Tema 22 - PREPARATE FARMACEUTICE PENTRU APLICARE

NAZALĂ

Tema 21 – PREPARATE OFTALMICE

 Tema 22

PREPARATE FARMACEUTICE PENTRU

APLICARE NAZALĂ
 Definiții

sunt forme Picăturile pentru Preparatele nazale

Preparate nazale

FR X supliment 2004
FR X
farmaceutice nas – Rhinoguttae; (Nasalia): sunt
lichide, semisolide Naristillae; preparate solide,
sau solide Nasoguttae - semisolide sau
destinate a fi instilaţiile nazale lichide destinate
instilate, pulverizate sunt preparate administrării în
sau aplicate pe farmaceutice lichide cavitatea nazală,
mucoasa nazală, sub formă de soluţii, pentru obţinerea
pentru tratamentul emulsii sau unui efect local
afecţiunilor suspensii destinate sau/şi sistemic.
nasofaringiene. administrării pe
mucoasa nazală.
Mucoasa nazală Forme farmaceutice

Preparate solide
 Pulberi nazale – destinate insuflării în cavitatea nazală cu ajutorul unui
dispozitiv adecvat;
 Creioane nazale – de formă cilindro - conică destinate dizolvării/ topirii la
temperatura corpului;
Preparate semisolide
Acţiune locală (în Unguente, creme, geluri:
principal);
 Se utilizează pentru înmuierea/menţinerea umidităţii foselor nazale sau în scop
Acţiune generală / medicamentos;
sistemică.
 Se aplică în partea anterioară a nasului şi au acţiune de durată;
 Se recomandă ca baze de unguent hidrogelurile şi baze emulsie L/H. Preparatele
trebuie să aibă o consistenţă scăzută.
Preparate lichide
 Picături nazale, aerosoli şi spray-uri nazale – soluţii, emulsii, suspensii destinate
instilării/pulverizării în cavitatea nazală.
 Soluţii pentru spălături nazale ( sol.apoase izotonice pt.curățare nazală, care,
dacă se aplică pe mucoasa lezată sau înainte de intervenții chirurgicale trebuie să
fie sterile)
 FORMULAREA PREPARATELOR NAZALE

Se ţine cont de următorii factori:

 pH-ul pentru erinele lichide - să asigure mişcarea ciliară; 6-7,5

 Izotonie (pentru erinele soluţii - să fie izotonice cu mucusul nazal pentru a nu
se perturba mişcarea ciliară);
 Stabilitate;
 Vâscozitate (pentru erinele lichide);
 Toleranţă şi inocuitate (substanţele medicamentoase, substanţele auxiliare –
să fie netoxice, neiritante, diametrul particulelor pulberilor suspendate să fie
de maximum 50 µm);
 Eficacitate terapeutică.
 1. pH-ul ( 6-7,5)
• Secreția nazală are capacitate tampon foarte mică
• Se alege dependent de afecțiunea tratată: în rinite, sinuzite, iritații, pH-ul
este alcalin, iar în inflamații pH-ul este acid
• Se folosesc sisteme tampon:
- fosfat monosodic/disodic-cel mai bine tolerat
- acid citric/citrat de sodiu-mai rar folosit
- trimetamol (=tris, THAM, trihidroximetilaminometan)-se preferă pt. că are
capacitate mare de tamponare, e f. bine tolerat și f. ușor solubil în apă
• NU se folosește sistemul tampon acid boric/borax pt. că influențează
negativ clearance-ul mucociliar, iar la pH<7,5 inhibă mișcarea ciliară
2.Izotonie

• Ideal izotonice, tolerate și hipertonice, NU hipotonice ( necrozeaza epiteliul nazal)

• Izotonizare- formula de calcul a lui De Vries (FRX, Iniectabilia)

3. Stabilitate

• Erinele apoase sunt mai puțin stabile decât cele uleioase

• FRX- se pot folosi subst. auxiliare - solubilizanți
- agenți pt. creșterea vâscozității
- agenți pt. ajustarea pH-ului-cei mai importanți!
- conservanți antimicrobieni
 4. Vâscozitatea ( creșterea timpului de rezidență nazală)

Se realizează folosind:

a) mucilagii de MC, carbopol, CMCNa, polividonă(PVP), APV

b) propilenglicol
c) PEG lichizi
d) hidrogeluri de MC, carbopol, CMCNa
e) microsfere si nanosfere (ex.: util. microsferelor de amidon crește
absorbția insulinei)
 5. Toleranța,inocuitatea și eficacitatea
• La administrarea erinelor nu apare durerea (ca la colire)
• S.a. influențează mișcarea ciliară dependent de - structură
- concentrație
- vehicul
• Efedrina = exemplu rar de s.a. care crește mișcarea ciliară
• Compușii cu Ag – distrug cilii și mucusul nazal
• Clorhidratul de cocaină- produce vasoconstricție cu albirea mucoasei
• Utilizarea abuzivă de vasoconstrictoare produce:
- edem al mucoasei, rinite medicamentoase
- uscăciune-> cruste, dispariția cililor ( !se refac în 2-3 luni)
- atrofia glandelor mucoasei
- apariția unei vasodilatații secundare permanente
• Sulfatul de atropină scade secreția de mucus
• Sulfamidele - au pH alcalin( lezeaza mucoasa, sunt alergizante) =>NU se mai administrează pe mucoase
• Mentol , camfor, timol, ul.vol. eucalipt- bine tolerate la concentrații mici
- la 1-5% irită mucoasa nazală
• Tensioactivii ionogeni produc senzație de arsură
 FORMULAREA PREPARATELOR NAZALE :

1. SUBSTANŢE ACTIVE
Condiţii:

 Să fie active faţă de flora patogenă frecvent întâlnită

( streptococ, pneumococ, stafilococ, Micrococcus catarrhalis);
 Să fie bine tolerate, neiritante, netoxice (supliment F.R.X,
2004);
 Să reconstituie condiţiile fiziologice temporar perturbate prin
repermeabilizarea mucoasei, acţiune moderatoare asupra
secreţiei de mucus şi acţiune dezinfectantă
I. Administrare locală:

 Antimicrobiene şi antivirale:
-antiseptice: compuşi organomercuriali ( borat de fenilmercur, tiomersal), propionat de Na,
uleiuri şi substanţe volatile, compuşi coloidali ai argintului, săruri cuaternare de amoniu
( clorura de benzalconiu, clorura de cetilpiridiniu), cloretona;
-antibiotice: streptomicină, cloramfenicol, tetracicline, fusafungin, neomicină, bacitracină,
tirotricină, gramicidină, polimixina B;
 Vasoconstrictoare: clorhidrat de efedrină, clorhidrat de nafazolină, fenilefrină,
noradrenalină, adrenalină, oximetazolină, xilometazolină;
 Vasodilatatoare: pilocarpină, papaverină
 Antiinflamatorii: corticosteroizi;
 Antihistaminice: feniramină, antazolină, clorpiramină;
 Anestezice locale: procaină, anestezină, lidocaină;
 Mucolitice: uree - fluidificarea mucusului nazal şi slab antiseptic;
 Analeptice respiratorii: camfor, mentol, uleiuri volatile de pin ,tim;
 Vitamine: A,D,E – regenerarea epiteliului nazal.
II. Acțiune sistemică ( administrare transnazală):

• Cardiovasculare: nitroglicerină, propranolol,hidralazină

• Parasimpatolitice: hiosciamină, atropină, cocaină
• Agenți antimicrobieni biologici: interferon, vaccinuri
• Hormoni: pituitar anterior (ACTH, hormon de creștere), pituitar posterior
( oxitocin, lipressin, desmopressin vasopresina), sexuali ( progesteron, 17-
β estradiol, testosteron, noretisteron), pancreatic ( insulină)
• Prostaglandine
• Diverse: săruri anorganice, histamină, nicotină, metoclopramid
 FORMULAREA PREPARATELOR NAZALE
2. VEHICULUL PICĂTURILOR PENTRU NAS

