ARTIKEL ASLI

MEDICINA 2023, Volume 54, Number 3: 179-185

P-ISSN. 2540-8313, E-ISSN: 2540-8321

Hubungan neutrophil lymphocyte ratio dan

tumor infiltrating lymphocyte dengan karakteristik
klinikopatologi pasien kanker payudara di
Rumah Sakit Umum Pusat Prof. Dr. I Goesti Ngoerah
Published By
Medicina, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana
Gde Ngoerah Denpasar

Putu Nindya Krisnadewi Rahadi1*, I Made Winarsa Ruma2,

Desak Made Wihandani2, I Gede Putu Supadmanaba2, Putu Anda Tusta Adiputra3

ABSTRACT

Background: Breast cancer, a prevalent global and Indonesian women’s health issue, often presents challenges due to
5-10% of cases already metastasizing at diagnosis. Metastasis is associated with reduced survivability, emphasizing the
need for early prognosis prediction. Inflammatory mediators such as lymphocytes and neutrophils are associated with tumor
growth, angiogenesis, and metastasis. Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) is a simple hematological marker easily measured
through complete blood count, while Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) is an indicator of lymphocyte infiltration in tumors
measured through histopathological examination. The aim of this study is to determine the relationship between NLR and
TIL with the clinicopathological characteristics of breast cancer patients at Prof. dr. I G.N.G Ngoerah Central General Hospital
in Denpasar.
Patient and Methods: This is an analytical observational study with a cross-sectional design conducted at Prof. dr. I G.N.G
Ngoerah Denpasar Central General Hospital using medical records data of breast cancer patients from 2019 to 2023, involving
a total of 62 individuals based on inclusion and exclusion criteria.
Result: NLR is significantly associated with lymph node status (p=0.019) and cancer stage (p=0.042), but it does not show
a significant association with tumor size, presence of metastasis, and histopathological grading. On the other hand, TIL is
significantly associated with tumor size (p=0.030) and cancer stage (p=0.030), but not significantly associated with lymph
node status, presence of metastasis, and histopathological grading.
Conclusion: NLR is associated with lymph node status and cancer stage, while TIL is associated with tumor size and cancer
stage in breast cancer.

Keywords: breast cancer, neutrophil lymphocyte ratio, tumor infiltrating lymphocyte .

Cite This Article: Rahadi, P.N.K., Ruma, I.M.W., Wihandani, D.M., Supadmanaba, I.G.P., Adiputra, P.A.T. 2023. Hubungan
neutrophil lymphocyte ratio dan tumor infiltrating lymphocyte dengan karakteristik klinikopatologi pasien kanker payudara
di Rumah Sakit Umum Pusat Prof. Dr. I Goesti Ngoerah Gde Ngoerah Denpasar. Medicina 54(3): 179-185. DOI: 10.15562/
1
Program Studi Sarjana Kedokteran, medicina.v54i3.1277
Fakultas Kedokteran, Universitas
Udayana, Denpasar, Bali, Indonesia;
2
Departemen Biokimia, Fakultas
Kedokteran, Universitas Udayana, ABSTRAK
Denpasar, Bali, Indonesia;
3
Departemen Bedah, Fakultas Latar Belakang: Kanker payudara merupakan masalah kesehatan yang sering terjadi pada wanita dengan prevalensi
Kedokteran, Universitas Udayana, tinggi di seluruh dunia dan Indonesia. Sekitar 5-10% kanker payudara telah mengalami metastasis ketika didiagnosis,
Denpasar, Bali, Indonesia. sehingga pengobatan akan lebih sulit dilakukan untuk mencapai hasil terapi yang optimal. Makin jauh kanker bermetastasis,
maka persentase survivabilitas menjadi lebih rendah. Oleh sebab itu, diperlukan upaya untuk memperkirakan prognosis
*Korespondensi:
dini terhadap kanker payudara. Mediator inflamasi seperti limfosit dan neutrofil dikaitkan dengan pertumbuhan tumor,
Putu Nindya Krisnadewi Rahadi;
angiogenesis, dan metastasis. Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) merupakan marker hematologi sederhana yang mudah
Program Studi Sarjana Kedokteran,
Fakultas Kedokteran, Universitas diukur dari pemeriksaan darah lengkap, sedangkan Tumor Infiltrating Lymphocyte (TIL) merupakan penanda infiltrasi limfosit
Udayana, Denpasar, Bali, Indonesia; pada tumor yang diukur melalui pemeriksaan histopatologi. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui hubungan NLR
krisnadewirahadi@student.unud.ac.id dan TIL dengan karakteristik klinikopatologi pasien kanker payudara di Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Prof. dr. I G.N.G
Ngoerah Denpasar.
Diterima: 29-08-2023 Pasien dan Metode: Penelitian ini adalah penelitian observasional analitik dengan jenis cross-sectional yang dilakukan di
Disetujui: 03-12-2023 RSUP Prof. dr. I G.N.G Ngoerah Denpasar dengan data rekam medis pasien kanker payudara pada tahun 2019-2023 sejumlah
Diterbitkan: 25-12-2023

Published By Medicina, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana | Medicina 2023; 54(3): 179-185 | doi: 10.15562/medicina.v54i3.1277 179
 ARTIKEL ASLI

62 orang berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi.

Hasil: NLR berhubungan secara signifikan dengan status limfonodi (p=0,019) dan stadium kanker (p=0,042), namun tidak
berhubungan secara signifikan dengan ukuran tumor, keberadaan metastasis, dan grading histopatologi. TIL berhubungan
secara signifikan dengan ukuran tumor (p=0,030) dan stadium kanker (p=0,030), namun tidak berhubungan secara
signifikan dengan status limfonodi, keberadaan metastasis, dan grading histopatologi.
Kesimpulan: NLR berhubungan dengan status limfonodi dan stadium kanker, serta TIL berhubungan dengan ukuran tumor
dan stadium kanker pada kanker payudara.

