KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KETYA 25 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Ketiapin 25 mg (28,783 mg ketiapin fumarat olarak)

Yardımcı madde:
Laktoz (sığır sütü) (35,617 mg)
Yardımcı maddeler için 6.1’ e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Pembe renkli yuvarlak tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• KETYA şizofreni tedavisinde endikedir.

• KETYA bipolar bozukluk tedavisinde endikedir:
o Bipolar bozuklukta orta-ileri derece mani ataklarının tedavisinde
o Bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif atakların tedavisinde
o Daha önce ketiapin tedavisine yanıt vermiş olan bipolar bozukluğu olan hastalarda
manik veya depresif atakların rekürrenslerinin önlenmesinde.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Her bir endikasyon için farklı dozlama şemaları mevcuttur. Bu nedenle hastaların kendi
koşullarına uygun dozu aldıklarından emin olunmasını sağlayacak net bilgi verilmelidir.

KETYA, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Erişkinler:

Şizofreni tedavisinde
Şizofreni tedavisinde, KETYA günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak
toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır.

1/24
4. günden sonra doz, mutat etkili doz sınırları olan günde 300-450 mg arasında kalacak şekilde
titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150-750 mg
arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-ileri derecede mani ataklarının tedavisinde

Bipolar bozukluğa eşlik eden orta-ileri derece mani atakların tedavisinde KETYA günde 2 defa
alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100 mg, 2. gün 200
mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg’dır. Dozun 6. gün 800 mg’a yükseltilmesi için yapılacak
ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg’ı aşmamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200-800 mg arasında değişebilir.
Mutat etkili doz aralığı günde 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki majör depresif atakların tedavisinde

KETYA günde bir defa yatarken alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam
dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır. Önerilen günlük doz
300 mg’dır. Klinik çalışmalarda 300 mg grubuna kıyasla 600 mg grubunda ilave fayda elde
edilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1). 600 mg’dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk
tedavisinde 300 mg’ın üzerindeki dozlara uzman hekim gözetiminde başlanmalıdır. Klinik
çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozun
minimum 200 mg’a kadar düşürülmesinin değerlendirilebileceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, KETYA’ya cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluğun
manik, karma veya depresif ataklardaki rekürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda KETYA
uygulanmasına devam edilmelidir. KETYA dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına
bağlı olarak günde iki kez 300-800 mg/gün’lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en
düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Uygulama şekli:
KETYA, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.
Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:
Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle KETYA, karaciğer yetmezliği
olduğu bilinen hastalarda özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatle kullanılmalıdır.
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz,
alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 25-50 mg artırılarak etkili
doza yükseltilebilir.

Pediyatrik popülasyon:
KETYA’nın 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını
destekleyen yeterli veri olmadığı için önerilmez. Plasebo kontrollü klinik çalışmalardan elde
edilmiş mevcut bilgiler bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2’de verilmiştir.

2/24
Geriyatrik popülasyon:
Diğer antipsikotikler gibi KETYA da yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki doz döneminde
dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda KETYA doz titrasyonunun, genç hastalardakinden daha
yavaş yapılması ve günlük terapötik dozun daha düşük tutulması gerekebilir. Ketiapinin yaşlı
hastalardaki ortalama plazma klirensi, gençlere kıyasla %30-50 arasında değişebilen oranlarda
azalmıştır.

Bipolar bozukluk çerçevesinde 65 yaş üzeri hastalardaki depresif ataklarda etkililik ve güvenlilik
değerlendirilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KETYA, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine
karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.

KETYA'nın HIV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve

nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz.
Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

KETYA’nın birçok endikasyonunun olması sebebiyle, güvenlilik profili hastanın tanısı ve

uygulanan doza bağlı olarak değerlendirilmelidir.

KETYA demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik

antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde
kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının

intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, özellikle
tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme
dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik
davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse
tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.

Ketiapinin 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını

destekleyen veriler olmadığından önerilmez. Ketiapinle yürütülen klinik çalışmalar erişkinlerde
tanımlanan, bilinen güvenlilik profiline ilave yan etkiler göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.8); bazı
advers olayların (iştah artışı, serum prolaktin yükselmesi, kusma, rinit ve senkop) erişkinlere
kıyasla çocuklar ve ergenlerde görülme sıklığı daha fazladır ya da çocuklar ve ergenler için farklı
sonuçlar (ekstrapiramidal semptomlar ve iritabilite) ortaya çıkabilir. Örneğin daha önce
erişkinlerde görülmeyen bir olay (kan basıncı artışı) tanımlanmıştır. Çocuklar ve ergenlerde tiroid
fonksiyon testlerinde değişiklikler de gözlenmiştir.

3/24
Ayrıca büyüme ve matürasyon üzerine ketiapin tedavisinin uzun süreli güvenlilik sonuçları 26
haftadan daha fazla çalışılmamıştır. İdrak ve davranış gelişimi için uzun süreli sonuçlar
bilinmemektedir.

Çocuk ve ergen hastalarla yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin

şizofreni, bipolar mani ve bipolar depresyon için tedavi edilen hastalarda plaseboyla
karşılaştırıldığında ekstrapramidal semptomların (EPS) insidansında artış ile
ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin
artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme
tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene
kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde
artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Ayrıca, hekimler tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörleri nedeni ile ketiapin tedavisinin ani
kesilmesinden sonra intihar ile ilintili olayların potansiyel riskini dikkate almalıdır.

Ketiapin diğer psikiyatrik koşullarda reçete edildiğinde intihar ile ilintili olayların risk artışı ile de
ilişkili olabilir. İlaveten, bu koşullar majör depresif ataklara eşlik edebilir. Buna bağlı olarak,
diğer psikiyatrik bozukluklar için tedavi edilen hastalar gözlemlenen majör depresif ataklar için
tedavi edildiklerinde aynı önlemlerin alınması gözetilmelidir.

İntihar ile ilintili olay öyküsü olan, tedavi başlangıcından önce kayda değer oranda intihar
düşüncesi sergileyen hastaların intihar düşüncesi veya intihar teşebbüsü açısından daha büyük bir
risk altında oldukları bilinmektedir ve tedavi boyunca dikkatli izlem altında tutulmalıdır.
Psikiyatrik bozukluğu olan erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü bir metaanaliz 25
yaşından küçük hastalarda plasebo ile kıyaslandığında antidepresanlarla intihar davranışında risk
artışı göstermiştir.

Hastalar, özellikle tedavinin erken dönemlerinde ilaç tedavisi ile ilişkili olarak yüksek risk altında
olanlar doz değişikliklerini takiben yakın gözetim altında tutulmalıdır. Hastalar (ve hasta
bakıcılar) herhangi bir klinik kötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi ve beklenmeyen
davranış değişikliklerinin izlenmesi gerektiği hususunda uyarılmalıdır ve eğer bu semptomlar
mevcutsa derhal doktora başvurmalıdır.