 Selectarea vehicului pentru erine se face în funcţie de solubilitatea substanţei active şi

scopului terapeutic urmărit;
 Se folosesc vehicule care au aceeaşi presiune osmotică cu cea a mucusului (pentru a nu
inactiva mişcarea ciliară);

Condiții:
-să corespundă normelor de calitate din FR X
-să fie bine tolerați, compatibili, neiritanți, netoxici pentru mucoasa nazală
-să nu influențeze negativ clearance-ul mucociliar
-să aibă capacitate mare de dizolvare
-să asigure stabilitatea substanțelor
-să nu reacționeze cu alte substanțe sau cu recipientele
-să fie miscibili cu mucusul nazal
-să aibă o vâscozitate asemănătoare cu a mucusului nazal
-să nu aibă acțiune farmacologică proprie
-să fie economici
Vehicule
 Apa produce o paralizie temporară a cililor, după un contact prelungit;
 Soluţii izotonice: soluţia de NaCl 9‰ (cea mai folosită), soluţia de glucoză 50%0;
 Uleiurile vegetale neutralizate măresc timpul de contact cu mucoasa nazală dar, nefiind miscibile cu
mucusul, formează un strat staţionar (oleoame) care poate perturba fiziologia nazală (în prezent se
folosesc tot mai rar). Uleiurile vegetale sunt recomandate pentru dizolvarea uleiurilor esenţiale, a
substanţelor volatile liposolubile( mentol, camfor, efedrina bază);nu se izotonizează și nu se
tamponează
 PG, etilenglicol, PEG-uri, polisorbat 80
 F.R. X recomandă ca vehicule:
 soluţii apoase izotonice;
 ulei de floarea soarelui neutralizat ( i.a.max 0,2).
 Este interzisă folosirea parafinei lichide (F.R.X)→ parafinoame pulmonare.
 FORMULAREA PREPARATELOR NAZALE

3. SUBSTANŢE AUXILIARE

Deoarece soluţiile apoase nu asigură un contact suficient cu mucoasa nazală, se folosesc agenţi
de mărire a vâscozităţii: metilceluloza (neionic, semisintetic), HPMC, carboximetilceluloza sodică
(anionic), alcool polivinilic, PVP (sinteză), carbopolii (anionici, sintetici), dextran, gelatine (naturale) – în
concentraţii care să nu stânjenească mişcarea ciliară.
Conform F.R.X alte substanţe auxiliare care se pot folosi în formularea picăturilor pentru nas sunt:
 Solubilizanţi ;
 Agenţi pentru ajustarea pH-ului: fosfat monosodic/fosfat disodic, acid citric/citrat de sodiu;
 Conservanţi antimicrobieni :
Pentru preparate multidoză: clorura de benzalconiu, borat de fenilmercur, parabeni, tiomersal,
clorbutanol, clorcrezol ( vezi preparate oftalmice);
Alte substanțe auxiliare:
 Agenţi de suspendare şi emulgatori - la prepararea suspensiilor și emulsiilor, compatibili cu mucoasa
nazală (derivaţi de celuloză, lecitine, polisorbaţi);
 Promotori de absorbţie – acționează ameliorând pasajul transmucozal al substanţei
medicamentoase sau asupra s.a., mărind absorbția nazală;
 Inhibitori enzimatici– diminuează acţiunea enzimelor proteolitice de la niv. mucoasei ( ex.:
boroleucina, bestatina, neomicina).
 PREPARAREA , CONTROLUL, CONSERVAREA
PREPARATELOR NAZALE LICHIDE
 F.R. X – Picăturile pentru nas se prepară prin dizolvarea, emulsionarea sau suspendarea
substanţelor active în soluţii apoase izotonice sau în uleiul de floarea soarelui neutralizat şi
completarea la masa prevăzută (m/m).
 F.R. X – supliment 2004 – La fabricarea, ambalarea, conservarea şi distribuirea preparatelor
nazale trebuie luate măsuri corespunzătoare pentru asigurarea calităţii lor microbiologice.
 pH-ul picăturilor pentru nas apoase: este cuprins între 6 – 7,5
(asigură mişcările ciliare optime);
 Sterilitate: când e cazul;
 Conservare: - preparatele sterile  sunt condiţionate în recipiente sterile, închise etanş,
securizate.
- erine nesterile  recipiente bine inchise, prevăzute cu sisteme de picurare
 Pe etichetă: termen valabilitate, mod administrare şi denumirea conservanţilor
antimicrobieni folosiţi.Posibil: “numai pt uz nazal”, nu trebuie inghițite”, “se evită utilizarea
prelungită sau excesivă”, “evită utilizarea la copii foarte mici fără avizul medicului” , “steril”
 F. R. X , 2004
PREPARATE NAZALE (NASALIA)

Condiţionare:
Determinări:
 În recipiente multidoză  15 -30ml
(maxim 30ml) la care se ataşează un
dispozitiv de administrare Pentru picăturile nazale unidoză şi dozele
corespunzător; unitare ale spray - urilor nazale în recipiente
dozatoare, destinate acţiunii sistemice se
 Spray - uri nazale: în recipiente cu determină :
nebulizator sau în recipiente
 Uniformitatea conţinutului ;
presurizate cu/fără valvă dozatoare;

 Recipiente unidoză → 0,4 - 0,5 ml  Uniformitatea dozei eliberate.

(preparate lichide sterile) Bottle
Pack.
Tema 21 – PREPARATE OFTALMICE
 FORME FARMACEUTICE OFTALMICE
FRX ( Oculoguttae, Collyria, colire, picături pentru ochi)
Def.: Preparate farmaceutice sterile, sub formă de
soluții sau suspensii, folosite în tratamentul și
diagnosticarea bolilor de ochi.
Pot fi și pulberi sterile care se dizolvă sau se
suspendă înainte de folosire într-un vehicul steril.
FRX-supliment 2004 ( Ophthalmica, preparate
oftalmice)
• Def.: Preparate sterile lichide, semisolide sau solide,
destinate administrării pe globul ocular și/sau pe
conjunctivă sau aplicarii în sacul conjunctival
• Clasificare: -picături oftalmice
-soluții pentru băi oculare
-pulberi pt. soluții oftalmice sau pt. băi
oculare
-prep.oftalmice semisolide
-implanturi oftalmice
 Formulare – factori de care se ține cont

sterilitate
izotonie
izohidrie
stabilitate
toleranță, lipsa toxicității
complianța pacientului
timpul de contact la nivelul mucoasei oculare și penetrația
lipsa particulelor insolubile ( la soluții) și limite pt. particule la formele eterogene

La aplicare, colirul poate declanșa: închiderea pleoapelor, lăcrimare, durere, înroșire a conjunctivei.

