Introduction To Toxicology 4Th Edition John Timbrell Full Chapter

Introduction to Toxicology 4th Edition
John Timbrell
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ISTUDY
Introduction to
Toxicology
As with the previous editions, Introduction to Toxicology, Fourth Edition, contin-
ues to chart the evolution of the field of toxicology, from the use of natural tox-
ins by ancient tribes through the developments established by Paracelsus, and
progresses through to the current topics of public interest. For centuries, the
study of toxicology has fascinated students. The book begins with basic toxico-
logical principles, including an historical summary, dose-response relationships
(NEW chapter), exposure-response relationships (NEW chapter), disposition,
and metabolism of xenobiotic toxic substances. Other important new chapters
include target organ toxicity, toxicity of carcinogenic agents and new and updated
concepts in toxicity testing, and antidotes and treatment of poisonings. In all, nine
new or expanded chapters from the third edition are included.
Current concerns about the effects of therapeutic drugs, carcinogens,
industrial toxins, pesticides, and herbicides on human health, animal welfare, and
the stability and maintenance of the ecosystem continue to highlight toxicology
as an important and growing scientific discipline.
Key features:
• Comprehensive coverage of the field of toxicology which illustrates its

importance to and impact on society;
• Uses pertinent examples, tables, and diagrams to aid understanding with
learning objectives, summaries, questions, and answers for each chapter;
• Clearly and concisely written and presented concepts for easy comprehen-
sion by toxicology, biomedical, health science students and chemistry;
• Examines the complex interactions associated with toxicological events;
• Covers the effect of toxins on biological and physiological systems.
This book successfully condenses the diffuse literature in the field into an acces-
sible and readable text, made easier with the insertion of many tables and fig-
ures. It introduces fundamental concepts and builds upon these using topical and
relevant historical examples. Its improved format includes learning objectives
and summaries of each chapter, as well as questions and answers suitable for
self-assessment.
This latest edition is an invaluable resource for undergraduate and graduate
toxicology students, as well as an introductory text for other health care students
and professionals. The book also functions as a comprehensive introductory refer-
ence text for environmental scientists, medical biologists and chemists, chemical
engineers, and regulatory agencies, with interests in toxicologically related areas.
Introduction to
Toxicology
Fourth Edition
John Timbrell and Frank A. Barile

Designed cover image: Cover photo courtesy of John Trimbell
Fourth edition published 2023

by CRC Press
6000 Broken Sound Parkway NW, Suite 300, Boca Raton, FL 33487-2742
and by CRC Press

4 Park Square, Milton Park, Abingdon, Oxon, OX14 4RN
CRC Press is an imprint of Taylor & Francis Group, LLC
© 2023 John Timbrell and Frank A. Barile
First edition published by Taylor & Francis 1989

Third edition published by Taylor & Francis 2002
Reasonable efforts have been made to publish reliable data and information, but the author and
publisher cannot assume responsibility for the validity of all materials or the consequences of
their use. The authors and publishers have attempted to trace the copyright holders of all material
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Library of Congress Cataloging‑in‑Publication Data

Names: Timbrell, John A., author. | Barile, Frank A, author.
Title: Introduction to toxicology / John Timbrell, Frank A. Barile.
Description: Fourth edition. | Boca Raton, FL : CRC Press, 2023. |
Revised edition of: Introduction to toxicology / John Timbrell. Third edition. 2001. |
Includes bibliographical references and index.
Identifiers: LCCN 2022038922 (print) | LCCN 2022038923 (ebook)
Subjects: LCSH: Toxicology.
Classification: LCC RA1211 .T56 2023 (print) | LCC RA1211 (ebook) |
DDC 615.9—dc23/eng/20220831
LC record available at https://lccn.loc.gov/2022038922
LC ebook record available at https://lccn.loc.gov/2022038923
ISBN: 978-1-032-03699-1 (hbk)

ISBN: 978-1-032-03692-2 (pbk)
ISBN: 978-1-003-18857-5 (ebk)
DOI: 10.1201/9781003188575
Typeset in Century Old Style

by codeMantra
Contents
AUTHORS XIII
PREFACE TO THE FOURTH EDITION XV
ACKNOWLEDGMENTS XVII
1 Introduction 1
Chapter Outline 1
1.1 Introduction 1
1.2 Historical Aspects 3
1.3 Classification of Toxic Substances 7
1.3.1 Pharmaceutical and Therapeutic Agents 8
1.3.2 Food Additives 8
1.3.3 Industrial Chemicals 8
1.3.4 Environmental Pollutants 9
1.3.5 Naturally Occurring Toxins 9
1.3.6 Household Poisons 9
1.4 Classification of Exposure 10
1.4.1 Intentional Ingestion 10
1.4.2 Occupational Exposure 10
1.4.3 Environmental Exposure 10
1.4.4 Unintentional, Accidental Poisoning 11
1.4.5 Selective Toxicity 11
1.5 Summary and Learning Objectives 12
Notes 12
Bibliography 12
Suggested Readings 13
2 Dose-Response Relationship 15
Chapter Outline 15
2.1 Basic Principles of the Dose-Response Relationship 15
2.2 Receptors 21
v
Co ntents
2.3 Synergy and Potentiation 22

2.4 Threshold Dose and NOAEL 23
Review Questions 24
Short Answer Questions 25
Notes 25
Bibliography 25
3 Exposure-Response Relationship 27
Chapter Outline 27
3.1 Types of Exposure 27
3.1.1 Acute Exposure 28
3.1.2 Chronic Exposure 28
3.1.3 Continuous/Intermittent Exposure 28
3.2 Route of Exposure 28
3.3 Types of Toxic Response 29
3.3.1 Biochemical Lesions 30
3.3.2 Pharmacological and Physiological Effects 30
3.3.3 Immunotoxicity 30
3.3.4 Teratogenicity 33
3.3.5 Genetic Toxicity 34
3.3.6 Carcinogenicity 35
3.4 Biomarkers 36
Review Questions 39
Notes 39
Bibliography 40
4 Disposition of Toxic Compounds 41

Chapter Outline 41
4.1 Absorption of Toxic Compounds 42
4.2 Sites of Absorption 45
4.2.1 Skin 45
4.2.2 Lungs 46
4.2.3 Gastrointestinal Tract 48
4.3 Distribution of Toxic Compounds 51
4.4 Elimination 56
4.4.1 Urinary Elimination 56
vi
Co ntents
4.4.2 Biliary Elimination 58

4.4.3 Pulmonary Elimination 60
4.4.4 Other Routes of Elimination 60
Review Questions 62
Notes 62
Bibliography 63
5 Metabolism of Xenobiotic Compounds 65

Chapter Outline 65
5.1 Objectives of Metabolism 66
5.2 Phase I Reactions 68
5.2.1 Oxidation Reactions 68
5.2.1.1 Cytochrome P450 69
5.2.2 Types of Oxidation Reactions 70
5.2.3 Reduction Reactions 71
5.2.3.1 Hydrolysis 72
5.2.3.2 Hydration 73
5.3 Phase II Reactions 74
5.3.1 Sulfation 74
5.3.2 Glucuronidation 74
5.3.3 Glutathione Conjugation 75
5.3.4 Acetylation 76
5.3.5 Amino Acid Conjugation 77
5.3.6 Methylation 77
5.4 Toxification versus Detoxification 78
5.5 Factors Affecting Toxic Responses 78
5.5.1 Species 79
5.5.2 Strain of Animal 79
5.5.3 Gender Differences 80
5.5.4 Genetic Factors and Human Variability in Response 80
5.5.5 Environmental Factors 81
5.5.6 Pathological State 82
Review Questions 83
Notes 84
Bibliography 84
vii
Co ntents
viii
Co ntents
8.8 Drug Interactions 118

8.9 Altered Responsiveness: Glucose-6-Phosphate
Dehydrogenase Deficiency 119
Review Questions 121
Short Answer Question 121
Notes 121
Bibliography 122
9 Industrial Toxicology 123

Chapter Outline 123
9.1 Occupational and Commercial Use of Industrial Chemicals 123
9.2 Means of Exposure 124
9.3 Toxic Effects 124
9.4 Examples of Hazardous Industrial Chemicals 126
9.5 Regulatory Legislation 130
Notes 132
Bibliography 133
10 Food Additives and Contaminants 135

Chapter Outline 135
10.1 Introduction 135
10.2 Tartrazine 138
10.3 Saccharin 139
10.4 Food Contaminants 140
10.4.1 Botulinum Toxin 141
10.4.2 Aflatoxin 141
10.4.3 Ginger Jake 142
10.4.4 The Toxic Oil (Spanish Oil) Syndrome 142
Notes 145
Bibliography 146
ix
Co ntents
11 Pesticides and Herbicides 147

Chapter Outline 147
11.1 Introduction and Types of Pesticides and Herbicides 147
11.2 Dichloro-diphenyltrichloroethane 149
11.3 Organophosphorus Compounds 153
11.4 Paraquat 156
11.5 Fluoroacetate 158
Notes 160
Bibliography 160
12 Environmental Pollutants 163

Chapter Outline 163
12.2 Air Pollution 165
12.3 Particulate Matter 167
12.4 Acid Rain 168
12.5 Metals 170
12.5.1 Lead Pollution 170
12.5.2 Arsenic 172
12.5.3 Mercury and Methylmercury 174
12.6 Water Pollution 177
12.7 Food Chains 178
12.8 Endocrine Disruptors 180
Notes 186
Bibliography 186
13 Natural Products 189

Chapter Outline 189
13.1 Plant Toxins 190
13.1.1 Pyrrolizidine Alkaloids 190
13.1.1.1 Case Study 190
x
Co ntents
13.1.2 Pennyroyal Oil 191

13.1.3 Ricin 192
13.1.4 Bracken 192
13.2 Animal Toxins 193
13.2.1 Snake Venoms 195
13.2.2 Tetrodotoxin 195
13.3 Fungal Toxins 196
13.3.1 Death Cap Mushroom 196
13.3.2 Aflatoxins 197
13.4 Microbial Toxins 197
13.4.1 Botulism and Botulinum Toxin 197
13.4.2 E. coli Infections and Exotoxins 197
Notes 199
Bibliography 199
14 Commercial and Domestic Products 201

Chapter Outline 201
14.2 Carbon Monoxide 202
14.3 Ethylene Glycol (Antifreeze) 204
14.4 Cyanide 206
14.5 Alcohol (Ethanol, Ethyl Alcohol) 208
14.6 Glue Sniffing and Solvent Abuse (Hydrocarbons) 208
Notes 210
Bibliography 211
15 Fundamentals of Toxicity Testing 213

Chapter Outline 213
15.2 Evaluation of Toxicity 214
15.3 Epidemiological Studies 215
15.4 Animal Welfare 216
15.5 Considerations for Experimental Testing 217
15.5.1 Acute Toxicity Tests 219
xi
Co ntents
15.5.2 Sub-chronic Toxicity Tests 220

15.5.3 Chronic Toxicity Tests 221
15.6 In Vitro Testing as Alternatives to Animals 223
Notes 226
Bibliography 226
16 Risk Assessment 229

Chapter Outline 229
16.2 Risk Assessment and Interpretation of Toxicological Data 230
16.2.1 Risk Assessment 230
16.2.1.1 Hazard Identification 231
16.2.1.2 Dose-Response Assessment 232
16.2.1.3 Exposure Assessment 235
16.2.1.4 Risk Characterization 236
16.3 Biomarkers in Risk Assessment 238
Notes 240
Bibliography 240
17 Antidotes and Treatment of Poisoning 243

Chapter Outline 243
17.2 Poison Control Centers 244
17.3 General Supportive Measures 244
17.4 Specific Antidotes 246
17.5 Toxicology Laboratories 247
Bibliography 248
ANSWERS TO CHAPTER QUESTIONS 251

GLOSSARY 271
INDEX 283
xii
Authors
John Timbrell DSc is Emeritus Professor of Biochemical Toxicology, King’s

College London, UK. He received his BSc in Biochemistry from the University of
Bath and Ph.D. in drug metabolism from St. Mary’s Medical School, University of
London, UK after which he spent 2 years as a research fellow in the Department
of Chemical Pharmacology, NHLBI, NIH, Bethesda, Md, USA. After that time
he worked in the University of London at the Royal Postgraduate Medical School,
then School of Pharmacy and finally Kings’ College London, Dr. Timbrell is the
founding editor of the publication Biomarkers and has served on the editorial
boards of several toxicology related journals and served on the UK Government
Commitee on Toxicity. He is a Fellow of the Royal Society of Chemistry and was
the recipient of the Young Scientist award of the European Society of Toxicology.
His main topics of interest included the role of taurine in detoxication/protec-
tion, toxicology of the liver, mechanisms of toxicity of compounds especially
hydrazines, and biomarkers of chemical-induced dysfunction. He has published
137 original scientific papers, reviews and book chapters and is also the author
of Study Toxicology through Questions, Principles of Biochemical Toxicology, Fourth
Edition, Introduction to Toxicology, Third Edition and The Poison Paradox.
Frank A. Barile, Ph.D., is a Professor in the Toxicology Division (retired),

and past Chairman of the Department of Pharmaceutical Sciences, St. John’s
University College of Pharmacy and Health Sciences, New York.
Dr. Barile received his B.S. in Pharmacy, M.S. in Pharmacology, and Ph.D.
in Toxicology at St. John’s University. After completing a post-doctoral fellowship
in Pulmonary Pediatrics at the Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, he
moved to the Department of Pathology, Columbia University, St. Luke’s Roosevelt
Hospital, NY, as a Research Associate. In these positions, he investigated the role
of pulmonary toxicants on collagen metabolism in cultured lung cells. In 1984,
xiii
Auth o rs
he was appointed as Assistant Professor in the Department of Health Sciences at

