TABLET FORMULATION

AND DESIGN

WICHAN KETJINDA
Pharmaceutical Technology
 Outline
I. คุณสมบัตขิ องยาเม็ดที่พงึ ประสงค์ III. Tablet Formulation and
Design
II. Manufacturing Problem
o Preformulation
o Binding
o Systematic approach to
o Sticking, picking, filming
tablet product design
o Capping and laminating
o Tablet component
o Chipping and cracking
o Drug and dye migration

2
I. คุณสมบัตข ่ งประสงค ์
ิ องยาเม็ดทีพึ
 Compressible properties
o mechanical strength
( hardness, friability )
o uniformity of dosage unit
o patient compliance
( size, appearance)
 Bioavailability properties
o fast disintegration
o high dissolution (extent and rate)
 Stability
o chemical stability
o physical stability
3
II. Manufacturing Problems

 Functional defect  Imperfection of tablet (Visual defect)

 due to faulty formulation  Factors related
◦ non-disintegrating o Tabletting process (capping,laminating)
o Excipient ( binding,chipping,sticking )
◦ slow dissolution
o Machine ( double impression )
◦ drug instability

4
 1. Binding
Problem Characteristics Cause and Remedy

◦ Tablets adhere, seize or tear in die o Insufficient or improper lubricant

◦ Ejection of tablet is hindered increase amount or use more

◦ Compress tablets with loud noise effective lubricant

◦ Tablet sides are cracked (straitation) o Low distribution of lubricant

sieved and mixed e fine powder

o Too coarse or hard granules

Straitation
reduce its size
5
 2. Sticking, Picking, Filming
Problem Characteristics
◦ Sticking : ◦ Picking : • Filming:
tablet material adhere Some pieces of more picking causes
to punch face depend granules adhere film formed on punch
on degree of sticking ; punch face make face
picking & filming pits on table t face

6
 “
้ วนของยาเม็ ดติดอยู่ทหน้
“Sticking” (a) ชินส่ ่ี าสาก (b) ผิวหน้าของยาเม็ดไม่สมบูรณ์

่
ผิวหน้าของยาเม็ ดทีปกติ ่ ปัญหา “picking”
และทีมี
7
 ้ ล ์มซึงท
การก่อตัวของชันฟิ
“
่ าให ้เกิดปัญหา “filming”

การเกิด “Filming”ภายหลังการตอกผ่านไปหลายๆ ครง้ั

8
2. Sticking, Picking, Filming
Cause Remedy
o Improper lubricant o use more effective
lubricant
o Granules not dried o moisture analysis to set limits
properly
o Too soft or weak granules o optimize the amount of
binder

o Oily or wax material o add an absorbent

9
 3. Capping, Laminating Capping
Problem Characteristics ◦ upper or lower segment of
tablet separates
◦ Laminating
◦ horizontally (partially or
◦ separation of a tablet into two or
completely) from the main
more distinct horizontal layers
body and comes off as a cap

10
3. Capping, Laminating

Cause Remedy
o Air entrapment o remove fines (100-200 mesh)

o reduce speed of tabletting

o Too amount or o reduce amount of lubricant

mixing of lubricant

o Not thoroughly dried o Dry the granules

properly
granules

11
 3. Capping, Laminating
Cause Remedy
o Elastic recovery (stress o increasing the amount of binder
relaxation) o reduce compression force

o Tooling : deep concave o use flat face punch : Incorrect

punch adjustment of lower punch
o readjust lower punch properly

12
4. Chipping, Cracking Cracking
Problem Characteristics ◦ Small, fine cracks observed
◦ Chipping on the upper and lower
◦ the breaking of tablet edges, while central surface of tablets,
the tablet leaves the press or
during subsequent handling and
coating operations

13
 4. Chipping, Cracking
Cause Remedy
o Coarse granule o reduce granule size

o Too dried granule o increase moisture

(middle crack)
o Tooling :
 deep concave punch o use flat face punch

 Incorrect adjustment of o readjust lower punch properly

lower punch

14
5. Drug and dye migration
o Drug or dye migrates to the surface of granules while drying
which cause non content uniformity or mottling
 Intergranular migration  Intragranular migration
- solute/solvent is driven to - solute/solvent move from interior
move by capillary force via to exterior of the granules
the intergranular cavity - dried granules are highly coloured
- the maximum concentration outer zone and colourless interior
of the migrated solute will
occur in the surface

15
 5. Drug and dye migration
Cause Remedy

o Intergranular migration o Change method of drying from

tray drying to fluid-bed drying
o If use tray drying ;
- reduce the thickness of the granule bed
- remix dried granules before tabletting
o Intragranular migration o Prepare the smallest granule

o Intragranular & o use the minimum quantity of

granulating fluid
Intergranular migration o Use the granulating fluid with
higher viscosity
16
II. Tablet Formulation
and Design
 กระบวนการพัฒนายาเม็ด  Topics
เพือ่ ให้ได้สตู รตารับและวิธผี ลิต • Preformulation
ทีเ่ หมาะสม ทาให้เชื่อมันได้
่ วา่ • Systematic approach
 ปริมาณยาถูกต้อง to tablet product
 ปลดปล่อยยาในตาแหน่งที่ design
ถูกต้อง • Tablet component
 มีความคงตัวดี
17
A. Preformulation Studies

Stability (solid and solution state)