Kata kunci: kanker payudara, neutrophil lymphocyte ratio, tumor infiltrating lymphocyte.
Sitasi Artikel ini: Rahadi, P.N.K., Ruma, I.M.W., Wihandani, D.M., Supadmanaba, I.G.P., Adiputra, P.A.T. 2023. Hubungan
neutrophil lymphocyte ratio dan tumor infiltrating lymphocyte dengan karakteristik klinikopatologi pasien kanker payudara
di Rumah Sakit Umum Pusat Prof. Dr. I Goesti Ngoerah Gde Ngoerah Denpasar. Medicina 54(3): 179-185. DOI: 10.15562/
medicina.v54i3.1277

PENDAHULUAN
Kanker payudara merupakan salah satu
masalah kesehatan yang sering terjadi,
terutama pada wanita. Biasanya, penyakit
ini menyerang kaum wanita yang berusia
lebih dari 40 tahun. Tingkat mortalitas
dan morbiditas kanker payudara
cenderung meningkat tiap tahunnya.1
Berdasarkan data Global Burden of Cancer
Study (GLOBOCAN) pada tahun 2020,
prevalensi kanker payudara sebesar 44
per 100.000 penduduk dengan rata-rata
kematian 15,3 per 100.000 penduduk di
seluruh dunia. Sementara itu, di Indonesia,
prevalensi kanker payudara sebesar 42,1
per 100.000 penduduk dengan rata-rata
kematian 17 per 100.000 penduduk.2
Dari jumlah tersebut, rata-rata sejumlah
5-10% kasus kanker payudara telah
mengalami metastasis ketika didiagnosis.
Bahkan, hampir 70% dari penderita
kanker payudara yang sudah mencapai
stadium lanjut telah mengalami metastasis.
Metastasis merupakan penyebaran kanker
dari bagian tubuh utama tempat awal
terjadinya kanker tersebut ke bagian
lain dari tubuh.3 Jika kanker payudara
telah berada pada stadium lanjut hingga
mengalami metastasis, maka pengobatan
akan lebih sulit dilakukan, sehingga
dapat meningkatkan angka morbiditas
dan mortalitas jika tidak segera ditangani
dengan baik. Berdasarkan data National
Cancer Institute pada tahun 2016, 5-year
survival rate pada kanker payudara yang
belum mengalami metastasis adalah
98,9%, pada kanker payudara yang telah
mengalami metastasis regional sebesar
87,5%, sedangkan pada kanker payudara
yang telah mengalami metastasis jauh
sebesar 28,1%. Dari data tersebut,
terlihat bahwa makin jauh kanker
payudara bermetastasis, maka persentase
kelangsungan hidup relatifnya lebih
rendah.4 Oleh sebab itu, diperlukan
pemahaman mengenai upaya pencegahan,
diagnosis, serta perkiraan prognosis dini
terhadap kanker payudara.5
Sementara itu, inflamasi dikaitkan
sebagai salah satu ciri khas kanker dalam
beberapa tahun terakhir. Inflamasi
berperan dalam pertumbuhan tumor,
angiogenesis, dan metastasis.6 Mediator
inflamasi seperti limfosit, neutrofil, dan
monosit sering kali dikaitkan dengan
tumorigenesis dan karsinogenesis.
Neutrofil merupakan salah satu
penyusun sistem kekebalan bawaan
(innate immunity) yang berperan dalam
perkembangan sel kanker dan mendukung
terjadinya metastasis. Sedangkan limfosit
merupakan penyusun sistem kekebalan
adaptif (adaptive immunity) yang
menandakan respon imun seluler anti
kanker yang efektif.7
Beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa rasio neutrofil
terhadap limfosit dapat digunakan sebagai
penanda prognosis dalam berbagai jenis
kanker. Neutrophil lymphocyte ratio (NLR)
yang tinggi juga dihubungkan dengan
kelangsungan hidup yang lebih singkat
pada solid cancer.8 Sebuah penelitian
yang dilakukan pada kanker esofagus
menunjukkan bahwa tingginya NLR
dikaitkan dengan kelangsungan hidup
yang lebih buruk.9 Penelitian serupa juga
dilakukan pada pasien yang menderita
kanker melanoma dan menunjukkan
hasil bahwa rendahnya NLR berkaitan
dengan overall survival rate yang lebih
tinggi.10 Pengukuran NLR cukup murah
dan mudah dilakukan dari hitung darah
lengkap.11
Sementara itu, tumor infiltrating
lymphocyte (TIL) biasanya diperiksa
dalam pemeriksaan histopatologi dan
dijadikan sebagai tolak ukur persentase
jumlah sel limfosit yang terinfiltrasi pada
tumor.12 Sebuah penelitian menunjukkan
bahwa skor TIL berhubungan secara
signifikan sebagai penanda prognosis dan
memprediksi respon terhadap pengobatan
dalam beberapa jenis solid cancer.13
Penelitian yang dilakukan pada kanker
paru-paru juga menunjukkan bahwa TIL
berkorelasi dengan kelangsungan hidup
pasien.14 Oleh karena itu, NLR dan TIL
berpotensi memiliki hubungan dengan
karakteristik klinikopatologi pasien
kanker payudara, serta menjadi tolak
ukur untuk menentukan prognosis pasien
kanker payudara.11,12
Berdasarkan latar belakang tersebut,
penulis tertarik untuk meneliti hubungan
nilai neutrophil lymphocyte ratio (NLR)
dan tumor infiltrating lymphocyte (TIL)
dengan karakteristik klinikopatologi
pasien kanker payudara di Rumah Sakit
Umum Pusat Prof. dr. I Goesti Ngoerah
Gde Ngoerah Denpasar.
METODE
Desain Penelitian
Penelitian ini adalah penelitian
observasional analitik dengan jenis
cross-sectional yang variabelnya akan
diambil dalam waktu tertentu selama
penelitian dan dilakukan dalam proses

