Editor-in-Chief Members

Andrei Usati Ion Ababii

Editorial Board

Boris Topor, dr. h., profesor

Ministru al Sntii, doctor n medicin Rector al USMF Nicolae Testemianu Dr. h., profesor, academician, AM Nr.4 (328) 2012

Gheorghe Ghidirim Preedinte al Ligii Medicilor din Republica Moldova Dr. h., profesor, academician, AM Anatol Calistru Secretar responsabil, dr., confereniar

Editorial Council
Ahtemiiciuc Iurie, dr. h., profesor (Cernaui, Ukraina) Anestiadi Zinaida, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Bour Alin, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Butorov Ion, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Cernechi Olga, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Chicu Valeriu, dr., confereniar (Chiinu, RM) Ciobanu Gheorghe, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Corcimaru Ion, dr. h., profesor, membru corespondent AM (Chiinu, RM) Eco Constantin, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Friptu Valentin, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Galandiuk Susan, dr. h., profesor (Louisville, KY, SUA) Ghicavi Victor, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Gladun Nicolae, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Goncear Veaceslav, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Gornea Filip, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Groppa Stanislav, dr. h., profesor, membru corespondent AM (Chiinu, RM) Grosu Aurel, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Gudumac Eva, dr. h., profesor, academician AM (Chiinu, RM) Gudumac Valentin, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Hisashi Iwata, dr. h., profesor emerit (Nagoya, Japonia) Horch Raymund E., dr. h., profesor (Munchen, Germania) Hotineanu Vladimir, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Lisnic Vitalie, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Lupan Ion, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Lutan Vasile, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Matcovschi Sergiu, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Moldovanu Ion, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Moroz Petru, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Nikolaev Anatol V., dr. h., profesor (Moscova, Rusia) Opopol Nicolae, dr. h., profesor, membru corespondent AM (Chiinu, RM) Pntea Victor, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Polk Hiram, dr. h., profesor emerit (Louisville, KY, SUA) Popescu Irinel, dr., profesor (Bucureti, Romnia) Popovici Mihai, dr. h., profesor, academician AM (Chiinu, RM) Prisacari Viorel, dr. h, profesor (Chiinu, RM) Revenco Mircea, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Rhoten William, dr. h., profesor (Huntington, WV, SUA) Rudic Valeriu, dr. h., profesor, academician (Chiinu, RM) Serano Sergio, dr. h., profesor (Milan, Italia) Spinei Larisa, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Tnase Adrian, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Trcoveanu Eugen, dr., profesor (Iai, Romnia) brn Gheorghe, dr. h., profesor, academician AM (Chiinu, RM) Zaporojan Valeriu N., dr. h., profesor, academician AU (Odesa, Ukraina) Zota Ieremia, dr. h., profesor, membru corespondent AM (Chiinu, RM)

The Journal Medical Courier

It is a peer-reviewed and attested by National Council for Accreditation and Attestation (certificate of State registration N 1020394 from 12.03.1993), practical, scientific journal designed for specialists in the areas of medicine and pharmaceuticals. The journal was founded by the Ministry of Health of the Republic of Moldova in 1958. Since 2005, the Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy has become the co-founder of this journal. The journal publishes official papers as well as independently submitted scientific articles, editorials, clinical studies and cases, lectures, methodological guides, reviews, brief reports and correspondences.
Revista Curierul medical

Este o revist tiinifico-practic acreditat de Consiliul Naional de Acreditare i Atestare (certificat de nregistrare de Stat nr. 1020394 din 12.03.1993), destinat specialitilor din toate domeniile medicinei i farmaceuticii. Revista a fost fondat de ctre Ministerul Sntii al Republicii Moldova n anul 1958. Din 2005, asociat al revistei devine Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu. Revista public comunicri oficiale i, totodat, sunt editate diverse publicaii, inclusiv independente: articole tiinifice, editoriale, cercetri i prezentri de cazuri clinice, prelegeri, ndrumri metodice, articole de sintez, relatri scurte, corespon dene i recenzii la monografii, manuale, compendii.

Editorial Staff
Valentina Bureatinscaia Ludmila Covalschi Steve Worful Natalie Schwab Anton Breunig Adam Snyder Editorial assistant. Tel.: 222715 Romanian copy editor English consultant English copy editor English copy editor English copy editor

( . 1020394 12.03.1993) - . 1958 . 2005 . . . . , ( ), , , , , , , . Address of Editorial Office

ISSN 1875-0666
Continuation of the Journal Ocrotirea Sanatatii (ISSN 0130-1535). Issued bimonthly since 1958

192, Blvd. Stefan cel Mare, 192 Chisinau, MD-2004, Republic of Moldova Phone: (+37322) 222715, 205209 Phone/fax: (+37322) 295384 www.usmf.md e-mail: curiermed@usmf.md
Index for postal subscription 32130

Nr. 4 (328), 2012

CONTENTS CUPRINS
CLINICAL RESEARCH STUDIES STUDII CLINICO-TIINIFICE -
S. Butorov, V. Gonciar, I. Butorov, N. Condaruc..........................................................................................................................................................................3 Trimetazidine in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated by chronic pulmonary heart disease Eficacitatea clinic a citoprotectorului miocardic Trimetazidina MB n tratamentul pacienilor cu bronhopneumopatie cronic obstructiv, complicat cu cord pulmonar cronic T. Gutul, N. Mtrgun, M. Rainova, S. Cojocari, I. Ostrofe.....................................................................................................................................................7 The pathology of the thyroid gland in pediatrics Patologia glandei tiroide n practica pediatric L. G. Cerempei, L. A. Gritco.......................................................................................................................................................................................................... 13 Correction of the endogen intoxication syndrome and oxiredox data in children with acute pancreatitis C. Iliadi-Tulbure, S. Malai............................................................................................................................................................................................................. 18 Placental complex pathology in intrauterine growth retardation Patologia complexului placentar n manifestarea retardului fetal I. Mazur........................................................................................................................................................................................................................................... 21 Premenstrual syndrome and dysmenorrhea: distinctive characteristics and clinic features Sindrom premenstrual i dismenoree primar: caracteristici distinctive i particulariti clinice . David.......................................................................................................................................................................................................................................... 24 Features of clinical course in rhino-syncytial viral infection in infants - L. Ciobanu, V. Cobe, N. Ciobanu, M. Popovici........................................................................................................................................................................ 31 Advanced glycation products and peripheral artery elasticity in heart failure Produsele finale ale glicrii i elasticitatea arterelor periferice n insuficiena cardiac T. E. Gavrilyuk, N. V. Kotova, L. A. Gavriliuc.............................................................................................................................................................................. 35 Cotinine level as a biomarker of tobacco smoke exposure during pregnancy T. Chiriac......................................................................................................................................................................................................................................... 41 Antihypertensive properties of benzituron Proprietile antihipertensive ale benzituronului I. Corechi....................................................................................................................................................................................................................................... 45 The influence of the combination of Profetur and hexamethonium on microcirculation Aciunea asocierii profeturului cu hexametoniu asupra microcirculaiei S. Parii............................................................................................................................................................................................................................................. 50 Genetic sensorineural hearing loss clinical features and diagnostic aspects Hipoacuzia neurosenzorial genetic: pariculariti clinice i aspecte diagnostice O. Galbur........................................................................................................................................................................................................................................ 54 The appeal of the medical profession in the Republic of Moldova Atractivitatea profesiei medicale n Republica Moldova S. Groppa, E. Zota, S. Plotnicu, A. Gasna................................................................................................................................................................................. 61 The complex treatment of Mildronate among patients with acute cerebral circulation disorders, and the dynamics of the changes in higher cognitive functions Evoluia funciilor cognitive superioare la pacienii cu accident vascular cerebral ischemic acut, supui medicaiei cu Mildronat

REVIEW ARTICLES ARTICOLE DE SINTEZ

A. Grosu, A. Raducan.................................................................................................................................................................................................................... 64 Ventricular tachyarrhythmia: diagnosis and treatment Tahiaritmiile ventriculare: diagnostic i tratament

CLINICAL CASES CAZURI CLINICE

S. Sciuca, R. Selevestru, M. Efros, I. Pletosu, V. Pnzari, D. Blni, O. Beli, A. Caraman . ................................................................................................ 69
Pulmonary hypoplasia in children Hipoplazia pulmonar la copii

ANNIVERSARIES JUBILEE
Tamara Iuzefovici la 90 de ani................................................................................................................................................................................................................................75

GUIDE FOR AUTHORS GHID PENTRU AUTORI

CLINICAL STUDIES CLIN I C A L R RESEARCH ESEARCH STUDIES

Eficacitatea clinic a citoprotectorului miocardic Trimetazidina MB n tratamentul pacienilor cu bronhopneumopatie cronic obstructiv, complicat cu cord pulmonar cronic
*S. Butorov, V. Gonciar, I. Butorov, N. Condaruc
Department of Occupational Diseases, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 51, Puskin Street, Chisinau, Republic of Moldova *Corresponding author: nc3@mail.ru. Manuscript received June 06, 2012; revised August 17, 2012

Trimetazidine in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease complicated by chronic pulmonary heart disease
The conducted research included 55 patients with severe and moderate degrees of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), treated with cytoprotector trimetazidine in combination with basic therapy. During the investigation, it was determined that including a dose of 35 mg of trimetazidine (Preductal MB, Servier France) twice a day into the complex therapy of patients with severe and moderate degrees of COPD, provided a faster regression of clinical symptoms, reducing lung hypertension and decreasing morphofunctional heart changes. Key words: COPD, chronic pulmonary heart, trimetazidine.

MB ,
55 , . , ( MB, Servier, ) 35 , 2 , . : , , .

Introducere Bronhopneumopatia cronic obstructiv (BPCO), la etapa actual este asociat cu creterea constant a morbiditii, prevalenei, pierderii forelor apte de munc i a mortalitii. Cu toate acestea, n prezent, prejudiciile sociale i economice veridice, cauzate de patologia dat este imposibil de a le evalua pe deplin. Prevalena BPCO n populaia general atinge cca 1%, fiind n cretere cu vrsta, atinge 10% n rndul persoanelor de 40 de ani i mai mult [1]. Conform prognosticului experilor din OMS, n anul 2020, BPCO va ocupa locul 3 printre cauzele morbiditii i mortalitii n lume [4]. Aceasta este determinat ntr-o msur major de rspndirea fumatului n asociere cu schimbrile evolutive ale situaiei demografice la nivel mondial, care sunt reprezentate de mbtrnirea populaiei, fenomenul dat fiind mai evident n rile dezvoltate i n curs de dezvoltare. BPCO este asociat destul de des cu afectarea sistemului cardiovascular. Nu prezint ndoial faptul c unul din factorii primordiali ai patogenezei insuficienei miocardice ai ventriculelor drept i stng n asociere cu BPCO, este miocardiodistrofia hipoxic, care duce la disfuncia miocardului, ns metodele coreciei miocardiodistrofiei hipoxice n BPCO nefiind nc elucidate pe deplin. Lund n consideraie cele expuse anterior, noi am ntreprins o ncercare de a utiliza trimetazidina pentru ameliorarea strii miocardului la pacienii cu BPCO. Scopul studiului dat este de a optimiza tratamentul pa3

cienilor cu BPCO cu evoluie de gravitate medie i grav, administrndu-i citoprotectorul miocardic (Preductal MB, Servier, Frana).
Material i metode

S-au examinat 55 de pacieni cu BPCO (53 brbai i 2 femei) cu vrsta de la 49 pn la 61 de ani, vrsta medie fiind de 57,8 2,4 ani. Toi pacienii au fost fumtori (indexul fumtorului este 249,6 17,5; cantitatea de pachete/an este de 39,1 1,8). BPCO cu evoluie de gravitate medie a fost stabilit la 32 de pacieni, cu evoluie grav la 23 de pacieni. Lotul de control a fost constituit din 20 de persoane practic sntoase. Tuturor pacienilor li s-a efectuat investigaia electrocardiografic (ECG) i monitorizarea ECG-Hollter (ECG-HM) cu scopul aprecierii ritmului cardiac, frecvenei contraciilor cardiace, caracterul schimbrilor prii finale a complexului ventricular i durata intervalului QT. Investigaia ECG s-a efectuat cu aparatul Polispectr (Rusia). Distrofia miocardului ventriculului drept a fost demonstrat prin prezena undei T pozitive n derivaia aVR (la excluderea infarctului miocardic). Investigaia ecocardiografic (ECOCG) a fost efectuat cu scopul de a evalua starea funcional a miocardului n regimurile B i M de scanare cu aparatul Aloka SSD-650, conform metodicii habituale. Au fost cercetai indicii ECOCG, care caracterizau dimensiunile cavitilor cordului, grosimea pereilor, funciile sistolic i diastolic att ale ventriculului

Nr. 4 (328), 2012

drept, ct i stng. Aprecierea grosimii pereilor i dimensiunilor cavitilor cardiace n fazele de sistol i diastol au fost efectuate conform recomandrilor Comitetului American de experi n ECOCG. Volumele reziduale ale ventriculului stng (VTS, VTD), volum btaie (VB), fracia de ejecie (FE) au fost calculate dup metoda lui Simpson. Funcia diastolic a ventriculelor drept i stng a fost evaluat prin examinarea Doppler, estimnd respectiv fluxul sanguin transtricuspidal i transmitral n regimurile de impuls i de unde continuie. Intensitatea peroxidrii oxidative a lipidelor (POL) s-a determinat n dependen de cantitatea aldehidei malonice (MDA), concentraia creia s-a evoluat dup metoda colorimetric cu utilizarea acidului tiobarbituric. Pentru studierea sistemului enzimatic de aprare antioxidant a organismului, s-au utilizat metodele de determinare a superoxiddismutazei (SOD) i a catalazei (KAT) n membranele eritrocitare. Conform principiilor medicinei bazate pe dovezi, pentru aprecierea eficacitii trimetazidinei n tratamentul pacienilor cu BPCO, toi pacienii au fost divizai aleator n 2 loturi omogene dup vrst i tabloul clinic. Astfel, I lot (de baz) 29 de pacieni crora li s-a administrat trimetazidina MB (doza de 35 mg de 2 ori/zi, timp de 3 luni) pe fundal de tratament standard (bronholitice, glucocorticoizi inhalatori, antibioticoterapia n funcie de indicii clinici), al II lot (de comparaie) 26 de pacieni au administrat doar tratamentul standard.
Rezultatele studiului

Conform duratei, gradului de gravitate, intensitii manifestrilor clinice cardiorespiratorii, ambele loturi de pacieni

cu BPCO sunt omogene, diferena statistic ntre ele fiind nesemnificativ (p > 0,1). n tabloul clinic al majoritii pacienilor cu BPCO, crora li s-a administrat trimetazidin, s-a atestat o dinamic pozitiv evident: a avut loc tendina spre regresia mult mai rapid a dispneei (la 11,2 0,3 zi de tratament n I lot i la 14,8 0,6 zi n al II lot; < 0,01), dispariia mai precoce a edemelor n decompensarea cordului pulmonar cronic (n I lot la 19,1 1,2 zi, n al 2-lea lot la 24,8 1,0 zi, < 0,05), s-a atestat o diminuare considerabil a disritmiilor, palpitaiilor cardiace, ameliorarea strii generale. La pacienii examinai au fost determinate modificrile structural-funcionale ale strii miocardului, ce se caracterizau prin ngroarea peretelui i dilatarea ventriculului drept, hipertrofia concentric a ventriculului stng i dilatarea atriului stng. Examinarea ECOCG a pacienilor a permis constatarea c la 74,5% dintre ei s-a atestat hipertensiunea pulmonar PmAP 20 mm Hg (28,8 1,0 mm Hg.), care n majoritatea cazurilor avea un caracter moderat. Dinamica indicilor ECOCG ai pacienilor examinai pe fundal de tratament administrat este reprezentat n tabelul 1. Conform indicilor iniiali care caracterizau funciile sistolic i diastolic a ventriculelor drept i stng, loturile sunt omogene, diferena statistic ntre ele fiind nesemnificativ ( > 0,1). Administrarea de durat a trimetazidinei exercit un efect benefic asupra indicilor structural-funcionali ai ventriculului stng n lotul de comparaie. Pe ntregul parcurs al cercetrii a
Tabelul 1

Dinamica indicilor ECOCG ai pacienilor examinai pe fundal de tratament administrat (M m)

Indicii Lotul de control (n = 20) Pacienii BPCO Pn la tratament Lotul nr. 1 (n = 29) 28,7 1,1 25,4 0,4 18,9 0,5 5,88 0,3 351 4,7 34,8 1,3 1,05 0,02 140,0 1,6 54,6 1,2 32,1 0,8 126,0 3,1 43,1 1,4 10,0 0,2 10,3 0,2 36,2 1,5 58,9 1,0 1,15 0,01 Lotul nr. 2 (n = 26) 28,9 0,9 25,9 0,5 19,2 0,6 5,98 0,2 350 5,9 35,1 1,2 1,02 0,03 142,2 2,1 55,1 1,3 33,1 1,2 125,9 2,9 43,3 1,7 11,2 0,1 10,4 0,3 34,8 0,9 58,7 1,1 1,19 0,02 Dup tratament Lotul nr. 1 (n = 29) 20,6 0,6*** 24,5 0,2* 17,7 0,4 4,28 0,2 338 3,9* 28,7 1,1*** 1,30 0,01*** 136,1 0,9* 49,8 1,6* 30,8 1,2 118,4 2,0* 41,4 1,0 9,5 0,1* 9,1 0,2*** 29,8 1,7** 62,8 2,4 1,47 0,02*** Lotul nr. 2 (n = 26) 22,8 0,7*** 25,7 0,4 18,9 0,5 5,44 0,2 348 4,9 32,7 1,4 1,09 0,02 139,8 2,9 52,4 1,1 32,8 1,4 121,6 2,3 42,4 1,3 11,1 0,3 9,9 0,1 33,2 1,9 62,1 1,7 1,26 0,03

PmAP, mm Hg DTD VD, mm DTS VD, mm GPA VD, mm RVET, ms DTD AD, mm TV E/A VD MMVS, g DTD VS, mm DTS VS, mm VTD VS, ml VTS VS, ml GPP VS, mm GSIV, mm AS, mm FE, % MV E/A

16,1 1,2 19,8 0,6 13,8 0,5 3,92 0,1 331 5,4 26,4 1,0 1,56 1,2 106,1 1,1 47,9 1,3 28,9 1,5 109,8 2,6 40,7 1,6 9,2 0,1 8,6 0,1 25,1 1,8 64,3 2,1 1,59 0,01

Not: Diferenele ntre indicii comparai sunt statistic veridice. * 1 < 0,05; ** p2 < 0,01; *** p3 < 0,001.

CLINICAL RESEARCH STUDIES

avut loc o tendin spre diminuarea dimensiunilor VS i VD. Astfel, VTD VS s-a diminuat cu 6,1% ( < 0,05), iar DTD VS cu 8,8% ( < 0,01) respectiv. Dimensiunile AS s-au diminuat de la 36,2 1,5 mm pn la 29,8 1,7 mm ( < 0,01) ceea ce, posibil, a fost rezultatul ameliorrii funciei diastolice a VS. S-a atestat majorarea raportului E/A de la 1,15 0,01 pn la 1,47 0,02 ( < 0,001), ceea ce este n corelare direct cu creterea vitezei relaxrii active a VS. n lotul cu pacieni, care nu au administrat trimetazidin, s-a nregistrat o altfel de dinamic a indicilor structural-funcionali ai VS. O dinamic pozitiv mai evident s-a atestat la analiza funciei diastolice a VD. Spre sfritul tratamentului s-a observat o ameliorare a funciei VD, ceea ce s-a manifestat prin micorarea timpului de relaxare izovolumetric a VD, n comparaie cu indicii iniiali ( < 0,01). Tendina spre majorarea vitezei maxime a umplerii diastolice precoce i diminuarea vitezei maxime a umplerii diastolice tardive a dus la creterea semnificativ a raportului E/A de la 1,05 0,02 pn la 1,30 0,01 ( < 0,001). Spre deosebire de pacienii din lotul de baz, la pacienii din lotul de comparaie nu s-a atestat o modificare semnificativ a acestor indici. Analiza structurii tulburrilor de ritm la pacienii cu BPCO a demonstrat c extrasistolele supraventriculare sunt diagnosticate destul de des. Astfel, la pacienii din I lot, ele au fost nregistrate la 19 (65,0%) pacieni, iar n al 2-lea lot la 14 (53,8%). Extrasistolele ventriculare, inclusiv i de gradaii nalte, dup B. Lown i W. Wolf au fost prezente la 12 (41,3%) pacieni din lotul 1 i la 11 (42,3%) pacieni din lotul 2. Frecvena tahicardiei paroxismale supraventriculare i a paroxismelor de fibrilaie atrial a constituit n I lot 6 (20,7%) i 4 (13,8%), iar n lotul 2-5 (19,2%) i 3 (11,5%), respectiv. Pe fundalul administrrii trimetazidinei, n lotul de baz, numrul de extrasistole supraventriculare s-a diminuat cu 26,5% ( < 0,05), iar n lotul de comparaie cu 11,6% (<0,05); numrul de extrasistole ventriculare cu 54,7% (<0,05) i 28,9% ( < 0,05), respectiv. Numrul de paroxisme de tahicardie supraventricular a regresat cu 55,4% ( < 0,05) n lotul de baz i cu 31,3% ( < 0,05) n lotul de comparaie. La finele curei de tratament, paroxismele de fibrilaie atrial n lotul de baz n-au fost nregistrate, n lotul de comparaie ele au fost atestate la 2 (7,7%) pacieni.
Tabelul 2 Localizarea modificrilor distrofice la pacienii cu BPCO conform datelor examinrii ECG (M m)
Localizarea (regiunea miocardului) Anteroseptal Apical Lateral Postero-diafragmal Absena distrofiei Total pacieni Numrul pacienilor BPCO Nr. absolut 16 11 26 34 9 55 % 29,1 20 47,2 61,8 16,4 100

Modificrile distrofice n ventriculele drept i stng au fost depistate la 46 (83,6%) pacieni. Localizarea maxim a modificrilor a revenit zonei postero-diafragmale. Detectarea modificrilor distrofice la pacienii cu BPCO n urma examinrii ECG i localizarea lor este prezentat n tabelul 2. Astfel, cantitatea sumar a zonelor de distrofie, detectate n urma examenului ECG la 55 de pacieni cu BPCO a constituit 87, iar n medie la 1 pacient 1,6. n urma tratamentului complex, starea miocardului s-a ameliorat n ambele loturi de pacieni, ns aceast ameliorare a atins valori semnificative doar n lotul de baz, adic la pacienii crora li s-a administrat trimetazidina. Datele obinute reflect o diminuare sumar a zonelor de distrofie i o diminuare a numrului de zone de distrofie per 1 pacient. Dinamica modificrilor distrofice ale miocardului n procesul tratamentului este prezentat n tabelul 3. Tabelul 3 Dinamica modificrilor distrofice ale miocardului la pacienii cu BPCO n procesul tratamentului
Lotul Numrul de pacieni cu distrofie Nr. absolut Pn la tratament Dup tratament Lotul nr.1 Lotul nr.2 Lotul nr.1 Lotul nr.2 24 22 20 20 % 83,1 84,6 68,3 76,9 Numrul de distrofii Sumar 43 44 31 38 La 1 pacient 1,5 1,7 1,1 1,5

Lund n consideraie aciunea antioxidant a trimetazidinei, iniial i dup tratament s-a efectuat evaluarea indicilor peroxidrii oxidative a lipidelor. n ambele loturi s-a atestat o majorare semnificativ a indicilor de peroxidare oxidativ a lipidelor fa de lotul de control. La toi pacienii cu BPCO nivelul de MDA a fost crescut n medie de 2,4 ori, n comparaie cu nivelul MDA la persoanele sntoase ( < 0,001). Activitatea antioxidant general n plasma sangvin a fost mai joas la pacienii cu BPCO dect la persoanele sntoase, i a constituit 46,4 0,7% (p < 0,001) n lotul de baz i 47,5 0,9% (p < 0,001) n lotul de comparaie. Nivelul KAT la pacienii examinai a fost semnificativ mai jos dect n lotul cu persoane sntoase (5,81 0,10 mkg/gHb, < 0,001 n lotul de bazi 6,40 0,15 mkg/gHb, p < 0,001 n lotul de comparaie). Activitatea SOD n ambele loturi a fost diminuat de cca 3,2 ori, comparativ cu valorile persoanelor sntoase ( < 0,001). Tratamentul efectuat a manifestat o aciune benefic asupra dinamicii indicilor de peroxidare oxidativ a lipidelor la pacienii din ambele grupuri, ns rezultatele au fost incerte. Astfel, pe fundalul tratamentului cu trimetazidin, nivelul MDA a regresat la sfritul curei de tratament de 1,7 ori (de la 3,38 0,12 nmol/ml pn la 2,01 0,11 nmol/ml; < 0,001). Nivelul de AOA s-a majorat de 1,1 ori (de la 46,4 0,7% pn la 50,1 0,3%; < 0,001). Activitatea KAT a crescut de 1,1 ori (de la 5,81 0,10 mkg/gHb pn la 6,51 0,20 mkg/gHb; < 0,001).
5

Nr. 4 (328), 2012

Nivelul de SOD s-a mrit de 1,8 ori (de la 0,51 0,01 mkg/ gHb pn la 0,96 0,02 mkg/gHb; < 0,001). Tratamentul de baz, la fel, a influenat pozitiv dinamica nivelului de MDA, care s-a micorat de 1,1 ori (de la 3,24 0,15 nmol/ml pn la 2,99 0,13 nmol/ml; > 0,05), dar el n-a atins valorile normale. Activitatea KAT s-a majorat de 1,01 ori (de la 6,40 0,15 mkg/gHb pn la 6,42 0,30 mkg/gHb; > 0,1). Nivelul SOD a crescut de 1,2 ori (de la 0,54 0,01 mkg/gHb pn la 0,65 0,02 mkg/gHb; < 0,001) i de 1,01 ori (de la 47,5 0,9% pn la 48,1 0,7%; > 0,1). Dinamica indicilor POL sub influena diferitor scheme de tratament este reprezentat n tabelul 4. La pacienii din lotul de baz, care pe lng terapia tradiional au administrat trimetazidin, spre sfritul lunii a 3-a de tratament, apariia semnelor de insuficien cardiac a fost prezent la 2 (6,9%) pacieni sau de 3,9 ori mai rar dect n lotul de comparaie, unde simptomele insuficienei cardiace au aprut la 7 (26,9%) pacieni. Absena dinamicii negative a semnelor clinice ale unei insuficiene cardiace (conservarea statutului iniial al manifestrilor clinice) s-a atestat la 27 (93,1%) pacieni din lotul de baz i la 19 (73,1%) pacieni din lotul de comparaie, ceea ce demonstreaz o aciune benefic a trimetazidinei asupra manifestrilor clinice ale cordului pulmonar cronic i o tendin de profilaxie a progresrii insuficienei ventriculare drepte la pacienii cu BPCO, i n rezultat, diminuarea spitalizrii
Tabelul 4

Dinamica indicilor POL la pacienii examinai n procesul de tratament (M m)

Pacienii BPCO Indicii Lotul de control (n =20) 1,36 0,04 53,3 0,61 1,63 0,02 7,98 0,14 Lotul de baz (n = 29) Pn la tratament 3,38 0,12 46,4 0,7 0,51 0,01 5,81 0,10 Dup tratament 2,01 0,11*** 50,1 0,3*** 0,96 0,02*** 6,51 0,20** Lotul de comparaie (n = 26) Pn la tratament 3,24 0,15 47,5 0,9 0,54 0,01 6,40 0,15 Dup tratament 2,99 0,13 48,1 0,7 0,65 0,02*** 6,42 0,30

MDA, nmol/ml , % SOD, mkg/gHb , mkg/gHb

Not: Diferenele ntre indicii comparai sunt statistic veridice. * 1 < 0,05; ** p2 < 0,01; *** p3 < 0,001.

lor din cauza agravrii sau apariiei manifestrilor clinice ale semnelor de insuficien cardiac cronic. Nu s-a atestat niciun caz de suspendare complet a preparatului din cauza efectelor adverse. Preparatul a fost bine tolerat i nu a manifestat o aciune negativ asupra funciei respiratorii externe.
Concluzii

pozitiv asupra funciei de contracie a miocardului i asupra activitii ectopice a cordului.

Bibliografie
1. Halbert RJ, Natoli JL, Gano A, et al. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur. Respir. J. 2006;28:523-532. 2. Klink K. Chronisches cor pulmonale. Therapiewoche. 1984;34:5505-5518. 3. Lopez AD, Shibuya K, Rao C, et al. Chronic obstructive pulmonary disease; current burden and future projetions. Eur. Respir. J. 2006;27:397412. 4. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by course 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet. 1997;349:1498-1504. 5. Rijcken B, Briton J. Epidemiology of chronic obstructive disease. Management of chronic obstructive pulmonary diseases. Eur. Resp. Monograph. 1998;3:41-74.

Asocierea tratamentului standard cu citoprotectorul miocardic trimetazidina a permis de a obine o dinamic mai pozitiv a manifestrilor clinice i o ameliorare mai semnificativ a indicilor morfofuncionali ai cordului la pacienii cu BPCO. Trimetazidina exercit o aciune citoprotectoare, ameliornd procesele metabolice n muchiul cardiac, influennd

CLINICAL RESEARCH STUDIES

Patologia glandei tiroide n practica pediatric

*T. Guul, N. Mtrgun, M. Rainova, S. Cojocari, I. Ostrofe
Departament of Pediatry, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 149, Grenoble Street, Chisinau, Republic of Moldova *Corresponding author: igutul@yahoo.com. Manuscript received May 28, 2012; revised August 17, 2012

The pathology of the thyroid gland in pediatrics

It is proven that thyroid gland plays a huge role in the organisms process of growing and development, in the health and intellectual level of population. It has implications in the bodys metabolism, genetic program and development of the nervous system, the differentiation and statural growing from conception and during peoples life. The thyroid diseases had been and still remain a major problem in pediatrics, that being explained by the evolution and clinical signs which not always has specific symptoms in the debut and even in progression. There are a lot of syndromes caused by hypothyroidism or hyperthyroidism which confuses the internists-doctors. We bring two clinical cases which we hope will help in the quick diagnosis of the thyroid glands pathology: the child Nicolai, 16 years old with autoimmune toxic multicystic thyroiditis and Alina 16.5 years old with secondary hypothyroidism. Diagnosis have been confirmed on the basis of clinical results, laboratory tests (T3, T4, TSH, a-TPO) and instrumental (USG, Scintigraphy). Key words: autoimmune toxic thyroiditis, secondary hypothyroidism, clinical signs.

. , . . , , , - . : ( 16 ) ( 16,5 ). , (3, 4, SH, a-TPO), , . : , , .

n ultimii ani, se observ o prevalen crescut a maladiilor tiroidiene la copii. Unii autori menioneaz c distireoidismul ocup un loc primordial n statistica maladiilor endocrine, fapt care este alarmant nu numai pentru endocrinologi dar, n primul rnd, pentru pediatri, terapeui, neurologi. Manifestrile clinice sunt foarte variate, caracteristice afectrii diferitor sisteme. n mai multe cazuri patologia rmne nedepistat din cauza simptomelor nespecifice cum ar fi: oboseala, depresia, cefaleea, guri n memorie, nervozitate, hiperexcitabilitate (simptome cotidiene), cretere sau scdere n greutate i altele [6, 12, 21]. Glandei tiroide i aparine un rol extraordinar n dezvoltarea i sntatea copilului, adolescentului, a omului matur. Din perioada de concepie i pe toat perioada de dezvoltare a organismului, tiroida controleaz procesele metabolice, sinteza proteic, expresia i realizarea programului genetic, diferenierea i creterea celular a organelor, asigur formarea scheletului i cretera statural, dezvoltarea sexual [2, 10, 12]. Funcia glandei tiroide este extrem de important n dezvoltarea sistemului nervos al copilului. Hormonii tiroidieni stimuleaz proliferarea i migrarea neuroblatilor, creterea axonilor, dendriilor, asigur diferenierea i mielinizarea oligodendriilor, formarea sinapsurilor, expresia genei, care codeaz proteina mielinic, sporete acumularea lipidelor i glicoproteinelor n esutul nervos [5, 14, 17; 24, 22]. Activitatea ei este dependent de hipofiz i hipotalamus. Hipotalamusul produce tiroliberina, iar hipofiza secret TSH-ul (Tiroid Stimulating Hormone), care stimuleaz funcia glandei tiro7

ide. Hormonii tiroidieni tiroxina (T4), triiodtironina (T3) asigur sensibilitatea general a esuturilor organelor fa de aciunea altor hormoni. J. i H. Teppermen (1998) au menionat c exist interaciune i dependen funcional ntre organele endocrine, dar nu exist niciun sistem de organe independent de nivelul hormonilr tiroidieni. Maturizarea funciilor SNC, fomarea intelectului, nivelului mintal al copilului depinde de funcia tiroidei femeii gravide, de starea ei n perioada de lactaie [7, 17]. Patologia glandei tiroide este mult mai rspndit n teritoriile endemice, srace n iod, printre care se afl i Moldova. Deficitul de iod este cauza principal a scderii finciei glandei tiroide. n anii 80 ai sec. XX, OMS n baza investigaiilor speciale efectuate n zonele endemice, a publicat lista strilor patologice, asociate cu deficiena de iod. Mai actuale au fost: scderea potenialului intelectual al populaiei, dereglarea funciei reproductive a femeilor (sterilitate, pierderea sarcinii, natere precoce), scderea activitii intelectuale i fizice, indici crescui ai morbiditaii anemie, lipidemie, maladii cardiovasculare [12]. Toi medicii tiu c, dac s-a nscut un copil cu hipotiroidism i nu s-a efectuat tratament de constituire, el rmne oligofren. Dar hipotiroidismul congenital numai in 15% cazuri poate s se manifeste clinic din primele zile dup natere. Mai mult ca att, uneori i hipotiroidismul tranzitoriu sau cel dobndit pe parcursul vrstei fragede, la fel nu au semne clinice specifice. n astfel de situaii, patologia rmne nediagnosticat cu consecine grave pn la invalidizare [21; 12, 23]. n prezent sunt cunoscui i ali factori cauzali ai

Nr. 4 (328), 2012

dezvoltrii patologiei tiroidei: predispoziie ereditar, factori nocivi ecotehnogeni, care blocheaz consumul de iod, fonul radioactiv crescut (dup Cernobl, Focushima), expunere frecvent a tiroidei la radiografii repetate, alergoze, infecii congenitale, hipoxie i traumatism perinatal, infecii dobndite virale i bacteriene (Streptococcul, Helicobacter pilory, virusul Coxachie, adenovirusul, orionul, virusul Eptein-Barr, citomegalovirusul, virusul gripal), stresul, trauma tiroidei . a. [5, 8, 24, 16]. Glanda tiroid este afectat n boli imunopatologice i alte maladii endocrine [18, 19, 20]. De exemplu, n martie 2012 am avut o pacient de 15 ani n secia de terapie intensiv cu diabet zaharat de tip I, foarte rezistent la terapia cu insulin, asociat cu gu tiroidian. Recomandrile recente ale Asociaiei Americane pentru Diabetul Zaharat constau n faptul c la pacienii cu diabet zaharat tip I, screeningul pentru tiroida autoimun s fie iniiat de la debutul diabetului (Octavia-Felicia Costin 2010). Dereglrile funcionale, aparente n multiplele afeciuni ale tiroidei se divizeaz n stri cu hipotiroidie, mai frecvent ntlnite la copii, i hipertiroidie, caracteristic pentru afeciunile ei la adolesceni i maturi. Dup proveniena afectrii funcionale, patologia tiroidei se divizeaz n forme: 1. Primar (factorul etiologic a afectat direct esutul glandei). 2. Secundar (dereglarea este cauzat de patologia hipofizei). 3. Terial (disfuncia tiroidei este legat de hipotalamus). 4. Tisular sau periferic (disfuncia receptorilor membranari, scderea sensibilitii esuturilor la hormonii tiroidieni) [9, 21]. Este de neles, c fiecare dintre formele menionate mai sus, se manifest cu multiple sindroame clinice. Varietatea simptomatic deseori duce n eroare gndirea medicului de familie, a pediatrului, duce la necesitatea examinrii altor sisteme i a solicitrii consulturilor multor specialiti din diferite domenii, nemaivorbind de cheltuielile financiare importante. (. . et al., 1996.) Pe parcursul ultimilor 3 ani, n seciile pediatrice ale SCCM V. Ignatenco a crescut numrul de copii cu unele simptome caracteristice afectrii glandei tiroide. De exemplu: I. Copilul Nicolai M., 16 ani, elev la coala profesional, domiciliat n or. Chiinau a fost spitalizat n secia Pediatrie 2, SCCM V. Ignatenco, la 12.03.2012 cu diagnosticul de trimitere: tahicardie sinusal, criz paroxistic (FCC 168 pe min.). Hipertensiune arterial primar. Tonzilofaringit cronic decompensat. Acuze: tuse uscat, palpitaii cardiace, oboseal la efort fizic nensemnat, fatigabilitate. Se consider bolnav mai mult de un an. Deseori face raceal, dup care simte slbiciune general, cardialgii ineptoare. St la eviden cu diagnosticul amigdalit cronic. Cardiopatie tonzilogen. Pe parcursul ultimului an simte o nelinite, insomnie, transpir abundent, periodic cefalee, palpitaii i dureri cardiace, senzaii neplcute n muchii minilor, picioarelor. n ultimele 2-3 luni a sczut reuita la coal.
8

Anamneza vieii este succint. Prinii nu s-au prezentat. Pacientul cunoate c sora mai mare sufer de o maladie a glandei tiroide, iar tata de o afeciune de cord. Examen medical: starea general de gravitate medie. Constituia astenic, hiponutrit, palid. esut adipos sczut. Masa corporal 48 kg, talia 169 cm, IMT Kettle 17 kg m2 (percentila 3). Se apreciaz limfadenopatie paratonzilar, antecervical ganglioni de 0,7-1,2 cm, uor dureroi, pacientul menioneaz c simte uneori tremor neexplicabil n corp. Sistemul respirator: vestibulul faringian moderat hiperemiat, amigdalele atrofiate, flate cu lacune. n plmni respiraia aspr, fr raluri. Sistemul cardiovascular: FCC 154/min TA 140/80 mmHg. Paliditate cianotic perioral. Palpator ocul apexian se apreciaz rezistent n spaiul V intercostal. Zgomotele cardiace ritmice, se aude suflu scurt sistolic la apex. Sistemul digestiv: apetit crescut, uneori eructaii postprandiale. Limba umed cu depuneri albicioase la rdcin. Abdomenul moale, indolor. Ficatul la rebordul costal, splina nu se palpeaz. Scaunul format 1-3 ori pe zi, uneori mai des. Miciunile normale, frecvente, indolore. Sistemul endocrin: exoftalm pronunat, simptomul Graefe pozitiv, glanda tiroida mrit n volum, vizibil (gu), se palpeaz formaiuni dure n esutul ei. Presiunea uoar pe gland provoac tuse scurt, uscat, senzaii de durere. La palpare cu falangele degetelor (metoda recomandat de OMS n 1992, 2001) se aprecia gua de gr. III. S-au efectuat urmtoarele explorri de laborator i instrumentale: Hemograma: 13.03.2012. Hb-116g/l, er. 3,8. 10.12/l, ind. col. 0,91. Leuc. 11,3.10.9/l, ns-9%. Segm 52%, eoz 0, limf 25%, mon. 13%, cel. Plasmatice 1%, VSH 15 mm/or. Analiza urinei sumar i dup Neciporenco fr patologie. Biochimia: prot, tot. 60g/l, ureea 4,2 mMoli/l, creatinina 50 mkmol/l, Bi-60 mkMoli/l toat liber, ALT-25 u/I, AST 31u/I, LDH-305 u/I, CK-54 u/I, CK-MB 9,7 u/I, K-4,5 mMoli/l, Na 143 mMoli/l, ASL-O-600 UI/ml. ECG: Ritm sinusal regulat. AE-vertical. Tahicardie pronunat. Dereglri ale proceselor de repolarizare. Radiografia cutiei torace: cmpurile pulmonare transparente. Desenul pulmonar accentuat, deformat bilateral. Hilurile structurate, sinusurile libere. Cordul N. USG organelor interne: Deformaia colecistului. Sistemul de calice renale deformat bilateral. USG glandei tiroide: form atipic, contur neregulat, structur neomogen. Istmul 11,4 mm (N-3-5), lobul drept 29,1 x 30 x 50 mm, lobul stng 31,2 x 22,8 x 48 mm (N17 x 11 x 37 mm). Concluzie: hiperplazie a glandei tiroide. Tiroidit. Eco-CG: Tahicardie. Cavitile cordului nu-s dilatate. Funcia de pomp sczut (FE 52%). PVM gr. I (5 mm). Insuficiena VM I-II, VT gr. I. 14.03.2012. Monitoring ambulator polifuncional ECG i TA. Au fost nregistrate urmtoarele ritmuri: ritm sinusal cu FCC de la 91 pn la 180 (medie 126/min) pe toat nregis-

CLINICAL RESEARCH STUDIES

trarea. Pe majoritatea traseului bloc AV gr I-II. Uneori ritm migrator. ECG: modificri de tip ischemic nu au fost nregistrate. Modificri ale segmentului ST nensemnate. Dinamica TA: tensiune arterial pulsativ n 24 de ore 72 mmHg, Crescut! (n N pn la 52 mm); scderea nocturn a TA sistolice 2%. Indice foarte mic, (N mai mare de 10%). Scderea TA diastolice 7%, la fel indice mic (N-mai mare de 10%). Tomografia computerizat a tiroidei. Protocolul investigaiei: seria de seciuni tomografice efectuate pe glanda tiroid cu pasul 2,5 mm; n ambii lobi ai glandei tiroide se evedeniaz formaiuni voluminoase 36 x 34 mm, stuctura neomogen, densitatea 34 UH. Formaiunea se rspndete caudal; n intersuturile adiacente civa ganglioni limfatici cu diametrul de 10 mm; focare de distrucie n corpurile vertebrelor n regiunea examinat nu se evideniaz.
Concluzie Formaiuni voluminoase n ambii lobi ai glandei tiroide. Rezultatele analizei la hormonii tiroidieni (Au parvenit la 20.03): T3 3,7 nMol/J (N 1,2-2,8); T4 308 nMol/l (N 60-160); Anti TG 2500 UI/l (N 0-50); Anti TPO 1900 UI/l (N 0-40); TSH 0,15 mUI/l (N 0,2-4,05). 20. 03.2012. Consultaia chirurgului oncolog: gu toxic difuz, gradul III-IV. Tireotoxicoz form grav necompensat. Necesit tratament chirurgical dup compensarea tireotoxicozei. Diagnostic clinic definitiv: tiroidit cronic autoimun. Gu tireotoxic difuz, nodular gr. III-IV. Formaiuni nodulare (voluminoase) n ambii lobi. Complicaii: cadiopatie dismetabolic endocrin. Tahicardie sinusal. Bloc AV gr. I-II, PVM gr. I. Insuficien VM, gr. I-II, VT gr. I. Hipertensiune arterial. IC gr. I (NIHA). Malnutriie gr II. Concomitent: Amigdalit cronic decompensat. Reflux gastroesofagian funcional. Comentariu: n cazul prezentat constatm sindroame, care pot fi considerate diagnoze de sinestttoare: Distonie neurovegetativ (F 45.3) sau aritmie sinusal (149.8); Tahicardie (147.1) precum fusese nscris n foaia de trimitere. Unele simptome pot fi considerate ca particulariti constituionale exoftalmul, lungimea scheletic, starea emotiv . a. Totodat, analiza acestor simptome, evoluia lor, anamneza pediatric, examenul clinic minuios, au permis scoaterea n eviden a semnelor caracteristice afectrii glandei tiroide: exoftalm neobinuit cu retenia pleoapei, (simptomul Graefe, sindromul Basedow), palpaia glandei tiroide la adolescent (simptom de presiune), tremor al extremitilor, simptomul stlpul de telegraf (tremor n corp), tahicardie nocturn, tensiune pulsativ crescut. Senzaie de durere la palparea tiroidei se consider ca simptom de tiroidit [10]. Examinarea paraclinic i instrumental au confirmat afectarea glandei tiroide: s-a depistat gu mare cu formaiuni n ambii lobi, tiroxina i triiodtironina crescute, anticorpi antitiroidieni n titru mare, 9

caracteristice pentru procesele autoimune. Hemograma nu prezint schimbri specifice pentru disfuncia glandei tiroide, numai n unele cazuri poate fi observat limfocitoza, eritrocitemia, care este intlnit mai mult la maturi. Leucoformula este modificat mai des de o infecie persistent, de un focar infecios cronic. Testele imunologice cu depistarea anticorpilor antitiroidieni au valoare diagnosticabil, la fel i USG. Cu regret, nu avem standarde ultrasonografice regionale. Gua tireotoxic este boala tinerilor. n 50% cazuri atinge vrsta de adolescen, mai frecvent apare la fete. Hiperfuncia tiroidei n gua toxic difuz polinodular se dezvolt n urma deficitului de iod de lung durat, deseori n asociere cu ali factori nocivi. n cazul prezentat un rol important l-a avut focarul de infecie cronic amigdalita streptoccic. Tiroidita autoimun se dezvolt sub aciunea diferitor antigeni, inclusiv a celor infecioi. Glanda este stimulat in exces de factorii de cretere, de imunoglobuline tireostimulatoare sintetizate n exces, care se leag de receptorii hormonilor tiroidieni de pe membrana tireociilor (long action thyreoid stimulator) [11, 20]. Organismul secret anticorpi mpotriva propriilor celule tiroidiene caz n care apare tiroidita autoimun, dar mai puin diagnosticat. (Sursa: Glanda tiroid-Boli i afectiuni:http//forum.7p.forum.ro). Din punct de vedere patogenetic, hipertiroidismul se caracterizeaz cu hipercatecolemie cu aciune cardiotoxic i dezvoltarea distrofiei n fibrele musculare [1]. Referitor la afectarea sistemului nervos, se depisteaz distonie neurocirculatorie tegumente calde, transpiraie excesiv, hiperexcitabilitate, oboseal, imposibilitate de concentrare a ateniei, scderea activitii de munc, stare de nervozitate, scderea reuitei la elevi, dissomnie, stare emoional instabil. Apar hiperchinezie de tip choreic, miopatie, tremor n muchii trunculari simptomul stlpul de telegraf , tremor n degetele minilor ntinse, al pleoapelor nchise, a limbii scoase. Este posibil febr subfebril, dermografism rou stabil. Pacienii scad n greutate, dar i pstreaz apetitul, uneori exagerat. n unele cazuri, n prim plan se manifest gastroduodenita, boala ulceroas tireogen, numit aa inc n 1962 de . . [1]. Tulburrile sistemului cardiovascular sunt multiple, uneori severe, iar cauza afectrii disfuncia glandei tiroide, rmne nediagnosticat. Cele mai frecvente sunt dereglrile de ritm, tahicardie sinusal, care se manifest i n timpul somnului, cardiomiopatie primar (la unii pacieni se dezvolt hipertrofia miocardului VS), hipertensiune arterial labil sau esenial (ultimul tip de HTA ca diagnostic nu mai exist). Cu ct hipertiroidia este mai veche, cu att mai grave sunt dereglrile metabolismului cardiac. Se dezvolt miocardiodistrofia neuroendocrin cu modificri pe ECG, iar auscultativ zgomotele cardiace pot fi foarte puternice, n strile grave necompensate asurzite [5, 6, 20]. Referitor la sistemul digestiv, pot fi prezente: gastrita, gastroduodenita, hepatopatia, frecvent ntlnit la adolesceni cu sindromul Basedow, disfunctii intestinale meteorism, flatulen, colici intestinale dolore, defecaii frecvente, diaree. Evolutiv tireotoxicoza se divizeaz n 4 stadii: (dup . . ).