În alegerea f.f. se ține cont de locul de acțiune a colirului ( dacă se urmărește o terapie locală sau sistemică)

Lichidul lacrimal conține lizozim ( enzimă cu acțiune antibacteriană)

 1. Sterilitate
Procedee - sterilizare cu aer cald, autoclav, gaze, radiații
- preparare pe cale aseptică
- filtrare sterilizantă
- adaos de conservanți antimicrobieni ( colire multidoză)
sau combinații ale acestor metode ( vezi sterilizare- parenterale)

Germenii cei mai frecvent întâlniți: Pseudomonas aeruginosa ( cel mai periculos), P.fluorescens, P.
pyoceanea, P. vulgaris, Staphilococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli

Specific la colire este menținerea sterilității în cursul utilizării lor ( se pot dezv. microorganisme, se poate
modifica pH-ul, se poate degrada s.a., se poate infecta ulterior ochiul) se adaugă conservanți
antimicrobieni, exceptând cazul în care preparatul însuși are proprietăți antimicrobiene.
Colirele unidoză-nu conțin conservanți - ex. miotice, soluții utilizate în scop chirurgical (pentru irigare sau
produsele enzimatice)
Durata de utilizare a unui colir-maxim 30 zile de la prima deschidere a recipientului
 2. Izotonie
FR X • sol. hipotonice se izotonizează
• cand masa de s.a.este < 1% aceasta se dizolvă în soluții izotonice sterile
• cand masa de s.a este > 1% se folosește izotonizant calculat conform formulei de la injectabile a lui De
Vries
• soluțiile coloidale nu se izotonizează
Sol. izotonice: - sol. de NaCl 0,9%,
- sol. de azotat de Na(K) 1,45% pt. săruri de Ag,
- sol. de acid boric 1,8% pt. săruri de alcaloizi
- mai rar: acetat de Na, glucoza, tampon fosfat

Pt. calculul izotoniei se pot utiliza și:

- metode care utilizează formule de calcul - formula bazată pe scăderea punctului de congelare
- formula lui Horst și Bohme( pt. sol. sărurilor de alcaloizi)
- metode care utilizează tabele – cu valorile Sprowl ( cantitatea de sol. izotonică obț. din 1g de s.a. , iar
diferența de vehicul până la masa prescrisă se va completa cu o sol. izotonică( NaCl , ac. boric etc.)
- tabele cu echivalenți în NaCl
- metode grafice – nomograme, utilizate pt. determinarea rapidă a cantității de izotonizant (NaCl)
 3.Izohidria (pH-ul)
- pH-ul lacrimal este 7,4 (7,35-7,95), iar la acest pH multe s.a. sunt instabile
- pH-ul tolerat de ochi este 7,5-9,5, soluțiile alcaline fiind mai ușor suportate decât cele acide
- valoarea euhidrica a pH-ului= valoarea de pH la care stabilitatea s.a. este optimă
- alegerea pH-ului colirului are în vedere în primul rând stabilitatea s.a. și apoi asigurarea toleranței oculare
- la pH < 3,5 sau > 10,5 apare durere la administrare
- studiile de toleranță pot fi folosite pt. aprecierea pH-ului optim al unui colir
- se folosesc pt.tamponare soluții cu capacitate de tamponare slabă și doar pentru abateri mari de pH( lichidul lacrimal are
capacitate de tamponare proprie)
- pt. băile oculare izohidria și izotonia sunt obligatorii
- ex. de sol.tampon- tampon borat ( acid boric/borax) cu pH=6,8-9,1
- tampon fosfat ( fosfat monosodic/fosfat disodic) cu pH=4,5-8,5
- tampon citrat ( acid citric/citrat Na) cu pH=2,5-6,5
- sistemele tampon trebuie să aibă un pKa cât mai apropiat de pH, deoarece capacitatea sist. tampon este maximă când pH-
ul=pKa
- un anumit pH poate potența acțiunea colirului =efect de pretamponare (ex.colire cu alcaloizi)
 4. Stabilitate
• depinde de forma farmaceutică - soluțiile apoase sunt cele mai instabile
• factori de degradare – externi (aer, lumină, temperatură) - apa fiartă pt. dezaerare sau înlocuirea
aerului din flacon cu un gaz inert, recip. brune, depozitarea la loc răcoros, ferit de lumină
- interni (natura s.a. și auxiliare, pH-ul)-> se adaugă antioxidanți, chelatanți,
fotoprotectori, se înlocuiește apa cu ulei de floarea-soarelui neutralizat și sterilizat , se fol.agenți
vâscozifianți care încetinesc reacțiile de hidroliză, se prepară suspensii, se liofilizează s.a. (care se vor
dizolva ex tempore în solvent).
• paradox- pt. că la pH-ul de maximă stabilitate colirele nu sunt bine tolerate, se face un compromis
între pH, toleranță și efect terapeutic
• păstrare -cele preparate în farmacie-max. 2 luni( dacă au conservant) și au max. 15 zile durată de
utilizare
- cele industriale- 1-5 ani, dar concentrația în s.a nu trebuie să scadă sub 90%
 5. Toleranță, lipsa de toxicitate

• Toleranța depinde de natura s.a., concentrație, izotonie, vehicul, izohidrie, sisteme

tampon, agenți de stabilizare, conservanți
• S.a.-ideal trebuie să aibă proprietăți amfifile ( datorită naturii corneei)
• S.a. ionizabile pot traversa cornea pe calea extracelulară, în cantități direct
proporționale cu mărimea moleculelor și a ionilor
• Efecte toxice-reacții alergizante- anestezice locale, sulfamide, atb., corticosteroizi,
zinc, compuși cuaternari de amoniu în conc.mari
- senzație de arsură dat. higroscopicității-glicerol, PG, PEG 400
-durere, chiar leziuni corneene- subst. tensioactive
 6. Complianța pacientului
• Modul cum pacientul utilizează produsul afecteaza BD oculară--> influențează acț.
terapeutică (ex.: un volum mai mare administrat reduce fracția de doză absorbită,
datorită creșterii drenajului lacrimal)
• Volumul ideal de administrat este de 7-10 μl, deoarece aceasta este capacitatea
sacului conjunctival (iar o picătură are ~ 50 μl), deci sub volumul unei picături
obținute cu majoritatea sistemelor de picurare convenționale. Din picătura
instilată, o mare parte se scurge în canalul lacrimal şi în sistemul de drenaj naso-
lacrimal. Cea mai mare cantitate se pierde în 10 - 20 minute, timp care nu este
suficient pentru acţiunea medicamentoasă.
• Vâscozitatea soluțiilor oftalmice influențează BD acestora. Soluţiile vâscoase
măresc timpul de contact colir/mucoasă oculară, îmbunătăţindu-se eficacitatea şi
toleranţa.
• Iritațiile, durerea, jena etc. pot duce la scăderea complianței, pentru că scade
acceptarea produsului
 7. Timpul de contact la nivelul mucoasei oculare și penetrația
• Majoritatea medicamentelor dispar în sacul conjunctival în 30 sec., iar în 10-20 min.
întreaga cantitate instilată se elimină complet
• Se asigură o vâscozitate crescută a sol. și suspensiilor oftalmice, prelungind
contactul, crescând absorbția, BD și acț. terapeutică, în plus agenții de vâscozitate
cresc tolerabilitatea, stabilitatea preparatului, au rol emolient și uneori reduc
toxicitatea medicamentului
• Pentru a mări viteza de penetrație intraoculară se pot asocia agenți tensioactivi
( cresc solubilitatea s.a. și umectarea corneei)=promotori de absorbție
• Mecanisme de acțiune ale tensioactivilor:
- scad tensiunea superficială, mărind miscibilitatea cu lacrimile
- cresc timpul de contact cu cornea și conjunctiva
- scad rezistența barierei epiteliale ( prin alterarea stratului lipidic)
- scad leg. între s.a. și proteine ( din lacrimi, cornee și umoarea apoasă)
• Ex.:clorura de benzalconiu, digluconat de clorhexidină, amestec Nipagin și Nipasol
etc.
 8. Lipsa particulelor insolubile ( în soluții) și limite pentru particule în
formele eterogene

• FR X- soluțiile oftalmice trebuie să fie limpezi, lipsite de impurități mecanice

• FR X- suspensiile oftalmice pot avea dimensiuni ale particulelor de subst. solidă de
max. 25 μm(90%) și 10% pot avea max.50 μm (!!! Suplimentul 2004 consideră ușor
diferit )

Pentru a obține soluții oftalmice limpezi se aplică filtrarea clarifiantă sau sterilizantă
Formulare
Substanțe
active

Forma
farmaceutică

Vehicul Adjuvanți
1.Substanțe active
• din clase terapeutice diferite:

 antiinfecţioase (antiseptice, antibiotice, chimioterapice, antifungice, antivirale);

 antiinflamatoare (steroidiene, nesteroidiene),
 anestezice locale,
 cicatrizante,
 miotice şi antiglaucomatoase,
 midriatice şi cicloplegice (epinefrina, fenilefrina);
 ioduri;
 vitamine pentru combaterea cataractei;
 substanţe pentru diagnostic;
 lacrimi artificiale pentru ochiul uscat = soluţii de macromolecule plus electroliţi.

