homeostazo. Ti
mehanizmi zajemajo tako procesiranje v možganih (glej spodaj),
aktivacijo avtonom nega živčnega sistema ter odziv endokrinega
in imunskega sistema. Pri tem se aktivirajo centri čustvenih reakcij
(lim bični sistem; glej spodaj), ki so neposredno vključeni v m otorično
obram bno reakcijo, uravnavanje osi hipotalamus-hipofiza-skorja
nadledvične žleze (HHS) in aktivnosti avtonom nega živčevja,
posredno pa tudi v uravnavanje imunskega odziva (za pregled glej
poglavje Nespecifični obram bni odziv organizma na stres). Limbični
314
sistem je ključen tudi za čustveno doživljanje bolečine, vpliva pa
tudi na descendentne poti za endogeno analgezijo (glej spodaj).
Zato lahko psihosomatske interakcije, povezane s hudim akutnim
ali kroničnim psihosocialnim stresom, razdelimo glede na motnje
v
• avtonomni živčni kontroli organov,
• izločanju hormonov,
• delovanju imunskega sistema in tudi v
• hoteni motoriki ter v zaznavanju prek čutil vključno z doži­
vljanjem bolečine.
2 Nevroanatomske in fiziološke osnove čustvenih reakcij
in odziva na stres
Poglavitna področja osrednjega živčevja, ki so pomembna za
čustvene reakcije in odziv na stres, ter njihove funkcije prikazuje
slika 1. Odziv na procesivni stres se v bistvu začne že s samim zazna­
vanjem stresogenih dražljajev iz okolja preko čutil, ki inform acijo
posredujejo specifičnim področjem možganske skorje. Procesira­
nje informacije v možganski skorji poteka vzporedno (ista inform a­
cija se procesira preko različnih poti) in hierarhično v več stopnjah
od bolj elem entarnih procesov v primarnih delih senzorične
skorje možganov (npr. prepoznavanja hitrosti premikanja objekta,
globine, barve, oblike v vidni skorji) do kompleksnega prepozna­
vanja posamezne osebe, predm etov in celo dogajanja v okolju v
asociativnih predelih možganske skorje (parietalni in tem poralni
reženj). V teh asociativnih predelih možganov velja načelo multi-
modalnosti, kar si praktično lahko predstavljamo kot združevanje
zaznav iz prim arnih senzoričnih predelov možganov v celoto. S tem
ko asociativni predeli možganov združijo obdelane informacije iz
področij za vid, sluh, telesnih občutkov, voh in okus, nam omogo­
čajo ozaveščenje kompleksnih situacij v okolju.
Vse zaznave imajo poleg svoje kognitivne komponente tudi čustveno
obarvanost. To je razvidno iz dejstva, da ob vsaki kompleksni zaznavi
začutim o jezo, veselje, žalost ali katero izmed drugih čustvenih stanj.
N atančnega fiziološkega m ehanizm a nastanka čustev ne poznamo.
Danes prevladuje m nenje, da so evolucijsko primarne oblike čustev
kot sta na prim er strah in bes, nastale z razvojem starejših možganskih
struktur (medulla, pons, mesencephalon, bulbus olfactorius in globus
pallidus) in limbičnega sistema. Strah kot eno izmed najbolj opredeljenih
prim arnih čustev, je vezan na aktivnost kompleksa amigdaloidnih
jeder ter evolucijsko starejših delov bazalnih ganglijev. Občutek strahu,
ki nastane na prim er ob pogledu na kačo (stresni dogodek), se procesira
po dveh poteh (kortikalnih zankah): prva hitra subkortikalna pot
vodi iz vidnega korteksa do talamusa in am igdaloidnih jeder (okcipito-
talam usna-am igdaloidna pot). Njena naloga je hiter prenos informacije
do a m igdaloidnih jeder. Eferentni signali od tam nato preko anteriornega
cingulum a in bazalnih ganglijev sprožijo fiziološke korelate strahu, ki se
kažejo kot občutek teže v želodcu, hitro utripanje srca, povišan krvni tlak,
znojenje in bledica. Preko hipotalam usa aktivirajo hipofizo, ki povzroči
izločanje kortikosteroidov iz nadledvične žleze (os HHS; glej spodaj), kar
do d a tn o modulira stresni odziv organizm a (kortizolski odziv), m ed ostalim
pa kortikosteroidi tudi povratno vplivajo na hipotalamus, hipokam pus in
orbitofrontalne predele možganov. Reakcija je avtomatična, podobna kot jo
po znam o pri evolucijsko starejših živalskih vrstah.Te sprem em be se odrazijo
na vedenju človeka, ki odskoči stran od "sikajoče kače". Hkrati z aktivacijo
prve poti se aktivira tudi druga pot (okcipito-kortiko-amigdaloidna pot),
ki je nekoliko daljša in počasnejša, poteka v predele možganske skorje,
kjer se dražljaj po drobn eje analizira. Tovrstno procesiranje doda koristne
informacije o preteklih izkušnjah (kača ni strupena, m ed kačo in človekom
je pregrada) in se tako dopolnjena prenese v am igdaoidna jedra, kjer vpliva
na že aktivno uravnavnje budnosti, pozornosti, avto nom nega živčevja
in posledično vedenja. Glavni učinek druge poti je v tem, da bo človek
modificiral, prilagodil ali odložil avtomatizirano fiziološko reakcijo
(beg-boj), ki jo prva pot sproži v skladu z arhaičnim delovanjem evolucijsko
starejših možganskih struktur. Pomembne so tudi povezave amigdaloidnih
jeder z medialnimi temporalnimi strukturami in hipokampusom, saj se tako
procesirana informacija ohrani kot emocionalni spomin, ki omogoči, da
nam pogled na kačo sicer vseeno vzbudi strah, zaradi izkušenj pa bomo
prihodnjič morda reagirali bolj smiselno.
Procesivni stresorji (tudi psihosocialni stres) prek čutil, obdelave
v možganski skorji in prenosa informacije v limbični sistem (zlasti
kompleks amigdaloidnih jeder; glej sliko 1) uravnavajo:
• delovanje vrhovnih centrov avtonomnega sistema v hipotalamu­
su in solitarnem jedru (nucleus tractus solitarii), ki prek nižjih

PROCESIVNI STRES

A - amigdaloidna jedra
PL - prelimbični predel
IL - infralimbični predel
LC - locus caeruleus
N T S - nucleus tractus
solitarii
T - talamus
PAS - periakveduktalna
sivina
PSIM - parasimpatikus
SIM - simpatikus
HHS - hipotalamus-hipofiza
-suprarenalka