Nr. 4 (328), 2012

neurotic se caractrizeaz cu reacii neurotice, glanda nu este mrit; neurohormonal tiroida se mrete n volum, ns nici pacienii, nici prinii nu observ aceste modificri, se iniaz faza de hiperfuncie a ei cu simptome nespecifice; visceropatic simptomele hipertiroidiei sunt evidente, asociate cu simptome de afectare a organelor interne; cahectic caracterizat cu hiponutriie, distrofie. n stadiile 23 pot aprea complicaii amenintoare pentru viaa pacientului coma sau criza tireotoxic. n concluzie: cazul prezentat a depit cele 2-3 faze, nefiind diagnosticat. Cu timpul, hiperfuncia tiroidei se transform n hipofuncie, deaceea trebuie s fie efectuat o monitorizare medical de lung durat. II. V propunem nc un caz, dup prerea noastr foarte dificil, pentru diagnosticare. Pacienta Alina. T.,16 ani i 8 luni, internat n secia neurologie, n aprilie, 2012 cu diagnosticul de trimitere: distonie neurovegetativ cu sindrom cefalgic. Acuze: cefalee violent, slbiciune general, durere n gt, cardialgii de tip neptor, dissomnie, dereglarea ciclului menstrual, constipaii permanente. Bunica menioneaz dereglri de comportament: dimineaa se mbrac ncet, activitate fizic sczut, este retras, cu reacii de negativism, lips de atenie, indiferent la invtur, nu frecventeaz coala timp de aproape 6 luni. Deseori nu poate adormi, se trezete din cauza comarurilor, este foarte emotiv, plnge nemotivat. Din anamnez: nscut la termen cu m. corp. 2680 gr. talia 48 cm. Vaccinat. A suportat varicel (nu tie cnd), locuiete cu bunica, prinii sunt plecai). De la 5 ani, deseori face IRVA, de dou ori a suportat pneumonii, face angine de 3-4 ori pe an. Ultima IRA a suportat-o 2 sptmni n urm. Bunica consider c starea copilului s-a agravat n primvara lui 2010, dup o rceal. Pe parcursul acestor 2 ani, pacienta a fost consultat de medicul ORList, care a constatat o amigdalit cronic; de cardioreumatolog sindrom tonzilocardiac; psihoneurolog n iulie, 2010: distonie neurovegetativ. Tiroidit. Retard fizic. Testarea hormonilor tiroidieni: T3 - 1,4 (N 1,2-2,8 nmoli/l, T4 120 (N 60-160 nmol/l), nu corespund clinicii, semnat de medic; TSH 2,4 (N 0,17-4,95 mUi/l. Adresare repetat la medic n decembrie 2011 cu acuze: oboseal, palpitaii cardiace i constipaii. Testarea repetat a hormonilor tiroidieni: T3 liber 5,1 (4,08,3) pMol/l; T4 liber 10,3 (9-20) pMol/l; TSH 0,7 (0,3-4,0) mUi/ml. USG glandei tiroide: lobul drept 13 x 10,2, lobul stng 13 x 10,4 mm, istmus 2,2 mm. Dereglri structurale nu s-au depistat. Hormonii au fost testai repetat n noiembrie 2010, concluzia fiind: n limitele normei, iodurie 25,0 mg/ dl (media > 10 mg/dl). Consultaia cardioreumatologului n martie 2011. Amigdalit cronic, acutizare. Artropatie de reacie. n decembrie 2011 - consultaia geneticianului: retard fizic. Investigaii: cromatina sexual (corpusculi Barr) 20% (norma); hormoni sexuali FSH 5,0 (2,2 15) UI/l, LH 7,5 (0,8 15) UI/l; Progesteron faza luteinic 3,3 (6,0-30) ng/ml, nivelul acestor hormoni fiind mai jos de median; prolactina
10

16,6 (1-27) ng/ml, DHEAs 179 (30-330) mg/100 ml n limitele normei. n noiembrie 2011, din cauza dereglrilor de comportament s-a adresat la psihoneurolog: distonie neurovegetativ. Sindrom neurotic. n decembrie 2011 consult la psihiatru - tulburri obsesiv-compulsive. Tratament cu Rispei, melipramin, cu efect temporar. Este recomandat EEG (XII 2011). Concluzia: datele clinico-EEG (hiperchinezie asociat cu disfuncia formaiunilor subcorticale diencefal-bazale). Solicit necesitatea de a exclude procesele degenerative ale ganglionilor bazali. Patterne tipice epileptiforme nu s-au depistat. Modificrile depistate pot fi sugestive pentru afeciunile hipoxico-ischemice ale SNC, n tulburri neuroendocrine. Fenomene clinice comiiale pacienta n-a dezvoltat. Radiografia craniului: eaua turceasc cu contur normal, de form rotund, mrimea sagital 10, adncimea 8 (> 1, dimensiuni medii). n ianuarie 2012 se adreseaz la cardioreumatolog cu acuze: dureri n extremiti i muchi. Diagnostic: artropatie de reacie. Amigdalit cronic. (ASL-0, 600 un/l). Retard fizic, psihic. Se trateaz cu antibiotic, antiimflamatoare. Durerile s-au redus puin, dar persist cefaleea, dissomnia, senzaia de fobie. Tabloul clinic la internare: pacienta contient, Ps 64/min, TA 100/70 mmHg, nutriia satisfctoare, talia 148 cm, masa corporal 45 kg. Indicele Kettle 20 kg/m2. Expresie de fobie, micri lipsite de sens hiperchinezie. Ochii lucitori, sclerele curate. Palpebrele superioare cu cornea ngroat. Tegumentele cu ictericism. Se observ icter intensiv al palmelor, al tlpilor hipercarotinemie, pielea groas, pe corp aspr, muchii slab dezvoltai, palmele uscate, degetele subiri. Ganglionii paratonzilari se palpeaz mobili, 1,0 x 0,7 puin dureroi pe stnga. Funcia articulaiilor normal. Faringele moderat hiperemiat, amigdalele atrofiate. Plmnii fr simptome patologice. Cordul zgomote ritmice, atenuate, mai accentuat zg. II, suflu sistolic scurt n p. Botkin. Sistemul digestiv: limba ngroat cu amprente dentare, prezena simptomelor pancreatice, constipaii pe parcurs de civa ani, o dat n 3-5 zile. Deseori folosete supozitoare cu glicerin, diufalac. Miciunile rare, 2-3 ori cu jet slab. Sistemul endocrin: glandele mamare dezvoltate gr. I-II, velozitatea subaxilar slab, menstruaii de la 15 ani neregulate, cu intervale indelungate, (cte 1,5-3 luni), dureroase. Palparea glandei tiroide corespunde 0-1 gr, acuz senzaie neplcut la palpare, consistena dur-elastic. Sistemul nervos, acuze: memorie sczut, concentraie dificil la lecii. Obiectiv: pupilele S < D, parez a convergenei, nistagm orizontal pe stnga, parez a n. facialis central pe dreapta, uvul pe dreapta, capul nclinat spre dreapta, hipotonus muscular difuz. Reflexele osteo-tendinoase, cutanate exagerate simetric. Reflexe patologice: sindromul PSP, sindromul Oppenheim pozitiv pe stnga. Hemograma: Hb 101 g/l. er 3.4 10.12/l; L 6,2 10.9/l, VSH 15 mm/or. Urinograma densitatea 1026, microscopia: leuc. 3-5 n c/v, er. nemodificate 2-4 n c/v. Biochimia: prot. tot. 76 g/l, ureea 8,7 mMoli/l, creatinina 81 mMoli/l, indicii hepatici norm, amilaza moderat crescut 87 U/l, colesterolul 4,6 mMol/l; beta Lp-28

CLINICAL RESEARCH STUDIES

un; K 4,37 mMoli/l, Na 147 mMoli/l, ASL-O 800 Un/l, PCR negativ. T3 liber 5,16 (N 4,0 8,3 pMoli/l). T4 liber 10,1 (N 9 20 pMoli/l). TSH 0,7 (N 0,3 4,0 mUi/ml). ECG axa electric vertical, repolarizare precoce n miocardul VS. M-echo: ms = md, structurile mediane nedeplasate. Hipertensiune intracranian. DV III 6mm. Ecosemnale laterale absente. USG glandei tiroide: lobul drept 10 x 10 x 21 mm, lobul stng 13,8 x 9,6 x 22 mm, istmusul 1,5 mm. Ecogenitate sporit. Glanda micorat n dimensiuni. Pe scintigram, glanda tiroid loralizare tipic. Form obinuit. Lobul drept micorat n dimensiuni. Contururi clare, nete. Distribuirea radiopreparatului - neuniform. Captarea preparatului 0,67% (N 0,8-2,0) sczut (fig. 1).

Radiografia punctelor de osificare n mini: vrsta oaselor corespunde vrstei de 19-20 de ani. Examen oftalmologic: FO congestie venoas moderat. Concluzie: datele clinice, de laborator i instrumentale au dat posibilitate de a stabili urmtorul diagnostic: encefalopatie rezidual cu staz venoas intracranian. Sindrom cefalalgic. Sindrom extrapiramidal de tic neurotic. Diagnoze concomitente: hipotiroidie secundar cu tulburri ale funciei hipotalmo-hipofizare. Tulburri de somn, de comportament. Tulburri cognitive. Infecie streptococcic cronic. Amigdalit cronic decompensat. Dismenoree.
Comentarii

Deci, la aceast pacient s-au depistat multiple simptome, caracteristice afectrii tiroidei. Dar, este foarte dificil de a aprecia la moment tipul disfunciei acestei glande. n tabloul clinic al pacientei predomin date de hipotiroidie, ins sunt

Fig. 1. Scintigrafia glandei tiroide.

prezente unele semne de hipertiroidism. Din anamneza succint nu constatm factori ereditari, starea sntii mamei, nu este cunoscut evoluia sarcinii, i perioada intrauterin de dezvoltare a copilului, sntatea n perioada vrstei fragede i nici n cea colar. Dup prof. Huan Bernal (2007), aa simptome cum ar fi modificrile pielii, coloraia, constipaia cronic, retardul fizic i al funciilor cognitive, apoi dismenoreea, tulburrile psihice la vrsta adolescenei permit constatarea unei evoluii ndelungate a maladiei tiroidiene, n pofida faptului c valorile hormonale artau niveluri normale. Dar dac analizm ultima testare a acestor indici, observm o tendin de scdere a hormonului hipofizar stimulator, iar T4 este aproape de limita inferioar a normei. n literatura de specialitate este relatat faptul c nu ntotdeauna indicii hormonali coincid cu simptomele clinice. Este greu de diagnosticat hipotiroidia n evoluie sublinic [8, 21]. Astfel de situaii pot fi condiionate de instabilitatea controlului hipotalamusului fa de hipofiz i invers hipofiza nu rspunde adecvat la tiroliberin [4]. Scintigrafia a demonstrat micorarea n volum a glandei tiroide, dereglarea sistemului ei vascular captarea
11

radiopreparatului a fost sczut. Apare ntrebarea: este o anomalie congenital, sau este o schimbare structural n urma unui proces inflamator indelungat? Osificarea precoce (punctele de osificare corespund vrstei de 19-20 de ani) poate fi cauza implicrii n patogenie a celulelor C parafoliculare, incorporate n parenchimul tiroidei. Celulele C sunt productoare de calcitonin cu funcie de depozitare i retenie a Ca n oase. Reieind din aceste date, se poate constata evoluia cronic a patologiei glandei tiroide, care la o etap precedent, manifestnd o secreie majorat a tiroxinei a trecut n categoria dereglrilor hipofizar-hipotalamice. Hipotiroidia se caracterizeaz prin scderea concentraiei calcitoninei n ser, iar hipertiroidia cu majorarea ei [3]. A acionat agravant amigdalita cronic, persistena infeciei streptococcice. Sistemul limfatic comun al glotei i al glandei tiroide favorizeaz dezvoltarea imflamaiei n caz de amigdalit i persisten a Streptococcului [13]. Fr indoial, ambii copii necesit testri speciale, supravegherea specialitilor de profil n comun cu neurologul, monitorizare clinic i tratament foarte indelungat.

Nr. 4 (328), 2012

Concluzii
8. . . . 2001;5:28-34. 9. . . . .. . ., 2002. 10. . . . .. . o: , 2003. 11. . . . 2005;5: 42-44. 12. . . . 2006;2:6-9. 13. , . . . 2006;3:69-72. 14. Bernal Juan. Thyroid Hormone receptors in brain development and function. Nature clinical practice. Endocrinology & metabolism. 2007;(3): 249-59. 15. . . . 2007;10:59-61. 16. , . , . . 2009;89(2):144-147. 17. Simic N, Rovet J. . ( . .. ). Merk KGaA, Nycomed. , . 18. Savin Silvia. Concepii actuale privind diagnosticul i tratamentul bolii nodulare tiroidiene. Teza de doctor. Rezumat. Constana, 2009. 19. Costin Octavia - Felicia. Modificri metabolice i endocrine n diabetul zaharat tip I la copil i adolescent. Rezumatul tezei de doctorat. ClujNapoca, 2010. 20. C , . : , , . . 2010;71-78. 21. . . . 2010;2. 22. Mohacsik Petra, Zeold Aniko, Bianco Antonio C, et al. Thyroid hormone and the neurologia. Jurnal of Thyroid Research. 2011. Published online. 23. Jannelli Vincent. By Thyroid symptoms-Symptoms of Thyroid Problems. About. com. Guide Updated January 2012;14. 24. , , . . . 2011;3:15-21.

1. Afectarea glandei tiroide la adolesceni n-are debut cert, dar evoluia bolii este indelungat i afecteaz calitatea vieii. 2. Simptomele afectrii tiroidei trebuie cutate ntre multiplele acuze, manifestri clinice, caracteristice patologiei altor organe i sisteme. 3. Acumularea diagnozelor la copil, pe an ce trece, poate fi o consecin a tulburrilor metabolice, neuroendocrine, imunologice, cauzate de disfuncia glandei tiroide. 4. Focarele de infecie cronic, patologia rezidual perinatal a sistemului nervos, deficiena regional de iod i noxele ecotehnogene sunt factorii de baz n afectarea glandei tiroide la copii i adolesceni.
Bibliografie
1. . . . . : , 1980;5-19. 2. . . . : , 1982. 3. , . . IV C . , 1987;95. 4. , . . 5. . . . . ... .. : , 1989;274-314. 5. Felig Filip, Bacster John D, Broadus Artur E, et al. Endorinology and metabolism. . . 2- . . . .. , .. . 1, 1-2. .: , 1985;11-58. 6. , , . . . 1996;1:49-51. 7. Lazariuc JH. Clinical manifestations of postpartum Thyroid diseases. J. Thyroid Iul. 1999;9(7):685-9.

*. . , . .
Department of Pediatry, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 93, Burebista Street, Chisinau, Republic of Moldova *Corresponding author: lcerempei@rambler.ru. Manuscript received May 02, 2012; revised August 17, 2012

Correction of the endogen intoxication syndrome and oxiredox data in children with acute pancreatitis
A comprehensive clinical and instrumental examination in 100 patients with acute pancreatitis at the age of 3-18 years. The biological studies results in children with acute pancreatitis confirmed the oxidative stress, which showed an increase in lipid peroxidation products (GPL) and malondialdehyde (MDA) and a decrease of total antioxidant activity index. The syndrome of endogenous intoxication manifested significantly in middle molecules higher rates (1.4-fold) and necrotic materials (1.6-fold) in the serum of patients compared with the control group. Changes in the excretory function were determined by the increased concentration of amylase (2N) and lipase (1.5 N) in the serum. The inclusion of Guna Bowel in the treatment regimen contributed to a reliable stabilization and reconstruction of the pancreas excretory function, of oxiredox system biological indicators, NO and of the middle molecules and necrotic substances concentration. Key words: Guna Bowel, oxidative stress, the average molecule.

12

CLINICAL RESEARCH STUDIES

- 100 3-18 . , . ( 1,4 ) ( 1,6 ) . (2N) (1,5 N) . Guna Bowel , , NO . : Guna Bowel, , .

. . , [3]. , [1, 5]. , (NF-). : , , , Ca2+, (PAF), , tumor factor necrotizing (TNF), (IL 1, 6, 8), . , , . , , , . , . () - [2, 8, 9]. (), [7]. [4, 9]. () , . : , ; .
13

, ; [8, 9]. . : ,

- 100 3-18 , . . : 3-18 . : 3 ; ; ; , . : 1 , (20); 2 (40); 3 , Guna Bowel (30); 4 , (30). 1 . ( , ). : , , , , , , , , . : ( ), (, ), , () ,

Nr. 4 (328), 2012

. ( , ). 5 : 1. : 1 / 1/ 2 0,05-0,1 //. 2. (, 500-1000 1) 2 . 3. : (, ) 2-3 . 4. : ( 2-3- , ) , . 5. : Sol. 5% , Sol. 0,9% ( ) [3]. Guna Bowel 12595 28.02.2008. Guna Bowel, , . ( ): Aloe socotrina 2X; Alumina 6X/8X; Bryonia alba 6X/8X; Carduus marianus 2X; Chelidonium majus 2X; Cholecalciferol 2X; Collinsonia canadensis 2X; Colon 6X/12X/30X; Kali carbonicum 6X/8X/12X; Natrium carbonicum 6X/8X/12X; Niacin 2X; Nux vomica 6X/8X; Pantothenic acid 2X; Rectum 6X/12X/30; XRhamnus frangula 2X; Rheum 2X; Skatolum 6X/10X; Taraxacum officinale 2X; Thiaminum hydrochloricum 4X. Guna Bowel . ; ; ; , . Guna Bowel : 2- 3 3 . 2- 6 5 3 . 6 10 10 3 . 1 .

. , : (, , , , ), , . : , , . 14

, ( ). - (16,76 0,29 /, p < 0,001), (14,3 0,21 /, p < 0,001), (8,83 0,17 /) , . . (0,55 0,03 /, p < 0,01) (2,08 0,52 /), - , (8,83 0,17 /, p < 0,001), (1,4 0,1 ./) . (18,96 0,99 , p < 0,01), (18,0 0,9 , p < 0,05), , -, . A- (0,54 0,04 /.., p < 0,001) , 1 (0,46 0,06 /.., p < 0,001) (0,82 0,04 /..) (3,93 0,25 /.., p < 0,001) (3,25 0,22 /.). A- (0,46 0,06 /..), (3,06 0,37 /.) (. 1). , . NO (77,04 2,83 ), 1 Guna Bowel (74,67 6,34 ). , 1 , NO (81,393,98) (78,7 2,85 /.) (. 1). , 1- . 1,5-2 .

CLINICAL RESEARCH STUDIES

, . - (120,54 3,67 /) (67 1,29 /.) ( ) (- 60,14 5,14 / 43,4 1,34 /). III- , Guna Bowel 1 - 54,3 3,12 / 52,12 1,68 / IV- (- 72,94 2,43 / 57,03 2,59 /) (. 2). , , . , , .

. . (22,58 1,57 /..) III- (14,66 0,6 /..) (17,89 1,36 /..) (. 3). . (2,28 0,17 /), 2 , (1,46 0,07 /), ,
1

(n = 20) (n = 40) , + Guna Bowel 1 (n = 30) III p3 15,84 0,53 1 (n = 30) IV p4 13,03 0,06 p1-2 < 0,001 p1-3 < 0,01 p3-4 < 0,001 p > 0,05 1-2 < 0,01 1-3 < 0,01 1-4 < 0,05 3-4 < 0,01 1-2 < 0,001 1-3 < 0,01 p3-4 < 0,01 1-2 < 0,001 1-4 < 0,01 p2-4 < 0,001 p > 0,05

I p1 - () / - () / - () / 13,93 0,43

II p2 16,76 0,29

4,7 0,44 2,08 0,52

5,27 0,15 0,55 0,03

4,81 0,17 0,62 0,05

5,19 0,13 0,86 0,05

- () / - () / -() /

13,32 0,15

14,3 0,21

14,9 0,51

12,78 0,32

10,36 0,17

8,83 0,17

9,31 0,53

8,32 0,25

1,6 0,16

1,4 0,1

1,55 0,25

1,61 0,2

15,32 0,64

18,96 0,99

17,14 0,47

18 0,9

1-2 < 0,01 1-3 < 0,05 1-4 < 0,01 2-4 < 0,01 1-2 < 0,001 1-3 < 0,001 1-4 < 0,001 1-2 < 0,01

- /.. - /..

0,83 0,04

0,54 0,04

0,4 0,057

0,46 0,06

3,25 0,22

3,93 0,25

3,62 0,59

3,06 0,37

15

Nr. 4 (328), 2012

. 1. .

. 2. (-, ).

. 3. ( ).

, (1,85 0,12 /, < 0,05) (. 4).

16

, . Guna

CLINICAL RESEARCH STUDIES

. 4. ( ).

Bowel (1,46). , , (1,85) (. 4). , Guna Bowel , , NO.

, Guna Bowel. 4. Guna Bowel , NO .

1. Appelros S, Petersson U, Toh S, et al. Activation peptide of carboxypeptidase B and anionic trypsinogen as early predictors of the severity of acute pancreatitis. Brit. J. Surg. 2001;88(2):216-221. 2. Buter A, Imrie CW, Carter CR, et al. Dynamic nature of early organ dysfunction determines outcome in acute pancreatitis. Br J Surg. 2002;89:298-302. 3. Gumeniuc NI, Kirkilevskii SI. . . : , 2004;208. 4. Issenman R: Cyclic vomiting syndrome. Digest Health in Children, International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders. 2002;2(2):1-2. 5. Sekimoto M, Takada T, Kawarada Y, et al. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis: epidemiology, etiology, natural history, and outcome predictors in acute pancreatitis. J HepatobiliaryPancreat Surg. 2006;13:10-24. 6. Szabo MR. Determination for Antioxidant Activity Spectrophotometric Assay. Chem. Pap. 2007;61(3):214-216. 7. Wolf FL. The role and evolution SOD in algae. New Jersey, abstract of the dissertation. 2006;11-23. 8. , . ( ). . 2004;3:3-8. 9. . . . 2000;6(4):3-14.

1. , . . -. . 2. (22,58 1,77 /, < 0,001) 1 Guna Bowel. 3. , 1,4 , 1,6 , -

17

Nr. 4 (328), 2012

Patologia complexului placentar n manifestarea retardului fetal

*C. Iliadi-Tulbure, S. Malai
Department of Obstetrics and Gynecology, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 165, Stefan cel Mare Avenue, Chisinau, Republic of Moldova *Corresponding author: iliadi@mail.md. Manuscript received June 26, 12.2012; revised August 17, 2012

Placental complex pathology in intrauterine growth retardation

Fetal intrauterine growth retardation (IUGR) represents one of the most important problems in contemporary obstetrics and perinatology. IUGR represents an polyetiologic condition, frequently being observed the association of various genesis factors. One of the leading causes of this pathological process is structural and functional changes in the placental complex, which involves alterations in utero-placental and feto-placental circulation. The study was performed on a sample of 610 cases of patients diagnosed with IUGR. It aims to highlight the influence of placental complex changes on the pathological process. Key words: intrauterine growth retardation, placental complex, echography, Doppler.

() . . O , - - . 610 . . K : , , , .

Introducere

Interesul pentru dezvoltarea retardului fetal este explicat prin plurifactorialitatea sa i influena, pe care o exercit asupra indicilor perinatali. Retardul de dezvoltare intrauterin (RDIU) al ftului reprezint o totalitate de condiii ce fac imposibil atingerea potenialului intrinsec de cretere a acestuia, genetic determinat i a celui extrinsec, determinat de patologia matern. Astfel, survenirea retardului fetal se datoreaz unei dereglri de aport a produselor necesare creterii fetale sau inaptitudinii de utilizare, de ctre ft, a substanelor parvenite de la mam. n numeroasele studii de specialitate, sunt relatate o serie de factori etiologici de genez matern, fetal, placentar i de mediu, precum i asocierea frecvent a acestora n patogenia RDIU al ftului [1, 9, 10]. Considerm c una dintre cauzele importante, care duce la manifestarea acestui proces patologic, frecvent pe fundalul insuficienei feto-placentare (IFP), este modificarea structural i funcional a complexului placentar, ceea ce implic modificri de divers intensitate att n circulaia utero-placentar (CUP), ct i n circulaia feto-placentar (CFP) [3, 5, 10]. Metoda de elecie n determinarea patologiei de cretere fetal, este considerat examenul USG, care permite urmrirea creterii lineare in utero a ftului i diagnosticarea RDIU la acesta. Procesul patologic este apreciat prin scderea parametrilor biometriei fetale (diametrului biparietal DBP, circumferinei craniene CC, circumferinei abdominale CA, lungimii femurului LF, masei estimative fetale MEF). Examenul ecografic permite determinarea strii placentei, cordonului ombilical (CO) i a volumului de lichid amniotic (VLA), pentru a depista modificri structurale n complexul
18

placentar, ceea ce ar putea servi drept factor etiopatogenetic n dezvoltarea IFP, a crei expresie clinic este retardul fetal [1, 6]. Conform datelor lui F. Manning (1994) i M. Mamelle (1996), aprecierea semi-cantitativ a VLA, la examenul ecografic, este absolut necesar. Importana stabilirii acestui indice este explicat prin asocierea frecvent a oligoamniosului n caz de RDIU al ftului (ntre 69-84% din cazuri), fiind definit ca VLA sub percentila a 10-a (< 500 ml) sau indicele de lichid amniotic (ILA) < 5 cm, cu influen marcant asupra dezvoltrii fetale i indicilor perinatali [1, 8]. Un criteriu diagnostic important al strii complexului placentar este determinarea structurii placentei, din cauza capacitilor sale adaptativ-compensatorii ce au un rol important n interrelaia dintre mam i fat. Pentru fiecare etap de dezvoltare a placentei sunt caracteristice anumite reacii adaptative, care confer condiii optime pentru dezvoltarea ftului, apreciate ecografic prin gradul de maturizare a acesteia. Aspectul placentei este un element sugestiv al retardului fetal, maturizarea sa precoce fiind datorat deficitului de vascularizare, dereglrii de stimulare estrogenic sau reaciilor imune din sistemul mam-placent-ft. Aprecierea gradului III de maturizare a placentei este direct proporional cu gravitatea complicaiilor perinatale [2, 4, 7]. n caz de RDIU al ftului, n special la asocierea IFP, se atest maturizarea precoce a placentei n funcie de VG. Gradul de necorespundere depinde de gravitatea IFP i de patologia matern i/ sau fetal asociat, i se atest cu o inciden de 20-64% din cazuri n retardul fetal. O informaie important poate fi obinut n urma efecturii placentometriei, care permite aprecierea grosimii

CLINICAL RESEARCH STUDIES

placentei n poriunea sa medie, n locul trecerii CO. Rezultatele se compar cu valorile considerate normale pentru VG corespunztoare, n baza nomogramelor existente. n sarcina fiziologic, grosimea placentei crete pn la 35-36 de sptmni de gestaie (SG), ulterior micorndu-se. n caz de retard fetal, dimensiunile placentei se pot modifica n funcie de cauza ce a generat manifestarea patologiei. Mai frecvent se micoreaz att dimensiunile, ct i grosimea placentei. Chiar dac nu a fost apreciat o corelaie cert dintre masa copilului la natere i volumul placentei, se atest o scdere direct proporional a acestor doi parametri. Semne ce ar influena dezvoltarea intrauterin a ftului, prin prisma modificrilor din complexul placentar, pot fi schimbrile chistice prezentate ca dilatri locale ale spaiului intervilozitar, de form oval i neregulat, situate n zona subcoreal sau subbazal. Pot fi apreciate dilatri ale vaselor placentare, zone de hemoragii sau infarcte, trombi intravasculari (35,9% din cazuri). n aproximativ 15% din cazuri pot fi apreciate chisturi unice mici i calcificate. Modificri cum ar fi: infarctul i necroza ischemic, tromboza subcorial, corioangiomul presupun geneza placentar a retardului fetal. Inseria placentei influeneaz starea in utero a ftului. n caz de placenta praevia, are loc scderea vascularizaiei zonei subplacentare [2, 7, 10]. Peretele mai subire al segmentului inferior uterin creeaz condiii nesatisfctoare pentru o vascularizare optim a lojei placentare i funcionarea sa normal. Frecvent, n acest caz are loc decolarea prematur de placent normal inserat (DPPNI), urmat de hemoragii de divers grad. Placenta circumvalata, hemangiomul, corioangiomul i inseria vilamentoas a CO sunt condiii anatomice, care reduc aria de transfer nutritiv a placentei i genereaz modificri hemodinamice n pn la 60,9% din cazuri. Artera ombilical unic poate fi ntlnit n 18-31,8% din cazuri de RDIU al ftului. Conform relatrilor din literatura de specialitate, o metod important n aprecierea strii in utero a ftului, n special n caz de RDIU al ftului, este velocimetria Doppler, care permite evaluarea modificrilor rezistenei vasculare periferice, prin intermediul majorrii valorilor indicilor de rezisten (IR), pulsatilitate (IP), raportului sistol/diastol (S/D), indicele Arbeille subunitar etc. n funcie de modificrile survenite n CUP i/sau CFP, sunt cunoscute 3 grupuri de insuficien circulatorie: grupul IA dereglri n CUP, indici normali n CFP i IB modificri n CFP, indici normali n CUP; grupul al II-lea: dereglri n CUP i CFP, indicii nu ating valori critice i grupul al III-lea: dereglri n CFP cu valori critice, indici normali sau patologici n CUP [10]. Scopul studiului a constat n aprecierea patologiei complexului placentar ca factor etiopatogenetic de manifestare a RDIU al ftului.
Material i metode

de patologie a sarcinii i seciile obstetricale, IMSP ICDOSMiC i IMSP SCM nr.1, mun. Chiinu, pe parcursul anilor 2009-2011. Au fost apreciate datele anamnezice ale gestantelor (ginecologice i extragenitale) i evoluia procesului de gestaie. A fost determinat creterea liniar a ftului prin metoda ecografic (biometrie fetal), precum i starea complexului placentar (placentometrie, aprecierea gradului de maturizare a placentei, depistarea patologiei lichidului amniotic prin ILA i anexelor fetale). A fost stabilit starea intrauterin a ftului prin utilizarea velocimetriei Doppler ombilicale, uterine (IR, IP, S/D) i pe artera cerebral medie (indicele Arbeille). n scopul de a stabili o interrelaie a modificrilor din complexul placentar, au fost apreciate modificri ale placentei i anexelor fetale n perioada postpartum.
Rezultate i discuii

Studiul a fost efectuat pe un numr de 610 cazuri de retard fetal, manifestarea cruia s-a datorat modificrilor structurale i funcionale din complexul placentar, ceea ce a constituit 68,8% din numrul total de 887 de cazuri diagnosticate cu RDIU al ftului. Pacientele au fost supravegheate n seciile
19

Vrsta pacientelor, incluse n studiu, a fost cuprins, preponderent, ntre 19-34 de ani (84,3% din cazuri). Primipare au fost apreciate n 63,4% din cazuri i au fost incluse gestantele cu anamnez obstetrical complicat (AOC) prin ntreruperi de sarcin n termen mic i maladii extragenitale sub- i decompensate, sarcina crora a evoluat pe fundal de complicaii i a servit la manifestarea IFP i a retardului fetal, ca i consecin a dereglrilor din unitatea mam-placent-ft. n 65 din cazuri, ceea ce a constituit 10,7%, gestantele au fost secundipare. A fost determinat un nivel crescut de morbiditate matern (312 din cazuri 51,1%), patologiile frecvent ntlnite fiind: cele renale, preponderent pielonefrita (189 din cazuri 60,6%), cardiovasculare (malformaiile congenitale de cord, hipertensiunea arterial esenial etc.) n 88 din cazuri (28,2%), ginecologice (infertilitate n anamnez, stare dup miomectomie n legtur cu malformaie uterin, miom uterin etc.) n 21 din cazuri 6,7%), endocrine n 14 din cazuri (4,5%) etc. Gestantele au suportat avort medical n anamnez n 246 din cazuri (40,3%), mortalitate perinatal n 18 cazuri (2,9%), prematuritate n 136 cazuri (22,3%). Cicatrice pe uter n urma operaiei cezariene a fost apreciat n 55 cazuri (9,0%). Gestantele au efectuat examinri ecografice n primul trimestru de sarcin, cu scopul de a diagnostica prezena sarcinii i a stabili VG; n al doilea trimestru, cu scopul de a vizualiza starea in utero a ftului i a complexului placentar, i n al treilea trimestru gestaional, cu scopul de a confirma prezena unor modificri depistate anterior, precum i pentru a determina gradul de dezvoltare a ftului, important fiind aprecierea strii placentei, CO i VLA. Pe parcursul cercetrii, a fost determinat o necorespundere a parametrilor biometriei fetale cu VG. Astfel CA, DBP, LF i CC a ftului au fost situate sub limitele normei (sub a 10-a percentil), la corelarea datelor ctre curba standard de cretere in utero. CA a fost apreciat sub a 10-a percentil n 51,0% din cazuri; CC n 45,1%; DBP n 47,7% din cazuri; iar LF n 41,5%. MEF s-a aflat sub percentila a 10-a n 63,7% din cazuri, fiind cel mai sensibil parametru de cretere fetal. Este important de menionat faptul c, n cazurile cnd reinerea n cretere a fost de 1-2 sptmni, masa copiilor la natere a constituit ntre 2800-2501 g, comparativ cu VG

Nr. 4 (328), 2012

corespunztoare (49,0% din cazuri). La situarea MEF ntre a 10-a i a 5-a percentil (23,0% din cazuri), ftul a rmas n dezvoltare cu 3-4 sptmni, iar masa la natere a fost cuprins ntre 2499-2001 g. n cazul aprecierii MEF a 3-a percentil (28,0% din cazuri), decalajul de cretere a constituit 4 sptmni, copiii au avut masa 2000 g, fiind nscui, preponderent prematur. n urma cercetrii efectuate, patologia lichidului amniotic a fost apreciat n 250 din cazuri, ceea ce a constituit 41%. Oligoamniosul a fost determinat la situarea ILA sub a 10-a percentil, avnd 5 cm (n medie 63,5 2,3% din cazuri). n situaiile date, a fost determinat asocierea cu alte modificri structurale i funcionale ale complexului placentar, iar n perioada postpartum a fost apreciat un nivel crescut al morbiditii perinatale. Polihidramniosul (ILA > 8 cm) a fost stabilit n 13,3% din cazuri. Pe parcursul cercetrii, a fost apreciat gradul de maturizare a placentei. n 121 din cazuri (19,8%) a fost stabilit gradul II de maturizare a placentei pn la 32 de SG, iar n 63 din cazuri (10,3%) gradul III pn la 36 de SG. n situaiile date s-a manifestat RDIU al ftului, confirmat ecografic, cu suferin fetal intrauterin n peste 50% din cazuri. n 147 din cazuri (24,1%), n baza examenului USG, au fost depistate dilatri chistice ale spaiului intervilozitar, dilatri ale vaselor placentare, zone de hemoragii etc. n 7 cazuri de cicatrice pe uter, n urma operaiei cezariene, a fost observat inseria placentei pe peretele anterior n zona cicatricei. n aceste cazuri, datorit modificrilor de inervaie i motorice ale peretelui uterin, prognosticul cicatricei propriu-zise a fost nefavorabil, fiind apreciat dereglarea strii in utero a ftului i finalizarea naterii prin operaie cezarian (OC). n cadrul studiului efectuat, indicaie pentru efectuarea velocimetriei Doppler a constituit prezena semnelor ecografice de retard fetal. Odat cu avansarea procesului patologic, au fost determinate modificri pronunate ale indicilor velocimetrici, care au avut valori crescute n 321 din cazuri (52,6%), reprezentnd insuficien circulatorie de gradul IA sau IB. Asocierea modificrilor velocimetrice pe arterele ombilical i uterin a fost determinat n 99 din cazuri (16,2%), manifestnd insuficien circulatorie de gradul II. n 9 cazuri de retard fetal avansat, a fost stabilit o insuficien circulatorie de gradul III i indicele Arbeille subunitar pe artera cerebral medie la ft. Evoluia procesului de gestaie s-a complicat prin: hipoxie intrauterin a ftului (80 din cazuri 13,1%), apreciat prin modificarea btilor cordului fetal (BCF) auscultativ, cardiotocografie (CTG), velocimetrie Doppler; hipertensiune indus de sarcin (59 din cazuri 9,7%), preeclampsie sever (66 din cazuri 10,8%), hemoragie din placenta praevia (12 din cazuri), DDPNI (14 din cazuri). Cea mai frecvent complicaie ntlnit a fost ruperea prematur a membranelor amniotice (239 din cazuri 39,2%), care au dus la natere prematur n 31,8% din cazuri. Modificrile ecografice ale complexului placentar, apreciate antepartum, au fost confirmate n perioada postpartum. Astfel, masa placentei a constituit 210 g n cazul copiilor nscui cu masa 2000 g; ntre 210-320 g la copiii cu ponderea la natere ntre 2001-2499 g, apropiindu-se de valori normale
20

la nou-nscuii cu masa ntre 2500-2800 g (aproximativ 450 g). Dimensiunile placentei, n gradele avansate de RDIU al ftului au fost cuprinse ntre 15-17 cm, fiind apropiate de valorile normale n forma uoar. Inseria patologic a CO (marginal i velamentoas) a fost apreciat n 91 din cazuri (14,9%), CO anatomic scurt (< 32 cm) a fost determinat n 65 din cazuri (10,7%), iar nodul veridic al CO n 37 din cazuri (6,1%). Circularea de CO a fost determinat n 197 din cazuri (32,3%), ceea ce a micorat lungimea acestuia cu 15 cm la fiecare circular, astfel modificnd fluxul sangvin. Un moment important de menionat este aprecierea, n cadrul studiului, a corioangiomului (3 cazuri) i arterei ombilicale unice (6 cazuri), stabilite primar la examenul USG i confirmate postpartum. Perioada a treia de natere s-a complicat cu defectul de esut placentar n 63 din cazuri (10,3%) i placenta adherens n 23 din cazuri, ceea ce a necesitat efectuarea controlului manual sau instrumental al cavitii uterine. n 420 din cazuri (68,9%) copiii s-au nscut per vias naturalis (PVN), iar n 190 din cazuri (31,1%) prin OC. Indicaiile directe pentru finalizarea naterii prin operaie cezarian au fost: nrutirea strii parturientei i/sau decompensarea strii in utero a ftului, n prezena semnelor de progresare a IFP prin hipoxia intrauterin a ftului (dereglarea BCF, CTG patologic, valori crescute ale indicilor de rezisten vascular la velocimetria Doppler), preeclampsia sever, DPPNI, hemoragia cauzat de placenta praevia, insuficiena cicatricei pe uter etc. Pe parcursul studiului a fost determinat faptul c majoritatea copiilor (456 din cazuri 74,8%) au fost apreciai cu 7 puncte, n special cei extrai prin OC. Majoritatea copiilor nscui PVN au obinut ntre 4-6 puncte i n 3 puncte (40 din cazuri 6,6%), ceea ce denot o suferin mai avansat a copiilor diagnosticai cu retard fetal n timpul trecerii prin cile de natere. Mortalitatea perinatal a constituit 34 din cazuri (55,7), dintre care moartea antenatal a survenit n 21 din cazuri, cea intranatal n 3 cazuri i cea neonatal precoce n 10 cazuri.
Concluzii Rezultatele studiului efectuat au permis determinarea modificrilor structurale i funcionale ale complexului placentar ca factor etiopatogenetic important n manifestarea RDIU al ftului. Chiar dac patologiei unitii mam-placent-ft i revine un procent nu prea mare din cazuri, comparativ cu altele (materne i/sau fetale), importana acestora nu trebuie neglijat, deoarece anume n asemenea situaii se atest modificri profunde n complexul placentar. Acest fapt denot o suferin fetal cronic in utero, cu originea din etapele gestaionale precoce i constituie un factor important n dezvoltarea retardului fetal, ca expresie clinic a insuficienei feto-placentare. Bibliografie
1. Baschat A, Galan H, Ross M, et al. Intrauterine growth restriction. In: Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL. Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2007;29. 2. Baschat A, Cosmi E, Bilardo C, et al. Predictors of neonatal outcome in early onset placental dysfunction. Obstet Gynecol. 2007;109(2 Pt 1):253-261.