• Toate substanţele active trebuie să corespundă condiţiilor de calitate, în primul rând

puritatea.
 2. Vehicule

• apa distilată proaspăt fiartă şi răcită, apă pentru preparate injectabile, uleiul de floarea
soarelui neutralizat şi sterilizat şi alte uleiuri: de arahide, măsline, sesam.
• soluții tampon izotonice sterile ( fosfat, acetat, acetat-borat și borat)

• se recomandă soluția izotonică sterilă ( NaCl + sol. borat de fenilmercur + apă distilată)
• geluri hidrofile ( lichide care, după aplicare, devin semisolide, dat.schimbării
temperaturii-poloxamerii, al pH-ului- latexul de acetoftalat de celuloză sau dat.tăriei
ionice a filmului lacrimal –Gelrite=din guma acetilgelan)
• excipienți lipofili sau hidrofili pentru prepararea unguentelor oftalmice – vaselină+
parafină lichidă, derivați de MC, PEG-uri etc.
 3.Substanțe auxiliare – solubilizanți, stabilizanți, izotonizanți, viscozifianți, corectori de pH,
conservanți
NU sunt admiși coloranți și aromatizanți
Agenți viscozifianți:
Prin mărirea vâscozității lichidului instilat până la 15 cP se diminuează mult drenajul lacrimal și se mărește timpul de contact
cu mucoasa oculară.
În acest scop se folosesc soluțiile vâscoase de macromolecule ce micșorează producerea reflexă de lacrimi, evitând
îndepărtarea soluției.
Condiții:
- să fie hidrosolubili
- să realizeze soluții transparente
- să fie inerți dpdv chimic și farmacologic
- să formeze soluții cu indice de refracție asemănător cu cel al lichidului lacrimal ( 1,3340-1,3370)
- să nu obstrueze căile lacrimale
- să fie tolerați de mucoasa oculară
- să permită sterilizarea prep.oft., iar în timpul sterilizării sau păstrării să nu se modifice
- să nu reprezinte mediu favorabil dezvoltării microorganismelor
-exemple:
MC, HPMC, HEC, CMCNa, APV, PVP, dextranii 40 și 70
 3.Substanțe auxiliare – agenți viscozifianți
Metilceluloza (MC)
- macromoleculă neionică, sol. sunt neutre, stabile la pH 2-12, se dispersează la rece ( la autoclavare separă dar se solubilizează
din nou la rece), se fol. 0,25-1%
- vâscozitatea soluțiilor scade în prezența electroliților
- incompatibilă cu nipaesteri, clorura de cetilpiridiniu
- unii tensioactivi pot absorbi MC, întârziind penetrația în țesuturi
- este compatibilă cu derivați organomercuriali( borat sau azotat de fenilmercur),clorură de benzalconiu, tiomersal, fenol, crezol
- poate complexa cu unele subst.( tetracaina), întârziind absorbția prin cornee

Hidroxipropilmetilceluloza ( HPMC, Hipromeloza)

- foarte fol. în colire
- formează soluții mai clare și mai bine tolerate decît alți coloizi

Carboximetilcelulza sodică (CMCNa)

- macromoleculă anionică
- se fol. sorturi cu o anumită vâscozitate( 25-50 mPa*s)
- se fol. mai rar pt. că form.complecși cu săruri de alcaloizi, penicilina, tensioactivi anionici și neionici
- este compatibilă cu nipaesterii
APV
-polimer sintetic, neionic
-în concentrație de 1,4% este cel mai utilizat agent de vâscozitate pentru colire, deoarece are un timp excelent de contact
cu mucoasa oculară și o vâscozitate scăzuta a soluțiilor
-solubil în apă, la cald, formează soluții cu vâscozitate 4-40 mPa*s și indice de refracție 1,3380, perfect transparente și
incolore, cu pH 6-7
-se sterilizează la autoclav sau prin filtrare ( soluțiile trec prin membrana filtrantă de 0,22 μm)
-compatibil cu- NaCl (izotonizant)
-săruri de mercur, tiomersal, clorura de benzalconiu, clorbutanol, alcool fenilacetic (conservanți)
-gelifică cu bicarbonat de sodiu, borat de Na, sulfați anorganici
PVP
-polimer sintetic, neionic, este slab tensioactiv
-se folosește în conc. 3,5-5%, sol.sunt transparente, iar conc.3,5% izotonizată cu NaCl este foarte asemănătoare cu lichidul
lacrimal
-solubil în apă, la rece
-soluțiile pot fi sterilizate la cald sau prin filtrare
-crește solubilitatea subst. greu solubile în apă
-produce o acțiune prelungită a colirelor
-scade efectul iritant al subst. medicamentoase
Dextranii
- macromolecule de biosinteză ( obț. din fermentarea zaharozei cu tulpini de Leuconostoc mesenteroides)
- pulberi albe, foarte ușor solubile în apă, fără gust sau miros
- bine tolerați de mucoasa oculară, nu formează cruste pe pleoape
- se fol. sorturile 40 și 70, în conc.6-10%, cu pH=3,5-7

Gelatinele
- naturale, obț prin hidroliza parțială a țesuturilor animale cu colagen
- fără miros, fără gust, se fol. în conc. 0,5-1%
- cu apă rece se îmbibă, absorbind apă și mărindu-și volumul de 5-10 ori și apoi se dizolvă rapid în apă, la cald (80˚C)
- se fol. ca lacrimi artificiale, soluțiile au indice de refracție 1,330

Colagenul și derivați (hidrolizatele de colagen)

- macromolecule bioresorbabile, cu conținut mare de aminoacizi, netoxice, cu rol trofic și antiinflamator
- se fol. conc.= 3%

Guma guar
- macromoleculă naturală, anionică, netoxică
- în conc. 1% formează o soluție coloidală vâscoasă, în apă rece, stabilă la pH= 1-10,5
Guma Gellan(Gelrite)
- exopolizaharidă naturală, polimer de origine bacteriană
- în prezența contraionilor formează geluri puternice cu ionii divalenți
- se fol. pt. prepararea colirelor vâscoase care, după aplicare, formează geluri in situ ( ex.timolol)

Guma xantan
- biopolizaharid natural, cu masă moleculară mare
- are bune proprietăți bioadezive
- vâscozitatea este independentă de pH și temperatură
- se fol. la gelul cu timolol

Scleroglucanul
- neutru, gelifică în apă și formează o structură de triplu helix

Xiloglucanul
- polizaharidă semisintetică, gelifică la cald
- fol. în conc. 1,5% în soluții vâscoase de timolol sau pilocarpină, care gelifică in situ
Acidul hialuronic
- natural, viscoelastic
- fol. în chirurgia oculară și în colire cu gentamicină, ciprofloxacină, pilocarpină, pentru a prelungi eliberarea
oculară