City University of NY. Sixteen years later, he rejoined St. John’s University in the
Department of Pharmaceutical Sciences in the College of Pharmacy.
Dr. Barile holds memberships in several professional associations,
including the U.S. Society of Toxicology (U.S. SOT), American Association of
University Professors, American Association for the Advancement of Science,
American Society of Hospital Pharmacists, New York City Pharmacists Society,
New York Academy of Sciences, and New York State Council of Health System
Pharmacists. He is past President of the In Vitro and Alternative Methods (IVAM)
Specialty Section of the U.S. SOT and a former member of the Scientific Advisory
Committee for Alternative Toxicological Methods (SACATM), NIEHS, U.S.
National Institutes of Health (U.S. NIH). He is past Editor of Toxicology in Vitro
and Journal of Pharmacological & Toxicological Methods, Elsevier Ltd. Publishers.
Dr. Barile is the recipient of Public Health Service research grants from the
National Institute of General Medical Sciences (NIGMS, NIH) and from private
foundations dedicated to animal husbandry. He has authored and co-authored
approximately 120 original research manuscripts, review articles, research
abstracts, and conference proceedings in peer-reviewed toxicology and bio-
medical journals. He has also published several books and has related chapters
in the field. He contributed original in vitro toxicology data to the international
Multicenter Evaluation for In Vitro Cytotoxicity (MEIC) program. He has lectured
regularly to pharmacy and toxicology undergraduate and graduate students in
clinical and basic pharmaceutical and toxicological sciences and was awarded
“Professor of the Year” for the College of Pharmacy by the St. John’s University
Student Government Association (2003).
Dr. Barile has served on several U.S. government advisory committees,
including Toxicology Assessment Peer Review Committee, U.S. EPA, OPPT
(2013); Scientific Advisory Committee on Alternative Toxicological Methods
(SACATM), and the National Toxicology Program Interagency Center for the
Evaluation of Alternative Toxicological Methods (NICEATM) (2005–2009);
U.S. FDA, National Center for Toxicology Research (NCTR), Systems Biology
Subcommittee (2016); National Institute of Occupational Safety & Health
(NIOSH) & Oak Ridge Associated Universities (ORAU), NIOSH SK Profiles
Review Group (2014); and U.S. FDA advisory committee on alternative toxicologi-
cal methods (ACATM) (2013).
Dr. Barile received the Faculty Recognition Award, Am. Association of
University Professors (AAUP)-Faculty Association, St. John’s University, 2002–
2003, 2004–2005, 2013–2014, and 2015–2016, and received the prestigious Public
Health Service Medallion from the Director of the NIEHS, Dr. Linda Birnbaum,
for contributions to SACATM (2009).
Dr. Barile continues as Science Advisor for the Humane Society of the U.S.
to encourage development, incorporation, and substitution of in vitro alternative
methods for the reduction, refinement, and replacement to animal experimenta-
tion and toxicology testing.
xiv
Preface to the
Fourth Edition
It is my pleasure to collaborate with Dr. John Timbrell on the fourth edition of

Introduction to Toxicology. Since the publication of the third edition in 2002, the
discipline of toxicology has journeyed through a rapidly changing planet that tra-
ditionally did not present fast-moving developments. Unlike other evolving tech-
nological fields, such as computer engineering and mobile devices, toxicology
has not been a prime mover in the applied sciences, and even slower in many parts
of the world. Also, in comparison to other biomedical applications, advances in
toxicology are also not as rapid as those encountered within genetic, stem cell, or
immunologic therapeutics. However, the crosstalk among these areas involving
the basic tenets of toxicology has enabled the latter to express a variety of new
applications and knowledge within the last generation, advances which reflect
the problems and issues encountered by society. The topics reflect increasing
societal concerns such as those seen with the environment, endocrine-disrupting
chemicals (endocrine disruptors, ED), and chemical and biological threats to pub-
lic health. In particular, the basic science of toxicology has shifted consistently
toward applied realms, including understanding the fundamentals of poisons
and their mechanisms, notwithstanding the features, causes, and pathologies.
Consequently, this fourth edition retains its previous commitment to, and is pri-
marily concerned with, the basic underlying principles of toxicology at the intro-
ductory level.
The fourth edition presents the field of toxicology as a thought-provoking
update. To students in the health and biomedical sciences and to established
health professionals, the arena of toxicology is inspiring and is important for
overall knowledge of biomedical systems. The reviews, criticisms, and sugges-
tions garnered over the last 20 years, since the presentation of the last edition has
enabled the production of an updated, applied, and mechanistic text. Each chapter
has been revised to include topical information, as well as clearer illustrations and
explanatory tables, while several new chapters are inserted. In addition, some
xv
P r e f ac e to the Fo urth Ed iti o n
chapters have been rewritten and updated with biochemical formulas, chemical
structures, and toxicological mechanisms.
The fourth edition also highlights new fields of toxic exposure, such as
dose-response relationships, target organ toxicity, teratogenic and mutagenic
compounds, and risk assessment.
In general, and as with previous versions, the book examines the complex
interactions associated with toxicological events because of intentional or inad-
vertent chemical and drug exposure. Special emphasis is placed on pharmacolog-
ical and toxicological mechanisms of action, toxicokinetics, and detection and
identification of chemicals in physiological compartments. Other contemporary
issues in toxicology, including various means of possible exposure to therapeutic
and non-therapeutic agents, an overview of protocols for therapeutic management
of various toxic administrations, and the remedies associated with their pathol-
ogy, are conveyed. Lastly, chapter summaries, learning objectives, study ques-
tions, and references are updated.
It is hoped that this edition inspires a greater respect among toxicology
and health professional students as they strive to understand the consequences
of exposure to the multitude of chemicals. As our society becomes more sci-
entifically adept at many levels, its thirst for information about chemical expo-
sure increases. Accordingly, students and established scientists in the field will
develop a greater awareness and appreciation for the costs of exposure to chemi-
cal compounds, of the risk from biological threats, or of the adverse effects of
environmental pollutants. As a generation becomes more knowledgeable, its pre-
paredness is stronger and its response to threats is more formidable.
FAB, December 2022
xvi
Acknowledgments
My appreciation is extended to Dr. John Timbrell for my participation in revis-

ing the fourth edition of Introduction to Toxicology. I am most appreciative to the
editorial staff at CRC Press, particularly Stephen Zollo, Editor for Toxicology
Group, for coordinating this collaboration, Ms. Laura P., Editorial Assistant and
Ms. Assunta P., Project Manager. Their patience and focus were of great suste-
nance in the completion of this project.
I am continuously indebted to my wife Pauline, whose encouragement, inspira-
tion, and reassurance have sustained my efforts by believing in my abilities, in the
force of my dedication, and in the value of my contributions.
xvii
Chapter 1
Introduction
Chapter Outline
This chapter introduces historical highlights and basic principles of toxicology:
1.1 Introduction 1
1.2 Historical Aspects 3
1.3 Classification of Toxic Substances 7
1.3.1 Pharmaceutical and Therapeutic Agents 8
1.3.2 Food Additives 8
1.3.3 Industrial Chemicals 8
1.3.4 Environmental Pollutants 9
1.3.5 Naturally Occurring Toxins 9
1.3.6 Household Poisons 9
1.4 Classification of Exposure 10
1.4.1 Intentional Ingestion 10
1.4.2 Occupational Exposure 10
1.4.3 Environmental Exposure 10
1.4.4 Unintentional, Accidental Poisoning 11
1.4.5 Selective Toxicity 11
Notes 12
Bibliography 12
1.1 Introduction
Toxicology is the study of interactions between chemicals or drugs,1 and biological
systems. Humans, mammals, and environmental entities on the planet are increas-
ingly exposed to chemicals of an enormous variety. These substances range from
DOI: 10.1201/9781003188575-1 1
INTRODU C TION TO TO X I C O L O G Y
metals and inorganic chemicals to large complex organic molecules, yet all possess
the potential to induce toxicity. Accordingly, toxicology is multidisciplinary which
encompasses the study of pathological, biochemical, and physiological effects of
such substances within interacting species. Thus, the challenge in this field refers
to the application of basic chemistry, biochemistry, physiology, and pathology,
along with experimental observation, to gain an understanding of how and why
substances cause disruption in biological systems, which lead to toxic effects.
Approximately 100,000 chemicals, plastics, gases, metals, and therapeutic
drugs are produced yearly in the United States, up to 10,000 of which are newly
synthesized. This escalation in chemical production renders our environment
and inhabitants vulnerable to their effects (Figure 1.1), compelling the toxicol-
ogy community to pursue and understand the causes and mechanisms of the
untoward effects and to accurately monitor, carefully analyze, and predict risk for
science and public health.
In recent years, the problem of human and animal exposure to potentially
toxic chemicals in the environment was brought to the attention of the pub-
lic through the publication of Silent Spring (Rachel Carson, 1962). The book
describes the devastating effects of pesticides on the flora and fauna of the
North American environment. The discussion of the issue was continued in The
Apocalyptics: Cancer and the Big Lie (Edith Efron, Simon & Schuster Pub., 1984),
declaring that Carson and other scientists probably exaggerated the dangers of
chemicals. However, today few would contest the importance of awareness and
Figure 1.1 Toxicology is concerned with the exposure of living systems in the envi-
ronment to toxic substances from a variety of sources. (Air pollution by brick fac-
tories at Mahalaxmi municipality, Lalitpur, Nepal. Janak Bhatta, https://commons.
wikimedia.org/wiki/File:Air_pollution3.jpg, Creative Commons CC0 1.0 Universal
Public Domain Dedication.)
2
INTRODU C TION
knowledge of the potential toxicity posed to humans from synthetic chemicals

spilled into the environment. Thus, the field of toxicology in general, and environ-
mental toxicity in particular, has spawned another dimension: the social, moral,
and legal aspects of exposure of human and animal populations to chemicals of
unknown or uncertain threats, of which hazard and risk assessments and value
judgments have emerged. The regulatory toxicologist, whose unique role has
recently blossomed in our society, is often asked to make such decisions.
1.2 Historical Aspects

In the public arena, toxicology has been referred to as ‘the study of poisons’,
which begs the question ‘what is a poison?’ Poisons span a wide range of sources
and chemical forms, from naturally occurring plant alkaloids to synthetic nerve
gases. Thus, a poison is a substance that has harmful effects on living systems;
in addition, designation of a substance as a poison depends on its application,
dose, and concentration. For example, historically, arsenic has been considered a
poison for humans; however, it has also been used and is currently approved as a
therapeutic drug. The apparent conflicting aspects of such a notorious chemical
will be further explained in later sections as our concept of toxicology evolves.
Recently the study of poisons has become a justifiable scientific pursuit. At
one time, however, it was mainly a practical art utilized for malevolent intentions.
Poisons have also played an important part in human history as subtle and silent
military weapons.
Prehistoric humans were aware that liquids extracted from animals and
plants contained natural poisons which were used on their weapons. For instance,
early hunters dipped arrowheads into liquids containing poisonous concoctions
(thus the origin of the term toxikon) and propelled on an arrow from a bow.
Subsequent study and categorization of poisons probably started by 1500 bce,
evidenced in part by the Ebers papyrus, the earliest collection of medical records,
containing many references and recipes for poisons. Ancient Egyptians were
able to distill prussic acid from peach kernels; arsenic, aconite, and opium were
also known in Hindu medicine as recorded in the Vedas, around 900 bce, and the
ancient Chinese used aconite as an arrow poison. In his writings, Hippocrates
(400 bce) documented the ancient Greek’s professional awareness of poisons
and the principles of toxicology; in particular, they demonstrated advanced
knowledge of principles regarding the treatment of poisoning by the influence
absorption and the development of antidotes. For example, Nicander of Colophon
(185–135 bce), physician to Attalus, King of Pergamon, experimented with poi-
sons using condemned criminals as subjects. His studies produced treatises like
Theriaca and Alexipharmica, documents on antidotes to poisonous reptiles and
substances. The document mentions 22 specific poisons including ceruse (white
lead), litharge (lead oxide), aconite (wolfsbane), cantharides (blistering agent),
conium (hemlock), hyoscyamus (henbane), and opium (narcotic). He also recom-
mended linseed tea to induce vomiting and suggested that extracting the venom
from the bite of a venomous animal be used as treatment. Similarly, Mithridates
3
Figure 1.2 Painting depicting the death of Socrates in prison about to drink hem-
lock given by his executioner, Jacques-Louis David. (Metropolitan Museum of Art,
New York City, USA. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:David_-_The_Death_of_
Socrates_-_detail2.jpg. https://www.metmuseum.org/collection/the-collection-online/
search/436105. Creative Commons CC0 1.0 Universal Public Domain Dedication.)
(132–36 bce), King of Pontus (Asia Minor, modern-day eastern Black Sea Region
of Turkey), used incarcerated criminals to identify antidotes to venom and poison-
ous substances and regularly protected himself with a mixture of 50 different
antidotes (Mithridatum2).
The first documented law against poisoning was issued in Rome by Sulla in
82 bce to protect against careless dispensing. The Greek physician Dioscorides
(50 ad) made a particularly significant contribution to toxicology by classifying
poisons as animal, plant, or mineral and recognized the value of emetics in the
treatment of poisoning. His treatise on Materia Medica was a major work on the
underlying principles of poisons and their antidotes, establishing this text as com-
mon knowledge for fifteen centuries.
The use of poisons in society for murder, suicide, and political assassina-
tion is also well documented in the origins of toxicology. For example, in 399 bce
Socrates committed suicide by drinking from the executioner’s cup of poison-
ous hemlock (Figure 1.2). Claudius, Emperor of Rome (41–54 ad), was purport-
edly poisoned with arsenic by his wife Agrippina (and niece). Nero, Claudius’
4
INTRODU C TION
successor, employed a professional to poison Claudius’ son, Britannicus, who