CLINICAL RESEARCH STUDIES

3. Carbillon L. Diagnostic du retard de croissance intra-uterine. Ralit en gyncologie et obsttrique. 2006;92:32-38. 4. Chan C, Kaliah S. Usefulness of a placental profile in highrisk pregnancies. Am J Obstet Gynecol. 2007;196:363-367. 5. Gude M, Roberts C, Kalionis B, et al. Growth and function of the normal human placenta. Thromb Res. 2004;114:397-407. 6. Kahn B, Hobbins J, Galan H. Intrauterine Growth Restriction. In: Danforths Obstetrics and Gynecology, 10th Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2008;198-219.

7. Murphy V, Smith H, Giles W, et al. Endocrine regulation of human fetal growth; the role of the mother, placenta and fetus. Endocrine Reviews. 2006;27:141-169. 8. Owen P, Osman I, Farrel T. Is there a relationship between fetal weight and amniotic fluid index? Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002;20(1):61-63. 9. Tan T. Intrauterine growth restriction. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2005;17:135-142. 10. . : . , 2009;159.

Sindrom premenstrual i dismenoree primar: caracteristici distinctive i particulariti clinice

I. Mazur
Department of Obstetrics and Gynecology, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 20, Melestiu Street, Chisinau, Republic of Moldova Corresponding author: mazur_ina@yahoo.com. Manuscript received June 26, 2012; revised August 17, 2012

Premenstrual syndrome and dysmenorrhea: distinctive characteristics and clinic features

The aim of this study was to elucidate characteristic peculiarities and clinic features between premenstrual syndrome and dysmenorrhea, given that these two cyclic diseases are often confused due to a common symptom pelvic pain. The investigation of 135 women: 69 with dysmenorrhea, and 66 with premenstrual syndrome, resulted in marked differences and distinguished clinical features. The main distinctive feature involves the time when pelvic pain appears: in dismenorrhea pelvic pain appears when the period begins, while the pain from premenstrual syndrome, which is usually not the only symptom, appears 2-7 days before the period begins and disappears when period starts. Key words: premenstrual syndrome, dysmenorrhea, pelvic pain.

:
, .. - , . , 135 : 69 , 66 , . : , 2-7 , . : , , .

Introducere

Sindroamele ginecologice ciclice (premenstrual i dismenoreea primar) fac parte dintre cauzele frecvente de adresare la medicul obstetrician-ginecolog. La fiecare din aceste sindroame se observ diverse combinaii de simptome patologice, gradul de manifestare al crora poate varia considerabil. Totodat, durerea pelvin este simptomul comun i mereu dominant caracteristic, ct pentru dismenoreea primar, att i pentru sindromul premenstrual, fiind cauza de condundare a acestor patologii diferite din punct de vedere clinic i patogenic [4, 8, 9]. Sindromul premenstrual (SPM) este caracterizat printrun complex de simptome somatice i psiho-emoionale care apar cu 2-14 zile nainte de menstruaie i dispar odat cu apariia ei. SPM se ntlnete la aproximativ 70-95% femei, SPM moderat n 28-35% i 3-8% femei sufer de SPM sever, simptomele premenstruale fiind destul de pronunate nct afecteaz capacitatea de munc, relaiile interpersonale
21

i necesit asisten medical. Frecvena SPM cree odat cu vrsta femeii, fiind mai mare la femei cu vrsta de 30-45 de ani [1, 4, 6]. Cu toate c, etiopatogenia nu este cunoscut pe deplin, cercetrile anterioare confirm implicarea fluctuaiilor ciclice hormonale i influena estrogenilor asupra sistemului hipotalamus-hipofiz [3]. Dismenoreea primar (menstruaia nsoit de dureri pelvine) este un proces patologic ciclic, care se manifest prin dureri pronunate n regiunea inferioar a abdomenului n primele zile ale menstruaiei, asociat cu simptome neurovegetative i endocrine-metabolice. Incidena ei constituie 31-52% dintre femei de vrst reproductiv, n 10-12% cazuri se manifest ca un sindrom dolor i neurovegetativ pronunat [1, 2]. Dismenoreea primar se ntlnete mai des la femei tinere (15-27 de ani) survine mai des la 12-24 de luni dup menarh. Dismenoreea primar se manifest prin dureri pelvine pronunate, cu caracter de colic care apar n prima zi a menstruaiei i dureaz 1-3 zile. Etiopatogenia nu este

Nr. 4 (328), 2012

cunoscut pe deplin, dar dup prerea multor savani, este cauzat de sinteza excesiv a Pg sau dereglarea sistemului de degradare a Pg n endometru, avnd drept rezultat ischemia i hipercontractibilitatea uterin [5]. Tendina de cretere a incidenei SPM i a dismenoreei primare ntre femeile tinere i confundarea frecvent a acestor patologii motiveaz efectuarea cercetrii particularitilor clinice n perspectiva stabilirii diagnosticului corect i administrrii tratamentului patogenic potrivit. Obiectivele studiului determinarea diferenelor principale ale profilului clinic al SPM i dismenoreei primare.
Material i metode

Studiul prezent s-a desfurat n perioada ianuarie-aprilie, 2012 n cadrul seciei ginecologice de ambulator, au fost incluse 135 de femei, dintre care 69 de femei cu dismenoree primar i 66 de femei cu SPM. n studiu au fost incluse femei cu vrsta cuprins ntre 15-45 de ani, cu ciclu menstrual regulat (23-35 de zile), fr leziuni organice genitale sau cerebrale, care nu folosesc COC, nu sunt gravide sau dup natere (<6 luni). Diagnosticul SPM i a dismenoreii primare a fost stabilit n baza manifestrilor clinice (criteriilor de diagnostic) i examenului clinic [7]. Cu scop de a determina profilul manifestrilor clinice i caracteristicile medico-sociale ale participantelor, au fost folosite fiele medicale de ambulator i un chestionar individual complex i multidirecional: vrsta, statutul social, studii, date anamnezice (patologii suportate genitale i extragenitale), funcia menstrual (menarha, ritmul i durata ciclului menstrual) i reproductiv, aspectele manifestrilor clinice (timpul apariiei simptomelor legate de menstruaie, durata i intensitatea lor); examenul clinic a inclus examenul general i ginecologic i USG organelor genital, precum i Agenda menstrual completat timp de 2-3 cicluri menstruale consecutive [10]. Prelucrarea statistic a rezultatelor studiului a fost efectuat prin utilizarea programelor Statistica 7.0 (Statsoft Inc). Prelucrarea statistic a permis calcularea ratelor, valorilor medii, indicatorilor de proporie. Cu scopul determinrii diferenei dintre valorile medii s-a utilizat testul t i testele neparametrice. Statistic semnificative erau considerate diferenele cnd p < 0,05.
Rezultate obinute

asocierea dismenoreei, iar 29% dintre pacientele cu dismenoree primar semnaleaz simptome premenstruale moderat/severe. Din datele anamnezice diferena semnificativ este menionat la interveniile chirurgicale ginecologice suportate anterior din cauza sarcinii extrauterine, chisturilor ovariene, proceselor inflamatorii acute la 8,2% din femeile cu dismenoree primar, comparativ cu pacientele cu SPM 3,4% (tab. 1). Rezultatele examinrii clinice i instrumentale nu au determinat patologii genitale, ale glandelor mamare i neurologice, astfel, a fost confirmat diagnosticul SPM sau dismenoreea primar. Analiza funciei menstruale a demonstrat ciclul menstrual regulat n ambele grupuri, durata medie fiind de 29,7 2,82 zile la femei cu SPM, comparativ cu 28,4 2,9 la pacientele cu dismenoree primar (> 0,05), vrsta medie la menarh fiind de 12,8 2,2 ani la pacientele cu SPM i 12,2 1,5 ani la pacientele cu dismenoree primar (> 0,05) (tab. 1).
Tabelul 1

Caracteristicile generale al participantelor n studiu

SPM (n = 66) Vrsta medie, ani Indicele masei corpului Caracteristica ciclului menstrual Menarha, ani Durata ciclului menstrual, zile Durata menstruaiei, zile Ciclu menstrual regulat Patologii ginecologice suportate/asociate Boala inflamatorie pelvin Chist ovarian Miom uterin Sterilitate Dereglri menstruale (polimenoree) Intervenii chirurgicale ginecologice (sarcin extrauterin, chist ovarian, apoplexie ovarian, procese inflamatorii) 32,75 1,8 23,45 3,62 Dismenoree primar (n = 69) 23,5 2,08* 22,2 2,66

12,8 2,2 12,2 1,5 29,7 2,82 (26-35) 28,4 2,9 (25-34) 5,3 1,5 5,1 1,3

98,2% 28,35% 1,2% 3,6% 1,2% 4,8%

99,1% 26,75% 3,2% 1,45% 4,3%

3,4%

8,2%

Vrsta pacientelor incluse n studiu a fost de la 15 pn la 45 de ani; vrsta medie la femei cu SPM (n-66) a fost de 32,75 1,8 ani, iar vrsta medie la femei cu dismenoree primar (n-69) 23,5 2,08 ani, fiind semnificativ mai mic (< 0,001). Dintre toate participantele n studiu 78,7% 2,34 fiind sexual active, att cele cu SPM ct i cele cu dismenoree primar) (tab. 1). Anamneza patologiilor suportate (patologii neurologice, patologii endocrine i ale glandelor mamare, traume i operaii suportate) nu a evideniat diferene semnificative ntre femei cu SPM, comparativ cu pacientele cu dismenoree primar. Analiza patologiilor ginecologice suportate sau asociate a demonstrat c 32,75% dintre paciente cu SPM menioneaz
22

*p < 0,001

Analiza Agendelor Menstruale completate de ctre participantele n studiu a evideniat particulariti semnificative n profilul clinic al SPM i dismenoreei primare. Simptomul clinic dominant n dismenoreea primar este durerea n regiunea inferioar a abdomenului de intensitate divers, cu caracter contractil, atunci cnd n SPM durerea pelvin este asociat cu alte manifestri algice (mastalgie i migren ciclic, artralgii etc). Debutul episodului clinic n SPM are loc

CLINICAL RESEARCH STUDIES

Fig. 1. Zilele ciclului menstrual cu incidena maxim a durerii pelvine.

obligatoriu nainte de menstruaie cu 2-7 zile (92,5% cazuri), atunci cnd debutul episodului clinic n dismenoreea primar coincide cu nceputul menstruaiei sau cu cel mult 8-12 ore nainte de aceasta (96% cazuri). n SPM simptomele neuropsihice sau vegeto-vasculare, n cele mai dese cazuri, apar cu 1-3 zile nainte de apariia simptomelor algice (durerilor pelvine). n dismenoreea primar durerea pelvin este mai pronunat, comparativ cu durerea pelvin n SPM i este asociat cu greuri, vom, slbiciuni, cefalee etc, aceste simptome apar pe fundalul durerii pelvine pronunate i depind de intensitatea ei. Durata medie a episodului clinic n SPM este de 3,8 2,22 zile (2-7 zile), comparativ cu dismenoreea primar 8 1,3 ore (2-72 de ore), figura 1. Debutul dismenoreei primare este la 1-3 ani dup menarh (74,6% 2,34), comparativ cu SPM care se dezvolt mai trziu, frecvena maxim 53,4% 2,68 fiind la vrsta de 37,5 2,2. Durata medie a patologiei fiind de 7,1 3,0 ani (3-10 ani) n SPM i 4,5 2,5 ani (1-12 ani) n dismenoreea primar (< 0,05).
Concluzii

n dismenoreea primar durerea pelvin apare odat cu menstruaia sau cu 8-12 ore nainte; n SPM simptomele clinice apar cu 2-7 zile nainte de menstruaie i remit sau dispar odat cu apariia ei. n aproximativ 30% cazuri SPM i dismenoreea primar sunt patologii asociate, acest fapt confirm prezena unor verigi patogenice comune la patologiile respective, innd cont de aceasta i aspectele enumerate mai sus, diagnosticul corect i conduita individual determin eficacitatea i reuita tratamentului.
Bibliografie
1. Paladi Gh. Ginecologie endocrinologic. Chiinu, 1999. 2. , , . . . . 2005;13(17). 3. , . . . 2008;3:55-59. 4. , . - . . 2011;8. 5. . : , , . . 2010;16. 6. , , , . ( , ). . 2010;2(12). 7. American College of Obstetricians & Gynecologists (ACOG) 2004. ACOG Practice Bulletine 51. Premenstrual Syndrome: Cronic pelvic pain. Washington, DC; ACOG. 8. Johnson SR. Premenstrual Syndrome, Premenstrual Dysphoric Disorder, and Beyond: A Clinical Primer for Practitioners. The Am Coll of Obs and Gyn. 2004;104(4):845-859. 9. Li Ping Wong. Premenstrual Syndrome and Dismenorrhea: Urban-Rural and Multiethnic Differences in Perception, Impacts and Treatment Seeking. North Am Society for Pediatric and Adolesc Gyn. 2011;1-6. 10. Mortola JF, Girton L, Beck L, et al. Diagnosis of premenstrual syndrome by a simple prospective and reliable instrument: the calendar of premenstrual experiences. Obs. Gyn. 1990;76:302-307.

Aadar, n diagnosticul diferenial al SPM i al dismenoreei primare pot fi aplicate urmtoarele carcateristici: Dismenoreea primar se dezvolt, de regul, la 1-4 ani dup menarh, mai bine zis, dup instalarea ciclului menstrual ovulator, iar dup natere, intensitatea durerii pelvine se reduce; SPM se dezvolt mai trziu, mai des dup nateri sau avorturi complicate, stres sau ali factori de risc. n dismenoreea primar durerea este localizat n bazinul mic, durerea pronunat este asociat cu greuri, vom, slbiciuni, cefalee etc; n SPM sindromul algic este compus (mastalgie, cefalee, dureri pelvine i abdominale, artralgii etc), iar durerea pelvin nu este evideniat.

23

Nr. 4 (328), 2012

-
.
Department of Pediatry, University Clinic No 1, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 7, S. Lazo Street, Chisinau, Republic of Moldova Corresponding author: aladavid01@gmail.com. Manuscript received May, 24, 2012; revised August 17, 2012

A. David Features of clinical course in rhino-syncytial viral infection in infants

Acute respiratory viral infections are a serious problem of health care in many regions of the world, in connection with their wide spreading and significant social-economic damage. The high-risk group of patients includes infants. ARVI is the most common cause of infant death among infectious disease. In infancy the most severe clinical course has influenza virus, parainfluenza virus, adenovirus, but in the first year of life respiratory-syncytial viral infection. And in certain years RSV caused 31-40% of all ARVI, affecting mainly infants. During study was revealed seasonal peak of RSV in infants, which was increasing february-april and november-december. In RSV infections in infants were prevalent affections of low respiratory tract: obstructive bronchitis and bronchiolitis. Diseases had mild to severe clinical course. Key words: rhino-syncytial viral infection, seasonal peak, clinical forms, infants.

, - . , . , , , - . , - 31-40% , . , - , - -. , , . . : - , , , .

, - [10]. , [9]. , [2]. , , , - . , - 31-40% , [1]. - , 80-90% . 10-40% . , , , 10 [5, 6]. 24

. , , 2 , [3, 7]. , , 1%. ( ), , , 3-5% [4]. , [8]. , , . , , . , [10]. , - , -, , , , , , . 3-7 . :

CLINICAL RESEARCH STUDIES

. , , ; [11]. . , , , [6, 11]. . () () . 73,1%. , 74,5%, 25,5%. -, , , , . , [4, 11]. (75%) - , , , , , . : - . : 1. . 2. . 3. - .

, , 1 1. . - ( , ) ( , , ) , 1 . . . . . . ,,Student.

60 . - -. , 10% 18,33%. , , . , . , - 30% (. 1). - 1 , 1 6 51 0,76 (85%) 7 12 9 0,43 (15%) (. 2). 60 , 22 0,48 (36,66%) 38 0,24 (63,33%) (. 3).

. 1. .

25

Nr. 4 (328), 2012

. 2. 1 , 1 -6 7-12 .

. 3. .

. 4. .

, 57 0,96 (95%) 1 6 . 1 1 0,16 (1,66%) , 2 26 0,44 (43,33%) , 3 19 0,49 (31,66%) , 5 11 0,46 (18,33%) ,
26

7 1 0,16 (1,66%) , 12 2 0,22 (3,33%) (. 4). , , (. 5).

CLINICAL RESEARCH STUDIES

. 5. .

. 6. .

32 0,33 (52,33%) , . 25 0,46 (41,66%) , 15 0,49 (25%) . 28 0,41 (46,66%) , 11 0,46 (18,33%) . 21 0,49 (35%) . 1 0,16 (1,66%) . 40 0,35 (66,66%) , 20 0,49 (33,33%) . 51 0,76 (85%) , 9 0,43 ( 5%) . 6 0,37 (10%) , 54
27

0,86 (90%) . 3 0,27 (5%) , 57 0,96 (95%) . 22 0,48 (36,66%) 3 0,27 (5%) . 20 0,49 (33,33%) , 18 0,5 (30%) . 32 0,31 (53,33%) , 15 0,49 (25%) . Wheezing 25 0,46 (41,66%) , . 10 0,44 (16,66%) , 50 0,73 (83,33%) . 47 0,63 (78,33%) .

Nr. 4 (328), 2012

. 7. .

. 8. .

13 0,48 (21,66%) . 13 0,48 (21,66%) . 8 0,41 (13,33%) . 10 0,44 (16,66%) , 8 0,41 (13,33%) . 10 0,44 (16,66%) . 33 0,27 (55%) . 17 0,49 (28,33%) . (. 6). (. 7). 43 0,48 (71,66%) . : 5 0,34 (8,33%) ,
28

18 0,5 (30%) , 13 0,48 ( 21,66%) , 7 0,39 (11,66%) . () () . -71,66% (. 8). 17 0,49 (28,33%) , 11 0,46 (18,33%) , 6 0,37 (10%) (. 9). , , , , , 23 0,48 ( 38,33%) . , 18 0,5 (30%) , 5 0,34 (8,33%) . 13 0,48 (21,66%) , 70,39 (11,66%) (. 10). 28 0,39 (48,33%) , - 13 0,46 (18,33%) , 12 0,47 (20%) . 8 0,41 (13,33%)

CLINICAL RESEARCH STUDIES

. 9. .

. 10. .

. 11. .

, 3 0,27 (5%) , 11 0,46 (18,33%) , 6 0,37 (10%) (. 11). : , , 5 0,34 (8,33%) , (. 12).
29

43 0,48 (71,66%) . (, ) 38 0,24 (63,33%) . () 9 0,43 (15%) . , , 11 0,46 (18,33%) , 6 0,37 (10%)

Nr. 4 (328), 2012

. 12. .

. 13. , .

. 14. -.

. 60 1,05 (100%) (. 13). 5 7 0,39 (11,66%) , 6 17 0,49 (28,33%) , 7 20 0,49 (33,33%) , 8 16 0,49 (26,66%) (. 14).
30

1. . - -, - . 2. , , .

CLINICAL RESEARCH STUDIES

3. , , .

1. Handforth Jenny, Sharland Mike, Friedland Jon S. Prevention of respiratory syncytial virus infection in infants. BMJ. 2004;328:1026-1027. 2. Hall CB, Weinberg GA, Iwane MK, et al. The burden of respiratory syncytial virus infection in young children. N Engl J Med. 2009;360(6):588-598. 3. Piedimonte GRSV. Contribution of neuroimmune mechanisms to airway inflammation and remodeling during and after respiratory syncytial virus infection. Pediatr. Infect. Dis. J. 2003;22(2 Suppl.):66-75. 4. Respiratory Syncytial Virus. CDC, Respiratory and Enteric Viruses Branch. Reviewed on October 17, 2008. 5. Ventre K, Randolph AG. Ribavirin for respiratory syncytial virus infection of the lower respiratory tract in infants and young children. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2007. CD000181. 6. . Th-2

. . 2004;3:34-40. 7. . - . . . . . . . -., 2004:58-64. 8. , , . - . . 2004;4:38-44. 9. . . ., 2003:1-25. 10. , , . . . 2002;5:78-84. 11. , . - : , , . . 2004;1:43-49.

Produsele finale ale glicrii i elasticitatea arterelor periferice n insuficiena cardiac

L. Ciobanu, *V. Cobe, N. Ciobanu, M. Popovici
Department of Interventional Cardiology, Institute of Cardiology 20, N. Testemitanu Street, Chisinau, Republic of Moldova *Corresponding author: valcobe@mail.ru. Manuscript received May, 24, 2012; revised August 17, 2012

Advanced glycation products and peripheral artery elasticity in heart failure

Advanced glycation and products (AGEs) are modifications of proteins or lipids that become nonenzymatically glycated and oxidized after contact with mono-sugars. Bounding to specific cell receptors they lead to cross-link formation basically of the large matrix proteins such as collagen and elastin resulting in increased stiffness of the vasculature. By this reason we evaluated the AGEs circulating levels and artery elasticity indices in heart failure due to diastolic or systolic dysfunction. In hypertensive patients with diastolic dysfunction AGEs level elevated 2.5 times while elasticity value of large and smooth arteries decreased by 54 and 46% respectively. Systolic dysfunction was associated with AGEs rising 2.9 times and smooths elasticity index diminution by almost 30%. Hence, the AGEs can be vied as a predictor of vascular stiffening and remedies of glycation inhibition may be useful in heart failure treatment. Key words: advanced glycation products, artery elasticity, heart failure.

() , , , , , . . 3,5 , 54 46% . 2,9 30%. , . : , , .

Introducere Produsele finale ale glicrii (PFG) sunt moleculele formate n snge, ct i intracelular n cadrul reaciei Maillard, un proces non-enzimatic de formare a legturilor strnse dintre carbohidrai (glucoz, fructoz, zaharoz) i reziduurile amine libere ale moleculelor de proteine, lipide i acizii nucleici. Un proces similar este cunoscut sub numele de reacie de glicoli31

zare, care decurge, ns, sub control enzimatic. Produsele iniiale ale glicrii sunt bazele Schiff, care spontan se rearanjeaz n produsul Amadori (sau hemoglobina A1C). Sursele principale care determin acumularea PFG n organismul uman sunt: 1) sinteza lor endogen exagerat i 2) ingestia PFG exogene, formate n timpul preparrii alimentelor proteice n prezena glucidelor i lipsa de ap, care

Nr. 4 (328), 2012

previne formarea legturilor protein-carbohidrat. Semnificaia fiziopatologic a glicrii proteice n evoluia maladiilor cardiovasculare este definit de urmtoarele oportuniti: Nivelurile PFG sunt notabil elevate n diabetul zaharat (factor de risc cardiovascular important) i se majoreaz odat cu vrsta, dei formarea lor este dovedit deja n perioada ontogenezei uterine [1]. PFG induc fosforilarea moezinei, radixinei i ezrinei (proteinele citoscheletului endoteliului vascular, care asigur legtura F-actinei cu proteinele membranare), ce rezult n disfuncia i alterarea celulei endoteliale. Blocarea receptorilor specifici RAGE, ct i inhibiia factorilor p21 i p38 atenueaz acest proces [2]. Rata metabolizrii PFG este foarte joas, fapt care determin o semivia a acestora pe msura ratei de nnoire a proteinelor interstiiale ale miocardului i peretelui vascular, n primul rnd, a colagenului. Eliminarea PFG din organism se realizeaz prin intermediul endocitozei la nivelul celulelor sinusoidale hepatice sinusoidale Kupffer [3]. Prin intermediul receptorilor RAGE, localizai i n media muscular vascular, PFG condiioneaz formarea legturilor rigide dintre moleculele de colagen i elastin din matricea extracelular, drept consecin urmnd creterea rigiditii (stiffness-ului) peretelui arterelor sistemice, coronariene i cerebrale). Astfel, PFG endogene sau exogene sunt direct implicate n procesul de remodelare vascular. Totodat, reorganizarea structural a fibrelor de colagen din interstiiul vascular sub aciunea PFG condiioneaz formarea micro- i macroanevrismelor [1, 4]. Aminoguanidina, un inhibitor al formrii PFG, previne retinopatia diabetogen i accidentele vasculare cerebrale [1, 5]. Cercetrile clinico-experimentale demonstreaz c PFG activeaz stresul oxidativ graie sintezei per se a speciilor reactive de oxigen, stimuleaz expresia citokinelor i induce apoptoza celular (efecte mediate prin receptorii RAGE cantonai pe monocite, macrofagi i cardiomiocite), augmenteaz rigiditatea diastolic a miocardului i compromite funcia cardiac, determinnd agravarea evoluiei insuficienei cardiace (IC), iar nivelurile circulante ale PFG i receptorilor lor se estimeaz drept predictor al mortalitii cardiovasculare [6]. Dei impactul elevrii nivelurilor tisulare i circulante ale PFG asupra sistemului cardiovascular este pe larg studiat n diabetul zaharat (n special tip II) i senescen, rolul acumulrii PFG n remodelarea vascular i miocardic n absena afeciunilor diabetogene necesit explorri suplimentare i dovezi iminente, dat fiind faptul c stresul oxidativ i citokinele proinflamatorii, sunt nu numai mecanisme patogenetice de afectare a vasului i cordului, dar i factori de activare a glicrii non-enzimatice. Pe de alt parte, aciunea excesului de PFG este proiectat predilect asupra proteinelor matricei extracelulare n detrimentul sistemului intrinsec de reglare a funciei lusitrope a miocardului i, ndeosebi, a complianei vasculare. R. Semba i colab. (2009) relateaz c nivelul seric
32

al lizin-carboximetilului, un reprezentant al PFG, se coreleaz direct cu velocitatea undei pulsatile aortice la persoanele vrstnice [7]. Majorarea velocitii undei pulsatile semnific n plan funcional reducerea complianei arterelor de calibru mare i un indicator al remodelrii vasculare periferice, care asociaz evoluia insuficienei cardiace. Conceptul contemporan vizeaz fiziopatologia IC pe palierul continuum-ului vas-cord-vas, n cadrul cruia funcia pompei periferice este periclitat pe fundalul activrii neuroendocrine inerente disfunciei diastolice i/sau sistolice a ventriculului stng (VS), iar funcia de pomp a VS este compromis i prin creterea postsarcinii, determinat de remodelarea arterelor periferice, n primul rnd, de calibru mic sau rezistive. n estimarea complianei vasculare periferice i-au dovedit utilitatea indicii elasticitii arterelor mari i mici determinai conform principiului de analiz a parametrilor velocitii undei pulsatile propagate de la VS n arterele de conduit i ulterior spre arterele rezistive i sistemul periferic microcirculator. n cadrul mai multor trialuri multicentrice Europene i Americane s-a demonstrat c micorarea valorilor indicilor de elasticitate asociaz disfuncia endotelial i modificrile structurale ale peretelui vascular inerente senescenei, aterosclerozei, diabetului zaharat etc. Sunt abordate ipoteze, potrivit crora reducerea sau accentuarea declinului elasticitii arterelor periferice poate fi o repercusiune a disfunciei cardiace, care declaneaz activarea neuroendocrin, paracrin, autocrin, a stresului oxidativ i rspunsului inflamator. La rndul su, diminuarea elasticitii arterelor periferice afecteaz sistemul de control al rezistenei vasculare periferice, solicitnd angrenarea reglrii homeometrice a cordului care n IC dispune de rezerve funcionale limitate. Prin urmare indicii elasticitii arterelor periferice pot avea valoare predictiv semnificativ privind estimarea insuficienei cardiace care evolueaz pe paternul disfunciei diastolice sau sistolice asociate cu periclitarea funciei lusitrope a VS. Evaluarea n acest context a nivelurilor circulante ale PFG este conceptual important n vederea aprecierii rolului patogenetic al acestora n afectarea elasticitii arterelor periferice, precum i al fiabilitii diagnostice, prognostice i eficienei terapeutice a remediilor ce moduleaz activitatea glicrii non-enzimatice i valorile cantitative ale PFG. Scopul acestui studiu a constat n evaluarea nivelurilor circulante ale PFG i a indicilor elasticitii arterelor periferice mari i mici la pacienii cu insuficien cardiac.
Material i metode

Valorile cantitative serice ale PFG s-au determinat la 22 de pacienii (brbai, vrsta cuprins ntre 54 i 59 de ani) cu disfuncie diastolic a VS, determinat de hipertrofia miocardului dezvoltat pe fundalul hipertensiunii arteriale, precum i la 28 de pacienii (brbai, vrsta cuprins ntre 40 i 49 de ani) cu disfuncie sistolic a VS care au suportat infarct miocardic cu unda Q. Cu valorile serice ale PFG determinate la 17 persoane sntoase (lotul de referin) s-au comparat indicii decelai n IC. Valorile indicelui elasticitii arterelor periferice mari (C1) i mici (C2) s-au apreciat la toi pacienii cu IC prin interme-

CLINICAL RESEARCH STUDIES

diul dispozitivului CVProfilor HDI/Pulse Wave (CR-2000) (HDI Minnesota). Rezultatele obinute s-au comparat cu indicii normali acceptai pentru sex i vrst de ctre Asociaia American de Cardiologie (tab. 1). Indicele elasticitii arterelor mari (conductive) reprezint

inter-relaia dintre scderea presiunii i scderea volumului sangvin n patul arterial n timpul componentului exponenial al distribuirii presiunii diastolice: C1 = V/P (ml/mm Hg x 10) Indicele elasticitii arterelor mici (rezistive) denot relaia
Tabelul 1

Ghidul american de elasticitate arterial la brbai

Vrsta (ani) Anormal 15 19 20 29 30 39 40 49 50 59 60 69 > 70 < 10 <9 <8 <7 <6 <5 <5 Arterele mari Indicele C1 (ml/mm Hg x 10) Limita 10 17 9 16 8 14 7 12 6 11 5 10 59 Normal > 17 > 16 > 14 > 12 > 11 > 10 >9 <6 <6 <6 <5 <5 <4 <4 Arterele mici Indicele C2 (ml/mm Hg x 100) Anormal Limita 69 68 68 57 57 46 45 Normal >9 >8 >8 >7 >7 >6 >5

dintre modificarea presiunii oscilatorii i volumul oscilator, n jurul distribuirii oscilatorii a presiunii n diastol: C2 = V/P (ml/mm Hg x 100) Odat cu indicii C1 i C2 s-au estimat i valorile tensiunii arteriale pulsatile (TAP) i rezistenei vasculare periferice (RVP). Analiza de contur a undei pulsatile potrivit principiului sfigmografiei n cadrul atestrii indicilor C1, C2, TAP i RVP a solicitat urmtoarele aranjamente metodologice: 1. Odihna n condiii confortabile, n cadrul unui regim termic adecvat nu mai puin de 10 minute pn la procedura de msurare. 2. Rigiditatea, ca i tensiunea arterial este dependent de poziia corpului, astfel fiind necesar de a o lua n consideraie la msurarea acesteia. 3. Examinarea se efectueaz dup cel puin 2 ore de la luarea mesei, deoarece tensiunea arterial are tendina de a scdea dup ingerarea alimentelor. 4. Se exclude consumul cafeinei, cu cel puin 3 ore nainte de examinare. 5. Cu 3 ore nainte de examinare se recomand abinerea de la fumat, care ar putea ridica rigiditatea arterial din contul majorrii tonusului sistemului simpatico-adrenergic.

Rezultate obinute Valoarea concentraiei serice a PFG la pacienii cu HTA i disfuncie diastolic este semnificativ majorat de circa 2,5 ori (tab. 2). Tabelul 2 Nivelurile circulante ale PFG la pacienii hipertensivi cu disfuncie diastolic
Indice PFG, g/L Disfuncie diastolic (n = 22) 6,88 0,21 +152%, p < 0,01 vs referin Persoane sntoase (n = 17) 2,73 0,13

Astfel, valoarea de referin a coninutului seric al PFG este 2,73 0,13 g/L, aceasta atingnd niveluri medii de 6,88 g/L (p < 0,01) la pacienii cu HTA. Elevarea concludent a PFG a fost asociat de reducerea valorii indicilor de elasticitate arterial i reducerea cotei pacienilor cu valori de limit (bordeline) ale indicilor C1 i C2 (tab. 3). Valoarea indicelui elasticitii arterelor mari msoar 5,14 0,27 ml/mm Hgx10, ceea ce este cu circa 54% (p < 0,01) sub nivelul normal. Indicele C2 se estimeaz la valoare medie de 3,27 0,12 ml/mm Hg x 100, decrementul relativ constituind circa 46% (p < 0,01). De menionat, totodat, c nici la un
Tabelul 3

Valorile i distribuirea indicilor C1, C2 la pacienii cu disfuncie diastolic

C1 (ml/mm Hg x 10) Valoare normal > 11 Disfuncie diastolic (n = 22) 5,14 0,27 p < 0,01 C2 (ml/mm Hg x 100) Valoare normal >7 Disfuncie diastolic (n = 22) 3,27 0,12 p < 0,01 C1 A 66,15 Distribuirea C1 i C2 (%) C1 L 33,85 C2 A 77,23 C2 L 22,77

Legend: p semnificaia discrepanei vs valoarea normal a indicelui. A valori anormale ale indicelui (pentru C1 < 6; pentru C2 < 5); L valori de limit (C1: 6-11; C2: 5-7).

33

Nr. 4 (328), 2012

pacient cu disfuncie diastolic nu s-au atestat valori normale ale indicilor C1 (> 11) i C2 (> 7). Rata pacienilor cu valori de limit ale indicelui C1 (6-11) a constituit 33,85%, iar privind indicele C2 (5-7) i mai mic 22,77%. n cadrul analizei, gradul de impact al parametrilor hemodinamicii centrale asupra indicilor elasticitii arterelor periferice la aceti pacieni am individualizat semnificaia indicelui masei miocardului a ventriculului stng, indicelui Tei, stresului parietal sistolic, precum i a raportului E/A. La pacienii cu disfuncie sistolic global (brbai cu vrsta de 40-49 de ani), determinat de ischemia miocardic (infarct cu unda Q), nivelurile circulante ale PFG s-au decelat a fi i mai crescute (tab. 4). Nivelul PGF se estimeaz la valoarea medie de 7,86 0,38 g/L, ceea ce este de circa 2,9 ori peste indicele de referin. Totodat, la aceti pacieni a fost decelat micorarea complianei doar a arterelor de calibru mic (decrementul indicelui C2 a constituit 30%, p < 0,05), care sunt pertinent implicate i n
Tabelul 4

Valorile indicilor C1, C2 i PFG la pacienii cu disfuncie sistolic i infarct miocardic suportat cu unda Q
C1 (ml/mm Hg x 10) Valoare normal > 12 Disfuncie sistolic (n = 28) 13,07 1,23 p > 0,01 vs norma C2 (ml/mm Hg x 100) Valoare normal >7 Disfuncie sistolic (n = 28) 4,93 0,36 p < 0,01 vs norma Referin (n = 17) 2,73 0,13 PFG (g/L) Disfuncie sistolic (n = 28) 7,860,38 p < 0,001 vs referin

fenomenul coronarian Gregg. Astfel, este de admis c activarea reaciei de glicare a proteinelor Maillard este un factor de compromitere a elasticitii arterelor mari i mici, iar creterea coninutului PFG n snge ar fi un predictor al afectrii att al arterelor periferice, ct i a arterelor coronariene, n primul rnd subendocardice, de calibru mic.
Discuie

Datele studiului nostru demonstreaz c evoluia IC este asociat de reducerea elasticitii arterelor periferice. Micorarea indicelui C1 este, n special, important la pacienii hipertensivi cu disfuncie diastolic (declinul fiind mai mult ca dublu vs valoarea normal). n cadrul disfunciei sistolice globale, determinate de infarctul miocardic cu unda Q suportat, se constat predilect afectarea elasticitii arterelor mici: indicele C2 se estimeaz diminuat cu circa 30%. Important de menionat c n ambele loturi de pacieni cu IC fr diabet zaharat s-a apreciat majorarea semnificativ (cu pn la 190%) a nivelurilor circulante ale PFG. Sub acest aspect este de admis c n IC procesul de glicare non-enzimatic este activat, iar PFG pot fi implicate nemijlocit n patogenia remodelrii vasculare periferice, manifestate prin micorarea elasticitii arterelor mari i mici. Formarea exagerat a legturilor dintre glucoz i proteina scheletic duce la denaturarea structural i periclitarea funcional a acesteia din urm, impunnd drept urmare proprieti mai rigide ale peretelui vascular. n mod similar poate evolua i stiffness-ul diastolic miocardic, care acioneaz n detrimentul legii lui Starling i compromite funcia de pomp a VS. Aciunea PFG asupra diferitor tipuri de proteine scheletice i citoplasmatice (colagen, elastin, ezrina, radixin i moezin) este mediat prin mai multe familii de receptori specifici (e.g. oligosaccharyl transferaza-48, fosfoproteina 80 K-H i galectina-3). Dei diabetul zaharat i rezistena celular la insulin sunt factori importani n procesul de formare a PFG, activarea reaciei non-enzimatice Maillard n IC fr afeciuni diabetogene este relevant i ar fi datorat impactului citokinic,
34

activrii stresului oxidativ, carenei de oxid nitric. J. Nozynski i colab. (2011) au demonstrat la pacienii cu insuficien cardiac cardiomiopatic acumularea PFG n peretele arterelor i venelor coronariene, iar asocierea diabetului zaharat la evoluia IC se impune prin acumularea mai pronunat a PFG, n special, n peretele arterelor i chiar capilarelor coronariene [8]. Se consider c diabetul accentueaz perturbrile funciei lusitrope ale cordului prin depozitarea n miocard a colagenului i a PFG, determinnd creterea consecvent a tensiunii de repaus a cardiomiocitelor (i.e. stiffness-ul diastolic), inclusiv la pacienii fr declinul fraciei de ejecie. n studiul nostru, de asemenea s-a decelat fenomenul de activare a reaciei de formare a PFG la pacienii cu IC, fr deranjamente n metabolismul glucidic, fapt manifestat prin elevarea semnificativ a nivelurilor circulante ale PFG. Trebuie de subliniat n acest context, c majorarea acestora este mai concludent la pacienii cu afeciuni coronariene i disfuncie sistolic global determinat de infarct miocardic suportat. Creterea coninutului PFG n snge de circa 2,9 ori la aceti pacieni cu vrsta relativ tnr (40-49 de ani) vs indicele persoanelor sntoase se asociaz cu micorarea valorii elasticitii arterelor mici n medie cu 30%, n timp ce valoarea indicelui C1 nu deviaz de la platoul normal. Deci, putem sugera c acumularea PFG n arterele periferice de calibru mic (arterele musculare rezistive) se produce n asociere cu cantonarea lor i n peretele arterelor coronariene predilect subendocardice, determinnd ischemia i riscul de necrotizare a miocardului, augmentat pe fundalul majorrii rezistenei vasculare periferice. Sau majorarea coninutului seric al PFG la pacienii cu cordul ischemizat poate fi chiar n contextul valorii nemodificate a indicelui C1 un predictor al evoluiei disfunciei sistolice i al infarctului miocardic acut. Receptorii specifici ai PFG, care face parte din familia imunoglobulinelor, se expreseaz pe diferite celule: macrofagi, endoteliocite, cardiomiocite, monocite etc. Activarea lor duce la sinteza sporit de colagen, disfuncia endotelial n baza micorrii expresiei NOSec i activarea stresului oxidativ, care pericliteaz funcia

CLINICAL RESEARCH STUDIES

cardiac. Sinteza colagenului n interstiiul miocardului poate fi o cauz major a dezvoltrii rigiditii diastolice cardiace i periclitrii reglrii att homeometrice, ct i heterometrice a cordului, iar n matricea extracelular vascular va facilita pierderea elasticitii i a complianei arterelor periferice, precum i coronariene. S. Willemsen i colab. (2011) consider c acumularea PFG n interstiiul miocardic este un factor determinant al declinului curbei lui Starling i al reducerii toleranei pacienilor cu IC (cu sau fr diabet zaharat) fa de exerciiile fizice i al consumului maxim de oxigen [9]. S. Raposeiras-Raubin i colab. (2010) pledeaz n susinerea receptorului solubil al PFG drept marker independent al cardiopatiei ischemice i severitii acestei afeciuni, expresia receptorilor specifici ai PFG n miocard fiind corelat autentic cu clasa funcional (NYHA) a IC, nivelul circulant al B-NP i gradul de ischemie a cordului i de activare a stresului oxidativ [10]. Expresia receptorilor fa de PFG se realizeaz printr-un mecanism feed-back pozitiv. Prin urmare, sinteza accentuat a PFG este urmat de creterea numrului receptorilor specifici, antrenai n promovarea efectelor PFG asupra miocardului i sistemului coronarian. Arterele musculare de calibru mic sunt vasele determinante ale fenomenului coronarian Gregg n cordul afectat, iar corelarea nivelului majorat de PFG cu declinul indicelui C2 confirm rolul PFG n remodelarea sistemic i coronarian i, totodat, valideaz plauzibilitatea evalurii acestora ca predictor al impactului ischemic cardiac i al evoluiei clinice a insuficienei cardiace. Activarea, odat cu vrsta, a reaciei Maillard explic creterea n senescen a PFG n snge i esuturi, care la rndul su susine substratul morfologic al remodelri vasculare periferice i cardiace i al agravrii evoluiei afeciunilor cardiovasculare. Creterea PFG n snge i esuturi poate fi apreciat i drept un predictor al arteriosclerozei, dat fiind intensificarea oxidrii moleculelor de LDL i a traficului transendotelial al LDL-oxi. Mai mult, PFG stimuleaz formarea radicalilor liberi de oxigen, expresia moleculelor de adeziune intercelular, citokinelor proinflamatoare i a factorului nuclear-kappa, prghii moleculare oportune ale remodelrii vasculare. Merit atenie faptul c la pacienii cu infarct miocardic cu unda Q, suportat la o vrst relativ tnr (40-49 de ani), nivelul seric al PFG s-a constatat de 2,9 ori superior indicelui persoanelor sntoase i s-a asociat cu reducerea valorii indicelui elasticitii arterelor mici. S. Yan i colab. (2010) sunt adepii ipotezei potrivit creia impactul PFG este, ndeosebi, contondent asupra arterelor mari, vulnerabilitatea lor fiind datorat interstiiului bine dezvoltat, iar formarea legturilor multiple cu proteinele scheletice afecteaz compliana i reactivitatea vascular, rezistena vascular periferic i controlul postsarcinii [11]. J. Hartog i colab. (2010) de asemenea au depistat la pacienii cu HTA i disfuncie cardiac diastolic nivelurile circulante crescute de PFG, care s-au corelat att cu valorile TA, ct i cu indicii funciei diastolice a cordului [6]. Remarcabil, c administrarea Eprosartanului nu a modificat esenial expresia PFG, dar efectul antihipertensiv i de ameliorare a funciei cardiace al blocrii receptorilor AT1 a fost mai eficient la
35

pacienii cu valori iniiale mai reduse ale PFG. n general se consider c activarea neuroendocrin este un factor cheie privind stimularea sintezei PFG, rolul trigger fiind atribuit, n primul rnd, Ang II [12]. La aceast noim sistemul intracelular renin-angiotensin ocup o poziie deosebit n cadrul fenomenului de activare neuroendocrin proprie IC. Prin intermediul NADPH-oxidazei, PFG faciliteaz formarea anionului superoxid de oxigen, care induce activarea metaloproteinazelor matricei extracelulare i reorganizarea proteic a acesteia, n primul rnd graia turnover-ului crescut de colagen. Prin activarea receptorilor din familia MAPC (mitogen activated protein-chinase) PFG pot induce apoptoza celular, efect apreciabil cnd acest fenomen se desfoar n miocardul pacienilor cu IC. Implicaia nemijlocit a PFG n remodelarea vascular i cardiac, afectarea complianei arteriale i n evoluia IC poate fi adus la apel i prin eficacitatea terapeutic a remediilor ce inhib formarea PFG, activarea receptorilor specifici sau faciliteaz ruperea legturilor dintre moleculele de glucide i proteine, cum ar fi aminoguanidina (primul remediu utilizat graie inhibiiei conversiei produselor primare de glicare n produii ei finali), benfotiamina, piridoxamina. Carnozina, care reprezint un dipeptid format din beta-alanin i Lhistidin, inhib efectiv formarea PFG. Efectul taurinei, ca modulator natural al sistemului cardiovascular, se consider a fi determinat n parte de capacitatea acestui aminoacid de a reduce cantitatea de PFG, fapt care duce la diminuarea rigiditii diastolice a miocardului i a rezistenei vasculare periferice. Aciunea benefic a aspirinei asupra homeostaziei circulatorii de asemenea este privit n conexiune cu efectul ei de suprimare a formrii PFG. Aadar, cantitatea seric a PFG crete semnificativ n IC i se coreleaz cu reducerea veritabil a elasticitii arterelor periferice de conduit i rezistive. Activarea glicrii non-enzimatice poate fi astfel vizat drept un mecanism patogenetic de afectare a complianei vasculare periferice, iar cantitatea seric a PFG un predictor al remodelrii vasculare i al insuficienei cardiace. Administrarea remediilor ce limiteaz formarea PFG pot fi efective n vederea ameliorrii elasticitii arterelor periferice i sindromului de IC.
Concluzii

n disfuncia diastolic a cordului, reducerea valorii indicilor elasticitii arterelor mari i mici cu 54 i, respectiv, 46% este nsoit de majorarea semnificativ de 2,52 ori a nivelurilor circulante de produse finale ale glicrii. n disfuncia sistolic global care evolueaz pe fundalul infarctului miocardic suportat cu unda Q, elevarea seric a PFG cu 190% este asociat doar de micorarea semnificativ n medie cu 30% a valorii indicelui elasticitii arterelor mici.
Bibliografie
1. Peppa J, Uribarri J, Vlassara H. Glucose, advanced glycation end products, and diabetes complications: what is new and what works. Clin. Diabetes. 2003;21(4):186187. 2. Guo XH, Huang QB, Chen B, et al. Mechanism of advanced glycation end products-induced hyperpermeability in endothelial cells. Acta Physiol. 2005;57:205-210.