PSIM SIM NADLEDVIČNA ŽLEZA

Slika 1. Poenostavljena shema funkcionalno povezanih področij osrednjega živčevja, ki so pomembna za čustvene reakcije in odziv na stres (za dodatne
povezave in pojasnila glej tudi tekst v podpoglavju 2). Corpus amygdaloideum (kompleks amigdaloidnih jeder), ki je glavni možganski integracijski
center za odziv na stres, in prefrontalnl (orbitofrontalni) korteks, ki je filogenetsko del mlajšega neokorteksa, sta funkcionalno del limbičnega sistema
in sta pomembna za modulacijo in kontrolo čustvenih reakcij. Hipokampus (osrednje področje spomina) in gyrus dngull sta del limbičnega lobusa, ki
je tudi pomemben za doživljanje čustev (zlasti za emocionalni spomin). Povezave limbičnega sistema preko hipotalamusa vplivajo na avtonomne živčne
funkcije in endokrini sistem, povezave z neokorteksom pa vplivajo na kognitivno procesiranje. Paraventrikularno jedro (PVN) hipotalamusa je tisto
jedro hipotalamusa, ki preko descendentnih povezav s hipofizo vpliva na os HHS in na centre avtonomnega živčevja v možganskem deblu in hrbtenjači.
Dorzomedlalno jedro (DMN) hipotalamusa uravnava odziv avtonomnega živčevja na procesivni stres, ne pa tudi na sistemski stres; preko PVN sodeluje
tudi pri uravnavanju osi HHS. Ascendentne zveze hipotalamusa z limbičnim sistemom potekajo prek anteriornega talamusa. Sinje Jedro (locus caeruleus)
je glavno jedro noradrenergičnega sistema osrednjega živčevja, ki se ob stresu odzove z zvečanim sproščanjem noradrenalina v teminalnih področjih
svojih projekcij. Im a obojesmerne centralne povezave z neokorteksom, limbičnim sistemom in hipotalamusom, prek nižjih centrov avtonomnega živčevja
poveča periferni tonus simpatikusa in inhibirá parasimpatikus ter je del descendentinih poti za endogeno analgezijo. Jedra rafe (nuclei raphae; na sliki
niso prikazana) v možganskem deblu so osrednja področja serotoninergičnega sistema s številnimi povezavami v osrednjem živčevju. Preko jedra nucleus
raphae magnus poteka tudi del descendentnih poti za endogeno analgezijo. Periakveduktalna sivina (PAS) mezencefalona je ena ključnih struktur, ki
jih aktivirajo amigdaloidna jedra pri odzivu na akutni stres. Aktivacija dorzolateralnega področja PAS povzroči obrambno reakcijo, ki se kaže s povečanim
mišičnim tonusom in lokomotorno aktivnostjo, tahikardijo in višjim arterijskim tlakom. Ascendentna povezava senzoričnega sistema z limbičnim sistemom
preko PASje pomembna v čustvenem odzivanju na bolečino, preko tega področja pa poteka tudi večina descendentinih poti za endogeno analgezijo (glej
ustrezno poglavje v Učbeniku in Seminarjih).