Bipolar bozuklukta major depresif atakları olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, ketiapin ile
tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar
ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3 ve %0).

Majör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde kullanılan ketiapinin nüfusa dayalı
retrospektif bir çalışması, ketiapinin diğer antidepresanlarla birlikte kullanıldığı sürede kendine
zarar verme geçmişi olmayan 25 ila 64 yaş aralığındaki hastalarda kendine zarar verme ve intihar
riskinde artış olduğunu göstermiştir.

4/24
Metabolik risk
Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri dahil
metabolik profillerinde gözlenen kötüleşme riski değerlendirildiğinde, hastaların metabolik
parametreleri tedavinin başlangıcında değerlendirilmeli ve tedavinin seyri sırasında bu
parametrelerdeki değişiklikler düzenli olarak kontrol edilmelidir. Bu parametrelerdeki
kötüleşmeler klinik açıdan uygun olduğu şekilde yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal semptomlar
Erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden
depresif atakları ketiapin ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin
ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) artış ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Ketiapin kullanımı, sübjektif olarak memnuniyetsiz olma veya tedirgin edici bir huzursuzluk hali
ile oturma veya ayakta durma becerisinde yetersizliğe eşlik eden sık sık hareket etme ihtiyacı
gelişimi ile karakterize akatizi ile ilişkilendirilmiştir. Bunun tedavinin ilk birkaç haftasında
görülmesi olasıdır. Bu semptomların oluştuğu hastalarda doz artışı zararlı olabilir.

Tardif diskinezi
Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya
kullanımına son verilmesi düşünülmelidir. Tardif diskinezi semptomları kötüleşebilir ya da tedavi
kesildikten sonra da artabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Somnolans ve baş dönmesi

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm
4.8). Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç genellikle
tedavinin ilk 3 gününde oldu ve çoğunlukla hafif ila orta yoğunluktaydı. Şiddetli yoğunlukta
somnolans deneyimleyen hastalar, somnolansın başlangıcından itibaren minimum 2 hafta veya
semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir ve tedavinin kesilmesinin
değerlendirilmesi gerekebilir.

Ortostatik hipotansiyon
Ketiapin tedavisi genellikle başlangıç doz ayarlaması periyodunda başlayan somnolans gibi
ortostatik hipotansiyon ve buna bağlı baş dönmesi ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu
bilhassa yaşlı hasta popülasyonunda kazara incinme (düşme) görülme sıklığını artırabilir. Bu
yüzden hastalara tedavinin potansiyel etkilerine aşina olana dek egzersiz yaparken dikkat etmeleri
önerilmelidir.

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin

hazırlayan diğer koşulları bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Özellikle kardiyovasküler
hastalığı olan hastalarda ortostatik hipotansyon görülürse dozun azaltılması ya da doz
titrasyonunun daha kademeli yapılması düşünülmelidir.

Uyku apnesi sendromu

Ketiapin kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral
sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski
taşıyan aşırı kilolu/obez veya erkek hastalarda ketiapin kullanırken dikkatli olunmalıdır.

5/24
Nöbetler
Kontrollü klinik çalışmalarda nöbet insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar
arasında hiçbir fark görülmemiştir. Nöbet bozukluğu öyküsü olan hastalarda nöbet insidansı
hakkında veri yoktur. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi, nöbet geçirme hikayesi olan
hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptik malign sendrom

Nöroleptik malign sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği
bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Klinik belirtilere hipertermi, mental durum değişikliği, kas
rijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi dahildir. Bu
durumda ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni ve agranülositoz

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi nötropeni (<0,5 x 109/L) rapor edilmiştir. Ciddi
nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki birkaç ay içinde
gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimde, bazı olgular
ölümcüldü. Olası nötropeni risk faktörlerine önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve
ilaçla indüklenen nötropeni öyküsü dahildir. Bununla birlikte, bazı vakalar önceden mevcut risk
faktörleri olmayan hastalarda meydana gelmiştir. Nötrofil sayımı <1.0x109/L olan hastalarda
ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bununla birlikte, bazı vakalar önceden mevcut risk faktörleri
olmayan hastalarda meydana gelmiştir. Hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından
değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (1,5x109/L’yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm
5.1).

Enfeksiyon ya da ateş ile başvuran hastalarda, özellikle bariz predispozan faktörlerin

bulunmadığı durumlarda nötropeni düşünülmelidir ve bu hastaların yönetimi, yakından izleme ve
acil bakım uygulanarak yapılmalıdır.

Hastalara, KETYA tedavisi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilecek, agranülositoz
ya da enfeksiyon ile uyumlu belirtileri/semptomları (ör. ateş, güçsüzlük, letarji ya da boğaz
ağrısı) hemen bildirmeleri söylenmelidir. Bu hastalarda, özelikle de predispozan faktörlerin
bulunmadığı durumlarda, hemen lökosit sayımı ve mutlak nötrofil sayımı (MNS) yapılmalıdır.

Antikolinerjik (muskarinik) etkiler

Ketiapinin aktif bir metaboliti olan Norquetiapin, birkaç muskarinik reseptör alt tipi için orta ila
güçlü afiniteye sahiptir. Bu etki, ketiapin, önerilen dozlarda, antikolinerjik etkilere sahip diğer
ilaçlarla birlikte ve aşırı dozda kullanıldığında, antikolinerjik etkileri yansıtan ADR'lere katkıda
bulunur. Ketiapin, antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip ilaçları alan hastalarda dikkatli
kullanılmalıdır. Ketiapin, halihazırda tanı almış ya da üriner retansiyon, klinik olarak anlamlı
prostatik hipertrofi, bağırsak tıkanıklığı veya ilişkili durumlar, artmış göz içi basıncı veya dar
açılı glokom öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8, 5.1 ve 4.9).

Etkileşimler
Bölüm 4.5’e bakınız.

Karbamazepin veya fenitoin gibi kuvvetli hepatik enzim indükleyicisi ile ketiapinin birlikte
kullanımı ketiapin plasma konsantrasyonlarında önemli oranlarda azalmaya yol açar ki bu
ketiapin tedavisinin etkililiğini etkileyebilir. Hepatik enzim indükleyici alan hastalarda, ketiapin

6/24
tedavisine başlama sadece hekimin ketiapinin yararlarının hepatik enzim indükleyicinin
kesilmesinin yol açacağı risklerden daha fazla olduğunu düşünmesi halinde olmalıdır.
İndükleyicideki herhangi bir değişimin kademeli olması önemlidir ve gerekirse indükleyici
olmayan bir ilaçla değiştirilir (ör: sodium valproate).