Nr. 4 (328), 2012

3. Smedsrod B, Melkko J, Araki N, et al. Advanced glycation end products are eliminated by scavenger-receptor-mediated endocytosis in hepatic sinusoidal Kupffer and endothelial cells. Biochem. J. 1997;322:567-573. 4. Yan S, DAgati V, Schmidt A, et al. Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE): a formidable force in the pathogenesis of the cardiovascular complications of diabetes & aging. Current Molecular Medicine. 2007;7(8):699-710. 5. Zimmerman G, Meistrell M, Bloom O, et al. Neurotoxicity of advanced glycation endproducts during focal stroke and neuroprotective effects of aminoguanidine. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1995;92(9):3744-3748. 6. Hartog JW, Voors AA, Bakker SJ, et al. Advanced glycation end-products (AGEs) and heart failure: pathophysiology and clinical implications. Eur. J. Heart Fail. 2007;9(12):1146-1455. 7. Semba R, Najjar S, Sun, et al. Serum carboxymethyl-lysine, an advanced glycation end product, is associated with increased aortic pulse wave velocity in adults. Am. J. Hypertension. 2009;22(1):74-79. 8. Nozynski J, Zakliczynski M, Konecka-Mrowka D, et al. Advanced glycation end-products in myocardium-supported vessels: effects of heart failure and diabetes mellitus. Journal Heart Lung Transplant. 2011;30(5):558-564. 9. Willemsen S, Hartog J, Hummel Y, et al. Tissue advanced glycation end products are associated with diastolic function and aerobic exercise capacity in diabetic heart failure patients. Eur. J. Heart Fail.2011;13(1):76-82. 10. Raposeiras-Raubin S, Janiero B, Grigorian-Shamagian L, et al. Soluble receptor of advanced glycation end products levels are related to ischaemic aetiology and extent of coronary disease in chronic heart failure patients, independent of advanced glycation end products levels. Eur. J. Heart Fail. 2010;12(10):1092-1100. 11. Yan SF, Ramasamy R, Schmidt AM. The RAGE axis. A fundamental mechanism signaling danger to the vulnerable vasculature. Circulation Research. 2010;106:842-853. 12. Hartog J, vande Wal R, Schalkwijk C, et al. Advanced glycation endproducts, anti-hypertensive treatment and diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction. Eur. J. Heart Fail. 2010; 12(4):397-403.

Cotinine level as a biomarker of tobacco smoke exposure during pregnancy

T. E. Gavrilyuk1, N. V. Kotova1, *L. A. Gavriliuc2
2 1 Department of Pediatrics No 1, Neonatology and Bioethics, State University of Medicine, Odessa, Ukraine Biochemistry and Clinical Biochemistry Department, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 165, Stefan cel Mare Avenue, Chisinau, Republic of Moldova

*Corresponding author: gavrlu@yahoo.com. Manuscript received June, 27, 2012; revised August 17, 2012

Abstract
Today, smoking today is one of the most common bad habits in the world. Smoking, both active and passive, increases perinatal mortality by 27%, increases the incidence of heart attack and detachment of the placenta, reduces the body weight of the baby, changes the development of coronary artery disease in the newborn, and increases the frequency of spontaneous abortions and stillbirths. Therefore, laboratory studies of nicotine and its catabolic product, cotinine, is an important indicator for monitoring pregnancy. Key words: pregnancy, cotinine, smoking, newborn.

. , , , 27%, , , , . , , , . : , , , .

Tobacco use is the single most preventable cause of disease, disability, and death in the United States with an estimated 443,000 premature deaths each year, and another 8.6 million people live with serious illness caused by smoking. (CDC. Tobacco Use-Targeting the Nations Leading Killer, 2011). In 1984, Attorney General C. Everett Koop presented the first of a series of reports revealing the health consequences of tobacco use including involuntary exposure. While the United States has not overcome the challenges of the smokefree society that Koop hoped for by the year 2000, industries across the country now recognize the importance of testing. For over 20 years a wide range of tobacco (cotinine) testing products for multiple specimen types has been available.
36

Cotinine is the first-stage metabolite of nicotine. Because the window of detection for nicotine is relatively short (approximately 2 hours), cotinine extends the window of detection for several days and is the preferred method of screening for tobacco use [1]. Levels of cotinine in urine tests are typically much higher than in serum or oral fluid as a result of the higher concentrations of cotinine found in urine [2, 3, 4]. A rapid, one step test for the qualitative detection of Cotinine (nicotine metabolite) in human urine (for determination of Smoking Status Only). The COT One Step Cotinine Test Device (Urine) is a lateral flow chromatographic immunoassay for the detection of Cotinine in human urine at a cut-off

CLINICAL RESEARCH STUDIES

concentration of 200ng/mL. The test device contains mouse monoclonal antibody-coupled particles and Cotinine-protein conjugate. The COT One Step Cotinine Test Device (Urine) provides only a qualitative, preliminary analytical result. A secondary analytical method must be used to obtain a confirmed result. Gas chromatography/mass spectrometry (GC/MS) is the preferred confirmatory method [5] (tab. 1).
OraSure Test Cutoffs
Biologic fluid Types of Exposure Second-Hand Smoke Light Smoking Regular Smoking Urine 500 ng/mL < 100 ng/mL > 500 ng/mL Blood serum 25 ng/mL < 15 ng/mL

Table 1
Oral fluid 10 ng/mL < 3 ng/mL

100-500 ng/mL 15-100 ng/mL 3-33 ng/mL > 100 ng/mL > 33 ng/mL

A number of contributing factors influence cotinine testing outcomes such as: size of the individual; percentage of body fat present; rate of metabolism; hydration state of the individual; type of cigarette/cigar/pipe smoked or tobacco chewed; smoking style; elapsed time from smoking to testing; the pH of the urine (if urine testing is conducted). The adverse effect of prenatal smoking exposure on human fetal development and growth has been a major public health issue. Active or passive smoking during pregnancy can result in a wide variety of adverse outcomes, including intrauterine growth retardation, premature birth, stillbirth, sudden infant death syndrome, respiratory diseases, and otitis media. Smoking in pregnancy has also been associated with an increased risk of attention deficit disorder and other learning disorders in childhood. Oxidative stress in pregnant women who smoke is assumed to be increased by oxidants and free radicals in tobacco smoke. In pregnancies complicated by cigarette smoking prooxidant-antioxidant imbalance may have a pathomorphological and pathophysiological effect in the fetus. Maternal smoking during pregnancy greatly increases the rate of perinatal morbidity/mortality and is the major risk factor for Sudden Infant Death Syndrome. Slotkin T. et al. studies in developing rodents indicate that nicotine is a neuronteratogen that targets monoamine pathways involved in the responses to hypoxia [6]. Smoking and severe asthma exacerbations in pregnancy are risk factors for low birth weight babies. During pregnancy, asthma exacerbations are more common and more severe in current smokers than in women nonsmokers. The risk of effects of maternal asthma on the fetus may be greater among smokers [7]. Maternal smoking during pregnancy is known to be associated with not only intrauterine fetal growth retardation and low birth weight, but also with disturbances in postnatal growth and development. Nicotine and its major metabolite cotinine can cross the placental barrier. The data on smoking which had been obtained from a
37

direct personal interview were verified by determination of serum cotinine concentration. So, more objective investigations of maternal smoking are methods that determine levels of cotinine in the biological liquids of mothers and their newborns. The findings obtained by Karmowski A. et al. submit new cognitive values to the diagnosis of pathology of pregnancy, i.e. the influence of nicotine on the bodies of mothers and new-born children, estimated by the assay of cotinine, the most important metabolite of nicotine. The authors lay a particular stress on the colostrum-milk way in the motherchild relationship [8]. The findings presented by Dobek D. and coauthors (1998) contribute to the diagnosis of pathology of pregnancy, i.e. they assess the influence of nicotine on the bodies of mothers and new-born children, estimated by concentration of cotinine. The mean proportional share of cotinine in the fluids and organs in the pregnant women smoking actively was as follows: urine 72.1%, amniotic fluids 14.3%, colostrum 8.9% and placenta 4.7%. The authors pay particular attention to the colostrum-milk way in the mother-child relationship. Women who smoke and breast-feed pose an unknown threat to their infants health. Stepans M. and Wilkerson N. investigated relationships between ingestion of nicotine in breast milk and physiological effects in the infant. The physiological effects measured in infants were temperature, pulse, respiration, systolic blood pressure, and oxygen saturation. Five smoking and five nonsmoking mother-infant pairs were studied. Breast milk was analyzed for nicotine using gas chromatography. Breast milk from smoking mothers contained a mean of 33.1 ng/mL of nicotine while the breast milk from nonsmoking mothers contained a mean of less than 6.45 ng/mL of nicotine. The physiological measurements of the infants were taken before and 20 min after breast-feeding. After breast-feeding, the infants of smoking mothers had a significant change in respiration and oxygen saturation while infants of nonsmoking mothers had a significant change in pulse only. Their results provide a scientific basis for counseling smoking mothers who choose to breast-feed [9]. For the past 40 years, evidence has been accumulating on the effects of passive smoking on the fetus and on children. Over this period, research methods have become more precise and accurate, with confounding factors controlled for and actual exposure to smoke measured and validated by cotinine tests of body fluids. Nearly 200 research papers published worldwide were reviewed by Charlton A. [10]. It is difficult to separate prenatal and postnatal effects with regard to growth, development, and lung function retardation. There is now sufficient evidence that health problems in children are related to maternal and to a lesser degree paternal, smoking during pregnancy, and, after birth, to exposure to environmental tobacco smoke in the home and daycare centers. Exposure to environmental tobacco smoke (ETS) should be noted on pediatric patients problem lists and addressed at each visit. The effects of smoke exposure via mothers milk and/or via passive smoking during the first year of life were investigated by Schulte-Hobein B. et al. in a prospective longitudinal matched-pair study. In order to evaluate the extent of smoke

Nr. 4 (328), 2012

exposure, cotinine was measured in childrens urine and in breast milk once a month throughout the first year of life. Cotinine in the urine was significantly dependent on feeding behaviour: Infants who were breast fed showed concentrations 10-fold higher than those who were bottle fed. Cotinine excretion in the urine of infants from smoking mothers, who were not breast fed (nicotine exposure via only passive smoking) was even higher than that of adult passive smokers. If infants from smoking mothers were breast fed, their urinary cotinine excretion was in the range of adult smokers [11]. In Canada, 8% to 20% of infants are breast-fed by mothers who smoke. To determine whether breast-feeding increases infants exposure to tobacco smoke byproducts, urinary cotinine excretion was measured by Labrecque M. et al. (1989) in 172 babies, 33 of whom were breast-fed. A milk sample was taken from the mothers who were breast-feeding, and cotinine was measured with gas chromatography. The breast-fed babies had a median cotinine to creatinine ratio of 433 ng/mg, whereas the bottle-fed babies median was 200 ng/mg. The correlation coefficient between the number of cigarettes smoked by the mother and the breast milk cotinine concentration was significant. Moreover, urine cotinine values from the breast-fed babies increased with higher concentrations of cotinine in the mothers milk. The extent of smoke exposure via mothers milk and passive smoking was investigated by Schwartz-Bickenbach D. (1987) in a prospective, longitudinal matched-pair study by comparison between children, whose mothers smoked substantially throughout pregnancy and nursing period and children whose mothers did not smoke. The preliminary results show that not only infants of smoking mothers but also those of smoking fathers show a reduction in birth weight. Smoking mothers weaned their babies earlier than non-smokers. Cotinine concentrations in breast milk depended on the number of cigarettes smoked. The highest urinary excretion of cotinine (as expressed by ng cotinine/mg creatinine ratios), were observed in infants fully breast-fed by smoking mothers. Thus it is demonstrated that both nursing and (to a lower degree) passive smoking contribute to the exposure of infants to nicotine and its metabolite cotinine. An analysis of 44 milk samples from 23 nursing smokers performed by Luck W. and Nau H.(1984) revealed that there was a linear correlation between nicotine concentrations in serum and in milk. The nicotine concentrations in milk were considerably higher than the corresponding serum concentrations. There was also a linear correlation between the cotinine concentrations in serum and in milk. The cotinine concentrations in milk were lower than the corresponding serum concentrations. The half-life of nicotine in milk was determined in four additional smoking mothers. The half-life of nicotine in milk, T50 = 97 20 min, slightly exceeded the half-life of nicotine in serum T50 = 81 9 min; the difference between these two values was not statistically significant. Cotinine concentrations remained fairly consistent during a 4 hour interval without smoking. The exposure of infants to nicotine via the breast milk of smoking mothers or via inhaled side-stream smoke (passive smoking) was evaluated by Luck W. and Nau H. (1985). New38

born infants nursed by smoking mothers and unexposed to passive smoking showed measurable serum concentrations of nicotine (0.2 to 1.6 ng/mL) and its main metabolite, cotinine (5 to 30 ng/mL), and also excreted measurable amounts of nicotine and cotinine in their urine: the ratio of nanograms of nicotine/milligrams of creatinine (N/C ratio) ranged from 5.0 to 110, and the corresponding ratio of nanograms of cotinine/milligrams of creatinine (C/C ratio) from 10 to 555. The significant serum concentrations and urinary excretion rates of nicotine in the breast-fed infants of smoking mothers suggest that nursing contributes to the nicotine exposure of these neonates. In older infants, the wide variation of cotinine excretion values did not allow for separate evaluation of the two exposure routes. Also, the relationship between nicotine and cotinine concentrations in mothers milk (including 24 h profiles) and the number of cigarettes consumed was studied by Luck W. and Nau H. [12]. A total of 206 milk samples were collected from 34 nursing, smoking mothers. The mothers were distributed into three groups: Group I (1-10 cigarettes/day), group II (1120 cigarettes/day) and group III (21-40 cigarettes/day). Milk samples from all nursing periods in a 24 h interval were collected. Nicotine and cotinine concentrations were measured by specific gas chromatographic techniques. Over a time interval of 24 h, the nicotine concentrations varied greatly in the milk of smoking mothers, while the cotinine concentrations remained relatively constant. Their results indicate that the exposure of the nursed infant to nicotine and cotinine via milk depends on the daily cigarette consumption but also on individual smoking habits; the time of smoking and smoking frequency prior to nursing, and the time interval between nursing and the last cigarette. A close correlation was found by Dahlstrm A. et al. (1990) between nicotine concentrations in the mothers plasma and milk after smoking, the milk/plasma ratio being 2.9. The amount of nicotine transferred to the infant increased from 0.09 to 1.03 micrograms/kg of the infant body weight when mothers smoked before breast-feeding. The daily dose of nicotine via the mothers milk was 6 micrograms per kg of the infant body weight. Cotinine, but not nicotine, concentrations in the plasma and milk of the mothers and the urine of the infants reflected the smoking habits of the mothers during pregnancy. There was no correlation between nicotine and cotinine concentrations in the infants urine and the amount of nicotine given to the infant via the mothers milk. During Dahlstrm A.s study (2004), home visits were conducted, parental smoking habits were recorded, and the times of mothers last smoke or taking of snuff and breastfeeding were recorded. Breast milk and infant urine samples were collected. Concentrations of nicotine and cotinine were analysed with gas chromatography. The amount of milk ingested during the home visit was calculated by weighing the infants. The concentrations of the metabolite cotinine in infant urine correlated with the dose of nicotine ingested during the home visit. Breastfed infants with a smoking or snuff-taking mother are exposed to nicotine in breast milk. During home visits, the infants urine and mothers milk were sampled and concentrations of nicotine and cotinine

CLINICAL RESEARCH STUDIES

were analyzed by Dahlstrm A. et al. [13]. The smoking mothers exposed their infants to nicotine in milk with a median nicotine concentration of 47 mcg/L. Analysis of the infants urine showed that the nonsmoking group had 0.8 and the smoke group 60 mcg cotinine/L. The frequency domain lowto-high frequency (LF/HF) ratio was correlated to milk nicotine concentrations in the milk sample, from smoking mothers. Serial milk samples were collected by Ilett K.F. (2003) from the women over sequential 24-hour periods when they were smoking and when they were stabilized on the 21-mg/d, 14-mg/d, and 7-mg/d nicotine patches. Nicotine and cotinine in milk were quantified by high-performance liquid chromatographic (HPLC), and the infant dose was calculated. Plasma concentrations of nicotine in the breast-fed infants were assessed, and the infants were also clinically assessed. They concluded that the absolute infant dose of nicotine and its metabolite cotinine decreases by about 70% from when subjects were smoking or using the 21-mg patch to when they were using the 7-mg patch. The relationship between tobacco smoking in pregnancy and breastfeeding is of public health importance. The Jedrychowski W. et al. birth cohort study provided the opportunity to investigate whether the negative relationship between passive smoking, measured by the cotinine concentrations in maternal blood at delivery and breastfeeding in postpartum, could also be confirmed in nonsmoking mothers [14]. While there are sufficient data regarding the negative effect of exposure to the constituents of tobacco smoke on newborn infants birth weights, it is still unclear whether this effect may originate in early pregnancy. Ultrasound biometric measurements of fetal bi-parietal diameter (BPD), abdominal circumference (AC) and femur length (FL) were performed by Hanke W. and colab. at the time of enrollment [15]. Serum cotinine concentration was determined at 20-24 weeks of gestation by gas chromatography with mass spectrometry detector (GC/MS) to assess environmental tobacco smoke (ETS) exposure during the previous evening and the morning of the same day. ETS exposure (passive smoking) was assumed to occur when the level of serum cotinine ranged from 2-10 ng/mL. In a multiple regression model for bi-parietal diameter (BPD), after adjustment for pregnancy duration at the time of ultrasound examination, fetal gender, and maternal pre-pregnancy weight, a statistically significant negative association was found between the BPD and serum cotinine concentration. A similar association was identified for subjects with serum cotinine concentrations below 10 ng/ mL, corresponding to passive smoking [15]. Leonardi-Bee J. and colab.(2008) wrote that exposure of non-smoking pregnant women to ETS reduces mean birth weight by 33g or more, and increases the risk of birth weight below 2500g by 22%, but has no clear effect on gestation or the risk of being small for gestational age. The retrospective study by Ward C. and colab. used interview data from parents of 18,297 children born in 2000/2001 and living in the UK 9 months afterwards (the Millennium Cohort Survey) [16]. Comparison of birth weight, sex and gestational age specific (SGA) z score, birth before 37 weeks and birth weight < 2.5Kg (LBW) in infants born to women
39

exposed to: no tobacco smoke, ETS only and maternal smoking whilst pregnant. In the UK, the prevalence of domestic ETS exposure and maternal smoking in pregnancy remains high, and ETS exposure lowers infants birth weights. There is growing evidence that ETS exposure may negatively affect birth outcomes, especially birth weight (Pogodina C., 2009). Educational anti-tobacco campaigns and quit smoking initiatives should target both mothers and fathers to ensure smoke-free living conditions and a healthy environment for all family members. Mennella J.A. (2007) wrote that although there was no significant difference in breast milk intake, despite the taste changes in the milk, infants spent significantly less time sleeping during the hours immediately after their mothers smoked (53.4 minutes), compared with the session when their mothers abstained from smoking (84.5 minutes). According to Letourneau A.R. data (2007), approximately 40 percent of women smokers will stop smoking cigarettes during pregnancy; however, 70 percent of those who stop will resume smoking by 6 months postpartum. Interventions may be more effective if they include strategies aimed at increasing breastfeeding rates and assisting household members to stop smoking. The concentration measurements made Milnerowicz H. and Chmarek M. (2005) employed the following methods: total protein by Lowry, albumin by colorimetry, cotinine and lactoferrin by ELISA tests. The assessment of tobacco smoke exposure was based on concentrations of cotinine in breast milk: 197 98 ng/ml in smokers and 23 11 ng/mL in non-smokers; and in serum: 179 87ng/mL and 32 19 ng/mL, respectively. A high-performance liquid chromatographic (HPLC) assay was used by Page-Sharp M. et al. (2003) for the determination of nicotine and cotinine in human milk. It was developed using an extraction by liquid-liquid partition combined with back extraction into acid, and followed by reverse-phase chromatography with UV detection of analytes. The assay was linear up to 500 microg/L for both nicotine and cotinine. They found that this method was sensitive and reliable in measuring nicotine and cotinine concentrations in milk from a nursing mother who participated in a trial of the nicotine patch for smoking cessation. Bramer S. L. and Kallungal B. A. (2003) wrote that subjects enrolled in studies are not always screened for routine habits such as smoking. Personal history is not always reliable and therefore an objective biomarker is necessary to screen for smokers. A serum cotinine concentration of 10 ng/mL should be employed as a breakpoint for non-smokers versus smokers; other non-invasive alternatives are collection of urine, saliva, or hair (with suggested breakpoints of 200 ng/mL, 5 ng/mL and 0.3 ng/mg, respectively); screening questions should be accompanied by testing for cotinine; and the inclusion of smokers in studies should be considered once the impact of smoking on the targeted population is understood. Cotinine levels by radio-immuno-analysis (RIA) were evaluated by Berlanga Mdel R. (2002). Cotinine was 19 times greater in the smoking mothers and six times higher in their infants, as compared to the nonsmoking group.

Nr. 4 (328), 2012

Also Berlanga Mdel R. (2002) wrote that hair nicotine levels were better able to discriminate the groups of children according to their households smoking habits at home than urine cotinine. Furthermore, hair nicotine levels were more strongly correlated with number of smokers in the house, and the number of cigarettes smoked by parents and other members of the childs households. Hair nicotine was better related to the questionnaire variables of smoking in a multivariate regression model than urine cotinine. Biomarkers can provide valid information on ETS exposure, the preferred biomarker being cotinine. However, no reference range of hair cotinine exists to distinguish among active, passive, and unexposed nonsmokers. The Florescu A. and colab. study identifies cutoffs to validate cotinine as a marker for exposure to ETS [17]. Data were obtained from six databases (four in the U.S., one in Canada, and one in France). Active smoking and exposure to ETS were measured in the hair of women of reproductive age, pregnant women, their children, and neonates. Subjects were classified into active smokers, passively exposed to ETS, and unexposed nonsmokers. These new values should facilitate clinical diagnosis of active and passive exposure to tobacco smoke. Such diagnosis is critical in pregnancy and in a large number of tobacco-induced medical conditions. Cotinine level was analyzed by Polaska K. et al. by means of gas chromatography with mass spectroscopy (GC-MS) [18]. They chose more than 15 ng/mL as serum cotinine level for smokers, 2-15 ng/mL for ETS exposure and less than 2 ng/mL for non-smokers not exposed to ETS. Among non-smoking and not ETS-exposed women, 17% had cotinine level indicating active smoking and 74% ETS exposure. About 4% of the women who indicated ETS exposure during pregnancy had serum cotinine level higher than 15 ng/mL indicating active smoking. The information about active and passive smoking during pregnancy obtained from mothers and based on the questionnaire does not indicate objective maternal exposure to tobacco smoke. Since the publication of the U.S. Surgeon General Reports in 1996 and 2006 and the report of the California Environmental Protection Agency in 1999, many reports have appeared on the contribution of air and biomarkers to different facets of the secondhand smoke (SHS) issue, which are the targets of this review. The recent studies have allowed earlier epidemiological surveys to be biologically validated, and have their plausibility demonstrated, quantifyingthe levels of exposure to SHS before the bans in various environments showed the deficiencies of mechanical control methods and of partial bans and leading to the frequently correct implementation of the efficient total bans. More stringent regulation remains necessary in the public domain (workplaces, hospitality venues, transport sector, etc.) in many countries. Personal voluntary protection efforts against SHS are also needed in the private domain (homes, private cars). The effects of SHS on the cardiovascular, respiratory and neuropsychic systems, on pregnancy and fertility, on cancers and on SHS genotoxicity are confirmed through experimental human studies and through the relationship between markers and prevalence of disease or of markers of disease risk [19].
40

Cotinine can be measured in plasma, urine, or saliva, demonstrated by Etzel R.A. (1990). However, distinguishing between active and passive smoking on the basis of a cotinine measurement may be difficult. Passive smokers usually have cotinine concentrations in saliva below 5 ng/mL, but heavy passive exposure can result in levels greater than or equal to 10 ng/mL. Levels between 10 and 100 ng/mL may result from infrequent active smoking or regular active smoking with low nicotine intake. Levels greater than 100 ng/mL are probably the result of regular active smoking. Four categorizations of tobacco smoke exposure are suggested on the basis of saliva cotinine concentrations. Experience of nausea and vomiting during pregnancy was self-reported for each trimester. Adjustments were made by Boylan S.M. (2012) for confounders, including salivary cotinine as a biomarker of current smoking status. There were no significant associations between fetal growth restriction and nausea and vomiting in pregnancy, even after adjustment for smoking and alcohol intake. The following study used the Korea National Health and Nutrition Examination Survey IV-2, 3 (2008-2009). A urinary cotinine test was administered to 5485 women of at least 19 years of age. Individuals whose cotinine level was 50 ng/mL were categorized as smokers. A multiple logistic regression analysis was performed to estimate the extent to which bodyrelated variables affect female smoking [20].
References
1. Benowitz N. Cotinine as a Biomarker of Environmental Tobacco Smoke Exposure. Epidemiologic Reviews. 1996;18(2):188-204. 2. Luccaro P. Serum Cotinine as a Marker of Environmental Tobacco Smoke Exposure in Epidemiological Studies: The Experience of the MATISS Project. European Journal of Epidemiology. 2003;18(6):487-92. 3. Haufroid V. Urinary Cotinine as a Tobacco-Smoke Exposure Index: A Minireview. International Archives of Occupational Environmental Health. 1998;71:162-68. 4. Jenkins R. Personal Exposure to Environmental Tobacco Smoke: Salivary Cotinine, Airborne Nicotine, and Nonsmoker Misclassification. Journal of Exposure Analysis and Environmental Epidemiology. 1999;9(4):352-63. 5. Baselt RC. Disposition of Toxic Drugs and chemicals in Man. 6th Edition. Foster City: Biomedical Publications, 2002;744-747. 6. Slotkin TA, Seidler FJ, Spindel ER. Prenatal nicotine exposure in rhesus monkeys compromises development of brainstem and cardiac monoamine pathways involved in perinatal adaptation and sudden infant death syndrome: amelioration by vitamin C. Neurotoxicol. Teratol. 2011;33(3):431-4. 7. Murphy VE, Clifton VL, Gibson PG. The effect of cigarette smoking on asthma control during exacerbations in pregnant women. Thorax. 2010;65(8):739-44. 8. Karmowski A, Sobiech KA, Dobek D, et al. The concentration of cotinine in urine, colostrum and amniotic fluids within the system mother-baby. Ginekol. Pol. 1998;69(3):115-22. 9. Stepans MB, Wilkerson N. Physiologic effects of maternal smoking on breast-feeding infants. J. Am. Acad. Nurse Pract. 1993;5(3):105-13. 10. Charlton A. Children and passive smoking: a review. J. Fam. Pract. 1994;38(3):267-77. 11. Schulte-Hobein B, Schwartz-Bickenbach D, Abt S, et al. Cigarette smoke exposure and development of infants throughout the first year of life: influence of passive smoking and nursing on cotinine levels in breast milk and infants urine. Acta Paediatr. 1992;81(6-7):550-7. 12. Luck W, Nau H. Nicotine and cotinine concentrations in the milk of smoking mothers: influence of cigarette consumption and diurnal variation. Eur. J. Pediatr. 1987;146(1):21-6. 13. Dahlstrm A, Ebersj C, Lundell B. Nicotine in breast milk influences

CLINICAL RESEARCH STUDIES

heart rate variability in the infant. Acta Paediatr. 2008;97(8):1075-9. 14. Jedrychowski W, Perera F, Mroz E, et al. Prenatal exposure to passive smoking and duration of breastfeeding in nonsmoking women: Krakow inner city prospective cohort study. Arch. Gynecol. Obstet. 2008;278(5):411-7. 15. Hanke W, Sobala W, Kalinka J. Environmental tobacco smoke exposure among pregnant women: impact on fetal biometry at 20-24 weeks of gestation and newborn childs birth weight. J. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 2004;77(1):47-52. 16. Ward C, Lewis S, Coleman T. Prevalence of maternal smoking and environmental tobacco smoke exposure during pregnancy and impact on birth weight: retrospective study using Millennium Cohort. BMC Public Health. 2007;16(7):81. 17. Florescu A, Ferrence R, Einarson T.R, et al. Reference values for hair

cotinine as a biomarker of active and passive smoking in women of reproductive age, pregnant women, children, and neonates: systematic review and meta-analysis. Ther. Drug Monit. 2007;29(4):437-46. 18. Polaska K, Hanke W, Laudaski T, et al. Serum cotinine level as a biomarker of tobacco smoke exposure during pregnancy. J. Ginekol. Pol. 2007;78(10):796-801. 19. Prignot JJ. Recent contributions of air- and biomarkers to the control of secondhand smoke (SHS): a review. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2011;8(3):648-82. 20. Jang SY, Kim JH, Lim MK, et al. Relationship between BMI, Body Image, and Smoking in Korean Women as Determined by Urine Cotinine: Results of a Nationwide Survey. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2012;13(3):1003-10.

Proprietile antihipertensive ale benzituronului

T. Chiriac
Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Nicolae Testemianu State Medical and Pharmacology University 27, N. Testemitanu Street, Chisinau, Republic of Moldova Corresponding author: taniachiriac@mail.md. Manuscript received July 06, 2012; revised August 17, 2012

Antihypertensive properties of Benzituron

Benzituron or S-benzylisothiourea chloride is exposed to a new range of hypotensive substances, isothiourea derivatives, it is able to reduce and stabilize the level of the arterial pressure. The benzituron solution, in a dosage of 2 mg/kg, shows a noticeable decrease in hypotension and antihypertension that lasts 4-5 hours. Benzituron can manifest hypotensive action in arterial hypertension. This hypotension is caused by phenylefrine, with increased efficacy when taken with benzituron hypotension, which shows that alpha-adrenoreceptors are not occupied and can react with alpha-adrenomimetic drug. Ephedrine induced hypertension also is decreased by benyituron, even below the initial level. Also, repeated administration of ephedrine doesnt influence vasodilating action of benzituron. Our research showed that one-time administration of angiotensine-II increased BP (blood pressure), while a subsequent injection of benzituron decreased it. Angiotensine-II, when administered 60 min after benzituron, reestablished the level of blood pressure. Key words: isothiourea derivative, benzituron, blood pressure, antihypertensive effect.

S- , , , (). 2 / e , (4-5 ). , , , - a -. , , . -II , . -II 60- . : , , , .

Introducere Maladiile care apar din cauza modificrilor cardiovasculare, constituie o preocupare de baz ale medicinii naionale i un obiectiv important al cercetrilor tiinifice. Hipertensiunea arterial este unul din factorii de risc n dezvoltarea patologiilor cardiovasculare, care ocup unul din primele locuri n structura morbiditii, invaliditii i mortalitii. Conform datelor Ministerului Sntii din Republica Moldova, n anul 2011, n Republica Moldova au fost nregistrate 891 de decese din cauza hipertensiunii arteriale la 100 mii de locuitori, comparativ cu 867 de decese la 100 mii locuitori n anul 2010. Diverse medicamente, aparinnd unor grupe farmacologice variate, sunt capabile s micoreze presiunea 41

arterial i sunt destul de active dar, deseori, provoac reacii adverse, ceea ce i limiteaz utilizarea larg a lor. n acest context, valorificarea unor surse noi de medicamente accesibile, eficace i inofensive pentru organismul uman constituie o problem destul de actual. Noii derivai izotioureici izoturon, i alchilizotioureici difetur (raviten) sunt cunoscui ca vasoconstrictori efectivi n hipotensiunea arterial [1, 2], iar substana clorur-S-benzilizotiuroniu (benzituron), a demonstrat n urma screeningului (fig.1) a 18 substane un efect vasodilatator cu reducerea esenial a presiunii arteriale pentru timp ndelungat (4-5 ore). Acest fapt a i motivat studiul benzituronului, care ar avea avantajul de a optimiza i extinde posibilitile de reglare

Nr. 4 (328), 2012

Fig. 1. Repartizarea substanelor chimice dup eficacitate n urma unui screening farmacologic.

farmacoterapeutic a strilor patologice, nsoite de hipertensiune arterial. Obinerea rezultatelor favorabile pentru benzituron ar fixa nceputul elaborrii preparatelor autohtone noi, cu proprieti antihipertensive din grupa derivailor izotioureici [3, 4]. Scopul lucrrii: studierea i argumentarea farmacologic a dozei eficace a benzituronului i elucidarea posibilului efect antihipertensiv n hipertensiunea arterial modelat experimental. Obiective Determinarea experimental comparativ a influenei benzituronului n doza de 1, 2, 5 i 10 mg/kg asupra presiunii arteriale (PA) i frecvenei contraciilor cardiace (FCC). Determinarea i studierea efectului antihipertensiv al benzituronului pe model de hipertensiune, indus de: fenilefrin, efedrin i angiotensin II (Ag. II). Determinarea modului de implicare a benzituronului n reglarea tonusului vascular pe fundal de modificare a reactivitii structurilor adrenergice i angiotensinergice.
Material i metode Experienele au fost efectuate pe 73 de pisici cu masa corporal de 2-4 kg anesteziate cu sol. de 30% de uretan (500 mg/kg) i cloraloz (50 mg/kg), administrat intraperitoneal, ulterior cu monitorizarea PA, FCC i respiraiei la diferite intervale de timp pe parcursul a 7 ore (2, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360 i 420 min). Benzituronul a fost administrat intravenos n urmtoarele doze: 1mg/kg 8 pisici, 2mg/kg 11 pisici, 5mg/kg 21 pisici, 10 mg/kg 7 pisici, dizolvat n 1,5 ml soluie fiziologic. Modelarea hipertensiunii arteriale a fost efectuat cu: fenilefrin 0,1 mg/kg 12 pisici, efedrin 1mg/kg 5 pisici, angiotensin II 1mcg/kg 6 pisici. Rezultate obinute La injectarea derivatului izotioureic benzituron n doz de 1mg/kg la pisici, la care nivelul PA a constituit n medie 124,4 2,4 mmHg, iar FCC n medie fiind de 158,0 4,0 bti pe minut, dup 2 i 15 minute nu s-au constatat modificri 42

eseniale ale PA. Concomitent am relevat o cretere nsemnat a FCC n minutul 15 (20%). Din acest minut s-a constatat o micorare semnificativ a PA, care n minutul 60, 180 era de 15% i 17%. La finele studiului PA se micoreaz n medie cu 36%. Dinamica FCC relev aceeai tendin cu tahicardie maxim n minutul 15 i o revenire la datele iniiale peste 4 ore. Putem presupune o reacie vascular mai rapid i apoi mai prompt la injectarea benzituronului. Posibil, aciunea asupra vaselor este direct i consecutiv, iar asupra cordului determinat de aciunile directe sau indirecte. Pentru a urmri i clarifica presupunerile noastre am recurs la majorarea dozei. La administrarea benzituronului n doz de 1 mg/kg am constatat o tendin spre diminuarea frecvenei respiraiilor (Rs) ncepnd cu al 2-lea minut. bradipneea devenea semnificativ peste 2 ore i atingea valori minime peste 5 ore, cnd frecvena respiraiilor era de 2,8 ori mai mic dect cea iniial, dup ce la a 6 or avea tendin spre cretere. n urmtoarea serie de experiene am studiat modificarea PA i FCC la administrarea i/v a dozei de 2 mg/kg. La aceast doz am constatat, c din al 2 min. PA tinde spre o micorare nesemnificativ, dar care devine veridic la al 15 min. Peste 6 ore PA scade cu 39%. Analiznd datele experimentale n doza de 1mg/kg i 2 mg/kg, putem constata c la majorarea dozei, crete de dou ori efectul hipotensiv al substanei. Dup 6 ore se ating valori aproximativ identice pentru ambele doze studiate. La a 7 or dup administrare, oscilaiile PA nu difer esenial fa de cele constatate dup 6 ore. Posibil, la doza de 2 mg/kg se creeaz o concentraie mai superioar a substanei care manifest aciune vasodilatatoare iniial mai rapid, dect doza de 1 mg/kg i, posibil, contribuie la realizarea unei activiti intrinseci de tip agonist fa de substratul (NO-sintetazei) specific. Analiza FCC la injectarea substanei cercetate n doza de 2 mg/kg, relev aceeai legitate ca i la doza de 1 mg/kg, i anume din minutul 15 am constatat o tendin de cretere a FCC. Aceasta poate fi cauza de apariie a mecanismului compensator, cnd diminuarea PA depete 40-45 mmHg fa de cifrele iniiale. Dac tahicardia iniial maxim n minutul 15 ar fi compensatorie ca rspuns la hipotensiune atunci, pe msura diminurii PA, FCC ar fi logic

CLINICAL RESEARCH STUDIES

s creasc, dar ea scade. Aceasta ne impune s presupunem o posibil influen asupra cordului, de origine vagal sau antiadrenergic. Iniial, respiraia manifest o tendin spre tahipnee cu maxima peste 30 min, care ulterior, peste 2 ore, atinge cifrele iniiale, urmnd ca apoi s se micoreze peste 5 ore pn la valorile minime (cu 44%). Studiul benzituronului asupra PA i FCC n doza de 5 mg/kg, a relevat aceeai legitate a diminurii PA i creterii FCC n intervalele de timp studiate. La a 5 or dup introducerea substanei, se constat efectul hipotensiv maxim, constituind 46%, care spre ora 6 de cercetare revine la 38%. n acelai interval de timp, FCC se reduce sub cifrele iniiale (cu 3%) cu tendina de cretere la a 6 or cu pn la 5%. Studiul efectuat denot c n utilizarea derivatului izotioureic benzituron se constat un efect hipotensiv, care se dezvolt rapid i atinge valori maxime la a 5 or i stabilitate ntre 2 i 6 ore. Concomitent apare o tahicardie reflectorie pn n minutul 60, cnd PA formeaz un platou, ulterior PA continu s se micoreze pn la efectul maxim, iar FCC diminueaz cu oscilaii n limitele valorilor iniiale. Probabil, are loc o activare simpato-adrenal, comparativ de scurt durat, care ulterior nu se observ, dei PA se micoreaz esenial. Efectul benzituronului poate fi comparat cu cel al nitrailor organici, donatori de NO (factor endotelial de relaxare), dar care este mai manifest i mai durabil, probabil, prin influenarea NOS i generarea de NO.

