Anemije

Doc. dr Dragana Janić

 Definicija anemije
Smanjenje Hb < 2SD za uzrast
Problemi:
• Postoje zdrave individue sa
koncentracijom Hb < 2SD za uzrast
• Individue sa koncentracijom na donjoj
granici normale mogu da imaju genetski
potencijal za veće vrednosti
SZO kriterijumi za anemiju

Uzrast (godine) Hb (g/L)

0,5-5 110
5-11 115
11 129
 DONJA GRANICA NORMALNIH VREDNOSTI PARAMETARA
CRVENE LOZE U PERIFERNOJ KRVI DECE

Uzrast Hb HCT Er. MCV

(g/dL) (%) (1012/L) (fL)

1. nedelja 13,5 42 3,9 88

2. nedelja 12,5 39 3,6 86
1. mesec 10.0 31 3,0 85
2. mesec 9,0 28 2,7 77
3-6 meseci 9,5 29 3,1 74
0,5-2 god. 10,5 33 3,7 70
2-6 god. 11,5 34 3,9 75
6-12 god. 11,5 35 4,0 77
12-18 god.-devojčice 12,0 36 4,1 78
12-18 god.-dečaci 13,0 37 4,5 78
 Patofiziološka podela anemija

• Anemije zbog smanjenog stvaranja eritrocita

- Aplastična anemija
- Čista eritrocitna aplazija: kongenitalna –Dajmond-Blekfan sindrom, stečena
– Prolazna eritroblastopenija dece
- Infiltracija ili oštećenje kostne srži
- Smanjena produkcija eritropoetina: hronične infekcije, bubrežna
insuficijencija, pothranjenost
• Anemije zbog poremećaja sazrevanja i neefektivne eritropoeze
- Nedostatak gvožđa
- Talasemija i hemoglobinopatije
- Nedostatak folne kiseline i nedostatak vitamina B12
• Hemolizne anemije
- Talasemija i hemoglobinopatije
- Poremećaj opne eritrocita – Nasledna sferocitoza
- Poremećaj enzima eritrocita – Deficit piruvat-kinaze, deficit glikoza-6-fosfat
dehidrogenaze
- Autoimuna hemolizna anemija

Navedena su samo najčešća oboljenja!

 Simptomi i znaci anemije
postepenog nastanka
Posledica tkivne hipoksije:
• vazokonstrikcija u tkivima koja imaju
manje potrebe za kiseonikom = bledilo
• hipoksija u organima za varenje =
gubitak apetita
• povećanje frekvence i minutna
zapremina srca = sistolni šum
Simptomi i znaci akutne anemije
– gubitka eritrocita
• Iminentni šok:
 Distres
 Tahipnea
 Bledilo
• Diskretni; mogu se prevideti ako se ne traže
• Očigledna kardiovaskularna insuficijencija sa
tahipneom,hipotenzijom,hladnim ekstremitetima,
slabim pulsom,letargijom,poremećajem srčanog
rada nastupa tek pošto je izgubljeno > 25%
volumena krvi
 Druge pojave u anemiji
• Povećana sklonost ka infekcijama
• Kognitivni deficit (trajan?)
• Pika
 RAZMAZ PERIFERNE KRVI

• Tehnika!
• Kvalitetan razmaz kapi
krvi- idealna kap
• Standardna bojenja
• Specijalna bojenja
npr. (bojenje
retikulocita)

May-Grünwald / Giemza [MGM]

 ERITROCITI

• 7 – 8 µm
• bikonkavan oblik
• ⅓ centra bleđe obojena
• crvenkasto-smeđa boja
 RETIKULOCITI

• Najmlađa ćelija bez

jedra u eritrocinoj lozi
• “retikulin” - preostala
rRNK
• 20% veći od eritrocita
• 0,2 - 2% (NN 2-6%)

Bojenje novim
metilenskim plavim
ANEMIJA USLED NEDOSTATKA
GVOŽĐA

Hipohromija, mikrocitoza i pojkilocitoza

MEGALOBLASTNA ANEMIJA

Perniciozna anemija
 HEMOLIZNA ANEMIJA

Normoblasti, polihromatski makrociti

i sferociti
AUTOIMUNA HEMOLIZNA ANEMIJA
SA HLADNIM ANTITELIMA

Autoaglutinacija eritrocita
 ŠIZOCITI
(fragmentirani eritrociti)