180 Published By Medicina, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana | Medicina 2023; 54(3): 179-185 | doi: 10.15562/medicina.v54i3.1277

satu kali waktu. Data dikumpulkan secara
retrospektif dengan mencatat nilai NLR,
TIL, dan karakteristik klinikopatologi
pasien kanker payudara di RSUP Prof. dr. I
Goesti Ngoerah Gde Ngoerah berdasarkan
rekam medis pasien. Penelitian ini sudah
mendapatkan persetujuan etik berupa
surat keterangan kelaikan etik (ethical
clearance) dengan nomor protokol
2023.01.1.0044 oleh Komisi Etik Penelitian
Fakultas Kedokteran Universitas
Udayana sehingga penelitian telah dapat
dipertanggungjawabkan secara etika.
Subjek Penelitian
Populasi target dalam penelitian ini
adalah pasien kanker payudara di Bali.
Populasi terjangkau dalam penelitian
ini adalah pasien kanker payudara
yang datang berobat ke RSUP Prof. dr.
I Goesti Ngoerah Gde Ngoerah pada
tahun 2019-2023. Kriteria inklusi adalah
pasien kanker payudara yang datang
berobat ke RSUP Prof. dr. I Goesti
Ngoerah Gde Ngoerah pada tahun 2019-
2023 dengan data rekam medis yang
lengkap mencakup data demografis,
hasil pemeriksaan darah lengkap yang
dilakukan pertama kali sebelum memulai
terapi, hasil pemeriksaan histopatologi,
dan karakteristik klinikopatologi yang
mencakup ukuran tumor (T), status
limfonodi (N), keberadaan metastasis (M),
stadium kanker, dan grading histopatologi.
Kriteria eksklusi adalah pasien dengan
diagnosis karsinoma payudara yang
disertai penyakit penyerta lainnya, antara
lain: penyakit kanker lainnya, penyakit
imunodefisiensi, penyakit infeksi seperti
COVID-19, sepsis, dan lain-lain, serta
inflamasi pada penyakit metabolik,
kardiovaskular, dan sebagainya.
Sampel dalam penelitian ini adalah
bagian dari populasi yang diambil dengan
cara consecutive sampling dimana subjek
yang memenuhi kriteria inklusi dan
eksklusi akan dijadikan sampel dalam
penelitian hingga jumlah minimal
terpenuhi. Penentuan ukuran sampel
dalam penelitian ini menggunakan rumus
besar sampel estimasi proporsi, yang
memperoleh hasil jumlah sampel minimal
sebanyak 62 orang.
Analisis Data
Pengolahan data dilakukan menggunakan
program statistik (software), yaitu aplikasi
Published By Medicina, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana | Medicina 2023; 54(3): 179-185 | doi: 10.15562/medicina.v54i3.1277
SPSS ver. 21. Pengolahan data hasil
penelitian dilakukan dengan beberapa
tahapan yang terdiri dari pengeditan,
pengkodean, input data, dan pengecekan
data-data untuk menghindari adanya
kesalahan, serta dilakukan koreksi untuk
menghindari ketidaklengkapan.
Analisis univariat pada penelitian ini
akan menggambarkan distribusi frekuensi
dari variabel-variabel yang dikumpulkan
selama proses penelitian. Untuk variabel
numerik, data akan disajikan dalam
bentuk mean ± standar deviasi apabila
data terdistribusi normal. Sedangkan data
akan disajikan dalam bentuk median,
minimum, dan maksimum apabila data
tidak terdistribusi normal. Data dikatakan
terdistribusi normal apabila nilai p >
0,05 dari uji Kolmogorov-Smirnov atau
Shapiro-Wilk. Untuk variabel kategorik,
data akan disajikan dalam bentuk statistik
berupa frekuensi dan persentase secara
deskriptif melalui narasi dan tabel.
Analisis bivariat dilakukan untuk
mengetahui hubungan antar variabel.
Untuk mengetahui hubungan antara
variabel numerik dan kategorik, uji
yang digunakan adalah uji independent-
sample t-test atau One-Way ANOVA.
Untuk mengetahui hubungan antara
variabel kategorik dan kategorik, uji
yang digunakan adalah uji chi square.
Apabila syarat untuk uji chi square tidak
terpenuhi, maka dapat digunakan uji
Fisher’s exact test sebagai alternatifnya.
Nilai p < 0,05 mengindikasikan hubungan
yang signifikan.
HASIL
Penelitian ini melibatkan 62 orang
pasien kanker payudara di RSUP Prof.
Ngoerah Denpasar yang menjalani
operasi mastektomi radikal modifikasi
(MRM) atau operasi mammae tanpa
rekonstruksi pada periode tahun 2019-
2023, serta memenuhi kriteria inklusi dan
eksklusi. Uji normalitas terhadap variabel
usia dilakukan dengan uji Kolmogorov-
Smirnov karena jumlah sampel lebih dari 50
orang. Hasil uji normalitas menunjukkan
bahwa usia sampel terdistribusi tidak
normal (p = 0,042). Sebaran usia sampel
penelitian ini memiliki median 53 tahun,
serta pasien termuda berusia 28 tahun
dan pasien tertua berusia 78 tahun. Asal
daerah sampel penelitian terbanyak
ARTIKEL ASLI
berasal dari Denpasar, yakni sejumlah
19 orang (30,6%). Berdasarkan lokasi
tumornya, diagnosis kanker payudara
terbanyak adalah Carcinoma mammae
sinistra sejumlah 32 orang (51,6%).
Sebagian besar sampel penelitian
memiliki ukuran tumor T4 sejumlah
30 orang (48,4%), status limfonodi N1
sejumlah 34 orang (54,8%), serta belum
mengalami metastasis jauh sejumlah 58
orang (93,5%). Stadium kanker terbanyak
yang diderita oleh sampel penelitian
adalah Stage IIIB sejumlah 26 orang
(41,9%), sedangkan grading histopatologi
terbanyak adalah Grade II (moderately-
differentiated) sejumlah 34 orang (54,8%).
Uji normalitas terhadap variabel neutrophil
lymphocyte ratio (NLR) dilakukan dengan
uji Kolmogorov-Smirnov karena jumlah
sampel lebih dari 50 orang. Hasil uji
normalitas menunjukkan bahwa usia
sampel terdistribusi tidak normal (p =
0,002). Nilai NLR pada sampel penelitian
ini memiliki median 1,89, serta nilai
terendah 0,9 dan nilai tertinggi 4,66. Nilai
TIL pada sampel penelitian ini dibagi
menjadi tiga kelompok, yakni positif
ringan, positif sedang, dan positif berat.
Sebagian besar sampel penelitian berada
pada klasifikasi positif ringan, yakni
sejumlah 39 orang (62,9%). Karakteristik
subjek penelitian dideskripsikan pada
Tabel 1.
Analisis uji beda rerata nilai NLR
dengan karakteristik klinikopatologis
pasien kanker payudara dilakukan melalui
uji independent-sample t-test. Hubungan
nilai NLR dan karakteristik klinikopatologi
pada pasien kanker payudara
ditunjukkan pada Tabel 2. Ukuran tumor
dikelompokkan menjadi T1-2 dan T3-4,
yang mana ditemukan rerata NLR pada
kelompok T3-4 lebih besar daripada
kelompok T1-2. Namun, perbedaan rerata
NLR pada kedua kelompok ukuran tumor
tidak menunjukkan hubungan yang
signifikan (p = 0,063). Status limfonodi
dikelompokkan menjadi N0-1 dan N2-3,
yang mana ditemukan rerata NLR pada
kelompok N2-3 lebih besar daripada
kelompok N0-1. Perbedaan rerata NLR
pada kedua kelompok status limfonodi
menunjukkan hubungan yang signifikan
(p = 0,019). Keberadaan metastasis
dikelompokkan menjadi M0 dan M1,
yang mana ditemukan rerata NLR pada
181
 ARTIKEL ASLI

