Imuni odgovor protiv tumora

Imuni odgovor na tumore

Antigeni tumora

Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Izbegavanje imunog odgovora od strane tumora

Imunoloki pristupi u terapiji malignih tumora

Imuni odgovor protiv tumora

Lijeenje malignih tumora je klinika oblast u

kojoj se velika panja posveuje ulozi
imunog sistema
Smatra se da je jaanje imunosti protiv tumora
obeavajui pristup za tretman malignih tumora
Zbog znaaja imunog sistema za tumore,
tumorska imunologija postala je oblast u kojoj
istraivai i kliniari sarauju da bi dali odgovore
na fundamentalna i klinika pitanja
Imuni odgovor protiv tumora

Imuni odgovor protiv tumora ima nekoliko

zajednikih osobina sa imunim odgovorom na
transplantirana tkiva to su sluajevi u kojima
imuni odgovor ne odgovara, kao obino, na
mikroorganizme, nego na neinfektivne elije
koje prepoznaje kao strane

Antigeni koji obiljeavaju tumore kao strane,

mogu biti iskazani na bilo kom tipu elija koje su
maligno transformisane
Imuni odgovor protiv tumora

Stoga moraju postojati posebni mehanizmi za

indukciju imunog odgovora protiv razliitih tipova
elija

Glavni mehanizam kojim tumorske elije

bivaju unitene ukljuuje citotoksine T
limfocite (CTL)
Imuni odgovor na tumore

Od pedesetih godina 20. vijeka, smatra se da

je fizioloka uloga steene imunosti
sprijeavanje rasta transformisanih elija ili
unitavanje takvih elija prije nego to
postanu opasni tumori

Ovaj fenomen naziva se imuni nadzor

Imuni odgovor na tumore

Nekoliko dokaza potkrijepljuje ideju o znaaju imunog

nadzora nad tumorima za sprijeavanje njihovog rasta
Imuni odgovor na tumore

injenica da se tumori razvijaju kod inae

zdravih imunokompetentnih osoba ukazuje da je
imunost na tumore esto slaba, i da tumori koji
brzo rastu mogu da je izbegnu

lmunologe interesuje definisanje vrsta tumorskih

antigena protiv kojih imuni sistem reaguje, kao i
nain kojima antitumorska imunost moe biti
maksimalno pojaana
Antigeni tumora

Maligni tumori posjeduju razliite tipove

molekula koje imuni sistem moe da prepozna
kao strane antigene

U eksperimentalnim tumorima indukovanim

hemijskim kancerogenima ili zraenjem,
tumorski antigeni mogu biti mutanti normalnih
elijskih proteina
Antigeni tumora

Doslovno, svaki protein moe biti nasumino

mutiran u razliitim tumorima, pri emu ovi
proteini obino nemaju ulogu u tumorogenezi

Neki tumorski antigeni su proizvod mutiranih ili

translociranih onkogena ili tumor-supresorskih
gena koji su najvjerovatnije ukljueni u proces
maligne transformacije
Antigeni tumora

Iznenaujue je da su kod mnogih humanih

tumora antigeni koji izazivaju imuni odgovor
potpuno normalni proteini, koji su ili pretjerano
eksprimirani ili je njihova regulacija poremeena

Moglo bi se oekivati da ovi normalni sopstveni

antigeni nee dovesti do imunog odgovora, ali
njihova neuobiajena ekspresija moe biti
dovoljna za aktivaciju imunog sistema
Antigeni tumora

Tipovi tumorskih antigena

koje prepoznaju T-elije
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Glavni imuni mehanizam za unitavanje tumora,

je ubijanje tumorskih elija citotoksinim T-
limfocitima (CTL), specifinim za tumorske
antigene

Najvei broj tumorskih antigena koji izazivaju

imuni odgovor su endogeno sintetisani proteini
citoplazme koji se iskazuju u kompleksu sa
MHC molekulima I klase
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Stoga, ti antigeni prikazani od strane MHC

molekula I klase bivaju prepoznati od strane
CD8+ CTL, ija je funkcija da ubiju elije koje
produkuju te antigene

Uloga CTL u odbacivanju tumora ustanovljena je

na animalnim modelima
u kojima je presaeni tumor mogue unititi

transferom CD8+ T-elija koje reaguju na tumor

kod bolesne ivotinje
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Odgovor CTL protiv tumora esto je

indukovan prepoznavanjem tumorskih
antigena na antigen-prezentirajuim elijama
(APC), koje unose tumorske elije ili njihove
antigene i prikazuju ih T-elijama