dissolved arsenic in the water used to cool the banquet soup, thus avoiding the
suspicions of the Emperor’s taster.
The abundant use of poisons and the difficulty in detecting them in food
or specimens made it necessary for treatments to be devised, and one of the
first documents known on treatments for poisoning was written by Maimonides
(1135–1204) in Treatise on Poisons and Their Antidotes, that detailed some of the
treatments thought to be effective.
In the Middle Ages, the art of poisoning for political ends developed
into a cult. In the ancient Italian republics, the Borgias were infamous during
the fifteenth and sixteenth centuries. In seventeenth-century Italy, a woman
by the name of Toffana prepared cosmetics containing arsenic (Aqua Toffana)
which were used to remove unwanted rivals, husbands, and enemies! Similarly,
Catherine de Medici prepared poisons and tested them on the poor and sick of
France, noting all the clinical signs and symptoms.
One of the most important concepts in toxicology was espoused in the six-
teenth century by the scientist Paracelsus. He was born Philippus Theophrastus
Aureolus Bombastus von Hohenheim near Zurich in 1493, to a physician who
was interested in chemistry and biology and an expert in occupational medi-
cine. Paracelsus was a free thinker who disagreed with the dogma current at
the time and was espoused by Galen. Paracelsus thought observation was crucial
and understood the importance of chemistry in medicine. He believed that ‘like
cures like’, contrary to Galen who taught that diseases of a particular intensity
would be cured by a medicine of opposite intensity. Consequently in Paracelsus’s
understanding, ‘a poison in the body would be cured by a similar poison – but the
dosage is very important.’ He advocated for the use of inorganic chemicals, such
as salts, as treatments. Although these salts were believed to be too poisonous by
contemporaries, he emphasized that the dose was very important in establishing
cures. Paracelsus summarized this concept in a renowned statement: ‘All sub-
stances are poisons; there is none that is not a poison. The right dose differenti-
ates a poison from a remedy.’
This perception is especially crucial for the safe use of drugs but also impor-
tant for proper handling of other chemicals (see below). It underlies the basis of
risk assessment of chemicals which is founded on the assessment of threshold
doses as well as in establishing safe and non-toxic levels. Even seemingly innocu-
ous substances such as common table salt (sodium chloride) could be poisonous
given the optimum circumstances.
Paracelsus also believed that diseases were localized to particular organs
and that poisons could damage particular organs (target organs), a concept that
has been generally proven to be correct. His contribution to medicine and toxicol-
ogy is significant although not recognized until after his death in 1541.
Another significant figure in toxicology was Orfila, a Spanish physician
(1787–1853) who recognized it as a separate discipline. He contributed to the
specialized field of forensic toxicology by devising means of detecting poison-
ous substances, with the intention of substantiating that the act of poisoning had
taken place. Since then toxicology developed in a more systematic scientific style
5
Figure 1.3 From The New York Times headline of January 28, 1984: “The Bhopal
Disaster: How It Happened”. (https://www.nytimes.com/1985/01/28/world/the-
bhopal-disaster-how-it-happened.html.)
6
INTRODU C TION
and began to include the study of the mechanism of action of poisons; that is,
the molecular basis for how drugs and chemicals interact with the organs, tis-
sues, and cells. Indeed, Claude Bernard (1813–1878) believed that the study of
the effects of substances on biological systems could not only shed light on the
mechanism of the poison but also enhance the understanding of those systems
with which it interacted. For instance, he was the first to identify the site of action
of curare, a neuromuscular blocking muscle relaxant, as either the nerve ending
or the neuromuscular junction.
More recently, in 1945, Sir Rudolph Peters studied the mechanism of action
of arsenical war gases. He was able to devise the effective antidote, British Anti-
Lewisite (BAL) used for the treatment of military personnel exposed to these
gases. Other examples of toxic chemicals have been studied at the mechanis-
tic level and have benefited our understanding of basic biochemistry, including
cyanide and fluorocitrate. Cyanide inhibits the mitochondrial electron transport
chain, while fluorocitrate inhibits aconitase, a critical enzyme of the Krebs cycle.
In the 20th century, some industrial chemical disasters have occurred
which have highlighted the need not only for understanding the toxicity of com-
pounds, drugs, and food additives used in industry but also created the need for
the organized study of toxic substances by the industries manufacturing them
and for government legislation to control them. This has resulted in the establish-
ment of government regulatory agencies to implement administrative action.
For example, in 1984 one of the worst industrial disasters occurred in
Bhopal, India where a factory manufacturing the insecticide, carbaryl, leaked a
large amount of an intermediate reaction chemical gas, the extremely noxious
compound methyl isocyanate (Figure 1.3). The leak ‘that killed at least 2,000
people resulted from operating errors, design flaws, maintenance failures, train-
ing deficiencies and economy measures that endangered safety, according to
present and former employees, company technical documents and the Indian
Government’s chief scientist’ (New York Times, January 1984).
At the time, since little was known of the toxicity of this compound, treat-
ment of the victims was uncertain and inadequate.
Another major reason for testing chemicals in toxicity studies is to allow
the substances to for classification according to hazard categories such as toxic,
explosive, or flammable. This enables enactment of regulatory decisions about
marketing, distribution, transport, storage, and labeling, among other uses. The
categories thus established encompass almost all chemicals that are encountered
in the environment. With this in consideration, the question becomes ‘are all
chemicals toxic?’ The following common knowledge phrase perhaps provides an
answer: ‘there are no safe chemicals, only safe ways of using them.’
1.3 Classification of Toxic Substances

Toxic substances are classified according to their use or exposure: pharmaceuti-
cal agents (drugs), food additives, pesticides, herbicides, occupational (industrial)
chemicals, environmental pollutants, naturally occurring toxins, and commer-
cially available (household) chemical products. These categories are individually
discussed in greater detail in later chapters but are briefly introduced here.
7
1.3.1 Pharmaceutical and Therapeutic Agents

As pharmacologically active agents, ‘drugs and chemicals are our friends’. Their
benefit to society has enabled humans to improve their quality of life as well as
their lifespan. 3 However, they have generally been designed to be highly potent
in biological systems, making them potentially toxic. Thus, drug toxicity may be
a consequence of an overdose, a rare untoward (idiosyncratic) effect, an adverse
reaction (side effect), or an accumulation of the compound in the biological system
(see Chapter 5 for details).
Drugs vary enormously in chemical structure and possess a wide variety of
biological activities. They are the only foreign substances with known biological
activity that humans ingest intentionally, including alcohol, the active principles
in cigarettes, and mood-enhancing drugs. Drugs used in veterinary practice are
also considered and included here since humans consume the products from ani-
mals treated with these substances.
1.3.2 Food Additives

Food additives are xenobiotic (external) substances usually of low biological
activity which are also ingested. Many different additives are combined with
food-processing systems to alter the flavor or color, prevent spoilage, or chemi-
cally change the nature of the foodstuff. There are also several potentially toxic
substances that are regarded as contaminants occurring naturally in food, result-
ing from cooking, storage, or processing. Most of these substances, both natural
and artificial, are present in food in undetectable amounts, but for the majority,
little is known of their chronic or cumulative toxicity. In many cases, they are
ingested daily for perhaps decades, exposing a tremendous number of people.
Public awareness of this has influenced the preparation and manufacture of food-
stuffs, such as additive-free nutrients available for consumption.
1.3.3 Industrial Chemicals

Industrial chemicals contribute to environmental pollution and are a direct or
indirect hazard in the workplace where they are handled, formulated, or manu-
factured. There is a vast range of chemical types, and many different industries
involve the handling or manufacture of hazardous chemicals. In general, indus-
trial exposure includes exposure to chemical solvents used as a basis for chemi-
cal reactions. Although government regulations are set to limits of exposure and
safety practices in the workplace, actual exposure levels still prove to be hazard-
ous chronically and acute exposure due to accidents occurs. The time between
the development of diseases such as cancer, which is often diagnosed later in life,
often makes it difficult to determine if a chemical is the cause, until and unless
8
INTRODU C TION
sufficient numbers of persons in the workforce have presented with the disease
in order to establish an association with the toxic compound.
1.3.4 Environmental Pollutants

There are several chemical sources of environmental pollution including indus-
trial processes, such as the manufacture of chemicals, the spreading of com-
mercial chemical products, such as pesticides and herbicides, and the release of
chemical waste into the environment. Environmental pollutants are released into
the atmosphere, waterways, oceans, or discarded on land.4
Commercial pesticides, including insecticides and rodenticides, as well as
herbicides, are purposely sprayed onto agricultural land and on household lawns
with the potential for human exposure either via the crop itself or through con-
tamination of drinking water or air. A major problem with the release of pesticides
is their persistence in the environment with a corresponding increase in concen-
tration during passage through the food chain.
1.3.5 Naturally Occurring Toxins

Many plants and animals produce toxic substances for both defensive and offen-
sive purposes. Naturally occurring toxins of animal, plant, and microbiological
origins comprise a wide variety of chemical types, result in a variety of toxic
effects, and are a significant cause of human poisonings. The concept currently
expounded by some individuals that ‘natural (organic) is safer’ is not entirely
accurate since some of the most toxic substances on the planet are of natural ori-
gin. Natural toxins feature in poisoning via contamination of food, by accidental
exposure to poisonous plants or animals, and by insect or animal vectors (sting-
ing or biting).
1.3.6 Household Poisons

Household poisons include some of the substances in the previous categories such
as pesticides, drugs, and solvents. Exposure to these types of compounds is usu-
ally acute rather than chronic. Many household substances used for cleaning, dis-
infecting, and elimination of indoor pests are irritants and corrosive. Consequently,
they cause severe skin and eye lesions upon exposure. If swallowed in significant
quantities or if highly concentrated solutions are ingested, household materials
such as bleach and baking soda cause severe tissue damage to the nose, throat,
esophagus, and stomach. Some drugs and pesticides are widely available and con-
sequently are often found in the home and are also hazardous. For example, the
herbicide paraquat and the analgesic drug acetaminophen are toxic and have both
contributed significantly to human poisoning deaths.
9
1.4 Classification of Exposure

In some cases, the pathway to exposure is determined by the nature of the toxic
substance. For example, gases and vapors from volatile solvents lead to inhalation
exposure, whereas non-volatile liquids are associated with skin contact. Many
industrial chemicals are often linked to chronic effects due to long-term occu-
pational exposure, whereas household substances are usually involved in acute
poisoning following a single episode of accidental exposure.
Types of exposure are briefly discussed at this introductory stage, but the
topic is further explored in later chapters.
1.4.1 Intentional Ingestion

Therapeutic drugs, food additives, and nutritional supplements are consumed
daily by many, often for long periods of time. Exposure to these compounds, espe-
cially repeated or chronic exposure, is eventually associated with some adverse
responses such as allergic reactions or tolerance. Alcohol, smoking, and drug
consumption are ubiquitous social habits, often on a chronic basis, ultimately
responsible for chronic toxic effects.
It is important to note that illicit, illegal acts of violence, such as suicide and
homicide, are not uncommon and involve acute or chronic poisons. Both illicit
and prescribed drugs are often employed, although household products are easily
available and readily administered in opportunistic circumstances.
1.4.2 Occupational Exposure

Occupational exposure is encountered in an industrial setting or in private com-
mercial businesses, such as in manufacturing settings or with commercial contrac-
tors. Toxicity is predominantly chronic and continuous; the route toward exposure
is either via inhalation or dermal. Consequently, pulmonary irritation and derma-
titis are common occupational illnesses. Acute exposure occurs in the event of an
accident such as a fire, explosion, spillage, leakage, or as a result of poor working
practices. For example, cleaning reactor vessels that store contained solvents leads
to acute toxicity resulting from excessive contact with the chemical or its vapors.
1.4.3 Environmental Exposure

Gaseous or liquid effluents from manufacturing briefly or continuously contami-
nate the immediate environment as well as more distant atmospheric or aquatic
targets. This form of exposure is usually chronic, but isolated accidents at fac-
tories have occurred where acute exposure of humans outside the factory has
resulted in severe toxicity. 5 Chronic exposure to gases, such as sulfur dioxide,
nitrogen oxides, and carbon monoxide, occurs in industrial areas and regions of
10
INTRODU C TION
heavy traffic and results in acute irritation; chronic toxic effects, however, are
largely unknown.
Environmental exposure is also important in relation to pesticides capable
of contaminating air, water, and food. Large-scale spraying potentially exposes
communities to chemicals or their residues both within their food and via the air.
1.4.4 Unintentional, Accidental Poisoning

Unintentional, accidental poisoning is usually acute rather than chronic. Drugs,
pesticides, household products, and natural products are involved in this type of
exposure; children and the elderly are the most common victims. Erroneous unin-
tentional ingestion of a poisonous herbal or vegetable product, cleaning fluid, or
pharmaceutical agent is responsible for toxicity seen in this category as does acci-
dental ingestion of an excessive dose of a drug. Inhalation of fumes from heaters,
ovens, gas burners, and fires is also an important cause of accidental poisoning.
1.4.5 Selective Toxicity

An important concept in toxicology, selective toxicity, encompasses the differ-
ences in susceptibility to toxic effects between different species of animal or
plant, or between different cells in the body, such as the susceptibility of tumor
cells versus normal cells.
In many cases, selective toxicity is a useful attribute which is incorporated
in the design of antibacterial drugs, pesticides, or chemotherapeutic agents (anti-
cancer drugs); that is, it is the basis of having selective toxic action at those tar-
gets while sparing normal cells. It is also of relevance to the prediction of risk in
humans based on studies in other species.
The explanations for selective toxicity vary but are divided into those due
to differences in absorption, distribution, metabolism, and excretion of a chemi-
cal (toxicokinetics) or those due to biochemical differences affecting the pres-
ence of a receptor or target molecule (toxicodynamics). For example, insects
are more susceptible to the toxicity of DDT than mammalian organisms for two
reasons: (1) DDT penetrates insect cuticles more readily than mammalian skin,
and (2) insects have greater surface area to volume ratio and therefore absorb rel-
atively more of the insecticide. Insects are also more susceptible to some organo-
phosphorus insecticides because the compounds are metabolized by oxidative
desulphuration which produces a product that inhibits acetylcholinesterase; in
mammals, however, this enzymatic hydrolysis produces a metabolite that is more
readily excreted and does not inhibit acetylcholinesterase.
The rodenticide norbormide is active against rodents because they pos-
sess a receptor in smooth muscle, whereas humans, cats, and dogs do not. Other
rodenticides take advantage of the feature that rodents do not have a vomit reflex,
unlike many other mammals. Therefore, with oral ingestion of a poisonous chemi-
cal, the rat is unable to rid itself of the substance by vomiting.
11
In therapeutics, the antibiotic penicillin is active against a variety of bac-

teria because the drug interferes with synthesis of the cell wall as the bacteria
multiply. Since mammalian cells do not have cell walls, they are not affected by
the action of the antibiotic.
1.5 Summary and Learning Objectives

This chapter presents the origins of toxicology in antiquity, sometimes in rela-
tion to intentional poisoning. Some notable figures were mentioned especially
Maimonides, Paracelsus, Orfila, and Bernard, individuals who all helped develop
toxicology from an art to a science. The breadth and scope of toxicology are illus-
trated by the variety of types of toxic substances to which humans and animals
are exposed, ranging from drugs, food additives, industrial chemicals, environ-
mental pollutants, household poisons, to naturally occurring toxins.
The types of exposure, such as occupational, accidental, or intentional, are
outlined, while toxicity is selective, affecting different cell types uniquely (tumor
vs. normal) or species (mammalian vs. microorganism). This concept is used for
the design of anticancer drugs, antibiotics, and pesticides.
One of the most important concepts that underlie toxicology is the dose-
response relationship. First formulated by Paracelsus (in his famous phrase ‘All
substances are poisons, there is none that is not; the right dose distinguishes a
poison from a remedy’) establishes the relationship between the dose of a toxi-
cant and the effect it produces or the toxic response.
Notes
1. For convenience, the term “chemicals” include organic, inorganic, synthetic,
naturally-occurring agents and compounds, and therapeutic and non-thera-
peutic drugs.
2. Mithradatic effect refers to immunity against the action of a poison produced
by small and gradually increasing doses of the same. The King supposedly
was unsuccessful in committing suicide by poison because of his ingestion
of repeated small doses taken to become invulnerable to assassination by
poison.
3. In less than a century, in the western world, the advent of modern pharma-
ceuticals has universally has contributed to the increase in human lifespan
to an average of over 80 years.
4. Smoke from factories and car exhaust fumes contain several known toxic
constituents and constitute a major source of air pollution.
5. See Bhopal.
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Suggested Readings
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Jazz Age Penguin Books, New York, 2011.
Carson, R. Silent Spring, Chapman & Hall, London, 1965.
Mann, J., Murder, Magic and Medicine, Oxford University Press, London, 1994.
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Thompson, C.J.S. Poisons and Poisoners, H. Shaylor, London, 1931.
Timbrell, J.A. The Poison Paradox, Oxford University Press, Oxford, 2005.
13
Chapter 2
Dose-Response
Relationship
Chapter Outline
In this chapter, the disposition of chemicals in biological systems is discussed:
2.1 Basic Principles of the Dose-Response Relationship 15