Kilo
Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastalar, kullanılan antipsikotik
kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygun şekilde gözlemlenmeli ve yönetilmelidir (Bkz.
Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hiperglisemi
Ketiapin tedavisi sırasında hiperglisemi gelişmesi ve/veya önceden mevcut diyabetin
şiddetlenmesi bazen ketoasidoz ile ilişkilendirilmiştir. Birkaç fatal olgu dahil koma nadiren
bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalarda, yatkınlaştırıcı etken olabilen, kilo artışı rapor
edilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzlara göre, uygun klinik izleme tavsiye edilebilir.
Ketiapin dahil herhangi bir antipsikotik ilaç ile tedavi edilen hastalar hiperglisemi belirti ve
bulguları açısından (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük) gözlenmeli ve diyabetes mellitus
hastalarının veya diabetes mellitus risk faktörleri bulunan hastaların glukoz kontrollerinin
kötüleşmesi düzenli olarak takip edilmelidir. Kilo da düzenli olarak izlenmelidir.

Lipidler
Trigliseridlerde, LDL ve toplam kolesterol düzeylerinin yükselmesi ile HDL kolesterolde düşme,
ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Lipid düzeylerindeki
değişiklikler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

QT aralığının uzaması
Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi’ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT
aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Pazarlama sonrası deneyimde, ketiapinin
terapötik dozlarında (Bkz. Bölüm 4.8) ve doz aşımında (Bkz. Bölüm 4.9) QT uzaması
gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kardiyovasküler hastalığı olanlar
veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir. Ayrıca, ketiapin
QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla reçete edildiğinde veya nöroleptiklerle birlikte
kullanıldığında bilhassa konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp
hipertrofisi, hipokalemisi veya hipomagnesemisi olan yaşlı hastalara reçete edildiğinde dikkatli
olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5).

Kardiyomiyopati ve miyokardit
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde kardiyomiyopati ve miyokardit
bildirilmiştir; ancak, ketiapin ile nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir. Kardiyomiyopatiden ya
da miyokarditten şüphelenilen hastalarda ketiapin tedavisi yeniden değerlendirilmelidir.

Yoksunluk
Ketiapin kullanılmasına aniden son verilmesinden sonra uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare,
kusma, sersemlik ve aşırı duyarlılık gibi akut yoksunluk semptomları tanımlanmıştır. Tedaviye en
az bir ila iki haftalık bir periyotta yavaş yavaş son verilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

7/24
Demansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo
kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3 kat arttığı görülmüştür. Bu
risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğer antipsikotiklerde veya diğer
hasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin, inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatle
kullanılmalıdır.
Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir metaanalizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu
olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşıdığı rapor
edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83, yaş aralığı 56-
99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmada mortalite insidansı,
ketiapinle tedavi edilen hastalarda % 5,5, plasebo verilen hastalarda % 3,2 olarak bildirilmiştir.
Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür.

Disfaji
Ketiapin ile disfalji bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Aspirasyon pnömonisi riski bulunan
hastalarda ketiapin dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Kabızlık ve intestinal tıkanma

Kabızlık intestinal tıkanma için bir risk faktörünü temsil edebilir. Kabızlık ve intestinal tıkanma
ketiapin ile bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bunlar, intestinal hareketlilik azalmasına yol açan
çoklu eşzamanlı tedavi alanlar dahil intestinal tıkanma için yüksek risk altında olan hastalardaki
ölümcül raporları da kapsar ve/veya kabızlık bulguları bildirilmeyebilir. İntestinal
obstrüksiyon/ileus olan hastaların yönetimi yakından izlenmeli ve acil bakım uygulanarak
yapılmalıdır.

Venöz tromboembolizm (VTE)

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE)
riskine neden olabileceği bildirilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE
için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası
tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Pankreatit
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiştir. Pazarlama
sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilemezken, çoğu hastada pankreatitle
ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm 4.4), safra kesesi taşları
ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

İlave bilgi
Akut orta ve şiddetli mani ataklarında ketiapinin divalproeks veya lityum ile birlikte kullanımına
ait veriler kısıtlıdır. Bununla beraber bu kombinasyon tedavileri iyi tolere edilmiştir (Bkz. Bölüm
4.8 ve 5.1). Elde edilen verilere göre 3. haftada aditif etki ortaya çıkmıştır.

Hatalı ve kötüye kullanım

Hatalı kullanım ve kötüye kullanım vakaları bildirilmiştir. Alkol veya ilaç kötüye kullanımı
öyküsü olan hastalara ketiapin reçetelenirken dikkatli olunması gerekebilir.

Laktoz
KETYA tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktaz yetmezliği ya da
glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

8/24
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi
sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip başka ilaçlar almakta olan hastaların tedavisinde
dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen
metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında
25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin
EAA değerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte
kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca, greyfurt suyuyla alınması da
önerilmemektedir.

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında
verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinle
birlikte kullanımın, ketiapin klirensini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klirensteki bu
artışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre,
karbamezin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama % 13’e düşer ancak bu düşüş, bazı
hastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak plazmadaki
ketiapin konsantrasyonları azalabilir, bu da ketiapin tedavisinin etkililiğini azaltabilir.
Ketiapinin, bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin
klirensinin çok yüksek oranda (% 450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim indükleyicisi
kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin, ketiapin tedavisinin
faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla
olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik,
yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine, karaciğer enzim indükleyicisi olmayan
bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya
bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemli
ölçüde değişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin
farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birlikte
kullanılması, ketiapin klirensini yaklaşık % 70 oranında arttırmıştır.

Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Akut manisi olan erişkin hastalarda, plasebo ve ketiapin XR’a karşı lityum ve ketiapin XR’ın 6
haftalık, randomize bir çalışmasında lityum eklenen grupta plasebo eklenen gruba kıyasla
gözlenen ekstrapiramidal ilintili olayların (bilhassa titreme), somnolans ve kilo alma insidansı
daha yüksekti (Bkz. Bölüm 5.1).

9/24
Birlikte kullanıldığında sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem
taşıyacak şekilde değişmemiştir. Valproat, ketiapin veya her ikisini birlikte alan çocuklar ve
ergenlerde monoterapi gruplarına karşı kombinasyon gruplarında lökopeni ve nötropeni insidansı
daha yüksek bulunmuştur.
Yaygın olarak kullanılan kardiovasküler tıbbi ürünlerle formal etkileşim çalışmaları
yapılmamıştır. Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QT aralığının uzamasına sebep olduğu
bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde

yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheli
immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ketiapinin çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı ve kontrasepsiyon hakkında
yeterli bilgi mevcut değildir.

Gebelik dönemi
Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz.

Bölüm 5.3). Hayvan bulgularının insanlara yönelik potansiyel ilgisi bilinmemektedir.