315
 centrov avtonom nega živčevja uravnavajo simpatiko-adrena-
linski sistem in aktivnost parasimpatikusa in
• odzivnost osi HHS preko paraventrikularnega jedra hipotala­
musa, ki vsebuje nevrone, ki sproščajo kortikoliberin (CRH). CRH s
hipofiznim portalnim sistemom prispe v adenohipofizo in sproži
izločanje kortikotropina (ACTH), ki prek sistemskega krvnega
obtoka dospe v skorjo nadledvične žleze, kjer uravnava sintezo in
sekrecijo kortizola.
Delovanje obeh osi je uravnavano z več negativnimi povratni­
mi zvezami. V povratnih zvezah delujejo receptorji za cirkulirajo-
če glukokortikoide v adenohipofizi, hipotalamusu, hipokampusu
in prefrontalni (orbitofrontalni) skorji (glej poglavje Nespecifični
obram bni odziv organizma na stres) ter ascendentne monoam iner-
gične poti iz jeder možganskega debla nazaj v prefrontalno skorjo,
subkortikalna področja limbičnega sistema in hipotalamus.
S stresom izzvano čustveno doživljanje, ki se odvija na ravni lim ­
bičnega sistema, se odraža tudi v obrambni reakciji (npr. povečan
mišični tonus in lokom otorna aktivnost) in s strahom povezanim
obnašanjem (povečana pozornost, bojevitost, podrejanje) ter v
uravnavanju descendentnega sistema za endogeno analgezijo
(npr. z akutnim stresom sprožena somatska hipoalgezija).
3 Stres kot sprožitelj psihosomatskih motenj
Večina ljudi v svojem življenju doživi bolj ali manj hudo stresno
izkušnjo, samo pri nekaterih pa se akutna ali kronična stresna
situacija pokaže s psihosomatskimi sim ptom i in znaki ali pa se
kot posledica m otene homeostaze razvije hujša duševna motnja.
Reakcija posameznika na psihosocialni stres je odvisna od:
• vrste, intenzivnosti in trajanja delovanja stresorja in
• reaktivnosti, ki jo določajo spol, starost, genetski, socialni,
kulturni in kognitivni dejavniki.
Hud akutni psihični stres lahko prekomerno aktivira tako sim-
patiko-adrenalinski sistem kot tudi os HHS in povzroči s tem
povezane telesne sim ptom e in znake. Za psihosomatske motnje,
ki so posledica ponavljajočega ali kroničnega stresa, je značilen
odmik normalne homeostaze stresnega odziva na novo raven
(alostaza). Stresni horm oni (glukokortikoidi, kateholamini) imajo
učinek, ki v razmerah akutnega stresa om ogočajo telesno fiziolo­
ško reakcijo "boj ali beg", odpornost proti stresorju ter popravljanje
nastalih poškodb (glej poglavje Nespecifični obram bni odziv orga­
nizma na stres). Pri psihosomatskih m otnjah pa so mehanizmi stre­
snega odziva in čustvovanja v novem (alostaznem) ravnovesju,
bodisi s hiperaktivnim bodisi s hipoaktivnim stresnim odzivom, kar
zlasti v kroničnih stresnih razmerah, ko ni fiziološke reakcije
"boj ali beg", predstavlja močno obremenitev (alostazno
breme). To breme privede do patofizioloških sprememb v osre­
dnjem živčevju (duševne bolezni) in v drugih organskih sistemih;
npr. podaljšana presnovna, kardiovaskularna in imunska reakcija na
stresne horm one predstavlja m očno obrem enitev kardiovaskular­
nega sistema, endokrinih sistemov, presnovnih in imunskih funkcij.
Zaradi preglednosti lahko razdelimo psihosomatske motnje in
druge bolezenske procese, na katere vplivajo psihični dejavniki
(glej razpredelnico 1), na:
• večjo skupino motenj, kjer je značilna povečana odzivnost orga­
nizma na stres (hiperkortizolizem in avtonomna disfunkcija)
in
• manjšo skupino motenj, za katero je značilen hipokortizolizem.
316
Pri psihičnem stresu je po m e m b n a sposobnost kognitivnega ovrednotenja
stresnega dogodka. Uspešno ovrednotenje (pozitiven odnos do stresnih
do god ko v in op tim izem ) zm anjšuje učinek stresa. Pom em bni sta tudi
habituacija (privajanje) in aktivno spopadanje s stresnimi situacijami,
ki zm anjšujeta učinek stresa, njuno pom anjkanje pa lahko vodi v kroničen
stres. Izm ed socialnih dejavnikov, ki zm anjšujejo učinek stresa, je zlasti
p o m e m b n a podpora okolice (svojci, prijatelji). Novejše študije potrjujejo, da
spol in spolni hormoni vplivajo na aktivnost osi HHS, vendar pa na razlike
m ed spoloma v odzivu osi HHS vpliva tudi vrsta stresa. Stres v zgodnji
otroški dobi, ko razvoj osrednjega živčevja še ni končan, je najmočnejši
dejavnik, ki lahko vpliva tudi na trajno diferenciacijo stresnega odziva k
prekomernemu ali zmanjšanemu odzivu na stres (glej spodaj).
3.1 Hiperkortizolizem in povečana odzivnost organizma na stres
Kronični psihosocialni stres oslabi mehanizme negativne
povratne zveze in okrepi pozitivne povratne zveze, ki uravnava­
jo stresni odziv, zato se poveča odzivnost osi HHS in tudi avtono­
mnega živčevja na nove strese. V takih razmerah so našli zvečano
sintezo in sproščanje CRH, ACTH in kortizola ter zabrisan cirka-
diani ritem izločanja kortizola, kar je posledica:
• Oslabljenih mehanizmov negativne povratne zveze zaradi
zmanjšane sinteze receptorjev za glukokortikoide v osrednjem
živčevju (hipotalamus, hipokampus, prefrontalni korteks) in m or­
foloških sprememb (atrofija dendritov) v predelih možganov
(prefrotalni korteks, hipokampus), ki norm alno zavirajo aktivnost
jedra PVN hipotalamusa.
• Okrepljenih pozitivnih povratnih zvez; povišana raven glu-
kokortikoidov pri kroničnem stresu senzitizira centralno amig-
daloidno jedro, kjer so prav tako ugotovili nevroplastične spre­
mem be (povečano sintezo CRH in večje število dendritov). CRH
iz am igdaloidnega jedra 1) prek jedra PVN hipotalamusa aktivira
os HHS in 2) aktivira locus coeruleus, ki noradrenergično oživčuje
hipotalam us in centralno am igdaloidno jedro (s tem so okreplje­
ne pozitivne zanke osi HHS), veliko predelov možganske skorje
(povečana pozornost, strah ali bojevitost) in nižje centre avtono­
mnega živčevja.
• Aktivacije dodatnih nevroanatomskih poti, ki sicer niso
vključene v običajen akutni odziv na psihogeni stres. Ugotovili
so, da uničenje paraventrikularnega področja talamusa zavre
hiperaktivnost osi HHS, povezano s kroničnim stresom, ne vpliva
pa na odziv osi HHS na akutni stres.
Podobne nevroendokrine spremembe so našli tudi pri bolnikih s
hudo depresijo. Poskusi na živalskih modelih so pokazali, da so te
spremembe še posebej izrazite, lahko tudi trajne, če so posledica
delovanja psihosocialnega stresorja v prenatalnem ali zgodnjem
postnatalnem obdobju (glej spodaj).
Študije z enojajčnim i in dvojajčnim i dvojčki kažejo, da je prekom e­
ren porast kortizola v plazmi kot reakcija na telesni in na psihološki
stres, ki je bil enak za vse osebke v poskusu, tudi genetsko pogojen.
Raziskave polim orfizm ov genov za receptorje za glukokortikoide in
CRH ter drugih genov (serotoninski transporterji, COMT - encim, ki
razgrajujejo dopam in in noradrenalin) potrjujejo, d a je nagnjenost
k prekomernemu odzivu na stres (stresna diateza) lahko priro­
jena (dedni dejavniki), vendar pa na stresno diatezo morda celo
bolj vplivajo dejavniki okolja, najverjetneje pa gre za kom binacijo
obojega (glej tudi poglavje Nespecifični obram bni odziv organizma
na stres). Izmed dejavnikov okolja je najbolje proučeni dejavnik, ki
lahko povzroči trajno preobčutljivost osi HHS pri odraslih, stres
v zgodnji otroški dobi ali celo že med nosečnostjo, kar povzroči
 povečana odzivnost organizma na stres
hipokortizolizem
(hiperkortizolizem in avtonomna disfunkcija)
hiperkinetična hemodinamična reakcija sindrom kronične utrujenosti in izgorelosti
anksioznost fibromialgija
stresna kardiomiopatija kronična pelvična bolečina,
arterijska hipertenzija kroničen glavobol in bolečine v križu
akutni koronarni sindrom avtoimunske bolezni in alergije
funkcionalne gastrointestinalne motnje
hiperhidroza
motnje spolnih funkcij
stresna amenoreja
trebušna debelost
hiperlipidemija in pospešena ateroskleroza
večja dovzetnost za okužbe
kancerogeneza
motnje hranjenja
odvisnost

