• POLIARTRITA REUMATOIDĂ

• Poliartrita reumatoidă este o inflamaţie cronică progresivă a

ţesutului conjunctiv, care afectează în special articulaţiile.
• Aparţine aşa-numitelor "colagenoze".
• Etiologia poliartritei reumatoide este necunoscută.
• Patogenia acestei boli presupune mai multe etape, descrise în
figura 108.1.
• După cum se poate vedea din această figură, principalii factori
patogeni sunt de origine imună.
• Prin urmare, boala poate fi considerată ca fiind o boală
autoimună organ-specifică.
• Leziunile articulare sunt produse atât prin mecanisme imune
umorale, cât şi celulare.
• Artritele sunt prezente în peste 100 de boli ale articulațiilor,
ele manifestându-se prin tumefiere, durere și leziuni ale
articulațiilor și țesutului conjunctiv.
• Poliartrita reumatoidă (PA) este cea mai frecventă boală
dintre acestea, fiind o artrită inflamatorie cronică.
• Se caracterizează prin prezența unor afectări poliarticulare
deformante și o serie de manifestări extraarticulare care
rezultă dintr-o reacție imună anormală a organismului.
• Etiologia PA este necunoscută, însă, la fel ca și în multe alte
boli autoimune sunt implicate o serie de factori cum ar fi:
predispoziția genetică, influențele mediului precum și
efectele înaintării în vârstă asupra modificărilor musculo-
scheletale și ale sistemului imun.
• Cel mai probabil, boala debutează înainte cu câțiva ani față de
apariția manifestărilor clinice.
• Acest debut are loc prin activarea unor gene specifice, care
vor declanșa o serie de reacții imunologice.
• Factorii genetici contribuie cu până la 50-60% la apariția PA.
• Genele (HLA-DRB1) cu cea mai puternică participare sunt cele
ale sistemului major de histocompatibilitate (MHC) și gena
PTPN22 de pe cromozomul 1.
• Fumatul favorizează creșterea producției de factor reumatoid
(FR) și anticorpi anti-peptită citrulin ciclică (anti-CCP), markeri
serologici ai PA.
• Sexul feminin este mai predispus la PA.
• Incidența maximă este în jurul menopauzei și premenopauzei,
în decada a 5-a de viață.
• Estrogenii sunt cunoscuți că stimulează sistemul imun, pe
când graviditatea încetinește evoluția bolii.
• Contraceptivele orale asigură o oarecare protecție față de
boală.
• O dietă bogată în pește, ulei de măsline și alte surse de acizi
grași omega-3 este acompaniată de un risc mai scăzut de PA.
• Tratamentul poliartritei reumatoide
• 1). Preparate de aur (crisoterapie)
• 2). Derivaţi de 4-aminochinolină (antimalarice sintetice)
• 3). Penicilamina
• 4). Sulfasalazina
• 5). Levamisolul
• 6). Medicamente imunosupresive
• 7). Imunoterapie
• 8). Glucocorticosteroizi
• 9). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
• 1). Preparatele de aur
• AUROTIOGLUCOZA
• AUR TIOMALAT SODIC
• Compuşii din această clasă utilizaţi în practica medicală conţin
aur monovalent. Aurul este cuplat cu sulf (S-Au).
• Majoritatea compuşilor cu acţiune terapeutică sunt compuşi
hidrosolubili. Farmacocinetica
• Cu excepţia auranofinului, preparatele din aur se
caracterizează printr-o absorbţie slabă şi neregulată din
tractul gastro-intestinal.
• Prin urmare, ele sunt administrate pe cale i.m. (mai des) sau
i.v.
• În sânge, preparatele din aur sunt legate în principal de
albumină şi alfa 1-globulină.
• Concentraţiile cele mai mari se realizează în rinichi, ficat şi
splină.
• Suspensiile coloidale de aur (rareori utilizate) sunt fagocitate
de către celulele sistemului reticuloendotelial.
• În cazul în care crisoterapia este de lungă durată, şi alte
ţesuturi vor primi o cantitate semnificativă de aur
(corticosuprarenala, ganglionii limfatici).
• Articulaţiile inflamate acumulează o cantitate de aur de 2 ori
mai mare decât articulaţiile normale.
• Metalul persistă pentru o perioadă lungă de timp în organism.
• După o singură injecţie i.m., 85% din aur este încă prezent în
organism timp de 7 zile.
• Acesta poate fi detectat în urină şi după 15 luni de la
întreruperea administrării.
• Efecte. Utilizări terapeutice
• Răspunsurile terapeutice la crisoterapie, dacă se produc, au
un debut mai lent.
• Din acest motiv, tratamentul trebuie continuat timp de cel
puţin câteva luni.