Carbopolii (carbomeri)
- polimeri sintetici, derivați de acid acrilic, anionici
- se fol. sorturile 940 și 974 în conc. 0,1-0,5% pt. a forma soluții vâscoase sau geluri, cu pH=6-10 , ex.: pilocarpină,
gentamicină

Chitozan
- polimer animal ( din chitina de crustacee), cationic, netoxic, biodegradabil, insolubil în apă
- fol. ca agent fiscozifiant, filmagen, bioadeziv și ca promotor de absorbție

Alginatul de sodiu
- gelifică in situ ( pilocarpină și carteolol)

Colirele vâscoase se folosesc și pentru a facilita aplicarea lentilelor de contact rigide și hidrofobe, permițând
lichidului lacrimal să umecteze rapid suprafața lentilei de contact.
 3.Substanțe auxiliare – agenți antimicrobieni
• FR X - nu admite adăugarea conservanților antimicrobieni în colire unidoză
- pentru colire multidoză prevede folosirea- boratului de fenilmercur
- clorura de benzalconiu
- diacetat de clorhexidină

• previn creşterea microorganismelor ce pătrund în preparate în timpul utilizării

• Condiții:
 să fie activi faţă de o gamă largă de microorganisme = bacterii, fungi, virusuri;
 acţiunea lor să nu fie influenţată de pH‑ul soluţiei;
 să aibă efect de durată;
 să fie solubili în apă;
 să nu fie sensibilizanţi sau alergenici
 să fie stabili la autoclavare și în timpul stocării
 să nu interacționeze cu alte ingrediente sau materiale de condiționare
 3.Substanțe auxiliare – agenți antimicrobieni
Cei mai utilizaţi compuşi:
• Sărurile fenil-mercurice:
acetatul, nitratul sau boratul de fenil mercur (boratul fenilmercuric fiind şi în FR X).
folosiţi în concentraţii de 0,001 - 0,002 g% sunt activi faţă de bacterii gram (+), gram(‑) şi fungi,
la valori largi de pH, fiind mai activi la pH alcalin.
nu sunt activi faţă de spori.
 incompatibili cu: halogenuri, săruri de aluminiu sau alte metale; săruri de amoniu, compuşi cu
sulf (din cauciuc).
acţiunea boratului fenil-mercuric( Merfen) este micşorată de E.D.T.A. disodic, unii agenţi de
suspensie, umectanţi = tween 80;
poate fi absorbit de dopurile de cauciuc.
 nu este iritant pentru ochi, la concentraţii uzuale; la administrări prelungite se pot produce
depuneri de mercur intraoculare, ducând la alergii şi cheratopatii (depuneri în cornee)-este
cazul colirelor folosite timp îndelungat în glaucom.
 3.Substanțe auxiliare – agenți antimicrobieni
• Tiomersalul - mertiolatul de sodiu = etilmercuritiosalicilat de sodiu 0,005-0,01%.
 bacteriostatic şi fungistatic formând legături covalente cu grupările sulfhidril ale enzimelor celulelor bacteriene.
 uşor solubil în apă, mai activ decât sărurile fenil-mercurice la valori mai mici de pH. Stabilitatea lui în soluţie este maximă la
pH neutru, când poate fi sterilizat la autoclav.
 acţiunea tiomersalului este micşorată de E.D.T.A. disodic, tiosulfat de sodiu; fiind absorbit de cauciuc. Este incompatibil cu
unele săruri de alcaloizi, clorură de benzalconiu şi săruri de metale grele.
 mai bine tolerat ca sărurile fenilmercurice.
• Clorura de benzalconiu (Zefirol) = sare cuaternară de amoniu,
 tensioactiv cationic, utilizat 0,01%-0,02%
 acţionează asupra unei game largi de germeni gram (+) şi gram (‑), acţiunea fiind mai puternică la pH=8 (slab alcalin).
Actioneaza prin creşterea permeabilităţii membranei celulei bacteriene.
 uşor solubil în apă, soluţia apoasă fiind stabilă în prezenta aerului şi luminii, putându‑se steriliza la autoclav.
 având şi proprietăţi tensioactive, prin iritarea ţesutului ocular, măreşte permeabilitatea transcorneană a unor substanţe
insolubile în faza grasă (ex. carbacolul, utilizat în tratarea glaucomului). La concentraţie mai mare, devine iritant pentru
ochi.
 prezența H.P.M.C şi a ionilor de Mg2+; Ca2+; K+ micşorează acţiunea ei; în schimb este potenţată de alcoolul benzilic, alcoolul
feniletilic şi E.D.T.A. disodic.
 puţin absorbită de cauciuc
 incompatibilă cu substanţe anionactive, ioduri, citraţi, nitraţi, salicilaţi, sulfat de zinc şi unele sulfamide.
 3.Substanțe auxiliare – agenți antimicrobieni
• Acetat de clorhexidină - ( dezinfectant cationic 0,01%).
eficace faţă de germeni gram (+) şi unii germeni gram (-), acţionând prin atacarea şi ruperea
membranei celulare. Ineficace faţă de: spori, fungi şi virusuri.
acţionează la neutralitate sau la pH slab alcalin.
acţiunea micşorată de materii organice, compuşi insolubili de zinc, calciu şi magneziu şi favorizată
de E.D.T.A. disodic.
 soluţia nu poate fi sterilizată la cald, se descompune
bine suportată de ochi.
• Digluconat de clorhexidină, mai rar folosit
• Clorhexidina - interacțiuni- precipită cu cloruri, fosfați, sulfați, bicarbonați, carbonați, citrați,
alginat de Na, CMCNa, peniciline, tensioactivi anionici, mercurocrom
- bine tolerată
- mai puțin toxică decât clorura de benzalconiu și tiomersalul
• Clorbutanolul

 eficace în concentraţii de 0,5%.

 are acţiune bacteriostatică faţă de bacterii gram (+), gram (‑) şi fungi. La utilizare mai îndelungată este
chiar bactericid.
 la asociere cu substanţe active, care au ele însele acţiune bactericidă, putem micşora concentraţia
clorbutanolului (exemplu: asocierea cu tetracaină).
 este volatil;
 în soluţie stabil la pH acid; în mediu neutru sau alcalin hidrolizează formând HCl; hidroliza fiind
accelerată de încălzire (la autoclav);
 trebuie ferit de lumină.
 bine tolerat de ochi,
 compatibil cu majoritatea substanţelor folosite în oftalmologie,
 inactivat de fluoresceină.
 colirele vor fi conservate în recipiente de sticlă sau impenetrabile( pt.că este volatil)

• Nipaesterii mai puţin activi, pot da jenă la administrare; sunt folosiţi mai rar.
• Alcoolul feniletilic 0,50%.
 este mai eficient la asociere cu derivaţi organomercuriali sau clorură de benzalconiu.
 nu e iritant.
 se preferă în locul alcoolului benzilic

• Derivați fenolici
 sunt foarte iritanți
 se utilizează un derivat (p-clor-m-crezol) , care prezintă incompatibilitățile fenolilor ( precipită cu alcaloizii și este inactivat
de macromolecule-ex.:MC)

• Clorura de cetilpiridiniu
• Clorura de benzetoniu
• Polyquat (Policuaternium-1)- produs mai nou
 avantaje față de compușii cuaternari de amoniu - nu penetrează corneea
-de 10 ori mai puțin toxic decât clorura de benzalconiu
- nu este sensibilizant
• Poliaminopropil biguanid ( Polihexametil biguanid)- conservant nou, folosit pentru lentilele de contact
-polimer cu toxicitate redusă
 Alte substanțe auxiliare
Agenți tensioactivi -ex.: polisorbați, derivați de amoniu cuaternar, laurilsulfat de Na
-rol-măresc penetrația intraoculară a s.a.

