SKRIPTA ZA USMENI

www.perpetuum-lab.com.hr

1.POREMEAJI FUNKCIJE HOMEOSTATSKIH M85EHANIZAMA I GRANICE KOLEBANJA FIZIOLOKIH VRIJEDNOSTI Pojam homeostaze ( lat. homeostasis- nepromijenjenost), koji je u medicinu uveo Canon, oznaava prirodnu sklonost biolokog sustava odravanju stalnosti vlastitih funkcijskih i ustrojbenih odnosa tj. odravanje stalnosti prilika u unutarnjem okoliu ( franc. millieu interieur). Kadto se homeostatika stalnost opisuje kao equilibrium mobile-promjenljiva ravnotea. Pri optereenjima se ravnotea pomie i odrava na drugoj razini, a po prestanku optereenja spontano se vraa u poetno stanje. U odnosu na stanje mirovanja, pri fiziolokim zahtjevima ( optereenjima) i u bolestima homeostatiki su mehanizmi pojaano optereeni ve i pri odravanju ravnotee. Homeostatika se regulacija ostvaruje u homeostatikom krugu koji se sastoji od regulirane vrijednosti, senzora, integratora i efektora. Senzor zamijeuje promjene regulirane vrijednosti i informaciju prosljeuje integratoru. Integrator u sebi sadrava zadanu vrijednost; prema kojoj usklauje izlazni signal pogreke, kojeg odailje prema efektoru. Efektor svojim odgovorom utjee na reguliranu vrijednost. Homeostatika regulacija oituje se na dva naina rada, negativnoj ( eoj) i pozitivnoj povratnoj sprezi. Negativna povratna sprega smanjuje otklon regulirane vrijednosti. U takvom sustavu poremeaj izaziva niz zbivanja koja protudjelovanjem ponitavaju poremeaj i vraaju sustav u ishodno stanje. Primjer 1. Razvoj hiperkapnije ( poveanje regulirane vrijednosti) zbog spazma bronhiola djelovanjem na kemoreceptor ( senzor) pobuuje respiracijsko sredite ( integrator), iji izlazni obrazac ( signal pogreke) izaziva hiperventilaciju pojaanjem rada respiracijskog miija ( efektor). Poveano ventiliranje odstranjuje CO2 i tako ispravlja acidozu ( ispravak poveane regulirane vrijednosti). Primjer 2. Kod dijabetike ketoacidoze poveana koncentracija protona ( regulirana vrijednost) pobuuje respiracijsko sredite ( senzor i integrator), koje odailje izlazni obrazac ( signal pogreke) za hiperventiliranje koji usklaenim odgovorom respiracijskog miija ( efektor) uzrokuje hiperventilaciju i time odstranjuje CO2 te snizuje koncentraciju protona ( ispravak odstupanja regulirane vrijednosti). Primjer 3. Oksidativna fosforilacija regulirana je odnosom ATP i ADP. Potroak energije povisuje ADP te time pojaava oksidativnu fosforilaciju koja prevodi ADP u ATP. U hipoksiji sinteza ATP-a oksidativnom fosforilacijom nije mogua. U sluaju poremeaja sveze oksidacije i fosforilacije regulacija je poremeena: energija osloboena oksidacijom ne prenosi se na ADP i ne stvara se ATP (ADP, ATP), to podrava nedjelotvornu oksidaciju. Pozitivna povratna sprega poveava otklon regulirane vrijednosti. U patolokim prilikama sustavi s neg. povratnom spregom mogu prijei u sustave s poz. povratnom spregom, te se tada patoloki proces pogorava. Takvo se stanje naziva circulus vitiosus ( zaarani krug). Primjer 1. Brojni citokini ( IL-1, IL-4, TNF-) koji autostimulacijskim odgovorom snano pojaavaju reaktivnost stanica. Primjer 2. Nakon menstruacije poveava se FSH koji potie razvoj ovarijskog folikula i luenje estrogena. Estrogen koi luenje FSH i potie luenje LH koji dalje potie razvoj folikula i luenje estrogena ( poz. povratna sprega). Primjer 3. U toplinskom se udaru povienjem tjelesne temperature ubrzavaju metaboliki procesi koji oslobaaju vie topline ime se tjelesna temperatura i dalje poveava. U hipotermiji se zbiva obrnuto.

Postoji jo i homeostatika regulacija viestrukim spregama ili plurimodalna regulacija koja je znaajna jer disfunkcija jednog homeostatikog kruga ne remeti nuno pripadne regulirane vrijednosti ( arterijski tlak). U patogenezi nekih bolesti postoji preobraaj neg. u poz. povratne sprege. Ta promjena je znaajna budui da ubrzava nepovoljne procese i produbljuje teinu stanja. Primjer za takvo stanje su hemodinamiki ok i razvoj vruice gdje povienje temperature uzrokuje dodatnu termogenezu to ubrzava zagrijavanje tijela. Granice kolebanja fiziolokih vrijednosti: fizioloke vrijednosti se homeostatikim mehanizmima odravaju u uskim optimalnim granicama s kolebanjima koja ovise o kolebanjima regulacijskih sustava. Procjena normalnih vrijednosti i njihova kolebanja temelji se na statistikoj analizi odgovarajue populacije odgovarajue etnike skupine, spola i dobi. Vrijednosti koje su normalne unutar nekih skupina za druge skupine mogu biti patoloke. Dnevni ( diurnalni, cirkadijalni) ritam imaju mnoge fizioloke funkcije, npr. funkcije SS-a mijenjaju se u ritmu sna i budnosti. Diurnalni ritam imaju tjelesna temperatura, luenje hormona rasta, prolaktina, ACTH, kortizola, katekolamina i dr. Poremeaj diurnalnog ritma fiziolokih funkcija katkad je rani znak patolokih zbivanja ( poremeaj diurnalnog ritma luenja kortizola u Cushingovu sindromu). Ponekad je teko razlikovati stanje zdravlja i bolesti. Isto tako je teko fizioloke vrijednosti i njihova prirodna odstupnja razgraniiti od patolokih otklona. Dogovoreni statistiki postupci za postavljanje granica normalnih vrijednosti formalno primijenjeni esto zanemaruju patoloke otklone koji postoje u velikog broja osoba. Ako se npr. analizira ovisnost krvnog tlaka o dobi dobivamo injenicu da se krvni tlak poveava s godinama i da normalni sistoliki tlak iznosi ( u mmHg) 100+godine starosti. To povienje tlaka vezano je uz niz imbenika ukljuujui i arteriosklerozu, te premda se nalazi u veine ljudi, ne smatra se normalnim. Dogovorena granica krvnog tlaka iznad koje se postavlja dijagnoza hipertenzije iznose 140/90 mmHg. Analizom koncentracije kolesterola u plazmi dobivene su normalne granice izmeu 3,63 i 6,7 mmol/L. Istraivanja pokazuju da je oekivani ivotni vijek krai kad je konc. kolesterola u plazmi i via od 4,65 mmol/L to je unutar normalnih granica tako da je uvedena i preporuljiva gornja granica od 5,7 mmol/L.

2. ADAPTACIJA Adaptacija je prilagodba organizma i njegovih funkcija izvanjskim podraajima. Postoji adaptacija vrste i skupine, kulturna adaptacija te individualna adaptacija ( prilagodba jedinke). Prilagodba vrste i skupine ukljuuje prilagoavanje vanjskim uvjetima u tijeku evolucije putem prirodnog probira. Na taj nain su odabrana ona genetika svojstva koja su vrsti davala prednost u borbi za opstanak. Patoloka svojstva takoer mogu davati prednost, a primjer za to su poveana uestalost nekih nasljednih bolesti eritrocita ( srpasta anemija, talasemija, manjak glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze) u podrujima u kojima vlada malarija. U takvim se eritrocitima plazmodij malarije tee razvija. Kulturna adaptacija odnosi se na prilagodbu drutva ivotnim uvjetima, a svojstvena je ovjeku i temelj je napretka ljudske vrste. Primjerice, napretkom medicine ovjek je upoznao uzroke i posljedice mnogih bolesti i nauio ih sprjeavati i lijeiti, a isto tako ljudskim su djelovanjem proizvedeni mnogi novi uinci koji naruavaju zdravlje. Individualna adaptacija je prilagoavanje vanjskim uvjetima te je svojstveno svim ivim biima. Postoje priroeni i naueni adaptacijski mehanizmi. Priroeni mehanizmi povezani su s promjenama aktivnosti genske ekspresije i obuhvaaju poveanje ili smanjenje sinteze enzima i drugih proteina, procese hipertrofije ili atrofije i dr. Primjerice, pri dugotrajnom

miinom radu miii hipertrofiraju, a u mirovanju atrofiraju. Prilagodba omoguuje najpovoljnije uvjete preivljenja, no nekada prilagodba nije svrhovita i pridonosi razvoju patolokog procesa. Primjer 1. ovjek koji se popne na visinu iznad 3000m nakon prvih nekoliko dana hipoksijskh poremeaja prilagoava se smanjenom pO2. U nekih se ljudi duljim boravkom na visini gubi podnoljivost niskog pO2, te dolazi do hipoventilacije, pogorava se hipoksija, nastaje pluna hipertenzija, poveava se viskoznost krvi. Sve to dovodi do razvoja desnostrane srane dekompenzacija. Primjer 2. Imunoloka preosjetljivost oznaava stvaranje protutijela na antigene iz okolia za vrijeme alergijske reakcije. Primjer 3. Nastajanje toksinog produkta za vrijeme detoksikacije strane tvari u jetri umjesto netoksinog produkta to bi bio primjer povoljne prilagodbe. Naueni adaptacijski mehanizmi su mehanizmi u kojima se ovjek uenjem i steenim znanjem prilagoava uvjetima vanjske sredine, tj. nepovoljne uvjete vanjske okoline mijenja u povoljne. Primjerice, od hladnoe se ovjek brani toplijim odijevanjem i zagrijavanjem prostora. Osim tjelesno, ovjek se uvjetima socijalne sredine u kojoj ivi prilagoava osjeajno i razumski. To nazivamo psihosocijalnm prilagodbom. Neuspjeh takve prilagodbe uzrokuje neurotike i psihosomatske poremeaje i pridonosi razvoju patolokih procesa.

3. REAKTIVNOST I KONSTITUCIJA Reaktivnost je funkcionalno-dinamika sposobnost organizma da u odreenom trenutku reagira na odreeni podraaj koji moe biti normalan ili patoloki. U reaktivnosti su integrirana nasljedna i steena svojstva jedinke prilagoena stalnom interakcijom s imbenicima iz okolia. Interakcijom nasljednih svojstava ( genotipa) i okolia nastaju steena svojstva ( fenotip). Ta je interakcija mogua samo kad su imbenici okolia unutar podnoljivih granica prilagodbe. irina prilagoavanja organizma okoliu naziva se reaktivna norma. Ona moe biti sniena zbog patolokog genotipa, kada mnogi okolini imbenici postaju tetni. Otklanjanjem takvih tetnih imbenika moe se i uz patoloki genotip izbjei aktivacija patolokog procesa. Pojedine ivotne dobi pokazuju razliite reaktivnosti. U novoroenakoj dobi postoji niz refleksa koji kasnije nestaju. Babisnskijev refleks do druge je godine fizioloki, a nakon toga postaje patoloki. U starakoj dobi organizam pokazuje usporenje fiziolokih funkcija i slabljenje reaktivnosti. Primjerice, apendicitis u staraca prolazi tek s blagim otvrdnuem miia trbune stijenke i lagano poveanim brojem leukocita, dok u mladih izaziva burnu reakciju. Budui da reaktivnost odreuje tip odgovora organizma na vanjske utjecaje, ona ima presudnu ulogu u razvoju patolokog procesa. Raznolikost i individualnost reaktivnosti uvjetuje individualnu osebujnost patolokog procesa i proivaljavanja bolesti, stoga je vaan i individualan pristup svakom bolesniku. Konstitucija je sveobuhvatnost funkcijskih i morfolokih osobina organizma koje su odreene njegovom reaktivnou i graom na temelju nasljednih i steenih svojstava. Razlikujemo tri konstitucijska tipa, prema Kretchmeru to su: leptosomni, pikniki i atletski tip. Konstitucijski tipovi izvode se na temelju skalarnih antropometrijskih mjera indeksa. Leptosomni tip ima mrav stas, uzak prsni ko, tanak i dug vrat, te ptiji profil lica. Pikniki tip je dobro ugojena osoba, iroka prsnog koa, uskih ramena, tankih kostiju udova, kratka vrata i iroka lica. Atletski tip ima jak skelet, vrsto razvijene miie i ira ramena u odnosu na zdjelicu. U tijeku ivota je mogua promjena tipa.

Pojedine konstitucijske tipove moemo povezati s pojedinim bolestima. Bolesti kod leptosomnog tipa su: ulkusi eluca i dvanaesnika, hipotenzija, eksudacijski tip tuberkuloze, shizofrenija, introvertiranost. Bolesti kod piknikog tipa su: hipertenzija, ishemina srana bolest, uni kamenci, maninodepresivni poremeaji, ekstravertiranost, rijetko tuberkuloza. Bolesti kod atletskog tipa su: proliferacijski tip tuberkuloze, fibrozna dijateza.

4. NAELA PROCJENE FUNKCIJSKIH SUSTAVA Pri procjeni funkcijskih sustava bilo koje razine organizacije moramo procijeniti sposobost funkcije koju sustav moe obaviti stanje u kojem se sustav nalazi s obzirom na energijsku ravnoteu. Razlikujemo procjenu dinamike ravnotee i procjenu reaktivnosti bolesnika. Procjena dinamike ravnotee: ovjekov je sustav otvoren sustav sa stalnom izmjenom mase i energije s okoliem. Otvoreni sustav odreen je pogonskim gradijentom i funkcijskom organizacijom sustava. Ako su pogonski gradijent i funkcijska organizacija sustava u odreenom vremenskom odsjeku stalni, otvoreni sustavi poprimaju stanje dinamike ravnotee ( stanje u kojem je iznos komponenata sustava je stalan). Kao primjer imamo krvnu ilu u kojoj je pogonski gradijent razlika tlaka, funkcijska organizacija sustava su promjer, duljina i elastinost ile, a stalna komponenta je protok krvi u jedinici vremena. Drugi primjer bi bio difuzija tvari kroz membranu u kojem je pogonski gradijent koncentracijski gradijent, funkcijska organizacija sustava je graa membrane, a stalna komponenta je broj molekula koje prolaze kroz membranu. Kada se promijeni pogonski gradijent ili funkcijska organizacija sustava, poremetit e se i dinamika ravnotea, a time i homeostaza, to dovodi do temeljnih znaajki bolesti. Procjena reaktivnosti bolesnika temelji se na opem stanju, simptomima, znakovima, te statikim i dinamikim testovima. Suficijentnost ( dostatnost) oznaava normalnu sposobnost reagiranja na podraaje, stresore, optereenja i nokse. Insuficijentnost ( nedostatnost) oznaava kvalitativno i kvantitativno smanjenje reaktivnosti organskog sustava ispod normalnih vrijednosti. Ona moe biti latentna ( prikrivena) i manifestna ( oitovana). Latentna ( relativna) insuficijencija je umjereno smanjenje reaktivnosti, tako da se disfunkcija oituje pri optereenju, a u mirovanju su kompenzacijski mehanizmi dostatni za prividno normalnu reaktivnost i odsutnost simptoma. Manifestna ( apsolutna) insuficijencija predstavlja vee smanjenje reaktivnosti tako da kompenzacijski mehanizmi ne mogu zadovoljiti potrebe organizma u mirovanju, te dolazi do pojave simptoma. Manifestne insuficijencije se dokazuju statikim, a latentne dinamikim testovima. Insuficijentni sustavi mogu biti kompenzirani i dekompenzrani. Kompenziranim sustavima nazivamo one koje je organizam rasteretio preko neih drugih, tako da nema znakova insuficijencije, tj. dinamika ravnotea je odrana. Dekompenzirani sustav je stanje kada bolest napreduje do te mjere da kompenzacija nije mogua, te dolazi do znakova insuficijencije, tj. dinamika ravnotea je izgubljena. Primjer: insuficijentno srce zbog smanjene kontraktilnosti miokarda ne mora biti dekompenzirano ako kompenzacijaki mehanizmi omogue da izbacuje normalni minutni volumen. Ti kompenzacijski mehanizmi su poveanje simpatikog tonusa ( uzrokuje vazokonstrikciju i poveanu frekvenciju i kontraktilnost miokarda) i prilagodba funkcije bubrega ( poveano zadravanje soli i vode). Ako bolest napreduje, a kompenzacijski mehanizmi ne mogu vie odravati normalni minutni volumen, nastupa dekompenzacija. Retrogradno, zbog venskog zastoja povisuje se hidrostatski tlak u kapilarama, a anterogradno, zbog smanjenog protoka krv kroz bubreg zadrava se voda i sol, a to vodi nastanku edema.

5. ETIOLOKI IMBENICI I PATOGENETSKI MEHANIZMI Pri prouavanju nastanka i razvoja patolokog procesa i bolesti moramo razmatrati uzrok ( etiologiju) koji je pokrenuo patoloki proces i mehanizme ( patogenezu) kojima se razvijaju patoloki proces i bolest. Etiologija objanjava zato odreeni imbenik pokree patoloki proces. Patogeneza se bavi prouavanjem mehanizama razvitka patolokog procesa pokrenutog djelovanjem odreenog etiolokog imbenika. Etioloke imbenike moemo podijeliti na unutranje i izvanjske, prema tome jesu li proistekli iz samog organizma ili iz okolia. Endogeni imbenici su nasljedna, genska oteenja, a egzogeni su ekoloki imbenici. Egzogene imbenike dijelimo na neive ( fizike, mehanike, toplinske...), bioloke ( virusi, biljke, bakterije...) i socijalne. Relativnost etiolokog znaenja pojedinih okolinih imbenika izraena je Arndt-Schulzovim zakonom: slabi podraaji poveavaju fizioloku aktivnost, srednji podraaji jo jae podrauju, jaki inhibiraju, a vrlo jaki paraliziraju funkcije. tetne imbenike nazivamo jo i noksama. Primjer 1: slaba mehanika sila izaziva osjet dodira, a jaka oteuje tkiva. Mehanika sila neke veliine ne izaziva strukturna oteenja nego samo koi funkciju odreene bioloke strukture, meutim koenje ivotno vanih funkcija moe ugroziti ivot. Funkcijska oteenja jo se nazivaju potresi ili komocije. Primjer 2: do odreene jakosti zvune valove opaamo kao osjet zvuka. Iznad odreene glasnoe osjeamo bol, a nakon izlaganja jo jaim zvunim valovima nastupa privremeno ili trajno oteenje sluha. Primjer 3: ispod toksine doze mnogi su kemijski spojevi korisni lijekovi, ali mnoge ivotno potrebne tvari u veim dozama mogu postati toksini ( vitamini, minerali, hormoni, voda...). Primjer 4: dok je tjelesna temperatura izmeu normalne i 35C ljudski je organizam u stimulativnoj fazi, u rasponu od 35-30C organizam je u depresivnoj fazi, a ispod 30C ulazi u kritinu fazu. Relativnost uinka etiolokih imbenika moe se oitovati zatitnim uinkom nokse u odreenim uvjetima. Promjena reaktivnosti stanica pri malim dozama neke nokse u tkivu pokree stanine zatitne mehanizme, tako da pri ponovnom reagiranju na istu ali kvantitativno veu noksu nastaje manje oteenje. Takva promjena reaktivnosti naziva se prekondicioniranje. U ishemijskom prekondiciranju tkivo nakon kratkotrajne ishemije postaje otpornije na sljedeu ishemijsku noksu. Ta promjena je posljedica izraaja gena, s gaenjem genskog izraaja koji sudjeluju u metabolizmu, transportu tvari, te upalnoj i imunosnoj reaktivnosti uz istodobno poveanje genskog izraaja staninih stresnih proteina. Time stanica pretvara smrtni signal u signal preivljenja. Osim ishemijskog prekondicioniranja postoji prekondicioniranje kao posljedica hiper- i hipotermije, te oksidativnog stresa. U radijacijskoj hormezi male doze ionizacijskog zraenja djeluju zatitno u smislu pospjeenja imunosne i upalne otpornosti. Djelovanje etiolokih imbenika moe biti specifino i nespecifino ovisno o tome je li vezano za odreeno ciljno tkivo ili moe djelovati na brojne strukture. Primjerice, tubokuranin se vee za acetilkolinske receptore; pojedini virusi i bakterje vie li manje selektivno napadaju pojedine vrste stanica ili tkiva ( organotropizam), dok se drugi mogu nastaniti bilo gdje u organizmu. Razvoj patolokog procesa patogeneza sloen je proces, a sastoji se od niza zbivanja koja su povezana uzrono-posljedino. Dinamika patolokog procesa odvija se u nizu lananih rakcija u kojima su posljedice jedne reakcije uzrok sljedeoj. U patogenezi povezujemo simptom s odgovarajuim etiolokim imbenikom. Patofizioloki poremeaji esto sadravaju skupine meusobno povezanih simptoma, tj. sindrome. Patoloke proces prate strukturna i funkcijska oteenja. Funkcijska oteenja nisu uvijek vidljiva ali mogu biti vrlo teka ( potres mozga). Granica izmeu funkcijskih i strukturnih oteenja gubi se na makromolekularnoj razini. Reakcije preosjetljivosti tipine su funkcijske patoloke reakcije. Tijekom patogeneze organizam se funkcijski i strukturno mijenja; to mijenja reaktivnost pa se pojavljuju nesvrhovite patoloke reakcije.

Ralamba etiologije i patogeneze: etiologiju i patogeneze neke bolesti treba pojasniti promatrajui: interakciju etiolokog imbenka i organizma, neposredne uinke te reakcije, lanane reakcije koje pokazuju uzrono-posljedini slijed zbivanja. Molekularna medicina etiologiju i patogenezu bolesti tumai kao posljedicu temeljnih poremeaja strukture i funkcije makromolekula. Cjelovito razmatranje etiologije i patogeneze bolesti trai postupnu ralambu poremeaja na hijerarhijskim razinama. Takva vertikalna ralamba povezuje u uzrono-posljedinom slijedu temeljne poremeaje grae i funkcije makromolekula s podstaninim i staninim poremeajima, biokemijskim poremeajima tjelesnih tekuina, te organizninim poremeajima koji se oituju kao bolest. Graom DNA zadana su genska svojstva organizma, a graom i funkcijom organizma ta se svojstva oituju. Primarna struktura bjelanevina odreena je genskom ifrom, a sekundarna i tercijarna ne ovise samo o primarnom ustrojstvu nego i o okruju. Poremeaji neke makromolekule izaziva niz poremeaja staninih funkcija koje se razliito oituju u razliitim tkivima tako da patogenetski mehanizmi na organizminoj razini postaju mnogobrojni i raznoliki. Primjer vertikalne ralambe kod cistine fibroze ( CF): CF je autosomno nasljedna bolest. Temeljni poremeaj je mutacija gena CFRT. Najea mutacija je gubitak 508. kodona ( TTT) to uzrokuje gubitak fenilalanina na tom mjestu ( F508) zbog ega se CFRT ne pojavljuje na staninoj membrani to smanjuje propusnost za kloride, te dolazi do poremeaja Na-kanala. Posljedino tome se smanjuje prolaz Na+ i vode. Ovisno o funkciji stanice, remeti se sekrecija ili apsorpcija soli i vode, a to dovodi do nakupljanja gustog sekreta u mnogim organima. U crijecu sekret izaziva mekonijski ileus; u guterai dolazi do insuficijencije egzokrine funkcije to se oituje kao smanjena apsorpcija lipida i vitamina ( steatoreja, hipovitaminoza), kasnije moe doi i do propadanja Langerhansovih otoia ( eerna bolest); gusti sekret u bilijarnom sustavu uzrokuje bilijarnu cirozu, a ako doe do zaepljenja sjemenovoda javlja se neplodnost; u lijezdama znojnicama je poveana koncentracija Cl-; sekret u bronhalnom stablu remeti rad trepetljiki, te dovodi do naseljevanja bakterija koje oteuju stanicu i DNA. Stanini ostaci DNA poveavaju gustou sekreta pa imamo zaaran krug. Prmjer vertikalne ralambe kod kolere: koleru uzrokuje V. cholerae. On se razvija u lumenu crijeva i lui egzotoksin, tj. koleragen koji dovodi do stalne aktivnosti adenililciklaza. Poveana proizvodnja cAMP poveava sekreciju vode i elektrolita koji se gube proljevom. Posljedica je dehidracija, hipovolemija, hipokalijemija i metabolika acidoza. Ako nema nadoknade vode i elektrolita dolazi do hipovolemijskog oka, a time i do bubrene insuficijencije uz elektrolitske poremeaje koji uzrokuju smrt. Vremenski imbenici u patogenezi: vremenski tijek patolokih procesa ovisi o meudjelovanju pojedinih patogenetskih mehanizama. Hipoksija potie anaerobnu glikolizu to dovodi do poveanja koncentracije mlijene kiseline, ali taj metabolizam nije dovoljen da podmiri energijske potrebe mokarda pa se koncentracija ATP-a smanjuje. Hipoenergoza koi rad Na/K-crpke pa se poveava unutarstanina koncentracija Na i vode. Zbog toga se oteuje membrana miocita i unutarstanini enzimi izlaze u izvanstanini prostor. Odreivanje njihove aktivnosti i zadravanje u plazmi vaan je podatak u dijagnozi. Prvo se poveava aktivnost MB-CPK koja se brzo snizuje na normalu, zatim se poveava aktivnost AST-a koja traje dulje, a najkasnije se poveava aktivnost LDH koji najdulje traje. MB-CPK je specifian za infarkt miokarda, ali i normalna aktivnost MB-CPK u plazmi prije 12h ili poslije 24h od infarkta ne iskljuuje infarkt miokarda. Poremeaji koje izaziva trenutano ionizirajue zraenje poinju uincima na anatomskoj i makromolekulskoj razini. Kad je zraenje intenzivno nastaju teka organizmina oteenja koja se oituju kao akutna radijacijska bolest. Smrt stanice moe biti posljedica oteenja s prestankom diobe ( smrt krvotvornih stanica) ili neposrednog djelovanja zraenja ( limfociti). Broj limfocita naglo se snizuje zbog neposredne smrti, a broj eritrocita se postupno snizuje sukladno t/2 njihova ijeka, tj. 60 dana. Anemija se zbog toga oekuje tek nekoliko tjedana nakon zraenja. U zaraznim su bolestima imbenici

vremena koji odreuju tijek bolesti: generacijski ciklus uzronika, vrijeme irenja uzronika u organizmu, te vrijeme proizvodnje protutijela i leukocita. Primjerice, u malariji opetovana pojava vruice u razliitim vremenskim razmacima ovisi o trajanju reprodukcijskog ciklusa uzronika. Tijek reakcije imunosne preosjetljivosti ovisi o vremenskim konstantama stvaranja protutijela i zadravanja protutijela u organizmu. Brzinu rasta tumora oznaava vrijeme za koje se broj tumorskih stanica udvostrui ( rak dojke moe imati vrijeme udvostruenja 50 dana). Zbog toga tumori esto imaju dugo latentno razdoblje a zatim slijed kratko manifestno razdoblje. Etiopatogenetski lanani mehanizmi: u razvoju bolesti primarna reakcija organizma na noksu ponekad ukljuuje mehanizme koji sami po sebi mogu djelovati kao pokretai drugih patogenetskih procesa ( sekundarna patogeneza). Na taj nain ti mehanizmi postaju etiopatogenetski imbenici. Sveukupno stanje bolesnika se etiopatogenetskim lananim slijedovima progresivno pogorava ( nagli gubitak reaktivnosti) ili poprima kronini tijek ( postupno smanjenje reaktivnosti). Prvi primjer za etiopatogenetski mehanizam je poopenje upalne reakcije izazvano E. coli koja moe uzrokovati sindrom vieorganske disfunkcje ( MODS) i sindrom vieorganskog zatajenja ( MOFS). Drugi primjer je razvoj autoimunosne bolesti pokrenute virusnom infekcijom.

6. NASLJEE, OKOLI I PATOLOKI PROCES Meudjelovanje nasljednih i vanjskih imbenika daje irok spektar bolesti, od onih koje ponajprije uvjetovane genski do onih koje su prije svega uzrokovane izvanjskim imbenicima. Primjer genski uvjetovanih bolesti je fenilketonurija koja je posljedica manjka enzimske aktivnosti fenilalanin-hidroksilaze. Promjenom imbenika iz okolia, tj. ogranienjem fenilalanina u prehrani moe se sprijeiti klinika pojava bolesti. Prilagodbom prehrane, tj. iskljuenjem mlijeka isto se posii i pri galaktozemiji koja nastaje zbog nedostatka enzima koji pretvara galaktozu u glukozu. Niz nasljedno uzrokovanih bolesti pojavljuje se uz sudjelovanje okolinih imbenika. Primjerice, poremeaj aktivnosti glukoza6-fosfat-dehidrogenaze u eritrocitima izaziva hemoliza, koja postaje izrazita kada se u organizmu poveava sadraj tvari s oksidacijskim djelovanjem. Ovi primjeri okazju kako je prilagoavanjem okolia mogue utjecati na pojavu i tijek genski uvjetovanih bolesti. Prehrana kojom se uz patoloki genotip izbjegava pojava bolesti naziva se eufenina prehrana. Bolesti u ijem nastanku i razvoju sudjeluju okolini imbenici su razliite ozljede, zarazne bolesti, patoloki procesi pokrenuti kemijskim tvarima, nedostatak ivotno vanih prehrambenih sastojaka itd. Genski imbenici mogu znatno utjecati na tijek bolesti. Primjerice, nasljedni poremeaj koagulacije utjee na tijek ozljeda, a priroena imunodeficijentna stanja poveavaju osjetljivost na infekcije. Treba razlikovati nasljedne ( uroene) ili hereditarne bolesti od priroenih ili kongenitalnih bolesti. Kongenitalne bolesti su one koje postoje pri roenju. One mogu biti nasljedne ako su uzrokovane nasljednim genskim oteenjima ili steene kada su posljedica oteenja do kojih dolazi u tijeku razvoja ploda. Primjerica, kongenitalna adrenalna hiperplazija je nasljedna bolest uzrokovana mutacijom gena za enzim 21-hidroksilazu, dok su nakaznosti uzrokovane infekcijom ploda virusom rubeole ili steenim djelovanjem lijekove steene kongenitalne malformacije. imbenici rizika su imbenici koji poveavaju vjerojatnost pojave neke bolesti. Meu imbenike rizika za aterosklerozu ubrajamo: puenje, hipertenziju, hiperlipidijemiju, debljinu, eernu bolest, hiperhomocisteinemiju i nasljee. Odnos imbenika rizika i pojavljivanja bolesti nije izravno uzrono-posljedian ve se najee radi o statistikoj uvjetovanosti. Statistike i empirijske procjene meuodnosa imbenika rizika i bolesti opisuju pojmovi: relativni rizik statistiki poveana vjerojatnost pojavljivanja bolesti ili procesa korelirano

prema mjerljivom pokazatelju, nainu ivota, te genskim osobinama; dispozicija opisuje sklonost razvitku neke bolesti; dijateza opisuje sklonost razvoju pojedinih patolokih procesa.

7. BOLEST ( OPI IMBENICI, RAZVOJ I ISHOD) Bolest je u irem smislu poremeaj zdravlja , a u uem nozoloki entitet s odreenom etiologijom i patogenezom, te svojstvenim staninim i tkivnim oteenjima i klinikom slikom. Mnoge bolesti koje su smatrane jedinstvenim nozolokim entitetima, zapravo su skupine bolesti kojima su zajednika odreena patoloka stanja. Primjerice, arterijska se hipertenzija pojavljuje kao posljedica bubrenih, ljezdanih ili ilnih poremeaja, a moe biti i znak esencijelne hipertenzije. Kad sve te bolesti iskljuimo ostaje nam dijagnoza esencijalne hipertenzije. Ona ima niz zasebnih nozolokih entiteta, ali jo uvijek nedovoljno poznatih da bi se mogli razvrstati u posebne bolesti. S druge strane, eerna bolest je razvrstana u vie tipova koji imaju razliitu etiologiju i patogenezu, tj. zasebni su nozoloki entiteti koje povezuje sindrom diabetesa mellitusa. Nastanak, razvoj i oitovanje bolesti ovise o sudjelovanju mnogih imbenika koje moemo svrstati u tri skupine: etioloki imbenici, imbenici organizma i uvjeti okolia. Budui da su ti etioloki i patogenetski imbenici nedovoljno povezani, oni ine nozoloko jedinstvo. Hoe li odreeni etioloki imbenik pokrenuti razvoj bolesti i kako e se ona oitovati ovisi o svojstvima organizma i okruja. Uvjeti iz okolia mogu modificirati djelovanje etiolokog imbenika i reaktivnost organizma. Primjeri su: nedostatak askorbinske kiseline uzrokuje hipovitaminozu vitamina C smo u organizmima koji ne mogu sintetizirati askorbinsku kiselinu ( ovjek); anarobne bakterije razvijaju se samo kada u tkivu vladaju anaerobni uvjeti, pa su stoga bolesti uzrokovane anaerobima ( klostridiji) rijetke; kad se pod utjecajem nekih imbenika iz okolia smanji otpornost organizma i saprofitne bakterije mogu postati tetne. Neki mikroorganizmi su patogeni za ovjeka, a u ivotinja nisu znaajni ( S. thypi, C. diphteriae, V. cholerae, T. pallidum...). S druge strane, mnogi mikroorganizmi izazivaju bolest u ivotinja, a ne u ovjeka ( virus kuge peradi). Prema tijeku i trajanju razlikujemo akutne i kronine bolesti. Akutne bolesti poinju naglo, imaju burne simptome, brzo se razvijaju i kratko traju. Veina zaraznih bolesti je akutna. Kad je tijek bolesti vrlo nagao i buran govorimo o preakutnoj bolesti. Kronina bolest se sporo razvija i dugo traje. Primjer je tuberkuloza. Kronine se bolesti mogu razviti kao nastavak akutnih ( sifilis, kronini glomerulonefritis), a isto tako u kroninoj bolesti moe se pojaviti faza akutizacije, tj. naglo pogoranje s burnim simptomima ( akutni napadaji upale zglobova u tijeku reumatoidnog artritisa). Osim akutnih i kroninih, postoje jo i subakutne i subkronine. Degenerativne bolesti su stanja u kojima dolazi do postupnog smanjenja reaktivnosti. One esto imaju prikriven subklinii tijek, te kliniki oitovan tijek u obliku latentne i manifestne insuficijencije. Kod degenerativnih bolesti dolazi do gubitka djelatnih sposobnosti u odnosu na ivotnodobnu normalu, te do smanjenja parenhimskih stanica zahvaenog organa i poveanja udjela veziva. U takvim bolestima smanjena je sposobnost regeneracije. Patogeneza tih bolesti ukljuuje: ishemine procese, fibroziranje, stvaranje kisikovih radikala, poveanu aktivaciju apoptoze, manjak hormona, poremeaj lipida i elektrolita, nasljednu sklonost, arterijsku hipertenziju, te intoksikacije tvarima. Procesi starenja mogu se smatrati degenerativnim stanjem, a isto tako smanjenje reaktivnost redovita je pojava u svim kroninim bolestima ( autoimunosne, infektivne, GvHR, upalne...). za razliku od degenerativnih bolesti, te bolesti imaju jasnu etiopatogenezu i izraena druga klinika obiljeja. One se dijagnosticiraju prije nepovratnog gubitka funkcijskih svojstava tkiva, te se

terapijom moe sprijeiti funkcijski i ustrojbeni gubitak sustava ( lijeenjem eerne bolesti odgaa se razvoj kroninih disfunkcija). Razlikujemo pet stupnjeva bolesti: subklinika bolest nezamjetljiv poremeaj zdravlja, uglavnom se otkriva aboratorijskim pretragama, a naziva se jo i inaparentno ili latentno; bolest blagog stupnja ima blage simptome i ne ograniava bolesnikovu aktivnost ( bolesnik prohoda bolest), a naziva se jo ambulantnom; jasno izraena bolest ima jasno izraene simptome, a bolesnikova je aktivnost djelomino ograniena ( djelomice vezan uz postelju); teka bolest simptomi bolesti izraeni su u tekom obliku, bolesnikova aktivnost znatno je smanjena tako da je vezan uz postelju, a u krajnjem stadiju moe biti ugroen ivot; terminalni stupanj bolesti granino podruje izmeu ivota i smrti, bolesnik je moribundan. Ako se bolest pogorava govorimo o progresiji, a ako se povlai o regresiji. Kada su znakovi bolesti neko vrijeme nepromijenjeni govorimo o stabilizaciji. Postoji pet faza bolesti: poetna ili latentna faza zapoinje djelovanjem etiolokog imbenika. U zaraznim bolestima ova se faza naziva inkubacija. Ona moe trajati razliito dugo ( nekoliko stai, dana, tjedana, mjeseci, godina). Uznapredovale bolesti takoer mogu biti latentne, tj. nezamjetljive bez obzira na fazu. Uvodna ili prodromalna faza je faza u kojoj se javljaju nespecifini simptomi ( malaksalost, glavobolja, munina...). Faza izraene bolesti se oituje specifinim simptomima. Bolest moe progredirati do smrti exitus letalis, ili regredira prema ozdravljenju. Faza regresije je faza u kojoj se simptomi bre ili sporije smiruju. Pogoranje simptoma je egzacerebracija, a pogoranje bolesti rekrudescencija. Faza oporavka ili rekavalescencije prethodi ozdravljenju koje moe biti potpuno ( sanatio ad integrum) ili s posljedicama ( residua morbi). Nestanak simptoma bolesti uz prividno ozdravljenje je remisija, a ponovna pojava bolesti recidiv ili relaps. Meuovisnost bolesti, bolesnika i lijenika: bitni imbenici opih znaajki bolesti ine nozoloko jedinstvo: etioloki imbenik organizam okoli. Primijenjeni na konkretnu pojavu bolesti ti imbenici ine medicinsko jedinstvo: bolest bolesnik lijenk. Tijek bolesti i sudbina bolesnika ovise o opim znaajkama bolesti, o bolesnikovoj reaktivnosti, te o lijenikovu znanju. Pristup bolesniku temelji se na znanstvenom i humanitarnom pristupu. Temelj znanstvenog pristupa je znanstveni determinizam. Pristup bolesniku je nuno individualan. Bolesnik se odreenom vjerojatnou uklapa u opi obrazac bolesti ( patogeneza, klinika slika, tijek bolesti i uspjeh lijeenja). Zbog toga se put ka dijagnozi temelji na tumaenju zapaenih patolokih otklona u odnosu prema znanstvenim spoznajama i bolesnikovim individualnim osobinama. Individualnost bolesnika trai da lijeenje ne bude samo etioloko nego i patogenetsko. Primjerice, kod lijenja dizenterije etioloko lijeenje je davanje antibotika, a lijeenje dehidracije i elektrolitske neravnotee infuzijom patogenetsko. Simptomatsko lijeenje se razlikuje od patogenetskog jer se terapijom suzbijaju neugodni simptomi ali se ne utjee ne tijek bolesti. Humanitarno naelo jest pruiti bolesniku to kvalitetniji i produktivniji ivot. Znanstveni i humanitarni pristup mogu biti komplementarni, ograniavajui, te suprotstavljeni. Dijagnoza i terapijska djelotvornost: dijagnostika djelotvornost jest omjer izmeu broja pravilno postavljenih dijagnoza i broja primjena dijagnostikog postupka. Terapijska djelotvornost je omjer izmeu broja pravilnih odluka o lijeenju na temelju dijagnostikog postupka i broja primjena dijagnostikog postupka.

10

8. OTEENJE DNA Oteenje DNA moe nastati spontano ili ih izazivaju kemijski imbenici ili zraenje. Ako se takva oteenja ne poprave, ona nakon replikacije uzrokuju mutacije. Spontana oteenja DNA uvjetovana su termodinamiki. Zbog toplinskog titranja molekula, sudaraju se molekule DNA i molekule iz neposrednog okolia, to uzrokuje gubitak baza ( depurinaciju ili depirimidinaciju) ili njihovu dezaminaciju. Takva su oteenja esta, ali rijetko ostavljaju posljedice jer se mehanizmima popravka DNA djelotvorno popravljaju. Kemijska oteenja DNA nastaju djelovanjem kemijskih imbenika koji mogu nastati u organizmu ili djelovanjem razliitih tvari iz okolia ( ksenobiotici). Primjeri: u organizmu metabolizmom aminokiselina nastaju anioni koji dezaminacijom baza dovode do njihove izmjene; razliiti slobodni radikali koji nastaju u mnogim fiziolokim i patolokim procesima oteuju DNA. Budui da oni uzrokuju somatske mutacije, esto sudjeluju u patogenezi tumora, kroninih i degenerativnih bolesti i u procesu starenja; brojni ksenobiotici djeluju kao alkilni radikali, pa alkilirajui DNA mijenjaju njezino ustrojstvo; veliki heterociklini spojevi veu se za DNA tako da izazivaju velika oteenja. Posebna vrsta oteenja DNA jest interkalacija. To je ometanje neke tvari izmeu dva lanca, to iskree dvostruku uzvojnicu. Tako djeluju akridinske boje i citostatiki antibiotici (aktinomicin D). Oteenja DNA zraenjem: UV-zraenje oteuje DNA tako da dolazi do stvaranja dimera pirimidinskih baza ( timinskih dimera). Ionizacijsko zraenje ( x- i - zrake) moe izmijeniti baze stvaranjem slobodnih radikala vode i drugih molekula, te moe uzrokovati lomove jednog ili oba lanca DNA.

9. POREMEAJI POPRAVKA DNA Poremeaji popravka DNA uzrokuju nestabilnost genoma i povean broj mutacija to poveava rizik zloudne pretvorbe stanica. Oteenje stanice uzrokuje sloeni odgovor u kojem dolazi do prepoznavanja oteenja, izbora mehanizama popravka i izvrnih mehanizama koji ukljuuju zaustavljanje stanine diobe, potiu transkripciju oteenih gena, popravljaju oteenja i uvode stanicu u apoptozu. Proteini koji sudjeluju u prepoznavanju oteenja i izboru izvrnih mehanizama su produkti antionkogena. U popravljake mehanizme spadaju: popravak isijecanjem baza, postreplikacijski popravak rekombinacijom, popravak dvolananih lomova DNA i popravak krivo sparenih baza. Popravak isijecanjem baza odvija se u nekoliko faza. Nakon prepoznavanja oteenja, helikaze odmataju uzvojnicu DNA to olakava pristup endonukleaza oteenom podruju. Nakon odstranjenja oteenog nukleotida, DNA-polimeraze sintetiziraju novi dio, a DNAligaze spajaju novi dio s ostatkom DNA lanca. Transkripcija DNA i popravak oteenja su povezani enzimima koji sudjeluju u oba procesa. Zbog toga se aktivni geni popravljaju bre, a poremeaji popravka DNA su praeni poremeajima transkripcije. Xeroderma pigmentosum je nasljedna enzimopatija kod koje izostaje popravak DNA oteenja uzrokovanog UV-zraenjem i kemijskim agensima. XP je posljedica poremeaja ekscizijskog popravka pri kojem se iz DNA ne mogu ukloniti timinski dimeri; poremeaj je u helikazi. Bolesna djeca razvijaju jak solarni dermatitis nakon izlaganja suncu. Na koi se pojavljuju podruja razliite pigmentacije, atrofije i hiperkeratoze. esto se javljaju melanomi i karcinomi koe, a velik broj bolesnika umire od njihovih metastaza. Osim konih promjena, esti su i neuroloki poremeaji (mikrocefalija, smanjena aktivnost motoneurona) koji nastaju zbog poremeaja u mijelinizaciji uzrokovanog poremeenom transkripcijom.

11

Postreplikacijski popravak rekombinacijom se citogenetski oituje kao izmjena sestrinskih kromatida potaknuta oteenom DNA. Dvolanani lomovi DNA nastaju tijekom replikacije, mejotkog krinog spajanja, djelovanjem slobodnih kisikovih radikala i ionizirajueg zraenja. Poremeaj u popravku ovih oteenja dovodi do poremeaja u grai kromosoma. Postoje dva mehanizma popravka: popravak homolognom rekombinacijom ne ostavlja pogreke jer kao kalup za sintezu DNA slui homologni lanac; popravak nehomolognim spajanjem lanaca nasaje neposrednim spajanjem krajeva prelomljenih lanaca i esto ostavlja pogreke. Proteini koji sudjeluju u ovom mehanizmu popravka su produkti antionkogena (ATM, BRCA1; BRCA2 ). Mikrosateliti su dijelovi DNA graeni od redoslijeda 2, 3, 4 ili 5 nukleotida koji se redom ponavljaju nekoliko desetaka puta. Najee se nalaze izmeu gena i u intronima. Poremeaji u popravku krivo sparenih baza rezultira skraenjem ili produljenjem mikrosatelita (mikrosatelitna nestabilnost), a svojstveno je mnogim zloudnim tumorima. Mutacije proteina koji sudjeluju u ovom popravljakom mehanizmu povezuju se s nasljednim nepolipoznim tumorom kolona.

10. POREMEAJI INFORMACIJSKOG SADRAJA DNA Do poremeaja ustroja DNA dolazi zbog promjene slijeda nukleotida ili zbog insercije strane DNA. Poremeaj informacijskog sadraja nastaje kad je promijenjen smisao ili prepisivanje genskog zapisa. Mutacije su promjene u slijedu nukleotida koje nisu posljedica rekombinacije ve nepopravljenog oteenja DNA. Mutacije u spolnim stanicama se prenose na potomstvo i mogu biti osnova evolucijskog napretka ali i osnova brojnih poremeaja. S obzirom na veliinu zahvaenog podruja razlikujemo genske ( tokaste mutacije, pregradnja DNA) i kromosomske mutacije. Tvari koje izazivaju mutacije nazivaju se mutagenicima, a one koje izazivaju kromosomske mutacije klastinogenicima. Uglavnom je rije o istim tvarima ije djelovanje ovisi o dozi. Pregradnja DNA moe nastati kao posljedica delecije, insercije, inverzije ili stvaranja hibridnih gena. Delecije dovode do gubitka funkcije gena. est su uzrok nasljednih i zloudnih bolesti. Hibridni geni nastaju kod poremeaja rekombinacije. Stvara se hibridni protein ( rekombinacija gena za vidne pigmente nastaju hibridni geni koji uzrokuju razliite oblike sljepoe za boje). Tokaste mutacije ukljuuju zamjene, dodaanje ili gubitak para baza. Kod zamjene razlikujemo dva tipa: tranzicija je zamjena homolognih baza ( purinpurin (ATGC) ili pirimidin-pirimidin (CGTA), a transverzija je zamjena heterolognih baza ( purin-pirimidin). Najee nastaju zbog spontanih oteenja DNA, kemijskog oteeja ili mutagenika, a oituju se promijenjenim znaenjem jednog kodona. Dodatak i gubitak baza ima tee posljedice jer dovodi do pomaka itanja genske poruke i potpune izmjene smisla poruke distalno od mutacije. Ako nakon delecije uslijedi insercija ili obratno, okvir itanja se vraa u normalu, a genska poruka je poremeena samo izmeu dvije mutacije. Posljedice mutacija ovise o mjesu na DNA gdje se dogodila. Ako nastane na mjestu koje ne kodira proteine, rRNA ili tRNA, mogu biti neprimjetne. Mutacije u genima koji kodiraju proteine se oituju razliito. Mogu biti neprimjetne, dovesti do prestanka sinteze (mutacije u promotoru ili regulacijskim sklopovima) ili do poremeene funkcije. Mutacije mogu nastati u intronima i egzonima. Mutacije u egzonima mijenjaju redoslijed aminokiselina u proteinu. Takav mutirani protein nastaje u srpastoj anemiji ili kod -talasemija. Takoer moe doi i do besmislenih mutacija koje rezultiraju stvaranjem mRNA s preranim stop-kodonom. Takve mRNA se razgrauju i izostaje sinteza proteina. Do izostanka sinteze proteina moe doi i kod mutacija u intronima koje onemoguuju prijelaz pre-mRNA u mRNA kao i kod mutacija koje onemoguuju vezanje poli-A slijeda na mRNA ( talasemije).

12

Mutacije koje mijenjaju redoslijed aminokiselina u proteinu e se oitovati ovisno o vanosti proteina i promjene njegove funkcije. Moe doi do promjena u aktivnom mjestu ( gubitak enzimske aktivnosti) ili izvan njega, to e rezultirati promjenom fiziko-kemijskih svojstava. U takvim sluajevima mogu nastati razliite strukturne inaice proteina, a moe doi i do gubitka funkcije ( 300 oblika hemoglobina, hemoglobin S u srpastoj anemiji). Mutacije mogu poremetiti mjesta vana za posttranslacijsku pretvorbu proteina zbog ega protein ne moe prijei u svoj aktivni oblik ( najei poremeaj gena kod cistine fibroze). Posljedica mutacije moe biti i pojaana funkcija proteina ( aktivacija ras-onkogena). Sve u svemu, posljedice mutacija vrlo su raznolike. Mogu biti letalne, uzrokovati nasljedne bolesti, dovesti do fenotipskih promjena ili dovesti do stanja nosioca. Mutacije u somatskim stanicama tijekom embrionalnog razvoja uzrokuju izoblienja, dok kasnije u ivotu dovode do promjena u imunolokom sustavu, karcinogeneze, starenja Odreena mutacija vrlo rijetko uzrokuje odreene bolesti; uglavnom se razliite mutacije oituju kao razliite inaice bolesti ( cistinu fibrozu ( CF) moe uzrokovati preko 900 razliitih mutacija).Mutacije razliitih gena mogu uzrokovati bolesti s veoma slinim fenotipskim obiljejima pa govorimo o fenokopiji. Susree se kod obiteljske hiperkolesterolemije i mutacija gena za apoB-lipoprotein. Na oitovanje mutacije osim genotipsko-fenotipskog odnosa utjeu i geni koji sudjeluju u patogenezi posljedine bolesti ( modificirajui geni). Tako je teina kroninog bronhitisa kod osoba s CF vrlo varijabilna. U genomu postoje podruja od sljedova ponavljajuih nukleotida ( mikrosateliti). U sluaju da se broj ponavljajuih sljedova poveava iz generacije u generaciju govorimo o dinamikim mutacijama. Takve mutacije se najee oituju kao nasljedne bolesti SS-a, a ispoljavanje i teina bolesti ovisi o broju ponovljenih sljedova. Primjer je sindrom lomljivog X kromosoma koji je jedan od najeih uzroka mentalne retardacije. Unos tue DNA je osnova virusne infekcije i genetikog ininjerstva. Virusni genom iskoritava stanine resurse to moe biti neprimjetno ( abortivna reakcija) ili se oitovati kao obolijevanje stanice ( citopatina reakcija) ili njenim razaranjem ( litika reakcija). Moe doi i do zloudne preobrazbe. Sve ove reakcije se mogu nai kod infekcije virusom hepatitisa B. Na krajevima kromosoma nalaze se telomere. One sprjeavaju sljepljivanje kromosoma, odravaju njihovu stabilnost i pravilan smjetaj te sprjeavaju gubitak genetikog materijala tijekom diobe. Njihova duljina odreuje broj moguih mitoza; kad se skrati do kritine duljine, stanice gube sposobnost diobe. Do skraenja telomera ne dolazi u malignim stanicama i somatskim stanicama potaknutim na diobe ( cirotina jetra).

11. POREMEAJ BROJA I GRAE KROMOSOMA Poremaaji kromosoma nazivaju se kromosomskim aberacijama. One uzrokuju teke poremeaje funkcije s oteenjima fenotipa vidljivim ve tijekom intrauterinog ivota. to se tie poremeaja broja kromosoma, razlikuju se poliploidija i aneuploidija. Poliploidija je oblik euploidije, tj. pravilno poveanje broja kromosoma ( diploidija-2n, triploidija-3n, tetraploidija-4n). Kod ljudi se nalazi kao prirodna pojava u stanicama jetre, dinog epitela i amnionskim ovojnicama, dok je u ostalim tkivima patoloka pojava. Trudnoe s poliploidnim zamecima uglavnom zavravaju spontanim pobaajem, dok se fetusi koji preive do roenja razvijaju kao mozaici. Uzroci poliploidije su poremeaji odvajanja kromosoma u mitozi ili mejozi. Ako obje kromatide svakog kromosoma ostanu u istoj jezgri, nastaju tetraploidne stanice. Ako se iz takvih stanica razvije zametni epitel nastat e diploidne gamete. Nakon njihove oplodnje haploidnom gametom nastaje triploidan zametak. Takav zametak moe iznimno nastati i u sluaju oplodnje jajne stanice dvama spermijima. Aneuploidija je nepravilna promjena broja kromosoma. Razlikujemo trisomiju ( 2n+1), tetrasomiju ( 2n+2) i

13

monosomiju ( 2n-1). Ovi poremeaji uzrokuju teka oteenja fenotipa i uglavnom su smrtonosni. Promjene spolnih kromosoma su manje pogubne. Poremeaji somatskih kromosoma najee zavravaju intrauterinom smru. Iznimka je trisomija 21 ( Downov sindrom). 20% djece roene s tim poremeajem umiru tijekom prve godina, dok ostali prosjeno ive do 18-te godine. Najei uzrok smrti su srane greke. Poveana je uestalost leukemija. U nastanku trisomije 21 vanu ulogu ima majina dob vjerojatnost se poveava s dobi vjerojatn zbog toga to jajna stanica predugo stoji u latentnom stanju ( period od stvaranja, tj. novoroenaka dob do oplodnje). Trisomije 18 i 13 ( Edwards, Patau) su mnogo rjee i pogubnije. Aneuploidije spolnih kromosoma su blae od poremeaja autosomnih. Za ivot je nuan bar jedan X kromosom. Poveanjem broja spolnih kromosoma poveava se i stupanj staninog oteenja. Monosomija X kromosoma ( Turnerov sindrom) nije letalna. Osobe su enskog spola, ali sterilne i bez izraenih enskih spolnih oznaka. Nisu duevno zaostale. Najee nastaju zbog pogreke u oevoj mejozi ( X kromosom je majin). Polisomija X ( Klinefelterov sindrom) se oituje fenotipskim mukarcem koji nakon puberteta razvijaju enske sekundarne spolne oznake. Sterilni su i duevno zaostali. Teina poremeaja ovisi o broju X kromosoma. Kod polisomije Y ( XYY) osobe su mukarci normalnog izgleda, ali slabijih miia. Spolno su zreli, ali imaju snien IQ. Aneuploidija nastaje zbog nerazdvajanja jednog ili nekoliko kromosoma u mejozi ili mitozi. Poremeaji grae kromosoma nastaju najee kao posljedica djelovanja zraenja, kemijskih imbenka, virusa ili spontano. Budui da kod ovakvih poremeaja dolazi do lomova kromosoma, vano je kako e se otkinuti dijelovi spojiti. Razlikujemo nekoliko poremeaja: delecije, translokacije, inverzije i duplikacije. Delecije su esto letalne zbog gubitka dijelova genoma ( sindrom majeg plaa), a u sluaju da su zahvaeni antionkogeni, moe doi do razvoja tumora ( Wilmsov tumor, retinoblastom). Najpoznatiji primjer translokacije je Philadelphia kromosom ( t 9:22) kod kojeg su zahvaeni onkogeni. Mutacija se ne nasljeuje. U sluaju translokacije t 21:14 moe nastati nasljedni oblik Downovog sindroma. Inverzije i duplikacije izazivaju manja oteenja, katkad jedva primjetna na fenotipu. Izokromosomi nastaju kada se kromosom u podruju centromere podijeli u osi okomitoj na uzdunu os kromosoma. Nastali kromosomi imaju iste gene na obje strane centromere. Ovi poremeaji se uglavnom oituju intrauterinom smru. Ako nastane izokromosom s oba vea kraka X kromosoma, osoba pokazuje oznake Turnervog sindroma. Prstenasti kromosom koji sadrava centromeru moe ometati staninu diobu. U tjelesnim stanicama moe doi do izmjene sestrinskih kromatida tijekom replikacije DNA. Pojava je rijetka, a uestalost se poveava kod izloenosti mutagenim i onkogenim tvarima, te razliitim vrstama zraenja. Kromosomske promjene se esto nalaze kod zloudno promijenjenih stanica. Neki tumori imaju specifine promjene ( Wilmsov tumol, retinoblastom, AML), a neki nespecifine. Najee je rije o aktivaciji onkogena ili inaktivaciji antionkogena.

12. POREMEAJI GENSKOG IZRAAJA Iako sve stanice imaju istu DNA one se meusobno razlikuju po skupini gena koje se u njima izraavaju. Ako doe do promjene u vanjskim uvjetima, stanica moe reagirati na nain da povea ili smanji proizvodnju odreenih proteina ili da se u cijelosti prilagodi poveanom ili smanjenom radnom optereenju. U sluaju poremeaja genskog izraaja moe doi do nastanka brojnih patolokih procesa. Poremaaji mogu zahvatiti sve razine regulacije genskog izraaja: ustroj DNA, ope i specifine transkripcijske imbenike, glasnike molekule i puteve. to se tie poremeaja ustrojstva DNA, tu spadaju mutacije promotorskih i regulacijskih sklopova koji omoguuju transkripciju odreenog gena.

14

Trankripcija moe biti poremeena i razliitim oblicima genske pregradnje. Monoklonska gamapatija je bolest genske derepresije u kojoj dolazi do prekomjernog izraaja jednog klona imunoglobulina. Moe biti uzrokovana neoplastinom pretvorbom B-limfocita ili pretjeranim imunolokim podraajem. Metilacija DNA potiskuje genski izraaj. Primjer je pojaana metilacija inaktiviranog X kromosoma. Metilacija DNA u zloudnim stanicama je razliita od one u normalnim. U stanicama hepatocelulrnog karcinoma smanjena je metilacija gena za fetoprotein to se oituje pojavom proteina u plazmi. Poveana metilacja u tripletima gena FMR-1 inaktivira taj gen dovodi do sindroma lomljivog X kromosoma. U ope transkripcijske imbenike spadaju molekule inicijacijskg transkripcijskog kompleksa ( meu njima i RNA.polimeraza II). Poremeaji tih imbenka uzrokuju bolest nazvane transkripcijskim sindromima. Tu spadaju i poremeaji popravka DNA isijecanjem nukleotida. U specifine transkripcijske imbenike spadaju proteini koji se veu za regulacijska podruja odreenih gena i slue kao posrednici izmeu glasnikih molekula i DNA. Tu spadaju receptori za steroidne hormone, trijodtironin, aktivni oblici vitamina A i D. Glasnike molekule ( hormoni, citokini, Ca++ ...), djeluju na genski izraaj izravno, veui se za specifine transkripcijske imbenike ( unutarstanini receptori) ili neizravno, veui se za membranske receptore i aktivirajui sekundarne glasnike. Razliite glasnike molekule esto imaju dijelom iste glasnike puteve, a jedan glasnik moe sudjelovati u razliitim glasnikim putevima to dovodi do mnogostrukog staninog odgovora i sloenog fenotipskog oitovanja. Tijekom hipoksije snieni pO2 potie izraaj razliitih gena to rezultira prilagodbom stanice na hipoksine uvjete. U zloudnim stanicama izraaj ti gena je pojaan i u normalnim uvjetima to im olakava rast u hipoksinim uvjetima tumorskog rasta. Transkripcijski imbenik NF-B ima mnogostruko djelovanje. Nalazi se u citoplazmi razliitih stanica vezan za I-B ( inhibicijska molekula). Djelovanjem aktivacijskih imbenika ( IL-1 i TNF-) dolazi do oslobaanja NF-B sa I-B, to potie sintezu proteina vanih za sistemni i lokalni upalni odgovor. Kortizol potiskuje aktivaciju NF-B na nain da potie oitovanje I-B. Primjerena aktivacija NF-B je vana za obrambene reakcije organizma, a pretjerana aktivacija dovodi do pretjeranih upanih reakcija ukljuujui i septiki ok. Aktivacija NF-B u aktiviranim endotelnm stanicama je jedan od imbenika koji potiu nastanak ateroskleroze i reperfuzijske ozljede. NF-B potie sintezu interferona to je vano u obrani od virusa. Meutim, neki virusi poput HIV-a, u svom genomu imaju pobuivae na koje se vee NF-B potiui njihovu replikaciju. Glavni regulator genskog izraaja je radn optereenje to se oituje hipertrofijom, hiperplazijom ili atrofijom. Na taj nain se intenzitet funkcijskih struktura ( optereenje po jedinici mase tkiva) odrava u normalnim granicama. Najbolji primjer je hipertrofija srca.

13. POREMEAJI TRANSKRIPCIJE I TRANSLACIJE Transkripcija gena obuhvaa biosintezu RNA i to svih triju vrsta: mRNA, tRNA i rRNA. Njihovu sintezu u jezgri kataliziraju RNA-polimeraze. Sintezu mRNA obavlja RNApolimeraza II. Kao poetni produkt nastaje pre-mRNA koja sadrava introne i egzone, te je znatno vea od konane mRNA. U tijeku preradbe dolazi do isijecanja introna i spajanja egzona ime nastaje mRNA. Ona se u citoplazmi nalazi u sklopu s proteinima informosom. Mutacije u intronu mogu dovesti do nepravilne preradbe pre-mRNA ili do abnormalnosti preradbe pri emu e doi do sinteze abnormalnih proteina. Takav poremeaj nalazimo kod nekih oblika talasemija i bolesti s neravnomjernom sintezom - i - globina. Stabilnost mRNA je vrlo razliita. Neke imaju poluvijek nekoliko dana ( albumin-mRNA), a druge nekoliko sati. Kada doe do inhibicije transkripcije, zbog razliite stabilnosti mRNA sinteza nekih proteina prestaje vrlo brzo, dok se neki i dalje mogu sintetizirati ( albumini). Sintezu

15

rRNA obavlja RNA-polimeraza I, a nakon njene obradbe nastaju dvije podjedinice ( 28S i 18S) koje se u citoplazmi veu za ribosomske proteine i stvaraju ribosomske podjedinice. tRNA sintetizira RNA-polimeraza III. U sluaju da pojedinu aminokiselinu prenosi vie tRNA koje se meusobno razlikuju po nukleotidnom sastavu i fiziko-kemijskim svojstvima, tada govorimo o izoakceptorskim tRNA. Metaboliki obrtaj tRNA u zloudnim stanicama je ubrzan, to dovodi do pojave njihovih razgradnih produkata u mokrai ( modificirani nukleozidi iz tRNA). Zakoenje ukupne sinteze svih RNA se pojavljuje kao dio metabolikih reakcija kada se stanice nau u nepovoljnim prilikama. Sinteza se pojaava kada se prilike poprave ili tijekom procesa hipertrofije, hiperplazije i regeneracije. Specifini poremeaji sinteze pojedinih vrsta RNA nastaju kao posljedica djelovanja razliitih inhibitora. Jedan od njih je -amantin iz gljive zelena pupavka, koji specifino koi polimerazu II i tako smanjuje sintezu mRNA. Na njegovo su djelovanje najosjetljivija tkiva s visokom transkripcijskom aktivnou kao to su sluznica probavnog sustava, jetra i bubrezi. Simptomi ukljuuju proljeve i akutno zatajenje jetre i bubrega. Translacija oznaava sintezu proteina. U tom procesu sudjeluju brojni imbenici: mRNA, ribosomi, tRNA, aminokiseline, ATP i GTP, te brojni proteinski imbenici i enzimi. Proces ima tri faze: inicijaciju, elongaciju i terminaciju. Tijekom inicijacije na poetnom kodonu ( AUG) dolazi do metilacije ( Met-tRNA) te se na tom mjestu izgradi ribosom i poinje faza elongacije. Do terminacije dolazi kada ribosom naie na STOP-kodon ( UAA, UAG, UGA). Ako se na ribosom vee disocijacijski imbenik dolazi do disocijacije ribosoma. Ako se disocijacijski imbenik ne vee ribosom opstaje u citoplazmi kao neprogramirani ribosom. Graa poliribosoma je dinamina. Kada se brzina translacije smanjuje, oni postaju manji, dok se broj neprogramiranih ribosoma poveava. Ako je proces reverzibilan, otklanjanjem poremeaja dolazi do rasta poliribosoma. Deagregacija poliribosoma i nakupljenje neprogramiranih ribosoma nastupa u stanicama kojima nedostaju aminokiseline ili glukoza, u jetri kod gladovanja, u mozgu i jetri kod hipoksije i hipotermije, u mozgu tijekom hipoglikemije, u miokardu i skeletnim miiima pri nedostatku inzulina i u retukulocitima kod nedostatka hema. U svim nabrojenim stanjima onemoguena je inicijacija translacije. Pri poremeajima koji specifino pogaaju translaciju transkripcija neko vrijeme nije oteena, te se u citoplazmi moe nai nepromijenjena mRNA. Nakon uklanjanja uzroka poremeaja zaostale mRNA mogu se iskoristiti za nastanak poliribosoma. Zbog toga je oporavak brz. Primjerice, davanje inzulina dijabetikoj ivotinji za nekoliko minuta dovodi do oporavka poliribosoma u miokardu i skeletnom miiu. Patoloki procesi koji remete transkripciju nuno se odraavaju na translaciju. U stanicama koje se nau u nepovoljnim metabolikim uvjetima smanjuje se brzina transkripcije i translacije, dolazi do degeneracije poliribosoma i smanjuje se unos pretea za sintezu nukleinskih kiselina, aminokiselina i glukoze. Takva reakcija se naziva negativni pleotipski odgovor. Dodatkom tvari koje nedostaju nastupa pozitivni pleotipski odgovor. Zloudne stanice imaju veu otpornost prema manjku trofnih imbenika, pa negativni pleotropni odgovor nastupa kasnije nego u normalnoj stanici. Poremeaji translacije najee nastaju zbog koenja inicijacije. Kljuni imbenik koji regulira brzinu inicijacije je eukariotski inicijacijski imbenik 2 ( eIF2). Manjak aminokiselina koi translaciju jer dovodi do poveanja koncentracije slobodnih tRNA koje potiu fosforilaciju eIF2. Inzulin pobuuje aktivnost eIF2 i jednog ribosomskog proteina pa je pri manjku inzulina ukupna sinteza proteina ( posebno u skeletnim miiima) smanjena. Interferon djeluje tako da vezanjem na povrinu virusom zaraenih stanica inducira sintezu enzima ( kinaza koja fosforilira eIF2) koji inhibira translaciju i tako sprjeavaju umnoavanje virusa. Toksini nekih bakterija takoer mogu blokirati translaciju. Corynebacterium diphteriae lui toksin koji inaktivira elongacijski faktor 2. Shigella i neki sojevi E. coli koji uzrokuju hemolitiko-uremiki sindrom lue toksin koji oteuje 28S rRNA ime koi sintezu proteina.

16

14. NASLJEDNI METABOLIKI POREMEAJI Rije je o skupini monogenski nasljednih bolesti kojima je protein produkt mutiranog gena identificiran i biokemijski definiran. Nastaju mutacijom jednoga gena na odreenom genkom lokusu i samo takve monogenski nasljedne bolesti slijede Mendelove zakone nasljeivanja. Bolesti koje su posljedica mutacije mitohondrijske DNA prenose se citoplazmatskim ili maternalnim nasljeivanjem. Ako je gen smjeten na jednom od 22 autosomna kromosoma prenosit e se autosomno, a ako je smjeten na X kromosomu, nasljeivanje e biti spolno vezano. Hoe li nasljeivanje biti dominantno ili recesivno ovisi o funkciji proteina. U pravilu, dominantno se nasljeuju mutacije strukturnih proteina (nasljedna sferocitoza zbog mutacije spektrina, osteogenesis imperfecta), dok se mutacije gena za enzime nasljeuju recesivno ( galaktozemija, lizosomske bolesti). U vertikalnom razmatranju patogeneze bolesti razlikujemo 5 razina oitovanja. Osnova svake bolesti je promjena slijeda nukleotida u DNA (razina gena). Ta promjena moe dovesti do prestanka sinteze proteina, no mnogo ee dovodi do promjene grae, a time i funkcije proteina (razina proteina). Promjena funkcije proteina se oituje odgovarajuom promjenom u metabolikoj funkciji stanice, tkiva i organa (biokemijska razina). Promjene u metabolikim funkcijama stanice, tkiva i organa oituju se odgovarajuom klinikom slikom (klinika razina). Ako se krug prouavanja bolesti proiri s pojedinca na njegovu porodicu ili na populaciju, govorimo o genetikoj razini koja nam je vana za izraunavanje rizika za pojavu bolesti u potomstvu. U razmatranju patofiziologije nasljednih metabolikih bolesti najprimjerenije ih je prikazati na razini proteina, budui da su oni izvrne molekule o ijoj funkciji ovisi oitovanje genske poruke.

15. NASLJEDNE ENZIMOPATIJE Mutacije mogu onemoguiti sintezu enzima ili promijeniti njegovu grau. To se moe oitovati smanjenom reaktivnosti u odnosu na molekule aktivatora, inhibitora ili kofaktora, moe promijeniti afinitet prema supstratu ili moe promijeniti druga fiziko-kemijska svojstva. Zbog toga katalitika funkcija enzima moe biti onemoguena, bitno smanjena, blago promijenjena, nepromijenjena, a u rijetkim sluajevima moe biti ak i poveana. Mutacije enzima oituju se vrlo raznolikim pojavama. Jedna od posljedica je nedostatak produkta biosintetike reakcije. Primjerice, mutacija tireoidne peroksidaze koja oksidira jodid i vee ga za tirozin, izaziva kliniku sliku konatalne hipotireoze sa zastojem u tjelesnom i mentalnom razvoju. Nedostatak produkta neke reakcije moe sekundarno prouzroiti sintezu drugih metabolita. Primjer za to je kongenitalni adrenogenitalni sindrom kod kojeg je, zbog mutacije 21-hidroksilaze u stanici kore nadbubrene lijezde smanjena sinteza kortizola, a u teim sluajevima i aldosterona. Klinika slika je vrlo raznolika, od razliitih poremeaja u diferencijaciji spola do tekih oblika insuficijencije nadbubrene lijezde. Manjak kortizola potie luenje ACTH to dovodi do hiperplazije lijezde i posljedinog pojaanog luenja androgena za iju sintezu nije potrebna 21- hidroksilaza. Pojaano luenje androgena moe djelovati na fetus uzrokujui enski pseudohermafroditizam, kod djeaka uzrokujui prijevremeni pubertet i kod djevojica dovodei do virilizacije. Kod tekih poremeaja razvija se insuficijencija nadbubrene lijezde s manjkom aldosterona to poveava sklonost razvoju cirkulacijskog oka. Kada enzim sudjeluje u razgradnji tvari, njegova mutacija moe dovesti do nakupljnja supstrata. Ako je supstrat topljiv u tjelesnim tekuinama, njegova koncentracija u plazmi i likvoru e narasti. Primjer: porast koncentracije fenilalanina u fenilketonuriji, porast koncentracije galaktoze i galaktoza 1-fosfata zbog nedostatka galaktoza-1-fosfat-transferaze.

17

Visoke koncentracije takvih metabolita mogu aktivirati sporedne metabolike puteve to moe dovesti do niza nepoeljnih uinaka. Primjerice, visoka razina fenilalanina ili njegovih nenormalnih metabolita ometa sintezu mijelina; visoka koncentracija galaktoze potie njenu pretvorbu u galaktitol to uzrokuje nastanak katarakte u djejoj lei; poveana koncentracija galaktoze-1-fosfata u hepatocitima inhibira glukoneogenezu to uzrokuje hipoglikemiju. Do nakupljanja supstrata dolazi i u lizosomskim bolestima koje nastaju zbog mutacije odreenih kiselih hidrolaza. Zbog nakupljanja netopljivih supstrata dolazi do poveanja jetre, slezene ili miokarda. Nakupljanje tvari koje se inae sintetiziraju u potpornim tkivima izaziva zadebljanje koe. Gomilanje supstrata ometa normalnu funkciju stanice. Primjer: nakupljanje sfingomijelina ili cerebrozida u modanim stanicama uzrokuje demenciju. Razliiti tipovi bolesti su dobili naziv prema kemijskoj naravi tvari koja se nakuplja u lizosomima.. Primjer za mutacije enzima s pojaanom aktivnou je poseban oblik uloga (gihta) kod kojeg zbog pojaane aktivnosti enzima dolazi do prekomjerne produkcije mokrane kiseline i PRPP-a i njihovog taloenja u zglobove, te pojaanog izluivanja urata preko bubrega.

16. NASLJEDNI POREMEAJI TRANSPORTNIH, RECEPTORSKIH I STRUKTURNIH PROTEINA Cistina fibroza (CF) je jedna od najeih autosomno-recesivnih nasljednih bolesti u bijelaca, a nastaje zbog mutacije gena za transportni protein koji je oznaen kao cistinofibrotiki transmembranski regulator provodljivosti (CFTR). CFTR se sastoji od 5 domena. 2 transmembranska hidrofobna podruja su umetnuta u lipidni dvosloj stanine membrane, 2 hidrofilna podruja su smjetena na citoplazmatskoj strani i veu ATP. R-domena je podruje s negativnim nabojem, a regulira prolaz kloridnih iona. Hidroliza ATP-a nije potrebna za sam prolazak iona, ve je nuna za otvaranje kanala. Epitelne stanice bronha, znojnica i guterae kod bolesnika s CF ne mogu otvoriti kloridne kanale na poticaj s cAMP. Veina mutacija kod CF tek neznatno mijenjaju grau u CFTR. Najea mutacija je F508 koja oznaava gubitak fenilalanina na 508. mjestu polipeptidnog lanca. Ona remeti sazrijevanje proteina u ER, uzrokujui manjak CFTR-a na staninoj membrani. Veina mutacija nema uinak sve ili nita ve na specifian nain mijenjaju funkciju molekule, a time i oitovanje bolesti na staninoj i klinikoj razini. Bolesti koje nastaju mutacijom strukturnih proteina nasljeuju se dominantno. S obzirom da preostala polovica normalnih proteina nije dovoljna za normalnu funkciju, bolest se oituje i kod heterozigota. Poznato je najmanje 12 tipova kolagena, kojima je temeljna graa zajednika: trostruka uzvojnica s 3 spiralno isprepletena lanca (21+12). Specifinost grae kolagena je ponavljanje glicina na svakom treem mjestu. Osteogenesis imperfecta ( OI) je bolest karakterizirana poveanom lomljivou kostiju, oteenjem ligamenata, tetive, fascije, bjeloonice i zubi. Postoje 4 tipa. Tip 1 je najei i najblai oblik. Osim uestalih lomova kostiju moe se pojaviti i provodna gluhoa zbog srastanja slunih koica. Kliniki fenotip ovisi o opsenosti mutacija, o lancu koji je zahvaen i uinku mutacije na ponaanje molekule kolagena. Sve mutacije koje uzrokuju OI imaju smanjenu staninu proizvodnju kolagena tipa 1. Kod OI tipa I najee se javljaju mutacije na granici introna i egzona koje smanjuju sintezu pro-1 lanca. Tei, letalni oblik bolesti (tip II) oituje se ve intrauterino. Uzrokuju ga mutacije koje se oituju proizvodnjom abnormalnih proteina. ini se paradoksalnim da mutacije koje potpuno obustavljaju sintezu imaju blau kliniku sliku od mutacija koje mijenjaju strukturu proteina. Objanjenje se nalazi u fenomenu samoubojstva proteina. 50% stvorenih pro-1 lanaca je normalno, a 50% je promijenjeno. Kombinacijom tih lanaca u trostruke uzvojnice nastaju 4

18

tipa podjednako zastupljenih molekula prokolagena od kojih je samo 1 tip (25%) normalan, dok 75% molekula sadrava abnormalan lanac zbog ega je nestabilna i brzo propada. Marfanov sindrom je obiljeen oteenjem tkiva graenog od kolagena tipa I. Mutacija se oituje kao insercija aminokiseline u lanac pro-1 to oteava stvaranje poprenih sveza izmeu molekula. Ehlers- Danlosov sindrom (EDS) je skupina bolesti potpornih tkiva koje se oituju mlohavim zglobovima, promjenama na koi, oima, krvnim ilama, kostima. EDS tipa VI je obiljeen nedostatkom enzima lizil-hidroksilaze zbog ega nastaje kolagen tipa I sa znatno manjom koliinom hidroksilizina. Budui da je hdroksilizin potreban za stvaranje vrstih poprenih sveza, posljedica je smanjena vrstoa kolagena. EDS tipa VII je obiljeen oteanim odcjepljivanjem N-propeptida u tijeku sazrijevanja kolagena. Mutacija moe zahvatiti grau pro-X1 na mjestu gdje propeptidaza odcjepljuje Npropeptid ili moe zahvatiti enzim N-propeptidazu.

17. Poremeaj funkcije stanine membrane Bioloke funkcije membrane su: pijenos (difuzija i nadzor sadraja iona i metabolita), prepoznavanje (osjetni receptori, rec za ivane prijenosnike, hormone, kemotaksijske agense, agregatogeni imbenici, povrinski antigeni, apoptotska tjeleca ), prijenos obavijesti (ivani impuls, sinaptiki prijenos, impuls na miinoj membrani), pokretljivost, diferencijacija i morfogeneza te stapanje stanica. Poremeaji funkcije st. memb. mogu biti nasljedne i steene. 1. Nasljedni poremeaji - Promjene u izraaju adhezijskih molekula (integrini, selektini) sudjeluju na razini meustaninih dodira u svim procesima gdje se mijenjaju dodirne interakcije meu stanicama (ateroskleroza,upala, imunoloki procesi, metastaziranje zloudnih tumora). Disfunkcija ovih sustava oituje se specifinim sindromima kao npr. Sindromi neutrofilne disfunkcije: sindrom CD11/CD18 nedostatnost u kojem su poremeeni adhezijski procesi, kemotaksija i fagocitoza. - Odravanje elektrolitskih transmembranskih koncentracijskih razlika u stanici vana je fizioloka pojava na kojoj se temelje prijenos signala u ivcima, pobuda miine kontrakcije, izbacivanje citoplazmatskih zrnaca. Promjene aktivnosti pojedinih kanala sudjeluju u patogenezi brojnih nozolokih skupina. Primjerice, poremeaji kalijskih kanala sudjeluju u nasljednoj hiperinzulineminoj hipoglikemiji novoroenadi te sindromu dugog QT intervala, poremeaji natrijskih u patogenezi sindroma dugog QT intervala, kloridni epitelni kanali u cistinoj fibrozi, Ca u malignoj hipertenziji, kloridni kanali skeletnih miia u Thomsenovoj kongenitalnoj miotoniji... - Nepravilnosti stanine membrane smanjuju fleksibilnost eritrocita s posljedinim brim odstranjenjem iz krvotoka. Uz promijenjen oblik, nalazimo i smanjen otpor osmotskom optereenju te kl. sliku anemije. Npr. nasljedna sferocitoza nastaje zbog manjka spektrina i smanjenog sadraja lipida u membrani. Te su stanice propusnije za Na, a to uzrokuje kompenzacijko povienje metabolizma glukoze da bi se osigurala dovoljna koliina ATPa za ispravljanje nastale elektrolitske neravnotee. U slezeni dolazi do zadravanja, energijskog manjka zbog reletivnog nedostatka glukoze i poremeaja iona zbog ega se smanjuje funkcionalna gibljivost (plastinost) pa su eritrociti podloniji fagocitozi. 2. Steeni poremeaji a) poremeaji koje uzrokuju unutarnji imbenici 1. Velika odstupanja pacijalnog tlaka kisika (hipo i hiperoksija)

19

- Raspad pobonih sveza i gubitak funkcijske polarnosti (bazalni i apikalni dio) nastaju kod hipoenergoza, pri velikom povienju intraluminalnog tlaka (ileus) te pri djelovanju bakterijskih enzima i toksina - U oksidativnoj fosforilaciji 2-4% kisika fizioloki prelazi u slobodne radikale. Oni reagiraju sa endogeno dostupnim molekulama, mijenjajui njihovu grau. Reakcija slob radikala sa viestruko nezasienim masnim kis u membranskim fosfolopidima naziva se lipidna peroksidacija. Ta reakcija moe nastati u hipoksinim i hiperoksinim uvjetima zbog vika donora, odnosno akceptora elektrona. Na molekularnoj razini mijenja mikrookoli membranskih bjelanevina, ime mijenja enzimsku funkciju ili funkciju transmembranskih kanala. Takoer, dovodi do potencijalnog stvaranja lipidnih kanala i poveanja ionske propusnosti. Razgradni produkti ove reakcije reagiraju sa proteinskim postraninim aminoskupinama, npr. blokiraju sulfhidrilne skupine koje su esto u aktivnom sreditu enzima. Organizam normalno ima niz antioksidansa (glutation peroksidaza, superoksid dizmutaza, katalaza, -tokoferol, steroidni hormoni, ubikinon, alifatski alkoholi) 2. Perforacija stanine membrane - Perforacijom membrane nastaje komunikacija izmeu staninog i izvanstaninog prostora zbog ega dolazi do slobodne ionske difuzije i nestanka koncentracijskih i elektrokemgradijenata. Na tom principu djeluje sustav komplementa stvarajui C5b-9 sustav membranskih napadaa. Citotoksine stanice (CD8+, nk stanice) unitavaju ciljne stanice luei perforinin, ijom polimerizacijom nastaje perforinski sklop, koji stvara pore na memb kroz koje ulazi voda u stanicu. Nastaje edem koji dovodi do potpune dezintegracije stanice. 3. Nakupljanje metabolikih produkata - U hiperuriceminom stanju mokrana se kiselina kristalizira u kristale mononatrijevog urata. Fagociti endocitiraju kristale, to moe dovesti do labilizacije lizosomske membrane i klinike slike uloga. 4. Zloude stanice- nema dodirne inhibicije rasta b) Poremeaji koje uzrokuju izvanjski imbenici U st memb. postoje molekule koje slue kao receptori - Tkivna raspodjela receptora objanjava histotropizam unutarstanine klice. Memb molekule u tkivima, koje inae obavljaju vlastitu fizioloku funkciju, pri susretu sa klicom slue kao receptori za njezin ulazak u stanicu gdje se ona umnaa pa nastaje kolonizacija tkiva. Istodobno disfunkcija stanice domaina dovodi do simptomatskog oitovanja infekcije. Npr HIV virus se pomou gp 120 vee na CD4 mol i ulazi u CD4+ limfocite i makrofage, Yersinia species se pomou invazina vee na integrin i ulazi u epitel crijeva, Rinovirus se vee za ICAM-2 u i ulazi u imunopredone stanice, fibroblaste i epitel nazofarinksa, Virus Lyssa se vee na acetilkolinski receptor i ulazi u skeletni mii i periferni ivac, EBV se vee za CD21 i ulazi u zreli limfocit B, Virus influenze A se vee na sijaloglikosaharid i ulazi u epitel dinih putova i eritrocite... - Neke fizioloke membranske mol slue kao receptori za toksine (egzotoksine koje bakterije lue za ivota i endotoksine nastale raspadom bakterije). Tetanus neurotoksin, veui se za GD1, GT1 receptore, koi pred i postsinaptiki prijenos i izaziva spastine pareze i konvulzije; botulinski toksin, koei acetilkolinsko otputanje, izaziva mlohavu parezu; kolerin endotoksin, veui se za GM1, aktivira adenilat ciklazu i povisuje cAMP, enterotoksin E.coli preko GM1 receptora povisuje aktivnost adenilil- ciklaze u epitelnim stanicama, Enterotoksini G- i nekih G+ bakterija veu se za CD14 i u makrofagima potiu luenje citokina koji sudjeluju u patogenezi septikog oka - Egzogeno unesene tvari mogu djelovati na grau u funkciju memb. Interakcijom s membranom amfifilne molekule lijekova mogu mijenjati stanini oblik. Anionske amfifilne mol (indometacin, salicilati, barbiturati, bilirubin) veu se za vanjski lipidni sloj, a kationske (anestatici) veu se za unutarnji lipidni sloj.

20

Posljedice disfunkcije nekog tkiva u odnosu na cijeli organizam ovise o stupnju i vremenu disfunkcije toga tkiva, njegovoj sposobnosti regeneracije i njegovoj primarnoj zadai u organizmu. Nepovratni poremeaji memb izazivaju smrt stanice. Primjerice, perforacija stanine membrane ili membrane citoplazmatskih tjeleaca svojom disfunkcijom uzrokuju membransku odnosno citoplazmatsku smrt.