Tabel 1. Karakteristik Subjek Penelitian NLR pada kelompok grade III lebih besar
Karakteristik Frekuensi (%) Median (Minimum-Maksimum) daripada kelompok grade I-II. Namun,
Usia (tahun) 53 (28-78) perbedaan rerata NLR pada kedua
Asal Daerah kelompok grading histopatologi tidak
Badung 7 (11,3) menunjukkan hubungan yang signifikan
Bangli 4 (6,5) (p = 0,863).
Buleleng 3 (4,8) Analisis hubungan nilai TIL dengan
Denpasar 19 (30,6) karakteristik klinikopatologis pasien
Gianyar 1 (1,6) kanker payudara dilakukan melalui
Jembrana 6 (9,7) uji beda proporsi chi-square. Seluruh
Karangasem 8 (12,9) hubungan dianalisis dengan uji chi-
Klungkung 2 (3,2) square, kecuali hubungan nilai TIL dan
Tabanan 8 (12,9) keberadaan metastasis yang diuji dengan
Luar Bali 4 (6,5)
uji Fisher’s exact test dikarenakan syarat
Lokasi Tumor
untuk uji chi-square tidak terpenuhi.
Hubungan nilai TIL dan karakteristik
Dextra 29 (46,8)
klinikopatologi pada pasien kanker
Sinistra 32 (51,6)
payudara ditunjukkan pada Tabel 3.
Dextra et Sinistra 1 (1,6)
Ukuran tumor dikelompokkan menjadi
Ukuran Tumor (T)
T1-3 dan T4, yang mana ditemukan bahwa
T1 1 (1,6)
pada kategori TIL positif ringan, proporsi
T2 16 (25,8)
kelompok T4 lebih besar daripada
T3 15 (24,2)
proporsi kelompok T1-3. Hal sebaliknya
T4 30 (48,4)
terjadi pada kategori TIL positif sedang-
Status Limfonodi (N)
berat, yang mana proporsi ukuran tumor
N0 11 (17,7)
T1-3 lebih besar daripada ukuran tumor
N1 34 (54,8)
T4. Beda proporsi antara kelompok
N2 16 (25,8)
ini menunjukkan hubungan yang
N3 1 (1,6) signifikan (p = 0,030). Status limfonodi
Keberadaan Metastasis (M) dikelompokkan menjadi N0-1 dan N2-
M0 58 (93,5) 3, yang mana ditemukan bahwa pada
M1 4 (6,5) kategori TIL positif ringan maupun positif
Stadium Kanker sedang-berat, proporsi kelompok N0-1
IIA 8 (12,9) lebih besar daripada proporsi kelompok
IIB 9 (14,5) N2-3. Beda proporsi antara kelompok
IIIA 15 (24,2) ini tidak menunjukkan hubungan yang
IIIB 26 (41,9) signifikan (p = 0,051). Keberadaan
IV 4 (6,5) metastasis dikelompokkan menjadi M0
Grading Histopatologi dan M1, yang mana ditemukan bahwa pada
Well-differentiated 6 (9,7) kategori TIL positif ringan maupun positif
Moderately-differentiated 34 (54,8) sedang-berat, proporsi kelompok M0
Poorly-differentiated 22 (35,5) lebih besar daripada proporsi kelompok
Neutrophil Lymphocyte Ratio 1,89 (0,9-4,66) M1. Beda proporsi antara kelompok
Tumor Infiltrating Lymphocyte ini tidak menunjukkan hubungan yang
Positif ringan 39 (62,9) signifikan (p = 0,287). Stadium kanker
Positif sedang 21 (33,9) dikelompokkan menjadi IIA-IIIA dan
Positif berat 2 (3,2) IIIB-IV, yang mana ditemukan bahwa
Total 62 (100,0) pada kategori TIL positif ringan, proporsi
stadium IIIB-IV lebih besar daripada
kelompok M1 lebih besar daripada kelompok IIIB-IV lebih besar daripada proporsi stadium IIA-IIIA. Hal sebaliknya
kelompok M0. Namun, perbedaan rerata kelompok IIA-IIIA. Perbedaan rerata NLR terjadi pada kategori TIL positif sedang-
NLR pada kedua kelompok metastasis pada kedua kelompok stadium kanker berat, yang mana proporsi stadium IIA-
tidak menunjukkan hubungan yang menunjukkan hubungan yang signifikan IIIA lebih besar daripada stadium IIIB-
signifikan (p = 0,405). Stadium kanker (p = 0,042). Grading histopatologi IV. Beda proporsi antara kelompok ini
dikelompokkan menjadi IIA-IIIA dan IIIB- dikelompokkan menjadi grade I-II dan menunjukkan hubungan yang signifikan
IV, yang mana ditemukan rerata NLR pada grade III, yang mana ditemukan rerata (p = 0,030). Grading histopatologi