2.2 Receptors 21
2.3 Synergy and Potentiation 22
2.4 Threshold Dose and NOAEL 23
Review Questions 24
Notes 25
Bibliography 25
2.1 Basic Principles of the Dose-Response Relationship

All substances are poisons; there is none which is not a poison. The
right dose differentiates a poison and a remedy.
Paracelsus (1493–1541)
Paracelsus was first to recognize the concept that toxicity is a relative phenom-
enon and that it depends not only on the toxic properties but on the dose of the
compound administered.1 This relationship between the dose of a compound and
the response it elicits is a fundamental concept in toxicology. However, the nature
DOI: 10.1201/9781003188575-2 15
of the response must first be considered. The toxic response that is humblest to
observe is death, but this is a crude measurable parameter. A better indicator of
a toxic response is the presence of a pathological lesion such as organ damage.
And a more precise, predictive, and readily measured response is a biochemical,
pharmacological, or chemical change.
All-or-none (absolute) responses, such as death, and graded (percent of
100) responses, such as the inhibition of an enzyme or the level of a marker
of physiological damage, are distinguishable. Both all-or-none and graded
responses show a typical dose-response relation. In both cases, there is a lower
dose at which there is no measurable effect and an upper dose where there is a
maximal response. Very often in a toxicity study, either in whole animals or in
isolated cells, lethality is the first parameter of toxicity applied but this offers
little information about the underlying mechanism of toxicity. However, it is
often important to understand the limits of dosing in practical terms. Although
it is not always necessary to determine the lethal dose, it is important to calcu-
late whether toxicity occurs at one dose or a multiple of the dose encountered.
However, in certain situations, it is extremely difficult to predict the most prob-
able human dose. Similarly, extrapolating the possible effects on humans from
the available data is daunting (refer to Chapter 16, Risk Assessment for further
discussion of this concept).
It should be noted that dose refers to the total amount of a substance admin-
istered to an organism orally or parenterally, whereas dosage includes a char-
acteristic reference to size of the organism, typically according to body weight
or surface area, as well as the rate of administration. Dosage is more precise,
therefore, and can be related to other organisms, as concentration of substance
per kg of body weight.
Figure 2.1 illustrates a dose-response plot for percent of maximum response
at 100% versus log of the concentration (or dosage). The graph represents either
an all-or-none or a graded response. A standard method to determine the dose-
response relationship is to calculate the percentage of test subjects at a specific
concentration that expresses the desired response. This effect is then plotted
against the concentration resulting in a typical sigmoid-shaped curve (Figure 2.1).
Furthermore, interpretation of the dose-response or concentration-effect
relationship is based on the following assumptions:
• The response is usually proportional to the concentration at the target site.2

• The concentration at the target site is related to the dose.
• The response is causally related to the structure or class of the com-
pound administered.
Some dose-response effects, such as liver necrosis caused by the analgesic acet-
aminophen or the solvent carbon tetrachloride, can be demonstrated; however,
the drug-receptor interaction which underlies the response is not as readily
observed. Thus, carbon tetrachloride is toxic because of a variety of specific liver
effects including damage to membranes and inhibition of enzymes.
16
DOSE - RES P ONSE RE L A TIONSHI P
100% Maximum effect

90%
Response (% of maximal)
80%
70%
60%
50%
40%
Slope
30%
20%
Potency: EC50
10%
0%
Minimum dose, 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000
or Threshold dose Drug concentration (log)
Figure 2.1 Typical dose-response curve. Percent of maximum response (100%)

is plotted against the log of drug concentration (in wt. of substance/unit vol.)
or dosage (wt. of substance/body wt.). The slope of the curve is a parameter
used to measure the relative toxicity of the chemical and the range of safety
between dosages. The effective concentration at 50% (EC50) is extrapolated
from the 50% response (Y-axis), which equals about 1.5–2.0. (From: Stack over-
flow, Public Network. https://chemistry.stackexchange.com/questions/141850/
what-is-the-meaning-of-the-slope-in-a-graded-dose-response-curve.)
There are well-known areas in toxicology where receptors are critically

involved. As noted above, the biological effects of the herbicide dioxin and related
compounds have well-characterized receptor target sites. Interaction of dioxin
with the Ah receptor directly leads to increased synthesis of cytochrome P450
thus leading to a series of reactions with resulting metabolic disturbances.
Another well-documented example of a receptor interaction occurs with the per-
oxisome proliferators, which interact with the peroxisome proliferator-acti-
vated receptor (PPAR). 3
Although a toxic response is observed after exposure to a substance at
known doses, it is usual to demonstrate responses within a range of doses of the
compound, assuming a relationship exists between doses within the range and
the magnitude of the response.
The shape of the dose-response curve depends on the type of toxic effect
measured, the concentration at the target site, and the underlying mechanism.
For example, when HCN reacts with cytochrome aa3, it binds irreversibly and
limits the function of the electron transport chain in the mitochondria a function
17
5000
1000
Log CO
concentration 500
(ppm)
100
50
10
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
COHb%
Figure 2.2 Dose-response curve for carbon monoxide concentration (CO, ppm)
versus carboxyhemoglobin levels in blood (%). As the concentration of CO in air
(log ppm, dose) rises, the percent of CO bound to hemoglobin (COHb%, response)
increases proportionately as a typical dose-response sigmoidal-shaped curve.
Toxic effects also depend on time of exposure and rate of inhalation. Important
to note that exposure to 1,500–2,000 ppm CO for 1 hour is immediately dan-
gerous to life or health (IDLH, NIOSH). (National Institute for Occupational
Safety and Health (NIOSH), Centers for Disease Control and Prevention (U.S.),
https://www.cdc.gov/niosh/idlh/; and, Agency for Toxic Substances and Disease
Registry (U.S.), 2012.)
vital to the viability of the cell. Thus, the dose-response curve for lethality is very
steep and the toxic range of doses for cyanide is narrow. Alternatively, the toxicity
of carbon monoxide (CO) depends on its concentration in the ambient, inspired
air. Figure 2.2 illustrates the concentration (dose) of CO in air (log ppm) versus
the percent of CO bound to hemoglobin (COHb%, response). As the concentration
increases, the amount bound to Hb increases proportionately as a typical dose
response.
The dose-response relationship provides for determination of several
parameters. When lethality is the endpoint, the LD50 is calculated—defined as
the dosage of a substance which is lethal for 50% of animals in the exposed group.4
The LD50 value varies for the same compound between different groups of the
same species of animal. The value itself is only of use in a comparative sense,
allowing to establish a basis for toxicity of a compound relative to its dosage
ranges (Figure 2.3) as well as to other substances (Table 2.1, Figure 2.4). It also
enables comparison of toxicity using various routes of administration (Table 2.2)
or in different species (Table 2.3), as well as for classification purposes, such as
hazard warnings. Consequently, significant protocols have been validated and
have replaced the routine use of the LD50 with the development of alternative
models to animal testing.
18
100 A B C
75
% Response RANGE
50
ED50 TD50 LD50

25
0
0.05 0.5 5 50 500
0.01 0.1 1 10 100 1000
Log Concentration (mg/kg)
Figure 2.3 Comparison of dose-response curves for (a) efficacy, (b) toxicity, (c)
lethality. The relationship between the effective (ED50), toxic (TD50), and lethal
doses (LD50) for 50% of the test subjects within the groups is computed by extrapo-
lation of the lines drawn from the 50% level, at about 0.2, 3.0, and 50 mg/kg,
respectively. The range between the ED50 and TD50, between 0.2 and 3.0 mg/kg,
specifies the margin of safety of the compound.
The ED50 (effective dose 50%) and the TD50 (toxic dose 50%) are similarly
calculated as with the LD50. They are derived from the dose-response curves
where the pharmacological or toxic effect is plotted against dosage, respectively.
Table 2.1 Approximate LD50 Values for Several Diverse Substances in

Order of Toxicity (Most to Least Toxic) and According to Species
Substance Species LD50 mg/kg
Fentanyl Monkey .030
2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-ρ-dioxin Rat .02
(TCDD, in agent orange) Rat 1.0
Mercury (II) chloride Human 1–2
Strychnine
Arsenic trioxide Rat 14
Caffeine Rat 192
Methanol Human 810
Delta-9-tetrahydrocannabinol (δ-9-THC) Rat 1,270
Ethanol Rat 7,060
Vitamin C (ascorbic acid) Rat 11,900
Source: From https://en.wikipedia.org/wiki/Median_lethal_dose#References;
last accessed April 2022.Route of administration is oral for all chemicals.
19
100 A B
75
% Response
50
NOAEL LD50A LD50B

25
0
0.05 0.5 5 50 500
0.01 0.1 1 10 100 1000
Log Concentration (mg/kg)
Figure 2.4 Comparison of dose-response curves for two compounds A and B.

For compound A, there is a threshold level dose below which there is no-observed
adverse-effect level (NOAEL, about 0.2 mg/kg). The LD50 for each compound is
determined by extrapolation as shown. This shows compound B is less toxic than
A (as LD50A is smaller than LD50B) but is toxic at a lower dose (no threshold).
Table 2.2 Effect of Route of Administration on LD50 Calculation (mg/kg) of Various

Compounds in Rodent (Rat)
Route Ricin Aspirin Pentobarbital Morphine Ethanol
Oral 29 200–1,600 280 900 12,500
Subcutaneous - 600–1,800 130 109 -
(m)
Intraperitoneal .029 - 130 100 -
Intravenous .00750 - 80 50 -
Inhalation - - - - 20,000
(ppm)
Source: From He et al. (2010); and, Agency for Toxic Substances and Disease Registry,
Toxic Substances Portal | ATSDR (cdc.gov).
Note: m = mouse.
The graph is plotted as a graded response, such as the inhibition of a biochem-

ical marker. Thus, the effect is expressed as a proportion of the measured
response.
20
Table 2.3 Species Differences in Toxicity to Metals (Oral LD50)

Oral LD50 (mg/kg)
Metal salts Rat Mouse
Dibutyltin Cl2 150 35
CuCl2 140–584 190
ZnCl2 350–1,100 350
PdCl2 200–2,704 >1,000
SnCl2 700 1,200
Source: From Egorova and Ananikov (2017).
Similarly, as with the ED50 and TD50, the IC50 is the concentration of a chemi-
cal agent necessary to inhibit 50% of the measurable parameter, which is any indi-
cator of cellular or biochemical function. The IC50 is then calculated based on the
slope and linearity of the straight line, which is plotted according to percent loss
of the indicator versus concentration.
An important parameter in relation to drugs is the therapeutic index,
determined from the ratio of the LD50 (or TD50) to the ED50:
LD50 TD50
or
ED50 ED50
In general, the greater the ratio, the wider the margin of safety between the
toxic dose and the pharmacologically effective dose. However, the therapeutic
index does not suggest the nature of the shape of the dose-response curve and
therefore potential for overlap between toxicity and therapeutic effect is possi-
ble. However, comparison of the dose-response curves will yield this information
(Figure 2.3) which for different compounds illustrates comparative hazard poten-
tial (Figure 2.4).
2.2 Receptors
Receptors play an important part in both pharmacological and toxicological
responses. Several well-understood receptor-compound interactions include
the binding of the aryl hydrocarbon receptor (AhR) to aromatic compounds
(dioxin, 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-ρ-dioxin [TCDD]), and the opioid recep-
tors located throughout the body to their target molecules (opioids). While
initial actions of agents involve their corresponding receptors, many toxic
responses do not necessarily involve direct interactions with the same specific
receptors, where toxic effects result from disturbances in enzyme function and
metabolic pathways related to the pharmacological response. Thus, the target
21
site is related to the receptor where the dose-response relationship relies on

the pharmacological effects. That is, the receptor must be occupied and bound
by the chemical agent in order for a response to occur. There is also a criti-
cal concentration at which all the receptors are occupied, thus producing the
maximum response.
For example, hydrogen cyanide (HCN) and CO interact with, and dis-
turb the function of, important proteins, such as cellular cytochrome aa 3 and
red blood cell hemoglobin, respectively. The toxic effects of these compounds
are a direct result of interaction with their target sites and the magnitude of
the effects depends on the number of molecules of toxicant bound to the pro-
tein. Thus, the more sites on the protein occupied by the chemical, the greater
is the toxic effect. There is a concentration of HCN and CO at which all the
sites are occupied, 5 yielding the classical dose-response curve (Figures 2.1
and 2.2).
2.3 Synergy and Potentiation

In many cases, exposure to chemicals occurs not to a single substance but to
mixtures of substances, particularly applicable with polypharmacy therapeutics,
where patients are treated simultaneously with several drugs.6 Similarly, expo-
sure to environmental pollutants and industrial chemicals produces exposure to
many chemicals simultaneously.
The effects of such mixtures are different from those of each constituent
separately and consequently are less predictable. The simplest situation is when
compounds from the same class have similar effects and the overall toxicity of
the mixture is the sum of the individual toxic effects, thus described as additive.
However, two or more substances also combine to produce a response greater
than the sum of the individual responses (synergistic effect). For example, car-
bon tetrachloride and alcohols together are more toxic to the liver than expected
from the sum of the two individual effects. Potentiation provides a similar out-
come, except only one of the compounds produces pathology. For example, the
therapeutic drug disulphiram,7 used in the treatment of alcohol addiction, is non-
toxic at therapeutic doses. However, it potentiates the toxicity of alcohol when
administered together. The drug, which is targeted to deter further drinking,
inhibits the enzyme aldehyde dehydrogenase (ADH) and allows for an accumu-
lation of acetaldehyde, a metabolic product of ethanol, resulting in unpleasant
physiological effects.
The opposite result is also observed as a decreased response from a mixture
compared with the individual constituents, referred to as antagonism. Several
therapeutic modalities rely on this receptor antagonism by blocking the action
of the toxicological agent, such as the intervention of opioid overdose with nalox-
one. Finally, tolerance to a substance is precipitated after repeated exposure; the
response decreases despite continuous dosage administration. The mechanism is
theorized to be a result of enzyme induction, increased metabolism, or competi-
tion for receptors.
22
ISTUDY
2.4 Threshold Dose and NOAEL