18. Poremeaji funkcije staninih organela POREMEAJI MITOHONDRIJA Mitohondriji su stanini energijski generatori. Oteenjem mitohondrija smanjuje se proizvodnja energije. Kada ona doe do energijskog praga nastaje poremeaj st. funkcije. a) Poremeaj DNA, ribosoma i diobe mitohondrija - Mitohondriji sadre vlastitu DNA koja je prstenasta poput bakterijske. Ona kodira dio enzima oksidativne fosforilacije (13gena), dok ostali dio kodira nDNA. - Oteenja mtDNA mogu biti nasljedna i steena. Nasljedna oteenja uzrokuju nasljedne mitohondrijske bolesti. Tkivna oteenja slijede redoslijed osjetljivosti tkiva na energijski manjak. Najea su oteenja onog ivca (sljepoa) i sredinjeg ivanog sustava (epileptiki grevi, neurogena miima slabost, poremeaji pokreta), zatim skeletnih miia i srca, stanica Langerhansovih otoia, bubrega i jetre. to je postotak mutiranih mtDNA vei to su i oteenja oksidativne fosforilacije tea, uz tee oblike bolesti. Znakovi nasljednih mitohondrijskih bolesti javljaju se nakon 20. god.(tada se nagomilaju mutacije) i pogoravaju sa starou zbog dodatnih mutacija. U tekim sluajevima oituju se nakon roenja, i to hipoventilacijom, laktikom acidozom, znakovima tekog oteenja SS i poremeajima rada srca, te izazivaju smrt u dojenakoj dobi. Mitohondrijske bolesti prenose majke, ali obolijevaju podjednako muki i enski potomci; ne nasljeuju se po Mendelovim zakonima. Steena oteanja mtDNA nastaju uinkom slobodnih kisikovih radikala. Taj je uinak vei nego u jezgri na nDNA jer u mitohondrijima ne postoji sustav koji popravlja oteenja. Proizvodnja slobodnih radikala poveava se kad je poremeena oksidativna fosforilacija zbog nasljednih i steenih oteenja mtDNA, hipoksije ili djelovanj otrova. Budui da slobodni radikali oteuju mtDNA, a oteenja mtDNA poveavaju stvaranje slobodnih radikala, zatvara se patogenetski zaarani krug. - Mitohondrijski ribosomi osjetljivi su na antibiotike (kloramfenikol- danas ga koristimo lokalno) jer slie bakterijskim. - Izostankom diobe ili fuzijom nastaju megamitohondriji. Npr.pri alkoholnom oteenju jetre ili tubularnoj nekrozi bubrega. pri ovim stanjima ukupna masa mitoh je nepromijenjena. Pri hipertrofiji, npr. srca, poveava se broj i veliina mitohondrija. U stanicama koje se nau u nepovoljnim prehrambenim okolnostima broj mitohondrija ponovno se poveava kad se prilike poprave. b) Stanini energijski naboj i funkcja mitohondrija - E(energijski naboj)= ATP/ ADP + Pa to je energijski naboj vei, aktivnost je mitohondrija u stvaranju ATP-a manja. To je respiracijska ili akceptorska kontrola. (ATP koi, a ADP potie oksidaciju) - Funkciju mitohondrija regulira i citosolska koncentracija Ca. Kad je ona poveana, Ca ulazi u mitohondrij tjeran gradijentom H+, istim onim koji pokree fosforilaciju. Prolaz Ca kroz mitoh membranu potie sintezu ATPa. Kad se koncentracija Ca povisi iznad 1 mol/L nastaje mitohondrijska permeabilitetna tranzicija: stvaraju se pore na mitohondrijskoj membrani, tzv. megakanali. Poveanje propusnosti unutarnje mitohondrijske membrane rui elektrokemijski gradijent H+, sa susljednim rasprezanjem oksidativne fosforilacije to dovodi do manjka ATP-a. Poveano je stvaranje superoksidnog aniona. Kroz pore iz mitoh u citosol ulaze Ca i bjelanevine

21

(pokretai apoptoze), a u mitohondrij ulazi voda te dolazi do bubrenja i propadanja mitohondrija. Do mitoh permeabilitetne tranzicije dovode i slobodne masne kiseline, acilCoA te AMP, a ATP,ADP i bcl-2 potiu zatvaranje pora. Bcl-2 zatvara pore i tako potiskuje apoptozu. Kratkotrajno stvaranje pora je reverzibilono i koristi se u svrhu termogeneze (rasprezanje oksidativne fosforilacije), dok dugotrajno uzrokuje staninu ozljedu. POREMEAJI LIZOSOMA a) stanina endocitotina aktivnost - najjaa je kod makrofaga, polimorfonukleara, crijevnih epitelnih stanica te st proksimalnih bubrenih tubula. - manjak opsonina u hipoglobulinemijama dovodi do smanjene endocitotike aktivnosti polimorfonukleara - Pojaana endocitotika aktivnost glatkih miinih stanica krvnih ila i makrofaga, uz poveanu koliinu lipida u organizmu, povezuje se s razvojem ateroskleroze. - Zbog izrazite endocitotike aktivnosti epitelnih stanica proksimalnih bubrenih tubula dolazi do nakupljanja nekih tekih kovina ( npr. kadmij). I nefrotoksinost veine aminoglikozidnih antibiotika povezuje se s njihovim nakupljanjem u bubr. proks. tubulima: zbog velikog afinitet tih spojeva prema nekim lizosomskim enzimima umanjuje se normalna katabolika funkcija bubrenih lizosoma. b)sposobnost i brzina stapanja fagosoma s lizosomom - U nekim zaraznim bolestima uzronih (toksoplazma, brucela, listerija, bacil tuberkuloze) ometa normalnu fagocitozu proizvodei spojeve koji onemoguuju stapanje s lizosomima pa ive unutar fagosoma. - U Chediak- Higashijevom sindromu nema tvorbe sekundarnog lizosoma pa se bakterije uspjeno razmnoavaju. Bolesnici rano umiru od infekcija. c) Propusnost lizosomske membrane i aktivacija lizosomskih enzima - Labilizatori su tvari koje poveavaju propusnost lizosomske memb:hormoni, bakterijski toksini, biogeni amini, ksenobiotici, hipoksija - Stabilizatori smanjuju propusnost: kortizol, antihistaminici, antireumatici Primjer:giht-sinovitis zbog kristalizacije mononatrijevog urata: hiperuricemina tekuina kristalizacija urata fagocitoza kristala i nastup akutne upale poveanje proizvodnje laktata i oteenje lizosomskih membrana laktati smanjuju pH kristalizacija urata... Streptokoki nakon fagocitoze oslobaaju membranolizirajue toksine (streptolizin) - Fotosenzibilizacija- nakupljanje fotosenzibilnih tvari (porfirini, akridinske boje) u lizosomima, te tvari apsorbiraju svjetlosnu energiju, nastaje fotooksidacijka reakcija iji produkti labiliziraju memb lizosoma. X- zrake i takoer labilizitaju memb. d) nedostatak specifinih enzima tezaurizmoza ili bolest nakupljanja- nastaje zbog nedostatka kljunog enzima -glikogenoze (Pompeova bolest), Gaucherova bolest (nakuplja se glukocerebrozid), TaySachsova bolest (gangliozid), Niemann-pickova bolest (sfingomijelin) e) nakupljanje tvari u lizosomima lizosomi mogu biti spremita za neke bioloke materijale - Kad je koncentracija eljeza u krvi poviena, ono se prikljui apoferitinu, stvara feritin, a taj je sklop otporan na djelovanje lizosomskih enzima pa se nakuplja u lizosomima i nastaje hemokromatoza - ugljena praina u pluima- antrakoza - lipofuscin u starim stanicama - bakar- Wilsonova bolest JEZGRA

22

- Dva oblika kromatina: eukromatin i heterokromatin - Eukromatin- manja gustoa, manje histona, aktivniji u sintezi RNA - Kondenzacija kromatina i smanjenje sinteze RNA nastaje i u stanicama koje su oteene hipoksijom. U letalno oteenim stanicama kromatin se jo vie kondenzira (piknoza) i zatim se pod utjecajem enzima cijepa (karioreksa) i razgrauje (karioliza) POLIRIBOSOMI Usporenje biosinteze proteina deagregacija poliribosoma poveava se broj neprogramiranih ribosoma, smanjuje se broj ribosoma vezanih za mRNA pa se smanjuje veliina poliribosoma ENDOPLAZMATSKA MREICA - degranulacija zbog razgradnje poliribosoma vezanih za ER - irenje kanalia zbog poremeaja propusnosti, nakupljaju se voda i elektroliti - Ukoliko se poremeti posttranslacijska izmjena nedovreni polipeptidi se mogu izluiti, proteolitiki razgraditi ili nakupljati u kanaliima ER. - Na HER se proizvode bjelanevine koje se izluuju vani, Poliribosomi su za memb ER vezani signalnim peptidom (koji se cijepa iz pre.pro-proteina) - Prije no to se izlue, bjelanevine se nakupljaju u Golgijevom sklopu, gdje se koncentriraju u sekrecijska zrnca - Zloudna stanica ER je bujniji to je stanica vie diferencirana ili ima sekrecijske sposobnosti. Ovdje je poremeena posttranslacijska promjena

19. Integralna reakcija stanice na ozljedu a) opi obrasci reagiranja stanica (razliite tkivne diferenciranosti) na ozljedu 1. Hipoenergoza uzrokuje hipofunkcije i afunkcije organa, te moe pokrenuti apoptozu i nekrozu i izazvati acidozu. 2. Oksidativni stres (viak kisikovih radikala), hipertermija, ionizacijsko zraenje i prenakrcani ER pokreu upalne reakcije, mehanizme popravka bjelanevina i DNA i katabolike reakcije. Zbog ozljede stanice dolazi do denaturacije proteina i pojaanog stvaranja staninih stresnih bjelanevina koje se veu na oteene bjelanevine te dovode do njihove razgradnje i sinteza de novo ili do ponovne uspostave njihove funkcije. 3. Velika oteenja st. memb. dovode do smrti, dok mala oteenja dovode do elektrolitske neravnotee koja uzrokuje hiper i hipoekscitabilnost 4. Pri funkcijskom preoptereenju dolazi do tkivne hipertrofije i hiperplazije 5. Pri smanjenom fiziolokom optereenju dolazi do hipotrofije i atrofije. 6. Na promjene osmolarnosti izvanstanine tekuine stanice sintetiziraju endogene osmolite. Kod veih hiperosmolarnosti u stanicama se pokree katabolika reakcija b) Oteenje stanica nedostatkom kisika - Hipoksija je najei uzrok st. oteenja. Umjesto oksidativne fosforilacije aktivira se anaerobna glikoliza koja se cijela odvija u citoplazmi. 1. Anaerobna glikoliza - Piruvat nastao anaerobnom glikolizom prelazi u mlijenu kiselinu i nastaju 2ATP-a (u aerobnoj nastaju 36ATP). Zbog ATP i AMP/ATP poveava se aktivnost fosfofruktokinaze koja mnogo vie mol glukoze pretvara u piruvat. Istodobno, zbog manjka kisika poveava se koncentracija NADH koji potie prelazak piruvata u laktat to snizuje pH

23

- Postoje dvije faze glikolize zbog aktivnosti fosforilaze koja glikogen pohranjen u sarkoplazmi razgrauje na glukoza 6- fosfat: faza brze glikolize koja traje dvije minute i faza spore glikolize koja traje 90 min. Do usporenja dolazi zbog inhibicijskog djelovanja niskog pH i visoke koncentracije NADH. - Kad se koncentracija ATP-a snizi na manje od 1mmol/g prestaje i anaerobna glikoliza 2. Popravljiva oteenja grae - Zbog nedostatka ATP mijenjaju se koncentracije Na, K, Mg i Ca - Prvi procesi koji stradaju u hipoksiji su energijski ovisni procesi koji odravaju elektrolitiku homeostazu (Ca crpka, Na/K) - poveava se volumen ER zbog ulaska vode i natrija, a izlaska K - energijski manjak inhibira biosintezu bjelanevina i uzrokuje deagregaciju poliribosoma - mitohondriji podlijeu permeabilitetnoj tranziciji; uspostavi li se u toj fazi normalna oksigenacija, mitoh proizvode ATP zbog ega se oporave i druge st funkcije. 3. Nepopravljiva oteenja - nastaje kad ishemija i hipoksija due traju - mitohondriji bubre, poveana je propusnost mitohon memb- rasprezanje oksidativne fosforilacije, poveana proizvodnja superoksidnog aniona, istjecanje Ca i mitoh. bjelanevina -poremeena ionska homeostaza-najkritinija za ireverzibilnost -povienje koncentracije citosolnog kalcija-najkritiniji ionski pomak (nedostatak ATP-a usporava Na/K crpku poveava se koncentracija unutarstaninog Na, umanjena je Na-Ca izmjena i raste koncentracija Ca) -Ca++ se vee za kalmodulin i aktivira proteaze i nukleaze; raspree oksidativnu fosforilaciju; aktivirajui fosfolipazu A cijepa fosfolipide stanine membrane te oslobaa lizolecitin i arahidonsku kiselinu; aktivirajui fosfolipazu C iz fosfatidil-inozitola nastaju IP3 i DAG koji jo vie poveavaju koncentraciju Ca++; Ca potie Ca-ATP-azu i time pogorava hipoenergozu - poveanje citosolnog Ca poveava proizvodnju slobodnih radikala kisika - Kompleks Ca- kalmodulin aktivira proteazu koja ksantin dehidrogenazu prevodi u ksantin oksidazu. U zdravom tkivu (pogotovo endotelnim stanicama) ksantin dehidrogenaza pretvara hipoksantin preko ksantina u mokranu kiselinu. Taj enzim djelovanjem proteaze prelazi u ksantin oksidazu, koja jednako pretvara hipoksantin, ali pritom nastaje superoksidni anion. U hipoksiji ATP prelazi u ADP i AMP i tako se poveava koliina supstrata za ksantin oksidazu. Pri oksidaciji hipoksantina i ksantina u mokranu kis., ksantin dehidrogenaza prenosi elektrone sa supstrata na NAD, a ksantin oksidaza na kisik. - Kompleks Ca- kalmodulim potie i aktivnost NO sintetaze (endotel, ivane st)- NO djeluje citotoksino - Hipoksija takoer smanjuje aktivnost antioksidansa oksidativni stres

20. Postishemino oteenje stanica Metabolike promjene u stanicama u tijeku hipoksije mogu nakon obnove krvotoka i dolaska kisika uzrokovati stvaranje vee koliine slobodnih kisikovih radikala Poetne su promjene na endotelnim stanicama na ijim se memb pojavljuju adhezijske molekule. Leukociti, koji obnovom krvotoka nahrupe u hipoksino tkivo, prianjaju s pomou adhezijskih molekula na endotelne st. Aktivacijom leukocita oslobaa se velika koliina slobodnih radikala kisika. Slobodno radikali kisika mogu otetiti sve stanine dijelove: u memb peroksidiraju nezasiene masne kiseline lipida, oksidacijom sulfhidrilnih skupina smanjuju aktivnost enzima, depolimeriziraju polisaharide, a u nuklearnim kiselinama hidroliziraju baze i prekidaju polinukleotidne lance.

24

21. Patogeneza smrti stanice Tri tipa smrti: membranska, citoplazmatska, jezgrina- po staninoj tvorbi prvotno zahvaenoj u lananom patogenetskom slijedu 1. Membranska smrt: perforacijom membrane a) zbog usjedanja C5b-C9 amfifilnog molekularnog kompleksa komplementa b) izravnom lizom stanice (citotoksini T, NK-cells) c) peroksidacijom membranskih lipida d) interakcijom membrane s otrovima - nastaju koncentracijske, transportne i elektine promjene koje zaustavljaju druge stanine funkcije 2. Citplazmatska smrt: posljedica disfunkcije mitohondrija, lizosoma i poliribosoma - krajnja hipoenergoza-nepovratne strukturne promjene, smrt zbog zaustavljanja staninih energijski ovisnih funkcija (prijenos tvari, sinteza...) - nepovratna poliribosomska i lizosomska disfunkcija oteuju citolazmatsku fiziologiju 3. Jezgrina smrt- promjene na razini kromatina, najznaajnija apoptoza

22. Apoptoza- programirana stanina smrt -stanina smrt ne dovodi do upalne reakcije tkivnog okolia - Apoptotski stanini odgovor se oituje: zbijanjem kromatina (piknoza) gubitkom stanine tekuine-stanica smanjena, subcelularna tjeleca su ouvana, ali zbijena stanica se odvaja od susjednih stanica, ali odrava kontinuitet stanine membrane povrinski mjehurii-apoptotina tijela-izboine stanine membrane koji sadre ulomke kromatina i citoplazme, susjedne stanice fagocitiraju apoptotika tjeleca bez upalnog odgovora -ulomci kromatina apoptizirane stanice su viekratnici veliine 180 parova baza, nastaju pomou endonukleaze ija funkcija ovisi o Ca i Mg koncentracija Zn - sklonost apoptozi -u stanici se mogu dokazati promjene energijskog i tvarnog metabolizma- smanjena sinteza i prijenos tvari u stanicu (aminokiseline, glukoza, nukleozidi) -naziva se apoptotika programirana smrt stanice jer se geni za proteine za apoptozu nasljeuju - preduvjet za poetak je dostatna koliina ATP- snana hipoenergoza zaobilazi apoptozu Apoptoza je: 1. za uklanjanje vika stanica u embrionalnom i fetalnom razvoju 2. za uklanjanje vika stanica u hormonskoj i pokrenutoj atrofiji 3. za uklanjanje vika stanica u snienoj hormonskoj pobudi 4. odravanje tkivne arhitekture (ljutenje crijevnog epitela) U patogenetskom se smislu moe podijeliti u zaetnu fazu (prihvat apoptogenih signala, aktivacija prvog enzima CASPAZE), provedbenu (izvrnu) fazu (ukljuuje mitohondrijski probraaj i kaskadu kaspaza) te degradacijsku fazu (citoplazmatski i jezgreni razgradni procesi) Izvanjski proapoptogeni signali: a) aktiviraju enzime CASPASE-sustava (endonukleaze) b) uzrokuju disfunkciju mitohondrija u obliku poveane propusnosti -jednom kada su aktivirani CASPASE enzimi pokreu lananu reakciju -apoptoza nastaje aktivacijom enzima ovisnih o koncentraciji Ca

25

- Apoptoza sudjeluje u patogenezi tumora (bcl-2 sprjeava apoptozu u folikularnom limfomu), infekcije HIV-om, degenerativnih procesa, autoimunih procesa i ionizacijskog zraenja Ishod apoptoze: gubitak samo zahvaene stanice (kod membranske i citoplazmatske smrti gube se i susjedne stanice)

23. Poremeaji energijskog mehanizma ATP je spona izmeu energijske proizvodnje i potronje. Kemijska energija pohranjena u supstratu koji se metabolizira prenosi se fosforilacijom ADP-a na ATP. -mala koliina ATP-a proizvodi se na razini supstrata, a glavnina oksidativnom fosforilacijom za to je potreban kisik Fosforilacijom na razini supstrata na ATP se prenosi dio kemijske energije spojeva koji nastaju tijekom glikolize (1,3-difosfoglicerat i fosfoenol-pirogroana kiseline) -osim kisika za proizvodnju ATP-a nuna je aktivnost enzima i dovoljna koliina supstrata Ako nedostaje bilo koji od ta tri imbenika nastaje hipoenergoza. 1. Hipoksina hipoenergoza- snieni parcijalni tlak kisika u tkivima dovodi do manjka akceptora elektrona u oksidativnoj fosforilaciji 2. Disenzimska hipoenergoza- hipofunkcija ili afunkcija enzima 3. Supstratna hipoenergoza- manjak donora elektrona - Stanja poveanog energijskog prometa pri kojima se energija pojaano proizvodi i troi nastaju kad je tkivo patoloki potaknuto na radnu u metaboliku aktivnost. Tada esto nastaje hipoenergoza jer energijska priozvodnja ne moe zadovoljiti metabolike potrebe. - Uinkovitost energijskog metabolizma u smislu proizvodnje i iskoritenja ATP promjenjiva je i ovisi o kruenju metabolita kroz jalove cikluse: jalovi ciklusi su metaboliki ciklusu u kojima se cikliki izmjenjuju supstrat i proizvod (A se pretvara u B, potom B u A), a energija se oslobaa kao toplina

24. HIPOKSIJE Hipoksija je manjak kisika u tkivima, a moe nastati zbog: - snienog parcijalnog tlaka kisika u atmosferskom zraku - poremeaja na putu dopreme kisika iz atmosferskog zraka do mitohondrija u stanicama - prevelikog iskoritenja kisika u usporedbi s dopremom Hipoksijske hipoenergoze su stanja sa smanjenim stvaranjem energije zbog hipoksije. Prema mjestu poremeaja dijelimo ih na: 1. HIPOKSIJSKE HIPOKSIJE su posljedica smanjene oksigenacije krvi u pluima to uzrokuje hipoksemiju (snien parcijalni tlak kisika u arterijskoj krvi). Posljedica su: - smanjenja PO2 u atmosferskom zraku - poremeaja funkcije plua: poremeaji ventilacije, poremeaji difuzije plinova kroz alveolo-kapilarnu membranu, poremeaji perfuzije, poremeeni ventilacijsko-perfuzijski odnos (kod ventilacije alveola nastaju funkcijski nefizioloki spojevi; kod perfuzije nastaju funkcijski mrtvi prostori) -desno-lijevih spojeva pri uroenim sranim pogrekama Oblici ventilacijsko-perfuzijske nejednakosti: a) alveole sa smanjenim ventilacijsko-perfuzijskim odnosom ( pO2, pCO2) b) alveole s poveanim ventilacijsko-perfuzijskim odnosom (funkcijski mrtvi prostor) c) hiperventilirane i primjereno perfundirane alveole (pO2 normalan, snien pCO2) 2. HEMATOPOETSKE HIPOKSIJE

26

nastaju zbog smanjene sposobnosti krvi da prenosi kisik. Uzroci su: a) anemije (smanjen broj eritrocita ili koliine hemoglobina) b) hemoglobinopatije (poremeaj grae i funkcije hemoglobina) Anemije: - nalazi se smanjena koncentracija hemoglobina, ali nema smetnji njegovoj oksidaciji pa je PaO2 normalan, ali je koncentracija O2 u arterijskoj krvi sniena posljedica je smanjen priljev kisika u tkiva. Prolaskom krvi kroz kapilare i difuzijom kisika u tkiva, pO2 se smanjuje du kapilare, to smanjuje gradijent kisika izmeu kapilarne krvi i stanica i izaziva vensku hipoksemiju. Hemoglobinopatije: - su nasljeeni ili steeni poremeaji grae ili funkcije hemoglobina. Steene hemoglobinopatije - nastaju zbog oteenja hemoglobina vanjskim imbenicima (CO i oksidirajui imbenici) - vezivanje CO za hemoglobin poveava preostalom oksihemoglobinu afinitet za kisik pa se u tkivnim kapilarama smanjuje otputanje kisika s oksihemoglobina to pridonosi hipoksiji - djelovanjem oksidirajuih imbenika (klorat, nitrit) Fe2+ hemoglobina prelazi u Fe3+, nastaje methemoglobin koji ne vee kisik; oksidirani hem djeluje na druge hemove s Fe2+ poveavajui im afinitet za kisik - neki imbenici isto utjeu na afinitet hemoglobina za kisik: H+, CO2, temperatura, 2,3-DPG H+ alkaloza, pomie oksidacijsku krivulju oksihemoglobina u lijevo, poveeva se afinitet Hb za kisik, kod acidoze je obrnuto CO2 utjee na vezanje mijenjajui pH u krvi, te izravno: karbamino-hemoglobin ima manji afinitet za kisik temperatura povienje temperature smanjuje afinitet hemoglobina za kisik 2,3-DPG smanjuje afinitet za kisik; sinteza 2,3-DPG se poveava u hipoksemiji, a alkaloza potie, dok acidoza koi sintezu 2,3-DPG 3. CIRKULACIJSKE HIPOKSIJE predstavljaju manjak kisika u tkivu koji nastaje zbog usporenog protoka krvi koji moe biti lokaliziran (ishemija, venska staza) ili generaliziran (ok, srana dekompenzacija). pO2 kapilarne krvi se smanjuje vie nego kad je protok normalan pa se razvija hipoksija i venska hipoksemija. PaO2 je normalan osim ako je sekundarno poremeena funkcija plua. Obzirom na odnos protoka krvi i metabolikih potreba tkiva razlikujemo: 1. opskrbnu hipoksiju - protok malen, nije dostatan za bazalne potrebe 2. zahtjevnu hipoksiju - nedostatan protok za potrebe tkiva u optereenju (angina pectoris i sindrom claudicatio intermitens povremeno epanje pri aterosklerozi donjih udova) Zbog sporijeg odstranjivanja metabolikih produkata u isheminom tkivu se nakupljaju H+, laktatni i fosfatni anioni, K+, adenozin. Nakupljeni metaboliti poveavaju osmolalnost unutarstanine tekuine i uzrokuju edem. Ako se uspostavi krvotok i dopremi kisik u ishemino podruje, dotok kisika moe dodatno ireverzibilno otetiti stanice jer prelazi u slobodne radikale uzrokujui postishemino ili reperfuzijsko oteenje. 4. HIPOKSIJE ZBOG POREMEAJA DIFUZIJE KISIKA U TKIVIMA Difuzija kisika iz kapilarne krvi do mitohondrija odreena je gradijentom PO2, difuzijskom povrinom, duinom i kvalitetom difuzijskog puta te vremenom u kojem se difuzija odvija. - gradijent kisika je manji kada je PaO2 nii (hipoksemijske hipoksije), ili kad se PO2 kapilarne krvi snizi zbog smanjenog sadraja kisika u krvi (anemija) ili zbog duljeg zadravanja krvi u kapilarama (cirkulacijske hipoksije). Pri snienju PO2 kapilarne krvi smanjuje se polumjer do kojeg kisik moe difundirati i pojavljuje se hipoksija. Najprrije

27

stradaju stanice na periferiji uz venski kraj kapilare pojavljuju se letalni kutovi -prvi trag hipoksijskog oteenja tkiva. - difuzijska povrina ovisi o broju kapilara po jedinici mase tkiva - u hipoksiji se broj kapilara povea, kao i kod hipertrofije organa (prolagodba na boravak u visinama). Ako taj broj zaostaje zaostaje za poveanjem mase tog organa (hipertrofija patoloki optereenog srca) razvija se relativna ishemija. - difuzijski put se moe produiti pri pojavi edema - kvaliteta puta se mijenja pri odlaganju produkata patolokog procesa u tkiva (intercticijska fibroza, amiloidoza) - vrijeme raspoloivo za difuziju odreeno je brzinom prolaska krvi kroz kapilaru. Ako je produljeno (cirkulacijske hipoksije), PO2 kapilarne krvi se snizi i smanjuje difuziju kisika. 5. HIIPOKSIJE ZBOG PRETJERANE AKTIVNOSTI TKIVA Nastaju pri intenzivnoj fizikoj aktivnosti, u febrilnim stanjima, hipertireozi i miinim grevima zbog patolokog podraaja (tetanus, tetanija, centralno uzrokovani grevi). Pri pretjeranoj aktivnosti potreba za kisikom nadmauje mogunost dopreme pa se veina energije ptoizvodi anaerobnim metabolizmom. To dovodi do umora (nakupljanje mlijene kiseline i snienja pH. Poveava se vezivanje Ca++ za ER i smanjuje kontrakcija. Snieni pH koi i aktivnost 6-fosfofruktokinaze a time i daljnju glikolizu. Razina podnoljivosti fizikog optereenja ograniena je sposobnou srca da povea minutni volumen. Tjelovjebom se ta razina moe poveati - poveano uzimanje kisika i djelotvorna sinteza ATP je posljedica poveanog broja i veliine mitohondrija i poveane aktivnosti enzima energijske proizvodnje u miiu.

25. CIJANOZE Oznaava modrikastu boju koe i sluznica zbog poveane koncentracije dezoksigeniranog hemoglobina u malim krvnim ilama (>50g/ L krvi)-bez obzira na postotak reduciranog hemoglobina. Povienje koncentracije posljedica je smanjene oksigenacije krvi u pluima ili poveanog otputanja kisika iz krvi u tkiva, pa razlikujemo: 1. Centralnu cijanozu (smanjena oksigenacija krvi) - pojavljuje se pri svim stanjima koja izazivaju hipoksemijsku hipoksiju, kad se konc. deoksigeniranog hemoglobina dostatno povisi -snien PO2 u atmosferskom zraku -poremeaji funkcije plua -anatomski spojevi sa mijeanjem arterijske i venske krvi -prati i hemoglobinopatije koje ometaju vezivanje kisika za hemoglobin 2. Perifernu cijanozu (poveano otputanje kisika u tkivima) - nastaju zbog usporenog protoka kroz kou i sluznice -pri snienom SMV u sranoj dekompenzaciji i oku zbog vazokonstrikcije u koi -pri izlaganju hladnoi zbog vazokonstrikcije -pri arterijskoj opstrukciji koa je blijeda i lagano cijanotina -pri venskoj opstrukciji koa je izrazito cijanotina jer se krv zadrava i u venulama

26. BIOKEMIJSKE I SUBCELULARNE POSLJEDICE HIPOKSIJE Nedostatak kisika u stanicama dovodi do manjka fosfornih spojeva bogatih energijom i poveanja koliine reduciranih oblika redoks-sustava. Smanjuje se omjer ATP/ADP - potie se glikoliza; a poveava NADH/NAD-pojaava prijelaz piruvata u laktat to dovodi do snienja pH a poveanje NADH koi glukolizne enzime.

28

Anaerobna glikoliza jedini je izvor energije pri manjku O2 ali je energijska proizvodnja ograniena malim kapacitetom i nakupljanjem metabolita koji koe daljnju anaerobnu glikolizu. Manjak energijske proizvodnje i metabolike promjene vode oteenju stanice. Poviena mlijena kiselina krvotokom dolazi u jetru i glukoneogenezom prelazi u glukoza-6fosfat ili glikogen koji se mogu pretvoriti u glukozu (Corijev ciklus). Glukoneogeneza se uvijek odvija aerobno!!! Kad proizvodnja mlijene kiseline premai sposobnost jetre za glukoneogenezu povisuje se koncentracija u krvi i dolazi do laktine acidoze. Teka laktina acidoza razvija se u generaliziranoj hipoksiji (u oku, tekom infarktu miokarta i u tekoj sranoj insuficijenciji) kada i sama jetra postane proizvoa mlijene kiseline. Protok krvi kroz jetru je smanjen; zbog hipoksije u jetri prestaje glukoneogeneza.

27. KOMPENZACIJSKI MEHANIZMI PRI HIPOKSIJAMA U hipoksijama koje su posljedica poremeaja u organizmu, kompenzacijski mehanizmi su ogranieni osnovnim poremeajem koji je izazvao hipoksiju. Kompenzacijski mehanizmi su: hiperventilacija, sinteza 2,3-DPG u eritrocitima, luenje eritropoetina, povean minutni volumen srca, skretanje krvi prema srcu i mozgu (vitalno vanim organima). Razlikujemo neoteene i oteen kompenzacijske mehanizme. Neoteeni kompenzacijski mehanizmi: - hipoksija je posljedica manjka PO2 u atmosferskom zraku - hiperventilacija nastaje podraajem perifernih (karotidnih) kemoreceptora hipoksemijom. Posljedino se poveava izdavanje CO2 pluima to vodi respiracijskoj alkalozi; promjena pH umanjuje poveanje koncentracije mlijene kiseline pa je krajnja posljedica snienje PCO2 i koncentracija bikarbonata u krvi (alkaloza). - Alkaloza poveava afinitet za kisik - taj utjecaj suzbija 2,3-DPG (povienje 2,3-DPG je potaknuto hipoksijom i alkalozom) - poveana koncentracija hemoglobina i broj eritrocita nastaje kao posljedica poveanog luenje eritropoetina iz bubrega ovisno o koncentraciji kisika u arterijskoj krvi. Luenje eritropoetina osobito pojaano pi hipoksemijskim i anemijskim hipoksijama ( konc. O2 u arterijskoj krvi). Moe nastati eritrocitoza ime se poveava viskoznost, otpor i volumen plazme (ime se smanjuje viskoznost plazme). To usporava protok krvi i smanjuje dopremu kisika u tkiva. - vazodilatacija -umanjuje periferni otpor u hipoksinim tkivima, pa uz poveavni venski priljev i SMV poveava dopremu kisika u tkiva. Kad je eritrocitoza prevelika, poveana viskoznost e umanjiti SMV pogorava hipoksiju ( u kroninoj visinskoj bolesti i u plunim bolestima). - prilagodba kardiovaskularnog sustava veoma sloena -hipoksija izaziva vazodilataciju u svim tkivima osim u pluima u kojima je vazokonstrikcija -zbog pada tlaka poveava se aktivnost simpatikusa to izaziva vazokonstrikciju u koi, bubrezima, crijevima. Konani uinak je usmjeravanje krvi prema mozgu i srcu (vitalno vanim organima). Hipoksije su praene osjeajem umora i miinom slabou pa je ogranieno fiziko optereenje i potroak kisika. Oteeni kompenzacijski mehanizmi: - hipoksije koje su posljedica poremeaja funkcije plua javljaju se hiperventilacija zdravih dijelova, sinteza 2,3 DPG, luenje eritropoetina s eritrocitozom, porast SMV. Razvojem respiracijske acidoze sinteza 2,3-DPG zakoena.

29

- pri anemijama javlja se poveanje SMV i usmjeravanje krvi prema vitalnim organima, poveanje sinteze 2,3-DPG i luenje eritropoetina. Periferni otpor je snien zbog smanjenog broja eritrocita i viskoznosti krvi. - cirkulacijske hipoksije javlja se povienje koncentracije 2,3-DPG i usmjeravanje krvi prema vitalnim organima. Pri uznapredovaloj sranoj insuficijenciji poveava se i luenje eritropoetina s umjerenim povienjem broja eritrocita. Smanjena sposobnost fizikog optereenja u sranoj dekompenzaciji smanjuje ukupan tjelesni potroak kisika. Kompenzacijskim mehanizmima hipoksija moe izazvati i sekundarne patoloke otklone razvoj plunog srca ili srana insuficijencija pri anemiji.

28. DISENZIMSKE HIPOENERGOZE su stanja smanjene energijske proizvodnje zbog smanjene aktivnosti enzima koji sudjeluju u energijskom metabolizmu. Poremeaji mogu biti nasljedni ili steeni. A Hipoenergoza zbog smanjene aktivnosti enzima glukolize - nasljedne enzimopatije glukolize u miiima i eritrocitima. - miine enzimopatije - manjak miine fosforilaze (MacArdlerov sindrom) i 6fosfofruktokinaza. Usporena glikogenoliza uzrokuje nakupljanje glikogena glikogenoze. Karakterizirani su bolima i grevima miia. Gr nastaje zbog snienog ATP-a koji je potreban za vraanje kalcija iz sarkoplazme u sarkoplazmatsku mreicu da bi se opustio mii - eritrociti nemaju mitohondrije, anaerobna glukoliza jedini izvor energije. Pri smanjenju enzimske glukolize (piruvat-kinaza) poremeti se rad Na-K crpke i elektrolitiska ravnotea to dovodi do hemolize. B Hipoenergoza zbog mitohondrijskih enzimopatija - nasljedni poremeaji (programirani u genima mtDNA): Luftov sindrom- oteenje oksidativne fosforilacije - steeni: nastaju zbog oteenja mtDNA, djelovanjem inhibitora razliitih enzima ili manjkom kofaktora 1. Inhibicija citokrom-c-oksidaze -cijanidni ion - stvara kompleks sa citokrom-c-oksidazom i prijei prijenos elektrona na kisik i oksidaciju u mitohondrijima. Posljedino se snizuje arterijsko-venska razlika koncentracije kisika. Smrt nastupa brzo nakon uzimanja cijanida. -CO - inhibira, ali je potrebna puno vea koliina. Bolesnik prije umire zbog stvaranja karboksihemoglobina nego zbog blokiranja citokrom-c-oksidaze. 2. Rasprezanje oksidativne fosforilacije - termogenini bjelanevine koje u oksidativnoj fosforilaciji raspreu svezu oksidacije i fosforilacije. One poveavaju propusnost unutranje mitohondrijske membrane pa se gubi gradijent protona koji nastaje oksidacijom i koji je pokreta fosforilacije . Kako se ATP ne stvara, poveava se koliina ADP-a koja potie oksidaciju konani uinak: nedjelotvorna oksidacija, poveana potronja kisika i rasap energije u obliku topline. - tiroidni hormon - potie sintezu enzima oksidativne fosforilacije i raspreznih bjelanevina (hipotireoza bazalni metabolizam snien; hipertireoza bazalni metab. povien) U hipertireozi je uinkovitost energijskog metabolizma sniena a potronja kisika i proizvodnja topline poveani - rasprezanje

30

- ksenobiotici koji raspreu oksidaciju od fosforilacije rasprezni otrovi poveavaju propusnost unutranje mitohondrijske membrane i rue gradijent protona. 3. Manjak kofaktora - vitamini skupine B su kofaktori pa hipovitaminoze razvijaju hipoenergoze. Tiamin(B1) kofaktor enzima oksidativne dekarboksilacije (hipoenergoza kod te hipovitaminoze je osobito kliniki izraena - beri-beri), riboflavin - u strukturi FMN i FAD, niacin u strukturi NAD i NADP. - magnezij kofaktor brojnih enzima energijske prozvodnje, tvori kompleks s ATP i GTP pa je pri manjku magnezija temeljni poremeaj hipoenergoza.

29. SUPSTRATNE HIPOENERGOZE A imbenici koji uzrokuju supstratne hipoenergoze Temelj supstratnih hipoenegoza ini manjak glukoze za energijsko iskoritavanje koje nastaje gladovanjem, hipoglikemijom bilo kojeg uzroka ili smanjenim iskoritavanjem glukoze zbog manjka inzulina ili njegovog djelovanja. Glukoza se moe nadomjestiti glukoneogenezom iz aminokiselina, a manjak energije moe se nadoknaditi poveanim iskoritavanjem masnih kiselina i stvaranjem ketonskih tijela. Metabolika prilagodba omoguuje energijsku proizvodnju bez obzira na ritam prehrane ili akutno i kronino gladovanje, ali je i izvor patolokih otklona (kataboliki gubitak bjelanevina i razvoj ketoacidoze). Smanjena energijska proizvodnja je i u hipofosfatemiji. B Metabolika prilagodba u supstranoj hipoenergozi Prijelazak izmeu fiziolokih i patofiziolokih procesa je gladovanje - energijski manjak i deficit specifinih prehrambenih imbenika. Organizam se prilagoava upotrebljavajui za energijske svrhe bjelanevine i masti vlastitih tkiva. - glavni organ prilagodbe je jetra gdje se odvija glukoneogeneza, oksidacija masnih kiselina, produkcija glukoze i ketonskih tijela - masno tkivo se prilagoava lipolizom ime se oslobaaju masne kiseline. - miii iskoritavaju masne kiseline i ketonska tijela, a mozak glukozu i ketonska tijela. Regulacijski sustav koji omoguuje prilagodbu sastoji se od niza hormona, posebno inzulina, glukagona i katekolamina uz permisivnu ulogu kortizola i hormona rasta. - pri duljem gladovanju smanjuje se luenje inzulin, poveava koncentracija glukagona pa dolazi do poveane glukoneogeneza i glikogenolize - u masnom tkivu inzulin i glukagon potiu aktivnost hormon-ovisne lipaze pa se ubrzanom lipolizom poveava koliina masnih kiselina za oksidaciju u miiima i miokardu i za proizvodnju ketonskih tijela u jetri - karnitin-acil-transferaza I (katalizira prijenos acil-CoA kroz unutranju membranu)-odreuje brzinu oksidacije masnih kiselina; glukagon povisuje koncentraciju karnitina u stanjima povezanim s ubrzanim stvaranjem ketonskih tijela to djeluje stimulacijski na enzim - ubrzanom oksidacijom masnih kiselina nastaje velika koliina acetil-CoA pa se viak spaja u acetoacetil-CoA iz kojeg se u jetri stvara acetooctena kiselina, a zatim -hidroksimaslana kiselina i aceton. - kada je sinteza ketonskih tijela vea od potronje povienjem koncentracije u tjelesnim tekuinama nastupa dekompenzacija metabolizma i razvoj ketoze. - vana toka u dekompenziranom intermedijarnom metabolizmu je ulaz acetil-CoA u Krebsov ciklus (oksaloacetat + acetil-CoA citrat)

31

- viak acetil-CoA kompenzira se prelaskom piruvata u oksaloacetat , to je bitan mehanizam za poveano iskoritavanje ketonskih tijela u fizikom optereenju kad su miini mitohondriji preplavljeni acetil-CoA. Kada je glukoliza ograniena taj kompenzacijski mehanizam je ogranien pa su uvjeti za nastanak ketoze sva stanja s ogranienom glukolizom, zbog manjka ili smanjenog iskoritenja ugljikohidrata (gladovanje, hipoglikemija, eerna bolest). - ketonska tijela koe katabolizam bjelanevina u miiima, tede bjelanevine, a prilagodbom mozga na njihovo koritenje nakon duljeg gladovanja umanjuje se potronja glukoze. - aminokiseline koje se katabolizmom bjelanevina oslobaaju u miiima prevode se u alanin i glutamin i otputaju u krvotok. U poetnoj fazi gladovanja najvaniji supstrat za glukoneogenezu je alanin. Pri duljem gladovanju povisuje se koncentracija ketonskih tijela i pojavljuje acidoza, u bubregu se sintetizira iz glutamina amonijak koji puferira izluene H+ , a od ostatka glutamina glukoneogenezom nastaje glukoza. Predugo gladovanje dovodi do gubitka bjelanevina. Rzgradnjom miofibrila umanjuje se kontraktilnost miia (slabost miia), ukljuujui i oit i meurebrene miie pa bolesnik umire od respiratorne insuficijencije. Hipoglikemija dovodi do hipoenergoze mozga, kada je duboka oituje se kao hipoglikemijska koma. Nema ketoacidoze jer je potrebno due vrijeme za nju, razvija se jedino ako je snien oksaloacetat koji uvodi acetil-CoA u Krebsov ciklus u stanjima djeje ketozne hipoglikemije i hipoglikemije izazvane etanolom - oksidacijom etanola nastaje acetaldehid, zatim acetat, a poveava se omjer NADH/NAD . Prijelazom piruvata u laktat razvija se laktozna acidoza, a zbog slabe prehrane alokoholiara, pri otrovanju etanolom razvija se i hipoglikemija praena ketoacidozom. eerna bolest zbog manjka inzulin/inzulinskog djelovanja ili poveanog luenja glukagona podraeni su metaboliki mehanizmi prilagodbe na manjak uporabe glukoze. Glukoneogeneza pogorava hiperglikemiju, a smanjeno iskoritavanje ketonskih tijela zbog snienog inzulina uzrokuje teku ketoacidozu. U ketoacidozi s hiperglikemijom treba dati inzulin; kad se koncentracija glukoze priblii normalnoj treba dati inzulin i glukozu dok se ketonska tijela ne odstrane, te je potrebno ispraviti poremeaje volumena i sastava tjelesnih tekuina.

30. HIPOENERGOZA POJEDINIH TKIVA Pojedina tkiva i organi su razliitoosjetljivi na hipoenergozu to ovisi o njihovim funkcijskim znaajkama, tj. njihovom energijskom pragu. MOZAK - troi 25 % ukupne glukoze, 20 % kisika; 15 % SMV - hipoenergoza moe izazvati teke funkcijske poremeaje (prolazna kljenut ili prolazni gubitak svijesti zbog smanjenog protoka krvi kroz mozak, koma u tijeku hipoglikemije) - priuva kisika i glukoze je vrlo mala, pa prekid krvotoka 15-20 sek dovodi do gubitka svijesti; nakon 4-5 min nastupaju irevezibilna oteenja - hipoksija oteuje i kapilarni endotel i poveava propusnost to dovodi do edema - ketoacidoza, uremija, teki poremeaji funkcije jetre smanjuju energijski metabolizam u mozgu izazivajui hipoenergozu i komu SRCE - miokard u bazalnim uvjetima iskoritava vie kisika nego druga tkiva

32

- kad je povean zahtjev za kisikom u optereenju potreban je povean protok kroz koronarne ile; inae nastupa hipoksija. Dolazi do razliitih stupnjeva ishemijske bolesti (napad angine pectoris pri naporu, infarkt miokarda) te dolazi do skretanja energijskog metabolizma na anaerobni, nakupljanja mlijene kiseline i gubitka bogatih fosfatnih spojeva, zatim bol, smanjena popustljivost i kontraktilnost, poveana podraljivost miokarda i aritmije. - kronina hipoksija vodi hipertrofiji i dilataciji srca, pogoduje razvoju fibroze BUBREG - funkcija bubrega u hipoksiji se mijenja utjecajem regulacijskih imbenika simpatika inervacija i intrarenalna autoregulacija - na akutna ishemija reagira vazokonstrikcijom aferentne arteriole uz razvoj akutne bubrene insuficijencije PLUA - hipoksija izaziva vazokonstrikciju arteriola - hipoenergozu izaziva i rasprezni otrov 2,3-dinitrofenol - kronina hipoksija i vazokonstrikcija uz razliite plune bolesti su imbenici razvoja plune hipertenzije i plunog srca JETRA - u hipoksiji prvo stradaju stanice koje opskrbljuje sredinja lobularna vena pa se razvija centrolobularna nekroza i fibroza SKELETNI MIII - hipoenergoza izaziva gr zbog smanjenog kalcija. Za oputanje je potreban pomak kalcija iz sarkoplazme u sarkoplazmatsku mreicu koji obavlja kalcijska crpka koja troi ATP. Nastaje pri ishemiji i u poremeajima rada enzima ukljuenih u proizvodnju energije.

31. HIPERGLIKEMIJE Razlikujemo dvije skupine hiperglikemijskih patolokih stanja: 1. Hiperglikemije uzrokovane Inzulinskim manjkom* koji nastaje kao posljedica: a) insuficijencije/oteenja stanica ( najee kao posljedica genskih imbenika, virusnih infekcija, autoimunih procesa a pr.je nastanak dijabetesa tipa I) b) oteenja guterainog tkiva kao sekundarne posljedice nekih bolesti ( najee nakon akutnog pankreatitisa, hemokromatoze, a pr. je nastanak dijabetesa tipaII ) c) nenormalnih produkata stanica (mutacija strukturnog gena moe dovesti do sinteze abnormalnog inzulina koji se ne vee za receptore ili moe doi do poremeaja u pretvorbi proinzulina u inzulin) *Za luenje inzulina osnovni i najvaniji podraaj je glukoza. Glukoza djeluje na obje faze luenja inzulina (1. luenje uskladitenog; 2. sinteza novog). Smanjeno izluivanje inzulina moe nastati zbog poremeaja u obe faze. Ako je defektna prva faza najee je oteen receptor za glukozu te se zbog toga ne moe izluiti inzulin, a ako je defektna druga faza radi se o poremeaju stanica. 2. Hiperglikemije uzrokovane Inzulinskom neosjetljivou* koja nastaje zbog: a) postojanja cirkulirajuih antagonista inzulina koji mogu biti hormonski: hormon rasta, glukokortikoidi, katekolamini, glukagon

33

 nehormonski: inzulinska protutijela( nastaju pri davanju egzogenog inzulina), protutijela na inzulinske receptore, koncentracija slobodnih masnih kiselina uinci nehormonskih antagonista se sastoje u koenju iskoritavanja glukoze na periferiji zbog potiskivanja aerobne glikolize -hormon rasta - smanjuje osjetljivost perifernog tkiva na inzulin jer broj inzulinskih receptora i ulaz glukoze u stanice -glukagon vee se za receptore u hepatocitima i ubrzava glikogenolizu, potie glukoneogenezu, potie lipolizu preko hormon osjetljive lipaze - budui da djelovanje glukagona dovodi do hiperglikemije ubrzo se potie luenje inzulina tako da su uinci glukagona kratkotrajni -glukogortikoidi djeluju na postreceptorske uinke inzulina tako da prijenosnike za glukozu (njihov broj i uinkovitost), oni jo uinak glukagona lipolizu, razgradnju bjelanevina, glukoneogenezu, glikogenolizu i iskoritavanje glukoze u perifernim tkivima -katekolamini: glikogenoliza, lipoliza, potie luenje glukagona i to sve preko receptora, a luenje inzulina(preko receptora) b) oteenja ciljnih organa koja obuhvaaju: 1) oteenja inzulinskih receptora* mogu biti nasljedna (prisutne mutacije gena za receptor koje broj receptora ili ometaju njihovu funkciju) steena koja mogu biti: kvalitativna-odnose se na poremeaj funkcije receptora i vide se u akutnim stanjima (pr.ketoacidoza smanjuje a gladovanje poveava afinitet inzul.receptora) kvantitativna-odnose se na poremeaj broja receptora i vide se u kroninim stanjima (pr. u pretilosti je smanjen broj receptora a povean u kroninom gladovanju adipoznih osoba ili u dugotrajnom fizikom optereenju) *inzulinski receptor je transmembranska bjelanevina koja se sastoji od dvije i dvije podjedinice. Podjedinice su na vanjskoj membrani i sadre vezna mjesta za inzulin. Podjedinice prolaze kroz membranu i ulaze u citoplazmu. Na citoplazmatskom dijelu sadre tirozin kinazu. Slijed dogaaja pri aktivaciji receptora: vezanje inzulina za podjedinice aktivacija tirozin kinaze podjedinice autofosforilacija receptora(tj.aktivacija) internalizacija kompleksa u citoplazmu inzulin se oslobaa a receptor se defosforilira i vraa natrag na membranu Sada dolazi do postreceptorske aktivacije/inhibicije enzima i poticanja transkripcije odreenih gena to dovodi do krajnjih uinaka inzulina: poticanje glikogeneze i glikolize, poticanje lipogeneze i potiskivanje lipolize, poticanje sveukupne sinteze bjelanevina. Bitno je naglasiti da je u veini tkiva broj inzulinskih receptora reguliran samim inzulinom, tako da inzulina u plazmi dovodi do broja receptora (REGULACIJSKO SNIENJE) 2) postreceptorska oteenja zbog poremeaja na bilo kojem dijelu procesa koji slijede vezanje inzulina na receptor. Molekularni mehanizmi tih oteenja nisu razjanjeni. *Inzulinska neosjetljivost se oituje kao: -smanjena osjetljivost - maksimalni uinak se moe postii primjenom velikih koncentracija inzulina -smanjeni odgovor - maksimalni uinak se ne moe postii ni najveim koncentracijama inzulina

34

32. PATOFIZIOLOGIJA EERNE BOLESTI eerna bolest se moe podijeliti na: 1. eerna bolest ovisna o inzulinu ili tip-I, javlja se u ranijoj ivotnoj dobi i rjeava se redovitim kontrolama uz obveznu supstitucijska terapiju inzulinom, jer se on ne lui. 2. eerna bolest neovisna o inzulinu ili tip-II, javlja se u kasnijoj ivotnoj dobi i terapija inzulinom ne daje znaajne rezultate, jer pacijenti lue inzulin, ali je smanjena koliina receptora, pa se problem rjeava dijetama. -U eernoj bolesti prvi je simptom hiperglikemija, koja se u poetku poremeaja javlja samo nakon uzimanja hrane bogate rafiniranim ugljikohidratima, a kasnije i natate. Kad koliina glukoze u krvi prijee granicu reapsorpcije bubrega, glukozu moemo nai i u mokrai glukozurija. Kad se nalazi glukoza u mokrai, ona navlai vodu u bubrene kanalie i nastaje osmotska diureza. - konc. plazme i osmotska diureza uzrokuju staninu i izvanstaninu dehidraciju. -Polidipsija, poliurija i polifagija su kliniki simptomi patofiziolokih zbivanja. -Zbog manjka inzulina (tip I) ili inzulinskih receptora (tip II) onemogueno je iskoritavanje ugljikohidrata to organizam pokuava kompenzirati prelaskom na metabolizam masti >dolazi do lipolize u masnom tkivu i -oksidacije slobodnih masnih kiselina u jetri. oksidacijom stvara se vie acetil-CoA nego to se moe iskoristiti u Krebsovom ciklusu. - Zato dolazi do kondenzacije 2 acetil-CoA u acetooctenu kiselinu iz koje nastaje hidroksimaslana kiselina i aceton. Normalan organizam se tim spojevima moe koristiti samo u ogranienim koliinama. Zbog toga a i zbog inzulina dolazi do iskoritavanja ovih spojeva u miiima i posljedinog nakupljanja u krvi to uzrokuje metaboliku acidozu. Acidoza podrauje respiracijski centar pa nastaje duboko i brzo Kussmaulovo disanje. -acidoza organizam je pokuava kompenzirati zamjenom H+ iona sa K+ iz stanica tako da raste ekstracelularna koncentracija kalija, ali ukupna koncentracija pada zbog poveane diureze. Stvaranje ketonskih tijela (narkotino djelovanje), povraanje koje prati acidozu ( i jo vie remeti elektrolite) i sama acidoza vode u dijabetinu komu. eerna bolest neovisna o inzulinu u akutnom pogoranju moe doi do hiperosmolarne kome bez ketoacidoze (jer ima dovoljno endogenog inzulina da sprijei lipolizu ali nedovoljno da omogui iskoritavanje glukoze u stanicama tkiva osjetljivima na inzulin zbog ega imamo hiperglikemiju koja oteuje funkcije CNS-a to se vidi kao poremeaji svijesti. - sinteza i iskoritavanje proteina slabljenje organizma Kronine komplikacije hiperglikemije su posljedica ireverzibilnog oteenja tkiva a nastaju kao rezultat dvaju patofiziolokih mehanizama: 1. pojaana aktivnost metabolikih puteva zbog ulaska glukoze u stanice tkiva koja su neovisna o inzulinu (ivano tkivo, eritrociti, ona lea) -najbolje prouen je sorbitolski put- dolazi do intracelularnog nagomilavanja sorbitola i fruktoze zbog ega se nakuplja voda i posljedino dolazi do staninog bubrenja; hiperglikemija ometa ulazak mioinozitola (pretea inozitol-fosfatnih spojeva koji su vani posrednici) u stanice . To dovodi do neuropatijei katarakte. 2. neenzimska glikolizacija bjelanevina dovodi do a) strukturnih i funkcijskih promjena enzima; b) ubrzan je razvoj ateroskleroze (glikozilacija LDL-a i citoplazmatskih bjelanevina koje se veu na endotelne stanice, glatkomiine i makrofage); c) zbog poveane agregacije bjelanevina plazme i trombocita javljaju se mikroangiopatske promjene;

35

d) glikozilacija protumikrobnih bjelanevina leukocita (lizozim, laktoferin) smanjuje baktericidnost; kemotaksija i fagocitna aktivnost sklonost infekcijama; e) glikozilacija nukleinskih kiselina uroene nakaznosti kod djece majki dijabetiarki f) Glikozilacija hemoglobina ova promjena ima i praktinu primjenu - za odreivanje stupnja kronine hiperglikemije

33. HIPOGLIKEMIJA -oznauje smanjenje koncentracija glukoze u krvi ispod normalnih vrijednosti. Kliniki se simptomi oituju pri koncentraciji od 2,5 mmol/L i manjoj, ali se ponekad mogu javiti i pri veoj koncentraciji glukoze ili pak mogu izostati kad je koncentracija vrlo mala. Kad i u kojem obliku e se simptomi oitovati ne ovisi samo o koncentraciji glukoze u krvi nego i o brzini smanjenja koncentracije Simptomi uzrokovani hipoglikemijom mogu se svratati u dvije skupine: 1. prva skupina simptoma: zbog naglog smanjenja koncentracije glukoze u krvi, uzrokovana luenjem adrenalina- bljedilo, znojenje, drhtanje, lupanje srca, strah, uznemirenost 2. druga skupina simptoma: povezani sa CNS-om modana hipoenergoza ( mozak 80% glukoze upotrebljava za funkciju a 20% za odravanje grae) omaglica, glavobolja, zamuenje vida, usporenost, koma pa ak i smrt Patogenetski hipoglikemije djelimo na: 1. Izazvane hipoglikemije a) izazvane primjenom vanjskog inzulina ili oralnih hipoglikemijskih lijekova za razliku od egzogenog inzulinizma u kojem je koncentracija C peptida u endogenom hiperinzulinizmu postoji koncentracija C peptida koji je dio molekule proinzulina i oslobaa se pri cijepanju proinzulina u inzulin b) izazvane alkoholom (samo kad je udrueno sa viesatnim gladovanjem jer se tada iscrpe zalihe glikogena a alkohol inhibira glukoneogenezu zbog prijelaska oksalacetata u malat) c) postapsorpcijska reaktivna hipoglikemija nastaje 3-5 sati nakon obroka bogatog ugljikohidratima. Dolazi do prekomjernog ali zakanjelog luenja inzulina. Tu spadaju i hipoglikemije u sklopu dumping sindroma nakon resekcije eluca, gastrektomije i gastrojejunostomije a nastaju 1-3 h nakon obroka bogatog ugljikohidratima zbog naglog pranjenja eluca i brze apsorbcije glukoze u tankom crijevu to poveava GUK i luenje inzulina. d) izazvane leucinom- javljaju se kod preosjetljivosti na leucin koji potie izluivanje inzulina 2. Spontane hipoglikemije- pojavljuju se nakon gladovanja od nekoliko sati do 1-2 dana. Nastaju zbog : a) smanjenog ulaska glukoze u krvotok - hipoglikemiju e uzrokovati manjak hormona koji potiu glikogenolizu ili glukoneogenezu pr. ACTH-hipopituitarizam, kortizola-Addisonova bolest uroen manjak enzima potrebnih za glikogenolizu ili glukoneogenezu pr.manjak glukoza-6-fosfataze VonGirkeova bolest (glikogenoza* tip I) manjak supstrata za glukoneogenezu ( prvenstveno alanina) steene jetrene bolesti (virusni i toksini hepatitis ili kongestija jetre pri srano dekompenzaciji) b) poveanog iskoritavanje glukoze hiperinzulinizam zbog inzulinoma

36

 prilikom velikih mezodermalnih tumora zbog toga to tumorska masa troi glukozu ili tumor lui insulinu sline tvari hipoglikemije u kaheksij *glikogenoze su bolesti koje nastaju zbog uroenog poremeaja enzima potrebnih za sintezu ili razgradnju glikogena sa posljedinim nakupljanjem glikogena u jetri i/ili miiima.(razlikujemo jetrenu i miinu glikogenozu ;te uz to razgradnja(tip I glikogenoze) ili sinteza(tip II) glikogena).

34.POREMEAJI METABOLIZMA LIPOPROTEINA Lipoproteini predstavljaju kompleks sastavljen od lipida i bjelanevina (apoproteina) a nastaju zbog toga to su lipidi netopljivi u vodi pa je na ovaj nain omoguen njihov prijenos krvlju. Poremeaji metabolizma lipoproteina nastaju zbog promjena njihove sinteze ili razgradnje. -egzogeni lipidi (trigliceridi i kolesterol iz hrane) u epitelnim stanicama tankog crijeva s apoproteinima oblikuju hilomikrone koji limfom pa zatim krvlju dolaze do kapilara masnog i miinog tkiva. Tu lipoproteinska lipaza (LPL) biva aktivirana pomou apo CII te hidrolizira trigliceride Oslobaaju se masne kiseline i monogliceridi koji prolaze kroz endotel i skladite se u masnim stanicama a u miinim stanicama slue kao izvor E. Ostatne estice hilomikrona odlaze u jetru gdje se razgrauju. Pri tom se oslobaa i kolesterol koji se dijelom oslobaa u tanko crijevo nakon pretvorbe u une kiseline, dijelom nepromjenjen prelazi u u a dijelom kao satojak VLDL odlazi u krvotok. -endogeni lipidi sintetiziraju se u jetri nakon obroka s previe ugljikohidrata i glavni su sastojak VLDL (ugljikohidrati u jetri prelaze u masne kiseline koje se nakon esterifikacije veu s glicerolom trigliceridi). VLDL iz jetre krvlju dolazi do kapilara gdje se hidroliziraju trigliceridi i (ostaje) IDL iz kojeg svi apoproteini (osim apo B) prelaze u HDL a ostatni IDL (bez apoproteina) se dijelom razgrauje u krvotoku a veim dijelom u krvi pretvara u LDL. LDL se zatim vee za specifine receptore na stanicama veine tkiva i ulazi u stanice kao glavni prijenosnik kolesterola u organizmu. -kolesterolski esteri iz lipoproteina u stanicama slue za sintezu staninih membrana i kao pretea steroidnih hormona i unih kiselina. -slobodni kolesterol u stanici koi sintezu i tako umanjuje aktivnost 3-hidroksimetilglutarilCoA-reduktaze koja katalizira stvaranje mevalonske kiseline (ona je pretea kolesterola); tako slobodni egzogeni kolesterol inhibira sintezu endogenog kolesterola, jo smanjuje i sintezu LDL-receptora (ograniavajui tako daljnji ulazak kolesterola u stanicu) te pojaava svoju esterifikaciju (potie aktivnost ACAT) - uklanjanje kolesterola iz stanica obavlja HDL iz krvi Poremeaje metabolizma lipoproteina s obzirom na uzorak dijelimo na: 1. Primarne hiperlipoproteinemije (nasljedne) a) Porodina hiperkolesterolemija - postoji mutacija gena koji daje uputu za sintezu LDL-receptora poveana koncentracija LDL a ujedno i kolesterola u plazmi -zbog smanjenog ulaska kolesterola u stanicu poveana je aktivnost HMG-CoAreduktaze i poveena sinteza kolesterola - LDL u krvi LDL ulazi u arterijske stijenke ateroskleroza (heterozigoti) -homozigoti umiru prije 20. godine ivota od posljedica ateroskleroze (IM) -odlaganje kolesterolskih estera iz LDL u makrofage pjanuave stanice -pjenuave stanice + izvanstanini kristali kolesterola ksantomi

37

b) Obiteljski defektni apolipoprotein B100 -LDL koji sadri mutirani apo B100 slabo se vee za normalne LDL receptore c) Porodina hipertrigliceridemija - AD; smatra se da je posrijedi poremeaj sposobnosti kataboliziranja triglicerida iz VLDL to poveava koncentraciju VLDL a time i triglicerida u plazmi. 2. Sekundarne lipoproteinemije - nastaju kao popratna posljedica nekih bolesti ili uzimanja lijekova a oituju se kao: a) Pojaano stvaranje lipoproteinskih estica - pr.: eerna bolest stvaranje VLDL jer inzulina poveava uinkovitost o hormonu ovisne lipaze i dolazi do oslobaanj SMK; u jetri nastaje viak triglicerida koji se preko VLDL-a izluuju u krv hipertrigliceridemija - alkohol nastanak NADH koji potie sintezu SMK u jetri a njihov suviak se esterificira u trigliceride koji se jednim dijelom nakupljaju u jetri vidimo kao masnu promjenu; drugi dio triglicerida u obliku VLDL-a se izluuje u krv hipertrigliceridemija - pretilost sinteza VLDL zbog dotoka SMK ( nastaju lipolize zbog inzulinske rezistencije) te zbog poveanja dotoka glukoze i glicerola; u pretilih je esto sinteza kolesterola pa imamo hiperkolesterolemiju a usto je i HDL - oralni kontraceptivi luenje VLDL, ali se ujedno poveava i katabolizam pa je ukupno poveanje triglicerida tek blago b) smanjena razgranja lipoproteinskih esitca -pr: uremija i dugotrajna nelijeena eerna bolest - aktivnost lipoproteinske lipaze katabolizam VLDL i hilomikrona hiperlipoproteinemija - hipotireoza katabolizam IDL i LDL (tiroksin je vaan za sintezu LDL-receptora) c) kombinacija poveanog stvaranja i smanjenje razgradnje pr.- nefrotiki sindrom tu hipoalbuminemija potie sintezu apolipoproteina u jetri a istodobno je smanjen katabolizam VLDL-a i LDL-a

35. POREMEAJI METABOLIZMA KOLESTEROLA 36. PATOGENEZA I POSLJEDICE ATEROSKLEROZE

- najvaniji rizini imbenici za nastanak ateroskleroze su hiperkolesterolemija i LDL (ostali su: HDL, hipertenzija, eerna bolest, pretilost, puenje, hiperhomocisteinemija, hiperfibrinogenemija, tjelesne aktivnosti, stres... detaljnije objanjenje na samom kraju pitanja) - proces ateroskleroze zapoinje kao odgovor na oteenje endotela uzrokovano hiperkolesterolemijom i hipertenzijom to potie stvaranje slobodnih radikala kisika - slobodni radikali kisika putem aktivacije transkripcijskih sustava (NF-B) potiu izraaj adhezijskih molekula (VCAM) na membranama endotelnih stanica prijanjanje monocita i limfocita T uz endotel arterija - u isto vrijeme LDL prodire u endotel gdje se oksidira te kao takav citotoksino oteuje endotel i potie endotelne stanice na izluivanje citokina i kemokina koji dovode do migracije limfocita T, do migracije monocita i njihove diferencijacije u makrofage. Makrofagi imaju izraene receptore istae za oksidirani LDL i razgrauju te oksidirane spojeve to vidimo kao pjenuave stanice tj.pjenaste makrofage. - oksidirani LDL - aktivira makrofage lue se citokini IL-1, IL-6, TNF, TNF, PDGF; - citokini potiu endotelne stanice da na svojoj membrani izlue adhezijske molekule na koje prijanjaju dodatni monociti i potiu proliferaciju glatkih miinih stanica medije

38

- u oteenom endotelu je sinteza prostaciklina (inhibitor agregacije trombocita), sinteza tromboksana (pojaava agregaciju) stvaranje mikrotromba - puenje izaziva aglutinaciju trombocita i smanjuje fibrinolitiku aktivnost pa ima negativan uinak u ovoj fazi razvoja ateroskleroze - iz trombocita se oslobaa PDGF koji zajedno s LDL-om i nekim hormonima (inzulinom) potie migraciju glatkih miinih stanica iz medije u intimu i njihovo umnoavanje na mjestu oteenja (njihovo umnaanje potie i angiotezin II koji je u hipertenziji) - HDL koi te uinke LDL-a a jo i djeluje kao ista krvnih ila (smatra se da na sebe vee kolesterol iz aterosklerotinih nakupina i stan. membrana raspadnutih stanica), protuupalno i antitrombotiki - zdrave endotelne stanice prozvode imbenik koji koi umnaanje glatkih miinih stanica Stupnjevi ateroskleroze: - sjetimo se patologije: masna pjega masna pruga intermedijarna lezija aterom (fibrozna kapa+nekrotizirana sr) aterosklerotini fibrolipidni plak (nastaje jer kolesterol potie sintezu kolagena, elastina i mukopolisaharida u glatkim miinim stanicama) Komplikacije ateroskleroze: - ovapnjenje - fokalna ruptura i ulceracije na luminalnoj strani ateroma to rezultira stvaranjem tromba ili kolesterolskih mikroembola - krvarenje u aterom - superponirana tromboza- nastanak infarkta - apopleksija - krvarenje u tkivo kada stijenka pukne (jer je smanjena elastinost) - aneurizma proirenje arterija - za ishod ateroskleroze vani su i veliina i sastav ateroma- debela vezivna kapa iznad manjeg lipidnog sloja znai bolju prognozu a tanka vezivna kapa s puno lipida je opasnija Rizini imbenici: hiperlipoproteinemija i hipertenzija; Lp(a) - konc.u krvi mu je odreena genetski i to je ona vea vei je rizik za razvoj ateroskleroze; puenje (nastanak VLDL-a te LDL-a, a HDL te jo oslobaa slobodne radikale koji oteuju endotel); eerna bolest (esto ukljuuje hiperlipoproteinemiju; hiperglikemija koi umnoavanje endotela i poveava agregaciju trombocita neenzimskom glikozilacijom kolagena, poticanjem sinteze tromboksana i inhibicijom prostaciklina; glikacija LDL omoguuje vezanje na receptore istae); hiperhomocisteinemija (oksidacijom homocisteina u homocistin oslobaaju se slobodni radikali, ima protrombine uinke); pretilost; fizika aktivnost; ivotna dob; spol (mukarci ee obolijevaju ranije od ena - estrogeni imaju protektivno djelovanje - koe umnaanje glatkomi.stanica pa ene obolijevaju ese nakon menopauze); psiholoka obiljeja (stres je bitan); nasljee; imunoloka reakcija

37. PATOFIZIOLOGIJA PRETILOSTI Pretilost = suviak masnog tkiva koji ugroava zdravlje.Povezana je s arterijskom hipertenzijom, hiperlipidemijom i aterosklerozom, eernom boleu tipa II i nekim zloudnim tumorima. Po kriterijima WHO odreena je BMI-om od 30kg/m2 na vie (20-30% iznad normalne tjel.teine) a) Uzroci pretilosti - s energijskog stajalita pretilost je posljedica pozitivne energijske ravnotee (unos E vei od potronje) - oteenje centra za sitost (npr. tumor) - psiholoki, drutveni, gospodarski imbenici (dananji nain ivota) - koliina masnog tkiva (obavijest nosi hormon leptin)*dok se u organizmu lui somatotropin(djetinjstvo) dolazi do stvaranja masnog tkiva diobom stanica, a kasnije se

39

poveava samo hipertrofijom masnih stanica. Znai, masno tkivo steeno za vrijeme djetinjstva se ne moe izgubiti, jer stanice uvijek ostaju, a jedino se mogu pothranjivanjem (dijete) smanjiti volumno i atrofirati. Zbog te injenice je puno lake skinuti kasnije steeno masno tkivo od onoga steenog do zavretka rasta. - toplinski odgovor na hranu (energija potroena na uzimanje i metabolizam hrane) - lipoprotein lipaze (enzim se ne smanjuje kad smravimo) - pretilost kao sekundarna pojava: hipotireoza, hipopituitarizam, morbus cushing, inzulinom b) Patofizioloke posljedice pretilosti - luenje inzulina zbog smanjene osjetljivosti na inzulin - pridonosi nastanku dijabetesa u odraslih (de novo) i uzrokuje pogoranje postojeeg dijabetesa (ako postoji) - sinteza kolesterola (prvenstveno u masnom tkivu) a i metabolizam kolesterola je ubrzan to poveava izluivanje putem ui uni kamenci - sinteza i luenje VLDL-a zbog poveanog metabolizma slobodnih mas. kis. hipertrigliceridemija - rizik za aterosklerozu - oligomenoreja, amenoreja, hirzutizam, promjene luenja LH, FSH, GRH - pretvorba androgena u estrogene u masnom tkivu - ei karcinom endometrija i dojke - nema hipogonadizma jer je istodobna koncentracija globulina koji vee steroidne hormone koliina slobodnog testosterona je normalna - luenje steroida kore nadbubrene lijezde i njihovo izluivanje mokraom - hipoventilacija (Pickwickov sindrom), policitemija, pluna hipertenzija, kronino pluno srce ; promjene na kraljenici i zglobovima

38. ODNOS ANABOLIZMA I KATABOLIZMA BJELANEVINA U PATOLOKIM UVJETIMA - bjelanevine su u stalnoj metabolikoj mijeni u organizmu - prosjeni poluvijek im je 80 dana - dnevno se u ljudskom organizmu razgradi 300 g bjelanevina - kad su anabolizam i katabolizam bjelanevina uravnoteeni, jednako se toliko bjelanevina i sintetizira 1. Duikova ravnotea-pokazuje odnos izmeu anab. I katab. bjelanevina. ( razlika izmeu duika unesenog hranom i duika koji se izlui karbamidom, znojem, fecesom) -pozitivna ravnotea ( kad anaboliki proces prevlada kataboliki ) rast, hipertrofija miia pri fizikom optereenju, trudnoa - duikova je mijena uravnoteena od zavretka rasta do starosti -negativna ravnotea ( kad katabolizam i gubitak bjel. prevladaju nad anabolizmom ) starost, gladovanje, infekcije, ozljede, pojaan gubitak bjelan. se me moe nadoknaditi sintezom 2. Hormonski poremeaji -inzulin anabolizam , razgradnja i dezaminacija, ulaz u stanicu i biosintezu ( miii- jak anaboliki uinak ) -hormon rasta i somatomedin C anabolizam , ulaz u stanicu i sinteza -trijodtironin koncentracija katabolizam ; fiziolokakoncentracijaanabolizam/katabolizam, vei naglasak na anabolizam -glukokortikoidi - katabolizam (mii, vezivno tkivi); anabolizam (jetra)

40

-eerna bolest - poremeen metabolizam bjelanevina, katabolizam bjelanevina(mii), i potroak aminokiselina za glukoneogenezu u jetri. razvija se negativna duikova ravnotea + gubitak miine mase -Cushingov sindrom - gubitak miine mase, osteoporoza, strije, usporeno cijeljenje rana ( kataboliki uinak kortizola ) -hipertireoza - gubitak miine mase -hipotireoza - smanjena izgradnja miine mase 3. Poremeaji izluivanja duika - dnevna potreba i podnoenje bjelanevina iz hrane smanjeni su u poremeajima koji vode zadravanju amonijaka i karbamida u organizmu - to su : insuficijencija jetre s portalnom encefalopatijom, bubrena insuficijencija, nasljedni poremeaji enzima karbamidskog ciklusa nakupljanje amonijaka i karbamida pa je nuno smanjiti njihovu proizvodnju -amonijak se proizvodi i u crijevima dezaminacijom glutamina i iz karbamida u debelom crijevu ide u jetru i koristi se za aminaciju ketokiselina ili se detoksicira sintezom karbamida - oslabljen proces upotrebe NH3 u insuficijenciji jetre, a dio krvi i zaobie jetru zbog portalne hipertenzije -uremija - izluivanje karbamida mokraom, kruenje karbamida i amonijaka izmeu crijeva i jetre, u jetri je poveana sinteza neesencijalnih aminokiselina -ogranienje bjelanevina u hrani, davanjem ketokiselina ( aminacijom prelaze u esencijalne aminokiselina ) smanjuje se stvaranje karbamida.

39. RAZVOJ I POSLJEDICE MANJKA BJELANEVINA - sinteza bjelanevina manja od gubitka - stanje s negativnom ravnoteom duika - smanjena sinteza- posljedica smanjenog unosa ili poremeenog iskoritavanja aminokiselina - gubitak bjelanevina 1. neposredan ili aktualan ( bjelanevine se gube iz organizma ) 2. posredan ili metaboliki ( njihov katabolizam vei od sinteze ) 1. Smanjena sinteza bjelanevina poremeaji koji zbog smanjene sinteze bjelanevina smanjuju koliinu bjel. u cijelom organizmu. a )smanjen unos aminokiselina zbog manjka bjelanevina u hrani ( gladovanje ) aa )manjak bjelanevina u hrani 1. ope gladovanje- nedostaju sve hranjive tvari 2. pothranjenost preteni manjak bjelanevina u hrani 1.-poetak gladovanja nedostatak ugljikohidrata luenje inzulina katabolizam bjelanevina miia oslobaaju se aminokiseline i iskoritavaju se za glukoneogenezu u jetri i sintezu bjelanevina plazme - hipoproteinemija se razvija kasno - kortizol potie katabolizam u miiima i sintezu bjelanevina u jetri - tiroksin i trijotironin _ bazalni metabolizam 2. -u proteinsko-kalorijskoj malnutriciji unos ugljikohidrata iz hrane - podrava luenje inzulina i dostatan je za energijske potrebe; - katabolizam bjelanevina nije izraen kao u gladovanju aminokiseline na raspolaganju za sintezu plazmatskih bjelanevina hipoproteinemija se razvije bre nego u gladovanju Djeca : 1.Marazam opi prehrambeni manjak 2. Kwashiorkor proteinsko-kalorijska malnutricija Odrasli : 1. proteinski manjak zbog neuredne prehrane ei kod alkoholiara ( etanol ) 2. bolesnici na parenteralnoj prehrani infuzije glukoze bez aminokiselina a) poremeaji apsorpcije bjelanevina

41

-eludac, guterea-nema velikih poremeaja ako je ovdje oteena apsorpcija -tanko crijevo (proksimalni dio, aminopeptidaza) teki poremeaj apsorpcije aminokiselina nastaje tek pri procesima koji iz funkcije izbacuju vee dijelove tankog crijeva - razvija se teka hipoproteinemija b) smanjeno iskoritavanje aminokiselina- jetra -jetra puferira kolebanja priljeva aminokiselina koja ovise o ritmu prehrane te trajno opskrbljuje organizam aminokiselinama i bjelanevinama plazme -insuficijencija jetre 1. poremeaji bjelanevina i aminokiselina 2. hipoalbuminemija ( smanjena sinteza i gubitak albumina limfom iz jetre u ascites ) 3. koagulacijski imbenici c) imobilizacija udova- miii atrofini, kosti osteoporozne -neaktivnost udova metaboliki gubitak bjelanevina zbog usporene sinteze uz poveanu brzinu katabolizma 2. Gubitak bjelanevina a) aktualan ili neposredan gubitak bjelanevina iz organizma - krvarenje - gubitak plazmatskih bjelanevina kroz oteenu kou (opekline, rane), - izljevi (ascites) - kroz mokrani sustav (nefrotiki sindrom- propusnost glomerulske membrane poveava se i molekularna masa i koliina proteina koji se filtriraju ) - kroz gastrointestinalni sustav - gastroentreopatije s gubitkom bjelanevina : 1. oteenje sluznice s ulceracijama ( Chronova bolest, karcinom ) 2. oteenje sluznice bez ulceracija ( glutenska enteropatija, sprue ) 3. poveanje tlaka u limfnim ilama ( limfomi ) 4. nepravilnosti grae limfnog sustava ( primarne limfangiektazije ) - posljedica gastroenteropatija s gub. bjel. je teak manjak bjel. s hipoproteinemijom ( hipoalbuminemijom ) ( poremeena prehrana, probava i apsorpcija hrane ) b) posredni ili metaboliki gubitak bjelanevina -sinteza ne moe nadoknaditi razgradnju bjelanevina ( katabolizam, anabolizam ) 1. katabolika reakcija na ozljedu ili infekcijusepsa katabolizam ( odgovor akutne faze ) 2. kaheksija zbog zloudnih tumora-gubitak krvi i plazme kroz tumorska oteenja tkiva,.. 3. endokrinopatije s poveanim katabolikim uinkom hormona POSLJEDICE MANJKA BJELANEVINA - manjak se razvija postupno i skriveno te se oituje tek kad je uznapredovao pogaa integritet i funkciju tkiva, hipoalbuminemija - bjelanevine se ne gube podjednako iz svih tkiva zbog metabolike prilagodbe - miii gubitak mase i snage - kosti osteoporoza - hipoproteinemija - proteini plazme hipoalbuminemija, koloidno-osmotski tlak edemi ( hipokalcijemija, nekonjugirani bilirubin ) - smanjena sinteza bjel. - smanjena obnova stanica - smanjena sinteza globina i hemoglobina anemija; - smanjena sinteza Ig, oteeni limfociti i fagociti imunodeficijencija i smanjena otpornost na infekcije - smanjena sinteza probavnih enzima crijevna sluznica atrofira probavni i apsorpcijski poremeaji

42

40. PATOFIZIOLOGIJA POTHRANJENOSTI -stanje manjka jedne ili vie hranjivih tvari -primarna pothranjenost zbog nedovoljnog unosa hrane -sekundarna pothranjenost posljedica bolesti ( apsorpcija, gubljenje hranjivih tvari ) A Primarna pothrajenost - gladovanje - bolest siromanog svijeta - akutne i kronine pothranjenosti - opa pothranjenost i pothranjenost proteinima ( kvaiorkor ) i kalorijama ( marazam ) 1. Akutno gladovanje - nagli prestanak uzimanja hranjivih tvari, a do toga dovodi voljna obustava uzimanja hrane, akutni nedostatak hrane, - konana posljedica gladovanja je smrt, a duljina preivljavanja ovisi o zalihama u organ., - odrastao ovjek moe izdrati bez hrane 40 50 dana Nekoliko faza pri akutnom gladovanju : -razdraljivost, depresija i otupljenje svih reakcija, slom metabolizma - ponovno pojaava brzina metab. reakcija troenje tkivnih proteina Metabolike i endokrine posljedice akutnog gladovanja : troe se tjelesne zalihe -prvo se iskoritava glikogen iz jetre i miia, zatim masti i bjelanevine -glukoza za mozak dobiva se iz proteina glukoneogenezom -lipidi se razgrauju do ketonskih tijela glavno stanino energetsko gorivo - posljedica troenja endogenih masti i proteina gubitak tjelesne teine -bjelanevine najvie se troe u poetnoj i zavrnoj fazi gladovanja ( izmeu tih dviju faza slabi glukoneogeneza smanjuje daljnje troenje bjelanevina ) - bazalni metabolizam zbog luenja hormona titnjae, hipotermija ( stvaranje topline) - inzulin vie glukoze ostaje na raspolaganju mozgu - hormon rasta, kortikosteroidi, glukagon tede glukozu i proteine, iskorit. masnih kiselina - ketonska tijela metabolika acidoza - -hidromaslana kiselina remeti se luenje mokrane kiseline bubregom nakupljanje urata giht - K, Mg, P katabolizam miia i izluivanje tih tvari bubrezima -smanjena bubrena i srana masa - smanjeni su srani minutni volumen i srednji arterijski tlak te smanjenje glomerularne filtracije 2. Kronino gladovanje Ope kronino gladovanje - manjak ukupnih kalorija, opa pothranjenost - primarna bolest - nedovoljno unoenje - sekundarna bolest neprimjereno iskoritavanje, gubitak, troenje hr. tvari -glukoza se dobiva glukoneogenezom -veina energijskih potreba ostalih tkiva metaboliziranjem slobodnih masnih kiselina -mozak poinje troiti ketonska tijela -ne postoji negativna ravnotea duika nego samo negativna ravnotea ukupnih kalorija -hipoproteinemija, albumin edemi , koloidno-osmotski tlak plazme -crijevne resice atrofiraju - koncentracija probavnih enzima ( oteenja prob. sustava mogu postati nepopravljiva ) -poremeaji luenja hipofize, titnjae, guterae, jajnika i testisa - smanjenje specifine i nespecifine otpornosti organizma- uestale infekcije - zbog atrofije limfnog tkiva - djeca zaostajanje u rastu -hipovitaminoze kone promjene

43

-osteoporoza, osteomalacija deformacije i spontani prijelomi kosti Trudnice pothranjenost kod trudnica moe poremetiti rast i razvoj fetusa - poveava se anabolizam - glukoza u krvi - karbamida u serumu i luenje u mokrai - katabol. proteina koji se troe za glukoneogenezu - iskoritavanje SMK i stvaranje ketonskih tijela - posteljica manja, moe doi do infarkta, kalcifikacija, - stvaranje humanog placentarnog laktogena tedi glukozu za fetus, potie lipolizu - estrogena i progesterona u plazmi zaostajanje rasta fetusa Fetus zaostaje u rastu, gubi potkono masno tkivo, hipoglikemija, Kwashiorkor kronina pothranjenost s pretenim manjkom proteina ( bolest prvog djeteta kad se rodi drugo )- djeca upadnu u hipoproteinemiju zbog prehrane siromane proteinima -ugljikohidrati iz hrane potiu luenje inzulina (drugaije od opeg gladovanja) - anaboliko djelovanje inzulina usporava katabolizam bjelanevina u miiima - premalo aminokiselina za sintezu proteina - albumini , koloidno-osmotski tlak edemi -edemima pogoduju i razgradnja i atrofija miia, sluznica i parenhimnih organa - proteini, dovoljno ugljikohidrata masna promjena jetre zbog poremeaja sinteze lipoproteina (luenje inzulina podrava sintezu masti i njihovo uskladitenje ) - kvaiorkor zalihe masti dobro ouvane No ako doe i do manjka energije nee doi do poveanja jetre. -atrofija sluznice probavnog sustava i guterae probavni enzimi, remeti se probava i apsorpcija proljevi -depigementacije, ulceracije, oronjavanje koe, atrofija skeletnih miia, otpornosti organizma, ivani poremeaji (apatija, poveana razdraljivost) - anemija - hipoplazija kotane sri -hipovitaminoze - hipoalbuminemija Marazam kronina pothranjenost s pretenim nedostatkom kalorija - djeca od 1 2 godine, kalorijski nepotpuna prehrana, nehigijenski uvjeti, gastroenteritisi - opa izgladnjelost s potpunom atrofijom masnog tkiva -nema edema ni konih promjena -rast nije poremeen -proljevi bikarbonati metabolika acidoza -koncentracija bjelanevina je normalna - K i Mg - anemija - Anorexia nervosa psihosomatski poremeaj slian opem gladovanju, odbojnost prema hrani izrazito mravljenje i amenoreja - ene izmeu 10 30 godina , poinje primjenom dijeta za mravljenje - u kasnijem stadiju se pojavljuje edem - slika opeg kroninog gladovanja, od OKG se razlikuje po tome to imamo normalan razvoj dojki i normalnu dlakavost te izostanak konih promjena

44

B Sekundarna pothranjenost posljedica drugih bolesti 1. malapsorpcija i maldigestija ( ulcerozni kolitis, sprue, hipovitaminoze, atrofija eluca ) 2. pojaano gubljenje ( opekline, krvarenja, bubrene bolesti, laktacija ) 3. potreba za hranjivim tvarima ( fizika aktivnost, trudnoa, vruica, hipertireoza ) 4. poremeeno iskoritavanje i pohranjivanje hranjivih tvari ( ciroza jetre, eerna bolest ) -posljedica primarne i sekundarne pothranjenosti je kaheksija. - stanje krajnje tjelesne i metabolike iscrpljenosti zbog zloudnih tumora, tuberkuloze, endokrinih bolesti, zraenja i duboke starosti. - stanje krajnje pothranjenosti u bolesnika sa zloudnim tumorima - opa slabost, anemija, potpuna tjelesna oronulost

41. UZROCI I RAZVOJ POREMEAJA PROMETA SPECIFINIH METABOLIKIH TVARI - tablica 7.2 - da bi se odravalo jedinstvo organizma, moraju se hranom unositi i mnoge esencijalne tvari koje se u organizmu ne mogu sintetizirati - specifine metabolike tvari su spojevi koji su prijeko potrebni za organizam po svojoj kemijskoj grai, a ne kao izvori energije ( minerali, 23 esencijalna spoja - 9 aminokiselina, 1 SMK,13 vitamina ) - kad nedostaju tvari za energijske izvore, uvijek je mogua nadoknada zbog zajednikih osnovnih spojeva. - kad nedostaju specifine metabolike tvari, nadoknada nije mogua, jer se specifinost jedne kemijske grae ne moe zamijeniti drugom. A ) Mehanizmi koji dovode do manjka specifinih metabolikih tvari 1. Manjak smt u hrani ( siromatvo, vegetarijanstvo,) - primarna pothranjenost 2. Poremeaji funkcije probavnog sustava smanjen unos smt ( manjak apetita ) te poremeena apsorpcija 3. Poremeaji transporta smt genski poremeaji sinteze bjelanevina - nosaa ili gubitak iz organizma ( gubitak transferina koji prenosi eljezo moe uzrokovati anemiju koja je otporna na lijeenje eljezom) , 4. Poremeaji njihova iskoritenja - da bi se smt iskoristile trebaju se aktivirati, prenijeti i ui u ciljnu stanicu. Vitamini se aktiviraju u jetri te ako imamo molekularni poremeaj aktivacije manjak vitamina. - ksenobiotici ( tue tvari )- mogu mijenjati djelotvornost smt. ( hidrazini remete aktivaciju piridoksina , ) 5. Povean potroak smt pri intenzivnoj izgradnji tkiva i stanica. aktivnost piruvat dekarboksilaze, i njegovog koenzima tiamin difosfat. 6. Povean gubitak smt mogu se gubiti kroz probavni sustav, bubreg te znojem, krvarenjem,povraanjem, proljevima, hemodijalizom, ... B ) Razvoj poremeaja izazvanih manjkom specifinih metabolikih tvari - stanja zbog manjka smt razvijaju se kroz 5 neotro ogranienih faza koje su odraz teine manjka te tvari 1. Negativna ravnotea nesklad izmeu opskrbe i potronje te tvari s vremenom se pogorava razvoj poremeaja 2. Osiromaenje tkiva troe se priuve tih tvari iz u tkivima

45

3. Biokemijski poremeaji nakon iscrpljenja te tvari pravi manjak te tvari remete se odgovarajui biokemijski procesi ( manjak askorbinske kiseline smanjuje sintezu kolagena ) 4. Funkcijski poremeaji nedostatak smt remeti odgovarajue funkcije ( tiamina remati funkciju kardiovaskularnog i ivanog sustava ) zatajivanje srca i slabljenje dubokih tetivnih refleksa, .. nakon davanja tiamina oporavak je vrlo brz 5. Oteenja grae organizma poremeaj stanine grae nalazimo pri manjku eljeza, piridoksina, kobalamina, folata i kobalta. - manjak eljeza u toj fazi uzrokuje stvaranje malih eritrocita siromanih hemoglobinom mikrocitna anemija,

42. HIPOVITAMINOZE - uzroci hipovitaminoza su: 1. manjak u hrani 2. poremeaji funkcije probavnog sustava 3. poremeaji transporta i iskoritenja 4. povean gubitak - s obzirom na crij. apsorpciju koja ovisi o njihovoj topljivosti dijelimo ih na : 1. vitamine topljive u vodi ( niacin, tiamin, riboflavin, vitamin C, ) 2. vitamine topljive u mastima ( vitamini K, A, D, E ) Patofiziologija najvanijih hipovitaminoza a)Hipovitaminoza B1 tiamin - apsorbira se aktivno u gornjem dijelu tankog crijeva - oko 80 % ga se nalazi u obliku tiamin difosfata ( miii ), sintetizira se u jetri, a izluuje u bubrezima u obliku tiamina - dnevna potreba za tiaminom ovisi o vrsti i koliini hrane i tjelesnoj aktivnosti -povezan s kroninim alkoholizmom , alkohloliari manje jedu i alkohol ometa apsorpciju tiamina -poremeaji zbog manjka tiamina posljedica su poremeena energijskog metabolizma najvie pogoena tkiva koja se koriste ugljikohidratima kao izvorom energije (miii i ivano tkivo) -metab. porem. ( hipoenergoza ) vazodilatacija ( UV i SF) , hipertrofija miokarda, zatajenje, dispneja, otekle noge (tople i dobroprokrvljene) vlani beri-beri -periferna neuropatija (suhi beri-beri): smanjena osjetnih, motorikih i refleksnih funkcija donjihdijelova udova, degenerirana i demijelinizirana ivana vlakna, ortostatska hipotenzija sa sinkopama -Wernickova encefalopatija poremeaji funkcije onih miia s nistagmusom i parezom, ataksija, smetenost ( promjene u talamusu, hipotalamusu i malom mozgu ) -Korsakoffljeva psihoza ireverzibilna oteenja stranjih medijalnih talamikih jezgara - svi ostali poremeaji su reverzibilni uz nadoknadu tiaminom b) Hipovitaminoza B2 riboflavin ( zastupljen u mlijenim proizvodima, jajima, ) - apsorbira se u gornjem dijelu tankog crijeva , u plazmi je slobodan - fosforilira se u FMN FAD ( djuluju kao koenzimi ) - ukljuen je u metabolizam ugljikohidrata, masti, bjelanevina i nukleinskih kiselina - izluuje se bubrezima u obliku riboflavina ( ne stvara tjelesne priuve ) - poreme. opskrba tkiva brzo nastaje hipovitaminoza - FMN i FAD oksido-redukcijski procesi -kone promjene, promjene sluznica, normokromna anemija, neuropatija, promjene na ronici