182 Published By Medicina, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana | Medicina 2023; 54(3): 179-185 | doi: 10.15562/medicina.v54i3.1277
 ARTIKEL ASLI

Tabel 2. Hubungan NLR dan Karakteristik Klinikopatologi pada Pasien Kanker Payudara
Rerata NLR Standar Deviasi Nilai p Mean Difference 95% CI
T1-2 0,238 0,136 -0,078
Ukuran Tumor 0,063 -0,16 – 0,004
T3-4 0,316 0,147
N0-1 0,268 0,152 -0,097
Status Limfonodi 0,019 -0,178 – -0,017
N2-3 0,365 0,109
M0 0,290 0,150 -0,064
Keberadaan Metastasis 0,405 -0,217 – 0,089
M1 0,354 0,097
IIA-IIIA 0,235 0,162 -0,084
Stadium Kanker 0,042 -0,164 – -0,003
IIIB-IV 0,319 0,136
I-II 0,292 0,148 -0,007
Grading Histopatologi 0,863 -0,086 – 0,720
III 0,299 0,148

Tabel 3. Hubungan TIL dan Karakteristik Klinikopatologi pada Pasien Kanker Payudara
Nilai TIL
Nilai p
Positif ringan Positif sedang-berat
T1-3 (%) 16 (41) 16 (69,6)
Ukuran Tumor 0,030
T4 (%) 23 (59) 7 (30,4)
N0-1 (%) 25 (64,1) 20 (87)
Status Limfonodi 0,051
N2-3 (%) 14 (35,9) 3 (13)
M0 (%) 35 (89,7) 23 (100)
Keberadaan Metastasis 0,287
M1 (%) 4 (10,3) 0 (0)
IIA-IIIA (%) 16 (41) 16 (69,6)
Stadium Kanker 0,030
IIIB-IV (%) 23 (59) 7 (30,4)
I-II (%) 22 (56,4) 18 (78,3)
Grading Histopatologi 0,082
III (%) 17 (43,6) 5 (21,7)

dikelompokkan menjadi grade I-II dan
grade III, yang mana ditemukan bahwa
pada kategori TIL positif ringan maupun
positif sedang-berat, proporsi grade I-II
lebih besar daripada proporsi grade III.
Beda proporsi antara kelompok ini tidak
menunjukkan hubungan yang signifikan
(p = 0,082).
PEMBAHASAN
Pada penelitian ini, ditemukan bahwa
nilai tengah usia sampel penelitian
adalah 53 tahun. Hasil ini sejalan dengan
penelitian Rakasiwi, dkk (2020) yang
juga menunjukkan bahwa komposisi usia
terbanyak dari pasien kanker payudara
berada pada rentang usia 46-54 tahun.3
Dari segi asal daerah, sebagian besar sampel
penelitian berasal dari Denpasar. Hal ini
disebabkan karena RSUP Prof. Ngoerah
terletak di Kota Denpasar, sehingga
aksesnya lebih mudah terjangkau oleh
masyarakat Denpasar dibandingkan luar
Denpasar. Berdasarkan lokasi tumornya,
diagnosis kanker payudara terbanyak
adalah Carcinoma mammae sinistra, yang
mana hal ini serupa dengan penelitian
oleh Trisna, dkk (2021) di RS Dr. Soetomo
Surabaya yang juga menunjukkan
bahwa persentase pasien dengan lokasi
tumor primer di payudara kiri (52%)
lebih banyak daripada kanan (47,6%)
maupun bilateral (0,4%).15 Berdasarkan
karakteristik klinikopatologisnya,
sebagian besar sampel penelitian
terdiagnosis pada stadium yang sudah
lanjut, yang mana stadium terbanyak
adalah stage IIIB dan grade II. Temuan
ini serupa dengan penelitian sebelumnya
yang juga menunjukkan bahwa sebagian
besar pasien kanker payudara telah
mengalami keterlambatan diagnosis yang
pada akhirnya dapat berdampak pada
prognosis yang lebih buruk.16
Hubungan antara nilai NLR
dan karakteristik klinikopatologis
menunjukkan bahwa NLR memiliki
hubungan signifikan dengan status
limfonodi (p = 0,019) dan stadium kanker
(p = 0,042), namun tidak berhubungan
secara signifikan dengan ukuran tumor,
keberadaan metastasis, dan grading
histopatologi. Hasil penelitian ini sejalan
dengan penelitian yang dilakukan oleh
Prabawa, dkk (2019) yang menunjukkan
bahwa nilai NLR yang tinggi memiliki
kaitan erat dengan derajat keganasan yang
lebih tinggi pada kanker serviks.17 Studi
serupa juga dilakukan oleh Putera, dkk
(2020) yang memperoleh hasil bahwa
tingginya NLR berhubungan dengan
tingginya stadium pada kanker kolorektal
dengan nilai cut-off point sebesar 4.18
Sejauh ini, belum ada mekanisme yang
dapat menjelaskan secara pasti mengenai
hubungan antara tingginya NLR dan
karakteristik klinis yang buruk pada
pasien kanker payudara, namun hal ini
diduga memiliki kaitan yang erat dengan
respon inflamasi.19 Beberapa komponen
sel darah seperti neutrofil, monosit, dan
platelet dapat memicu dan mendukung
pertumbuhan tumor, sedangkan limfosit
memiliki komponen sel sitotoksik yang
berperan dalam melawan pertumbuhan
dan mengeliminasi sel kanker.20 Dalam
kaitannya dengan pertumbuhan kanker,
neutrofil berperan sebagai tumor-
promoting leukocyte, dimana neutrofil
memfasilitasi terjadinya angiogenesis dan
mengakibatkan proses kebocoran pada sel
tumor dan endotel yang pada akhirnya
berujung pada inflamasi di lingkungan
tumor hingga terjadinya metastasis.11

