Bipolar Bozuklukta Koruyucu Tedavi

PSKYATRDEGNCELYAKLAIMLARCURRENTAPPROACHESINPSYCHIATRY2010;2(2):206236 2010,eISSN:13090674pISSN:13090658
Bipolar Bozuklukta Koruyucu Tedavi Long-term Treatment in Bipolar Disorder

MelihaZenginErolu1,Nurglzpoyraz2
1 2
Uzm.Dr.,ukurovaniversitesiTpFakltesi,PsikiyatriAnabilimDal Prof.Dr.,ukurovaniversitesiTpFakltesi,PsikiyatriAnabilimDal ZET Bipolar bozuklukta uzun dnemde koruyucu tedavinin neminin tartlmazlna ramen bunun nasl yaplaca ve tedavi yantnn nasl deerlendirileceiyle ilgili tartmalar srp gitmektedir. Etkin bir koruyucu tedavi mortalite ve morbiditeyi drr ve hastalarn yaam kalitesini nemli lde artrr. Koruyucu tedavinin etkinliini lerken ayn zamanda hastalk seyriyle ilikili olan ideal yant kavram da ak olarak tanmlanmaldr. Bu yazda gnmzde koruyucu saaltmn etkinliini belirleyen geerli, gvenilir, duyarl ltlerimiz ve yntemlerimizin olup olmadnn deerlendirilmesi ve sunulan veriler erevesinde klinisyenlerin farmakolojik korumada kullanlan ilalar hakknda genel olarak bilgilendirilmesi amalanmtr. Anahtar Szckler: Bipolar Bozukluk, Koruyucu Tedavi, Uzun Dnem, Tedavi ABSTRACT Although the importance of long-term prophylactic treatment is certain in bipolar disorder, there is stil debate on how to which patients and evaluate the treatment response. Efficacious long-term treatment can reduce morbidity and mortality significantly and improve quality of life of bipolar patients. The concept of ideal response should also be defined very clearly in order to discuss the difficulties of measuring the effectiveness of the prophylactic treatment. The aims of this paper are to determine whether our currently methods and criteria are valid, reliable and sensitive evaluating the efficacy of the treatment response and to briefly inform the clinicians about the drugs used in pharmacologic prophylaxis in accordance with relevant data. Keywords: Bipolar Disorder, Long-term, Treatment, Maintenance, Prophylaxis
(PsikiyatrideGncelYaklamlarCurrentApproachesinPsychiatry2010;2(2):206236) evrimiiadresi/Availableonlineat:www.cappsy.org/archives/vol2/no2/ evrimiiyaymtarihi/Onlinepublicationdate:22ubat2010/February22,2010
ipolar Bozukluk kronik seyir gsteren, ciddi ve srekli tedavi gerektiren ve yaam boyu sren bir hastalktr. Yksek morbidite ve zkym riski nedeniyle yksek mortaliteye sahip olduu ve tahmin edilenden ok daha sk grld iin nemli bir halk sal sorunudur. Hasta ve evresindekilerin yaamn olumsuz ynde etkiler ve belirgin yeti yitimine neden olur.[1] Yaplan aratrmalarda bipolar I bozukluun prevalans
Yazma Adresi/Correspondence: Meliha Zengin Erolu, ukurova niversitesi, Tp Fakltesi Psikiyatri Anabilim Dal, Adana, Turkey. E-mail: melihazengin@gmail.com
207
BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV
(yaygnl) %1.6 olarak saptanmtr. Dier bipolar bozukluk tipleri de dahil edildiinde bu rakam %3e dek ykselmektedir.[2-4] Bipolar bozukluun erkeklerde grlme skl 9-15/100.000, kadnlarda 7.4-30/100.000dir.[5-7] lk psikiyatriste bavuru srasnda bu hastalarn %69una tan konamamaktadr.[8] Ek tanl durumlarn fazla olmas tan koymay gletiren en nemli faktrlerden biridir. Belirtilerin balangcndan tan konana kadar ortalama yaklak 10 yllk bir sre gemektedir.[9-10] Hastalk hastalarn byk bir ksmnda (kadnlarn %75i erkeklerin %67si) bir depresyon ata ile balar. lk tans majr depresyon olan hastalarn %5-10 kadar 6-10 yl sonra bir manik atak yaarlar. Hastaln ykc etkileri her atakla daha da belirginleir ve hasta i, aile ve sosyal yaantsnda ciddi sorunlarla kar karya kalabilir. Hastaln tedavisinde en az akut dnem tedavisi kadar nemli olan bir dier basamak da koruyucu tedavidr. Depreme ve yinelemelerin nlenmesi, eikalt belirtilerin ortadan kaldrlmas ve hastalarn hastalk ncesi ilevsellik dzeylerini srdrmesi koruyucu tedavinin temel hedefleridir. Bu amala lityum ve baz antiepileptikler (valproik asit, karbamazepin, lamotrijin) duygudurum dzenleyici olarak kullanlmaktadr. Son dnemde atipik antipsikotikler de koruyucu tedavide klinisyenler tarafndan tercih edilmeye balanmtr. Tedavi seeneklerinin oalmas zellikle direnli durumlar ya da yan etki gibi olumsuzluklara zm sunsa da her ilacn ayn olguda ayn dzeyde etkinlik salamayaca bir gerektir. Bipolar bozukluun uzun dnemdeki koruyucu tedavisinde ou zaman duygudurum dzenleyiciler ya da benzer etki gsteren antipsikotik ilalar tek bana kullanlmamakta, kombinasyon tedavisi sklkla hastalara uygulanmaktadr. Bu yazda bipolar bozukluk koruyucu tedavisinde kullanlan ilalarn etkinlikleriyle ilgili bir deerlendirme yapmak ve tedavi seenekleri konusunda klinisyenleri aydnlatlmas amalandndan, daha ok ad geen ilalarn tek balarna kullanldklarndaki etkinlikleri ve koruyucu tedaviye katklar ele alnmtr. lgili blmler deerlendirilirken kombinasyon tedavilerinin de nemli bir tedavi seenei olduu aklda bulundurulmaldr.
Koruyucu Tedavinin nemi

nsanlk tarihi kadar eski olan bu hastaln tanmlanmas sonras tedavi yntemleri de zaman ierisinde deiiklik gstermitir. 1899da Kraepelinin bipolar bozukluk ve depresyon kavramlarn ortaya atmasn, 1970lerde bipolar bozuklukla ilgili klinik ve epidemiyolojik almalar ve tedavi nerileri izlemitir. Hastaln kendine zg manik ve depresif dnemlerinin
www.cappsy.org
ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ
208
tannmas ve ayrtrlmas aratrmalar zellikle hastaln duygudurum ynne doru kaydrmtr. Hastal gruplama abalar bipolar bozukluk I ve II eklinde balam ardndan bipolar spektrum bozukluu kavramyla genileyerek devam etmitir. Bipolar spektrum kavram; aslnda hastaln sadece klasik mani ve depresyon dnglerinden ibaret olmad, eitli duygudurum dnemlerinin karm ve bu dnemler arasndaki karmak ilikiler ve geilerle karakterize olduunu gstermitir. Bipolar bozukluun akut dneminin basklanmas sonrasnda hastaln ksa ya da uzun vadede seyrini en azndan ktletirmeyen tedavi yollar izlenmelidir. Ataklarn tekrarlamas, zkym riski, ataklarn douraca psikososyal sonular ve elik eden bozukluklar (alkol ve madde kullanm bozukluklar) nedeniyle koruyucu tedavinin gereklilii tartlmaz bir durumdur.[11,12] Hastalk yineleyici zelliktedir, bu nedenle ngrlebilir ve engellenebilir bir durumdur. Geirilen her atak yeni bir atak geirme riskini artrr. Hastaln neden olduu yeti yitimi ve kayplar her atakla birlikte arlar. Bu durum zellikle koruyucu hekimlik asndan da hastalarn ykc ataklardan korunmasn gndeme getirir. Koruyucu tedavinin temel hedefi rekrrensin (yinelemenin) ve zkym giriimlerinin nlenmesi, ataklar aras dnemde ilevselliin artrlmas, eikalt belirtilerin azaltlmas, ataklar aras srenin uzatlmas ve duygudurum dalgalanmalarnn nlenmesidir. Tedavide nemli bir basamak saylan koruyucu tedavinin nemi ancak 1970 sonras yaplan almalarla anlalmtr.[13,14] Angst [15] tarafndan yaplan bir almada; hastaneye yatrldktan sonra 18 yl sreyle izlenen bipolar bozukluk hastalarnn %95nin hastalklarnn yineledii ve ortalama 4 atak geirdikleri saptanmtr. Hastaln yol at maddi kayplar da son derece yksektir. bipolar bozukluk hastalarnn salk harcamalar genel tbbi hastala sahip hastalarn, diyabet hastalarnn ve depresyon hastalarnn harcamalarnn iki katdr.[16] 1991 ylnda Amerika Birleik Devletlerinde (A.B.D) yaplan kesitsel bir almada bipolar bozukluk hastalar iin toplam 45 milyon dolar harcand saptanmtr.[17] Yaamboyu kayplar gz nne alndnda 25 yanda hasta olan bir kadnn yaam beklentisinden 9, retkenliinden 14 yl kaybettii belirlenmitir. Tedavi ile bu sreler 6.5 ve 10 yla gerilemitir. Bu nedenle bipolar bozuklukta koruyucu tedavinin en nemli amac depremelerin ve yinelemelerin nlenmesidir.
Koruyucu Tedavi Uygulama ltleri