46

- nakon unoenja riboflavina sve se promjene povuku c) Hipovitaminoza niacina ( niacin nikotinska kiselina ili nikotinamid ) - niacin u organizam se unosi hranom i apsorbira se du itavoga tankog crijeva - drugi izvor je triptofan iz hrane, iz koje se u jetri sintetizira nikotinska kiselina ( leucin koi taj prjelazak ) - niacin - djelotvoran u organizmu kao NAD i NADP ( prijenos vodika ) - koenzimi -pelagra sindrom 3D dermatitis, dijareja, demencija - hipovitaminoza niacina - luenje metabolita niacina i triptofana mokraom - NAD i NADP u eritrocitima - promjene su popravljive uz nadoknadu niacina d) Hipovitaminoza B6 piridoksin ( biljna hrana ) - druga dva oblika u ivotinjskom tkivu - apsorpcija u gornjem dijelu tankog crijeva - djelotvoran kao piridoksal fosfat ( vrlo aktivan ) - metabolizam piridoksina remete hidrazini i alkohol - obino uniten pripremom hrane ili postoje antagonisti u tijelu - promjene koe, sluznica, mikrocitna anemija, periferna neuropatija, a EEG generalizirani grevi(demijelinizacija) - oksalat u mokrai kamenci e) Hipovitaminoza folne kiseline posljedica nedostatnog unosa - u namirnicama se pojavljuje kao poliglutamat - dulja priprema hrane toplinom unitava vei dio vitamina - apsorpcija u gornjem jejunumu - potreba se poveava u stanjima hipermetabolizma, trudnoe, alkoholizam - priuve su dovoljne za 3 6 mjeseci -remeti se sinteza DNA stanice postaju megaloblasti -promjene uoljive u brzo-dijeleim stanicama (hematopoetski i probavni sustav) megaloblastina anemija, poremeaji probavnog sustava f) Hipovitaminoza B12 nastaje zbog nedostatka u hrani, por. iskoritavanja ili smanjene apsorpcije - ivotinjski proizvodi, u ivotinja dobiven bakterijskom sintezom u crijevu, dok se u ovjeka vitamin sintetiziran u bakterijama u crijevu ne apsorbira. - 90 % priuve u jetri -velike su priuve pa hipovitaminoza nastane nakon desetak godina 1. manjak u hrani 2. gastrektomija ( unutarnjeg imbenika) 3. proteaza guterae (ogranieno vezanje na IF) zbog odjeljivanja vitamina od kobalofilina Zollinger-Ellisonov sindrom proteolitiko odjeljivanje vitamina od kobalofilina 4. sindrom slijepe vijuge utroak vitamina od velikog broja bakterija ili parazita Bothricephalus latus 5. poremeaji ileuma resekcija, bolest ili manjak receptora za kompleks IF i vitamina 6. poremeaj luenja unutranjeg imbenika -hematoloki, gastrointestinalni i neuroloki poremeaji - tipian nalaz su megaloblasti -poremeena sinteza DNA

47

-perniciozna anemija protutijela protiv parijetalnih stanica ili unutranjeg imbenika te smanjena apsorpcija vitamina i minerala -degeneracija kraljenine modine stranji i lateralni modinski rogovi - parestezije, slabost, spastinost sinteza nefiziolokih masnih kiselina i njihova ugradnja u mijelin i membrane ivanih stanica g) Hipovitaminoza vitamina C - smanjen unos u hrani, smanjena apsorpcija pri proljevima - apsorbira se u jejunumu Skorbut poremeaj sinteze kolagena slabost kapilarne stijenke, krvarenje, slabo zarastanje rana, poremeaji zubi, desni, jezika, kosti i zglobova -anemija zbog krvarenja i oslobaanje eljeza iz feritina, apsorpcija iz crijeva, h) Hipovitaminoza biotina - vitamin skupina B, ima ga u namirnicama, a sintetiziraju ga i bakterije u probavnom sustavu - apsorpcija u tankom crijevu - malokad dolazi do hipovitaminoze - suhi ljuskavi dermatitis, umor, bolni miii, munina i promjene EKG- a. - postoji i priroeni poremeaj bjelanevinskog prijenosnika u crijevnom epitelu koji remeti apsorpciju i) Hipovitaminoza pantotenske kiseline - ivotinjska tkiva, jaja, itarice - u priuvi je 80 % vitamina u obliku CoA - izluuje se bubrezima kao pantotenat, nakon razgradnje CoA Simptomi hipovitaminoze umor, munina, glavobolja, povraanje i grevi u trbuhu j) Hipovitaminoza A nedostatak vitamina i masti i ulja u hrani -u prisutnosti kisika vitamin se lako oksidira u nedjelotvorni oblik -nee se apsorbirati kad je poremeena apsorpcija masti - priuve su dovoljne za vie od godinu dana -nono sljepilo ( rodopsin - fotosenzibilnost molekula) -kseroftalmija (suho oko) hiperkeratinizacija k) Hipovitaminoza K - topljiv u masti, sinteza - crijevne bakterije, te zelenilo - priuva je u jetri, manjak se vidi unutar 3 tjedna -nastaje zbog poremeaja apsorpcije iz crijeva i unitenja crijevnih bakterija -poremeaji sinteze imbenika zgruavanja sklonost krvarenjima l) Hipovitaminoza D - apsorpcija u tankom crijevu - smanjena bioraspoloivost 1,25(OH)2D3- nedost. vit D ili porem. stvaranja 1,25(OH)2D3 - unos u djejoj dobi, izlaganje suncu, apsorpcija masti u crijevu - posljedica nedostatka vit. D je smanjena apsorpcija kalcija i fosfora iz tankog crijeva -rahitis kod djece, osteomalacija kod odraslih

48

43. POREMEAJI PROMETA ELEMENATA U TRAGOVIMA -elementi u tragovima 1.esencijalni - organizam bez njih ne moe opstati 2. potencijalno esencijalni samo neke kriterije zadovoljavaju 3. oni bez poznate fizioloke uloge homeostatika regulacija slaba - unoenje deficitnog elementa ima svoj povoljan uinak u fiziolokim koncentracijama, no kad se prijeu ne mogu se izluiti trovanje smrt -oni su komponente enzima ili esencijalnih bjelanevina -metaloenzimi u njima su elementi u tragovima vrsto kovalentno vezani i bez njih enzin gubi sposobnost djelovanja -enzimi aktivirani kovinskim ionima kovinski ioni slabije vezani - kovinoproteini nemaju katalizatorske sposobnosti ( hemoglobin sadri eljezo ) - manjak elemenata u tragovima : 1. primaran nedostatak u hrani i vodi 2. sekundaran pat. promjene izazvane malapsorpcijom 3. suviak nasljedne pogreke metabolizma, pogrena prehrana, - elementi u tragovima sa slabom ili nikakvom homeostatikom regulacijom moe doi do unutarnje preraspodjele i kritinog optereenja pojedinih organa. -smrt manjak bioloko djelovanje optimum farmakoloko djelovanje toksinost smrt 1. ELJEZO - apsorpcija Fe najbolja je natate -vitamin C i fruktoza olakavaju apsorpciju Fe zbog redukcije Fe3+ Fe2+ -u crijevu se opet oksidira u Fe3+ i pohranjuje u feritin, dio se gubi ljutenjem crijevnog epitela -transferin glavni prijenosnik eljeza u organizmu, dio daje kotanoj sri, a dio tkivima u kojima je pohranjen feritin -najvei dio Fe u organizmu nalazi se u hemoglobinu u eritrocitima ( 3 g ) a) Manjak eljeza - kronina krvarenja sideropenina anemija, anemija nastaje tek kad kompenzacija postane nedostatna (kompenzacija poveana apsorpcija iz crijeva) -poremeena apsorpcija (nema HCl, gastrektomija, gastroenterostomija-himus ne prolazi koz dvanaesnik-oteana apsorpcija ) Faze u razvoju manjka Fe: - pre latentna anemija - koncentracija feritina u serumu i hemosiderina u stanicama kotane sri; odsutnost sideroblasta i apsorpcija Fe iz crijeva - plazmatske koncentracija Fe i zasienje transferina ( latantna hipoferemija ), nezasieni transferin - PSV (prosjeni stanini volumen), PSH ( prosjeni stanini hemoglobin ), Hb, PSHb ( prosjena stanina koncentracija hemoglobina )- eritropoeza uz manjak eljeza - klasina anemija hipokromni mikrociti, eritrocita u krvotoku b) Viak eljeza - preoptereenja organizma eljezom -primarna hemokromatoza uroene greke metabolizma Fe, poveana apsorpcija Fe, suviak Fe se odlae u jetru i RES - zbog oteenja guterae u 80 % oboljelih pojavljuje se dijebetes - lijei se kelatnim spojevima- izluivanje Fe u mokrai -sekundarna hemokromatoza prevelike su koncentracije ponuene za apsorpciju - nagomilavanje Fe u organizmu preveliko i ne moe se odstraniti

49

- Bantu-sideroza uzimanje hrane i alkohola iz eljeznih posuda - hemokromatoza nakon parenteralne primjene eljeznih preparata ili poslije uestalih transfuzija krvi - suviak slobodnog Fe potie Fentonovu reakciju i oteenja s pomou slobodnih radikala 2. JOD najtei esencijalni element u tragu -arino je raspodjeljen u titnoj lijezdi pod utjecajem tireotropnog hormona (TSH) -guavost hipertrofija titnjae - kompenzacija nedostatka joda -u sluaju manjka joda titnjaa lui T3 (aktivniji od T4) -infantilna hipotireoza endemski kretenizam joda u intrauterinom razvoju -hipertrofiju titnjau izazivaju i tvari koje ometaju vezivanje joda ili koe sintezu T3 ili T4 (litij, kobalt, sulfonilureja, PAS) -viak joda hipertrofija titnjae takoer - koncentracija joda koi vezivanje s tirozinom i smanjuje sintezu hormona titnjae jodna gua i miksedem - hipertrofija titnjae posljedica uroenih grjeaka metabolizma nastalih zbog djelomina pomanjkanja jednoga ili vie enzima vezanih uz biosintezu tireoidnih hormona 3. OSTALI ELEMENTI a) CINK nadzor stvaranja CO2 i u probavi proteina; - viak grevi u miiima, visoke temperature ( ljevaka groznica- udisanje cinkovih para) -manjak osjet okusa i mirisa, apetit, zatvor,patuljast rast, zastoj u spolnom razvoju b) BAKAR uporaba Fe u metabolizmu, pigmentacija koe, odravanje elastinosti arterijske stijenke c) KOBALT u vitaminu B12 i u enzimima vezanim za sintezu DNA - previe kardiomiopatija d) FLUOR - manjak karijes; - viak promjene kostura i zubne cakline e) MANGAN enzimi koji ga sadre sudjeluju u procesima stvaranja karbamida i metabolizmu piruvata f) MOLIBDEN - enzimi koji ga sadre sudjeluju u metabolizmu purina i pri uporabi duika g) KROM - mali unos poveana incidencija kardiovaskularnih bolesti -Acrodermatitis enterohepatica - AR ; promjene na koi, alopecije, distrofije uz male koncentracije cinka u serumu, mokrai i u kosi, crijevna apsorpcija cinka -Kimmer-Wilsonova bolest ( hepatolentikularna degeneracija ) AR poremeaj metabolizma bakra - normalna apsorpcija iz crijeva, ceruloplazmin u plazmi, ukupna konc. bakra u plazmi - bakar se odlae u jetri ( ciroza ) i mozgu ( globus pallidus ) ataksije, psihiki poremeaji - nakupljanje bakra u Descemetovoj membrani oka (Kayser-Fleicherov prsten) -tricho-polydistrophia ( Menkesov sindrom )priroena greka-malapsorpcija bakra i male koncentracije ceruloplazmina u serumu - sekundarni poremeaji metabolizma selena i cinka nastali pri dijetnom lijeenju nekih uroenih grjeaka metabolizma ili kao posljedica parenteralne prehrane odnosno hemodijalize

50

44. POREMEAJI VOLUMENA I OSMOLALNOSTI IZVANSTANINE TEKUINE - voda kemijski neutralna i slui kao otapalo ( reagiraju metabolike tvari ) - kemijska molekula pretea ( hidroliza vode stvaraju se kisikovi radikali ) - kemijski proizvod ( u oksidativnoj fosforilaciji stvara se metabolika voda ) - organizam : 1. stanina tekuina sav kalij ( 90 % ) nositelj osmolalnosti 2. izvanstanina tekuina sav natrij ( 90 % ) nositelj osmolalnosti - odjeljak izvanstanine sastoji se : 1. meustanina tekuina 2. intravaskularna tekuina ( plazma ) - transcelularna tekuina tvore je luevine epitelnih stanica slina,eluani sadraj, u, - pravila raspodjele tjelesnih tekuina 1. manjak ili viak vode nastao u bilo kojem prostoru raspodjeljuje tako da treina otpada na izvanstaninu a dvije treine na staninu tekuinu 2. gubitak natrija iz izvanstanine tekuine smanjuje njezinu osmolalnosti pomie vodu iz izvanstanine u staninu tekuinu 3. procjenom volumena izvanstanine tekuine dobivamo podatke o sadraju natrija u tijelu, a koncentracija natrija ili osmolarnost izvanstanine tekuine slui nam za procjenu sadraja ukupne vode u tijelu - u pretilosti se posljedino poveanju udjela masnog tkiva smanjuje relativni sadraj vode u organizmu - raspodjela vode u tjelesnim prostorima koji su odvojeni osmotinom membranom odreena je osmotikim silama - raspodjela tekuina kroz kapilarnu stijenku koja ini onkotinu membranu, odreena je onkotinim i hemodinamikim silama te limfnom dinamikom - i osmotine i onkotine membrane su polupropusne i ine koligativno svojstvo tvari ( slobodni osmoliti i onkotine estice ) - Promet, sadraj i koncentracije osmolita usko su povezane s prometom i regulacijom sadraja vode ( hidracija, hidriranost ) u organizmu. Regulacija prometa vode i osmolita u organizmu se nadopunjuju.( reapsorpcija Na u bubregu pod utjecajem hiperaldosteronemije povlai pasivno pripadnu koliinu vode hiperhidracija , bez poveenja Na uz sadraj Na u tijelu ) - Tjelesna bilanca vode jest razlika dobitka ( unos ) i gubitka vode ( izluivanje, hlapljenje, .. ) Poremeaji osmolalnosti mogu biti posljedica primarnih poremeaja prometa vode - primarnih poremeaja osmolita Hipohidracija se razvija pri negativnoj bilanci vode prim.smanjenje unosa ili gubitak vode ili kombinacije tih procesa. Hiperhidracija se razvija pri pozitivnoj bilanci vode povean unos ili smanjeno izdavanje vode ili kombinacije tih procesa. 1. HIPOVOLEMIJA ( hipohidracija ) -to je smanjen volumen ekstracelularne tekuine (ECT) (plazme i meustanine tekuine) ili samo volumen plazme uz normalan volumen ECT - volumen ECT uvijek je posljedica Na u ECT - volumen plazme na raun volumena intersticijske tekuine zbog kapilarnog tlaka, koloidnoosmotskog tlaka palzme ili propusnosti kapilara - Sekvestracija nakupljanje tekuine u prostorima u kojima je normalno nema -gubitak Na uvijek je praen i gubitkom iste vode -gubitak vode vei od gubitka natrija hiperosmolarnost/hipernatrijemija ne mora nastati hipovolemija

51

- gubitak vode manji od gubitka natrija hipoosmolarnost/hiponatrijemija udruena s promjenom osmolalnosti Uzroci gubitka Na iz tijela: 1. izvanbubreni (povraanje, proljevi, znoj, hemodijaliza) 2. bubreni (uz neoteen bubreg-osmotska diureza glukoza, manitol, karbamid), 3. mineralokortikoida(addisonova bolest) 4. diuretici 5. metabolika alkaloza izluivanje Na i HCO3 ( uz oteen bubreg-akutna i kronina bubrena insuficijencija, tubulopatije) 6. hipovolemijski ok - venski priljev, SMV, tahikardija, hipotenzija Kompenzacija: 1. simpatikus VK; pomak tekuine iz intersticija u krvotok (zbog stezanja prekapilarnih sfinktera) 2. renin angiotenzin angiotenzin II aldosteron 3. maksimalna reapsorpcija Na u buregu (renin-angiotenzin-aldosteron) 4. ADH - usporedno s Na reapsorbira se i voda 5. znakovi hipovolemijskog oka: subjektvni: ene, suha usta, isuena koa, zujanje u uima, mrak pred oima , gubitak svijesti objektivni: blijeda i suha koa, tahikardija, hipotenzija, intraokularni tlak, oligurija -zbog volumena plazme u hipovolemiji - hematokrita i koncentracije karbamida i proteina 2. HIPERVOLEMIJA ( hiperhidracija ) -to je volumen ECT volumen izvanstanine tekuine (edemi) ili volumen plazme (hipertenzija) -razlog hipervolemije je zadravanje Na u organizmu koje je praeno i zadravanjem vode -ako je popratno nakupljanje vode manje hiperosmolarnost + hipervolemija -infuzija fizioloke otopine NaCl ista osmolalnost, ali hipervolemija -zadravanje vode vee od zadravanja Na hipervolemija + hipoosmolarnost Uzroci nakupljanja Na u tijelu: -povean unos Na: infuzija otopina NaCl, NaHCO3, dijaliza -smanjeno bubreno izluivanje: glomerularna filtracija (akutno i kronino bubreno zatajenje), - reapsorpcija Na (primarni hiperaldosteronizam, kongestivno srano zatajenje, jetrena ciroza, nefrotski sindrom) -primarni hiperaldosteronizam hipervolemija i hipertenzija -Na se ne gomila (nema edema) jer se u proksimalnim kanaliima slabije reapsorbira; renin, izluivanje K+ i H+ hipertenzija bez edema - Zatajivanje srca reapsorpcija du itavog nefrona, Na se zadrava u intersticiju u venama nema efektivnog arterijskog volumena ostaje mehaniko poveanje volumena ( aldosteron, renin, simpatikus) edem bez hipertenzije - ADH pa zbog razmjerno veeg zadravanja vode nego Na hiponatrijemija Posljedice hipervolemije : - SMV, hipertenzija, zatajenje srca - aktivnost simpatikusa, renin - glomerularna filtracija reapsorpcija Na 3. HIPOOSMOLARNOST -to je viak vode u odnosu prema otopljenim esticama, najee znai hiponatrijemiju I Hiponatrijemija uz normalan sadraj Na zbog zadravanja vode -nema hipertenzije, nema edema

52

Uzroci: - nesvrhovito luenje ADH - glukokortikoidi nema koenja ADH - antidiuretici -kada promjene volumena nastaju postupno stanice se prilagode tako da gube osmotski aktivne estice, pa je stanini edem znatno manji II Apsolutni viak vode, Na ne dolazi do hipervolemije jer se viak vode smjeta u stanini i izvanstanini odjeljak III kad je hiponatrijemiji pridrueno i nakupljanje Na, postoji prava hipervolemija s hipertenzijom i edemima 4. HIPEROSMOLARNOST -to je manjak vode u odnosu prema otopljenim esticama (dehidracija) -obino znai i hipernatrijemiju (zbog manjka vode, malokad zbog vika Na!!) -umjesto Na moe biti i neka druga osmotski aktivna estica (hiperglikemija) -ex. karbamid 100 000 puta sporije od vode prolazi kroz staninu membranu; infuzija karbamida kad se koncentracija karbamida mijenja brzo Uzroci : -izvanbubreni gubici vode ( koa, plua ) -bubreni gubici vode (hipofizni i bubreni dijabetes insipidus) -smanjen unos vode (hipodipsija) -hiperosmolarnost ECT nastaje osmotski gradijent voda ide u ECT stanina dehidracija i skvravanje osjetljive modane stanice; grevi, promjene svijesti, ene gubitak tjelesne teine -kada hiperosmolarnost nastaje postupno, dehidracija je manja - ADH ( hipofizni dijabetes insipidus ) ili neosjetljivost bubrega na ADH ( bubreni dijabetes insipidus) izluivanje velikih koliina mokrae male osmolalnosti ene

45. Poremeaji sadraja tjelesnog natrija - volumen ECT simpatikus resorpcija Na - volumen ECT vagus natriureza - volumen ECT arterijski tlak i bubrena perfuzija smanjena resorpcija Na du itavog nefrona, filtracija hidrostatski i koloidno-osmotski tlak reapsorpcija imbenici koji mijenjaju bubrenu resorpciju Na: -hemodinamiki: arterijski tlak, glomerularna filtracija, hidrostatski i onkotski tlak, protok plazme -hormoni: aldosteron, angiotenzin, ANP -ivci: simpatikus -hipovolemijsko stanje reapsorpcija Na nadreena je svim ostalim prijenosima ( Na se pojaano apsorbira du cijelog nefrona, bez obzira na stanje osmolalnosti i koncentraciju vodika ili kalija u ECT. To se zove zakon o pdravanju volumena ) - Poremeaji Na bilance i sadraja Na posljedica ili poveanog unosa, izluivanja i gubitka soli ili poremeaji prometa vode koji posljedino mijenjaju i promet Na. - razlikujemo : pozitivna Na bilanca posljedica poveanog zadravanja soli ili povean unos

53

patogenetske posljedice: izoosmolalna i hiperosmolalna hiperidracija, arterijska hipertenzija, edemi, optereenje na srcu (volumno, dekompenzacija, itd.) i pluima (edem) kompenzacija: poveanje H2O ( odrava normonatrijemiju) iako moe nastat hipernatrijemija koja izaziva simptome stanine dehidracije negativna Na bilanca smanjen sadraj Na zbog smanjena unosa soli , hipoadosteronizam, osmotika diureza, te gastrointestinalni gubitci soli patogenetske posljedice: izoosmolalna i hipoosmolalna hopohidracija, arterijska hipotenzija i ortostatika hipotenzija kompenzacija: smanjenje H2O

46. Poremeaj sadraja tjelesne vode -hipovolemija ili hipotenzija ADH, centar za e, simpatikus, jukstaglomerularnog sklopa ( renin-angiotenzin) resorpcija vode dakle regulacija sadraja vode nadreena je osmotskoj regulaciji - posljedica gubirka plazme vodi u hipovolemijski ok -bubreg koncentrira mokrau -viak vode bubreg lui hipoosmolarnu, razrjeenu mokrau reapsorpcija u proksimalnom kanaliu ne smije biti pretjerana, Henleova petlje propusna za NaCL, ali nije za vodu, a distalni kanali propustan za vodu

47. Sdrueni poremeaj natrija i vode 1. Hipernatrijemija sa smanjenim sadrajem Na -istodoban gubitak Na i vode, ali je gubitak vode vei Uzroci: -izvanbubreni (znojenje, osmotski proljev) -bubreni (osmotska diureza-glukoza, akutno i kronino bubreno zatajenje) -e luenje ADH -reapsorpcija Na i vode u bubregu, mokraa maksimalno uguena, Na < 10mmol/L -kad su bubreni gubici lui se mokraa smanjene osmolarnosti, Na > 20 mmol/L 2. Hipernatrijemija s poveanim sadrajem Na -nakupljanje Na, relativan manjak vode -ravnotea pojaano izluivanje Na uz nadoknadu iste vode 3. Hiponatrijemija udruena s hipovolemijom -istodoban gubitak Na i vode Uzroci: kao i drugdje (mislim tu na izvanbubrene i bubrene) - e, luenje ADH -bubreg gubi sposobnost razrjeivanja mokrae zbog nedostatka ADH 4. Hiponatrijemija uz hipervolemiju -nakupljanje Na i vode s tim da se zadrava vie vode nego Na -edemi, hipertenzija Uzroci: -bolesti praene edemima: kongestivno zatajenje srca, dekompenzacija jetre, nefrotski sindrom -bolesti praene edemima i hipertenzijom: oligurijska faza akutnog zatajenja bubrega, kronino bubreno zatajenje

54

Parametri volumena za procjenu sadraja Na Osmolalnost plazme ili koncentracija Na u njoj za procjenu sadraja ukupne vode -regulacija sadraja Na (volumena izvanstanine tekuine) nadreena je regulaciji sadraja vode (zakon o odravanju volumena)

48. Poremeaji prometa tekuina kroz kapilarnu membranu Poremeaj prometa tekuine kroz staninu membranu znai curenje tekuine iz kapilara u intersticij i nakupljanje bez mogunosti dostatnog povratka. Poremeaj se naziva oedema. Kada je to curenje u tjelesne upljine kaemo da je ascites (hidroperitoneum, hidroperikard, hidrotoraks). Edem, drugim rijeima, nastaje kad doe do poremeaja omjera hidrostatski tlak (tjera tekuinu iz ila van) i koloidno-osmotskog tlaka (navlai vodu u ile) Postoji: 1. hemodinamski tip edema: nastaje zbog povienja kapilarnog tlaka na venskom kraju kapilare koje dovodi do nemogunosti povratka tekuine u kapilaru. Obino nastaje zbog bilo kojeg zastoja venske krvi (noge), a i zbog srane dekompenzacije (tlak u v.cavi) 2. onkodinamski tip edema: nastaje zbog smanjenja koliine proteina plazme. Nastaje ili zbog prevelikog gubljenja (nefrotski sindrom, opekline) ili zbog premalog stvaranja proteina plazme u jetri (hipoalbuminemija) 3. limfodinamski tip edema: nastaje zbog opstrukcije limfnih ila. Obino se javlja na okrajinama elefantijaza ruke (dojka!) i noge 4. angiomuralni tip edema: nastaje zbog poveanja fenestri (pora) na kapilarama. Poveanje dovodi do curenja i proteina, pa to nije vie transudat kao kod ostalih tipova nego eksudat (upala!).

49. Mehanizam nastanka edema pri poremeajima pojedinih funkcijskih sustava Postoje tri organa u organizmu ija disfunkcija moe dovesti do nastanka edema: 1. srce = srani edem edem koji nastaje zbog dekompenzacije srca. Dekompenzacijom srca dolazi do povienja tlaka ispred srca, tj. u upljim venama. Edem srca se oituje prvenstveno kao edem nogu, naroito pri ortostazi. Kad je srce dekompenzirano, u pravilu su mu dekompenzirane obje polovice, pa se javlja i pluni edem, koji se naroito oituje, pri leeem poloaju, jer tad krv iz donjih ekstremiteta krene prema gore i napravi edem plua koji inae nije evidentan tijekom ortostaze. Prema tome se mogu i podijeliti dekompenzacije srca na dekompenzacije s jednim jastukom, dva ili tri, jer pacijenti kasnije vie ne mogu normalno leati guenje, dispneja. 2. jetra = jetreni edem edem koji se javlja kod disfunkcije jetre, naroito kod alkoholiara i u cirozi jetre. Moe se javiti i zbog malnutricije. Uglavnom, mehanizam nastanka je jednak. Glavne osmotski-aktivne estice koje zadravaju tekuinu u krvnim ilama su albumini, pa navedena stanja dovode do hipoalbuminemije i time izlazi tekuina iz krvnih ila u intersticij i javlja se hipovolemija. Obino se oituje s nalazom ascitesa u peritoneumu. 3. bubrezi = bubreni edem (karakteristino mjesto su periorbitalni jutarnji edemi)

55

a. nefritiki, u stanjima upale bubrega dolazi do disfunkcije, pa se smanjuje glomerularna filtracija, a poveava reapsorpcija Na i vode hidrostatskog tlaka edem b. nefrotiki, propusnost glomerula (nefrotski sindrom) gdje dolazi do proteinurije hipoalbuminemija koloidno-osmotskog tlaka edemi

50. Poremeaji prometa kalija -inzulin poveava ulazak K+ u stanicu koncentracija K+ u ECT - 2 receptori podraeni katekolaminima ulazak K+ u stanicu - receptori podraeni katekolaminima ulazak K+ u stanicu -mineralokortikoidi izluivanje K+; ulazak K+ u stanicu - osmolalnost izlazak vode, zatim K+ hiperkalijemija -acidoza H+ ulazi u stanicu u zamjenu za K+ hiperkalijemija Regulacija izluivanja kalija bubregom: -mineralokortikoidi izluivanje K+, negativna povratna sprega izmeu koncentracije K+ i luenja aldosterona -acidoza - sekrecija K+, izlazak iz stanice -alkaloza sekrecija K+ zbog ega se nakuplja u proksimalnom kanaliu, izluivanje aniona, luenje aldosterona manjak K+ sinteza NH+4 smanjena sekrecija kalija Razlozi zbog koji dolazi do poremeaja koncentracije kalija: -hipokalijemija: u alkalozi, inzulin, povraanje, proljevi, aldosteronizam, renin, Cushing, zastoj srca, ciroza, kronino zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega (poliurijska faza) -hiperkalijemija: oteenje tkiva (oslobaa se K+), acidoza, inzulin, diuretici koji uvaju kalij, bolesti nadbubrene lijezde(Addison), term. kronino bubreno zatajenje, oligur. akutno zatajenje bubrega Manifestacije na organizmu: Hipokalijemija: -miii hiperpolarizacija podraljivost slabost miia -srce inhibitor Na-K crpke ( Kic = Naic) Ca snaga kontrakcije - podraljivost - frekvencija provodljivosti + ektopini predvodnici -bubreg - sposobnost koncentriranja mokrae; glomerularna filtracija + BPK poliurija, polidipsija -acidobazna ravnotea - K+, H+ alkaloza ali je pH mokrae snien - sinteza NH+4, reapsorpcija HCO3 -ugljikohidrati - tolerancija hiperglikemija, razlog je luenje inzulina Hiperkalijemija: -srce usporeno provoenje; AV blok, ventrikularne aritmije smrt -miii - membranski potencijal trajna depolarizacija usporeno provoenje, miina klijenut - luenje katekolamina, inzulina i aldosterona (negativna povratna sprega); acidoza jer K+ ulazi u stanicu u zamjenu za H+

56

51. Poremeaj prometa kalcija: 1. Hipokalcijemija (snienje koncentracije Ca u plazmi ispod 1,8 mmol/L) -tetanija Ca++ec < 1.5 mmol/l (Ca++ec < 1.0 mmol/l gr grkljanskih miia grand mal = opi grevi) - koncentracija Ca potie luenje PTH - glomerularna filtracija PO4 Ca - vitamin D Ca - PTH -rana neonatalna hipokalcemija izgubljena pozitivna ravnotea Ca koju omoguava placenta. Normalno se c(Ca) snizi 20-30% tijekom 1-3 dana nakon roenja. Hipokalcijemija nastaje zbog neaktivnosti paratireoidnih ljezda. U neke novoroenadi se o oituje nadraljiviu i grevima. -kasna neonatalna hipokalcemija PO4 zbog neprimjerene prehrane/ paratiroidna lijezda neaktivna + glomerularna filtracija -kronina bubrena insuficijencija PO4 Ca netopljivi Ca3(PO4)2; vitamin D-1-hidroksilaza; 1,25(OH)2D3 i anoreksija resorpcija Ca (crijeva) -metabolika acidoza [Ca]+ / [Ca prot] -akutni pankreatitis Ca se vee za slobodne masne kiseline, a PTH nije sposoban nadoknaditi Ca a) ivani sustav -tetanija podraljivost; Na ulazi u stanicu prag podraljivosti trajna depolarizacija -H+ smanjuje vezanje Ca++ za proteina hiperventilacija + alkaloza Ca++ b) Miini sustav Ca podraljivost, kontrakcija; ali nema mlohavih miia c) Srce -mlohavo; produenje elektr. sistole d) Kosti - mineralizacija, usporen rast, prorijeenost kotane tvari 2. Hiperkalcijemija: -koncentracija ukupnog Ca > 2.7 mmol/l, a ioniziranog > 1.4 mmol/l Uzroci: apsorpcija Ca iz crijeva, otapanje kotanog minerala, zloudni tumori, hiperparatireoza - Ca bubreno izluivanje, PTH -simptomi teke hiperkalcijemije: povraanje, anoreksija, miina slabost, slabljenje intelektualnih funkcija, dehidracija, koma, smrt a) ivani sustav elektrina aktivnost, kontrakcija glatkih miia modanih krvnih ila tlak encefalopatija i modana ishemija b) Miii spazam glatkih miia c) Srce -spazam; zaravan akcijskog potencijala -ektopni ventrikularni udarci i ventrikularna tahikardija, fibrilacija - Ca smanjeno refrakterno razdoblje -kontrakcija aferentne bubrene arteriole renin-angiotenzin hipertenzija d) Kosti -tvrde; viak Ca se odlae u kosti e) Probavni sustav -anoreksija, konstipacija, munina, povraanje -spazam glatkih miia

57

- oslobaanje gastrina HCl ulkus f) Bubreg - sposobnost koncentriranja mokrae - reapsorpcija Na i Cl u Henleovoj petlji zbog gradijenta - ADH natrijureza i poliurija - volumen ekstracelularne tekuine RAA -kontrakcija aferentne arteriole aldosteron hipokalijemija - glomerularna filtracija Ca (pozitivna povratna sprega) reapsorpcija Na u proksimalnim kanaliima (natrijureza), ADH (poliurija), povraanje, anoreksija, kontrakcija aferentne arteriole g) Odlaganje vika Ca++ u meka tkiva -ukupan Ca u ECT > 4,0 mmol/l odlaganje u meka tkiva u obliku CA-fosfata - Ca++ (kalcij) * (puta) P(anorganski fosfat) ionski umnoak koji upuuje na relativnu zasienost tijelesnih tekuina ionima koji izgrauju kotani matriks. -Ca++ *(puta) P = 1,25 mol2 (normalno); ako je > 6 mol2 spontano odlaganje kotanog minerala -odlaganje u kou, falks cerebri, u mediju arterija 3. Hipokalciurija: -zbog [Ca++]ect i reapsorpcije Ca (djelovanje PTH) ili zbog glomerularne filtracije - [Ca++], PTH reapsorpcija Ca hipokalcijurija -Na i Ca isti prijenosnik reapsorpcija Ca kad je optereenje natrijem - ect=izanstanina tekuina 4. Hiperkalcijurija: -apsorpcijska hiperkalcijurija posljedica apsorpcije u crijevu -reapsorpcijska hiperkalcijurija posljedica mobilizacije Ca iz kostiju ili iz mekih tkiva -bubrena hiperkalcijurija zbog glomerularne filtracije ili reapsorpcije -mogu se stvoriti bubreni kamenci

52. Poremeaj prometa magnezija i fosfata FOSFATI 1. Hipofosfatemija -< o.5 mmol/L -akutna: naglo promjenjen odnos P

infuzija glukoze( PO4), lijeenje ketoacidoze inzulin i sol i voda PO4 u stanicu -kronina: gubitak, unos i apsorpcija, sekrecija samo za 0.05 ako su bubrezi ok Poremeaj bubrene reapsorpcije (Falconi, tubularna acidoza) PO4 se apsorbira u proksimalnom kanaliu gdje i glukoza, Na, aminokiseline, voda ako je preoptereno smanjena je apsorpcija PO4 -hiperparatireoza PO4 vitamin D PO4 -akutna bez znakova; kronina povraanje, slabost, epanje - 2,3-DPG u eritrocitima i ATP poremeaji oksigenacije - 2,3-DPG krivulja u lijevo oteano otputanje kisika ADP ATP potreban P P ATP ATP aktivnost Na-K crpke, sinteza RNA i proteina - P rahitis i osteomalacija

58

2. Hiperfosfatemija - > 2-3 mmol/L -najvaniji regulatori su burezi i hormoni kao i kod hipofosfatemije -optereenje fosfatima: unos peroralno (mlijeko), primjena vitamina D, katabolika stanja, infekcije, nekroza miia (crush-sindrom), leukemije (oslobaaju se fosfati) -smanjeno bubreno izluivanje fosfata: akutno i kronino bubreno zatajenje, hipoparatireoza, pseudohipoparatireoza -nema karakteristinih znakova, a ako traje dulje: odlaganje minerala u kosti i meka tkiva, modane bazalne jezgre (perivaskularni predjeli) - koncentracija Ca++ tetanija MAGNEZIJ 1. Nedostatak magnezija -99% magnezija je u stanicama i u kotanom mineralu -poremeaji probavnog sustava: malapsorpcija, resekcija (jejunum), kronini proljev, steatoreja, (jer se Mg vee za lipide), primarna hipomagnezemija -poremeaji bubrenog izluivanja: hiperkalcijemija (Ca i Mg se natjeu za isti prijenosnik hiperparatireoza, otrovanje vitaminom D), diuretici (gubi se Mg), reverzibilno oteenje bubrenih kanalia lijeenjem gentamicinom, osmotska diureza -hormonski i metaboliki poremeaji : hiperkalcemija u primarnoj hiperparatireozi, kirurko odstranjivanje paratiroidnih lijezda hiperparatireoza hipomagnezemija; sindrom gladne kosti; hipertireoza i hipotireoza tiroksin je nuan za odravanje ravnotee Mg - fosfata izluivanje Mg -malnutricija -manjak Mg uvijek uz manjak Ca tremor, poremeaji gutanja, tetanija -nedostatak Mg izaziva hipokalcijemiju i to: 1. koenjem luenja PTH 2. poremeenim uinkom PTH na receptore 3. izazivanjem neosjetljivosti na vitamin D -Na/K ATP-aza ovisna o Mg hipokalijemija poremeaji elektronske aktivnosti srca aritmije -hipoenergoza zbog poremeenog enzimskog sustava sinteze ATP-a gdje je Mg kofaktor 2. Suviak magnezija - poveano davanje Mg (antacidi), smanjeno izluivanje (akutno i kronino bubreno zatajenje), poveano oslobaanje iz stanica (crush-sindrom, rabdomioliza), -poveanje koliine izluenog magnezija razmjerno je smanjenju glomerularne filtracije (hipermagnezijemija nastupa kada se glomerularna filtracija smanji ispod 10-30 mL/min) - Mg miina slabost zbog smanjenog neuromuskularnog prijenosa zbog blokade oslobaanje acetilkolina zbog natjecanja s Ca -c(Mg)>5-7 mol/L => klijenut skeletnih miia, osim oita,grkljanskog aduktora i nekih linih miia; ako se c(Mg) jo vie povea nastupa apneja - hipermagnezijemija smanjuje podraljivost stanine membrane bradikardija i hipotenzija, a izraena hipermagnezijemija (7mmol/L) moe dovesti do sranog zastoja

59

53.KOMPENZACIJSKI MEHANIZMI PRI POREMEAJIMA ACIDO-BAZNE RAVNOTEE Poremeaj acidobazne ravnotee pokree niz kompenzacijskih mehanizama koji se suprostavljaju povienju ili snienju konc. vodikovih iona. Puferi- otopine slabih kiselina i njihovih konjugiranih baza. Postoje izvan stanini i unutar stanini puferski sustav. Stanini puferski sustav -najvaniji proteini i fosfati (hemoglobin, glukoza 6 fosfat i ATP) -vani u akutnoj acidozi -na hemoglobinski puferski sustav otpada treina puferskog kapaciteta krvi -pri niskom pH sve se vie kiselina puferira, tako da stanini puferski sustav moe puferirati 80% ili vise vodikovih iona. Pri tome iz stanica izlazi natrij i kalij. Pri optereenju bazama aktiviraju se procesi suprotnog smjera pa iz stanica izlazi vodik a ulaze natrij i kalij. No, pri optereenju bazama na stanine pufere otpada samo treina puferskog kapaciteta. Izvanstanini puferski sustavi -najvaniji je bikarbonatni pufer koji se moe regulirati pluima i bubrezima -bikarbonatni pufer moemo definirati Handerson- Hasselbachovom jednadbom pH=pK+ log (A)/ (HA)= 6,1 + log (HCO3)/ (H2CO3) pH- neg. Logaritam konc. vodikovih iona pK- pH otopine koja sadrava jednake molarne koncentracije soli i kiseline (A)- molarna konc.aniona (HA)- molarna konc. kiseline kada je omjer mol. Koncentracija HCO3 i H2CO3 u plazmi 20:1 pH bikarbonatnog pufera iznosi 7,4 budui da je konc.ugljine kiseline ovisna o parcijalnom tlaku CO2, pH bikarbonatnog pufera moe se izraziti jednadbom pH= 6,1 + log ( HCO3)/ (pCO2x 0,23) ili (H+)= 182+ (pCO2)/(HCO3) iz formule je vidljivo da je konana koncentracija vohikovih iona nije odreena apsolutnim brojem HCO3 i pCO2 ve njihovim omjerom puferski sustav djeluje kao akceptor vodikovih iona kad im se koncentracija poveava a kao donator protona kad im se koncentracija smanjuje od fosfatnih pufera najvaniji je HPO4/H2PO4. Njegov je pK 6,8 jer je mu je omjer 4:1 kad je nehlapljiva kiselina puferirana u izvanstannoj tekuini reakcija e tei HA+ NaHCO3= NaA + CO2+ voda CO2 se odstranjuje pluima. U reakciji je vidljivo da je potroen bikarbonat ali se on obnavlja bubrezima Dini sustav -povienje vodikovih iona smanjuje koncentraciju bikarbonata to podrauje respiracijski centar -pojaana ventilacija snizuje ugljinu kiselinu i tako ispravlja metaboliku acidozu -ako se smanji koncentracija vodikovih iona, smanjit e se i izdavanje CO2 pa e ga vie ostajati u oranizmu to povisuje koncentraciju vodikovih iona - glavno mjesto puferiranja CO2 jesu eritrociti a glavni pufer je hemoglobin. U eritrocitima ima obilje enzima karboanhidraze koja hidratizira CO2 u H2CO3. H2CO3 se disocira na H+ i HCO3. H+ se puferira s hemoglobinom u oblik HHb, a HCO3 se izbacuje iz eritrocita u zamjenu za Cl.Rezultat je puferiranje CO2 i vraanje bikarbonatnog iona u krv.

60

Bubreg Bubrezi nadziru izluivanje H+ iona reapsorpcijom bikarbonata, neutralizacijom pufera i luenjem amonijevih NH4+ iona 1.)Reapsorpcija bikarbonata -reapsorpcija bikarbonata je izraena kao transportni maksimum Tm ( oko 26 mmola/L) -ako je manje od te vrijednosti onda se sav bikarbonat apsorbira, a ako je vie onda se izluuje - u proksimalnim tubulima reapsorbira se 80-90% bikarbonata, a ta je reapsorpcija vezana sa secernacijom H+ -poveana reapsorpcija Na uzrokuje i poveanu reapsorpciju bikarbonata -poveana koncentracija H+ iona u tubulima uzrokuje poveanu reapsorpciju bikarbonata -manjak energije (npr.hipofosfatinemija) uzrokuje smajenje izluivanja H+ iona -maksimalno snienje pH mokrae je do pH= 4,5 2.) Titracija mokranih pufera -pod titracijom mokranih pufera razumijeva se koliinom baza koje su potrebne da pH mokrae bude jednaka pH plazme - najvaniji pufer mokrae je fosfatni pufer (HPO4 bude puferiran u H2PO4) 3.) Luenje amonijaka - uglavnom iz glutamina - to je nii pH, vee je luenje amonijaka Kinetika acidobazinih kompenzacijskih mehanizama -izvanstanini puferi i preraspodijela protona u tjelesnim prostorima postiu maksimalni uinak za desetak minuta, stanini puferi za nekoliko sati (4-8 sati), respiracijski sustav za desetak sati, a bubrezi za 2-3 dana Dekompenziranost i kompenziranost acidobaznih poremeaja - primarni acidobazni poremeaj uzrokuje dekompenzaciju a puno ukljuenje kompenzacijskih mehanizama dolazi do do kompenzacije -za postizanje kompenzacije najvaniji su pkua i burezi i njihova uredna funkcija -u intermedijarnom metabolizmu prozvode se organske kiseline -izdisanjem CO2 odstranjuju se H+ ioni (jer je CO2 nastao iz ugljikovih aniona organskih kiselina) -ugljina kiselina i bikarbonantni anion ine glavni puferski sustav -koncentracija H+ izravno ovisi o koncentraciji ugljine kiseline i bikarbonata - H+ se inaktiviraju oksidativnim metabolizmom kada se spajaju sa kisikom tvorei vodu -acidoza pri hipoksiji zbog nakupljanja mlijene kiseline -acidoza/ proljev gubitak aniona organskih kiselina iz kojih bi oksidativnim metabolizmom nastali H2O + CO2 smanjuje ugraivanje H+ u vodu i uzrokuje gubitak izvora bikarbonata) -nehlapljive kiseline (sumporna i fosforna) takoer nastaju u intermedijarnom metabolizmu, ne mogu se metabolizirati u CO2 i H2O -koliina H+ izluuje se bubrezima zatajenje bubrega acidoza -alkaloza zbog gubitka H+, zbog reapsorpcije bikarbonata (aldosteronizam) -elektroneutralnost tjelesnih tekuina zbog koncentracije kationa i anoina uvijek su jednaki: Na+ i K+ - 90% kationa Cl- i HCO-3 80% aniona

54. RESPIRACIJSKA ACIDOZA I ALKALOZA 1. RESPIRACIJSKA ACIDOZA -u aterijskoj krvi nalazimo poveanje parcijalnog tlaka CO2 i nizak pH a kada je bubrena funkcija uredna, koncentracija bikarbonata je poviena -osnovni uzrok je hipoventilacija

61

-ostali uzroci: depresija centra za disanje, zadebljanje alveolo-kapilarne membrane, redukcija alveolo-difuzijske povrine a) Akutna respiracijska acidoza -nagli i teki poremeaji alveolarne ventilacije hiperkapnija, CO2; hipoksija skretanje prema anaerobnom metabolizmu mlijena kiselina H+ -bikarbonatni pufer je nevaan - H+ ulaze u stanicu gdje budu puferirani proteinima CO2 (u eritrocitima) = CO2 + H2O (karboanhidraza) H2CO3 H2CO3 H+ (puferiran s hemoglobinom) + HCO3- (naputa eritrocit u zamjenu za Cl-) -malo povienje bikarbonata u plazmi ne ispravlja povienu koncentraciju H+ -naglo povienje PaCO2 + hipoksija brzi razvoj acidoze pluna arterijska konstrikcija i dilatacija modanog krvotoka b) Kronina respiracijska acidoza -kad hipoventilacija potraje i iscrpe se stanini puferi -kompenzacija bubreg- sekrecija H+ i reapsorpcija bikarbonata - PaCO2 ubrzava bubrenu sekreciju H+ i poveava transport bikarbonata -nagli prekid hipoventilacije posthiperkapnijska alkaloza koja koi disanje ( hiperkapnija moe nastati bre od povienog transportnog maksimuma za bikarbonate) -isto tako treba oprezno provoditi oksidaciju jer hipoksija podrava respiraciju. Ako se hipoksija brzo ukloni, dolazi do daljnjeg pogoranja i porasta hiperkapnije s koenjem disanja 2. RESPIRACIJSKA ALKALOZA - PaCO2, pH, bikarbonati, hiperventilacija -respiracijska alkaloza s razvojem patolokih procesa moe prijei u respiracijsku acidozu Sekundarni odgovori: afinitet hemoglobina za kisik oteana opskrba tkiva kisikom, to ubrzava glikolizu (anaerobni metabolizam) laktata a) Akutna respiracijska alkaloza Uzroci: hiperventilacija zbog anksioznosti, prejaka mehanika ventilacija Sekundarni odgovori: udarni volumen, srani minutni volumen, koronarni protok, modani protok, K+, tetanija (pada Ca zbog poveanog afiniteta albumina za Ca) Kompenzacija: u stanicu ulaze Na+, K+, HCO3- , a izlaze H+ i Clb) Kronina respiracijska alkaloza Uzroci: boravak u visinama, trudnoa Bifazian tijek: u poetku naglo pada koncentracija HCO3 i stabilizira pH, a kasnije je snienje HCO3- posljedica smanjene neto sekrecije H+ ili NH4+

55. METABOLIKA ACIDOZA - [HCO3-]ec, pH, PaCO2 Uzroci: luenje H+ (uremija, tubularna acidoza), prozvodnja H+ (ketoze: manjak inzulina, gladovanje, unos alkohola), gubitak baza (proljevi), unos kiselina -povienje H+ je polagano omoguen je pun respiracijski odgovor Kompenzacija: putem perifernih kemoreceptora (hiperventilacija Kussmaulovo disanje), putem promjena pH cerebrospinalne tekuine -unutar prva 2 sata optereenja H+ ionima, bubrezi resorbiraju sav bikarbonat, a tek nakon 3-5 dana poveava se sekrecija NH+4, time je omogueno vee izluivanje H+ iona - bikarbonati jer se troe na puferiranje H+ iona -poveava se koncentracija drugih aniona. Razlikujemo:

62

a) hiperkloremijske metabolike acidoze b) metabolika acidoza s anionskim procjepom c) kombinirana metabolika acidoza a) Hiperkloremijska metabolika acidoza-(smanjenje luenja H+ ili gubljenje anionazadravanje Cl- zbog ravnotee 1. Poremeaj rada bubrega(intersticijski nefritis s azotemijom, hidronefroza, RTA) 2. Renalna tubularna acidoza -nastaje zbog poremeaja reapsorpcije bikarbonata ili poremeaj sekrecije H+ a.)proksimalni tip poremeaj reapsorpcije bikarbonata b.)distalni tip poremeaj sekrecije H+ 3. Gastrointestinalni uzrok hiperkloremijske metabolike acidoze proljev, gubitak alkalija u stolici b) Metabolika acidoza s anionskim procjepom -u organizmu se pojaano stvaraju ili zadravaju anioni nehlapljivih kiselina 1. Uremika metabolika acidoza -nakupljanje fosfata, sulfata i urata; prozvodnja amonijaka, reapsorpcija bikarbonata iscrpljen puferski kapacitet 2. Dijabetika ketoacidoza -inzulin, slobodne masne kiseline ketokiseline, ketokiseline se razlau H+ 3. Alkoholna ketoacidoza 4. L-laktacidemija laktat nastaje iz piruvata kao produkt anaerobne glukolize 5. Unos lijekova ili toksina- salicizam, trovanje salicilnom kiselinom 6. Kombinirana ketoacidoza ( D-laktacidemija)- bakterije u crijevima razgrauju ugljikohidrate u D-laktat koji sisavci ne mogu metabolizirati

56. METABOLIKA ALKALOZA - [HCO3-], pH, PaCO2, hipokalijemija Uzroci: gubitak kiselina ili reapsorpcija bikarbonata -bubrezi i eludac mogu sintetizirati toliko bikarbonata da izazovu alkalozu (pretvaraju CO2 u H2CO3) -povraanje gubitak tekuine sekundarni hiperaldosteronizam alkaloza -primarna metabolika alkaloza kao kompenzacija: PaCO2 -metabolike alkaloze ovisne o soli (povraanje, diuretici) kloridi e ih ispraviti -metabolike alkaloze neovisne o soli nije mogue ispraviti NaCl-om nego se koristi KCl; u ovoj alkalozi klorid je u mokrai; ovdje spada alkaloza s luenjem mineralokortikoida ( volumen ECT) a) Konstrikcijska alkaloza - volumen ekstracelularne tekuine (znojenje i mokrenje...) aldosteron konstrikcija reapsorpcija bikarbonata metabolika alkaloza b) Gubitak solne kiseline povraanjem -gubitak solne kiseline poveava koncentraciju bikarbonata u plazmi metabolika alkaloza -povienje je veliko pa se mokraom gubi vea koliina Na-bikarbonata volumen ECT renin, aldosteron reapsorpcija Na, sekrecija H+ i K+ alkalemija i hipokalijemija

63

57. PATOFIZIOLOKE POSLJEDICE POREMEAJA ACIDO-BAZNE RAVNOTEE Enzimska aktivnost- maksimalna upravo pri optimalnom pH, svako skretanje uzrokuje smanjanje funkcije enzima -acidoza: K+, Ca++, afinitet hemoglobina (Bohrov uinak), vazokonstrikcija u pluima, vazodilatacija u mozgu, afinitet albumina za bilirubin toksinost -alkaloza: amonijak toksino, ometa Krebsov ciklus, obrnuto od acidoze, hipokalijemija, povean afinitet hemoglobina za kisik -kardiovaskularni sustav: -acidoza: kontraktilnost srca (H+ i Ca++ se natjeu za troponin C), stezanje ila u plunom krvotoku i vazodilatacija modanih krvnih ila afinitet albumina za Ca++ Ca++ (povoljno za srce), adrenalin K+ - aritmije, fibrilacija intrakranijalni tlak glavobolje, pospanost, stupor, koma Patogenetska uloga lokalnih acidobaznih poremeaja -hiperklorhidrija (poveano luenje HCl u eluani sok) nadvisuje puferski sustav uzrokuje peptinu bolest, maldigestiju, refluksni ezofagitis -koenje karboanhidraze nekim lijekovima uzrokuje karbonaturiju, alkaliziranje urina i poliuriju -tkivna acidoza urokuje hipofunkciju i bol, umor i smanjeno podnoenje fizikog umora

58. UZROCI ENDOKRINOPATIJA Poremeaji funkcija endokrinih sustava ( endokrinopatije) obuhvaaju hiperfunkcije, hipofunkcije i afunkcije. Mogu se javiti zbog: 1.) moe izostati endokrina kompenzacija zbog prebaaja reaktivne norme -unato normalnoj reaktivnosti izostaje oekivani kompenzacijski endokrini uinak zbog ispada poremeaja izvan reaktivne norme 2.) poremeaji neurovegetativne regulacije, koja je velikim dijelom nadreena endokrinom reagiranju, oituju se brojnim endokrinopatskim odstupanjima ( npr.kronini streshipotestosteronemija, psihosomatske bolesti...) 3.) nasljedni i steeni genetski poremeaji hormona, receptora, signalnih sustava 4.) manjak osnovnih i specifinih metabolikih tvari malnutricije i kronino gladovanje, infarkt ( u hipofizu npr.- Sheehanova bolest), krvarenja u nadbubrenu lijezdu WaterhouseFriderichensovu sindromu, manjak joda u guavosti 5.) upalni, infektivni i imunosni procesi u ljezdanom tkivu- remete endokrinu funkciju parenhima toksinim uincima, razaranjem parenhima i fibroziranjem tkiva 6.) tumori: a) nekontrolirana hormonska proizvodnja b) ektopina proizvodnja peptidnih hormona c) kompresija endokrinih lijezda svojim ekspanzivnim rastom 7.) starenje i degenerativni procesi- mijenjaju jakost, kinetiku i maksimalnu funkijsku sposobnost 8.) poremeaji biotransformacije hormona i farmakoloke tvari i ksenobiotici mogu djelovati u razvoju endokrinopatija ( strumogene tvari, opojne droge, puenje, alkohol...) Veina endokrinopatija posljedica je poveanog ili smanjenog stvaranja jednog ili vie hormona. A Pojaano luenje hormona 1. Pojaano luenje hormona u lijezdi: hiperplazija, novotvorevina ili poremeaj povratne kontrolne sprege (hipertireoza, Cushing, akromegalija) 2. Ektopino luenje hormona: tumori neendokrinog podrijetla lue hormone

64

ektopini hormonski sindrom Cushingov sindrom (karcinom bronha lui ACTH) a) Genska derepresija -u zloudnoj stanici aktiviraju se dotad neaktivni geni (pept. hormoni) b) Aktivacija drugih hormonskih stanica APUD stanice c) Stanina hibridizacija -spajanje neoplastinih neendokrinih stanica s endokrinima tumori koji ektopino lue hormone B Smanjeno luenje hormona Uzroci: infekcije, infarkt, nekroze, terapijski postupci (zraenje, kirurki zahvati), imunoloki poremeaji (Hashimotova bolest), tumori, nedovoljan unos (jod), nasljedni poremeaji (hipofizni patuljci) C Utjecaj nekih opih imbenika na stvaranje i luenje hormona -dob, promjene temperature okolia, neke bolesti, lijekovi

59. ENDOKRINOPATIJE ZBOG POREMEAJA CILJNIH ORGANA Hormonska neosjetljivost (rezistencija) nema odgovora ciljnog tkiva -neosjetljivost moe biti zbog: izostanka aktivacije hormona, poremeaja receptora, stvaranjem protutijela na hormonske receptore i nedostatak ciljnih stanica Hormonski receptori Hormon je prvi glasnik, a ovisno o tome da li se receptori za hormone nalaze na staninoj memebrani ili u stanicama razlikujemo membranske i unutarstanine receptore 1.) Membranski hormonski receptori -vezanje hormona na receptore na membrani stanice potie unutarstanine mehanizme koji posreduju poticanje staninog odgovora ( G- bjelanevine-cAMP, fosfolipaza C, IP3, DAG, Ca+... 2.) Unutarstanini hormonski receptori -to su receptori za steroidne i tiroidne hormone koji djeluju kao regulatori genskog izraaja - receptori za mineralokortikoide i glukokortikoide nalaze se u citoplazmi a za estrogene i progesteron u jezgri Hormonska regulacija receptora autoregulacija- hormon regulira broj vlastitih receptora heteroregulacija- regulacija receptora potpuno razliitim hormonima hormoni mogu uzrokovati povienje broja receptora na koje djeluju ili njihovo snienje ( receptor down regulation) Receptorski poremeaji kao uzroci nekih bolesti: Nasljedni receptorski poremeaji -mutacije gena za androgene receptore muki pseudohermafroditizam -manjak androgenih receptora testikularna feminizacija -pseudohipoparatiroidizam neosjetljivost tkiva na parathormon, Ca, PO4, PTH, mutacije gena za podjedinicu receptora za PTH Steeni poremeaji hormonskih receptora -indukcija -adrenerginih receptora prekomjernim luenjem tiroidnih hormona frekvencija srca i SMV - otrovi- razliito remete funkciju receptora -autoimune bolesti protutijela usmjerena protiv hormonskih receptora stimulacijski uinak Basedowljeva ili Gravesova bolest blokirajui uinak myastenia gravis

65

-somatske mutacije u tumorima te stanice imaju drugaiji odaziv na hormone ( bolja prognoza!) -somatske mutacije u stanicama raka dojke prestanak sinteze estrogenskih i progesteronskih receptora (loija prognoza!)

60. POREMEAJI REGULACIJE ENDOKRINOG SUSTAVA Regulacija endokrinog sustava se odvija preko mehanizama pozitivne i negativne povratne sprege. Ona se moe ostvarivati s tvarima koje se reguliraju, a moe i neka druga lijezda biti prvoj nadreena, pa o njenoj aktivnosti ovisi aktivnost ciljne lijezde (npr. hipofiza). Endokrini sustav je sustav koji luenjem biokemijski aktivnih molekula utjee na metabolizme nekih drugih stanica. Poremeaji mogu biti: A Poremeaj sustava hipotalamus-hipofiza-ciljna lijezda -duge povratne sprege hipofiza/hipotalamus-ciljna lijezda -kratke povratne sprege hipofiza-hipotalamus -ultrakratke povratne sprege hormoni sami koe svoje luenje 1.)primarna endokrinopatija: poremeaj lei u samoj izvrnoj endokrinoj lijezdi 2.)sekundarna endokrinopatija: poremeaj u hipofizi 3.)tercijarna endokrinopatija: poremeaj u hipotalamusu -Kallmanov sindrom nedovoljno luenje hipotalamikog imbenika (LHRH) - koncentracija gonadotropina i testosterona, nema puberteta, eunuhoidni izgled davanje sintetskog LHRH sekrecija LH i FSH tercijarni hipogonadizam -sekundarni hipogonadizam niska je koncentracija gonadotropina i spolnih hormona koncentracija gonadotropina ne poveava se davanjem LHRH sekundarni hipogonadizam -primarni hipogonadizam poremeaj spolnih lijezda B Poremeaji luenja hormona zbog poremeaja homeostaze Razliiti poremeaji homeostaze mijenjaju luenje hormona ija regulacija ne ovisi o hipotalamusu i hipofizi ( npr. inzulin, glukagon, PTH, ADH, aldosteron i drugi...). Kontrola luenja tih tvari ovisi o krvnoj koncentraciji razliitih tvari ( glukoza, kalcij, volumen krvi...), a odvija se takoer zbog mehanizama negativne i pozitivne povratne sprege. -Primarni poremeaj (endokrinopatije) poremeaj u samoj endokrinoj lijezdi -Sekundarni poremeaj zbog poremeaja homeostatskih mehanizama -Connov sindrom (primarni poremeaj) luenje aldosterona iz tumora kore nadbubrene lijezde -sekundarni aldosteronizam (sekundarni poremeaj) luenje aldosterona zbog slabog protoka krvi kroz bubreg 61. POREMEAJI FUNKCIJE HIPOFIZE a) ADENOHIPOFIZA - premalo luenje panhipopituitarizam/monotropni hipopituitarizam a) primarni hipopituitarizam vaskularni poremeaj (Sheehanov sindrom postpartalna nekroza), tumor, infekcije (TBC), zraenje b) sekundarni hipopituitarizam poremeaj na razini mozga - kliniki znakovi kad je uniteno 75% lijezde (znatna fuinkcijska priuva) - hipopituitarizam kod djece:

66

 nanosomija nema STH (djeluje preko IGF1, tj.somatomedina C koji nastaje u jetri) Laronova nanosomija i Pigmejci defekt u stvaranju IGF1 - najee udruena sa nedostatkom svih hormona hipofize hipofizni infantilizam - najee uzrokovan kraniofaringeomom - hipopituitarizam kod odraslih sekundarni hipogonadizam nedostatak FSH i LH sekundarna hipofunkcija nadb.lijezde slina Addisonovoj bolesti nema ACTH sekundarna hipotireoza nema TSH nedostatak prolaktina nema laktacije (Sheehanov sindrom postpartalna nekroza) nedostatak STH nema klinikog znaenja - prekomjerno luenje zbog tumora 1) hiperprolaktinemija zbog gubitka inhibicije dopaminom, tumora i estrogena - galaktoreja, poremeaji menst.ciklusa, impotencija, gubitak libida 2) hiper-STH tumor hipofize ili poremeaj regulacija luenja - djeca: gigantizam, odrasli: akromegalija, hipertrofina artopatija, mogu dijabetes (smanjena osjetljivost na inzulin, pojaana lipoliza) - esto s hiperprolaktinemijom i bitemp.hemianopsijom 3) hiper-ACTH Cushingova bolest b) NEUROHIPOFIZA - hormoni: vazopresin (ADH) pojaava reapsorpciju H2O, ureje i Na+ u sabirnim cijevima nefrona oksitocin diabetes insipidus hipotonina mokraa, polidipsija, poliurija (do 15l dnevno) sindrom Schwartz-Bartter (SIADH) tumor ili lijekovi; ektopino luenje ADH koje ne podlijee negativnoj povratnoj sprezi; hemodilucija i hiponatrijemija 62. POREMEAJI FUNKCIJE TITNJAE a) HIPERTIREOZA - preveliko luenje T3 i T4; podvrsta tireotoksikoze (oznaava visoku konc. T3 i T4 u krvi bez obzira na uzrok) - izraenije je poveanje T3 (pojaana pretvorba T3 u T4) - postoje izolirane T3 i T4 hipertireoze - poveanje metabolizma (enzimska indukcija, pojaana osjetljivost adrenergikih receptora pojaan simpatiki uinak), katabolizam glikogena, bjelanevina, masnog tkiva i kolesterola (pojaano se lui u u) - kardiovaskularna manifestacija (sist.tlak vei, dijast.manji) - neuromuskularni simptomi (blagi nevoljni trzaji) - pojaana pretvorba androgena u estrogene impotencija, gubitak libida, ginekomastija, poremeaj menstrualnog ciklusa - egzoftalmus - pretibijalni edem Gravesova (Basedowljeva) bolest zbog izvanhipofiznog luenja IgG TSI Vievorasta toksina gua i toksini adenom autonomnost pojedinih dijelova titnjae

67

b) HIPOTIREOZA 1) Primarna najee zbog Hashimotovog tireoiditisa 2) Sekundarna premalo luenje TSH 3) Tercijarna premalo luenje TRH - odrasli: Miksedem (zbog spore razgradnje mukopolisaharida koji navlae vodu), ukasta koa (karoten se presporo pretvara u vit.A), ateroskleroza (visok kolesterol), hipotermija, hipometabolizam, mentalna usporenost, smanjena peristaltika - djeca: Kretenizam javlja se rano Juvenilna hipotireoza kod odraslije djece c) JEDNOSTAVNA NETOKSINA GUA (STRUMA) - nema veze s degenerativnim procesima *Endemska gua u vie od 10% stan. - smanjeno luenje T3 i T4 poveava osjetljivost titnjae na TSH, to izaziva prvo kompenzacijsko poveanje, a hipotireoza se razvija kasnije - najvaniji uzrok: manjak joda, nasljedni poremeaji enzima, strumogene tvari - moe biti prolazna (trudnoa i pubertet) - strumogene tvari: tiocijanat inhibicija jodidne crpke propiltiouracil inhibicija jodidne peroksidaze velike konc. jodida inhibicija svoih procesa, smanjena vaskularizacija 63.Poremeaji funkcije kore nadbubrene lijezde Hiperfunkcija Prekomjerno luenje kortizola (Cushingov sindrom) Nastaje zbog obostrane hiperplazije nadbubrene lijezde zbog prekomjernog luenja ACTH iz hipofize (Cushingova bolest), ektopinog luenja ACTH u neendokrinom tumoru, zbog adenoma ili karcinoma kore nadbubrene lijezde ili dugotrajnog lijeenja ACTH ili glukokortikoidima (egzogeni ili ijatrogeni Cushingov sindrom). U Cushingovoj bolesti u kojoj dolazi do pretjeranog luenja ACTH iz hipofize nastaje obostrana adrenokortikalna hiperplazije kod koje se lue glukokortikoidi, mineralokoritkoidi i androgeni a nema negativne povratne sprege. Poveano luenje deoksikortikotropina(mineralokortikoida) je prolazno i ne izaziva poremeaje. Androgeni se pretvaraju u periferiji u testosteron u dihidrotestosteron lue u ena izazivaju: 1. hirzutizam 2. akne 3. amenoreja (androgeni negativnom povratnom spregom djeluju na luenje GTH) U mukaraca smanjuje se luenje testosterona iz testisa pa ga je ukupno manje. Zato se smanjuje libido i potencija. U ektopinom luenju ACTH ili peptida slinih ACTH iz neednokrinih tumora dogaaju se sline pojave ali je koncentracija ACTH puno via. Takoer se lue vee koliine -LPH i drugih dijelova pro-opio-melanokortina (zajedniki prekursor). ACTH i -LPH potiu sintezu melanina.

68

ACTH izaziva poveano stvaranje mineralokortiokoida koje dovodi do hipertenzije, zadravanja natrija, hipokalemije i snizuje se aktivnost renina, to nalikuje na primarni aldosteronizam. Cushnignov sindrom kod primarnog tumora nadbubrene lijezde koji stvara velike koliine kortizola pri emu luenje ACTH je smanjeno zbog povratne sprege koja ne utjee na luenje kortikoida. Zato atrofrira zona retikularis i fascikulata. Adenomi stvaraju viak glukokortikoida, a karcinomi kortizola, mineralokortikoida i androgena. Kortizol poveava glukoneogenezu i povecava koliinu glukoze u jetri dok je u perifernim tkivima antagonist inzulinu. Djeluje pozitivno na glukoneogenetske enzime, oslobaa aminokiseline i glicerol iz perifernih tkiva koji potiu glukoneogenezu, i pojaava odgovor na hormone koji potiu glukoneogenezu (glukagon i kateholamini). To sve za posljedicu ima hiperglikemiju, smanjeno podnoenje glukoze i pojavu dijebetesa. Kataboliam bjelanevina je povean i koi se sinteza bjelanevina i nukleinskih kiselina pa se iz perifernih tkiva oslobaaju bjelanevine koje se pretvaraju u glukozu ili izluuju mokraom, pa bilanca duika postaje negativna (tj. vie se duika izluuje nego se unosi u organizam). Gube se uglavnom potporni proteini pa dolazi do simptoma koji su uz to vezani. Stvaraju se nakupine masti na dnu vrata (buffalo hump), na licu (moonface) i trupu, a gube se na udovima (pretilost centripetalnog tipa). Slabi se imunoreaktivnost. Viak kortizola djeluje i na metabolizam kalcija i kosti, to zajedno sa poveanom razgradnjom bjelanevina izaziva osteoporozu. Kortizol koi crijevnu apsorpciju kalcija i potie prjelazak kalcija u stanice. Prekomjerno luenje aldosterona hiperaldosteronizam Primarni aldosteronizam (Connov sindorom) Najee nastaje zbog tumora (adenom ili rijee karcinom) ili hiperplazije zone glomeruloze. Pojaano luenje aldosterona izaziva zadravanje natrija, poveano izbacivanje kalija koje dovodi do hipokalemije, izbacivanje vodika koji dovodi do metabolike alkaloze i hipertenziju koju dovodi reapsorpcija natrija kojega prati voda. Hipokalemija i alkaloza dovode do mione slabosti, parestezije, klijenuti i tetanije. U bubregu moe doi do kaliopenine nefropatije s poliurijom. Nema edema jer dolazi do bjega bubrega koji dolazi ili zbog velike glomerularne filtracije i smanjene reapsorpcije natrija zbog promjena bubrene hemodinamike zbog velikog volumena izvanstanine tekuine ili po drugoj teoriji kod kojeg do toga dolazi sekundarno zbog ANP. Za razliku od sekundarnog aktivnost renina je mala! Sekundarni aldosteronizam Nastaje zbog aktivacije renin-angiotenzin-aldosteron susatva. Najee zbog smanjenog volumena plazme tj. smanjenog protoka kroz bubrege to dovodi luenja renina.Ovdje se javlja poveana akrivnost renina! Patoloki se javlja pri oteenjima bubrenih krvnih ila, pri zatajenjima srca, pri smanjivanju volumena plazme kao npr. pri nefrotskom sindromu, pri nedovoljnom prehranom bjelanevinama i bolestima jetre. moe se javiti i pri pri sranoj dekompenzaciji.

69

Prekomjerno luenje androgena Kongenitalna adrenalana hiperplazija Nastaje zbog mutacije gena zbog ega nastaje manjak enzima potrebnih za sintezu hormona. Od hormona nadbubrene lijezde samo kortizol koi luenje ACTH, stoga kad zbog gubitka enzima za sintezu kortizola imamo nisku koncentraciju kortizola nema inhibicije luenja ACTH, to izaziva hiperplaziju adrenalne lijezde. Poinju se stvarati velike koliine androgenih hormona i svih pretea kortizola prije hormonskog bloka. Najei je nedostatak C-21 hidroksilaze (70%). Adrenogenitalni sindrom u odraslih Najei uzroci su tumori ili hiperplazije nadbubrenje lijezde Adrenalni androgeni su slabiji od androgena spolnih lijezda pa se virilizacija vidi samo kod obilnog luenja. U plazmi se mogu nai velike koncentracije dehidroepiandrosteronsulfata(DEHA-sulfat), a u mokrai metaboliti andorogena. Kod odraslih ena nastaje virilizam. Ne lui se testosteron kao u tumorima jajnika koji je mnogo jai virilizacijiski hormon od hormona nadbubrene lijezde. Hipofunkcija Primarna hipofunkcija kore nadbubrene lijezde (Addisonova bolest) Znakovi insuficijencije nastaju tek pri gubitku vie od 90% kore obiju ljiezdi. Nekad je glavni uzrok bila tuberkuloza a danas idiopatska atrofija. U poetku postoji dostatno bazalno luenje hormona, ali nema odgovora na stres, pa se moe javiti akutna adrenalna kriza. Kasnije se gubi potpuno luenje hormona. Nedostatak mineralokortikoida je najtei problem. Nedovoljno se reapsorbira natrij, to prati gubitak volumena izvanstanine tekuine, zadrava se kalij i vodikovi ioni. To dovodi do hiponatremije, hiperkalemije, metabolike acidoze i hipovolemije koja moe izazvati prerenalnu azotemiju, ortostatiku hipotenziju i ok. Zbog smanjenog luenja kortizola se smanjuje glukoneogeneza, pojaava osjetljivost na inzulin i smanjeno je luenje adrenalina to sve moe dovesti do hipoglikemije. Kortizol djeluje na nastajanje adrenalina u sri nadbubrene lijezde i na adrenergine receptore na krvnim ilama. Takoer se povea luenje ACTH i svih nusprodukata sinteze ACTH (kao LPH), to djeluje na hiperpigmentaciju. Zbog nedostatka androgena ene gube pazunu i pubinu dlakavost. Sekundarna hipofunkcija kore nadbubrene lijezde Nastaje uslijed nedostatka ACTH. Najee su uzrok tumori koji razaraju kortikotropne stanice adenohipofize. Nedostatak ACTH uglavnom je povezan s nestankom ostalih hormona prednjeg renja hipofize. Izaziva atrofiju zone fascikulate i retikularis te smanjeno luenje kortizola. Koncentracija kortizola je ouvana, ali se ipak pojavljuje hiponatrijemija(koja ovdje nastaje zbog zadravanja vode pod utjecajem prevelikog luenja ADH) samo bez hiperkalijemije. Kod lijeenja glukokortikoidima inhibira se luenje CRF-a i ACTH-a to dovodi do atrofije nadbubrene lijezde, pa se ako se naglo prekine terapija moe pojaviti privremena nedovoljna proizvodnja hormona.

70

64. POREMEAJI FUNKCIJE PARATIREOIDNIH LIJEZDA 1. HIPERPARATIREOZA a) primarna - zbog tumora paratireoidne lijezde - povien kalcij i snieni fosfati u krvi (razgradnja kostiju, depresija ivanog sustava, kontrakcija glatkih miia krvnih ila pridonosi depresiji CNS-a, probavne smetnje opstipacija i peptiki ulkusi, aritmije miokarda, hiperkalcijemina nefropatija, kalcifikacija mekih tkiva) b) sekundarna - zbog imbenika koji snizuju plazmatsku razinu Ca2+ (D hipovitaminoza, akutni pankreatitis) c) tercijarna - zbog stalnog podraivanja niskim koncentracijama Ca2+ luenje PTH postaje autonomno d) pseudohiperparatireoza - ektopino luenje PTH (tumori bubrega, jetre, plua) 2. HIPOPARATIREOZA a) primarna zbog odstranjenja parat.lijezda, autoimunih bolesti - snieni kalcij i povieni fosfati u krvi (tetanija, gubitak osjeta, mlohavost srca) b) sekundarna - kod svih stanja s hiperkalcijemijom (hipervitaminoza D, milk-alkaly sindrom) c) pseudohipoparatireoza nasljedni poremeaj neosjetljivosti tkiva na Ca2+ 65. POREMEAJI FUNKCIJE SPOLNIH LIJEZDA a) TESTIS 1. HIPOGONADIZAM a) Hipergonadotropni (primarni) hipogonadizam - insuficijencija testisa moe nastati zbog poremeaja razvoja ili zbog steenih poremeaja, a moe postojati samo aplazija germinativnog epitela (sindrom Sertolijevih stanica), tada nastaje azospermija, koncentracije testosterona i LH su normalne, a FSH poviene. - ponekad postoji neosjetljivost receptora na androgene (sindrom testikularne feminizacije) visoka koncentracija testosterona i LH u krvi. b) Hipogonadotropni (sekundarni hipogonadizam) - moe biti u sklopu panhipopituitarizma, Cushingova sindroma (kortizol inhibira luenje gonadotropina) - ako se pojavi prije puberteta onda puberteta nema, ne razviju se spolna obiljeja, a niti se ne zatvaraju epifizne hrskavice 2. HIPERGONADIZAM - gotovo uvijek ga izazivaju funkcionalni tumori testisa, koji proizvode androgene, estrogene ili korionski gonadotropin - pojavljuju se prijevremeno sva spolna obiljeja - u djetinjstvu moe nastati preuranjeni pubertet b) JAJNIK 1. HIPOFUNKCIJA JAJNIKA a) Primarna - zbog poremeaja jajnika (Turnerov sindrom, autoimuna bolest) i povezana je s povienom koncentracijom gonadotropina

71

b) Sekundarna - poremeaj izvan jajnika - najei poremeaji koji se pritom javljaju su poremeaji menstruacijskog ciklusa; primarna amenoreja kod ena koje nisu nikad imale menstruaciju dok sekundarna znai da ju je ena izgubila 2. HIPERFUNKCIJA JAJNIKA a) Primarna - uglavnom zbog tumora jajnika koji lue estrogene - ako se pojavi u ranom djetinjstvu stvara se lani pubertet (pseudopubertas praecox) - poviena je koncentracija estrogena u plazmi, a gonadotropini su smanjeni b) Sekundarna - regulacijski poremeaj - povieno luenje progesterona se moe pojaviti u tijeku reproduktivnog razdoblja ivota, a uzrok je trajno ili promijenjeno uto tijelo - posebna vrsta hiperfunkcije jajnika je luenje androgena koje lue arenoblastomi, a rijee luteomi i disgreminomi; javlja se virilizacija, poviena koncentracija testosterona i u mokrai povieno izluivanje 17-ketosteroida 66. PATOFIZOLOKO ZNAENJE BIOGENIH AMINA - nastaju dekarboksilacijom aminokiselina - kaheholamini (dopamin, noradrenalin, adrenalin) i indolamini (histamin, serotonin) 1. HISTAMIN - najvie u pluima, koi i probavnom sustavu - nastaje u mastocitima i bazofilnim leukocitima iz histidina, pohranjuje se u sekretorna zrnca vezan za heparin - nakon sekrecije ga brzo razgradi histaminaza (iz eozinofila) - uinci: - dilatacija arteriola - poveanje propusnosti kapilara - kontrakcija ekstravaskularnog glatkog miia (bronhi) - pojaava luenje egzokrinih i eluanih lijezda - konstrikcija modanih krvnih ila (glavobolje) - podrauje nocireceptore - receptori: H1 u malim koncentracijama, uobiajeni uinci H2 u velikim koncentracijama, eluano luenje i koi imunoloki sustav 2. SEROTONIN (5-hidroksi-triptamin, 5HT) - nastaje hidroksilacijom i dekarboksilacijom triptofana - najvie u sluznici tankog crijeva, raphe jezgrama modanog debla i trombocitima ( zrnca) - razgrauje ga monoaminooksidaza (MAO) - uinci: - neurotransmiter - suzuje arterije i vene, a iri arteriole i kapilare - sudjeluje u peristaltici - njegovo naglo snienje uzrokuje vazomotoriku migrenu 67. PATOFIZIOLOKO ZNAENJE PLAZMAKININSKOG SUSTAVA I KOMPLEMENTA - glavnu ulogu ima Hagemanov faktor (XII) koji: a) aktivira unutranji put gruanja krvi b) pretvara prekalikrein u kalikrein c) aktivira komplement (C1 komponentu) d) aktivira plazminski sustav

72

- Hagemanov faktor mogu aktivirati proteini vezivnog tkiva, kalikrein i plazmin (autokataliko pojaavanje) - kalikreini su skupina proteina koji mogu aktivirati kininogene postoje lijezdani i plazmatski kalikreini ( globulini) - kalikrein aktivira ga XII - funkcije kalikreina: - aktivacija kininogena - aktivacija XII - kemotaktiki djeluje na neutrofile - kininogeni 2 globulini, supstrati kalikreina - glavni je bradikinin - razgrauju oih kininaze - isti uinci kao histamin, samo djeluju sporije - komplement: - sustav 20 plazmatskih bjelanevina koje se kaskadno aktiviraju - sintetiziraju se u jetri i makrofazima - faze djelovanja: inicijacija pojaavanje djelovanje - postoji samoregulacija: svaka komponenta ima svoj inhibitor - funkcija: opsonizacija (C3b, C4b) membranoliza (C5-9) anafilaksija (C5a, C3a) kemotaksija (C3a) aktivacija humoralne imunosti (C3d) uklanjanje imunokompleksa - moe se aktivirati klasinim, alternativnim i properdinskim putem - moe se javiti hipokomplementemija u jakim upalnim reakcijama, jetrenim bolestima i priroenim nedostacima 68. PATOFIZIOLOKO ZNAENJE PROSTAGLANDINA I LEUKOTRIJENA - iz membranskog fosfolipida arahidonske kiseline djelovanjem fosfolipaze A2 nastaju eikozanoidi i PAF 1. IMBENIK AKTIVACIJE TROMBOCITA (PAF) - nastaje u upalnim stanicama, ne pohranjuje se u sekretorne granule - djeluje autokrino, parakrino i endokrino preko PAF receptora na membrani stanica - razgrauje ga acetil hidrolaza - uloge: - vazodilatacija (10 000 puta jai od histamina) - aktivacija trombocita i polimorfonukleara (jedna od prvih upalnih molekula iz endotela) preko aktivacije NF-B - aktivacijom proteaza vanstaninog matriksa sudjeluju u nastanku ateroskleroze, ishemino reperfuzijske ozljede, artritisa - bronhokonstrikcija (astma) - nedostatak acetil hidrolaze uzrokuje nekrotizirajui enterokolitis kod djece 2. PROSTAGLANDINI I LEUKOTRIENI (EIKOZANOIDI) - lokalni hormoni nastali iz arahidonske kiseline, razliitim enzimima: a) ciklooksigenaza prostaglandini, tromboksan A2, prostaciklini Acetilsalicilna kiselina direktna inaktivacija ciklooksigenaze Kortikosteroidi - inaktivacija fosfolipaze preko lipokortina b) lipooksigenaza leukotrieni - uloge - vazodilatacija (PGE, prostaciklin) - vazokonstrikcija (TXA2)

73

- agregacija trombocita (TXA2) - spreavanje agregacije trombocita (prostaciklin) - kemotaksija (LTB4) - poveanje ilne propusnosti - potiu nocireceptore - leukotrieni su sporodjelujue tvari anafilaksije (bronhokonstrikcija, luenje lijezda, ilna propusnost) - izazivaju vruicu (PGE2) - regulacija spolnog sustava (tu su otkriveni) - odravaju ductus arteriosus otvoren

69. POREMEAJI SUSTAVA RENIN-ANGIOTENZIN Reninsko-angiotenzinski sustav je regulacijski sustav koji obuhvaa vei broj enzima i angiotenzinskih peptida, sudjeluje u sustavnoj regulaciji arterijskoga tlaka, volumena plazme i izvanstanine tekuine. Najvaniji enzimi sustava: RENIN- nastaje iz prorenina, tu pretvorbu potiu kalikrein, -adrenergiki sustav i prostaglandini. Renin se lui iz jukstaglomerularnih stanica aferentne arteriole prilikom snienja arterijskog tlaka i snienog efektivnog arterijskog volumena. Luenje dodatno potiu stanice maculae-densae prilikom sniene luminalne koncetracije soli i povienog simpatikotonusa. Pojaano luenje renina pobuuju sljedea stanja: prehrana bez soli, adrenalektomija, suenje bubrene arterije (hipertenzija), krvarenje, hepatorenalni sindrom. U Bartterovom sindromu, koji se oituje pretjeranim gubitkom soli vode zbog nedostatne apsorbcije natrija, kalija i klora, se pojaano lui renin, a posljedino i angiotenzin II i aldosteron. Posljedica je hipokaliemina alkaloza, ne razvija se hipertenzija zbog vazodilatacijskog uinka prostaglandina. U mlaih bolesnika s esencijalnom hipertenzijom izraena je hiperrenimenija. Regulacija luenja renina: a) Unutar bubrena regulacija luenja renina: preko mehanikih senzora tlaka u aferentnoj arterioli te preko senzora natrija u uzlaznom kraku Henleyeve petlje; b) Izvanbubrena regulacija luenja renina simpatikus katekolamini preko -adrenergikih receptora potiu luenje renina humoralni angiotenzin II ( luenje renina); ADH, glukagon, androgeni steroidi ( luenje renina) ENZIM PREOBRAZBE ANGIOTENZINA I- uz pomo renina stvara angiotenzinske peptide iz angiotenzinogena kojeg sintetizira jetra. ANGIOTENZIN II- najvaniji angiotenzinski peptid. Ima funkciju u mnogim organima koja posjeduju lokalni tkivni reninsko-angiotenzinski sustav. U bubrezima poveava reapsorbciju natrija u proksimalnim tubulima. Potie luenje aldosterona iz nadbubrene lijezde to dovodi do poveanja reapsorbcije soli u distalnim tubulima, potie luenje antidiuretskoga hormona u neurohipofizi, sve to dovodi do poveanog zadravanja soli vode uz posljedino poveanje tlaka. U srcu ima nekoliko djelovanja: vazokonstrikcija tlak punjenja, venski priljev, Pa, frekvencija, srana kontrakcija, sinteza nukleinskih kiselina i bjelanevina hipertrofija sranog miia. Lokalno stvaranje angiotenzina II sudjeluje u regulaciji hipertrofije miokarda. Poveano luenje renina i angiotenzina moe uzrokovati

74

uzimanje uralnih kontraceptiva to dovodi do sekundarne hipertenzije. Neki oblici renoprivne i renovaskularne hipertenzije ostvaruju se preko reninsko-agiotenzinskog sustava. Nedostatnost RAS-a dopinosi razvoju hiporenineminog hipoaldosteronizma.