La administrarea soluiei de benzituron n doz de 10 mg/ kg, practic, s-a constatat aceeai tendin de diminuare a PA i creterea compensatorie a FCC, i frecvenei Rs n intervalele de timp studiate. E necesar de menionat c aceste devieri nu erau mai pronunate dect cele la doza de 5 mg/kg. Frecvena Rs a crescut cu picul la al 15 min., urmnd s se reduc ctre a 2-3-a or, practic, la limitele iniiale. innd cont de caracterul de reducere a nivelului PA (treptat i moderat), ct i de durata acestui efect, studiile au fost continuate cu doza de 2 mg/kg. Pentru elucidarea experimental a posibilului efect antihipertensiv al benzituronului au fost elaborate modele de hipertensiune arterial cu substane din diferite grupe farmacologice. Iniial, la injectarea de fenilefrin (fig. 2) s-a constatat o cretere evident a PA cu 19% la al 2-5 minut. Pe acest fundal s-a administrat benzituron (2 mg/kg). Deja peste 2 minute s-a observat o micorare veridic (15%) a PA cu oscilaii neeseniale ale FCC. Pentru a explica acest antagonism n aciunea substanelor am efectuat o alt serie de experiene (fig. 3), n care iniial s-a administrat benzituron n doza de 2 mg/kg. La 60 min, cnd PA s-a micorat semnificativ (cu 20%), a fost injectat fenilefrina n doza de 0,1 mg/kg. Deja peste 2-5 minute de la administrarea -adrenomimeticului, PA crete cu 18%, dar rmne

Fig. 2. Modificarea PA sub influena fenilefrinei (0,1 mg/kg), urmat de administrarea benzituronului (2 mg/kg) la pisicile anesteziate. Veridicitatea diferenei statistice: * p < 0,05; ** p < 0,001.

Fig. 3. Modificarea PA sub influena benzituronului (2 mg/kg), urmat de administrarea fenilefrinei (0,1 mg/kg) la pisicile anesteziate. Veridicitatea diferenei statistice: * p < 0,05; ** p < 0,001.

43

Nr. 4 (328), 2012

sub nivelul iniial (cu 7,5%). Acest efect demonstreaz c -adrenoreceptorii, dup injectarea benzituronului rmn intaci i reacioneaz la fenilefrin. Deci, efectul benzituronului nu este un rezultat al aciunii -adrenoblocante. FCC n aceste condiii nu sufer modificri eseniale. Un alt protocol experimental a constituit administrarea de efedrin (fig. 4) cu obinerea hipertensiunii arteriale din minutul 2 (cu 38%), comparativ cu cifrele iniiale, fr modificarea esenial a FCC. Pe asemenea fundal s-a administrat benzituron, care deja din minutul 2 a manifestat efect hipotensiv, chiar sub cifre iniiale (cu 28%), fr modificarea FCC. Efectul hipotensiv se stabilizeaz ncepnd cu minutul 30 i dureaz pn la 2 ore. FCC nu sufer modificri eseniale, dei are o tendin de reducere. Dup ce s-a stabilizat efectul antihipertensiv al benzituronului, s-a repetat administrarea efedrinei. Am constatat c simpatomimeticul nu influeneaz aciunea vasodilatatoare a benzituronului, precum i FCC. Putem conchide, c analogic cazului cu fenilefrin (-adrenomimetic cu aciune direct), compusul studiat diminueaz efectiv PA, indus de fenilefrin i efedrin. Aceasta confirm c benzituronul provoac vasodilataie prin influenarea direct asupra musculaturii netede. Pe un alt lot de animale anesteziate administrarea unimomentan de angiotensin-II (fig. 5) a produs o majorare vdit a PA peste 30 sec cu 38% fa de cifrele iniiale, ceea ce demonstreaz aciunea rapid i marcat vasoconstrictoare a angiotensinei-II. Ulterior, s-a injectat soluia de benzituron. Am constatat, c peste 2 minute PA s-a micorat cu 28%, atingnd practic cifrele iniiale. n urmtoarele intervale de timp PA continua s scad i peste o or a fost cu circa 20% mai mic dect valorile iniiale i cu 42% fa de cifrele induse de angiotensin-II. La administrarea repetat a angiotensinei-II peste 60 min de aciune a benzituronului, s-a observat o restabilire a nivelului PA, valorile creia peste 30 sec le depeau cu 8,8% pe cele iniiale. Analiznd datele obinute, putem releva c benzituronul diminueaz efectiv hipertensiunea, indus de Ag II, ceea ce permite concluzionarea unui mecanism diferit mai specific al derivailor izotioureici, i anume la nivelul NOS al musculaturii netede vasculare, prin activarea acestei enzime. Aceasta se confirm i prin faptul c la administrarea repetat a angiotensinei-II, PA crete din nou, dei mult mai puin ca la administrarea iniial (numai 8,8% fa de 40%).
Discuii Conform cercetrilor efectuate asupra benzituronului, derivat izotioureic, s-a determinat c substana cercetat are aciune hipotensiv marcant, lent i de lung durat (4-5) ore, scderea maxim a PA fiind n jurul a 3-4 ore, dup care survine o cretere uoar fiind, ns, tot sub nivelul iniial.

Fig. 4. Modificarea PA sub influena efedrinei (1 mg/kg), urmat de administrarea benzituronului (2 mg/kg) i repetat de efedrin (1 mg/kg) la pisicile anesteziate. Veridicitatea diferenei statistice: * p < 0,05; ** p < 0,001

Fig. 5. Modificarea PA sub influena angiotensinei-II (1 mcg/kg), urmat de administrarea benzituronului (2 mg/kg) i repetat de angiotensina-II (1 mcg/kg) la pisicile anesteziate.
Veridicitatea diferenei statistice: * p < 0,05; ** p < 0,001.

44

CLINICAL RESEARCH STUDIES

n rezultatul cercetrii dozelor de 1, 2, 5 i 10 mg/kg s-a constatat, c mai efective sunt dozele de 2 i 5 mg/kg. Efectul maxim a fost mai pronunat n doza de 5 mg/kg (cu 10-11%), comparativ cu 2 mg/kg. Efectul hipotensiv n doza de 2 mg/kg a fost, ns, mai ndelungat n timp cu 60 min, cu efect maxim ntre 2-6 ore, comparativ cu 2-5 ore pentru doza de 5 mg/kg. innd cont de caracterul de reducere a nivelului presiunii arteriale (treptat i moderat), ct i de durata acestui efect, n continuare studiile vor fi efectuate, utiliznd doza de 2 mg/kg. Derivatul izotioureic benzituron poate manifesta o aciune hipotensiv n hipertensiunea arterial, realizat prin intermediul fenilefrinei, efedrinei i angiotensinei II, posibil, prin stimularea NOS ce induce formarea de NO, care acioneaz nemijlocit la nivelul musculaturii netede vasculare, cu relaxarea acesteia. Eficacitatea parial a fenilefrinei, efedrinei i angiotensinei-II n hipotensiunea, indus de benzituron, relev faptul c -adrenoreceptorii, ct i angiotensinreceptorii sunt liberi i reacioneaz la administrarea acestor substane. Datele obinute anterior pentru aceti derivai (E. Stratu, V. Ghicavi, V. Cojocaru, 2002) explic mecanismul de aciune, care se realizeaz la nivelul NO sintetazei (NOS).

Concluzii

Derivatul izotioureic benzituron manifest aciune hipotensiv efectiv n doza de 2 mg/kg. Benzituronul n doz de 2 mg/kg exercit aciune hipotensiv n hipertensiunea arterial, realizat prin intermediul fenilefrinei, efedrinei i angiotensinei-II. Veriga probabil de aciune este NO prin proprietile derivatului izotioureic de a stimula NOS.
Bibliografie
1. , , , . - . 3- . , 1971. 2. , , . . : , 1983. 3. Stratu E, Ghicavi V, Cojocaru V. Potenarea efectelor adrenergice i angiotensinergice de ctre izoturon, la nivel de endoteliu vascular. Conferina anual. Chiinu, 2002;271-276. 4. Tihon I. Analiza i standardizarea metiferonului, benzituronului i formelor farmaceutice: Autoreferatul tezei de d..m. Chiinu, 2012;3-5.

Aciunea asocierii profeturului cu hexametoniu asupra microcirculaiei

I. Corechi
Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 27, N. Testemitanu Street, Chisinau, Republic of Moldova Corresponding author: +37369097202. E-mail yanosh.k@mail.ru. Manuscript received July 09, 2012; revised August 17, 2012

The influence of the combination of Profetur and Hexamethonium on microcirculation

This study looks at a new derivative of Alkyl Isothiourea, Profetur, under different routes of administration (intravenous and local). The study examines the effects of Profetur on microcirculation in the rats mesoappendix under normal conditions and in combinatiob with the pharmacological denervation of blood vessels. When administered intravenously to rats at the dose of 20 mg/kg and, when applied at a dilution of 1:500 solutions on the surface of the mesoappendix Profetur narrows metarterioles, arterioles, reduces the number of functional capillaries and increases blood flow velocity in the arterioles. Intravenous administration of the Profetur in the same dose and when applied topically at a dilution of 1:5000 in combination with hexamethonium, normalizes microcirculation, constricts arterioles and metarterioles to their initial level, and speeds up bloodflow. The effects of a local application of Profetur at a dilution of 1:5000 in combination with hexamethonium are similar to those when using the substance at a dilution of 1:500 in normal conditions. This suggests that the pharmacological denervation of blood vessels increases sensitivity to Profetur. Key words: profetur, hexamethonium, blood pressure, microcirculation, pharmacological denervation.

( ) . 20 / 1:500 , , . 1:5000 , , . , 1:5000 1:500 , , . : , , , , .

45

Nr. 4 (328), 2012

Introducere Starea microcirculaiei este esenial pentru asigurarea multiplelor funcii ale organelor i esuturilor organismului. Dereglri microcirculatorii cu afectarea fluxului sanguin regional i, consecutiv, a activitii normale a organelor, se pot produce ca urmare a diferitor maladii, stri patologice, intervenii chirurgicale etc., inclusiv cele nsoite de hipotensiuni arteriale. Substanele medicamentoase vasoconstrictoare (adrenomimetice norepinefrin, fenilefrin, efedrin .a.; peptide vosoactive angiotensinamid, vasopresin etc.), frecvent utilizate cu scop de corecie a acestor dereglri, de rnd cu creterea expresiv a presiunii arteriale sistemice, provoac o vasoconstricie pronunat cu tulburri ale microcirculaiei n tractul gastrointestinal, rinichi i alte organe [1, 2]. E de menionat c utilizarea acestor preparate contribuie i la dezvoltarea hiperglicemiei, acidozei metabolice, majorarea consumului de oxigen de ctre organism, agravnd astfel evoluia maladiilor respective [3, 4, 5, 6]. Derivaii izotioureici (izoturon, difetur, metiferon .a.) reprezint o grup nou de substane medicamentoase cu aciune vasoconstrictoare musculotrop prin inhibarea NO-sintetazei [7, 8]. Aceti derivai posed aciune hipoglicemiant i antiaritmic, micoreaz consumul oxigenului de ctre organism i temperatura corpului, majoreaz presiunea arterial n diverse stri patologice, nu provoac dereglri ale echilibrului acido-bazic etc. [3, 5, 6]. De asemenea, sunt eficiente n hipotensiuni arteriale provocate de diminuarea sensibilitii receptorilor adrenergici [5, 6, 9]. Astfel, studiul dat are ca scop cercetarea aciunii profeturului la administrarea local i intravenoas asupra patului microcirculator al mezoapendixului att n condiii obinuite, ct i pe fundalul denervrii farmacologice. Material i metode Experienele pentru determinarea aciunii profeturului asupra vaselor patului microcirculator au fost efectuate pe obolani masculi, anesteziai prin administrarea intramuscular a soluiei de tiopental sodic de 5% (100-150 mg/kg). Cercetarea microcirculaiei s-a nfptuit prin microscopia vital i analiza microfotografiilor vaselor terminale. Ca obiect de studiu au servit vasele mezoapendixului. Dup instalarea anesteziei, animalele au fost fixate pe un dispozitiv special din sticl organic, s-a efectuat cateterizarea venei i arterei femurale pe stnga cu scop de administrare a substanelor studiate i nregistrare a presiunii arteriale. Intravenos s-a administrat sol. heparin 125 UI/ml n volum de 0,3-0,4 ml. Ulterior, s-a efectuat laparotomia pe dreapta cu extragerea intestinului i fixarea sa pentru vizualizarea mezoului. Intestinul a fost acoperit cu mee din tifon, irigate pe toat durata experienelor cu sol. Ringer, nclzit pn la temperatura de 37oC. Astfel, animalul pregtit era plasat pe masa de lucru a microscopului, montat n microfotodispozitivul FMN-3, care permite o iluminare adecvat a obiectului de studiu. Vizualizarea vaselor patului microcirculator s-a efectuat la amplificare x 70 (obiectiv x 10 i ocular x 7). Diametrul vaselor s-a determinat cu ajutorului micrometrului ocular, mrimea unei uniti fiind de 16,6 m. 46

Aciunea profeturului s-a determinat att prin aplicarea direct a soluiilor de profetur n concentraii de 1:5000 i 1:500 pe mezoapendix, ct i prin administrarea intravenoas unimomentan, n doz de 20 mg/kg, n condiii obinuite i pe fundalul aciunii hexametoniului (20 mg/kg). La derularea experimentelor s-a apreciat numrul i tipul vaselor funcionale, diametrul lor, caracteristica circulaiei sanguine n diverse sectoare ale patului microcirculator (particularitile de micare a elementelor figurate ale sngelui) i valoarea presiunii arteriale. Rezultatele obinute au fost prelucrate statistic cu utilizarea criteriului T-Student [10]. La poriunea arterial a patului microcirculator se refer arterele mici cu diametrul de 100-50 m i arteriolele de ordinul I (50-40 m), ordinul II (40-30 m) i ordinul III (30-20 m), ultimele fiind numite i arteriole terminale. Arteriolele terminale se ramific n metarteriole (capilare magistrale), diametrul lor fiind de aproximativ 12-15 m care, la rndul su, se ramific n capilare (5-10 m), formnd reele caracteristice anumitor tipuri de esuturi. La locul de pornire a capilarelor de la metarteriole se afl sfincterele precapilare, tonusul crora, mpreun cu cel al arteriolelor aferente, determin numrul de capilare funcionale. Capilarele pot fi deschise funcionale, nchise colabate sau pot conine doar plasm plasmatice (G. I. Mcedlivili, 1958). Poriunea venoas a patului microcirculator este format din venule, diametrul crora nu depete 75 m (Webb, 1955). Diametrul anastomozelor artero-venoase este destul de mare, atingnd 50-75 m (Clara, 1956).
Rezultate obinute Aplicarea profeturului n condiii obinuite pe mezoapendix n diluie de 1:5000 n-a fost nsoit de schimbri vizibile ale diametrului vaselor, fluxului sanguin i presiunii arteriale. Ca rspuns la aplicarea preparatului n diluia 1:500, diametrul vaselor rezistive (arteriole, metarteriole) s-a micorat, probabil datorit majorrii tonusului vascular. Cel mai intens au reacionat arteriolele de ordinul III i metarteriolele, mai puin pronunat arteriolele de ordinul II. Gradul de modificare a diametrului vaselor n raport cu valoarea iniial pentru arteriolele de ordinul II a constituit 69%, de ordinul III 64% , iar pentru metarteriole 66% (tab. 1). Circulaia n vasele arteriale s-a majorat, dar s-a pstrat un caracter laminar. Reactivitatea venulelor la aplicarea profeturului n diluia de 1:500 nu s-a observat (fig. 1). S-a redus numrul capilarelor funcionale pn la 46% de la cel iniial. Probabil acest moment a fost legat de creterea tonusului sfincterelor precapilare sub influena preparatului. Peste 3-5 minute dup splarea substanei de pe suprafaa mezoapendixului, diametrul arteriolelor s-a mrit, apropiindu-se de valoarea iniial. Fluxul sanguin prin ele s-a restabilit i, de fapt, nu se deosebea de cel iniial. Din nou au devenit vizibile capilarele funcionale. Aplicrile repetate a soluiei de profetur n concentraie de 1:500 au fost nsoite de aceleai reacii din partea vaselor mezoapendixului. Valoarea presiunii arteriale n aceast serie de experiene nu a suferit nicio modificare esenial.

CLINICAL RESEARCH STUDIES

Fig. 1. Modificrile patului microcirculator la aplicarea profeturului n diluie 1:500 (1 unitate micrometru 16,6 m)
1 pn la aplicare 2 2 minute dup aplicare 3 5 minute dup splare A arteriol V venul

Injectarea preparatului n doz de 20 mg/kg, sub form de soluie 1%, a fost nsoit de creterea presiunii arteriale, efect caracteristic acestui preparat. Reactivitatea patului microcirculator al mezoapendixului de obolan, la administrarea intravenoas, se deosebea puin de cea care a fost observat anterior la aplicarea lui n concentraie de 1:500. Deja peste cteva minute dup administrarea preparatului, diametrul arteriolelor de ordinul II i III, ct i a metarteriolelor, s-a micorat corespunztor pn la 74, 72 i 63% fa de valorile iniiale (tab. 2). Aceast ngustare a microvaselor a fost

nsoit de majorarea vitezei liniare a fluxului sanguin, ns caracterul micrii sngelui prin ele a rmas laminar. Dup administrarea intravenoas a profeturului s-a observat o reducere a numrului de capilare funcionale pn la 31% din valoarea iniial. O exprimare mai vdit a ngustrii diametrului acestor vase i numrului lor s-a determinat n primele 10-20 minute dup administrarea preparatului. La 50 de minute dup administrarea preparatului, diametrul vaselor i numrul capilarelor funcionale au revenit aproximativ la iniial. n aceast serie de experimente nu s-a putut determina
Tabelul 1

Influena profeturului n diluia de 1:500 la aplicarea local asupra diametrului vaselor terminale i numrului de capilare funcionale ale mezoapendixului obolanilor n corelare cu presiunea arterial
Obiectul cercetrii Arteriole de ordinul II Diametrul vaselor (m) Arteriole de ordinul III Metarteriole Venule Numrul de capilare funcionale Presiunea arterial (mmHg) Valori iniiale 36 0,8 25 0,6 15 0,8 38 1,9 13 1 115 2,9 Dup 2 min. de la aplicarea profeturului 25 0,7* 16 0,7* 10 0,6* 38 1,9 6 1* 117 2,5 Dup 5 min. de la splarea lui 36 0,7* 25 0,6* 15 0,8* 38 1,9 13 0,7* 116 3,2

Not: * - p < 0,05.

Tabelul 2

Influena profeturului n doza de 20 mg/kg, administrat intravenos, asupra diametrului vaselor terminale i numrului de capilare funcionale ale mezoapendixului obolanilor n corelare cu presiunea arterial
Obiectul cercetrii Arteriole de ordinul II Diametrul vaselor (m) Arteriole de ordinul III Metarteriole Venule Numrul de capilare funcionale Presiunea arterial (mmHg) Valori iniiale 35 0,7 25 0,7 16 0,8 37 1,8 13 1,2 107 2,0 Dup administrarea profeturului (n minute) 1 26 0,8* 18 1,2* 10 0,9* 37 1,8 4 1,2* 134 1,8* 5 26 1,0* 19 0,7* 11 1,3* 37 1,8 4 1,2* 134 1,8* 10 27 0,9* 19 0,8* 10 0,8* 37 1,8 4 1,2* 136 1,7* 20 29 0,8* 22 0,9 12 1,4* 37 1,8 7 0,9* 135 1,5* 30 30 1,2* 23 1,0 13 1,2* 37 1,8 8 1,1* 135 1,2* 50 31 1,8 23 1,2 14 1,5 37 1,8 10 0,7* 132 1,0*

Not: * - p < 0,05.

47

Nr. 4 (328), 2012

ngustarea semnificativ a venulelor, cu toate c fluxul sanguin prin ele era puin mrit n comparaie cu observaiile efectuate la nceputul experimentului. Creterea circulaiei n vene poate fi explicat prin redistribuirea sngelui nemijlocit din sectorul arterial n cel venos pe ci mai scurte (metarteriole sau anastomoze artero-venoase). De asemenea, s-a majorat i presiunea arterial cu 25% fa de valoarea iniial, meninndu-se la acest nivel pn la 50 de minute (tab. 2). Astfel, rezultatele experienelor de cercetare a aciunii profeturului (pe diferite ci de administrare aplicare local i intravenos) asupra vaselor patului microcirculator al mezoapendixului obolanilor i circulaiei sanguine prin el n condiii obinuite, au demonstrat c, att la administrarea intravenoas, ct i la aplicarea pe suprafaa mezoapendixului n diluie de 1:500 se produce micorarea diametrului vaselor precapilare, a numrului de capilare funcionale i majorarea vitezei circulaiei sanguine n arteriole i venule. Majorarea vitezei circulaiei sanguine are loc, probabil, datorit micorrii diametrului vaselor precapilare la creterea presiunii arteriale, iar micorarea numrului de capilare funcionale este datorat creterii tonusului sfincterelor precapilare sub aciunea profeturului. Reactivitatea mai mic a arteriolelor de ordinul III la administrarea intravenoas a profeturului n comparaie cu reactivitatea obinut la aplicarea preparatului poate fi explicat prin aceea c concentraia profeturului n ele este mai mic, comparativ cu cea administrat, din cauza contraciei segmentelor anterioare arteriolare (arteriolelor de ordinul I i II). Astfel, la administrarea intravenoas, diferite elemente ale patului microcirculator se gsesc n diferite condiii de aciune a preparatului , pe cnd la aplicarea preparatului toate vasele se afl n aceleai condiii de aciune. Conform datelor literaturii de specialitate [5], hexametoniu, administrat intravenos n doz de 20 mg/kg la obolani, determin micorarea presiunii arteriale cu modificri specifice ale microcirculaiei prin dilatarea ndelungat a arteriolelor de ordinul II, III i metarteriolelor. Se remarc c arteriolele se dilat mai pronunat dect metarteriolele, pe cnd diametrul venulelor practic nu se modific, ceea ce denot c odat cu micorarea diametrului vaselor se reduce importana inervaiei i sporete cea a factorilor umorali n reglarea tonusului vaselor patului microcirculator. Concomitent se determin micorarea vitezei fluxului sanguin, uneori pn la staz i chiar micare retrograd. Ca urmare a nlturrii influenei inervaiei simpatice asupra sfincterelor precapilare, ct i n rezultatul dezvoltrii hipoxiei de tip circulator, nsoit de eliberarea substanelor vosodilatatoare (acetilcolin, bradikinin, histamin, serotonin), are loc creterea numrului de capilare funcionale [5]. n experimentele noastre, administrarea intravenoas a hexametoniului n doz de 20 mg/kg a fost nsoit de micorarea pronunat a presiunii arteriale. Aplicarea a 3-4 picturi soluie de profetur n diluie de 1:5000 pe mezoapendixul obolanilor, n aceste condiii, s-a soldat cu constricia evident, pn la valori aproximativ egale cu cele iniiale, a arteriolelor de ordinul II, III i metarteriolelor, care anterior au fost dilatate de
48

ctre hexametoniu. Viteza liniar a fluxului sanguin la fel s-a majorat, circulaia a devenit laminar. S-a micorat numrul de capilare funcionale. Diametrul venulelor i viteza fluxului sanguin prin ele nu a suferit modificri importante. Profeturul, aplicat local n diluie de 1:5000, nu a determinat modificri ale presiunii arteriale. S-a determinat majorarea peristaltismului poriunilor adiacente de intestin. La 3-5 minute dup splarea substanei, diametrul arteriolelor i metarteriolelor s-a majorat, apropiindu-se de cel de dup administrarea hexametoniului. Fluxul sanguin, care dup administrarea profeturului era laminar, a devenit lent, cu dispersarea elementelor sanguine figurante. La administrarea repetat a derivatului izotioureic s-au determinat aceleai modificri. Se remarc, c aplicarea soluiei de profetur n diluie de 1:5000 n condiii obinuite nu determin nicio modificare a microcirculaiei, pe cnd administrarea pe fundalul de blocare a ganglionilor vegetativi cu hexametoniu se soldeaz cu constricia evident a arteriolelor i metarteriolelor, sporirea vitezei laminare a fluxului sanguin i micorarea numrului de capilare funcionale. Gradul de micorare a diametrului vaselor patului microcirculator la aplicarea profeturului n diluie de 1:5000 pe fundalul aciunii hexametoniului, a fost aproximativ identic cu cel obinut la administrarea profeturului n diluie de 1:500 n condiii obinuite. Faptul, c concentraia ineficient de 1:5000 n condiii obinuite a devenit eficient pe fundal de hexametoniu, sugereaz c sensibilitatea vaselor patului microcirculator al mezoapendixului de obolan fa de profetur se majoreaz pe fundal de denervare farmacologic a lor cu hexametoniu. n urmtoarea serie de experimente s-a studiat aciunea pofeturului administrat intravenos n doza de 20 mg/kg pe fondalul aciunii hexametoniului (20 mg/kg). Administrarea hexametoniului a fost nsoit de micorarea presiunii arteriale cu 37% i modificri ale microcirculaiei deja descrise (tab. 3). Administrarea profeturului a dus la majorarea rapid a presiunii arteriale cu 102% fa de valoarea nregistrat pe fondal de hexametoniu. Sub aciunea profeturului a avut loc constricia arteriolelor de ordinul II, III i metarteriolelor, dilatate anterior de ctre hexametoniu, cu 31, 34 i, respectiv, 35% (tab. 3). Viteza fluxului sanguin s-a mrit, el devenind mai laminar. Cu 32% s-a micorat numrul de capilare funcionale. Diametrul venulelor i fluxul sanguin prin ele nu a suferit careva modificri (fig. 2). S-a determinat sporirea peristaltismului intestinului. La compararea datelor obinute n aceast serie de experimente cu cele obinute la cercetarea aciunii profeturlui administrat intravenos n doz de 20 mg/kg n condiii obinuite, s-a determinat constricia mai pronunat a arteriolelor de ordinul II i III, ceea ce sugereaz c sensibilitatea vaselor fa de profeturul administrat intravenos sporete pe fundal de denervare a lor farmacologic cu hexametoniu. Generaliznd rezultatele cercetrilor efectuate, se poate afirma c profeturul, de rnd cu majorarea presiunii arteriale, crete evident tonusul vaselor arteriale. Micorarea diametrului arteriolelor i metarteriolelor se asociaz cu majorarea vitezei fluxului sanguin prin ele i micorarea numrului capilarelor funcionale. Aciunea profeturului asupra vaselor

CLINICAL RESEARCH STUDIES

Fig. 2. Modificrile patului microcirculator la administrarea intravenoas a profeturului n doza de 20 mg/kg (1 unitate micrometru 16,6 m)
1 iniial 2 5 minute dup administrare 3 10 minute dup administrare A arteriol V venul

Tabelul 3
Influena asocierii profeturului (20 mg/kg) cu hexametoniul (20 mg/kg) asupra diametrului vaselor terminale i numrului de capilare funcionale ale mezoapendixului obolanilor n corelare cu presiunea arterial
Obiectul cercetrii Diametrul vaselor (m) Arteriole de ordinul II Arteriole de ordinul III Metarteriole Venule Valori iniiale 350,7 250,6 160,5 392,5 141 1083,2 Dup 1 min. de la administrarea hexa-metoniului 460,8** 350,5** 260,8** 401,7 190,6** 694,1** Dup administrarea profeturului (n minute) 1 321,6* 231,1* 170,9* 393,2 130,6* 1404,5* 5 331,2* 221,2* 171,1* 393,2 130,6* 1404* 10 311,1* 230,7* 181,2* 393,2 130,6* 1465,1* 20 350,6* 240,9* 180,6* 393,2 140,6* 1473,8* 30 350,6* 250,8* 180,6* 393,2 140,6* 1414* 50 350,6* 250,6* 180,6* 393,2 150,6* 1424,3*

Numrul de capilare funcionale Presiunea arterial (mmHg)

Not: ** p < 0,05 comparativ cu valorile iniiale; * p < 0,05 comparativ cu valorile nregistrate dup administrarea hexametoniului

patului microcirculator se manifest, indiferent de calea de administrare, aplicare topic sau intravenos. Administrarea consecutiv a hexametoniului i profeturului exercit o influen pronunat asupra vaselor terminale ale patului vascular i fluxului sanguin. Astfel, aplicarea profeturului n diluia de 1:5000 n condiii de blocare a ganglionilor vegetativi, exercit aciune aproape identic cu aplicarea substanei n diluia de 1:500 n condiii obinuite, iar administrarea intravenoas a profeturului pe fundal de hexametoniu s-a soldat cu restabilirea valorilor presiunii arteriale i constricia vaselor patului microcirculator. n acest caz, ca urmare a blocrii ganlionilor vegetativi i, consecutiv, majorrii sensibilitii vasculare la profetur, aciunea vasopresoare este mai evident dect la administrarea intravenoas a profeturului n condiii obinuite. Vasele precapilare, dilatate ca urmare a aciunii hexametoniului, iari se constrict, atingndu-se valorile iniiale. Fluxul sanguin prin ele devine rapid i uniform, se apropie de valoarea iniial normal i numrul capilarelor funcionale.
49

Concluzii

1. profeturul, administrat pe diferite ci (local n diluie de 1:500 i intravenos n doz de 20 mg/kg) n condiii obinuite i pe fundal de blocare a ganglionilor vegetativi, exercit aciune pronunat asupra vaselor patului microcirculator al mezoapendixului obolanilor, exprimat prin majorarea tonusului arteriolelor i metarteriolelor, diminuarea numrului de capilare funcionale i mrirea vitezei fluxului sanguin; 2. denervarea farmacologic sporete sensibilitatea vaselor patului microcirculator fa de profetur att la aplicarea local n diluie de 1:5000, ct i la administrarea intravenoas.
Bibliografie
1. Schmidt W, Schweppenhuser W, Secchi A, et al. Influence of epinephrine and norepinephrine on intestinal villous blood flow during endotoxemia. J Crit Care. 1999;14(2):99-105. PubMed PMID: 10382791. 2. Krejci V, Hiltebrand LB, Sigurdsson GH. Effects of epinephrine, norepinephrine, and phenylephrine on microcirculatory blood flow in the gastrointestinal tract in sepsis. Crit Care Med. 2006;34(5):1456-63. PubMed PMID: 16557162.

Nr. 4 (328), 2012

3. Rosselet Anne, Feihl Franois, Markert Michle, et al. Selective iNOS Inhibition Is Superior to Norepinephrine in the Treatment of Rat Endotoxic Shock. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:162-170. 4. Hasibeder W. Gastrointestinal microcirculation: still a mystery? Br J Anaesth. 2010;105(4):393-6. PubMed PMID: 20837720. 5. , , . . , 1983. 6. . , : . . . , 1973. 7. Corbett JA, Tilton RG, Chang K. Aminoguanidine, a novel inhibitor of nitric oxide formation, prevents diabetic vascular dysfunction. Diabetes. 1992;41:552. 8. Stratu E. Analiza comparativ a aciunii musculotrope a derivailor izotioureici: Autoref. tezei de d..m. Chiinu, 2001;3-23. 9. Spain DA, Kawabe T, Keelan PC, et al. Decreased alpha-adrenergic response in the intestinal microcirculation after two-hit hemorrhage/ resuscitation and bacteremia. J Surg Res. 1999;84(2):180-5. PubMed PMID: 10357917. 10. Stanton Glantz. Primer of Biostatistics. Sixth Edition, 2005.

Hipoacuzia neurosenzorial genetic: pariculariti clinice i aspecte diagnostice

S. Parii
Medpark International Hospital, Department of Otorhynolaryngology, Nicolae Testemianu State Medical and Pharmacology University 27, N. Testemitanu Street, Chisinau, Republic of Moldova Corresponding author: sbparii@gmail.com, parii_sergiu@mail.ru. Manuscript received July 09, 2012; revised August 17, 2012

Genetic sensorineural hearing loss: clinical features and diagnostic aspects

Hearing loss is a public health problem with incidence of approximately 1 in 1000 newborns. Hearing loss may appear at birth or later at any age, from early childhood to adulthood. Early detection allows early intervention with rehabilitation and social integration. Genetic hearing loss is amonogenic diseases, characterized by high heterogeneity. Causes of hearing loss: 50% causes environmental or environment-gene interaction and 50% genetic, syndromic deafness of which 20% syndromic deafness and nonsyndromic 70% hearing loss. The most common GJB2 gene mutation, found in European population is 35delG mutation, is for 70% of all mutations of this gene. Genetic testing, especially for Conexina 26, must be part of the initial assessment of child deafness, for the better understanding of both the cause and the effectiveness of intervention in the recovery of auditory-verbal, but mainly for genetic counseling and implications for family. Key words: genetic hearing loss, Conexina 26, genetic tests.

:
, 1 1000 . , . . , . : 50% ; 50% , 20% , , 80% . GJB2, , 35 delG, 70% . , 26, , , . : , 26, .

Surditatea (hipoacuzia) neurosenzorial reprezint o afeciune ce se manifest clinic prin deficien auditiv de tip percepie, acufene (tinitus). Antrenarea n procesul patologic a fibrelor poriunii vestibulare a nervului cranian VIII, provoac apariia simptomaticii vestibulare. Hipoacuzia neurosenzorial afecteaz procesul de percepere a sunetelor. Substratul anatomic al acestor dereglri este situat nu la nivelul urechii externe i medii, dar la nivelul urechii interne (organul Corti), nervului auditiv, centrilor nervoi subcorticali i corticali [1]. Genomul uman conine aproximativ 35 000 de gene localizate n cei 23 de cromozomi. Moleculele de ADN cromozomial nsumate realizeaz o lungime de 1 m, n care sunt incluse 3 x 109 perechi de nucleotide. Structura particular, proprietile
50

fizice i biosintetice confer macromoleculelor ADN proprietatea de a conserva i transmite informaia genetic de la o generaie la alta [2]. R. Smith i G. Van Camp [3] au clasificat hipoacuziile aprute n copilrie, conform factorului etiologic, n: hipoacuzii genetice (aproximativ 50% cazuri), hipoacuzii non-genetice datorate, probabil, unor infecii, efecte adverse ale unor tratamente cu medicamente ototoxice, probleme structurale, prematuritate, hipoxie, hiperbilirubinemie, traumatisme fizice (expunere la zgomote puternice, leziuni ale capului, hipoxie, etc.) reprezint 20-25% dintre cazuri, restul hipoacuziilor fiind de genez necunoscut (25-30%). Hipoacuzia genetic poate fi o unic manifestare, i atunci vorbim despre o hipoacuzie

CLINICAL RESEARCH STUDIES

nonsindromic, sau poate fi nsoit de afectarea altor organe sau sisteme hipoacuzia sindromic. Surditile genetice sunt boli monogenice, caracterizate, ns, de o mare heterogenitate [1, 3]. Fiecare genotip se afl sub influena factorilor exogeni. Exist factori din exterior care pot influena severitatea surditii n cazul genotipului modificat. Hipoacuzia sindromic reprezint aproximativ 18-25 % din cele de cauz genetic. La aceti pacieni, pe lang hipoacuzie se mai asociaz i alte probleme de sntate (tab. 1). De obicei, sunt boli rare n care pierderea auzului este considerat o caracteristic major, necesitnd, pe lng cele din sfera genetic i ORL, i alte evaluri medicale: oftalmologice, renale, cardiace etc. Asocieri clinice posibile ale hipoacuziei sindromice: dismorfism craniofacial, anomalii oculare, boli musculo-scheletale, anomalii de pigmentare cutanat, boli renale, metabolice, endocrine, cardiovasculare se produc deoarece ochii, inima, rinicii, alte organe se dezvolt n aceeai perioad embrionar cu urechea. Hipoacuzia nonsindromic reprezint 60-80% din surditile genetice la copii. Dup modalitatea de transmitere genetic, cea mai frecvent este transmiterea autosomal recesiv (75-80%), urmat de transmiterea autosomal dominant (1820%), celelalte modaliti de transmitere genetic X-linkat i mitocondrial fiind ntlnite foarte rar. Transmiterea autosomal recesiv. Pentru ca descendenii s prezinte boala, amndoi prinii, dei aud normal, trebuie s fie purttori ai genei (heterozigoi - au o gen cu defect i una normal) i s moteneasc gena cu defect de la fiecare dintre prini (descendenii vor fi homozigoi). n cazul strii heterozigote se observ o discontinuitate a bolii n succesiunea generaiilor. Riscul de transmitere la descendeni, conform legilor mendeliene, este de 25%. Pn n prezent, au fost descrise ca fiind implicate n hipoacuzia nonsindromic autosomal recesiv, 40 de gene i 72 de locusuri, indicnd o enorm eterogenitate genetic. Criterii privind transmiterea autosomal recesiv: 1-3 din caracterele monogenice; discontinuitatea bolii n succesiunea generaiilor;

manifestarea afeciunii numai n stare homozigot (a/a), n stare heterozigot (N/a) boala nu apare deoarece efectul alelei normale (N) este suficient pentru realizarea funciei, cu toate c alela mutant (a) produce o reducere a funciei controlat de locusul respectiv, consanguinitate. Dac bolnavii se cstoresc cu persoane sntoase i homozigote, toi copiii vor fi snoi, se nregistreaz astfel aspectul de discontinuitate a bolii n succesiunea generaiilor sau de cazuri izolate. Dac un bolnav se cstorete cu o persoan sntoas i heterozigot, riscul de a avea descendeni bolnavi fete i biei este de 50% (pseudo-dominan), n acest caz, transmiterea mam-fiic este posibil [3, 4]. n cazul transmiterii autosomal dominante este afectat o singur gen, dar aceasta se manifest chiar dac cea de-a doua gen este normal. Riscul de transmitere la descendeni este de 50%. Surditatea nonsindromic autosomal dominant este a doua ca frecven i se manifest att n stare homozigot ct i n stare heterozigot. O singur copie a genei e suficient pentru dezvoltarea fenotipului anormal. Bolnavul are, de obicei, un printe afectat, iar fenotipul anormal apare n fiecare generaie (continuitate n succesiunea generaiilor). Alte criterii privind transmiterea autosomal dominant: n arborele genealogic se observ o transmitere vertical; indivizii sntoi nu transmit boala; maladia se manifest (cu frecven i severitate relativ egal) att la barbai ct i la femei, iar gena mutant poate fi motenit i transmis cu o probabilitate egal de ctre ambele sexe; transmiterea din tat n fiu este posibil i caracteristic ereditii autosomal dominante; doi bolnavi pot avea descendeni sntoi, fete i biei, iar dintre copiii afectai, o parte pot fi homozigoi, cu o form mai grav de boal [1, 3]. Transmiterea X-linkat (1%) este legat de gene localizate pe cromozomul X i, de obicei, brbaii sunt cei afectai (deoarece au un singur cromozom X). Este stabilit o singur form: surditate mixt cu labirint geyser. Particulariti: bolnavii sunt, n general, descendeni ai unor indivizi sntoi; transmitere genealogic oblic prin femei sntoase dar purttoare de
Tabelul 1

Hipoacuziile genetice sindromice

Sindromul Alport Pender Usher Jervell Lange Nielsen Stickler Neurofibromatoza tip 2 Brahio-Oto-Renal Waardenburg Norrie Treacher Collins Goldenhar (Oculo-AuriculoVertebral) Alte simptome (n afar de hipoacuzie) Afeciuni renale Mrirea glandei tiroide Scderea acuitii vizuale (orbire progresiv) Probleme cardiace (aritmii) Trsturi faciale neobinuite, probleme oculare, artrit Tumori ale nervului cohleo-vestibular Chisturi n regiunea gtului i afeciuni renale Schimbri n pigmentarea pielii i heterocromie irinian (ochii de culori diferite) Simptome oculare (pseudotumor de retin, cataract, hiperplazie retinian), tulburri psihice cu sau fr retardare mental Boal a dezvoltrii craniofaciale (fante palpebrale oblice, colobom, micrognaie, urechi mici i alte anomalii ale urechii) Asimetrie facial de grade variate, anomalii oculare (anomftalmie), anomalii auriculare, modificri vertebrale cu malformaii ale bazei craniului

51

Nr. 4 (328), 2012

Tabelul 2

Hipoacuziile genetice nonsindromice

Surditate autosomal dominant DFNA2, sindromul Jervell i Lange-Nielsen - surditate de percepie a frecvenelor nalte, progresiv datorat genei KCNQ4 DFNA9 surditate de percepie, forma tardiv (15-65 de ani), rapid progresiv, datorat mutaiilor genei COCH Surditate autosomal recesiv DFNB9 - forma de surditate asociat mutaiilor genei pt otoferlin care particip la transformarea semnalului sonor n semnal electric de ctre celulele senzitive cohleare DFNB1,GJA1, GJB6, GJB3 (Conexinele 30, 31, 43) surditate de percepie prelingual, variabilitate evolutiv i stabilitate, fr modificri anatomice, variabilitate fenotipic, teste vestibulare normale Surditate X-linkat DFN3 surditate de percepie particular, agravare brusc i aspect caracteristic al RNM (dilatare major a conductului auditiv intern cu dilatare cohleovestibular) Surditate mitocondrial Mutaia A1555G surditate de transmisie, izolat+surditate iatrogen (aminoglicozide; 17% izolat), debut tardiv, evoluie progresiv Mutaia A7445G: surditate de intensitate variabil, progresiv, keratodermatoz palmoplantar (posibila includere la surditi sindromice)