Published By Medicina, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana | Medicina 2023; 54(3): 179-185 | doi: 10.15562/medicina.v54i3.1277 183
 ARTIKEL ASLI
Tingginya kadar neutrofil dapat
mengakibatkan pembesaran kelenjar
getah bening melalui beberapa
mekanisme. Neutrofil dapat merespons
sinyal-sinyal pro-inflamasi dan pro-
angiogenesis di lingkungan tumor dengan
melepaskan faktor-faktor seperti TNF-α
dan IL-1β yang merangsang sel kanker
dan sel endotel (pembentuk pembuluh
darah) untuk memproduksi lebih banyak
vascular endothelial growth factor (VEGF).
Neutrofil juga dapat membebaskan faktor-
faktor pertumbuhan dan sitokin yang
memicu sel kanker untuk memproduksi
VEGF. Neutrofil dapat melepaskan
Neutrophil Extracellular Traps (NETs),
yang merupakan jaringan berserat yang
mengandung DNA, histon, dan protein
antimikroba. NETs dapat berperan dalam
melawan infeksi, tetapi beberapa penelitian
juga menunjukkan bahwa NETs dapat
memfasilitasi metastasis kanker payudara
dengan membantu sel kanker melarikan
diri dari sistem kekebalan tubuh. Selain itu,
neutrofil dapat menyebabkan inflamasi di
kelenjar getah bening. Selama infeksi atau
inflamasi, neutrofil direkrut ke kelenjar
getah bening melalui limfatik aferen atau
high endothelial venules (HEVs). Begitu
berada di kelenjar getah bening, neutrofil
melepaskan sitokin dan kemokin pro-
inflamasi, yang dapat menarik sel-sel
kekebalan lainnya dan mempromosikan
rekrutmen neutrofil tambahan. Respon
peradangan ini dapat menyebabkan
pembengkakan dan pembesaran kelenjar
getah bening.21
Hasil penelitian ini juga menemukan
bahwa terdapat hubungan yang signifikan
antara nilai TIL dengan ukuran tumor
(p = 0,030) dan stadium kanker (p =
0,030), namun tidak berhubungan secara
signifikan dengan status limfonodi,
keberadaan metastasis, dan grading
histopatologi. Temuan ini merupakan
suatu kebaruan, dikarenakan penelitian
sebelumnya oleh Widiana, dkk (2020)
mengutarakan bahwa TIL tidak
berhubungan dengan karakteristik
klinikopatologis kanker payudara.22
Perbedaan hasil yang ditemukan ini
kemungkinan disebabkan oleh faktor
subtipe kanker payudara, yang mana
pada penelitian ini subtipe tidak dapat
diidentifikasi, sedangkan penelitian
Widiana, dkk (2020) hanya menggunakan
184 Published By Medicina, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana | Medicina 2023; 54(3): 179-185 | doi: 10.15562/medicina.v54i3.1277
sampel dengan subtipe luminal A dan
Triple-Negative Breast Cancer (TNBC).
Selain itu, studi yang dilakukan oleh
Tambunan & Lukito (2019) juga
menunjukkan hasil yang bertolak
belakang, yaitu tidak ada hubungan yang
bermakna antara TIL dengan stadium
klinis pada kanker nasofaring.23 Perbedaan
hasil yang ditemukan kemungkinan
disebabkan oleh perbedaan sampel yang
diambil untuk pemeriksaan histopatologi
TIL, yakni TIL stromal peritumoral dan
TIL intratumoral.
Seperti halnya NLR, keterkaitan antara
TIL dan karakteristik klinis pasien kanker
payudara diduga berkaitan erat dengan
respon inflamasi. TIL yang merupakan
infiltrasi limfosit ke dalam jaringan
tumor menandakan adanya respon imun
yang melawan sel kanker. Oleh sebab itu,
tingginya TIL dapat mengindikasikan
adanya respon imun yang besar terhadap
kanker.12 Mekanisme persis bagaimana
infiltrasi limfosit yang lebih tinggi
mengakibatkan ukuran tumor yang
lebih kecil belum sepenuhnya dipahami.
Namun, dipercaya bahwa limfosit,
terutama sel T sitotoksik CD8+, dapat
langsung mengenali antigen spesifik
yang diekspresikan oleh sel kanker
dan memberikan respons kekebalan
tubuh terhadap sel kanker, sehingga
mengakibatkan penghancuran sel kanker
dan penghambatan pertumbuhan tumor.
Selain itu, limfosit dapat melepaskan
sitokin dan mediator kekebalan tubuh
lainnya yang dapat meningkatkan
respons kekebalan tubuh terhadap sel
kanker dan menghambat pertumbuhan
mereka. Mediator kekebalan tubuh ini
dapat menyebabkan apoptosis pada sel
kanker, menghambat proliferasi, dan
mempromosikan respons kekebalan tubuh
anti-tumor.24 Hubungan antara infiltrasi
limfosit dan ukuran tumor bersifat
kompleks dan dapat dipengaruhi oleh
berbagai faktor, termasuk subtipe kanker
payudara. Sebagai contoh, penelitian telah
menunjukkan bahwa tingkat TIL yang
tinggi dikaitkan dengan hasil klinis positif
pada kanker payudara tipe triple-negatif
(Triple-Negative Breast Cancer/TNBC)
dan kanker payudara HER2-positif, tetapi
tidak pada kanker payudara luminal
HER2-negatif.25
Penelitian ini memiliki keterbatasan
dalam menjelaskan hubungan
antara variabel secara detail karena
terbatasnya sumber daya dan cakupan
penelitian. Adanya faktor perancu yang
mempengaruhi hubungan ini mungkin
belum dapat dipelajari secara menyeluruh,
sehingga analisis yang lebih mendalam
tentang mekanisme hubungan tersebut
belum dapat diberikan. Keterbatasan ini
juga dapat disebabkan oleh faktor-faktor
eksternal yang tidak dapat dikendalikan
selama penelitian, sehingga membatasi
kemampuan untuk menyelidiki variabel
dengan lebih rinci. Oleh karena itu,
meskipun hubungan antar variabel dapat
teramati, tetapi penjelasan yang lebih
mendalam tentang mengapa hubungan
tersebut terjadi masih memerlukan
penelitian lebih lanjut dengan desain yang
lebih terperinci.
KESIMPULAN
Berdasarkan hasil penelitian yang
dilakukan, dapat ditarik kesimpulan
bahwa NLR dan TIL memiliki hubungan
yang signifikan dengan karakteristik
klinikopatologis kanker payudara, yang
mana NLR berhubungan dengan status
limfonodi dan stadium kanker, sedangkan
TIL berhubungan dengan ukuran tumor
dan stadium kanker. Adapun saran
yang dapat diberikan berdasarkan hasil
penelitian ini adalah perlu dilakukan
penelitian mengenai neutrofil dan limfosit
yang diambil dari pemeriksaan darah dan
yang terinfiltrasi pada lingkungan tumor,
serta penentuan dalam mengambil data
terkait TIL, khususnya klasifikasi TIL
stromal peritumoral dan TIL intratumoral,
serta pengkategorian subpopulasi limfosit
seperti sel B, sel T CD4, sel T CD8
memerlukan kajian lebih lanjut karena
dapat menjadi faktor yang memengaruhi
nilai TIL secara keseluruhan.
ETIKA PENELITIAN
Penelitian ini telah mendapatkan kelaikan
etik dari Komisi Etik Penelitian Fakultas
Kedokteran Universitas Udayana dengan
nomor protokol 2023.01.1.0044.
KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan tidak memiliki
konflik kepentingan.