Aslnda hastalarn byk bir ksm bipolar bozukluk tans almadan nce birka atak geirdikleri iin koruma tedavinine ihtiya duyarlar. Bu noktada klinisyenler koruma tedavinine kimlerin alnaca, hasta uyumu, koruma
www.cappsy.org
209
tedavinine balama zaman, sresi, ila seimi, ila yan etkileri gibi pek ok sorunla kar karya kalr. Koruyucu tedaviye kimlerin alnacayla ilgili kesin ltler ortaya konmamtr ve konuyla ilgili pek ok farkl gr sz konusudur. Bu gr ve neriler Tablo.1.de gsterilmitir.
Tablo.1. Bipolar Bozuklukta Koruyucu Tedaviye Alma lt nerileri 1. Montgomery, Cassano [18] Bipolar bozukluk I hastalar iin: Ara dnemler gz nne alnmakszn 3 mani ya da depresyon atann bulunmas Be yl iinde 2 mani ya da depresyon ata Ailede bipolar bozukluk I ya da ciddi hastalk yksnn olmas ve 2 atan bulunmas Bipolar bozukluk II hastalar iin: Ara dnemler gz nne alnmakszn 3 hipomanik ya da depresif atan bulunmas Be yl iinde 2 hipomani ya da depresyon ata 2. Ulusal Ruh Sal Enstits (National Instute of Mental Health; NIMH) uzlama konferans [19] 1. ya da daha fazla mani-depresyon-timi dnemlerinin birbirini izledii bipolar hastalar 2. ki kez mani-depresyon-timi dnemi ve 3. Aadakilerden birisinin bulunmas a. Bir ya da daha fazla birinci derece akrabada bipolar bozukluk yks olanlar b. Srdrm tedavininn kesilmesinin ardndan bir yl iinde atak yinelemesi olanlar c. Aile yksnde yineleyen mani-depresyon-timisi olanlar d. hastal 20 yandan nce balayanlar e. Son 3 yl iinde ani balayan, ar ve yaam tehdit eden depresyon ve mani ataklar olanlar 3. Dnya Salk rgt (World Health Organization) [20] kinci ataktan sonra 4. Goodwin ve Jamison [21] ilk ata mani olanlar, erkekler, ani balangl ataklar olanlar, otuz ya zerinde balayanlar, iddetli ve psikotik zellikli ataklar olanlar, zkym riski olanlar, d etkenlerden bamsz atak geirenler, aile destei yetersiz olanlar, ergenlikte balang, genetik ykllk varsa 5. Amerikan Psikiyatri Birliinin Uygulama Klavuzu [22] lk manik atak sonras 6. Trk Psikiyatri Derneinin ki Ulu Duygudurum Bozukluklar Tedavi Klavuzu [23]
www.cappsy.org
210
Atak iddetinin ar ya da psikotik olmas Atak srasnda hastann sergilemi olduu davranlarn, yaamsal ya da psikososyal alanlarda ar sonular yaratabilecek potansiyelde olmas Hastann sosyal adan kritik bir yaam dneminde bulunuyor olmas (rn.okul ya da i yaamndaki koullarn, bir yineleme durumunda onarlamaz kayplar riskini iermesi) Ailede bipolar bozukluu yks bulunmas lk dnemden sonra yaam kalitesi bozulmu ya da hastalk ncesi dneme geri dnmemi olmas Hastann kendisinin korumay talep ediyor olmas ilk ataktan sonra koruyucu tedavi balanmasnda nemli faktrlerdir. 7. ngiliz Psikofarmakoloji Birlii (British Association of Psychopharmacology) Bipolar Bozukluk Tedavi Klavuzu [24] lk manik atak sonras 8. Kanada Duygudurum Bozukluklar ve Anksiyete Bozukluklar Tedavi Klavuzu (CANMAT) [25] lk manik atak sonras 9. ngiliz Ulusal Salk ve Klinik Uygulama Enstits (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) [26] Ciddi sonular douran bir manik atak sonras ki ya da daha fazla atak geirmi Bipolar bozukluk I hastalar Sk atak geiren ya da zkym riski olan Bipolar bozukluk II hastalar
Koruyucu tedavinin kimler iin gerekli olduu kadar kimler iin gerekli olmad da tartlan dier bir konudur. zellikle, tek atak, hafif atak geirenlere ve atak aralar uzun olanlara koruyucu tedavi balanmamas gerektii dnlmektedir.[27] Koruyucu tedavi biimi saptanrken hastaln sresi, geirilmi ataklarn says ve nitelii, dng skl, ani balangl olup olmad, mevsimsellii, elik eden bedensel hastalklar ve bunlar iin kullanlan ilalar, tbbi kontrendikasyonlar, daha nce koruyucu tedavi uygulanp uygulanmad, koruma tedavinine verdii yantlar, yineleme zellikleri, ailede bipolar bozukluk yks ve tedavi yantlar, hastann ve ailenin ibirlii potansiyeli, hastann yaam koullar saptanmaldr. Koruma tedavinine genellikle hasta ikinci duygudurum dnemini geirdikten sonra balanr. nk hastaln doal seyri bireyler arasnda farkllklar gsterebilir. Bu yolla klinisyen iki dnem arasndaki salkl kalnan sreyi doal olarak gzler ve koruyucu ilacn baarsyla ilgili fikir sahibi olur. Ancak hasta zellikleri gz nne alnarak ilk ataktan sonra da koruyucu tedavi nerilebilir. Koruma tedavisinde ilk basamak hastann ve yakn evresinin bilgilendirilmesidir. Bilgilendirmenin, ataklarn nc belirtilerinin tannmas ve ataklar iddetlenmeden nlem alnmasn salayc katks vardr. Dzelme dneminde hastaln doas ve yksek yenileme riskinin olduu anlatldnda hastann koruyucu tedavisi kabullenmesi daha kolay olacaktr.
www.cappsy.org
211
Koruyucu tedavi srasnda karlalan en byk sorunlardan biri ila uyumudur. Colom ve arkadalar ila uyumsuzluunun bipolar bozukluk hastalar arasnda %64lere vardn ve tedavi srasnda en sk yineleme nedeni olduunu bildirmitir.[28] la uyumsuzluunun pek ok farkl nedeni olabilir. Bunlardan bazlar; kiinin sregen seyirli bir hastal olduunu reddetmesi, duygularn kontrol eden bir ilac kullanmak istememe ve ila yan etkileridir.[29] Ar ataklar yaayan, sk hastaneye yatan ve kiilik bozukluu ek tans olmayan hastalar koruyucu tedaviye daha scak bakarken, gen erikinler, mani/hipomani dnemini daha iyi olarak alglayan ve yan etkilere hassas olan hastalarn koruyucu tedavi fikri konusunda daha direnlidir. lala korumann haricinde kiinin de stres faktrlerinin azaltma, dzenli bir yaam tarzn benimseme, uyku dzenini salama, alkol ve madde kullanmndan kanma gibi ataklar engelleyici koruyucu nlemler alabilecei hastayla konuulmaldr. Koruyucu tedaviye karar verirken atak says ve iddeti yannda bir nceki atan dourduu sonular gzden geirilmeli ve hastann koruma tedavisi iin istekli olup olmad deerlendirilmelidir.[30] Srdrm tedavisindeki ilala koruyucu tedaviye balanlmal, koruma tedavisi olabildiince yalnlatrlmaldr. Koruyucu tedavi belirli bir sre iin deil, hastann ok kararl kesim talep ya da gerekesi olmadka, yaam boyu uygulanacak gibi planlanmaldr. Hastay ne olursa olsun koruma tedavinine zorlamak yerine, hastalkla ilgili tm riskler ortaya konmal ve son karar hastaya braklmaldr.
Koruyucu Tedavi Yantnn Deerlendirilmesi

deal Yant
Koruyucu tedavide her zaman hedef ideal yant olmaldr. deal yant, hastann ilac kullandktan sonra hibir atak ya da belirti yaamamasdr. Ancak u an kullanmda olan duygudurum dzenleyicilerin hi biri bu artlarn hepsini karlamamaktadr. Altn standart kabul edilen lityumun bile zaman iersinde yan etkilerinin ne kadar ok olduu ve etkinlii tartlr olmutur.[31] Koruyucu tedaviye ideal yant oran son derece dktr. Klinik uygulamada en sk ksmi yant ile karlalmaktadr. Ksmi yant, koruyucu tedavi ile atak iddetinde azalma ve atak sresinin ksalma ile karakterizedir.[21] Bipolar bozukluun ortaya k ve seyri kadar tedavi yantnn deerlendirilmesi de karmak bir sretir. Unipolar depresyon iin tanmlanan tam dzelme (remisyon) kavram gibi bir iyileme kavram bipolar bozukluk iin henz tam olarak tanmlanamamtr. Bipolar bozukluk;
www.cappsy.org
212
major depresyon, mani ve hipomani ataklar, direnli depresif, irritabl ve anksiyz belirtiler ve ilevsellikte genel bir kaypla karakterizedir. yilemeden sz edebilmek iin saylan tm bu klinik durumlarn dzelmesi gereklidir. Dolaysyla iyilemenin olup olmad ancak bu klinik durumlarn sistematik bir lmle deerlendirilmesiyle karar verilebilir.[32]
Yant lmnn nemi

Psikiyatrik giriimlerin etkinliini aratran randomize kontroll almalarn yaplmas, hastalara tan koymada ve klinik izlem srasnda sabit ve tutarl yntemler kullanmay gerekli klmtr. Ardndan hastalarn kendini ve hekimlerin hastay deerlendirdii lekler kullanlmas nerilmitir. Deerlendirme lekleri, klinik almalar srasnda yaygn olarak kullanlmasna ramen pek ok klinisyen tan ve hastalk gidi deerlendirmesini hastadan ald yk ve klinik gzlemleri erevesinde yapmaktadr.[32] Hastalar deerlendirirken sadece deerlendirme puanlarna bal kalmak hastay yok saymak, lek uygulamamak da hastay eksik verilerle deerlendirmek demektir. Belirtileri lme klinik yaklama esneklik, hassasiyet, uzun seyirli gidii deerlendirme, kaytlar kolay anlama, hasta ve bakmverenlerle yeterli iletiimi salama imkan sunar.Ancak standart lm yntemleri kullanmann da baz riskleri sz konusudur. Hastalarn leklerden yksek puanlar almas yanltc olabilir. Hastalarn kendilerini deerlendirdikleri leklerde alnan puanlar subjektiftir. Hibir hastalk tans yalnzca lek puanlaryla konmamaktadr. Ayrca deerlendirme lekleri rutin kullanldnda grmedeki uyumu bozabilir ve ek zaman gerektirir. Sadece hasta yks ve klinik gzlemlere bal kalmak modern lm yntemleri kullanmamak bipolar bozuklukun karmak seyrini anlamay nemli lde zorlatrr, tedaviye alnan yant ve deiiklik ihtiyac gerekip gerekmediini saptamay zorlatrr.[32]
Tablo.2. Tedavi Yantnn Deerlendirilmesinin Avantajlar [32] lmenin avantajlar Verilerin kesitsel ve boylamsal tam olarak elde etme Klinisyenin sistematik olmasn kolaylatrma ve ihmalden kaynaklanan hatalar engelleme Bellee ball azaltma Klinisyenin otoritesi ile hastann otonomisini kaynatrma Tekrarlanan olaylarda hastayla hekimin ortak karar vermesini artrma Hastay tm belirtilerin dalm konusunda bilgilendirme
www.cappsy.org
213
Yant lmede Kullanlan Belirteler