trajne epigenetske spremembe v genomu nevronov hipokam-
pusa, zaradi katerih se zmanjša izražanje glukokortikoidnih recep­
torjev v hipokampusu. To dolgoročno oslabi negativno povratno
zvezo kortizola in poveča odzivnost osi HHS ob stresnih razmerah
v odrasli dobi.
3.2 Hipokortizolizem
Bolniki z nekaterimi psihosomatskimi motnjam i (npr. sindrom
kronične utrujenosti in izgorelosti, fibromialgija ter kronična pelvična
bolečina pri ženskah) imajo znižano bazalno raven kortizola (hi­
pokortizolizem), spremenjen cirkadiani ritem izločanja kortizola
(višja raven kortizola zvečer), zmanjšano odzivnost skorje nadled-
vičnice na akutni stres, lahko pa tudi zmanjšano sintezo ACTH
(hiporeaktivnost osi HHS) in zmanjšano odzivnost perifernih glu­
kokortikoidnih receptorjev. Podobne nevroendokrine spremem­
be so našli tudi pri bolnikih s posttravmatsko stresno motnjo, ki
predstavlja kasnejši odgovor (navadno v šestih mesecih) na izjemno
hud dogodek, ki ogroža življenje. Meritve bazalnih ravni horm onov
in testiranja delovanja osi HHS (deksametazonski test in test stim u­
lacije z ACTH) kažejo na različne m otnje v delovanju te osi in možne
mehanizme nastanka hipokortizolizma:
• zmanjšana biosinteza ACTH ali kortizola, lahko pa tudi CRH,
• zmanjšana sinteza receptorjev za CRH v hipofizi ob zvišani ravni
CRH v začetnem obdobju in
• povečana občutljivost negativnih povratnih zvez pri uravnavanju
izločanja kortizola, kar je značilnost vseh motenj s hipokortizoliz-
mom.
Stres, ki povzroči psihosomatske m otnje s hipokortizolizm om je
ponavadi blag, dolgotrajen, ponavljajoč in enoličen, za bolnike
pa je značilna prekomerna habituacija in celo zanikanje resnosti
stresne situacije. Zanimivo je, da tako kot za nagnjenost k preko­
mernemu odzivu na stres (glej zgoraj) tudi za hiporeaktivnost osi
HHS najdemo dedni dejavnik (npr. s primerjavo odziva na stres
enojajčnih dvojčkov) in dejavnike okolja ( npr. pri ljudeh, ki so v
zgodnjem otroštvu doživeli hujšo travmo, spolno zlorabo ali bili za­
nemarjeni). Ni znano, kateri dejavniki vplivajo na diferenciacijo reak­
tivnosti osi HHS k prekomernemu in kateri k zmanjšanemu odzivu
te osi na stres.
Posledica znižane ravni kortizola in zmanjšane aktivnosti peri­
fernih glukokortikoidnih receptorjev je dezinhibicija vnetnih in
imunskih celic, kar lahko povzroča:
• bolezensko vedenje; npr. m otnje v spominu, koncentraciji in
učenju, neješčnost, zaspanost, nedejavnost (letargija), utrujenost,
šibkost ter upad socialnih stikov in libida zaradi zvečane sinteze
citokinov v vnetnih in imunskih celicah ter v osrednjem živčevju
(glej poglavje Nespecifični obram bni odziv organizma na stres),
• kronično bolečino zaradi povečane sinteze mediatorjev vnetja
(npr. prostaglandini), ki senzitizirajo bolečinske nevrone in
• pogostejše alergije in avtoimunske bolezni zaradi večje aktiv­
nosti imunskih celic.
4 Vpliv psiholoških dejavnikov na organe prek
avtonomnega živčevja
Gre za skupino motenj, katerih simptome in znamenja lahko
razložimo s fiziologijo avtonomnega živčevja (somatoformna
avtonomna disfunkcija). Vegetativno vzburjenje sproži psihični
stres prek limbičnega sistema, zato iščemo m otnjo v delovanju
osi limbični sistem - jedra hipotalamusa (PVN in DMN) - nižji
centri avtonomnega živčevja v možganskem deblu in podaljšani
hrbtenjači (glej zgoraj). Spremembe oziroma m otnje v funkciji
nekaterih organov, ki se sprva odsevajo samo v spremenjeni funkciji,
lahko pri dolgotrajnem stresu polagoma preidejo tudi v morfološke
spremembe.
4.1 Srčnožilni sistem
Akuten psihični stres ima močan vpliv na delovanje kardiovasku­
larnega sistema, nekateri ljudje pa še posebej nagibajo k hiperki-
netični hemodinamični reakciji (hiperkinetični srčni sindrom ali
sindrom Da Costa pri internistih oziroma somatoformna avtonomna