•Kriza hemolize
•HUS
•DIK
POLIHROMAZIJA
 Poremećaj oblika kod
membranopatija

Sferocitoza

Eliptocitoza

Stomatocitoza
 Dopremenje kiseonika tkivima
• Hb
– koncentracija
– afinitet/otpuštanje O2
• Rad srca
– Frekvencija
– Udarni volumen
• Raspodela cirkulacije
 Indikacije za koncentrovane
eritrocite
• Obezbeđivanje
dodatnog kapaciteta za
prenošenje O2 kada je Plazma
ograničen
• Sama anemija nije
indikacija Trombociti
• Hemioterapija, AA
Hgb<8
• Anemija usled Eritrociti
nedostatka Fe, prolazna
eritroblastopenija
Hgb<4.0
Aplastična anemija

Doc. dr Dragana Janić

 Aplastična anemija
• Definicija: Pancitopenija u periferiji izazvana
hipoprodukcijom u kostnoj srži (celularnost
<25%, matične ćelije <1% od normale)
• Epidemiologija:
- Učestalost 2/1.000.000 godišnje
- Uzrast 15-25 i >60 god.
- Oba pola jednako obolevaju
• Klasifikacija: teška
- ANC <500mm3 (vrlo teška <200mm3)
- Tr <20.000mm3
- Ret. (korigovani) <1%
• Podela: Urođena i stečena
 Urođena aplastična anemija
• Fanconi
• Shwachman-Diamond sindrom
(insuficijencija egzokrinog pankreasa)
• Diskeratosis kongenita
• Retikularna disgeneza
• Familijarna aplastična anemija
• Amegakariocitna trombocitopenija
Cave: P R E L E U K E M I J A
Fankonijeva anemija – AR AA+
anomalije (bubrega i druge)
 Stečena aplastična anemija
• Zračenje
• Lekovi/hemikalije: benzen, hloramhenikol, anti-
inflamatorni lekovi, antikonvulzivni lekovi,
zlato
• Infekcije: Hepatitis, EBV, HIV, Mycobacterium
• Paroksizmalna noćna hemoglobinurija
• Trudnoća
• Imuna: Lupus, eozinofilni fasciitis,
transfuzijom izazvana bolest kalema protiv
domaćina
• Idiopatska
 Stečena aplastična anemija:
Patogeneza i prognoza

Posredovana imunim mehanizmima

Dokaz: Uspeh imunosupresivne terapije

Bez Th 20% preživljava 2 godine

Spontane remisije retke
 Aplastična anemija: Klinička
slika
Znaci i simptomi citopenije
• Eritrociti
• Leukociti
• Trombociti
Hepatosplenomegalija i
limfadenopatija se
ne viđaju!
 Aplastična anemija:
Laboratorija
• Pancitopenija
• Eritrociti: makrociti, normalan RDW
• Povišen fetalni hemoglobin
• Trombociti: normalna veličina
• Leukociti: normalna morfologija, eventualno
toksične granulacije
• Kostna srž: hipocelularna, povećana količina
masti, limfocita, strome, diseritropoeza,
hemofagocitoza, nema blasta, citogenetski
nalaz normalan
 Aplastična anemija: Lečenje
• Transplantacija matičnih ćelija
hematopoeze za decu sa GHK
identičnim davaocem
• Imunosupresivna terapija: ATG,
ciklosporin, G-CSF, kortikosteriodi,
ciklofosfamid
• Androgeni za Fankonijevu anemiju
• Suportivna terapija
Urođene hemolizne anemije

Doc. dr Dragana Janić

 Urođene hemolizne anemije:
Podela
• Poremećaji opne crvenih krvnih zrnaca:
- Nasledna sferocitoza, eliptocitoza i ostali slični
poremećaji
- Stomatocitoza
• Poremećaji enzima eritrocita – nasledne
nesferocitne anemije:
- Embden-Myerhof put (produkcija ATP):
deficijencija piruvat-kinaze
- Heksozno-monofosfatni šant (produkcija
NADPH): deficijencija G6PD
 Hemoliza: znaci, simptomi i
laboratorijske analize
• Životni vek Er ↓ = anemija
• Eritropoeza↑ =↑ retikulociti
• Ekstravaskularna: ↑LDH, ↑serumsko Fe
↑destrukcija Er u slezini = ↑indirektni bilirubin
• Intravaskularna: Hemoglobinurija – crvenkast
urin, ružičasta plazma
• Hronična hemoliza → uvećana slezina, žučni
kamenci
• Hereditarna hemolizna anemija → produžena
neonatalna žutica
 Nasledna sferocitoza: Patogeneza
• Sferocit (normalno do 10%) nastaje usled
defekta belančevina membrane:
- Kombinovano ankirin spektrin
- Spektrin
- Traka 3
- Protein 4.2.
• Problem sferocita je odnos površine
prema zapremini
 Nasledna sferocitoza: Osnovni
pojmovi
• Učestalost 1: 5000
• Nasleđivanje AD 75%, ostalo AR i sporadično
• Klinička prezentacija različita: Anemija,
splenomegalija, hiperbilirubinemija, žučni
kamenci, aplastične krize (Parvo B 19),
neonatalna hiperbilirubinemija
• Laboratorijske analize: snižena osmotska
rezistencija, MCHC povećan, MCV i MCH
normalni
• Hemoliza ekstravaskularna, agravirana virusnim
infekcijama
 Osmotska rezistencija
• Osetljivost Er na lizu u hipotonim
rastvorima NaCl različitih koncentracija
• Odražava smanjenu površinu opne –
minimalno povećanje zapremine dovodi do
lize
• Prethodna inkubacija 24h na 370C dovodi
do metaboličke deplecije Er i povećava
osetljivost testa
 Nasledna sferocitoza: Podela
Blaga Umerena Teška