70. Uloga imbenika rasta i citokina u patofiziolokim procesima Citokini su glikozilirane bjelanevine koje nadziru rast i diobu stanica vezujui se za specifine receptore. Razlikuju se od hormona po tome to djeluju najee lokalno i ne proizvode ih specijalizirane stanice ve razliite vrste stanica. Citokini mogu djelovati: Autokrino- na stanice istovrsne onima u kojima se sintetiziraju. Parakrino- na stanice razliite od onih koje su ga izluile Jukstakrino- u transmembranskom obliku ostaju na staninoj membrani i djeluju pri staninom dodiru Prema nainu djelovanja na stanice dijelimo ih na imbenike: kompetencije- potiu prijelaz stanice iz G0 u G1 fazu: -- PDGFA-B, TGF-, IL-1, IL4, IL-6, IL-8, IFN,,,TNF- i progresija- potiu prijelaz stanice iz G1 u S fazu: EGF, NGF, IGF1-2, IL-2, IL-3, GCSF, M-CSF, GM-CSF, eritropoetin Sudjeluju u regulaciji i poticanju upalnih reakcija. Vanu ulogu imaju citokini IL-4, IFN- i IL-10 koji usmjeravaju imunosnu reakciju prema odgovoru tipa Th1 i Th2. Tijekom upale redovito imaju i sustavni uinak koji se izraava kao odgovor akutne faze u upali. Upalni citokini potiu luenje kemotaktinih imbenika to privlai nove upalne stanice, IL-1, IL-6 i TNF- povisuju temperaturu djelovanjem na hipotalamus, IL-6 u jetri potie luenje bjelanevina akutne faze, a hematopoetini imbenici rasta potiu umnaanje bijelih krvnih stanica. Neregulirani uinak citokina moe pridonijeti patofizilokom nastanku bolesti povezanih s angiogenezom, fibroblazijom, te patogenezi autoimunosnih bolesti. Sudjeluju i u nastanku i rastu zloudnih tumora. Tumorske i stanice strome tumora lue citokine koji potiu stvaranje novih krvnih ila: TNF i , PDGF Vrijedi istaknuti citokin TGF- koji moe imati i antitumorsko i antimetastatsko djelovanje tako to inhibira sintezu kolagenaza. Luenje potiu antiestrogeni pa se takvi lijekovi (tamoksifen) mogu koristiti u lijeenju tumora. S druge strane TGF- potie adheziju tumorskih stanica i njihovo umnaanje. TNF- takoer povoljno utjee na tumorski rast zbog lokalnog imunosupresijskog uinka. Poveana koncentracija nekih citokina u serumu ili plazmi moe biti povezana s rizikom obolijevanja od karcinoma: IGF-1- karcinom dojke, karcinom prostate, plua, kolorektalni karcinom. 71. PATOFIZIOLOKO ZNAENJE DUINOG MONOKSIDA I SLOBODNIH RADIKALA KISIKA Duikov monoksid Duikov monoksid NO ima vanu ulogu u regulaciji tunusa krvnih ila, jer posreduje u vazodilatacijskom uinku brojnih imbenika, ograniava uinke vazokonstriktora te smanjuje agregaciju trombocita. Trombociti u agregaciji negativnom povratnom spregom otputaju ADP koji potie proizvodnju NO. Prilikom oteenja endotelnih stanica i smanjene proizvodnje NO poveava se agragacija trombocita i uinak vazokonstrikcijskih imbenika to moe dovesti do ishemijskih oteenja. Duikov monoksid je vaan u patogenezi septikog oka. U sepsi makrofagi aktivirani endotoksinom proizvode velike koliine NO koji dovodi vazodilatacijske hipotenzije, hipoperfuzije tkiva i tako uz ostale posrednike sudjeluje u razvoju septikog oka, te toksinog uruaja. U interakciji s O2- proizvodi peroksinitrit koji 75

ima toksine uinke. Ima baktericidni i tumorocidni uinak; oslobaaju ga nitroglicerin i nitroprusid to smanjuje ilni otpor. Kisikovi i drugi slobodni radikali Slobodni radikali- molekule ili dijelovi molekula koje sadravaju nespareni elektron i vanjskoj elektronskoj ljusci zbog ega imaju veliku kemijsku reaktivnost. Nastaju u tkivu na 4 naina: a) b) c) d) nepotpunom redukcijom kisika- hipoksija i hiperoksija pogoduju ovome reakcija kataliziranim enzimima ili kovinama radiolizom malih molekula- H2O i O2 kao meuproizvod metabolizma egzogenih molekula

Neutrofili s pomou NADPH-oksidaze i mijeloperoksidaze proizvode slobodne radikale kisika u oksidativnoj eksploziji pri susretu s klicama, podraajem imunokompleksima i drugim poticajnim imbenicima. Hipokloritni anion i hidroksilni radikal moni su posrednice upalne reakcije. Nasljedna nedostatnost mijeloperoksidaze ili NADPH-oksidaze oituje se disfunkcijom neutofilnog odgovora i moe dovesti do kronine granulomatozne bolesti. U hipoksiji poviena unutarstanina koncentracija Ca potie stvaranje slobodnih radikala kisika. U fiziolokim koncentracijama slobodni radikali kisika posreduj kao vjesnike molekule u mnogim staninim funkcijama. ive stanice i tkiva zatiene su od mogueg oteenja fiziolokim koliinama radikala; oni se fizioloki otklanjaju: a) ligandnim reakcijama s malim molekulama- protuoksidansima b) enzimskim reakcijama (katalaza, superoksid-dismutaza) Prirodni protuoksidansi su: vitamini K, A, C i E; koenzim Q; tioelne molekule; glukoza; ubikvinon; kataboliki peptidi. Oteenja u tkivima nastaju zbog prevelike proizvodnje radikala ili oslabljenih zatitnih mehanizama (oksidativni stres). tetni uinak radikala na: nukleinske kiseline- uzrokuju oteenja koja ukoliko se ne poprave dovode do mutacija; slobodni radikali djeluju djeluju kao kancerogeni proteine- uzrokuju karbonilaciju i krino vezanje aminokiselina to kao posljedicu ima katabolizam proteina, snienu enzimsku aktivnost, a nakupljanje takvih bjelanevina se oituje insuficijencijom organskih sustava lipide- oksidacijom LDL-estica sudjeluju u patogenezi arteroskleroze

72. POREMEAJI NEUROVEGETATIVNE REGULACIJE Neurovegetativni sustav (jo se naziva i visceralni ili autonomni ivani sustav) izravno i posredno ugaa meuodnose brojnih funkcijskih sustava ukljuujui voljne, motorike, emotivne, podsvjesne, nagonske i stresne obrasce tjelesne aktivnosti i ovjekova ponaanja. Hijerarhijski je ustrojen od sredita i sveza u sredinjem ivanom sustavu, te perifernih ganglija i vrlo proirene mree senzornih i neuronskih veza s izvrnim organima. Ukljuuje simpatikus, parasimpatikus i ivani sustav probavnog trakta. Neurovegetativna regulacija sudjeluje kao etiopatogeneski imbenik te kompenzacijska prilagodba u brojnim skupinama bolesti to ukljuuje: poremeaj krvnog tlaka, upale, poremeaji tjelesne temperature, poremeaji probave, volumena tjelesnih tekuina, diurnalnih ritmova, modifikacije osjeta boli te upale. Etioloki imbenici neurovegetativnih poremeaja: 76

razvojne anomalije- Hirschsprungova bolest kompresije ivanog sustava- poremeaji provodnih funkcija prekid kontinuiteta tkiva i putova- mehanika trauma, zaustavlja integrativne i provodne neurovegetativne funkcije autoimunosni upalni procesi- reumatoidni artritis, eritematozni lupus ishemije- disfunkcije ili smrt stanica zbog hipoenergoze, npr. u hipotalamusu uzrokuje disregulacijsku vruicu metaboliki poremeaji toksike neuropatije degenerativne promjene hipovitaminoze- manjak B1 vitamina Wernicheova encefalopatija manjak vitamina B12 disfunkcija kraljenike modine i demencija paraneoplastini sindromi- u sklopu tumorskih bolesti Poremeaje neurovegetativnog sustava dijelimo na primarne i sekundarne. Primarni poremeaji su posljedica razvojnih poremeaja i funkcijskih meuodnosa unutar neurovegetativnog sustava. PRIMARNI POREMEAJI: Sindrom autonomne paralize- gubitak autonomne regulacije znojenja, krvnog tlaka, salivacije, spolnih funkcija Shy-Dragerov sindrom- multipla sustavna degeneracija: oteenje ivanog sustava i disfunkcija autonomnog sustava Ortostatika hipotenzija- pad krvnog tlaka pri ustajanju zbog priguivanja baroreceptorskog odgovora Riley-Dayov sindrom- autosono recesivni poremeaj: fruktuacije krvnog tlaka i termoregulacije, hiperhidroze, povraanja Hirschsprungova bolest- kongenitalni manjak parasimpatike inervacije distalnog dijela debelog crijeva Raynaudov sindrom- napadaji spazma arterija SEKUNDARNI ILI STEENI POREMEAJI proistjeu iz strukturnofunkcijskih poremeaja neurovegetativnog sustava u sklopu drugih patogeneskih procesa koji zahvaaju neurovegetativni sustav: Botulizam- koi otputanje acetilkolina na kolinerginim sinapsama: suhoa oiju i usta, ileus, kljenut skletnog miija Autonomna disreflekcija- kronana pojava u sindromu kvadriplegije: mali podraaj izaziva masovno simpatiko odailjanje Autonomna hiperefleksija- u podrujima ispod kraljenine modine: porast tlaka, pojaano znojenje, bradikardija, piloerekcija Sindromi inkontinencije mokrae i stolice- pri ozljedama i kompresijskim sindromima kraljenine modine Hornerov sindrom- mioza, sutena vjea i odsutnost znojenja na jednoj strani lica zbog prekida predganglijskih vlakana Sindrom prijapizma- produene i bolne penisne erekcije POREMEAJI SPAVANJA: Hipersomnije- stanja ekscesivnog spavanja koja se pojavljuju u sklopu organskih, neurolokih i psihijatrijskih bolesti; poseban oblik je narkolepsija: ekstremna pospanost za

77

vrijeme dana koja se oituje uestalim, kratkotrajnim usnuima, a katkada je praena vrlo jakim snienjem tonusa skeletne muskulature (katapleksija) Hiposomnije i insomnije- poremeaji uspavljivanja i odravanja ritma spavanja Parasomnije- poremeaji za vrijeme spavanja: ukljuuje epilepsiju u snu, hodanje u snu ili somnabulizam, inkontinenciju mokrae Neurovegetativni patogneski imbenici mogu biti ukljueni u sloenim stanjima kao to su psihosomatske bolesti u kojima psihiki procesi prodnose ili uzrokuju funkcijske patogeneske promjene u tjelesnim organima, esto bez jasno uoljivih patoanatomskih promjena. Znaajni neurovegetativni poremeaji susreu se u sklopu sindroma anorekije i bulimije:hipotenzije,konstipacije,hipotermije. U sindromu iritacije kolona neurovegetativna regulacija pridonosi simptomima izmjene konstipacije i proljeva. U migreni patogenetsku uloga ima vazokonstrikcija(bljedilo lica), kasnije vazodilatacija krvnih ila to uzrokuje glavobolje. Pojaana aktivnost simpatikusa u stanju stresa moe pridonijeti razvoju peptikih ulkusa i koronarnih sranih bolesti.

73. POREMEAJI FUNKCIJE ORGANSKIH SUSTAVA PRI POREMEAJIMA AUTONOMNE INERVACIJE Poremeaji autonomne inervacije, tj. simpatikusa i parasimpatiksa oituju se u razliitim organskim sustavima ovisno o nainu djelovanja. KARDIOGENI POREMEAJ: Simpatikus djeluje tako da poveava krvni tlak ubrzavanjem frekvencije srca i poveanjem kontraktivnosti miokarda, stoga se prekomjerno djelovanje simpatikusa oituje hipertenzijom. Parasimpatikus pak snizuje krvni tlak tako to usporava sranu frekvenciju bradikardija. Ortostatska hipotenzija je pad krvnog tlaka prilikom ustajanja. Kronini oblik ove bolesti posljedica je degeneracijskih promjena ivanog sustava pri kojoj dolazi do oteenja simpatikog refleksa, tj. oteenja predganglijskih i postganglijskih simpatikih neurona. Vazoganalna reakcija pojavljuje se pri ustajanju ili u stojeem poloaju, esto dolazi do kratkotrajnih nesvjestica zbog naglog pada krvnog tlaka i posljedino modane hipoksije to se zove sinkopa. Najvjerojatnije uzrok ovoga stanja je poremeaj autonomne ivane regulacije u kojem dolazi do promjene simpatikog tonusa arteriola te prekomjernog podraaja vagusa, tj. parasimpatikusa zbog ega se smanjuje periferni otpor i dolazi do pomaka krvi iz sredinjeg u periferni krvni optok. Uz sinkopu je karakteristian nalaz bradikardije. Prekomjerna stimulacija parasimpatikusom usporava provoenje impulsa u srcu to moe dovesti do aritmija. PROBAVNI POREMEAJ: Hirschsprungova bolest- zbog manjka parasimpatike inervacije rektosigmoiodalnoga dolazi do izostanka peristaltike te konstrikcije tog dijela crijeva uz abnormalnu dilataciju proksimalno od suenja. Schagasova bolest- uzronik je parazit Trypanosoma crusi, dolazi do razaranja perifernog autonomnog sustava, proirenja jednjaka i kolona uz pojavu upala krvarenja i vrijedova. Cusing-Rokitanskyjevi vrijedovi- zbog oteenja hipotalamusa dolazi do prekomjernog djelovanja vagusa to uzrokuje pojaano luenja HCl u elucu to pogoduje nastanku vrijedova.

78

POREMEAJ MOKRENJA: Mokrenje nastaje poveanjem tlaka u mokranom mjehuru zbog nakupljanja mokrae to izaziva parasimpatiki refleks i nagon na mokrenje. Uzroci poremeaja mokrenja: 1. oteenje prednjeg frontalnog dijela mozga- sniava se prag za refleks mokrenja zbog ega se javlja nagon ve pri maloj koliini mokrae 2. oteenje kraljenike modine- dolazi do zastoja mokrae, poveava se tlak u mokranom mjehuru koji nadvladava tonus sfinktera zbog ega dolazi do nekontroliranog mokrenja, tj. inkontinencije 3. oteenje perifernih ivaca- zbog disfunkcionalnosti aferentnih putova prekida se osjet napunjenosti mjehura te dolazi do nevoljnog isputanja mokrae (kapanje) uz retenciju mokrae POREMEAJ SPOLNIH FUNKCIJA: Djelovanje parasimpatikusa sudjeluje pri erekciji mukog spolnog organa, a simpatikus izaziva ejakulaciju. Prilikom prekida puta na razini gornjeg motorikog neurona izostaje ejakulacija. U dijabetiara mogu se javiti neuropatije uz oteenje simpatikusa pri emu dolazi do retrogradne ejakulacije u mokrani mjehur. POREMEAJ ZNOJENJA: U stanju stresa zbog pojaanog djelovanja simpatikusa dolazi do prekomjernog znojenja. Nakon oteenja parasimpatikih vlakana koja inerviraju lijezde slinovnice, ona se mogu regenerirati tako da slijede tok simpatikih vlakana i ponu inervirati lijezde znojnice. Dolazi do tzv. gustatornog znojenja prilikom jedenja znoje se dijelovi lica. ONI POREMEAJ: Hornerov sindrom- nastaje zbog oteenja simpatikusa; simptomi su mioza (suenje zjenice), sputena vjea (ptoza) i odsutnost znojenja Adijev sindrom- nastaje oteenjem postganglijskih parasimpatikih vlakana koja inerviraju zjenicu, sindrom tzv. tonike zjenice. 74. UZROCI I NASTANAK OSJETA BOLI Bol je neugodan osjetni i osjeajni doivljaj povezan sa stvarnim ili potencijalnim oteenjem tkiva. Dvije temeljne patogeneske vrste boli su: a) nociceptorska bol- nastaje pobuivanjem nociceptora, a to su periferni receptori za bol b) neuropatska bol- pobuuje poremeaj ivanog sustava Bolni signali iz pojedinih dijelova organizma provode se do hipotalamusa i lingvikog sustava koji je usko povezan s stresom, osjeajima i pamenjem zbog ega bolne osjete esto prati niz psihikih, tjelesnih i vegetativnih reakcija. RECEPTORI ZA BOL: Nociceptori- pobuuju osjet boli; dijele se na: a) mehanoreceptore s visokim pragom podraaja podraaje tih receptora osjeamo kao brzu, dobro lokaliziranu, ubodnu bol; odgovaraju na jake mehanike podraaje b) polimodalne nociceptore koji odgovaraju na jake mehanike, tlane, toplinske i kemijske podraaje; bol koji oni pobuuju osjea se kao tupa i neotro lokalizirana bol.

79

KEMIJSKI POSREDNICI UPALE: Brojni imbenici koji uzrokuju bol podraivanjem receptora oslobaaju algogene tvari koje pobuuju osjet boli ili snizuju prag podraaja nociceptora. Povienje koncentracije kalija (oteenje tkiva) ili vodika (ishemija) u mikrookoliu nociceptora pobuuju osjet boli. Neki posrednici upale kao to su histamin, serotonin, radikinin te biogenamini potiu osjet boli izravno ili uzrokujui vazodilataciju, to dovodi do edema koji mehanikim podraajem izazivaju bol. PROVOENJE OSJETA BOLI: Iz receptora na periferiji, ivana vlakna za bol prenose se aferentinim spinalnim ivcima u kraljeniku modinu gdje se prikapaju, a nakon toga postsinaptika vlakna zavravaju u talamusu, retikularnoj tvari produene modine srednjeg mozga te cervikalnim jezgrama. Preko veza s hipotalamusom i limbikim sustavom bolni podraaji pokreu stresni odgovori. NADZOR OSJETA BOLI: Mehaniki nociceptori su u bliskom dodiru s eferentnim, simpatikim vlaknima tako da poveana simpatika aktivnost poveava osjetljivost nociceptora i tada blai podraaji se mogu osjeati kao bol. Tvar P je peptid sa sredinjim i perifernim uinkom na osjet boli. Oslobaa se u stranjim rogovima kraljenike modine gdje djeluje kao potencijalni neurotransmitor aktivirajui nociceptivne spinotalamike neurone. Periferni uinak joj je oslobaanje histamina i izazivanje vazodilatacije. Bol se moe potisnuti aktivacijom inhibicijskih neurona, u tom procesu sudjeluju inhibicijski neurotransmitori, glicin, GABA i encefalini. Inhibicijski neuroni potiskuju prijenos impulsa na stanice spinotalamikih putova. Silazni inhibicijski sustav boli potjee iz srednjeg mozga i aktiviraju inhibicijske neurone. Adrenergini silazni inhibicijski put ima analgetini uinak u kraljenikoj modini, polazi iz locus ceruleusa. NEUROPATSKA BOL: Nastaje zbog oteenja perifernog ili sredinjeg ivanog sustava, bez istodobnog podraenja nociceptora. Razlikujemo tri skupine prema mehanizmu nastanka: a) deaferencijska bol- nastaje presjecanjem nociceptornih vlakana to dovodi do spontanog izbijanja nadreenih neurona s osjetom boli b) periferna neuropatska bol- nastaje oteenjem perifernih ivaca koji potiu nociceptorne impulse; na mjestu ozljede moe se uspostaviti kratki spoj izmeu vlakana kojima akcijski potencijali prelaze s jednog na drugo vlakno, takva veza se zove efapsa, a provoenje efapsiko provoenje (krini razgovor) c) simpatika aktivnost- potie, podrava ili pojaava bol (3 p) vazokonstrikcijom te izazivanjem ishemije, a poveava i spontano izbijanje oteenih nociceptirnih neurona

75. VRSTE BOLI Kvaliteta boli je subjektivna obavijest o bolnom doivljaju, a raznolikost tog doivljaja ovisi o vrsti podraenih receptora, naravi oteenja, podraivanju i oteenju algogenih putova te o sudjelovanju simpatikog ivanog sustava u nastanku boli. PULSIRAJUA BOL Pojavljuje se istodobna s pulsnim udarom to izazove naglo povienje hidrodinaminog tlaka. BOCKAJUA BOL Povrinska, kratkotrajno otra, dobro lokalizirana.

80

REUA BOL Karakteristina je za perforaciju upljih organa u peritonitosu. MUKLA BOL Osjea se u dubini, potjee iz kostiju, zglobova, miia. GREVITA BOL Nastaje pri irenju upljih organa i rastezanju ili stezanju miia. BOL POPUT PALJENJA Pojavljuje se pri oteenju sluznice. Prema lokalizaciji, bol moe biti: 1. visceralna bol- nastaje pri podraivanju slobodnih ivanih zavretaka u visceralnim organima; slabo lokalizirana; esto odraena, neugodna, praena znakovima podraaja simpatikusa (ee), a moe i parasimpatikusa; najee pobuena hipoksijom, upalom i rastezanjem miine stjenke, seroze ili ovojnica; napadaji osjeta boli zbog snanih kontrakcija upljih organa prilikom upala ili opstrukcija nazivamo kolike 2. parijetalna bol- nastaje kao posljedica oteenja unutranjih organa koja zahvaaju i serozne ovojnice; otra je, ima svojstva arenja, a katkad i mukle boli ukoliko je nadraaj bio difuzan; najosjetljiviju su jetrena ovojnica, parijetalna poplunica i bronhi 3. odraena bol- osjea se u dijelu tijela koji je udaljen od mjesta oteenja, to se dogaa zbog toga to se grane visceralnih vlakana za bol i vlakana koji prenose bolne impulse s koe prikljuuju na iste neurone: viscerosomatska konvergencija; takva bol se odraava na povrinu tijela koja ne odgovara topografskom poloaju tog organa, npr. u akutnoj upali crvuljka u poetku se bol pojavi oko pupka jer visceralna simpatika vlakna ulaze u kraljeniku modinu u podruju ulaska osjetnih vlakana iz podruja oko pupka, poslije se bol pojavi u desnom, donjem trbunom kvadrantu jer vrh upaljenog crvuljka dodiruje parijetalni peritonej (McBurneyeva toka).

76.HIPERTERMIJA To je stanje povisene tjelesne temperature u homeoterma.Hipertermije mogu biti posljedica povisenja ugodenosti termoregulacijskog centra na viu razinu, kao u vruici ili posljedica poremeaja u odnosu stvaranja i izdavanja topline iz organizma. VRUICA je stanje povisene tjelesne temperature homeoterma zbog radne ugoenosti termoregulacijskog sredita na viu razinu to je praeno pojaanim stvaranjem i smanjenim izdavanjem topline. Osim vruica u hipertermije spada i HIPERTERMIJA ZBOG VISOKE TEMPERATURE OKOLIA. HZVTO za razliku od vruice nastaje djelovanjem vanjskih imbenika kao to je poviena temperatura okolia, poviena vlaga u zraku ili pak nepravilan rad znojnih lijezda(ne mijenja se ugoenost termoregulacijskog sredita) U HZVTO spadaju:1.TOPLINSKA ISCRPLJENOST- javlja se zbog umjerene dehidracije(znojenje u neklimatiziranih ljudi)i gubitka soli - oituje se osjeajem umora, hipotenzijom i povienom tjelesnom temperaturom(termostat prilagoden na febrilnu razinu da se smanji gubitak tekuine) 2. TOPLINSKI GREVI-jako znojenje-gubitak tekuine i soli - u SS intracelularni edem snizuje prag podraljivosti pa se mogu pojaviti grevi - u rudara, loaa,vojnika u pokretu

81

3.TOPLINSKI UDAR- zbog poviene temperature okolia dolazi do oteenja termoregulacijskog sredita i poremeaja regulacije stvaranja i izdavanja topline(nekontrolirana hipertermija)-prestaju raditi znojne lijezde-poviena tjelesna temperatura ubrzava metabolike procese s posljedinom veom proizvodnjom topline - oteuje stanice mozga(nesvjestica, deliriumi, grevi, koma), jetre(parehimna degeneracija) bubrega i koe(tokasta krvarenja) - u klinikoj slici prevladava strepnja, nemir i suha, topla, crvena koa 4.SUNANICA-zbirni uinak ope hipertermije i lokalnog ozraenja infracrvenim zrakama nezatienog zatiljnog dijela glave- vazodilatacija u modanim ovojnicama i mozgu -moe dovesti do edema -hipertermija, nesvjestica, i ponekad koma 5.TERMOGENA ANHIDROZA- nastaje zbog fizike opstrukcije izvodnih kanala znojnih lijezda, pojaaneepitelicije, neistoe ili fizioloke iscrpljenosti

77.PATOGENEZA VRUICA - povienje tjelesne temperature zahtijeva viestruko poveanje dodatne toplinske proizvodnje unutar kratkog vremena to je veliki metaboliki zahtjev- po prestanku vruice ta se toplina oslobaa pa nastupa obilno znojenje - uzrok mogu biti:1) egzogeni pirogeni: bakterije, virusi itd. 2) endogeni bioloki procesi u organizmu: a) infektivne, upalne, aseptike, paraneoplastine i resorptivne vruice- proizvode endogene pirogene koji povisuju termostat b) disregulacijske i ijatrogene vruice-same pomiu termostat 3) endogeni pirogeni: IL-1, IL-6, TNF-alfa - kortikosteroidi i estrogeni pokazuju antipiretiko djelovanje Ona najee nastaje djelovanjem endogenih pirogena.Tri ove gore navedene molekule pokreu upalne reakcije i djeluju na termoregulacijsko sredite te uzrokuju hipertermiju. IL-1 i TNF-alfa u hipotalamusu djeluju na termoregulacijski centar gdje pokreu sintezu prostaglandina E2 koji onda prilagoava osjetljivost termostata na viu razinu.To dovodi do pojaanog stvaranja i smanjenog izdavanja topline.Dehidracija!!! Tri su stadija:1.STADIUM INCREMENTI-povienjem termostata pokreu se mehanizmi pojaanog stvaranja i smanjenog izdavanja topline- metaboliki procesi (metabolika termogeneza), poveava se potronja kisika, rad kardiovaskularnog i respiracijskog sustava, pojaane miine kontrakcije(tresavica) 2.STADIUM ACMES(FASTIGIUM)-vrhunac - tjelesna temperatura dosee razinu odreenu iz termoregulacijskog centra, postoji ravnotea izmeu stvaranja i izdavanja topline, ali na vioj razini nego u normotermiji 3.STADIUM DECREMENTI-razina prilagoenosti termoregulacijskog centra vraa se u podruje normotermije i zbog toga se aktiviraju mehanizmi pojaanog gubitka topline - snienje(postupno-liza ili naglo-kriza)- vazodilatacija, tahikardija, znojenje- oteavaju rad srca -utjecaji na ope tjelesne funkcije: pojaavaju se metaboliki procesi, poveana aktivnost obrambenog sustava - utjecaj na pojedine organske sustave: poveanje sranog minutnog volumena i frekvencije, poremeaji u protoku vode i soli, povean broj respiracija i minutna alveolarna

82

ventilacija(respiracijska alkaloza), poremeena funkcija SSa(razdraljivost,smetenost,halucinacije)

78.VRSTE VRUICA-1.ETIOPATOGENETSKA PODJELA VRUICA a)INFEKTIVNA-strane klice pokreu u monocitima i neutrofilima proizvodnju i otputanje IL-1 koji s pomou PgE2 i PgE1 mijenja ugoenost TR sredita b)UPALNA ASEPTIKA(NEINFEKTIVNA)-kompleksi antigen-protutijelo pokreu u makrofagima luenje endogenih pirogena(autoimune bolesti) c)PARANEOPLASTINA-neke tumorske stanice lue endogene progene, a druge pokreu luenje IL-1 u makrofagima d)RESORPTIVNA-raspad i resorpcija tkivne mase pobuuju monocite na luenje endogenih pirogena( pri lijeenju citostaticima,ionizacijsko zraenje,opseni infarkti, spontane tumorske nekroze) e)DISREGULACIJSKA-disfunkcija TR sredita(patoloke promjene u hipotalamusu,psihijatrijski poremeaji bez patoanatomskog supstrata- encefalitisi, krvarenja itd. f)IJATROGENA-postupci i obrade tijekom lijeenja(cijepljenje, primjena lijekova)-izravno djelovanje na TR sredite 2.KLINIKI TIPOVI a)Febris continua(stalna vruica)- razlike izmeu jutarnje i none temp. Oko 1 C (miljarna tuberkuloza, pneumokokna pneumonia,trbuni tifus) b)Febris remittens(povratna vruica):kolebanja vea od 1 C, ne postoji razdoblje afebrilnosti(bronhopneumonie,sepse) c)Febris intermittens(vruica na mahove): izmjenjuju se febrilna i afebrilna razdoblja,kolebanja vea od 1 C (septika stanja,malarija) d)Subfebrilne vruice-temperatura oko 37.5C

79.HIPOTERMIJA Hipotermija je stanje sniene tjelesne temperature u homeotermnih organizama.Moe se razviti sluajno ili kao posljedica patolokih procesa u organizmu.Do hipotermije dolazi i kad se namjerno zakoe termoregulacijski mehanizmi, a organizam se izlae niskoj temperaturi(umjetna hipotermija) Vrste hiptermija: A)Hipotermija zbog nezgode-razvija se bez prethodnog oteenja termoregulacijskog centra, obino kad je temperatura okolia niska(zapustena novoroenad,imobilizirane,nadrogirane,pijane,nesvjesne osobe,kao posljedica nezgode u zimskim poslovima i sportovima) imerzijska hipotermija-posljedica uranjanja u hladnu vodu razvija se zbog velikog poveanja kondukcije topline B)Hipotermija kao posljedica patolokih procesa u organizmu endokrinopatije praene hipometabolizmom oituju se hipotermijom poremeaji SS-a- hipotalamusa(tumori, ozljede, degeneracijske bolesti) oteenje kraljenine modine iznad Th1(nemogunost vazokonstrikcije i kontrakcije miia) stanje tekog eksfolijacijskog dermatitisa i opekline velikih povrina C)Umjetna hipotermija

83

izlaganje niskim temperaturama 1.povrinsko hlaenje-hladni zrak ili uranjanje u hladnu vodu 2.dubinsko-pothlaivanje krvi ili unosenje hladne otopine -farmakoloka hibernacija-neuroendokrina blokada postignuta farmakolokim sredstvima(u klinikim operativnim uvjetima)-smanjanje metabolizma i do etiri puta -utjecaj hipotermije na tjelesne funkcije:prema Arndt-Schulzovom zakonu(blagi podraaji potiu(do 35), jai koe(30-35), a najjai zaustavljaju funkciju(25-30))-ovisi o vrsti i veliini(masi) homeoterma Razvoj hipotermije: Ako termoregulacijski mehanizmi nisu ijatrogeno ili patolokim procesima izmijenjeni, homeotermni organizmi izloeni hladnoi proivljavaju tri faze. 1.Faza maksimanog metabolizma-u poetku sniavanja tjelesne temperature snano se aktiviraju svi neuroendokrini obrambeni organizmi, kao odraz termoregulacijskog centra na hlaenje.Ta faza naziva se i AKTIVNOM KONTRAREAKCIJOM, a karakterizira je maksimalni termogenetski metaboliki uinak(poveana aktivnost organskih sustava) 2.Faza minimalne obrane-karakterizira je pasivnost obrambenih mehanizama.Razvija se nakon prve faze ako se dalje sniava tjelesna temperatura.Pri otprilike34 C hipotalamus djelomino gubi termoregulacijsku sposobnost, a ispod 30 C regulacijska mo prestaje.U toj je fazi energijska potreba organizma minimalna.Potronja kisika se smanjuje.Tu pojavu nazivamo INVERZIJOM TEMPERATURNOG KOEFICIJENTA.Ovakvo stanje homeoterma naziva se VITA MINIMA jer su u njemu priguene sve funkcije organizma. 3.Paralitika faza-funkcijski poremeaji nastaju kad energijska potreba nadmauje izvore-to je kritina temperatura fizioloka nula- temperatura pri kojoj prestaje odreena funkcija dolazi do rasprezanja funkcija pojedinih sustava denaturacija tkivnih proteina- posljedina tkivna hipoksija

80.PATOGENETSKO ZNAENJE Th1 I Th2 ODGOVORA Prepoznavanjem pripadnog HLA-antigena na imunopredonim stanicama limfociti T CD4+ se pobuuju na proliferaciju i diferencijaciju.Umnoavanjem nastaju klonovi istih tih limfocita koji onda kue citokine te tako pokreu diferencijaciju humoralnog i staninog izvrnog kraka steene imunosti.Time limfociti T CD4+ ostvaruju pomonu funkciju. Prema izluenim citokinima pomoniki uinak se dijeli na dva obrasca: 1) Th1- citokini:IL-2, IFN-&, TNF-alfa, -izluuju se u zatitnoj steenoj imunosti 2)Th2- citokini:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13 -u ovim reakcijama nastaju razliite bolesti zbog disbalansa luenja Th1 i Th2 citokina, naime, izmeu Th1 i Th2 postoji aktivno uzajamno koenje.&-interferon koi CD4+ limfocite T odgovora tipa Th2.U obratnom smjeru citokini Il-4 u tipu Th2 odgovora izravno koi tip Th1 odgovora.U zdravom organizmu prevladava usmjeravanje prema tipu Th1 odgovora. Skupine bolesti/sindroma/stanja Prevladavanje Th1:tkivnopresadbene bolesti i reakcije, autoimunosne bolesti,zatitna imunost pri infekcijama,preosjetljivost tipa 2,3,4, -sindrom hipersplenizma,serumska bolest,cijepljenje Prevladavanje Th2:anafilaktoidne reakcije,preosjetljivosti tipa 1,sindrom bronhalne astme,kone preosjetljivosti,probavne preosjetljivosti,zapadni uvjeti i nain ivota

84

81.IMUNODEFICIJENCIJE -manje ili vee djelomine disfunkcije,te potpuni gubitak specifine imunoreakcije oituju se posebnim sindromima imunonedostatnosti.Ti sindromi redovito ukljuuju sklonost infekcijama,stanjima sa nepotpunim izljeenjem, te eu pojavu tumorskih bolesti.Openito simtomi i znakovi bolesti odreeni su stupnjem nedostatnosti, te posebnou nedostatnog segmenta specifine imunoreakcije.Prema dominantnom patogenetskom procesu u imunosnim staninim lozama imunonedostatnosti se mogu podijeliti na: 1.Humoralna-disfunkcija limfocita B 2.Stanina-disfunkcija limfocita T 3.Mjeovita-T i B limfociti S obzirom na nain i razlog nastanka:1.Primarne imunonedostatnosti- kvalitativni i kvantitativni poremeaji imunosnog odgovora posljedino genskim i razvojnim pogrekama limfocita T i B 2.Sekundarne imunonedostatnosti-to su sindromi nastali posljedino neovisnim patogenetskim procesima u drugim tkivima koji uzrokuju poremeaje specifine imunosti npr.nasljedne i metabolike bolesti,infiltrativne i hematoloke bolesti,postradijacijske bolesti,imunosupresivno lijeenje,infekcije-kirurki zahvati-uzroci Humoralne:a)Kongenitalna hipogamaglobulinemija(Brutonov sindrom)-matine stanice se ne pretvaraju u pre-B limfocite b)Prolazna hipogamaglobulinemija kod novoroenadi-kasno sazrijevanje imunosnog sustava c)Imunonedostatnosti s IgM-hipergamaglobulinemijom-agamaglobulinemija IgG i IgA sa super IgM;mutacija na CD4 na limfocitima T Stanine:a)Kongenitalna aplazija timusa b)Nedostatnosti limfocita T c)Poremeaji receptora limfocita T HIV-limfopenija limfocita CD4+ -gp 120 molekula ima visoki afinitet za CD4 molekulu na limfocitima -od primarne infekcije do tekog sindroma treba nekoliko godina-imunosni sustav dugo pokuava ukloniti virus Osim neposrednog citocidnog uinka,posredni mehanizmi su: -stvaranje sincicija izmeu zaraene i nezaraene stanice -poticanje apoptoze nezaraenih stanica HIV jae oteuje Th1 nego Th2-trajna aktivacija limfocita B(autoantitijela) i nedostatna reakcija limfocita T -kortikosteroidi-potiu apoptozu limfocita

82.AUTOIMUNOSTI Autoimunost je stanje u kojem organizam zatajuje u razlikovanju vlastitoga i tuega, pritom vlastito zamjenjuje tuim i na njega imunosno reagira.valja razlikovati autoimunost i autoimunosnu bolest:pod autoimunou podrazumijevamo znakove imunosnog prepoznavanja i reagiranja na vlastite antigene(postojanje antitijela), a autoimunosna bolest patoloko je stanje pokrenuto autoimunosnim procesom.Sve autoimunosne bolesti su Th1 tipa, a izvrni krak posreduju citotoksini autoreaktivni limfociti T CD8+, autoprotutijela, te citokinski i posredniki mehanizmi. Mehanizmi nastanka autoimunosti:

85

Normalno se u organizmu odrava stanje imunotolerancije na vlastite antigene.Tolerancija se normalno odrava na temelju odstranjenja ili inaktivacije limfocitnih klonova specifinih za vlastite antigene.Pojava reagiranja na vlastito stoga oznauje pojavu ili aktivaciju autoreaktivnih limfocita.Do takve aktivacije dolazi pomou vie mehanizama: 1.Zaobilaenje autotolerantnih pomonikih limfocita T Naime, u normalnome organizmu mnogi autoantigeni krue tjelesnim tekuinama u vrlo malim koncentracijama(tireoglobulin, proteinski hormoni, i topljivi membranski antigeni).U tim malim koncentracijama oni nereaktivne dre samo limfocite T, a ne i limfocite B koji su autoreaktivni.Ipak, limfociti B mogu se aktivirati samo preko autotolerantnih(nereaktivnih) pomonikih limfocita T tj. prepreka nastanku autoimunosti nalazi se u autoreaktivnim limfocitima T kojih nema ili su inaktivirani tako da ih normalno ne moemo otkriti(autotolerantni,nereaktivni limfociti T).Svaka vrsta reakcije limfocita B koja zaobilazi nereaktivne limfocite T izaziva reakcije autoimunosti posredovane limfocitima B.Zaobilaenje nereaktivnih limfocita T u mehanizmima izazivanja autoimunosti temelji se na poznatoj injenici da pri reakciji na neki antigen limfociti T i B surauju tako da na tom antigenu limfociti T prepoznaju epitop koji nazivamo nosaem, a limfociti B epitop koji nazivamo haptenom;protutijela se stvaraju na haptenski dio antigena.Stvaranje autoantitijela na epitope vlastita organizma temelji se na aktivaciji limfocita T tuim nosaem koji se zbog neega u organizmu vezao s nekim vlastitim epitopom-haptenom.Tui nosa aktivira limfocite T specifine za njega,a oni aktiviraju limfocite B specifine za epitop vlastita organizma. -unos tueg nosaa koji se vee sa vlastitim haptenom -izlaganje krino- reaktivnim antigenima(neke tjelesne tvorbe i hemolitiki streptokoki skupine A imaju istovjetne neke antigenske epitope-reumatska vruica) -podraivanje limfocita B poliklonskim mitogenicima(Epstein-Barr virus,bakterijski produkti) -nespecifino podraivanje limfocita T adjuvantima(lijekovi) -reakcija presatka protiv primaoca 2.Promjena autoantigena Promjena autoantigena virusnom ili drugom infekcijom ili pak vezivanjem lijekova pokree autoimunost,nakon toga otputanje odijeljenih autoantigena te mutacije 3.Poremeaji imunoregulacije -oteenje fizioloke supresije imunoreakcije -pojaanje pomonike aktivnosti -poremeaji idiotipske mree Izvrni mehanizmi autoimunosti: a).Oslobaanje anafilaktikih posrednika s pomou Ig E b)citotoksine reakcije posredovane protutijelima i ovisne o komplementu c)reakcije stvaranja imunokompleksa d)reakcije posredovane citotoksinim limfocitima T(odgoena preosjetljivost) u oteenju stanica i tkiva sudjeluju: citotoksini limfociti CD8+(tip 4),humoralni izvrni krak s aktivacijom komplementa(tip 2),posredno aktivirane upalne stanice poremeaji fiziolokih procesa izazvani su autoantitijelima(tip 2) koja veui se za ciljni antigen remete neke vane fizioloke funkcije(stimulacijska protutijela-podrauju stanicu (Gravesova bolest);inhibicijska protutijela- izostanak odgovarajue funkcije(perniciozna anemija zbog onemoguene apsorpcije vitamina B12)) imbenici koji utjeu na pojavu autoimunosti: -genetiki imbenici -imbenici okruja-enski spolni hormoni, infekcija i stres potiu autoimunost

86

83.IMUNOLOKA PREOSJETLJIVOST -sve alergijske reakcije posljedica su djelovanja humoralnih i staninih izvrioca -oteenja nastaju kad su efektorski mehanizmi previe aktivirani ili kada je regulacija njihove aktivnosti poremeena Tip 1 To su anafilaktike reakcije.Imamo reakcju antigena s Ig E na mastocitu ili bazofilu. Efektori u reakciji su primarni:histamin,imbenik kemotaksije eozinofila i neutrofila sekundarni:prostaglandini,leukotrieni,PAF Vanija klinika oitovanja:-anafilaktiki ok -atopijske bolesti(izvanjska alergijska astma,alergijski rinitis,proljetni keratokonjunktivitis Tip 2 To su citotoksine reakcije preosjetljivosti ovisne o protutijelima.Imamo reakciju Ig G ili Ig M s antigenom na povrini stanice.Efektori u reakciji su K-stanice, komplement,fagociti Vanija klinika oitovanja:-posttransfuzijske reakcije -hemolitika bolest fetusa -autoimunosne bolesti(hemolitike anemije, Goodpastureov sindrom,pemfigoid itd.) -odbacivanje presaenih organa i stanica Tip 3 To su reakcije preosjetljivosti uzrokovane imunokompleksima.Imamo reakciju Ig G ili Ig M s antigenom u tjelasnim tekuinama.Efektori u reakciji su komplement, fagociti Vanija klinika oitovanja su:Arthusova reakcija,serumska bolest,izvanjski alergijski bronhoalveolitis(farmerska plua,bolest uzgajivaa ptica...),zarazne bolesti(postreptokokni nefritis,B-hepatitis itd.),autoimunosne bolesti(SLE,reumatoidni artritis,Hashimotov tireoditis itd.),odbacivanje presaenih organa i stanica Tip 4 To su reakcije kasne preosjetljivosti.Imamo reakciju antigena s limfocitom T.Efektori su citotoksini limfocit T,limfokini. Vanija klinika oitovanja su:kasna preosjetljivost(na bakterije,viruse,gljivice,parazite),dodirna preosjetljivost,granulomatozne upale,odbacivanje presaenih organa i stanica,autoimunosne bolesti

84. ZNAAJ GLAVNOG SUSTAVA TKIVNE SNOLJIVOSTI HLA U PATOGENEZI BOLESTI HLA ( Human Leukocyte Antigen ) su antigeni tkivne podudarnosti koji uzrokuju nastanak limfocita koji bi reagirali na njih, naime predouju im ( organizmu ) strane antigene. HLA odreuju repertoar reagiranja tako da najjae reagiraju na tue antigene koji vrlo nalikuju na vlastite. Sustav HLA nije specifian za strane antigene ali ima razvijen poligenizam ( vie gena obnaa istovjetnu funkciju ) to pridonosi velikoj sposobnosti imunopredoavanju najrazliitijih antigena. Istodobno je razvijena polialelinost i ostvaruje se funkcijski polimorfizam. HLA sustav se iraava kodominantno u stanici. Imunoloki sustav kao tue prepoznaje mutante vlastitih gena i reagira na mutante Postoji povezanost izmeu posjedovanja odreenog alela HLA i pojave odreene bolesti premda postoji mogunost da se samo sklonosti prema odreenim bolestima jednostavno

87

nesljeuju u bloku sa sustavom HLA na 6. kromosomu ( gdje se i sustav HLA inae normalno nalazi ) Antigeni vrste su jako raznovrsni tako da samo mali broj jedinka bude ubijen nametnikom koji mutacijom pogodi njihov antigenski identitet. Zbog poremeaja izraaja i osnovnih funkcija HLA molekula nastaju patogenetski procesi iskazani kao razliite bolesti i sindromi kao naprimjer : 32. Poremeaj negativnog probira autoreaktivnih limfocita T uzrokuje autoimunosne bolesti koje do kojih dolazi zbog izostanka imunotolerancije limfocita T 33. Poremeaj u imunopredoavanju antigena u imunoreakcijama uzrokuje nevidljivost virusnih i tumorskih stanica. Kod virusnih infekcija dolazi do sprjeavanja izraaja HLA A, B i C molekula na povrini stanica te posljedinu perzistenciju virusa u stanici dok se kod tumorskog rasta te iste molekule uope ne izraavaju ili se smanjeno izraavaju te tumori nesmetano rastu 34. Koenje citotoksinosti NK stanica kod tumora i virusnih infekcija izraavanjem nepolimorfne molekule HLA G na povrini svojih stanica.

85. MEHANIZMI ODBACIVANJA ALOGENOG TKIVA Reakcija na aloantigene je 1000 puta jaa od obinih, gledajui broj reagirajuih stanica kod prvog dodira sa antigenom. Reakcija nije spregnuta (ograniena) istodobnim prepoznavanjem vlastitih antigena. Cjelokupan repertoar limfocita T probran je u timusu tako da limfociti T prepoznaju antigene iz okolia u sklopu HLA te ih puno reagira sa svakim antigenom. Reakcija je puno jaa kad presadak sadri i antigene skupine II zbog aktivacije i pomonikih limfocita T koji pojaavaju ubijanje ciljnih stanica koje nose aloantigene skupine I. Leukociti, limfociti B, makrofagi i endotelne stanice bogati antigenima skupine II ; sve somatske stanice sadre antigene skupine I. Prisutnost leukocita u presadcima ubrzavaju odbacivanje zbog izraaja antigena skupine II i to se zove uinak suputnikih leukocita. Putevi imunizacije primaoca: - primaoevi limfociti mogu ui u presadak i tako se podraiti - stanice presadka mogu se otetiti pri operaciji i otputati antigene u krvotok sistemna imunizacija - otputanje membranskih antigena iz presadka u primaoev krvotok - u primaoev krvotok mogu otii limfne stanice davaoca koje su tu jer normalno putuju kroz tkiva suputniki leukociti - TH i CD4+ se podrauju prepoznavanjem aloantigena skupine II - TC i CD8+ se podrauju prepoznavanjem aloantigena skupine I - makrofagi se podrauju dodirom s raspadnim produktima alogenih stanica

86. PATOFIZIOLOGIJA AKUTNE UPALE 5 osobina svake lokalne upale su : oteklina (lat. tumor), bol (lat. dolor), crvenilo (lat. rubor), toplina(lat. calor) tkvna disfunkcija (lat. functio laesa) Zbog oksidativnog metabolizma stvaraju se kisikovi radikali oslobaanje topline, protok kroz upaljeno podruje zagrijavanje, inflitracija stanicama oteklina, a tetni patogenetski uinci tkivna disfunkcija,derivati arahidonske kiseline, kisikovi radikali, lokalna acidoza poveana osjetljivost nociceptora bol

88

Rast ( upalotvorna noksa upalotvornih procesa), vrhunac ( upalotvornih procesa, upalostatskih procesa ) i silazna faza(prevladavanje upalostatskih procesa) - kinetika akutne upale U prvoh desetak dana prevladavaju granulociti (u prvom redu neutrofili), tijekom drugog tjedna monocita i limfocita (t.j specifini imunosni odgovor ) i na kraju udjela fibroblasta i endotelnih stanica ( cijeljenje ). Reaktivni obrazac akutne upale: a) infiltracija upalotvornim stanicama i njihova pobuda : Proces utkivljenja kod neutrofila(slian je proces i kod eozinofla, bazofila i pretea mastocita) : prvi pobudni dodir selektinskih molekula neutrofili se postupno zaustavljaju tj. kotrljaju po endotelu aviditet za endotelne stanice interakcija novih ligandnih parova molekula izmeu neutrofila i endotela marginalizacija neutrofila izluivanje proteaza i razgradnja meustaninih enodtelnih sveza i bazalne membrane leukodijapedeza pobuda u izvanstaninom prostoru ( luenje brojnih citokina). b) pokretanje pojaivakih upalotvornih mehanizama : upalotvorni imbenici u upali djeluju pirogeno, izravno pobuuju luenje kortikotropina u adenohipofizi, pokreu akutnofazni odgovor jetre i katabolike reakcije. c) ilne propusnosti i otpora : izravno oteenje stijenki ila izlazak plazme ili sastojaka plazme u meustanini prostor te lokalni posrednici (histamin i leukotrieni) propusnosti zdravih krvnih ila u podriju upale d) poremeaj arhitekture tkiva i funkcije : posljedica su utkivljenja upalotvornih stanica,edema, djelovanja citokina te cjelidbenih procesa

87. ETIOLOGIJA UPALE Egzogene nokse: a) infekcije interakcija sa neutrofilima, monocitima i limfocitima upala b) ionizirajue zraenje stvaranje radikala u tkivu i izravni lomovi makromolekula upala c) UV-zraenje fotokemijske reakcije meu proteinima i nukleinskim kis. upala d) mehanika trauma dezintegracija tkiva velika koliina upalotvorne ostatne tvari upala e) kemijske nokse denaturacija molekula i razaranje stanica upalotvorne ostatne tvari upala f) jatrogene nokse kirurki zahvati, terapijska embolizacija, citostatika terapija upala g) strana tijela poseban oblik akutne upale( esto i kronina upala) stvaranje gnoja upala Endogene nokse: nekrotska smrt stanice otputanje unutarstaninih peptidaza upala imunosna reakcija aktivacija sustava komplementa upala ishemija tkiva citoplazmatska smrt stanice ostatna upalotvorna tvar upala endogeno stvaranje radikala oteenja makromolekula i razaranje stanica upala opstrukcija upljih organa intraluminalnog tlaka upala neurogena upala oslobaanje tahikinina Lewisov trijas tj. upala suviak endogenih tvari i metabolita hiperklorhidrija i ulozi upala poremeaji tjelesnih odjeljaka perforacija upljih organa izlazak njihova sadraja u susjedne prostore upala

89

88. KEMIJSKI POSREDNICI AKUTNE UPALE Neutrofili : - citokini (IL-1, TNF-) - NO se stvara vazodilatacija koi energijski metabolizam stanica, modificira proteine disfunkcija tkiva - PAF, leukotrieni uinak na ile i povratna pobuda na neutrofile i mastocite - proizvodnja kisikovih radikala poronja NADPH koji troi glukozu; lipidna peroksidacija gnoj - lizosomna peroksidaza stvara hipokloritne radikale oteenje tkiva - sadraj citoplazmatskih zrnaca sa mikrobicidnim djelovanjem preko enzima i uzrokuju perforacije membrane klica defenzinima - IL-1. IL-6 i TNF- pirogeni akutnofazni odgovor, pobuda luenja ACTH, katabolika reakcija, osteoblastina aktivnost - kemolini kemotaksija Bazofili i mastociti : - histamin vazodilatacija i pobuda nociceptora, pobuda luenja HCl u elucu - serotonin vazokonstrikcija

89. ODNOS UPALOTVORNIH I UPALOSTATSKIH PROCESA Upalostatski procesi : djelotvornost posustavljenje upale i trajanja upale. Dijele se na : izvanstanine (proteazni inhibitori, protucitokini, protuendotoksini), unutarstanine (programirana smrt stanice, antioksidacijski sustavi) i tkivne (promjene tkivne grae) Upalotvorni procesi : djelotvornost ogranienje upale u samim poecima - Proteazni inhibitori su proteini plazme koji : - stehiometrijsko / trajno vezanje kao inhibitori za upalotvorno relevantne enzime - eksponencijalno smanjuju uinak pojaivakih biokemijskih sustava - izostanak njihove funkcije aktivnost -1 antitripsina aktivnost neutrofilne elastaze pluni emfizem - nasljedna nedostatnost inhibitora C1 oituje se sklonou aktivacije komplementa sindrom angioneuralnog edema ( Quinckeov edem ) - Protucitokini su skupina solubilnih proteina sa specifinim afinitetom za odreene citokine, pripadaju imunoglobulinimaIgM imaju prirodni afinitet za citokine - Programirana smrt stanice uzrokuje smanjenje jakosti upale te hiperkortizolemija, hipoenergoza, hipoksija, TNF-, IL-4, IL-10 aktiviraju apoptozu. - Protuendotoksini su tvari koje imaju afinitet za lipopolisaharid i lipid A upalotvornih mehanizama pri gram negativnim infekcijama. HDL je protuendotoksin koji lipidno lipidnim interakcijama sa LPS-om smanjuje dostupnost endotoksina. - Antioksidantni sustav je skupina molekula koje veu kisikove radikale a u njih, kao reducense, ubrajamo vitamine K, A, C, E, ubikvinone, aminokiseline i peptide oksidativni stres tj. trenutno povienje konc. radikala u tkivima - Koenje krinih pobudnih toaka npr. uzrokuju glukokortikoidi koji koe fosfolipazu A2 (induciraju lipokortin), koe ciklooksigenazu i NF-B (izravno se veu za NF-B i koe njegovo vezanje za DNA, potiu sintezu inhibicijskih molekula) - Tkivnoarhitektonska samoregulacija podrazumijeva i zgradnju tkivnih zapreka izmeu upalnog i zdravog tkiva

90

90. PATOFIZIOLOGIJA KRONINE UPALE I FIBROZE Fibroblasti, endotelne stanice, monociti i limfociti ine nfiltrat u kroninoj upali. Poetak ukljuuje ove stanice u redu iznad koji su slika granuloma; kasnije nastaju vezivotvorni i angiogenetski procesi. Proteoglikani i kolagen se preteno sintetiziraju u upalnom podruju.Proizvodnja obilne meustanine tvari i umnoavanje fibroblasta uzrokuje fenomen stezanja a tome pridonosi i stvaranje fibroblasta.Vezivni procesi uzrokuju progresivno strukturno i funkcijsko propadanje organa. Brojni citokini sudjeluju u vezivotvornon odgovoru i neovaskularizaciji(signali za fibroblaste, dioba endotelnih stanica..). Razlozi kroniziranja procesa su najvjerojatnije perzistencija nokse (primjerice, virus B u hepatitisu), kvalitativni ili kvantitativni nedostatak upalostatskih procesa, difuzno djelovanje nokse te abnormalna pobuda nekih elemenata upale (primjerice, eozinofili u atopijskim reakcijama..). Isto tako perzistencija aut

91.PATOFIZIOLOGIJA STRESA Definicije stresa : - Stanje prijetnje homeostazi - usklaeni viesustavni odgovor organizma na stresornu pobudu i dovode organizam u metastabilno stanje. imbenici koji pokreu stres i time optereuju homeostazu nazivamo stresorima, razumijevajui homeostazu kao cjelovitu psihosomatsku ravnoteu organizma, a stresore kao fizike i psihike imbenike koji prijete ravnotei. Prestankom djelovanja stresora organizam se vraa spontano na funkcionalne obrasce u mirovanju. Kvalitativno vei i vremenski produljeni stresori se nazivaju distresorima ( za razliku od fiziolokog odgovora na stresore, distresori pokreu poremeaje u organizmu. ). Akutno djelovanje stresora uzrokuje reakciju bijega ili borbe. Tijekom poveanog stresa u organizmu se dogaaju dvije vrste funkcijskih promjena : a) Pobuda ili pojaanje funkcija: sredinji ivani sustav ( pojaanje usmjerene panje,budnosti i uzbuenja ), endokrini sustav ( hiperkortikotropinemija, hiperkortizolemija, hiperkatekolanemija, hipersomatotropinemija ), metabolizam ( redistribucija energije u mozak i misie ), probava ( poveana uestalost valova pranjenja i nagona defekacije ), hemodinamika ( ahikardija, arterijskog tlaka, centraliziranje krvotoka, porast perifernog otpora ) i respiracijski sustav ( hiperventilacija, razmjena plinova na respiracijskoj membrani ) b) Koenje ili usporavanje funkcija : sredinji ivani sustav ( koenje proceduralne, prostorne i deklarativne memorije, smanjen osjeaj gladi, smanjenje intenziteta i percepcije boli posljedino luenju i uincima endorfina ), adenohipofiza ( hipogonadotroponinemija ), testisi ( spermatogeneza i hipotestosteronemija ), probava ( smanjeno luenje HCl, hipomotilitet eluca i unjaka, smanjeno luenje guterae ), upalna reaktivnost ( poveano djelovanje upalostatskih mehanizama ), imunoreaktivnost ( potiskivanje imunoreaktivnosti ) U stresnom odgovoru razlikuju se 3 faze : 1. Uzbuna gore navedena reakcija borbe ili bijega 2. Prilagoavanje ako je djelovanje stresora produeno ili opetovano generalni adaptacijski sindrom GAS 3. Iscrpljenje prilagodbeni mehanizmi se iscrpljuju, organizam postaje neotporan, te uz razvoj bolesti, podlijee djelovanju stresora

91

Primjer : stresor adrenalina i njegovog uinka arterijska hipertenzija tlano optereenje srca prilagodni mehanizam ( hipertrofija srca ) iscrpljenje prilagodbenih mehanizama srano zatajenje Glavni efektorni sustavi stresnog odgovora su : Neuroendokrini sustav : ovdje sredinju ulogu imaju hormon koji oslobaa kortikotropin CRH i noradrenergini sustav lokusa ceruleusa. CRH u adenohipofizi uzrokuje otputanje ACTH koji u kori nadbubrenih ljezda potie luenje kortizola. Neuroni koji lue CRH potiu aktivnost simpatikog sustava, budnost i panju, a potiskuje nagon za hranjenjem i reprodukcijom. Noradrenergiki neuroni osim to potiu adrenergine uinke na periferiji, u SS-u pojaavaju budnost i panju. Ova dva sustava povezana su pozitivnom povratnom spregom ( jedno potie luenje onog drugog ) dok su takoer negativnom povratnom spregom povezani na nekoliko razina. Prvi nain se zove ultrakratka negativna povratna sprega ( CRH u paraventrikularnim jezgrama i noradrenalin u lokusu ceruleusu potiskuju vlastito luenje ). Drugi nain je potiskujui uinak kortizola Imunosni sustav i upalne reakcije : negativnom povratnom spregom su povezani sa neuroendokrinim sustavom. Citokini i upalni posrednici potiu luenje CRH i neposredno luenje ACTH te tako ine eferentni luk neg. povratne sprege. Aferentni luk neg. povratne sprege je susljedno luenje kortizola i njegov potiskujui uinak na imunosni sustav i upalne reakcije.

92. Upala odgovor akutne faze Odgovor akutne faze odvija se po opem obrascu stresnog odgovora, u ijem pokretanju sredinju ulogu imaju citokini TNF-, IL-1 i IL-6. Odgovor akutne faze ukljuuje: 1) Akutnofazni odgovor sredinjeg ivanog sustava SS prima brojne ulazne ivane, humoralne, citokinske ili metabolike informacije o aktivnosti upalnog procesa negdje u tijelu i zatim mozak na nesvjesnoj razini oblikuje izlazni obrazac informacija. Akutnofazni odgovor SS ukljuuje pojaanu simpatiku aktivnost u vegetativnom sustavu, modifikaciju rada vitalnih sredita (respiracijsko, vazomotoriko), silazne modifikacije ulaznih bolnih pojava te hormonsku regulaciju lijezda i posljedino drugih organa. Opi akutnofazni odgovor oituje se ubrzanjem metabolikih procesa u energogenim procesima uz posljedino stvaranje topline i pokretanje katabolike reakcije uz gubitak dijela strukturnih proteina. Akutni odgovor SS izravno uzrokuje promjene u bolesnikovom ponaanju kao to je smanjenje volje za rad, osjeaj iscrpljenosti, gubitak teka itd. 2) Akutnofazni odgovor jetre U akutnofaznom odgovoru jetre kljuan je viestruki porast proteina akutne faze i tu glavnu ulogu imaju citokini IL-1, IL-6, TNF-. Za taj uinak citokina odgovorni su porast kortizola u plazmi i inzulinska rezistencija (posljedice neuroendokrinog stresnog odgovora). Velika je raznolikost bjelanevina akutne faze, neke pojaavaju upalni odgovor (npr. proteini komplementa), a druge potiskuju (npr. inhibitori proteaza), ali sve imaju obrambenu zadau, odnosno pomau da se ogranii i minimalizira lokalno tkivno oteenje koje je potaklo akutnu upalu i da se potakne cijeljenje oteenja. Jo su bitni proteini koji veu i prenose metale kofaktore mnogih enzima i vaan je C-reaktivni protein za proces opsonizacije.

92

3) Vruica Najvanija je uloga citokina IL-1 i TNF- koji u termoregulacijskom centru hipotalamusa potiu sintezu prostaglandina i tako podiu ugoenost tog centra na viu temperaturnu razinu. 4) Katabolika reakcija U poetnoj fazi, neposredno nakon ozljede, poveano se lue katekolamini, ACTH i kortizol to inhibira djelovanje inzulina i poveava djelovanje glukagona. Dolazi do katabolikih reakcija kao to su glikogenoliza, lipoliza, katabolizam miinih bjelanevina. Na nju se ubrzo nadovezuje druga faza u kojoj se povea luenje inzulina, meutim zbog djelovanja TNF- na inzulinske receptore i hormona s antiinzulinskim djelovanjem i dalje ne dolazi do anabolikog inzulinskog djelovanja. Osim hormonskog djelovanja bitna uloga u katabolizmu je i citokina IL-1,IL-6 i TNF- koje sintetiziraju makrofagi i ti citokini potiu sintezu proteolitikih enzima i proteina akutne faze te smanjenje sinteze albumina u jetri. Opi uinak katabolike reakcije ovisi o opem stanju organizma, posebice ishranjenosti. Stoga se katabolika reakcija moe smanjiti pravilnom parenteralnom prehranom, uz davanje inzulina kao anabolikog imbenika. Kad organizam uspjeno preboli upalu, u fazi oporavka katabolika reakcija prelazi u anaboliku. 5)Hipermetaboliki odgovor Osim katabolike reakcije u sloenom metabolikom odgovoru na upalu dolazi do ubrzanja prometa supstrata i energijskog metabolizma. U energijskom metabolizmu se najvie koriste masne kiseline osloboene lipolizom iz masnog tkiva. Pokretanjem razgradnje vlastitih skeletnih proteina organizam strategijski usmjerava promet osnovnih tvari. Oslobaanjem tih aminokiselina one postaju dostupne za sintezu drugih prijeko potrebnih molekula, kao to su proteini akutne faze, glutationski antioksidacijski sustav ili se pak koriste kao energijski izvor u glukoneogenetskim procesima. Ovo je primjer snane kompenzacije koja se oituje energijsko-tvarnim hipermetabolizmom u vrijeme upale. 6)Sekundarne promjene funkcijskih sustava Slino kao u stresnom reagiranju bolesnik sa snanim odgovorom akutne faze hiperventilira, ima ubrzanu hemodinamiku, usporenu probavu, uz pojaanu granulocitopoezu i megakariocitopoezu u kotanoj sri. U endokrinom sustavu hormonske promjene posreduju obrasce hipermetabolizma, katabolizma, smanjene spermatogeneze te smanjenja boli.

93. Sustavni upalni odgovor i viesustavno zatajivanje organizma Stresni odgovor i odgovor akutne faze zbroj su raznih sustavnih reakcija koje omoguavaju cijeljenje oteenog podruja, suzbijanje zarazne klice te oporavak organizma u cjelini. Cijeli taj sustav je pod nadzorom homeostatikih mehanizama negativne povratne sprege (npr. kortizol koji potiskuje proizvodnju proupalnih citokina). Meutim katkada citokini aktiviraju mehanizme pozitivne povratne sprege i potiu reakcije s kaskadnim mehanizmima samopoveanja i tada dolazi izrazitog pojaavanja estine reakcije upale i onda upalni procesi gube svoju svrhovitost i postaju dominantno tetni. To se naziva sindromom sustavnog upalnog odgovora (SIRS). Takav sustavni upalni odgovor mogu uzrokovati razne ozljede, opekline, akutni pankreatits ili sepsa. Posljedino moe doi do krvotonog uruaja s viesustavnim zatajenjem organizma koje dovodi do istoimenog sindroma (MODS muliple organ dysfunction syndrome).

93

94. Temeljni poremeaji u krvoilnom uruaju Krvnim opticajem osigurava se: energijska i tvarna homeostaza u stanicama, komunikacija meu stanicama (hormoni, citokini), imunosni nadzor organizma, kruenje i raseljavanje nekih stanica (limfociti, makrofagi, metastaze tumora) itd. Protok krvi iz arterija u vene kroz kapilarno stablo je odravan arteriovenskom razlikom tlakova. Protok (Q) = arteriovenska razlika tlakova (P) / otpor protoku (R) Pogonsku mehaniku energiju krvotoka, odnosno arteriovensku razliku tlakova, proizvodi srce, pretvaranjem kemijske energije ATP-a u mehaniku energiju razlike tlakova. Srce osigurava optimalnu razliku tlakova sistolikim izbacivanjem udarnog volumena u arterijsko stablo i dijastolikim prihvatom venskog priljeva. Viskoznost krvi i polumjer ile (etvrtom negativnom potencijom) odreuju otpor protoku u krvoilnom sustavu. Ukupni otpor du krvoilnog stabla jednak je zbroju niza otpora u pojedinim dijelovima sustava (arterijama, arteriolama, kapilarama i venama). Najvei je otpor u arteriolama (75% uk. otpora) jer se na kratkom odsjeku viestruko smanji polumjer ile. Tlakovi u ilama su funkcija tlanog ubrizgavanja volumena krvi iz vena u arterije i tonikih sila u ilnoj stjenci. ak i denervirane krvne ile pokazuju odreen stupanj kontrakcije miinog sloja (osnovni ilni tonus). Po tom osnovnom ilnom tonusu se dijele na visokotonike i niskotonike. Visokotonike krvne ile snano autoreguliraju protok, ovisno o tlaku u lumenu i metabolikim potrebama tkiva u kojemu se nalaze i one su najee pod minimalnom simpatikom ivanom i humoralnom regulacijom (posebice modane i koronarne ile). Uinkovitost autoregulacije se najbolje vidi kod ila mozga koje odravaju protok konstantnim pri relativno velikom rasponu sistolikih arterijskih tlakova. S druge strane niskotonike krvne ile (npr. ile koe) nemaju autoregulaciju protoka i nalaze se pod izrazito snanim djelovanjem simpatikusa i humoralnih regulacijskih mehanizama. Zbog nemogunosti autoregulacije, pri veem snienju sistolikog arterijskog tlaka, protok kroz kou se viestruko smanji. S obzirom da se najvei dio krvi nalazi u venama, podraaj venskog tonusa predstavlja znaajan kompenzacijski volumetrijski mehanizam koji pomie krv iz vena prema srcu u stanjima gubitka krvi. Zdrav se ilni sustav moe prilagoditi gubitku do priblino 35% krvnog volumena. Krvotoni uruaj sindrom je smanjenja arteriovenske razlike tlakova koja uzrokuje viesustavno zatajenje u organizmu. Praktini pokazatelj stanja krvotonog uruaja je sistolika arterijska hipotenzija <90 mmHg koja traje 30 minuta. Krvotoni uruaj dovodi do brze hipoenergoze, zatim dolazi do tvarnog nedostatka u tkivima, nakupljanja metabolita i toplinske neravnotee. Smanjena koncentracija ATP ispod 10-4 mola/L u stanici moe uzrokovati nepovratne strukturne promjene i citoplazmatsku smrt stanice. Kliniki simptomi su: hipoksemija, laktacidemija, metabolika acidoza; tahikardija, tahipneja, art. hipotenzija, oslabljen puls na periferiji, povrinska hipotermija, blijeda i vlana koa, oligurija do anurije, poremeaji svijesti itd.

94

95. Patogenetske vrste krvotonog uruaja Krvotoni uruaj moe nastati kao posljedica 3 patogenetskih procesa: a) gubitka funkcije srca (kardiogeni) b) gubitka tonike prilagodbe ilnog stabla uz odranu anatomsku cjelovitosti (vazohipotoniki) c) gubitka volumena krvi (hipovolemijski) Svaki od njih ima za posljedicu smanjenje arteriovenske razlike tlakova, i to smanjenjem arterijskog i poveanjem venskog ili promjenama obaju tlakova istodobno. a) Kardiogeni uruaj Nastaje u stanjima naglog smanjenja sranog rada, zbog ega se proizvodi nedostatna arteriovenska razlika tlakova i dolazi do sustavne hipoperfuzije tkiva. Svi kardiogeni uruaji se oituju izrazitim smanjenjem minutnog volumena srca i povienjem venskih tlakova pred srcem. Najei uzroci kardiogenog uruaja su: infarkt miokarda (gubitak vie od 40% kontraktilne mase), embolija plune arterije (vie od 70%), tamponada srca, aritmije, promjene u unutarstaninom lumenu itd. b) Vazohipotoniki uruaj Nastaje zbog nepravilne prilagodbe ilja volumenima koje sadravaju, zbog ega se gubi arteriovenska tlana razlika unato normalnoj sranoj funkciji i odranom volumenu krvi. Minutni volumen srca je povean, to je posljedica poveanja venskog priljeva zbog snienja perifernog otpora. Istodobno se poveava sadraj krvi u venama zbog snienja tonusa krvnih ila. Uzroci ovog tipa uruaja su: bakterijska sepsa, anafilaktina reakcija i neuropatogena reakcija (disfunkcija vazomotorikog sredita ili bolesti perifernih ivaca). c) Hipovolemijski uruaj Posljedica je gubitka kolajue krvi ispod razine prilagodbe ilnog sustava. Smanjenju volumena krvi za vie od 35% krvne ile se uz maksimalnu kontrakciju svog miinog sloja ne mogu prilagoditi, zbog ega se ak i venski tlakovi snizuju ispod normale. Uzroci su najee jaka krvarenja ili izrazita dehidracija. oimunih ( reumatoloke bolesti ) i aloreaktivnih ( kronini GVHD) procesa dovode do kronine upale.

96. POREMEAJI FUNKCIJE POJEDINIH ORGANSKIH SUSTAVA U KRVOTONOM URUAJU Oitovanje krvotonog uruaja na pojedinim organima odraava viesustavno zatajenje organizma.Openito,usporenje krvotoka dovodi do hematokrita,agregacije eritrocita te nakupljanja trombocita to dovodi do aktivacije koagulacijskog sustava posljedica je DIK. Takvo zgruavanje dovodi do potrone koagulopatije i krvarenja. Specifine promjene: -bubrezi prerenalno akutno zatajenje,zbog gubitka stanica moe prijei i u kronino -mozak poremeaji svijesti, smrt stanica nastaje u produljenoj hipoenergozi.Posljedica je decerebracija(gubitak funkcije telencefalikih dijelova) ako se uspostavi krvotok (dok jo nije dolo do smrti stanica) dolazi samo do kratkotrajnog gubitka memorije -plua u dekompenziranom stadiju oituje se jaka vazokonstrikcija zbog hipoksemije i oteenje endotela.Te promjene vode u ARDS (nekardiogeni edem plua).Plua postaju edematozna,javljaju se atelektaza alveola, mikrotrombi, krvarenje.Takva

95

plua zovemo uruajna (okna) plua. -eludac i crijevo hipoenergoza zbog kompenzacije centralizacijom krvotoka posljedica su ulkusi sa krvarenjem -jetra gubi dio protoka iz portalne vene pa nastaje disfunkcija koja vodi u nekrozu (prvo centrolobularnu)

97.PATOFIZIOLOKI TIJEK KRVOTONOG URUAJA *1.KOMPENZIRANI STADIJ Javlja se zdrueno djelovanje kompenzacijskih mehanizama (centralizacija krvotoka,iskoritenje funkcijske hemodinamike priuve) s ciljem dotoka krvotoka u najvanije organe.Mehanizmi kompenzacije su: a) simpatikus potie vazokonstrikciju (poveani su tonus vena,periferni otpor,venski priljev), skraeno je vrijeme protoka kroz vene, dodatno otputanje kateholamina iz sri nadbubrene lijezde; centralizacija krvotoka iz koe, crijeva i bubrega u mozak, tahikardija. Meutim,simpatikus je manje uinkovit kod vazohipotonusnog i kardiogenog uruaja b) endokrini odgovor sve je povieno (ACTH,kortizol,aldosteron,reninangiotenzin,katekolamini,glukagon) osim inzulina koji je snien c)bubreg smanjen protok krvi uz ouvanu MGF i poveanu reapsorpciju. Posljedino dolazi do oligurije. *2. DEKOMPENZIRANI STADIJ Kljuni dogaaj su promjene u mikrocirkulaciji. Imamo 3 stadija tih promjena: I.stadij = kompenzirani: prekapilarni i postkapilarni sfinkteri su kontrahirani kako bi se krvotok centralizirao, II.stadij = dekompenzirani: sfinkteri poputaju zbog nakupljanja metabolikih produkata (H+, laktat, CO2, ADP).Sadraj krvi u kapilarama se petrostruko povisuje ,a istodobno se pojaava cijeenje tekuine u intersticij,odnosno nastaje sekundarna hipovolemija.Radi produljenog zadravanja krvi u mikrocirkulaciji doi e i do periferne cijanoze.Zbog zastoja krvi u kapilarama i transudacije poveava se rizik od DIK-a - III.stadij = paralitiki - viestruko zatajivanje organa *3. IREVERZIBILNI STADIJ - oteenje tkiva je nepopravljivo

98.RAZVOJ KOME ( MEHANIZMI NASTANKA, STUPNJEVI POREMEAJA SVIJESTI) Stupnjevi poremeaja svijesti: 1.zastrtost usporene psihike funkcije; bolesnik odaje dojam umorne osobe sa smanjenom panjom 2. somnolencija neprimjerena pospanost, letargija je tei oblik 3. sopor dojam dubokog sna, jakim ga se podraajem moe potaknuti na najjednostvnije interakcije 4. stupor stanje zakoene svijesti,bolesnik vrlo teko i sporo odgovara na podraaje,no ne odaje dojam nesvijesti 5. prekoma stanje nesvijesti kada se jakim podraajem naas moe izazvati polusvijesna reakcija

96

6. koma duboka nesvijest iz koje se bolesnik nikakvim podraajem ne moe probuditi, razlikuje se od sna po nemogunosti buenja, smanjenoj potronji kisika i slaboj EEG aktivnosti 7. sinkopa kratkotrajna nesvijest zbog hipoksije mozga Mehanizmi nastanka kome mogu biti patoloko-anatomski ili metaboliko-toksini: 1)kome uzrokovane patolokim procesima mozga i modanih ovojnica - najosjetljivija su podruja: tegmentum modanog debla, lateralni hipotalamus, dopaminergiki i noradrenergiki neuroni - svi procesi koji mogu otetiti komponente aktivacijskog sustava: encefalitisi, meningitisi, edem mozga, tumori, potres mozga, hematomi, mogu uzrokovati komu. 2) metaboliko toksini mehanizmi nastanka kome Nastaju prvenstveno zbog metabolikih poremeaja u organizmu i posljedino, mozgu. Metaboliko-toksini mehanizmi oteenja mozga su: hipoenergoza, poremeaji podraljivosti i homeostaze neurotransmitera

99.ETIOPATOGENETSKI TIPOVI KOME Kome dijelimo na: A) kome koje uzrokuju patoloki procesi u mozgu i modanim ovojnicama 1. Difuzni procesi: encefalitisi, meningitisi 2. Lokalizirani procesi arini simptomi a) poremeaji krvotoka krvarenje, embolija, tromboza b) ekspanzivni procesi apsces, tumori, hematomi c) ozljede kontuzija, kompresija, potres mozga B) Metaboliko-toksine kome 1. HIPOENERGOZA- kome uzrokovane hipoenergozom esto su reverzibilne jer mozak 80% energije troi na funkciju, a 20% na odravanje strukture.Do hipoenergoze moe dovesti hipoksija,hipoglikemija i manjak metabolikih kofaktora,pa imamo: a) kome zbog hipoksije mozga - nagao prekid krvotoka izaziva komu nakon 8-10 s, a ireverzibilna oteenja nakon 4-5 min - nastaje uslijed hipoksijske encefalopatije (hipoenergoze) b) hipoglikemike - kad je GUK ispod 1,5 mmol/L - ireverzibilno oteenje nakon 90 min c) kome zbog nedostatka metabolikih kofaktora - hipovitaminoze-manjak tiamina/niacina 2. POREMEAJI ORGANSKIH SUSTAVA a) kardiovaskularni sustav- izaziva hipoksinu komu b) hiperkapnijska koma CO2 ima narkotiki utjecaj, smanjuje se osjetljivost respiracijskog centra; glavni stimulator je hipoksija (zato se ova koma ne smije lijeiti kisikom!) - reverzibilna c) hepatina koma zbog poviene koncentracija NH3, GABA-e, masnih kiselina, metabolita aminokiselina - dolazi do hipoenergoze (NH3 izbacuje -ketoglutarat iz CLK), stvaranja lanh neurotransmitera i smanjene razgradnje istih te do direktnog oteenja neurona

97

d) uremina kod zatajenja bubrega; ureja inhibira Na/K ATP-azu e) endokrina - 1) dijabetika ketoacidozna koma (acidoza uzrokovana ketonskim tijelima i direktni toksini uinak istih) i dijabetika hiperosmolarna koma (dehidracija neurona zbog visoke GUK) 2) miksedemska koma u hipotireozi 3) koma u hiperparatireozi 3. POREMEAJ SASTAVA IZVANSTANINE TEKUINE a) acidoza vazodilatacija i edem koma zbog oteenja mozga b) alkaloza vazokonstrikcija i ishemija hipoenergoza c) hiperosmolarnost dehidracija neurona d) hipoosmolarnost stanini edem e) hiperkalcijemija depresija neurona e) otrovi etanol i barbiturati potiskuju funkciju sustava za odravanje budnosti 4. POREMEAJ TERMOREGULACIJE-hipertermija pri toplinskom udaru ili sunanici,hipotermija ispod 25C uzrokuje komu.