Birinci trimester
Bireysel raporlar ve bazı gözlemsel çalışmalarda dahi maruziyetin oluştuğu gebeliklerin (yani
300-1000 gebelik sonucu) çok fazla miktarda olmayan yayınlanmış verileri malformasyonlarla
ilgili olarak tedaviden kaynaklanan bir risk artışının olduğunu düşündürmemektedir. Bununla
birlikte, mevcut verilere dayanılarak kesin bir sonuç çıkarılamamaktadır. Hayvanlarla yapılan
çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Bu yüzden ketiapin gebelik
esnasında yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa
kullanılmalıdır.

Üçüncü trimester
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben
şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal
semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,
ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme
bozukluklarını içermektedir. Dolayısı ile yeni doğanlar dikkatle izlenmelidir.

Laktasyon dönemi
Yayınlanmış raporlarda ketiapinin insanlarda anne sütüne geçmesi hakkında yer alan çok sınırlı
verilere istinaden terapötik dozlarda ketiapinin anne sütüne geçmesi tutarlı görünmemektedir.

10/24
Kuvvetli veriler mevcut olmadığından, emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin kadın için
yararı dikkate alınarak emzirme ya da KETYA tedavisinden hangisinin kesilmesi gerektiğine
karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Ketiapinin insan fertilitesi üzerindeki etkileri incelenmemiştir. Sıçanlarda yükselmiş prolaktin
düzeylerine bağlı etkiler görülmüştür; ancak bu etkiler insanlar açısından doğrudan ilgili değildir
(Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli
olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel
yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Ketiapin ile en çok bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları (ADR) (≥%10) somnolans, baş dönmesi,
baş ağrısı, ağız kuruluğu, yoksunluk (ilaç kesilmesi) semptomları, serum trigliserid düzeylerinde
yükselme, toplam kolesterolde (ağırlıklı olarak LDL kolesterol) artış, HDL kolesterolde düşme,
ağırlık artışı, hemoglobin düşüşü ve ekstrapiramidal semptomlardır.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek
(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin
edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma22
Yaygın: Lökopeni1,28, nötrofil sayısında azalma, eozinofillerde artış27
Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma13, nötropeni1
Seyrek: Agranülositoz26

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite (alerjik deri reaksiyonları da dahil)
Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon5

Endokrin hastalıkları
Yaygın: Hiperprolaktinemi15, total T4’de azalma24, serbest T4’de azalma24, total
T3’de azalma24, TSH’ da artış24
Yaygın olmayan: Serbest T3’de azalma24, hipotiroidism21
Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

11/24
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Serum trigliserid düzeylerinde artış10,30, total kolesterol (genellikle LDL
kolesterol) düzeylerinde artış11,30, HDL kolesterol düzeyinde azalma17,30 ,
kilo artışı8,30
Yaygın: İştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu6,30
Yaygın olmayan: Hiponatremi19, Diabetes Mellitus1,5, önceden var olan diyabetin
şiddetlenmesi
Seyrek: Metabolik sendrom29

Psikiyatrik hastalıkları
Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli
davranışlar20
Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma ile uykuyla ilişkili yeme bozuklukları
gibi ilişkili reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi4,16, somnolans2,16, baş ağrısı, ekstrapiramidal semptomlar1,21
Yaygın: Disartri
Yaygın olmayan: Nöbet1, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi1,5, senkop4,16

Göz hastalıkları
Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Taşikardi4, çarpıntı23
Yaygın olmayan: QT uzaması1,12,18, bradikardi32

Vasküler hastalıkları
Yaygın: Ortostatik hipotansiyon4,16
Seyrek: Venöz tromboembolizm1
Bilinmiyor: İnme33

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne23
Yaygın olmayan: Rinit
Seyrek: Uyku apnesi sendromu

Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın: Ağız kuruluğu
Yaygın: Kabızlık, dispepsi, kusma25
Yaygın olmayan: Disfaji7
Seyrek: Pankreatit1, intestinal obstrüksiyon/ileus

Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın: Serum alanin aminotransaminaz (ALT) düzeylerinde yükselme3, Gamma-
GT düzeylerinin yükselmesi3
Yaygın olmayan: Serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde yükselme3
Seyrek: Sarılık5, hepatit

12/24
Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları
Çok seyrek: Anjiyoödem5, Stevens-Johnson sendromu5
Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, eozinofili ve sistemik
semptomların eşlik ettiği ilaç ilişkili döküntü (DRESS)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Bilinmiyor: Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu31
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk
Seyrek: Priapizm, galaktore, göğüste şişme, adet düzensizliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları1,9
Yaygın: Hafif asteni, periferik ödem, iritabilite, ateş
Seyrek: Nöroleptik malign sendrom1, hipotermi

Laboratuvar bulguları
Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış14

(1) Bkz. Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının
kesilmesiyle etkisi geçer.
(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST) veya gama-GT
düzeylerinde asemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden ≥ 3X ULN’ye geçiş)
gözlenmiştir. Bu yükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.
(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle
başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda
senkop ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmektedir. (Bkz. bölüm 4.4)
(5) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet)
formülasyonunun pazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.
(6) En az bir kez açlık kan şekerinin ≥ 126 mg/dL (≥ 7.0 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin ≥
200 mg/dL (≥ 11.1 mmol/L) ölçülmesi.
(7) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan
klinik çalışmalarda görülmüştür.
(8) Başlangıca göre % 7’den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya
çıkar.
(9) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği
akut plasebo kontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk,
bulantı, baş ağrısı, ishal, kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı,
tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.
(10) Trigliseridin en az bir defa ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) olarak ölçülmesi.

13/24
(11) Kolesterolün en az bir defa ≥ 240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) olarak ölçülmesi. LDL
kolestrolümde ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/ L)’ lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir.
Hastalarda görülen bu artışın ortalaması ≥ 41,7 mg/ dL (≥ 1,07 mmol/L ).
(12) Aşağıdaki metine bakınız.
(13) Plateletlerin en az bir defa ≤ 100 x 109/L olarak ölçülmesi.
(14) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign
sendrom ile bağlantılı olmaması baz alınmıştır.
(15) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda): >20 mcg/L (> 869,56
pmol/L) erkekler;> 30 mcg/L ( > 1304,34 pmol/L) kadınlar.
(16) Düşüşlere neden olabilir.
(17) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol : < 40 mg/ dL (1,025 mmol/L) erkeklerde; < 50
mg/dL(1,282 mmol/L) kadınlarda
(18) QTC değerinde ≥ 30 milisaniyelik artışla <450 milisaniyeden ≥ 450 milisaniyeye sapması
olan hastaların insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama
değişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile
plasebo arasında benzerdir.
(19) En az bir defa > 132 mmol/L’ den ≤ 132 mmol/L’ye geçiş.
(20) Ketiapin XR ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde
intihar düşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).
(21) Bkz. Bölüm 5.1
(22) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 11’inde
en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g /dL (8,07 mmol/L), kadınlarda < 12 g/dL
(7,45 mmol/L)’ ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki
ortalama en yüksek düşüş 1,5 g/dL’dir.
(23) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan
kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.
(24) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden
olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3 ve serbest T3’deki
değişiklikler herhangi bir zamanda < 0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir
zamanda > 5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.
(25) Yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.
(26) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri ≥ 0,5 x 109/L’
den < 1,5 x 109/L’ye geçiş (Bkz. Bölüm 4.4).
(27) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden
olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda
≥ 1 x 109 hücre/L olarak tanımlanmıştır.
(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden
olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. WBC’lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda ≤ 3
x 109 hücre/L olarak tanımlanmıştır.
(29) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.
(30) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik
faktörlerin birden fazlasında kötüleşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).
(31) Bkz. Bölüm 4.6
(32) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık
ile ilişkilendirilir. Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki
ilgili olaylara bağlıdır.
(33) Bir retrospektif, randomize olmayan epidemiyolojik çalışmaya dayanmaktadır.