Tumori mogu nastati od bilo koje vrste elija sa

jedrom
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Ovakve elije imaju sposobnost da prikazuju

peptide u asocijaciji sa MHC molekulima I
klase, ali tumorske elije esto ne eksprimiraju
kostimulatore ili MHC molekule II klase
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Stimulacija CD8+ T elija na proliferaciju i

diferencijaciju u aktivne CTL ne zahtjeva samo
prepoznavanje antigena (peptid vezan za MHC
molekul I klase),

ve i kostimulaciju i/ili pomo CD4 + T

limfocita koji prepoznaju peptide u
kompleksu sa MHC molekulima II klase
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Tumorske elije najvjerovatnije bivaju unijete od

strane profesionalnih APC domaina (npr.
dendritskih elija), pa se antigeni tumorskih
elija obrauju i prikazuju na povrini tih elija
udrueni sa MHC molekulima I i II klase APC
domaina
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Dakle, tumorski antigeni mogu biti prepoznati od

strane CD8+ T-elija i od strane CD4 + T-elija
slino bilo kom drugom proteinskom antigenu
iskazanom na profesionalnim APC

U isto vrijeme, profesionalne APC iskazuju

kostimulatore koji obezbjeuju "drugi signal" za
aktivaciju T-elija
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Ovaj proces se naziva unakrsna prezentacija,

zato to jedan tip elije (profesionalna APC)
prikazuje antigene druge elije (tumorske
elije) i tako aktivira T-limfocite specifine za
drugi tip elija

Koncept unakrsne prezentacije je iskoriten za

razvijanje metoda vakcinacije protiv tumora
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Kada se naivne CD8+ T-elije diferenciraju u

efektorske CTL, one su sposobne da ubiju
tumorske elije koje iskazuju relevantne
antigene bez zahtjeva za kostimulacijom ili
pomoi T-elija

Dakle, CTL mogu biti indukovani unakrsnom

prezentacijom tumorskih antigena od strane
APC domaina, pri emu su CTL efikasne protiv
samih tumora
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Neki drugi imuni mehanizmi takoe mogu

imati ulogu u odbacivanju tumora

Antitumorski odgovor posredovan CD4 + T-

elijama detektovan je kod pacijenata,

ali ima malo ubjedljivih dokaza da takav

odgovor zapravo sprijeava rast tumora
Imuni mehanizmi odbacivanja tumora

Eksperimentalna istraivanja su pokazala da

su aktivirani makrofagi i uroenoubilake
(NK) elije sposobni da ubiju tumorske elije
in vitro, ali opet nije jasno da li ovi efektorski
mehanizmi imaju zatitnu ulogu kod jedinki
koje boluju od tumora
Izbjegavanje imunog odgovora
od strane tumora
lmuni odgovor esto ne uspjeva da kontrolie
rast tumora, zato to je neefikasan ili zato to
tumori razviju sposobnost da izbjegnu napad
imunog sistema

Imuni sistem se suoava sa velikim izazovom da

bude efikasan protiv malignih tumora, jer imuni
odgovor mora ubiti sve elije tumora, a tumori
rastu brzo
Izbjegavanje imunog odgovora
od strane tumora
esto, rast tumora jednostavno nadmai imuni
odgovor

Imuni odgovor protiv tumora moe biti slab jer su

mnogi tumorski antigeni slabo imunogeni,
moda zbog toga to se vrlo malo razlikuju od
sopstvenih antigena
Izbjegavanje imunog odgovora
od strane tumora
Tumori koji rastu takoe razvijaju mehanizme
izbjegavanja imunog odgovora

Neki tumori prestaju da iskazuju antigene koji su

meta napada imunog sistema

Takvi tumori se nazivaju "varijante koje su

izgubile antigen"
Izbjegavanje imunog odgovora
od strane tumora
Ukoliko izgubljeni antigen nije ukljuen u
odravanje malignih osobina tumora, takve
varijante tumorskih elija nastavljaju da rastu, a
tumori da se ire

Drugi tumori prestaju da iskazuju molekule MHC

klase I, pa ne mogu da prikazuju antigene
CD8+T-elijama
Izbjegavanje imunog odgovora
od strane tumora
NK elije prepoznaju molekule eksprimirane
na tumorskim elijama ali ne i na normalnim
elijama a aktiviraju se ako im je meta elija
koja nema MHC molekul klase I

Sami tumori takoe mogu da proizvode

molekule koji suprimiraju imuni odgovor,
kakav je npr. faktor transformacije rasta beta
(TGF-)
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Glavne strategije za imunoterapiju malignih
tumora imaju cilj da:
pacijentima obezbjede efektorske

mehanizme antitumorskog odgovora

(antitijela i T-elije)
aktivno imunizuju pacijente protiv tumora

koje imaju
stimuliu sopstveni antitumorski imuni

odgovor pacijenata
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Za sada, tretman diseminiranih tumora (koji se
ne mogu hirurki otkloniti) bazira se na
hemoterapiji i zraenju, ali oni imaju tetna
dejstva na normalna tkiva

Poto je imuni odgovor visoko specifian, ve

dugo postoji nada da bi se tumor-specifina
imunost mogla koristiti da se tumori uklone
selektivno, bez ozlijeivanja pacijenta
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Imunoterapija ostaje glavni cilj tumorskih
imunologa i mnogi pristupi terapiji isprobani su
kako na eksperimentalnim ivotinjama, tako i na
ljudima