DFNA13 surditate de percepie DFNB4 forma de surditate asociat a frecvenelor medii, stabil asoci- mutaiilor genei pt pendrin: surditate at cu mutaii ale genei COL11A2 profund neurosenzorial bilateral asimetric, prelingual sau postlinual precoce, evoluie fluctuant, malformaii ale urechii interne

Inseria (7472insC) descris iniial ca surditate asociat cu semne neurologice a fost raportat n afara acestui tablou, surditate izolat.

mutaie; brbaii sntoi au toate fiicele sntoase; femeile bolnave nu por avea fii sntoi; riscul de recuren este de 25% [2, 6]. Transmiterea prin ADN-ul mitocondrial (1-2%) este o modalitate rar de transmitere, au loc mutaii n genomul mitocondrial, care pot afecta producerea de energie prin sinteza de ATP i fosforilarea oxidativ. ADN-ul mitocondrial se motenete, n cea mai mare parte, de la mam; descendeni afectai 100%. Frecvena mare (25%) a evenimentelor ototoxice la administrarea de aminoglicozide ar impune cutarea acestei mutaii nainte de tratament. Particulariti: hipoacuzie progresiv, variabilitate clinic n aceeai familie, diagnosticul prenatal este dificil pentru bolile mitocondriale datorit heteroplasmiei ADN-ului mitocondrial [2, 4]. Locusurile cromozomiale responsabile de diferitele forme de surditate genetic au fost denumite cu acronimul DFN, dup cuvntul englezesc deafness (deficien auditiv). Acest acronim DFN este urmat de literele A sau B, care reprezint modalitatea de transmitere (DFNA pentru transmiterea autosomal dominant, respectiv DFNB pentru transmiterea autosomal recesiv) (tab. 2). Cele mai frecvente mutaii responsabile de hipoacuziile ereditare sunt cele legate de locusul DFNB1, care se gsete pe cromozomul 13qll. Pe acest locus, la distan mic ntre ele, se gsesc dou gene foarte importante: GJB2 i GJB6 (numele acestor gene este, de fapt, tot o prescurtare de la proteinele pe care le codific, ce se numesc conexine, i sunt nite proteine de jonciune intercelular de la nivelul urechii interne gap junction). Gena GJB2 codific o protein, numit conexina 26, iar gena GJB6 conexina 30. Conexinele 26 i 30 sunt responsabile de majoritatea jonciunilor intercelulare n cohlee, fiind implicate n susinerea celulelor epiteliale ale organului Corti. Atunci cnd exist mutaii ale genelor GJB2 sau GJB6, formarea acestor proteine este defectuoas, avnd ca urmare imposibilitatea schimbului de ioni de potasiu i, deci, hipoacuzia [3, 4, 6].
52

Cea mai frecvent mutaie a genei GJB2, ntlnit n populaia european, este mutaia 35delG, fiind responsabil de aproximativ 70% dintre toate mutaiile acestei gene. Frecvena mutaiei 35delG n rndul purttorilor sntoi n populaia Europei este de 1:34 [3], din aceast cauz, mutaiile acestei gene fiind responsabile de aproximativ jumtate din toate hipoacuziile genetice nonsindromice. Alte gene raportate ca fiind importante pentru aceast entitate la populaia vest-european sunt: TMC1, OTOF i CDH23. La pacienii cu hipoacuzie progresiv i un posibil mod de transmitere autosomal recesiv trebuie luate n consideraie mutaiile genei TMPRSS3. Vrsta de debut i rata progresiei hipoacuziei sunt variabile. Hipoacuzia nonsindromic autosomal recesiv DFNB8/10 este cauzat de mutaiile genei TMPRSS3. Un studiu publicat de Universitatea din Nijmegen a demonstrat c mutaiile acestei gene se pot clasifica n minore i severe i se asociaz cu DFNB8 (hipoacuzie postlingual cauzat de prezena unei mutaii minore i a uneia severe) sau DFNB10 (hipoacuzie prelingual, cauzat de prezena a doua mutaii severe) [4]. Tot n acest studiu este descris o nou mutaie p.Vall99Met, pe lng alte patru, descrise anterior p.Ala306Thr, p.Thr70fs, p.Alal38Glu i p.Cysl07Xfs. De asemenea, s-a stabilit c substituia aminoacizilor Ala426Thr afecteaz funcia proteinei i o consider patogenic pentru mutaiile n gena TMPRSS3. Mai mult dect att, s-a demonstrat c implantul cohlear este o bun opiune de tratament pentru aceti pacieni. Chiar dac mutaia genei TMPRSS3 este presupus a fi o cauz rar a hipoacuziei neurosenzoriale autosomal recesive, la familiile cu debut postlingual al afeciunii, este cel mai probabil factor dup excluderea mutaiilor genei GJB2 [3, 4]. Repere diagnostice i terapeutice: bilan etiologic: anamneza orientat: pre-, neo-, postnatal; semne familiare asociate, examen pediatric, investigaii audiologice la pacieni i rude; consult ORL i oftalmologic; hematurie/proteinurie; ECG; CT Rochers. Consult genetic al surditii: determinarea factorilor

CLINICAL RESEARCH STUDIES

favorizani; depistarea semnelor asociate; cazuri familiare; pronostic evolutiv; mod de transmitere; clinic, examene complementare, istoric familial, teste genetice, prevenie, indicaii terapeutice, tratament. Beneficiile testrii genetice: identificarea cauzei surditii, stabilirea factorilor de risc pentru familie i sarcinile urmtoare, managementul pacienilor cu hipoacuzie. Limitele testrii genetice: nu se poate aprecia severitatea hipoacuziei, o persoan poate avea mutaii fr a avea hipoacuzie, nu totdeauna se poate obine un rspuns [1, 4, 7]. Testarea genetic reprezint un proces complex, prin care se compar secvena unei gene particulare a persoanei investigate cu secvena stabilit ca normal (standard) pentru gena respectiv. Prin aceast comparare se pot identifica mutaiile, care determin oprirea sau funcionarea defectuoas a genei. Este important de amintit c o persoan poate fi testat doar pentru genele care au fost descoperite i la care s-a stabilit secvena normal (mai pot fi implicate i alte gene, dar care nc nu au fost descoperite). Dintre genele descoperite, cea mai studiat este gena pentru conexina 26 (situat pe cromozomul 13). Gena determin sinteza unor proteine, ce formeaz un canal denumit Conexon. Prin acest canal se realizeaz schimburi de electroliti (K+), implicai n reglarea balanei osmotice necesare celulelor ciliate. Unda sonor lovete celulele ciliate, iar micarea acestora este transformat n semnal electric, care va fi trimis prin intermediul nervului auditiv la creier. Dup cum s-a menionat, 75-80% din cazurile de hipoacuzie sunt determinate de mutaii n aceast gen, iar cea mai frecvent mutaie ntlnit este 35delG. Se investigheaz clasic prezena sau absena acestei mutaii. Totusi, lipsa acestei mutaii nu exclude prezena altei mutaii n gen. Acest lucru poate fi identificat prin secveniere [1]. Exemplu: CTGGGGGGTGTGAACAAACAC Auz normal CTGGGGGTGTGAACAAACAC Hipoacuzie (mutaie). n cadrul mutaiei 35delG se pierde un singur acid nucleic (Guanina), iar acest lucru duce la funcionarea defectuoas a genei i a sintezei proteice.
Metoda de lucru

ADN-ul multiplicat va fi introdus ntr-un sistem automatizat, computerizat n care se va identifica ordinea i secvena acizilor nucleici din gena studiat. ADN-ul va fi trecut prin dreptul unei raze laser, iar modificrile n lungimea de und vor fi interpretate computerizat n secvenele genelor. Secvena astfel obinut va fi comparat cu secvenele standard din bncile genomice internaionale, putndu-se identifica orice modificare [1, 2]. Pentru determinarea originii handicapului auditiv, prevenirea surditii (grupul sensibil la medicamente ototoxice amionoglicozide etc), evaluarea riscului evolutiv prin studiul istoriei naturale a diverselor forme de surditate este nevoie de un diagnostic molecular. Pentru clinicieni este foarte important de a cunoate posibilitile i limitele testrilor genetice, folosite n cadrul diagnosticului deficienelor de auz.
Concluzii 1. Dei un istoric familial poate ajuta la stabilirea cauzei genetice, absena anamnezei de hipoacuzie la membrii familiei nu nseamn c deficiena auditiv nu e de origine genetic. Hipoacuzia genetic poate aprea la un copil ai crui parini aud normal, i care nu au avut rude cu surditate. 2. Este important s se coreleze informaiile obinute din examinarea fizic, testele clinice (inclusiv screenihg-ul auditiv la nou-nscui), istoricul familial (arborele genealogic) i testele genetice pentru a identifica cauza. Acest lucru poate ajuta n stabilirea tratamentului i managementului hipoacuziei, i poate prezice posibilitatea transmiterii acestei afeciuni generaiilor urmtoare. 3. Testrile genetice, n special pentru conexina 26, ar trebui s fac parte din evaluarea iniial a oricrui copil hipoacuzic, pentru o cunoatere mai bun att a cauzei ct i pentru eficiena interveniei n ceea ce privete recuperarea auditiv-verbal dar, mai ales, pentru sfatul genetic i implicaiile acestuia asupra familiei respective. Bibliografie
1. Strungaru C. Hipoacuzia i cauzele genetice. www.orlonline.ro. Bucureti, Romnia, 2009. 2. Rogoz I, Perciuleac L. Genetic Uman. Chiinu, 2002;273. 3. Radu A, Rizescu M. Hipoacuzia genetic. ORL. Supliment medical. 2012;1:10-11. 4. Papuc S, Masariu D. Hipoacuzia neurosenzorial nonsindromic progresiv de cauz genetic. ORL. Supliment medical. 2012;1:14-15. 5. Orlando S, Chiorini JA. Coordinated control of connexin 26 and conexin 30 at the regulatory and functional level in the inner ear. Proc Natl Acad Sci. 2008;105(48):18776-81. 6. Simth RJ, Van Camp G. A genotipe-phenotipe correlation for GJB2 deafness. Journal of Medical Genetics. 2007;41:147-154. 7. Van Layer G. Genetics Evaluation. Guidelines for the Etiologic Diagnosis of Congenital Hearing Loss. Genetic Med. 2002:4(3):162-171.

Se recolteaz minimum 1 ml de snge n eprubet cu EDTA (o sare potasic a Ethylene Diamine Tetra Acetic acid anticoagulantul de elecie n astfel de tuburi). Din acesta, n laboratorul de genetic, se izoleaz ADN-ul (materialul rspunzator de transmiterea caracterelor ereditare). ntruct cantitatea de ADN obinut este foarte mic pentru a se putea lucra cu el, ADN-ul va fi multiplicat prin tehnica de PCR (Polymerase chain reaction). Se obin n acest mod suficiente copii ale secvenei genei investigate, ce pot fi analizate ulterior.

53

Nr. 4 (328), 2012

Atractivitatea profesiei medicale n Republica Moldova

O. Galbur
School of Public Health Management, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 194B, Bvd Stefan cel Mare, Chisinau, Republic of Moldova Corresponding author: galburoleg@yahoo.com. Manuscript received June, 28, 2012; revised August 17, 2012

The appeal of the medical profession in the Republic of Moldova

The appeal of the medical profession in the Republic of Moldova has been evaluated in terms of medical students perceptions and competitiveness at various stages of medical training. The results show that the medical profession is prestigious and is determined more by general human factors (culture, tradition, social status), than financial and economic factors (financial income, material safety, private business). In the past decade the appeal of the medical profession has been influenced by promoting academic and labor mobility at the EU level. The major long-lasting factors that contribute to the appeal of the medical profession are continuous promotion of the prestige of the medical profession in society, modernization of the health system, efficient planning and a balanced generation of human resources for health, and the adoption of a lasting criteria for the selection of candidates for medical training. Key words: medical profession, appeal, prestige, motivation.

- . , , (, , ), - ( , , ), . . , , , , . : , , , .

Introducere

n Republica Moldova, pe parcursul ultimilor ani, au fost adoptate mai multe documente de politici n domeniul ocrotirii sntii, care stabilesc obiective strategice de dezvoltare a sistemului sntii, ntru asigurarea accesului ct mai larg al populaiei la servicii medicale performante i alinierea acestora standardelor comunitii europene. Un rol deosebit de important n cadrul acestor documente strategice se acord dezvoltrii continue a resurselor umane din sistemul sntii, considerat ca factor primordial n atingerea acestor obiective. Astfel Politica Naional de Sntate n Republica Moldova (2007-2021), pentru obinerea de noi performane n sistemul de ocrotire a sntii, stabilete ca reper principal n dezvoltarea potenialului uman al sistemului de sntate anume mbuntirea managementului resurselor umane i dezvoltarea mecanismelor de planificare a personalului medical care s corespund necesitilor curente i viitoare ale sistemului de sntate [1]. n aceeai ordine de idei, Strategia de dezvoltare a sistemului de sntate n perioada 2008-2017 fixeaz direciile de perfecionare a managementului resurselor umane prin utilizarea raional a cadrelor existente i formarea adecvat i diversificat de cadre performante pentru sistemul de sntate. n acest scop, urmeaz a fi realizate msuri ntru evaluarea necesitilor i planificarea asigurrii resurselor umane n sistemul de sntate, asigurarea acoperirii cu cadre a instituiilor din regiunile rurale, motivarea i stimularea personalului din sistemul de sntate, mbuntirea politicilor de formare a cadrelor n nvmntul medical i cel farmaceutic [2].
54

n anul 2010, Guvernul Republicii Moldova aprob Programul de dezvoltare a nvmntului medical i farmaceutic n Republica Moldova pentru anii 2011-2020, care prevede sarcini concrete la acest capitol, privind perfecionarea procesului de selectare a candidailor la instruire medical, alinierea continu la standardele internaionale a procesului educaional la toate etapele formrii profesionale a medicilor (universitar, specializare postuniversitar i educaie medical continu), care s contribuie la creterea performanelor profesionale a resurselor umane din sntate i, ca urmare, promovarea prestigiului medicului n societate, sporirea atractivitii profesiei de medic n rndurile tinerilor [3]. Profesia de medic include n sine ncrederea societii i responsabilitatea fa de societate, iar aceast responsabilitate se extinde i la instituiile de nvmnt medical. Responsabilitatea social a nvmntului medical presupune dorina i capacitatea continu de a se adapta la nevoile pacienilor i sistemele de sntate, att la nivel naional, ct i la nivel mondial [5]. Or, strategia de dezvoltare a Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu n perioada 2011-2020 stabilete drept obiective strategice modernizarea continu a procesului de formare profesional a medicilor, alinierea procesului de nvmnt la standardele internaionale, armonizarea tradiiei colii medicale naionale cu cerinele europene [4]. Astfel, documentele de politici n domeniul formrii profesionale a resurselor umane din sntate prevd obiective, sarcini i activiti care s contribuie n final la asigurarea instituiilor medico-sanitare cu personal medical performant.

CLINICAL RESEARCH STUDIES

ns la etapa elaborrii politicilor, autoritile se confrunt cu anumite contradicii, dat fiind faptul c n societate profesia de medic este considerat prestigioas, spre care tinde o mare parte a tinerilor, iar sistemul de sntate, n acelai timp, se confrunt cu dificulti severe la capitolul resurse umane. Acest fenomen contradictoriu poate fi explicat doar prin efectuarea unor cercetri pentru evaluarea atractivitii profesiei medicale n Republic Moldova, ceea ce explic i argumenteaz necesitatea efecturii acestui studiu. Prin urmare, scopul studiului n cauz a fost evaluarea atractivitii profesiei medicale n Republica Moldova.
Material i metode Atractivitatea profesiei medicale n Republic Moldova a fost evaluat prin prisma viziunilor studenilor USMF Nicolae Testemianu i n baza principiilor recomandate de ctre Organizaia Mondial a Sntii pentru utilizare n procesul elaborrii politicilor n domeniu. Opiniile studenilor Universiti de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu despre factoriii ce sporesc/ reduc atractivitatea profesiei medicale au fost evaluate prin intermediul unui sondaj (n total 450 de intervievai) referitor la factorii care le-au influenat decizia la etapa orientrii profesionale, care-i motiveaz pentru continuarea studiilor, dar i celor care reduc din elanul i dorina de a deveni medic, respectiv, factori ce influeneaz nemijlocit prestigiul i atractivitatea profesiei de medic. Principiile recomandate de Organizaia Mondial a Sntii const n evaluarea fenomenului n cauz n baza unor indicatori, ce caracterizeaz competitivitatea la diverse etape ale procesului de formare profesional a medicului [6]. Ca urmare a adaptrii recomandrilor la specificul nvmntului medical autohton, au fost identificate urmtoarele criterii de evaluare a atractivitii profesiei medicale n Republica Moldova: 1. Numrul candidailor poteniali la instruire (care include): a) numrul absolvenilor instituiilor de nvmnt liceal i colilor medii de cultur general dintr-un anumit an, care ar putea fi, teoretic, eligibili pentru admiterea n instituiile de nvmnt medical; b) numrul absolvenilor Colegiilor de Medicin, care de asemenea ar putea fi eligibili pentru admiterea n nvmntul superior medical; c) alte persoane care, eventual, au decis s-i schimbe profesia i s obin o profesie medical. Dei criteriul n sine nu este relevant pentru evaluarea atractivitii profesiei medicale, acesta poate servi drept punct de reper pentru aplicarea celorlalte criterii, care reflect interesul candidailor poteniali fa de nvmntul medical. Numrul candidailor poteniali la instruire numrul persoanelor, care au depus cerere de participare la concursul de admitere n nvmntul medical i farmaceutic din numrul total al candidailor poteniali. Cota procentual a abiturienilor reali din numrul candidailor poteniali raportul procentual al numrului abiturienilor reali din numrul candidailor poteniali. 55

Numrul abiturienilor care au candidat la un loc de studii numrul candidailor din rndul abiturienilor reali, care au concurat pentru un loc de studii n nvmntul medical, aprobat pentru anul respectiv. Calitatea abiturienilor, evaluat n baza notei medii a abiturienilor care au participat la concursul de admitere n nvmntul medical. Cota abiturienilor nmatriculai la studii numrul persoanelor nmatriculate n nvmntul medical din numrul total al abiturienilor reali. Calitatea abiturienilor nmatriculai la studii a fost evaluat n baza notei medii a abiturienilor care au fost nmatriculai la studii dup desfurarea concursului de admitere. Cota absolvenilor din numrul total al celor nmatriculai. Cota absolvenilor admii la studii de rezideniat din numrul total al absolvenilor nvmntului medical superior. Cota medicilor angajai dup absolvirea rezideniatului raportul procentual al medicilor care, dup absolvire, s-au angajat n sistemul public al sntii din numrul total al absolvenilor studiilor de rezideniat din acelai an. Studiul include perioada anilor 2003-2010 i s-a efectuat n baza rezultatelor cercetrilor proprii, datelor statistice publicate de Biroul Naional de Statistic, actelor normative adoptate de ctre Ministerul Sntii, rapoartelor anuale elaborate de ctre Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu i Colegiile de Medicin, privind rezultatele admiterii i nmatriculrii.
Rezultate i discuii

Profesia de medic n Republica Moldova tradiional este considerat prestigioas, dat fiind faptul c, n linii generale, aceasta asigur un loc de munc, un salariu garantat, o poziie n societate, dar i un anumit nivel de trai decent. Deciziile privind orientarea profesional depind n mare msur de mediul n care se afl tinerii, domeniile n care activeaz prinii i gradul influenei persoanelor apropiate. Pe parcursul anilor s-a conturat o tendin ca prinii cu studii medicale s-i orienteze copiii spre acelai domeniu de activitate profesional, astfel asigurndu-se condiii pentru transmiterea experienei i continuitatea profesiei medicale, dar i pentru iniierea unor activiti private de familie. n condiiile, n care majoritatea populaiei au venituri financiare reduse, un factor deosebit de important pentru tineri, dar i pentru prinii acestora, cu pondere decizional la etapa alegerii viitoarei profesii, este finanarea prioritar de ctre stat a nvmntului medical, ceea ce ofer oportuniti unui spectru mai larg de tineri ce provin din familii cu dificulti financiare. n acelai timp, doar cca unul din zece studeni consider mrimea salariului ca un factor motivant pentru alegerea profesiei medicale, ceea ce este diametral opus tendinelor din rile economic avansate, unde remunerarea medicilor este net superioar altor categorii de specialiti, iar factorul economic este prioritar n alegerea profesiei. Dei procesul de formare a medicului este de lung durat i foarte costisitor, n rile economic avansate, nivelul remunerrii muncii

Nr. 4 (328), 2012

dup angajare permite recuperarea n termeni rezonabili a cheltuielilor determinate de efectuarea studiilor i restituirea mprumuturilor ctre creditori, ceea ce nu este caracteristic societii noastre. Prin urmare, alegerea profesiei de medic de ctre tinerii din Republica Moldova este determinat prioritar de factorii generali, cum ar fi cultur, tradiie, continuitate profesional, poziie social, siguran relativ, dorina de a fi ct mai util oamenilor i societii etc., dect de cei financiar-economici, cum ar fi salariul i alte venituri financiare (fig. 1). Pe parcursul anilor au intervenit influene noi n procesul de orientare profesional a tinerilor, determinate de promovarea la nivel european a mobilitii academice i forei de munc, de tendina i posibilitile tot mai largi pentru migrare

Fig. 1. Factorii ce sporesc (A) sau reduc (B) atractivitatea profesiei medicale (%).

n rile economic avansate. Studiile medicale superioare ofer oportuniti mai largi pentru angajare n rile regiunii europene, dat fiind faptul c majoritatea statelor lumii se confrunt cu deficit de cadre medicale calificate, astfel c medicii pot fi angajai i beneficia de oportuniti de cretere profesional mult mai rapid, comparativ cu alte categorii de specialiti. ansele obinerii unui loc de munc peste hotare se dovedesc a fi mult mai mari pentru persoanele cu studii medicale, care dovedesc cunotine i abiliti conform rigorilor, integrnduse mult mai eficient i productiv att n sectorul sntii, ct i n alte domenii de activitate. Un alt fenomen, determinat de evoluia pieei forei de munc n Republica Moldova i mai putin favorabil pentru sistemul sntii, este tendina angajrii persoanelor cu studii medicale superioare n cele mai diverse ramuri ale economiei naionale, att dup absolvirea facultii, ct i dup finalizarea instruirii postuniversitare de rezideniat. Fenomenul n cauz se explic prin faptul c absolvenii facultii de medicin dispun de o pregtire profesional ce le permite s activeze cu succes n funcii de reprezentani medicali ai companiilor farmaceutice sau s se ncadreze n alte domenii, cum ar fi prestri servicii, comer, promovare a mrfurilor, turism etc. Medicii sunt atrai n alte ramuri ale economiei naionale, preponderent n sectorul privat, n special, de salariile mai mari, iar deseori sunt motivai de dorina de a gsi un loc de munc chiar i mai puin calificat, iar n municipiul Chiinu, conform domiciliului. Astfel, putem afirma c nvmntul medical ofer tinerilor o pregtire profesional, capabil s asigure oportuniti de angajare nu doar n sistemul de sntate, dar i n majoritatea ramurilor economiei naionale att n ar, ct i peste hotare, ceea ce poate fi considerat ca un factor determinant al atractivitii profesiei medicale. n acelai timp, exist un grup de factori ce reduc atractivi56

tatea profesiei medicale, deseori avnd o pondere considerabil la etapa alegerii profesiei de ctre tineri, reorientndu-i spre alte domenii de activitate. Aceti factori au caracter general, fiind caracteristici pentru toate societile, indiferent de gradul de dezvoltare economic a rii sau a sistemelor de sntate, prin urmare, deseori sunt reflectai n rapoartele privind problemele resurselor umane n sntate [7]. La aceast categorie se refer durata mare a instruirii (1012 ani), care permite plasarea n cmpul muncii mult mai trziu, comparativ cu alte categorii de specialiti (3-4 ani), necesitatea unor investiii considerabile pe parcursul studiilor, posibiliti reduse de a mbina munca cu studiile, pericolul i riscul nalt pentru sntate nsi a lucrtorilor medicali, riscul de violen din partea pacienilor, efortul psihologic i emoional sporit pe parcursul activitii ce se reflect negativ asupra sntii medicului etc. Este semnificativ faptul, c doar cca un student din trei consider riscul de malpraxis i rspundere civil a personalului medical ca factori de importan major n activitatea profesiei medicale, ceea ce poate fi explicat prin lipsa cunotinelor n domeniul respectiv, lipsa unui cadru legislativ la acest capitol i prin faptul c n Republica Moldova aceast latur a activitii profesionale a medicilor rmne a fi nc neelucidat i puin reflectat. Un factor ce afecteaz masiv prestigiul profesiei medicale n Republica Moldova, n opinia majoritii respondenilor, este remunerarea insuficient i neproporional efortului depus n cadrul activitii profesionale, dar i ali factori cum ar fi lipsa unei abordri difereniate n salarizare n funcie de complexitatea i responsabilitatea asumat de lucrtorul medical, lipsa unui pachet social acordat lucrtorilor medicali, cum ar fi condiii privilegiate de pensionare pentru unele categorii de medici, activitatea crora necesit efort psihologic i emoional sporit (medici de familie, psihiatri, morfopatologi etc.). Etapa a doua a studiului a vizat identificarea tendinelor

CLINICAL RESEARCH STUDIES

n evoluia indicatorilor ce caracterizeaz competitivitatea la diverse etape ale procesului de formare profesional a medicului, care direct sau indirect reflect gradul atractivitii profesiei de medic. Astfel, conform datelor Biroului Naonal de Statistic, pe parcursul ultimului deceniu, se atest o tendin de reducere continu a numrului absolvenilor instituiilor de nvmnt general liceal i mediu, ceea ce este n corelaie direct cu tendinele demografice din ar [8]. n perioada anilor 2003-2009 numrul absolvenilor nvmntului general s-a redus de la 44960 pn la 35527 sau cu 9433 (cca 21,0%), tendin care se va menine n continuare, conform prognosticului evoluiei acestui indicator n urmtorii ani. Reducerea numrului de absolveni ai nvmntului general contribuie direct la reducerea numrului de candidai poteniali pentru nmatriculare n instituiile de nvmnt superior, inclusiv medical, respectiv, afecteaz din punct de vedere calitativ procesul de orientare profesional i admitere n instituiile de nvmnt superior. Dei n perioada de referin numrul absolvenilor Colegiilor de Medicin a crescut de cca 2 ori, aceasta nu a influenat vizibil numrul candidailor poteniali la instruire n domeniul medical. Numrul persoanelor care au decis s-i schimbe profesia i s obin o profesie medical care, de asemenea, se refer la categoria candidailor poteniali, de regul, este nesemnificativ i nu influeneaz dinamica general a numrului candidailor poteniali. Numrul candidailor poteniali la instruire s-a redus de la 45595 n anul 2003, pn la 36777 n anul 2009 (cca 20,0%), aceast dinamic fiind consecina evoluiei indicatorilor demografici din ar (tab. 1). Numrul de candidai la instruire a avut o evoluie invers proporional evoluiei numrului candidailor poteniali la instruire, astfel c acest indicator a crescut cu cca 78,0%, fenomen care nu s-a nregistrat n alte instituii de nvmnt superior, ceea ce denot un interes sporit al tinerilor fa de profesia de medic. Cota abiturienilor reali n perioada de referin practic s-a dublat, ascensiunea devenind semnificativ n ultimii ani, ceea ce denot tendina tot mai multor tineri spre profesia de medic, care este perceput ca o ans durabil n accesarea

unor posibiliti i oportuniti de dezvoltare profesional. Aceasta, n pofida faptului c activitile de orientare profesional tradiional sunt organizate doar de ctre USMF Nicolae Testemianu n preajma perioadei de admitere, activitile n cauz fiind axate pe informarea elevilor despre particularitile instruirii medicale, condiiile existente n cadrul instituiei, facilitile existente etc. Prin urmare, n prezent nu exist o strategie cu obiective pe termen lung de promovare a prestigiului profesiei medicale n societate, coordonat de autoritile publice centrale de specialitate, nu exist un sistem conturat i bine pus la punct de orientare profesional a tinerilor spre profesii medicale, care s funcioneze continuu i s includ toate formele de transmitere a informaiei ctre potenialii candidai la instruire n domeniul medical, dar i ctre alte persoane ce pot influena procesul decizional. Numrul abiturienilor care au candidat la un loc de studii pe parcursul ultimului deceniu a avut un nivel modest (n mediu pe instituie 1,3-1,5), cu o concuren pe specialiti extrem de neuniform. Majorarea numrului de locuri pentru instruire n domeniul medical, n perioada 2005-2008, a contribuit la reducerea numrului de pretendeni la o burs de studii n medicin pn la un nivel care nu poate fi considerat satisfctor pentru acest domeniu. Prin urmare, lipsa corelrii numrului burselor oferite nvmntului medical superior cu numrul de absolveni ai nvmntului general reduce din intensitatea concurenei la etapa admiterii, afectnd calitativ procesul de selecie a candidailor la instruire medical. Acest fenomen este o consecin unei planificri ineficiente a pregtirii cadrelor medicale, bazate mai mult pe standarde, formate n timp i influene administrative, dect pe principii bine argumentate i adaptate la realitile sistemului de sntate. La etapa planificrii procesului de pregtire a cadrelor medicale, nu se ine cont de evoluia numrului candidailor poteniali la instruire, n general, i n domeniul medical n particular, de calitatea acestora, ceea ce genereaz neconcordan i diminueaz vdit calitatea, condiie absolut inacceptabil pentru nvmntul medical. Calitatea candidailor la instruire, evaluat prin analiz comparativ a notelor medii, obinute la absolvirea nvmntului general, denot tendine diferite pentru diferite
Tabelul 1

Dinamica evoluiei unor indicatori ai nvmntului medical (abs., %)

Anii Criterii de evaluare Absolveni ai nvmntului general (liceal i coli medii) Absolveni ai Colegiilor de Medicin Candidai poteniali pentru nvmnt medical superior Abiturieni reali n nvmntul medical superior Cota abiturienilor reali din numrul candidailor poteniali (%) Cota abiturienilor cu studii liceale din numrul total de abiturieni reali (%) Numrul abiturienilor nmatriculai la studii medicale Cota abiturienilor nmatriculai n nvmntul medical superior (%) Numrul mediu al abiturienilor care au candidat la un loc de studii 2003 44960 635 45595 905 2,0 52,7 593 65 1,5 2004 46872 647 47519 1099 2,3 55,3 760 69 1,4 2005 42868 764 43632 1073 2,5 53,5 810 75 1,3 2006 42359 883 43242 1237 2,9 56,8 839 68 1,5 2007 40506 897 41403 1359 3,3 64,9 892 66 1,5 2008 36644 1204 37848 1452 3,8 73,2 985 72 1,5 2009 35527 1250 36777 1617 4,4 74,8 710 44 2,3

57

Nr. 4 (328), 2012

Fig. 2. Nota medie a abiturienilor nmatriculai n perioada 20042009 (A) i structura notei medii la nmatriculare n anul 2009 (%) (B).

categorii de candidai reali la instruire medical. Pentru absolvenii cu diplome de bacalaureat se atest o tendin de cretere continu a numrului de candidai cu note mai mari de 8,0, majoritatea celor cu studii medii medicale au nota medie ntre 9,0 i 10, ns n categoria candidailor absolveni ai colii medii de cultur general procentajul celor cu note mai mari de 9,0 a fost n continu scdere, ceea ce confirm inoportunitatea admiterii acestei categorii de candidai n nvmntul medical superior. Cota abiturienilor nmatriculai la studii din numrul total de candidai reflect nu doar raportul persoanelor nmatriculate din numrul total al solicitanilor, dar i intensitatea concurenei la etapa procesului de selecie. ns doar n anul 2009 a existat o concuren real pentru obinerea unui loc de studii n domeniul medical, numrul abiturienilor reali depind numrul locurilor disponibile mai mult de dou ori. Procesul de selectare a candidailor pentru instruire n domeniul medical poate fi considerat exigent doar n cazul cnd numrul solicitanilor depete numrul locurilor disponibile de cel puin 2 ori, astfel asigurndu-se condiii pentru o concuren real i eficient. Acest raport poate fi meninut permanent doar printr-o planificare echilibrat, bazat pe o analiz complex a datelor statistice i a tendinelor de perspectiv privind oferta nvmntului general de poteniali candidai. Calitatea abiturienilor nmatriculai la studii, evaluat dup nota medie a acestora, nregistreaz o diferen vizibil ntre specialiti i, n linii generale, contureaz o tendin clar de cretere continu a nivelului de pregtire a persoanelor admise la instruire medical. ncepnd cu anul 2005, la toate specialitile medicale nota medie a fost peste 8,0, ceea ce presupune, n primul rnd, un nivel de pregtire iniial satisfctor pentru instruirea n domeniul medical, dar i denot gradul de atractivitate a profesiei medicale pentru absolvenii cu performane. Competitivitatea la etapa selectrii candidailor pentru instruire n domeniul medical este superioar altor domenii i categorii de specialiti, iar locurile oferite de stat pentru instruire medical au fost acoperite pe deplin, n condiii de concuren (fig. 2). Este relevant faptul, c n anul 2009, cnd s-a nregistrat cel mai nalt nivel de concuren la
58

etapa selectrii candidailor la instruire, 72,2% din numrul celor admii au avut nota medie ntre 9,0 i 10, iar 99,0% au avut nota medie ntre 8,0 i 10. Persoanele admise la studii cu note mai modeste, care constituie 1% din numrul celor acceptai la studii, de regul, provin din categorii socialmente vulnerabile, care dispun de privilegii la etapa admiterii (orfani, semiorfani .a.) (fig. 2). Astfel, fcnd abstracie de calitatea nvmntului general i problemele existente pe interiorul acestui sector educaional, calitatea nalt a fluxului de tineri ctre profesia de medic demonstreaz clar motivaia tinerilor pentru obinerea profesiei n cauz. Creterea continu a calitii candidailor la instruire medical i, n special, a persoanelor acceptate pentru instruire, este un argument incontestabil n favoarea prestigiului n societate a profesiei de medic i atractivitii sporite pentru absolvenii nvmntului general. Cota absolvenilor poate fi calculat doar lund n calcul o perioad mai larg de timp, dat fiind faptul c instruirea universitar a medicilor dureaz 6 ani. Prin urmare, acest indicator a fost calculat pentru perioada 20002010, care include cinci promoii de medici, iar rezultatele obinute ar putea fi aplicate integral pentru perioada de referin, considernd c diferenele n durata studiilor nu influeneaz semnificativ acest indicator. Rezultatele obinute denot c n mediu cca 4/5 din persoanele nmatriculate absolvesc instituia de nvmnt, raport care poate fi considerat satisfctor. Cota absolvenilor admii la studii de rezideniat reflect n mod direct tendina medicilor de a obine o specializare i, eventual, de a se plasa n cmpul muncii conform calificrii. ns, anual, o parte din absolvenii studiilor superioare neglijeaz posibilitatea oferit de stat de a continua instruirea postuniversitar din diverse motive, cum ar fi plasarea n cmpul muncii n alte domenii ale economiei naionale n funcii nemedicale, migrarea peste hotare cu intenia de a continua instruirea postuniversitar n alte ri europene, necesitatea ngrijirii copiilor, starea sntii i alte circumstane ce nu permit continuarea instruirii postuniversitare (fig. 3). Medicii au dreptul de a concura pentru o burs de instruire postuniversitar pe parcursul a trei ani dup absolvirea studiilor universitare i, din aceste motive, necontinuarea

CLINICAL RESEARCH STUDIES

Fig. 3. Cota procentual a absolvenilor facultii din numrul celor nmatriculai (A) i a medicilor admii la rezideniat din numrul absolvenilor facultii (B) (%).

instruirii postuniversitare n anul absolvirii studiilor superioare nu presupune neaprat abandonul instruirii medicale i a profesiei de medic n general. Studiile medicale superioare ofer o pregtire complex i calitativ, unanim recunoscut la nivel naonal, astfel c titularii diplomei de medic dispun de vaste oportuniti de angajare n alte ramuri ale economiei dup absolvirea facultii, ceea ce de asemenea reduce din numrul celor ce continu instruirea postuniversitar. Prin urmare profesia de medic este atractiv nu numai n eventualitatea activitii n funcie de medic, dar i prin oferirea oportunitilor de angajare n alte domenii nemedicale, dei acest fenomen este n defavoarea sistemului de sntate. Cota medicilor angajai dup absolvirea rezideniatului a fost calculat prin stabilirea numrului de medici specialiti din promoiile anilor 2005-2009, care la 01 ianuarie 2010 activau n cadrul sistemului public al sntii. Astfel, n primul an dup finalizarea instruirii postuniversitare, de regul, se angajeaz doar cca 30,0% din tinerii specialiti, iar n urmtorii ani acest indicator crete treptat, astfel c peste 4-5 ani cca 45,0% din totalul de absolveni activeaz n sistemul public de sntate. Cu regret, actualmente este imposibil determinarea numrului medicilor specialiti, care s-au angajat n sectorul departamental sau cel privat i activeaz conform calificrii i, cu att mai mult, nu poate fi stabilit numrul medicilor specialiti care activeaz n alte ramuri ale economiei naionale sau n sfera prestri servicii, dat fiind faptul c nu exist un sistem de monitorizare i eviden profesional a medicilor. Conform unor evaluri efectuate de ctre OMS, n perioada 2006-2007, a sistemelor naionale de informaii n sanatate, n cteva ri slab i mediu dezvoltate, pe baza unui instrument standard de evaluare i monitorizare, Republica Moldova s-a plasat n urma unor ri pecum Sudan, Eritreea i Afganistan, evidena absolvenilor nvmntului medical fiind la un nivel absolut nesatisfctor [9]. Prin urmare, ntru valorificarea investiiilor statului n pregtirea profesional a unui medic, de altfel net superioar altor categorii de specialiti, este imperios necesar a implementa nentrziat un sistem de monitorizare i eviden profesional a medicilor (registrul medicilor).
59

Concluzii

1. n Republica Moldova alegerea profesiei de medic de ctre tineri este determinat prioritar de factori generali, cum ar fi cultur, tradiie, continuitate profesional, poziie social, dorina de a fi util oamenilor i societii, dect de cei financiar-economici (salariu, venituri finaciare, siguran material, eventualitatea unei afaceri private), iar lipsa motivaiei cu caracter economic ar putea genera o instabilitate i vulnerabilitate a fenomenului atractivitii profesiei medicale. 2. Factorii principali cu impact negativ asupra atractivitii profesiei medicale au caracter general, fiind caracteristici pentru toate societile, indiferent de gradul de dezvoltare economic a rii sau a sistemelor de sntate, i includ: durata mare a instruirii totale universitare i postuniversitare (10-12 ani), care permite plasarea n cmpul muncii mult mai trziu, comparativ cu alte categorii de specialiti (3-4 ani); necesitatea unor investiii financiare considerabile pe parcursul studiilor; pericolul i riscul nalt pentru sntate nsi a lucrtorilor medicali; efortul psihoemoional sporit pe parcursul activitii, care se reflect negativ asupra sntii medicului; riscul de malpraxis i rspundere civil a medicului; remunerarea neproporional efortului depus de medici n cadrul activitii; lipsa unei abordri difereniate n funcie de complexitatea i responsabilitatea asumat de lucrtorul medical, comparativ cu alte categorii de specialiti; lipsa unui pachet social acordat lucrtorilor medicali, cum ar fi condiii privilegiate de pensionare pentru unele categorii de medici, activitatea crora necesit implicri psiho-emoionale sporite (medicii de familie, psihiatri, morfopatologi etc.). 3. Activitile de promovare a prestigiului profesiei medicale i orientare profesional a tinerilor sunt organizate doar de ctre USMF Nicolae Testemianu n preajma perioadei de admitere, avnd obiective pe termen scurt i fiind orientate spre acoperirea locurilor disponibile pentru studii cu persoane

Nr. 4 (328), 2012

bine instruite, cu un nivel nalt de pregtire general. Aciunile n cauz sunt axate pe informarea elevilor despre particularitile de instruire, forma de instruire, condiiile existente n instituie, facilitile existente etc. Actualmente activitile de orientare profesional nu au suport financiar direcionat, care s asigure realizarea unor obiective pe termen lung, s includ activiti de promovare a prestigiului profesiei medicale i s contribuie la creterea atractivitii acestei profesii. 4. Pe parcursul ultimului deceniu, s-au intensificat influenele asupra atractivitii profesiei medicale determinate de promovarea mobilitii academice la nivel european i de posibilitile tot mai largi de migrare a forei de munc n rile europene economic avansate. 5. Planificarea pregtirii cadrelor medicale este bazat pe tradiii, inerie, standarde formate n timp, influene administrative i nu pe principii bine argumentate i adaptate la realitile sistemului de sntate. La etapa planificrii pregtirii cadrelor medicale, nu se ine cont de evoluia numrului candidailor poteniali la instruire, n general i n domeniul medical n particular, de calitatea acestora, ceea ce genereaz neconcordan i afecteaz calitatea. n aceste condiii, majorarea numrului de burse pentru instruire n nvmntul medical, pe fundalul reducerii numrului de absolveni ai nvmntului general, reduce competitivitatea i afecteaz calitativ procesul de selecie a candidailor la instruire n domeniul medical. 6. Mecanismul actual de selectare a candidailor pentru instruire n domeniul medical nu este bazat pe un management modern al calitii procesului educaional, care s asigure accesul la nvmnt medical exclusiv persoanelor cu performane deosebite, ceea ce ar contribui la creterea prestigiului i atractivitii profesiei de medic. Nivelul competitivitii la etapa selectrii candidailor pentru instruire n nvmntul medical este un factor cu impact major pe termen mediu i lung asupra atractivitii profesiei medicale, iar deficienele existente necesit a fi nlturate n regim prioritar.
Recomandri

ce ar contribui la creterea prestigiului profesiei medicale, educarea societii pentru o atitudine respectuoas fa de lucrtorul medical, care prin alegerea profesiei i asum o responsabilitate enorm fa de sntatea fiecrui individ n parte i a societii n general. 2. Adoptarea cadrului normativ privind perfectarea obligatorie, de ctre organele responsabile de nvmnt, a datelor statistice prealabile privind prognozarea n urmtorii 3-5 ani a numrului de absolveni ai nvmntului general i calitii acestora, care ar putea servi drept temei veridic la etapa elaborrii planului de admitere n nvmntul medical superior. 3. Elaborarea i implementarea unor principii de planificare a pregtirii medicilor n baza unei corelaii echilibrate ntre oferta nvmntului general, capacitile instituiilor de nvmnt, necesitile de perspectiv a sistemului de sntate, evoluia indicatorilor demografici, care s asigure integrarea deplin a tinerilor specialiti, oferirea condiiilor necesare pentru activitate i cretere profesional, evitndu-se astfel migrarea acestora spre alte domenii sau peste hotarele rii. Planificarea urmeaz a avea drept punct de reper, n primul rnd, potenialul uman disponibil anual pentru instruire n domeniul medical, evaluarea acestuia nu doar din punct de vedere cantitativ, dar i calitativ, dat fiind faptul c investiiile statului n pregtirea acestei categorii de specialiti sunt considerabile comparativ cu alte domenii. 4. Stabilirea prin acte legislative a unor criterii stricte i durabile de selectare a candidailor pentru instruire n domeniul medical, bazat pe un management modern al calitii procesului educaional, care s asigure accesul n nvmntul medical superior doar persoanelor cu performane deosebite, efectuarea unor evaluri obligatorii la etapa admiterii, dar i alte mecanisme de majorare a exigenei fa de procesul de selecie, care ar contribui pe termen lung la creterea prestigiului profesiei de medic i, respectiv, la majorarea atractivitii acestei profesii.
Bibliografie
1. Politica Naional de Sntate n Republica Moldova, 2007-2021. Ministerul Sntii din Republica Moldova, 2006. 2. Strategia de dezvoltare a sistemului de sntate n perioada 20082017. Ministerul Sntii din Republica Moldova, 2008. 3. Programul de dezvoltare a nvmntului medical i farmaceutic n Republica Moldova pe anii 2011-2020. Ministerul Sntii din Republica Moldova, 2011. 4. Strategia de dezvoltare a Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu n perioada 2011-2020. Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu, 2011. 5. Lindgren S, Karle H. Social Accountability of Medical Education.Aspects on Global Accreditation, Medical Teacher. 2011;33(8):667-672. 6. Bossert T. Assessing financing, education, management and policy context for strategic planning of human resources for health. OMS. 2007. 7. The world health report 2006 Working together for health. World Health Organization. Geneva, 2006. http://www.OMS.int/whr/2006. 8. Educaia n Republica Moldova. Publicaie statistic 2009/2010. Biroul Naional de Statistic, 2010. 9. Handbook on monitoring and evaluation of human resources for health: with special applications for low- and middle-income countries. World Health Organization. 2009. 10. http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241547703_eng.pdf.