Koruyucu tedaviye yantn belirlenmesinde ilacn sadece yeni ataklar ve dier uca kaymay engellemesi yetersizdir. Baz belirtiler hasta iyileme dnemindeyken bile subsendromal dzeyde srer, kiinin sosyal yaamn olumsuz ynde etkiler ve bakmverenlerin ykn artrr.[32] Literatrde koruyucu tedavinin etkinlii ok farkl yntemlerle rnein paralel grup almalar, ayna imgelemli almalar, doal izlem almalar ve kesitsel aratrmalar ile incelenmitir. En sk ayna imgelemli alma yntemi kullanlm, ayn hastalarn ila ncesi ve sonras dnemleri eitli zellikleri asndan karlatrlmtr.[33] Tedavi yantn len ve farkl yntemler kullanan almalarn her birinin kendine has kstllklar mevcuttur. Doal izlem almalarnn ou zgl bir ilac inceledii iin dier ilalarla ilgili bilgi salamamaktadr. la uyumsuzluunun etkisinin bilinmemesi ve almalarda tansal ltlerin, yaplandrlm grmelerin kullanlmamas da yantlarn deerlendirilmesini zorlatrmaktadr. allan hasta gruplarnn sadece hastanede yatan ya da sadece ayaktan takip edilen hastalar eklinde daraltlmas ya da sadece belirli tanlara sahip hasta gruplaryla allmas bu almalarn sonularnn genellenmesine engel olmaktadr.[32,33] Koruyucu tedavi amacyla kullanlan bir ilacn etkinliini kusursuz bir ekilde deerlendiren lekler mevcut deildir. Tedavi baarsn deerlendirmede en byk glk ila korumas olmad zaman hastaln nasl bir seyir gstereceinin bilinmemesidir. zellikle toplam atak says dk olan, ataklar aras dnemi uzun olan, dzensiz ataklar yaayan ve ataklar psikososyal streslerle tetiklenen hasta gruplarnda ilala mdahale edilmediinde seyrin nasl olaca belirsizdir. Bu durumda koruyucu tedavinin ne denli baarl olduu da tartmaya aktr. 1990l yllarda yaplan almalarda koruyucu tedavinin deerlendirilmesinde, koruma ncesi ve sonras dnemlere ait baz belirtelerin karlatrlmas yntemi kullanlmtr; Bu belirteler arasnda; ila kullanmna ramen yeni ataklarn yaanmas, ek ilaca gereksinim duyulmas, belirli bir srede yaanan atak says, atak iddeti, atak sresi, hastalkla geirilen sre oranlar ve belirti rntsnde deiiklik saylabilir. Bunlara ek olarak ataklararas sre ortalamalar, dng uzunluu, atak says, ya, ve atak sresinin de koruyucu tedavinin baarsn etkileyebilecei kansna varlmtr.[33] Son yllarda yaplan almalarda ise daha farkl yant ltleri olup olmad sorusuna yant aranmtr. Bowden ve arkadalar, lityum ve valproik asitin etkinliiyle ilgili yaptklar randomize, kontroll ift kr bir almada; koruma altndayken ilk ataa kadar geen
www.cappsy.org
214
sreyi, koruyucu tedavide kalma sresini, erken ila kesme orann ve relaps (depreme) nedeniyle ila kesme orann gidi lt olarak kullanmtr.[34] Bipolar bozukluun manik ve depresyon alevlenme dnemlerine klinik mdahale erken dnemde yaplr. Ancak koruyucu tedavi dnemi iin genellikle ayn zen gsterilmemektedir. Koruyucu tedavinin ertelenmesi ise hastay hastaln ykc tekrarlarna kar savunmasz brakr. zkym giriimlerinin hastaln balang yllarnda ve koruyucu tedavi ncesinde gerekleme olasl artmaktadr. Hastalk sresinin uzun olmas, geirilmi atak saysnn fazla olmas, dngsellii ve atak srelerinin uzamasn artrarak hastalk seyrini olumsuz etkiler. Tedavinin gecikmesinin sonraki dnemde koruyucu tedavinin etkisini snrlayp snrlamad da yantlanmas gereken dier bir sorudur. Tedavisiz kalnan srenin uzun olmas veya geirilmi atak saysnn fazla olmas lityuma yantn iyi olmayacayla ilgili bir kan uyandrabilir. Ancak arada byle bir ilikinin olup olmad belirsizdir.[35,36] Hastaln ilk belirtilerinin balad dnemden duygudurum dzenleyici ilalarn kullanlmaya baland dneme kadar geen sreye latans(latency) denir. Latans sresinin ve tedavi ncesi atak saysnn koruyucu tedaviye yant etkileyip etkilemediiyle ilgili yaplan bir almada, bu iki faktrn koruma altndayken ilk ataa kadar geen sre, tedavi srasndaki morbidite (yllk atak oran) ve yllk hastalk yzdesi ile ilikili olup olmad aratrlmtr. Sonuta tedavi latansnn ve koruyucu tedavi ncesindeki atak saysnn hastalk morbiditesiyle ilikisiz olduu saptanmtr.[37] Ayn aratrmaclar cinsiyetin koruyucu tedavi zerine etkisini sorguladklar bir almada koruyucu tedavisi deerlendirme lt olarak; ylda toplam atak oran, ylda mani oran, ylda depresyon oran, hastane yat saysn ve ilk ataa kadar geen sreyi kullanmtr. Yant lt olarak daha ok hastalarn hastaln aktif olduu dnemler baz alnm; bir yl boyunca hastane yat (%hastane yat), hastalk sresi (%hastalk sresi), mani sresi (%mani sresi) ve depresyon sresi (%depresyon sresi) yzde olarak deerlendirilerek tedavi yantlar deerlendirilmeye allmtr.[38] Gnmzde koruyucu tedaviye yant somut olarak len leklerden biri Grof ve arkadalar tarafndan gelitirilen Koruyucu Tedaviyi Deerlendirme leidir.[39] Bu lek koruyucu tedavinin hastalk seyri zerindeki iyiletirici etkisini (A lt) klinik faktrleri (B ltleri) de hesaba katarak deerlendiren bir lektir. A lt koruyucu tedavi srasnda geirilen duygudurum atak skln, 5 maddeden oluan B lt ise koruyucu tedavi ncesi atak saysn (B1), atak skln (B2), koruyucu tedavi sresi (B3), koruyucu tedaviye uyum (B4), ve ek tedavi kullanm ve dzelmenin ek tedaviyle ilikisini deerlendirir. B ltnn toplam puan her
www.cappsy.org
215
maddeden alnan puanlar toplamyla saptanr. lein toplam puan B ltnden alnan puann A ltnden alnan puandan karlmasyla saptanr. Toplam puan maksimum 10, minimum 0 olabilir. A ltnn 5ten fazla olmas saaltma %50 yant verme olarak kabul edilirken toplam puann 7 ve st olmas tam yant kabul edilmektedir. lein geerlik ve gvenilirlii son derece yksek bulunmutur.
Koruyucu Tedavide Duygudurum Dzenleyiciler