100. Kome uzrokovane poremeajima metabolizma ugljikohidrata -hipoglikemija -konc glukoze je ispod 1,5 mmol/l -hipoenergoza -omaglica,vrtoglavica,zamuenje vida,usporenost duevne aktivnosti,zbunjenost,koma-reverzibilna ako je hipoenergoza kratka -lipidlbjelanevine -ireverzibilno oteenje-90 min
-hipoglikemija glu < 1.5 mmol/L -mozak troi lipide i proteine ako traje dulje od 90 min ireverzibilno

101. Kome uzrokovane poremeajima funkcije pojedinih organa 1 .kardiovaskularni sustav Pa02 ispod 3,3kPa-ishemija mozga-hipoksina koma 2.hiperkapnijska koma Respiracijska insuficijencija:hipoksija s hiperkapnijom C02:narkotiko dijelovanje Vazodilatacija u mozgu-povien intrakranijalni tlak Oprezno davanje kisika-smanjuje poticaj za respiraciju-pogorava hiperkapniju -reverzibilno 3.Jetrene kome -hepatina encefalopatija:povieni:amonijak,GABA,slobodne masne kiseline -hipoenergoza -poremeaji luenja ivanih prijenosnika -lani prijenosnici 4.uremina koma acidoza,hipotoninost,hipofosfatemija,sek.hiperparatireoidiz am 98

-smanjena aktivnost Na/K ATPaze 5.endokrini poremeaj -dijabetika ketoacidoza:dehidracija moz.stanica,hipovolemija,poremeaj konc elektrolita,krvotoni uruaj -dijabetes-hiperosmolama koma,bez ketoacidoze -hiperglikenija,dehidracija,smanjeno izluivanje mokrae i glukoze 6.hipotireoza -letargija i psihomotorina usporenost -hipotermija zajedno s hladnoom,infekcijomi lijekovima koji potiskuju SZS-miksedemska koma 7.Hipertireoza 8.hiperparatireoza Ca iznad 4mmol/l Addisonova bol-koma zbog hipovolemije i hipoglikemije
1. Kardivaskularni sustav -hipoksina koma SMV, volumen plazme 2. Plua: -hiperkapnijska koma hipoksija (poticaj za disanje, ako se ispravi smanji se poticaj hiperkapnijakoma (reverzibilna) + hiperkapnija CO2 narkotik , vazodilatacija i tlak (mozak) 3. Jetra: hepatina koma NH4, GABA, slobodne masne i une kiseline hipoenergoza poremeaji neurotransmitora 4. Bubreg: uremina koma -poremeaji sustava i volumena tjelesne tekuine (acidoza, hipotonija, P); sekundarna hiperparatireoza ( Ca++) aktivnost Na/K ATP-aze zbog poremeaja podraljivosti neuronske membrane 5. Endokrini sustav: -guteraa ketoacidoza (ketonska tijela, hipertonija dehidracija), hiperglikemija (hipervolemija, dehidracija) -titnjaa hipotireoza (miksedemska koma letargija, hipotermija) -paratiroideja hiperparatireoza (intracelularni Ca > 4 letargija), hipoparatireoza ( Ca) -nadbubrena lijezda addisonova bolest hipovolemija, hipoglikemija -hipofiza hipopituitarizam hipoglikemija, hipotenzija, hipovolemija

102. Kome uzrokovane poremeajima homeostaze elektrolita Acidoza-vazodilatacija-edem mozga Akaloza-vazokonstrikcija-ishemija Hiperosmolarnost:izvanst.tek.Na> st. dehidracija(mozak) Akutna-poremeaji svijesti pojavljuju se prije nego kod kronine(mozak se prilagodio-poremeaj pri viim konc) Hipotoninost:intoksikacija vodom,hiponatrijemija-st. edem Mozak se prilagodava smanjenjem konc.K Hiperkalcijemija,hipermagnezijemija-tetanija,koma
-acidoza (vazodilatacija, edem mozga) i alkaloza (vazokonstrikcija, ishemija) -hipertoninost dehidracija osmolalnost > 320-330 mmol/kg vode smetenost; 360-350 - koma -hipotoninost H2O, Na stanini edem intracelularni Na < 120 mmol/L somnolencija koma; K prilagodba -poremeaji koncentracije Mg i Ca++ koncentracija tetanija; koncentracija poremeaji svijesti

103. Patogeneza sinkopa Iznenadan,kratkotrajan,reverzibilan gubitak svijesti zbog modane ishemije

99

1 .srani poremeaj: -poremeaj ritma-smanjena opskrba mozga-GerbecMorgagni-Adams-Stokesov sindrom -sinusatrijska bol-zastoj SA vora-asistolija-koma -AV kompletan blok-ovisi o duljini asistolije,vremenu potrebnom da pdredeni centar preuzme aktivnost -parcijalni blok i fibrilacija atrija -ventrikularna fibrilacija -lijekovi(digitalis,b blokatori,antiaritmini) -poremeaj zalistaka,tromb,ishemija,otezan povratak venske krvi u desni atrij -paroksizmalna tahikardija 2.cirkuliracijske sinkope -preosijetljivost sinusa karotikusa-prolazna bradikardija,asistolija(okretanje glave,tvrdi ovratnik) -kompresijana:vertebralnu arteriju,subklaviju -ortostatika-dugo stajanje,naglo ustajanje -pri mokrenju -vazovagalna 3.Promijene sastava krvi Hiperventilacija-hipokapnijafvazokonstrikcija u mozgujs respiracijskom alkalozom(smanjena frakcijaCa-grevi)
-sinkopa kratkotrajni reverzibilni gubitak svijesti zbog modane hipoksije -dva mehanizma nastanka sinkope: 1. protok hipovolemija, SMV, aritmije 2. promjene sastava PaO2, anemija, respiracijska alkaloza A. Srani poremeaji -poremeaji ritma SMV, opskrba krvlju -S-A bolesti zastoj rada S-A vora asistolija sinkopa -AV kompletan blok asistolija sinkopa -ventrikularna fibrilacija ne izbacuje se krv sinkopa -paroksizmalna tahikardija sinkopa -poremeaji rada zalistaka sinkopa -tromb ili miksom sinkopa -ishemijske srane bolesti aritmija sinkopa B Cirkulacijske sinkope -preosjetljivost sinusa karotikusa, pritisak arterije vertebralis, stenoza arterije subklavije, ortostatska hipotenzija C Sinkope zbog promjene sastava krvi -hiperventilacija PaCO2 vazokonstrikcija otpor krvotoku respiracijska alkaloza Ca++ grevi D Ostali uzroci sinkope -hipoglikemija, Ca++, neuroloki poremeaji (epilepsija, ozljede, histerija)

104. POREMEAJI FETALNOG RASTA I RAZVITKA (601-604) -fetus je funkcionalno i anatomski povezan s posteljicom -rast posteljice prvih 32 tjedna proliferacija, zadnjih 8 tjedana hipertrofija 1. POREMEAJI FETALNE MASE SU: a) fetalna hipotrofija:

100

-znai raanje djeteta koje je lake od 10 percentila za danu dob trudnoe (normalno oko 2800g) - najei uzroci su: nedovoljan unos hrane u majku ili smanjen protok krvi kroz maternicu i posteljicu - znaajne posljedice su vei perinatalni mortalitet i uestalije novoroenake komplikacije - ovisno o trenutku nastanka moe biti: simetrina (prije 34.tjedna-podjednako smanjena duina,teina i opseg glave fetusa) i nesimetrina(nakon 34. tjedna- smanjena samo teina uz odranu duljinu) -ako gladovanje traje dugo teina nadbubrenih lijezda, bubrega, plua, slezene, jetre, ouvani su srce i mozak -u takve novoroenadi postoji hipoglikemija u krvi,u jetri je smanjena koliina glikogena i aktivnost glukoza-6-fosfataze i fruktoza-6-difosfataze,s usporenim poveanjem aktivnosti u ranoj novoroenakoj dobi b) fetalna hipertrofija: - znai raanje djeteta teeg od 90 percentila za danu dob trudnoe (tee od 4200g) - najei uzroci su: prekomjeran prirast tjelesne teine u trudnoi (prehrana) i primarni ili gestacijski dijabetes -oba stanja uzrokuju hiperglikemiju koja poveava prelazak glukoze iz majke u fetus to je poticaj za fetalnu hiperinzulinemiju koja potie lipogenezu, glikogenogenezu, rast stanica 2. TERATOGENE NOKSE I OPA NAELA TERATOGENEZE -teratogeneza- pojam koji znai otklon od normalnog razvoja zametka i ploda (normogeneze) Mogu biti: 1.gametopatije-su uvjetovane naslijeem,mogu biti: a)kromosomopatije-aneuploidije(Turner),polploidije(Down),autosomne,gonosomne -delecija,translokacija,inverzija,duplikacija dijelova kromosoma-i bez promjena fenotipa b) genopatije odgovorne za brojne anomalije razvoja i metabolike bolesti(npr.cistina fibroza,hemofilija A i B,Duchenne-Beckerova miina distrofija,...) 2. kiematopatije naknadna oteenja normalne zigote (tetni imbenici:radijacija, kemijski agensi i lijekovi, manjkava oksigenacija zametka, toplina, bolesti majke, nepovoljni uvjeti nidacije) - oteenja zametka mogu nastati u doba: a) blastogeneze (prvih 16 dana od zaea) pravilo sve ili nita(pobaaj ili popravak oteenja) b) embriogeneze odnosno organogeneze (do 85. dana) disrupcije najosjetljivije razdoblje na djelovanje teratogena c) fetogeneze (nakon 12. tjedna) displazije - oteenja ploda manje ovise o vrsti nokse koja djeluje, a vie o veliini i trajanju oteivanja te dobi trudnoe kada noksa djeluje: a) teratogene determinacijske zone tvorbe ploda koje noksa oteuje b) teratogene determinacijske faze pojedine faze razvoja ploda kada je posebno osjetljiv na odreenu noksu - nokse se dijele na: 1. FIZIKE zraenje rentgenskim zrakama (SS),hipoksija,mehaiko djelovanje,... 2. KEMIJSKE - lijekovi (talidomid), androgeni i estrogeni, hiperglikemija 3. BIOLOKE virusi (bakterije nisu uzronici priroenih anomalija)

105.POREMEAJI SPOLNOG RAZVITKA Stvaranje genskog spola:odreeno vrstom i brojem kromosoma;zadano je u asu oplodnje

101

Stvaranje gonadnog spola:je uvjetovano slijedom dogaaja kojim genski zapis odreuje hoe li se do tada neodreena spolna lijezda razviti u testis ili jajnik -XX embrij-iz neodreene se gonade stvara jajnik i razvoj tee u enskom smislu -XY embrij- SRY gen (sex determining region Y) zaustavlja razvoj u enskom smislu, potiui razvoj neodreene gonade u testis;Sertolijeve stanice lue tvar koja zaustavlja razvoj Mullerovih kanala(MIF),a Leydigove testosteron koji potie diferencijcijuWolffovih kanala;dio testosterona na periferiji prelazi u dihidro-testosteron(DHT) koji je prijeko potreban za diferencijaciju vanjskog spolnog organa u mukom smislu Stvaranje fenotipskog spola:posljedica je neposrednog djelovanja testisa ili jajnika Unutranji spolni organi: u mukaraca-Mullerovi kanali zakrljaju,a iz Wolffovih nastane Epididimis,vas deferens i seminalne vezikule;u ena zakrljaju Wolffovi kanali, a iz Mullerovih se stvaraju tube uterine,uterus i gornja treina vagine Vanjski spolni organi nastaju iz zajednike osnove:urogenitalni tuberkul(glans penis,klitoris), urogenitalni nabor(korpus penisa,male usne),urogenitalno izboenje(skrotum,velike usne) 1. POREMEAJI DIFERENCIJACIJE SPOLA a) kromosomski i gonadni poremeaji su smetnje u diferencijaciji spola zbog poremeaja kromosoma i gonada;obiljeeni su moguim razvojem i Mullerovih i Wolffovih kanala u iste osobe b) maskulinizacija genetiki enskih osoba (kariotip 46,XX-enski pseudohermafroditizam) nastaje zbog intrauterine izloenosti velikim koliinama androgena fetalnog (priroena adrenalna hiperplazija-manjak 21-hidroksilaze,manjak 11-hidroksilaze) ili majinog (ijatrogeno,ovarijski ili adrenalni tumori,luteomi trudnoe) podrijetla;ene imaju jajnike i uredno razvijene organe to se razvijaju iz Mullerovih kanala,a vanjski spolni organi su im maskulinizirani c) nepotpuna maskulinizacija genetiki mukih osoba ( 46,XY muki pseudohermafroditizam) uzrok:poremeaji u nastanku testosterona ili njegovoj pretvorbi u DHT na periferiji, manjak ili poremeaj funkcije androgenih receptora ili poremeaji u nastanku ili odgovoru na MIF (Mullerovi kanali) d) nepravilnosti razvoja spolnih organa mogu biti i dio opihporemeaja u embriogenezi (npr.epispadija glansa,penoskrotalna transpozicija i rascijepljeni penis s ekstrofijom mok.mjehura,... 2. POREMEAJI SPOLNOG RAZVITKA a) preuranjeni pubertet (prije 8 i pol godina u djevojica ili prije 9 i pol godina u djeaka) 1. pravi preuranjeni pubertet u potpunosti odgovara fiziolokom, izoseksualan, spolne lijezde i razvoj sekundarnih spolnih oznaka, luenje gonadotropina i spolnih hormona; -uzrokuju ga:1.idiopatsko preuranjeno dozrijevanje gonadostata(hipotalamikog-hipofiznog podruja)-simptomi :razvoj sekundarnih spolnih obiljeja+ranije zatvaranje epifiznih pukotina zbog ubrzanog rasta u visinu(djeca ostanu niska) 2.organska oteenja CNS-a-najee tumori;simptomi-preuranjeni spolni razvoj+povien intrakranijalni tlak 2. lani preuranjeni pubertet razvoj sekundarnih spolnih oznaka, ali ne i razvoj gonada;moe biti izoseksualan(u skladu s djetetovim spolom) ili heteroseksualan(kad se u djeaka razvijaju preuranjene enske sekundarne oznake i obrnuto), spolni hormoni FSH/LH, LH -uzrok: adrenalna hiperplazija hiperproizvodnja androgena -koenje sinteze aldosterona sindrom gubitka soli ugroen ivot, adrenalna hiperplazija ili adrenogenitalni sindrom b) zakanjeli pubertet (nakon 14 i pol godina u djevojica ili 15 i pol godina u djeaka);uzrok: fizioloko zaostajanje sazrijevanja hipotalamo-hipofizno-gonadne osi -uz zaostatak u pubertetskom razvoju ta djeca zaostaju i rastom

102

106.POREMEAJI RASTA A)NIZAK RAST 1. Genetiki uvjetovano smanjenje rasta (odreeni genetiki, nema endokrinih poremeaja): a) konstitucijsko usporenje rasta i spolnog razvitka zaostala zrelost kostiju, usporeni rast i zakanjeli pubertet, najei u djece,gonadotropini plazme i testosteron odgovaraju stanju djetetova razvitka,karakteristian je normalan rast u kasnijim godinama b) porodino smanjen rast usporenje rasta oito ve u ranom djetinjstvu c) primordijalni ili genetiki patuljak ve pri roenju izrazito malen,radi se o malim ljudima s normalnim razmjerima,kotanom starosti,bez znakova endokrinih bolesti 2. Organske i druge bolesti: a) srane(hipoksija ometa stanini metabolizam), bubrene(zadravanje otpadnih metabolitaacidoza-poremeti stanine funkcije), skeletne bolesti (tuberkuloza,ahondroplazija) b) kromosomske abnormalnosti (Downov i Turnerov sindrom) c) malnutricija-utjee na rast samo kad je teka i duljeg trajanja d) psiholoki poremeaji zbog nedovoljne prehrane ili smanjenja luenja hormona rasta e)gladovanje i kronine bolesti 3. Hormonski poremeaji: a) manjak HORMONA RASTA (hipopituitarizam, izolirani manjak, periferna neosjetljivost) b) hipotireoza (zakanjelo sazrijevanje kostiju, usporenje njihova rasta, duevna zaostalost;patognomonian znak-zakanjela denticija i okotavanje epifiza) B) VISOKI RAST 1. konstitucijski (genetiki uvjetovan) 2. gigantizam a) pravi (hipersekrecija hormona rasta u djetinjstvu) b) akromegalija (hipersekrecija nakon zavretka rasta) 3. hiperprodukcija spolnih hormona (ubrzanje rasta, ranije zatvaranje epifiznih pukotina konaan rezultat je patuljasti rast) 4. manjak spolnih hormona ( uzrok:primarni ili sekundarni hipogonadizam;zakanjelo zatvaranje epifiznih hrkavica i produljeno trajanje rasta-pr.rast eunuha)

107.PATOFIZIOLOGIJA STARENJA (612-621) - sa starenjem katabolizam postaje vei od anabolizma dolazi do progresivnog gubitka funkcijske sposobnosti organizma STANINO STARENJE - u kulturi se stanice mogu podijeliti maksimalno 50-60 puta, nakon toga stare i umiru - broj dioba genetski je programiran odreen je duljinom telomera - sa starenjem se u stanici nakupljaju oteenja - oteenja DNA povean rizik od maligne alteracije - jo je vee oteenje mitohondrijske DNA to dovodi do defekta energetskog metabolizma - nakupljaju se radikali koji karboniliraju bjelanevine i tako ih inaktiviraju - glukoza potie neenzimsku glikozilaciju proteina - zavrni produkti glikozilacije i rezidualna tjeleca lizosoma se nakupljaju kao pigment lipofuscin - smanjenje tjelesne mase, ali poveanje ukupnog relativnog udjela masti kasnije se gubi i mast

103

- u molekulama kolagena i elastina poveava se broj poprenih sveza s posljedinim smanjenjem rastegljivosti vezivnih vlakana - miina vlakna se ne mogu dijeliti, a s vremenom prevlada katabolizam njihovih proteina to se moe odgoditi stalnom miinom aktivnou - smanjuje se SMV, vitalni kapacitet plua, brzina ivane provodljivosti, bazalni metabolizam TEORIJE STARENJA 1) TEORIJA TROENJA s vremenom se nakupljaju kisikovi radikali koji uzrokuju oteenja svih staninih komponenti 2) TEORIJA IMUNOSNOG SLOMA slabljenje imunolokog sustava poveava sklonost infekcijama,tumorima,autoimunim bolestima 3) TEORIJA SOMATSKIH MUTACIJA nakupljaju se mutacije somatskih stanica; posebno su opasne mutacije gena zaduenih za transkripciju i popravak DNA 1. duljinu ivota odreuje brzina nakupljanja somatskih mutacija 2. somatske mutacije nastaju pri udvajanju i popravljanju DNA 3. uestalost mutacije odreuje kvaliteta enzima koji sudjeluju u popravljanju i prepisivanju DNA - KARDIOVASKULARNI SUSTAV poveana fragilnost krvnih stanica, pomak dis.krivulje Hb udesno, smanjenje koncentracije plazmatskih bjelanevina, poveana konc. fibrinogena i viskoznost krvi; zadebljani sr.zalisci i smanjena elastinost sranih vlakana, ateroskleroza,hipertenzija - VEZIVNO TKIVO gubitak vode i elastinosti - KOSTI osteoporoza - MIII smanjenje miine mase, nakupljanje lipofuscina - KOA stanjena, suha i prhutava, gubitak kose, sijede vlasi (smanjeno stvaranje melanina) - RESPIRATORNI SUSTAV smanjenje povrine alveolarne membrane, smanjenje elastinosti plua - BUBREG smanjen broj nefrona i MGF - PROBAVNI SUSTAV prezbiofagus = poremeaj peristaltike i funkcije sfinktera jednjaka, atrofini gastritis, sekrecija za razliku od motiliteta ostaje normalna - CNS degeneracija, smanjenje broja neurona ENDOKRINI SUSTAV luenje hormona se ne mijenja, smanji se broj receptora

108. Kemijska i fizika karcinogeneza Kemijska karcinogeneza >> kemijski karcinogenici-potiu zloudnu pretvorbu stanice, imaju genotoksian uinak (oteuju DNA i tako uzrokuju somatske mutacije) Razlikujemo: egzogene (ksenobiotici) i endogene >> promotori i kokarcinogenici-poveavaju uinak kemijske karcinogeneze, ali sami po sebi nisu karcinogeni 1.IZVOR KEMIJSKIH KARCINOGENIKA >> tvari iz okolia (ksenobiotici)-prirodni spojevi koji se nalaze u okliu ili proizvodi razliitih organizama (toksini) -puenje, nitrozamini (hranom, rak jednjaka-eluca-jetre-mokranog mjehura), aflatoksin B1 (gljivica Aspergillus, ito, kikiriki, ria, hepatocelularni karcinom)

104

>> endogeni proizvodi metabolizma-slobodni kikiskovi radikali (glavni oteivai DNA) >> kemijska pregradnja/aktivacija ksenibiotika u organizmu 2.BIOTRANSFORMACIJA KSENOBIOTIKIH KARCINOGENIKA Karcinogena uinkovitost ksenobiotika ovisi o koncentraciji njihovog aktivnog oblika, a ta koncentracija ovisi o biotransformaciji (metabolikim procesima aktivacije i inaktivacije ksenobiotika). Razlikujemo: -primarni karcinogenici-karcinogeni u izvornom obliku -prokarcinogenici-veina, biotransformacijom prelaze u djelotvorne karcinogenike Biotransformacija-oksidacija i hidroksilacija prokarcinogenika koje kataliziraju polisupstratne monooksigenaze P450, a one imaju sposobnost induktivnosti tj potiu sintezu novih molekula, ubrzavaju vlastitu aktivaciju, tu sposobnost imaju i neki prokarcinogenici. Aktivni oblici karcinogenika kratkog su vijeka zbog detoksikacije koja se zove i biotransformacija II.stupnja, a ona moe biti i aktivakcijska. Aktivnost biotransformacije genetski je varijabilna (razliiti organizmi razliito djelovanje). 3.REAKCIJE KARCINOGENIKA SA STANINIM SASTOJCIMA To je mnogostupan i dugotrajan proces kojim se nakupljaju mutacije razliitih gena. >> kemijska oteenja DNA koja moraju izbjei sustavu popravka i izazvati somatske mutacije gena koji reguliraju stanino mnoenje (proto-onkogeni, antionkogeni) >> epigenetski poremeaji-poremeaj regulacije genskog izraaja 4.INICIJACIJA I PROMOCIJA ZLOUDNE PREOBRAZBE >> inicijacija-kemijska karcinogeneza koja se odvija u odreenom aritu I.stupanj-biokemijski stupanj-jo moe doi do oporavka oteene DNA II.stupanj-nakon nekoliko dioba pogoene stanice kojima se uvrste somatske mutacije i promjene u stanici >> promocija-umnoavanje promjenjene stanice Promotori potiu djelovanje karcinogenika smanjujui latenciju od poetka djelovanja karcinogenika do pojave zloudne pretvorbe, potiu sintezu DNA i umnaanje stanica (npr.hormoni-estrogeni-karcinom endometrija, dojke). Fizika karcinogeneza -elektromagnetni valovi dovode do ionizacije i oteenja DNA IONIZACIJSKO ZRAENJE -u stanici iz molekule vode izbije elektron ime nastaju razliiti radikali koji oteuju DNA, dovode do mutacija i zloudne pretvorbe -doza zraenja mora biti manja od smrtonosne doze -najosjetljivije mijeloino i limfatino tkivo (leukemije i limfomi) -srednje osjetljivi titnjaa, plua i dojka -niskoosjetljivo debelo crijevo UV ZRAKE -pobuuju elektrone u pirimidinskim bazama DNA, elektroni se premjetaju i stvaraju vezove izmeu susjednih baza, najee timini-timinski dimeri -kad izostane njihov popravak nastaje mutacija, a nastanak karcinoma razmjeran je broju nastalih timinskih dimera

109. Onkogeni virusi

105

Zloudna pretvorba stanice moe biti i poljedica aktivacije odreenih djelova staninog genoma putem virusne infekcije. Virusni onkogeni slini su genima koji se nalaze u normalnim stanicama-protoonkogenima. Virusni onkogen je takoer manje ili vie izmijenjeni stanini onkogen koji je ukljuen u virusni genom pri nekoj prijanjoj infekciji, virus sadrava gen koji moe izazvati zloudnu pretvorbu. Virusi u onkogenezi: 1. poticanje kromosomskih poremeaja i mutacija koji aktiviraju stanini onkogen 2. unos virusnog onkogena 3. poticanje staninog onkogena djelovanjem regulacijskih dijelova LTR virusnog genoma Virusi potiu proliferaciju stanica ili aktivnost proto-onkogena ili unose svoje onkogene. >>EBV -uzrokuje infektivnu mononukleozu (pretvorba limfocita B u limfoblastoidne stanice sa svojstvom neprekidnog umnaanja besmrtnosti, ali ne stvaraju tumore) -Burkittov limfom-kromosomska translokacija 8/14 koja aktivira onkogen c-myc, EBV potie proliferaciju stanica (translokacija), a c-myc zloudnu preobrazbu -Hodgkinova bolest -nazofaringealni karcinom >>Virus B-hepatitisa -primarni karcinom jetre-virusna DNA integrira se u DNA domaina-potie aktivnost gena hepatocita, ukljuujui i proto-onkogene to zloudno preobraava stanicu >>Ljudski T-limfotropni virusi-virusna DNA integrira se u DNA domaina HTLV-I >> T-leukemija odraslih, potie ekspresiju gena za interleukin-2 i njegov receptor to potie proliferaciju stanica HTLV-2 >> leukemija vlasastih stanica, potie ekspresiju staninog genoma >>HPV -rak anogenitalne regije i grla maternice-virusni onkogen E6 vee se za antionkogen p53 i inaktivira ga, a virusni onkogen E7 za antionkogen Rb i inaktivira ga

110. Stanini onkogeni Onkogeni su geni ija je aktivnost povezana sa zloudnom pretvorbom stanice. Stanini onkogeni nastaju razliitim promjenama staninih proto-onkogena: poveanjem aktivnosti ili promjenom grae proto-onkogena. Antionkogeni prijee pretvorbu proto-onkogena u onkogene. Zloudna je pretvorba poremeaj ravnotee izmeu proto-onkogena i antionkogena gdje prevagne aktivnost proto-onkogena te se stanica postupno zloudno preobraava. Za zloudnu pretvorbu nune su susljedne promjene nekoliko proto-onkogena i antionkogena, nakupljanjem promjena mijenjaju se fenotipska svojstva normalne stanice iz kojih se razvijaju premaligne tvorbe i konano zloudne novotvorine. Te promjene su raznolike ovisno o tkivu, pojedincu i djelovanju vanjskih karcinogenika. Mnogostuke somatske mutacije tumae se genskom nestabilnou tih stanica (posljedica nasljednih ili steenih mutacija gena koji odreuju popravak DNA), esto se oituje kao mikrosatelitna nestabilnost (posljedica poremeaja popravka pogreno sparenih baza).

106

Da bi se poveala aktivnost proto-onkogena dosta je da 1 alel prijee u onkogen, to se zove heterozigotna konstelacija. Proto-onkogeni odreuju sintezu iznimno vanih bjelanevina ija je aktivnost vana za mnoenje stanice. Kad postanu onkogeni aktivnost tih bjelanevina se povea (ili se povea proizvodnja ili se strukturno promijene te pojaaju svoj uinak). >> imbenik rasta-mnoenje stanica mezenhimalnog podrijetla, cijeljenje ozljeda (endotel krvne ile-ateroskleroza) >> receptori za imbenike rasta-c-erb-1 za epidermalni imbenik rasta, potie staninu diobu, djeluju na bjelanevine jezgre, potie anabolike procese u stanici, povean je broj receptora na staninoj membrani-autokrini mehanizam rasta tumora (stanica lui imbenik rasta koji djeluje na nju i na susjedne stanice, takoer broj receptora moe biti povean) >> citoplazmatske protein-kinaze-fosfoliziraju bjelanevine-c-abl-poveana aktivnost tirozinkinaze >> ras-bjelanevine-c-ras-kontroliraju bjelanevine koje su vezane za staninu membranu i sudjeluju u sustavu koji prenosi poruku s receptora za imbenik rasta na imbenik transkripcije u jezgri (G-bjelanevine)-rak dojke, debelog crijeva, mokranog mjehura, eluca... >> koniar apaptoze-bcl-2-smanjuje apoptozu >> jezgrine bjelanevine-c-myc i c-fos-odvijanje i podravanje staninog ciklusa AKTIVACIJA ONKOGENA -aktivirani onkogen moe se pojaviti ulaskom virusnog onkogena ili pretvorbom staninog proto-onkogena u onkogen bez sudjelovanja virusa Virusi u onkogenezi: 4. poticanje kromosomskih poremeaja i mutacija koji aktiviraju stanini onkogen 5. unos virusnog onkogena 6. poticanje staninog onkogena djelovanjem regulacijskih dijelova LTR virusnog genoma Proto-onkogeni mogu prijei u onkogene transkokacijom gena, umnoavanjem gena i tokastom mutacijom. 1. neaktivni proto-onkogen premjesti se na heterologni kromosom i tako moe doi pod regulaciju nekog aktivnijeg gena-pojaana ekspresija 2. spajanje proto-onkogena s nekim od gena onog kromosoma na koji se premjetanastaje hibridni gen koji djeluje kiao onkogen (pr. Philadelphia kromosom) 3. proto-onkogeni se aktiviraju tako da se njihov broj umnoi-amplifikacija gena (pr. c-erbB2 u raku dojke), to je vei broj kopija-zloudniji 4. tokasta mutacija izmijeni djelovanje proto-onkogena i pretvori ga u onkogen 5. delecija antionkogena koji potiskuje aktivnost onkogena

111. Antionkogeni Antionkogeni ili geni supresori tumora prijee pretvorbu proto-onkogena u onkogene. Zloudna je pretvorba poremeaj ravnotee izmeu proto-onkogena i antionkogena gdje prevagne aktivnost proto-onkogena te se stanica postupno zloudno preobraava. Za zloudnu pretvorbu nune su susljedne promjene nekoliko proto-onkogena i antionkogena, nakupljanjem promjena mijenjaju se fenotipska svojstva normalne stanice iz kojih se razvijaju premaligne tvorbe i konano zloudne novotvorine. Te promjene su raznolike ovisno o tkivu, pojedincu i djelovanju vanjskih karcinogenika. Mnogostuke somatske mutacije tumae se genskom nestabilnou tih stanica (posljedica nasljednih ili steenih mutacija gena koji

107

odreuju popravak DNA), esto se oituje kao mikrosatelitna nestabilnost (posljedica poremeaja popravka pogreno sparenih baza). Gubitak aktivnosti antionkogena dovodi do zloudne pretvorbe, a za to je potrbno da oba alela odreenog antigena izgube funkciju-to je homozigotna konstelacija. Antionkogeni su recesivni geni raka. Promjena oba alela lake nastupa u osoba koje su nasljedile jedan mutirani inaktivirani alel (kod heterozigota). Gubitkom heretozigotnosti u tkivu tumora, tumor postaje homozigotan s oba inaktivirana alela. Dakle heterozigoti imaju visoku sklonost za tumor, mutiran 1 alel i nasljeuje se autosomno dominantno. INAKTIVACIJA ANTIONKOGENA -delecija dijela kromosoma na kome se antionkogen nalazi -delecija samog antionkogena Rb1-kromosom 13-regulira stanini ciklus-retinoblastom, osteosarkom BRCA 1 (kromosom 17) i BRCA 2 (kromosom 13)-karcinom dojke i jajnika p53-kromosom 17-omoguava popravak DNA, ako je nepopravljiv uvodi stanicu u apoptozukarcinom kolona, plua, dojke, Li Fraumeni sindrom APC-kromosom 5-karcinom kolona, eluca, guterae, titnjae... NF1 (kromosom 17)-neurofibromatoza I NF2 (kromosom 22)-neurofibromatoza II

112. ETIOPATOGENETSKI IMBENICI ZLOUDNIH BOLESTI U LJUDI Zloudna preobrazba posljedica je zdruenih djelovanja vie gena (aktivacija onkogena i inaktivacija antionkogena). To je sloen i dugotrajan proces u kojem sudjeluju genetiki i okolini imbenici. Genetiki imbenici Najveu sklonost raku daju mutacije antionkogena i nasljedni poremeaji popravka DNA. Meudjelovanje nasljednih i okolinih imbenika najbolje se oituje u nasljednoj raznolikosti enzima koji sudjeluju u biotransformaciji kemijskih karcinogenika. Osjetljivost je na uinke odreenog karcinogenika poveana u osoba s nasljedno poveanom aktivnosti enzima koji aktiviraju te u osoba sa smanjenom aktivnou enzima koji inaktiviraju taj karcinogenik (puai-rak plua-enzim P450 CYP1A1-aktivira policiklike aromatske ugljikovodike; glutation S-transferaza inaktivira iste spojeve). Okolini imbenici Epidemioloka istraivanja su pokazala velike razlike u uestalosti zloudnih novotvorina u razliitim zemljama. Primjerice, uestalost raka dojke znatno je manja u Japanu nego u SADu. Razlozi takvoj razlici nisu rasni, jer Japanka koja ivi u SAD-u ima podjednake izglede da oboli od raka dojke kao i bjelkinja. Smatra se da 80 do 90 % zloudnih novotvorina u ljudi nastaje zbog djelovanja vanjskih okolinih imbenika. Mali broj zloudnih novotvorina je posljedica njihovog neposrednog djelovanja (npr. zraenje); veina nastaje udruenim djelovanjem genetikih i okolinih imbenika. Okolini karcinogeni imbenici djeluju udrueno, kao karcinogenici ili kao promotori, a ovjek im je izloen preko ivotnih navika (puenje) ili u irem ivotnom okruju (oneiivai okolia). Primjerice, uestalost raka dojke u globalnom razmjeru povezana je s koliinom masti- ljudi koji uzimaju veu koliinu masti imaju prosjeno veu koliinu masnog tkiva u kojem se androstendion pretvara u estrandiol koji djeluje kao promotor u nastanku raka dojke. Rak eluca se moe razviti pod djelovanjem karcinogenika koji nastaju pri peenju hrane, dimljenju (Japan). Rak debelog crijeva povezuje se s uzimanjem hrane s malo ostatnih vlakana koja potiu peristaltiku debelog crijeva; zbog ega karcinogenici iz hrane ostaju dulje u debelom crijevu pa je i mogunost nastanka raka vea (razvijene zemlje). Vrlo velika uestalost raka jetre u

108

jugoistonoj Aziji i u Africi pripisuje se velikoj uestalosti zaraze virusom hepatitisa B i aflatoksinu B1. Uestalost raka se poveava sa ivotnom dobi, to se tumai mnogostupnim genskim promjenama, koje se s vremenom nakupljaju u stanicama, sve dok jedna stanicu zloudno preobrazi.

113. GENETSKE PROMJENE U PATOGENEZI ZLOUDNE STANICE Proces diferencijacije tumorskih stanica izbor je programa genskog oitovanja u odreenim diferenciranim stanicama. U zloudnim stanicama taj je program izmijenjen zbog mutacija ili poremeaja regulacije genskog izraaja koji se oituju u poremeajima diferencijacije zloudnih stanica. Genske promjene kojima se aktiviraju onkogeni i inaktiviraju antionkogeni ine mali dio poremeaja genskog oitovanja u zloudnim stanicama. Takvi poremeaji u zloudnim stanicama mogu dovesti do pojave bjelanevina koje se normalno ne sintetiziraju u odrasloj dobi, do bjelanevina koje se normalno ne sintetiziraju u tkivu u kojem je tumor nastao ili do nestanka bjelanevina koje se nalaze u normalnim stanicama. Pojava bjelanevina koje pripadaju razliitim razvojnim fazama se tumai poremeajem regulacije genske ekspresije u zloudnim stanicama. Program biosinteze proteina postaje slian onomu u nediferenciranim embrijskim i fetalnim stanicama. Tako se u zloudnim stanicama pojavljuju enzimi u obliku prispodobivi embrijskoj i fetalnoj dobi (fetalni izoenzimi); koji su uinkovitiji od onih u normalnim stanicama i njihova pojava se oituje u metabolikim znaajkama. Onkofetalni antigeni su proteini embrijske i fetalne dobi koji se pojavljuju u plazmi i kao proizvodi nekih tumora. Kliniki najznaajniji su -fetoprotein i karcinoembrijski antigen (CEA). -fetoprotein normalni je sastojak fetalnog seruma, a u odrasloj dobi se pojavi uz teratokarcinome i hepatocelularni karcinom. CEA normalan je membranski protein stanica embrijskog i fetalnog probavnog sustava. U odrasloj dobi se pojavi uz tumore debelog crijeva, eluca, guterae i dojke. Onkofetalni antigeni se mogu pojaviti i uz neke bolesti koje nisu zloudne (ciroza jetre), pa nisu specifian znak zloudnosti, ali su korisni za praenje razvoja tumora. U tumorima je mogua sinteza bjelanevina koje se normalno u takvim tkivima ne sintetiziraju, to se oituje kao sinteza polipeptidnih hormona u tumorima koji nisu potekli iz endokrinih tkiva (ektopina proizvodnja hormona- Cushingov sindrom kod karcinoma bronha). Primjeri za nestanak bjelanevina su gubitak hormonskih receptora ( tumorske stanice gube hormonsku ovisnost), gubitak molekula I razreda sustava HLA (onemogueno imunosno prepoznavanje tumorskih stanica) i gubitak adhezijskih molekula kadherina (gubi se meusobno prianjanje i kontaktno koenje mnoenja i rasta).

114. SVOJSTVA ZLOUDNE STANICE Opa svojstva Svojstva zloudnih stanica veoma su raznolika jer one, osim opih svojstava infiltrativnog rasta i metastaziranja, zadravaju vie ili manje i neka svojstva normalnih stanica iz kojih su se razvile (stupanj diferenciranosti). Bitne razlike su vidljive u staninim kulturama. Normalne stanice rastu priljubljene za podlogu; kada dou u meusobni dodir, prestanu se ameboidno gibati i mnoiti (dodirno koenje gibanja i mnoenja). Za rast trebaju dodatak

109

odgovarajuih imbenika rasta. Zloudne stanice rastu slobodno u mediju, nepriljubljene uz podlogu, a meusobni dodir ne koi njihovo gibanje i mnoenje (gubitak dodirnog koenja gibanja i mnoenja). Zloudne stanice rastu neovisno o imbenicima rasta, ili su potrebni u manjoj koncentraciji nego za rast normalnih stanica. Mnoenje tumorskih stanica nije ogranieno brojem dioba. One imaju svojstvo besmrtnosti, za razliku od normalnih stanica koje se nakon odreenog broja mitoza prestanu dijeliti (ljudske 50-60 mitoza) i ulaze u stanino starenje. One se dijele sve dok im metabolike okolnosti to doputaju. Kad se prenesu iz kulture u pogodnog domaina (atimini imunonedostatni mievi), one ine tumore koji infiltrativno rastu i metastaziraju Aktivacija antionkogena i susljedna autokrina sekrecija imbenika rasta i poveana sinteza odgovarajuih receptora razlog je neovisnosti zloudnih stanica o imbenicima rasta iz okolia. To je razlog zato zloudne stanice ne oituju negativni pleotipski odgovor (potiskivanja transkripcije i translacije ) pri manjku imbenika rasta. Besmrtnost tumorskih stanica tumai se uinkovitou telomeraze, koja odrava duljinu telomera veom od kritine duljine pri kojoj se stanica prestane dijeliti. (U somatskim stanicama koje se dijele telomere se sa svakom diobom skrauju. Kad se skrate do kritine duljine, 2-4kb, gube sposobnost diobe i ulaze u stanino starenje.) Metabolika svojstva Tumor je u metabolikoj prednosti nad tkivima domaina. Uinkovitost anabolikih enzima je poveana, a katabolikih smanjena, tako da je poveana sinteza purinskih i pirimidinskih baza, nukleinskih kiselina i bjelanevina. Tako je tumor u pozitivnoj duikovoj bilanci i moe rasti u iscrpljenom tijelu domaina koji je u negativnoj duikovoj bilanci. Poveana djelotvornost anabolikih enzima uzrokovana je poveanim oitovanjem gena za te enzime, ali i sintezom izoenzima koji su djelotvorniji od odgovarajuih enzima u normalnim stanicama. Tumorske stanice troe mnogo glukoze. Iako je rast tumora praen angiogenezom, proiljenje tumora nije dostatno da opskrbi tumorske stanice dovoljnom koliinom kisika. Poveani izraaj imbenika induciranog hipoksijom omoguuje prilagoavanje tumorskih stanica hipoksiji, ponajprije poveanim stvaranjem enzima anaerobne glikolize i imbenika angiogeneze. Tumori troe anaerobnom glikolizom mnogo glukoze i proizvode mlijenu kiselinu, i to znatno vie od odgovarajueg normalnog tkiva. Ribozu potrebnu u sintezi nukleotida proizvode poveanim metabolizmom glukoze u fosfoglukonatnom putu. Tumor se koristi i slobodnim masnim kiselinama (i vjerojatno ketonskim tijelima) koje se oslobaaju lipolizom u masnom tkivu domaina. Tako tumor povlateno iskoritava metabolike zalihe domaina (masti i bjelanevine), te u uznapredovaloj bolesti dovodi do iscrpljenja domaina (neoplazmatska kaheksijaKaheksija se javlja zbog poremeaja uzrokovanim metabolikim, hormonskim i citokinskim imbenicima. Posljedica je gubitak miine mase i iscrpljenost masnih rezervi. Kahektiki sindrom uzrok je smrti u 30% bolesnika sa zloudnim tumorima.)

115. KINETIKA TUMORSKOG RASTA Rast tumora ne podlijee tjelesnim nadzornim mehanizmima. U normalnim tkivima u kojima se stanice dijele (krvotvorno tkivo i crijevna sluznica) postoji dobra dinamika ravnotea izmeu nastanka novih i nestajanja prijanjih stanica. Ta se regulacija odvija putem negativne povratne sprege iji su glavni mehanizmi uinci razliitih imbenika rasta i neposredan dodir stanica. I u tumorima stanice nastaju i nestaju, ali taj odnos nije uravnoteen kao u normalnom tkivu. U tumoru se nove stanice ne stvaraju obilnije nego u normalnom tkivu, ali je gubitak stanica iz tumora razmjerno manji (procjenjuje se da iznosi 80% od stanica koje se dijele). Stoga se broj tumorskih stanica

110

neprestano poveava, a time raste i tumorska masa. Stanina masa i brzina rasta tumora ovise o postotku stanica u staninom ciklusu (frakcija rasta tumora), o trajanju staninog ciklusa, o postotku stanica koje su izvan staninog ciklusa te o postotku stanica koje se gube iz stanine mase. I u tumoru postoji djelomino obuzdavanje rasta negativnom povratnom spregom- tumor s poveanjem mase sporije raste, to bi moglo biti posljedica nakupljanja veeg broja zrelijih stanica koje bi mogle obuzdavati diobenu aktivnost mladih stanica. Frakcija rasta tumora iznosi prosjeno 20-30% stanica tumora. Otprilike tih stanica nalazi se u odreenom trenutku u S-fazi. to je vei postotak stanica u S-fazi, to je bri rast tumora i napredovanje bolesti. U normalnim tkivima koja se obnavljaju mnoenjem stanica postotak stanica u S-fazi je vei nego u veine tumora (30-70% u kotanoj sri te 12-18% u Lieberkhnovim kriptama sluznice tankog crijeva). Stanini ciklus tumorske stanice dulji je od onog koji ima normalna stanica. Primjerice, ciklus normalne ljudske stanice kotane sri traje 0,7-1,1 dan, ciklus stanice akutne mijeloidne leukemije (mijeloblasti u sri) 1,5-3 dana, a ciklus stanice kronine mijelocitne leukemije 22,5 dana. Velik dio tumorske mase otpada na satnice izvan staninog ciklusa (u G0 fazi), koje mogu prijei u stanini ciklus. Mogu se i zavrno diferencirati i izgubiti sposobnost diobe. Ovisno o vrsti tumora, postotak takvih stanica je razliit. Najvei je u dobro diferenciranim tumorima koji najee i najsporije rastu (keratizirane stanice u skvamoznom karcinomu koe, leukociti u kroninoj mijeloinoj leukemiji). Diferencijacija zloudnih stanica je sporija nego ona normalnih istovrsnih stanica. Stanice iz G0 faze se mogu nepovratno izgubiti nekrozom zbog nedostatka kisika i hranjivih tvari u stanicama koje su udaljene od kapilara, i programiranom smru, apoptozom. Apoptoza zloudnih stanica potisnuta je zbog poremeaja gena koji je reguliraju. Stanice koje se odjeljuju od tumora i metastaziraju, poveavaju ukupnu masu tumora koja ugroava bolesnike. Brzina rasta tumora ovisi o omjeru stanine prinove i gubitka. Iz vremena podvostruenja (najmanje za limfome) stanine populacije moemo procijeniti brzinu rasta tumora. Budui da se u jednakim vremenskim intervalima podvostrui dvostruki broj stanica, tumor raste eksponencijalno. Primjerice, za rak dojke vrijeme podvostruenja iznosi 50 dana. To znai da je potrebno 30 podvostruenja stanine populacije da iz jedne stanice nastane tumor koji sadri 10^9 stanica. Takav tumor ima promjer 1 cm i na granici je klinike zamjetljivosti. Dakle, tumor dojke raste 5 do 7 godina (30x50=1500 dan) do veliine koja se obino dijagnosticira.

116.ODNOSI TUMORA I DOMAINA Meudjelovanja tumora i domaina obuhvaaju meustanine odnose, lokalne uinke tumora, te metabolike i imunosne odnose. A)MEUSTANINI ODNOSI TUMORA I DOMAINA a)mikrookoli Neposrednim meudjelovanjem zloudnih stanica i tkiva domaina na mjestu njihova sueljavanja zbiva se izgradnja tumorske strome, tu se ustrojava meustanini matriks, naseljavaju se makrofagi i odvija se angiogeneza. Tumorske stanice lue brojne citokine i kemokine koji potiu mnoenje i funkciju razliitih stanica domaina(endotelnih, makrofaga) i kemotaktiki ih privlae: npr. ilni endotelni imbenik rasta- potie mnoenje endotelnih stanica kapilara poveava propusnost venula i privlai makrofage- kroz previe propusne venule tumora stalno izlaze koagulacijski imbenici i nastaje fibrin.

111

Makrofazi djeluju na dva naina- unitavaju tumorsku stanicu - neki citokini koje lue su imbenici rasta tumora b)angiogeneza Tumori vei od 2mm vie ne mogu difuzijom primati sve tvari potrebne za rast pa ovise o angiogenezi. Angiogeneza ovisi o meudjelovanju poticajnih i potiskujuih imbenika koje sintetiziraju i otputaju tumorske stanice i stanice domaina. Angiogeni imbenici koje izlue tumorske stanice poveavaju njihovu diobenu sposobnost. -tumorske krvne ile su nepravilne, s prekinutim bazalnim membranama i vrlo propusnim kapilarama -nove krvne ile- urastaju iz postojeih kapilara i venula - donose kisik i hranjive tvari tumoru - ulaz su tumorskih stanica u krvni optjecaj TO JE ANGIOGENEZA OBILNIJA TUMOR JE ZLOUDNIJI I BRE METASTAZIRA! c)lokalno irenje i metastaziranje Zloudne stanice se odjeljuju od tumorske nakupine istovrsnih stanica i ire invazijom( aktivno pomicanje i svladavanje tkivnih prepreka) kroz tkivo domaina. Smanjen je broj adhezijskih molekula za prianjanje uz istovrsne stanice (kadherini), a povean za gradbene molekule meustaninog matriksa i bazalnih membrana (integrini) i stoga tumorske stanice stvaraju manje meusobnih veza i lako se odjeljuju. Odijeljene se kreu ameboidno isputajui izdanke (invadopodiji) koji izluuju proteaze koje razgrauju bjelanevine meustaninog matriksa i bazalnih membrana- tako ulaze i u kapilare(intravazacija)- u kapilari prianjaju(adheriraju) uz endotel i invazijom ulaze u tkivo nakon ega slijedi angiogeneza u metastazi, rast metastaze i metastaziranje zloudnih stanica iz metastaze. - razliita je uestalost metastaziranja odreenih tumora u pojedine organe B) LOKALNI UINCI TUMORSKOG RASTA Neposredno razaranje tkiva uzrokovano rastom tumora ili njegovim mehanikim pritiskom dovodi do gubitka odgovarajuih funkcija organa: -rast u cjevastim organima- zaepljenje -rast u kostima- promjene elastinih svojstava- prijelomi -rast u krvnim ilama- krvarenja C) IMUNOSNI ODNOSI Tumorske stanice izraavaju antigene, pokreu imunosnu reakciju ali s druge strane i zaobilaze imunosni odgovor domaina. -Tumorski antigeni: -individualni- katrakteristini za pojedini tumor -neoantigeni- karakteristini za pojedinu histoloku vrstu (organsko specifini) -virusni-kod tumora uzrokovanih DNA,RNA onkogenim virusima -onkofetalni-u ranom embrionalnom ivotu -Imunosni odgovor na tumor U odbacivanju tumorskih stanica domain iskoritava vie neovisnih izvrnih mehanizama koji esto djeluju usporedno i istodobno: -citotoksini limfociti CD8 prepoznaju t.antigene spregnute sa HLA - gubitak HLA pobuda je NK stanicama - protutumorska protutijela aktiviraju komplement Svi ti mehanizmi, uzrokujui smrt tumorskih stanica, pokreu lokalnu upalnu reakcijuproizvode se slobodni kisikovi radikali, NO koji moguoteti i unititi tumorsku stanicu.

112

-Izmicanje tumora imunosnom odgovoru Tumorske stanice mogu izravno djelovati protiv domainovih protutumorskih mehanizama i tako izbjei imunosni nadzor: -otputanje topljivih molekula HLA- uzrokuje apoptozu limfocita -Fas ligand na tumorskim stanicama- uzrokuje smrt citotoksinih limfocita D) PARANEOPLASTINI SINDROM = poremeaji funkcije organa udaljenih od sijela primarnog tumora i njegovih metastaza Uzrok: neki tumori ektopino proizvode hormone, lue citokine ili pak potiu proizvodnju autoprotutijela. a)kahektiki sindrom Bolesnici sa tumorom; esto gube na teini te se u njih razvija kaheksija, esto pate od malnutricije kao posljedice hipofagije i malapsorpcije, apetit moe bit potisnut u hipotalamusu luenjem nekih tvari iz tumora ili smjetajem tumora Ono to je bitno jest da je povean bazalni metabolizam, visoka proteoliza u miiima i lipoliza u masnom tkivu, te poveana glukoneogeneza u jetri- te su metabolike promijene uzrokovane luenjem TNF, IL-1 i IL-6. b)Poveanje tjelesne temp.-vruica U onih s tumorom vruica moe imati infektivnu, paraneoplastinu, resorptivnu, imunosnu ili jatrogenu podlogu. Makrofagi,( kao i neke tumorske stanice izravno) u dodiru sa tumorom lue TNF i IL-1 koji djeluju kao endogeni pirogeni. -esto uz Hodgkin i non Hodgkin limfom c)Promijene u krvi Smanjenje je broja krvnih stanica najee uzrokovano infiltracijom kotane sri zloudnim stanicama. Anemija- zbog krvarenja, hemolize( zbog tvari koje lui tumor), eritrtocitoza- tumori bubrega lue eritropoetin, trombocitoza- u sklopu policitemije vere ili mijeloine leukemije- proizvode se abnormalni trombociti, poremeaji zgruavanja- sklonost trombozama d)Poremeaji luenja hormona Tijekom tumorogeneze neki tumori stjeu sposobnost ektopine proizvodnje hormona, iako potjeu iz tkiva koja tu sposobnost nemaju.

117. PATOFIZIOLOGIJA RANE MALI UVOD Strano tijelo u sudaru s tkivom oteuje tkivo ukoliko unesena mehanika energija premai elastina svojstva tkiva. Veliina tkivnog oteenja ovisi o: koliini razmijenjene energije, povrini dodira, vremenu sraza, obliku objekta i dijelu tijela koji je u dodiru s objektom. U patofiziolokom smislu prekomjerna mehanika sila unitava tkivo: izravnim unitenjem stanica, oteenjem lokalnog cirkulacijskog stabla ili poremeajem inervacije. U patoanatomskom smislu ozljeda se moe podijeliti u zone: 1. podruje mrtvog biolokog materijala, 2. zona relativne ishemije, 3. zona aktivne sinteze kolagena, 4. zona resorpcije prekomjernoga vaskularnog stabla i kolagena Stanina infiltracija ( trombocitima, polimorfonuklearima, makrofagima) uvjetuje nastanak i dinamiku granuloma. Fagocitozom ugruka i mrtvih stanica stapaju se ishemine zone- pri tom neutrofilno stvaranje radikala kisika i posljedini uinci ubrzavaju resorpciju mrtve

113

stanine tvari i uklanjanje klica- pobudom endotelnih stanica dolazi do pupanja kapilara, sinteze kolagena IV- stvaranjem novih funkcionalnih ila cijeli granulom postaje podruje pojaane sinteze kolagena tipa I i II, a tek pregradnjama se postie elastinost. -u proscesu cijeljenja nekrotina masa zamjenjuje se vezivom i stoga je cijeljenje reparacijska fibroza!!! Odgovor tkiva na mehaniku ozljedu sastoji se od: upale, fibroplazije(hiperproliferacija fibroblasta), reaktivne angiogeneze, sinteze vezivnog meustaninog tkiva, reepitelizacije, izazivanja specifine i nespecifine imunosne reakcije i resorpcije prekomjerno stvorenog cjelidbenog materijala.

118. STRIJELNE RANE Ustrijelne rane u pravilu su dublja oteenja tkiva koja zahvaaju vie organskih sustava. U susretu s tkivom zrno donosi odreenu energiju, koja se troi prolaskom kroz tkivne strukture. Kinetika energija zrna troi se u razaranje struktura tkiva u izravnom sudaru, zagrijavanje tkiva i blastni rad= kratkotrajno povienje tkivnog tlaka koje uzrokuje razmicanje okolnih tkivnih strutura i nastanak privremene upljine. Konana upljina, strijelni kanal, volumno je i promjerom znatno manja od privremene. Veliina privremene uplj. I strijelnog kanala ovise o ulaznoj kin.energ.zrna: - pri niskoenergijskim ustrijelima razmjena energije gotovo je jednoliko rasporeena du putanje zrna - visokoenergijski ustrijeli tek u dubljim slojevima ostvaruju vei prijenos energije na tkivo, daleko od ulazne rane na koi. - nastaju znatno vea oteenja, privremene i konane upljine - mogu nastati skretanja putanje projektila, a kadto se zrno rasprsne i nastaju krhotine koje se ire i dodatno oteuju tkiva - ukoliko je rije o prostrijelu to podruje veeg razaranja tkiva pripada izlaznoj rani Strijelne rane kadto zahvaaju organske sustave u kojima se takvom ozlijedom pokreu patogenetska dogaanja koja mogu izravno ugroziti ivot ili dovesti do veih oteenja: Oteenja velikih k.ila- krvarenja, prostrijeli srca- kardiogeni uruaj, prsni kopneumotoraks, dini putovi- asfiksija, lokomotorni organi- prijelomi, kralj.modinamotorike i senzorne disfunkcije distalnih organa, ss- smrt ranjenika Sve su strijelne rane povoljno mjesto za nastanak bakterijskih infekcija.

119. PATOFIZIOLOGIJA OPSENOG NAGNJEENJA TKIVA (crush sindrom) Nakon oslobaanja vanjskog mehanikog pritiska politraumatski nagnjeena tkivna masa pokree jedinstven patogenetski slijed koji se oituje akutnim bubrenim zatajenjem i krvotonim uruajem=crush sindromom- u dva stadija: U prvom stadiju tijekom djelovanja izvanjske sile, u nagnjeenom se tkivu razvija ishemija, metabolika acidoza, hematomi, raspad stanica. U drugom stadiju, nakon uklanjanja izvanjske mehanike sile (dekompresija), razvija se oteklina- traumatski edem koji razvija u miiima enormni tlak koji tamponira krvne ile- u venama edem a u arterijama ishemija=hemodinamsko odvajanje nagnjeenog organa dovodi do nakupljanja tekuine u tkivu i do hipovolemije, a to dovodi do akutnog bubrenog zatajenja i krvotonog uruaja.

114

Dolazi i do pomaka tvari iz nagnjeenog tkiva: zbog rabdomiolize oslobaa se puno mioglobina, dolazi do mioglobinemije i mioglobinurije a to zaepljuje lumen tubula, plazmatski Ca se odlae u nagnjeenom tkivu pa nastaje hipokalcijemija,iz razorenih st. oslobaa se kalij, fosfati i purini- hiperkalijemija( problem u svim st. vezanim za akcijski pot. posebno srce), hiperfosfatemija, hiperuricemija, oslobaanje mlijene kiseline- acidoza, zbog oteenog endotela nakupljaju se trombociti-trombocitopenija. - zbog svega navedenog nastaje bubreno zatajenje i krvotoni uruaj - organizam reaktivno pokree stresni odgovor- raste ACTH,kortizol - terapija-nadoknada tekuine( sprjeava hipovolemiju), silovita diureza(pojaat izluivanje mioglobina mokraom)

120.PATOFIZIOLOKE OSOBITOSTI RAZLIITIH VRSTA MEHANIKIH OZLJEDA(EKSPLOZIVNA, TRAUMA, VIBRACIJE, AKCELERACIJE I DECELERACIJE, KINETOZE, PROMJENE ATMOSFERSKOG TLAKA, AKUSTINE OZLJEDE) A)EKSPLOZIVNA OZLJEDA Eksplozija na tri naina radi ozljedu i to: 1. toplinskim udarom u neposrednoj blizini eksplozije koji uzrokuje opekotine 2. krhotinastim projektilima koji nastaju u samoj eksploziji, a djeluju u krugu dosega projektila i uzrokuju prostrijelne rane 3. blastnim udarnim valom; najdalji utjecaj eksplozije, sa irenjem mu energija slabi Radijalno od eksplozije iri se udarni blastni val,a sastoji se od nadtlane koju slijedi podtlana faza vala. to je vea razlika meu njima tj.amplituda vala, vea je i ozljeda. Ozljede koje nastaju udarnim valom najvie se oituju na upljim organima ispunjenim tekuinom ili zrakom (srce, k.., eludac,crijeva..) Veliina ozljede ovisi i o tome kojim se medijem prenosi val prije ulaska u organizam: zrani udarni val-pucaju alveole i kapilarni endotel- moe doi do zrane embolije i rupture bubnjia, udarni val vodom dovodi do ozljeda trbunih organa, a onaj koji se iri vrstom tvari prenosi se na kosti i uzrokuje prijelome. - bitna udaljenost od mjesta eksplozije i njena jakost B)VIBRACIJE Ponaanje tkiva u vibracijskom polju ovisi o njegovoj masi (inerciji), elastinosti i trenju. Budui da su rezonantne frekvencije tkiva i organa niske (nekoliko Hz), vibracije prenesene iz okoline upijaju se i interferiraju s normalnom tkivnom funkcijom. Vibracijski sindrom i proljevi kliniki su primjeri uinka apsorbirane vibracijske energije. C)DJELOVANJE SILA UBRZANJA I USPORENJA Ako sila djeluje uzduno i ima isti smjer kao gravitacija, poveavaju se hidrostatski tlakovi u krvotoku u smjeru djelovanja sile- povratak krvi prema srcu je otean- ishemija gornjih dijelova tijela Ako je smjer uzdunih sila suprotan smjeru gravitacije, nastaje 'antihidrostatiki' uinak, s hiperemijom i potencijalnim krvarenjem ila gornjeg dijela tijela. D)KINETOZE - poremeaji vegetativnog iv. sustava uzrokovani gibanjima tijela u plovidbi, vonji automobilom Gibanje u razliitim smjerovima podrauje vestibularni aparat to se oituje podraivanjem vegetativnog iv.sustava i posljedino muninom, povraanjem, znojenjem

115

- u patogenezi sudjeluje i osjet vida E)ATMOSFERSKI TLAK a)SNIENI -na viim nadmorskim visinama, u zrakoplovstvu Parcijalni tlak kisika snizuje se razmjerno snienju atmosferskog tlaka, a organizam je kao odgovor na to razvio kompenzacijske mehanizme: u pluima dolazi do pov.vitalnog kapaciteta, rezidualnog volumena i FRK-poveava se kapacitet disanja i difuzijska povrina, hiperventilacija, reaktivna eritrocitoza smanjuje difuzijsku udaljenost za kisik (hipoksijakotana sr- vie eritrocita) Akutno izlaganje visinskim uvjetima dovodi do dekompenziranog stanja s vegetativnim i dr. poremeajima. b)POVIEN Pri povienom atmosferskom tlaku vea koliina plinova otapa se u fiziolokim otopinama( inertni duik i helij, a kod pov. O2 nastaje otrovanje kisikom) Problem tjekom ronjenja- brzo smanjenje vanjskog tlaka pri izronu uzrokuje oslobaanje vika duika u obliku mjehuria u tkivima i tjelesnim tekuinama= dekompresijska bolest F) ZVUK -akustine ozljede: ovisno o kvaliteti buke dolazi do promijene u pragu sluha, ili ispada u pojedinim djelovima slunog puta. U sluaju optereenja od 120 do 130dB moe nastati izravno oteenje Cortijeva organa i ostalih struktura uha, kao i vegetativnog ivanog sustava i psihikih funkcija. -reakcija na tiinu: nastaje kod znatnijeg smanjenja buke, a predstavlja psiholoku reakciju sa osjeajem straha i uznemirenosti. -uinci ultrazvuka: u dijagnostici postoji pravilo da intenzivnost primjene UZ mora biti manja od 100mWcm-2, odnosno da umnoak intenzivnosti i vremena primjene mora biti manji od 50Jcm-2. Za terapijske postupke rabi se UZ vee jakosti i duljeg trajanja to dovodi do mehanikih i toplinskih uinaka u tkivu; mikrostrujanja u tjel.tek., grupiranje makromolekula, stvaranje kavitacija(mjehurii plina ili para-trajno ostaju na granici vode i hidrofobnih membrana)

121. TOPLOTNE OZLJEDE A)OPEKLINE Poviena temperatura(45 i vie) izaziva promijene na koi, u potkoju i dublje. Teina nastalih lokalnih promjena ovisi o visini temperature i o trajanju njezina djelovanja, kao i o debljini koe(najdeblja na leima, najtanja dlanovi). Opekline se prema slojevima koe dijele u 3 stupnja: I-epidermis, II-epidermis i dermis, IIIcijela debljina koe. Lokalno pregrijavanje tkiva nastaje zbog: dodira s vrelim predmetima, tekuinama, visokoenergijskim elektrinim pranjenjima, djelovanjem jakih luina i kiselina. Razaranje tkiva nastaje zbog: karbonizacije- pougljenje biolokih struktura(kod ogromnih temp.), u podruju manjih pregrijavanja dolazi do denaturacije makromolekula, unosom topline tkivna voda kljua (isparava). Toplinska energija pretvara tkivnu tvar u snani upalotvorni imbenik i pokree se snana akutna upalna reakcija i bol. Oteenjem krvnih ila dolazi do krvarenja, na koi se poveava nevidljivo hlapljenje tjelesne vode, transudacija plazme s mnotvom bjelanevina- sve to dovodi do

116

hipovolemije. Podruja razorene koe i sluznica otvaraju put infekcijama- sklonost razvoju sepse i septikog krvotonog uruaja. Upalna reakcija kao i pojaani stresni odgovor ( pojaano luenje ACTH) pokreu i kataboliku reakciju pa dolazi do manjka proteina i mravljenja. Patofizioloke posljedice: hemodinamiki poremeaji ( razvoj krvotonog uruaja, istjecanja plazme i limfe..), endokrine promjene ( pojaano luenje ACTH), bubreni poremeaji (od anurije, uremije, hemoglobinurije pa sve do bubrenog zatajenja -unato nadoknadi tekuine koliina mokrae se smanjuje), metabolike promijene (povean metabolizam, hipoproteinemija), infekcije. Cijeljenje: stvaranje granulacijskog tkiva je temeljni mehanizam kojim se uklanja devitalizirani materijal, diobom fibroblasta pobuena je angiogeneza, polimerizacijom meustanine tvari dolazi do stezanja i povlaenja susjednih tkiva, reepitelizacija. Kao posljedica toga dolazi do stvaranja vezivnih oiljaka, degenerativnih promijena, te poveane sklonosti nastanku tumora. B) OZLJEDE HLADNOOM- ozebline, smrzotine Pojaan gubitak topline s povrine koe oteuje tkiva, poveavaju se razlike u temperaturi izmeu sredinjih i perifernih dijelova tijela.(stoga najee zahvaeni prsti, nos i uke) Za nastanak ozlijede vana je i vrsta provodnika topline- tee ozljede nastaju u vlanom mediju. Sva tkiva nisu jednako osjetljiva; ivci i poprjenoprugasti miii su vrlo osjetljivi za razliku od kortikalnih dijelova kosti i tetive. Pod utjecajem hladnoe dolazi do vazokonstrikcije k.ila a nakon odmrzavanja do vazodilatacije sa edemom, u ivcima dolazi do gubitka osjeta, degeneracije mijelinskih ovojnica i aksona, a u miiima nastupa atrofija i koagulacijska nekroza

122. OZLJEDE ELEKTRINOM STRUJOM Ozljede uzrokovane elektrinom strujom su ozljede koje nastaju ne samo na povrini, gdje nastaju tipine opekline, nego i du cijelog kanala protoka pa dolazi do fiziolokih poremeaja organa ija je funkcija usko vezana na akcijski potencijal (ivci, miii-SRCE). Veliina ozljede elektrinom strujom ovisi o: 1. vrsti elektrine struje- ljudski je organizam 3-5 puta osjetljiviji na izmjeninu struju (40do 150Hz) 2. naponu struje tj. Razlici potencijala izmeu ulazne i izlazne toke 3. jakosti struje- struje vee jakosti su opasnije (5-15mA grevi, vee od 3A smrt) 4. elektrinom otporu- otpor to ga prua tijelo mijenja se od tkiva do tkiva; najvei otpor pruaju koa i kosti, a najmanji krv i druge tjelesne tekuine 5. putu struje kroz tijelo- uinak ovisi o tome kroz koje organe prola (srce je esto na putu struje i stoga njegovo zatajenje esto uzrok smrti) 6. pripravnosti na elektrini udar 7. vremenu izloenosti- ako zbog gra miia struja dri rtvu, vrijeme izloenosti esto prelazi kritine 2-3 sekunde Djelovanje struje na pojedina tkiva: - srce i krvni optok: vei napon ili dua izloenost izazivaju fibrilaciju klijetki ili asistoliju, krvne ile mogu biti oteene u sva tri sloja, kadto spontano pucaju - ivani sustav: prolazak jae struje kroz mozak izaziva trenutani gubitak svijesti, greve ili klijenut centra za disanje, a kasnije retrogradna amnezija, smetenost.., prolaz struje kroz kralj.modinu dovodi do nesimetrinih ispadaja, slabosti i parestezije udova

117

- koa: ozljeda moe poprimiti sve oblike oteenja, od blagih opekotina do karbonizacije (uzrok oteenja je naglo pretvaranje el.energije u toplinsku)

123.PATOFIZIOLOKI UINCI ULTRAKRATKIH VALOVA I OPTIKOG ZRAENJA Bioloki uinci razliitih zraenja prije svega ovise o fizikim osobinama samih zraka i s tim u svezi o stupnju njihove apsorpcije, tj. predaje energije u pojedinim tkivima. Za nae oko zamjetljiv je samo uski spektar vidljivog svjetla (400-780 nm), dok ostala elektromagnetna zraenja ne moemo osjetiti ako nisu toliko intenzivna da ih doivljavamo kao toplinu tj. arenje. Elektromagnetni valovi duljine od 1nm do 1um ubrajaju se u tzv. OPTIKA ZRAENJA, tu spadaju: a)ULTRALJUBIASTE ZRAKE - elektromagnetno zraenje po valnoj duljini tik ispod vidljivog spektra ( 400nm) UV zraenje dijeli se u tri osnovna podruja: UV-A dugi valovi, tzv. crno svijetlo, UV-B srednji valovi, zrake za tamnjenje koe, UV-C kratki valovi ili baktericidno zraenje. Apsorbirane UV zrake uzrokuju niz fotokemijskih reakcija a najvanije su one u kojima dolazi do oteenja bjelanevina i nukleinskih kiselina, nastaju dimeri timina i drugih pirimidina- odmah se pokreu popravci. UV zrake slabo prolaze kroz tvari tj. apsorbiraju se skoro na samoj povrini. Na udaru su prvenstveno ona tkiva koja su izloena zraenju i to koa (pogotovo eksponirani dijelovi) i oko (tj. ronica i lea). Dva do 24h nakon intenzivnog UV ozraivanja dolazi do fotokeratitisa i konjuktivitisa. Vaskularna reakcija koe- eritem, kronina izloenost dovodi do zadebljanja koe, nastanka aktinine keratoze pa i karcinoma. b)VIDLJIVO SVJETLO Vidljive zrake izazivaju ozljedu mehanizmom fotosenzibilizacij: fotosenzibilna tvar, koja je najee egzogena, kemikalije, lijekovi ili prirodne tvari biljnog podrijetla (endogene su razni porfirini), apsorbirajui fotone UV ili vidljivog svjetla prelazi u aktivno stanje. Pri tom stanju uzrokuje nastanak tvari koje su lokalno toksine i koje uzrokuju tkivnu ozljedu: fotokemijsko i toplinsko oteenje mrenice, potamnjenje pigmenta, preosjetljivost koe - ne koristit kozmetiku prije sunanja! c)INFRACRVENE ZRAKE Infracrveno zraenje, prema zakonu crnog tijela, odailju sve tvari ija je temperatura vea od apsolutne nule. Rezultat je kinetike aktivnosti estica (titranje) koju nazivamo toplina. to je vea temperatura tijela vee je izraenje. Veina izvora vidljivog i UV ujedno zrai i infracrvene ili toplinske zrake. Direktno uzrokuje oteenja tkivnih struktura u obliku opekotina. Najopasnije je kad nije u kombinaciji s vidljivim svjetlom jer onda organizam ne aktivira mehanizme obrane od optikog zraenja (mioza, skupljeni kapci..). Najea je bolest katarakta zbog toplinskog oteenja lee koja dijelom koagulira zbog pregrijavanja. UINCI LASERSKIH ZRKA: zbog zagrijavanja tkiva dolazi do denaturacije bjelanevina, stvaranja tkivne pare koja razara stanice, elastini ili termo- akustini tlani val,koji je popratna pojava naglog toplinskog irenja, moe raskidati tkivo ili izbaciti mnotvo krhotina s mjesta udara, a fotokemijske reakcije rezultat su aktiviranih molekula koje su apsorbirale kvante energije.

118

ULTRAKRATKI VALOVI U organizmu izloenom mikrovalovima i visokofrekvetnim radiovalovima dolazi do indukcije elektrinog i magnetnog polja ( apsorbirana energija pobuuje molekulezagrijavanje tkiva). Oni prolaze kroz organizam i tijekom prolaza kroz tvar uzrokuje promjenu polariteta onom brzinom kojom tvar doputa pa se tvari zagrijavaju i nabijaju. Budui da organizam posjeduje razna tkiva, koja imaju raznoliku dielektrinu aktivnost, svako tkivo reagira specifino i oteenja nastaju kad se jave razlike u tkivima zbog razliitog zagrijavanja i polariziranja molekula. Dok to zraenje ne prelazi 10W/kg ultrakratki valovi nisu tetni. Ultrakratki valovi mogu uzrokovati i promijene na makromolekulama (npr.DNA), a neki autori im pridaju znaaj i u karcinogenezi.

U patoanatomskom smislu ozljeda se moe podijeliti u zone: 1. podruje mrtvog biolokog materijala, 2. zona relativne ishemije, 3. zona aktivne sinteze kolagena, 4. zona resorpcije prekomjernoga vaskularnog stabla i kolagena U patoanatomskom smislu ozljeda se moe podijeliti u zone: 1. podruje mrtvog biolokog materijala, 2. zona relativne ishemije, 3. zona aktivne sinteze kolagena, 4. zona resorpcije prekomjernoga vaskularnog stabla i kolagena

124. PATOFIZIOLOKI UINCI IONIZACIJSKOG ZRAENJA U ionizacijska zraenja spadaju EM valovi (, X-rentgenske, djelom kozmike zrake) i korpuskularna ion.zraenja ( zrake helijeve jezgre, zrake elektroni, protoni i neutroni). U interakciji s materijom dolazi do stvaranja ionskih parova (gustoa ionizacije); o tome, odnosno o LINEARNOM PRIJENOSU ENERGIJE (LET) ovise bioloki uinci. LET je koliina energije ion.zraenja koja se apsorbira po jedinici prijeenog puta. X, , - niski LET; zrake protoni i neutroni- visoki LET. Odatle razlika u njihovoj relativnoj biolokoj djelotvornosti (RBD): X, , zraenje RBD=1; zrake (20), protoni i neutroni RBD = 10. Nakon apsorpcije zbivaju se ekscitacija i ionizacija, ime zapoinje oteenje organizma. Apsorbirani foton zraenja izaziva fotoelektrini, Comptonov uinak i stvaranje parova elektrona i pozitrona.To ovisi o en.fotona i atomima koji ine tkiva. Budui da se iva tkiva veinom sastoje od C,O,N,H, najvie se oituje Comptonovim uinkom. Pri tom foton mijenja smjer (rasap), a dio en. predaje se elektronima to dovodi do izbacivanja elektrona (ionizacije), promjene spina i kidanja kovalentnih veza- stvaranje radikala.

REDOSLIJED ZBIVANJA: 1. apsorpcija (ekscitacija i ionizacija)- djeli sek 119

2. kemijske promjene molekula (izravno oteenje- teorija mete, npr. kidanje vodikovih veza; neizravno- teorija slobodnih radikala i produkti radiolize vode)- dio sek 3. biokemijsko oteenje (ulazak oteenih molekula u metab.puteve, nastanak toksinih produkata)- par sek do par sati 4. morfoloke promjene stanica (oteenje membrane, vakuolizacija, piknoza)- min, dani 5. smrt stanice- vie sati do dana 6. odumiranje tkiva i organa- vie dana do nekoliko mjeseci 7. smrt ili oporavak- vie tj do vie mj 8. genetike promjene u potomstvu- desetljea Zraenjem nastaje velik broj produkata radiolize vode, stabilni ioni i vrlo reaktivni slobodni radikali. Najreaktivniji su hidratizirani elektron (labavo vezan za okolnu vodu) i hidroksilni radikal. Njihovim reagiranjem nastaju reducirajui i oksid. agensi koji takoer oteuju bioloke makromolekule. Slobodni radikali mogu jo stvoriti sekundarne (organske) makroradikale koji e izazvati biokemijsko oteenje. Najosjetljivije su stanice u G2 i M fazi- visokoproliferativna tkiva- krvotvorna tkiva, gamete, crijevna sluznica i bazalni slojevi koe. Sudbina ozraenog organizma ovisi o zakazivanju ili oporavku stanica kotane sri i crijevne sluznice. Gamete mogu biti zakoene u diferencijaciji pri malim dozama, a oteenje DNA oituje se na potomstvu (ne nuno u 1.generaciji) pa zraenje gonada pridonosi latentnom genetikom teretu populacije. Poveanje parc.tlaka kisika poveava osjetljivost na zraenje. Dugotrajno izlaganje malim dozama, manjim od 0.05 Sv (Sievert) - maksimalno doputena godinja doza- ne izaziva primjetna! oteenja. Ipak se treba drati teorije o linearnom odnosu doze i vjerojatnosti pojave tumora i leukemija. Vanjsko ozraenje: -zatvoreno ( npr. rentgenski aparat, aparat za telekobalt terapiju) -otvoreno (izravan dodir s radionuklidima i njihovim otopinama) Izaziva akutno, kronino, ope i lokalno ozraenje. Uinak ovisi o dozi, vrsti i masi tkiva, kvaliteti zraenja i brzini doze- veliina ozraenja (Grey/h) jer je teta vea ako se jednaka doza brzo apsorbira. Unutranje ozraenje inkorporiranim radionuklidima; oteenje ovisi o 4 stvari: 1. topljivosti u tjelesnim tekuinama- mogunost resorpcije krvlju i limfom 2. organotropnim svojstvima- mjesto djelovanja (tkiva odlaganja) 3. vrsti i en.zraenja- gustoa ionizacije i stupanj oteenja 4. vremenu poluiezavanja- ovisi o vremenu poluraspada i vremenu poluodstranjenja (mokraa, feces, znoj, slina) Najopasniji su radij, polonij, plutonij jer emitiraju estice. Radionuklidi koji emitiraju zrake tj. elektrone izazivaju dermatitis (lokalno djeluju u kritinom organu) Lokalno ozraenje eritem, opekline 2. i 3. stupnja, veliki intenzitet (par desetaka Gy) nekroza dubljih tkiva, esto nuna amputacija; radioterapija tumora, nehotino Ope ozraenje istodobno pogaa sva osjetljiva tkiva- hematoloki poremeaj (prvo se javlja limfopenija), pri 10 Gy teki enterokolitis koji izaziva smrt.

125. PATOFIZIOLOGIJA AKUTNE I KRONINE RADIJACIJSKE BOLESTI Akutno ozraenje nastaje kad je brzina doze dostatno velika, a vrijeme izloenosti kratko, a oituje se kao akutna radijacijska bolest. Obino zavri nakon 2 mjeseca ozdravljenjem ili smru. Tablica 22-9. Odnos apsorbirane doze i akutnih uinaka zraenja pri ozraenju cijelog tijela Doza Kliniko oitovanje Patogenetski ishod

120

Gray 0,2 Asimptomatsko Mogue kromosomske abnormalnosti* 0,5 Mogua leukopenija Kromosomske abnormalnosti* 1-2 Munina, povraanje, leukopenija Mogua podlonost infekciji 5 Hematopoetiki sindrom 50 % bolesnika u roku mjesec dana 10 GI sindrom, aplazija kotane sri 100% smrtnost unutar 2 tjedna >20 Neurovaskularni i kardiovaskularni sy 100% smrtnost unutar 2 dana *Krom.abnornalnosti i tokaste mutacije sudjeluju u kasnim uincima: karcinogeneza, nasljedni metaboliki i drugi poremeaji. U prodromalnoj fazi javlja se munina, povraanje i proljev, prije i jae to je doza bila vea. Razdoblje latencije karakterizirano je promjenama u krvnoj slici, a nakon visokih doza izostaje. Hematopoetiki sindrom izaziva smrt ukoliko se ne presadi kotana sr. Smrt nastaje kod doza veih od 10 Gy prije nego zakau hematopoetika tkiva zbog hemoragikog enterokolitisa i upale plua (radijacijski pneumonitis). Perakutan tijek (>50 Gy) javlja se uz sliku cerebralnog sindroma uz neuroloke i kardiovaskularne ispade. Ako se dogodi mehanika ili toplinska ozljeda uz akutno ozraenje nastaje sindrom uzajamnog pogoranja gdje se prvo odravaju osnovne ivotne funkcije (oslobaanje dinih putova, suzbijanje oka). Postoje spojevi (aminotioli) koji umanjuju uinke akutnog ozraenja ako se unesu prije izlaganja tako to neutraliziraju slobodne radikale.

Kronina radijacijska bolest moe nastati kao posljedica akutne radijacijske bolesti, trajnog ili razdijeljenog ozraenja uz malu brzinu i dozu, inkorporacije radionuklida. Laki stupanj reverzibilni funkcijski poremeaji (neurovegetativna distonija) Srednje teki stupanj- jae subjektivne tegobe uz objektivne- asteniki sindrom i arini neuroloki poremeaji uz porast intrakranijalnog tlaka

121

Teki stupanj modani ispadi, difuzni encefalomijelitis, poremeaji hematopoeze i sklonost kroninoj sepsi, osteoalgiki sindrom s nesavladivim bolima Kronino otrovanje uranom izaziva izraeno oteenje bubrega i jetre. Kasne posljedice skraenje trajanja ivota (ubrzana ateroskleroza) i zloudni tumori.

126. ODNOS KSENOBIOTIKA I ORGANIZMA Ksenobiotici su tvari strane organizmu koje imaju zajednike obrasce biotransformacije u tijelu. Najei su prirodne tvari (mikotoksini, alkoholi), farmakoloke tvari (lijekovi, droge, kontrastna i dezinfekcijska sredstva), dodaci hrani (konzervansi, bojila), okoline i tehnoloke tvari mineralnog i sintetikog podrijetla (polutanti, teh.otapala, detergensi), insekticidi, herbicidi, kozmetika sredstva i dr. Ako uzrokuje oteenje smatramo ga otrovom, a tetnost im prouava toksikologija. Uinak ovisi o znaajki kemijske nokse, nainu izloenosti, dozi, biotransformaciji i izluivanju te cjelidbenim sposobnostima organizma. ULAZAK I RASPODJELA PO ORGANIZMU Doticaj s koom i sluznicama (dini, probavni sustav, oko) moe izazvati lokalni uinak (upala, nekroza, neoplazija) ili u sluaju resorpcije nastaje sustavna toksinost u udaljenim organima. Sustavna toksinost je uzrokovana izravno ili nakon biotransformacije. Drugi putevi izloenosti su subkutani, intramuskularni, peritonealni ili intravenski. Razlikujemo akutnu toksinost (tetni uinak nakon jednokratne izloenosti) i toksinost zbog opetovane izloenosti (kratkotrajna <5% ivota, subkronina 5-20 %, kronina preteiti dio ivota). Apsorpcija se najee odvija pasivnom difuzijom, rjee olakana difuzija, aktivni prijenos, pinocitoza i fagocitoza. Na tok apsorpcije, odnosno bioraspoloivost utjeu znaajke tvari i dr imbenici. Tvari aktivirane u jetri oituju veu toksinost nakon peroralne primjene, a one

koje jetra detoksicira su manje toksine kad su unesene peroralno. Uinak ovisi o dozi i o vremenu u kojemu je apsorbirana. U krvi mogu biti slobodni ili vezani za bjelanevine plazme ili krvne stanice. Stupanj vezivanja tvari odluuje o dostupnosti nokse za metabolizam, pohranu i izluivanje. Ako je

122

visok afinitet vezanja za slabo prokrvljeno tkivo (masno) ili ako je tvar polarna pa je slabo topljiva u membrani, mala je brzina razdiobe u tkiva. Prilikom vezanja u tkivu, ovisno o afinitetu i prokrvljenosti dolazi do sporog otputanja u krv i nakon prestanka vanjske izloenosti. Lipofilne tvari (klorirani ugljikovodici) veu se za masno tkivo,a dvovaljane teke kovine odlau se u kosti umjesto Ca++ (olovo, stroncij), a arsen se taloi u roevini (kosa i nokti). ODNOS DOZE I UINKA Hit teorija govori da je za tetni uinak dovoljna 1 molekula ako se nae na pravom mjestu u pravo vrijeme i reagira s pravom tvorbom u organizmu. U veini sluajeva konc.ksenobiotika mora prijei prag ispod kojeg homeostatski mehanizmi mogu sprijeiti tetne uinke. To potvruje Paracelsusovu tvrdnju da samo doza ini neku tvar otrovom. Akutna se toksinost odreuje pokusima na ivotinjama i izraava srednjom smrtonosnom dozom (LD50), a to je doza koja usmrti 50 % ivotinja. Srednja efektivna doza (ED50) je doza koja izaziva vidljive znakove trovanja u 50% ivotinja i glavnina odgovora dogaa se oko tih vrijednosti. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) doza bez tetnog uinka se ekstrapolira na ovjeka i primjenjuje u zakonodavstvu. Postoje meunarodno prihvaene MDK maksimalna doputena koncentracija tvari i ADI (Acceptable Daily Intake) max. dnevno unoenje hranom i vodom.

127. BIOTRNSFORMACIJA KSENOBIOTIKA Polarne molekule su topljive u vodi i izluuju se putem mokrae i ui, te ne pokazuju sklonost nakupljanju u tijelu. Nepolarne (hidrofobne) molekule su lipofilne zbog ega ulaze u stanice i masno tkivo i pokazuju sklonost nagomilavanju. Biotransformacija slui kao zatita od nagomilavanja nepolarnih hidrofobnih (lipofilnih) molekula poveavajui im polarnost, a time ubrzavajui izluivanje. Metabolika pretvorba i izluivanje glavni su naini uklanjanja ksenobiotika. METABOLIKA PRETVORBA: 1.DETOKSIKACIJA smanjuje tetnost i poveava topljivost ksenobiotika a) nesintetike reakcije ( reakcije 1. stupnja) oksidacija, redukcija, hidroliza b) sintetike reakcije ( reakcije 2. stupnja) bioaktivna tvar se vee sa endogenim spojevima konjugacija, acetilacija, metilacija S obzirom na mjesto odvijanja razlikujemo: mikrosomalnu (glatka endoplazmatska mreica i za nju mreica i za nju vezane oksidaze polisupstratne P450 monooksigenaze i nemikrosomalnu (mitohondriji, citosol, plazma) detoksikaciju. Glavni organ za detoksikaciju je jetre, ali ne i jedini jer se moe odvijati u skoro svim organima. Oksidacijske reakcije znatno su ee od redukcijskih. Razne tvari mogu potaknuti stvaranje mikrosomalnih enzima (enzimska indukcija) kao fenobarbiton i klorirani ugljikovodici. Ugljikov disulfid nastao sagorijevanjem fosilnih goriva ima suprotan uinak. Vezanje otrovnih tvari ili metabolita zbiva se u jetri, ali znatno i bubregu.

123

2. BIOAKTIVACIJA pretvorba koja vodi pojavi tetnosti izvorno netoksine tvari. Glavni enzim je P450 monoksigenaza, a mogu i sintetske reakcije poveati tetnost. Npr. letalna sinteza zbiva se kad strana tvar bliske strukture normalnom supstratu biva ugraena u biokemijski put i metabolizirana u toksini proizvod (fluoroctena kiselina ugradi se kao fluoroacetil-CoA u Krebsov ciklus i s oksaloacetatom tvori fluorolimunsku kiselinu, koja dalje inhibira ciklus). Mikrosomalni enzimi aktiviraju ugljikov tetraklorid stvarajui hepatotoksine triklorometilperoksi-radikale, acetilaminofluoren se N-hidroksilacijom pretvara u mnogo karcinogeniji N-hidroksiacetilaminofluoren. Snani inhibitor kolinesteraze paraokson nastaje oksidativnom desulfurizacijom parationa (pesticid). imbenici koji utjeu na biotransformaciju: -genetski- smanjena aktivnost acetil-CoA transferaze, poveana toksinost izoniazida toksina neuropatija -spol, dob (u novoroenad smanjena aktivnost mikrosomalnih enzima i enzima za konjugaciju), kronine bolesti (ciroza), uzroci stresa Biotransformacija ima svoj kapacitet na koji moe utjecati. Kapacitet biotransformacije poveava se indukcijom enzima (monooksigenaze, glukuronil transferaza, glutamil transferaza), a smanjuje natjecanjem ksenobiotika za aktivna mjesta. To uzrokuje sloene interakcije, pr. kod kroninih alkoholiara induciran je mikrosomalni sustav i u asu kad ne piju su otporni na mnoge ksenobiotike, ali ako istodobno uzimaju alkohol osjetljivost se poveava. IZLUIVANJE KSENOBIOTIKA: u izvornom obliku ili putem metabolita ili konjugata. Najvaniji put je mokraom, ostali su putem ui, stolicom, disanjem, slinom, znojem, odlaganje u kosu i nokte, u mlijeko. Brzina uklanjanja ovisi o sposobnosti izdvajanja tvari iz cirkulacije- klirens (volumen krvi koji u jedinici vremena biva osloboen prisutnosti neke tvari) i uklanjanja metabolizmom ili izluivanjem. Ovisi i o raspodjeli tvari izmeu krvi i tkiva (brzina otputanja u cirkulaciju). Stupanj uklanjanja (ER) = (razlika konc. u arteriji i veni )/konc. u arteriji. Kad je ER visok promjene protoka krvi nee utjecati na njegovu uinkovitost, a kad je ER nizak uinak e ovisiti o vremenu- usporenje protoka poveat e ER. Klirens je tako relativno konstantan i neovisan o protoku krvi.

124

128. MEHANIZMI DJELOVANJA KSENOBIOTIKA Uinak moe biti nespecifian (izazivanje upale,nekroze) i specifin (reakcija samo sa jednom vrstom molekula) Osnovni mehanizmi djelovanja ksenobiotika na organizam su: 1. Ometanje energijske proizvodnje -Tvari koje djeluju kao raspreznici oksidativne fosforilacije (npr.2,3-dinitrofenol (DNP)) ometa stvaranje energijom bogatih fosfatnih spojeva, a energija se oslobaa u obliku topline. Klinika slika nalikuje na hipertireozu, a glavna znaajka je hipertermija. Zbog velikog beskorisnog oslobaanja energije DNP se prije koristio kao srestvo za mravljenje. - Cijanidi kovalentno se veu za trovaljano eljezo u citokromu citokrom C oksidaze dovodei do njene inhibicije onemoguujui normalan elektronski prijenos i iskoritenje kisika (Zasienje hemoglobina nije poremeeno pa nema cijanoze).Ljeenje se provodi tako da se dvovaljano eljezo hemoglobina pretvara trovaljano te ono pone vezati cijanid ime se postie osloboenje Fe-a u sklopu citokroma te je tako omoguen elektronski transport. (Manje vano: Novonastali ijatrogeni methemoglobin se dalje ljei natrijevimtrisulfatomenzim rodonaza katalizira reakciju tiosulfata i cijanida osloboenih disocijacijom cijanmethemoglobin, a stvoreni rodanidi se odstranjuju mokraom).

125

2. Remeenje prijenosa kisika - ugljikov monoksid vee se za Fe u hemoglobinu (210 x vei afnitet od kisika) pa nastaje karboksihemoglobin - nitriti oksidacija eljeza u hemoglobinu i stvaranje methemoglobina koji kao ni karboksihemoglobin ne moe prenosit kisik na slobodnoj valenciji to dovodi do tkivne hipoksije. Nitriti se ponekad nau i u bunarskim vodama kao odraz oneienja. 3. Genotoksinost a) klastogeni uinak promjene ustroja kromosoma b) mutageni uinak kemijska oteenja DNA zbog izravne transformacije baze,ugradnje nenormalnog analoga beze, alkiliranje/ariliranje purinski i pirimidinski baza. - vani etioloki imbenici teratogeneze i karcinogeneze 4. Ometanje sinteze bjelanevina - -amanitin (otrov gljive zelene pupavke) i alkilirajui spojevi (nitrozamini, citostatici) zaustavljaju transkripciju - zaustavljaju inicijaciju translacije (mikotoksini-sekundarni metaboliti pljesni) - zaustavljaju elongaciju polipeptidnog lanca (toksin difterije i ricin iz sjemenki ricinusa) - teke kovine (iva ,kladmij) pri veim koncentracijama uzrokuju raspad poliribosoma - ksenobiotici koji poveavaju koliinu slobodnih radikala takoer ometaju sintezu bjelanevina 5. Inhibicija enzima a) zbog nakupljanja supstrata b) zbog nedostataka proizvoda reakcije - inhibicija acetilkolinesteraze (razgrauje acetil-kolin) antikolinesterazama Antikolinesteraze se primjenjuju kao pesticidi i u javnom zdravstvu. Postoje dvije osnovne skupine: 1. estri fosforne kiseline tzv.organofosforni spojevi (ireverzibilni uinak ako doe do odcjepljenja dijela enzima.Tu pojavu zovemo starenjem enzima) 2. esteri karbaminske kiseline =karbamati (reverzibilni uinak-acilirani enzim reagira sa vodom i moe se potpuno reaktivirati) Reakcija aciliranja ovisi o temparaturi,a konstantna brzina reakcije je karakteristika pojedinoginhibitora. Poznavanje konstantne brzine aciliranja i konstantne brzine reaktivacije te konstantne brzine starenja osnovni je uvjet procjene djelovanja neke antikolinesterazama. osim neki organofosfornih insekticida starenje enzima karakteristika je bojni otrova (organofosfornih spojeva). Kliniki najizraeniji znak otrovanja su konvulzije koje brzo napreduju do epileptikog statusa i vode oteenju mozga. Dolazi do gomilanja acetil-kolina i trajnog podraivanja muskarinski receptora. Ali daleko vaniju ulogu ima prekomjerno oslobaanje glutamata koji je u visokim koncentracijama izravno neurotoksian (postaje glavni ekscitotoksin). trovaljani arsen se vee za sulfhidrilne skupine bjelanevina to uzrokuje inhibicija enzima koji sadravaju SH skupine.Zbog inhibicije piruvat dehidrogenaze i fosfataza poveava se koncentracija piruvata,a smanjuje tkivno disanje.Lewisit = bojni otrov koji sadrava arsen. 6. Remeenje receptorske funkcije Djelovanje na receptore za neurotransmitore i hormone moe biti: a) agonistiko b) antagonistiko npr: -bungarotoksin (ACh receptori); dioksin (receptori za steroidne hormone) = ima jedan od najai imunosupresivni, karcinogeni, fetotoksini i teratogeni uinaka

126

7. Poremeaji membranske propusnosti - labilizatori lizosomskih membrana -pelinji otrov oslobaa histamin - poremeena aktivnost ionskih kanala i membranske ionske pumpe npr. insekticidi iz skupine kloriranih ugljikovodika ( DDT) koji spreava zatvaranje natrijevih vrata. 8. Stvaranje slobodnih radikala - brojne tvari posebno kvinoni mogu potakniti ciklus redukcije.Te se tvari reduciraju uzimajui elektron sa NADPH. Novostvorena reducirana tvar se vraa u prvobitno oksidirano stanje tako da bude oksidiran molekularnim kisikom to dovodi do stvaranja superoksidnog aniona.On moe potaknuti karcinogenezu,dovesti do mutacije djelujui na DNA,otetiti membrane zbog lipidne peroksidacije, inaktivirati enzime. Zatitu nam prua: glutationperoksidaza, katalaze, superoksid-dismuntaze i vitamini A,C,E.. Slobodne radikale stvaraju i: - antraciklinski citostatici - ugljikov tetraklorid-aktiviraju jetreni P450 enzim u triklormetil i triklormetil peroksi radikale. Posljedica je centrolobularna nekroza. - parakvat (pneumotoksini herbicid) -oralna ingestija prvotno dovodi do oteenja sluznice usta, jednjaka, munine i povraanja, proljeva i smanjene bubrene funkcije to se ukoliko doze nisu ogromne brzo povlai. Nakon nekoliko dana uoavaju se znakovi izrazitog plunog oteenja i esto pogubnog razvoja plunog edema.Do toga dolazi jer se parakvat gomila u pluima privuen veim koncentracijama kisika.Biva reduciran staninim reduktazama to dovodi do manjka NADPH.Reducirani oblik parakvata predaje elektron kisiku i tako se stvaraju superoksidni anioni.Manjak NADPH i superoksidni anioni dovode do oteenja stanica.

129. PATOFIZIOLOGIJA INFEKCIJE - Infekcija je prodor, naseljavanje i umnoavanje patogenih mikroorganizama u makroorganizmu Infekcija je iri pojam od bolesti-ne dovodi svaka infekcija do bolesti. Zarazne klice su virusi bakterije praivotinje i gljivice koje izazivaju bolest u ljudi i ivotinja. Svojstva kojim vecina bakterija uzrokuje bolest su: -invazivnost svojstvo prodiranja u tkiva, razmnoavanja i irenja. Invazivnost mnogi mikroorganizama povezana je sa njihovom graom koja titi od fagocitoze i unitenja. -patogenost svojstvo da prodre u makroorganizam i poremeti fizioloke procese, tj. uzrokuje bolest. Ona je rezultat djelovanja mikroorganizma i napadnutog makroorganizma. Razlikujemo je od virulencije- sposobnost mikroorganizma da izazove infekciju.Virulentni su znaci SOJEVI patogene vrste bakterija sposobni nadvladat otpornost - imunosni sustav makroorganizma. -toksinost neke bakterije lue toksine koji mogu biti: a) egzotoksini-(proteini).Bakterije ih aktivno lue, obino se sastoje od dva dijela (jedan potreban za ulaz u stanicu, drugi ima toksian uinak) enterotoksini-skupina egzotoksina koje proizvode crijevni mikroorganizmi.Izazivaju proljev djelujuci na crijevnu sluznicu- npr.toksin kolere b) endotoksini (lipopolisaharidi,peptidoglikani).Komponente bakterijske membrane, oslobaaju se raspadom bakterije Bakterije obino stvaraju samo jednu vrstu toksina.