317
 disfunkcija pri psihiatrih). Ta m otnja nastane zaradi povečane aktiv­
nosti simpatiko-adrenalinskega sistema, ki povzroči prek pozitivne­
ga inotropnega, kronotropnega, drom otropnega in batm otropnega
učinka palpitacije, tahikardijo, zvišan arterijski tlak, preddvorne
in prekatne ekstrasistole ter repolarizacijske motnje miokarda.
Palpitacije (neprijetne zaznave srčnih utripov) lahko nastanejo zaradi
tahikardije, aritm ije ali močnejših kontrakcij prekatov. Kateholamini
lahko povzročijo zgodnje in kasne naknadne depolarizacije v Pur-
kynjevih vlaknih in v vlaknih delovnega miokarda. To vodi v posa­
mezne ekstrasistole ali serije prekatnih ekstrasistol (glej seminar
Aritmije). Nenadno smrt pri akutnem stresu, za katero ne najdemo
vzroka, pripisujejo repolarizacijskim m otnjam v miokardu, ki lahko
izzovejo prekatno tahikardijo ali fibrilacijo. V sklop hiperkinetičnega
srčnega sindroma spadajo tudi psihogene m otnje dihanja, znojenje,
razdražljivost, občutek napetosti in atipična prekordialna bolečina.
Vsaj za nekatere izmed teh m otenj najdemo razlago v povečanem
sim patikotonusu (razdražljivost, občutek napetosti, znojenje). Upo­
števati je treba tudi pozitivno povratno zvezo v okrepitvi sim pto­
mov (zvečan sim patikotonus -> sim ptom i s strani srca -> panična
reakcija -> še večji simpatikotonus -> itn.). K srčni aritm iji lahko
prispeva tudi inhibicija (tahikardija) ali pa povečana aktivnost (bra-
dikardija s prekatnimi ekstrasistolami) parasimpatikusa (vagusa);
v obeh primerih bolnik lahko čuti palpitacije.
Zgoraj opisani sim ptom i so značilni tudi za sindrom anksioznosti in duševne
m otnje, katerih osnovna značilnost je tesnoba. Poudariti velja, da anksio-
znost (tesnoba/strah) ni m otnja sama po sebi in pogosto tudi ne nastane
zaradi kake okvare. Tako kot se ljudje razlikujemo glede praga bolečine, tako
se razlikujemo glede praga anksioznosti. Vendar pa je anksioznost uporabna
obram ba (v sklopu telesne fiziološke reakcije "boj ali beg") samo tedaj, ko
jo sproži pravi vzrok, ko doseže pravšnjo stopnjo in traja ravno prav dolgo.
Nenormalnosti in m otnje lahko nastanejo na katerikoli stopnji tega procesa.
Takrat govorim o o duševnih motnjah (npr. panične m otnje, fobije, ge ne ra ­
lizirane anksiozne m otnje, itd.), za katere je značilno prekomerno čustveno
doživljanje običajnih stresnih situacij (npr. zaprt, utesnjen prostor), kažejo
pa se z zgoraj opisanim i simptomi in znaki hiperkinetične hemodinamič-
ne reakcije.
Ne tako redko je posledica hudega akutnega psihičnega stresa tudi stresna
kardiomiopatija (s kateholam ini povzročena otrplost m iokarda zaradi
ishemije ob spazmu arteriol), pri kateri gre za akutno reverzibilno poslabšanje
funkcije levega prekata s prehod nim apikalnim izbočenjem levega prekata
v sistoli (kardiom iopatija "takotsubo" ali sindrom "zlomljenega srca"). Ta
sindrom je po svoji klinični sliki m očno po do b en srčnemu infarktu s prsno
bolečino in sprem e m ba m i v EKG, vendar pa pri teh bolnikih ne n ajd em o
zapore (trom boze) koronarnih arterij.
Kronični psihosocialni stres pospeši razvoj ateroskleroze
(zlasti ob prisotnih še drugih nevarnostnih dejavnikih kot so
hiperholesterolemija, hipertrigliceridem ija, sladkorna bolezen,
hipertenzija, debelost, kajenje, premajhna telesna aktivnost ter
razdražljiva in nepotrpežljiva osebnost /osebnost A/) ter vpliva
na razvoj primarne arterijske hipertenzije ob sočasni genetski
podlagi in drugih vplivih okolja (npr. preveč soli v hrani) (glej
poglavje Primarna arterijska hipertenzija). Dejavniki, ki pospešujejo
aterosklerozo pri stresu so zvečana agregabilnost trom bocitov,
adhezija levkocitov na endotelij in m otnje v presnovi lipoproteinov
(glej spodaj). Pri ljudeh, ki so bili v psihičnem stresu, so v vzorcih
odvzete krvi ugotovili zvečano agregabilnost trom bocitov, v krvi
v obtoku pa so našli agregate trom bocitov. Trom bocite aktivirajo
kateholam ini preko a2- in p2-adrenergičnih receptorjev. Aktivirani
trom bo citi izražajo adhezijske molekule, s katerimi se vežejo na
levkocite in endotelijske celice, tem u pa sledi povečano lokalno
318
sproščanje citokinov in rastnih dejavnikov, kar pospešuje proces
ateroskleroze (glej poglavje Ateroskleroza).
Pri že razviti koronarni aterosklerozi hud akuten psihični stres
lahko sproži akutni koronarni sindrom:
• Novonastala ishemična srčna bolečino (nestabilna angina
pektoris) je lahko posledica s stresom povezane povečane ak­
tivnosti simpatikusa, kar zveča frekvenco, kontraktilnost, hitrost
prevajanja, vzdražnost srca in porabo kisika v srcu. Zaradi sistem­
ske arteriolokonstrikcije se zveča periferni upor, z njim arterijski
tlak, kar poveča sistolično obrem enitev in zahteva večjo tenzijo
miokarda zlasti levega prekata ter zvečuje potrebo srca po kisiku.
Zožene koronarne arterije tega ne morejo zagotoviti, pojavi se is­
hemična bolečina v prekordiju (stenokardija).
• V hipoksičnem področju miokarda je možna z mehanizmom po­
novnega vstopanja izzvana prekatna tahikardija ali fibrilacija
(glej seminar Aritm ije) in nenaden srčni zastoj. Navedene učinke
izzovejo kateholamini prek adrenergičnih receptorjev beta.
• Miokardni infarkt, ki ga sproži akutni stres, je posledica zvečane­
ga simpatikotonusa, kar pospeši nastanek sveže razpoke na ne­
stabilnem lipidnem aterosklerotičnem plaku zaradi fizikalnih sil
ob povečanem tlaku in pretoku v koronarni arteriji ter aktivacije
trom bo citov in levkocitov (glej zgoraj). Posledica je tromboza v
koronarni arteriji.
4.2 Funkcionalne gastrointestinalne motnje
Funkcionalna dispepsija in sindrom iritabilnega kolona sta
najpogostejši m otnji delovanja prebavil, ki jih vzročno povezujejo
s kroničnim psihosocialnim stresom. Funkcionalna dispepsija je
sindrom, ki ga označuje dolgotrajno in ponavljajoče nelagodje ali
pekoča bolečina v zgornjem abdom nu, prehiter občutek sitosti in
polnosti želodca, spahovanje in slabost, pri čemer pa z običajnimi
preiskavami ne najdemo prizadetosti gastro-duodenalne sluznice.
Ponavljajoča kronična bolečina, občutek napetosti v trebuhu ter
vetrovi (flatus) so glavni sim ptom i pri iritabilnem črevesju. Ob tem
so prisotna različno dolga obdobja obstipacije (spastični kolon),
kjer se razvijejo spazmi gladkega mišičja kolona s pom anjkljivo
propulzijo črevesne vsebine, in obdobja motorične diareje, zaradi
nepopolne absorbcije tekočine ob povečani m otiliteti črevesa.
Kompleksno avtonom no uravnavanje m otoričnih in senzoričnih
funkcij prebavil je vzrok za nepopolno poznavanje patofizioloških
m ehanizmov funkcionalnih m otenj v delovanju prebavil. Osnovna
vzroka teh m otenj sta:
• visceralna senzorična preobčutljivost in
• motorična avtonomna disfunkcija prebavil.
Visceralna senzorična preobčutljivost, ki je značilna tudi za akuten stres,
nastane zaradi vnetnih m ediatorjev in drugih biokem ičnih snovi, ki jih
sproščajo mastociti in e nterokrom afine celice v steni prebavil ob povečanem
tonusu a vto nom ne ga živčevja (primarna hiperalgezija). Tonični priliv
signalov po aferentnih nociceptivnih nevronih v hrbtenjačo povzroči
tudi preobčutljivost sekundarnih nociceptivnih nevronov v hrbtenjači
(sekundarna hiperalgezija), m orda pa tudi nekaterih struktur centralnega
živčevja, ki sodelujejo pri zaznavanju bolečine in čustvenem odzivu nanjo