Koruyucu tedavi temelde duygudurum dzenleyiciler ile yaplmaktadr. Duygudurum dzenleyici kavram ilk kez 1980lerde gndeme gelmi ve genel olarak kabul grmtr. lk tanmlamas; bipolar bozukluun en azndan bir ynne etki eden (mani, depresyon, dng skl, dnem says, eikalt belirtiler) ve hastaln dier ynlerini daha kt hale getirmeyen ilalar eklindedir.[40] Aslnda ideal bir duygudurum dzenleyici ila, hastaln her iki ucuna kaymay engelleyen, yan etkisi az, gven aral geni, ila-ila etkileimi olmayan, her ya grubunda kullanlabilen, etkin ve ucuz olmaldr. Gnmzde ise duygudurum dzenleyici kavram hastaln bir ucuna kar etkin olan ve dier uca kaymay da engelleyebilen ilalar iin kullanlmaktadr.[41] Lityumun bir grup hastada beklenen etkiyi gstermemesi ve yan etkileri nedeniyle kullanlamamas yeni ilalarn duygudurum dzenleyici olup olamayaca tartmasn gndeme getirmitir. Karbamazepin, valproat, lamotrijin, gabapentin, topiramat gibi antiepileptikler ve atipik antipsikotikler hzla klinisyenlerin kullanmna sunulmutur. Yeni ilalarn kullanma girmesinde zellikle manik ataklarn nlenmesi fikri etkili olmutur. Mani, bipolar bozukluun seyri srasnda grlen en dramatik tablolardan biridir. Sklkla hastane yatlaryla sonulanan ve acil nlem alnmas gereken bir durumdur. Ancak bipolar bozukluun depresyon ucu grmezlikten gelinmemelidir. Hastalar mani/hipomani belirtilerini yaadklar srenin kat sre depresif dnemde kalrlar.[42] Sonuta hastaln bu karmak seyri tedavi yntemlerini de karmak bir hale getirmitir.
Lityum
Lityum, 1800l yllarn banda sveli Arfvedson tarafndan kefedilmi ve ardndan baz bbrek hastalklarnn tedavisinde kullanlmtr. Psikiyatrik hastalklarda zellikle depresyonun akut ve koruyucu tedavisinde etkin olduu ilk kez 1886 ylnda fark edilmi ancak bu alanda alma yaplmamtr. Psikiyatri alannda ilk kullanm 1950larda balam olsa da gerek anlamda kullanm 1970li yllara kadar uzanr. 1949da Cade, deney
www.cappsy.org
216
hayvanlarnda lityum ratn yksek dozlarda letarji oluturduunu fark etmi ve sonrasnda lityum karbonatn etkin bir antimanik ajan olduunu saptamtr.[43] znrl yksek olan ve pek ok iyonun yerine geip kimyasal srelere katlabilen bir alkali metaldir. Lityum en yaygn olarak karbonat tuzu eklinde kullanlr. Az yoluyla alndnda gastrointestinal sistemden tama yakn oranda emilir. 2-4 saatte plazmada en yksek dzeye ular. Serumda proteinlere balanmaz, aktif metaboliti yoktur. Yarlanma sresi 18-24 saattir, kararl-durum dzeyine 4-6 gnde ulalr. Vcut svlarnda ve dokularda heterojen olarak dalr. Beyinde zellikle hipofizer dokuda birikir. Byk blm bbrekler yoluyla, ok az da fees, tkrk, sperm, anne st ve terle atlr. Bbrekten atlan lityumun byk bir ksmi proksimal tbllerden geri emilir. Alnan lityum ilk 12 saatte bbreklerden hzl, sonraki 12 saatte yava olarak atlr yaklak %90ndan fazlas 48 saatte atlmaktadr. Tek doz alndnda dahi 1-2 hafta sonra idrardan atlr. Lityum klerensi kreatin klerensinin yaklak bete biridir. Bbrek yetersizlii, yallk ve lohusalkta lityumun renal klerensi azalr, gebelikte artar. Tremor, bulant, itahszlk, diyare, poliri, polidipsi, nefrojenik diabetes insipidus, guatr, hipotiroidi ve kilo art en sk grlen yan etkilerdendir.[43] Lityum hcre zar, ikincil haberciler, nrotransmitter sistem ve hcre ekirdei zerinde eitli mekanizmalarla deiikliklere yol aar ancak depresif ve manik epizodlar zerindeki olumlu etkisinin dzenei henz tam olarak anlalamamtr.[44,45] Antimanik etkinlii antidepresan etkinliinden daha fazladr. Antimanik etkinlik yaklak 1-3 haftada ortaya kar. Akut dnemde yksek doz lityum (kan dzeyinin ortalama 1,5 olduu) tedavisi ile daha ksa srede daha iyi yantlar alnabileceini gsteren almalar vardr.[44] Akut mani tedavisinde lityum monoterapisi uygulanan hastalarn %70-80i iyi yant verirken karma atak, hzl dngl seyir, psikotik mani, madde ktye kullanm ile birliktelik ve serebral patolojilerin varlnda lityuma yant oran der.[46] Yksek doz ila kullanmyla ortaya kan yan etkiler ve antimanik etkinliin uzun srede ortaya kmas lityumun mani tedavisinde tek bana kullanmn engellemektedir. Bu dnemde lityum benzodiyazepinler ve antipsikotik ilalarla birlikte kullanlabilir ancak antipsikotik ilalarn tardif diskinezi riski unutulmamaldr. Lityumun antidepresan etkisi antimanik etkisinden daha ge (3-6 hafta) ortaya kmaktadr. Antidepresan etkinliinin gzlenmesi iin yksek dozlarda kullanm nerilmektedir.[47]
www.cappsy.org
217
Lityum, bipolar bozukluun koruyucu tedavisinde halen ilk akla gelen ilatr. Duygudurum dzenleyici olarak ilk piyasaya kan ila olmas, ok uzun yllardr kullanlyor olmas, hakknda pek ok alma yaplm olmas, yan etki profilinin az ok biliniyor olmas nedeniyle tedavi klavuzlarnda koruyucu tedavi iin ilk basamak ila olarak nerilmektedir. Lityum bipolar bozukluk I olan hastalarda duygudurum dnemlerinin nlenmesinde en iyi ekilde allm ila olmay srdrmektedir. lk kullanma girdii 1960larda yaplan gzlemlerde lityumun atak yinelemesini nlemede ok etkin olduu dnlmt.[48] Lityumun koruyucu etkinliini gsteren ilk sistematik alma Schou ve arkadalar tarafndan yaplmtr.[49] En az 2 atak geirmi 88 hastann 6 yl sren izlem almasnda lityum kullanan hastalarn yllk ortalama atak saysnn %87 orannda azaldn gsterilmitir. 1970li yllarda yaplan almalardan elde edilen veriler ayn gte olmasa da lityumun koruyucu etkinliinin devam ettiini desteklemitir.[50-53] 1960 ve 1970lerde yaplan kontroll almalarda yant oranlar %70-80 arasnda deimektedir. Bu almalarn byk bir ounluunda ila kesme yntemi kullanlmtr. Hastalar sabit doz lityum kullanrken rastgele seilenlerin ilalar kesilip plaseboya geilmitir. Bu ekilde ila kesmenin mani ve depresyonun erken depremesine (relaps) neden olduu daha sonraki yllarda yaplan almalarla da gsterilmitir.[54] 1960l ve 1970li yllarda yrtlm olan randomize, plasebo kontroll almalardan alnan birleik veriler lityumun 6. ayda ve 1. ylda plaseboya kyasla alevlenme riskini 4 kat azalttn gstermitir. [55] 1980lere gelindiinde lityumun koruyucu deeriyle ilgili iyimserlik azalmtr. O dnemde genellikle kk hasta gruplaryla yaplm almalar mevcuttur. Bu almalardan birinde 22 bipolar bozukluk II hastas 6 aylk remisyon dneminde izlenmi, ve srete lityum, imipramin, lityum+imipramin ve plasebo gruplarna rastgele ayrlmlardr. Bu almann sonularna gre; lityumun relaps nledii ve mipraminin herhangi bir grup zerine belirgin etkisinin olmad saptanmtr.[56] Kontroll klinik almalarda doal izlem almalarna gre daha dk dzeyde koruyucu etkinlik saptanmas, aralksz lityum kullanmna ramen bir grup hastada koruyucu etkinliin zamanla azalmas, tm lityum kullanan olgularn ancak te birinde tam koruma salanmas lityuma olan inanc sarsmtr.[57-59] Markar ve Mander,[57] iki yllk izlem almalar sonucunda lityum alan ve almayan hastalarn hastaneye yat oranlar arasnda fark olmadn bildirmitir. Byk, ak doal izlem almalarndan birinde bir yllk gidilerinin benzer olduu, lityum kullanan hastalarda manik atak riskinin
www.cappsy.org
Koruyucu Tedavide Lityum
218
%40 olduu, dier almada ise lityum kullananlarn ilk 32 haftada yeni bir atak geirme oranlarnn dk olduu, sonraki (33-96. hafta) dnemde ise aralarnda belirgin bir fark olmad gsterilmitir.[60,61] 1990l yllara gelindiinde bipolar bozukluk kavramnn snrlar geniletilmi ve lityum ok yaygn kullanlan bir ajan haline gelmiti. Bu geni hasta poplasyonu iinde doal olarak azmsanmayacak oranda lityuma yantsz bir grup bulunmaktayd. 2000li yllarda lityumun etkinliiyle ilgili yaplan randomize kontroll almalar yeniden gzden geirilmi, lityumun herhangi bir duygudurum bozukluu atan ve manik ataklar nlemede plasebodan stn olduu gsterilmitir.[62] On plasebo kontroll almada kapsanan 514 hastann verileri incelendiinde yineleme oran plasebo kullanan hastalarda %81 iken lityum kullanan hastalarda %34 olarak saptanmtr.[63] Ardndan lityumun hastaln her iki ucuna kar koruyucu etkisinin olup olmad aratrlmtr. Literatrde erken dnemde yaplan plasebo kontroll almalar lityumun hem maniye hem de depresyona kar koruyucu etkisinin olduu ynndedir.[64-67] Son dnemde yaplan alma sonular ise lityumun maniyi nlemede etkili olduu ancak depresyonu nlemede yetersiz olduu eklindedir.[34,68-72] Meta-analiz sonularna gre lityumun maniye kar seici koruyucu sanlmasnn sebebi ila kesme ynteminin sonular yanltmasdr.[73] 2004 ylnda yaplan bir almada koruyucu amal kullanmda lityum kullananlarda ortalama depreme riski %40 iken, plasebo iin bu oran %60 olarak saptanmtr.Manik atak gz nne alndnda plasebo grubunda depreme riski ortalama %24, lityumlu grupta %14tr. Bu fark istatistiksel olarak anlamldr. Ancak depresif atak ynnden lityum kullananlarda depreme riski %25 iken plasebo kullananlarda %32dir ve fark istatiksel olarak anlaml deildir.[74] Lityumlu randomize kontroll ift kr 2 almada hastalarn manik atak sonrasnda yeniden bir atak yaayana kadar geen sreleri deerlendirilmi. lk almada 1 yllk izlem sresinde lityumun plasebo ile karlatrldnda yeniden manik atak geirilene kadar geen sreyi %55 uzatt saptanmtr.[75] kinci almada ise manik atak geiren hastalar 18 ay boyunca izlenmi. Plasebo ile karlatrldnda lityum yeni bir manik atan ortaya kmasna kadar geen sreyi belirgin olarak uzatmtr. Maninin yineleme oran plasebo kullananlarda %41 iken lityum kullananlarda %17 olarak bildirilmitir.[76] Her iki almada lityumun depresyona giri sresini deitirmediini ve ilk almada depresyonun eikalt belirtilerini ktletirdii saptanmtr. Bu iki alma modern yntemlerin kullanld ve indeks bir manik ataktan sonra takibe alnm hastalarn izlendii ilk almalardr.
www.cappsy.org
219
Eik alt belirtiler ilevsellik kaybyla ve depremelerle yakndan ilikilidir. Lityumun koruyucu dnemde her iki uca ait eikalt belirtilere kar etkili bir ajan olduunu gsteren almalar vardr. Frye ve arkadalar,[77] bipolar bozukluk I hastalaryla yaplan ift kr, plasebo kontroll, 18 aylk iki almann post hoc analizi sonucunda eikalt belirtilerin tm grmelerin %25inde saptandn, hem lityumun hem de lamotrijinin eikalt belirtileri nlemede ve yeni bir ataa kadar geen sreyi uzatmada plasebodan stn olduunu gstermitir. Lityumla ilgili deiik ekillerde tasarlanm pek ok alma vardr. Bu alma trlerinin her birinin kendisine gre snrllklar mevcuttur. Karma ve kk gruplarla yaplan almalar, kk randomize olmayan plasebo ile yaplm vaka-kontrol almalar, kk apraz gei desenli almalar ve ila kesme almalar yorumlamak olduka gtr.[51,78-90] zellikle ila kesme almalarn yorumlamak, alma sresinin ksa olmas ve lityuma ara vermenin diren geliimiyle ilikilendirilmesi gibi pek ok nedenden dolay daha da gtr. Ancak lityumun etkinliiyle ilgili yaplan ilk almalarn ou lityum kesildiinde hastaln yinelediini gsterme amacyla bu ekilde planlanmtr. Lityuma alternatif olan ilalarla ilgili fikir sahibi olmak iin yine lityum yol gsterici olmutur ve bu almalarda biribirinden ok farkl sonular elde edilmitir. Plasebo kolu olmayan randomize almalarda, lityum dier ilalarla karlatrlmtr. Bu almalarn birinde olanzapin manik ve karma ataklar nlemede lityumdan stn, depresif ataklar nlemede lityuma eit bulunmutur.[91] Hzl dngl hastalarn koruyucu tedavisinde valproat kadar etkin bulunmutur.[92] Bipolar depresyonlar engellemede antidepresanlara eklendiinde valproik asitten daha az etkin olduu da gsterilmitir.[93] Lityum korumasnn uzun sreli etkinlii konusunda farkl grler mevcuttur. Bunlardan ikisi lityum tedavinine zamanla diren gelitii ve lityum kesildikten sonra diren gelitiidir. Post ve arkadalarnn olgu bildirimleri etkin lityum koruma tedavisi kesildikten sonra ortaya kan ataklarda lityumun etkili olmad eklindedir.[94] Bu almada lityuma ara veren hastalarn %15inde diren gelitii bildirilmitir. Ancak bunun aksine uzun sre lityum kullanm sonucunda ilacn koruyucu etkinliinde azalma olmadn bildiren almalar da mevcuttur.[95] Meta-analiz sonular lityum korumas sonlandrldktan sonra ilk 5 ayda hastalarn %50sinde, 2 yln sonunda %80inde yineleme olduunu gstermitir.[96] Bu nedenle koruma amal lityum tedavininn ne kadar srmesi gerektiiyle ilgili de grbirlii yoktur. Bu sre hastaln gidi zellikleri, zamanla ortaya kan