Hb g/dl ≥11 8-11 6-8

Ret (%) 3-8 ≥6 ≥10

Bilirubin 20-35 ≥35 ≥50

mikromol/l
Klinička Ø Splenomegalija, Isto +
slika žučni kamenci, zavisnost od
bledilo transfuzija
 Deficijencija piruvat-kinaze:
Klinička slika
• Redak poremećaj, AR nasleđivanje
• Anemija, žutica i splenomegalija obavezno
prisutni, različitog intenziteta
• Hemoliza ekstravaskularna
• Hiperbilirubinemija NN
• Osmotska rezistencija normalna, sferocita nema
• Terapija: splenektomija, supstituciona terapija
 Nasledna sferocitoza i deficit piruvat-
kinaze: Lečenje
• Folna kiselina
• Transfuzije konc. eritrocita
• Splenektomija (+ holecistektomija)
prethodno vakcinacija protiv meningokoka,
pneumokoka i hemofilusa influence b
• Penicillin profilaktički (1/3 terapijske doze)
- do adolescencije?
• Pisani savet za slučaj infekcije
 Deficijencija G6PD
• Učestalost u Mediteranu 3%
• Nasleđivanje AR
• Krize hemolize u oksidativnom stresu
• Intravaskularna hemoliza
• Hiperbilirubinemija NN
• U teškim oblicima moguće ponavljane
infekcije
 Deficiencija G6PD : Laboratorijske
analize u hemoliznoj krizi
• Anemija
• Heinz telešca
• “Plik i ugriz” eritrociti
• Retikulocitoza
• Hemoglobinurija
• Haptoglobin 0
• Moguća bubrežna insuficijencija
• Nivo enzima normalan ili snižen
 Deficiencija G6PD
Uzroci oksidativnog stresa
• Antimalarici
• Analgetici
• Sulfonamidi
• Antihelmintici
• Dapson
• Nitrofurani
• Vitamin K
• Naftalin
• Metilen – plavo
• Bob
Poremećaji hemoglobina

Doc. dr Dragana Janić

 Hemoglobin
• Funkcija – transportni molekul
- O2 iz pluća u tkiva
- CO2 iz tkiva u pluća
• Struktura – tetramer sastavljen iz 2 para
nejednakih polipeptidnih lanaca
- Alfa tipa – alfa i zed
- Beta tipa – beta, delta, gama, epsilon
 Hemoglobin
• Embrion: 2-8 nedelja gestacije
- Gower 1 - z2e2
- Portland - z2g2
- Gower 2 - a2e2
• Fetus
- Fetalni - a2g2
• Odrasli
- Fetalni - a2g2 - < 1%
- A2 - a2d2 - 2,5%
- A- a2b2 - 97%
Poremećaji hemoglobina: Definicija
• Nasledni poremećaji hemoglobina nastaju
kao posledica defekata na nivou molekula
DNK u alfa- odnosno beta-globinskim
lokusima. Mogu da budu kako kvalitativni,
u kojima je struktura hemoglobinskih
lanaca nenormalna – hemoglobinopatije i
hemoglobinske varijante, tako i
kvantitativni, gde je stvaranje alfa ili beta
polipeptidnih lanaca smanjeno –
talasemije
Hemoglobinopatije i hemoglobinske
varijante - podela
Poremećaji strukture i funkcije Hb:
• Nestabilni hemoglobini – kongenitalna
hemolizna anemija sa Heinz telašcima
• Hemoglobini sa izmenjenim afinitetom za
kiseonik
• M hemoglobini
 Methemoglobinemija
• U methemoglobinu Fe je u feri (Fe3+)stanju
pa ne može da prenosi (otpusti) O2
• Normalno <1% methemoglobina
• Podela:
- Kongenitalna - M hemoglobini, deficijencija
enzima
- Stečena: toksična
 Stečena methemoglobinemija 1
Odojčad su ugroženija zbog fiziološki sniženih nivoa
enzima citohrom-b5 i citohrom-b5 reduktaze
Prouzrokovači:
• Nitriti (nastali iz nitrata iz đubriva dospelih u bunarsku
vodu, ili nitrat-reduktazom iz nekuvanog spanaća ili
endogenim nitritima kod enterokolitisa)
• Dezinficijensi, anilinske boje
• Vitamin K3
• Benzokain u preparatima za desni
• Metoklopramid
Stečena methemoglobinemija 2
Veća deca:
• Preterana upotreba lekova:
− Paracetamol, fenacetin, fenazopiridin
− Dapson
− Nitroprusid
− Lokalni anestetici
− Amil nitrat