127

Mehanizam infekcije -virusna infekcija virus stie do stanica koje su za njega primljive-tropizam.Ovisi o staninim receptorima s kojim se virus spaja. Jednostavno graeni virusi uvlae se u stanicu viropeksijom (proces fagocitoze).Neki virusi koji imaj vanjsku ovojnicu stapaju se sa staninom membranom. Neki imaju enzime (neuroaminidaza influence koja smanjuje viskoznost sluzi na sluznici dunika te tako dopire do stanica).Umnaanje virusa u stanici ometa metabolizam domaina te oni mogu biti citocidni i dovesti do smrti stanice. -bakterijske infekciju: uzrokuj invazijom tkiva i stvaranje toksina a) invazivnost hijaluronidaza-hidrolizira hijaluronsku kiselinu osnovu meustanine tvari, kolagenaza, leukocidin-unitava staninu stjenku polimorfonuklearni leukocitaantifagocitaza... b)stvaranje otrovnih tvari toksini uglavnom imaju specifian afinitet za tkiva i odreene stanice. ( kolera-proljev, botulizam-miina kljenut jer sprjeava oslobaanje acetil-kolina, tetanus-grevi miia radi zakoene funkcije inhibicijski sinapsi) Putovi irenja zaraze: 1. dodir -izravni, neizravni (kontaminirani predmeti) 2.- zrakom(aerogenima)-najee zahvaa dine putove-kapljina infekcija, prainom - vodom (hidrine infekcije) + hranom (alimentarne infekcije) = uglavnom crijevne bolesti 3. prijenosnicima-drugi organizmi (najee lankonoci) -mehaniki-mikroorganizam se ne razmnoava u lankonocu ve on slui samo kao vektor.Prenosi infekt na krilima nogama..(tifus,trahom,poliomijelitis) - bioloki- razmnoava se u lankonocu ili prolazi neku fazu svog ivotnog ciklusa 4. dijaplacentarno - domain reagira na infekciju metabolikim, imunolokim i hematolokim promjenama - INFEKTIVNI IMBENICI POKREU UPALNI (potentna nespecifina zatita u kratkom Vremenu = minute sati) I IMUNOLOKI ODGOVOR (trajna zatita treba dulje vremena za aktivaciju = dani tjedni) ovjek prepoznaje biokemijske razlike bjelanevina, lipida i nukleinski kiselina klica i pokree upalne i imunosne (prirodne i steene) mehanizme to odrava sterilnost u staninim i izvanstaninim prostorima. - Patogenetska stanja kompromitiranosti domaina predstavljaju kvalitativne i kvantitativne poremeaje upalne i imunosne reakcije.Vei rizik za razvoj bolesti, razvoj infekcije je bri,vea smrtnost.. -Znai infekti mogu izazvati tetu na nekoliko naina: 1. direktnim djelovanjem 2. izazivanjem upalne i imunoloke reakcije - upalna reakcija nastupa brzo, za nekoliko minuta ili sati te prua nespecifinu zatitu, imunoloka reakcija daje specifinu zatitu, ali se razvija tek nakon nekoliko dana 3. malignom preobrazbom (virusi) - Kliniki vane bolesti mogu se podijeliti u 2 skupine: 1. stanja u kojima prije svega sudjeluju uinci klica i upalna reakcija a specifina imunosna reakcija pridonosi fazi prirodnog izljeenja i smirivanja simptoma AKUTNI ili SUBAKUTNI kliniki tijek ( npr. toksini gastrointestinalni sindromi = oteenje sluznice, lokalna upala, proljev, bol ) 2. stanja trajne pobude i odravanja, te promjene reaktivnosti imunosnog odgovora ( koji pridonosi tetnim procesima promjene tkivne arhitekture - npr.fibroza i funkcije) KRONINE infektivne bolesti

128

(primjer:tuberkuloza iji se simptomi zasnivaju na imunolokom odgovoru-razvoj tuberkula i kaverni) Ko eli znat malo vie: - patogenetske posljedice bolesti i sindroma kao rezultat ulaza,umnaanja klice,luenja toksina i djelovanja upalni i imunosni mehanizama mogu biti: 1. perkutani toksini sindromi - do njega dodje odma kad klica ue-min, sati 2. specifini toksini sindromi - akutno (sati,dani,tjedni) 3. akutne infekcijske bolesti - akutno (sati,dani,tjedni) 4. SIRS=sindrom sustavne upale organa, sepsa, uruaj, MODS = sindrom vieorganske disfunkcije, MOFS = sindrom vieorganskog zatajenja - subakutno (dani tjedni) 5. kronine infekcijske bolesti 6. autoimunost 7. imunonedostatnost bolesti ka AIDS 8. virusna onkogeneza Pomeni je ovo STVARNO nevano al bilo je u jednoj skripti pa za svaki sluaj: (- stafilokok uzrokuju tetu na brojne naine: a) katalaza razgrauje peroksidne radikale potrebne za oksidativnu borbu s infektima (posebno opasno za osobe s nedostatkom mijeloperoksidaze) b) koagulaza stvara ugruak koji ograuje stafilokok od upalnih stanica c) enterotoksini proljevi d) hemolizini anemija e) hijaluronidaza ''imbenik irenja'' f) TSST-1 superantigen koji poliklonski aktivira limfocite; vaan u patogenezi sepse g) leukocidin razara leukocite ) 130. HEMATOLOKE PROMJENE IZAZVANE DJELOVANJEM INFEKTIVNIH AGENSA Promjeni u krvi pri zaraznim bolestima uglavnom su nespecifine.Sline moemo nai u tumorima, ozljedama, drugim oteenjima tkiva. 1. PROMJENE U KRVNOJ PLAZMI a) Plazmatske bjanevine: - promjene meusobnog odnosa albumina i globulina -akutna - albumin -smanjena koncentracija albumina zbog premjetanje u meustaninu tekuinu jer je poveana propusnosti kapilara (zbog djelovanja histamina i bradikinina) u infekciji + zbog smanjena sinteza u jetri - 1 i 2 globulin - zbog poveane sinteze bjelanevina akutne faze upale (najvei dio 1-globulina ini 1 antitripsin,a 2-globulina 2 makroglobulin) OBJANJENJE: Bjelanevine akutne faze upale se sinteziraju u jetri pod utjecajem IL-6,IL-1 i TNF-..Za taj uinak citokina na jetru nuna je poveana koncenzracija kortizola u plazmi i inzulinska rezistencija to je upravo posljedica neuroendokrinog stresnog odgovora. Bjelanevine akutne faze imaju obrambene zadae tako da pomau ograniiti i minimalizirati lokalna tkivna oteenja koji je i potaknuo akutnu fazu i tako potakniti cijeljenje.Glavni proteini akutne faze su C-reaktivni proteini i serumski protein amiloid A. - -globulin nepromjenjen iako se povea koncentracija fibrinogena koji isto spada u proteine akutne faze a pripada 2-globuliima ali poto se bjelanevine odreuju iz

129

seruma u kojem zbog prehodne obrade nema fibrinogena (njega ima samo u plazmi) tako da se taj porast ne registrira. -kronina - ili nepromjenjen albumin, - ili nepromjenjen 2 globulin, - -globulin-on je znatno povien b) Sedimentacija eritrocita ubrzana -To je nespecifina pretraga koja odreuje brzinu taloenja eritrocita i drugih stanica iz stajae krvi -redovita pojava uz generilizirane bakterijske infekcije - ubrzana zbog poveane koliine bjelanevina akutne faze i imunoglobulina. - u kroninoj infekciji moe biti ubrzana i zbog anemije-smanjen broj eritrocita ubrzava sedimentaciju 2. ERITROCITI - kad infekcija traje dulje od nekoliko tjedana razvija se ANEMIJA KRONINOG INFEKTA : -Fe - ugradnja eljeza , u RES( retikuloendotelni sustav kotane sri), serumska koncentracija -eritrociti normokromni/hipokromni -transferin - ukupni, nezasieni nepromjenjen - u akutnoj infekciji razvija se HEMOLITIKA ANEMIJA -eritrociti razoreni bakterijskim toksinima ili imunosnom reakcijom Moe se razviti i:-anemija u sklopu DIK mikroangiopatska hemolitika anemija -paraziti (uzronik malarije) eritrociti izravno oteeni - pri infekcijama koje raraju kotanu sr razvija se APLASTINA ANEMIJA (npr.milijarna tuberkuloza koja infiltrira kotanu sr) 3. LEUKOCITI - veina akutnih bakterijskih infekcija praena je LEUKOCITOZOM (poveanje broja neutrofilnih granulocita).Dolazi do porasta broj nesegmentiranih neutrofilnih granulocitapomak ulijevo. - neke infekcije (ospice, infektivna mononukleoza) praene su NEUTROPENIJOM to se tumai pomakom neutrofila u tkiva pa ih zato ima manje u krvi.Iznimno u teim infekcijama neutropenija je posljedica iscrpljenja zaliha ili oteenjem kotane sri. - virusi izazivaju LIMFOCITOZU - paraziti izazivaju EOZINOFILIJU-najvie viestanini. Protozoe i paraziti koji ne oteuju menzenhim u pravilu ne izazivaju eozinofiliju.Pojaano stvaranje eozinofila pod kontrolom je limfocita T. 4. POREMEAJI ZGRUAVANJA KRVI a) Promjene na trombocitima U neki bakterijski i virusnih infekcija moe se pojaviti trombocitopenija. Trombociti su adherirani meusobno i na stijenku krvni ila, zbog bakterijskih toksina, a posebno tjekom DIK-a. Do trombocitopenije moe dovesti i infekcija kotane sri. Trombocitopenija se oituje petehijama i purpurama. Nakon infekcije se javlja reaktivna, kompenzacijska trombocitoza vjerojatno zbog pojaanog stvaranja. b) Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK): - nekontrolirana (akutna ili kronina) aktivacija procesa zgruavanja krvi u veim podrujima krvnog optoka (aktiviraju zarazne klice, bakterijski endotoksini, tumori,nakon poroda) - najee G- bakterija

130

 aktivirani leukociti imaju ulogu jer izluuju TNF- to potie unutranji put zgruavanja (faktor XII) potronja fibrinogena, trombocita i faktora VIII- potrona koagulopatija. - mikrotrombi se odlau u malim krvni ilama i prjee protok-oteenje bubrega,kore nadbubrene ljezde. -Faktor XII potie i stvaranje plazmina koji razgrauje fibrinogen i fibrin koji imaju antikoagulacijsko djelovanju to takoer poveava rizik krvarenja. - iscrpljuju se faktori zgruavanja-nastaje potrona koagulopatija i poveava rizik od krvarenja

131. METABOLIKE PROMJENE IZAZVANE DJELOVANJEM INFEKTIVNIH AGENASA Metabolike promjene u infekciji rezultat su meudjelovanja razliitih hormona i bioloki aktivni tvari. a) povean je katabolizam bjelanevina zbog djelovanja IL1, IL6 i TNF, poveane aktivnosti katabolikih hormona nasuprot anabolikih,vruice koja ubrzava metabolizam te smanjenog unosa zbog gubitka apetita uspostavlja se negativna ravnotea duika ( vie se razgradi nego to se stvori) Dodatak: Katabolika reakcija - Neposredno nakon ozljede dolazi do pojaanog luenja katekolamina, ACTH i kortizola.Velika koncentracija katekolamina u toj fazi dovodi do smanjenog luenja inzulina, a poveanog glukagona i hormona rasta to izaziva hiperglikemiju.Udrugoj fazi katabolike reakcije poveava se luenje inzulina ali unato tome i dalje imamo hiperglikemiju radi razvoja otpornosti tkiva na inzulin.Zato ne dolazi do anabolikog djelovanja inzulina. Ulogu imaju i IL1, IL6 i TNF koje sintentiziraju makrofagi aktivirani raspadom tkiva, mikroorganizmima ili njihovim toksinima. Oni u miiima potii proteolizu, a u jetri sintezu proteina akutne faze i smanjenje sinteze albumina. Povean katabolizam bjelanevina s dezaminacijom aminokiselina oituje se poveanim luenjem karbamida mokraom.U fazi oporavka katabolika reakcija prelazi u anaboliku s pozitivnom bilancom duika. b) u jetrene stanice ulazi vie eljeza i cinka zbog ega je manja njihova koncentracija u plazmi. Takoer transferin vie prelazi (kao i albumin) iz tkiva u meustanini prostor to dodatno pridonosi smanjenju koncentracije eljeza u plazmi. c) promjene prometa elektrolita i vode ovisi i o znaajkama same bolesti (proljevi, povraanja) 1. u poetnoj fazi bolesti dolazi do pada NaCl zbog poveane bubrene perfuzije i dopreme natrija radi jaeg rada srca u ranoj fibrilnoj fazi. 2. poveano zadravanje Na radi kompenzacijskog luenja aldosterona Pri infekciji je pojaano luenje i ADH to moe dovesti do vika vode i do dilucijske hiponatrijemije. d) poveanje koncentracije ukupnih plazmatskih lipida- zbog poveane koncentracije slobodnih masnih kiselina ili triglicerida i fosfolipida. Koncentracija slobodnih masnih kiselina je rezultat meudjelovanja inzulina (djeluje antilipolitiki) i katekolamina/glukagona (djeluju lipolitiki). Posebno su teke metabolike promjene u septikom uruaju: gubi sposobnost iskoritavanja ugljikohidrata, masti i nakraju bjelanevina za dobivanje energije = zbog poremeaja luenja hormona ,djelovanja IL1, TNF,al najveim djelom se nezna zbog ega dolazi do toga. - promjene metabolizma najprije u miiima, zatim u unutarnjim organima to dovodi do razvoja sindroma viesustavnog zatajenja organizma (MODS)

131

- remeti se oksidacija glukoze blok ulasku piruvata u Krebsov ciklus.(V. Izdanje slika 24-4.) Bloku pridonosi hipoksija te velika koncentracija acetil-CoA koji povratnom spregom koi piruvat-dehidrogenazu,enzim koji pretvara piruvat u acetil-CoA, a potie djelovanje piruvat-dekarboksilaze koja piruvat pretvara u oksalacetat iz koje dalje ide glukoneogeneza. (Da ne bi bilo nejasno u septikom oku znai dolazi do pojaanog stvaranja oksalacetata koji inae i sam sudjeluje u Krebsovom ciklus tako da sa acetil-CoA daje citrat ali do toga ne dolazi nego se iz oksalacetata glukoneogenezom stvara glukoza. ) *septiki uruaj poveava se lipoliza (zbog poveane plazmatske koncentracije glukagona, adrenalina, hormona rasta, TNF) lipolizom se oslobaaju velike koliine slobodnih masnih kiselina koje -oksidacijom daju acetil-CoA velike koliine acetil-CoA dovode do glukoneogeneza, laktat acidoza Utvreno je da koncentracija ATP-a u septikom uruaju dugo ostaje nepromjenjena za razliku od kardiogeni i vazohipotoniki uruaja.To je zato to osim koenja energogeneze imamo i koenje potronje energije.U sepsi dakle unato odranoj koliini ATP-a dolazi do razvoja MODS-a i MOFS-a *OVO NEMA U KNJIZI ALI PIE U JEDNOJ OD SKRIPTI PA SAD... (-uznapredovali septiki uruaj jetra ne moe preuzeti vie aminokiselina aminokiseline u krvi pri glukoneogenezi koliine amonijaka karbamid karbamid je biokemijska znaajka septikog uruaja)

132. IMUNOLOKE PROMJENE PRI INFEKCIJI U obrani od biolokih uzronika sudjeluju svi imunosni mehanizmi, specifini i nespecifini. Imunosne reakcije ovise o vrsti, svojstvim i mjestu ulaska nametnika, te o mogunosti obrane domaina. Uzronici koji se nalaze izvan stanica vie potiu humoralnu, a oni unutar stanica vie staninu imunost. 1. Obrana od bakterija Nespecifina obrana Prvu prepreku ulasku bakterija u org ine koa i sluznica cjelovitou i luevinama: - suze, slina, sekret nosne sluznice sadravaju lizozime koji razgrauju djelove bakt ovojnice - eluani sok, kiselost koe, vaginalnog sekreta, enzimi sperme djeluju baktericidno zbog niskog pH - normalna bakt flora oteava naseljavanje patogenih mikroorg Kada bakterije uu u org suprostavljaju im se makrofagi i druge stanice s mogunou fagocitoze za fagocitozu bakterija koje imaju ovojnicu potrebno je sudjelovanje protutijela Alternativni put aktivacije komplementa dovodi do stvaranja litikog kompleksa i opsonizacija (C3b se vee na povrinu mikroorg i olaka fagocitozu) Imunosni sustav se suprostavlja bakterijama i u limfnim vorovima, a kao posljedicu imamo njihovo poveanje. Monociti i neutrofili se suprostavljaju bakterijama kada prodru u krv Stanice retikuloendotelnog sustava u jetri i slezeni Specifina obrana humoralni imunosni mehanizmi - kod bakterija koje ne ulaze u stanicu protutjela se veu na povrinu bakterije i omoguuju opsonizaciju, olakavaju fagocitozu i aktiviraju komplement

132

stanini imunosni mehanizmi unutarstanine bakterije makrofagi predouju bakterije limfocitima T koji se senzibiliziraju i pokreu daljnje mehanizme obrane, pr. lue limfokine koji privlae druge upalne stance 2. U obrana od virusa sudjeluju: Koa i sluznice tite organizam mehaniki(otplavljivanjem virusa) i kemijski(sekretima). Posebno znaenje u obrani od virusa imaju mukoproteini natjeu se za virusnu neuraminidazu sa staninim receptorima i tako prijee vezanje virusa za stanicu Interferoni - lue ih stanice zaraene virusom, a pridonose obrani susjednih stanica. Prema tipu stanica koje ih lue razlikujemo 3 skupine: (leukocitni), (fibroblastni) i (imuni). Uloga: Umnoavanje stanica, aktivaciju enzima, diferencijaciju, oitovanje povrinskih antigena djeluju i kao imunoregulacijske tvari bitni u ranoj obrani organizma od virusa jer se stvaraju prije protutijela sprjeavaju umnoavanje virusa pojaavaju citotoksinost NK stanica Makrofagi fagocitiraju viruse i odstranjuju ih iz organizma, ali ako ih ne uspiju ubiti slue kao njihovi nosioci Imunosni sustav Zaraena stanica na svojoj povrini izraava virusne antigene koje prepoznaje imunoloki sustav. On unitava viruse posredno, ubijajui zaraene stanice, na 3 naina: Citotoksinim limfocitima T, NK stanicama i stanicama K (killer). Protutijela neutraliziraju virus ili sudjeluju u lizi zaraene stanice s pomou komplementa ili stanica K 3. Obrana od parazita Nespecifina obrana makrofagi fagocitiraju veinu protozoa i plosnatih crva, ali ima i parazita koji mogu izbjei fagocitozu Specifina imunost staninog tipa bitna za obranu od unutarstaninih parazita Bitnu ulogu u obrani od parazita (posebno plosnatih crva) imaju protutijela IgE i eozinofili. IgE dovode do lokalnog nakupljanja leukocita, njihove aktivacije i nastanka lokalne upalu, dok eozinofili djeluju citotoksino i regulacijski. Regulacijska uloga kontrola upalne reakcije uklanjanjem vika sudionika. Lue tvari koje neutraliziraju mastocitne kemijske posrednike upale i fagocitiraju mastocitna zrnca. Citotoksinost ovisi o IgG ili C3b, ali mogu i izravno ubiti parazite sadrajem svojih zrnaca koji oteujui stijenku parazita. 4. Obrana od gljivica Predvode je uglavnom stanice senzibilirani limfociti T napadaju stanice zaraene gljivicama

133. PATOFIZIOLOGIJA SEPTIKOG URUAJA SEPSA je sustavni upalni odgovor potaknut prodorom i razmnoavanjem patogenih mikroorganizama u krvi. SEPTIKI URUAJ je krajnja posljedica metabolikih i hemodinamikih poremeaja koji nastaju tijekom sepse. Najee nastaje u tijeku sepse izazvane G- bakterijama, a karakterizira ga nedostatna prokrvljenost tkiva i teke metabolike promjene. U razvoju sudjeluju bakterije, njihovi toksini i razliite bioloki aktivne tvari koji mogu otetiti stanice (posebno su znaajne one na kapilarnoj stijenci) na nekoliko naina: 1. aktiviranjem makrofaga 2. izravnim djelovanjem na endotelne stanice krvnih ila

133

3. aktiviranjem razliitih posrednika iz plazme (komplementi, zgruavanje kalikrein-kinin) 4. oslobaanjem posrednika iz stanica 5. oteenjem tkiva u uznapredovalom oku koje nastaje zbog oslabljene krve opskrbe, hipoksije, metabolike acidoze i drugih metabolikih poremeaja Glavnu ulogu u razvoju oka ima endotoksin- lipopolisaharidni dio stjenke G- bakterija. Temeljni poticaj u razvoju septikog uruaja je vezanje i aktivacija makrofaga endotoksinom. Aktivirani makrofagi lue citokine i duikov monoksid (NO). Prekomjerno luenje citokina (posebice TNF- i IL-1) potie razliite reakcije koje sudjeluju u patogenezi septikog uruaja. Endotoksin aktivira i proces zgruavanja krvi aktivacijom faktora XII ili sljepljivanjem trombocita. Hagemanov faktor pokree sustav kalikreina i kinina to dovodi do stvaranja bradikinina koji djeluje kao snaan vazodilatator. Endotoksin takoer oteuje trombocite i granulocite to dovodi do oslobaanja tvari koje mogu pokrenuti proces zgruavanja krvi, a oteeni trombociti oslobaaju i vazoaktivne tvari kao serotonin, adrenalin i tromboksan A2. Kao posljedica nedostatne opskrbe tkiva krvlju u septikom uruaju dolazi do hipoksinog oteenja tkiva, poveanja kocentracije mlijene kiseline, metabolike acidoze i drugih metabol. poremeaja. Kod uznapredovalog septikog uruaja metaboliki poremeaji mogu dovesti do smrti ak i kada se lijeenjem popravi hemodinamsko stanje. Tijekom uruaja oslobaaju se i ACTH, encefalini, te endorfini koji smiruju bol i ako se nalaze u dovoljno velikoj kocentraciji uzrokuju vazodilataciju, poveanu kapilarnu propusnost, promjenu stanja svijesti, te oteenje funkcije miokarda. Septiki uruaj se svrstava u vazohipnotike uruaje, a moe imati i svojstva sloenog krvotonog uruaja. Moemo razlikovati 2 faze septikog uruaja: U poetku krvnog uruaja imamo hiperkinetiku fazu karakteriziranu vazodilatacijom uz smanjen ilni otpot, te povean ili normalan SMV. Do smanjenja krvnog tlaka dolazi tek kada smanjenje perifernog otpora nadvlada poveanje SMV. Daljnje napredovanje septikog uruaja uzrokuju razliiti imbenici koji oteuju stijenku krvnih ila i tim uzrokuju poveanu propusnost kapilara. Zbog toga dolazi do gubitka velike koliine tekuine i bjelanevina u intersticij, smanjenja volumena krvi, sredinjeg venskog tlaka, te SMV. To je hipodinamika ili hipovolemina faza. U smanjenju volumena ulogu imaju i kardiodepresivne tvari (kao encefalini i endorfini), hipoksija i acidoza. Depresija miokarda i gubitak tekuine mogu uzrokovati smrt jer dovode do hipotenzije koja ne reagira na lijekove i metabolikih promjena. Smrt moe uzrokovati i oteenje pojedinih organa(bubrega, jetre, mozga), a posebice plua. Hipovolemini uruaj moe biti uzrokovan raskidom mikotine aneurizme ili gubitkom tekuine proljevom ili povraanjem zbog zarazne bolesti. Kardiogeni moe biti kao posljedica bakterijemije zbog endokarditisa ili miokarditisa, te irenja neke infekcije npr. pneumonije na perikard i razvoja perikarditisa i tamponade srca (opstrukcijski uruaj).

134. ISHOD INFEKCIJE Ishod infekcije ovisi o osobinama uzronika zaraze i domaina. 1. ZARAZNE KLICE

134

Osim svojstava kojima uzrokuju bolest (invazivnost, patogenost i toksinost) mikroorganizmi posjeduju i neka svojstva pomou kojih izmiu imunosnom sustavu domaina: 1. Otpornost na fagocitozu pokazuju - bakterije sa ovojnicom - neke unutarstanine bakterija (pr. uzronici tuberkuloze i lepre) - neki protozoe i riketsije Smatra se da postoje 3 naina kojim izbjegavaju razgradnju u makrofagima: a) spjeavanje fuzije lizosoma i fagosoma b) otpornost su na razaranje unutar fagolizosoma (npr. neke bakterije stvaraju katalazu koja razgrauje vodikov peroksid) c) mogu pobjei iz fagosoma u citoplazmu i tamo se dalje dijeliti 2. Promjene povrinskih antigena ili velik broj razliitih antigenskih tipova su karakteristini za neke viruse i parazite a sprjeavaju trajnu imunost nosioca - pr. kod virusa gripe su este antigenske promjene molekula na povrini (hemaglutinin i neuraminidaza) - vee antigenske promjene virusa gripe nastaju rekombinacijom genskog materijala virusa s nekim ivotinjskim virusima - izmjena moe nastati i kao posljedica nakupljanja tokastih mutacija u genomu virusa - Trypanosoma cruzi takoer esto mijenja povrinske antigene 3. Prikrivanje virusnih antigena vezanjem normalnih staninih sastojaka na virusne proteine izraene na povrini inficirane stanice pr. glikoproteini virusa herpesa djeluju kao Fc receptori u nekih se parazita razvijaju antigenske determinante istovjetne domainovim mimikrija 4. Anergija, tj. potisnuta stanina imunost, se razvija u organizmu kod mnogih virusnih bolesti: kod ospica imamo gubitak reakcije kasne preosjetljivosti na neke antigene zbog gubitka stanine imunosti nekih granulomatozne infekcije (lepra, milijarna tuberkuloza) uzronik malarije izaziva poliklonsku mitogenu aktivnost, te tako smanjuje mogunost nastanka specifinih klonova Babesia rabi domainov C3 i C5 za ulazak u eritrocite u kojima raste 2. DOMAIN Za obranu protiv uzronika bini su a) genetike osobine (npr. osobe s genetskim manjkom glkuoza-6-fosfat dehidrogenaze u eritrocitima i srpastom anemijom su manje osjetljive na malariju) b) dob S dobi se mijenjaju osjetljivost na infekcije i imunosni odgovor. Djeca i osobe u starijoj ivotnoj dobi osjetljiviji na veinu infekcija. Kod starijih je smanjen i stanini i humoralni odgovor na tue antigene, dok imamo pojaan odgovor na vlastite antigene (autoimunost). Ti poremeaji se povezuju s involucijom timusa, promjenom ravnotee izmeu regulacijskih T limfocita, te promjenom odnosa izmeu idiopatske i protuidiopatske aktivnosti c) ishranjenost Kod proteinsko kalorijskog deficita smanjeni su limfni organi, posebno timus, pa imamo smanjen br. limfocita u krvi, poremeenu fagocitozu bakterija i snienu aktivnost komplementa d) druge domainove bolesti

135

neregulirana eerna bolest smanjen odgovor limfocita T i sposobnost fagocitoze alkoholna ciroza smanjen odgovor limfocita B zloudni tumori insuficijencija kore nadbubrene ljezde - manja otpornost na stresove splenektomija e) domain s potisnutim imunosnim odgovorom bolesnici na imunosupresivnoj terapiji oteenje imunosnog odgovora mikroorganizmima pogoduje dodatnim infekcijama (npr. AIDS i superinfekcija bakterijske na virusnu infekciju gornjih diinh putova zbog oteenja mukocilijarnog sustava) TIJEK OPORAVKA Razlikujemo nekoliko faza zarazne bolesti: 1. inkubacija period od infekcije do pojave znakova bolesti 2. inicijalno razdoblje 3. razdoblje razvijene bolesti 4. razdoblje regresije (povlaenja bolesti) 5. razdoblje rekovalescencije (ozdravljenja) Ako u stadiju regresije doe do pogoranja osnovne bolesti imamo rekrudescenciju. A ako se nakon nestanka simptoma, tj. ozdravljenja bolest ponovo pojavi recidiv. Veina bolesti zavri ozdravljenjem kao posljedica unitenja agensa, meutim ako ne doe do potpunog uklanjanja uzronika nastaju razliiti oblici trajne (perzistentne) infekcije. Najtei ishod je smrt domaina. Ako su tijekom infekcije oteena visokodiferencirana tkiva ostaju trajne posljedice i nakon to se uzronik ukloni. Uzronik moe potaknuti i imunosna zbivanja koja oteuju tkiva i nakon njegova odstranjenja (pr. reumatska vruica) Nakon nekih bolesti ostaje trajna imunost. TRAJNA INFEKCIJA - nastaje zbog nemogunosti obrambenog mehanizma da ukloni uzronika iz organizma Razlikujemo nekoliko vrsta odnosa izmeu domaina i parazita 1) Kliconotvo - prisutnost i izluivanje uzronika bez vanjskih znakova bolesti. pr. salmonela nakon trbunog tifusa moe ostati u unom mjehuru i godinama se izluivati mokraom i facesom,te HBV- ostaje u organizmu nakon subklinike infekcije 2) Kronina infektivna bolest prisutnost uzronika praena znakovima i simptomima bolesti. Po znaajkama odgovara kroninoj upali. Organizam nastoji ograniiti infekciju stvaranjem granuloma (tuberkuloza, lepra, sifilis). Posljedice ovise o lokalizaciji: u upljem organu uzrokuje suenja ili opstrukcije parenhimni organ gubitak stanica i nadomjetanje vezivom (npr. ciroza jetre kod kroninog hepatitisa) Poseban oblik trajne prisutnosti agensa je infekcije tzv. sporim virusima. Inkubacija traje vrlo dugo, ali kada nastupi bolest ona progredira do smrti. 3) Latentna infekcija mikroorganizam ostaje u organizmu bez vanjskih znakova bolesti, ali se u odreenom trenutku zarazna bolest moe ponovno aktivirati. npr. VHS, varicella-zoster, Brillova bolest (kasni recidiv pjegavog tifusa), toxoplasma gondii (kod imunosuprimiranih, opasan u trudnoi jer uzrokuje teka oteenja ploda iako majka nema znakove bolesti)

136

135. POREMEAJI GRAE I FUNKCIJE KOLAGENA a) NASLJEDNI POREMEAJI Poznati i kao sindromi (Ehlers-Danlosov, cutis laxa, Marfanov, osteogenesis imperfecta, Menkesov) su veoma rijetki. Nastaju kao posljedica: mutacije gena za pro--lanac ili za enzime ukljuene u njihovu posttranslacijsku modifikaciju nedostatak kofaktora tih enzima Poremeaji se uglavnom nalaze na kolagenu tipa I i III, a zbog postojanja kolagena u gotovo svim djelovima tijela, promjene se mogu pojaviti u svim organima: - miino-skeletni sustav: deformacije kostiju, arahnodaktilija, osteoporoza i lomljivost kostiju, prekomjerna gibljivost i dislokacija zglobva, deformacije kraljenice, slabost ligamenata, hipotonija miia - koa: nerastegljiva, prerasegljiva, krhka, teko cijeljenje rana, poremeeno stvaranje oiljaka - krvoilni sustav: slabost stjenke arterije, aneurizma i ruptura aorte - probavni sustav: krvarenje, hernije, divertikuloze, rupture i poremeaji stvaranja zuba - urogenitalni sustav: divertikuli i rupture mokranog mjehura, ruptura maternice i embrionalnih ovojnica - oi: plave bjeloonice, dislokacija lee, glaukom, deformacija ronice Sve promjene nastaju kao posljedica slabosti vezivnog tkiva, tj. funkcijske insuficijencije kolagena. U djetinstvu i mladosti mogu biti bez simptoma, ali stvaraju tzv. nasljednu osjetljivost za bolesti u kasnijim godinama (npr. divertikuloza, aneurizma) kada vezivno tkivo popusti nakon viegodinjeg funkcijskog naprezanja. b) STEENI POREMEAJI Najei poremeaj je preobilna sinteza kolagena uz smanjenu razgradnju zbog poremeaja u aktivnosti kolagenaze. Zbog toga se u organima nakupljaju poveane koliine kolagenskih vlakana. U koi je to izraeno nakon ozljede. Prekomjerno stvaranje kolagena moe postojati i kao sistemska bolest, koja zahvaa i unutranje organe (skleroderma ili sistemska skleroza). U unutranjim organima prekomjerno odlaganje kolagena nakon upale ili kronine intoksikacije dovodi do fibroze ili ciroze. Karakterizirana je propadanjem specijaliziranih stanica i zamjenom gustim vezivnim tkivom. esto je praeno nabiranjem i skvravanjem tkiva koje nastaje zbog prisutnosti miofibroblasta ( Dupuytrenova kontraktura). Smatra se da autimunosni procesi u vezivu sudjeluju u nastanku bolesti koje se nazivaju kolagenoze. Tu spadaju reumatska vruica, reumatoidni artritis, skleroderma, dermatomiozitis, eritematozni lupus i nodozni periarteritis. To su bolesti uglavnom nepoznate etiologije i patogeneze, kojima je zajedniko oteenje meustanine tvari. Za sada su poznate samo dvije bolesti koje su u potpunosti uzrokovane autoimunim reakcijama prema kolagenu u bazalnoj membrani: Goodpastureov sindrom i bulozni pemfigoid. Poremeaj metabolizma kolagena nastaje i kao posljedica nedostatka askorbinske kiseline avitaminoza C. Vitamin C je bitan kao kofaktor enzima koji sudjeluju u hidroksilaciji aminokiselina bitnih u biosintezi kolagena. Kao posljedica toga imamo termolabilan kolagen nepotpune tercijalne grae koji se sporije ugrauje u kolagenska vlakanca i bre se razgrauje. Krajnji obolik tog poremeaja je skorbut karakteriziran krvarenjem iz desni, ispadanjem zubu, kapilarnim krvarenjima i slabim zarastanjem rana.

137

136.METABOLIKE BOLESTI KOTANOG SUSTA VA Osteoporoza i osteomalacija su temeljne skupine metabolikih bolesti kotanog sustava.Mnoga stanja koja remete metabolizam mmera|a(Ca,fosfata,Mg ili luenje nekih hormona kao to su PTH,estrogeni i kortikosteroidi)pospjeuju nastanak metabolikih bolesti kotanog sustava.Poremeaji kotanog sustava javljaju se i pri hiperparatireozi,hipoparatireozi te u kroninom bubrenom zata i en i ufrenalna osteodistrofi i a). OSTEOMALACIJA I RAHITIS Rahitisom se naziva poremeaj mineralizaciie kotanog matriksa(osteoida)zbog nedostatka vitamina D odnosno nedovoljne koliine kalcija i fosfata,koji nastaju u djejoj dobi,tijekom rasta kotanog sustava.Poremeaj se oituje i na epifiznim hrskavicama.Djeca s rahitisom imaju slabost miia,tetaniju u uznapredovalom stadiju,te iskrivljenje kostiju,posebice nogu,nakon to dijete svlada stajanje i hodanje. Osteomalacija je slino stanje u odraslih,dakle nakon prestanka rasta kostura u daljinu,a zahvaa samo kotani matriks,Oituje se slabou u miiima,bolovima u kostima,te prijelomom kostiju.Uzjroci-(knjiga str.762.tablica25-3.) Nedostatak Ca, kao uzrok rahitisa, posljedica je prehrane djece s nedovoljnim unosom Ca unato dovoljnoj koliini vitamina D. Potpuna parenteralna prehrana koja ne sadrava dovoljno Ca takoer moe uzrokovati rahitis i osteomalaciju. Smanjena aprorpcija Ca iz crijeva moe nastati zbog vezanja fitata iz itarica s Ca i njegovog gubitka stolicom.Zbog smanjene koncentracije Ca u plazmi dolazi do poveanog luenja hormona PTH. Dugotrajni nedostatak fosfata uzrok je to kotani matriks odnosno osteoid ne mineraliziraju.Zbog smanjenog unosa fosfata nastaje hipofosfatemija koja u bubregu pospjeuje stvaranje l,25(OH)2D3.Koncentracija Ca u krvi nije poremeena i nema posljedine sekundarne hiperparatireoze koja bi poticala osteoklaste na razgradnju kosti.Kotana masa je stoga u tih bolesnika ak i poveana. U sklopu Fanconiieva sindroma i renalne tubularne acidoze u proksimalnim bubrenim kanaliimaje poremeaj prijenosa sa smanjenom reapsorpcijom glukoze,fosfata,bikarbonata,mokrane kiseline,aminokiselina,citrata,organskih kiselina i bjelanevina niske molekularne mase.Osteomalacija i rahitis razviju se ponajprije zbog hiperfosfaturije i posljedino time hipofosfa temi je,dakle zbog smanjene koncentracije fosfata u plazmi. U renalnoj tubularnoj acidozi bikarbonati se pojaano gube bubrezima i nastaje metabolika acidoza.Zbog toga se Ca gubi iz kosti jer CaC03 slui kao pufer.Izluivanje je Ca mokraom takoer povieno.Lijei se nadoknadom bikarbonata. Hipofosfatemini rahitis s rezistencijom na lijeenje vitaminom D ie dominantno nasljedna bolest u koje je mutirani gen smjeten na x-kromosomu pa se naziva xvezana hipofosfatemija.Temeljni je poremeaj u prijenosu fosfata proksimalnog nefrona i

138

poveano izluivanje fosfata mokraom.Mogui poremeaj vitamina D posljedica je poremeaja fosfata. Karakteristini simptomi su posebno izraeni u muke djece:hipofosfatemija,iskrivljene noge pri poetku stajanja i hodanja,te usporen rast.Promjene grade dentina dovode do krvarenja zubi. Rahitis i osteomalaciia koji nastaju zbog hipofosfatiiaze rijetka su nasljedna autosomno recesivna stanja smanjene aktivnosti alkalne fosfataze i to jetrenog,bubrenog i kotanog izoenzima(crijevni i posteljini izoenzimi nisu zahvaeni poremeajem).U djetinjstvu se pojavljuju iskrivljenja kosti lubanje i prsnog koa,a u odraslih su uestali stres prijelomi koji sporo cijele.Aktivnost alkalne fosfataze u krvi je sniena,a Ca i fosfat mogu biti unutar referentne vrijednosti ili povieni. Rahitis i osteomalaciia usklopu zioidnih tumora posljedica su poremeaja u prometu fosfatima:poveano izluivanje mokraom i smanjene apsorpcija iz tankog crijeva. Neki lijekovi kao to su antacidi koji u svom sastavu imaju aluminij veu fosfat iz plazme pa nastaje hipofosfatemija te posljedino time smanjena mineralizacija kotanog matriksa te na kraju osteomalacija(obino se ne daju djeci). Tablica 25-3. Uzroci rahitisa i osteomalacije Nedostatak vitamina D Nedovoljno uzimanje vitamina D Manjak vitamina D u hrani Bolesti probavnog sustava sa smanjenom apsorpcijom vitamina D Tanko crijevo - malapsorpcija - gastrektomija - premosnica tankog crijeva Hepatobilijarni sustav - ciroza - bilijama fistula - bilijama atrezija Poremeaj metabolizma i djelovanja vitamina D Nasljedni - rahitis tipa I ovisan o vitaminu D - nasljedni rahitis otporan na vitamin D Steeni - antiepileptici - bubreno zatajenje Nedostatak fosfata Prehrana - mali unos - uporaba aluminijevog hidroksida kao vezaa fosfata Poremeaj reapsorpcije fosfata u bubrenim kanaliima - nasljedni - x-vezani hipofosfatemini rahitis - hipofosfatemina osteomalacija neosjetljiva na vitamin D u odraslih - steeni - sporadina hipofosfatemina osteomalacija - rahitis i osteomalacija uz zloudne novotvorine Acidoza Acidoza distainih bubrenih kanalia

139

- primarna - sekundarna - galaktozemija - nasljedno nepodnoenje fruktoze s nefrokalcinozom - Fabrvjeva bolest - stanje hipergamaglobulinemije - nakon presaivanja bubrega - ureterosigmoidostomija - uzrokovana lijekovima (acetazolamid, amonijev klorid) Opi poremeaj bubrenih kanalia (Fanconijev sindrom) Primarni bubreni * - idiopatski - sporadini - obiteljski - povezani sa sustavnim metabolikim poremeajim - cistinoza - glikogenoza - Lovveov sindrom Sustavni poremeaji povezani s bubrenim bolestima (prerenalni) - nasljedni - uroene pogrjeke: VVilsonova bolest, tirozinemija - neurofibromatoza - steeni - multipli mijelom - nefrotiki sindrom - presaivanje bubrega - otrovanje - kadmij - olovo - zastarjeli tetraciklini Primarni poremeaj mineralizacije Nasljedni - hipofosfatazija Steeni - lijeenje bisfosfonatima ili fluoridima Stanja ubrzane kotane izgradnje s moguim poremeajeftij": razgradnje kosti Poslijeoperacijska hiperparatireoza s osteitis fibrosa cystica Osteopetroza Poremeaj stvaranja kostanog matriksa Fibrogenesis imperfecta ossium Ostalo Ovisno o magneziju Osjetljivost na kortikosteroide Osteomalacija u podruju kraljenice Otrovanje aluminijem - kronino bubreno zatajenje - potpuna parenteralna prehrana

OSTEOPOROZA Osteoporoza ie bolest smanjene kotane mase i poremeene mikroarhitektonike kotanog tkiva s poveanom lomljivou i rizikom prijeloma.Osteoporozom se smatra stanje kad je kotana masa manja od 2.5 standardne devijacije od one u mladih i zdravih osoba istog

140

spola.To je najea metabolika bolest i pretpostavlja se daje danas ima svaka trea ena u postmenopauzi. Uzroci:genski-crnci imaju veu kotanu masu,openito mukarci imaju veu kotanu masu nego ene.Svako desetljee ivota poveava rizik prijeoma od 1,4 do 1,8 puta.Prehrana oskudna Ca,nedovoljna tjelesna aktivnost(imobilizacija),sjedilaki nain ivota,uivanje duhanskih proizvoda i alkoholnih pia te nekf lijekovi nepovoljno utjeu na kotanu masu.Oblik odn.veliina kostiju takoer mogu poveati rizik prijeloma:kratki vrat femura je vri i otporniji na prijelome od onog vee duljine. Budui da se osteoporoza javlja sa starenjem,a starenjem propada sve vei broj osteoblasta,osnovni poremeaj je u pregradnji kosti,tj.ne moe se stvoriti onoliko nove kost koliko je se razgradilo.U tom sluaju usporena ili normalna pregradnja kosti takoer uzrokuje osteoporozu.U osteoporozi nastaloj zbog bolesti probavnog sustava ili lijezda s unutranjim luenjem te uzimanja ljiekova dolazi do ubrzane pregradnje kosti koju karakterizira pregradnja koja se istodobno odvija na vie mjesta i u kraim vremenskim razmacima. Na temelju etiologije razlikujemo primarnu ili idiopatsku kad nije poznat uzrok te sekundarnu osteoporozu koja nastaje kao posljedica ve postojee bolesti ili primjene liiekova.Primarna osteoporoza u ena moe se pojaviti nakon menopauze ili u starijoj ivotnoj dobi (tzv. senilna ).Snienje koncentracije estrogena u organizmu nakon menopauze glavni je uzrok nastanka postmenopauzalne osteoporoze.Prvih desetak godina nakon menopauze kotana masa, preteno spuvasta kost, ubrzano se smanjuje zbog izravnog uinka nedostatka estrogena na stanice kotanog tkiva.Nedostatak estrogena uzrokuje poveano luenje interleukina 1 i 6 te imbenika tumorske nekroze alfa koji potiu aktivnost osteoklasta.Dolazi do smanjenja apoptoze osteoklasta i skraenja ivota osteoblasta.Najei prijelomi koji nastaju su prijelomi u podruju prsne kraljenice i podlaktice.Istodobno ali i u kasnijem razdoblju menopauze odvija se sporiji proces stanjenja korteksne i spuvaste kosti.Razlog tomu su postupni razvoj sekundarne hiperparatireoze i uinak nedostatka estrogena na druge sustave osim kotanog: apsorpcija kalcija iz tankog crijeva se smanjuje, izluivanje kalcija u bubrezima se poveava, a nema ni suprimirajueg uinka estrogena na luenje PTH. U etiopatogenezi senilne osteoporoze sudjeluje vie mehanizama povezanih sa starenjem: smanjenje stvaranja l,25-(OH)2D3 u bubrezima i apsorpcije kalcija iz tankog crijeva te hiperparatireoza. Posljedica je stanjenje korteksne kosti i vea uestalost prijeloma vrata i bedrene kosti. Osteoporoza u mukaraca mnogo se rijee pojavljuje nago u ena.Moe biti takoer senilna, primarna ili sekundarna.Korteksna kost se poinje stanjivat nakon pedesete godine ivota ali sporije nego u ena, dok je brzina gubljenja spuvaste kosti podjednaka u oba spola.Temeljni patofizioloki imbenik je sniena koncentracija testosterona i estrogena. U djece prije puberteta moe nastati juvenilna osteoporoza koja je primarna ili idiopatska ili sekundarna.Izljeenje je najee spontano.

141

OSTALE METABOLIKE BOLESTI KOTANOG SUSTAVA U bolesnika koji se lijee kroninom dijalizom zbog zatajenja bubrega razvija se renalna osteodistrofljS s ubrzanom ili usporenom kotanom pregradnjom.U njih je pojaano luenje PTH stoje glavni uzrok ubrzane pregradnje kotanog tkiva dok usporenu pregradnju uzrokuju otrovanje aluminijevim solima ili lijeenje vitaminom D, te dijabetes mellitus.Primjena imunosupresiva i kortikosteroida za spreavanje odbacivanja bubrega(ako je bubreg presaen) ne pridonose znaajno nastanku osteoporoze.Nasuprot tome, u bolesnika u kojih je presaene jetra ili srce, nastanak osteoporoze ozbiljan je kliniki problem. PAGETOVA BOLEST U toj bolesti dolaz do poveanog opsega razgradnje kosti i posljedino poveane izgradnje ali samo na nekim mjestima kostura.Novo stvorena kost je nepravilne grade i mehaniki slabije otpornosti na iskrivljenje i prijelome.Na mjestima razgradnje kosti nalazi se vei broj osteoklasta, a u plazmi je aktivnost alkalne fosfataze izrazito poviena zbog pojaane aktivnosti osteoblasta.Pretpostavlja se daje uzrokuje virus paramiksovirus, no virusno podrijetlo nije dokazano.Pojavljuje se neto ee u mukaraca nakon 40 godine ivotaPovean protok krvi kroz metaboliki vrlo aktivno kotano tkivo ( alkalna fosfataza!) i smanjen otpor perifernih krvnih ila mogu poveati minutni volumen u ranom razdoblju bolesti ili u sluaju opsene zahvaenosti kostura ( vie od 15 %). U starijih osoba ili onih s ve postojeom boleu srca moe se razviti kardiomegalija ili hipertrofija lijevog ventrikula te srano zatajenje.

OSTEOPETROZA To je priroeno stanje s poveanom gustoom kosti i smanjenom razgradnjom s posljedinim suavanjem srnih prostora.Nakupljanje kotanog tkiva pritie na oni ivac i uzrokuje njegovu atrofiju i sljepou.Poremeaj ukljuuje i djelovanje makrofaga te je sklonost infekcijama poveana.Anemija je posljedica poveane hemolize.Slina bolest je sklerosteoza, ali temeljni poremeaj je poveano stvaranje kosti a ne smanjena razgradnja zbog mutacije gena za sklerosteozu zbog ega se smanjuje sinteza odgovarajue bjelanevine(ove bjelanevine za sklerosteozu koja u normalnim uvjetima razrauje kost).

137ANEMIJA(SLABOKRVNOST) Anemija su stanja smanjene sposobnosti prenoenja kisika(oksifornosti)krvi.Nastaiu zbog smanjena broja eritrocita ili smanjene koliine hemoglobina u jedinici volumena krvi.Poremeaji koji nastaju zbog anemije uglavnom su posljedica smanjene oksigenacije tkiva,a koliina prenesenog kisika izravno ovisi o koliini raspoloivog hemoglobina.Broj eritrocita nije posve tono mjerilo za anemiju.Eritrociti mogu,naime,sadravati smanjenu prosjenu koliinu hemoglobina,pa e tada, unato njihovom normalnom broju,sposobnost krvi da prenosi kisik biti smanjena. KOMPENZACIJSKE PRILAGODBE ORGANIZMA

142

NA ANEMIJU U BOLESNIKA S ANEMIJOM IZRAENE SU PROMJENE BROJNIH ORGANSKIH SUSTAVA .One su posljedica dvaju razliitih procesa.poremeaj funkcije tkiva zbog hipoksije te kompenzacijskih nastojanja da se uinci hipoksije ublae. Poremeaj funkcije tkiva ovisi o vrsti anemijejbrzini njezina razvitka,stupnju smanjene opskrbe tkiva kisikom te o osjetljivosti pojedinih tkiva na manjak kisika. Kompenzacijski mehanizmi:pomak disocijacijske krivulje oksihemoglobina udesno,preraspodjela i druge kompenzacijske promjene kardiovaskularnog sustava te pojaano stvaranje entropoetina.Sto se anemija razvija sporije vee su mogunosti kompenziranja poremeaja to ih ona stvara.Kompenzacija je esto potpuna dok bolesnik miruje ili obavlja svakodnevne aktivnosti,a posljedice se oituju tek pri poveanom fizikom naporu. Pomakom disocijacijske krivulje oksihmoglobina udesno smanjuje se afinitet hemoglobina za kisik te se povea otputanje kisika u tkiva,Najvaniji poticaj za to je poveano stvaranje 2,3-difosfoglicerat(DPG),ija se koncentracija u krvi za vtijeme hipoksije poveava. Prilagodbe kardiovaskularnog sustava mogu biti periferne(preraspodjela krvnog optjecaja) i centralne(poveanje sranog minutnog volumena).Preraspodjela krvi omoguuje kljunim organima da u hipoksiji budu bolje opskrbljeni sa krvlju(tako u modanom i krvnom optjecaju vidimo vazodilataciju krvnih ila,a u koi i bubrezima istodobno prevladava vazokonstrikcija izazvana simpatikim podraivanjem).Ukupni je periferni otpor smanjen.Razlog tome su smanjena viskoznost krvi i vazodilatadija koja je posljedica lokalne autoregulacije u cirkulaciji nekih hipoksinih tkiva.Smanjenjem perifernog otpora poveava se venski priljev i minutni volumen srca to na kraju moe dovesti do zatajenja srca. Nastane li anemija zbog naglog gubitka krva,aktivirat e se mehanizmi koji nastoje poveati smanjeni volumen krvi i tjelesnih tekuina.Prvi od njih je pomak tekuine iz meutsaninog prostora u ilne prostore,to je posljedica promjene tlaka koji djeluju na kapilarnu stijenku. Aktiviraj u se bubreni mehanizmi koji dovode do smanjene glomerularne filtracije i poveane tubularne reapsorpcije.Pojaava se djelovanje simpatikusa te aktivacija sustava renin-angiotenzin-aldosteron te poveano luenje ADH. Aktiviranjem eritropoetinskog sustava kotana e sr poeti pojaano proizvoditi eritrocite.Eritropoetin e stoga moi posve kompenzirati one anemije koje nisu suvie izraene i u kojima nije oteena kotana sr.U perifernoj krvi e se nai retikulocitoza.Primjerice retikulocitozu nalazimo u hemolitikim anemijama ili u anemiji poslije akutnog krvarenja.U megaloblastinoj anemiji uzrokovanoj nedostatkom vitamina B12 retikulocitoza se pojavljuje nakon davanja tog vitamina. Etiopatogenetska podjela anemija Na temelju poremeaja u stvaranju eritrocita te njihova razaranja odnosno gublienja,anemiie se mogu svrstati u 4 glavne skupine: a)anemije zbog poremeaja u stvaranju i sazrijevanju eritrocita,

143

b)anemije zbog poremeaja u sintezi i gradi hemoglobina c)anemije zbog poveane razgradnje eritrocita d)anemije zbog gubljenja krvi Postoje jo anemije kronine bolesti,anemije pri kroninom bubrenom zatajivanju i anemija u bolesnika sa zloudnim tumorima. S obzirom na prosjean sadraj hemoglobina u eritrocitima anemije se mogu podijeliti na hipokromne,normokromne ili hiperkromne,a s obzirom na veliinu eritrocita u perifernoj krvi na makrocitne,mikrocitne i normocitne.
Tablica 26-2. Podjela anemija prema veliini eritrocita* Oblik anemije cita (E) Broj PSV PSH PSKH Uzroci anemije eritro++++ o - nedostatak vitamina

makrocitna B12 i folne kiseline

normocitoza o o o - krvarenje - aplazija i hipoplazija kotane sri - razaranje eritrocita mikrocitna mikrocitna hipokromna binopatije
a

o - kronine infekcije bubrene bolesti - - manjak eljeza - talasemije, hemoglo-

Kratice: E - eritrociti; PSV - prosjeni stanini volumen; PSH - prosjeni stanini hemoglobin; PSKH - prosjena stanina koncentracija hemoglobina; - = smanjene vrijednosti; + = poveane vrijednosti; o = normalne vrijednosti.

138. Poremeaji u stvaranju i sazrijevanju eritrocita a) Anemije zbog hipoplazije ili aplazije kotane sri -manjak multipotentnih prastanica kotane sri aplastina anemija eritrociti, trombociti, granulociti, limfociti -steene aplastine anemije: ionizirajue zraenje, citostatici Anemije gdje je poremeena samo eritrocitopoeza ostale grane normalne -steene: virusna bolest, lijekovi, bubrena insuficijencija smanjeno stvaranje eritropoetina -infiltracija kotane sri zloudni tumori, infiltracija leukemoidnim stanicama, lipidne tezaurizmaze (Gaucherova bolest) pojava nezrelih oblika u perifernoj krvi b) Anemije zbog poremeaja u sintezi nukleotida -razlog: vitamin B12 ili folna kiselina -replikacija DNA usporena; sinteza RNA i proteina normalna eritrociti, granulociti 139. POREMEAJI U SINTEZI I GRAI HEMOGLOBINA a) Anemije zbog poremeaja metabolizma Fe - krvarenje iz probavnog sustava ili mjesenica -poremeaj apsorpcije Fe (kad se ne lui HCl ili gastrektomija) -sideropenina anemija hipokromna, mikrocitna b) Anemije zbog poremeaja sinteze hema -poremeaj u sintezi protoporfirina ili smetnje u ugraivanje Fe u hem -poremeaj se dogaa u poetnim i zavrnim fazama (mitohondriji)

144

-posljedica poremeaja nagomilavanje Fe u mitohondrijima eritroblasta/sideroblasta u obliku feritina -X vezano recesivno ili steeno -sideroblastna anemija c) Anemije zbog poremeaja sinteze globina nasljedni 1. Kvantitativni poremeaji sinteze globina talasemije --talasemija 4 gena nadziru sintezu lanca delecija 1 gena asimptomatski nosioci; delecija 2. gena blaga -talasemija; delecija 3. gena bolest hemoglobina H (4 lanca globina, afinitet za kisik-ne prenosi, nestabilan, hemoliza); delecija 4 gena hidrops fetalis --talasemija nedostaci -lanca zbog poremeaja sinteze mRNA -poremeena eritropoeza i hipokromni eritrociti, eritrociti krae traju -viak drugog lanca, netopljiv, oteuje eritrocite --talasemija (HbF dva i dva lanca) veliki afinitet za kisik krivulja ulijevo hipoksija stvaranje eritropoetina kotana sr ne moe kompenzirati nagomilava se Fe 2. Poremeaji grae globina -zamjena aminokiselina, recesivno 3 skupine poremeaja: 1. nenormalno fizikalno-kemijsko ponaanje 2. nemogunost vezanja kisika 3. afinitet za kisik ili -anemija srpastih stanica, glutenska kiselina za valin -lanca, srpasti oblik, polimeri, kratak vijek eritrocita,jaka bol, slezena prvo poveana,a poslije atrofira (autosplenektomija) -hemoglobin M gubitak prijenosa kisika, histidin za tirozin Fe+Fe3+ - umjesto O2 vee OH - afinitet za O2 cijanoza

140. HEMOLITIKE ANEMIJE Anemije koje nastaju zbog pojaane razgradnje eritrocita. Kotana sr e nakon aktiviranja regulacijskih mehanizama poveati eritropoezu koja se u perifernoj krvi oituje kao retikulocitoza. Hemolitike anemije se dijele u 2 skupine: a) korpuskularne hemolitike anemije( uzok im je u eritrocitu) i nastaju zbog: 1) poremeaja eritrocitne membrane = poremeaji grae citoskeletno- membranskih bjelanevina eritrocita koji se oituju promjenama oblika, npr. sferocitoza s malim kuglastim eritrocitima. 2) metabolikih poremeaja u eritrocitima = koji nastaju zbog manjka energije i spojeva s reducirajuim uinkom koji su potrebni za odravanje normalne koncentracije staninih iona. Evo nekoliko primjera: manjak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze ( prenosi se X- vezano; zbog nemogunosti stvaranja NADPH ne moe doi do redukcije glutationa to dovodi do oksidacije globinskih lanaca i strukturnih bjelanevina, denaturacije i taloenja u obliku Heinzovih tjeleaca ). manjak piruvat- kinaze ( prenosi se autosomno recesivno; vijek eritrocita je skraen jer izostaje stvaranje ATP- a u posljednjoj fazi glikolize ). methemoglobinemije ( kod nasljednih nedostaje enzim reduktaze methemoglobina, a steene su izazvane toksinim djelovanjem kemijskih tvari i lijekovima koji oksidiraju Fe2+ u Fe3+ ). b) ekstrakorpuskularne hemolitike anemije = autoimunosne steene anemije uzrokovane autoantitijelima protiv eritrocitnih antigena. Autoantitijela mogu biti topla ( IgG, regireju na 37C ) i hladna ( IgM, regiraju na niim temperaturama ). Nakon toga eritrociti na koje su vezana autoantitijela bivaju fagocitirani ili lizirani komplementom. Primjeri:

145

fetalna eritroblastoza ( nepodudarnost u ABO i Rh- sustavu; majina protutijela preko posteljice ulaze u plod, veu se za njegove eritrocite i izrokuju hemolizu ). hemolizu mogu uzrokovati uzronici raznih zaraznih bolesti ( npr. malarije ) ; moe biti posljedica fizikog oteenja eritrocita ( npr. u bolesnika sa umjetnim sranim zaliscima ). Moe nastati i kao posljedica preosjetljivosti na lijekove gdje se lijek kao hapten moe vezati za eritrocitnu membranu i izazvati stvaranje protutijela koji aktiviraju komplement nakon ega nastane liza eritrocita.

141. POLICITEMIJE I ERITROCITOZE Policitemije su patoloka stanja u kojima je povean broj svih krvnih stanica, a u eritrocitozama je povean samo broj eritrocita. Eritrocitoze mogu biti: a) APSOLUTNE = kad je poveano stvaranje eritrocita. Nazivaju se sekundarnim ako nastaju kao posljedica pojaanog luenja eritropoetina u stanjima hipoksije ( smanjeno zasienje hemoglobina kisikom, smanjen kapacitet krvi da prenosi kisik ). b) RELATIVNE = nastaju kad je smanjen volumen plazme a ukupna masa eritrocita je normalna. Najei uzrok je dehidracija koja nastaje zbog obilnog mokrenja nakon uzimanja diuretika, zbog pretjeranog znojenja, povraanja ili proljeva. Policitemija rubra vera je bolest u kojoj je poveano razmnoavanje svih matinih stanica u kotanoj sri, a i izvan nje ( npr. slezena ). Uzrok je neoplastino bujanje mijelopoetikih stanica koane sri. Smanjena je koncentracija eritropoetina zbog inhibicijskog djelovanja poveane mase eritrocita na bubreni faktor. U perifernoj krvi bolesnika s policitemijom broj eritrocita moe biti i 12x10na12/L, koncetracija hemoglobina 250g/L a hematokrit 80%. Uz povean broj eritrocita, postoji i leukocitoza i trombocitoza; trombociti esto pokazuju morfoloke i funkcujske nepravilnosti, a to je osobito uoljivo u smanjenoj sposobnosti retrakcije ugruka. U 30% bolesnika bolest prelazi u mijelofibrozu, a u 15% u akutnu mijeloinu leukemiju.

142. POREMEAJI BROJA I FUNKCIJE LEUKOCITA Leukociti ine staninu osnovu upalnog i imunosnog reagiranja. Poveanje broja leukocita u perifernoj krvi (>10x10na19/L) se zove leukocitoza, a smanjenje broja leukocita u perifernoj krvi (<3.5x10na9/L) se zove leukopenija. Moemo govoriti o poremeaju broja i funkcije imunocita (limfociti i plazmociti), te o poremeaju broja i funkcije fagocita (granulociti i makrofagi). A) IMUNOCITI = njihov broj i funkcija se u organizmu najee mijenja zbog utjecaja antigena iz okolia; te se oituju kao limfadenopatije, splenomegalija, pojava plazmocita, plazmoblasta i limfoblasta u krvi. Kada je broj limfocita manji od 1-1.5x10na9/L govorimo o limfocitopeniji koja najee nastaje zbog smanjene proizvodnje ili poveanog razaranja limfocita. Poveani gubitak limfocita moe nastati zbog istjecanja limfe ili rtg zraenja. U AIDS-u se postupno razvija selektivna limfocitopenija CD4+ zbog citotropnosti virusa HIV prema tim stanicama. Kada je broj limfocita u odraslih vei od 5x10na9/L govorimo o limfocitozi koja se najee javlja pri insuficijenciji nadbubrenih lijezda, kod virusnih infekcija, limfoproliferativnih bolesti, Hodginkov i non Hodginkov limfoma, ALL i KLL.

146

B) FAGOCITI = imaju receptore za Fc-fragment imunoglobulina i C3-komponentu komplementa koji im znatno olakavaju fagocitiranje. Dijelimo ih na: 1. granulociti = kada je broj granulocita manji od 3x10na9/L govorimo o granulocitipeniji koja nastaje u megaloblastinoj anemiji i pri poveanom razaranju granulocita u krvi. Uoava se prije ostalih oblika citopenije jer te stanice imaju kratko vrijeme trajanja i malu priuvu. Agranulocitoza je krajnji oblik smanjenja broja granulocita kada se u krvi javljaju nezreli granulociti. Kada je broj granulocita vei od 1x10na10/L govorimo o granulocitozi koja moe biti posljedica akutne infekcije, ozljede ili emocionalnog stresa. Broj granulocita vei od 3x10na10/L leukemoidna je reakcija.Povean broj eozinofila (eozinofilija) javlja se kod infestacije helmintima i alergijskih poremeaja; a snien broj eozinofila (eozinopenija) pri poveanom luenju kortizola i lijeenju kortikosteroidima. Poremaaj funkcije granulocita uz njihov normalan broj uzrokuju smanjenu otpornost na infekcije. 2. Monociti makrofagi Povean broj monocita iznad 5x10na7/L zove se monocitoza i najee je uzrokovana bakterijskim infekcijama, protozoama i riketsijama. Puno monocita ima u limfomu, kroninoj mijelo-monocitnoj leukemiji i kroninoj granulocitnoj leukemiji. U kroninim infekcijama se poveava i broj makrofaga u tkivima, a to moe izazvati splenomegaliju i limfadenopatiju.

143. PATOFIZIOLOGIJA LEUKEMIJE Leukemija je sindrom koji obuhvaa skupinu zloudnih promjena matinih stanica. Nastanak leukemije se povezuje sa virusima, zraenjem, kemijskom sredstvima, poveanom aktivnosti staninih oktogena, kod ljudi koji su u dodiru sa benzenom i sulfonamidima. Poveana uestalost se primjeuje u petoj godini lijeenja citostaticima, te kod nasljednih i steanih bolesti. Osnovna klinika znaajka je nakupljanje leukemijskih stanica u kotanoj sri i njihova pojava u perifernoj krvi. U mijeloproliferativnim poremeajima obiljeja zloudnog rasta mogu se dokazati u jednoj ili vie loza. Zahvaenost vie krvotvornih loza je posljedica zloudne preobrazbe na razini vrlo nezrelih matinih mijelopoetikih stanica. Zloudne preobrazbe fenotipiski se mogu oitovati akutne i kronine mijeloproliferativne bolesti, preleukemije i mijelodisplazije. Akutna limfoblastina leukemija (ALL) = limfoproliferativna bolest matinih hematipoetikih stanica T i B-loze; a ako je preobrazba na razini zrelijih T i B stanica govorimo o limfomu. U bolesti diferenciranih stanica B-limfnog sustava ubrajamo plazmocitom, Waldenstromova makroglobulinemija i bolesti tekih lanaca. Za razliku normalne hematopoeze, leukemijski klon raste neovisno i ne postoji negativna povratna sprega pa se leukemijske stanice nakupljaju u kotanoj sri, krue krvlju i infiltriraju druga tkiva kao npr. slezenu, jetru i limfne vorove. U akutnim leukemijama se u krvi nalaze samo nezrele stanice, a u kroninoj leukemiji nezrele stanice se nalaze samo u poetnoj fazi. Zbog velikog broja leukocita razvija se sindrom leukostaze = nastaju leukemijski trombi i krvarenja u podruja malih krvnih ila. Simptomi koji ugroavaju ivot su anemija, granulocitopenija, trombocitopenija, poremeaji imunog sustava zato to leukemijski klon potiskuje normalne matine stanice. Osim toga, javljaju se i metaboliki poremeaji. Raspad velikog broja leukemijskih stanica i razgradnja nukleotida poveavaju koncetraciju mokrane kiseline, a hiperuricemija moe otetiti bubrenu funkciju i dovesti do akutnog zatajenja bubrega.

147

144. SKLONOST KRVARENJU Poremeaji koji uzrokuju sklonost krvarenjima dijelimo u tri razine: 1. poremeaji krvnih ila mogu biti: a) priroeni (npr. Rendu-Osler-Weberova bolest ili nasljedna hemoragina teleangiektazija koja zahvaa arteriole, kapilare i venule. Njihove stijenke postaju tanke i nemaju sposobnost kontrakcije. Ehlers-Danlosov sindrom kojeg karakteriziraju poremeaji kolagena i vezivnog tkiva te dolazi do smanjenja otpornosti koe prema podraajima). b) steeni koji najee nastaju zbog preosjetljivosti na bakterije ili lijekove, a mogu biti i posljedica nealergijskih zbivanja, npr. skorbuta. Javljaju se u tijeku sistemnog eritematoznog lupusa u kojem nastaje vaskulitis i oteenje krvnih ila. 2. poremeaji funkcije trombocita koji mogu biti: a) kvantitativni ukljuuju smanjen broj trombocita (trombocitopenija) koji nastaje zbog smanjenog stvaranja trombocita, poveane razgradnje trombocita ili poveanog izdvajanja trombocita; te povean broj trombocita (trombocitoza) koji nastaje zbog poremeaja u kotanoj sri. b) kvalitativni - broj trombocita u perifernoj krvi je normalan no promijenjene su njihove funkcijske osobine 3. poremeaji plazmatskih imbenika zgruavanja koji mogu biti: a) nasljedni npr. hemofilija A uzrokovana nedostatkom faktora VIII; hemofilija B uzrokovana nedostatkom faktora IX; Von Willebrandova bolest koju karakterizira produljeno vrijema krvarenja i poremeaji funkcije trombocita te poremeaji sinteze fibrinogena pri emu se krv uope ne moe zgruati. b) steeni uzrokovani bolestima jetre, nedostatkom vitamina K, prisutnosti razliitih inhibitora ili prevelikom potronjom pojedinih faktora.

145. POREMEAJI FUNKCIJE I BROJA TROMBOCITA Poremeaji trombocita mogu biti kvantitativni i kvalitativni. Kvantitativni poremaaji trombocita ukljuuju smanjenje broja trombocita ispod 10na11/L pa govorimo o trombocitopeniji ili poveanje broja trombocita ( trombocitoza; trombocitemija). Trombocitopenije mogu nastati zbog: a) smanjenog stvaranja trombocita koje moe biti nasljedno ( npr. Fanconijev sindrom u kojem zbog aplazije kotane sri i poremeenog raspadanja megakariocita dolazi do pojavljivanja velikih trombocita ) i steeno ( posljedica nedostatka megakariocita u kotanoj sri ili njihovog poremeenog sazrijevanja ). b) poveane razgradnje trombocita- broj megakariocita u kotanoj sri je normalan ili povean, ime se kompenzira smanjenje broja trombocita na periferiji. Mogu biti priroene (najee su posljedica imunoreakcije majke ne trombocite ploda ) i steene ( npr. idiopatska trombocitopenina purpura u kojoj autoantitijela napadaju megakariocite i trombocite ). I lijekovi mogu uzrokovati pojaanu razgradnju trombocita, bilo djelujui izravno toksino ili putem preosjetljivosti na lijekove. Diseminirana intravaskularna koagulacija takoer moe uzrokovati poveanu razgradnju eritrocita. c) poveanog izdvajanja trombocita= nastaju u sindromu hipersplenizma. Trombocitoze oznauju povean broj trombocita u krvi ( >5x10na11/L ) koji moe biti posljedica primarnog poremeaja u kotanoj sri ili nekih drugih patolokih zbivanja:

148

primarna hemoragina trombocitoza ili esencijalna trombocitopenija je posljedica nekontroliranog bujanja megakariocita i trombocita u kotanoj sri. Ubraja se u mijeloproliferacijske bolesti, postoji i u policitemiji veri te u poetnoj fazi kronine mijeloine leukemije. sekundarna trombocitoza kojoj uzrok nije poznat a javlja se kod zloudnih tumora, anemija i bolesti vezivnog tkiva. U kvalitativnim poremeajima ili trombocitopatijama broj trombocita u perifernoj krvi je normalan ali su promijenjene njihove funkcijske osobine. Mogu biti: a) nasljedni (npr. Bernard- Soulierov sindrom gdje u krvi postoje veliki trombociti koji pokazuju poremeaje agregiranja ) b) steeni ( poremeena sposobnost adherencije i agregiranja trombocita u uremiji uzrokovana metabolitima koji se nagomilavaju u krvi ).

146. POREMEAJI PLAZMATSKIH KOAGULACIJSKIH FAKTORA Poremeaji plazmatskih imbenika zgruavanja mogu se podijeliti na: a) NASLJEDNE- najvaniji je hemofilija A koju uzrokuje nedostatak faktora VIII ( programira gen na kromosomu X ) a on se u plazmi prenosi u kompleksu sa vWf koji je vaan i u adheziji trombocita. Nasljeuje se X-vezano, boluju samo mukarci, ene su prenosioci. Hemofilija B nastaje zbog nedostatka faktora IX, a zbog poremeene sinteze fibrinogena krv se ne moe zgruati. Von Willebrandova bolest nastaje zbog nedostatka vWf a karakterizira je produljeno vrijeme krvarenja i poremeaj funkcije faktora VIII. b) STEENE uzroci mogu biti bolesti jetre ( uzrokuju nedostatak koagulacijskih faktora zbog smanjene proizvodnje ), nedostatak vitamina K ( on je nuan za zavrni dio sinteze protrombina te faktora VII, IX i X u jetri) , prisutnost razliitih inhibitora ( kojih u krvi normalno nema, npr. autoimunizacija na faktore zgruavanja, najee na faktor VIII) te prevelik potroak pojedinih faktora ( pojava fibrigenolize, najee zbog insuficijencije jetre, razliitih tumora te diseminirane intravaskularne koagulacije.

147. SKLONOST ZGRUAVANJU Sklonosti zgruavanju krvi oituju se kao tromboze (nastanak ugruka u nekoj krvnoj ili) i embolije (ako se taj ugruak ili njegov dio otkine i dospije na neko drugo mjesto). U procesima odgovornim za sprjeavanje koagulacije sudjeluju 4 mehanizma: 1. prostaciklin stvara se u endotelnim stanicama krvnih ila, uz vazodilatacijsko djelovanje sprjeava adheziju, agregaciju trombocita i suprostavlja se djelovanju tromboksana A. 2. antitrombin III glavni fizioloki antikoagulans koji se vee za trombin ali i za veinu drugih proteaza koagulacijskog sustava. 3. protein C i S protein C je glikoprotein ija sinteza ovisi o vitaminu K, a da bi oitovao svoje antikoagulacijsko djelovanje mora prijei u aktivan oblik to se odigrava posredovanjem trombina. Glavni uinak mu je proteolitiko cijepanje, a taj uinak poveava protein S. 4. fibrinoliza proces u kojem se otapa stvoreni ugruak. Da bi do toga dolo, plazinogen iz plazme se mora pretvoriti u plazmin koji zatim razlae fibrin u male polipeptide. Kod poremeaja antikoagulacijskih mehanizama postoje i dva oblika: a) primarni nasljeuju se autosomno dominantno i obuhvaaju nedostatke pojedinih bjelanevina koje sudjeluju u antikoagulacijskim mehanizmima (npr. nedostatak

149

antitrombina III, proteina C i S). Mutacija faktora V Layden uzrokuje poveani rizik nastanka tromboze dubinskih vena i plune embolije. Proces fibrinolize takoer moe biti poremeen ako se ne sintetizira dovoljno plazminogena ili ako se ne oslobaa dovoljno tkivnog aktivatora plazminogena. b) sekundarni nastaju kod pojave zloudnih tumora zbog pritiska na krvne ile i zastoja krvi, u trudnoi (povisuje se koncetracija fibrinogena, a snizuje se koncetracija antitrombina), kod mijeloproliferacijskih bolesti i imobilizacije bolesnika (sporost protjecanja krvi u venama, zbog ega se nakupljaju pojedini koagulacijski faktori).

148.POREMEAJI SASTAVA BJELANEVINA PLAZME Bjelanevine plazme su heterogena skupina razliitog podrijetla i funkcija, a njihovi poremeaji mogu biti: - kvalitativni - kvantitativni 1. Kvantitativni poremeaji Ukupna koncentracija bjelanevina u plazmi iznosi 60-80 g/L, a dijelimo ih prema njihovim fizikim i kemijskim svojstvima (razliiti elektrini naboji bjelanevina uzrokuju njihovu razliitu elektoforetsku pokretljivost, pa se dijele na albumine-najvea koncentracija u plazmi, alfa-1 globuline, alfa-2 globuline, beta-globuline i gama-globuline) i prema funkciji (npr.sustav komplementa). Hiperproteinemija moe nastati zbog: poveane sinteze imunoglobulina (rjee posljedica zloudne pretvorbe plazma stanica (mijelom), ee nastaje hiperprodukcijom normalnih plazma stanica kod nekih bolesti vezivnog tkiva, kroninih upala,posebno aktivnom kroninom hepatitisu) hemokoncentracije, npr. dehidracije Hipoproteinemija snienjem onkotikog tlaka uzrokuju edem,a moe je uzrokovati: poveani gubitak bjelanevina (opekline, nefrotski sindrom, bolesti probavnog sustava) poveani katabolizam (infekcije, ozljede, kirurki zahvati, tireotoksikoza, Cushing) smanjena sinteza (bolesti jetre kao hepatitis, te bolesti probavnog trakta poput malnutricije i malapsorpcije) prividna ( u trudnoi i kod parenteralne nadoknade tekuine) 2.Kvalitativni poremeaji Disproteinemije -poremeaj odnosa bjelanevina plazme, najee se povisuju globulini a snizuju albumini, javljaju se u: - akutnim bolestima gdje se oituju promjenama bjelanevina akutne faze nakon ozljede, nekroze tkiva ili akutnoj upali i infekcije (IL-1,IL-6,TNF alfa), - kroninim bolestima nastaju kod napredovalih tumora i kasnijih faza kronine upale *albumini- najvea koncentacija u plazmi, pa njihovi poremeaji znatno utjeu na konc.ostalih bjelanevina *alfa-globulini- povieni kod kroninih upala i bolesti veziva, i nefrotskog sindroma zbog puno lipoproteina, kao i kod bolesti sa nekrozom i umnoavanjem stanica *beta-globulini- u hiperlipidemijama, tekoj opstruktivnoj utici ili nefrotskom sindromustanja sa poveanim betalipoproteinom

150

*gama-globulini (imunoglobulini)- kronine upale i imunosni odgovor na antigenski podraaj (heterogeni imunoglobulini) Paraproteinemije -paraproteini monoklonski imunoglobulini koji ne djeluju kao protutijela (elektroforetski prikazani kao uski iljak, a posljedica su umnaanja jednog klona plazma stanica koji proizvodi samo jednu vrstu protutijela). Dijelimo ih na: a) dobroudne monoklonske gamapatije- prisutnost IgG, IgA, IgD, IgE ali bez simptoma bolesti, prisutne i kod amiloidoze, autoimunosnih bolesti i kronine upale b) zloudne monoklonske gamapatije IgM- tumorske stanice stvaraju puno IgM-a koji su veliki pa govorimo o IgM makroglobulinemiji. Waldenstromova bolest-simtomi hiperviskoznosti koje uzrokuje paraprotein IgM paraprotein moe imati aktivnost i reumatoidnog faktora, hemolitika anemija se moe pojaviti kao simptom paraproteinemije. MULTIPLI MIJELOM- uzrok zloudne monoklonske gamapatije (bujaju plazma stanice oteujui skelet, a proizvode IgG, IgA, IgD i IgE ili lake lance proteina) ako je: - poveana razina paraproteina - zaustavljena sinteza normalnih imunoglobulina - zamjetna Bence-Jonesova proteinurija - nalaz punkcije kotane sri sa poveanim brojem plazmocita - osteolitika oteenja na rentgenu Svojstva patolokih bjelanevina 1. Sindrom hiperviskoznosti poveana viskoznost zbog poveane koliine bjelanevina ometa krvotok u mozgu (nagla smetenost), prstima, bubrezima, oima (ona pozadinaproirene venule,mnogo krvarenja),znakovi zatajenja srca i perifernih krvnih ila 2. Krioglobulinemija nastaje zbog prisutnosti krioglobulina-bjelanevina koje se taloe na hladnome, a tope na toplome (najee imunoglobulini a mogu biti jednostavni, monoklonski i mijeani), esto ne uzrokuju simptome, ali mogu uzrokovati kone vrijedove i gangrenu Raynaudov fenomen (na hladnoi prsti blijedi pa cijanotini i crveni) 3. Bolest hladnih aglutinina-protutijela koja uzrokuju hemolizu nakon izlaganja hladnoi (rijetko u infektivnoj mononukleozi ili atipinoj pneumoniji, ee u limfosarkomu i makroglobulinemiji) 4. Bence-Jonesova proteinemija to su laki lanci graeni od monomera ili dimera. Monomeri se filtriraju kroz glomerule, reapsorbiraju u proksimalnim kanaliima, a viak izlui mokraom, kada prou kroz distalne i sabirne kanalie mogu stvarati dimere i taloiti se pri emu oteuju prijenosne mehanizme u membrani stanica i oslobaaju lizosomske enzime. Zbog velike koncentracije lakih lanaca i soli u limenu tubula i promjene pH mokrae taloi se Tamm-Horafallov mukoprotein i stvaraju se cilindri koji zajedno s ostatkom raspadnutih stanica tubula zaepljuju tubule, to moe dovesti do kroninog zatajenja bubrega. Dokazuje se testom koagulacije toplinom ( nakon zagrijavajna zakiseljene mokrae na 40 do 60 C bjelanevine se taloe, a ponovno otapaju na 90 C) 5. Amiloidoza amiloid je bjelanevina koja se taloi u tkiva i ometa njihovu funkciju, postoje 2 komponente: AA protein znaajan za sekundarnu amiloidozi i AL amiloid graen od lakih lanaca imunoglobulina karakteristian za primarnu amiloidozu povezana s bolestima plazma stanica 6.Ostalo- paraproteini mogu reagirati npr. sa kalcijem ili faktorima zgruavanja ili oblagati trombocite ometajui tako normalno zgruavanje

151

149. POREMEAJI FUNKCIJE SLEZENE Mogu nastati primarno zbog smetnji u razvoju slezene ili sekundarno zbog bolesti koje uzrokuju njenu atrofiju ili poveanje. Ageneza slezene-rijetka, moe se nai zajedno s manama srca i situs viscerus inversus, to se zove Ivermakov sindrom. Eritrociti imaju oblik mete (target cells) sa Howell-Jollyjevim tjelecima u citoplazmi,oko 80 % djece umre ve u prvoj godini zbog zatajenja srca ili tekih bakterijskih infekcija. Sline promjene se vide i kod srpaste anemije kod koje zbog defektnih eritrocita slezena s vremenom atrofira. Splenomegalija-zbog hiperplazije retikula, kod zaraznih bolesti s eritropoezom poput talasemije, osteopetroze, kod limfoproliferacijskih bolesti, kod portalne hipertenzije i kod Gaucherove i Niemann-Pickove bolesti, infekcija, tumora Hipersplenizam splenomegalija uz pojaanu funkciju slezene u zadravanju i razaranju krvnih stanica to dovodi do anemije, leukopenije i trombocitopenije i reaktivne hiperplazije hematopoetskog tkiva u kotanoj sri. Simptomi- bljedoa, lako umaranje (anemija), uestale bakterijske infekcije (neutropenija) i sklonost krvarenju (trombocitopenija) Bantijev sindrom (kronina kongestivna splenomeglija) uzrok je povien tlak u portalnom krvotoku u cirozi jetre zbog ega nastaje zastoj krvi u slezeni koji dovodi do anemije, leukopenije, trombocitopenije, splenomegalije i posljedinih krvarenja iz varikozno proirenih vena jednjaka i eluca. Nakon nekog vremena slezena fibrozira, radi se splenektomija Splenektomija zbog opasnosti od iskrvarenja radi se kod rupture slezene, cista, tumora ili vaskularnih anomalija slezene, sferocitnom anemijom, autoimunosnom hemolitikom anemijom i idiopatskom trombocitopeninom purpurom. Ona smanjuje propadanja krvnih stanica u slezeni, ali poveava rizik tekih bakterijskih infekcija, sepse i meningitisa, koje nastaju godinu, dvije nakon splenektomije, kod odraslih i nakon 20 godina,opasnost je vea to su osobe mlae,ali na opasnost od infekcija utjeu jo i funkcijska stanja jetre, plua i kotane sri koja moraju biti primjerena. 150.POREMEAJI RADA MIOKARDA Rad miokarda ovisi o relaksaciji koja srcu omoguuje dijastoliko punjenje i kontrakciji koja izbacuje udarni volumen. Funkcijska jedinica kontraktilnosti je sarkomera koja se sastoji od aktina, miozina, troponina i tropomiozina, a na kontraktilnost utjeu meusobni odnosi tih bjelanevina, koliina ATP-a i ionske prilike (Ca++i H+). Kontrakciju potie ulazak Na+ u sarkoplazmu to dovodi i do ulaska Ca++ kroz membranu, ali i iz sarkoplazmatske mreice. Ca++ se vea sa troponinom C pri emu dolazi do konformacijskih promjena koje smanjuju inhibicijski uinak troponina I na interakciju aktina i miozina, a promjena troponina T prenosi se na tropomiozin to dovodi do otkrivanja reaktivnih mjesta na aktinu za interakciju sa miozinom.Aktin aktivira miozinsku ATP-azu koja dovodi do konformacijskih promjena miozina ije se glavice na koje je sada vezan ADP savijaju i popreno veu sa aktinom. Aktin klizi izmeu miozinskih molekula i skrauje sarkomeru. Relaksacija nastaje kada kalcijska crpka koja troi energiju iz ATP-a, ak vie nego sama kontrakcija, unese Ca++ iz sarkoplazme u sarkoplazmatsku mreicu to dovodi do konformacijskih promjena troponina i tropomiozina i vraa im njihov inhibicijski uinak. imbenici koji utjeu na rad miokarda su: Toniki nadzor kontraktilnosti (dugoroni nadzor) -miozinska ATP-aza utjee na brzinu reakcije aktina i miozina; neka prilagodba koja poveava ili smanjuje aktivnost, omoguuje oslabljelom srcu da uz sporiju aktivnost obavi jednak rad uz isti potroak ATP kao normalno srce (P=W/t)- slabije srce uz manju snagu u duljem vremenu obavi isti rad kao normalno

152

U hipertrofiji, starakom srcu i hipotireozi nalazi se izoenzim ATP-aze smanjene djelatnosti koji smanjeno iskoritava ATP - hipertireoza i fizika aktivnost- izoenzim ATP-aze poveane djelatnosti Fazni nadzor kontraktilnosti miokarda (kratkoroni) -promjena broja reaktivnih mjesta za interakciju aktina i miozina; ovisi o Ca++ (afinitetu troponina C za Ca koji se poveava duljinom sarkomere, trenutana konc. Ca ovisi o transportu: Ca kanali za pasivni ulazak kroz membranu i sark.mreicu; Na/Ca izmjenjiva iji je smjer ovisan o konc Na, ubacuje Na, izbacuje Ca iz stanice; Ca crpka na membrani koja izbacuje Ca van i Ca crpka na sark.mreici koja ubacuja Ca u sark.mreicu. Ca u st 10 -7,vani 10-3 cAMP-Katekolamini se veu na receptore to dovodi do aktivacije adenilat ciklaze i porasta cAMP koji potie protein kinaze na fosforilaciju memb.bjelanevina to potie ulazak Ca u stanicu u razdoblju platoa akcijskog potencijala, fosforilacija fosfolambana na sark,mreici ubacuje Ca u sark.mreicu, a troponina I smanjuje afinitet troponina C za Ca . Ukupan uinak cAMP je dakle poveanje kontraktilnosti zbog poveane koncentracije Ca za vrijeme ekscitacije i bre relaksacije zbog breg odstranjivanja Ca. Time se objanjava pozitivni ionotropni uinak katekolamina.Kod insuficijencije srca smanjena je kontraktilnost zbog - smanjene sinteze katekolamina u miokardu, - zbog smanjenog broja i osjetljivosti -adrenergikih receptora-regulacijsko snienjejer je insuficijentno srce izloeno velikoj koliini noradrenalina u plazmi koji se vee na receptore i smanjuje njihov broj, a smanjenje njihove osjetljivosti tumai se zamjenom Gs inhibicijskom bjelanevinom Gi koje su vezane za receptor, - zbog cAMP->usporen pomak Ca to dovodi do slabije kontrakcije, u insuficijentnom srcu smanjena je aktivnost ATP-aze, smanjenje afiniteta troponina za Ca i smanjenja transporta Ca u sark,mreicu to oteava relaksaciju srca DIGITALIS-blokira Na/K crpku to poveava unutars.konc Na to mijenja smjer Na/Ca izmjenjivaa koji onda pumpa Na van a Ca unutar stanice-pozitivan ionotropni uinak digitalisa. Poveana konc.Ca oteava relaksaciju. Acidoza smanjuje kontraktilnost jer: -H+ se natjee s Ca++ za vezanje na troponin C -acidoza smanjuje aktivnost miozinske ATP-aze -usporava prijenos Ca++ iz sarkoplazme u sarkoplazmatsku mreicu ( relaksacija) Manjak ATP-a Koncentracija ATP-a je smanjena u isheminom srcu; u insuficijenciji srca nije smanjen ATP nego je smanjeno njegovo iskoritavanje zbog smanjene djelatnosti ATP-aze,tj. zbog tonike regulacije/prilagodbe (miozinska ATP-aza). Kada se konc. ATP smanji na 20-40% normale,zakazuju miociti budui da je ATP bitan za konc Ca (kalcijska crpka i Na/K crpka), za fosforilaciju bjelanevina koje reguliraju kinetiku Ca, za klizanje aktina i miozina, zato je kod manjka ATP prvenstveno oteana relaksacija miokarda to poveava dijastoliku napetost, a tek onda kontraktilni mehanizmi. Biofizike posljedice poremeaja rada miokarda Uinak srca kao crpke ovisi o: Predoptereenje (DIJASTOLIKO/VOLUMNO OPTEREENJE)- napetost miokarda na kraju dijastole Naknadno (SISTOLIKO/TLANO)- sila protiv koje se odvija kontrakcija-tlak u aorti i plunoj arteriji Kontraktilnost (inotropno stanje) -sposobnost kontrakcije neovbisno o volumnom i tlanom optereenju

153

Luzitropnost -sposobnost relaksacije miokarda ovisna o rastezljivosti; popustljivost je promjena volumena po promjeni tlaka (V/P) 1. Poremeaji sistolike funkcije miokarda -srce izbacuje normalni ili u teim sluajevima smanjeni UV uz smanjenu izbaajnu frakciju [(udarni volumen*100)/teledijastoliki volumen] i povean teledijastoliki tlak (tlak na kraju dijastole) -Frank Starlingova krivulja-mehanika energija koja se oslobodi prilikom kontrakcije (udarni volumen) ovisi o duljini miofibrila (to je vee predoptereenje vie se rasteu miofibrile), tj. rad ili udarni volumen poveava se s poveanjem volumena na kraju dijastole jer on odreuje duljinu miofibrila W (rad) = P (tlak) * UV (udarni volumen) - poveana kontraktilnost (katekolamini) krivulja gore i ulijevo, strmija -srce sa smanjenom kontraktilnosti (oteen miokard)- krivulja dolje i desno, poloenija, srce mora upotrijebiti vei volumen na kraju dijastole da bi izbacilo potreban UV, za jednako poveanje UV srce manje kontraktilnosti mora vie poveati volumen na kraju dijastole koje onda izaziva potrebno poveaje tlaka u sranoj upljini -molekularna osnova Frank-Starlingova odnosa: udaljavanje molekula aktina i miozina pri poveanju duljine miofibrila/sarkomera tako se smanjuje preklapanje i poveava broj mjesta za interakciju pri kontrakciji to funkcionira pri duljinama 1,9-2,2 m vee od 3,65 m prestaje kontrakcija jer su molekule aktina i miozina toliko udaljene da nije mogua njihova interakcija. Poveanje afiniteta troponina C za Ca pri veim duljinama sarkomere je jo jedan mehanizam poveanja kontraktilnosti pri veim duljinama sarkomera. Poveanje naknadnog optereenja (sistemni tlak,tlak u aorti), smanjuje UV; srce se prilagoava poveavajui sistoliku napetost koja se povea zbog poveanog dijastolikog volumena i poveanja kontraktilnosti; naknadno optereenje vie smanjuje UV kod srca smanjene kontraktilnosti nego kod normalnog; naknadno optereenje odreuje maksimalnu sistoliku napetost Srce sa smanjenom kontraktilnosti moe izbaciti dovoljan UV samo uz visoki dijastoliki volumen i tlak i smanjenu izbaajnu frakciju, pri teem oteenju ni uz te kompenzacijske mehanizme (poveanje dijastolikog volumen i tlaka) ne moe izbaciti dovoljan UV i prelazi u stanje dekompenzacile. Terapija: -digitalis poveava kontraktilnost; -vazodilatacijski lijekovi amanjuju naknadno optereenje kada djeluju na arteriole, a kada djeluju na venule dovode do venskog zastoja i tako smanjuju predoptereenje, -davanje diuretika poveavaju izluivanje Na i vode. Inae nastaje dekompenzacija. 2. Poremeaji dijastolike funkcije miokarda (rastezljivosti)- srce izbacuje normalni UV uz normalnu izbaajnu frakciju i povean dijastoliki tlak - rastezljivost miokarda ovisi o elastinim svojstvima miokarda i brzini i potpunosti relaksacije. Poveana koliina kolagena (hipertrofija, ishemija, restriktivna kardiomiopatija) smanjuju rastezljivost kao i usporen prijenos Ca (hipoksija pa nema ATP-a za rad Ca crpki) iz sarkoplazme jer usporava relaksaciju. Smanjena rastezljivost miokarda dovodi do poveanih promjena dijastolikog tlaka pri poveanju volumena tijekom punjenja, pa se krivulja popustljivosti pomie lijevo i gore. U lijevu klijetku ulazi normalan dijastoliki volumen, ali zbog smanjene rastezljivosti to dovodi do veeg poveanja tlaka (popustljivost=V/P) pri emu se to poveanje tlaka prenosi na lijevu pretklijetku i plune vene-zastoj krvi u pluima uz poveanje hidrostatskog tlaka i filtraciju tekuine to dovodi do nastanka edema plua.