(centralna senzorična preobčutljivost). Vzrok bolečine je tudi neustrezna
modulacija nociceptivnih poti prek descendentnega sistema za endo g e n o
analgezijo.
Senzorična preobčutljivost črevesja in m o te n o delovanje ekstrinzičnih
motoričnih avto nom nih vlaken sta poglavitna vzroka za m otnje v motiliteti
prebavil in občutek napetosti. Locus caeruleus, ki se ob stresu odzove s
povečanim sproščanjem noradrenalina, ima povezave s solitarnim jedrom ,
kjer modulira vagovagalni refleks. Zmanjšanje tonusa parasimpatikusa
zaradi manjše aktivnosti inhibitornih vlaken vagusa poveča
gladkih mišic fundusa in antrum a želodca (prehiter občutek sitosti in
polnosti želodca) ter piloričnega sfinktra (upočasnjeno praznjenje
želodca). Inhibicija ekscitatornih vlaken vagusa pa zmanjša kontrakcije v
proksimalnem delu debelega črevesa (obstipacija in občutek napetosti
v trebuhu). Tudi pri stresu povečan simpatikotonus poveča tonus mišic
pilorusa ali krožnih mišic kolona. Pri bolnikih z diarejo pa se motiliteta
kolona po dajanju inhibitorjev acetilholin-esteraze, kar poveča
acetilholina, poveča veliko bolj kot pri zdravih ljudeh; najverjetneje gre za
pretiran motorični odziv črevesa na psihični stres. Ni jasno, zakaj pri
nekaterih bolnikih prevladujejo obdobja obstipacije, pri drugih pa diareje.
Hiperaktivnost parasimpatikusa pa lahko sproži obilno izločanje želodčne
kisline in pepsina ter hitro izpraznjevanje želodca m ed obroki in ponoči, kar
vpliva na razvoj duodenalnega ulkusa.
Psihosomatske m otnje se prek avtonom nega živčevja lahko kažejo tudi v
drugih organskih sistemih. Primeri:
• Hiperhidroza je močno znojenje posebno dlani, stopal in pazduh. Je
posledica zvečane aktivnosti simpatikusa in kaže na psihični stres.
• Motnje spolnih funkcij (npr. psihogena impotenca in prezgodnje
ejakulacija), kjer gre najverjetneje za prehiter premik (neusklajenost)
a vtonom ne kontrole erekcije in ejakulacije iz povečanega
parasimpatikusa, ki normalno prevladuje v erektilni fazi, v povečan tonus
simpatikusa, ki norm alno prevladuje v fazi ejakulacije.
• Zvečana aktivnost parasimpatikusa (vagus) lahko vpliva na akutno
poslabšanje bronhialne astme (glej poglavje Bronhialna astma).
5 Vpliv psiholoških dejavnikov na presnovne motnje in
endokrine bolezni
Primer Cushingove bolezni kaže, da hipersekrecija glukokortikoidov
lahko povzroča visceralno debelost z velikim kopičenjem maščevja
v trebuhu in tudi pod kožo na trebuhu (glej poglavje Patofiziolo­
gija skorje nadledvičnice v Seminarjih). Raziskave, ki preučujejo
povezave kronične aktivacije osi HHS s tipom debelosti kažejo, da
je hiperaktivnost te osi povezana z visceralnim tipom debelosti
(trebušna debelost).
V literaturi sicer najdemo zamisli, da stres pospeši ali celo začne
avtoimunski proces (glej spodaj), ki uničuje pankreasne inzulinske
celice in tako vpliva na razvoj diabetesa tipa 1, vendar prepričljivih
dokazov za to ni. Stres (lahko tudi psihični stres) pa lahko izzove
klinično manifestacijo (hiperglikemijo) pri prej kompenziranih
(nesimptomatskih) bolnikih v prvi ali drugi fazi diabetesa tipa
2 (glej ustrezno poglavje v Učbeniku). V tem primeru stres prek
zvečanega izločanja adrenalina in kortizola zavira
inzulina, spodbuja izločanje glukagona, zmanjša odzivnost tkiv za
inzulin ter zviša koncentracijo krvne glukoze prek glikogenolize in
neoglukogeneze. Pri razviti sladkorni bolezni psihični stres poleg
navedenih presnovnih učinkov, ki zahtevajo prilagajanje odmerkov
inzulina oziroma peroralnih antidiabetičnih zdravil, m oti sodelovanje
bolnika pri uporabi diete in zdravil.
Zvišana koncentracija kateholaminov, ACTH in glukokortikoidov v
plazmi pri dolgotrajnem psihičnem stresu pospešuje tudi lipolizo in
povzroča zvišano koncentracijo prostih maščobnih kislin v plazmi.
Proste maščobne kisline se ne porabljajo za energijsko presnovo
(pri psihičnem stresu navadno ni reakcije "boj ali beg"), pač pa za
resintezo lipoproteinov v jetrih. Lipoproteini (VLDL) se izločajo v kri
in povzročajo hipertrigliceridemijo, po pretvorbi v IDL oziroma
LDL pa hiperholesterolemijo. Zgoraj naštete presnovne motnje,
ki so del metaboličnega sindroma, so rizični dejavnik za razvoj
ateroskleroze in z njo povezanih srčnožilnih bolezni.
Stresna amenoreja pa je primer s stresom povzročene endokri­
ne bolezni, ki je posledica zmanjšanega izločanja luteinizirajočega
tonus
hormona (LH) iz adenohipofize zaradi zavore sproščanja gonadoli-
berina v hipotalamusu. Izločanje gonadoliberina zavira CRH.
6 Vpliv psiholoških dejavnikov na organe prek
raven imunskega sistema
Psihonevroimunologija išče povezave med psihičnimi dejavniki,
ki naj bi prek nevrohormonalnih mehanizmov vplivali na imunske
procese. Raziskave na poskusnih živalih v stanju neizogibnega (aver-
zivnega) stresa in pri ljudeh v stanju kroničnega stresa so pokazale
spremembe v celičnem (zmanjšana sinteza in izločanje limfokinov,
zmanjšan proliferativni odgovor lim focitov na draženje z mitogeni,
zmanjšana aktivnost celic ubijalk) in humoralnem imunskem
odzivu (zmanjšano izločanje im unoglobulinov po draženju z anti­
genom). Omenjene spremembe v delovanju imunskega sistema so
posledica zvečanega izločanja kortizola in avtonomne disfunk­
tonusa cije (zlasti zvečanega tonusa simpatikusa):
• Kortizol deluje prek vezave na lim focitne citoplazemske receptorje,
kar vpliva na izražanje genov, npr. zaviranje sinteze lim fokinov
(glej poglavje Vnetje).
• Noradrenalin in adrenalin zavirata aktivnost imunskih celic
prek receptorjev (3 na plazmalemi lim focitov in celic ubijalk.
Pri poskusnih živalih, ki so bile v dolgotrajnem stresu ali pa so
prejemale agoniste receptorjev p, so našli zmanjšan celični in
humoralni imunski odziv. Te učinke so pri obeh skupinah lahko
preprečili z zaviralci receptorjev p. Stike med simpatičnimi vlakni
in lim fociti so našli v bezgavkah, vlakna simpatičnega živčevja pa
oživčujejo tudi vranico in timus.
Na ta način psihogeno/stresno povzročene spremembe v imunskih
funkcijah povečajo dovzetnost za nekatere okužbe (zlasti virusne)
in zmanjšajo učinkovitost cepljenja. Kancerogenezo in hitrejše
metastaziranje malignih tumorjev (zlasti imunsko pogojenih, npr.
limfomi) pri bolnikih s kroničnim psihosocialnim stresom povezu­
jejo predvsem z zmanjšano aktivnostjo naravnih celic ubijalk.
Ugotavljajo pa tudi, da psihogeni stres zavira znotrajcelične meha­
nizme za popravljanje poškodovane DNA in apoptozo celic.
Mehanizmi, ki vodijo v povečano nagnjenost k nekaterim avtoi-
munskim boleznim in alergijam, še niso docela pojasnjeni. Pri
nekaterih bolnikih z revm atoidnim artritisom, astmo ali atopičnim
izločanje
dermatitisom so dokazali hiporeaktivnost osi HHS (glej podpo­
glavje 3.2). Poskusi na živalskih modelih pa kažejo, da povečani ravni
CRH in noradrenalina v centralnem živčevju pri kroničnem stresu
zavirata protivnetni vagovagalni refleks tudi v solitarnem jedru (glej
poglavje Vnetje).
7 Vpliv psiholoških dejavnikov na hoteno motoriko in na
čutne zaznave
Motnje te vrste imenujem o disociativne (konverzivne) motnje.
Njihov patofiziološki mehanizem ni znan, prav tako ne vodijo v
morfološke spremembe. Najpreprosteje jih opredelim o kot motnje
hotne motorične ali senzorične funkcije, ki so zunanji simboli­