Trovanje ugljen-monoksidom (CO ima 200x veći

afinitet za Hb nego kiseonik, poluživot ove veze je
5h)
 Stečena methemoglobinemija:
Lečenje
• Za methemoglobin >40% i simptomatske
bolesnike:
• Metilen plavo 1-2mg/kg, ako se
methemoglobin ne normalizuje za 1h
ponoviti
 Talasemije
• Definicija: Sinteza jednog ili više globinskih
lanaca je snižena ili odsutna
• Redukovana sinteza alfa tipa globinskih lanaca
= alfa talasemije, beta tipa = beta talasemije
• Geografska distribucija: Mediteran, Afrika, Bliski
istok, Indijski potkontinent, jugoistočna Azija,
Malezija, Indonezija - uticaj malarije
 Talasemije: Patofiziologija 1
Višak globinskih lanaca
• Intramedularna apoptoza eritroblasta
= neefektivna eritropoeza
• Oštećenje citoskeleta crvenih krvnih
zrnaca = hemoliza
• Višak gvožđa u membrani eritrocita
= oksidativno oštećenje
= ANEMIJA
 Talasemije- Patofiziologija 2
Posledice anemije
• Hiperplazija kostne srži + ekstramedularna
hematopoeza – toraks, paraspinalni region
= skeletne promene
• Povećanje apsorpcije gvožđa u crevima =
hemosideroza
 Talasemije- Patofiziologija 3
• Nagomilavanje gvožđa – 1ml konc.
eritrocita sadrži 1mg gvožđa, a ekskrecija
gvožđa je minimalna i ne može se
povećati!
• Posledice nagomilavanje gvožđa:
- Srce: hipertrofija, dilatacija
- Jetra: fibroza, ciroza
- Endokrine: rast, seksualno sazrevanje,
dijabetes melitus, osteopenija
 Talasemije - Beta talasemije -
kliničke manifestacije 1
• Beta talasemija trait - mikrocitoza sa ili bez
blage anemije, povišen HbA2
• Beta talasemija intermedija
- Početak nakon prve godine života
- Umerena hemolizna anemija, splenomegalija
- Povremena potreba za transfuzijama
- Skeletne promene
- Mikrocitoza, target ćelije
Talasemije – Beta talasemija major
• Početak 3-12 mesec života – u vreme prelaska
fetalnog (HbF) na adultni hemoglobin (HbA)
• Teška hemolizna anemija, hepatosplenomegalija
• Stalna potreba za transfuzijama
• Skeletne promene: Čeono ispupčenje,
hiperplazija maksile
• Mikrocitoza, anizocitoza, pojkilocitoza, target
ćelije, normoblasti
• Elektroforeza Hb: snižen HbA, povišen HbF,
različiti nivoi HbA2
 Talasemije: Lečenje
• Transfuzija koncentrovanih eritrocita
• Helacija
• Splenektomija
• Transplantacija matičnih ćelija
hematopoeze
 Talasemije: Ciljevi transfuzije
• Popravka anemije
• Potiskivanje eritropoeze
• Smanjenje apsorpcije gvožđa u crevima
 Talasemije: Transfuziona
terapija
Režim Hb pre transfuzije
Umeren > 9g/dl
Hipertransfuzija > 10g/dl
Supertransfuzija > 12g/dl