14/24
QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes
nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Ketiapin tedavisi ile ilişkili olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz
(TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonunun (DRESS) dahil olduğu
şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCARs) raporlanmıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Yukarıda erişkinlerde tanımlanan advers ilaç etkilerinin aynılarının çocuklar ve ergenlerde de
görüleceği dikkate alınmalıdır. Aşağıdaki tabloda çocuklar ve ergenlerde (10-17 yaş aralığında
olanlar) erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış olan
yan etkileri özetlenmiştir.

Çocuklar ve ergenlerde ketiapin ile ilişklendirilen, erişkinlere nazaran daha sık görülen
veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış Advers İlaç Etkileri

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek
(≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin
edilemiyor).

Endokrin hastalıkları
Çok yaygın: Prolaktinde yükselme1

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar1
Yaygın: Senkop

Vasküler hastalıkları
Çok yaygın: Kan basıncı artışı2

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Rinit

Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın: Kusma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İritabilite2

1. Herhangi bir zamanda prolaktin seviyeleri (hastalar < 18 yaş): >20 mcg/L (>869,56 pmol/L)
erkekler; >26 mcg/L (>1130,428 pmol/L) kızlar. Hastaların %1’inde daha azında prolaktin
düzeyi >100 mcg/L olmuştur.

15/24
 2. Klinik olarak anlamlı olan eşiklerin üzerindeki gruplara göre (Milli Sağlık Enstitüsü (the
National Institutes of Health) kriterlerinden uyarlanmıştır) ya da herhangi bir zamanda > 20
mmHg sistolik veya >10 mmHg diastolik kan basıncı, çocuklar ve ergenlerde yürütülen iki
akut (3-6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada.
3. Not: Sıklık erişkinlerde gözlenendir, ama farklı klinik çalışmalarla ilişkilendirilebilir,
çocuklar ve ergenlerde erişkinlerle kıyaslanabildiği çıkarımı yapılabilir.
4. Bkz. Bölüm 5.1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak
sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-
posta:tufam@titck.gov.tr; Tel:0800 314 00 08; Faks:0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar
Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin
(uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir. Doz aşımı QT-
uzaması, nöbetler, kesintisiz epilepsi, rabdomiyoliz, solunum depresyonu, üriner retansiyon,
konfüzyon, deliryum ve/veya ajitasyon, koma ve ölüme neden olabilir. Önceden şiddetli
kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda doz aşımı etkilerinde artmış bir riskle karşı karşıya
olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Ortostatik Hipotansiyon).

Doz aşımının tedavisi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı
anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir
hava yolunun sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması,
kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken
önlemlerdir.

Literatüre göre, hezeyan ve ajitasyonu ve bariz antikolinerjik sendromu olan hastalar 1-2 mg
fizostigminle (daimi EKG izlemi altında) tedavi edilebilir. Fizostigminin kardiyak iletim üzerine
olası yan etkileri nedeniyle bu standart tedavi olarak önerilmez. Fizostigmin EKG yükselmeleri
yoksa kullanılabilir. Disaritmi, herhangi bir seviyede kalp durması veya QRS-genişlemesi olan
vakalarda fizostigmin kullanılmaz.

Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir. Ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı
ve eğer mümkünse alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbi kömür verilmesi
düşünülmelidir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik
ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta
uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceğinden epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

16/24
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler

ATC kodu: NO5AH04

Etki mekanizması
Ketiapin atipik bir antipsikotiktir. Ketiapin ve insanlarda aktif metaboliti norketiapin çok sayıda
nörotransmiter reseptörü ile etkileşime girer. Ketiapin ve norketiapinin beyin serotonin (5HT2),
dopamin D1 ve D2 reseptörlerine afinite gösterir. D2 reseptörlerine nazaran 5HT2 için daha
yüksek seçicilikteki reseptör antagonizminin bu kombinasyonunun tipik antipsikotiklerle
karşılaştırıldığında ketiapinin klinik antipsikotik özelliklerine ve düşük ekstrapiramidal yan
etkisine (EPS) katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Ketiapin ve norketiapin benzodiazepin
reseptörlerinde belirgin bir afiniteye sahip değildir; ancak histaminerjik ve adrenerjik alfa1
reseptörlerinde yüksek afiniteye, adrenerjik alfa2 reseptörlerinde orta düzeyde afiniteye ve bazı
muskarinik reseptörlerde orta ila yüksek afiniteye sahiptir. Norketiapinin 5HT1A bölgelerinde
kısmi agonist etkisi ve NET inhibisyonu, antidepresan olarak ketiapinin terapötik etkililiğine
katkıda bulunuyor olabilir.

Farmakodinamik etki
Ketiapin kaçınma davranışı gibi antipsikotik aktivite testlerinde aktiftir. Dopamin agonistlerinin
davranışsal ve elektrofizyolojik olarak ölçülen etkilerini bloke eder ve D2-reseptör blokajının
nörokimyasal indeksi olan dopamin metabolit konsantrasyonlarını yükseltir.

Klinik öncesi testlerde EPS’nin tahmin edilmesi ketiapinde tipik antipsikotiklere benzemez ve
atipik bir profili vardır. Ketiapin; dopamin D2 reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda,
yalnızca hafif bir katalepsiye neden olur. Kronik uygulamayı takiben depolarizasyon blokajını
sağlayarak, limbik sistem için seçicilik gösterir, ancak nigrostriatal dopamin içeren nöronlarda
göstermez. Ketiapin akut ve kronik uygulama sonrasında haloperidole karşı duyarlı hale
getirilmiş veya ilaç tedavisi görmemiş Cebus maymunlarında minimal düzeyde distoniye neden
olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik Etkililik

Şizofreni
Şizofreni hastalarında ketiapinin değişik dozları kullanılarak yürütülen üç plasebo kontrollü
klinik çalışmada EPS sıklığı veya antikolinerjiklerle eş zamanlı kullanım açısından ketiapin ve
plasebo tedavi grupları arasında herhangi bir fark yoktu. Ketiapinin Plasebo kontrollü bir
çalışmada incelenen 75 ila 750 mg/gün ketiapin sabit dozları EPS artışı ya da eş zamanlı
antikolinerjik kullanımı görülmedi. Şizofrenik relapsların önlenmesinde ketiapin film tabletin
uzun süreli etkililiği körleştirilmiş klinik çalışmalarla doğrulanmadı. Açık etiketli çalışmalarda,
başlangıçta tedaviye cevap veren şizofreni hastalarında, ketiapin klinik iyileşme göstermede
etkindi; bu uzun süreli etkililiği düşündürmektedir.