154

Primjena digitalisa je vrlo tetna jer on poveava unutars.konc. Ca i tako oteava relaksaciju to dovodi do jo veeg porasta dijastolikog tlaka, zato se kod takvih bolesnika primjenjuju lijekovi koji smanjuju unutars.konc Ca (blokatori Ca kanala).

151.POREMEAJI FUNKCIJE SRANIH ZALISTAKA Patoloke promjene zalistaka oteavaju jednosmjeran protok krvi ili stvaraju suenje na putu prirodnog tijeka krvi. Razlikujemo dva tipa oteenja: -stenoza: izaziva tlano optereenje; kompenzacija srca je koncentrina hipertrofija -insuficijencija: oznaava vraanje krvi koje uzrokuje volumno optereenje, kompenzira je dilatacija i ekscentrina hipertrofija klijetki Hipertrofija miokarda omoguuje jau kontrakciju i svladavanje zapreke na uu, a zbog poveane debljine stijenke, prema Laplaceovu zakonu N napetost stijenke = (Ptlak u sranoj upljini*Rpolumjer)/2hdebljina stijenke proizlazi da ako se povea debljina stijenke smanjit e se napetost stijenke (napetost je najvea u subendokardijalnom dijelu lijeve klijetke). Hipertrofija podrazumijeva poveanje duljine, promjera i obujma miocita ,a poveanje organela i stupanj hiperplazije vezivnih stanica kao i razvoj vaskularizacije su ovisni o tipu optereenja. Kompenzacijski mehanizmi dugo odravaju minutni volumen na normalnim vrijednostima, ali poveavaju potrebe miokarda za kisikom kao i tlak punjenja klijetki to konano dovodi do dekompenzacije (zatajenja) srca. Mitralna stenoza Uzrokuje ju reumatska vruica- zadebljanje, fibroza a kasnije i kalcifikacija zalistaka, komisure zadebljaju, kalcificiraju i srastu,a chordae tendineae se skrate i zadebljaju zbog ega se listii zalistaka slijepe i usmjere prema dolje suavajui ue u obliku lijevka, to ometa DIJASTOLU. Bolest dolazi do izraaja nakon 20-30 godina,rjee nakon 5-10. -normalno ue ima povrinu 4.5 cm2, -2.1-2.5 uzrokuje simptome samo pri naporu, -1.5 pojava simptoma ve pri mirovanju (minimalna povrina mitralnog ua potrebna za ivot je 0.3-0,4 cm2) 2. glavne posljedice: - povean gradijent tlaka u dijastoli - smanjen protok krvi zbog suenog ua to dovodi do smanjenjaSMV Gradijent tlaka u dijastoli ovisi o UV, trajanju dijastole to je odreeno frekvencijom srca i tlaku u lijevoj klijetki na kraju dijastole. Zbog smanjenog protoka kroz sueno ue veina krvi ostaje u lijevoj pretklijetki koja da bi smanjila napetost na povrinu svoje stijenke dilatira i hipertrofira, a zbog krvnog zastoja esto nastaju i muralni trombi. To povienje tlaka se prenosi na plune vene jer vene nemaju zaliske i plune kapilare pri emu raste hidrostatski tlak koji dovodi do transudacije tekuine i stvaranja kardiogenog plunog edema. (Edem nastaje kada se poremeti odnos hidrostatskog i koloidno-osmotskog tlaka u kapilarama i intersticiju, kada se povea propusnost kapilara ili kada se oteti odvod limfe.) Prvo se razvija preedem tj.intersticijski edem kojeg zbog brzine nastanka i volumena tekuine limfni sustav ne uspijeva ukloniti, zbog ega tekuina prodire i u alveole. Zbog tekuine u pluima protok i volumeni zraka u ekspiriju su smanjeni,a dini rad povean. Zbog smanjene ventilacije alveola i oteane difuzije kisika na respiracijskoj membrani dolazi do hipoksemije i hiperkapnije kasnije. Ubrzo dolazi do fibroze plua, u alveolama se pojavljuju mala krvarenja koja makrofagi fagocitiraju i nastaje smea induracija plua. Povienje venskog i kapilarnog plunog tlaka se pasivno prenosi na plune arterije pri emu dolazi do

155

vazokonstrikcije arteriola uglavnom u donjem dijelu plua ime se onda protok preraspodjeljuje u gornje dijelove plua, povea se i tlak u plunoj arteriji to dovodi do hipertrofije, dilatacije i poputanja desne klijetke, trikuspidalne insuficijencije, dilatacije desne pretklijetke i sistemne venske hipertenzije s kongestijom jetre i perifernim edemima. U kasnijem tijeku bolesti edem plua je rijedak jer su arteriole i alveole zadebljane, a i razvijena je intersticijska fibroza, a simptomi su vezani uz smanjeni minutni volumen (pojaano periferno iskoritavanje kisika iz krvi, smanjen afinitet hemoglobina za kisik, anaerobni metabolizam sa preraspodjelom krvi u vitalne organe ) i venske kongestije. Insuficijencija mitralnog zaliska Zbog oslabljene funkcije zalistaka da kontrakcijom papilarnih miia spreavaju vraanje krvi tijekom sistole u atrij dolazi do izbacivanja krvi u sistoli u lijevi atrij i aortu. Pri tome se poveava volumno optereenje (preload), ali se tlano optereenje smanjuje kao rezultat izbacivanja krvi u novu upljinu. Poveano volumno optereenje dovodi do kompenzatorne dilatacije klijetke to normalizira tlano optereenje. To dvoje uz normalnu kontraktilnost miokarda dovode do izbacivanja poveanog UV-a. Veliina regurgitacije ovisi o: -veliini otvora -dilataciji atrija (djeluju kao spremnici) -gradijentu tlaka izmeu atrija i ventrikula -trajanju sistole Kod teke insuficijencije nastaje holosistoliki um i zbog velike koliine krvi u atriju tlak se jako povisi (visoki v val u EKG). Kronina insuficijencija izaziva dilataciju, dok kod akutne (puknue papilarnog miia ili chordae tendineae) nema kompenzatornih mehanizama. Kod fizikog napora zbog vazodilatacije u perifernim miiima smanjuje se periferni otpor pa ga bolesnici sa srednjom i blagom insuficijencijom lako podnose. Teka insuficijencija smanjuje SMV to rezultira smanjenim protokom kroz bubreg koji dovodi do poveanog zadravanja soli i vode i razvoja kongestivne srane insuficijencije.

Aortna stenoza Moe bili supravalvularna, valvularna (najea, nastaje zbog reumatske vruice, kalcifikata u priroeno izoblienom zalisku, ateroskleroze) ili subvalvularna (zbog uroene fibromuskularne membrane ili prstena ili asimetrine hipertrofije interventrikularnog septuma kod kardiomiopatije). Fibroza i kalcifikacija dovode do sratavanja zalistaka koji suavaju pukotinu izmeu ventrikula i aorte ometajui protok krvi tijekom sistole koji kroz takvo podruje postaje turbulentan i oituje se dijagnostikim umom. Ue je normalne povrine 2.6-3.5 cm2, a promjene na < 1 cm2 se oituju simptomima stenoze. Zbog tog suenja javlja se velika razlika tlakova izmeu lijeve klijetke i aorte u sistoli koja uzrokuje poveano tlano optereenje koje kompenzira koncentrina hipertrofija lijeve klijetke. SMV je smanjen, ali za njegovo odravanje je bitna jaka kontrakcija atrija (povean a val na EKG) koja tako poveava punjenje ventrikula i tako produljuje sarkomere to po Frank-Starlingovom mehanizmu dovodi do jae kontrakcije. Gubitak atrijskog doprinosa punjenju (fibrilacija) moe rezultirati edemom plua. Naime, kada hipertrofija vie nije dovoljna, srce se koristi volumnom priuvom za poveanje kontraktilnosti to brzo dovodi do poveanja tlaka lijeve klijetke, pa pretklijetke, edema plua, plune hipertenzije, desnostrane dekompenzacije. U aortnoj stenozi nastaje sniavanje arterijskog tlaka, a pulsni val ima malu amplitudu (pulsus parvus et tardus). Zbog hipertrofije, poveanih tlakova i produljene sistole poveavaju se potrebe miokarda za kisikom. Kako je koronarni protok smanjen zbog pritiska hipertrofiranog miokarda i smanjenog arterijskog tlaka kod bolesnika sa tekom stenozom esta je angina pektoris. Kada se razviju znakovi poputanja lijeve klijetke, preivljenje je 2-3 godine.

156

Aortna insuficijencija Nastaje zbog oteenja listia aortnog zaliska ili zbog proirenja korijena aorte (reumatska vruica, infekcija endokarda, disekcija aorte, dilatacija prstena aorte, bikuspidalna valvula). Glavna osobina je volumno optereenje lijeve klijetke zbog dijastolikog vraanja krvi iz aorte u lijevu klijetku. Volumen vraanja krvi ovisi o : -veliini otvora -trajanju dijastole -gradijentu tlaka izmeu aorte i lijeve klijetke Kompenzacija obuhvaa dilataciju i ekscentrinu hipertrofiju. Aortna insuficijencija moe uzrokovati jaku dilataciju srca (cor bovinum). Izbacuje se veliki UV, jer je to potrebno da bi se unato regurgitaciji krvi podmirila potreba organizma za krvi, koji dovodi do povienja sistolikog tlaka, ali se zbog vraanja krvi tijekom dijastole aortni dijastoliki tlak smanjuje, a to se oituje divergentnim sistemskim arterijskim tlakom i pulsom (pulsus altu set celer). Klijetka izbacuje krv protiv poveanog otpora , a kompenzacija je poveanje volumnog optereenja (dilatacija) i kontraktilnosti (hiperfrofija). Potrebe za kisikom se zbog toga poveavaju, ali zbog smanjenja dijastolikog gradijenta tlaka izmeu aorte i lijeve klijetke nisu podmirene i esto nastaje subendokardijalna ishemija.

152. POREMEAJI PUNJENJA SRCA Punjenje srca je doprema krvi u srce, a tu se u pravilu rauna na dotok krvi upljim venama u desni atrij iz kojeg krv ide dalje u ventrikulPunjenje srca je poremeeno kod: Bolesti miokarda (restrikcijska kardiomiopatija, infiltracijske bolesti, hiperfrofija) To su bolesti kod kojih je ili smanjena rastezljivost klijetki zbog poremeaja njihove grae ili zbog poremeaja relaksacije miokarda. Restrikcijska kardiomiokardiopatija- miokard je ili normalne debljine ili zadebljan, ali u svakom sluaju (ili zbog amiloidoze ili fibroze ili unutarstaninog odlaganja tvari poput glikogena i eljeza) stijenka se oteano iri i pokazuje vei otpor pri punjenju miokarda. Karakteristian je znak drugog korijena pri mjerenju tlaka jer se tlak u ranoj dijastoli laganim irenjem stijenki klijetke polagano sniava, ali zbog oteane sposobnosti i poveanog otpora daljnjem irenju, tlak se naglo povea to uzrokuje taj, karakteristian znak. Naravno, zbog oteanog punjenja,i poveanog dijastolikog tlaka, povisuje se venski tlak i nastaje pluna kongestija. R.kardiomiopatija je slina konstriktivnom perikarditisu,, ali se restrikcijski elementi nalaze u samom miokardu koji je onda nedovoljno rastezljiv, i nema promjene protoka ovisno o respiraciji kao kod konstriktivnog perikarditisa, pri naporu tlak lijeve klijetke se povisi puno vie od desne,a u k.perikarditisu su jednaki. Bolesti perikarda Funkcije perikarda: -onemoguuje naglo irenje sranih upljina u hipervolemiji, naporu ili akutnom miokarditisu -titi od velike ventrikulo-atrijske regurgitacije -odrava normalnu rastezljivost klijetki -odrava funcionalan i normalan oblik srca -smanjuje trenje izmeu srca i okoline -spreava irenje upale i metastaza iz okoline -ograniava prekomjerne pokrete i torziju srca

157

Desna klijetka i pretklijetka su podlonije promjenama perikarda zbog njihove tanke stijenke. Tlak u intraperikardijalnoj upljini je negativan, negativnost je vea u udisaju, najvei je u dijastoli, a najnii u sistoli, pa prema tome i perikard najvie utjee na dijastolu, a tek onda na sistolu Tamponada nastaje kao posljedica kompresije srca nakupljenom tekuinom (krv, transudat, eksudat), npr.kao posljedica opsenog infarkta miokarda. Tekuina ometa punjenje srca vrei kompresiju na povrinu klijetki smanjujui njihov volumen pri emu se dijastoliki tlakovi poveavaju (jednako u obje pretklijetke) i poveavaju venski tlak, te je zbog smanjenog punjenja srca smanjen i njegov minutni volumen to dovodi do arterijske hipotenzije. Mali SMV na poetku je kompenziran tahikardijom i pojaanim adrenerginim djelovanjem, ali kasnije to vie nije dovoljna kompenzacija. Paradoksni puls (snienje sistolikog tlaka u inspiriju za vie od 1.3 kPa) oznaava veliko smanjenje volumena klijetki. Inspirij dovodi do poveanja venskog priljeva u desno srce to dovodi do izboenja septuma u lijevu klijetku to ju dodatno suzuje i dovodi do smanjenja udarnog volumena, a posljedino i smanjenja sistolikog arterijskog tlaka u vrijeme inspirija. U inspiriju se irenjem plua smanjuje intratorakalni i intrapertikardijalni tlak to onda dovodi do pojaanog venskog priljeva i dijastolikog punjenja srca. U tamponadi srca venski priljev se odvija samo u sistoli (monofazan je) jer se tada smanjuje intraperikardijalni tlak zbog smanjenja sranog volumena. Isto tako, ventrikuli se mogu napuniti samo tijekom kontrakcije atrija. Posljedice ovise o brzini punjenja perikardijalne vree. Tako e samo 100-200 ml brzo nakupljene tekuine (ruptura srca ili aorte) izazvati, a dugotrajnije nakupljanje ak 1 do 2 litre ne mora izazvati tamponadu. Konstrikcijski perikarditis oznaava promjene pri kojima je srce ovijeno gustim fibroznim i kalcificiranim tkivom poput oklopa to oteava normalno dijastoliko punjenje srca. Posljedica je upale, traume, zraenja, bolesti veziva Onemogueno dijastoliko punjenje povisuje venski tlak (nabrekle vratne vene). Za njega je karakteristian znak drugog korijena, tj.punjenje je ogranieno tek u kasnoj dijastoli (u tamponadi je tijekom cijele dijastole) a venski priljev je bifazian. Kako nema promjena u intraperikardijalnoj upljini, nema ni respiracijskih promjena venskog tlaka. Znaajno je smanjenja UV-a to uzrokuje tahikardiju. Efuzijsko konstrikcijski perikarditis nastaje nakupljanjem tekuine (perikardijalni izljev) izmeu zadebljanog, fibroznog parijetalnog i visceralnog perikarda. Prvo nastaje tamponada, a kasnije konstriktivni perikarditis. Uzrokuju ga metastaze, zraenje, tuberkuloza, bolesti veziva itd.

153. POREMEAJI SRANOG RITMA Aritmija je svaki poremeaj frekvencije, ritma, mjesta nastanka ili provoenja sranog podraaja. Podjela: tahiaritmije (ritam bri od normale, ali i kod ektopinih ritmova) bradiaritmije (sporiji ritam, ali nastaje i pri smetnji provoenja) Srani impuls nastaje u provodnim sranim miinim stanicama koje imaju sposobnost spontane dijastolike depolarizacije. Ona nastaje u 4.fazi akcijskog potencijala zbog smanjenja membranske propusnosti za K koji ostaje u stanici (kao i zbog sporog ulaska Ca u stanicu u depolarizaciji) i tako se memb.potencijal sa -80 mV penje na -60 mV to predstavlja potencijal praga pri kojemu se otvaraju brzi Na kanali (faza brze depolarizacije); faza repolarizacije nastaje prvo ulaskom Ca, pa izlaskom K koji dovodi do hiperpolarizacije, to onda Na/K pumpa kompenzira pojaanim unosom K. Tako se stanica vraa na poetno stanje i postaje sposobna ponovno stvoriti podraaj. Trajanje akcijskog potencijala je 150-200 ms, a

158

razdoblje izmeu 2 srana ciklusa 600-1000 ms. Frekvencije >100 u minuti su tahikardije, a one <60 bradikardije. Ako je uz uestalost jo poremeen i sam ritam to su tahiaritmije i bradiaritmije,ako pri tome postoji pravilnost aritmije to su aloaritmije,npr. bigeminija i trigeminija (slijed prijevremenih impulsa koji se ponavljaju u pravilnim razmacima). Poremeaj moe nastati na 3 naina: 1) Ubrzanjem spontane dijastolike depolarizacije (4.faza akcijskog potencijala) npr.KATEKOLAMINIMA ritam se ubrzava, a smanjenjem nagiba (usporenjem depolarizacije) npr.davanjem -BLOKATORA ritam se usporava 2) Poveanim potencijalom mirovanja (hiperpolarizacija, npr.ACETILKOLIN) produljava se faza depolarizacije jer se poetni potencijal udaljava od potencijala praga i usporava se ritam, a sniavanjem pot.mirovanja (hipo ili depolarizacija, npr. ISHEMIJA) ubrzava se ritam 3) Smanjenje potencijala praga (hiperkalcijemija) produljuje se akcijski potencijal i usporava se ritam, dok ga hipokalcijemija ubrzava. Najvaniji uzroci su poremeaji acido-bazne i elektrolitne ( nasljedna kanalopatija, tj.poremeaj kalijevih kanala uzrokovan mutacijom gena za LQT odnosno HERG, kao i hiper i hipokalijemija dovode do aritmija; hipokalijemija inhibira Na/K crpku to smanjuje unutarst.konc K,a poveava Na i Ca to poveava kontraktilnost miokarda, poveava potencijal mirovanja (postaje negativniji) to smanjuje podraljivost stanica, usporava repolarizaciju i skrauje razdoblje srane refrakternosti, poveavajui frekvenciju i mogunost pojave ektopinih predvodnika, a ako dugo potraje dovodi do fibroze, povezuje se sa ekstrasistolama, paroksizmalnom atrijskom tahikardijom, AV blokom, fibrilacijom, smanjuje uinkovitost srca kao crpke, pojaava uinak digitalisa; hiperkalijemija smanjuje potencijal mirovanja (postaje pozitivniji), ubrzava repolarizaciju, smanjuje nagib 4.faze, produljuje trajanje akc.potencijala) ravnotee, hipoksija, konc.katekolamina, lijekovi.

154. POREMEAJI STVARANJA I IRENJA IMPULSA U SRCU Impulsi u srcu normalno nastaju u SA voru koji se nalazi na spoju v.cave superior i pars superioris atrii dextri. On radi frekvencijom 60 do 100 puta u minuti i toliko se puta kontrahira normalno srce. Od njega se impulsi normalnom muskulaturom provode po atriju kao i provodnom muskulaturom do AV vora gdje impuls malo zastane da bi se odvojila kontrakcija atrija od kontrakcije ventrikula. Dalje se impuls prenosi Hissovim snopiem prema apeksu i dalje po muskulaturi ventrikula dovodei do njihove simultane kontrakcije. AV vor moe stvarati impulse frekvencije 40-60, a Hissov vor 20-40. SA vor je predvodnik srca jer on prvi doe depolarizacijom do potencijala praga stvarajui srani impuls i dovodei do depolarizacije ostalih, donjih dijelova provodnog sustava. Poremeaj ritma nastaje: -promjenom brzine depolarizacije -promjenom pot.mirovanja -promjenom pot.praga Ubrzanje SA vora dovodi do sinusne tahikardije, a usporenje moe dovesti do aktivacije AV vora ili ekstrasistola iz bilo kojeg dijela muskulature. Simpatikus i parasimpatikus djeluju samo na SA vor regulirajui njegovu frekvenciju; jaka aktivacija parasimpatikusa hiperpolarizira SA vor dovodei do usporavanja ritma to moe aktivirati druge predvodnike (bijeg od vagusa ili escape ekstrasistola). Ishemija, metabolika acidoza i katekolamini onemoguuju repolarizaciju dovodei do toga da dio muskulature u kojem se to dogodilo prije dosegne depolarizaciju i postane predvodnik. Objanjenje je da kod ishemije nema rada Na/K pumpe to onemoguuje potpunu repolarizaciju to poveava (pozitivno) potencijal mirovanja pribliavajui ga potencijalu praga. Moe doi i do sekundarnih ili naknadnih depolarizacija

159

koje su posljedica prethodnih akcijskih potencijala, a dijele se na rane (hipoksija, ozljede, akonitin) -nastaju pri kraju platoa akcijskog potencijala i kasne ( katekolamini, kardiotoniki glikozidi)- nastaju u 4.fazi (u ranoj depolarizaciji) . Te aritmije su pravilne i spontano prestaju, ali mogu prei u tahikardije i fibrilaciju klijetki. Acetilkolin poveavajui propusnost za K hiperpolarizira i usporava SA vor i dovodi do escape ekstrasistola.Ako SA vor zataji, funkciju predvodnika preuzmu nii dijelovi provodnog sustava uz malo sporiji ritam. Cijeli provodni sustav se moe zakoiti davanjem visokih doza blokatora, antagonistima kalcija ili jakim parasimpatikim podraajem, pa se u vazovagalnoj sinkopi opaa teka bradikardija bez buenja niih provodnih struktura. Sindrom bolesnog sinusa-razliiti oblici bradikardije s promjenjivom aktivnou atrija. Poremeaji irenja impulsa Brzina provoenja razmjerno se poveava sa amplitudom akcijskog potencijala, tako da je u stanjima kod kojih je poetni potencijal mirovanja manje negativan (srane mane, hipoksija, infarkt) manja. To se vidi kao produljen PQ interval ako je oteano atrioventrikularno, odnosno proiren QRS kompleks ako je interventrikularno provoenje oteeno. Dekrementno provoenje je sporije provoenje kroz tkivo poveanog otpora to moe dovesti i do zaustavljanja irenja impulsa (AV vor normalno ili patoloki srani blokovi). Krune aritmije nastaju zbog ponavljanog ulaska podraaja u netom repolarizirano tkivo. Nastaje zbog neke funkcijske smetnje provoenju (poput ishemije i dekrementnog impulsa, te INFARKTA) koji spreavaju irenje impulsa u podruje iza te prepreke. U to podruje iza impuls moe stii iz suprotne strane, a kako se tkivo povie toga ve repolariziralo, impuls se moe proiriti i u to podruje i zato nastaje njegovo kruenje. Da bi do toga dolo provodljivost treba biti smanjena,a razdoblje refrakternosti skraeno, impuls se treba polako iriti. Brzine provoenja i veliine krugova su konstantne. Antesistolije nastaju irenjem podraaja iz nekih dodatnih izvora to spreava zaustavljanje impulsa u AV voru dovodei do prerane sistole. 1.stupanj AV bloka je produljeno vrijeme provoenja (PQ interval vei od 0.20s) 2.stupanj oznaava provoenje samo nekih podraaja, dok 3.stupanj oznaava potpuni izostanak provoenja impulsa kroz AV vor pri emu ventrikuli dobivaju novog predvodnika to za posljedicu ima to da atriji i ventrikuli kucaju neovisno jedni o drugima (atrije predvodi SA vor, a ventrikule latentni vodi). Tipovi bloka ovise o lokalizaciji ozljede:1.tip-AV vor,2.tip-Hissov snop i njegove grane,njega karakterizira frekvencija klijetki 3:2 ili 3:1 jer AV vor ima dugo razdoblje relativne refrakternosti, pa se podraaj koji ih u tom razdoblju zahvati provodi usporeno, Hissov snop ima kratku refrakternost te se podraaj kroz njih provede ili potpuno ili nikako. Porememeaji Hissova snopa (blokovi) produljuju QRS kompleks. Sloeni poremeaji stvaranja i irenja impulsa Ishemija i poveana konc.katekolamina pogoduje stvaranju ektopinih podraaja koji se u nedovoljno repolariziranom tkivu mogu proiriti u krune aritmije. Neposredna blizina tkiva koja se nepravilno depolariziraju i repolariziraju dovodi do razlika u naponu i fazi akcijskog potencijala susjednih vlakana, zbog ega nastaju granine struje. Ekstrasistola (preuranjena sistola), dosta esta aritmija, moe nastati poremeenom automacijom kao i ponovnim ulaskom podraaja. Zbog preuranjenosti nastanka impulsa on nailazi na blok (jer se veina miia nalazi jo u stanju apsolutne refrakternosti i impuls se tu ne moe prenijeti) moe doi do krunih aritmija. Parasistole su podraaji koje alje ektopino sporije frekvencije od SA vora. Undulacija (lepranje) je posljedica patolokog kruenja (1 vrtlog podraaja) impulsa ili neusklaenog pranjenja ektopinih arita. este su kod proirenih atrija koji su usput oteene i ishemijom,upalom,fibrozom ili katekolaminima, a oituju se nedostatkom p vala u

160

EKG-u Te aritmije su provezane i s AV blokom jer AV vor ne moe provesti taj poveani broj impulsa kojim ga bombardiraju atriji (u krunoj aritmiji stalno izbijaju impulsi) pa se prenese svaki 2.ili 3.podraaj (blok 2:1,3:1) Katekolamini, fiziko optereenje i agonisti receptora skrauju tu refrakternost AV vora. Kod fibrilacije (treperenja) se pojavljuju 2 ili vie vrtlonih gibanja impulsa. Posljedica aritmija: fibrilacija esta kod koronarne bolesti sve aritmije uzrokuju smanjenje SMV i posljedine oslabljene perfuzije tkiva FRUSTRIRANE KONTRAKCIJE se javljaju kod prijevremenih kontrakcija i fibrilacije atrija jer zbog neadekvatne i uestale kontrakcije smanjeno je dijastoliko punjenje srca kao i udarni volumen to se oituje izostajanjem perifernog bila Frekvencije vee od 200 kritiki smanjuju SMV (smanjuje se UV), kao i one manje od 40. To dovodi do hipoperfuzije mozga koja uzrokuje nesvjesticu i toniko-klonike greve, bljedilo i cijanozu pri oporavljanju (Gerbec-Morgangi-Adams-Stokes sindrom) Najtea komplikacija je srani zastoj koji nastaje nakon fibrilacije, asistolije (gaenja svih vodia) ili elektromehanikih rasprezanja (nemogunost provoenja akcijskog potencijala u kontrakciju zbog rupture miokarda ili tamponade to prekida punjenje). Zbog prekida protoka nastaju nepopravljive promjene CNS-a. Atrijske aritmije su puno blae od ventrikulskih. 155.ISHEMIKA OTEENJA MIOKARDA,UZROCI I POSLJEDICE Ishemija oznaava stanje nedovoljnog protoka krvi,pri emu osim nedovoljne opskrbe tkiva kisikom dolazi do nepotpunog luenja metabolita. Hipoksija oznaava manjak raspoloivog kisika u tkivu. Razlikujemo opskrbnu i zahtjevnu ishemiju.U opskrbnoj koronarna arterija je sasvim ili gotovo sasvim zaepljena pa je nedostatna opskrba miokarda krvlju.U zahtjevnoj koronarna arterija je suena a ishemija nastaje kada je poveana potreba miokarda za kisikom,kao npr. Kod fizikog optereenja. Ishemija se oituje kao angina pectoris i infarkt miokarda. 1.Angina pectoris Kliniki je izraz za bol uzrokovanu ishemijom miokarda,pri emu se razumjeva reverzibilna promjena. 2.Infarkt miokarda Obino nastaje distalno od mjesta suenja koranarne arterije.Moe biti i posljedica rupture tzv.nestabilnog atersklerotskog plaka sa sekundarnom trombozom ak i ako nije bilo hemodinamiki uinkovite stenoze.Najee zahvaa lijevu klijetku jer su njene potrebe za energijom i kisikom vee od desne klijetke.Nekroza miokarda moe se razviti kao transmuralni infarkt(najee uz trombozu koronarne arterije koja opskrbljuje to podruje ),subendokardni(mehanizam autoregulacije najprije se iscrpljuje tu) ili u obliku rasprenih arita nekroze koja ne zahvaaju cijelu debljinu stijenke klijetke. Koronarni protok i prokrvljenost miokarda Manjak kisika najee je posljedica nedovoljnog protoka.Smanjenje protoka posljedica je patolokog suenja koronarnih arterija.Ono moe biti organsko(aterosklerotski plak,tromb),funkcijsko(spazam koronarnih arterija)ili oboje.Budui da je dijastoliki protok bitan za opskrbu miokarda lijeve klijetke ,svi poremeaji ritma s tahikardijom i skraenjem dijastole smanjuju koronarni protok.Ako se tahikardija udrui sa poveanim ekstravaskularnim otporom i bez koronarne skleroze moe nastat teka angina pectoris(npr.kod aortne stenoze).Snienje tlaka u aorti smanjuje arteriovenski gradijent a time i koronarni protok. Snienje tlaka du manjih stenoza koronarnih arterija moe se nadoknadit smanjenjem otpora u perifernim djelovima krvotoka(autoregulacija)Taj mehanizam moe u mirovanju normalizirati koronarni protok sve dok suenje sa smanjenjem poprene povrine koronarne arterije iznosi 85-90%.Protok u suenoj koronarnoj arteriji manje je fazian nego u normalnoj arteriji ,pa sistoliki tlak

161

postaje vaniji za protok.Zato pri kritinoj stenozi s najjaom koronarnom vazodilatacijom(autoregulacija) sistoliko stlaenje k.ila lijevog ventrikula postaje ograniavajui imbenik.U subendokardijalnom podruju to je stlaenje najvee pa su ta podruja prije ugroena ishemijom od vanjskih slojeva. U fiziolokim uvjetima tonus epikardnih arterija nije bitan za regulaciju koronarnog protoka ali kod koronarnih bolesti i male promjene mogu imat velike posljedice. Spazam koronarnih arterija kliniki se pokazuje kao angina pectoris Prinzmetal ,a moe izazvat ak i infarkt. Koronarna insuficijencija oznaava nesklad izmeu raspoloivog i potrebnog pritoka krvi tj.kisika.Na nju utjeu koronarni protok i perfuzija miokarda te potronja kisika u miokardu.Potronja kisika ovisi o napetosti stijenke i kontraktilnosti lijeve klijetke te o sranoj frekvenciji.Dilatirano i dekompenzirano srce zbog vee napetosti ventrikularne stijenke treba vie kisika nego normalno srce.Glikozidi digitalisa smanjujui veliinu lijeve klijetke mogu smanjiti potronju kisika u miokardu dilatiranog srca pogotovo ako smanjuju i frekvenciju.Naprotiv,u kompenziranih bolesnika sa normalno velikim srcem digitalis moe oteati anginu pectoris pojaavajui kontraktilnost ,a ne djelujui na napetost stijenke i frekvenciju. Metabolike promjene u isheminom miokardu U fiziolokim uvjetima energija potrebna za mehaniki rad srca i druge potrebe miokarda dobiva se prije svega oksidacijom masnih kiselina,glukoze,laktata i aminokiselina .Iznenadna potreba za dodatnom energijom dobiva se pojaanim iskoritenjem glukoze.U isheminom miokardu prevladava iskoritenje ugljikohidrata,a masne kiseline se manje oksidiraju a vie pohranjuju u zalihu endogenih lipida.Kad se hipoksija produbi aerobni metabolizam prelazi u anaerobni koji proizvodi manje energijeZavrni proizvod anaerobnog metabolizma je mlijena kiselina.Nakupljanje mlijene kiseline i iona vodika te ostalih metabolita dovodi u citosolu do koenja glukolize i prije no to je potroena zaliha glikogena.Konano usporenje i prestanak anaerobne glukolize zbiva se kad tkivni ATP;nuan za njezino odravanje,dosegne koncentraciju niu od 1 mol/g suhe teine te tada stanica umire. U isheminom miokardu potronja ATP-a je vea od njegove proizvodnje pa se razvija hipoenergoza i remete se funkcije zavisne o ATPu(kontrakcija,relaksacija i odravanje ionske ravnotee).Ca++ crpke na sarkoplazmi i membrani sarkoplazmatske mreice vrlo su osjetljive na manjak ATP-a.Stoga ve malo smanjenje koncentracije ATP-a usporava izbacivanje Ca++ iz sarkoplazme pa se njegova koncentracija tijekom dijastole povisuje i ometa relaksaciju miokarda. Defosforilacija AMP u adenozin kritina je toka u prometu fosfornih spojeva bogatih energijom.Proces je ireverzibilan jer je sarkolema propusna za nukleozide,pa se adenozin gubi iz stanice.On je snaan vazodilatator u mehanizmima autoregulacije koronarnog protoka,pogotovo uz nizak PO2. Unutarstanini metabolizam isheminih miocita uzrokuje pojavu sve veeg broja metabolita te poveava i broj molekula a time i osmotsko optereenje stanice.Posljedica je bubrenje i oteenje stanice.Zbog poremeaja u pomaku iona kroz sarkolemu poveava se izvanstanina koncentracija K+ koja je bitan imbenik elektofiziolokih poremeaja. Posljedice ishemije miokarda 1.Poremeaji funkcije isheminog miokarda i njihove hemodinamike posljedice Poremeaj funkcije isheminog miokarda lijeve klijetka mogu se podijelit na sistolike i dijastolike U opskrbnoj ishemiji prevladava gubitak kontraktilnosti(sistoliki poremeaj) a u zahtjevnoj poremeaj dijastolike relaksacije(dijastoliki poremeaj). a)Sistoliki poremeaji Odnosi se na kontraktilnost i nain sistolikog gibanja stijenke lijeve klijetke.Miokard nema zaliha kisika pa se nekoliko sec. nakon zatvaranja koronarne arterije smanjuje se sistoliko skraenje i zadebljanje kontraktilnih elemenata isheminog dijela miia.Za jednu do dvije minute taj se dio umjesto kontrakcije sistoliki izbouje. Poremeaji regionalne kontraktilnosti: 1. asinergija poremeaj slijeda kontrakcije pojedinih dijelova ventrikularne stijenke 2. hipokinezija - skraenje miofibrila 3. akinezija nema skraenja miofibrila 162

4. paradoksalno sistoliko izboenje nekontraktilnog isheminog dijela Prema F-S u neisheminim podrujima kontraktilnost je poveana.ako neishemini miokard ne moe kompenzirat funkciju isheminog dijela dolazi do izbaajna frakcija, teledijastoliki tlak, volumen lijeve klijetke .Dolazi do kardiogenog uruaj uz dramatino SMV i hipotenzije.Hipotenzija izaziva daljnje smanjenje koronarnog protoka sa irenjem isheminog podruja.Kompenzacijski mehanizmi kardiogenog uruaja ukljuuju:poveanje teledijastolikog volumena lijeve klijetke i simpatikog podraivanja.Poveanje volumena putem povienja napetosti stijenke klijetke poveava potronju kisika i pogorava stanje ishemije.I zbog poveane srane frekvencije i periferne vazokonstrikcije putem stimulacije simpatikusa poveava se potronja kisika u miokardu. b) Dijastoliki poremeaj Oituju se u usporenju dijastolikog punjenja srca zbog smanjene izovolumne relaksacije(esto se ovakvi poremeaji nadograuju na kroninu ishemiju koja je dovela do fibroze miokarda i smanjila njegovu popustljivost) pa se za odreeni volumen venskog priljeva povisuje dijastoliki tlak.Poveanje teledijastolikog tlaka u lijevoj klijetki moe uzrokovat toliko povienje tlakova u plunom krvotoku da se razvija pluna kongestija s dispnejom i pluni edem. 2.Elektrofizioloke posljedice ishemije Ishemija smanjuje djelotvornost Na-K crpke pa se smanjuje gradijent natrija kroz membranu te tako dovodi do poveanja unutarstanine koncentracije Na+ i vanstanine koncentracije K+.Anaerobni metabolizam vodi do nakupljanja laktata ,prvo unutar kasnije i van stanice te tako dovodi do acidoze.Ishemija poveava oslobaanje noradrenalina na zavrecima simpatikih ivaca ,poveava i tkivne koliinecAMP.Ishemija mijenja propusnost sarkoleme i sastav izvanstanine tekuine pa se mijenja ionska provodljivost (inaktiviraju se brzi natrijski kanali poglavito zbog slabljenja Na-K crpke). a)Poremeaji sranog ritma i provoenja akcijskog potencijala Rana faza ventrikularne aritmije poinje gotovo neposredno nakon prekida cirkulacije.Kraa je od 30min,a esto za 3-6 min zavrava fibrilacijom klijetki.Tumai se neujednaenim irenjem akcijskog potencijala. Druga faza poinje 6-9 sati nakon zatvaranja koronarne arterije a traje 24-72 sata.Obiljeava je pojava polimorfnih ventrikularnih poremeaja.Objanjava se automatinou Purkinjeovih subendokardnih st.Kliniki joj odgovara ventrikularna tahikardija drugi ili trei dan nakon infarkta.Trea faza uslijedi 72 sata nakon zatvaranja koronarne arterije ili kasnije.jo uvijek postoji sklonost prema ventrikularnim tahiaritmijama ili fibrilaciji zbog povratnih krugova u subepikardnoj zoni infarkta i granici tkiva zahvaenog infarktom i normalnog tkiva.Kliniki nalazimo kasne aritmije.Usporenje srane frekvencije zbog pojaane aktivnosti vagusa moe smanjiti opasnost od pojave ventrikularnih aritmija ,a smanjuje i potronju kisika.Meutim izrazito naglaen tonus vagusa kakav se via uz infarkt miokarda moe uzrokovati bradiaritmije ,hipotenziju pa i fibrilaciju klijetke. b)Promjene u EKG-u To su promjene T-vala(poveanje amplitude),pomicanje S-T spojnice iz izoelektrine crte, i pojava patolokog negativnog Q zubca kao znaka nekroze ili postinfarktnog oiljka(tu nalazimo samo patoloki Q zubac a S-T spojnica je u izoelektrinoj razini).

156. PATOFIZIOLOGIJA PRIROENIH SRANIH MANA Patofizioloke posljedice sranih mana uzrokuju promjene smjera krvne struje ili smetnje protoka krvi.Njihov stupanj i kliniko pojavljivanje ovisi o teini izoblienja. Mala oteenja neznatno utjeu na ukupnu hemodinamiku i obino ne izazivaju simptome.Tee anomalije izazivaju krupne poremeaje s uoljivim simptomima ve u ranom djetinstvu.Razlikujemo:

163

anomalije bez patolokog spoja , anomalije s lijevo -desnim skretanjem te anomalije s desnolijevim skretanjem . Anomalije bez patolokog spoja To su anomalije koje ometaju normalan tijek krvi najee opstruirajui izlaz iz sranih klijetki(aortne i pulmonalne stenoze) ili proksimalnog dijela aorte(koarktacija aorte).Teina ovisi o stupnju opstrukcije(stenoze) i o lokalizaciji(na zaliscima,iznad ili ispod).Takve anomalije izazivaju tlano optereenje klijetki i koncentrinu hipertrofiju njihovih stijenki.Hipertrofina klijetka moe dugo odrati potreban minutni volumen no dugotrajno tlano optereenje izaziva dilataciju i dekompenzaciju klijetki. Anomalije s lijevo-desnim skretanjem To su anomalije s patolokom komunikacijom izmeu lijeve i desne strane srca(defekt atrijskog ili ventrikularnog septuma ),izmeu aorte i plune arterije(ductus arteriosus persistens-Botalli) ili pogrean utok plunih vena u desnu stranz srca.Ove anomalije uzrokuju mjeanje arterijske i venske krvi . Smjer mjeanja ovisi o razlici tlakova, obino je lijevodesni i dovodi do vraanja dijela arterijske krvi iz srca ili poetne aorte ponovo u pluni krvotok.Uzrokuje volumno optereenje pretklijetki,klijetki i plunog optoka te uzrokuje dilataciju sranih upljina i znakove poveanog protoka kroz plua.Zbog volumnog preoptereenja plunih krvnih ila razvija se pluna hipertenzija .Ona najprije smanjuje lijevo-desno skretanje ,zatim spoj postane obostran a kad tlak u pluima postane vii od sustavnog , razvija se obrat spoja i desno-lijevo skretanje(Eisenmengerov sindrom) i pojavljuje se cijanoza.Kod velikih defekata ventrikularne pregrade i irokog ductusa Botalli Eisenmergerov sindrom se pojavljuje ve u ranom djetinstvu.Klinika vanost te pojave to promjena smjera skretnja onemoguuje kirurki zahvat. Anomalije s desno lijevim skretanjem To su anomalije gdje ve pri roenju ili neposredno nakon njega postoji desno-lijevo skretanje.Dio venske krvi zaobilazi pluni krvotok i prelazi na lijevu stranu kroz odgovarajue patoloke komunikacije.Na taj nain smanjuje koliinu kisika u krvi .Snienje zasienja krvi kisikom nie od 85%izaziva kliniki vidljivu cijanozu.Kompenzacijski se pojavljuje sekundarna eritrocitoza i poliglobulija(povienje broja eritrocita u volumnoj jedinici krvi).Razvijaju se batiasti prsti,osobito palci na gornjim i donjim udovima .Karakteristino je da se bolesnici odmaraju od napora u ueem poloaju jer im taj poloaj olakava hemodinamiku Bolesnici su skloni modani komplikacijama(trombozama, embolijama, apcesima mozga) i infekcijskom krv izravno u jaeu aortu endokarditisu.Kasna komplikacija je zatajivanje srca ili bubrega ,a ni nagla smrt nije rijetka.esti su hipoksini napadaji koji mogu izazvati greve,gubitak svijesti pa i smrt.Najea anomalija s cijanozom je tetralogija Fallot(stenoza plune arterije,hipertrofija desne klijetke,jaua aorta iznad desne i lijeve klijetke,otvor interventrikularne pregrade)Zbog oteanog izbacivanja krvi u plunu arteriju ,izazvanog stenozom ,desna klijetka istiskuje vensku i tako smanjuje udio kisika u arterijskoj krvi.

157.OPTEREENJA SRCA Optereenje srca mogu izazvati poremeaji koji uzrokuju tlano sistoliko optereenje (hipertonija,aortna stenoza,stenoza plune arterije,pluna hipertenzija..),volumno dijastoliko optereenje(hipertireoza,kronina anemij aortna insuficijencija,mitralna insuficijencija..),kardiomiopatije-difuzne(miokarditisi,hipoksija,manjak B1 i B12..),oteano dijastoliko punjenje (konstrikcijski perikarditis) i poremeaji provodljivosti(potpuni a-v blok) Razlikujemo dva naina optereenja srca: -tlano,sistoliko ili naknadno optereenje

164

gdje dolazi do poveanja napetosti miokarda za vrijeme kontrakcije -volumno,dijastoliko optereenje ili predoptereenje gdje dolazi do poveanja napetosti miokarda pri rastezanju Optereenje kojemu je klijetka izloena u vrijeme rada odreeno je Laplaceovim zakonom : N PxR/2h N-napetost,P-tlak u sranoj upljini,R-polumjer,h-debljina stijenke.Iz zakona proizlazi da je napetost vea to je vei volumen(R)klijetke i intraventrikularni tlak a manja kad je poveana debljina stijenke. 1. Volumno optereenje srca Volumno optereenje izaziva razmjerno poveanje volumena miofibrila i volumena mitohondrija.Dovodi do ekscentrina hipertrofija i dilatacija klijetke.Razvoj ekscentrine hipertrofije tumai se ovako: Zbog volumnog optereenja povisuje se dijastoliki tlak i dijastolika napetost stijenke,a to izaziva serijsko dodavanje novih miofibrila ,produavanje fibrila i poveanje volumena klijetke time se povea i sistolika napetost to dovodi do umjerenog zadebljanja stijenke klijetke .Tako nastaje ekscentina hipertrofija koja smanjuje dijastoliu napetost.Takav tip odgovora na optereenje osigurava normalan h(porast miofibrila)/R(polumjer klijetke) omjer klijetke.Pritom se ne produljuju pojedine sarkomere ve se samo poveava njihov broj te je ukupno optereenje rasporeeno na vei broj sarkomerea,pa je svaka manje opteree 2. Tlano optereenje srca Tlano optereenje izaziva vee poveanje volumena miofibrila nego mitohondrija.Tlano optereenje dovodi do povienja sistolikog tlaka i poveane napetosti stijenke u sistoli,to izaziva paralelno dodavanje sarkomera ime dolazi do zadebljanja stijenke klijetki te tako nastaje koncentina hipertrofija.Ovakav kompenzacijski odgovor dovodi do rasta omjera h/R jer je stijenka zadebljna a volumen smanjen.Takav tip hipertrofije poveava krutost miokarda i poveanje tlaka na kraju dijastole pri bilo kojem volumenu pogoene klijetke.

158.DINAMIKA I POSLIJEDICE HIPERTROFIJE SRCA Hipertrofija miokarda je prilagodba srca na poveano radno optreenje .Tako se s poveanjem mase intenzitet funkcijske strukture(rad po jedinici mase organa IFS(odgovara napetosti)),odrava u priblino normalnim granicama.Kod dinamike hipertrofije miokarda poetni podraaj je poveano radno optereenje koje poveava IFS i djeluje na neurohumoralne imbenike koji potiu gensku ekspresiju s poveanjem proizvodnje i smanjenjem razgradnje bjelanevina.Poveanje mase miokarda vraa IFS u granice normale te se uspostavlja ravnotea izmeu optereenja i mase miokarda. Promjene pri optereenju zdravog srca Fiziko optereenje uzrokuje srednje poveanje srca do 500g.Dovodi do poveanog sranog rada poveanjem frekvencije ,napetosti i brzine skraenja miofibrile te izaziva poveanje koronarnog protoka .Proiljenost srca vea je od poveane miine mase. Promjene pri optereenju bolesnog srca Kod bolesnog srca postoje tri stadija odgovora na naglo tlano optereenje lijeve klijetke: 1.Kratkotrajni stadij oteenja miokarda Poetak poveanja optereenja srca obino je postupan i stoga prvi stadij nije zamjetljiv,postaje izraen pri naglom poveanju optereenja srca.Kad takva oteenja miokard ne moe savladat kliniki se oituje akutnim zatajenjem lijeve klijetke,kongestijom plua.Obdukcijski se oituje dilatacijom lijeve klijetke. Biokemijski se vidi da srce ovisi o anaerobnoj proizvodnji energije(povienje koncentacije laktata).Smanjena je poizvodnja

165

glikogena,ATP a i kreatin fosfata,poveana je sinteza bjelanevina,RNA te masa mitohondrija. 2.Dugotrajni stadij hiperfunkcije miokarda Ovaj stadij se kliniki oituje normalnom hemodinamikom te obdukcijski koncentrinom hipertrofijom koja je posljedica tlanog optereenja.Biokemijski vidimo normalizaciju biosinteze bjelanevina ,glikogena ,ATP-a,kreatin-fosfata,RNA,koncentracija DNA smanjena.Premda je drugi stadij tlanog optereenja dugotrajna kompenzirana faza to je stadij stalne hiperfunkcije srca.Poveanje miine mase vee je od mase mitohondrija te ovaj oblik optereenja ne prati odgovarajui porast vaskularizacije .Stoga je potronja eng.vea od njenog stvaranja pa je srce i dalje ovisno o anaerobnom metabolizmu tj imamo pojaano stvaranje laktata. 3.Dugotrajni stadij iscrpljenja miokarda U ovom stadiju dolazi do umiranja miocita i njihove zamjene vezivom.Kliniki se oituje ponovnim zatajenjem lijeve kljetke.Obdukcjski nalazimo poveana koliinu to veziva u miokardu dovodi do ireverzibilne faze hemodinamikog optereenja srca.Miociti propadaju te (histoloki vidimo masnu distrofiju,piknozu jezgara,vezivno tkivo) ne mogu reagirati na kompenzacijske mehanizme ni na lijekove te je ovaj stadij konaan tj.napreduje do smrti.Biokemijski znatno smanjenje koncentracije DNA i biosinteze bjelanenina dok su ostali parametri jednaki onima u drugom stadiju. Funkcija hipertrofinog srca Hipertrofija srca je pokuaj uspostavljanja normalne napetosti,te je moemo smatrati kompenzacijskom i prilagodnom.Ako je srce izloeno srednjem velikom optereenju te tijekom duljeg vremena postigne postojanu hiperfunkciju i odgovarajuu hipertrofiju to srce moe obavljati vei rad no normalno i bolesnici mogu dugo normalno ivjeti ako se optereanje ne povea te ako se s tom hipertrofijom postigne nova ravnotea.Dulje i progresivno optereenje dovest e do insuficijencija.U hipertrofiji srca nalazimo brojne poremeaje,jedni od njih su hipoksija(nastaje zbog nerazmjera izmeu krvoilne mree i mase miokarda) i poveana koncentracija angiotenzin II.Ti poremeaji dovode do poveane koncentracije Ca++ to oteava relaksaciju miokarda i poveava broj kolagenskih vlakana te smanjuje njegovu rastegljivost .To dovodi do dijastolike disfunkcije hipertrofiranog miokarda .S propadanjem miofibrila ,smanjuje se kontraktilnost miokarda pa se razvija i poremeaj njegove sistolike funkcije.

159.PATOGENEZA SRANE INSUFICIJENCIJE Zatajivanje ili insuficijencija srca je nesposobnost srca da uz normalne volumene i tlakove punjenja izbacuje minutni volumen pod tlakom koji zadovoljava metabolike potrebe organizma. U razvoju srane insuficijencije sudjeluju brojni imbenici koji oteavaju rad srca smanjujui minutni volumen ili prisiljavaju srce na poveani minutni volumen koji ga optereuje. imbenici: SMV: -poremeaj kontraktilnosti infarkt, miokardiopatije -tlano optereenje stenoze -volumno optereenje insuficijencije zalistaka -smetnje dijastolikog punjenja - rastezljivost, tamponada, konstrikcijski perikarditis -poremeaji ritma tahikardija, fibrilacija, AV blok, ekstrasistole SMV: -hipertireoza -anemija -beri beri ( PO)

166

Zatajenje srca moe biti: sistoliko i dijastoliko.Sistoliko zatajenje srca oituje se u nesposobnosti srca da izbacuje normalni udarni volumen bez povienja teledijastolikog tlaka.Dovodi do smanjene izbaajne frakcije a u teim sluajevima i do smanjenja udarnog volumena.Dijastoliko zatajenje srca posljedica je oteanog punjenja srca.Udarni volumen i izbaajna frakcija su normalni ali je povean dijastoliki tlak.Insuficijencija moe biti akutna ili kronina.Primjer akutne je oslabljena kontraktilnost zbog infarkta miokarda ili razdiranja zalistaka.Kronina se razvija postupno,uz dugotrajnu arterijsku hipertenziju,poremeaj zalistaka ili miokardiopatije.Jedna i druga dovode do smanjenja minutnog volumena ,koje kompenziraju razliiti kompenzacijski mehanizmi zbog razlike u vremenskom faktoru.Kod akutne to su neurogeni kompenzacijski mehanizmi.

160.KOMPENZACIJSKI MEHANIZMI PRI SRANOJ INSUFICIJENCIJI Kompenzacijski mehanizmi mogu omoguit da srce unato ometanoj funkciji ,izbacuje zadovoljavajui minutni volumen.Imamo srane i izvansrane mehanizme. 1.Srani kompenzacijski mehanizmi a) Frank-Starlingov mehanizam Oznaava poveanje UV pri povienju dijastolikog punjenja i tlaka.Tim se mehanizmom udarni volumen od udara do udara prilagoava dijastolikom punjenju,ime odrava skladan udarni volumen desnog i lijevog srca.Funkcija F-S mehanizma ovisi o kontraktilnosti miokarda.F-S vodi povienju tlaka punjenja i pomie srce prema stanju u kojem je poveanje UV razmjerno manje od poveanja dijastolikog volumena i tlaka b) Hipertrofija i dilatacija To su prilagodbe miokarda na tlano odnosno volumno optereenje.Duina sarkomera se ne poveava pa se tedi priuva koja postoji na temelju F-S mehanizma.Hipertrofija i dilatacija smanjuju popustljivost zbog poveane mase miokarda i poveane koliine veziva u srcu ime ograniavaju F-S mehanizam,jer se za jednako poveanje dijastolikog punjenja vie povisuje tlak u ventrikulu. Izvansrani kompenzacijski mehanizmi Temeljna hemodinamika posljedica pri sranoj insuficijenciji je smanjenje efektivnog arterijskog volumena.Smanjenje efektivnog arterijskog volumena krvi zamjeuju receptori tlaka i volumena pa se poveava simpatika aktivnost i bubreno zadravanje natrija i vode. a)Pojaana simpatika aktivnost Smanjenje efektivnog arterijskog volumena zamjeuju baroreceptori u karotidnom sinusu te to izaziva poveanje simpatike aktivnosti to vodi do poveanog luenja katekolamina.Tako se pojaava kontraktilnost miokarda i poveava frekvencija srca a time i minutni volumen.Zbog vazokonstrikcije na periferiji(koi,bubrezima i splanhninom optoku) krv skree prema ivotno vanim organima-srcu i mozak.Vazokonstrikcijom se snizuje hidrostatski tlak u kapilarama te se tako smanjuje filtracija tekuine u meustanini prostor.Tako se poveava volumen krvi a time i venski priljev.Poveana simpatika aktivnost dovodi do venokonstrikcije koja takoer poveava venski priljev.Povean venski priljev aktiviranjem F-Smehanizma poveava udarni volumen. b)Zadravanje natrija i vode Insuficijencija srca dovodi do smanjenog efektivnog arterijskog volumena to vodi do smanjenog protoka krvi kroz bubrege.Zbog smanjenog protoka kroz bubrege dolazi do aktivacije renin-angiotenzin-aldosteron sustava koji uzrokuje zadravanje natrija i vode zbog ega raste volumen ekstracelularne tekuine.Povean volumen izvanstanine tekuine zbog zadravanja soli i vode poveava venski priljev koji dovodi do povienja efektivnog volumena arterijske krvi.Zbog toga se sada poveava protok kroz bubrege te se potiskuje luenje renina i sniava koncentracija angiotenzina II i aldosterona.To dovodi do uspostavljanja ravnotee u prometu Na i vode uz povienje volumena ekstracelularne tekuine tj. kompenzacije.Srana se insuficijencija uglavnom s vremenom

167

pogorava pa se naruava uspostavljena ravnotea te se ponovno lue poveane koliine renina,angitenzinaII i aldosterona to dovodi do poveanog zadravanja soli i vode ,razvoja dekompenzacije i pojave edema. c)Prilagodbe na hipoksijuHipoksija potie sintezu 2,3-difosfoglicerata(2,3-DPG) koji smanjuje afinitet hemoglobina za kisikom i tako poveava otputanje kisika u tkivnim kapilarama to se oituje poveanjem arterio-venske razike u sadraju kisika.Tim se mehanizmom odrava opskrba tkiva kisikom i pri znatnom snienju sranog minutnog volumena.Na otputanje kisika poticajno djeluje i usporenje krvotoka i tkivna acidoza.Zbog hipoksije u bolesnika s insuficijentnim srcem ograniena je fizika aktivnos,a to umanjuje potrebu za kisikom i ne zahtjeva prevelik minutni volumen.

161.RAZVOJ I POSLJEDICE SRANE DEKOMPENZACIJE Osnovni hemodinamiki poremeaj u insuficijenciji srca je njegova nesposobnost da jednako toliko povisi udarni volumen koliko i povea volumen i tlak na kraju dijastole.To vodi smanjenju efektivnog arterijskog volumena.Smanjenje EAV sve vie potie kompenzacijske mehanizme koji ujedno optereuju srce.Vazokonstrikcija arteriola pogorava tlano optereenje a venokonstrikcija i zadravanje natrija i vode pogorava volumno.Konano se remeti dinamika ravnotea izmeu povienj dijastolikog tlaka i volumena i udarnog volumena,te se to oituje smanjenjem izbaajne frakcije.Tako srce ulazi u stanje dekompenzacije.Osnovni poremeaj zbog izgubljene dinamike ravnotee u radu srca je povienje dijastolikog tlaka punjenja i smanjenje EAV.Zbog smanjenog protoka kroz bubrege smanjuje se glomerularna filtracija,ali je filtrcijska frakcija poviena zbog pretene konstrikcije eferentne arteriole.U tekoj dekompenzaciji zbog daljnjeg smanjenja EAV nastaje i kontrakcija aferentne arteriole.Tako stanje pre-prerenalnog zatajenja prelazi u prerenalno zatajenje tj. u prerenalnu azotemiju.Smanjenje EAV i pojaano luenje angitenzinaII(poveava i osjet ei) potiu luenje ADH .Posljedino se zadrava natrij i voda te se povisuje volumen izvanstanine tekuine a to je preduvijet za nastanak edema.Poveanje volumena izvanstanine tekuine poveava se sistemski tlak punjenja zbog ega se poveava pluni ili sistemni venski tlak i razvija pluni ili sistemni zastoj .Zbog poveanog venskog tlaka povisuje se hidrostatski tlak u kapilarama te se pojaa filtracija tekuine u meustanini prostor .Sve to vodi do razvoj edema.Dekompenzacija remeti funkciju itavog organizma .Poremeaji se u razliitim organima razliito oituju. 1.Mozak Smanjeni protok izaziva hipoksiju.Posljedica su duevni poremeaji,od smetenosti i slabljenja sabranosti do poremeaja svijesti razliitog stupnja. 2.Plua Smanjena je mogunost fizike aktivnosti.Oituje se osjeajem tekog disanja i dispneje pri naporu manjem od normalnog.Kod lijevostrane dekompenzacije dispneja se poveava u leeem poloaju,jer se poveava pritjecanje krvi iz nogu i splanhinog optoka u desnu pretklijetku i klijetku a time i zastoj u plunom krvotoku.im bolesnik sjedne dispneja popusti(ortopneja).Uz zastoj u pluima razvije se najprije intersticijski a zatim i alveolarni edem. 3.Bubrezi Zbog smanjene perfuzije bubrega razvija se prerenalna azotemija.U poetnoj fazi povisi se koncentracija karbamida jer se on s vodom pojaano reapsorbira.Kad nastane konstrikcija arteriole aferens smanjuje se glomerularna filtracija pa se pvisuje koliina kreatinina u plazmi. 4.Probavni sustav Zbog zastoja u mezenterijskim venama i limfnog zastoja razvija se malapsorpcija,uz gubitak bjelanevina zbog transudacje kroz crijevnu stijenku.Moe se razvit hipoproteinemija koja pogorava edeme.Poremeaji krvotoka mogu dovest do infarkta crijeva.

168

5.Jetra Zbog venskog i limfnog zastoja dolazi do hepatomegalije.To remeti funkciju jetre i povisuje koncentracij slobodnog i konjugiranog bilirubina(utica).Smanjena je i razgradnja aldosterona pa to uz njegovu poveanu koncentraciju u krvi pojaava njegovo djelovanje. 6.Miii Smanjen protok i hipoksija u miiu izazivaju slabost i bri zamor te tako ograniava fiziku aktivnost.

162.POREMEAJI MINUTNOG VOLUMENA SRCA Minutni volumen srca jednak je umnoku udarnog volumena i srane frekvencije. U mirovanju iznosi 5-6 L/min, a u odnosu prema tjelesnoj povrini (srani indeks) u 95% osoba iznosi izmeu 2,8 i 4,2 L/min/m2. Vrijednosti nie od 2,5 L/min/m2 su patoloke, a u oku su nie od 2 L/min/m2. Fizioloki se poveava u trudnoi, pri naporu i tijekom vruine (zbog vazodilatacije u koi), a kratkotrajno se smanjuje pri ustajanju (zbog raspodjele krvi u vene sa smanjenjem venskog priljeva). 1.POREMEAJ REGULACIJE VENSKOG PRILJEVA Udarni volumen ovisi o venskom punjenju srca (vol.predoptereenje, preload), sistolikoj i dijastolikoj funkciji srca, otporu nasuprot kojemu se krv istiskuje u optok (tlano, naknadno optereenje, afterload) te veliini klijetke. 1.A.Volumno optereenje-Ovisi o venskom priljevu, funkciji desne klijetke,otporu u plunom optoku i promjenama na mitralnom zalisku. Povean venski priljev uzrokuje poveanje tlaka i volumena krvi u sranim klijetkama u dijastoli. Time se poveava i duljina miofibrila na kraju dijastole, ali samo do odreene granice. Smanjenje minutnog i udarnog volumena Zbog gubitka krvi ( krvarenje, dehidracija ili opekline) smanjuje se MV i UV, ali tek nakon to se iscrpe kompezacijski mehanizmi (simpatikus i tahikardija). Moe se i javiti hipovolemijski ok (uruaj) zbog por.tonusa malih krvnih ila na periferiji i nakupljanja krvi.Ekspirij, tenzijski pneumotoraks i prikljuanje na respirator sa pozitivnim tlakom smanjuju volumen intratorakalne krvi i venski priljev, a time i MV i UV. Smanjen pritisak skeletnih miia na vene, anestezija, neki lijekovi (npr.nitroglicerin) i simpatikolitici ire vene i smanjuju venski priljev. Poveanje minutnog i udarnog volumena Inspirij smanjuje intrarorakalni tlak, poveava volumen intratorakalne krvi, venski priljev i MV.Transfuzija kratkotrajno poveava venski priljev, MV i arterijski tlak, ali ivani refleksi brzo vraaju te vrijednosti na normalu.Takoer venski priljev poveavaju sva stanja sa smanjenim perifernim otporom kao to su: -- anemije, -- vruica- (poveava MV poveavajui metabolike potrebe krvi), -- ductus arteriosus persistens, -- hipertireoza; (a) povean metabolizam u tkivima uzrokuje vazodilataciju i smanjenje perifernog otpora, b) poveano oslobaanje topline uzrokuje vazodilataciju u koi, c) hormoni titnjae neposrednim djelovanjem na miokard poveavaju kontraktilnost i sranu frekvenciju i d) naglaen je utjecaj simpatoadrenalnog sustava na srce i poveana je osjetljivost miokarda na djelovanje kateholamina iz krvi). -- sustavna arteriovenska fistula (smanjuje periferni otpor, a poveava sranu frekvenciju, udarni i minutni volumen.) -- hiperkinetiki sindrom; javlja se obino u mlaih ljudi, a obiljeen je poveanim MV, ble povienim sistolikim i normalnim srednjim arterijskim tlakom te smanjenim perifernim otporom. (vjerojatno nastaje zbog podraivanja simpatikusom, a uspjeno se lijei blokiranjem beta-adrenerginih receptora)--

169

nedostatak tiamina B1 (beriberi) poveava MV vjerojatno zbog oteene simpatike jezgre, zbog ega se moe smanjiti i periferni otpor. Takoer je usporena pretvorba piruvata u acetilCoA ime se ograniava energijski metabolizam. - u bolesnika sa Pagetovom boleu moe se viestruko poveati protok krvi kroz zahvaene udove (poveana prokrvljenost i mnotvo malih arterioveskih fistula) -- bolesti jetre; ciroza i zarazni hepatitis zbog mnotva AV fistula u cirozinoj jetri, mezenterijskom i plunom krvotoku, perifernom vazodilatacijom koja se razvija zbog smanjene inaktivacije estrogena i vazodilatacijskih tvari te hipoksemijom koja se razvija zbog AV fistula u pluima, rjee kolateralama izmeu plunih i portalnih vena, -- u bolesnika sa karcinoidnim sindromom periferni otpor je smanjen, a luenja serotonina neposredno poveava kontraktilnost miokarda MV JE TAKOER POVEAN U BOLESNIKA: sa akutnim glomerulonefritisom (zbog zadravanja soli i vode),na kroninoj hemodijalizi, hipermetabolikim stanjem i uremijom, sa kroninom opstrukcijskom plunom bolesti (zbog hipoksemije i vruice koja prati infekciju), sa policitemijom verom (zbog hipervolemije) i u izrazito pretilih osoba (ali samo razmjerno poveanju teine i potronje kisika) 1.B. Tlano optereenje -Tlano optereenje lijeve klijetke ovisi o veliini klijetke i arterijskom tlaku, a posredno i o tonusu arteriola, elastinosti aorte i velikih arterija te viskoznosti krvi. Prema Laplaceovom zakonu vea e klijetka uz jednak tlak u upljini imati veu napetost stijenke nego manja. Poveano tlano optereenje (aortalna stenoza, refleksna vazokonstrikcija) smanjuje UV, a smanjeno poveeva UV. Poveanje tlanog optereenja sa smanjenjem MV nalazimo pri arterijskoj hipertenziji i aortalnoj stenozi. 1.C. Sistolika funkcija srca-Kontraktilnost srca je pod utjecajem simpatikih ivaca (smanjnje SMV), kateholamina iz krvi, srane frekvencije i ritma, lijekova s ionotropnim djelovanjem, hipoksije, ishemije, acidoze, gubitka kontraktilnog tkiva ili promjena u miokardu. U stanjima srane slabosti slaba kontraktilnost miokarda ograniava MV pa ga lijekovi sa pozitivnim ionotropnim djelovanjem pooveavaju ( u zdravom srcu ne). 1.D. Dijastolika funkcija srca - Dijastoliki prihvat venskog priljeva temeljna je dijastolika funkcija srca, a odreena je vremenom i relaksacijom klijetke i kontrakcijom atrija. Dijastoliko punjenje lijeve klijetke smanjeno je u isheminm, hipertrofinom i dekompenziranom miokardu, kod mitralne stenoze (najee zbog hipertrofije i koronarne bolesti), greke na sranim zaliscima, kardiomiopatije i bolesti perikarda. Dijastolika disfunkcija lijeve klijetke uzrokuje poveanje tlaka punjenja, to se prenosi na pluni kapilarni tlak to se oituje ranom pojavom zaduhe u naporu. Pri izraajnoj sranoj dekompenzaciji MV je smanjen ve u mirovanju, a prati ga i periferna vazokonstrikcija. 2.POREMEAJI REGULACIJE SRANE FREKVENCIJE Poveanje frekvencije vano je za poveanje MV u naporu kod osoba koje nisu navikle na napor, a kod naviknutih (npr.sportai) vanije je poveanje kontraktilnosti i udarnog volumena. MV zdravog srca poinje se smanjivati uz tahikardiju veu od 170-180/min (kod starijih i bolesnih pri veoj od 120/min). Poveanom frekv. smanjuje se faza dijastole i koronarni protok (koji je uglavnom dijastoliki). Poveanje srane frekv. blago poveava kontraktilnost (Bowditchev fenomen) ali uz izrazitu tahikardiju i skraenje sistole kontraktilnost moe i oslabiti. Nemogunost poveanja MV povienjem frekv.osobito se iskazuje u stanjima s ogranienim UV (aortalna ili mitralna stenoza). Povienje frekvencije moe izostati pri AV-bloku, bol.sinusnog vora, ovisnosti o elektrostimulatoru ili primjeni blokatora beta-adrenerginih receptora. este ekstrasistole mogu smanjiti UV. Fibrilacija klijetki, asistolija i ekstremna bradikardija mogu uzrokovati kardiogeni krvotoni uruaj.

170

163.PATOFIZIOLOGIJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE Normalne vrijednosti krvnog tlaka odrasle osobe su 120/85 mmHg (17,3/11,3 kPa). Prema uzroku hipertenzija moe bit esencijalna (nepoznatog podrijetla) ili sekundarna (posljedica odreenog patogenetskog poremeaja). Visoki normalni tlak iznosi 130-139/85-89 mmHg ( 17,3-18,3/11,3-11,9 kPa), stadij I hipertenzije-blaga ; 140-159/90-99 mmHg (18,721,2/12,0-13,2 kPa), stadij II hipertenzije-umjerena ; 160-179/100-109 mmHg (21,323,9/13,3-14,5 kPa), stadij III hipertenzije-teka; 180/110 mmHg ( 24,0/14,7 kPa). Arterijska hipertenzija je vana u razvoju sranih bolesti, bolesti krvoilnog sustava i bubrega. U mnogih hipertoniara javlja se zadebljanje lijeve klijtke (koncentrino) pa je dijastoliko punjenje oteano i mogue samo uz povean tlak u upljini klijetke, a to se prenosi i na pluni optok. Na kraju moe popustiti sistolika funkcija lijeve klijetke (kontraktilnost), a sama se upljina sve vie proiruje (ekscentrina) i to ee kod pretilih osoba.

164.PATOFIZIOLOGIJA ESENCIJALNE HIPERTENZIJE Esencijalna hipertenzija je skupina raznovrsnih poremeaja koji mogu razliitim patogenetskim mehanzmima uzrokovati povienje arterijskog tlaka.70-80% osoba ima hipertenziju u obiteljskoj anamnezi, a obino se javlja oko 30.do 50.godine. Najvaniji okolini imbenici rizika koji se povezuju sa nastankom esencijalne hipertenzije su: pretjerano uzimanje soli (ini se da je uinak soli povezan sa manjkom kalija i kalcija), energijski viak hrane i smanjena fizika aktivnost (uzrokuju pretilost a posljedino i inzulinsku neosjetljivost prije svega skeletnih miia i hiperinzulinemiju. Inzulinska neosjetljivost smajuje aktivnost Na-K crpke. U pretilih osoba poveana je i koncentracija slobodnih masnih kis. koje poveavaju periferni otpor i vazokonstrikcijsko djelovanje kateholamina, smanjujui vazodilatacijsko djelovanje NO), psihosocijalni imbenici (stres ili nain ivota-pretjerano jedenje, presoljavanje hrane, smanjene fiz.aktivnosti i alkoholizam. Hipertenzija nastaje tako to stres poveava simpatiku aktivnost, a poveano uzimanje soli /kao posljedica stresa/ poveava vazokonstrikcijski odgovor arteriola) i alkoholizam. Postoji nekoliko i ivanih mehanizama kao to su: poremeaj sredinje regulacije aktivnosti simpatikusa (psihosocijalni imb.mogu putem telencefalinih struktura djelovati na aktivnost vazomotorinog centra koji je uz to pod utjecajem aferentnih podraaja s periferije i angiotenzina), djelovanje adrenalina iz krvi (oslobaa se u stanjima stresa, djeluje na betareceptore i poveava otputanje noradrenalina) i nesklad i -receptora (Prevlast receptora s vazokonstrikcijskim djelovanjem nad -receptorima sa vazodilatacijskim djelovanjem uzrokuje poveanje perifernog otpora. U razvoju esencijalne hipertenzije prevladava poveanje MV srca nad poveanjem perifernog otpora, tad prevladavaju receptori, dok u fazi odravanja hipertenzije prevladavaju -receptori). Bolesnici s esencijalnom hipertenzijom odravaju ravnoteu natrija uz vei arterijski tlak, pri tome se ne poveava volumen izvanstanine tekuine. Reninska aktivnost je ee poviena u mlaih hipertoniara s poveanim sranim minutnim volumenom i viom koncentracijom noradrenalina, a niska reninska aktivnost je ea kod starijih hipertoniara sa povienim perifernim otporom. Poremeaji u prijenosu Na i K kroz staninu memb.mogli bi izazvati poveanu unutarstaninu konc Na s posljedinim poveanjem unutarstaninog sadraja Ca2+ tj.poveanom podraljivosti glatkih miinih st. U mlaih ljudi sa graninom, labilnom ili lakom hipertenzijom (povremenom) esto nalazimo umjereno poveanje MV, poveanje srane frekv.i UV. U prvoj fazi (tzv.razvojnoj) nalazimo normalan periferni otpor i pojaano adrenergino poticanje i prevaga simpatikusa nad parasimpatikusom. U drugoj fazi (srednje teka/teka, tzv.faza odravanja) periferni otpor je povean isprva zbog adrenergine

171

vazokonstrikcije i funkcionalnih promjena, a kasnije i zbog promjena u stjenci krvnih ila. Povean je sadraj Na i K u stjenci krvnih ila i poveana osjetljivost na djelovanje noradrenalina i angiotenzina, razvija se hipertrofija i smanjenje lumena i posljedino poveanje otpora koje je najizrazitije u bubrezima. Uz poveanje perifernog otpora smanjuje se srani minutni volumen, srana frekv. i kontraktilnost miokarda, a nestaje i znakova poveane simpatike aktivnosti. U pretilih osoba posebne su osobine: veliki minutni volumen, povean volumen krvi u optjecaju i normalni perifeni otpor.

165.PATOFIZIOLOGIJA SEKUNDARNIH ARTERIJSKIH HIPERTENZIJA Arterijsku hipertenziju pri bolesti bubrega uzrokuju:poremeaj volumne i reninske regulacije arterijskog tlaka.Uobiajila se podjela na bubrenu hipertenziju u uem smislu(posljedica je bolesti bubrenog tkiva) i renovaskularnu hipertenziju. Arterijska hipertenzija uz akutni glomeluronefritis posljedica je poveanja izvanstaninog volumena,volumena krvi u optoku i minutnog volumena srca,dok periferni otpor ostaje nepromijenjen. Hipertenzija uz trudniku nefropatiju takoer je volumna,a odlikuje je visoka reninska aktivnost zbog poveanog stvaranja renina u jetri. U bolesnika s kroninim glomerulonefritisom ili nefroangiosklerozom dolazi do arterijske hipertenzije zbog poremeenog luenja renina.Ne moe se lijeiti hemodijalizom niti suzbiti lijekovima. U bolesnika s uznapredovalom bubrenom insuficijencijom zadravanje soli najvaniji je inilac razvoja hipertenzije.Ovakav oblik nakon hemodijalize se povlai,a moe se suzbiti i lijekovima. Hipertenzija u uremiji esto se oznaava kao renoprivna ime se podrazumijeva gubitak soli i vode.Tumai se gubitkom vazodepresivnih tvari,ponajprije prostaglandina.(moe nastati nakon obostrane nefrektomije jer se vazodepresivne tvari sintetiziraju u intersticiju bubrene modine). Renovaskularna hipertenzija posljedica je suenja bubrene arterije ili neke njene vee grane to dovodi do ishemije bubrega.Uklanjanjem ovakvog bubrega moe se uspostaviti normotenzija samo ako se u kontralateralnom bubregu nisu razvile vaskularne promjene. Za procjenu da li je potrebno ukloniti stenozu bubrene arterije potrebno je odrediti reninske aktivnosti iz obje bubrene vene,ako je omjer reninskih aktivnosti iz vena isheminog i kontralateralnog bubrega jednak ili vei od 1.5 to upuuje na patogenetsku ulogu suenja. Endokrine hipertenzije: Feokromocitom-odlikuje ga hipertenzija koja moe biti trajna ili u skokovima,Nakon operacije postoji opasnost od naglog nastanka hipotenzije i oka. Primarni hiperaldosteronizam(Connov sindrom)-hipokalijemija,hipernatrijemija,arterijska hipertenzija uz povean minutni volumen srca,povien periferni otpor,luenje renina je smanjeno,javlja se alkaloza. Cushingova bolest/sindrom-poveano stvaranje kortizola vjerojatno dovodi do poveane sinteze angiotenzinogena uz zadravanje soli i vode. Akromegalija-zbog djelovanja hormona rasta dolazi do zadravanja Na i poveanja izvanstaninog volumena. Hipertenzija u bolestima kardiovaskularnog sustava Ateroskleroza velikih arterija izaziva povienje sistolikog,uz normalan ili snien dijastoliki tlak(zbog smanjene rastegljivosti). Koarktacija aorte-uzrokuje hipertenziju koja je preteno sistolika.

172

U aortalnoj regurgitaciji,Botallijevom duktusu ili arteriovenskoj fistuli lijeva je klijetka volumno optereena,a zbog otjecanja krvi u sustav s bitno niim tlakom(iz lijeve klijetke u pulmonalni trunkus ili vene)dijastoliki tlak je nizak. U stanjima koja izazivaju bradikardiju,sistoliki tlak je povien zbog poveanog udarnog volumena,a dijastoliki je nizak zbog duge dijastole. Ponekad uz sranu dekompenzaciju nalazimo poetnu blau hipertenziju zbog zastoja u venskom dijelu krvotoka. Neurogena hipertenzija-zbog encefalitisa ili poliomijelitisa Oralni kontraceptivi-estrogeni potiu sustav renin angiotenzin te posljedino dovode do poveanja krvnog tlaka Zloudna hipertenzija-javlja se u bolesnika koji imaju esencijalnu ili sekundarnu hipertenziju ali dugo vremena.Oituje se promjenama u onoj pozadini,hipertenzivnoj encefalopatiji,i mikroangiopatskoj hemolitikoj anemiji(koja nastaje zbog mikrotromboza na mjestima oteenja endotela malih arterija i arteriola-eritrociti se raspadaju prolazei kroz njih).

166.PATOFIZIOLOGIJA ARTERIJSKE HIPERTENZIJE -je stanje sa sistolikim tlakom manjim od 13,3 ili 14,7 kPa. Kad se hipotenzija oituje u stojeem stavu govorimo o ortostatskoj ili posturalnoj hipotenziji. Prema etiologiji moemo je podijeliti na primarnu(esencijalnu),te sekundarnu(simptomatsku)hipotenziju. Primarna(esencijalna)hipotenzija-nije uzrokovana nekom odreenom boleu. a)-ortostatiki sindrom-hipotenzija pri ustajanju,posljedica je izrazitog smanjena sranog minutnog volumena.Dolazi do pomaka dijela krvi(pola litre ili malo vie)u donje dijelove tijela;time se smanjuje tlak punjenja desne klijetke,te udarni i minutni volumen.Za nekoliko sek.nastaje konstrikcija arteriola zbog utjecaja simpatikusa,a lokalno se oslobaa adrenalin.Time se povisuje periferni otpor i arterijski tlak,ali nastaje i ekstravazacija volumena plazme!Smanjenje udarnog volumena(zbog smanjenog venskog punjenja srca)prati poveanje srane frekvencije.U hiperdijastolikom(hiperadrenerginom)obliku naglaeno je poveanje perifernog otpora to kompenzira smanjeni SMV tako da se ne snizuje dijastoliki ve samo sistoliki tlak,uz naglaeno poveanje srane frekvencije.U hipodijastolikom(hipoadrenergikom)obliku nema jake konstrikcije arteriola te se dijastoliki tlak bitno smanjuje,a srana frekv.se ne poveava. b)vazovagalna reakcija-pojavljije se pri ustajanju ili stojeem poloaju.Karakterizira je izrazito smanjenje SMV,te smanjenje perifernog otpora s hipotenzijom te smanjeno iskoritavanje kisika iz krvi.Premda je prije sinkope est ubrzan rad srca,uz sinkopu je karakteristian nalaz bradikardije. c)Konstitucijska hipotenzija-bolesnici imaju trajno nizak tlak,koji im ne predstavlja zdravstveni problem,jer je vjerojatno takav tlak u njih fizioloka inaica normale. Sekundarna(simptomatska)hipotenzija-javlja se kao posljedica drugih bolesti. a)adisonova bolest-gubi se Na te posljedino dolazi do hipovolemije. b)hipotireoza-smanjen SMV c)insuficijencija adenohipofize-zbog manjka ACTH i TSH dolazi do hipofunkcije nadbubrene lijezde i titnjae. d)insuficijencija miokarda-kardiogeni uruaj

173

e)mitralna i aortalna stenoza-ograniena mogunost poveanja SMV potrebnog za odravanje arterijskog tlaka(zbog stenoze!),te je karakteristian simptom sinkopa! f)sindrom aortalnog luka-stenoza polazita velikih arterija,hipotenzija opskrbnog podruja zahvaenih arterija. Kronina idiopatska ortostatika hipotenzija-u starijih ljudi,pri ustajanju,nedostatak kompenzacijske tahikardije i znojenja,uz este sinkope i poremeaj vladanja sfinkterima. g)Valsalvini pokus-pri jakom kalju smanjuje se venski priljev u srce uz moguu pojavu sinkope. -u trudnica,u razvijenim varikozitetima nogu ili gubitku funkcije miine crpke mogu se javiti ortostatike hipotenzije,a u trudnica se te iste mogu javiti ak i pri leeem poloaju.

167.POREMEAJI ARTERIJSKOG I VENSKOG PULSA Palpiranje arterijskog pulsa obvezatan je dio svakog klinikog pregleda i omoguuje nam da procijenimo da li pacijent ima neku sranu ili perifernu vaskularnu bolest.Pulsacije karotida nam govore o zbivanju blizu aortalnih zalistaka i pruaju najbolji uvid u kvalitetu pulsa,jer su pulsacije perifernih arterija izmijenjene odbijenim valovima iz samih arterija. Puls je rijetko kada sasvim pravilan.Sinusna aritmija normalna je pojava u bilo kojoj dobi,ali je ea u djece i mladih. U izdisaju poveano je punjenje lijeve klijetke,a time i udarni volumen i sistoliki tlak,zbog ega se podrauju baroreceptori i n.vagus te dolazi do refleksnog usporenja frekvencije srca. Valja razlikovati ritam koji je nepravilniji od sinusne aritmije.On se moe pojaviti kao pravilna nepravilnost(to su ekstrasistole!),te kao nepravilna nepravilnost(apsolutna aritmija kao posljedica fibrilacije atrija). Trajanje je dijastole u fibrilaciji atrija razliito,ako je dijastola kratka nee dovoljno napuniti lijevu klijetku,udarni volumen e biti malen,a pulsni val nee stii do radijalne arterije te stoga neemo moi pipati puls na radijalki a to zovemo deficit-manjak pulsa. Tlak pulsa(amplituda pulsnog vala)je razlika izmeu najvieg sistolikog i dijastolikog tlaka krvi mjerenog na bilo kojem mjestu u arterijskom perifernom sustavu.Tlak pulsa nizak je u stanjima s malim UV(udarnim volumenom)odn.sa smanjenom brzinom pranjenja lijeve klijetke(mitralna i aortalna stenoza) i pri poveanome perifernom otporu(poputanje lijevog ventrikula).Vei UV,vii sistoliki tlak,smanjena elastinost arterijske stijenke uzrokovat e poveanje tlaka pulsa.Poremeaj veliine pulsa stoga moemo podijeliti na hipokinetike i hiperkinetike. Pri analiziranju oblika krivulje tlaka pulsa treba razlikovati anakrotini val(javlj se u prvom dijelu sistole) i diskrotini val(javlja se u drugom dijelu sistole,neposredno nakon incizure-2.ton,zatvaranje aortalnog ua!). Diferentni puls-oznaava nejednak(asinkron)puls izmeu radijalne i femoralne arterije na istoj strani tijela.Smanjenje pulsa na jednoj od arterija upuuje na lokalnu zapreku protoka krvi,najee zbog ateroskleroze. Pulsus alternans-nastaje zbog promjene kontraktilne snage miokarda,znak je poputanja lijeve klijetke. Pulsus bigeminus-pojavljuje se kao 2 uzastopna pulsna udara odvojena stankom.Nastaje pravilnim izmjenjivanjem prijevremene ektopine kontrakcije sa redovnom ventrikuralnom kontrakcijom. Pulsus parvus et tardus-razvija se u uskoj valvularnoj stenozi,i nastaje zbog malog UV(parvus) i zakanjelog postizanja vrha zbog produljena vremena izbacivanja(tardus).

174

Pulsus altus et celer(Corriganov puls)-to je val s visokim sistolikim i niskim dijastolikim tlakom a obino se pojavljuje u aortalnoj insuficijencij.UV u a.i.jako je povean,no nasuprot tome dijastoliki tlak u aorti se brzo snizuje zbog otjecanja krvi na periferiju i brzog povratnog punjenja lijeve klijetke.Stoga postoji sistoliki i dijastoliki kolaps pulsa(kolapsni puls).Corriganov puls je dakle obiljeje aortalne isuficijencije,a ponekad se vide i kapilarne pulsacije na sluznicama odn.bazama noktiju.Kolapsni puls je obiljeje kronine mitralne isuficijencije,a pojavljuje se i u drugim stanjima s velikim UV kao to je otvor ventrikularne pregrade,totalni A-V blok,vea AV-fistula,ductus arteriosus persistens... Dvostruki puls(pulsus bisferiens)-pokazuje 2 vala u sistoli,tipino se pojavljuje u opstrukcijskoj miokardiopatiji i moe biti prva smjernica za tonu dijagnozu. Paradoksni puls-karakteristino se pojavljuje u tamponadi srca, a znai pojaanje fiziolokog snienja sistolikog arterijskog tlaka za vie od 1.3kPa u inspiriju.

168.HIPERVENTILACIJA I HIPOVENTILACIJA Hipoventilacija-je najvaniji uzrok hipoksemije.Hiperkapnija je osnovna znaajka hipoventilacije alveolarnih prostora(prava ili globalna hipoventilacija).Uz globalnu postoji i podruna ili parcijalna hipov.kad su hipov.samo pojedina podruja plua.Prava alveolarna hipoventilacija pojavljuje se iznimno rijetko. Hiperkapnija dovodi do respiracijske acidoze.Osjetljivost respiracijskog centra prilagoava se na vii PCO2,pa taj centar postaje neosjetljiv na hiperkapniju!Jedini poticaj na respiraciju u tim okolnostima je podraaj perifernih receptora hipoksemijom.Zato takvim pacijentima ne smijemo dati naglo kisik jer bi inae izgubili jedini preostali podraaj za disanje i upali bi u zaarani krug.Nuo je davanje ogranienih koliina kisika! Hipoksemija izaziva i vazokonstrikciju plunih krvnih ila te posljedino zatajivanje desne strane srca! Hiperventilacija-nastaje u stanjima straha,u metabolikoj acidozi, u hipoksiji.To je ventilacija alveolarnih prostora koja je vea od one potrebne za odstranjenje metaboliki stvorenog CO2.Dolazi do hipokapnije i do nastanka respiracijske alkaloze.U alkalozi se poveava kapacitet proteina plazme za vezivanje Ca(2+),te e stoga nastati hipokalcijemija,zbog koje e se takvi bolesnici tuiti na ukoenost i bockanje u rukama,nogama,usnama,i jeziku. U hiperventilaciji se smanjuje protok krvi kroz mozak zbog vazokonstrikcije modanih krvnih ila!