www.cappsy.org
220
yan etkiler ve dier tbbi sorunlar gz nnde bulundurularak karar verilmesi gereken bir sretir. Lityumun koruyucu etkisinin doz baml olup olmad da ciddi tartma konularndan biridir. Gelenberg ve arkadalar lityum korumasndaki hastalar lityum serum dzeylerinin standard aralk (0.8-1.0 mmol/L) ve dk aralk (0.4-0.6 mmol/L) olarak hedeflendii 2 gruba ayrmlar.[97] Dk serum lityum grubunun yksek gruba gre 2.6 kat daha fazla yineleme riskinin olduunu saptamlar. Lityumun koruyucu etkisinin almaya girmeden nce 2 ya da daha az atak yaam olan hastalarda daha belirgin olduunu gzlemilerdir. Ayn almada saptanan dier nemli bir ayrnt da yksek serum lityum dzeyinin yksek yan etki ve dk hasta uyumuyla iliki olmasdr. Lityumun etkinliinin yetersiz olduu ile ilgili tartmalar kombinasyon tedavilerini gndeme getirmitir. Ancak kombinasyon tedavilerinin ve lityumun etkililik asndan karlatrld alma says son derece azdr. Solomon ve arkadalar 12 hastada 1 yl boyunca lityum monoterapisinin etkililii ile lityum ve divalproeks kombinasyonunu karlatrmlardr.[98] Kk bir rneklemle yaplan bu almada kombinasyon grubunda daha fazla yan etki bildirilmesine ramen anlaml derecede daha az sayda alevlenme olduu gzlenmitir. Literatrde bipolar bozukluk trnn ve cinsiyetin lityum tedavisine verilen yantla ilikisini aratran almalar da yaplmtr. Bipolar bozukluk IIun kadnlarda daha ok grlmesi ve kadnlarn tedaviye uyumunun daha fazla olmas lityuma daha iyi yant verdiklerini kansn uyandrmaktadr. Yaplan aratrmalar bipolar bozukluk II hastalarn lityum korumasna bipolar bozukluk I hastalara benzer ve bir miktar daha iyi yant verdii ve bu durumun cinsiyetten bamsz olduu gstermitir.[99] Viguera ve arkadalar cinsiyetin lityum yantn nasl etkiledii sorusuna yant aram ve yeterli dozda kullanldnda lityumun kadn ve erkeklerde koruyucu tedavide etkili bir ila olduu sonucuna ulamtr. Bipolar bozukluk II belirtilerinin daha silik olmas tannn daha ok atlanmasna ve kadnlarda koruyucu tedaviye daha ge balanmasna yol amaktadr.[100] Lityuma yant olumsuz etkiledii dnlen psikotik zelliklerin baskn olmas, karma durumlar, hzl dngllk, depresyon-mani-timi dngsyle ilgili veriler net deildir. Lityum klasik seyirli, duygudurumla uygunsuz psikotik belirtilerin ve ek tanlarn elik etmedii bipolar bozukluk hastalarnda ilk tercihtir ve bipolar bozukluk tedavisinde altn standard olmaya devam etmektedir.[101]
www.cappsy.org
221
Valproat
Valproat ya asidi ve karboksilik asitten oluan bir antiepileptiktir. Amid ve ester trevleri de asl molekl gibi antiepileptik aktiviteye sahiptir. Primer amidine valpromid denir ve valproik asitten iki kat daha potenttir. Valproat preparat olarak sodyum tuzu ya da asit olarak bulunur. Divalproeks, valproik asitle ve sodyum valproatn belli oranda karmndan olumutur.[102] Valproat gastrointestinal sistemden hzla emilir. ki saat iinde plazmada en yksek dzeye ular. Divalproeks sodyum ise barsaktan daha yava emilir ve ancak 3-8 saatte plazmada zirve seviyesine ular. %90 orannda proteinlere balanr. 14 gnde kararl-durum dzeye ular. lacn serbest ksm kan-beyin bariyerini aarak beyin omurilik svsna (BOS) geer. Yar mr yaklak 10-16 saattir. Karacier mikrozomal enzim sisteminin oksidasyonuyla yklr ve atlr. Valproatn antiepileptik ve duygu durum dzenleyici etkilerinin dzenei kesin olarak bilinmemektedir. Beyinde inhibitr bir nrotransmitter olan GABA (Gama aminobutirik Asit)nn etkinliini artrr. Limbik kindlingi nleyerek manik belirtileri ve epileptik nbetleri engeller. Hayvan deneylerinde GABA dzeyinde azalmaya paralel olarak saldrganlk ve irritabilitenin artt gsterilmitir.[102] Bulant, kusma, hazmszlk, diyare, ataksi, tremor, sedasyon, ensefalopati, letarji, sa dklmesi, agranlositoz, hemoraji, dem, asit ve polikistik over sendromu ska grlen yan etkilerindendir. Valproat, plasebo kontroll randomize 2 almada monoterapi olarak stn etkililiine dayanlarak akut bipolar maninin tedavisi iin Amerikan Gda ve la idaresinin (Food Drug Association-FDA) onayn lityumdan sonra alan ikinci ilatr.[103,104] Valproat bipolar bozuklukta manik atak skln azaltr. Etkili kan dzeyi salandktan birka gn sonra antimanik etki ortaya kmaya balar.[103] zellikle hzl dngl bipolar bozukluk, karma mani, ge balangl mani ve organik hastalklarn elik ettii manilerde ortalama %60 orannda etkilidir.[105] Bipolar bozukluk depresif ataklardaki etkisi manik ataklardaki kadar yeterli deildir.[106] Ancak bipolar bozukluk Iin depresyon atanda kullanldnda depresyon ve anksiyete belirtilerini azaltt ile ilgili randomize plasebo kontroll almalar mevcuttur. [107,108] Tedaviye diren, ila yan etkileri, ila-ila etkileimleri ve daha birok nedenden dolay lityumun kullanlamad durumlarn sz konusu olmas, zamanla klinisyenleri lityum dnda bir seenein olup olmadn
www.cappsy.org
Koruyucu Tedavide Valproat
222
aratrmaya itmitir. Lityumun koruyucu etkinliiyle ilgili sorgulamalarn da artmasndan sonra, valproatn asitin lityuma alternatif bir seenek olup olamayaca tartlmtr. Valproat 1966 ylndan beri bipolar bozukluk tedavisinde snrl olarak kullanlmaktadr. Koruyucu etkinlikle ilgili yaplan almalarda ok farkl sonular elde edilmitir. Bu almalarn ounda lityumla karlatrlmtr. Literatrde valproatla ilgili iki adet randomize, ift kr plasebo kontroll alma mevcuttur. Bu almalardan biri olumsuz sonularyla dikkat ekicidir. Bowden ve arkadalarnn yapt 12 aylk takibin deerlendirildii ift kr randomize plasebo kontroll almada valproatn birincil koruyucu etkinliinin (herhangi bir ata nleyici etkisinin) plasebodan ve lityumdan farksz olduu bildirilmitir.[109] Ayrca valproatn, herhangi bir duygudurum ata ve depresyonun tedavisinde plasebodan stn olduu gsterilmitir. Yine ayn almada yan etkiler nedeniyle hastalarn valproik asiti brakma oranlar (%22) lityumdan (%35) daha dk olarak saptanmtr. Ancak karma atak geiren hastalar hem valproat hem de lityumu plaseboya gre daha fazla brakmaktayd. zellikle bu almaya dayandrlan valproat srdrm tedavisi zerine almalarn deerlendiren Cochrane gzden geirmesinde plasebo ve liyuma kyasla valproatn bipolar bozukluk srdrm tedavisinde etkililii ve kabul edilebilirlii herhangi bir gven derecesinde deildir sonucuna varlmtr.[110] Bir randomize ak almada hastalar 18 ay boyunca izlenmi ve valpromid kullanan hastalarn lityum kullanan hastalara gre %20 orannda daha az atak geirdikleri gsterilmi.[111] Calabrase ve arkadalarnn yapt plasebo kolu olmayan randomize bir almada valproatn koruyucu olarak etkinliinin lityumla eit olduu gsterilmitir.[112] Ayn ekip valproatn tek ya da lityumla kombine edildiinde hzl dngl olgularda da etkin olduunu bildirmitir.[113] Lityum+Valproat kombinasyonu ile dengede olan hastalarda tek bana lityum ya da valproatn etkinlii birbirinden farkszdr.[114] Bir almada koruyucu tedavi srasnda antipsikotik ilalara Valproat eklemenin klinik seyiri olumlu etkiledii bildirilmitir (%70e karlk %46).[115] Baka bir almada valproatn antidepresan ilalara eklendiinde lityum veya plasebodan stn olduu gsterilmitir.[116] Yan etki profili dierlerinden daha iyi olduu iin ocuk, ergen ve yallarda rahatlkla kullanlabilecei bildirilmektedir.[105] Tm bu bulgular valproik asitin koruyucu etkisinin lityumla karlatrlabilecek lde iyi olduunu gstermektedir. Bu nedenle hemen tm tedavi klavuzlarnda lityuma alternatif ilk seenek olarak yer almaktadr.
www.cappsy.org
223
Karbamazepin
lk kez 1957 ylnda sentezlenmi, 1960l yllarda temporal lob epilepsisinde 1980lerden sonra bipolar bozuklukta yaygn ekilde kullanlmaya balanmtr. mipramine benzer bir molekler yapya sahiptir.[117] Karbamazepin barsaklarndan yava emilir, 2-8 saat iinde plazmada en yksek dzeye kar. Sitokrom P450 sistemi tarafndan metabolitlerine dnr ve antikonvlzan etkisi ortaya kar. %70-80 orannda plazma proteinlerine balanr. lacn serbest ksm kan-beyin bariyerini aarak BOSa geer. Yar mr yaklak 18-54 saattir. Karacierde P450 sistemi ile metabolize olur.10,11-epoksid metaboliti ana molekl kadar nrotoksiktir, glukoronidlere dntrlr ve idrarla atlr. Karbamazepin de konjugasyon ve hidroksilasyon ile inaktive olur. ounluu bbrekten idrar yolu ile, %1i safra ile atlr. Karbamazepinin balca yan etkileri; bulant, kusma, mide rahatszlklar, kabzlk, ishal ve itahszlk ba dnmesi, ataksi, sedasyon, aplastik anemi, agranlositoz, hepatit, eksfoliyatif dermatit, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizdir.[117] Karbamazepinin etkinlii tedaviye balandktan 2-3 hafta sonra balar ve %50-70 orannda etkindir. Lityuma cevap vermeyen, hzl dngl, disforik manili hastalarda ve ailesinde duygu durum bozukluu yks olmayanlarda da kullanlr. Karbamazepinle yaplm ilk almalardan birinde karbamazepin kullanan bipolar bozukluk hastalarna plasebo verildiinde yinelemelerin ortaya kt, 600-1600 mg/gn dozunda uygulanp kan dzeyi teraptik arala ulatnda da klinik dzelme olduu gzlenmitir.[117] Karbamazepinle koruyucu tedavideki etkinlii tam olarak anlalamamtr. [117] Karbamazepinin koruyucu tedavideki etkinliiyle ilgili yaplm sadece bir adet randomize plasebo kontroll alma vardr. Okuma ve arkadalar [119], 22 hastay inceledikleri almada, karbamazepin alan hastalarn %60nn, plasebo alanlarn %22,2sinin tedaviye iyi yant verdiini saptamtr. Yaplan randomize ak almalarda ise klasik mani tedavide lityumun karbamazepinden hafife ancak belirgin olmayan bir derecede stn olduu gsterilmitir. [120-122] Greil ve ark.nn [123] yapt bir almada lityuma yant vermeyen, duygudurumu hastalkla uyumsuz, karma, etanl baz hastalarn ve bipolar bozukluk II tanl hastalarn karbamazepine olduka iyi yantlar verdii de gsterilmitir. Karbamazepin lityumla karlatrldnda bipolar spektrum bozukluklarnn uzun dnem tedavisinde etkinlii lityumdan stnken klasik bipolar bozuklukun uzun dnem tedavisinde etkinlii lityumdan daha azdr. apraz almalar da karbamazepinin koruyucu tedavide lityumdan daha az etkili olduunu gstermitir.
www.cappsy.org
Koruyucu Tedavide Karbamazepin
224
[118, 124] Manik atakta kalnan srenin oran karbamazepin kullananlarda %25ten %19a, lityum kullananlarda %9a dmtr. Depresif atakta geen srenin oran ise deimemitir.(tedavi ncesi:%32, karbamazepin kullananlarda:%26, lityum kullananlarda %31) [118]
Lamotrijin
1994 ylndan beri antiepileptik olarak kullanlan bir feniltrazin trevidir. la barsaklardan hzl emilir, oral yolla alndktan 2-4 saat sonra kanda en yksek dzeye ular. Plazma proteinlerine %55 orannda balanr. Glukronik konjugasyon yolu ile metabolize olur. Bbrek ve karacier yetmezliinde klerensi azalr. Yar mr ortalama 13 saattir, bbrek yoluyla atlr. Dier ilalarn yar mrn etkilemez. Valproik asitle kullanldnda yar mr uzar, karbamazepinle kullanldnda yar mr ksalr. Yan etkileri arasnda ba dnmesi, bulant, kusma, ataksi, somnolans, ba ars, ift grme, bulank grme, ra, Stevens-Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekrolizis yer alr.[125] Lamotrijin bipolar bozukluk hastalarnn manik, depresif ve koruma dnemlerinde kullanlabilir.[125,126] Hastaln zellikle depresif ataklarnn yineleme fazla olmas ve lamotrijinin ncelikle depresif atak profilaksisinde ne kmas 2003 ylnda bipolar bozukluk tedavisinde FDA onay almasna yol amtr.
Koruyucu Tedavide Lamotrijin