1. Este imperios necesar de a elabora i implementa o strategie de promovare durabil a prestigiului profesiei medicale i orientare profesional a tinerilor ctre profesiile medicale, care s funcioneze continuu i s includ toate formele de transmitere a informaiei ctre potenialii candidai la instruire n domeniul medical i alte persoane ce pot influena procesul decizional, dar i ctre bieneficiarii serviciilor de sntate. Urmeaz a fi organizate activiti de promovare a profesiei medicale prin toate mijloacele de informare n mas a populaiei, cum ar fi emisiuni permanente la posturile de televiziune i radio, rubrici tradiionale n ziarele de mare tiraj i reviste, care s reflecte imaginea i prestigiul profesiei medicale prin exemple concrete de personaliti i medici simpli, de vrst diferit, din sectoare diferite, de specialiti diferite etc. Aceste exemple urmeaz a fi etalate drept model pentru generaiile de tineri, pentru cei care sunt la etapa alegerii profesiei, dar i pentru alte categorii ale populaiei, ceea

60

CLINICAL RESEARCH STUDIES

Evoluia funciilor cognitive superioare la pacienii cu accident vascular cerebral ischemic acut, supui medicaiei cu Mildronat
*S. Groppa, E. Zota, S. Plotnicu, A. Gasna
Department of Neurology, Continued Medical Education Faculty, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 1, Toma Ciorba Street, Chisinau, Republic of Moldova *Corresponding author: neurologiefecmf@usmf.md. Manuscript received May, 24, 2012; revised August 17, 2012

Articol naintat pentru publicare de ctre reprezentana companiei farmaceutice S.A. Grindeks n Republica Moldova
The complex treatment of Mildronate among patients with acute cerebral circulation disorders, and the dynamics of the changes in higher cognitive functions
In Moldova, cerebrovascular accidents occupy one of the leading positions of the morbidity and mortality. In pevious years, great importance has been given to the relationship of oxidative stress and the pathogenesis of cerebral ischemic. A series of clinical and biochemical research showed that the intensification of lipid peroxidation has pathogenetic importance, reducing antioxidant protection in patients with vascular disease of the brain. The purpose of this research was to estimate the 30-day course treatment of Mildronate in terms of the clinical, neurological and neuropsychological performance of patients with acute cerebral circulation disorders (ADCC). The study was conducted on two groups of patients who suffered from nonfatal acute ischemic cerebrovascular accidents from a moderate and serious degree, who were hospitalized during the first 6-18 hours after the accident. 36 patients were included in the research; all between 40 and 70 years old (mean age 55.8 7.39). During treatment with Mildronate, a significant number of patients with ADCC showed recovery. 90.2% of patients showed a significant reduction or disappearance of headaches, 76.2% reported reduction of vertigo, 66.7% a decrease in tinnitus, and 89.7% reported an increase in general disposition. The examination of neurological status showed that by the end of treatment, 94.3% of patients had improved in their neurological status. In conlusion, due to the antioxidant and neuroprotective properties of the treatment of Mildronate on a patient who have suffered from a lacunary cerebrovascular accident, the treatment has shown to be advisable and pathogenetically justified. Key words: Mildronate, cerebrovascular accident.

- . . . () - . 30- , (). . 36 , 40 70 ( 55,8 7,39), (, ), 6-18 . . . 90,2%, 76,2%, 66,7%, 89,7%. , 94,3% . . , , . : , .

ntroducere Accidentul vascular cerebral (AVC) ischemic continu s rmn o important problem medical i social, fiind una dintre cauzele principale ale morbiditii i mortalitii n Republica Moldova. Indicele incidenei AVC este n continu cretere, reprezentnd 31,94, n 2010, comparativ cu 20,4 n anul 2000, la 100 000 populaie [3, 7, 10]. Anual, n Republica Moldova, circa 10 123 persoane suport un accident vascular cerebral. Totodat se observ o ntinerire, a accidentului vascular cerebral, cu o cretere a incidenei n grupul de persoane cu vrsta apt de munc de pn la 65 de ani [2]. 61

Accidentul vascular cerebral (AVC) reprezint a doua cauz de deces n lume i impactul AVC-lui va crete considerabil n urmtorii 50 de ani. Conform pronosticurilor experilor n problema dat, AVC-ul va crete n rile nalt dezvoltate, precum i n rile n curs de dezvoltare [1]. n Moldova, patologia vascular cerebral ocup al doilea loc n structura mortalitii din grupul de boli ale sistemului cardio-vascular (28,95%), precum i n structura general a mortalitii (16,23%). Rata anual de deces n Republica Moldova din cauza unui accident vascular cerebral n anul 2007 a fost de 54 la 100 mii populaie [3].

Nr. 4 (328), 2012

Riscul de deces este de 35% n perioada acut a AVC, majorndu-se cu 15% la sfritul primului an de dup eveniment. De asemenea, AVC-ul este cauza principal a invaliditii i a spitalizrii prelungite. Numai 20% dintre persoanele care au suportat un AVC, se vor ntoarce la activitatea lor profesional. Trebuie de menionat c o treime din victimele AVC-ului sunt persoane social active [3, 6, 8]. Conform deciziei consiliului de experi al Organizaiei Mondiale a Sntii, o problem de o importan primordial este reducerea letalitii pn la 20% n prima lun dup AVCul acut i creterea calitii vieii la 70% dintre supravieuitori n primele 3 luni dup debutul AVC. Astfel, elaborarea metodelor de protecie a creierului de efectele negative ale leziunii exitotoxice, reducerea volumului zonei de necroz, readucerea speranei la via a devenit o direcie prioritar a angioneurologiei contemporane. AVC-ul nu este un eveniment momentan, dar un proces care se dezvolt n timp i spaiu, cu evoluarea ischemiei cerebrale de la unele modificri funcionale pn la cele ireversibile. Fenomenul dat st la baza conceptului de fereastr terapeutic intervalul de timp imediat dup dezvoltarea AVC, cnd efectuarea msurilor terapeutice adecvate va reduce semnificativ gradul impactului i va ameliora pronosticul. Terapia int se realizeaz n aa numita penumbr ischemic zon cu un potenial de recuperare funcional, unde circuitul sanguin este redus, cauznd schimbri funcionale dar nu i structurale, metabolismul energetic fiind rezervat [4, 8]. Conceptul contemporan despre mecanismele ischemiei cerebrale a permis trasarea a dou direcii ale tratamentului AVC: terapia de recanalizare vascular i meninerea metabolismului cerebral la un nivel, care ar evita apariia leziunilor ireversibile neuroprotecia [5, 6, 9]. n practica cotidian soluionarea problemelor date, deseori, se face concomitent. Pe cnd terapia de reperfuzie are limitri cronologice de 3-4 ore, metoda de neuroprotecie nu are limitri stricte. Dimpotriv, faptul c mecanismele leziunii de reperfuzie sunt similare cu cele ischemice, presupune iniierea unui tratament neuroprotector timpuriu, nentrerupt i durabil. Neuroprotecia se bazeaz pe conceptul c o parte din esutul neuronal poate fi salvat prin blocajul iniierii sau dezvoltrii unor procese patochimice distructive. Mecanismele patogenetice de baz ale cascadei metabolice includ exitotoxicitate, inflamaie i apoptoz. O atenie deosebit se atribuie cascadei glutamice, care este considerat drept triger al leziunilor exitotoxice, i principala cauz a morii neuronale din zona penumbrei ischemice. Astfel, n condiii de ischemie, glutamatul excesiv cumuleaz n spaiu extracelular, provocnd un influx masiv al ionilor de Ca+2 n neuroni. Ca+2 intracelular provoac o cascad de dereglri metabolice cum ar fi oxidarea proteinelor, acizilor nucleici i lipidelor de ctre formele active ale oxigenului (FAO). Pe de alt parte, FAO pot juca rolul moleculelor de signal, inducnd procesele tardive de moarte neuronal inclusiv inflamaia i apoptoza [5, 9]. Dereglarea mecanismelor de producere FAO i a mecanismelor antioxidative n condiiile ischemiei cerebrale rezult n dezvoltarea stresului oxidativ. Surplusul de FAO i de epuizare a potenialului antioxidant
62

endogen n condiiile stresului oxidativ rezult n producerea unor substane extrem de toxice, care pot cauza moarte celular prin iniierea mecanismelor apoptozei sau necrozei. Toate cele expuse sugereaz necesitatea includerii n schemele de tratament a unor preparate, care ar putea proteja creierul de stresul oxidativ, ar inhiba selectiv procesele mediate de radicalii liberi, avnd o aciune antioxidant. Scopul acestui studiu a fost de a estima performana clinic, neurologic i neuropsihologic a pacienilor cu accident vascular cerebral acut, prin administrarea pe o perioad de 30 de zile a preparatului Mildronat.
Material i metode Studiul a fost efectuat pe dou loturi, a cte 36 de pacieni cu vrste cuprinse ntre 40 i 70 de ani (vrsta medie 55,8 7,39), cu diagnostic de accident vascular cerebral ischemic nonfatal (aterotrombotic, cardioembolic, i subtipuri de AVC ischemic de gravitate medie i sever), care au fost internai n primele 6-18 ore de la debutul accidentului vascular cerebral (tab. 1). Principala cauza a accidentului vascular cerebral a fost hipertensiunea arterial (HTA), n asociere cu ateroscleroza sau diabetul zaharat. Pacienilor din lotul de baz, la tratament le-a fost asociat Mildronat, pe o perioad de 30 de zile 10 zile a cte 1000 mg/zi intravenos, iar urmtoarele 20 de zile cte 750 mg/zi, per os. Criteriile de includere au fost: vrsta 40-70 de ani; diagnosticul de accident vascular cerebral confirmat imagistic, prezena n scris a consimmntului; i compliana. Criterii de excludere: participarea ntr-un alt studiu, hipersensibilitate la medicament sau la componentele sale, sarcin, alptare, tulburri neuroendocrine, comorbiditi severe: hipertensiune arterial necontrolat (peste 200/100 mm Hg); infarct miocardic acut; insuficien cardiac sever; boal coronarian cu aritmii; demen moderat sau sever; boal hepatic sever complicat cu insuficien hepatic cronic; disfuncie renal sever; refuzul unui pacient sau a familiei sale de a participa la studiu. Dinamica simptomelor clinice, neurologice i neuropsihologice a fost evaluat n prima zi, a 10-a zi, a 20-a zi i a 30-a zi, i a inclus: evaluarea subiectiv a principalelor simptome clinice (cefalee, vertij tinitus, tulburri de somn, oboseal, pierderi de memorie, depresie i anxietate, labilitate emoional); evaluarea statusului neurologic a inclus evaluarea motorie, extrapiramidal, i tulburri pseudobulbare senzoriale; analiza severitii deficitului neurologic a fost efectuat prin utilizarea scalei NIHSS. Evoluia bolii a fost evaluat prin indicele Barthel. Pentru evaluarea neuropsihologic a fost utilizat Scala Mini Mental (MMS). Investigaii instrumentale: tomografie computerizat (CT) sau tomografie prin rezonan magnetic (TRM).

CLINICAL RESEARCH STUDIES

Tabelul 1 Caracteristicile comparative ale grupurilor de pacieni dup clinic i caracteristicile tomografice nainte de tratament
Indici Raportul de sex, feminin/masculin Vrst (ani) M + SD Durata de HTA (ani) M + SD TA sistolic (mm Hg) M + SD TA diastolic (mm Hg) M + SD Emisfera cerebral afectat (dreapta/stnga) NIHSS Indicele Barthel Lotul Mildronat (n = 36) 19/17 55,8 7,39 12,7 8,0 154,5 20,7 86,1 10,5 24/12 8 [6; 12] 42 [35; 45] Lotul martor (n = 36) 18/18 62,4 8,3 13,0 9,0 160,1 17,0 92,2 11,4 19/17. 8 [6; 10] 32 [40; 50] Nivelul de semnificaie, metoda utilizat pentru a calcula p = 1,0 t-dup criteriul lui Fisher p = 0,53 dup testul Mann-Whitney p = 0,30 analiza de varian p = 0,10 analiza de varian p = 0,30 analiza de varian p = 0,76 t-dup criteriul lui Fisher p = 0,11 dup testul Mann-Whitney p = 0,10 dup testul Mann-Whitney

Tabelul 2 Caracteristicile comparative ale grupurilor dup scalele clinice la (1-2 zile) i la (30 de zile), a celor 2 loturi de studiu
Indici NIHSS Indicele Barthel Scala Rankin modificat Lotul Mildronat (n = 36) 1-2 zi 10 [6; 12] 44 [35; 45] 5 [4; 4] 30 zi 6 [3; 7] 89 [80; 100] 3 [3; 3] (W) < 0,001 < 0,001 < 0,001 1-2 zi 8 [6; 10] 35 [40; 50] 4 [4; 4] Lotul martor (n = 36) 30 zi 7 [6; 13] 55 [40; 70] 4 [4; 4] (W) 0,005 0,005 0,109

Ecografia Doppler (USGD) a arterelor extra i intracraniene pentru evaluarea hemodinamicii cerebrale, prin analiza vitezei de curgere liniar (VCL), inclusiv viteza maxim a fluxului de snge sistolic, diastolic i mediu, precum i indexul rezistenei vasculare periferice. Analiza statistic a fost efectuat n Excel. A fost calculat media aritmetic i deviaia standard.
Rezultate

Bibliografie
1. American Heart Association. 2001 Heart and stroke statistical update. Dallas, Texas: American Heart Association, 2001. 2. Gaberi C, Groppa S, Zota E. Factorii de risc la persoanele tinere cu infarct cerebral. Analele tiinifice. Vol. 3, ed. IX-a, Chiinu, 2008;357-361. 3. Groppa S, Zota E, Manea D. Accidentele vasculare cerebrale n municipiul Chiinu: realizri i probleme. Buletinul Academiei de tiine a Moldovei. 2008;15(1):46-50. 4. Groppa S, Zota E, Chiosa V. Metode noi de diagnostic i tratament, implementate n practica neurologic medical autohton. Buletin informativ - analitic inno views. 2009;3-4. 5. Groppa S, Artemi I, Grigor V, . a. Ctre neurocitoprotecie i protecie vascular (angioprotecie) n cadrul infarctului cerebral. Conferina a VI-a naional de epileptologie. Conferina a II-a naional de boli vasculare cerebrale, 11-13 mai, 2005. Chiinu, 2005;43-45. 6. Groppa S, Zota E, MoreV, .a. Accidentul vascular cerebral ischemic. Protocolul Clinic Instituional. Chiinu, 2010;56. 7. Manea D, Groppa S, Zota E, et al. Stroke as public health impact in Republic of Moldova. Abstract of the 9th Congress of the European Federation of Neurological Societies. European journal of neurology. 2005;12(Supplement 2):184. 8. Groppa S, Zota E. Evaluarea tratamentului trombolitic intravenos la pacienii cu AVC ischemic. Buletinul Academiei de tiine a Moldovei. 2011;30(2):47-51. 9. Zota E, Durbailov S, Grigor V, .a. Utilizarea preparatului Noocetam la pacienii cu dereglri cronice ale circulaiei cerebrale. Conferina IX Naional de stroke cu participare internaional, Bucureti, 14-16 octombrie, 2006. Bucureti, 2006;263-266. 10. , , . . . 2010;4:6-10.

Pe fundalul tratamentului cu Mildronat, o parte substanial din numrul de pacieni cu accident vascular cerebral n faz acut, au avut o dinamic pozitiv n evoluia tulburrilor subiective i a deficitului neurologic focal, precum i ameliorarea funciilor cognitive. Totodat, s-a observat o diminuare semnificativ a cefaleei sau dispariia acesteia, la 90,2% din numrul de pacieni, la 76,2% a diminuat vertijul, tinitus la 66,7%, iar ameliorarea strii generale la 89,7%. n evoluia statusului neurologic la finalul tratamentului, 94,3% dintre pacieni au prezentat o ameliorare a strii neurologice, evaluat prin scorul NIHSS, cu 4 puncte sau mai mult (tab. 2). Includerea Mildronatului n tratamentul complex al accidentului vascular cerebral ischemic este patogenetic justificat datorit proprietilor neuroprotectoare i antioxidante. Mildronatul este recomandat n tratamentul pacienilor cu accident vascular cerebral. La administrarea Mildronatului scade severitatea simptomelor neurologice, i exist evoluii pozitive n starea hemodinamicii cerebrale.
63

Nr. 4 (328), 2012

Tahiaritmiile ventriculare: diagnostic i tratament

*A. Grosu, A. Raducan
Department of Emergency and Cardiac Rhythm Disorders, Institute of Cardiology 29, N. Testemitanu Street, Chisinau, Republic of Moldova *Corresponding author: oreanamd @ yahoo.com. Manuscript received June 06, 2012; revised August 17, 2012

Ventricular tachyarrhythmia: diagnosis and treatment

One of the most important problems in intensive care and emergencies involves patients with life-threatening cases of Ventricular Tachyarrhythmia. The goal in management of this serious problem is to avoid sudden cardiac death. The term ventricular arrhythmias incorporates a wide spectrum of abnormal cardiac rhythms, from single premature ventricular complexes to sustained monomorphic/polymorphic Ventricular Tachycardia, and ventricular fibrillation. Sustained ventricular arrhythmias are the most common cause of sudden cardiac death. These arrhythmias occur predominantly in patients with structural heart disease, but are also seen in patients without demonstrable cardiac disease. The purpose of the present article is to review etiology and summarize new strategies of diagnosis and treatment of Ventricular Tachyarrhythmia. It describes modern methods of diagnostics and the significance of treatment using beta-blockers (rizoprol), amiodaron (rotaritmil) and antiplatelet drug (lopigrol). Key words: ventricular tachyarrhythmia, etiology, diagnosis, treatment.

:
, . , (75%). , , (, ) (). : , , , .

Introducere Prezentarea clinic a unei aritmii ventriculare severe este foarte divers, de la simptome minore la sincope recurente sau chiar un stop cardiac n plin dezvoltare, care necesit msuri de resuscitare. Circa 30% dintre subiecii cu tahicardii ventriculare (TV) susinute suport sincope sau presincope, ns i mai frecvent ei prezint palpitaii i ameeli. Substratul tahiaritmiilor ventriculare depinde de boala cardiac de baz, dac exist, i variaz de la cardiomiopatii avansate pn la lipsa unor modificri structurale evidente. Majoritatea studiilor sugereaz c circa 75% dintre pacienii cu tahicardii ventriculare au boal coronarian. Ateroscleroza coronarian extins este n general prezent, la o mare parte dintre pacieni avnd trei sau patru vase afectate. La examenul anatomo-patologic au fost gsite modificri morfologice ale plcii coronariene, ca tromboza sau ruptura plcii, sau amndou, la mai mult de 50% din cazurile de moarte subit ischemic. Leziuni coronariene active au circa 50% dintre pacienii cu cicatrice miocardic, fr IM acut. Eroziunea plcilor bogate n proteoglicani i celule musculare netede, lipsite de un miez superficial de lipide, sau ruptura plcii aterosclerotice, este frecvent ntlnit. Ruptura plcii aterosclerotice pare mai frecvent la femeile n vrst. Totui, aceste modificri anatomice nu sunt reprezentate de factori clinici specifici de risc diferii de cei care identific pacienii cu boal coronarian, n general. Substratul TV pare a fi diferit, n funcie de natura bolii cardiace de baz. Alte boli care predispun la tahiaritmii ventriculare sunt reprezentate de: cardiomiopatia hipertrofic, cardiomiopatia dilatativ, cardiomiopatia de ventricul drept, anomaliile congenitale (n special anomaliile arterelor corona64

re), spasmul coronarian i altele mai puin frecvente. Anomaliile motenite ntlnite n cardiomiopatia de ventricul drept i CMH reprezint substratul major la cei cu moarte subit la vrste tinere (pre-coronarieni). Riscul cumulativ de moarte subit cardiac (MSC) a fost estimat ntre 15-20% la adulii cu stenoz aortic, cu un risc mai mare la pacienii simptomatici i un risc egal sau mai mic de 5% la asimptomatici. Prolapsul de valv mitral este, de obicei, benign i legtura sa cu MSC nu a fost niciodat demonstrat. Rata MSC la pacienii cu sindrom Wolff-Parkinson-White (WPW) a fost de 0,15%, n special, la cei care au dezvoltat fibrilaie atrial (FA) cu rspuns ventricular rapid care poate degenera n fibrilaie ventricular. n 5-10% din cazuri, tahiaritmiile ventriculare apar n absena bolii coronariene sau a cardiomiopatiilor. Exist un grup de anomalii motenite, precum sindromul de QT lung (LQTS), sindromul de QT scurt (SQTS), sindromul Brugada i TV catecolaminergic, care pot precipita TV n absena unor modificri structurale evidente. Sindromul Q-T prelungit are o inciden de 1 la 7000 populaie, se asociaz cu mortalitate sporit printre indivizii care suport sincope. n plus, TV adeseori este cea dinti i singura manifestare clinic a sindromului Q-T prelungit, survenind la circa 5% anual i determinnd o mortalitate anual de aproximativ 1%. Sincopa sau moartea cardiac subit reversibil, fenomene foarte apropiate n sindromul Q-T, sunt predictori puternici ai riscului sporit de moarte subit la aceti pacieni i impun aprecierea necesitii de implantare a defibrilatorului. Displazia aritmogen de ventricul drept este caracterizat prin infiltraie adipoas a ventriculului drept i, de asemenea, se poate prezenta prin tahicardie ventricular monomorf sau polimorf. Riscul de moarte subit este de 6 ori mai nalt la pacienii cu sindromul

REVIEW ARTICLES

Brugada, caracterizat printr-un bloc atipic de ramur dreapt, asociat cu sincope. Anomaliile canalelor de sodiu i potasiu, ankyrinei B i receptorului ryanodinic de la nivelul reticulului sarcoplasmic, care este responsabil pentru eliberarea calciului necesar contraciei miocardice, pot afecta procesele electrice normale cu apariia aritmiilor venticulare grave. Aritmiile ventriculare pot s apar la indivizi cu sau fr o tulburare cardiac. Exist o mare legtur ntre tabloul clinic i severitatea sau tipul de boal cardiac de baz. De exemplu, tahicardiile ventriculare bine tolerate pot s apar la pacienii cu infarct miocardic n antecedente i disfuncie ventricular. Prognosticul i managementul pacienilor este individualizat n funcie de simptomatologia i severitatea bolii cardiace de baz, la care se adaug tabloul clinic. Disritmiile ventriculare uneori sunt detectate ntmpltor, n timpul unei monitorizri ECG sau la examenul clinic sau pot fi identificate n timpul investigaiilor pentru stabilirea prognosticului la pacienii cu boal cardaic cunoscut. n general, tratamentul TV este indicat n scopul prevenirii morbiditii poteniale (de exemplu tahicardiomiopatia), abolirii simptomelor i pentru a reduce riscul de MSC. Nu exist nici un motiv pentru a trata aritmiile ventriculare asimptomatice n absena oricrui potenial beneficiu. Riscul de moarte subit cardiac depinde mai mult de tipul i severitatea bolii cardiace asociate i mai puin de frecvena sau clasificarea aritmiilor ventriculare. Anumite aritmii precum TV polimorf trebuie tratate chiar i la pacienii asimptomatici fr boal cardiac evident. Cu toate acestea, asemenea aritmii sunt rareori asimptomatice i sunt, probabil, determinate de modificri la nivelul canalelor ionice nc incomplet elucidate. TV nesusinut la pacienii cu infarct miocardic n antecedente i disfuncie ventricular crete riscul de MSC i necesit evaluare n vederea tratamentului. Contribuia aritmiilor ventriculare asimptomatice la managementul pacienilor nu este bine stabilit pentru alte boli cardiace precum CMD i CMH. Palpitaiile sau percepia neregularitii ritmului cardiac pot fi determinate de majoritatea aritmiilor i sunt, de asemenea, frecvent relatate de pacieni n absena oricrei aritmii. Mai puin frecvent, pacienii cu TV pot s prezinte simptome precum dispnee paroxistic sau durere precordial n absena senzaiei de bti rapide ale inimii. n asemenea situaii dispneea sau durerea precordial pot fi determinate de consecinele hemodinamice ale tahicardiei. Presincopa este interpretat de majoritatea pacienilor ca o senzaie de sincop iminent i nu este un simptom specific. TV poate fi cauza unei sincope nediagnosticate, n special la persoanele cu boal cardiac structural. Pacienii cu tahicardie ventricular foarte rapid, precum torsada vrfurilor cu sindrom de repolarizare, de obicei, se prezint cu sincop sau convulsii, mai degrab dect cu palpitaii. Pacienii cu TV mai lent, stabil pot fi asimptomatici, dar mai frecvent prezint o senzaie de bti rapide ale inimii, posibil nsoite de dispnee sau disconfort toracic. Stabilitatea sau tolerana TV depind de frecvena tahicardiei, prezena conducerii retrograde, funcia ventricular i de integritatea mecanismelor compensatorii periferice. TV stabil hemodinamic, relativ bine tolerat nu indic la absena unei boli
65

cardiace, fiind uneori observat la pacieni cu disfuncie VS foarte sever. Unii pacieni cu funcie proast a VS nu simt palpitaii n timpul TV. Oricum, TV stabil prin sine nu este un indice prognostic benign la pacienii cu boal cardiac semnificativ. TV incesant, dei stabil hemodinamic, poate fi o cauz de deteriorare hemodinamic ce duce la insuficien cardiac. Termenul instabilitate hemodinamic, dei nu are o definiie strict, este larg folosit n caracteristica pacienilor cu tahicardie asociat cu hipotensiune i proast irigare a esuturilor, i care este considerat cu potenial iminent de stop cardiac sau oc dac nu este tratat. TV instabil hemodinamic este, de obicei, dar nu n mod exclusiv, observat la pacienii cu funcie ventricular proast. Indivizii cu funcie ventricular normal pot avea TV instabil sau FV dac tahicardia e suficient de rapid, ca n LQTS i alte sindroame de repolarizare anormal. Unii pacieni cu cord normal i TV idiopatic monomorf sau chiar tahicardii supraventriculare (TSV) pot deveni hipotensivi n timpul aritmiei datorit unei reacii vasovagale. TV rapid susinut sau FV duc la alterarea sever a perfuziei tisulare i pierderea contiinei ca rezultat al debitului cardiac inadecvat, ducnd la MSC dac nu sunt rapid ntrerupte. Stopul cardiac subit poate fi simptomul de prezentare n orice boal cardiac sau chiar la indivizi far boal cardiac aparent. Mecanismul de iniiere al stopului cardiac subit poate sau nu s fie legat de aritmie.
Examinarea pacientului cu tahiaritmii ventriculare

Evaluarea unui pacient, la care se suspecteaz o tahiaritmie, trebuie direcionat spre identificarea aritmiei responsabile i patologiei cardiace, care ar putea prevesti aceste evenimente adverse pe viitor. Palpitaiile, presincopa i sincopa sunt cele mai importante simptome ce necesit o caracterizare suplimentar n cazul pacienilor suspectai cu aritmii ventriculare. Palpitaiile sunt de obicei cu debut i sfrit brusc i pot fi asociate cu presincop i/sau sincop. Episoade brute de colaps cu pierderea contiinei fr orice simptom premonitor, ce in de regul cteva secunde, trebuie s ridice suspiciunea unor tulburri de conducere sau aritmii ventriculare. Alte simptome legate de boala structural cardiac pot fi de asemenea prezente, n special disconfortul toracic, dispneea sau fatigabilitatea. Un istoric minuios al medicamentelor luate, inclusiv dozajele, trebuie inclus n evaluarea pacienilor suspectai de aritmii ventriculare. Dou studii importante au confirmat c un istoric familial de MSC este un predictor independent de susceptibilitate pentru aritmii ventriculare i MSC, cum s-a menionat mai sus. Examenul clinic adesea nu relev nimic la pacienii suspectai de aritmii ventriculare dect dac aritmia apare n timp ce pacientul este examinat sau are alte elemente ce indic boala structural cardiac. Electrocardiograma standard permite identificarea diverselor anomalii congenitale (LQTS, SQTS, sindromul Brugada, CAVD) precum i altor parametri ECG caracteristici unei boli structurale cardiace (bloc de ramur, bloc AV, hipertrofie ventricular, unde Q patologic, tulburri electrolitice) asociate cu aritmii ventriculare i MSC. Durata QRS i anomaliile de

Nr. 4 (328), 2012

repolarizare sunt predictori independeni de MSC. O durat a QRS mai mare de 120-130 ms a fost n mai multe studii asociat cu creterea mortalitii la pacienii cu fracia de ejecie (FE) sub 30%. Este stabilit o asociere ntre subdenivelarea segmentului ST sau anomalii ale undei T i riscul crescut de moarte cardiovascular i MSC n particular. Intervalul QTc prelungit (cu durat peste 420 ms) este de asemenea predictor independent pentru tahiaritmii ventriculare, avnd un risc mai mare de deces cardiovascular dect un QTc mai scurt. Intervalul QTc sub 300 ms este adesea folosit pentru a defini sindromul QT scurt, care se asociaz cu un risc crescut de tahiaritmii ventriculare, fiind la fel un predictor independent de MSC. Testul ECG de efort este folosit uzual n evaluarea pacienilor cu aritmii ventriculare. Cea mai frecvent utilizare este pentru detectarea ischemiei silenioase la pacienii suspectai pentru cardiopatie ischemic. La cei cu CI cunoscut sau silenioas sau cardiomiopatii, prezena extrasistoliei ventriculare frecvente n timpul sau dup efort se asociaz cu risc mai mare de evenimente cardiovasculare semnificative, dar nu n mod special de MSC. Extrasistolia ventricular, indus n timpul efortului la indivizi aparent normali, nu este un criteriu pentru stabilirea terapiei, dect dac se asociaz cu ischemie documentat sau TV susinut. Cu excepia beta blocantelor, la momentul actual folosirea antiaritmicelor pentru abolirea extrasistoliei ventriculare, induse n timpul efortului, nu s-a dovedit eficient n reducerea MSC. Testul de efort n cazul tulburrilor de ritm adrenergic-dependente, incluznd TV monomorf i polimorf, poate fi util n evaluarea subiecilor simptomatici i evaluarea rspunsului la terapie. ECG ambulatorie sau monitorizarea evenimentelor poate s eueze n nregistrarea aritmiei, mai ales dac pacientul este relativ sedentar. Mai mult, testul de efort poate oferi informaii prognostice la aceti pacieni, avnd n vedere c prezena aritmiei ventriculare, induse de efort, crete mortalitatea la 12 luni de 3 ori, comparativ cu pacienii cu aritmie numai n repaus. Dei sigurana testului de efort monitorizat este bine stabilit, mai puine date sunt accesibile la pacienii cu risc pentru aritmii ventriculare severe. ntr-un studiu, testul de efort la pacienii cu aritmii ventriculare ce pun n primejdie viaa, a fost asociat cu o inciden de 2,3% a aritmiilor ce necesit cardioversie, administrarea de medicamente intravenos sau resuscitare. Un astfel de test de efort poate fi justificat ntruct e mai bine s descoperi aritmiile i riscul ntr-un mediu controlat. Testul de efort trebuie efectuat n condiii de securitate, avnd disponibile echipamentul de resuscitate i personalul antrenat. Electrocardiografia ambulatorie. Folosirea tehnicilor de nregistare ambulatorie continu sau intermitent poate fi foarte util n diagnosticarea unei artimii suspectate, stabilirea frecvenei ei i raportarea simptomelor la prezena aritmiei. Episoade de ischemie miocardic silenioas pot fi detectate. O nregistare continu Holter pe 24-48 de ore este adecvat cnd se tie sau se suspecteaz c aritmia apare cel puin o dat pe zi. Pentru episoade sporadice ce produc palpitaii, ameeli sau sincop, dispozitive convenionale de monitorizare a evenimentelor sunt mai adecvate ntruct ele le pot nregistra pe
66

perioade mai lungi de timp. Noi dispozitive implantabile de nregistrare sunt capabile de monitorizare a ritmului i pot fi activate de ctre pacient sau automat, pentru criterii prestabilite. Dei aceste dispozitive necesit implantare chirurgical, ele sunt extrem de utile pentru diagnosticarea tahiaritmiilor severe i bradiaritmiilor la pacienii cu simptome amenintoare pentru via, cum ar fi sincopa. Tehnici i msurtori electrocardiografice. n prezent se recunoate necesitatea de a dezvolta noi metode pentru identificarea pacienilor cu risc nalt de aritmii ventriculare i MSC. Sunt propuse numeroase modaliti pentru aprecierea acestui risc, dar numai dou sunt n prezent acceptate: medierea semnalului complexului QRS (SAECG) i alternana undei T la nivel de microvoli (TWA). Variabilitatea ritmului cardiac (HRV) i sensibilitatea baroreflex (BRS) sunt de asemenea promitoare. SAECG mbuntete raportul semnal-zgomot al ECG de suprafa, permind identificarea semnalelor de amplitudine mic (nivel de microvoli) de la sfritul QRS care sunt numite poteniale tardive. Potenialele tardive semnaleaz prezena unor zone de miocard cu conducere lent. Se consider c aceast anomalie este substratul electrofiziologic pentru tahiaritmii ventriculare prin reintrare. Prezena unei SAECG anormale crete riscul de evenimente aritimice de 6-8 ori post-IM. Dei, aplicarea pe scar larg a metodelor de repermeabilizare coronarian prin fibrinoliz sau angioplastie i a revascularizrii chirurgicale au modificat substratul aritmogen, a redus notabil puterea predictiv a acestei metode. Deaceea, doar potenialele tardive nu mai sunt att de semnificative n identificarea pacienior post-IM cu risc de aritmii ventriculare. Oricum, innd cont de valoarea predictiv negativ mare (de 89-99%), metoda rmne important n excluderea unei tahicardii cu complexe QRS largi drept cauz a unei sincope inexplicabile. Alternana undei T la nivel de microvoli (TWA) este o fluctuaie a amplitudinii sau morfologiei undei T ce alterneaz btaie cu btaie, determinat n timpul efortului sau stimulrii atriale. S-a dovedit a fi util pentru identificarea pacienilor cu risc nalt post-IM i n prezena cardiopatiei ischemice sau non-ischemice. Acest asociere pare independent de FE i la fel de puternic la pacienii cu cardiopatie ischemic sau non-ischemic. TWA pare s aib o putere predictiv negativ foarte mare. Metoda poate fi folosit de asemenea pentru identificarea riscului de mortalitate aritmic la pacienii cu disfuncie de VS post-IM. Variabilitatea ritmului cardiac (HRV), este o variaie btaie cu btaie a lungimii ciclului cardiac ce rezult din influena sistemului nervos autonom la nivelul nodului sinusal, la pacienii n ritm sinusal. Investigaia prezice independent riscul de MSC i mortalitate general la pacienii post-IM cu i fr disfuncie de VS. Exist mai multe modaliti de analiz a frecvenei cardiace, unele dintre ele, cum ar fi turbulena frecvenei cardiace, pot fi mai productive dect celelalte. Scderea sensibilitii baroreflexe este o apreciere cantitativ a capacitii sistemului nervos autonom de a reaciona la stimularea acut, care implic, n primul rnd, reflexe vagale. Comparat cu o apreciere continu a informaiei simpatovagale bazale, oferite de HRV, s-a dovedit de asemenea util n

REVIEW ARTICLES

evaluarea riscului de MSC, att izolat ct i n combinaie cu HRV sau TWA. Studii adiionale prospective sunt necesare pentru a clarifica rolul acestor parametri ECG n aprecierea riscului n diferite circumstane clinice. Ecocardiografia este tehnica imagistic cel mai frecvent folosit ntruct este ieftin, comparativ cu alte tehnici cum ar fi RMN i CT cardiac, este rapid accesibil, i ofer un diagnostic corect al suferinelor miocardice, valvulare sau congenitale, asociate cu aritmii ventriculare i MSC. n plus, pot fi evaluate funcia sistolic a VS i cinetica regional, la majoritatea pacienilor poate fi determinat FE. Prin urmare ecocardiografia este indicat tuturor pacienilor cu aritmii ventriculare bnuii a avea boal structural cardiac. Examinrii trebuie supui i pacienii cu risc nalt pentru aritmii ventriculare severe sau MSC, cum ar fi cei cu cardiomiopatii dilatative, hipertrofice sau de VD, supravieuitorii IMA sau rude ale pacienilor cu boli motenite asociate cu MSC. Combinarea ecocardiografiei cu testul de efort sau stresul farmacologic (denumit uzual stres-Eco) este util la pacienii suspectai de a avea aritmii ventriculare declanate de ischemie, persoanelor care nu sunt capabile de a face efort sau au anomalii ECG de repaus ce limiteaz acurateea electrocardiografic pentru detectarea ischemiei. Imagistica prin rezonan magnetic nuclear. Progresele n RMN cardiac au fcut posibil folosirea acestei tehnici imagistice pentru a evalua, att structura, ct i funcia cordului n micare. Rezoluia excelent a imaginii obinute prin tehnicile actuale permite cuantificarea exact a volumelor camerelor, masei VS i funciei ventriculare. Are o importan particular la pacienii suspectai de cardiomiopatie aritmogen de VD (CAVD), la care RMN ofer o evaluare excelent a dimensiunilor VD, funciei i cineticii regionale i permite detectarea infiltrrii grase n miocardul VD. Angiografia VD poate fi de asemenea util. RMN cardiac este utilizat tot mai des i este validat pentru detectarea ischemiei (modificri de cinetic la perfuzia de stres cu adenozin i dobutamin), detectarea i cuantificarea infarctizrii/fibrozei, ca substrat pentru TV. Costul i accesibilitatea RMN cardiace devin mai competitive. RMN cardiac poate oferi o evaluare cardiac comprehensiv ntr-un singur studiu. Este important de subliniat c, aa cum se ntmpl la toate modalitile imagistice, interpretarea corect i influeneaz utilitatea. Tomografia computerizat cardiac. La fel ca RMN, domeniul CT a avansat mult cu dezvoltarea de scanere rapide cu mai bun rezoluie, ceea ce permite vizualizatrea tomografic a inimii i arterelor coronare. Aceste sisteme permit cuantificarea precis a volumelor VS, FE i masei VS, cu rezultate comparabile cu RMN, dar n plus ofer imagini segmentare ale arterelor coronare din care poate fi cuantificat gradul calcificrii. Majoritatea bolilor cardiace asociate cu aritmii ventriculare severe sau MSC sunt evaluate bine prin ecocardiografie. CT cardiac poate fi folosit la pacieni selecionai, la care evaluarea structurilor cardiace nu este accesibil prin ecocardiografie i RMN nu este accesibil. n prezent nu exist niciun beneficiu suplimentar, provenit din vizualizarea arterelor coronare prin CT cardiac la pacienii cu aritmii ventriculare.
67