Antioxidanți – metabisulfit de Na 0,05-0,5%

Complexanți – pt. urmele de metale grele ( catalizatori ai oxidării)

- EDTA-disodic –bine tolerat, crește activitatea bacteriostatică a clorurii de
benzalconiu, dar inhibă activitatea derivaților mercuriali

Promotori de absorbție ( agenți de permeabilizare)

- cresc penetrația oculară
- tensioactivii- vezi mecanismele de acțiune la slide-ul 28 ( timpul de contact și penetrația)
 Conservarea colirelor
FR X – în recipiente - cu capacitatea de cel mult 10 ml,
- închise etanș,
- prevăzute cu sisteme de picurare
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

1.Soluţii oftalmice apoase cu vehicul viscozifiant

• substanţele macromoleculare hidrofile, în soluţii apoase = vehicule pentru

medicamentele oftalmice prelungirea efectului terapeutic, influenţând
eficacitatea, toleranţa şi stabilitatea în timp a colirului.
• preparatele vâscoase micşorează producerea reflexă a lacrimilor - evită
îndepărtarea colirului din ochi, realizând şi absorbţia unei cantităţi mai mari de
substanţă activă.
• asigură o stabilitate optimă a substanţei în timp, încetinind eventualele reacţii de
degradare.
• vâscozitatea colirelor nu poate depăşi limita de 40-50 mPa · s, deoarece apare riscul
obstruării canalelor lacrimale.
• agenţii viscozifianţi au şi rolul de a micşora toxicitatea medicamentului.
• se utilizează derivaţi de metilceluloză, alcool polivinilic, polividonă, dextrani,
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

2. Soluții formatoare de gel „in situ”

• sunt lichide în recipiente și când sunt instilate, în contact cu ochiul, devin geluri.
• Tranziția de la faza lichidă la gel are la bază diferite mecanisme:
• schimbări ale temperaturii
• pH-ului
• tăria ionică
• după contactul cu fluidul lacrimal sau datorită prezenței de proteine, ca lizozimul, în
fluidul lacrimal.
• sistemele termosensibile au dezavantajul că pot gelifica în recipient.
• sistemele sensibile la pH pot limita utilizarea la substanțe care necesită mediu
neutru sau alcalin pentru stabilitate.
• pentru maleatul de timolol (glaucom) a fost dezvoltată o soluție formatoare de
gel in situ prin folosirea gumei gelan (gelifică la tăria ionica a lichidului lacrimal)
și a gumei xantan (gelifică în contact cu lizozimul).
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

3. Soluţii oftalmice uleioase

• mai puţin utilizate față de cele apoase

• se urmăreşte un contact prelungit cu mucoasa oculară, deoarece prin efectul depôt, prelungesc activitatea
medicamentului.
• solvenți: se utilizează vehicule lipofile, în principal uleiul de floarea soarelui neutralizat şi sterilizat (F.R. X);
uleiul de ricin, de arahide sau de soia.
• pentru colire de vâscozitate mică – se fol. Miglyol 812 (trigliceridă a acizilor graşi cu lanţ relativ scurt: C8-C12)
şi care este un ulei foarte fluid.
• este necesară asocierea de agenţi antioxidanţi (tocoferol 0,01%).
• alte substanţe auxiliare ca: acidul oleic, alcoolul benzilic 0,05%, cu rol de mărire a solubilităţii.
• se lucrează aseptic, cu vehiculul sterilizat în prealabil, la 1500C, o oră.
• sunt mai stabile la contaminarea cu microorganisme; de asemenea, nu necesită izotonizanţi şi nici ajustarea
de pH
• au o utilizare mai limitată, ele nu aderă de mucoasa oculară, hidrofilă, nu sunt transparente -se preferă
unguentele oftalmice.
• se prelucrează substanţele liposolubile: alcaloizii bază, pilocarpina, atropina, cocaina, fizostigmina.
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

4. Suspensii oftalmice

• forme oftalmice lichide, sterile, formate dintr-o fază solidă, fin dispersată
într-o fază lichidă, destinate tratamentului afecţiunilor oculare.
• aceste sisteme disperse bifazice sunt indicate în cazul în care substanţele
medicamentoase prezintă o solubilitate scăzuta în apă sau când este
necesară o prelungire a acţiunii terapeutice.
• o mare importanţă o prezintă mărimea particulelor fazei insolubile (faza
dispersată), pentru efectul terapeutic, toleranţa la nivelul zonei oculare cât şi
a tehnologia de fabricare.
• Pentru că ochiul este sensibil la particule mai mari de 20-25 µm diametru,
dimensiunile particulelor solidului trebuie să fie stabilite şi verificate pe
fiecare lot de materii prime şi de produs finit. În general, mărimea
particulelor suspendate trebuie să fie de 5-10 µm sau mai mici; F.R. X.
prevede 90% particule cu 25 µm şi 10% cu cel mult 50 µm.
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

• forma particulelor are, de asemenea, o mare importanţă; se preferă forma

sferică sau poliedrică, deoarece cristalele cu extremităţi ascuţite sunt
dureroase la administrare; preparatele oftalmice cu particule de
dimensiuni izomerice conduc la efecte terapeutice mai bune.
• concentraţia de substanţă este de obicei mai redusă, ceea ce previne riscul
aglomerării particulelor şi măririi cristalelor în timpul păstrării. Apariţia de
cristale mari s-a observat la unele suspensii oftalmice cu corticosteroizi.
• se fabrică aseptic, datorită faptului că unele substanţe sunt termolabile, iar
unii agenţi de stabilitate, viscozifianţi pot fi degradaţi prin sterilizare.
• sedimentul suspensiilor oftalmice trebuie să se redisperseze uşor prin
agitare
• se condiţionează în recipiente adecvate, prevăzute cu dop picător
• pe etichetă se specifică: „A se agita înainte de întrebuințare!”
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

5. Preparate oftalmice semisolide

• sunt incluse în monografia de generalități Preparate oftalmice din FR X,

suplim.2004, care le definește ca : unguente, creme, geluri sterile,
destinate aplicării pe conjunctivă.
• pot fi considerate ca o extindere logică a picăturilor oftalmice vâscoase.
• sunt indicate mai ales pentru prelungirea acţiunii unui medicament:
secreţia lacrimală va dilua mai dificil unguentul şi remanenţa sa va
permite o acţiune prelungită.
• se preferă aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice
formează cu lacrimile o emulsie, care alterează vederea.
• se aplică în sacul conjunctival sau pentru tratamentul afecţiunilor
pleoapelor, pe gene.
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

• Formularea unguentelor oftalmice va ţine seama de:

• natura afecţiunii oculare,
• starea fiziologică
• natura substanţelor,
• a excipienţilor,
în funcţie de care se va alege modul de dispersare a substanţelor active şi
condiţionarea.
• trebuie să fie sterile şi practic lipsite de contaminare cu particule
străine.
• conţin agenţi antimicrobieni (antibacterieni, antivirali), midriatice,
antiinflamatoare; dar baza de unguent poate fi utilizată şi fără a conţine
o substanţă activă, în scop emolient sau lubrifiant.
• unguentele tip suspensie trebuie să aibă particule sub formă de pulbere
fină (<25 µm), înainte de dispersare în baza de unguent.
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

• Ca baze de unguent se indică excipienţi compatibili, care să asigure un

contact prelungit; o bază de unguent oftalmică trebuie să îndeplinească
următoarele condiţii:
• să nu fie iritantă;
• să aibă consistenţă moale, să se etaleze uşor, prin mişcarea pleoapelor;
• să fie sterilizabilă şi stabilă în timp;
• să cedeze uşor substanţa medicamentoasă.
• se folosesc excipienţi hidrofobi (lipofili) ca: vaselina, parafina, parafina
lichidă în asociere cu produse lipofile cu proprietati emulsive: lanolină
5-10%, alcool cetilic 2-3%, colesterol, ceară, care conduc la unguente
tip emulsie, miscibile cu lichidul lacrimal. F.R. X prevede folosirea de
baze de unguent cu proprietăţi emulsive, tocmai în acest scop.
• când se urmăreşte o resorbţie mai rapidă se utilizează baze de unguent
de tip H/L sau hidrogeluri (din macromolecule hidrofile) în care caz este
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

• se adaugă adjuvanţi adecvaţi: antimicrobieni, antioxidanţi, stabilizanţi.