PENDANAAN
Penelitian ini tidak memiliki pendanaan
khusus.
KONTRIBUSI PENULIS
Conceptualization, P.N.K.R.;
Methodology, P.N.K.R., I.M.W.R., and
D.M.W.; Investigation, I.G.P.S.; Writing –
Original Draft, P.N.K.R.; Writing – Review
& Editing, P.N.K.R., I.M.W.R., and D.M.W.;
Funding Acquisition, P.N.K.R.; Resources,
D.M.W and P.A.T.A; Supervision, I.G.P.S.
DAFTAR PUSTAKA
1. WHO. WHO | Breast cancer: prevention and
control. WHO [Internet]. 2016 [cited 2021 Mar
6]; Available from: http://www.who.int/cancer/
detection/breastcancer/en/
2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL,
Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics
2018: GLOBOCAN estimates of incidence
and mortality worldwide for 36 cancers
in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018
Nov;68(6):394–424.
3. Rakasiwi NPD, Setiawan GB, Aryana IGNW.
KARAKTERISTIK KANKER PAYUDARA
DENGAN METASTASIS TULANG TAHUN
2015-2017 DI RSUP SANGLAH DENPASAR.
Issn 2597-8012 J Med Udayana. 2020;9(1):10–2.
4. Howlader N, Noone A, Krapcho M, Miller D,
Brest A, Yu M, et al. SEER Cancer Statistics
Review 1975-2013 National Cancer Institute
SEER Cancer Statistics Review 1975-2013
National Cancer Institute [Internet]. SEER
Cancer Statistics Review, 1975-2013, National
Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.
cancer.gov/csr/1975_2013/, based on November
2015 SEER data submission, posted to the SEER
web site, April 2016. 2016. Available from:
http://seer.cancer.gov/csr/1975%7B_%7D2013/
r e s u l t s % 7 B _ % 7 D m e r g e d /
sect%7B_%7D24%7B_%7Dstomach.pdf
5. Kemenkes RI. Panduan Penatalaksanaan
Kanker Payudara. Jakarta; 2016.
6. Wiranata S, Anjani IAW, Saputra IPGS, Sadvika
IGAS, Prabawa IPY, Supadmanaba IG, et al.
Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio
and platelet-tolymphocyte ratio as a stage
determination in breast cancer. Open Access
Maced J Med Sci. 2020;8(B):1058–63.
7. Fallo RINY, Sidharta LSGA. Korelasi antara
Neutrophyl Lymphocyte Ratio dengan
Stadium Kanker pada Pasien Kanker Payudara.
Biomedika. 2018;11(2):63–9.
8. Urabe M, Yamashita H, Seto Y. Prognostic
significance of neutrophil-to-lymphocyte ratio
Published By Medicina, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana | Medicina 2023; 54(3): 179-185 | doi: 10.15562/medicina.v54i3.1277
in solid tumors: a note on methodological
concerns. Biomark Med. 2019;13(17):1429–32.
9. Pirozzolo G, Gisbertz SS, Castoro C, van Berge
Henegouwen MI, Scarpa M. Neutrophil-to-
lymphocyte ratio as prognostic marker in
esophageal cancer: A systematic review and
meta-analysis. J Thorac Dis. 2019;11(7):3136–
45.
10. Capone M, Giannarelli D, Mallardo D,
Madonna G, Festino L, Grimaldi AM, et al.
Baseline neutrophil-to-lymphocyte ratio
(NLR) and derived NLR could predict overall
survival in patients with advanced melanoma
treated with nivolumab. J Immunother Cancer.
2018;6(1):1–7.
11. Faria SS, Fernandes PC, Silva MJB, Lima VC,
Fontes W, Freitas R, et al. The neutrophil-
to-lymphocyte ratio: A narrative review.
Ecancermedicalscience. 2016;10(702):1–12.
12. Santhi IGAK, Christian INWS, Widiana IGR.
Hubungan antara TIL (Tumor Infiltrating
Lymphocyte) dan MAI (Mitotic Activity Index)
dengan kejadian metastase kelenjar getah
bening (KGB) aksila pada operable breast
cancer di RSUP Sanglah, Denpasar. Intisari
Sains Medis. 2019;10(2):465–70.
13. Hendry S, Salgado R, Gevaert T, Russell PA,
John T, Thapa B, et al. Assessing Tumor-
Infiltrating Lymphocytes in Solid Tumors:
A Practical Review for Pathologists and