Tehnicile cu radionuclizi. Tomografia prin emisie de pozitroni (SPECT) cu perfuzie miocardic la efort sau, folosind ageni farmacologici, este aplicabil la un grup selecionat de pacieni care sunt suspectai de a avea aritmii ventriculare, declanate de ischemie i care sunt incapabili de efort sau au anomalii pe ECG de repaus, ceea ce limiteaz acurateea acesteia pentru detectarea ischemiei. SPECT de perfuzie miocardic poate fi de asemenea folosit pentru a aprecia viabilitatea miocardului la pacienii cu disfuncie de VS datorit unui IM n antecedente. Cuantificarea precis a FE este posibil prin angiografie cu radionuclizi (scanare cu multiple planuri/pori de achiziie) i, astfel, aceast tehnic poate fi util pacienilor, la care aceast msurtoare nu este accesibil prin ecocardiografie. Coronarografia. La pacienii cu aritmii amenintoare cu sincope sau la supravieuitorii MSC, coronarografia are un important rol diagnostic n stabilirea sau excluderea prezenei unor stenoze coronariene semnificative. Este obinuit ca aceti pacieni s fie supui investigaiei ca component a evalurii lor diagnostice, mai ales dac au o probabilitate intermediar sau mai mare de CI. Recomandri detaliate privind imagistica i testarea de efort pot fi gsite n ghidurile respective. Studiul electrofiziologic cu nregistrri intracardiace i stimulare electric, bazal i cu medicamente a fost folosit pentru evaluarea aritmiei i stratificarea riscului pentru MSC. SEF permite documentarea inductibilitii TV, ghidarea ablaiei, evaluarea efectelor medicamentelor, aprecierea riscului de TV recurent sau MSC, evaluarea pierderii contiinei la pacienii selecionai cu aritmii suspectate drept cauz i aprecierea indicaiilor de terapie prin ICD. Scopul SEF variaz n raport cu tipul i severitatea bolii cardiace, prezena sau absena TV spontane, terapia concomitent cu medicamente, protocolul de stimulare, locul de stimulare. Testarea EF este folosit pentru a documenta sau exclude cauza aritmic a sincopei n special la pacienii cu CI sau disfuncie de VS ns de obicei nu este primul pas n evaluare ci mai degrab o investigaie complementar pentru pacientul cu sincop de genez neidentificat. Tratamentul aritmiilor ventriculare. Alegerea unui tratament adecvat pentru managementul aritmiilor ventriculare (extrasistole ventriculare, TV nesusinut, TV susinut monomorf i TV susinut polimorf i flutter ventricular/ fibrilaie ventricular) necesit nelegerea etiologiei i mecanismului aritmiei, evaluarea condiiilor medicale asociate, care pot contribui/exacerba aritmia, riscurilor datorate aritmiei i raportului beneficiu/risc privind selecia tratamentului. Tratamentul aritmiei manifeste poate implica oprirea agenilor proaritmici, tratament antiaritmic specific, implantare de dispozitive, ablaia i intervenia chirurgical. Reducerea riscului prin tratament medical standard. n trialurile clinice randomizate, cu excepia beta-blocantelor, toate celelalte medicamente antiaritmice disponibile actualmente nu s-au dovedit a fi eficiente n tratamentul primar al aritmiilor ventriculare amenintoare de via sau pentru prevenia morii subite cardiace. n general, tratamentul antiaritmic poate fi eficient ca terapie adjuvant n managementul pacienilor predispui la aritmie n circumstane speciale. Da-

Nr. 4 (328), 2012

torit posibilelor efecte secundare adverse ale antiaritmicelor disponibile, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauie. Multe medicamente cardiovasculare i non-cardiovasculare prelungesc repolarizarea ventricular i au capacitatea de a precipita apariia tahiaritmiilor ventriculare amenintoare de via. Unii pacieni sunt mai susceptibili dect alii la efectele de alungire a intervalului QT chiar i la dozele obinuite, posibil datorit predispoziiei genetice sau sexului feminin. Mai frecvent, efectul proaritmic al unui medicament este legat de creterea concentraiei sanguine, ca rezultat al dozelor excesive, bolii renale sau interaciunilor medicamentoase. Odat ce s-a considerat c aritimia ventricular a fost datorat prelungirii QT de ctre unul sau mai multe medicamente prescrise, tratamentul n cauz trebuie oprit i urmat de monitorizarea atent a repolarizrii ventriculare i a ritmului cardiac.
Medicamente antiaritmice n tahiaritmiile ventriculare

Beta-blocantele. Aceste medicamente sunt eficiente n suprimarea btilor ventriculare ectopice i a aritmiilor precum i n reducerea morii subite cardiace la pacienii cu unele boli cardiace cu sau fr insuficien cardiac. Beta-blocantele (d.e. rizoprol, bisoprolol) sunt ageni antiaritmici siguri i eficieni, putnd fi considerate piatra de temelie a tratamentului antiaritmic. Mecanismul eficacitii antiaritmice a acestei clase de medicamente implic blocarea competitiv la nivelul receptorilor adrenergici a mecanismelor trigger simpatic-dependente, ncetinirea frecvenei sinusale i posibil inhibiia eliberrii excesive de calciu prin receptorul de ryanodin. Amiodarona i sotalolul. Amiodarona (rotaritmil) are un spectru de aciuni, care includ blocarea curenilor repolarizani de potasiu care pot inhiba sau opri aritmiile ventriculare prin creterea lungimii de und a reintrrii. Beneficiul global pe termen lung al amiodaronei este controversat, majoritatea studiilor neartnd un avantaj clar fa de placebo. Cteva studii i o meta-analiz a ctorva studii mari au artat reducerea morii subite cardiace cu amiodaron la pacienii cu disfuncie VS, datorat unui infarct miocardic sau unei cardiomiopatii dilatative non-ischemice (43, 43), dar trialul SCD-HeFT nu a artat un beneficiu al tratamentului cu amiodaron privind supravieuirea, comparativ cu placebo. Administrarea cronic de amiodaron este asociat cu interaciuni medicamentoase complexe i o serie de efecte adverse, implicnd plmnul, ficatul, tiroida i pielea. n general, cu ct este mai mare probabilitatea apariiei unui efect advers, cu att este mai necesar oprirea administrrii medicamentului. Sotalolul, ca i amiodarona, este eficient n oprirea aritmiilor ventriculare, dar are efecte proaritmice mai mari i nu a fost dovedit o cretere clar a supravieuirii; agravarea aritmiilor ventriculare apare la 2-4% dintre pacienii tratai. Antiaritmicele disponibile, altele dect beta-blocantele, nu trebuie utilzate ca terapie de prim linie n tratamentul aritmiilor ventriculare i prevenia morii subite cardiace. Eficacitatea antiaritmicelor non-beta-blocante este echivoc, i fiecare antiaritmic are potenial semnificativ pentru efecte adverse, inclusiv proaritmia. Astfel, beta-blocantele (rizoprol, bisoprolol) sunt prima linie de tratament, dar dac aceast terapie nu este eficient n
68

doze maxime, atunci pot fi ncercate amiodarona (rotaritmil) sau sotalolul, cu monitorizarea efectelor adverse pe durata tratamentului. Remedii non-antiaritmice. Administrarea de potasiu i magneziu, fie intravenos n situaii acute, fie oral pentru creterea cronic a nivelului lor sangvin, poate influena favorabil substratul electrofiziologic implicat n aritmiile ventriculare. Aceste medicamente sunt utile, n special, n prezena hipopotasemiei i hipomagneziemiei i trebuie luate n considerare ca tratament adjuvant n absena nivelurilor electrolitice mici. Remodelarea ventricular apare dup un infarct miocardic sau este asociat unei cardiomiopatii non-ischemice; aceste modificri structurale cu alterarea secundar a canalelor ionice, poate exacerba potenialul pentru aritmii ventriculare. Cteva medicamente, precum inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, blocanii receptorilor angiotensinei i blocarea aldosteronului cu spironolacton sau eplerenon, mbuntesc substratul miocardic prin reversia remodelrii i se asociaz cu reducerea morii cardiace subite i non-subite. Este important de reinut c tulburrile electrolitice sunt comune la pacienii cu insuficien cardiac, n special la cei care folosesc doze mari de diuretice de ans. Antitrombinice/antiplachetare. ntr-o analiz retrospectiv a mai mult de 6700 de pacieni participani n studiu SOLVD, trialuri de prevenie i tratament, tratamentul antitrombinic a fost asociat cu reducerea morii subite cardiace. Tratamentul antiplachetar care include aspirina, clopidogrel (Lopigrol) i tratamentul anticoagulant au contribuit la aceast reducere a morii subite cardiace, posibil, ca rezultat al reducerii frecvenei ocluziilor coronariene trombotice n grupul de pacieni cu risc mare. Acizii grai n-3 i statinele. Tot mai multe date experimentale i clinice sugereaz c acizii grai n-3 sunt antiaritmici i pot preveni moartea subit cardiac la oameni. Oricum, rezultatele sunt contradictorii. ntr-un trial randomizat, incluznd pacieni cu un episod recent de aritmie ventricular susinut i defibrilator-cardioverter implantat, suplimentarea dietei cu ulei de pete nu a redus riscul de tahicardie ventricular/ fibrilaie ventricular i, probabil, a avut efect proaritmic la unii pacieni. Un al doilea studiu similar a artat o tendin de prelungire a timpului pn la primul episod de TV/FV sau decesul de orice cauz i reducerea semnificativ a riscului, cnd au fost incluse toate evenimentele probabile TV/FV. Unele studii arat c statinele reduc apariia aritmiilor amenintoare de via la pacienii cardiaci cu risc crescut de instabilitate electric. Ambele terapii sugereaz c mecanismul efectelor antiaritmice poate fi legat de stabilizarea electrofiziologic a membranei miocitare bilipidice, implicat n meninerea gradienilor electrolitici.
Bibliografie
1. Grosu A. Aritmiile cardiace: diagnosticare i tratament. Chiinu, 1999. 2. Grosu A. Sincopa: diagnosticare i tratament. Chiinu, 2009. 3. Guideline acute and chronic heart failure. Euro. Heeart J. 2012. 4. Zipes. Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death. JACC. 2006;48(5):e247-e346. 5. Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, et al. ACC/AHA 2002 guideline

CLINICal CAses

update for exercise testing: summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines). J Am Coll Cardiol. 2002;40:1531-40. 6. Linzer M, Pritchett EL, Pontinen M, et al. Incremental diagnostic yield of loop electrocardiographic recorders in unexplained syncope. Am J Cardiol. 1990;66:214-9. 7. Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, et al. ACC/AHA/ ASE 2003 guideline update for the clinical application of echocardiographysummary article: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/

AHA/ASE Committee to Update the 1997 Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography). J Am Con Cardiol. 2003;42:954-70. 8. Klocke FJ, Baird MG, LoreU BH, et al. ACC/AHA/ASNC guidelines for the clinical use of cardiac radionuclide imaging executive summary: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASNC Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Clinical Use of Cardiac Radionuclide Imaging). J Am Coll Cardiol. 2003;42:1318-33. 9. Brignole M, Alboni P, Benditt DG, et al. Syncope (Guidelines on Diagnosis and Management of) update 2009. Executive Summary. Eur Heart J. 2009;30:2631-2671.

C L I N I C al C A ses

Hipoplazia pulmonar la copii

*S. ciuca1, R. Selevestru1, M. Efros2, I. Pletosu2, V. Pnzari2, D. Blni1, O. Beli1, A. Caraman2
2

Department of Pediatry, NicolaeTestemitanu State Medical and Pharmaceutical University Research Institute for Maternal and Child Health Care. 93, Burebista Street, Chisinau, Republic of Moldova
1

*Corresponding author: ssciuca@rambler.ru. Manuscript received July 09, 2012; revised August 17, 2012

Pulmonary hypoplasia in children

Pulmonary hypoplasia is a congenital malformation of the bronchial tree and lung parenchyma. Caused by the frailty of the embryogenesis mechanisms, it manifests through incomplete development of lung tissue. The severity of the injury depends on when the malformations appear at the prenatal age and the presence of additional anatomical abnormalities. One third of patients with Pulmonary Hypoplasia have additional abnormalities in other organs and systems (examples: heart defects, renal and urinary malformations, locomotor system malformations, etc.) We present a clinical case of diagnosed Hypoplasia in the right lung of a newborn who also has agenesis of the left kidney and paresis of the right facial nerve as well. We discuss the etiologic factors responsible for development of these congenital malformations. Following specialized literature, we do not exclude the impact of the renal and urinary malformations, nervous system disorders, and the impact of the multifactorial teratogens in development of HP in children. Key words: lung hypoplasia, pulmonary artery hypoplasia, fetal renal agenesis, children.

o , , . . 1/3 ( , , - .). , , , , . . . : , , , .

Actualitate Hipoplazia pulmonar reprezint o malformaie congenital a arborelui bronic i a parenchimului pulmonar, care presupune defecte ale dezvoltrii prenatale. Maladia este depistat la natere sau mai trziu, n cursul vieii, i este caracterizat prin modificri ireversibile, dinamice sau morfologice ale pulmonului. Ipoteza etiopatogenetic a malformaiilor bronhopulmonare demonstreaz impactul factorilor teratogeni pe parcursul sptmnii a 3-6 de gestaie, cnd apare diverticulul traheii sub o form de proeminare ventral pe intestinul anterior i n sptmna a 6-16, cnd are loc ramificarea rapid a bronhiilor subsegmentare i distale. Totodat 69

este actual concepia de dereglare postnatal a diferenierii i dezvoltrii unitilor structural-anatomice bronho-pulmonare care, ulterior, va servi drept substrat morfologic favorabil de dezvoltare a afeciunilor inflamatorii bronho-pulmonare cronice. Patologia poate implica un segment, lob, pulmon sau ambii plmni. Datele din literatura de specialitate relateaz c frecvena malformaiilor bronho-pulmonare este de 3-5% din totalul malformaiilor existente la nou-nscut. La 1/3 dintre pacienii cu malformaii bronho-pulmonare sunt diagnosticate anomalii concomitente ale altor organe i sisteme (vicii cardiace, malformaii reno-urinare, afeciuni ale aparatului locomotor .a.). Hipoplazia pulmonar este clasificat ca pri-

Nr. 4 (328), 2012

mar i secundar; forma simpl i cea chistic. n majoritatea cazurilor, hipoplazia pulmonar este secundar unor cauze cu impact negativ pentru dezvoltarea intrauterin a pulmonilor [1]. Frecvena hipoplaziei pulmonare la copii este de 9-11 cazuri la 10 000 de nou-nscui vii, i 14 cazuri la 10 000 de nateri [2]. La necropsiile efectuate feilor, nou-nscuilor i sugarilor (de la 18 spt. de gestaie pn la 2 ani) n 26% cazuri s-a constatat prezena hipoplaziei pulmonare, care a fost considerat drept cauz de deces n 22% cazuri [3]. Hipoplazia pulmonar primar este foarte rar, deseori, este ocazional depistat morfopatologic la copiii cu structura plmnilor normal, dar hipoplazici i fr a putea fi identificat o cauz responsabil de dezvoltare a acestei malformaii. Au fost descrise cazuri n literatura de specialitate, diferite dup gravitate, ncepnd cu hipoplazia pulmonar bilateral, hipoplazia pulmonar simpl i izolat i este raportat cu incidena de un caz la 100 000 de nateri vii. Aceast malformaie congenital se caracterizeaz prin reducerea esutului pulmonar, structuri bronho-pulmonare imature, afectarea diferenierii alveolare i sintezei de surfactant, avnd modul de motenire autosomal recesiv [4]. n cele mai multe cazuri, hipoplazia pulmonar este secundar, drept consecin a aciunii unor factori de risc n perioada intrauterin i poate servi drept cauza deceselor la copiii nscui mori n 14,5%, conform rezultatelor morfopatologice [5]. Patogenia hipoplaziei pulmonare nu este pe deplin cunoscut, dar o cavitate toracic normal, micrile fetale de respiraie, lichidul pulmonar fetal cu presiune pozitiv i volumul normal de lichid amniotic, leziuni ale SNC, agenezia nervului frenic sunt toate importante pentru creterea normal pulmonar in utero. Majoritatea cazurilor de hipoplazie pulmonar apar datorit unor anomalii cromozomiale i structurale majore, i n jumtate din toate cazurile de HP sunt atribuite leziunilor intratoracice nlocuitoare de spaiu, care comprim sau nlocuiesc parenchimul pulmonar normal, cum ar fi herniile diafragmale [6]. Plmnii hipoplazici, ca urmare a oligohidramniosului, care ar putea rezulta din lipsa de funcionare a esutului renal (agenezie renal bilateral sau displazie chistic), sunt structural i biochimic imaturi pentru vrsta de gestaie. Imaturitatea structurilor bronho-pulmonare, insuficiena funcional a membranei alveolo-capilare, dezvoltarea insuficient a elasticitii esutului i concentraiei sczute a fosfolipidelor. n schimb, plmnii hipoplazici din toate celelalte cauze dect oligohidramnios, de obicei, au o structur care este adecvat pentru vrsta gestaional. Hipoplazia pulmonar secundar ageneziei renale ca consecin a oligohidramniosului, poate fi legat n mod specific de eecul de a reine lichidul pulmonar fetal [6]. Exist studii care au relatat, c seciunea bilateral a nervului frenic in utero induce dezvoltarea hipoplaziei pulmonare [7]. Hipoplazia pulmonar poate fi, de asemenea, o caracteristic de trisomie 21, cu un numr redus de alveole i o suprafa alveolar mic [8]. Dificultile de diagnostic ale hipoplaziei pulmonare constau n lipsa unei simptomatologii specifice acestei malformaii. Diagnosticul prenatal poate fi confirmat prin USG cu determinarea indicilor de dezvoltare fizic intrauterin. Un studiu efectuat n baza USG la 147 de gravide au determinat 49 de sarcini normale i 98 de sarcini, la care indicii de dezvoltare fizic intrauterin aveau devieri de la norm au confirmat i diferite anomalii de dezvoltare la fei. Au fost evaluate sarcinile cu oligohidramnios pe parcursul a 20-25-a sptmni de gestaie au demonstrat risc special pentru naterea ulterioar a feilor cu hipoplazie pulmonar n 11-25% cazuri [9]. Clinic copiii cu hipoplazie pulmonar unilateral pot prezenta evoluie atipica n dependen de gradul de implicare a plmnilor i maladiilor concomitente. n marea majoritate

Fig. 1. Dezvoltarea fizic a copilului.

Fig. 2. ECG Dextrapoziia cordului.

70

CLINICal CAses

a cazurilor tabloul clinic debuteaz dup asocierea procesului infecios-inflamator al sistemului respirator cu alterarea strii generale, oboseal, cu tulburri de crestere, inapeten, temperatur subfebril, tuse umed cu expectoraii muco-purulente, dispnee, semne de insuficien respiratorie. La copiii cu hipoplazie pulmonar pot aprea dificulti de respiraie i alimentaie, tulburri ale funciei cordului [10]. Hipoplazia pulmonar poate fi diagnosticat ocazional, la internarea pacienilor pentru intervenii chirurgicale, n cazul cnd, lipsete un istoric agravat pentru simptomatologie respiratorie i cardiac [11]. Caz clinic. Sugarul C.D., sex masculin, vrsta de 8 luni, se interneaz pe 22.12.2011 n secia de reanimare somatic i transfer ulterior n secia de pneumologie ICOSMC pentru o infecie acut a cilor respiratorii inferioare. Debutul maladiei acut dup o suprarcire, cu temperatur febril, semne catarale respiratorii, care au progresat n timp cu apariia semnelor critice de lupt respiratorie. Istoricul personal: este primul copil, de la prima sarcin cu evoluie normal. Naterea la 40 de sptmni, greutatea la natere 3060 gr, lungimea 52 cm, perimetrul cranian 35 cm. Scorul Apgar de 8 la natere i 9 dup 5 min. Este externat din maternitate cu diagnosticul de Aghenezia pulmonului drept, dextracardie. Pareza nervului facial pe dreapta. Alimentat natural o lun, apoi cu formule lactate. Este la evidena medicului de familie cu diagnosticul de anomalii de dezvoltare multiple, la vrsta de o lun suport prima dat o infecie respiratorie acut. Ulterior face dese IRA tratate n staionarul raional. Dezvoltarea somatic corespunztoare, reprezentat n somatogram (fig. 1). Copilul a fost vaccinat cu vaccinurile Hep B1, BCG1, ROR1. Antecedente heredocolaterale: prinii sunt aparent sntoi, tata are vrsta de 25 de ani, mama - 21 de ani. Neag existena consanguinitii. Copilul este dintr-o familie integr, cu condiii de trai satisfctoare. Deprinderi duntoare nu se atest. Pe parcursul sarcinii mama a activat timp de 7,5 luni la o ntreprindere individual n calitate de

croitoreas. La aceeai ntreprindere activeaz i tata. Dup spusele prinilor, au fost n contact zilnic cu mirosuri puternice de la materialul textil. n aceeai cldire este amplasat o tipografie funcional. Copilul se interneaz cu respiraie zgomotoas, dispnee mixt marcat, cianoz perioral accentuat n accesele de tuse cu apnee de 15 sec, tuse umed, respiraie nazal dificil, inapeten. Examenul obiectiv relev starea general grav a copilului cu semne de insuficien respiratorie, participarea musculaturii auxiliare n respiraie, asimetria uoar a cutiei toracice cu dimensiuni reduse pe partea dreapt. Tegumente pale, curate, cianoz perioral marcat. Tahipnee (FR 65 b/ min), tiraj intercostal pronunat, micri respiratorii paradoxale. Auscultativ pe aria hemitoracelui drept, superior respiraie abolit, inferior absena murmurului vezicular, pe aria hemitoracelui stng respiraie aspr, raluri umede multiple de diferit calibru pe toat aria pulmonar stng. Auscultaia cordului constat ocul apexian n spaiul V drept lateral de linia medioclavicular, AV 110 b/min. Prin testele de laborator a fost efectuat analiza general a sngelui (29.12.2011): Hb 130 g/l, eritrocite 4,2 x 10/l, IC 1,09, leucocite 7,4 x 109/l, nesegmentate 6%, segmentate 34%, eozinofile 2%, limfocite 45%, monocite 3 %, VSH 10 mm/h. Teste biochimice ale sngelui (22.12.11): proteina general 72 g/l, ureea 3,1 mmol/l, bilirubina total 8,4 mkmol/l, AST 37,8 UI/l, ALT 41,7 UI/l, Glucoza 3,97 mmol/l, K 4,75 mmol/l, Na 145 mmol/l. Indicele protrombinic 87%, proba cu timol 3,33. Testul serologic pentru prezena HIV negativ. Teste imunologice (27.12.2011): IgE totale 11,1 IU/ml, CIC 47 UDO (norma 40-45), IgA seric 1,1 mg/ml, IgM seric 0,8 mg/ml, IgG seric 5,1 mg/ml. Teste serologice pentru prezena infeciilor (27.12.2011): Ac anti CMV Ig M negativ; Ac anti herpes virus serotip 1 i 2 Ig M, IgG negativ; Anticorpi anti Micoplasma pneumoniae IgA, IgG negativ; Ac anti Micoplasma hominis IgA negativ, IgG 1,176 (norma 0,3). ECG cu multiple artefacte, copil nelinitit (27.12.11) ritm

Fig. 3. EcoCG Doppler. ngustarea arterei pulmonare drepte.

Fig. 4. Scintigrafia pulmonar cu radionuclizi (99Tc), la care nu se vizualizeaz pulmonul drept.

71

Nr. 4 (328), 2012

sinusal. FCC 120 b/min, AE vertical, hipertrofia ventriculului stng i drept. Dereglri de repolarizare. Dextropoziia cordului. ECG (26.06.2012) n dinamic cu amplasarea obinuit pe stnga a electrozilor se constat unda P negativ n derivaia 1 standard i unda T pozitiv. Unda P mai mult negativ n AVR. n AVL unda Q este adnc, ce se constat i n derivaiile toracice V1-V2. Dextropoziia cordului (fig. 2). EcoCG (05.12.2011). Se detecteaz o regurgitare uoar prin valva tricuspid i valva pulmonar. Cavitatea VD uor dilatat. Insuficiena VT gr. I, VP gr I., hipertensiune pulmonar uoar (PSAP 36 mmHG). Funcia de pomp a VS normal. PSAP = 36 mmHg. Dextrapoziia cordului. EcoCG Doppler n dinamic (26.06.12). Cavitile cordului nu-s dilatate (A/S - 18 mm, VD - 11 mm, SIV 4,4 mm, Ao asc. 18 mm). Aparatul valvular intact. Contractilitatea VS norma. Ramura dreapt a arterei pulmonare ngustat vizibil egal cu 4,6 mm, comparativ cu artera pulmonar stng egal cu 7,3 mm (fig. 3). La Doppler vitezele sunt identice n ambele artere pulmonare (stnga i dreapta egal cu 1,5 m/s). Viteza fluxului prin valva mitral 0,6 m/s, valva tricuspid 0,6

Fig. 5. CT pulmonar spiralat multisecional. Hiperinflarea pulmonului stng cu herniere contralateral. Deplasarea mediastinului spre dreapta.

Fig. 6. CT scan prezint aspectul hipoplaziat al pulmonului drept cu pleur visceral separat (sgeat). Pulmonul stng seciune prin lobul superior i inferior.

m/s, valva aortic 1,4 m/s. Venele pulmonare greu detectabile. Bacteriologia sputei: Str. viridans 105, sensibil la cefatoxim, ceftriaxon; Kl. pneumoniae 105, sensibil la azitromicin, imipenem.

USG organelor interne (23.12.2011): ficatul, LD 73 mm, LS 33 mm, VP 5 mm, contur regulat, ecogenitate crescut. Vezica biliar 44 x 14 mm inflexiune n gt. Pancreas 11 x 10 x 11 mm, contur ters, parenchimul omogen, ecogenitate relativ

Fig. 7. CT pulmonar cu reconstrucii MPR i virtuale. Bifurcaia traheii n bronhia stng i dreapt. Bronhia principal dreapt, amplasat n hemitoracele stng.

Fig. 8. CT cu angiopulmonografie. Dextrapoziia secundar a cordului. 1. Tr. pulmonar, 2. Ao. ascendent, 3. Ao. descendent, 4. Art. pulmonar dreapt hipoplazic.

72

CLINICal CAses

crescut. Splina - 52 mm, parenchimul omogen. Rinichiul drept 80 x 35 mm (norma 59-62 x 39-40 mm), rinichiul stng la locul tipic nu se vizualizeaz. Radiografia cutiei toracice (23.12.2011): se determin asimetrie moderat toracic pe dreapta cu deplasarea total a organelor mediastinale spre dreapta, sugernd absena total a pulmonului drept, hiperlucena i hiperinflarea pulmonului stng cu herniere spre dreapta. Agenezia pulmonului drept. Dextrocardie secundar. Scintigrafia pulmonar (perfuzie) (9.12.2011): plmnul drept nu se vizualizeaz, n locul su de proiecie este doar captare fonic. Plmnul stng este mrit n dimensiuni, se vizualizeaz deformare moderat, dereglarea perfuziei nu se percepe (fig. 4). CT pulmonar spiralat multisecional cu reconstrucii MPR, virtuale i 3D (28.12.2011) constat micorarea n volum a hemitoracelui drept cu ascensionarea hemidiafragmei prii respective. Organele mediastinale deplasate total pe dreapta toracelui. Plmnul stng hiperinflat cu structur hipertransparent, dilatat vicar cu herniere contralateral. Desenul vascular al pulmonilor este accentuat. Hilul stng dilatat avansat. Ganglioni limfatici mediastinali i traheobronici nu s-au depistat (fig. 5, 6). La reconstrucia virtual vizualizm bronhia principal prezent a pulmonului drept, amplasat n hemitoracele stng cu ngustri pe parcurs (fig. 7). n regim de angiografie (28.12.11) cu substan de contrast: Omnipaque 350, 14 ml, intravenos. Contrastarea rapid n bolus indic vasele magistrale marcat dilatate. Artera pulmonar stng 11 mm. Hipoplazia arterei pulmonare drepte 4 mm (fig. 8). Procedeele efectuate pe imaginile obinute prin reconstrucii MPR, VRT i 3D furnizeaz elemente convingtoare privind diagnosticul de hipoplazie pulmonar a pulmonului drept. Hipertrofie compensatorie cu semne CT de emfizem pulmonar pe stnga. Hernie mediastinal pulmonar. Dextropoziia cordului secundar cu deplasarea mediastinului spre dreapta.
Discuii

Conform studiilor din Romnia hipoplazia pulmonar este ntlnit la 2/1000 de nou-nscui vii, i la 6,7% cazuri din feii mori in utero, la 10% dintre nou-nscuii examinai postmortem. Prevalena malformaiilor congenitale n unele regiuni ale Romniei, cumulativ, n intervalul 2003-2007 a fost de 0,6% din totalul nou-nscuilor vii. Cele mai multe malformaii au interesat aparatul digestiv (35%), urmate de cele urogenitale (26,3%), iar malformaiile bronho-pulmonare s-au nregistrat cu o prevalen sczut (1,3%), dintre care hipoplazia pulmonar confirmat n 41,2% cazuri [12]. La pacientul C. D. sunt confirmate multiple anomalii de dezvoltare, inclusiv hipoplazia pulmonar i aghenezia rinichiului stng, care influeneaz prognosticul vital. Evaluarea cauzelor posibile n dezvoltarea hipoplaziilor pulmonare, constatm prezena factorilor teratogeni, cu care a contactat mama i tata la locul de munc. Conform statisticii medicale 50% cazuri de hipoplazii pulmonare sunt asociate cu hernii diafragmale. Investigrile imagiste efectuate la pacientul C. D.
73

exclud prezena herniei diafragmale de volum in utero, care ar fi putut condiiona micrile fetale de respiraie anormale. Din cauze posibil cunoscute nu putem omite impactul lichidului pulmonar fetal i volumul normal de lichid amniotic necesare pentru creterea normal pulmonar, care poate fi suspectat responsabil de dezvoltarea acestei disabiliti la copil. n literatura de specialitate se discut despre impactul posibil al lichidului amniotic asupra creterii normale a pulmonului n perioada intrauterin. Lichidul amniotic este produs de ctre membranele amniotice i de rinichii fetali. Anomaliile renale (rinichi polichistic, hidronefroz, agenezie renal) pot induce dezvoltarea oligohidramnios, care este confirmat prin asocierea cu hipoplazia pulmonar la copii [6]. Aceast ipotez are dreptul la existen, fiind confirmat de pronosticul nefavorabil incompatibil cu viaa copiilor cu hipoplazie pulmonar bilateral care, conform literaturii de specialitate, este n corelaie direct cu frecvena constatrii agheneziei renale bilaterale [10]. Ecografia prenatal ofer posibilitatea de a suspecta sau a confirma diagnosticul de hipoplazie pulmonar. n cazul prezentat, examenele ecografice prenatale la mam, relev o sarcin satisfctoare. Astfel, momentul de apariie a anomaliei nu a putut fi estimat. Totodat, multe studii au constatat o sensibilitate i o specificitate bun n cazul implementrii ecografiei de mare performan n obstetric la populaia neselectat [13]. Se cere perfecionarea unor protocoale mixte de estimare ecografic 3D, Doppler i RMN pentru a stabili dac hipoplazia pulmonar poate fi letal sau nu, i intervenia chirurgical posibil intrauterin. n cazul n care, la copilul cu hipoplazie pulmonar este confirmat o patologie congenital renal, se cer a fi examinate creatinina seric, ureea n snge, i nivelul electroliilor, pentru a evalua funcia renal. Din investigaiile efectuate pacientului, rezult c rinichiul drept existent are o funcie compensatorie suficient. Urmtoarea tactic de diagnostic prevede efectuarea urografiei intravenoase cu scopul excluderii unei poziii anormale a rinichiului stng, considerat absent. Aceast investigare nu a fost efectuat pacientului din cauza refuzului prinilor. Supravieuirea nou-nscuilor cu hipoplazie pulmonar i hipertensiune pulmonor este redus. Alterarea pulmonar este mai sever la nivelul plmnului ipsilateral, dar este aproape ntotdeauna prezent i la plmnul contralateral. Atribuind aceste date din literatura de specialitate la situaia clinic descris, putem prognoza o posibil evoluie nefavorabil pentru vitalitate. La ECG este important s se fac distincia dintre dextrocardia i dextropoziia cordului. n dextrocardie la ECG cu amplasarea obinuit pe stnga a electrozilor se vizualizeaz o und P i T negativ n derivaia 1 standard, complexul QRS dup modelul QS, un model inversat ntre AVR i AVL. n derivaiile V1-V6 se observ o imagine n oglind, unda R nalt n derivaia V1 sau un raport RS 1. La pacientul C. D. se atest dextropoziia cordului secundar hipoplaziei pulmonare, argumentat prin imagini controversate pentru a confirma dextrocardia (unda T pozitiv n 1 derivaie stan-

Nr. 4 (328), 2012

dard, unda P mai mult negativ n AVR .a.), lipsa inversiei organelor interne i prezena malformaiei pulmonare cu deplasarea mediastinului spre stnga. EcoCG Doppler este un protocol explorativ informativ pentru a stabili diagnosticul de malformaii vasculare. La examinarea Eco CG Doppler se vizualizeaz bifurcaia arterei pulmonare i arterele pulmonare stng dreapt hipoplazic. Tehnici invazive, cum ar fi cateterismul cardiac, pot fi amnate n cazul n care nu exist dovezi la EcoCG de hipertensiune pulmonar. La copilul C.D. EcoCG la momentul internrii constat hipertensiune pulmonar uoar cu presiune n artera pulmonar PSAP = 36 mmHg. Deci, modificrile inflamatorii infecioase au indus o decompensare cardiovascular, care necesit a fi monitorizat n timp, pentru a evalua situaia morfofuncional a sistemului afectat. Efectuarea EcoCG Doppler n dinamic constat prezena malformaiei vasculare prin hipoplazia arterei pulmonare drepte, dar cu absena semnelor de decompensare. Camerele cordului nu sunt dilatate i nu se constat hipertensiune pulmonar. Malformaia cardiac prin numr de vene pulmonare reduse sau circuit vascular aberant nu poate fi confirmat la acest copil. n cazul asocierii hipoplaziei arterei pulmonare, la radiografia cutiei toracice se determin domenii asimetrice pulmonare, hiperinflaie n pulmonul contralateral celui hipoplazic. ns, stabilirea unui diagnostic cert a fost posibil dup efectuarea CT pulmonar spiralat multisecional cu angiografie. Angiografia ofer date semnificative n aprecierea gradului de dereglri ale fluxului sanguin, ale regiunilor afectate. Angiografia este indicat pentru a confirma diagnosticul anomaliilor vasculare i pentru a confirma reducerea patului vascular pulmonar. Artera pulmonar spre pulmonul hipoplazic este, de obicei, mic sau, uneori, absent [14]. Diagnosticul confirmat la momentul spitalizrii pacientului C. D. n secia de pneumologie (22.11.11) este: Anomalie de dezvoltare multipl. Hipoplazia pulmonului drept. Hipoplazia arterei pulmonare drepte. Aghenezia renal stng. Dextropoziia secundar a cordului. Broniolit acut, etiologie neidentificat. IR gr III. Hipertensiune pulmonar uoar. Pareza nervului facial pe dreapta. Supravieuitorii cu hipoplazie pulmonar, de multe ori, prezint boli pulmonare cronice. Prognosticul n cazul copiilor cu hipoplazie pulmonar este dependent de volumul plmnului funcional remanent. Gradul de hipoplazie pulmonar se coreleaz cu momentul apariiei, cu durata i cu severitatea afeciunii de baz. Acest copil este supravegheat de specialistul pneumolog pediatru. Copilul are indicaii pentru vaccinarea conform calendarului naional (HVB2-3, DTP1-3, VPo1-3, Hib1-3), deoarece este din grupul de risc. Se recomand testarea genetic n cazul, n care exist mai multe anomalii de dezvoltare. n mod programat se indic efectuarea urografiei intravenoase pentru excluderea unei poziii anormale a rinichiului stng considerat absent. Copilul necesit o supraveghere medical continu la medicul de familie, pediatru, pneumolog cu efectuarea testelor funcionale i instrumentale n scopul diagnosticrii precoce a disabilitilor, elaborarea programelor pentru ameliorarea calitii vieii. Apariia infeciilor respiratorii repetate pot sugera dezvoltarea afeciunilor cronice pulmonare, cardiovasculare, renale. Consultaia la cardiolog i chirurgul cardiothoracic n cazul, n care pacientul are o leziune cardiac coexistent. De asemenea, este indicat consultaia unui nefrolog i neurolog.
Concluzii

Hipoplazia pulmonar este un eveniment malformativ congenital grav, care produce un impact nefast asupra dezvoltrii organismului copilului, evolueaz cu sindrom respirator sever, iar n cazul clinic este asociat cu anomalii ale tractului uro-genital, cardiovascular, sistemul nervos. Influenele teratogene din perioada embrionar sunt responsabile de declanarea proceselor generatoare de instalarea unui substrat malformativ polisistemic cu aghenezie renal, care ar fi putut deteriora maturarea pulmonului embrionar cu dezvoltarea hipoplaziei pulmonare.
Bibliografie
1. Gudumac E, Babuci V. Criterii clinico-morfologice de diagnostic n hipoplazia pulmonar izolat la copii. Buletin de perinatologie. 2009;1(41):7-17. 2. Praveen Kumar. Congenital Malformations: Evidence-Based Evaluation and Management, McGraw-Hill Prof Med/Tech. Chicago, 2007;390. 3. Husain AN, Hessel RG. Neonatal pulmonary hypoplasia: An autopsy study of 25 cases. Pediatr Pathol. 1993;13:475-84. 4. Lauria MR, Gonik B, Romero R. Pulmonary hypoplasia: pathogenesis, diagnosis, and antenatal prediction. Obstet Gynecol. 1995;86(3):466-75. 5. Wigglesworth JS, Desai R. Is fetal respiratory function a major determinant of perinatal survival? Lancet. 1982;i:264-7. 6. Wigglesworth JS, Desai R, Guerrini P. Fetal lung hypoplasia: biochemical and structural variations and their possible significance. Arch Dis Child. 1981;56:606-15. 7. Fewell JE, Lee CC, Kitterman JA. Effects of phrenic nerve section on the respiratory system on fetal lambs. J Appl Physiol. 1981;51:293-297. 8. Cooney TP, Thurlbeck WM. Pulmonary hypoplasia in Downs syndrome. N Engl J Med. 1982;307:1170-3. 9. Vintzileos AM, Campbell WA, Rodis JF, et al. Comparison of six different ultrasonographic methods for predicting lethal fetal pulmonary hypoplasia. Am J Obstet Gynecol. 1989;161(3):606-12. 10. Thomas RJ, Lathif HC, Sen S, et al. Varied presentations of unilateral lung hypoplasia and agenesis: a report of four cases. Pediatr Surg Int. 1998;14:94-95. 11. Vitiello Renato. Association of Pulmonary Artery Agenesis and Hypoplasia of the Lung. Pediatric pulmonology. 2006;41:897-99. 12. Zavate Livioara. Studiul prevalenei i al tipurilor de malformaii congenitale la copiii din dou regiuni de dezvoltare ale Romniei: nv i sv. AMT. 2012;2(1):20-22. 13. Tanigaki Shinji, Kei Miyakoshi. Pulmonary Hypoplasia: Prediction with Use of Ratio of MR Imagingmeasured Fetal Lung Volume to US-estimated Fetal Body Weight. J Am Osteopath Assoc. 2004;104(12):537-542. 14. Berrocal T, Madrid C, Novo S, et al. Congenital anomalies of the tracheobronchial tree, lung, and mediastinum: embryology, radiology, and pathology. Radiographics. 2004;24(1):e17.

74

anniversaries

14 1922 , . 7 , , , 1939 . - (--). , , - . , 1945 ( ). 1945 , , . , , (. ) 1945 1951 . , 1 ( 3 , ). 1951 (. ... ), 1954 . 1952 : ( -). 1954 , 1992 . 48 , , . 30 . 1952 1990 - ; ; - 75

. , . , , , , . , , . . . , , . : Meritul Civic. , , , , , . , , . , , , , , , , . . , , , . : , , , , , . , . , , 90 , , . : ! , : , , -, , , , ! , , , ! , , , , , , . Ion Ababii, dr. h., profesor, academician Rector al USMF Nicolae Testemianu

Nr. 4 (328), 2012

GHID PENTRU AUTORI * Articolele vor fi prezentate n formatul A4, Times New Roman 12, n Microsoft Word la intervalul 1,5 i cu marginile 2 cm. * Articolele se public n limba prezentat. Articolele trebuie s respecte urmtoarea structur: 1. Foaia de titlu va conine prenumele i numele autorilor, titlul/gradul tiinific, insti tuia, numrul de telefon, adresa electronic. 2. Rezumatele vor fi prezentate consecutiv, inclusiv cuvinte-cheie, de la 3 pn la 6. 3. Textul articolelor clinice, expe rimentale (pn la 15 pagini) i al publi ca iilor scurte va cuprinde: introducere, materiale i metode, rezultate obinute, discuii, concluzii i bibliografie pn la 10 referine. Alt structur se va accepta, dac aceasta va cores punde coninutului materialului. Atricolele de sintez nu vor depi 20 de pagini, bibliografia pn la 20 surse. 4. Tabelele i figurile s fie enumerate i nsoite de legend. Figurile color se vor publica din sursele autorului. 5. Bibliografia n ordinea referinei n text, care va corespunde cerinelor International Committee of Medical Journal Editors pentru publicaiile medico-biologice. * Lucrrile vor fi prezentate n 3 exemplare i pe suport electronic. * Scrisoarea de nsoire. Articolele vor fi nsoite de o scrisoare n adresa redactoruluief Boris Topor, dr.h., prof., din partea autorului, responsabil pentru coresponden. Scrisoarea va confirma, c toi autorii sunt de acord cu coninutul i, c articolul dat nu a fost publicat anterior.

* 4, 1,5 , 2,0 , 12 Times New Roman, Microsoft Word. * . : 1. , , , , , . 2. , . , 3 6. 3. ( 15 ) : , , , , 10 . , . 20 20 . 4. . . 5. , - . * 3- . * . , , , ..., . . . . , .

GUIDE FOR AUTHORS * Manuscripts should be typed on one side only of A4, 1.5-spaced throughout, with 2.0 margins, printing-type 12 Times New Roman, in Microsoft Word. * Articles are published in the original language. All papers have to be executed in the following manner: 1. The title page includes the first and last names of all authors, highest academic degrees, the name of the department and institution from which the work originated, phone number, e-mail. 2. The abstract should be of 8-12 lines in the original language and in English. It ends with key words, 3 to 6. 3. The text of articles for clinical, experimental (till 15 pages) and brief reports should consist of: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion, Conclusions and no more than 10 references. Review articles must not exceed 20 pages or contain more than 20 references. 4. Tables and figures type, numbering consecutively with explanatory matter. Color illustration will be reproduced at the Authors expense. 5. References are listed in order of appearance in the text, and the appropriate numbers are inserted in the text in superscript at the proper places. References must follow the general arrangement outlined in International Committee of Medical Journal Editors requirements for manuscripts submitted to biomedical articles. * Submit three hard copies of article and one electronic copy. * Cover letter must be written to Editorin-Chief Boris Topor, M.D., Ph.D., Profesor, from the author who is responsible for correspondence. The letter should contain a statement that the manuscript has been seen and approved by all authors and the material is previously unpublished.

Bd. tefan cel Mare, 192 MD-2004, Chiinu, Republica Moldova Telefon: (+37322) 222715 Fax: (+37322) 295384 www.usmf.md e-mail: curiermed@usmf.md

. , 192, MD-2004 , : (+37322) 222715 : (+37322) 295384 www.usmf.md e-mail: curiermed@usmf.md

192, Bd. Stefan cel Mare Chisinau, MD-2004, Republic of Moldova, Europe Telephone: (+37322) 222715 Fax: (+37322) 295384 www.usmf.md e-mail: curiermed@usmf.md

Autorii sunt responsabili de coninutul articolelor publicate //