• conservanţi: clorbutanol, nipaesteri, alcool feniletilic, acetatul de
fenilmercur.
• excipienţii se pot steriliza în prealabil la 150-1600C, 1-2 ore;
• vesela se sterilizează prin căldură uscată: mojare, spatule, la fel tuburile
pentru condiţionare din aluminiu.
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

Prepararea unguentelor oftalmice

• cu toate că unguentele pot fi sterilizate cu radiaţii ionizante, în mod obişnuit ele se prepară aseptic
atât în farmacie cât şi în industrie.
• substanţa medicamentoasă este introdusă în baza de unguent prin dizolvare, dispersare sau
emulsionare, obţinându-se unguente oftalmice tip soluţie, suspensie, emulsie L/H sau H/L sau
polifazice.
• Fazele preparării includ:
• prepararea bazei de unguent;
• clarificarea ei;
• sterilizarea;
• adăugarea substanţelor active şi auxiliare;
• omogenizarea (dezaerare sub vid);
• condiţionarea.
• excipienţii anhidri se fluidifică la cald şi se filtrează la cald într-un container steril, închis, pentru a
oferi protecţie faţă de contaminarea microbiană.
• substanţa solubilă în baza de unguent (lipofilă sau hidrofilă) se va dizolva în aceasta (cazul
alcaloizilor bază sau a unguentelor hidrofile). Unguentul este transferat într-un recipient steril,
închis, pentru a fi repartizat în tuburi.
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

• substanţa este solubilă în apă - se va dizolva într-o cantitate minimă de apă sterilă
(eventual soluţia se sterilizează prin filtrare bacteriană sau autoclavare) şi apoi
introdusă treptat, sub agitare, în baza de unguent sterilă, omogenizând până la
răcire; rezultă unguente emulsie tip H/L.

• substanţa este insolubilă sau instabilă în apă - se va dispersa sub formă de pulbere
foarte fină într-o cantitate mică de bază de unguent, care apoi se amestecă cu
restul bazei de unguent.

• mărimea particulei solide are foarte mare importanţă; ea trebuie să fie o pudră
micronizată în excipientul gras, pentru a creşte activitatea terapeutică şi a evita
intoleranţa mecanică la nivelul zonei oculare dimensiunile particulelor
solide nu trebuie să depăşească 30-40 µm (mărime posibilă a fi realizată prin
pulverizare la mojar).
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

• În industrie, pentru fabricarea unguentelor oftalmice exigenţele sunt mai severe:

pudrele micronizate conţin, în general, 90% particule sub 25 µm şi 10% între 25-50 µm.

• În farmacie se realizează o pulverizare fină (porfirizare) cu parafină lichidă, după care se

adaugă excipienţii necesari, fluizi; în acest caz nu se obţine gradul de fineţe
corespunzător. Aceasta impune utilizarea de materii prime micronizate: hidrocortizon,
prednisolon, acetat de hidrocortizon.

• Uneori este posibilă recristalizarea substanţei prin evaporare rapidă; se triturează

substanţa cu un solvent volatil, cînd se obţin cristale foarte fine la evaporarea
solventului.

• Alt exemplu îl constituie obţinerea oxidului galben de mercur prin precipitarea soluţiei
apoase de clorură mercurică cu hidroxid de sodiu; precipitatul este spălat pentru
îndepărtarea clorurilor; el poate fi dispersat umed, în excipientul vaselină-lanolină .
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

Condiţionarea unguentelor oftalmice:

• în farmacie se utilizează cutii din material plastic de 5-10 g;
• în industrie - în tuburi fabricate din metal (aluminiu, staniu siliconate) sau
plastomeri; ele au o capacitate de 5 g, prevăzute cu orificiu efilat pentru a facilita
aplicarea şi a oferi protecţia la contaminarea microbiană.
• pentru a nu reacţiona cu substanţele formulate în unguentul oftalmic, tuburile se
siliconează în interior; ele se sterilizează odată cu uscarea stratului de ulei de
siliconă, în tunelul de uscare, la 1600C. Tuburile din aluminiul sau plastomerii pot fi
sterilizați cu radiaţii ionizante, înainte de condiţionare.

• umplerea lor (dozarea) se efectuează prin metoda volumetrică cu dispozitive

automate, tip seringă. Şi în cazul unguentelor oftalmice procesul tehnologic de
fabricare (preparare-condiţionare) este automatizat.
• Ambalarea unguentelor oftalmice se efectuează în cutii de carton inscripţionate,
împreună cu prospectul.
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

6.Forme oftalmice bioadezive

• sub formă de suspensii şi geluri, în care se dispersează substanţele

active, insolubile în apă: progesteron, fluorometolon.
• excipienţii sunt polimeri bioadezivi, pe bază de hidrocoloizi
macromoleculari, cu grupări hidrofile (ex. acidul poliacrilic).
• se ataşează direct de stratul mucinic al suprafeţei conjunctivale
oculare.
• se aplică în sacul conjunctival, când gelifică.
• sunt forme noi, cu acţiune prelungită, de 8 ore şi uneori pot determina
o eliberare controlată a substanţei active.
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

7. Latexuri oftalmice

• forme oftalmice moi, sub formă de dispersii stabile de particule

polimerice în faza apoasă, destinate tratamentului afecţiunilor oculare;
ele se instilează în fundul de sac conjunctival.
• mărimea particulelor este sub 500 nm, vâscozitatea de 1500 mPa.s,
viteza de sedimentare: 1 mm/24 ore.
• se utilizează polimeri şi copolimeri anionici ca: acetat de celuloză, acid
metacrilic şi esterul metacrilic al acidului metacrilic.
 F O R M E O F T A L M IC E C U A C Ț IU N E P R E L U N G IT Ă

8. Pseudo-latexuri oftalmice

• reprezintă o nouă formă farmaceutică.

• se aplică pe suprafaţa ochiului şi suferă, în contact cu lichidul lacrimal o tranziţie de faze, care permite formarea
unui gel, cu viscozitate înaltă, plecând de la o dispersie fluidă.
• Ca polimeri se folosesc: etilceluloză, acetoftalatul de celuloză, poloxamer 407, alcool polivinilic. Pseudolatexurile
se obţin prin polimerizarea monomerilor în emulsie. Se pot aplica două metode:
prin evaporarea soluţiei fazei interne a unei emulsii de tip L/H.
• Faza internă a unei emulsii L/H este constituită dintr-un amestec de solvenţi, nemiscibili cu apa, în care se dizolvă
polimerul. Faza externă este formată dintr-o soluţie apoasă, care conţine emulgatorul. Prin agitare se obţine
emulsia tip L/H, după care are loc evaporarea solvenţilor organici; se obţine o dispersie polimerică, iar prin
evaporarea progresivă a apei se obţin particule solide de pseudo-latex.
diluarea constituenţilor fazei externe a unei emulsii tip L/H.
• Se prepară faza hidrofilă cu hidrocoloidul, care se amestecă cu faza organică, ce conţine electroliţi; se obţine o
emulsie tip L/H, care se diluează cu apă. Adăugarea treptată de apă scade concentraţia în electroliţi a fazei
externe şi permite ca solventul fazei interne să difuzeze continuu în faza apoasă până la miscibilitatea completă a
solvenţilor. Se formează particule polimerice, insolubile, care sunt uscate prin liofilizare, rezultând o pudră fină
care se redispersează uşor în mediu apos, prin agitare.
• Prin instilarea în fundul de sac conjunctival a unei dispersii apoase de pseudo-latex, se formează „in situ” un gel
 FORME OFTALMICE CU CEDARE CONTROLATĂ
1. Sisteme terapeutice oftalmice

• Sunt forme noi, experimentale.