In the calculation of lethal or toxic doses, many compounds present with doses
below which no adverse effect or response is measurable (threshold dose or no-
observed-adverse-effect level [NOAEL]). This is adequately demonstrated for
quantal responses such as lethality, the presence or absence of a pathological
lesion, or a teratogenic effect. Thus, the threshold dose is the level at which the
anticipated response does NOT occur in the population (Figure 2.4). Alternatively,
the concept is also applied to variable responses such as marker inhibition, which
is measured with increasing concentrations of the compound.
The concept of a threshold dose for toxic effects is an important one in toxi-
cology because it implies that there is a level of safety for the chemical. While this
is generally accepted for most types of responses, it is not necessarily valid for
chemical carcinogenesis mediated via a genotoxic mechanism. In the case of car-
cinogens, the dose-response curve, when extrapolated in reference to NOAEL,
crosses the x-axis at the origin rather than at some positive value or dosage level
(Compound B, Figure 2.4), suggesting that there is a response at all exposure lev-
els tested above the NOAEL. Within limits of the analytical techniques available,
there is no safe exposure level which can be set with confidence.
No-observed-adverse-effect level is also important for setting exposure lim-
its, as with the acceptable daily intake (ADI). This factor is used to determine
the safe intake of food additives, vitamins, minerals, and permissible amounts of
contaminants such as pesticides and residues of veterinary drugs, to establish the
presence of safe levels of by-products.
In the industrial and manufacturing fields, exposure is similarly regulated
and set as the threshold limit value (TLV, U.S.) or maximum exposure limit
(MEL, U.K.). While these values are based on human exposure for an eight-hour
working day, NOAEL calculation is derived from animal toxicity studies using the
most sensitive species and the best selective tests.
2.5 Summary and Learning Objectives

One of the most important concepts that underlie toxicology is the dose-response
relationship. First formulated by Paracelsus (in his famous phrase ‘All substances
are poisons, there is none that is not; the right dose distinguishes a poison from a
remedy’) establishes the relationship between the dose of a toxicant and the effect
it produces or the toxic response. The relationship is based on three premises: the
response is proportional to the concentration of the chemical at the target site;
the concentration is proportional to the dose; and, the response is causally related
to the toxicant. The target site may be a receptor with a specific function (e.g.
Ah receptor) or an enzyme (e.g. cytochrome aa 3) or a protein (e.g. hemoglobin);
however, receptors are not always involved in toxic reactions.
Several important parameters are calculated from the dose-response
curve – the NOAEL, which is determined from the bottom of the curve; the maxi-
mal effect; and, the dose resulting in a 50% effect or which affects 50% of the
23
ISTUDY
animals exposed to the agent. The consequence is due to a biochemical or phar-

macological effect (ED50), a toxic (TD50), or a lethal effect (LD50). The thera-
peutic index (TD50/ED50) and the margin of safety (TD50/ED50) are determined
from these ratios. The NOAEL can also be used to compute the ADI or tolerable
daily intake (TDI) that is involved in the risk assessment of food additives or food
contaminants, respectively.
The plasma level reflects the concentration of the chemical at the target
site; it is governed by distribution, which is restricted by binding to plasma pro-
teins, is usually non-covalent (ionic, hydrophobic, hydrogen, Van der Waals’
forces), saturated or subject to displacement by other compounds. The plasma
level is used to derive kinetic parameters such as half-life, area under the curve
(AUC) and volume of distribution ( VD). Chemicals are sequestered and accu-
mulate in tissue compartments (e.g. adipose tissue) depending on physicochemi-
cal characteristics, such as lipid solubility.
Chemicals accumulate after repeated exposure if the frequency of dosing is
greater than the half-life or elimination.
Review Questions
Select one choice which best answers the question.
1. A dose of a chemical A is toxic to animals in vivo. Chemical B is not toxic

even when given at doses several orders of magnitude higher than the
dose of A. When A and B are administered together at the same dose, the
toxic response is greater than that of the dose of A alone.
This an example of: (a) antagonism; (b) synergism; (c) additive; (d)
potentiation; (e) none of the above.
2. Which information is gained from an acute toxicity study? (a) No Effect
Level; (b) LD50 (c) the therapeutic index; (d) the target organ; (e) all of
the above.
3. The therapeutic index is defined as: (a) TD50/LD50; (b) ED50/LD50; (c)
LD50/ED50 (d) ED50/TD50; (e) LD1/ED99
4. Oil/water partition coefficient of a chemical is an indication of: (a) car-
cinogenicity; (b) long half-life; (c) potential for bioaccumulation; (d) low
apparent volume of distribution (e) chronic toxicity.
5. Absorption of which of the following is facilitated by the pH in the stom-
ach?: (a) weak organic bases; (b) strong acids; (c) weak organic acids; (d)
strong bases; (e) none of the above.
6. The apparent ‘volume of distribution’ (V D) for a chemical in vivo is: (a)
equal to the water solubility of the chemical; (b) sometimes larger than the
total body volume; (c) equal to the volume of total body water; (d) smaller
than the total body water if highly bound in tissues; (e) none of the above.
7. The half-life of a drug in the blood is determined by: (a) metabolism of
the compound; (b) volume of distribution; (c) plasma protein binding; (d)
urinary pH; (e) total body clearance.
8. The term ‘first-pass phenomenon’ refers to which of the following?: (a)
the drug is eliminated unchanged; (b) the drug is mostly metabolized by
24
ISTUDY
the liver before reaching the systemic circulation; (c) the drug is com-
pletely absorbed from the GI tract; (d) the drug is completely eliminated
by the kidneys; (e) none of the above.
9. Select (a) if 1, 2 and 3 are correct, select (b) if 1 and 3 are correct, select
(c) if 2 and 4 are correct, select (d) if only 4 is correct, select (e) if all
four are correct. Which features of a chemical favor accumulation in bio-
logical systems? (a) binding to plasma proteins; (b) lipophilicity; (c) low
volume of distribution; (d) resistance to metabolism.
10. Answer A. if the statement is true or B. if the statement is false. The bind-
ing of drugs to proteins in systemic circulation involves the formation of
covalent bonds.
Short Answer Questions

11. Describe the following topics as applied to toxicological principles: (a)
volume of distribution; (b) binding of drugs to plasma proteins; (c) first-
pass phenomenon; (d) Fick’s law of diffusion.
12. Describe the following as they apply to toxicological principles: (a) pH
partition theory; (b) plasma half-life; (c) plasma clearance; (d) enterohe-
patic recirculation.
Notes
1. Dose-response and concentration-effect are often used interchangeably,
where the latter is a more precise measurement at the target site.
2. Target site refers to a specific or non-specific receptor located at the organ
affected (see Receptors below).
3. PPAR family of nuclear receptors plays a major regulatory role in energy
homeostasis and metabolic function.
4. Arguably an antiquated and inaccurate measurement for predicting human
or mammalian toxicity, it is controversial as to its usefulness and necessity
in toxicology. Recently, its regulatory requirement for toxicity testing in ani-
mals has changed (U.S. FDA).
5. Saturation point.
6. Polypharmacy.
7. Used in the treatment for alcohol addiction and abuse.
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26
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avaient pour roi Wisimar[72], de la race des
Asdingues, la plus noble et la plus belliqueuse de Euseb. vit.
leur nation. Les Goths vinrent les attaquer sur les Const. l. 4, c. 6.
bords du fleuve Marisch [Marisia][73] et les succès
furent balancés pendant assez long-temps. Enfin Anony. Vales.
Wisimar ayant été tué dans une bataille avec la
plus grande partie de ses soldats, la victoire Hieron. Chron.
demeura à Gébéric. Les vaincus réduits à un trop
petit nombre, pour résister à de si puissants
ennemis, prirent le parti de donner des armes aux [Idat. chron.]
Limigantes; c'est ainsi qu'ils appelaient leurs
esclaves; les maîtres se nommaient Arcaragantes. Ces nouveaux
soldats vainquirent les Goths; mais ils n'eurent pas plutôt senti leur
force, qu'ils la tournèrent contre leurs maîtres et les chassèrent du
pays. Les Sarmates, au nombre de plus de trois cent mille de tout
âge et de tout sexe, passèrent le Danube et vinrent se jeter entre les
bras de Constantin, qui s'avança jusqu'en Mésie pour les recevoir. Il
incorpora dans ses troupes ceux qui étaient propres à la guerre;
mélange mal entendu, qui contribua à corrompre la discipline des
légions et à les abâtardir. Il donna aux autres des terres en Thrace,
dans la petite Scythie, en Macédoine, en Pannonie, même en Italie;
et ces Barbares eurent à se féliciter d'un malheur, qui les avait fait
passer d'un état libre, mais turbulent et périlleux, à un doux
assujettissement où ils trouvaient le repos et la sûreté[74]. Un autre
corps de Sarmates se retira chez les Victohales, qui sont peut-être
les mêmes que les Quades Ultramontains, dans la partie occidentale
de la haute Hongrie. Ceux-ci furent vingt-quatre ans après rétablis
dans leur pays par les Romains qui en chassèrent les Limigantes.
[72] C'est des Vandales que Wisimar était roi, selon Jornandès, qui est à
proprement parler le seul qui nous ait conservé le souvenir de cette guerre. Il se
fonde sur le témoignage de Dexippe, auteur du troisième siècle, qui avait écrit une
Histoire des Goths dont il ne nous reste plus rien. Il ajoute qu'en moins d'un an, les
Vandales étaient venus des bords de l'Océan, s'établir sur les frontières de
l'empire, malgré le grand éloignement; qui ab Oceano ad nostrum limitem vix in
anni spatio pervenisse testatur prœ nimiâ terrarum immensitate. C'est sans doute
des bords de la Baltique que les Vandales vinrent à cette époque.—S.-M.
[73] Selon Jornandès, les Vandales occupaient alors le pays possédé de son
temps par les Gépides, et arrosé par les fleuves Marisia, Miliare, Gilfil et Grissia
plus fort que les trois autres. Ils avaient à l'orient les Goths, à l'occident les
Marcomans, au nord les Hermundures et au sud le Danube. Ils occupaient donc le
Bannat de Temeswar et une partie de la Hongrie.—S.-M.
[74] Jornandès ne parle que des Vandales seuls. Réduits à un petit nombre, ils
quittèrent le pays qu'ils occupaient et obtinrent de Constantin de nouvelles
habitations dans la Pannonie. C'est de ces Vandales que descendaient ceux qui, à
l'instigation de Stilichon, se répandirent plus tard sur la Gaule et sur d'autres
parties de l'empire.—S.-M.
Constantin avait déja donné le consulat à

Delmatius, l'aîné de ses frères. Le second nommé An 335.
Julius Constance fut consul en 335 avec [C.
Ceionius] Rufius Albinus. Il avait épousé en xxviii. Consuls.
premières noces Galla sœur de Rufinus et de
Céréalis consuls en 347 et 358. Il en avait eu
Gallus qui naquit en Toscane l'an 325 ou 326, un Idat. chron.
autre fils que l'histoire ne nomme pas, et qui fut tué
après la mort de Constantin, et une fille qui fut Ducange, Byz.
mariée à Constance, et dont on ignore aussi le fam. p. 49.
nom. Sa seconde femme fut Basilina, fille de
Julien, consul en 322, et sœur d'un autre Julien qui Themist. or. 4.
fut comte d'Orient. Elle mourut jeune et laissa un p. 58 et 59.
fils nommé Julien comme son aïeul maternel; c'est
le fameux Julien surnommé l'Apostat, qui naquit
vers la fin de l'an 331 à Constantinople, où son Grut. inscr. p.
père et sa mère avaient été mariés. Rufius Albinus 387, no 3.
collégue de Julius Constance est, à ce qu'on croit,
le fils de Rufius Volusianus, consul pour la Buch. cycl. p.
seconde fois en 314. Une inscription le nomme 239.
philosophe. Il fut préfet de Rome l'année suivante.
L'empereur resta pendant toute celle-ci à Till. sur Julien.
Constantinople, si on en excepte un voyage qu'il fit not. 1.
dans la haute Mésie, peu de jours après avoir
célébré par des jeux le commencement de la xxix.
trentième année de son empire, dans laquelle il Tricennales de
entrait le 25 juillet. Une circonstance augmenta la Constantin.
joie et l'éclat de cette fête qu'on appelait les
tricennales; c'est qu'aucun empereur depuis Idat. chron.
Auguste n'avait régné si long-temps. Nous avons
un éloge de Constantin prononcé à l'occasion de Chron. Alex. vel
cette solennité par Eusèbe de Césarée, dans le Pasch. p. 286.
palais en présence de l'empereur: c'est plutôt un
livre qu'un discours. Pour l'honneur de Constantin,
un si long et si froid panégyrique aurait bien dû Euseb. orat. in
l'ennuyer: ce qui n'arriva pas, si l'on en croit tricen.
Eusèbe qui se félicite du succès. On loue
cependant Constantin d'avoir été en garde contre Vales. notæ ib.
la flatterie; et l'histoire le compte entre le petit c. 11.
nombre de souverains qui n'en ont pas été dupes.
Un jour un ecclésiastique s'étant oublié jusqu'à lui Euseb. vit.
dire en face, qu'il était bienheureux; puisque après Const. l. 4, c.
avoir mérité de régner sur les hommes en cette 48.
vie, il régnerait dans l'autre avec le fils de Dieu, il
rebuta brusquement l'encens de ce prêtre: Gardez-vous, lui dit-il, de
me tenir jamais un pareil langage; je n'ai besoin que de vos prières;
employez-les à demander pour moi la grace d'être un digne serviteur
de Dieu en ce monde et dans l'autre.
Il paraît qu'entre ses frères, il chérissait
principalement Delmatius. Julius Constance avait xxx. Delmatius
deux fils, dont l'aîné Gallus était déja âgé de dix César.
ans. On ne voit pas que l'empereur ait honoré ce
neveu d'aucune distinction. Mais il combla de Idat. chron.
faveurs les deux fils de Delmatius. L'aîné qui
portait le même nom que son père était déja
maître de la milice. Ce jeune prince montrait le Zos. l. 2, c. 39
et 40.
plus beau naturel et ressemblait fort à l'empereur
son oncle. Les gens de guerre dont il était aimé
contribuèrent à son élévation. Il venait d'accroître Chron. Alex. vel
leur estime par la promptitude avec laquelle il avait Pasch. p. 286.
étouffé la révolte de Calocérus. C'était un des
derniers officiers de la cour, maître des chameaux Eutr. l. 10.
de l'empereur; mais assez extravagant pour former
le projet de se rendre indépendant, et assez hardi pour le déclarer. Il
se fit des partisans et se saisit de l'île de Cypre. Le
jeune Delmatius y passa à la tête de quelques Anony. Vales.
troupes, et n'eut besoin que de le joindre pour le
défaire et l'emmener prisonnier à Tarse, où il le Aurel. Vict. de
traita comme un esclave et un brigand; il le fit cæs. p. 177.
brûler vif. Constantin fut charmé d'un service qui
justifiait la préférence qu'il donnait à ce neveu. Il
l'égala à ses trois fils en le nommant César le 18 Philost. l. 3, c.
22 et 28.
septembre. Le cadet de Delmatius, nommé
Hanniballianus comme un de ses oncles, eut le
titre de nobilissime avec celui de roi des rois et des Amm. l. 14, c. 1.
nations Pontiques[75]. L'empereur donna en
mariage à celui-ci Constantine sa fille aînée. Elle Ducange, Byz.
reçut de son père la qualité d'Auguste. Ces deux fam. p. 49.
princes avaient été instruits à Narbonne par le
rhéteur Exupérius, à qui ils procurèrent le
Auson. prof. 17.
gouvernement d'Espagne avec de grandes
richesses, quoique, à en juger par l'éloge même
qu'en fait Ausone, ce ne fût pas un homme d'un [Aur. Vict. epit.
grand mérite. p. 225.
[75] Hanniballianus est toujours désigné dans les auteurs par