čen odraz vsebine duševnega konflikta s psihosocialnimi raz­
merami v okolici. Psihologi s o jih opredelili kot neprijetna ali celo
ogrožajoča čustvena doživetja, potlačena v področje nezavednega,
319
 ki pa niso izničena in se kasneje pojavijo kot čustveno manj og ro­
žajoča motnja motorike (različni zgibki, tremor, distonije, pareze,
krči), senzorike (hipestezije, parastezije), vida (disociativna slepota),
spomina (disociativna amnezija) in kot psevdoepileptični napadi.
Le ugibam o lahko, ali konverzivna sim ptom atika tem elji na nezave­
dni inhibiciji in/ali facilitaciji nevronskih mrež. Najpogosteje se diso-
ciativne m otnje kažejo kot:
• Disociativna motorična motnja, ki se kaže kot izguba spo­
sobnosti gibanja celotnega uda ali dela uda (zadene en, dva ali
štiri ude). Možna je velika podobnost z dejanskimi nevrološkimi
sim ptom i (tremor, distonija, pareza, mioklonus, m otnjam i hoje in
drže), vendar je klinična slika te m otnje bizarna, nekonsistentna
in nekongruentna. Ni znamenj okvare zgornjega ali spodnjega
m otoričnega nevrona. Normalni so kitni refleksi, odsotni so pato­
loški refleksi, fascikulacije in mišična atrofija (razen izjemoma pri
dolgotrajni konverzivni paralizi - inaktivnostna atrofija).
• Disociativne konvulzije oz. neepileptični krči: njihov izgled je
bizaren, bolnik pada kontrolirano in se ne poškoduje, redki so
ugrizi jezika in inkontinenca. Pogosto imajo bolniki specifične
gibe (kot na prim er sunkoviti pelvični gibi). EEG neposredno po
napadu je praviloma normalen.
• Disociativna anestezija in izguba senzibilnosti (npr. anestezija,
hipestezija): njihove meje ne gredo niti po radikularnih derma-
tom ih niti po inervacijskih področjih kožnih živcev, ampak kot
jasno omejena meja v obliki "rokavice ali nogavice". Razmeroma
pogosta je tudi disociativna slepota, pri kateri je navadno omejen
predvsem periferni vid, osrednji pa je lahko ohranjen (tunelni
vid).
8 Vpliv psiholoških dejavnikov na kompleksne fiziološke
funkcije in ostale psihosomatske motnje
Psihološki dejavniki vplivajo tudi na motnje prehranjevanja (npr.
psihosomatski vplivi pri debelosti, anoreksiji nervozi, bulim iji) in
zasvojenost. V možganih so sistemi za nagrajevanje, uravnavanje
vnosa hrane in odziv na stres tesno in recipročno povezani.
Pri tem so pom em bne povezave dopaminergičnega sistema v
področju ventralnega tegm entum a in jedra nucleus accumbens z
lateralnim hipotalam usom (center za lakoto) in lim bičnim sistemom
(glej poglavje Patofiziologija zasvojenosti v Seminarjih). Naravne
nagrade blažijo učinke stresa na aktivnost osi HHS, kronični stres
pa spodbuja iskanje nagrad (npr. okusne energetsko bogate hrane,
alkoholne pijače ali droge). Eferentne poti limbičnega sistema
oživčujejo tudi nu cle u s a r c u a tu s v hipotalamusu, ki ima osrednjo
vlogo v dolgoročnem uravnavanju vnosa hrane (glej poglavje
Debelost). Pri m otnjah hranjenja (anoreksija, bulim ija) je psihični
stres samo eden izmed številnih dejavnikov, ki povzročajo trajne
m otnje v delovanju zapletenega monoaminskega sistema (med
drugim i zlasti serotoninergičnega) v osrednjem živčevju. M otnje
v delovanju serotoninergičnega sistema so najizrazitejše prav v
lim bičnem sistemu, značilne pa so tudi za anksiozne m otnje in
depresijo, ki se pojavljata skupaj z m otnjam i hranjenja.
M ed h etero geno skupino psihosomatskih m otenj, katerih
nastanka niso docela pojasnjeni, štejem o še:
• pslhogene motnje dihanja (npr. hiperventilacijski sindrom oz. psihoge-
na hiperventilacija, ki lahko vodi v tetanijo),
320
• psihogeno polidipsijo s posledično hiponatriem ijo in poliurijo, ki je p o ­
sledica om ejitve dostopa do tekočine v preteklosti (npr. pri usposabljanju
specialnih e not vojske, mučenju zapornikov itd.) in
• sindrom kronične utrujenosti in izgorelosti ter fibromialgijo, ki se
značilno pojavljata pri bolnikih s kroničnim psihosocialnim stresom in hi-
poreaktivno osjo HHS (hipokortizolizem!). Organskega vzroka za bolečino
ni m ogoče najti. Kot m ožno razlago najpogosteje izpostavljajo hiperalge-
zijo zaradi višje ravni prostaglandinov pri hipokortizolizm u.
9 Izpitne teme
• Vloga stresa pri nastanku psihosomatskih motenj.
• Patofiziološki mehanizmi pretirane nagnjenosti človeka k odzivu
na običajne stresorje okolja.
• Patofiziološki mehanizmi oslabljenega delovanja osi HHS (hipo-
kortizolizma).
• Razloži pojem som atoformna avtonomna disfunkcija.
• Psihični vplivi na srčnožilni sistem.
• Psihični vplivi na delovanje prebavil.
• Psihični vplivi na endokrini sistem in presnovo.
• Psihični vpliv na imunski sistem (psihonevroimunologija).
• Teoretična podlaga disociativnih (konverzivnih) motenj.
• Na čem tem elji predpostavka o vplivu psihičnih dejavnikov na
m otnje prehranjevanja in zasvojenost?
10 Viri
Arnsten AF. Stress signalling pathways tha t im pair prefrontal cortex structure
and function. N at Rev Neurosci 2009; 1 0 :4 1 0 -2 2 .
Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience: exploring the brain. 3rd ed.
Philadelphia: Lippicott Williams & Wilkins; 2007: 5 6 3 -8 3 .
Berne RM, Levy M N , Koeppen BM, Stanton BA. Physiology. 5»* ed., St. Louis,
Missouri: Mosby; 2004: 5 3 9 -6 5 .
Brydon L, M agid K, Steptoe A. Platelets, coronary heart disease, and stress.
Brain Behav Im m u n 2006; 2 0 : 1 1 3 - 9 .
Cleare AJ. The HPA axis and the genesis of chronic fatigue syndrome. Trends
Endocrinol M e ta b 2004; 15: 5 5 -9 .
Fries E, Hesse J, H ellha m m e r J, H ellham m er DH. A new view on
hypocortisolism. Psychoneuroendocrinology 2005; 3 0 : 1 0 1 0 - 6 .
Heim C, Ehlert U, H ellha m m e r DH. The potential role o f hypocortisolism in
the pathophysiology of stress-related bodily disorders. Psychoneuroen­
docrinology 2000; 2 5 : 1 - 3 5 .
Lupien SJ, McEwen BS, Gunnar MR, Heim C. Effects of stress th ro u g h o u t the
lifespan on th e brain, behaviour and cognition. Nat Rev Neurosci. 2009;
1 0 :4 3 4 -4 5 .
M akino S, Hashim oto K, Gold PW. M ultiple feedback mechanisms activating
corticotropin-releasing h o rm on e system in th e brain during stress.
Pharmacol Biochem Behav 2002; 7 3 : 1 4 7 - 5 8 .
Mayer EA. The neurobiology o f stress and gastrointestinal disease. Gut 2000;
4 7 :8 6 1 -9 .
M oynihan JA, Ader R. Psychoneuroimm unology: anim al models of disease.
Psychosom M e d 1996; 58: 5 4 6 -5 8 .
Sket D. Patofiziološke osnove psihosomatskih m otenj. V: Ribarič S, ur. Izbrana
poglavja iz patološke fiziologije, 9. izdaja, Ljubljana: Inštitut za patološko
fiziologijo, Univerza v Ljubljani; 2 0 0 1 : 3 3 6 - 4 2 .
Tsigos C, Chrousos GP. H ypothalam ic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine
factors and stress. J Psychosom Res 2002; 5 3 : 8 6 5 - 7 1 .
Ulrich-Lai YM, H erm an JP. Neural regulation of endocrine and autonom ic
stress responses. Nat Rev Neurosci 2009; 10: 3 9 7 -4 0 9 .
m ehanizm i
POMAGAJTE NAM, DA BOMO LAHKO POMAGALI VAM ! 2011
Prosimo, če bi lahko izpolnili vprašalnik, ga izrezali iz knjige, oddali v nabiralnik Inštituta za patološko fiziologijo ali poslali po pošti
na naslov: Samo Ribarič, Inštitut za patološko fiziologijo, Zaloška 4,1000 Ljubljana. Vaši odgovori bodo pomagali kolegiju Inštituta za
patološko fiziologijo pri pripravi naslednje izdaje učbenika Temelji patološke fiziologije.