• Rezultatele sunt favorabile în 80% din cazuri. Remisia
completă va fi atinsă la 20% din pacienţi.
• Terapia cu aur deprimă fagocitoza crescută manifestată de
macrofage şi leucocite polimorfonucleare.
• Prin urmare, a fost sugerat că efectele antireumatice ale
acestor compuşi ar putea fi datorate inhibiţeiei prelucrării
antigenilor de către macrofage sau inhibiţiei eliberării
enzimelor lizozomale. Aurul deprimă activitatea enzimelor
lizozomale.
• Efectele adverse
• Sunt frecvente, uneori atât de severe încât necesită
întreruperea tratamentului.
• Aceasta conduce la eşecul tratamentului.
• După administrarea de auranofin apar diaree, dureri
abdominale, greaţă şi vărsături.
• Preparatele care se administrează pe cale i.m. determină
apariţia unor reacţii adverse precum dermatite, aproape
invariabil precedate şi însoţite de mâncărime.
• Reacţiile cutanate determinate de sărurile de aur se
manifestă sub diverse forme, cea mai gravă fiind dermatită
exfoliativă.
• Preparate. Doze
• Aurotioglucoza (SOLGANAL®) şi tiomalatul sodic de aur
(AUROLATE®) sunt disponibile sub formă de suspensie
injectabile de 50 mg/ml.
• Schema de tratament: în prima săptămână 10 mg, în cea de-a
doua săptămână 20 mg iar în a treia săptămână 50 mg pe cale
injectabilă i.m.
• Începând cu cea de-a patra săptămână, doza este de 50 mg
i.m. pe săptămână până când doza totală este de 1 g.
• Tratamentul pe cale orală se face cu auranofin. Dozele iniţiale
sunt de 6 mg pe zi în 1-2 prize.
• 2). Derivaţii de 4-aminochinolină (antimalaricele sintetice)
• Acestea sunt medicament cu efecte antireumatice uşoare, pe
termen lung.
• Ele sunt folosite ca tratament alternativ al poliartritei
reumatoide, în cazurile în care preparatele din aur nu sunt
eficace sau sunt toxice.
• Mecanismul de acţiune
• Acesta este un subiect disputat.
• Medicamentele acţionează prin formare de complexe cu
ADN-ul, inhibând în acest fel polimerizarea ARN şi scindarea
prin hidroliză a ADN-ului.
• Aceste acţiuni au relevanţă pentru eficacitatea
antiplasmodială, însă legătura lor cu efectele antireumatice
sunt neclare.
• Semnificative ar putea fi efectele asupra funcţiilor
leucocitelor polimorfonucleare şi asupra stabilizării
membranei lizozomale.
• Contraindicaţiile
• Acestea sunt reprezentate de patologia pulmonară, renală şi
hepatică preexistentă.
• Orice patologie oculară exclude utilizarea lor.
• Ele sunt contraindicate în psoriazis, care poate fi agravat. Copiii nu trebuie
să fie trataţi cu aceste medicamente.
• Administrarea simultană de aur şi antimalarice este contraindicată,
deoarece creşte riscul de apariţie a dermatitei.
• Efectele adverse. Aceste efecte adverse, reversibile, induse de doze mari
necesare pentru tratamentul bolii, includ: leziuni lichenoide ale pielii,
leucopenie, pierderea părului, sensibilitate la arsuri solare, modificări pe
ECG, neuromiopatie.
• Totuşi, cele mai grave efecte adverse sunt reprezentate de o retinopatie
ireversibilă, care poate duce la pierderea vederii.
• Acest efect advers este dependent de doză. Prin urmare, trebuie să
folosim doza minimă eficace.
• Preparate. Doze
• Dintre aceste antimalarice, sulfatul de hidroxiclorochină (PLAQUENTIL
SULFATE®) este medicamentul de ales.
• Este disponibil sub formă de comprimate filmate de 200 mg.
• La începutul tratamentului doza este de 400-600 mg pe zi. Doza de
întreţinere este de 200-400 mg pe zi.
• 3). Penicilamina
• PENICILAMINA (CUPRIMIN®, DEPEN®). Se mai numeşte beta-beta-
dimetilcisteina, aceasta fiind un produs de degradare al penicilinei.
• Efectul său terapeutic se realizează la 4-12 săptămâni după întreruperea
tratamentului.
• Remisia poate dura mai multe luni.
• Nu este un medicament de primă alegere, fiind medicaţie alternativă
sărurilor de aur sau antimalaricelor.
• 4). Sulfasalazina
• SULFASALAZINA (AZULFIDINE®) este o combinaţie formată dintr-o
sulfamidă (sulfapiridina) şi acidul 5-aminosalicilic (mesalamina).