• Asigură o eliberare controlată sau programată a substanţelor
medicamentoase, furnizând o doză precisă şi regulată de medicament
şi evită fenomenele secundare.
Cedarea substanței se realizează prin trei mecanisme:
prin difuziune,
prin osmoză,
prin dizolvare.
• energia care asigură eliberarea este o energie combinată.
• sunt reprezentate de inserte oftalmice.
 FORME OFTALMICE CU CEDARE CONTROLATĂ

Insertele oftalmice sunt incluse în monografia de generalități:

Preparate oftalmice (FR X, supl. 2004) și definite ca: „preparate solide sau
semisolide sterile, de mărime și formă corespunzătoare, destinate aplicării în
sacul conjunctival, pentru a produce efect local. În general, insertele oftalmice
sunt constituite dintr-un rezervor de substanță activă, înglobat într-o matriță
sau înconjurat de o membrană, care controlează viteza de eliberare a
substanței active”.
În funcție de modul de includere a substanței medicamentoase se
clasifică în două grupe:
A) sisteme rezervor, numite inserte insolubile, astfel sunt OCCUSERT și
implantele de silicone: SILASTIC
B) sisteme matriceale:
Inserte insolubile: lentile de contact suple, ex.: SOFTLENS, BIONITE;
Inserte solubile: S.O.D.I., LACRISERT;
Inserte biodegradabile, pe bază de polimeri reticulați.
 FORME OFTALMICE CU CEDARE CONTROLATĂ
A) Sistemele terapeutice tip rezervor
Cel mai cunoscut este sistemul denumit OCCUSERT , în care substanța este
închisă și înconjurată de o membrana polimerică; eliberarea se face prin difuziune,
prin pereții membranei rezervorului, care controlează viteza.
OCCUSERT conține pilocarpină pe care o eliberează cu o viteză constantă,
având aspectul unei lentile de contact foarte mică, de formă elipsoidală fiind un
sistem membranar suplu.
 FORME OFTALMICE CU CEDARE CONTROLATĂ

• Pilocarpina bază se află în centru, într-un rezervor format dintr-un gel de acid
alginic. Acest rezervor este închis între două membrane transparente de
copolimeri, de tipul etilenă/ acetat de vinil și un inel din aceeași compoziție,
dar opacifiat cu oxid de titan pentru a permite reperarea dispozitivului după
aplicarea sa.

• Cele două membrane prin natura lor controlează difuziunea. Se aplică sub
pleoapa inferioară fiind necesară o singură aplicare pe săptămână, pentru a
realiza o concentraţie constantă şi eficientă în glaucom.

• Ex. Occusert Pilo 20 -5 mg, eliberată în 7 zile, cu viteza de 20 μg/oră

Occusert Pilo 40- 11 mg, eliberată în 7 zile, cu viteza de 40 μg/oră
 FORME OFTALMICE CU CEDARE CONTROLATĂ
B) Sistemele terapeutice tip matriceal
• Conțin substanța medicamentoasă dispersată într-un suport, care constituie o
matriță, din care medicamentul este eliberat, cel mai adesea prin difuziune, ca
suport de energie.

1. Inserte insolubile
• Lentile de contact suple, moi, formate din hidrogeluri cu capacitate de umflare
limitată ce pot reţine prin îmbibare cca.70% apă.
• Substanţele medicamentoase se eliberează prin difuziune.
• Dependent de natura polimerului, paralel cu difuziunea se produce și o eroziune
parţială a matricei, cu eliberarea substanţelor.
• Pot fi utilizate nu numai pentru a corecta vederea cât și pentru a prelungi
acțiunea medicamentelor.
• Ex. - lentile SOFTLENS cu iodură de echotiopat, pilocarpina
- lentile BIONITE cu antibiotice, antivirale, vasoconstrictoare.
 FORME OFTALMICE CU CEDARE CONTROLATĂ

2. Inserte solubile
• Sunt sisteme matriceale din polimeri solubili sau erodabili in vivo, sub formă de
discuri, lamele ovale sau cilindri (mm) care se introduc în sacul conjunctival.
• Denumirea corectă este: inserte terapeutice oftalmice solubile (SODI), fiind
incorectă denumirea de implante, ce presupune lezarea ţesuturilor.
• Se aplică în sacul conjunctival de 1-2 ori/zi, după aplicare la 30-90 minute
macromoleculele solubile se dizolvă şi formează o soluţie coloidală, vâscoasă,
omogenă, ce permite penetrarea lentă a substanţelor active încorporate în
ţesuturi.
• Ca macromolecule se folosesc: A.P.V., polipeptide, polizaharide, colagen, H.P.C.;
au o durată variabilă de dizolvare.
• Ca avantaj, după dizolvare, polimerul măreşte vâscozitatea lichidului lacrimal,
mărind timpul de contact al medicamentului cu mucoasa oculară.
• Ex.:Lacrimi artificiale cu cedare lentă numite SRAT (Slow Release Artificial
Tears),folosite pentru ochiul uscat sub formă de cilindri de HPC (produs Lacrisert)
 FORME OFTALMICE CU CEDARE CONTROLATĂ
3. Sisteme terapeutice oftalmice care funcționează prin osmoză
- sunt două tipuri de minipompe osmotice
a) minipompe bicompartimentale
• un compartiment conţine substanţa activă înconjurată de o membrană
impermeabilă pentru apă şi care are un orificiu calibrat pentru eliberare, al
doilea compartiment conţinând un nucleu solid cu proprietăţi osmotice ( sare
solubilă), înconjurat de o membrană permeabilă pentru apă.
• cele două compartimente sunt separate printr-o membrană elastică şi
impermeabilă pentru apă.
• după aplicare în sacul conjunctival nucleul atrage apa din secreţia lacrimală,
formându-se o soluţie apoasă care apasă asupra membranei elastice ce
separă cele două compartimente, producând expulzarea prin orificiu a unei
anumite cantităţi de substanţă activă.
• eliberare controlată de membrana semipermeabilă ce reglează viteza de
intrare a apei în compartimentul osmotic, forţând substanţa activă.
 FORME OFTALMICE CU CEDARE CONTROLATĂ

b) pompe multimicrocompartimentale
• Sisteme monolitice, cuprind multe compartimente mici, într-un
polimer hidrofob.
• Medicamentul sub formă de sare umple aceste unități izolate.
• Apa difuzează prin osmoză, traversează membrana hidrofobă și intră
în primul loc, în compartimentele stratului extern; o creștere a presiunii
interne rupe pereții, ceea ce permite eliberarea medicamentului.
• Are loc o eliberare progresivă, strat după strat.

• Sistemele terapeutice oftalmice au unele dezavantaje:

preţ de cost foarte ridicat;
la introducere în ochi dau senzaţia de corp străin, deci sunt puţin
tolerate.