Proposal for a Standardized Method from the
International Immuno-Oncology Biomarkers
Working Group: Part 2: TILs in Melanoma,
Gastrointestinal Tract Carcinom. Adv Anat
Pathol. 2017;24(6):311–35.
14. Bremnes RM, Busund LT, Kilver TL, Andersen
S, Richardsen E, Paulsen EE, et al. The role of
tumor-infiltrating lymphocytes in development,
progression, and prognosis of non-small
cell lung cancer. J Thorac Oncol [Internet].
2016;11(6):789–800. Available from: http://
dx.doi.org/10.1016/j.jtho.2016.01.015
15. Trisna WA, Sahudi S, Kusumastuti EH.
Correlation Between Hormonal Status of
Estrogen Receptor and Malignancy Degree
of Invasive Ductal Breast Cancer. Maj
Biomorfologi. 2021;31(1):1.
16. Gnanamuttupulle M, Henke O, Ntundu
SH, Serventi F, Mwakipunda LE, Amsi P,
et al. Clinicopathological characteristics
of breast cancer patients from Northern
Tanzania: Common aspects of late stage
presentation and triple negative breast cancer.
Ecancermedicalscience. 2021;15:1–16.
17. Prabawa IPY, Bharghah A, Liwang F,
Tandio DA, Tandio AL, Lestari AAW, et al.
Pretreatment Neutrophil-to-Lymphocyte ratio
(NLR) and Platelet-to-Lymphocyte Ratio (PLR)
as a Predictive Value of Hematological Markers
in Cervical Cancer. Asian Pacific J Cancer Prev
ARTIKEL ASLI
[Internet]. 2019 Mar 1;20(3):863–8. Available
from: http://journal.waocp.org/article_82578.
html
18. Putera GDA, Mulyawan IM, Sudartana IK.
Hubungan antara Neutrophil-Lymphocyte
Ratio ( NLR ) dengan Tumor-Infiltrating
Lymphocyte ( TIL ), staging , dan grading
histopatologi pasien kanker kolorektal di RSUP
Sanglah, Bali, Indonesia. Intisari Sains Medis.
2020;11(3):1354–8.
19. Dell’Aquila E, Cremolini C, Zeppola T, Lonardi
S, Bergamo F, Masi G, et al. Prognostic and
predictive role of neutrophil/lymphocytes ratio
in metastatic colorectal cancer: a retrospective
analysis of the TRIBE study by GONO. Ann
Oncol Off J Eur Soc Med Oncol [Internet].
2018 Apr 1 [cited 2023 Sep 24];29(4):924–30.
Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.
gov/29324972/
20. Song Y, Yang Y, Gao P, Chen X, Yu D, Xu Y, et
al. The preoperative neutrophil to lymphocyte
ratio is a superior indicator of prognosis
compared with other inflammatory biomarkers
in resectable colorectal cancer. BMC Cancer
[Internet]. 2017 Nov 10 [cited 2023 Sep
24];17(1). Available from: https://pubmed.ncbi.
nlm.nih.gov/29126400/
21. Jakovija A, Chtanova T. Neutrophil interactions
with the lymphatic system. Cells. 2021;10(8).
22. Widiana IGTET, Suryawisesa IBM, Widiana
IK. Hubungan Ekspresi Tumor Infiltrating
Lymphocytes dengan Klinikopatologi pada
Subtipe Luminal A dan Triple Negative Kanker
Payudara di Bali. JBN (Jurnal Bedah Nasional).
2020;4(2):43–54.
23. Tambunan NS, Lukito JS. Hubungan Tumor-
infiltrating Lymphocytes ( TILs ) dan Ekspresi
Imunohistokimia Vascular Endothelial Growth
Factor ( VEGF ) dengan Jenis Histopatologi
dan Stadium Klinis Karsinoma Nasofaring. Maj
Patol. 2019;28(1):33–8.
24. Fares M, Ayoub NM, Marji R, Al Bashir
SM, Al-Shari OM. The impact of tumor-
infiltrating lymphocytes on tumor features and
pathological characteristics in breast cancer
patients: The role of cytotoxic T lymphocytes
and regulatory T cells. Eur Rev Med Pharmacol
Sci. 2022;26(12):4207–19.
25. Novriandhika D, Susilo DH, Fauziah D,
Wiratama PA, Suprabawati DGA. Stromal
Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) as a
potential prognostic biomarker for recurrence
in Locally Advanced Breast Cancer (LABC)
patients. Bali Med J. 2022;11(3):1691–8.
185