• Sulfamida este inactivă, atât în cazul utilizării terapeutice principale a
medicamentului (rectocolita ulcero-hemoragică), cât şi în cazul folosirii în
poliartrita reumatoidă.
• Componenta activă este acidul 5-aminosalicilic (mesalamina).
• Cu privire la eficacitatea sulfasalazinei în tratamentul artritei reumatoide,
datele existente sunt contradictorii.
• Cu toate acestea, se pare că medicamentul poate fi eficace în formele
uşoare-moderate ale aceastei boli.
• Farmacocinetică
• Sulfasalazina se absoarbe circa 10-20% după administrarea orală. O parte
suferă procesul de circulaţie entero-hepatică.
• În intestin sulfasalazina suferă un proces de reducere sub acţiunea florei
bacteriene intestinale.
• Prin metabolizarea din ficat, sulfasalazina pune în libertate cei doi
compuşi: sulfapiridina şi acidul 5-aminosalicilic.
• Primul compus se absoarbe bine, în timp ce cel de-al doilea rămâne
neabsorbit.
• O parte din sulfasalazină se excretă nemodificată prin urină.
• Sulfapiridina se excretă după metabolizarea hepatică, prin acetilare şi
hidroxilare.
• T1/2 al sulfasalazinei este de 6-17 ore.
• Mecanismul de acţiune
• Acesta constă, probabil, în inhibiţia lipooxigenazei, cale de metabolizare a
acidului arachidonic prin care rezultă leucotriene.
• Este posibil ca sulfapiridina să fie componenta activă în poliartrita
reumatoidă (spre deosebire de rectocolita hemoragică).
• Alţi autori consideră că sulfasalazina ca atare ar avea acţiune favorabilă în
poliartrita reumatoidă.
• Indicaţii terapeutice
• Sulfasalazina este indicată în poliartrita reumatoidă, unde reduce evoluţia
radiologică a bolii. Mai poate fi folosită în artrita juvenilă cronică,
spondilita anchilozantă şi uveită.
• Efectele adverse. Acestea constau în greaţă, vărsături şi dureri de cap
(efecte toxice). Alte reacţii adverse sunt de natură alergică: erupţii
cutanate, febră, anemie hemolitică autoimună.
• 5). Levamisolul
• LEVAMISOLUL (DECARIS®) este un medicament antihelmintic.
• Utilizarea sa în poliartrita reumatoidă se bazează pe acţiunea sa
imunostimuloare.
• Levamisolul favorizează diferenţierea şi maturarea leucocitelor, refacerea
activităţii fagocitare a macrofagelor şi granulocitelor.
• Levamisolul acţionează în principal asupra imunităţii celulare.
• Ameliorarea simptomatică semnificativă se produce după 4-6 luni de
tratament.
• În doze mari poate produce leucopenie şi agranulocitoză.
• Este disponibil sub forma unor comprimate de 50 şi 150 mg. Se
administrează pe cale orală în doze de 150 mg pe zi, divizat în 3-4 prize.
• 6). Medicamentele imunosupresive
• Deoarece poliartrita reumatoidă este în esenţă o afecţiune autoimună,
administrarea de medicamente imunodeprimante este o măsură logică de
tratament.
• Medicamentele imunodepresante sunt potenţial periculoase. Prin urmare,
ele pot fi folosite în doze mici şi numai în cazuri severe, refractare la alte
medicamente.
• Cele mai folosite medicamente imunosupresive sunt: azatioprină,
metotrexat, clorambucil, ciclofosfamidă. Pentru detalii vezi şi capitolul
34. Ultimele 3 medicamente au şi acţiune anticanceroasă, fiind folosite
deseori în acest scop.
• Alături de acestea, un alt medicament cu acţiune favorabilă în poliartrita
reumatoidă este leflunomida.
• LEFLUNOMIDA (ARAVA)
• Mecanism de acţiune. Acest metabolit inhibă o enzimă denumită didro-
oroat dehidrogenaza, scăzând astfel sinteza de ribonucleotide şi oprind
diviziunea celulelor stimulate în faza G1 a ciclului celular.
• Consecutiv, leflunomida inhibă proliferarea limfocitelor T şi producţia de
autoanticorpi de către limfocitele B.
• Indicaţii terapeutice. Leflunomida este la fel de eficace în poliartrita
reumatoidă ca şi metotrexatul. Rezultatele sunt şi mai bune folosind cele
două medicamente împreună.
• 7). Terapia imună
• Se realizează prin administrarea unor compuşi biologici cu eficacitate
specifică asupra poliartritei reumatoide. Unii dintre aceşti acţionează prin
modularea acţiunilor biologice ale limfocitelor T (abatacept), altele au
acţiune citotoxică asupra limfocitelor B (rituximab) iar altele acţionează ca
anti-TNF-α.