le titre de roi. Il existe encore des médailles frappées en son Theoph. p. 23 et
honneur, où le même titre se trouve FL. HANNIBALLIANO 24.
REGI. Voyez Eckbel, Doct. num. vet. t. viii, p. 204. Armeniam
nationesque circumsocias habebat, dit Aurélius Victor, p.
225. C'est de la petite Arménie que cet auteur entend parler. Cedren. t. 1, p.
Quoiqu'il ne soit guère possible de révoquer en doute un fait 296.]
garanti par des autorités aussi respectables, Gibbon (t. iii, p.
439) le regarde comme inexplicable et difficile à croire. C'est étrangement abuser
du droit de douter, que de refuser toute confiance à un fait assez peu important
par lui-même, et attesté d'une manière formelle par des auteurs contemporains et
des monuments publics.—S.-M.
Ces honneurs excitèrent la jalousie des fils de
Constantin; elle s'accrut encore par de nouvelles xxxi. Partage
faveurs, et produisit après sa mort les effets les des états de
plus funestes. Ce prince qui avait eu tant Constantin.
d'occasions d'éprouver combien la multitude des
souverains était onéreuse à l'empire, ne put se résoudre à priver de
la souveraineté aucun de ses fils. Il fit dès cette
année leur partage. Il leur associa Delmatius et Euseb. orat. tric.
Hanniballianus, sans donner aucune part à ses c. 3. et vit.
frères, ni à ses autres neveux. Constantin, l'aîné
de ses fils, eut ce qu'avait possédé Constance Const. l. 4, c.
Chlore, c'est-à-dire, tout ce qui était vers l'Occident 51.
au-delà des Alpes, les Gaules, l'Espagne et la
grande-Bretagne. Constance eut l'Asie, la Syrie,
Zos. l. 2, c. 39.
l'Égypte. L'Italie, l'Illyrie et l'Afrique furent données
à Constant; la Thrace, la Macédoine, l'Achaïe, à
Delmatius. Le royaume d'Hanniballianus fut formé Aur. Vict. epit. p.
de la petite Arménie, des provinces de Pont et de 225.
Cappadoce: Césarée était la capitale de ses états.
Entre les enfants de l'empereur, Constance était le Anony. Vales.
plus chéri, à cause de sa soumission et de sa
complaisance. Il avait eu pendant quelque temps
le gouvernement des Gaules, peut-être lorsque Chron. Alex. vel
Paschal. p. 286.
Constantin son frère était employé contre les
Goths. Il passa de là en Orient; et ce fut par
prédilection que son père lui en laissa le Socr. l. 1, c. 39.
commandement, comme de la plus belle portion
de l'empire. Theod. l. 1, c.
Il parut cette année à Antioche depuis la troisième 32.
heure du jour jusqu'à la cinquième, du côté de
l'orient, un astre qui semblait jeter une épaisse Soz. l. 2, c. 34.
fumée. L'auteur qui rapporte ce fait, ne dit ni en
quel jour, ni combien de jours se fit voir cet astre.
Jul. or. 1, p. 17
C'est apparemment la comète à laquelle des et 18, or. 2, p.
historiens crédules font l'honneur d'avoir annoncé 94, ed. Spanh.
la mort de Constantin.
Si la conjecture de quelques modernes est Eutrop. l. 10.
véritable, Népotianus qui fut consul avec Facundus
en 336, avait pour mère Eutropia, sœur de
Constantin, et pour père Népotianus, qui avait été Hier. chron.
consul sous Dioclétien en 301. L'empereur après
avoir honoré du consulat deux de ses frères, aura xxxii. Comète.
voulu faire le même honneur au fils de sa sœur; et
ce sera ce même Népotianus qui prit la pourpre Theoph. p. 24.
quinze ans après, quand il eut appris la mort de
Constant. Eutrop. l. 10.
Constantin fils aîné de l'empereur était marié
depuis quelque temps. On ignore le nom de sa An 336.
femme. Cette année Constance épousa sa
cousine germaine, fille de Julius Constance et de
Galla. Julien se récrie contre ces mariages, qu'il xxxiii. Consuls.
prétend criminels. Il en prend avantage pour
satisfaire sa mauvaise humeur contre Constantin Idat. chron.
et ses enfants. Mais il n'y avait encore aucune loi
qui défendit ces alliances entre cousins germains.
Ducange, Byz.
L'empereur célébra les noces avec grand appareil:
Fam. p. 48.
il voulut mener lui-même l'époux. Il sacrifia
pourtant une partie de la joie et de l'agrément de la
fête, au soin d'y maintenir une honnêteté sévère: le xxxiv. Mariage
festin et les divertissements furent donnés dans de Constance.
deux salles séparées, l'une pour les hommes,
l'autre pour les femmes. Il fit à cette occasion des Euseb. vit.
graces et des largesses considérables aux villes et Const. l. 4, c.
aux provinces. 49.
Ce fut dans ce même temps qu'il reçut des Indiens