Bipolar bozukluk
Plasebo kontrollü dört klinik çalışmada, orta ve şiddetli mani ataklarının tedavisi için ketiapinin
800 mg/gün’e dek olan dozları incelendi; ikisi monoterapi ve lityum ya da divalproeks ile

17/24
kombinasyon tedavisiydi. EPS sıklığı veya antikolinerjiklerle eş zamanlı kullanımı açısından
ketiapin ve plasebo grupları arasında fark yoktu.

Orta ila şiddetli manik ataklarının tedavisinde ketiapin iki monoterapi çalışmasında 3. ve 12.
haftalarda manik sempromlarının azalmasında plaseboya nazaran üstün etki gösterdi. Takip eden
manik ya da depresif atakların önlenmesinde ketiapinin etkililiğini gösteren uzun dönemli
çalışma verileri yoktur. Akut orta ila şiddetli manik ataklarında divalproeks veya lityum ile
kombine edilen ketiapin verileri 3 ve 6 hafta ile sınırlıdır. Ancak kombinasyon tedavisi iyi tolere
edilmiştir. Veriler 3. haftada aditif etki göstermiştir. İkinci bir çalışmada aditif etki 6.haftada
görülmemiştir.

Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600
mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Ketiapin ile yürütülen 4 ilave klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta orta ve
şiddetli depresif atakları olan hastalarda, 8 hafta boyunca ketiapin film tabletin 300 mg ve 600
mg’lık dozlarının plasebo ile tedavi edilen hastalara nazaran sonuç ölçümlerinde; MADRS’de
ortalama iyileşme ve MADRS total skorunda başlangıca kıyasla en az %50’lik iyileşme olarak
tanımlanan yanıtta anlamlı düzeyde üstünlük sağladı. Ketiapin film tabletin 600 mg’lık dozunu
alan hastalarla 300 mg’lık dozunu alanlar arasında etki şiddeti açısından bir fark gözlenmedi.

Bu çalışmaların ikisinin devam fazında, 300 veya 600 mg ketiapin film tablete yanıt veren
hastalarda uzun süreli tedavi, plaseboya kıyasla, manik semptomlar değil, fakat depresif
semptomlar açısından etki gösterdi.

Ketiapinin duygudurum stabilize edici ajanlarla birlikte kullanımının değerlendirildiği iki

rekürens önleme çalışmasında, ketiapin kombinasyonunun, manik, depresif veya mikst tip
duygudurum epizodu olan hastalarda, duygu durum stabilize edici ajan monoterapisine kıyasla,
herhangi bir duygudurum olayının önlenmesine kadar geçen sürenin artması açısından (manik,
mikst tip veya depresif) üstün olduğu gösterilmiştir. Ketiapin, lityum veya valproat ile birlikte
günde iki kere toplam 400 mg ila 800 mg/gün dozda uygulanmıştır.

Altı haftalık, randomize bir çalışmada, akut manisi olan erişkin hastalarda, lityum ve ketiapin
XR, plasebo ve ketiapin XR ile karşılaştırılmıştır. Lityum eklenen grup ve plasebo eklenen grup
arasında YMRS’de (Young Mania Rating Scale) ortalama iyileşme farkı 2,8 olarak bulunmuştur
ve tedaviye yanıt veren (başlangıca kıyasla YMRS’de %50’lik iyileşme) hastalar açısından bu
fark %11 olarak belirlenmiştir (lityum ilave edilen grupta %79; plasebo ilave edilen grupta %68).

Manik, depresif veya mikst tip duygudurum epizodu olan hastalarda rekürensin önlenmesi
açısından yapılan uzun dönem (2 yıla kadar tedavi) bir çalışmada, ketiapin, bipolar I bozukluğu
olan hastalarda herhangi bir duygudurum olayının rekürensine kadar geçen süreyi artırması
açısından, plaseboya kıyasla, üstün bulundu. Duygudurum olayı yaşayan hasta sayısı ketiapin
grubunda 91 (%22,5), plasebo grubunda 208 (%51,5) ve lityum grubunda 95 idi (%26,1). Devam
eden ketiapinden lityuma geçen hastalara kıyasla, ketiapine yanıt veren hastalarda, bu sonuç,
lityum tedavisine geçişin duygudurum olayının rekürensine kadar geçen sürede bir artış ile
ilişkilendirilmediğini ortaya koymuştur.

18/24
Klinik çalışmalar, ketiapinin yarılama ömrünün yaklaşık 7 saat olmasına rağmen, günde iki kere
verildiğinde ketiapinin şizofreni ve manide etkili olduğunu göstermiştir. Bu ayrıca ketiapin için
5HT2- ve D-reseptörlerinde 12 saate dek bulunduğunun belirlendiği pozitron emisyon tomografisi
(PET) çalışması ile desteklenmiştir. Güvenlilik ve etkilik 800 mg/gün’den fazla olan dozlarda
incelenmemiştir.

Klinik Güvenlilik

Kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, şizofreni ve bipolar manili hastalarda
ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo ile benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin ile %7,8,
plasebo ile %8; bipolar mani: ketiapin ile %11,2, plasebo ile %11,4). Kısa süreli plasebo
kontrollü MDB ve bipolar depresyon çalışmalarında, plaseboya kıyasla ketiapin ile tedavi edilen
hastalarda ekstrapiramidal semptom oranı daha yüksek seyretmiştir. Kısa süreli, plasebo
kontrollü bipolar depresyon çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin ile %8,9,
plasebo ile %3,8 idi. Kısa süreli, plasebo kontrollü, majör depresif bozuklukta monoterapi klinik
çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin XR ile %5,4, plasebo ile %3,2 idi.
Kısa süreli plasebo kontrolü, majör depresif bozukluğu olan yaşlılarda yapılan çalışmalarda,
ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin XR ile %9, plasebo ile %2,3 idi. Hem bipolar
depresyon hem de MDB’de, advers olay insidansı (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor,
diskinezi, distoni, huzursuzluk, istemsiz kas kasılması, psikomotor hiperaktivite ve kas katılığı),
tedavi gruplarında %4’ü geçmedi.