Lamotrijinin, bipolar depresyonu etkin bir ekilde nlediini gsteren ana alma mevcuttur. Bu almalarn birinde manik atak yaayan veya son ata mani olanlar dierinde ise depresif atak yaayan veya son ata depresyon olan hastalar almaya dahil edilmitir.[125,127] Her iki almada lamotijin yeni bir depresif ataa kadar geen sreyi uzatmtr. lk plasebo kontroll almada 50-400 mg/gn dozunda kullanlan lamotrijinin daha nce bir manik ya da hipomanik dnem yaam hastalarda yeni bir atak gelimesini nleme gc lityuma eit, plasebodan stndr. Plasebo ile karlatrldnda lamotrijin, depresif atan ortaya k sresini uzatmada stn; lityum ise manik, hipomanik ya da karma atan ortaya k sresini uzatmada stndr.[127] Calabrase ve arkadalarnn yapt almalar bipolar hastalarda lamotrijin kullanmnn daha ok depresyondan, lityum kullanmnn ise daha ok maniden koruduunu gstermitir.[128,129] Yirmialt haftalk ift kr plasebo kontroll bir almada hzl dngl bipolar bozuklukta lamotrijinin plaseboya gre etkinlik ynnden bir stnlnn olmad, ancak bipolar bozukluk II hastalarda bipolar bozukluk Ilere gre lamotrijin kullanm srewww.cappsy.org
225
sinin daha uzun olduu gsterilmitir. Bipolar bozukluk II tans alm hastalar daha hafif manik belirtiler yaamaktadrlar. Dolaysyla daha ok depresif atak geiren bipolar bozukluk II hastalarn daha uzun sre lamotrijin kullanm, lamotrijinin depresyonu nleyici etkisini destekleyen bir gsterge olarak yorumlanmtr.[130] Bu zellii nedeniyle lamotrijin sklkla kaymalar tetiklemez, sklatrmaz ya da hastaln seyrini bozmaz.[131,132] Tm bipolar kontrol almalarnda nemli bir yan etki olarak deerlendirilen manik kaymay tetikleme oran lamotrijin iin %5, lityum iin %3 ve plasebo iin %4 olarak bildirilmitir.[133]
Koruyucu Tedavide Antipsikotik lalar