169.OPSTRUKTIVNI I RESTRIKTIVNI POREMEAJ PLUNE VENTILACIJE Opstruktivne plune bolesti su bronhalna astma,kronini bronhitis i emfizem plua.Smatra se da poinju patolokoanatomskim poremeajem na razina malih dinih puteva.Mogu nastati zbog endogenih ili egzogenih imbenika. Endobrohalna opstrukcija-vanu ulogu ima hipersekrecija sluzi i poveanje njene viskoznosti(diskrinija),otoka sluznice dinih puteva ili spazma miija bronha(koji se moe uspjeno suzbiti terapijski primjenom agonista beta 2 adrenerginih receptora). Tri su temeljna poremeaja dinih puteva u bronhalnoj astmi.To su opstrukcija,upala i hiperaktivnost dinih puteva.Temeljni poremeaj u veine bolesnika je imunosna preosjetljivost tipa 1,s protutijelima IgE.Dolazi do pojaanog zadravanja TVARI P jer

175

je i njena inaktivacija oteenjem epitelnih stanica smanjena(a oteenje nastaje zbog raznih upalnih imbenika koji nastaju degranulacijom mastocita). Podraaji koji dolaze na beta 2 adrenergike receptore povisuju unutarstaninu koncentraciju cAMP,a posljedica toga je relaksacija glatkog miija bronha i prestanak oslobaanja posrednika anafilaktike reakcije.Suprotno tome ako se podrauju alfa adrenergini ili kolinergini receptori nastaje smanjenje cAMP-a,a povienje cGMPa,to dovodi do pojaane aktivnosti bronhalnog miija i poveanog anafilaktikog odgovora. Egzobronhalna opstrukcija-kad se smanji elastinost plua dolazi do poveane plune popustljivosti(rastegljivosti),volumen zraka u pluima se poveava uz pojavu emfizema i komprimiranje bronha.Zbog komprimiranja bronha bronhalna upljina postaje ua te se poveava otpor pri strujanju zraka(osobito na kraju udisaja)!Dolazi do oteenja mehanizama ienja plua. Posljedica-opstruktivni pluni emfizem! to je opstrukcija vea to intrapleuralni tlak na kraju udisaja postaje negativniji,a na kraju ekspirija pribliava se atmosferskom tlaku(ak moe postati pozitivan).Taj pozitivni tlak smanjuje venski priljev,smanjujui tako UV srca.Kad pozitivni intrapleuralni tlak postane vii od intrabronhalnog tlaka,proksimalno od toke izjednaenog tlaka moe doi do dodatne opstrukcije to igra veliku ulogu u smanjenju podnoenja fizikoga napora. Restriktivni poremeaji ventilacije-nastaje zbog smanjene rastegljivosti(popustljivosti)plua,a posljedica toga je smanjen pluni volumen,posebice vitalni kapacitet(VK) i ukupni pluni kapacitet.Do ovih poremeaja mogu dovesti skolioza(ukoenost kotanih dijelova,rebara-plua se ne mogu iriti te se ne mogu puniti zrakom i smanjen je VK),amiotrofna lateralna skleroza,intersticijska pluna fibroza,pneumotoraks(djeluje na plue izvana te tako smanjuje njegovu rastegljivost)... Razlike u mehanici disanja pri opstruktivnim i restriktivnim plunim bolestima najlake se uoe pri odreivanju forsiranih izdisajnih volumena.Izdahnuti volumen u prvoj sekundi oznaavamo kao FEV1,a max.izdahnuti volumen kao FVC.U normalnim pluima FVC je jednak vitalnom kapacitetu(VC),a FEV1 iznosi 80posto FVC.Ako imamo opstrukciju FVC e nam biti manji od VC zbog smetnji u izdisaju.Posljedino time FEV1 je vie smanjen od FVC pa je omjer FEV1/FVC manji od normalnog.Ako imamo restrikcijsku bolest VC i FVC su podjednako smanjeni(jer postoji smetnja u pri udisanju a ne pri izdisaju kao u opstruktivnih),a FEV1 je razmjerno manje smanjen od FVC, pa je omjer FEV1/FVC vei od normalnog.:) Ako su respiracijski miii bolesni plua se nee moi adekvatno iriti te e doi do restriktivne bolesti,a u pluima e ostati rezidualni volumen zraka,Ovakvo stanje dovest e do hipoksije i hiperkapnije no razvit e se tek onda ako postoji velik opseg oteenja oitnog miia, jer ovaj mia je po svojoj fiziologiji snaan mii koji dugo moe odravati adekvatnu razliku tlakova izmeu alveolarnih prostora i atmosferskog zraka,te na taj nain i adekvatan parcijalni tlak O2 i CO2 U difuznoj intersticijskoj fibrozi smanjena je rastegljivost plua(zbog fibroze),mali bronhi su sueni,snien je PO2 u arterijskoj krvi,vea je razlika PO2 izmeu alveolarnog zraka i arterijske krvi,te dolazi do kompenzirane respiracijske alkaloze,smanjenog difuzijskog kapaciteta i poveane ventilacije mrtvog prostora.Takvi bolesnici plitko i brzo diu.. Posljedice restrikcijske plune bolesti-s vremenom se pogorava stanje alveolarne hipoventilacije,dolazi do gubitka krvnih ilica,bolesnici se sve vie zamaraju pri disanju(bilo zbog napredovanja fibroze ili gubitka krvnih ilica to smanjuje dotok hrane respiracijskim

176

miiima),a zbog povrnog disanja poveava se ventilacija mrtvog prostora,nastaju mikroembolije to sve dodatno optereuje desno srce i na kraju dovede do njegova zatajenja.

170. POREMEAJI VENTLACIJSKO- PERFUZIJSKOG ODNOSA Odnos izmeu alveolarne ventilacije i perfuzije plua iznosi u normalnim okolnostima priblino 0.8. Alveolarna ventilacija i perfuzija najmanji su u plunim vrcima, a poveavaju se prema bazi. U dijelovima plua gdje doe do poveanja VA/Q postoji nekorisna ventilacija alveolarnih prostora koji zbog smetnji perfuzije ne sudjeluju u izmjeni kisika i ugljinog dioksida to dovodi do poveanja volumena mrtvog prostora ( npr.u plunoj emboliji ). Da bi se nekorisna ventilacija nadoknadila mora se poveati ukupna ventilacija ( kompenzacijska hiperventilacija ). Do smanjenja VA/Q dolazi u sluaju podrunog smanjenja alveolarne ventilacije bez smanjenja perfuzije ( desno lijevi spoj ).Najee se radi o opstrukcijskim poremeajima gdje pojedina podruja alveola vie nisu dostatno ventilirana. Ovisno o proirenosti, podruja sa alveolarnom hipoventilacijom dolazi do manje ili vee hipoksemije. Hiperkapnija koja nastaje kompenzira se hiperventilacijom normalnih podruja plua.

171. POREMEAJI DIFUZIJE PLINOVA U PLUIMA Iako na difuziju respiracijskih plinova utjee ventilacija plua mijenjajui njihove parcijalne tlakove u alveolarnom prostoru, u uem smislu pod pojmom poremeaja difuzije plinova podrazumijevaju se poremeaji koji nastaju zbog promjene alveo kapilarne membrane ( produljen difuzijski put, smanjenje difuzijske povrine ). 1. Zadebljanje alveolo-kapilarne membrane (alveolo-kapilarni blok) -difuzna intersiticijska fibroza plua -intersticijske pneumonije -pneumokonioze ( smetnje izmjene zbog poremeenog odnosa VA/Q ) 2. Smanjenje alvelarnog prostora ( smanjena alveolarna povrina na kojoj se odvija izmjena plinova ) -edem plua -pneumonia, tuberkuloza 3. Smanjenje difuzijske povrine kapilara ( najvaniji i najei uzrok poremeaja difuzije ) -pluni emfizem -pluna embolija -bolesti plunih krvnih ila Pri poremeaju difuzije u pluima lake nastaje hipoksemija ( zbog kraeg dodira krvi i alveola ) nego hiperkapnija jer ugljini dioksid 20 puta bolje prodire kroz alveo kapilarnu membranu od kisika.

172. UVJETI KOJI DOVODE DO POREMEAJA PARCIJALNIH TLAKOVA, KISIKA I UGLJINOG DIOKSIDA U KRVI Ako je difuzija kisika zbog bilo kojeg razloga oteana , produljava se vrijeme u kojem se tlakovi izjednae. Ako se pri smetnjama difuzije brzina protjecanja krvi povea, trajanje

177

dodira krvi alveola moe biti krae no to je potrebno za izjednaavanje parcijalnih tlakova kisika izmeu alveola i kapilarne krvi pa se razvije hipoksemija. Ona se pogorava pri fizkom naporu koji ubrzava krvotok.

173. POREMEAJI PROMETA TEKUINE I CIRKULACIJE U PLUIMA edem, hipertenzija, embolija A) Pluni edem - pluni edem e se razviti kada se promijeni odnos hidrostatskog i koloidno osmotskog tlaka u plunim kapilarama i intersticijskom prostoru, kada se povea propusnost stijenke plunih kapilara, ili kad se oteti odvod limfe. 1. kardiogeni nastaje zbog povienja plunog kapilarnog tlaka u sluaju povienja tlaka na kraju dijastole lijeve srane klijetke ( kongestivna srana insuficijencija, aortna greka...), prilikom povienja tlaka u lijevoj pretklijetki (mitralna stenoza ), te u okluzivnim bolestima plunih vena. Zbog edema pluni su volumeni i protok zraka u ekspiriju smanjeni, a dini rad je povean ( dolazi do hipoksemije, a napredovanjem edema i do hiperkapnije ). 2. nekardiogeni pluni edem ARDS -karakterizira ga brz nastanak respiracijske insuficijencije i hipoksemije nakon krae latencije poslije akutnog oteenja plua. - najei uzroci su: infekcija (sepsa, pneumonija), ozljeda, toksini plinovi, ok, DIK -smrtnost iznosi 40-60 % - mehanizmi koji izazivaju difuzno pluno oteenje nastaju udisanjem plinova ili kemikalija koje su izravno toksine za alveolarni epitel ili mogu zapoeti u plunim kapilarama oteenjem endotela ( poveana propusnost kapilarne membrane ). U patogenezi je vano i oteenje alveolarnih pneumocita tipa 2, a posljedica toga je smanjeno stvaranje surfaktanta pa nastaju atelektaze. Hipoksemija je glavna posljedica intersticijskog i alveolarnog edema. Osim toga, pluni edem i gubitak surfaktanta poveavaju elastini otpor plua, pa se smanjuju funkcionalni rezidualni kapacitet i rastezljivost plua. Hipoksemija nastaje zbog vie razloga: u mnogim podrujima zbog atelektaze remeti se odnos alveolarne ventilacije i perfuzije ( smanjuje se VA/Q ), pluni edem ini zapreku normalnoj difuziji kisika i konano u atelektatinim podrujima dolazi do intrapulmonalnih desno lijevih spojeva. Konano se razvije takozvana opa respiracijska insuficijencija, tj. hipoksemija uz hiperkapniju. B) Pluna hipertenzija - pluni krvotok ima znaajke sustava u kojem postoji veliki protok krvi uz nizak tlak. - plua hipertenzija u tijeku plunih bolesti nastaje zbog vazokonstrikcije ili strukturnih promjena krvnih ila. Ostali uzroci se nalaze u zatajivanju lijeve polovice srca, sekundarno nakon prethodnog povienja tlaka u plunim venama, te u sluaju jaeg poveanja plunog krvotoka u priroenim sranim grekama s lijevo desnim skretanjem. - hipoksija je najvaniji vazokonstrikcijski podraaj za plune arterije, za razliku od sistemskog optoka gdje izaziva vazodilataciju. Osim svog neposrednog vazokonstrikcijskog djelovanja, u povienju plunog vaskularnog otpora acidoza djeluje sinergistiki s hipoksijom. Hiperkapnija ne izaziva plunu vazokonstrikciju, ali je vana zbog posljedine respiracijske acidoze, u smislu sinergistinog djelovanja s hipoksijom.

178

- u bolesnika s intersticijskom fibrozom ili emfizemom se javlj pluna hipertenzija. Glavna i najtea posljedica plune hipertenzije je pojava tzv. plunog srca, tj. hipertrofija ili dilatacija desne polovice srca. C) Pluna embolija - je zaepljenje arterije plunog krvotoka ugrukom s dijelominom ili potpunom obustavom protoka krvi. Tri su temeljna rizina imbenika za plunu emboliju: venska staza, hiperkoagulabilnost krvi i oteenje stijenke krvne ile. - vie od 95% sluajeva plunih embolija nastaje zbog tromboze dubokih nonih vena. - neposredna posljedica embolije je prestanak protoka krvi kroz odgovarajue podruje plua, koje se i dalje ventilira. Stoga se poveava ventilacijsko perfuzijski odnos i funkcijski mrtvi prostor. -hipoksemija je posljedica bronhokonstrikcije koja u perfundiranim podrujima plua smanjuje ventilacijsko perfuzijski odnos pa nastaju funkcijski desno lijevi spojevi. Hipokapnija je uzrokovana hiperventilacijom koju potie podraaj J receptora.

174. POREMEAJI RITMA DISANJA 1. Cheyne-Stokesovo disanje hiperventilacija s apnejama -sastoji se od ponavljanih razdoblja postupnog poveanja i smanjenja volumena disaja i apnoinih stanki. Nastaje zbog oteenja mozga ili zbog produljenja vremena cirkulacije krvi od plua do mozga u insuficijenciji lijeve polovice srca. U tih bolesnika postoji hiperventilacija alveolarnih prostora pa se i u fazi smanjenog disanja nalazi hipokapnija. 2. Sindrom hipoventilacije u debelih osoba Pickwickov sindrom Prevelika debljina smanjuje rastezljivost prsnog koa i trbuha to opet smanjuje popustljivost plua. Sve to znatno poveava dini rad. Smanjeni su vitalni kapacitet, totalni pluni kapacitet i funkcionalni rezidualni volumen. Rezidualni volumen je normalan, a ekspiracijski rezervni volumen gotovo i ne postoji. Teka hipoksemija, blaga do umjerena hiperkapnija i respiracijska acidoza glavne su posljedice alveolarne hipoventilacije. 3. Sindrom apneje u spavanju sastoji se od vie od 30 apnoinih napadaja tijekom nonog spavanja koji traju od 15 120 sek. Sindrom se javlja u ozljedi modanog debla, vratnog dijela kraljenine modine u sindromu iznenadne smrti dojeneta... U opstrukcijskom obliku apneje nema protoka zraka premda kontrakcije respiracijskih miia postoje, dok u apneji uzrokovanoj relaksacijom dinih miia dolazi do zatvaranja dinih puteva ( m. genioglosus ). -izmjena plinova da odri tlakove

175. PATOGENEZA RESPIRACIJSKE INSUFICIJENCIJE Uzroci akutne respiracijske insuficijencije: intoksikacija lijekovima, infekcija, vaskularne bolesti, poremeaji mioneuralnog spoja, skolioza, opstrukcija dinih putova... Do respiracijske insuficijencije dolazi onda kada zbog poremeaja plune funkcije izmjena respiracijskih plinova nije vie dostatna da odri njihove parcijalne tlakove u arterijskoj krvi normalnima.

179

Hipoksemijski oblik hipoksemija kao posljedica poremeene funkcije respiracije nastaje zbog nesklada ventilacije i perfuzije plua, zbog smetnje difuzije na razini alveo kapilarne membrane, hipoventilacije alveolarnih prostora. - mnogi bolesnici kompenziraju poveanu ventilaciju mrtvog prostora, poveanjem ukupne plune ventilacije. Zbog toga uz snieni PaO2 postoji zbog hiperventilacije i snien PaCO2 te povien pH arterijske krvi. - kad se meutim ventilacija mrtvog prostora povea iznad kritine granice, daljnja hiperventilacija ne moe vie sprijeiti pojavu hiperkapnije. Takoer do hipoksije s hipokapnijom moe doi prilikom hipoventilacije pojedinih dijelova plua kada zdravi dijelovi kompenzacijskom hiperventilacijom dovedu do smanjenja PCO2. Hiperkapnijski oblik: -apsolutna hipoventilacija - ukupna minutna ventilacija -relativna hipovetilacija ventilacija mrtvog prostora - najei uzroci apsolutne alveolarne hipoventilacije kao uzroka hiperkapnijske respiracijske insuficijencije jesu otrovanja, neuromuskularne bolesti, cerebrovaskularni incidenti, ozljede glave i poremeaji prsnog koa. - relativna hipoventilacija, tj. poveanje ventilacije mrtvog prostora najei je patofizioloki uzrok respiracijske insuficijencije u bolesnika s kroninom opstrukcijskom boleu plua. - vanu ulogu u patogenezi respiracijske insuficijencije ima poveanje respiracijskog rada. Smanjenje popustljivosti dinog sustava u restrikcijskim, a poveanje otpora tijeku zraka u opstrukcijskim ventilacijskim poremeajima znatno poveava rad dinih miia.

176. MEUSOBNI UTJECAJ POREMEAJA FUNKCIJE PLUA I DRUGIH ORGANA Sistemne posljedice plunih poremeaja Kao posljedica poremeene funkcije plua javljaju se hipoksemija i hiperkapnija. Hipoksemija dovodi do tahikardije, dilatacije perifernih ila, poveanja SMV-a. U hipoksemiji nailazimo na sekundarnu eritrocitozu, zbog poveanog stvaranja eritropoetina, to smatramo kompenzacijom hipoksemije. Poveanje broja eritrocita dovodi do poveane viskoznosti krvi, to pridonosi zatajenju desnog srca. Hiperkapnija uzrokuje perifernu vazodilataciju i hipotoniju Zbog nedostatka kisika, pri naporu se poveava anaerobni metabolizam (dokaz su povieni laktati u plazmi). Akutno nastala hipoksemija dovodi do smetnji vida, neusklaenih pokreta, disartrije i kome. Hiperkapnija uzrokuje perifernu vazodilataciju i hipotoniju. U CNS-u dilatira modane krvne ile i poveava dotok krvi u mozak. Posljedino se povisuje tlak cerebrospinalnog likvora to izaziva somnolentnost, stupor i komu (CO2 narkoza), uz glavobolju, katatona ili hipotonina stanja, konvulzije i edem one papile. Oteenja jetre takoer mogu biti posljedica respiracijske insuficijencije. U takva oteenja ubrajamo uticu i hipoprotrombinemiju to poveava rizik od gastrointestinalnog krvarenja (ulkus je u tom sluaju posljedica hipoksemije). Od ostalih posljedica su gubitak mase (zbog nedostatka apetita) te batiasti prsti (zbog tkivne hipoksije i poveanja broja arteriovenskih anastomoza).

180

Pluna oitovanja sistemnih bolesti Poremeaji lijeve strane srca dovode do poveanja plunog kapilarnog tlaka, to uzrokuje kongestiju i edem.To za posljedicu ima zaduhe pri napore, nonu dispneju i ortopneju. Ciroza jetre takoer moe bit posljedica plune disfunkcije. Primjerice, plune arteriovenske anastomoze mogu dovesti do hipoksemije, hiperventilacije, hipokapnije i alkaloze prilikom ciroze. Anastomoze se pojavljuju i izmeu portalnog i plunog venskog sustava pa se smatra da je uzrok hipoksemije pluna kongestija zbog tih patolokih spojeva. Zadravanje tekuine i poveani hidrostatski tlak u plunim kapilarama moe dovesti do ureminog pneumonitisa (javlja se u kasnoj bubrenoj insuficijenciji (utjecaj bubrenih bolesti na plua)). Bolesti CNS-a remete ritam disanja i alveolarnu ventilaciju ( Cheyne-Stokesovo disanje).Upale CNS-a dovode do hiperventilacije zbog nedostatka supramedularne inhibicije respiracijskog centra.

177. POREMEAJI PROTOKA KRVI KROZ BUBREG Bubrene bolesti moemo podijeliti; 1. prerenalne ( protok kroz bubreg) 2. renalne: a) glomerularne (nefritike i nefrotike) b) neglomerularne (vaskularne, tubularne i intersticijske) 3. postrenalne (opstrukcija u mokranim putevima) PRERENALNI POREMEAJI: Normalno bubrezi primaju oko 1/5 minutnog volumena srca. Smanjenje perfuzije dovodi do promjena na glomerulima i kasnije do zatajenja bubrega. Etiologija prerenalne bolesti (radi se o smanjenju minutnog volumena ili o smanjenom perifernom otporu): -hipotenzija -hipovolemija -ascites -stenoza bubrene arterije -kongestivno zatajenje srca Prerenalnom zatajenju prethodi faza pre-prerenalno zatajenja. To je faza kompenzacije prerenalnog zatajenja u kojoj su odrane temeljne funkcije bubrega (filtracija, ekskrecija i koncentriranje mokrae) uz pomo adaptivnih mehanizama regulacije. Oni ukljuuju: 1. promjene bubrene frakcije SMV 2. promjene frakcije glomerularne filtracije 3. promjene frakcije reapsorpcije soli i vode Poveanje bubrene frakcije SMV nastaje zbog smanjenog bubrenog otpora do koje dolo zbog dilatacije aferentne arteriole (posljedica svojstva dilatacije same aferentne arteriole kao i djelovanja prostaglandina i NO, koji ujedno tite bubreg od djelovanja katekolamina i angiotenzina) . Osim dilatacije aferentne, dolazi i do konstrikcije eferentne atreriole (angiotezini), ime se osigurava protok plazme kroz glomerul te poveanje frakcije filtracije (i to tekuine bez proteina pa se povea koloidni tlak poveanje tubularne reapsorpcije) Nadmaivanje takve filtracijske priuve dovodi do prerenalnog zatajenja. Prethodni mehanizmi omoguavaju kompenzaciju arterijskog tlaka do vrijednosti od 80 mmHg.

181

imbenici koji smanjuju kompenzacijsku sposobnost su : vazokonstrikcija aferentne arteriole, nemogunost stezanja eferentne arteriole, diuretici, hipertenzija, dijabetes. Kod prerenalnog zatajenja dolo je do smanjene glomerulane filtracije. Razlog je jaa aktivacija simpatikusa kao i angiotenzina II to dovodi do smanjenja protoka krvi i smanjene frakcije filtracije. Smanjenje frakcije uzrokuje zadravanje neproteinskih duikovih spojeva ( karbamid i kreatinin), Na+ i vode. Povienje plazmatske koncentracije duikovih spojeva naziva se azotemija ( u ovom sluaju prerenalna azotemija). Osim ovih faktora bitno je i poveanje razine ADH zbog smanjenog volumena krvi. Zbog smanjene filtracije dolazi do funkcijske oligurije. ADH utjee na distalne i sabirne kanalie tako da postanu propusni za vodu to rezultira koncentriranjem mokrae. Dogaa se i reapsorpcija karbamida (zbog usporenog protoka), ime se smanjuje omjer njegove koncentracije u plazmi i mokrai .To se ne dogaa sa kreatininom, ija razina ostaje u plazmi i mokrai visoka, ali samo u poetnoj fazi (omjer karbamid/kreatinin u plazmi je 40:1, za razliku od normalnih 20:1). Sve promjene u prerenalnom zatajenju su reverzibilne i mogu se ispraviti nakon normalizacije sranog minutnog volumena i arterijskog krvnog tlaka. Osjetljivost na ishemiju je indvidualna ( kod nekih razvoj akutne tubularne nekroze slijedi ve nakon nekoliko minuta).

178. POREMEAJI FUNKCIJE GLOMERULA Funkcija glomerula je filtracija plazme. imbenici koji remete propusnost glomerula i filtraciju -imunoloki (veinom; serumska bolest odlaganje imunokompleksa u glomerulu, Goodpastureov sindrom protutijela protiv glomerularne bazalne membrane), vaskularni i metaboliki mehanizmi -zahvaeni samo neki ili svi glomeruli Poremeaji glomerularne funkcije u glomerulonefritisu: a) Promjene sastava mokrae ovise o stupnju propusnosti glomerularne membrane, nastanku negativnog naboja sijaloproteina i kao posljedica se javljaju poremeaji hematurije , proteinurije itd. b) Smanjenje glomerularne filtracije nastaje zbog: - smanjenja povrine glomerularne membrane - smanjenja filtracijskog tlaka zbog bubrenja i umnaanja glomerularnih stanica - gubitka albumina koji uzrokuje koloidno-osmotski tlak tekuina iz krvoilnog u meustanini prostor SMV, bubreni protok glomerularna filtracija Kliniko oitovanje bubrene insuficijencije nastaje kad se glomerularna filtracija smanji na 10-15 ml (normalno 80-150 ml/min). Posljedice smanjenja glomerularne filtracije: 1. plazmatske koncentracije odreene tvari 2. reapsorpcije te tvari 3. sekrecija Adaptacijski mehanizmi: A regulacija slaba, koncentracija tvari u plazmi se razmjerno GF karbamid i kreatinin; B regulacija djelomino djelotvorna; promjene nastaju tek kad je GF<30-40 ml (25% od normalne) Ca++, K+, NH4+,H+ ; C regulacija potpuno sve dok se GF ne smanji na 10-15 ml/min (natrij i voda). c) Nefritski edemi (prva dva mehanizma uzrokuje nefritike, a trei nefrotike edeme)

182

1. akutni glomerulonefritis - GF, reapsorpcija Na i vode, ekstracelularna tekuina, hidrostatskog tlaka, edemi; 2. kronini nefritis - GF, reapsorpcija Na i vode, edem nee nastati zbog smanjene reapsorpcije; 3.nefrotiki edem -normalna GF, propusnost glomerularne membrane gube se albumini. d) Bubrena hipertenzija -zbog obujma tjelesne tekuine ili renina (vazokonstrikcijski imbenik).

179. NEFROTSKI SINDROM Nastaje zbog vee propusnosti glomerularne membrane za proteine (najee nastaju u membranoznoj nefropatiji, lipidnoj nefrozi, eernoj bolesti, amiloidozi). Glavni razlog je subepitelno odlaganje imunokompleksa ili cirkulirajuih protutijela, iako je veina idiopatske naravi. Sindrom ukljuuje: a) Proteinurija -dnevno > od 3.5g proteina se izluuje mokraom, ovisi o stupnju propusnosti glomerula, veliini glomerularne filtracije i koncentraciji albumina u plazmi; b) Hipoalbuminemija -zbog proteinurije i sinteze u jetri; c) Nefrotski edemi -zbog hipoalbuminemije ( koloidno-osmotski tlak onkodinamiki edemi), nastaju kad se koncentracija albumina u plazmi smanji ispod 25 do 30 g/L, a nastanku doprinosi i aktivacija renin-angiotezin-aldosteron sustav koji se aktivira zbog hipovolemije RAA, ADH, natriuretskog hormona -edemi se pojavljuju oko glenjeva i periorbitalnog tkiva, daljnjim napredovanjem dolazi do ascitesa i pleuralnih izljeva; d) Hiperlipidemija -nastaje zbog poveane sinteze lipoproteina vrlo male gustoe (glavni nosai triglicerida) u jetri kao odgovor na snienje koloidno-osmotskog tlaka, posljedica je pojave lipidurije (u mokranom talogu se nalaze masna tjeleca kao rezultat nakupljanja odljutenih tubularnih stanica koje su apsorbirale lipide); e) Hiperkoagulabilnost krvi -zbog propusnosti glomerularne membrane antitrombin III se gubi mokraom, a zbog smanjene sinteze u jetri doalzi do manjka faktora zgruavanja; f) Ostali poremeaji -gubi se 25-hidroksikolekalciferol, koji je bitan za apsorpciju Ca to dovodi hipokalcijemije, osteomalacije, sekundarne hiperparatireoze - gubitak transferina dovodi do mikrocitne anemije -gubitak imunoglobulina poveava sklonost infekciji.

180. OPI I SPECIFINI POREMEAJI TUBULSKIH FUNKCIJA - OPI POREMEAJI Etioloki imbenici mogu biti primarni ( otrovi, ishemija, infekcije, tubularne opstrukcije) i sekundarni (posljedica glomerulonefritisa ili vaskularnih bolesti bubrega) U ope poremeaje ubrajamo:

183

a) Akutna tubularna nekroza nastaje zbog ishemije ili djelovanja toksina pa razlikujemo: -Postishemijska oteenja - mjestimine nekroze du cijelog nefrona, oteena bazalna membrana -najee je oteen proksimalni tubul jer je najosjetljivi na ishemiju (troi mnogo ATPa), poveanje razine Ca2+ uzrokuje stanine poremeaje posljedica kojih su smanjena reapsorpcija Na ( Na/K pumpa na apikalnoj strani pone izbacivati Na natrag u lumen) -Nefrotoksini tip -tvari izravno oteuju stanice proksimalnih kanalia uzrokujui difuznu nekrozu stanica, dok bazalna membrana ostaje ouvana - takav tip oteenja uglavnom uzrokuju antibiotici, anestetici, teke kovine kao i mioglobin i hemoglobin koji se taloe i oteuju bubrene tubule b) Tubulointersticijske bolesti uzrokovane lijekovima nastaju zbog velikog protoka krvi kroz bubreg. Smanjen pH utjee na njihovu pojaanu koncentraciju tako to potie njihovu topljivost i ionizaciju. Tri su naina oteenja bubrega: 1. razvoj akutne tubularne nekroze (dovodi do zatajenja) 2. razvoj akutne preosjetljivosti imunoloka reakcija 3. kronino zatajenje bubrega, kao rezultat kumulativnih oteenja kroz vie godina Reakcije preosjetljivosti nastaju 2-40 dana nakon uzimanja lijekova. Kroninu nefropatiju izazivaju analgetici (acetilsalicilna kiselina i fenacetin). Poremeaji se manifestiraju hematurijom, sterilnom piurijom (leukociti u mokrai), gubitkom Na+ te umjerenom proteinurijom . c) Tubulointersticijske bolesti uzrokovane infekcijom (akutni i kronini pijelonefritis) Akutni pijelonefritis akutna infekcija bubrega i nakapnice+infekcija mokraovoda, gram negativne bakterije, streptokoki i stafilokoki Kronini pijelonefritis progresivno skvravanje bubrega zbog asimetrinog razaranja bubrenog parenhima, moe dovesti do zatajenja bubrega d) Tubulointersticijske bolesti uzrokovane metabolikim promjenama Uratna nefropatija nastaje kao rezultat promjena u metabolizmu mokrane kiseline, a uzrokuje tri vrste bubrenih bolesti; akutnu nefropatiju (zbog raspadanja nukleinskih kiselina, mokrana kiselina), kronina uratna nefropatija , nefrolitijaza uzrokovana mokranom kiselinom. Hiperkalcijemina nefropatija nastaje zbog kronine hiperkalcijemije. Nakupljanje kamenaca dovodi do tubularne opstrukcije, dok kalcije uzrokuje vazokonstrikciju i smanjejne glomerularne filtracije. Glavni simptomi su poliurija, polidipsija, nemogunost koncentriranja mokrae. Hipokalijemina nefropatija uzrokuje kao i poveanu reasporpciju bikarbonata i Na+. Javlja se neosjetljivost na ADH te poliurija. U citoplazmi proksimalnih kanalia mogu se zamjetiti velike svijetle vakuole s istom tkivnom tekuinom . e) Mijelomski bubreg nastaje kao komplikacija multiplog mijeloma. Gube se proteini (laki lanci monoklonskih globulina, u mokrai se nazivaju Bence-Jonesovi kristali) koji stvaraju cilindre i zaepljuju kanalie i time doe do upalne reakcije. Oteenja uzrokuju aminoacidemiju, gubljenje Na, nemogunost stvaranja koncentrirane i kisele mokrae.

184

SPECIFINI POREMEAJI a) Natrij -pseudohipoaldosteronizam gubi se natrij zbog nereagiranja na aldosteron -Bartterov sindrom je genski poremeaj koji se oituje mutacijom gena za protein koji slui za reapsorpciju Na+, K+ i Cl- u uzlaznom dijelu Henleove petlje pa je rezultat gubitak soli i vode. Time se aktivira izluivanje aldosterona koji potie reasporociju Na+ te izluivanja K+ pa dolazi do hipokalijemije. b) Voda -nesposobnost koncentracije mokrae -neosjetljivost na ADH c) Kalij (normalno se gubi sekrecijom u distalnim tubulima) -hiperkalijemija SLE, presaeni bubreg; zbog smanjene sekrecije ADH, K+ iz hrane, protok kroz distalni kanali -gubitak K+: 1. stenoza bubrene arterije i Bartterov sindrom sekundarni aldosteronizam 2. proksimalna renalna tubularna acidoza protok kroz distalni kanali 3. distalna tubularna acidoza natrij se zamjenjuje za kalij jer je sekrecija H+ zakoena d) H+ -u zatajenju bubrega zakoena sekrecija H+ acidoza ( proksimanlna-smanjena reapsorpcija bikarbonata; distalna-smanjena sposobnost zakiseljavanja mokrae to uzrokuje visok pH mokrae kamenci) e) Kalcij (reapsorpcija se normalno odvija u proksimalnim kanaliima) - reapsorpcija hiperkalciurija kamenci f) Fosfati (reasorpcija u proksimalnim kanaliima) -bubreni fosfatni dijabetes reapsorpcija fosfaturija i hipofosfatemija; demineralizacija kostiju i rahitis -pseudohipoparatireoza je nasljedna bolest u kojoj se stanice neosjetljive na PTH pa se zadrava fosfat a zbog smanjene resorpcije kostiju smanjuju se razina Ca++ , s ime se povezuje duevno zaostajanje g) Glukoza -glukozurija kad je koncentracija glukoze u krvi iznad 10 mmol/l h) Aminokiseline - poremeaj reapsorpcije triptofana (Hartnupova bolest) dovodi do pelagre Fanconijev sindrom -poremeaj proksimalnog tubula nema reapsorpcije monosaharida, aminokiselina, Na , K , Ca, fosfata, bikarbonata, proteina

181. PATOFIZIOLOGIJA AKUTNE BUBRENE INSUFICIJENCIJE Akutno zatajenje bubrega najee se oituje poveanjem razine kreatinina i karbamida u krvi te oligurijom. Zatajenje nastaje zbog poremeaja cirkulacije, oteenja parenhima ili zbog smetnji u otjecanju mokrae. Iz tog ralzoga patogenetski imbenici akutnog zatajenja bubrega mogu se svrstati u vaskularne, glomerularne i tubularne. Akutno zatajenje najee je posljedica akutne tubularne nekroze. U tom stanju dolazi do smanjenja glomerularnog tlaka kako posljedica vazokonstrikcije aferente i vazodilatacije eferetne arteriole. Smanjenje glomerularnog tlaka, propusnosti i filtracijske povrine dovodi do smanjenja glomerularne filtracije.

185

Oteenjem proksimalnih kanalia smanji se reapsorpcija Na+.Dolazi i do pojave intersticijskog edema kao rezultat cijeenja filtrata u bubreno tkivo zbog oteenja tubula. Svi ovi imbenici uzrokuju oliguriju. Poremeaji funkcije bubrega u akutnom zatajenju Oligurija ili anurija u 80 % bolesnika. Izluivanje vode je smanjeno. Poremeaji natrija oituju se hiponatrijemijom, to je posljedica poveanja koliine slobodne tekuine ili smanjenja njegove reapsorpcije. Hipokalijemiju uzrokuje smanjeno izluivanje K+, smanjeno izluivanje H+ dovodi acidobazne ravnotee, smanjeno izluivanje PO3 do hiperfosfatemije, dok manjak reapsorpcije kalcija uzrokuje hipokalcijemiju (nastanak hiperparatioze). Nakupljanje duikovih spojeva oituje se azotemijom. Utjecaj akutnog zatajenja bubrega na ostale organe Poveanje razine tekuine dovodi do hipertenzije. Uremini toksini djeluju na ivani sustav uzrokujui neuroloke simptome. Zbog luenja gastrina i stresa javljaju se gastrointestinalni poremeaji, a manjak eritropoetina pogoduje nastanku anemije.

182. PATOFIZIOLOGIJA KRONINE BUBRENE INSUFICIJENCIJE Kronino zatajenje je nepopravljivo oteenje bubrenih funkcija. Postoje 4 faze poremeaja: 1. - smanjena bubrena funkcijska priuva; 2. smanjenje ekskrecijske funkcije to se oituje zadravanjem duikovih spojeva (azotemija), dolazi do poetnih znakova bubrene insuficijencije (hipertenzija) 3. -.poremeaji u kardiovaskularnom, probavnom i ivanom sustavu; kalij se ne izluuje dovoljno; 4. faza terminalne uremije-dolazi do simptoma ureminog sindroma, jedino rjeenje je hemodijaliza. Patofizioloke posljedice zatajivanja bubrega Poveane se razine karbamida, kreatinina, mokrane kiseline, cAMP-a (dovodi do poremeaja agregacije trombocita), poliamina ( smanjuju prijenos glukoze), dok se pojaano lue: inzulin, PTH i glukagon. Smanjuje se aktivnost Na/K pumpe zbog ega se nakuplja Na u stanici, to uzrokuje njeno bubrenje. Nedovoljno se izluuju proizvodi metabolizma bjelanevina, koji uzrokuju glavobolju, muninu i povraanje, a blokiraju i vezna mjesta za lijekove koji samostalno djeluju toksiki. Lipaze su manje aktivne, to, uz hiperinzulinizam dovodi do hipertrigliceridemije (ateroskleroza). Smanjena sposobnost koncentriranja mokrae dovodi do poremeaja natrija i vode, meutim naglo uzimanje vode bi izazvalo edeme, hipertenziju te kongestivnu sranu insuficijenciju.Smanjenje glomerulanre filtracije dovodi do hiperkalijemije, hiperfosfatemije te hipokalcijemije (porast PTH i razvoj hiperparatireoze),a smanjena ekskrecija vodika do acidoze (poveava se plazmatska koncentracija bikarbonata) .Od ostalih poremeaja javlja se anemija (manjak eritropoetina te hemoliza zbog ureminih toksina), enterokolitis,pankreatits, poputanje srca.

186

183. POREMEAJI KOLIINE URINA Koliina izluene mokrae ovisi o razlici GF i tubularne reapsorpcije. Oligurija je smanjenje diureze ispod 400 mL mokrae na dan. Moe biti prerenalna,renalna i postrenalna. Prerenalne oligurije izazivaju ona stanja koja smanjuju volume plazme ili izazivaju veu reapsorpcju tekuine u tubulima, a najvaniji imbenik za nastanak prerenalnih oligurija je bubreni protok krvi. Ta stanja ukluuju smanjeni protok krvi kroz sva tkiva, poveano luenje ADH i primarni aldosteronizam. Renalne oligurije nastaju zbog imbenika koji uzrokuju oteenje glomerula, a to dovodi do smanjene glomerularne filtracije. Mogu biti zahvaeni pojedini nefroni te su kod takvih stanja ostali hipertrofirani ili svi nefroni. Sastav mokrae ovisit e I o funkciji tubula. Zbog ouvane funkcije tubula smanjen je Na+ u mokrai, a i povean omjer koncentracija karbamida I kreatinina u plazmi na vie od 40/1. Ovo stanje nastaje zbog akutne bolesti glomerula, zaepljenja bubrenih arterija, zaepljenja mokranih puteva, a oligurija moe nastati i kod terminalne faze kroninih bubrenih bolesti kad je smanjen broj nefrona. Postrenalne oligurije najee nastaju zbog zapreke u odvodnim putovima. Treba je razlikovati od zadravanja mokrae (retencija mokrae) u mokranom mjehuru jer je kod postrenalne anurije mjehur prazan. Poliurija je poveana diureza, vea od 3L dnevno. Moe je uzrokovati bilo koji imbenik koji poveava protok krvi kroz bubrege ili smanjuje reapsorciju u tubulima. Prerenalne poliurije ukljuuju primarnu polidipsiju koja je psihogeno uvjetovano uzimanje veih koliina tekuine. Smanjen je ADH pa se lui razrjeenija mokraa. Drugi poremeaj je sredinji dijabetes insipidus kod kojeg je smanjeno stvaranje ADH. Mogu je uzrokovati i poremeaji koji izazivaju osmotiku diurezu. Renalne poliurije nastaju zbog kroninih bubrenih bolesti i oteenja nefrona pri emu dolazi do preusmjeravanja na neoteene neurone u kojima je naruena glomerulotubularna ravnotea s dominacijom glomerula. Ubrzan protok kroz tubule dovodi do poliurije. To dovodi do smanjene reapsorpcije Na+ . Nastaje izostenurija tj. Koncentracija mokrae postaje slina koncentraciji plazme zbog smanjene bubrene sposobnosti uguivanja i razrjeivanja mokrae. Nastaju zbog raznih tubulointersticijskih bolesti, nefropatijama uzrokovanim lijekovima, neodgovaranju zavrnih dijelova nefrona na ADH, kod oporavljanja od akutnog bubrenog zatajenja jer se glomeruli bre oporavljaju. Poliurije su esto praene nikurijom, potrebom za nonim mokrenjem. Postrenalne poliurije nastaju u bolesnika u kojih mokrani putovi nisu skroz blokirani , ali je zbog staze mokrae dolo do razaranja bubrenog tkiva. Poliurija kojom se odstranjuje nagomilana mokraa nastaje neposredno nakon odstranjenja zapreke u mokranim putevima.

187

184. UZROCI PROTEINURIJA Proteinurija je dnevno izluivanje protein urinom u koliini veoj od 150 mg(10-15mg albumin). Masivna proteinurija je stanje pri kojem je izluivanje vee od 3.5 g protein na dan. Koliina protein u mokrai ovisi i o veliini glomerularne filtracije i koncentracije bjelanevina u plazmi. Glomerularne proteinurije nastaju zbog oteenja glomerularnih stanica pri emu dolazi do oslobaanja lizosomske neuraminidaze, enzima koji odcjepljuje negativno nabijene molecule sijalinske kiseline to olakava transmembranski prolazak albumina i drugih bjelanevina male molekularne mase selektivna proteinurija. Vea oteenja koja pogaaju cijelu bazalnu membranu uzrokuju gubitak albumina i veih proteina neselektivna proteinurija. Tubularne proteinurije nastaju zbog oteenja tubula koji vie ne apsorbiraju sve male protein koji su se filtrirali u glomerulima. Preplavne proteinurije nastaju pri normalnoj bubrenoj funkciji, zato to je bubreg preplavljen velikom koliinom bjelanevina male Mr iz krvi, a to nastaje u stanjima kao to su hemoglobinurija, plazmocitom u kojem se nenormalno stvaraju Ig s mnogo slobodnih lakih lanaca koji se u mokrai nazivaju Bence-Jonesove bjelanevine. Ostale proteinurije nastaju pri miinom radu, vruici, kongestivnom zajanje srca odnosno kad se poveavaju koncentracije angiotenzina II i katekolamina.

185. POREMEAJI FUNKCIJE ODVODNIH MOKRANIH PUTEVA Opstrukcijska uropatija. Postrenalne bolesti najee nastaju kao posljedica zaepljenja u mokranim putovima, to retrogradno povisuje tlak u nakapnici i aicama i uzrokuje bubreno oteenje. Nastaje opstrukcijska uropatija uz proirenje odvodnih moranih putova i hidronefrozu. Razvoj mogu potaknuti: priroene greke, upalne promjene, ozljede, dobroudne i zloudne izrasline te vanjski pritisak (miom). Anurija je prestanak izluivanja mokrae u mokrani mjehur, a nastaje zbog zatajenja bubrega ili zaepljenja obaju mokraovoda. Zastoj (retencija mokrae) je zadravanje mokrae, a nastaje zbog zaepljenja mokrane cijevi. Povien hidrostatiki tlak proiruje ureter (hidroureter), bubrene aice i nakapnicu (hidronefroza), bubrene tubule to uzrokuje prestanak glomerularne filtracije (anurija) -> stee se aferentna arteriola -> normalizacija intratubularnog tlaka (ostaje hidronefroza) -> ireverzibilne tubulointersticijske promjene (dilatacija, atrofija, intersticijska fibroza, mononuklearna infiltracija). Opstrukcijska nefropatija esto ima progresivan tijek stoga to zapreka otjecanju mokrae pogoduje razvoju infekcija, a zaraza razvoju kamenca. Kod kroninih bilateralnih opstrukcija koliina mokrae moe biti normalna ili ak poveana zbog promjena u veliini GF i promjena u funkciji distalnih dijelova. Poremeaji funkcije donjeg dijela odvodnih mokranih putova Prekidanje faze punjenja mjehura zbog nekontroliranih kontrakcija miia u stijenci svojstvo je nestabilnog mokranog mjehura. Kad je podraaj jak nastane stalan i izraen nagon na mokrenje koji bolesnika ometa nou nikturija i danju jer mora esto mokriti polaksiurija, a smanjena je koliina mokrae pri pojedinom mokrenju. Ostala stanja koja nastaju zbog poremeene funkcije donjeg dijela odvodnih mokranih putova su enureza- popusti sfinkter pa se mjehur iznenadno nou isprazni, automatski mjehur pri oteenju kraljenine modineiznenadno pranjenje danju., disinergija-kad se poremeti sklad izmeu stijenke i zatvaraa (sfinktera) pa sfinkter svojom aktivnou ometa pranjenje kod systole,vezikouretralni refluks

188

zbog vraanja mokrae u mokraovod te oteano pranjenje mjehura zbog adenoma ili carcinoma prostate.

186. MEHANIZAM NASTANKA MOKRANIH KAMENACA Poremeti li se ravnotea izluivanja slabo topivih tvari mokraom nastaju mokran kamenci koji su najee u bubregu. Prvi korak u nastanku kamenca je stvaranje jezgre koja moe biti sastavljena od istovrsnih kristala kao i kamenac (homologna nukleacija) ili od kristala razliite vrste (heterologna nukleacija). Kristalizacija i rast kamenca nastaju u otopinama u kojima je koncentracija tvari koje ine kamenac vea od produkata njihove topljivosti no to ovisi i o pH mokrae, aktivatorima i inhibitorima kristalizacije. Normalna mokraa je prezasiena otopina u fazi metastabilnosti pa spontana kristalizacija ne nastaje no kod bolesnika s kamencima izluuje se dodatni kalcijev oksalat pa se prezasiena otopina pribliava toki u kojoj nastane spontana kristalizacija jezgre. Nizak pH pogoduje nastanku kamenaca graenih od mokrane kiselne dok visoki pogoduje nastanku fosfatnih kamenaca. Stimulatori kristalizacije su ve stvoprene kristalizacijske jezgre ili mokrani zastoj dok su inhibitori koji se i normnalno nalaze u mokrai pirofosfati, Mg i citrate. Postoje i kamenci neovisni o pH kao to su oni nastali od kalcijeva oksalata.

187. POREMEAJI FUNKCIJE DRIJELA I JEDNJAKA Poremeaji gutanja Disfagija je stanje koja karakterizira osjeaj tekog prolaza hrane kroz usta, drijelo i jednjak i strogo se razlikuje od odinofagije bolno gutanje, afagije nemogunost prolaska progutane hrane i globus histerikus osjeaj kugle u grlu. Disfagiju prema patogenezi dijelimo na mehaniku i funkcijsku ili motoriku. Mehanike uzrokuju zapreke na putu prolasku hrane, a funkcijske ili motorike su posljedica neuromuskularnih poremeaja. Prema mjestu poremeaja razlikuju se orofaringealna koja je najee posljedica bolesti SS ili generalizranih miinih bolesti te ezofagealna disfagija koja je posljedica ahalazije (kardiospazma) li hijatalne hernije. Posljedice dugotrajne disfagije su malnutricija i aspiracija hrane u dini sustav. Ahalazija Bolest jednjaka u kojoj je poremeena ili odsutna peristaltika jednjaka.Nastaje zbog oteenja ili nedostatka ganglijskih stanica mijenterikog pleksusa glatkog miia pri emu izostaje relaksacija gastroezofagealnog sfinktera. Refluks eluanog sadraja Do povrata eluanog sadraja u jednjak dolazi najee zbog oslabljene napetosti donjeg ezofagealnog sfinktera. eluani sadraj sadri 10.000 do 100.000 puta veu koncentraciju H+ iona pa nastaju kronina upala ili vrijed.

188. POREMEAJI FUNKCIJE ELUCA Dva su osnovna poremeaja: poremeaj motorike i poremeaj sluznike funkcije koji su povezani tako da u konanici jedan drugoga uzrokuju. Poremeaji motorike mogu biti organski ili funkcijski s time da je uvijek krajnji uinak usporeno ili ubrzano pranjenje eluca. Ubrzano pranjenje se dogaa rijetko, pr. Nakon kirurkih intervencija kao to su subtotalna gastrektomija, vagotomija i piloroplastika. Kod

189

oteanog pranjenja najei je uzrok vrijed dvanaesnika ili eluca od organskih uzroka; dok su funkcijski uzroci akutni :dijabetika ketoacidoza, hipokalijemija, a kronini- neurosifilis koji je ujedno i rijei. Najei su metaboliki i elektrolitski poremeaji te infekcije i ozljede trbuha. Smetnje pranjenja eluca vode zastoju eluanog sadraja i povraanju. Mogu biti toliko teke da vode do proirenja eluca koji moe sadravati 10 L tekuine. Zbog povraanja nastaje dehidracija uz hiponatrijemiju, hipokalijemiju i alkalozu. Poremeaji sluznike funkcije eluca su poveana sekrecijska funkcija ili smanjena otpornost sluznice ulkusna bolest; smanjena sekrecijska funkcija atrofija eluca.

189. PATOGENEZA ULKUSNE BOLESTI Za nastanak peptinog vrijeda (ulkusa) odgovorno je pojaano luenje solne kiseline i pepsina ili oslabljena zatita sluznice. Vrijed dvanaesnika je karakteriziran apsolutnim ili relativnim vikom solne kiseline u dvanaesniku. Erozivno djelovanje eluanog soka uzrokuje vrijed dvanaesnika. imbenici koji uzrokuju nastanak vrijeda dvanaesnika su genski- sklonost neurotinom reagiranju->vjerojatno poveanim vagalnim poticajem eluanog luenja, anksioznost, navike (puenje), pojaana osjetljivost oblonih stanica na razliite podraaje; povean broj oblonih stanica, pri emu normalni podraaji utjecajem na velik broj oblonih stanica izazivaju stvaranje vie kiseline poveana osjetljivost oblonih stanica Hrana bogata bjelanevinama te obilni obroci koji mogu utjecati na stvaranje eluane kiseline Bolesnici koji unato normalnoj razini kiseline imaju vrijed imaju ili poremeaj ubrzanog pranjenja eluca pri emu dolazi do breg dolaska kiselog sadraja u dvanaesnik pa se ne moe u potpunosti neutralizirati alkalnim luevinama. Drugi je oslabljeno luenje iz guterae, jetre i dvanaesnika pa je oslabljena neutralizacija kiselina u dvanaesniku. Kronina zaraza Helicobacterom pylori povezana je s nastankom vrijeda i eluca i dvanaesnika. Gastritis i eluani vrijed su dva osnovna stanja u kojima je smanjeno luenje solne kiseline koje najvjerojatnije nastaje zbog smanjenog broja eluanih oblonih stanica. Dolazi do smanjenog luenja glukoproteina i mukopolisaharida te tako dolazi do stanjenja sluznice, uz istodobno smanjenje otpornosti mukozne barijere. imbenici koji sudjeluju u nastajanju vrijeda su genski, emocionalni, stress, hrana slino kao u vrijedu dvanaesnika. Takoer i povrat dvanaesnikog sadraja u eludac zbog poremeaja motorike funkcije pilorine crpke koja nastaje zbog obrnute peristaltike dvanaesnika. une soli, alkalije i lizolecitin koji dospijevaju iz dvanaesnika zajedniki djeluju na eluanu mukoznu barijeru poveavajui njezinu propusnost na H+ te nastaje povratna difuzija H+ . esto je i oslabljena pokretljivost antruma za koju se smatra da poveava stvaranje gastrina. Ishemija i smanjeno obnavljanje bikarbonata smanjuju neutralizaciju vodikovih iona to je osnova za nastanak vrijeda. Etanol utjee na nastanak vrijeda jer oteuje sluznicu dok acetilsalicilna kiselina ima izrazito ulcerogeno djelovanje. Gastrinom je tumor delta stanica guterae pri kojem dolazi do poveanog luenja gastrina ime hiperplazira eluana sluznica i poveava se ukupna masa oblonih stanica to dovodi do luenja velikih koliina solne kiseline koja uzrokuje brojne eluane i duodenalne ulkuse.

190

190.POREMEAJI PROBAVE U LUMENU TANKOG CRIJEVA poremeaji probavnih procesa koji se odvijaju u lumenu crijeva ovise o izluivanju i sastavu ui i guteranog soka,no na njih moe utjecati i poremeena funkcija eluca 1.) UTJECAJ POREMEENE FUNKCIJE ELUCA NA PROBA VU -velika koncentracija solne kiseline u tankom crijevu izaziva malapsorpciju;zbog djelovanja solne kiseline,inaktiviraju se guterani enzimi(posebice lipaza)i precipitiraju une soli koje tako izravno oteuju crijevnu sluznicu,a posljedica je poremeena probava i apsorpcija lipida,pa imamo steatoreju(stolica s poveanom koliinom masti) -poremeena funkcija eluca moe i na druge naine utjecati na probavu: 1.resekcija eluca pomou Billroth I i H-hrana iz eluca zaobilazi dvanaesnik ili ubrzano prolazi kroz crijeva pa ne moe izazvati luenje kolecistokinina i sekretina pa dolazi do insuflcijencije guterae 2.postgastrektomina hipogkkemija(</mp//f sindrom)-vezan uz Billrotha tip II a)rani dumping sindrom-5 do 30 min.poslije obroka bogatog ugljikohidratima pojavljuju se grevi, munina i nekad povraanje b)kasni dumping sindrom-posljedica je reaktivne hipoglikemije i hipersekrecije inzulina;hiperglikemija je posljedica nagle apsorpcije ugljikohidrata u jejunumu jer je izostalo dozirano prelaenje -sindrom slijepe vijuge-ukljuuje poveanje broja bakterija u "slijepoj" crijevnoj vijuzi jer je ona izvan funkcije ili je prolaz himusa kroz nju vrlo usporen,primjeri su resekcija Billroth II i unutranja crijevna fistula 2.JMANJAK ENZIMA -glavninu enzima koji obavljaju zavrnu probavu u lumenu crijeva ine enzimi guteraelipaze,proteaze,amilaze -sve bolesti koje oteuju egzokrinu funkciju guterae(kronini pankreatitis,cistina fibroza,tumor guterae) dovode do manjka enzima ,ALI pod uvjetom daje luenje znatno smanjeno,primjerice lipaza na 10% od normalno 3.)POREMEAJI PROMETA UNIH SOLI -pri poremeaju izluivanja unih soli iz jetrenih stanica ili zaepljenju unih kanalia u i une soli ne izluuju se u dvanaesnik

191

-u sindromu slijepe vijuge umnoene bakterije dekonjugiraju i dehidroksiliraju une soli;nastale une kiseline apsorbiraju se difuzijom kroz crijevnu stijenku,a dijelom se taloe iz otopine pa izostaje njihovo djelovanje u crijevnom sadraju pa dolazi do smanjenog emulgiranja masti i stavaranja micelija -lipoliza se odvija unato tome,ali se masne kiseline i trigliceridi apsorbiraju usporeno -posljedica:smanjena steatoreja i smanjenje apsorpcije kolesterola i vitamina topljivih u mastima

191.POREMEAJI FUNKCIJE SLUZNICE TANKOG CRIJEVA -glavna uloga sluznice tankog crijeva je: a)zavrna probava(specifini enzimi) b)apsorpcija(transportni proteini)hrane-omoguuje je specifina graa sluznice te pokretljivost crijeva(parasimpatikus potie,a simpatikus usporava),ali i protok krvi i limfe I.JOPIAPSORPCIJSKI POREMEAJI-kad je patoloki proces smanjio ukupnu apsorpcijsku povrinu crijeva ili otetio vie od jedne crijevne funkcije(krvotok,pokretljivost),posljedica je poremeaj apsorpcije vie tvari -u svakoj bolesti posljedica je ista-opa malapsorpcija a)sindrom kratkog crijeva-velik dio crijeva "iskljuen"iz funkcije ' -u akutnim i kroninim stanjima -poremeena crijevna pokretljivost i apsorpcija-proljev kojim se gubi masnoa i une soli(neapsorbirane tvari) b)glutenska entropija(celijakija,netropska sprue)-imunosni odg.lim.T na gliadin,smjesu iz glutena te to oteuje jejunalne resice to dovodi do atrofije sluznice i smanjene apsorpcijske povrine pa dolazi do ubrzanog prolaza te smanjene apsorpcije svih sastojaka -kad se bolesniku uskrate namirnice koje sadravaju gluten dolazi do potpune remisije,a jejunalne resice opet budu normalne c)Chronova bolest ili regionalni enteritis-kronini granulomski upalni proces nepoznata podrijetla koji zahvaa dijelove tankog ili debelog crijeva,a kadto i jednjaka -esto izmeu crijeva nastaju fistule i razvija se sindrom "slijepe vijuge" -zbog teine bolesti i jakih krvarenja kadto se izvode terapijske resekcije pa nastaje sindrom "kratkog crijeva" -rezultat:pothranjenost organizma d)bolesti kardiovaskularnog i limfnog sustava-tipini predstavnici su konstrikcijski perikarditis,otvor atrijalne pregrade,primarna kardiomiopatija,kongestivna srana bolest... -na dva naina oteuju apsorpcijsku funkciju: -usporenje krvotoka usporava i tijek limfe-edem stijenke i transudacija tekuine u crijevni lumenoteana apsorpcija -zastoj krvotokarelativna hipoksija,usporenje metprocesa ovisnih o energiji i usporenje pokretljivosti crijeva-*gubitak apetita,grevi,nadutost i munina 2.)SELEKTIVNIAPSORPCIJSKI POREMEAJI-nasljeem i steeni nedostaci probavnih enzima kao npr. poremeaj i probave i apsorpcije aminokis.,heksoza, vitamina B12 itd. -imamo 2 tipina primjera: l.)nedostatak laktaze-bolest nepodnoenja mlijeka;laktoza se u tankom crijevu ne moe razgraditi 192

na glukozu i galaktozulosm-konc-crijevnog sadrajadovlai vodu i elektroliteubrzana peristaltika,proljevi i malapsorpcija 2.)poremeaj apsorpcije masnoa-ovisi o disfunkciji razliitih mehanizama: -poremeak gu.lipaze pa nema razgradnje triglicerida -poremeaj unih soli bitnih za nastanak micelija -poremeaj esterifikacija u sluznikoj stanici i stavaranje lipoproteina -poremeaj apsorpcije masnoa vezan samo uz 1 od nabrojenih mehanizama nazivamo selektivnim 192.PATOFIZIOLOGIJA MALAPSORPCIJSKOG SINDROMA Posljedice malapsorpcije oituju se praktiki na svim organima i organskim sustavima.Patofizioloke posljedica i simptomatologija vrlo su razliiti,a ovise o patolokom procesu koji je izazvao malapsorpciju i o tome je li poremeaj opi ili specifian. Opi apsorpcijski poremeaj i pothranjenost(malnutricija),gubitak tjelesne mase,hipovitaminoza malapsorpciju prate i proljevi-nastaju zbog dosta razloga(osm.kon.crijevnog sad.neapsorbiranim tvarima,poveano luenje vode i elektrolita....) gube se voda,elektroliti i hranjive tvari acidoza,hipokalijemija,dehidracija i hipovolemija,smanjen cirkulacijski tlak hipoksija crijevne sluznice i dodatno pogoranje apsorpcije Malapsorpcija moe uzrokovati sloene poremeaje met.Ca(hipokalcijemija,demineralizacija kostiju i osteomalacija) i grae ko.tkiva(gubitak ko.matriksagubitak ko.tkivaosteoporoza) to sve uzrokuje anemije u sklopu malapsorpcijskog sindroma? -smanjena apsorpcija Fe,vit.B12 i folne kis. -gubitak krvi krvarenjima,ili kao posljedica poremeene koagulacije zbog smanjene apsorpcije vit.K

193.POREMEAJI EGZOKRINE FUNKCIJE PANKREASA guteraa proizvodi i lui vie od 20 razliitih enzima koji se aktiviraju tek u dvanaesniku.Poremeaj egzokrine funkcije guterae mogu biti aktivacija enzima u guteranom tkivu s posljedinom autodigestijom guterae i pankreatitisom.

193

1 AKUTNI PANKREA TITIS imbenici koji izazivaju a.p.su najee alkohol i uni kamenci. Nain na koji aktiviraju enzime u tkivu pankreasa nije razjanjen no vjerojatno se radi o mehanizmima koji poetno aktiviraju malu koliinu tripsina koji potom aktivira ostale proteolitike enzime.Poetno moe biti oteenje izvodnog voda guterae(npr.unim solima,etanolom...) koja je normalno nepropusna za enzime.Aktivirani proteolitiki enzimi razaraju bjelanevine,elastaza vezivo krvnih ila,a fosfolipaza lizira stmembrane.Dolazi do upalne reakcije,a kad je prisutna i nekroza i krvarenje,onda je to hemoragini pankreatits-najtei oblik.Nakon ta su razorili g^iterau,enzimi prelaze u izvanstaninu tek.i krv.Poveanje amilaze u plazmi i mokrai vaan je dijagnostiki znak.Osim enzima,iz stizlazi i K to dovodi do hiperkalijemije,no ako doe do povraanja,to je esto i do posljedine hipokalijemije.U nekrotino tkivo ulazi i Ca to dovodi do hipokalcijemije(lo prognostiki znak!).Dolazi i do krvnog uruaja koji uzrokuje hipoksiju i poremeaje funkcije brojnih organa pa dolazi do ishemije bubrega koja uzrokuje bub.insuficijenciju,a u pluima do nekardiogenog edema. 2.KRONINI PANKREATITIS Razvija se kao posljedica opetovanih akutnih upala ili kao dugotrajna kronina upala uzrokovana istim imbenicima kao i akutni pankreatitis.Tkivo propada,a kad se smanji ispod 10% koliina enzima nedostatna je za probavu to se oituje steatorejom,a u teim oblicima i poremeajem probave bjelanevina-Unitenje Langerhansovih st.uzrokuje sekundarnu eernu bolest. 194.PATOLOKI OBLICI KONSTIPACIJE Konstipacija je stanje u kojem bolesnik ima manje od 3 stolice na tjedan kroz nekoliko mjeseci.Teka konstipacija s izostankom spontane defekacije naziva se opstipacija.Ipak,sve ovisi o nainu ivota i prehrani. Tri su glavna mehanizma nastanka konstipacije: l.)usporena pokretljivost debelog crijeva ili ak njezina potpuna odsutnost -u nastanku poremeaja sudjeluje: a)crijevni glatki mii(bolesti gl.miia smanjuju propulzivnu mo,to dugo zadrava feces pa je poveana apsorpcija to dovodi do tvrde stolice b)kolinergina i adrenergina vlakna autonomnog iv.sustava(nepostojanje inervacije onemoguuje peristaltiku i izaziva zatvorenost,tipian primjer je Hirschprungova bolest) 2.)metaboliki i hormonski poremeaji pr.bjpotireoza,hipokalijemija i hiperkalcijemija 3.)psihogena ili habitualna konstipacija-najei oblik Pojavljuje se vrlo rano,uglavnom zbog emocionalnih problema izmeu roditelja i djeteta.Refleksni luk,koji zapoinje rastezanjem stijenke rektuma,a zavrava njegovom kontrakcijom i dilatacijom unutranjeg i vanjskog sfmktera,moe biti voljno onemoguen kontrakcijom vanjskog sfinktera.Tako dolazi do prilagodbe rektuma na veu koliinu stolice,a zbog potiskivanja s vremenom slabi refleks defekacije,a razvija se i habitualna konstipacija. Kad opstipacija traje dugo i ima osobito teak oblik,debelo crijevo sve se vie iri i dolazi i nastaje megakolon.Kolon je toliko proiren da moe doi do perforacije koja moe i ivot ugroziti.

195.PATOFIZIOLOKI OBLICI PROLJEVA Proljev je gubitak vode i elektrolita stolicom vei vei od 200 mL u tijeku 24 h.Razlikujemo etiri osnovna tipa proljeva. 194

l.OSMOTIKI PROLJEVNastaje kad se u crijevnom lumenu povea koncentracija osmotiki aktivnih tvari koji se slabo apsorbiraju.To privlai vodu koja dolazi iz izvanstaninih prostora(i sa sobom vue Na+ i Cl- )pa sepovea volumen crijevnog sadraja .Zbog rastezanja ubrza se pokretljivost crijeva i skrauje vrijeme zadravanja sadraja u njemu.Dio vode i elektrolita biva apsorbiran u debelom crijevu.Bitno je da se vode gubi vie nego Na,pa dolazi do natrijemije. Taj tip proljeva uzrokuju laksativi i ugljikohidrati kad izostaje njihova razgradnja u monosaharide.Toj skupini pripadaju priroeni i steeni nedostatci enzima disaharidaza-Neapsorbirani disaharidi poveavaju osm.tlak koji vue vodu pa tako povean volumen stie u debelo crijevo gdje bakterije metaboliziraju neapsorbirane ugljikohidrate u mlijenu i izomaslanu kis.to dovodi do proljeva.Laksative predstavljaju osm.aktivni spojevi koji se ne apsorbiraju iz crijevnog lumena(gorka sol,sorbitol...) 2.)SEKRECIJSKI PROHEV-nast&je kao posljedica poveanog aktivnog ili pasivnog luenja u tankom ili debelom crijevu.Mnogi imbenici mogu poveati sekrecijsku aktivnost crijevne sluznice(enterotoksini,tumori koji lue gastrointesinalne hormone kao to su gastrinom,VIPom,med.karcinom titnjae i karcinoidni tumor...). Poveana pasivna sekrecija moe biti posljedica: oteenja crijevne stijenke s hiperemijom,edemom te poveanom pasivnom sekrecijom-mnoge bakterije tako djeluju premda mogu potaknuti aktivnu sekreciju i toksinima pa se govori o eksudativnim proljevima -poveanja hidrostatikog tlaka izvanst.tek.u crijevnoj stijenci izazivaju venske okluzije,smetnje u tijeku limfe ili opi poremeaji u organizmu praeni poveanjem volumena izvanst.tek.ili smanjenjem koloidno-osmStikog tlaka plazme;kad su takvi procesi praeni zastojem u pomicanju crijevnog sadraja(ileus), ne nastaje proljev nego nakupljanje sekreta u crijevnim vijugama 3.)MOTORIKI PROLJEV-o njemu govorimo kad proljeve uzrokuje ubrzana motorika aktivnost tankog i debelog crijeva to izrazito skrauje vrijeme zadravanja,a to dovodi do nepotpune apsorpcije.Motoriki proljev izazivaju dvije skupine poremeaja: a)poremeaji vezani za poveano luenje tvari-VIP,serotonin,kalcitonin,tireoidni hormoni i prostaglandini,sve te bolesti izazivaju i sekrecijski proljev b)poremeaji vezani s nenormalnom aktivnosti autonomnog ivanog sustava,ponajprije parasimpatikom-podraivanje stranje motorike vagalne jezgre,neuropatije intramuralnog crijevnog pleksusa ..... 4.)PROUEVZBOG NEPOTPUNE APSORPCIJE ELEKTROLITA-vrlo se rijetko susree izolirano,primjer je priroena kloridoreja,konc.klorida u stolici je velika,a bikarbonata mala jer nije dolo do njihove zamjene u distalnom ileumu i kolonu POSLJEDICE PROLJEVA: -gubitak vode i elektrolita,te malapsorpcija.gube se takoer i bikarbonati to remeti acidobazinu ravnoteu -u sekrecijskoj dijareji podjednako se gube i voda i elektroliti pa dolazi do izotonine dehidracije,to stanje uzrokuje hipotenziju i ok to moe dovesti i do smrti ako se ne nadoknadi tekuina -u osmotikoj dijareji gubi se vie vode nego elektrolita to izaziva dehidraciju i hipernatrijemiju,osmolalnost izvanst.tek.postaje vea osd osmolalnosti stanica te do "pomaka'Vode iz stanica u izvanst.prostore i pojavljuje se osjeaj ee -vei proljevi mogu biti kompenzirani funkcijom bubrega -konaan rezultat ovisi o izgubljenom volumenu izvanst.tek elektrolita i funkciji bubrega te o estom poratnom povraanju 195

-gubitak K+,bikarbonata i aniona organskih kiselina stolicom razvija se hiperkloremina acidoza -kad bubreg u tijeku postupnog gubitka izvanst.tek.u procesu kompenzacije,zbog aktivacije reninangiotenzin-aldosteron,izlui vie K+ i H+ u zamjenu za Na nego stoje gubitak bikarbonata proljevom,moe se razviti konstrikcijska alkaloza 196.PATOFIZIOLOGIJAILEUSA Ileus je prekid prolaza sadraja kroz crijevo.Dijelimo ga na mehaniki i funkcijski. l.)MEHANIKJ ILEUS-razvija. se kad postoje mehanike smetnje prolazu crijevnog sadraja.Dijelimo ga na: a)opstrukcijski-kad je zatvoren samo crijevni lumen npr.zbog tumora,unim kamencem ili si. b)strangulacijski-kad je ometen i optok krvi npnkad se crijevna vijuga i pripadajui mezenterij uklijete u kilnom kanalu 2) FUNKCIJSKI ILEUS-posljedica je poremeaja neuromuskularnih funkcija.Dijelimo ga na: a)paralitini ili adinamiki ileus-kad je smanjena ili odsutna crijevna peristaltika aktivnost,najeci oblik ileusa -posljedica je poveane simpatike aktivnosti ili elektrolitskih poremeaja,posebno hipokalijemije -pojavljuje se pri bilo kojem poremeaju.ishemiji,kir.zahvatima... b)spastiki ili dinamiid ileus-spazam crijeva prekid prolaza sadraja,vrlo je rijedak i pojavljuje se pri porfiriji,pri otrovanju tekim kovinama kao olovom i nekad u uremiji Posljedice ileusa: l.)ileus-*zastoj crijevnog sadrajapovienje tlaka u lumenu-+poveana sluznika sekrecija i smanjena apsorpcijagubitak vode i elektrolita-*dehidracija i hipovolemijaakutno bub.zatajenje i krvotoni uruaj * 2.)kod strangulacijskog ileusa dolazi do ishemije i crijevne nekroze pa na mjesta oteenja dolaze bakterije i uzrokuju peritonitis i sepsu 197. POREMEAJI METABOLIKIH FUNKCIJA JETRE Poremeaji funkcje jetre narusavaju metaboliku ravnoteu organizma i uzrokuju brojne metabolike poremeaje. 1.Ugljikohidrati Jetra moe regenerirati glc iz laktata, glukoneogenetskim mehanizmima i glikogenolizom.Vana metabolika zadaa jetre je odravanje euglikemije. Gl.promjene metabolizma ugljikohidrata su nedovoljno uklanjanje glc iz krvi ili smanjena sinteza glukoze zbog bolesno izmjenjenih hepatocita Smanjena sinteza: -Von Gierkeova bolest priroeni poremeaj s nedostatakom glc-6-fosfataze , nema razgradnje glikogena. -Oteenje hepatocita: proizvodnja glukoze iz mlijene kiseline laktatna acidoza 2. Masti 196

Zbog promjene metabolizma masti - masna promjena jetre nakupljaju se trigliceridi u citoplazmi jetrenih stanica. U stanjima hipoinzulinemije(dijabetes, gladovanje), pri lijeenju kortikosteroidima, Cushing lipoliza, poviena je konc.masnih kis. u krvi i ulaz u jetru gdje se reesterificiraju u trigliceride. Lipidi se u jetri mogu nakupljati i zbog sinteze apoproteina(nepravilna prehrana, kwashiorkor,velike doze antibiotika) Parenteralna prehrana glukoze poveava sintezu slobodnih masnih kiselina u jetri U bolestima jetre-poremeaj metabolizma kolesterola -Ipak je najei uzrok masne promjene etanol!* 3. Bjelanevine Albumin se sav sintetizira u jetri. Smanjena sinteza- hipoalbuminemija uzrokuje koloidnoosmotski tlak tekuina izlazi iz ila edem, ascites, jos veo gubitak albumina u plazmi. - sinteza faktora zgruavanje koagulopatija sa sklonou krvarenju - smanjena sinteza proteina akutne faze-ali nije svojstvano pojedinim jetrenim bolestima, niti ukazuje na stupanj uznapredovalosti bolesti. 4. Poremeaji jetrenih biotransformacijskih mehanizama Biotransformacijom netoksine tvari mogu postati toksine(CCl4CCl3, halogenizirani ugljikovodicidehalogenizacija-slobodni radikal,halotanski hepatitis),a druge tvari oteenje uzrokuju posredno(metotreksat, tetraciklini) - Detoksikacija ksenobiotikadruge I stupanj: kemijski se mijenjaju reaktivne, funkcijske skupine ili se spojevima dodaju polarne skupine (steroidni hormoni) II stupanj: dodaju se funkcijske skupine prvotnom spoju, nastaje glukunorid, pritom se netoksine tvari mogu pretvoriti u toksine -neke tvari izazivaju kolestazu ometaju izluivanje tvari u une kanalie - enzimi reakcija I i II stupnja usporena inaktivacija i izluivanje lijekova toksinost -Razgradnja hormona -estrogeni i progestini uzrokuju kolestazu; smanjuju luenje unih soli i propusnost stijenke vodova difuzija, zasienje kolesterolom uni kamenci -Detoksikacija amonijaka Amonijak u jetri nastaje dezaminacijom aminokiselinea; dotokom krvi iz kolona, iz tankog crijeva, iz miia i bubrega. Amonijak se u Krebsovom ciklusu detoksicira u karbamid(uglavnom se onda izluuje prko bubrega;25%crijevoamonijakreapsorpcija). -jetrene bolesti sinteza karbamida amonijak u krvi -ciroza portalna krv zaobilazi jetru amonijak stie u mozak,djeluje toksino 5. Metabolizam etanola i oteenje jetre* -etanol glukoneogeneza hipoglikemija u gladovanju - oksidacija slobodnih masnih kiselina i sinteza masna promjena (pojaana esterifikacija) - ulaska laktata u jetreni metabolizam laktacidemija izluivanje urata u bubrenim tubulimasekundarna hiperuricemija - glukoneogeneza i hipoglikemija stvaranje ketonskih tijela ketoza -neosjetljivost na lijekove (etanol ubrzava metabolizam nekih lijekova),ili poveana osjetljivost zbog zakoenosti metabolizma lijekova Alkoholni hepatitis: nekroza jetrenog tkiva sinteza bjelanevina i prijenos bjelanevina izlazak unutarstaninih enzima

197

198. PATOGENEZA UTICA 1. Hemolizna utica-poveana proizvodnja bilirubina -hemoliza, diseritropoeza stvaranje bilirubina, izluivanje urobilinogena Bilirubin je nekonjugiran, nema ga u mokrai.U crijevu iz bilirubinaurobilinogen, pa je njegova konc.u mokrai poviena. 2. Poremeaji prijenosa i konjugacije bilirubina -Crigler-Najjarov sindrom nema glukuronil transferaze, bilirubin u krvi -Gilbertov sindrom - unos bilirubina u hepatocite -Lucey-Driscollov sindrom novoroenad, nekonjugirani bilirubin, katarakta -laktacijska utica proizvod iz mlijeka inhibira glukuronil transferazu -oteenje hepatocita (virusni hepatitis, toksina oteenja ) 3. Poremeaji luenja bilirubina iz hepatocita-najranije se oituje uticom -intrahepatini poremeaji -intrahepatina kolestaza(toksina,virusna,kongestija jetre,Bylerova bolest) -Dubin-Johnsonov sindrom -Rotorov sindrom 4. Ekstahepatini poremeaji zastojna/opstrukcijska utica -opstrukcija duktusa hepatikusa, koledokusa, papile vateri

199. POREMEAJI ENTEROHEPATINE CIRKULACIJE UNIH SOLI 1. Poremeaji sinteze unih kiselina -kongenitalni(opstipacija, kamenci kolesterolskog tipa) -steeni masa hepatocita u cirozi smanjuje sintezu unih kiselina 2. Prekid enterohepatina cirkulacije unih soli -celijakije pranjenje unog mjehura (nakupljanje unih soli u unom mjehuru) -vanjska bilijarna fistula -malapsorpcija (iz terminalnog ileuma) ide u debelo crijevo proljev gubi se iz organizma 3. Kontaminacija enterohepatina cirkulacije -anaerobne bakterije dekonjugiraju une soli -kada se koncentracija unih kiselina smanji ispod kritine micelarne razine malapsorpcija masti 200. MEHANIZAM NASTANKA UNIH KAMENACA 1. Kolesterolski kamenci -u = kolesterol + une kiseline + lecitin -u prezasiena kolesterolom ili sekrecija unih soli -kemijska faza faza prezasienja ui kolesterolom -fizikalna faza nukleacija, taloenje, kristalizacija kolesterola u ui -faza rasta agregacija mnoine malih kristala - kontraktilnost unog mjehura rast kamenaca - -prekid enterohepatine cirkulacije luenje unih kiselina, a kolesterol se i dalje lui omjer kolesterol / fosfolipid 2. Pigmentni kamenci - koncentracija nekonjugiranog bilirubina u ui

198

201. POREMEAJ PROTOKA KRVI KROZ JETRU Patogeneza portalne hipertenzije U normalnim okolnostima portalni tlak iznosi do 1,95 kPa (14,70 mmHg), a vrijednosti vie od 2,94 kPa znae da ovjek boluje od portalne hipertenzije. Protok krvi kroz portalni sustav ovisi o razlici tlaka izmeu portalne i hepatine vene te o vaskularnom otporu. Povien otpor ili blok u protoku krvi moe se nai ekstrahepatino ili intrahepatino. Izvanjetrena ili unutarjetrena zapreka moe postojati presinusoidno i postsinusoidno. Ekstrahepatini presinusoidni zastoj nastaje zbog opstrukcije u portalnoj veni ili njezinim ograncima. Uzroci: u djejoj dobi najei uzrok je tromboza v.porte, hemangiomatozna tvorba v.porte, prirodno suenje portalne vene. Ekstrahepatini postsinusoidni zastoj rjei je od prethodnog,posljedica je endoflebitisa hepatinih vena ( Budd-Chiarijev sindrom), konstrikcijskog perikarditisa ili insuficijencije desnog srca.Te bolesti su uzrok zastoja krvi u ograncima hepatinih vena, a retrogradno i u sredinjim venama i u sinusoidama jetrenih renjia; posljedica zastoja je povien portalni tlak. Intrahepatini postsinusoidni zastoj najei je uzrok portalne hipertenzije, a posljedica je ciroze jetre. Intrahepatini presinusoidni zastoj posljedica je mnogih bolesti jetrenog parenhima, ali one nisu tako este (shistosomijaza,priroena fibroza jetre, sarkoidoza). Razvojem hepatofugalnih kolaterala tlak bi se prije ili kasnije morao sniziti. Meutim, dogaa se suprotno tj. to su hepatofugalne kolaterale razvijenije, vii je portalni tlak.To se moe objasniti samo dinamikim imbenikom koji u jednom trenutku pone djelovati, a to su otvorene a-v fistule.Otvaranjem a-v fistula u podruju portalnog sustava portalni protok se pojaava. Na a-v spojevima postoje sfinkteri koji reguliraju ulazak arterijske krvi u vene.Otvorenim a-v fistulama moemo objasniti povienje i odravanje povienoga portalnog tlaka. S poveanjem volumnog kapaciteta (diltacija vena i kolaterale) morao bi se pri opstrukciji sniziti portalni tlak; zbog otvorenih a-v fistula to se ne dogaa jer se pojaava protok.. Patofizioloke posljedice portalne hipertenzije Kad se portalni tlak priblii granici od 3,9 kPa , poinje se stvarati kolateralni krvotok. Kolaterale mogu biti hepatopetalne i hepatofugalne (gastroezofagealni pleksus,hemoroidni pleksus, stranja stijenka trbunih organa, lumbalne vene, paraumbiline vene, umbilina vena, epigastrina vena). Pri trombozi v.porte stvaraju se hepatofugalne i hepatopetalne kolaterale (u dijafragmi, hepatokolinom i hepatogastrinom ligamentu). U cirozi jetre stvaraju se hepatofugalne kolaterale koje zaobilaze jetru i dovode krv u sistemni krvotok. Kliniki je najvaniji hepatofugalni kolateralni put preko vena eluca i ezofagealnog pleksusa do v.azygos i hemiazygos.Najozbiljnija komplikacija portalne hipertenzije je krvarenje iz varikoziteta jednjaka i kardije. Najvaniji imbenik koji dovodi do krvarenja je kratkotrajno snano povienje portalnog tlaka. Portalna hipertenzija dovodi do splenomegalije uz hipersplenizam.

199

202. POREMEAJ PROMETA SOLI I VODE PRI POREMEAJU FUNKCIJE JETRE Poremeaji prometa soli i vode pojavljuju se u mnogim jetrenim bolestima, najvie u cirozi. Naelno se razlikuju patogeneza prometa i raspodjele tekuina u kompenziranom i dekompenziranom stadiju zatajenja jetre. Kompenzirani stadij- postsinusoidni blok poveava intrasinusoidalni tlak na to reagiraju intrahepatiki receptori. Posljedino poveanje simpatikotonusa preko intrarenalnih mehanizama uzrokuje poveanje izvanstaninog volumena i dijelom kompenzira dinamiku protoka krvi u jetri. Dekompenzirani stadij- hipoalbuminemija dovodi do stvaranja visceralnih edema, te ascitesa.Lani neurotransmitori pridonose perifernoj vazodilataciji koja posredstvom baroreceptorskih mehanizama poveava simpatikotonus s posljedinim suenjem ila bubrene kore (endotoksini gram-negativnih bak. dovode do vazokonstrikcije, kao i endotelin koji se poveano proizvodi u cirotinoj jetri) i posljedino zadravanje soli i vode. Napredovanjem bolesti propada sve vie jetrenog tkiva, pa se smanjuje inaktivacija aldosterona i ADH. U dekompenziranom stadiju ciroze uspostavljaju se brojne pozitivne povratne sprege. Gubitak proteina u ascites pojaava onkodinamiki mehanizam, sek.aldosteronizam pojaava zadrravanje Na i vode, hipovolemija pojaava sekvestraciju tekuine u meustanini prostor (edem), te virtualne tjelesne upljine. Ascites je esta komplikacija uznapredovale ciroze jetre. Patogeneza ukljuuje hemodinamiki mehanizam u sinusoidama i splanhnikim kapilarama ( posljedino postsinusoidalnom bloku i posljedino portalnoj hipertenziji ), onkodinamiki mehanizam ( posljedino hipoproteinemiji ). Posljedino cijeenju s povrine jetre poveano je stvaranje limfe. Zbog portalne hipertenzije i hipoalbuminemije koja nastaje zbog gubitka albumina u ascites i smanjenja njihove sinteze u cirotinoj jetri zadrani Na i voda ne ostaju u krvotoku ve bjee u intersticij i slobodnu trbunu upljinu, zbog ega se poremeaj pogorava. Mehanizam zadravanja soli i vode pogorava sekundarni aldosteronizam pa se razvoja intraktabilni ascites koji ne reagira na lijeenje.

203. UTJECAJ POREMEAJA JETRENIH FUNKCIJA NA DRUGE ORGANE I ORGANSKE SUSTAVE Poremeaji funkcije ivanog sustava Glavni i najvaniji poremeaj jest hepatina encefalopatija. Obiljeen je napetou, razdraljivou ili apatijom, nekontroliranim ponaanjem, duhovnom smetenou, neuromuskularnom neusklaenou i jakim drhtanjem ruku. Napredovanjem poremeaja nastaje hepatina koma i smrt. Dva su glavna imbenika: oteenje hepatocita i portalna hipertenzija jer zbog kolateralnog krvotoka veina krvi zaobilazi jetru i otrovne tvari dolaze u mozak. Kljunu ulogu u njezinu nastanku imaju amonijak, merkaptani ( nastaju metabolizmom metionina) i masne kiseline, te neke ak (metionin, fenilalanin, tirozin). Poremeaju pridonose hipoksija, hipoglikemija i elektrolitske promjene. U mozgu amonijak djeluje na -ketoglutaratnu kiselinu pa nastaje glutaminska kiselina i glutamin. Amonijak krade supstrate iz Krebsova ciklusa te smanjuje stvaranje energije u mozgu; te koi aktivnost neuronske Na-K ATP-aze i mijenja transmembranske gradijente nune za normalnu neuronsku aktivnost.Remeti se repolarizacija i nastaje encefalopatija.

200

Poremeaji funkcije bubrega Hepatorenalni sindrom- oblik bubrenog zatajivanja s obiljejem prerenalnog zatajivanja bubrega, vazokonstrikcijom bubrenih k.ila s posljedinim smanjenjem glom.filtracije, retencijom soli i vode, azotemijom i oligurijom. Minutni volumen srca nije smanjen, povean je uz smanjen periferni otpor i atrerijski tlak.Kompenzacijski neurohumoralni sustavi koji se aktiviraju kako bi popravili poremeaj volumne homeostaze, kao i tvari koje bolesna jetra lui ili ih ne moe razgraditi uzrokuju vazokonstrikciju. Smanjena je aktivnost bubrenih vazodilatacijskih sustava.Zbog toga bolesnik ne reagira na nikakve terapiju te moe umrijeti od zatajivanja bubrega,iako su morfoloki uredni. Promjene u krvi Glavna hematoloka posljedica su poremeaji zgruavanja krvi. imbenici ovisni o vitaminu K mogu nedostajati zbog smanjene apsorpcije vitamina ili je pri normalnim koliinama vit.K zbog akutnih i kroninih bolesti poremeena sinteza bjelanevina pa se ne stvaraju djelatni oblici imbenika. Koncentracija fibrinogena u plazmi moe biti smanjena zbog smanjene sinteze ili se stvara kemijski izmijenjen fibrinogen. Drugi razlog smanjenja konc. fibrinogena moe biti njegova potronja u DIK-u.Zbog krvarenja iz probavnog sustava pojavljuje se mikrocitna hipokromna anemija; zbog smanjena unosa folne kis.hranom makrocitna anemija koju prati leukopenija ili trombocitopenija. Kao posljedica akutnog virusnog hepatitasa( osobito hep.A) moe se razviti aplastina anemija. Poremeaji endokrinog sustava Hipogonadizam u mukaraca i ena, nestajanje sekundarnih mukih spolnih obiljeja, gubitak libida, impotencija i znakovi feminizacije u mukaraca esti su u bolesnika sa kroninim bolestima jetre,posebno alkoholnom cirozom ( jo se javlja smanjena spermatogeneza, smanjena sinteza testosterona..) Najuoljivije promjene uzrokovane estrogenima su ginekomastija i promjene krvnih ila- paukoliki (spider) angiomi po koi,teleangiektazije i eritem dlanova. Smanjen je katabolizam kortizola i aldosterona, poveano luenje hormona rasta. Smanjen je katabolizam hormona titnjae. Smanjena je pretvorba T4 u T3, koncentracija T3 u plazmi je sniena, a T4 i TSH i rT3 poveana. Bolesnici su eutireotini. Inzulin,glukagon i glukoza: hiperinzulinemiju i hiperglukagonemiju jer se u jetri uniti 50% aktivnosti inzulina izluenog u guteranu venu, i inaktivira se glukagon. Poveanje c glukagona u krvi dovodi do neosjetljivosti na inzulin; osim toga u jetri se ukljanja i 50% apsorbirane glukoze pa imamo hiperglikemiju. Poremeaji kardiovaskularnog sustava U dekompenziranih cirotiara poveava se udarni volumen srca zbog poveanog vol.krvi i snienog tlaka kisika u arterijskoj krvi.Alkoholna miokardiopatija prati alk.cirozu.

201