1. Obkrožite poglavja, za katere menite, da so napisana premalo razumljivo:

ALZHEIMERJEVA BOLEZEN

ARTERIJSKA HIPERTENZIJA

ASTMA

ATEROSKLEROZA

BOLEČINA

CELIČNA SMRT IN ZNOTRAJCELIČNI KALCIJ

D INAMIČNA KOMPRESIJA DIHALNIH POTI

ELEKTRIČNE POŠKODBE

HIPOTERMIJA IN HIPERTERMIJA

IZVOR IN REAKCIJE RADIKALOV TER REAKTIVNIH KISIKOVIH ZVRSTI

KRONIČNA LEDVIČNA BOLEZEN

LASTNOSTI NEOPLASTIČNIH CELIC, INVAZIVNOST IN METASTAZIRANJE

MEHANIZMI NASTANKA IN ZAPLETOV SLADKORNE BOLEZNI

MEHANIZM I NEOPLAZIJE

MOTNJE PRESNOVE KALIJA

MOTNJE V CELIČNEM DIHANJU

MOTNJE ZAVESTI

MOTNJE ŽIVČNOMIŠIČNEGA PRENOSA

MOŽGANSKA KAP

NESPECIFIČNI OBRAMBNI OD ZIV ORGANIZMA NA STRES

PARKINSONSKI SINDROM

PATOFIZIOLOGIJA ANEMIJ

PATOFIZIOLOGIJA JETER

PATOFIZIOLOGIJA NEKATERIH DEDNIH BOLEZNI

PATOFIZIOLOGIJA OHLAPNE IN SPASTIČNE OHROMELOSTI

PATOFIZIOLOGIJA RAZVOJA IN ZAPLETOV DEBELOSTI (Obesitas)

PATOFIZIOLOGIJA ŠČITNICE

PATOFIZIOLOŠKI TEMELJI SHIZOFRENIJE

PATOFIZIOLOŠKO OZADJE PSIHOSOMATSKIH MOTENJ

POVRATNA ZVEZA

REAKTIVNE KISIKOVE ZVRSTI V PATOFIZIOLOŠKIH PROCESIH

RESPIRATORNA INSUFICIENCA ALI DIH ALNO POPUŠČANJE

SEVALNA BOLEZEN

SRČNO POPUŠČANJE

STRADANJE

ŠOK

TROMBOZA IN HEMORAGIČNA DIATEZA

ULKUSNA BOLEZEN - PEPTIČNA RAZJEDA

VNETJE

ŽOLČNI KAMNI

321
 2. Navedite predloge za izboljšanje poglavij.

3. Navedite tiskovne napake, ki ste jih opazili.

4. Navedite predloge za nova poglavja.

322