Olanzapin
Thienobenzodiazepin trevidir. Oral almdan 5-8 saat sonra kanda en yksek dzeye ular. Karacierden ilk geii srasnda %40 orannda metabolize olur, %93 orannda plazma proteinlerine balanr. Karacierde CYP1A2 ve CYP2D6 enzimleri ile metabolize olur. 10 N-Glukoronid metaboliti kan-beyin bariyerini geemez. Kararl durum dzeyine 5-7 gnde ulalr. Beyinde striatal blgeden ok mezolimbik blgeye etkilidir. Serotonin reseptrlerini (5HT-2A, 5HT-2C, 5HT-3, 5HT-6) gl oranda bloke eder. Daha dk oranda dopamin 1 ve dopamin 2 reseptrlerinde blokaj yapar. Ayrca adrenerjik alfa-1, histamin-1 ve muskarinik reseptrleri de bloke eder. Yar mr erkekte 27-29 saat, kadnda 39 saattir. Plazma kararl konsantrasyonuna 5-7 gnde ulalr. Intramskler formu ise hzla emilir, 15-45 dakika iinde kanda en yksek dzeye ular.[134] Bbrek ve karacier yetmezlii durumlarnda klerensi deimez. Sigara kullananlarda klerensi %40 artar. Yan etkileri; sedasyon, uykuya eilim, kilo art, tip II diyabete eilim, antikolinerjik yan etkiler, hipotansiyon ve hiperprolaktinemidir. Atipik antipsikotikler arasnda bipolar bozukluktaki etkinlii en ok aratrlm olan ilatr. Tohen ve arkadalarnn yapt bir almada psikotik zellikleri olan ve olmayan manik hastalarda etkin olduu gsterilmitir. [135] 5-20 mg/gn dozunda kullanldnda, bu hastalarn %61i tam dzelme gstermitir. Bipolar bozuklukta uzun dnemdeki koruyucu etkinliiyle ilgili yaplm randomize plasebo kontroll bir almada; 48 hafta sonra olanzapin kullanan grupta depreme oran (%46.7) plasebo grubundan (%80.1) anlaml derecede dk bulunmutur. Manik, karma ve depresif ataklar nlemede de plasebodan stn bulunmutur.[136]
www.cappsy.org
Koruyucu Tedavide Olanzapin
226
Olanzapinin dier duygudurum dzenleyicilerle etkinliinin karlatrld almalar da mevcuttur. Manik ve karma ataklarn nlenmesinde lityumdan stn, depresif ataklarn tedavisinde lityuma eit bulunmutur.[137] Yaplan bir post-hoc analizde bipolar bozukluun erken dnemlerinden itibaren olanzapin kullanmnn koruyucu tedavi olarak lityum kullanmndan daha yararl olduu gsterilmitir.[138] Valproik asitle karlatrldnda manik ataklar nlemede valproik asitle benzerlik gsterdii saptanmtr.[139] Lityuma ya da valproata olanzapin eklenmesi seyri olumlu etkiler ve zkym riskini azaltr.[140-142] zellikle son dnem yaplan almalarda daha ok manik ataklarn baskn olduu hastalarda daha yararl olduu bildirilmektedir.[143,144]
Aripiprazol
Aripirazoln akut manide etkinliiyle ilgili alt randomize plasebo kontroll alma vardr. Bunlardan ikisi 15-30 mg aripiprazoln manik ve karma ataklarn tedavisinde plasebodan %10-20 orannda daha stndr.[145, 146] Meta-analitik almalar da aripiprazoln akut manide etkin olduunu desteklemitir.[147] Keck ve arkadalarnn,[148,149] yapt dier almalarda manik depremeleri nleyici etkisinin olduu ancak depresif ataklarn depremesini nlemede plasebodan farksz olduu gsterilmitir.
Ketiyapin
Ketiyapinin 800 mg/gne kadar olan dozlarnn akut mani tedavisinde plasebodan stn olduu gsterilmitir. Bir almada, 21 gn sonunda ila yantlar deerlendirildiinde ketiyapin iin %53.3, plasebo iin %27.4 olarak saptanmtr.[150] Birincil etkinlik lt olarak kullanlan Young Mani Deerlendirme lei puanlar incelendiinde ise lityumun ketiyapinden stn olduu saptanmtr.[150] Literatrde Ketiyapinin tek bana koruyucu etkinliiyle ilgili henz yaynlanm plasebo kontroll bir alma bulunmamaktadr. Ancak lityum ve valproik asite eklendiinde olumlu etkisi olduunu bildiren iki alma mevcuttur. Koruyucu tedavi srasnda ketiyapinin bir duygudurum dzenleyiciye eklenmesinin, indeks atak ne olursa olsun manik ve depresif atak yinelemesini nlemede plasebodan stn olduu gsterilmitir.[151,152]
Dier Antipsikotikler
Dier antipsikotiklerin koruycu tedavide tek bana etkin olduunu gsteren alma yoktur. Ancak duygudurum dzenleyicilerle kombine kullanmlar ve bu alanda yaplm baz almalar sz konusudur.[153]
www.cappsy.org
227
Sonu
Genelde ikinci atak sonrasnda koruyucu tedavi nerilse de, pek ok hasta erken dnem balanan koruyucu tedaviden ok yarar grmektedir. Koruyucu tedaviye olabildiince erken ve etkin balanmas son derece nemlidir. la seimi; hastaln uzun dnem seyri, baskn atak tr, atak zellikleri, yan etkiler ve hastalkla ilgili daha pek ok faktr gz nnde bulundurularak hasta baznda yaplmaldr. Gn getike sklkla kullanlan duygudurum dzenleyicilerin etkinlikleri daha ok sorgulanmakta ve bu alanda yeni kullanma giren ilalara kar ilgi artmaktadr. Ancak yllardr kullandmz ve ok yakndan tandmz lityumla ilgili bile her geen gn yeni eyler rendiimiz dnlrse, yeni ilalarn zellikle antipsikotiklerin bipolar bozukluun koruyucu tedavisindeki etkinliiyle ilgili gr bildirmek iin daha ok sayda almaya ve tecrbeye gereksinimimiz olduu aktr.
Kaynaklar
Angst J, Sellaro R.. Historical perspectives and natural history of bipolar disorder. Biol Psychiatry 2000; 48:445-457. 2. KesslerRC, McGonagle KA, Zhao S, Nelson CB, Hughes M, Eshleman S et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R Psychiatric disorders in the United States. Arch Gen Psychiatry 1994; 51:8-19. 3. Angst J. The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect Disord 1998; 50:143-151. 4. Szadoczky E, Papp Z, Vitrai J, Rihmer Z, Furedi J. The prevalence of major depressive and bipolar disorders in Hungary J Affect Disord 1998; 50:153-162. 5. Akiskal HS, Bourgeois ML, Angst J , Post R, Mller H, Hirschfeld R. Re-evaluating the prevalance of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders. J Affect Disord 2000; 59:5-30. 6. Bebbington P, Ramana R. The epidemiology of bipolar disorder. Soc Psychiatry Psychiatr Epid 1995; 30:279-292. 7. Kessler RC, Rubinow DR, Holmes C. The epidemiology of DSM III-R Bipolar I disorder in a general population survey. Psychol Med 1997; 27:1079-1089. 8. Akiskal HS. Classification, diagnosis and boundaries of bipolar disorders: A review. In Bipolar Disorders. WPA Series Evidence and Experience in Psychiatry (Eds M Maj, HS Akiskal, JJ Lpez-Ibor, N Sartorius): 1-50. Chichester, Wiley, 2002. 9. Luborsky L. Clinicians judgements mental health. Arch Gen Psychiatry 1962; 7:407417. 10. Begeley CE, Annegers JF, Swann AC, Lewis C, Coan S, Schnapp WB et al. The lifetime cost of bipolar disorder in the United States: an estimate based on incidence and course of illness. Pharmacoeconomics 2001; 19:483-495. 11. Simpson SG, Jamison KR. The risk of suicide in patients with bipolar disorders. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 2):53-56. 12. Brady KT, Sone SC. The relationship between substance abuse and mood disorder. J Clin Psychiatry 1995; 56(suppl 3):19-24. 1.
www.cappsy.org
228
13. Coppen A, Noguera R, Bailey J, Burns BH, Swani MS, Hare EH et al. Prophylactic lithium in affective disorders: Controlled trial. Lancet 1972; 2:275-279. 14. Hullin RP, McDonald R, Allsopp MNE. Prophylactic lithium in recurrent disorders. Lancet 1972; 1:1044-1046. 15. Angst J. Comorbidity of mood disorders: A longitudinal prospective study. Br J Psychiatry 1996; 30:31-71. 16. Simon GE, Unutzer J. Health care utilization and costs among patients treated for bipolar disorder in an insured population. Psychiatr Serv 1999; 50:1303-1308. 17. Wyatt RJ, Henter I. An economic evaluation of manic-depressive illness: 1991. Soc Psychiatry Epidemiol 1995; 30:213-219. 18. Montgomery SA, Cassano G. Management of Bipolar Disorder. Londra, Martin Dunitz Ltd, 1996. 19. Consensus Development Panel: NIMH/NIH Consensus Development Conference Statement. Mood Disorders: Pharmacologic prevention of recurrence. Am J Psychiatry 1985; 142:469-476. 20. WHO Mental Health Colloborating Centres. Pharmacotherapy of depressive disorders: A consensus statement. J Affect Disord 1989; 17:197-198. 21. Goodwin FK, Jamison KR. Manic-Depressive Illness. New York, Oxford University, 1990. 22. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 2002; 159:150. 23. Vahip S, Yazc O, Oral T. ki Ulu Duygudurum Bozukluklar Tedavi Klavuzu, 1.bask. stanbul, Trkiye Psikiyatri Dernei, 2003. 24. Goodwin GM. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2003; 17:149-173. 25. Yatham LN, Kennedy SH, ODonovan C, Parikh S, MacQueen G, McIntyre R et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder:consensus and controversies. Bipolar Disorders 2005; 7(suppl 3):5-69. 26. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents in primary and secondary care. National Clinical Practice Guideline Number 38. London, British Psychological Study and Gaskell, 2006. 27. Goodnick PJ. Predictors of Treatment Response in Mood Disorders. Washington DC, American Psychiatric Press, 1996. 28. Colom F, Vieta E, Martnez-Arn A, Reinares M, Benabarre A, Gast C. Clinical factors associated with treatment noncompliance in euthymic bipolar patients. J Clin Psychiatry 2000; 61:549-555. 29. Schumann C, Lenz G, Berghfer A, Mller-Oerlinghausen B. Non-adherence with long-term prophylaxis: a 6-year naturalistic follow-up study of affectively ill patients. Psychiatry Res 1999; 89:247-257. 30. Prien RF, Potter WZ. NIMH workshop report on treatment of bipolar disorder. Psychopharmacology Bull 1990; 26:409-427. 31. Rybakowski JK, Chlopocka-Wozniak M, Suwalska A.The prophylactic effect of longterm lithium administration in bipolar patients entering treatment in the 1970s and 1980s. Bipolar Disord 2001; 3:63-67. www.cappsy.org
229
32. Nierenberg AA, Ostacher MJ, Borrelli DJ, Iosifescu DV, Perlis RH, Desrosiers A et al. The integration of measurement and management for the treatment of bipolar disorder: A STEP-BD model of collaborative care in psychiatry. J Clin Psychiatry 2006; 67(suppl 11):3-7. 33. Vahip S. Koruyucu tedavide yantn belirlenebilirlii zerine. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji (3P) Dergisi 2000; 8(ek 2):19-22. 34. Bowden CL, Calabrase JR, McElroy SL, Gyulai L, Waasef A, Petty F et al. A randomized, placebo-contolled 12- month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintanence Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:481-489. 35. Ghaemi SN, Boiman EE, Goodwin FK. Kindling and second messengers:an approach to the neurobiology of recurrence in bipolar disorder. Biol Psychiatry 1999; 45:137144. 36. Solomon DA, Keitner GI, Miller IW, Shea MT, Keller MB. Course of illness and maintenance treatments for patient with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1995; 56:5-13. 37. Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J, Floris G. Latency and episodes before treatment: response to lithium maintenance in bipolar I and II disorders. Bipolar Disord 1999; 2:91-97. 38. Viguera AC, Baldessarini RJ, Tondo L. Response to lithium treatment in bipolar disorders:comparison of women and men. Bipolar Disord 2001; 3:245-252. 39. Grof P, Duffy A, Cavazzoni P, Grof E, Garnham J, MacDougall M et al. Is response to prophylactic lithium a familial trait? J Clin Psychiatry 2002; 63:942-947. 40. Sachs GS. Treatment-resistant bipolar depression. Psychiatr Clin North Am 1996; 19:215-236. 41. Goodwin GM, Young AH. The British Association for Psychopharmacology guidelines for treatment of bipolar disorder: a summary. J Psychopharmacol 2003; 17(suppl 4):3-6. 42. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, Endicott J, Maser J, Solomon DA et al. The longterm natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:530-537. 43. Schou M. Lithium treatment at 52. J Affect Disord 2001; 67:21-32. 44. Jefferson JM, Greist JH. Lithium. In Comprehensive Textbook of Psychiatry (Eds BJ Sadock, V Sadock ): 2377-2390. Baltimore, USA, Lippincott William Wilkins, 2000. 45. Rapoport SI, Basselin M, Kim HW, Rao JS. Bipolar disorder and mechanisms of action of mood stabilizers. Brain Res Rev 2009; 61:185-209. 46. Schou M. Fourty years of lithium treatment. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:9-13. 47. Maj M, Pirozzi R, Magliano L, Bartoli L. Long term outcome of lithium prophylaxis in bipolar disorder: A 5 year prospective study of 402 patients at a lithium clinic. Am J Psychiatry 1998; 155:30-35. 48. Baastrup PC. The use of lithium in manic-depressive psychoses. Compr Psychiatry 1964; 5:396-408. 49. Schou M, Baastrup PC. Lithium treatment of manic depressive disorder. Dosage and control. JAMA 1967; 201:696-698. 50. Baastrup PC, Poulsen JC, Schou M, Thomsen K, Amdisen A. Prophylactic lithium: Double blind discontinuation in manic-depressive and recurrent depressive disorders. Lancet 1970; 2(7668):326-330.
www.cappsy.org
230
51. Melia PI. Prophylactic lithium: A double blind trial in recurrent affective disorders. Br J Psychiatry 1970; 116:621-624. 52. Coppen A, Noguera R, Bailey J, Burns BH, Swani MS, Hare EH et al. Prophylactic lithium in affective disorders: Controlled trial. Lancet 1971; 2(7719):275-279. 53. Prien RF, Caffey EM, Klett CJ. Prophylactic efficacy of lithium carbonate in manic depressive illness. Arch Gen Psychiatry 1973; 28:337-341. 54. Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:1082-1088. 55. Keck PE Jr, Welge JA, Strakowski SM, Arnold LM, McElroy SL. Placebo effect in randomized controlled maintenance studies of patients with bipolar disorder. Biol Psychiatry 2000; 47:756-761. 56. Kane JM, Quitkin FM, Rifkin A, Ramos-Lorenzi JR, Nayak DD, Howard A. Lithium carbonate and imipramine in the prophylaxis of unipolar and bipolar II illness: a prospective, placebo controlled comparison. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:10651069. 57. Markar HR, Mander AJ. Efficacy of lithium prophylaxis in clinical practice. Br J Psychiatry 1989; 155:993-1000. 58. Maj M, Pirozzi R, Magliano L. Late non-response to lithium prophylaxis in bipolar patients: Prevalence and predictors. J Affect Disord 1996; 39:39-42. 59. Maj M. The effect of lithium in bipolar disorder: a review of recent research evidence. Bipolar Disord 2003; 5:180-188. 60. Harrow M, Goldberg JF, Grossman LS, Meltzer HY. Outcome in manic disorders: A naturalistic follow up study. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:665-671. 61. Coryell W, Winokur G, Solomon D, Shea T, Leon A, Keller M. Lithium and recurrence in a long term follow up bipolar affective disorder. Psychol Med 1997; 27:281-289. 62. Smith LA, Cornelius V, Warnock A, Bell A, Young AH. Effectiveness of mood stabilizers and antipsychotics in the maintenance phase of bipolar disorder: A systematic review of randomized controlled trials. Bipolar Disord 2007; 9;394-412. 63. Sachs GS, Thase ME. Bipolar disorder therapeutics: Maintenance treatment. Biol Psychiatry 2000; 48:573-581. 64. Dunner DL, Fleiss JL, Fieve RR. The course of development of mania in patients with current depression. Am J Psychiatry 1976; 133:905-908. 65. Glen AI, Johnson AL, Shepherd M. Continuation therapy with lithium and amitriptyline in unipolar depressive illness: A randomized, double blind controlled trial. Psychol Med 1984; 14:37-50. 66. Prien RF. NIMH report. Five center study clarifies use of lithium imipramine for reccurent affective disorders. Hosp Community Psychiatry 1984; 35:1097-1098. 67. Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, Small JG, Tuason VB, Voss CB et al. Drug therapy in the prevention of reccurences in unipolar and bipolar affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium carbonate, imipramine and a lithium carbonate-imipramine combination. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:10961104. 68. Bowden CL, Calabrase JR, Sachs G, Yatham LN, Asghar SA, Hompland M et al. A placebo-controlled 18-month trial lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:392-400. www.cappsy.org
231