Umereni režim omogućava normalan rast, supresiju

eritropoeze uz odsustvo koštanih deformiteta i smanjenje
apsorpcije gvožđa
 Talasemija: Lečenje - helacija
• Desferioksamin 30-40mg/kg/dan s.c. ili i.v. u infuziji
trajanja 8-12h
• Doziranje u odnosu na feritin
• Povećavanje doze je moguće ali se povećava i
toksičnost:
- Rast
- Gluvoća
- Oftalmološka toksičnost
- Pluća
- Bubrezi
- Lokalni eritem i inflamacija
 Talasemija: Lečenje -
splenektomija
Indikacije:
• Masivna splenomegalija
• Hipersplenizam (leukopenija,
trombocitopenija)
• Potreba za transfuzijama
>250ml/kg/godišnje
Rizik: Fulminantne infekcije inkapsuliranim
bakterijama
 Talasemija: Lečenje – drugi
vidovi
• Transplantacija matičnih ćelija
hematopoeze: rezultati bolji u odsustvu
hepatomegalije, portne fibroze,
hemosideroze
• Povećanje sinteze fetalnog hemoglobina:
hidroksiureja, butirat
• Genska terapija
 Anemija izazvana
nedostatkom gvožđa

Doc. dr Dragana Janić

 Uslovi za eradikaciju
oboljenja su ispunjeni!
Poznata patogeneza
Moguća prevencija:
Dostupan lek bez
značajnih sporednih
dejstava
 UČESTALOST MINGa SE NE
SMANJUJE

PREVALENCA

RAZVIJENE
ZEMLJE 10 %
ZEMLJE U
RAZVOJU, NIŽI
SOCIJALNI SLOJEVI
25-40%
 PROGNOZA MINGa

Učestale infekcije!
Kognitivni deficit?
 Metabolizam Fe
• Hgb 65%
• Mioglobin 4%
• Enzini 1%
• Transferin 0,1%
• Feritin i hemosiderin – ostatak
• NEMA MEHANIZAMA EKSKRECIJE!
 Metabolizam Fe u I godini
• Kako od 300mg do 1gr?
• Trimenonska anemija
• Obavezna profilaksa
 Zlatno pravilo - prevencija u I
godini života
• Doneseno dete • Prematurus
1mg/kg max 2-4mg/kg max
10mg - 15mg –
(eventualno Fe u
(eventualno Fe
adaptiranom
mleku) od puna 4 u adaptiranom
ili punih 6 meseci mleku) od puna
2 meseca
 Razlozi za visoku učestalost
MING
• Lekar ne savetuje adekvatnu
ishranu i prevenciju
• Loše podnošenje leka
• Brzo odustajanje od leka zbog
lošeg kontakta lekar-roditelj
• Ekonomski razlozi
 Razlozi za upućivanje dece sa
anemijom izazvanom nedostatkom
gvožđa u tercijernu ustanovu
• Anemija je domen subspecijaliste
• Traže se dopunski laboratorijski testovi
• Korekcija ishrane bez efekta
• Terapija nutritivnim preparatima
obogaćenim gvožđem bez efekta
• Anaemia gravis
• Dijagnostičko-terapijski pokušaj
gvožđem bez efekta
Indikacije za dijagnostičko-
terapijski pokušaj gvožđem
• Hb ili HCT ispod donje granice za
uzrast
• Tipični anamnestički podaci -
nesprovođenje profilakse,
neadekvatna ishrana (nedovoljno
mesa, previše mleka), hronično
krvarenje (ne akutno!)
• Dobro opšte stanje, odsustvo
splenomegalije i subikterusa,
znakova i simptoma drugih oboljenja
 Dijagnostičko-terapijski
pokušaj gvožđem:
Fe 3-6mg/kg PO mesec dana

PREDNOSTI NEDOSTATCI
• ?
• Nema nepotrebnih
venepunkcija
• Ne postoji
zdravstvena služba
sa neiscrpnim
resursima
Najčešći razlozi za neuspeh
dijagnostičko-terapijskog
pokušaja gvožđem
- Prekid lečenja zbog lošeg podnošenje
leka zapravo lošeg kontakta lekar-
roditelj
- Hronično krvarenje, inflamacija
- Celijakija, bubrežna insuficijencija,
druge anemije (talasemija minor!)
- Drugi uzroci anemije
 Mogući propusti sa ozbiljnim
posledicama u proceni deteta sa
anemijom
• Akutno krvarenje
• Fulminantna hemoliza
• Leukemija sa hiperleukocitozom ili
limfom sa medijastinalnom ili
abdominalnom tumorskom masom
• Istovremena trombocitopenija