• ABATACEPT (ORENCIA). Medicamentul acţionează prin inhibiţia activării
limfocitelor T.
• Indicaţii terapeutice. Abatacept este indicat ca monoterapie sau în
combinaţie cu alte antireumatice la pacienţii cu forme moderat-severe de
poliartrită reumatoidă, mai ales la cei care nu răspund bine la alte
medicamente.
• Tratamentul este urmat de ameliorare simptomatică şi încetinirea
evoluţiei radiologice a leziunilor specifice bolii.
• Preparate. Doze. Abatacept este disponibil sub formă de pulbere liofilizată
în fiole de 250 mg, destinate injecţiilor i.v.
• Se începe cu o perfuzie i.v. de inducţie (a remisiunii), care constă în
administrarea a 3 doze, astfel: ziua 0, săptămâna 2 şi 4.
• RITUXIMAB (RITUXAN). Preparatul este un anticorp monoclonal chimeric
ce acţionează asupra LB, subtipul CD20.
• Mecanism de acţiune. Distrugerea LB are loc printr-o acţiune citotoxică
(mediată celular şi prin complement) şi prin favorizarea apoptozei.
• Scăderea LB determină o reducere a inflamaţiei prin deprimarea
procesului de prezentare a antigenului limfocitelor T şi prin scăderea
producţiei de citokine proinflamatoare.
• Indicaţii terapeutice. Rituximab este indicat în formele moderate şi severe
de poliartirtă reumatoidă, în combinaţie cu metotrexat. Este eficace
îndeosebi la cei care nu răspund la antagonişti ai TNF-α.
• Preparate. Doze
• Este disponibil sub formă de soluţie 10 mg/ml destinată administrării în
perfuzie i.v. Medicamentul se administrează în două perfuzii i.v. a câte
1000 mg, la 2 săptămâni interval.
• TOCILIZUMAB (ACTEMRA®)
• Mecanism de acţiune
• Tocilizumab acţionează asupra unor receptori membranari pentru IL-6,
citokină cu acţiuni proinflamatoare.
• Această citokină este produsă de diverse celule precum LT, LB, monocite,
fibroblaşi, celule endoteliale şi sinoviale. IL-6 are o serie de acţiuni
fiziologice (activarea LT, sinteza hepatică a proteinelor), dar şi unele de
natură proinflamatoare, cu rol în patogenia poliartritei reumatoide.
Indicaţii terapeutice
• Tocilizumab este indicat în cazuri moderate şi severe de poliartrită
reumatoidă, cazuri rezistente la antagonişti ai TNF-α.
• ADALIMUMAB (HUMIRA®)
• Anticorp monoclonal (IgG1 umană) cu acţiune anti-TNF-α. Interferează cu
acţiunile macrofagelor şi a limfocitelor T. Are un T1/2 de circa 10-20 zile.
• Poliartrita reumatoidă, spondilita anchilozantă, artrita psoriazică, artrita
juvenilă idiopatică, placa psoriazică şi boala Crohn.
• CERTOLIZUMAB (CIMZIA®). Este un fragment Fab de anticorp humanizat
conjugat cu polietilen glicol, un compus recombinat. Principala acţiune
este cea îndreptată împotriva TNF-α. Certolizumab este indicat în cazurile
moderate şi severe de poliartrită reumatoidă la adulţi.
• ETANERCEPT (ENBREL®)
• Indicat în aceleaşi afecţiuni ca şi adalimumab.
• În plus, mai poate fi folosit în în alte afecţiuni precum sclerodermie,
Ganulomatoza Wegener, arterita cu celule gigante şi sarcoidoză.
• 8). Glucocorticosteroizii
• Glucocorticosteroizii, în ciuda faptului că sunt medicamente cu acţiune
antiinflamatoare puternică, pot fi folosiţi în poliartrită reumatoidă numai
în circumstanţe excepţionale, datorită efectelor nedorite severe, care apar
după administrarea de lungă durată.
• Totuşi, glucocorticoizii în trecut au fost folosiţi pe larg în tratamentul
poliartirtei reumatoide (circa 60-70% din pacienţi).
• Efectele acestora sunt rapide şi puternice. Glucocorticozii încetinesc
apariţia unor noi leziuni osoase şi articulare.
• În prezent glucocorticoizii sunt indicaţi mai ales în cazul unor manifestări
extraarticulare ale poliartritei reumatoide precum pericardita sau leziunile
oculare.
• De asemenea, aceştia sunt indicaţi în exacerbările acute ale poliartritei
reumatoide.