69. Calabrase JR, Bowden CL, Sachs G, Yatham LN, Behnke K, Mehtonen OP et al. A placebo-controlled 18-month trial lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64:10131024. 70. Calabrase JR, Goldberg JF, Ketter TA, Suppes T, Frye M, White R et al..Reccurence in bipolar I disorder: A post hoc analysis excluding relapses in two double-blind maintenance studies. Biol Psychiatry 2006; 59:1061-1064. 71. Goodwin GM, Bowden CL, Calabrase JR, Grunze H, Kasper S, White R et al. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-months trials lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65:432-441. 72. Kane JM, Quitkin FM, Rifkin A, Ramos-Lorenzi JR, Nayak DD, Howard A. Lithium carbonate and imipramine in the prophylaxis of unipolar and bipolar II illness: a prospective, placebo-controlled comparison. . Arch Gen Psychiatry 1982; 39:10651069. 73. Burgess S, Geddes J, Hawton K, Townsend E, Jamison K, Goodwin G. Lithium for maintenance treatment of mood disorders. Cochrane Database Syst Rev 2001; 3:CD003013. 74. Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamison K, Goodwin GM. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2004; 161:217-222. 75. Bowden CL, Calabrase JR, McElroy SL, Gyulai L, Wassef A, Petty F et al. Divalproeks maintenance study group:A randomized plasebo controlled 12 month trial of Divalproeks and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder.Arch Gen Psychiatry 2000; 57:481-489. 76. Calabrase JR, Bowden CL, DeVeaughGeiss J, Earl NL, Gyulai L, Sachs GS et al. Lamotrigine demonstrates long-term mood stabilization in manic patients in 2001. Psychiatric Association Annual Meeting. Washington DC, American Psychiatric Association, 2001; p110. 77. Frye MA, Yatham LN, Calabrase JR, Bowden CL, Ketter TA, Suppes T et al. Incidence and time course of subsyndromal symptoms in patients with bipolar I disorder: An evaluation of 2 placebo-controlled maintenance trials. J Clin Psychiatry 2006; 67:1721-1728. 78. Fieve RR, Kumbaraci T, Dunner DL. Lithium prophylaxis of depression in bipolar I, bipolar II and unipolar patients. Am J Psychiatry 1976; 133:925-929. 79. Hullin RP, McDonald R, Allsopp MN. Prophylactic lithium in recurrent affective disorders. Lancet 1972; 1:1044-1046. 80. Klein HE, Broucek B, Greil W. Lithium withdrawal triggers psychotic states. BrJ Psychiatry 1981; 139:255-256. 81. Prien RF, Klett CJ, Caffey EM Jr. Lithium carbonate and imipramine in prevention of affective episodes: A comparison in recurrent affective illness. Arch Gen Psychiatry 1973; 29:420-425. 82. Margo A, McMahon P. Lithium withdrawal triggers psychosis. Br J Psychiatry 1982; 141:407-410. 83. Persson G. Lithium prophylaxis in affective disorders. Acta Psychiatr Scand 1972; 48:462-479. 84. Mander AJ, Loudon JB. Rapid reccurence of mania following abrupt discontinuation of lithium. Lancet 1988; 2(8601):15-17.
www.cappsy.org
232
85. Baastrup PC, Poulsen JC, Schou M, Thomsen K, Admisen A. Prophylactic lithium: double blind discontinuation in manic-depressive disorders. Lancet 1970; 2(7668):326-330. 86. Christodoulou GN, Lykouras EP. Abrupt lithium discontinuation in manic-depressive patients. Acta Psychiatr Scand 1982; 65:310-314. 87. Cundall RL, Brooks PW, Murray LG. A controlled evaluation of lithium prophylaxis in affective disorders. Psychol Med 1972; 2:308-311. 88. Hullin RP, McDonald R, Allsopp MN. Prophylactic lithium in recurrent affective disorders. Lancet 1972; 1(7759):1044-1046. 89. Kafantaris V, Coletti DJ, Dicker R, Padula G, Pleak RR, Alvir JM. Lithium treatment of acute mania in adolescents: A placebo controlled discontinuation study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004; 43:984-993. 90. Small JG, Small IF, Moore DF. Experimental withdrawal of lithium in recovered manicdepressive patients: a report of five cases. Am J Psychiatry 1971; 127:1555-1558. 91. Tohen M, Greil W, Calabrase JR, Sachs GS, Yatham LN, Oerlinghausen BM, et al. Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder: a 12 month randomized double-blind controlled clinical trial. Am J Psychiatry 2003; 162:1281-1290. 92. Calabrase JR, Shelton MD, Rapport DJ, Youngstorm EA, Jackson K, Bilali S et al. A 20month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005; 162:2152-2161. 93. Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL, Calabrase JR, Petty F, Swann AC et al. Maintanence efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28:1374-1382. 94. Post RM, Leverich GS, Althuler L, Mikalauskas K. Lithium-discontinuation-induced refractoriness. Am J Psychiatry 1992; 149:1727-1729. 95. Baldessarini RJ, Tondo L. Reduced morbidity after gradual discontinuation of lithium treatment for bipolar II: A replication study. Am J Pschiatry 2000; 154:551-555. 96. Suppes T, Baldessarini R, Faedda G, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:1082-1088. 97. Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB, Lavori P, Rosenbaum JF, Cole K et al. Comparison of standard and low serum levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorder. N Engl J Med 1989; 321:1489-1493. 98. Solomon DA, Ryan CE, Keitner GI. A pilot study of lithium carbonate plus divalproex sodium fort he continuation and maintenance treatment of patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58:95-99. 99. Tondo L, Baldessarini RJ, Hennen J, Floris G. Lithium maintenance treatment: Depression and mania in bipolar I and II disorders. Am J Psychiatry 1998; 155:638645. 100. Viguera AC, Baldessarini RJ, Tondo L. Response to lithium treatment in bipolar disorders:comparison of women and men. Bipolar Disord 2001; 3:245-252. 101. Tondo L, Baldessarini RJ, Floris G. Long-term clinical effectiveness of lithium maintenance treatment in types I and II bipolar disorders. Br J Psychiatry 2001; 41(suppl): s184-s190. 102. Shiloh R, Nutt D, Weizman A. Psikiyatrik Farmakoterapi Atlas (eviren. S Krl). stanbul, Yelkovan Yaynclk, 2000. www.cappsy.org
233
103. Pope HG, McElroy SL, Keck PE, Hudson JI. Valproate in the treatment of acute mania: A placebo controlled study. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:62-68. 104. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, Calabrese JR, Janicak PG, Petty F et al. Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group. JAMA 1994; 271:918-924. 105. Emrich HM, Wolf R. Valproate treatment of mania. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1992; 16:691-701. 106. Calabrase JR, Woyshville ML, Kimmel SE, Rapport DJ. Predictors of valproate response in bipolar rapid cycling. J Clin Psychopharmacol 1993; 13:280-283. 107. Davies LL, Bartolucci A, Petty F. Divalproex in the treatment of bipolar depression: A placebo controlled study. J Affect Disord 2005; 85:259-266. 108. Ghaemi SN, Gilmer WS, Goldberg JF, Zablotsky B, Kemp DE, Kelley ME et al. Divalproex in the treatment of acute bipolar depression: A preliminary double-blind, randomized placebo controlled pilot study. J Clin Psychiatry 2007; 68:1840-1844. 109. Bowden CL, Calabrase JR, McElroy SL, Gyulai L, Waasef A, Petty F et al. A randomized, placebo-contolled 12- month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintanence Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:481-489. 110. Macritchie KA, Geddes JR, Scott J, Haslam DR, Goodwin GM. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2001; 3:CD003196. 111. Lambert PA, Venaud G: Comparative study of valpromide versus lithium as prophylactic treatment in affective disorders. Nervure 1992; 5:57-65. 112. Calabrase JR, Shelton MD, Rapport DJ, Youngstorm EA, Jackson K, Bilali S et al. A 20month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005; 162:2152-2161. 113. Calabrase JR, Delucchi GA. Spectrum of efficacy of valproate in 55 patients with rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 1990; 147:431-443. 114. Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, Stansbery R, Gracious BL, Reed MD et al. Double-blind 18-month trial of lithium versus divalproex maintenance treatment in pediatric bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005; 44:409-417. 115. Muller-Oerlinghausen B, Retzow A, Henn FA, Giedke H, Walden J. Valproate as an adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized double-blind, placebo-controlled, multicenter study. European Valproate Mania Study Group. J Clin Psychopharmacol 2000; 20:195-203. 116. Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL, Calabrase JR, Petty F, Swann AC et al. Maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28:1374-1382. 117. Ballenger JC, Post RM. Carbamazepine in manic depressive illness: A new treatment. Am J Psychiatry 1980; 137:782-790. 118. Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, Ali SO, Leverich GS, Post RM. Comparative prophylactic efficacy of lithium, carbamazepine, and the combination in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58:470478. 119. Okuma T, Inanaga K, Otsuki S, Sarai K, Takahashi R, Hazama H et al. A preliminary double blind study on the efficacy of carbamazepine in prophylaxis of manicdepressive illness. Psychopharmacology 1981; 73:95-96.
www.cappsy.org
234
120. Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N, Schochlin C, Schmidt S, Engel RR et al. Lithium versus carbamazepine in the maintenance treatment of bipolar disorders-a randomised study. J Affect Disord 1997; 43:151-161. 121. Kleindienst N, Greil W. Differential efficacy of lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder. Results of the MAP study. Neuropsychobiology 2000; 42(suppl 1): 2-10. 122. Hartong EG, Moleman P, Hoogduin CA, Broekman TG, Nolen W. A Prophylactic efficacy of lithium versus carbamazepine in treatment-naive bipolar patients. J Clin Psychiatry 2003; 64:144-151. 123. Greil W, Kleindienst N, Erazo N, Muller-Oerlinghausen B. Differential response to lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:455-460. 124. Stromgren LS. The combination of lithium and carbamazepine in treatment and prevention of manic-depressive disorder: A review and a case report. Compr Psychiatry 1990; 31:261265. 125. Calabrase JR, Rapport DJ, Kimmel SE, Shelton MD. Controlled trials in bipolar I depression: Focus on switch rates and efficacy. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9(suppl 4):109-112. 126. Berk M, Segal J, Janet L, Vorster M. Emerging options in the treatment of bipolar disorders. Drugs 2001; 61:1407-1414. 127. Bowden CL, Calabrase JR, Sachs G, Yatham LN, Asghar SA, Hompland M et al. A placebo-controlled 18-month trial lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:392-400. 128. Calabrase JR, Bowden CL, Sachs G, Yatham LN, Behnke K, Mehtonen OP et al. A placebo-controlled 18-month trial lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64:10131024. 129. Calabrase JR, Goldberg JF, Ketter TA, Suppes T, Frye M, White R et al. Recurrence in bipolar I disorder: A post hoc analysis excluding relapses in two double-blind maintenance studies. Biol Psychiatry 2006; 59:1061-1064. 130. Calabrase JR, Suppes T, Bowden CL, Sachs G, Swann AC, McElroy SL et al. A doubleblind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group. J Clin Psychiatry 2000; 61:841-850. 131. Calabrase JR, Vieta E, Shelton MD. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13(suppl 2):s57-s66. 132. Goodwin GM, Bowden CL, Calabrase JR, Grunze H, Kasper S, White R et al. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-months trials lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65:432-441. 133. Bowden CL, Asnis GM, Ginsberg LD, Behtley B, Leadbetter R, White R. Safety and tolerability of lamotrigine for bipolar disorder. Drug Saf 2004; 3:173-184. 134. McElroy SL, Keck PE. Clinical pharmacodynamics and pharmacokinetics of antimanic and mood-stabilizing medications. J Clin Psychiatry 2002; 63(suppl 4):3-11. 135. Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL, McElroy SL, Banov MC, Janicak PG et al. Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania: A double-blind, placebo-controlled study. The Olanzapine HGGW Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:841-849.
www.cappsy.org
235
136. Tohen M, Calabrase JR, Sachs GS, Banov MD, Dekte HC, Risser R et al. Randomized, placebo-controlled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute treatment with olanzapine. Am J Psychiatry 2006; 163:247-256. 137. Tohen M, Greil W, Calabrase JR, Sachs GS, Yatham LN, Oerlinghausen BM et al. Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder:a 12 month randomized, double blind controlled clinical trial. Am J Psychiatry 2005; 162:1281-1290. 138. Ketter TA, Houston JP, Adams DH, Risser RC, Meyers AL, Williamson DJ et al. Differential efficacy of olanzapine and lithium in preventing manic or mixed recurrence in patients with bipolar I disorder based on number of previous manic or mixed episodes. J Clin Psychiatry 2006; 67:95-101. 139. Tohen M, Ketter TA, Zarate CA, Suppes T, Frye M, Altshuler L et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission: A 47 week study. Am J Psychiatry 2003; 160:1263-1271. 140. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Zarate CA, Calabrase JR, Bowden CL et al. Efficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:62-69. 141. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Baker RW, Zarate CA, Bowden CL et al. Relapse prevention in bipolar I disorder:18 month comparison of olanzapine plus mood stabiliser v. mood stabiliser alone. Br J Psychiatry 2004; 184:337-345. 142. Houston JP, Ahl J, Meyers AL, Kaiser CJ, Tohen M, Baldessarini RJ. Reduced suicidal ideation in bipolar I disorder mixed-episode patients in a placebo controlled trial of olanzapine combined with lithium or divalproex. J Clin Psychiatry 2006; 67:12461252. 143. Colom F, Vieta E, Daban C, Pacchiarotti I, Sanchez-Moreno J. Clinical and therapeutic implications of predominant polarity in bipolar disorder. J Affect Disord 2006; 93:1317. 144. Rosa AR, Andreazza AC, Kunz M, Gomes F, Santin A, Sanchez-Moreno et al. Predominant polarity in bipolar disorder: Diagnostic implications. J Affect Disord 2008; 107:45-51. 145. Keck Jr. PE, Marcus R, Tourkodimitris S, Ali M, Liebeskind A, Saha A et al. A placebocontrolled double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry 2003; 160:1651-1658. 146. Keck PE Jr, Orsulak P, Cutler A, Sanchez R, Torbeyns A, Marcus R et al. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania: a randomized placebo and lithium controlled study. J Affect Disord 2009; 112:36-49. 147. Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov A 3rd, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. J Affect Disord 2008; 107:145-154 148. Keck PE Jr, Calabrase JR, McIntyre RS, McQuade RD, Carson WH, Eudicone JM et al. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder:a 100-week, double-blind study versus placebo. J Clin Psychiatry 2007; 68:1480-1491. 149. Keck Jr. PE, Calabrase JR, McQuade RD, Carson WH, Carlson BX, Rollin LM et al. A randomized double blind placebo controlled 26 week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67:626-637.
www.cappsy.org
236
150. Bowden CL, Grunze H, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M et al. A randomized double blind placebo controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 2005; 66:111-121. 151. Suppes T, Liu S, Brecher M, Paulsson B, Lazarus A. Maintenance treatment in bipolar I disorder with quetiapine concomitant with lithium or divalproex:a placebo controlled randomized multicenter trial (trial 1447C00127). Bipolar Disord 2008; 10(suppl 1):129. 152. Vieta E, Suppes T, Eggens I, Persson I, Paulsson B, Brecher M. Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder (international trial 126). J Affect Disord 2008; 109:251-263. 153. Fountoulakis KN, Vieta E. Treatment of bipolar disorder: A systematic review of available data and clinical perspectives. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11:9991029.
www.cappsy.org

Bipolar Bozuklukta Koruyucu Tedavi

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Bipolar Bozuklukta Koruyucu Tedavi

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

PSKYATRDEGNCELYAKLAIMLARCURRENTAPPROACHESINPSYCHIATRY2010;2(2):206236 2010,eISSN:13090674pISSN:13090658

Bipolar Bozuklukta Koruyucu Tedavi Long-term Treatment in Bipolar Disorder

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

Koruyucu Tedavinin nemi

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

Koruyucu Tedavi Uygulama ltleri

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

Koruyucu Tedavi Yantnn Deerlendirilmesi

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

Yant lmnn nemi

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

Yant lmede Kullanlan Belirteler

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

Koruyucu Tedavide Duygudurum Dzenleyiciler

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

Koruyucu Tedavide Lityum

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

Koruyucu Tedavide Valproat

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

Koruyucu Tedavide Karbamazepin

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

Koruyucu Tedavide Lamotrijin

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

Koruyucu Tedavide Antipsikotik lalar

Koruyucu Tedavide Olanzapin

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

BPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU TEDAV

ZENGN EROLU ve ZPOYRAZ

You might also like