Jedna od najranijih strategija za imunoterapiju

tumora zasnivala se na razliitim oblicima
pasivne imunizacije, tokom koje su efektorski
molekuli i elije ubrizgavani pacijentima
oboljelim od malignih tumora
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Monoklonska antitijela protiv razliitih tumorskih
antigena, esto vezana za potentne toksine,
isprobana su u razliitim malignim tumorima

Antitijela se veu za antigene tumora i aktiviraju

efektorske mehanizme domaina, kao to su
fagocitoza ili sistem komplementa, ili
isporuuju toksine u tumorske elije
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Jedno takvo anitijelo protiv produkta HER2/neu
onkogena, koji je prekomjerno eksprimiran u
nekim malignim tumorima dojke, odobreno je za
kliniku upotrebu
Antitijela specifina za CD20 molekul koji je
iskazan na B-elijama koriste se za tretman
tumora B-elija, obino u kombinaciji sa
hemoterapijom
Poto CD20 molekul nije iskazan na matinim
elijama hematopoeze, normalne B-elije se
obnavljaju nakon zavretka tretmana ovim antitijelom
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora

T-limfociti mogu biti izolovani iz krvi ili tumorskih

infiltrata pacijenta, umnoeni u kulturi uz pomo
faktora rasta, i ubrizgani u istog pacijenta

Takve T-elije preteno su tumor-specifini CTL

koji prepoznaju tumor i unitavaju ga
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Ovaj pristup, nazvan "adoptivna elijska
imunoterapija", isproban je u vie metastaskih
malignih tumora, ali rezultati su varirali meu
pacijentima i razliitim tumorima

Mnoge nove imunoterapije tumora zasnivaju se

na stimulaciji imunog odgovora samog
domaina protiv tumora
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Jedan nain za stimulisanje imunog odgovora
protiv tumora je da se pacijenti vakciniu
sopstvenim tumorskim elijama ili antigenima tih
elija

Definisanje tumorskih antigena vano je upravo

zato da bi se ovi antigeni proizvodili i koristili za
vakcinaciju ljudi protiv tumora
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Vakcine mogu biti primjenjene kao
rekombinantni proteini sa adjuvansima

U skorije vrijeme, javlja se veliko interesovanje za

gajenje dendritskih elija iz pacijenata
(izolacijom prekursora iz krvi i umnoavanjem u
kulturi u prisustvu faktora rasta), izlaganje
dendritskih elija tumorskim elijama ili
antigenima tumora, i koritenje takvih "tumorom
pulsiranih" dendritskih elija kao vakcina
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Dendritske elije koje nose antigene tumora trebalo bi da
imitiraju normalan put unakrsne prezentacije i da stvore
CTL odgovor protiv tumorskih elija
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Drugi pristup vakcinaciji koristi plazmide koji sadre
komplementarnu DNK koja kodira tumorski antigen
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora

Injekcija plazmida dovodi do eksprimiranja

cDNK u elijama domaina koje preuzmu
plazmid, ukljuujui APC

elije domaina produkuju antigen tumora i

indukuju specifini odgovor T elija
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Problemi u identifikovanju imunogenih antigena
tumora i u razvijanju efikasne vakcine uvjerili su
neke tumorske imunologe da bi najbolja terapijska
strategija trebalo da:

omogui pacijentu da formira sopstveni tumor-

specifini imuni ogovor,
se dizajnira terapija koja bi takav imuni odgovor
optimizovala
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora

Jedan pristup za postizanje tog cilja je da se

pacijenti tretiraju citokinima koji stimuliu imuni
odgovor

Prvi citokin koji je koriten na ovaj nain bio je

interleukin-2 (IL-2), ali je njegova primjena
ograniena zbog ozbiljnih toksinih efekata
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Mnogi drugi citokini su isprobani u sistemskoj
terapiji ili lokalnoj primjeni na samom mjestu
tumora

U jednom od pristupa, gen za citokin moe biti

eksprimiran u tumorskoj eliji i koriten za
imunizaciju pacijenta

Na ovaj nain se tei da odgovor T elija protiv

antigena tumora bude pojaan
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Isti princip predstavlja osnovu eksperimentalnih studija u
kojima se kostimulator B7 iskazuje na elijama tumora, te
se tumorske elije koje eksprimiraju B7 koriste kao
tumorske vakcine
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora
Eliminacija normalnih inhibitornih signala za
limfocite jedna je od interesantnih varijacija ideje
pospjeivanja imunog odgovora domaina protiv
tumora

U nekim animalnim modelima, blokiranje

inhibitornog receptora T elija CTLA-4 dovelo je
do jakog imunog odgovora protiv presaenih
tumora
Imunoloki pristup u terapiji
malignih tumora

Mnoge nove strategije za

stimulisanje antitumorske imunosti
bazirane su na unaprijeenju
naeg razumijevanja aktivacije i
regulacije limfocita, te stoga
predstavljaju racionalne
(prije nego iskustvene) strategije