Excipient-drug stability
Physicochemical properties
Physicomechanical properties
In vitro dissolution

18
B. Systematic approach to tablet product design
1. ตำแหน่ งในกำรปลดปล่อยตัวยำ
◦ max. absorption
◦ max. drug stability
2. วิธีกำรผลิต
◦ Granulation high dose , low compressibility
low bulk density
◦ Drug stability non-aqueous wet granulation ,
◦ dry method
◦ Solubility wet granulation เพิ่มการละลาย ของ
hydrophobic drug
19
B. Systematic approach to tablet product design
3. เลือกส่ วนประกอบในสู ตรตำรับ
4. เตรียมตำรับทดลอง
o ปริ มาณยาในแต่ละเม็ด
o ชนิดและปริ มาณของส่ วนประกอบ
o รู ปร่ างและขนาดของยาเม็ด
o วิธีการผลิต
o เปรี ยบเทียบคุณสมบัติของยาเม็ดที่ได้ดว้ ยวิธีทางสถิติ
(Experimental design) เช่น factorial design , optimization

20
“

21
B. Systematic approach to tablet product design

5. การทดสอบนอกร่ างกาย เลือกสู ตรตารับสุ ดท้าย

6. การทดลองในร่ างกายของคน และสัตว์
Bioequivalence

7. การทดลองผลิตจริ งในทางอุตสาหกรรม

22
 สารเพิ่มปริมาณ
◦ Compatability
◦ Moisture content
◦ Effect to disintegration and dissolution

 Soluble diluent Insoluble drug

 Insoluble diluent soluble drug

23
Direct compression filler

24
C. Tablet component
สารยึดเกาะ
Compatability
Neutral Starch, PVP, MC, EC
Anionic Sodium carboxymethylcellulose
Microbial contamination acacia, gelatin
Glucose > Acacia > Gelatin > PVP > Starch
Compaction > wet granulation >spray drying
25
C. Tablet component
สารยึดเกาะ
o Variation in wet granulation
o method of binder incorporation (wet or dry)
o viscosity and concentration of binder solution
o gelation temperature
o massing time

26
C. Tablet component
สำรช่ วยแตกตัว
o Superdisintegrant
High binder property
Direct compression
o method of incorporation
External small granule
Internal large granule
o running powder wetting

27
C. Tablet component
สารหล่อลื่น
◦ ปริมาณน้ อย แต่พื ้นที่ผิวสูง
◦ ปริมาณของสารและเวลาในการผสม
 Bonding properties
 disintegration
 dissolution
o ใช้ ขนาดอนุภาคเล็กที่สดุ ผ่าน sieve no. 100-300 mesh
28
Example C A S E
ActiveIngredients: CompoundA

STUDY
Chemical name: 7-chloro-5, 11-dihydrobenz(b, e)(1, 4)oxozepine-5-carboxamide
Molecular weight: 272.71
Therapeuticcategories: Anticonvulsant, Antidepressant
Anticipateddose: 400mgSingledose
Organolepticproperties: white, odorlessalmost tastelesspowders
29
Example
Physical characteristics: Densities; Bulk: 0.34g/cm3 Tap: 0.58g/cm3
Powder specificsurface: 0.5m2/g. Sizereductionmarkincreases
specificsurface(Micronizedformspecificsurface: 2.7m2/g) with
narrower distribution( 2)
Flowproperty: Good
Compressibility: Fair withlittlecappingtendency
Aqueoussolubility: verypoor (0.04mg/ml). Surfactant increasesdrugsolubility( 2)
Intrinsicdissolution: verylow, Powder dissolutionandeffect of excipients( 3)

30
Example
pH (1%): Approx 7, pKa: not applicable
Hygroscopicity: very low
Polymorph: 2 forms, i.e., I and II (Form II is 2-fold more stable than form I)
Stability (Solid state) Heat: Stable (at 60 degrees C)
Moisture: Stable (at 50% RH)
Light: Stable
Stability (Solution): Excellent
Drug-excipients compatibility studies: Compatible with Magnesium stearate,
Starch, Lactose, Dicalciumphosphate dehydrate, Talcum, Microcrystalline
cellulose, PEG6000, Plasdone C, and Stearic acid 31
Particle size plot of compound X Dissolution profile of compound X

32
 Preformulation data ของ สาร X
o ผลึกสี ขาว ไม่มีกลิ่น และรส o มี polymorphism
o ขนาดการใช้ (dose) สู ง o ความคงตัวดี

o Compressibility ปานกลาง o การละลายน้ าต่า แต่ละลายน้ าดีข้ ึนเมื่อ

o Flowability ดี - micronized form

o ไม่ดูดความชื้น - ใช้ surfactant

33

Active ingredient : 400 mg/tablet
Diluents : microcrystalline cellulose
and/or lactose
Binder : PVP
Disintegrant : superdisintegrant,
i.e, Ac-di-sol®
Other : surfactant, sodium lauryl sulphate
Lubricants : magnesium stearate, talcum
Prototype Formulation
Optimization level of excipients
PVP: 2-5% (10-30 mg)
Ac-di-sol®: 2-5% (10-30 mg)
Sodium lauryl sulphate: 4-8% (20-40 mg)
microcrystalline cellulose: 5% (30 mg)
lubricants 1-5% (5.5-27.5 mg)
lactose q.s. (125-42 mg)
34