Kısa süreli sabit doz (50 mg/gün ila 800 mg/gün) plasebo kontrollü çalışmada (3 ila 8 hafta),
ketiapin ile tedavi edilen hastalarda ortalama kilo artışı, 50 mg doz ile 0,8 kg ila 600 mg doz ile
1,4 kg idi (800 mg/gün doz ile daha düşük); plasebo grubunda ise 0,2 kg idi. Ketiapin ile tedavi
edilen ve vücut ağırlığının ≥%7’si kadar kilo artışı yaşayan hastaların oranı 50 mg/gün dozunda
%5,3, 400 mg/gün dozunda %15,5 idi (600 ve 800 mg/gün dozlarda daha düşük); plasebo ile
%3,7 idi.

Altı haftalık, randomize bir çalışmada lityum ve ketiapin XR’ye kıyasla plasebo ve ketiapin XR
verilen akut manili erişkin hastalarda, lityum ile kombine tedavi daha fazla advers olaya neden
oldu (plasebo ilave edilen grupta %48’e kıyasla lityum ilave edilen grupta %63). Güvenlilik
bulguları, lityum grubunda hastaların %16,8’inde, plasebo grubunda hastaların %6,6’sında
ekstrapiramidal semptom geliştiğini ortaya koydu. Bu semptomların büyük bir çoğunluğu lityum
grubunda %15,6 ve plasebo grubunda %4,9 oranında bildirildiği üzere, tremor idi. Somnolans
insidansı da, plasebo ilave edilen ketiapin XR grubuna kıyasla (%5,5), lityum ilave edilen
ketiapin XR grubunda daha yüksekti (%12,7). Ayrıca, lityum ilave edilen grupta daha fazla
hastada (%8), plasebo grubuna kıyasla (%4,7), tedavi sonrasında kilo artışı gözlendi (≥%7).

Uzun süreli relaps önleme çalışmalarında, hastaların ketiapin ile tedavi edildiği açık etiketli faz (4
ila 36 hafta) ve hastaların ketiapin veya plaseboya randomize edildiği randomize geri çekilme
fazı vardı. Ketiapine randomize edilen hastalarda açık etiketli fazda ortalama kilo artışı 2,56 kg
idi; 48. hafta itibariyle, randomizasyon döneminde ortalama kilo artışı, açık etiketli başlangıç
fazına kıyasla 3,22 kg idi. Plaseboya randomize edilen hastalarda, açık etiketli fazda ortalama
kilo artışı 2,39 kg idi; 48. hafta itibariyle, açık etiketli başlangıç fazına kıyasla, 0,89 kg idi.

19/24
Demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastaların katıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, 100
hasta yılında görülen serebrovasküler advers olay insidansı, plaseboya kıyasla, ketiapin grubunda
yüksek değildi.

Başlangıç nötrofil sayımları ≥ 1,5x109/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü
monoterapi çalışmalarında, en az bir kere < 1,5x109/L’ye dönüşme oranı, ketiapin uygulanan
hastalarda % 1,9 iken plasebo uygulananlarda % 1,5 olmuştur. Ketiapin ve plasebo ile tedavi
edilen hastalarda nötrofil sayısının > 0,5-< 1x109/L’ye dönüşme insidansı aynı olmuştur (% 0,2).
Başlangıç nötrofil sayımları ≥ 1,5x109/L olan hastalardaki tüm klinik çalışmalarda (plasebo
kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan hastalarda en az bir <
1,5x109/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı % 2,9 iken aynı oran < 0,5x109/L değeri
için % 0,21 olmuştur.

Ketiapin tedavisi, tiroid hormon düzeylerinde doza bağımlı düşüş ile ilişkilendirildi. TSH
düzeyinde değişiklik insidansı, ketiapin grubunda %3,2, plasebo grubunda %2,7 idi. Bu
çalışmalarda T3 veya T4 ve TSH düzeylerinde karşılıklı ve muhtemelen klinik açıdan anlamlı
değişiklikler nadiren görüldü ve tiroid hormon düzeylerinde gözlenen değişiklikler, klinik
semptomatik hipotiroidi ile ilişkilendirilmedi.

Total ve serbest T4 düzeyinde maksimum ilk 6 haftalık ketiapin tedavisi sırasında görülen düşüş,
uzun süreli tedavi ile devam etmedi. Tüm vakaların yaklaşık üçte ikisinde, ketiapin tedavisinin
sonlandırılması, tedavi süresinden bağımsız olarak, total ve serbest T4 üzerinde geriye
döndürülebilir bir etki ile ilişkilendirildi.

Katarakt/ lens bulanıklıkları

Risperidona (2-8 mg/gün) karşı ketiapinin (200-800 mg/gün) kataraktojenik potansiyelini
değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif
rahatsızlığı olan hastalarda, en az 21 aylık maruziyette lens bulanıklığı derecesinde artış olan
hastaların yüzdesi risperidona kıyasla (%10), ketiapin (%4) ile daha yüksek değildi.

Pediyatrik Popülasyon

Klinik Etkililik

Ketiapinin etkililiği ve güvenliliği, mani tedavisinde 3 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada
değerlendirildi (n=284 hasta, ABD; 10-17 yaş). Hasta popülasyonunun yaklaşık %45’inde DEHB
tanısı kondu. Bununla birlikte, 6 haftalık plasebo kontrollü şizofreni tedavisi çalışması (n=222,
yaş 13-17) yapıldı. Her iki çalışmada da, ketiapine yanıt vermediği bilinen hastalar dışlandı.
ketiapin tedavisine 50 mg/gün dozda başlandı ve doz 2. gün 100 mg/gün’e çıkarıldı. Takiben doz
hedef doza titre edildi (mani 400-600 mg/gün; şizofreni 400-800 mg/gün); doz günde iki veya üç
kere 100 mg/gün artırıldı.

Mani çalışmasında YMRS (aktif eksi plasebo) total skorunda başlangıca kıyasla LS (low salt)
ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -5,21 ve 600 mg/gün ketiapin için -6,56
idi. Cevap oranları (YMRS iyileşmesi ≥%50) ketiapin 400 mg/gün için %64, 600 mg/gün için
%58 ve plasebo kolu için %37 idi.

20/24
Şizofreni çalışmasında PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) total skorunda (aktif eksi
plasebo) başlangıca kıyasla LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -8.16 ve
800 mg/gün ketiapin için -9.29 idi. Düşük doz (400 mg/gün) ya da yüksek doz ketiapin rejimi
(800 mg/gün), başlangıca kıyasla PANSS total skorunda ≥%30’luk azalma olarak tanımlanan
yanıt elde edilen hasta yüzdesi açısından plasebodan üstün değildi. Hem mani hem de
şizofrenide, yüksek dozlar sayısal olarak daha düşük yanıt oranları ile sonuçlandı.