orientaux une ambassade, qui ressemblait à un Jul. or. 7, p.
hommage que des vassaux rendent à leur 227, et orat. ad
Ath. p. 272, ed.
souverain; comme si sa puissance se fût étendue Spanh.
aussi loin que son nom. Ces princes lui envoyaient
des pierres précieuses, des animaux rares; ils lui
faisaient dire par leurs ambassadeurs, qu'ils Till. art. 76.
honoraient ses portraits, qu'ils lui érigeaient des
statues, et qu'ils le reconnaissaient pour leur roi et xxxv.
leur empereur. Ambassade des
Indiens.
—[Cette ambassade doit être placée au nombre
des causes, qui troublèrent la bonne harmonie, qui
subsistait depuis long-temps entre la Perse et Eus. vit. Const.
l'empire. Le philosophe Métrodore, dont on connaît l. 2, c. 50.
déja[76] les voyages dans l'Éthiopie, qu'on appelait
à cette époque l'Inde intérieure, en entreprit [Amm. l. 25, c.
d'autres dans l'Inde ultérieure pour visiter les 4.
Brahmanes et observer leurs mœurs et leurs
pratiques de frugalité et de vertu. Pendant son Cedrenus, t. I,
séjour dans l'Inde, Métrodore leur enseigna l'art de p. 295.]
construire des moulins à eau et des bains; ils en
furent si reconnaissants, qu'ils lui ouvrirent leurs sanctuaires et lui
permirent de les visiter. Métrodore abusa de la confiance de ces
philosophes, il enleva de leurs temples des perles et des pierres
précieuses en quantité: il en reçut aussi beaucoup du roi des Indes,
qui désirait qu'elles fussent offertes de sa part à Constantin. Lorsque
Métrodore revint à Constantinople, il présenta ces objets précieux à
l'empereur, qui en fut enchanté; mais ce fut en son propre nom,
cachant qu'elles venaient du prince indien. Il ne borna pas là ses
impostures, il ajouta qu'il aurait apporté une plus grande quantité de
ces pierres, si elles ne lui avaient pas été ravies par les Perses,
lorsqu'il traversait leur pays pour rentrer dans l'empire. Constantin fut
transporté de colère par ce mensonge, et aussitôt il écrivit au roi de
Perse, se plaignant amèrement de l'enlèvement des objets précieux,
dont il demandait la restitution. Cette lettre qui dut surprendre Sapor,
resta sans réponse; et bientôt, comme on le verra sous l'année
suivante, la guerre éclata entre les deux états.[77]]—S.-M.
[76] Voyez ci-devant, livre iv, § 65.
[77] J'ignore pourquoi Lebeau, et avant lui Crévier, n'ont fait aucune mention de
cette circonstance intéressante; auraient-ils eu des doutes sur la véracité de
Cédrénus, historien assez moderne il est vrai, mais qui n'a pu certainement
inventer un pareil fait et dont l'exactitude est d'ailleurs, en ce point, attestée par le
témoignage d'Ammien Marcellin. Ce dernier auteur en parlant de la guerre
entreprise par Julien contre les Perses, fait mention des mensonges de Métrodore
et de leurs conséquences; il est vrai qu'il semble placer la guerre dont il s'agit,
sous le règne de Constance, mais je ne crois pas qu'une mention faite en passant,
et où il peut y avoir une légère faute de copiste, doive l'emporter sur le récit
détaillé de Cédrénus. Quoiqu'il en soit, voici ce que dit Ammien Marcellin. Sed
Constantium ardores Parthicos succendisse, cum Metrodo rimendaciis avidiùs
acquiescit. C'en est assez pour assurer le certitude du fait en lui-même.—S.-M.
Tandis que la joie de ces fêtes se répandait dans
tout l'empire, le bannissement d'Athanase tenait xxxvi. Rappel
l'église dans les larmes, et la mort terrible d'Arius d'Arius.
en faisait verser à ses sectateurs. Nous avons
laissé cet hérésiarque en exil aussi bien qu'Eusèbe [Rufin, l. 10, c.
de Nicomédie et leurs adhérents déclarés. Il faut 11.]
reprendre le fil de leurs intrigues, et montrer par
quels artifices ils vinrent à bout de surprendre
l'empereur, jusqu'à l'armer contre ceux-mêmes Socr. et 25.
l. 1, c. 14
qu'il avait toujours respectés comme les
défenseurs de la foi orthodoxe. Constantia veuve
de Licinius et sœur de l'empereur, avait auprès Theod. l. 1, c.
d'elle un prêtre, arien déguisé, qui ayant 20.
commencé par faire sa cour aux eunuques, s'était
ensuite par leur moyen rendu maître de l'esprit de Soz. l. 2, c. 16
la princesse. Ce n'était pas un de ces directeurs et 27.
vains et impérieux, dont la tyrannie les expose à
de fâcheux retours. Celui-ci doux, flatteur, Philost. l. 2, c.
rampant, plus jaloux du solide que de l'éclat, 7.
gouverna d'abord Constantia, et ensuite
l'empereur même, avec si peu de bruit, que
l'histoire ignore son nom, et ne le fait connaître que Vit. Athan. apud
Phot. cod. 257.
par ses œuvres. Quelques modernes, sans
beaucoup de fondement, le confondent avec
Acacius, surnommé le borgne, qui fut évêque de Baronius, ann.
Césarée après Eusèbe. Dans les funestes 327.
tragédies qui suivirent, ce fut cet inconnu, qui
toujours caché derrière la scène, donnait par des Fuhrm. de bapt.
ressorts imperceptibles le mouvement à toute la Const. part. 1,
cour. Il ne lui fut pas difficile de persuader à la p. 54.
princesse, qu'Arius était l'innocente victime de
l'envie. Constantia tomba malade; et son frère, attendri par son état,
plus encore par ses malheurs dont il était lui-même la cause, lui
rendait des visites assidues. Comme elle était sur le point de mourir:
«Prince, lui dit-elle, en lui montrant ce prêtre, je vous recommande
ce saint personnage; je me suis bien trouvée de ses sages conseils;
donnez-lui votre confiance: c'est la dernière grace que je puis obtenir
de vous, et c'est pour votre salut que je la demande. Je meurs, et
toutes les affaires de ce monde vont me devenir étrangères; mais je
crains pour vous la colère de Dieu: on vous séduit; n'êtes-vous pas
coupable de vous prêter à la séduction et de tenir en exil des
hommes justes et vertueux?» Ces paroles pénétrèrent le cœur de
Constantin affaibli par la douleur: l'imposteur s'y établit aussitôt et s'y
maintint jusqu'au dernier soupir du prince. Le premier effet de cette
confiance fut le rappel d'Arius. L'empereur se laissa insinuer que sa
doctrine était celle du concile même; qu'on ne le traitait en criminel
que parce qu'on ne voulait pas l'entendre; que si on lui permettait de
se présenter au prince, il le satisferait pleinement par sa soumission
aux décrets de Nicée. Qu'il vienne donc, dit l'empereur, et s'il fait ce
que vous promettez, je le renverrai avec honneur à Alexandrie. On
mande aussitôt Arius; mais ce rusé politique, guidé sans doute par
son protecteur secret, affecta de douter de la réalité des ordres du
prince, et resta dans son exil. Constantin, ardent dans ses désirs, lui
écrit lui-même avec bonté, lui fait des reproches de son peu
d'empressement, lui ordonne de se servir des voitures publiques, et
lui promet l'accueil le plus favorable. C'était à ce degré de chaleur
qu'Arius voulait amener le prince: il part sur-le-champ, se présente à
l'empereur, et lui en impose par une profession de foi équivoque.
Le retour d'Arius entraînait celui de ses partisans:
aussi Eusèbe et Théognis ne s'oublièrent pas; xxxvii. Retour
mais pour varier la scène, ils prirent un autre tour. d'Eusèbe et de
Ils s'adressèrent aux principaux évêques Théognis.
catholiques. Ils s'excusaient de n'avoir pas souscrit
à l'anathème, sur la connaissance particulière qu'ils avaient de la
pureté des sentiments d'Arius; ils protestaient de la parfaite
conformité de leur doctrine avec la décision de Nicée: Ce n'est pas,
disaient-ils, que nous supportions notre exil avec impatience; ce
n'est que le soupçon d'hérésie qui nous afflige; c'est l'honneur de
l'épiscopat qui nous fait élever la voix; et puisqu'on a rappelé celui
qu'on regarde comme l'auteur de la discorde, puisqu'on a bien voulu
entendre ses défenses, jugez s'il serait raisonnable que par notre
silence nous parussions nous reconnaître coupables. Ils priaient les
évêques de les recommander à l'empereur, et de lui présenter leur
requête. La circonstance était favorable, et la demande paraissait
juste. Ils revinrent la troisième année de leur exil, et rentrèrent
triomphants en possession de leurs églises, d'où ils chassèrent les
deux évêques qu'on leur avait substitués. Eusèbe fut plus adroit
dans la suite à masquer son hérésie: toujours acharné sur les
catholiques, il sut couvrir la persécution sous des prétextes
spécieux, et ne se déclara ouvertement Arien qu'après la mort de
Constantin. Bientôt, pour le malheur de l'église, il regagna les
bonnes graces du prince; et l'on ne peut s'empêcher d'être surpris
que les couleurs affreuses, sous lesquelles l'empereur avait dépeint
ce prélat trois ans auparavant dans sa lettre aux habitants de
Nicomédie, se fussent si tôt effacées de son esprit. La lettre prouve
que les impressions étaient bien vives dans Constantin; et le prompt
retour de sa faveur, qu'elles n'étaient pas bien profondes. Eusèbe
s'était emparé du cœur de Constance, le fils bien-aimé de
l'empereur; il n'en fallait pas davantage pour disposer de toute la
cour. Le reste de l'histoire de Constantin n'est qu'un tissu de
fourberies de la part des Ariens, de faiblesses et d'illusions de la part
du prince. Arius, malgré son habileté à se déguiser, ne trouva pas la
même facilité dans Athanase. En vain s'efforça-t-il de rentrer dans la
communion de son évêque; celui-ci refusa constamment de le
recevoir, quelque instance que lui en fit Eusèbe, qui lui écrivit même
à ce sujet les lettres les plus menaçantes.
Pour intimider Athanase, et le priver en même
temps du plus ferme appui qu'il eût dans l'église, xxxviii.
Eusèbe fit tomber les premiers éclats de l'orage Déposition
sur Eustathius, évêque d'Antioche. Il s'était élevé d'Eustathius.
une dispute fort vive entre cet illustre prélat et
Eusèbe de Césarée. Eustathius accusait Eusèbe Socr. l. 1, c. 23
d'altérer la foi de Nicée; Eusèbe de son côté et 24.
attribuait à Eustathius l'erreur de Sabellius. Eusèbe
de Nicomédie voulut terminer cette querelle à Theod. l. 1, c.
l'avantage de son ami, par un coup de foudre. Il 21.
dressa son plan, et pour en cacher l'exécution à
l'empereur, il feignit d'avoir un grand désir d'aller
en dévotion à Jérusalem, et d'y visiter l'église Soz. l. 2, c. 18
et 19.
célèbre que le prince y faisait bâtir. Il sort de
Constantinople en grand appareil, accompagné de Théognis, son
confident inséparable. L'empereur leur fournissait
les voitures publiques, et tout ce qui pouvait Philost. l. 2, c.
honorer leur voyage. Les deux prélats passent par 7.
Antioche; Eustathius les reçoit avec une cordialité
vraiment fraternelle: de leur côté, ils n'épargnent pas les
démonstrations de la plus sincère amitié. Arrivés à Jérusalem, ils
s'ouvrent de leur dessein à Eusèbe de Césarée et à plusieurs autres
évêques ariens, et forment leur complot. Tous ces prélats les
accompagnent comme par honneur dans leur retour à Antioche. Dès
qu'ils sont dans la ville, ils s'assemblent avec Eustathius et quelques
évêques catholiques qui n'étaient pas dans le secret, et donnent à
leur assemblée le nom de concile. A peine avait-on pris séance,
qu'ils font entrer une courtisane, qui, portant un enfant à la mamelle,
s'écrie qu'Eustathius est le père de cet enfant. Le saint prélat,
rassuré par sa conscience et par sa fermeté naturelle, ordonne à
cette femme de produire des témoins; elle répond avec impudence,
qu'on n'en appela jamais pour commettre un pareil crime. Les Ariens
lui défèrent le serment; elle jure à haute voix qu'elle a eu cet enfant
d'Eustathius: et sur-le-champ ces juges équitables, sans autre
information ni autre preuve, prononcent la sentence de déposition
contre Eustathius[78]. Les évêques catholiques étonnés d'une
procédure aussi irrégulière réclament en vain contre ce jugement:
Eusèbe et Théognis volent à Constantinople pour prévenir
l'empereur, et laissent leurs complices assemblés à Antioche.
[78] Cet évêque fut déposé en l'an 331.—S.-M.
Une imposture si grossière, et la déposition du
saint prélat soulevèrent tous ceux qui n'étaient pas xxxix. Troubles
vendus à la faction arienne. Le conseil de la ville, d'Antioche.
les habitants, les soldats de la garnison se divisent
en deux partis; ce n'est plus que confusion, injures, Euseb. vit.
menaces. On était prêt à s'égorger, et Antioche Const. l. 3, c.
allait nager dans le sang, quand une lettre de 59.
l'empereur et l'arrivée du comte Stratégius, qui se
joignit à Acacius, comte d'Orient, apaisèrent les Socr. l. 1, c. 24.
esprits. Constantin manda Eustathius. Les
ennemis du prélat ne comptaient pas qu'une accusation si mal
appuyée fût écoutée de l'empereur; ils changèrent
de batterie, et accusèrent Eustathius d'avoir Theod. l. 1, c.
autrefois outragé l'impératrice Hélène: c'était 21, 22.
toucher le prince par l'endroit le plus sensible;
d'ailleurs Constantin rendait l'évêque responsable Soz. l. 2, c. 19.
de la sédition. Eustathius, avant que de quitter son
peuple, l'exhorta à demeurer ferme dans la foi de
la consubstantialité: on reconnut dans la suite Philost. l. 2, c.
combien ses dernières paroles avaient eu de 7.
force. Il ne lui était pas difficile de se justifier
devant l'empereur; mais ce prince aveuglé par la God. dissert. in
calomnie le rélégua en Thrace, où il mourut[79]. Philost. l. 2, c.
7.
Cette malheureuse prostituée qui avait servi
d'organe à des prélats plus méchants qu'elle, se
voyant peu de temps après à l'article de la mort, Herm. vie de S.
déclara, en présence d'un grand nombre Athan. l. 3, c. 8,
d'ecclésiastiques, l'innocence d'Eustathius et la éclairciss.
fourberie d'Eusèbe: elle prétendait pourtant être
moins coupable, parce qu'en effet elle avait eu cet Till. Arian. art.
enfant d'un artisan, nommé Eustathius; et c'était 14. et suiv.
sans doute cette criminelle équivoque, qui jointe à
l'argent d'Eusèbe, avait facilité la séduction. Athan. ad
Asclépas de Gaza, attaché au saint évêque et à la monach. t. 1, p.
foi catholique, fut en même temps chassé de son 346 et 347.
église. D'un autre côté Basilina, seconde femme
de Julius Constance, fit exiler Eutropius, évêque d'Andrinople,
censeur intrépide de la doctrine et de la conduite d'Eusèbe, qui était
parent de cette princesse.
[79] Voyez la note ajoutée au § 65 du livre iv.—S.-M.
Paulin de Tyr et Eulalius ayant successivement
rempli la place d'Eustathius, et étant morts en xl. Eusèbe de
moins d'un an, il s'éleva de nouvelles Césarée refuse
contestations. Le parti arien, à la tête duquel l'épiscopat
d'Antioche.
étaient la plupart des évêques du prétendu concile,
demandait Eusèbe de Césarée. Les catholiques s'opposaient à son
élection. Les premiers en écrivirent à l'empereur, et en même temps
Eusèbe, soit pour se faire presser, soit qu'il
pressentît que cette nouvelle division déplairait à Euseb. vit.
Constantin, lui manda qu'il s'en tenait à la rigueur Const. l. 3, c. 60
des canons, et qu'il le priait de permettre qu'il et seq.
restât attaché à sa première épouse. Ce refus
d'Eusèbe fut accepté plus aisément peut-être qu'il Socr. l. 1, c. 24.
ne l'aurait désiré. Le prince écrivit aux évêques et
aux habitants d'Antioche pour les détourner de
choisir Eusèbe: il leur proposa lui-même deux Theod. 22.
l. 1, c.
ecclésiastiques très-dignes, disait-il, de l'épiscopat,
sans cependant exclure tout autre qu'on voudrait
élire; et ce qui fait voir que Constantin était alors Soz. l. 2, c. 19.
entièrement obsédé par les Ariens, c'est que ces
deux prêtres, Euphronius de Césarée en Cappadoce et George
d'Aréthuse, étaient deux Ariens décidés. Le premier fut élu; et
l'empereur dédommagea la vanité de l'évêque de Césarée, par les
louanges qu'il lui prodigua, sur le généreux sacrifice qu'il avait fait à
la discipline ecclésiastique. Celui-ci n'a pas manqué de rapporter en
entier dans la vie de Constantin les lettres de l'empereur qui
contiennent son éloge, et, de toute l'histoire de la déposition
d'Eustathius, c'est presque la seule partie qu'il ait jugé à propos de
conserver. Le siége d'Antioche étant occupé par les Ariens jusqu'en
361, les catholiques abandonnèrent les églises, et tinrent à part leurs
assemblées: on les nomma Eustathiens.
Eusèbe de Nicomédie, jugeant d'Athanase par lui-
même, se flattait que ces marques effrayantes de xli. Athanase
son crédit et de sa puissance feraient enfin refuse de
trembler l'évêque d'Alexandrie. Il le presse encore recevoir Arius.
de recevoir Arius, et le trouve encore inflexible.
Maître de la main comme de l'esprit de l'empereur, Socr. l. 1, c. 27.
il l'engage à écrire plusieurs lettres à Athanase. Il
en prévoyait le succès. Sur le refus du saint
Soz. l. 2, c. 21.
évêque, il prend occasion d'aigrir le prince:
secondé par Jean Arcaph, chef des Mélétiens, et par une foule
d'évêques et d'ecclésiastiques, qui cachant leur concert n'étaient
que les échos d'Eusèbe, il dépeint Athanase comme un séditieux, un
perturbateur de l'église, un tyran qui, à la tête d'une faction de
prélats dévoués à ses caprices, régnait à Alexandrie et se faisait
obéir le fer et le feu à la main. L'accusé se justifiait en rejetant toutes
les injustices et les violences sur ses adversaires; et ses preuves
étaient si bien appuyées, que l'empereur ne savait à quoi s'en tenir.
Enfin Constantin lassé de ces incertitudes, mande pour dernière
décision à Athanase, qu'il veut terminer toutes ces querelles; que
l'unique moyen est de ne fermer à personne l'entrée de l'église;
qu'aussitôt qu'Athanase connaîtra sa volonté par cette lettre, il se
garde bien de rebuter aucun de ceux qui se présenteront; que s'il
contrevient à ses ordres, il sera chassé de son siége. L'évêque, peu
effrayé de la menace d'une déposition injuste, représente avec une
fermeté respectueuse, quelle plaie ferait à l'église une aveugle
indulgence pour des gens anathématisés par un concile
œcuménique, dont ils éludent encore les décrets. L'empereur parut
se rendre à la force de ses raisons.
L'équité du prince aigrissait le dépit d'Eusèbe. Il
connaissait enfin Athanase; n'espérant plus le xlii. Calomnies
vaincre, il résolut de le perdre. Les chefs du parti contre
Arien, concertés avec les Mélétiens qu'ils avaient Athanase.
gagnés par argent, font d'abord courir le bruit que
son ordination est nulle, ayant été faite par fraude Athan. Apol.
et par violence. Comme la fable imaginée sur ce contr. Arian. t. 1,
point était démentie par l'évidence, et qu'il p. 130-138 et
s'agissait de frapper l'esprit du prince, ils crurent 177-180
ensuite plus à propos de lui supposer des crimes
d'état. Ils l'accusèrent d'avoir, de sa pleine autorité, Socr. l. 1, c. 27.
imposé un tribut aux Égyptiens, et d'exiger des
tuniques de lin pour l'église d'Alexandrie. Les
prêtres Apis et Macarius, qui se trouvaient alors à Theod. l. 1, c.
26 et 27.
Nicomédie, ne furent pas embarrassés à justifier
leur évêque: ils montrèrent à l'empereur que c'était
une contribution libre, autorisée par l'usage pour le Soz. l. 2, c. 22.
service de l'église. Les accusateurs, sans se
rebuter, chargèrent le saint évêque de deux forfaits Philost. l. 2, c.
énormes. Le premier était un crime de lèse- 11.
majesté: il avait, disaient-ils, fomenté la révolte de
Philuménus en lui fournissant de grandes sommes d'argent: ce
rebelle, inconnu d'ailleurs, est peut-être le même que Calocérus[80].
L'autre crime attaquait Dieu même: voici le fait dont ils abusaient.
Dans une contrée de l'Égypte, nommée Maréotique, voisine
d'Alexandrie, était un certain Ischyras autrefois ordonné prêtre par
Colluthus. Au concile d'Alexandrie tenu en présence d'Osius, les
ordinations de cet hérésiarque avaient été déclarées nulles. Mais
malgré la décision du concile, à laquelle Colluthus lui-même s'était
soumis, Ischyras s'obstinait à exercer les fonctions sacerdotales.
Athanase, faisant la visite de la Maréotique, lui envoya Macarius un
de ses prêtres pour le sommer de venir comparaître devant
l'évêque. Il était au lit malade; on se contenta de lui signifier
l'interdiction, et l'affaire n'eut pas alors d'autre suite. Mais dans le
temps qu'Eusèbe mendiait de toute part des accusations contre
Athanase, Ischyras vint lui offrir ses services; ils furent acceptés; on
lui promit un évêché: il déposa que Macarius par ordre de l'évêque
s'était jeté sur lui, tandis qu'il célébrait les saints mystères; qu'il avait
renversé l'autel et la table sacrée, brisé le calice, brûlé les livres
saints. Sur des crimes si graves, Athanase fut mandé à la cour.
L'empereur l'écouta, reconnut son innocence, le renvoya à
Alexandrie, écrivit aux Alexandrins que les calomniateurs de leur
évêque avaient été confondus, et que cet homme de Dieu (c'est le
terme dont il se servit) avait reçu à sa cour le traitement le plus
honorable. Ischyras méprisé de l'empereur et d'Eusèbe qu'il avait
servi sans succès, vint se jeter aux pieds de son évêque, lui
demandant pardon avec larmes. Il déclara en présence de plusieurs
témoins par un acte signé de sa main, que son accusation était
fausse, et qu'il y avait été forcé par trois évêques Mélétiens qu'il
nomma. Athanase lui pardonna; mais sans l'admettre à la
communion de l'église, qu'il n'eût accompli la pénitence prescrite par
les canons.
[80] Cette conjecture est de Tillemont, t. iv, p. 262, éd. de 1723.—S.-M.
Les adversaires tant de fois confondus ne
perdirent pas courage, persuadés que dans la xliii. Accusation
multitude des coups il n'en faut qu'un pour faire au sujet
une blessure mortelle. Arsénius évêque d'Hypsélé d'Arsénius.
en Thébaïde était dans le parti de Mélétius. Il
disparut tout à coup, et les Mélétiens montrant de
ville en ville la main droite d'un homme, publièrent Socr. l. 1, c. 27.
que c'était celle d'Arsénius qu'Athanase avait fait
massacrer; qu'il lui avait coupé la main droite pour Theod. l. 1, c.
s'en servir à des opérations magiques: ils se 30.
plaignaient avec larmes qu'il eût caché le reste de
son corps; ils ressemblaient à ces anciens
fanatiques de l'Égypte qui cherchaient les Soz. l. 2, c. 23.
membres épars d'Osiris. Jean Arcaph jouait dans
cette pièce le principal rôle. La chose fit grand bruit Ath. Apol. contr.
à la cour. Le prince commit pour en informer le Arian. t. i, p.
censeur Delmatius[81], qui se trouvait alors à 146, 160 et 181-
186.
Antioche; il envoya Eusèbe et Théognis pour
assister au jugement. Athanase mandé par
Delmatius, sentit bien que le défaut de preuve de Herm. vie de S.
la part de ses adversaires, ne suffirait pas pour le Athan. l. 3, c.
justifier, et qu'il fallait les confondre en leur 14, éclaircis.
prouvant qu'Arsénius était vivant. Il le fait chercher
par toute l'Égypte. On découvre sa retraite; c'était un monastère près
d'Antéopolis en Thébaïde: mais quand on y arriva, il en était déja
sorti pour se sauver ailleurs. On se saisit du supérieur du monastère
et d'un moine qui avait procuré l'évasion; on les amène à Alexandrie
devant le commandant des troupes d'Égypte: ils avouent
qu'Arsénius est vivant, et qu'il a été retiré chez eux. Le supérieur
avertit aussitôt Jean Arcaph que l'intrigue est découverte, et que
toute l'Égypte sait qu'Arsénius est en vie. La lettre tombe entre les
mains d'Athanase. On trouve le fugitif caché à Tyr: il nie d'abord qu'il
soit Arsénius; mais il est convaincu par Paul évêque de la ville, dont
il était parfaitement connu. Athanase envoie à Constantin par le
diacre Macarius toutes les preuves de l'imposture. L'empereur
révoque aussitôt la commission donnée à Delmatius: il rassure
l'évêque d'Alexandrie, et l'exhorte à n'avoir plus désormais d'autre
soin que les fonctions du saint ministère, et à ne plus craindre les
manœuvres des Mélétiens: il ordonne que cette lettre soit lue dans
l'assemblée du peuple, afin que personne n'ignore ses sentiments et
sa volonté. Les menaces du prince firent taire quelque temps la
calomnie, et le calme semblait rétabli. Arsénius lui-même écrivit de
concert avec son clergé une lettre à son métropolitain, pour lui
demander d'être admis à sa communion. Jean suivit cet exemple, et
s'en fit honneur auprès de l'empereur. Le prince était ravi de joie
dans l'espérance que les Mélétiens allaient à la suite de leur chef se
réunir au corps de l'église.
[81] C'est le frère de Constantin.—S.-M.
Mais cette paix ne fut pas de longue durée.
L'opiniâtreté des Ariens l'emporta enfin sur les xliv. Eusèbe
bonnes intentions de l'empereur. C'étaient des s'empare de
évêques, dont l'extérieur n'avait rien que de l'esprit de
l'empereur.
respectable, qui criaient sans cesse et qui faisaient
répéter à toute la cour, qu'Athanase était coupable
des crimes les plus énormes; qu'il s'en procurait Athan. Apol.
l'impunité à force d'argent; que c'était ainsi qu'il contr. Arian. t. 1,
avait fait changer de langage à Jean le Mélétien: p. 130, 131,
132, 186 et 187.
que le nouvel Arsénius était un personnage de
théâtre; qu'il était étrange que sous un prince
vertueux l'iniquité restât assise sur un des plus Socr. l. 1, c. 28.
grands siéges du monde. Jean regagné par les
Ariens consentait lui-même à se déshonorer; il Theod. l. 1, c.
avouait à l'empereur qu'il s'était laissé corrompre. 28.
Constantin, d'un caractère franc et généreux, était
fort éloigné de soupçonner une si noire perfidie.
Tant de secousses lui firent enfin lâcher prise; il Soz. l. 2, c. 25.
abandonna Athanase à ses ennemis; c'était
l'abandonner que de le laisser à la discrétion d'un Pagi. ad Baron.
concile, dont Eusèbe devait être le maître. Le an. 332.
choix de la ville de Césarée en Palestine, dont
l'autre Eusèbe était évêque, annonçait déja le [Rufin. l. 10, c.
succès. Aussi le saint prélat refusa-t-il de s'y 12.]
rendre. Les Ariens en prirent avantage; et pendant
deux ans et demi que dura le refus d'Athanase, c'était, à les
entendre, un coupable qui fuyait son jugement. Enfin l'empereur,
comme pour condescendre aux répugnances et aux craintes de
l'accusé, change le lieu de l'assemblée, et l'indique à Tyr. Il voulait
qu'après avoir pacifié dans cette ville toutes les querelles, les Pères
du concile, réunis dans le même esprit, se transportassent à
Jérusalem pour y faire ensemble la dédicace de l'église du Saint-
Sépulcre. Il manda aux évêques, dont plusieurs étaient depuis long-
temps à Césarée, de se rendre à Tyr afin de remédier en diligence
aux maux de l'église. Sa lettre, sans nommer Athanase marque
assez qu'il était étrangement prévenu contre ce saint personnage, et
entièrement livré à ses ennemis. Il assure ceux-ci qu'il a exécuté tout
ce qu'ils lui ont demandé; qu'il a convoqué les évêques qu'ils
désirent d'avoir pour coopérateurs; qu'il a envoyé le comte Denys
afin de maintenir le bon ordre dans le concile: il proteste que si
quelqu'un de ceux qu'il a mandés se dispense d'obéir sous quelque
prétexte que ce soit, il le fera sur-le-champ chasser de son église.
Cette lettre qui convoquait le concile, en détruisait en même temps
l'autorité; elle suffit seule pour en prouver l'irrégularité: le choix des
évêques dévoués aux Ariens, la présence du comte Denys
environné d'appariteurs et de soldats, étaient autant d'abus, que sut
bien relever dans la suite le concile d'Alexandrie. Il s'y trouva
pourtant un petit nombre d'évêques catholiques, entre autres
Maxime de Jérusalem qui avait succédé à Macarius Marcel
d'Ancyre, et Alexandre de Thessalonique. L'assemblée était déja
composée de soixante prélats, avant l'arrivée des quarante-neuf
évêques d'Égypte qu'Athanase y amena. Il n'y vint qu'à regret, sur
les ordres réitérés de l'empereur, pour éviter le scandale que
causerait dans l'église l'injuste colère du prince, qui le menaçait de
l'y faire conduire par force. Le prêtre Macarius y fut amené chargé
de chaînes. Archelaüs comte d'Orient et gouverneur de Palestine se
joignit au comte Denys.
On ne donna point de siége à Athanase: il fut
obligé de se tenir debout en qualité d'accusé. xlv. Concile de
D'abord, de concert avec les évêques d'Égypte, il Tyr.
récusa les juges comme ses ennemis. On n'eut
aucun égard à sa récusation: comptant sur son Ath. Apol. contr.
innocence, il se détermina à répondre. Il lui fallut Arian. p. 134. t.
combattre les mêmes monstres qu'il avait déja tant i, et 187-192.
de fois terrassés. On fit revivre toutes les vieilles
calomnies, dont l'empereur avait reconnu la fausseté. Plusieurs
évêques d'Égypte vendus aux Mélétiens se plaignirent d'avoir été
outragés et maltraités par ses ordres. Ischyras,
malgré le désaveu signé de sa main, reparut entre Epiph. hær. 68,
les accusateurs; et ce misérable fut encore une § 7. t. i, p. 723.
fois confondu par Athanase et par Macarius. Il n'y
eut que les partisans d'Eusèbe qui trouvèrent Socr. l. 1, c. 28.
plausibles les mensonges qu'ils avaient dictés; ils
proposèrent au comte Denys d'envoyer dans la
Maréotique pour informer sur les lieux. La Theod. l. 1, c.
30.
réclamation d'Athanase et de tous les orthodoxes
ne put empêcher, qu'on ne nommât pour
commissaires six de ses plus mortels ennemis, qui Soz. l. 2, c. 25.
partirent avec une escorte de soldats.
Deux accusations occupèrent ensuite le concile. [Rufin. l. 10. c.
16.]
On fit entrer une courtisane effrontée[B], qui se mit
à crier qu'elle avait fait vœu de virginité; mais
qu'ayant eu le malheur de recevoir chez elle xlvi.
Athanase, il lui avait ravi l'honneur. Les juges ayant Accusateurs
sommé Athanase de répondre, il se tint en silence; confondus.
et l'un de ses prêtres, nommé Timothée, debout à
côté de lui, se tournant vers cette femme: Est-ce Ath. Apol. cont.
moi, lui dit-il, que vous accusez de vous avoir Arian. t. i, p.
déshonorée? C'est vous-même, s'écria-t-elle, en 131.
lui portant le poing au visage, et lui présentant un
anneau qu'elle prétendait avoir reçu de lui: elle Theod. l. 1, c.
demandait justice en montrant du doigt Timothée 30.
qu'elle appelait Athanase, l'insultant, le tirant à elle
avec un torrent de paroles familières à ces
Socr. l. 2, c. 25.
femmes sans pudeur. Une scène si indécente
couvrait les accusateurs de confusion, faisait
rougir les juges, et rire les comtes et les soldats. Vita Athan.
On fit retirer la courtisane malgré Athanase, qui apud Phot. cod.
demandait qu'elle fût interrogée, pour découvrir les 257.
auteurs de cette horrible calomnie. On lui répondit
qu'on avait contre lui bien d'autres chefs plus Philost. l. 2, c.
graves, dont il ne se tirerait pas par des subtilités, 11.
et dont les yeux mêmes allaient juger. En même
temps on tire d'une boîte une main desséchée: à
cette vue tous se récrièrent, les uns d'horreur, [Rufin, l. 10, c.
croyant voir la main d'Arsénius, les autres par 16 et 17.]
déguisement pour appuyer le mensonge, et les
catholiques par indignation, persuadés de l'imposture. Athanase
après un moment de silence demanda aux juges si quelqu'un d'eux
connaissait Arsénius; plusieurs ayant répondu qu'ils le connaissaient
parfaitement, il envoya chercher un homme qui attendait à la porte
de la salle, et qui entra enveloppé d'un manteau. Alors Athanase lui
faisant lever la tête: Est-ce là, dit-il, cet Arsénius que j'ai tué, qu'on a
cherché si long-temps, et à qui après sa mort j'ai coupé la main
droite? C'était en effet Arsénius lui-même. Les amis d'Athanase
l'ayant amené à Tyr, l'avaient engagé à s'y tenir caché jusqu'à ce
moment; et après s'être prêté injustement aux calomniateurs, il se
prêtait avec justice à confondre la calomnie. Ceux qui avaient dit
qu'ils le connaissaient, n'osèrent le méconnaître: après leur aveu,
Athanase retirant le manteau d'un côté, fit apercevoir une de ses
mains; ceux que les Ariens avaient abusés, ne s'attendaient pas à
voir l'autre, quand Athanase la leur découvrant: Voilà, dit-il, Arsénius
avec ses deux mains; le Créateur ne nous en a pas donné
davantage; c'est à nos adversaires à nous montrer ou l'on a pris la
troisième. Les accusateurs devenus furieux à force de confusion, et
comme enivrés de leur propre honte, remplissent toute l'assemblée
de tumulte: ils crient qu'Athanase est un magicien, un enchanteur
qui charme les yeux; ils veulent le mettre en pièces. Jean Arcaph
profitant du désordre se dérobe et s'enfuit. Le comte Archélaüs
arrache Athanase des mains de ces frénétiques, et le fait embarquer
secrètement la nuit suivante. Le saint évêque se sauva à
Constantinople, et éprouva tout le reste de sa vie que les méchants
ne pardonnent jamais le mal qu'ils ont voulu faire, et qu'à leurs yeux
c'est un crime irrémissible pour l'innocence de n'avoir pas
succombé. Ceux-ci se consolèrent de leur défaite en feignant de
triompher; et suivant l'ancienne maxime des calomniateurs, ils ne se
lassèrent pas de renouveler des accusations mille fois convaincues
de fausseté. Leurs historiens même se sont efforcés de donner le
change à la postérité; mais ils ne peuvent persuader que des esprits
complices de leur haine contre l'église catholique.