Üç kısa dönem plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, bipolar depresyonlu çocuklarda ve

ergenlerde (10-17 yaş) ketiapin XR etkililik göstermedi.

Bu yaş grubunda etkililiğin sürdürülmesi veya rekürensin önlenmesine ilişkin veri mevcut
değildir.

Klinik Güvenlilik

Yukarıda sözü edilen kısa süreli pediatrik ketiapin çalışmalarında, plaseboya kıyasla aktif tedavi
kolunda EPS oranları, şizofreni çalışmasında %5,3’e kıyasla %12,9; bipolar mani çalışmasında
%1,1’e kıyasla %3,6 ve bipolar depresyon çalışmasında %0’a kıyasla %1,1 idi. Plaseboya kıyasla
aktif tedavi kolunda başlangıç vücut ağırlığının ≥%7 oranında kilo artışı, şizofreni ve bipolar
çalışmalarda %2,5’e kıyasla %17 ve bipolar depresyon çalışmasında %6,8’e kıyasla %13,7 idi.
Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda intihar ile ilişkili olay oranı, şizofreni çalışmasında %1,3’e
kıyasla %1,4, bipolar mani çalışmasında %0’a kıyasla %1 ve bipolar depresyon çalışmasında
%0’a kıyasla %1,1 idi. Bipolar depresyon çalışmasının tedavi sonrası uzatma takip fazında, iki
hastada iki ilave intihar ile ilişkili olay görüldü; bu hastalardan biri olay sırasında ketiapin
tedavisi alıyordu.

Uzun Dönem Güvenlilik

26 haftalık açık etiketli uzatma fazlı akut çalışmalarda (n=380), esnek doz aralığında uygulanan
400-800 mg/gün ketiapin, ilave güvenlilik verileri sağladı. Çocuklarda ve ergenlerde kan
basıncında artış ve iştah artışı bildirildi; erişkin hastalara kıyasla, çocuklarda ve ergenlerde
ekstrapiramidal semptomlar ve serum prolaktin düzeylerinde artış daha sık görüldü (Bkz. Bölüm
4.4 ve 4.8). Kilo artışı açısından, uzun dönemde normal büyüme açısından değerlendirildiğinde,
başlangıç vücut kütle indeksinde (VKİ) en az 0,5’lik standart sapma artışı, klinik olarak anlamlı
değişiklik ölçütü olarak kullanıldı; en az 26 hafta süreyle ketiapin ile tedavi edilen hastaların
%18,3’ü bu kriteri karşıladı.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim :
Ketiapin, oral uygulama sonrası iyi emilir. Ketiapin XR uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra
ketiapin ve norketiapin pik plazma seviyelerine (Tmaks) ulaşılır. Ketiapinin aktif metaboliti olan
N-desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları, ketiapinin % 35’ i
kadardır.
Dağılım :

21/24
Ketiapin plazma proteinlerine %83 oranında bağlanır.
Biyotransformasyon :
Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin
verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin % 5’inden
daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin

CYP3A4 olduğu, in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonu
esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Radyoaktivitenin yaklaşık %73’ü idrarla ve %21’i feçesle atılmıştır.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6
ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlarda in vitro
CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapin dozlarına eşlik eden
plazma konsantrasyonlarının 5-50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu in vitro
sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla
metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe
etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerinin
indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan,
özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde
hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.
Eliminasyon :
Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Serbest ketiapinin
ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun %
5’ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum
Günde bir defa uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği
doğrusal ve doz orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:
Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar:
Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre
yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.
Böbrek yetmezliği:
Ketiapinin ortalama plazma klirensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi < 30
ml/dakika /1,73 m2) olan hastalarda, yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klirens
değerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.
Karaciğer yetmezliği:
Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klirensi
yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden

22/24
karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda
doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:
Günde iki kez kararlı halde 400 mg ketiapin (KETYA) ile tedavi edilen, yaşları 10-12 arasında
olan 9 çocuk ve 12 ergenden farmakokinetik veriler elde edildi. Kararlı halde doz ile
normalleşen ana bileşik ketiapinin plazma düzeyleri, çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş),
erişkinlerinkine benzerdi; ancak çocuklarda Cmaks değeri, erişkinlere kıyasla gözlenen aralığın
daha yüksek ucundaydı. Erişkinlere kıyasla, aktif metabolit norketiapinin EAA ve Cmaks değeri
de çocuklarda (10-12 yaş) daha yüksekti (sırasıyla %62 ve %49); ergenlerde (13-17 yaş) ise bu
değerler sırasıyla %28 ve %14 idi.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İn vitro ve in vivo çalışma serilerinde herhangi bir genotoksisite kanıtı yoktu. Laboratuvar
hayvanlarında klinikle ilintili dozları takiben sapmalar görüldü, ancak bunlar uzun süreli klinik
araştırmalarla doğrulanmadı.

Sıçanlarda tiroid bezinde ortaya çıkan pigmentasyon gözlendi; sinomolgus maymunlarında tiroid
folikül hücresi hipertrofisi, T3 düzeylerinde azalma, hemoglobin konsantrasyonunda düşme ile
kırmızı ve beyaz kan hücresi sayısında düşme; köpeklerde lens opaklığı ve katarakt gözlendi
(Bkz. Bölüm 5.1. Katarakt/ lens bulanıklıkları).

Tavşanlarda embriyofötal toksisite çalışmasında karpal/tarsal fleksuranın fötal sıklığı arttı. Bu

etki, vücut ağırlığı artışında azalma gibi bariz maternal etkilerin varlığında görüldü. Bu etkiler,
maksimal terapötik dozda insanlardaki maruziyete benzer veya çok az üzerinde olan maternal
maruziyet seviyelerinde görüldü. İnsanlar için bu bulgunun ilintili olup olmadığı
bilinmemektedir.

Sıçanlarda bir fertilite çalışmasında erkek fertilitesinde sınırda azalma ve yalancı gebelik, diestrus
dönemlerinin uzaması, koit öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi görülmüştür. Bu
etkiler prolaktin seviyelerinin yükselmesi ile ilişkilidir ve hormonal üreme kontrolünün türler
arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (sığır sütü)
Povidon K-30
Mikrokristalin selüloz
Kalsiyum Hidrojen fosfat
Sodyum nişasta glikolat
Koloidal Silikondioksit
Magnezyum stearat
Opadry II Pink
Polivinil alkol
Titanyum dioksit (E171)
PEG 3350

23/24
Talk
Demir Oksit Kırmızısı (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Bilinmiyor

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Al/PVC blister ambalajlarda 30 film tablet

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşit Paşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467
Maslak /Sarıyer/İstanbul
Tel : (0212) 366 84 00
Faks: (0212) 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

221/68

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.11.2009

Ruhsat Yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLEME TARİHİ:

07.05.2021

24/24