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Introduction To Toxicology 4Th Edition John Timbrell Full Chapter

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Introduction to Toxicology 4th Edition

• Comprehensive coverage of the field of toxicology which illustrates its

John Timbrell and Frank A. Barile

Fourth edition published 2023

and by CRC Press

CRC Press is an imprint of Taylor & Francis Group, LLC

© 2023 John Timbrell and Frank A. Barile

First edition published by Taylor & Francis 1989

Library of Congress Cataloging‑in‑Publication Data

ISBN: 978-1-032-03699-1 (hbk)

Typeset in Century Old Style

2.3 Synergy and Potentiation 22

4 Disposition of Toxic Compounds 41

4.4.2 Biliary Elimination 58

5 Metabolism of Xenobiotic Compounds 65

8.8 Drug Interactions 118

9 Industrial Toxicology 123

10 Food Additives and Contaminants 135

11 Pesticides and Herbicides 147

12 Environmental Pollutants 163

13 Natural Products 189

13.1.2 Pennyroyal Oil 191

14 Commercial and Domestic Products 201

15 Fundamentals of Toxicity Testing 213

15.5.2 Sub-chronic Toxicity Tests 220

16 Risk Assessment 229

17 Antidotes and Treatment of Poisoning 243

ANSWERS TO CHAPTER QUESTIONS 251

John Timbrell DSc is Emeritus Professor of Biochemical Toxicology, King’s

Frank A. Barile, Ph.D., is a Professor in the Toxicology Division (retired),

he was appointed as Assistant Professor in the Department of Health Sciences at

It is my pleasure to collaborate with Dr. John Timbrell on the fourth edition of

FAB, December 2022

My appreciation is extended to Dr. John Timbrell for my participation in revis-

knowledge of the potential toxicity posed to humans from synthetic chemicals

1.2 Historical Aspects

successor, employed a professional to poison Claudius’ son, Britannicus, who

1.3 Classification of Toxic Substances

1.3.1 Pharmaceutical and Therapeutic Agents

1.3.2 Food Additives

1.3.3 Industrial Chemicals

1.3.4 Environmental Pollutants

1.3.5 Naturally Occurring Toxins

1.3.6 Household Poisons

1.4 Classification of Exposure

1.4.1 Intentional Ingestion

1.4.2 Occupational Exposure

1.4.3 Environmental Exposure

1.4.4 Unintentional, Accidental Poisoning

1.4.5 Selective Toxicity

In therapeutics, the antibiotic penicillin is active against a variety of bac-

1.5 Summary and Learning Objectives

Ballantyne, B., Marrs, T. and Syversen, T. L. M. Basic elements of toxicology, in:

2.1 Basic Principles of the Dose-Response Relationship 15

2.1 Basic Principles of the Dose-Response Relationship

• The response is usually proportional to the concentration at the target site.2

100% Maximum effect

Minimum dose, 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000

or Threshold dose Drug concentration (log)

Figure 2.1 Typical dose-response curve. Percent of maximum response (100%)

There are well-known areas in toxicology where receptors are critically

ED50 TD50 LD50

Log Concentration (mg/kg)