Slika 2-42. Primer aktivacije kasnih gena je ilustrovan.

Prema tome, receptori, enzimi i

neurotrofiki faktori rasta su produkti ekspresije ovih aktiviranih gena. Neki od ovih produkata
modifikuju neuronalnu funkciju za mnogo sati ili dana.

Slika 2-43. Produkcija hemijskih instrukcija intracelularnim enzimima moe ukljuivati nareenja za
DNK Ovde plava nurotransmiterka kaskada vodi u formiranje drugog glasnika, to vodi aktivaciju
intracelularnog enzima drugim glasnikom, koji je zatim meta drugog intracelularnog enzima koji
produkuje crvene molekule. Ove crvene molekule sadre instrukcije za elijsku DNK koje zatim
usporavaju sintezu neurotransmiterskih receptora. Prema tome, e se manje plavih receptora
formirati, kao to je pokazano kornjaom i strelicama sinteze neurotransmiterskih receptora. Ovakvo
usporavanje sinteze neurotransmiterskih receptora se zove nishodna regulacija.

Kada tempo sinteze neurotransmiterskih receptora raste to se nekada zove ushodna

regulacija (slika 2-44 i 2-45). U stvari receptori se u viku mogu sintetisati pod odreenim
okolnostima, posebno ako su receptori blokirani lekovima u dugom periodu vremena (slika 244 i 2-45). Preterana sinteza receptora moe na samo poveati senzitivnost neurotransmisije
ve moe takoe prouzrokovati bolesti. Posebno je suspektno da je to sluaj u stanju
poznatom kao tardivna diskinezija (vidi poglavlje 11, antipsihotici) koje je oigledno
uzrokovano abnormalnom promenom u broju i senzirivnosti dopaminskih receptora zbog
blokade tih receptora antipsihoticima.

Slika 2-44. Produkcija hemijskih instrukcija intracelularnim enzimima moe ukljuivati nareenja za
DNK da ubrza sintezu neurotransmiterskih receptora. Prema tome plava naurotransmiterska kaskada
vodi u formiranje drugog glasnika, koji zatim aktivira intracelularne enzime, koji zatim aktiviraju
druge intracelularne enzime koji produkuju crvene molekule. Za razliku od molekula sa slike 2-43.
crveni molekuli prikazani ovde sadre informaciju za elijski DNK, koja zatim ubrzava sintezu
neurotransmiterskih receptora. Prema tome veliki broj plavih neurotransmiterskih receptora se poinju
formirati , kao to je pokazano ovde strelicama neurotransmiterske sinteze. Ovakav porast u sintezi
neurotransmiterskih receptora se zove ushodna regulacija.

Slika 2-45. Komplikovana molekularna kaskada sa slike 2-43 i 2-44 je pokazana ovde jednom
simplifikovanom ikonom. Prema tome, kada se manje neurotransmiterskih receptora formira to se
zove nishodna regulacija. Kada se vie neurotransmiterskih receptora formira to se zove ushodna
regulacija.

Neurotransmiterom inukovana kaskada u elijskom jedru naravno ne vodi samo u

sintezu sopstvenih receptora ve takoe i u sintezu drugih vanih postsinaptikih proteina,
ukljuujui enzime i receptore za druge neurotransmitere.
Ukratko, sistem drugog glasnika (slika 2-25 do 2-28) preko neurotransmitera kao
prvog glasnika koji se vezuje za svoje receptore nakon ega ubrzava kaskadu molekularnih
dogaaja, koji se prenose timom molekularnih igraa koji kooperativno intereaguju meu
sobom. Ovo se zavrava transformacijom informacije poslate neurotransmiterom
presinaptikog neurona (slika 2-25) u postsinaptiki neuron (slika 2-26 do 2-28), sa mnogo
potencijalnih efekata na intaracelularne procese (slika 2-29 do 2-45).
Poto extracelularni prvi glasnik iz presinaptikog neurona prenese poruku na
intracelularni drugi glasnik postsinaptikog neurona, poruka potomprodire duboko u
postsinaptiku eliju u kompleksnu kaskadu kojaukljuuje enzime, receptore, jonske kanale i
posebno DNK kako bi preneo informaciju kako e neurotransmiter iz presinaptikog neurona
izmeniti funkcionisanje u postsinaptikom neuronu (slika 2-35 i 2-40 do 2-42). Na svakoj
taki du ovog puta postoje potencijalna mesta dejstva psihotropnih lekova ili mesta za
doprinos postanku neurolokih i psihijatrijskih poremeaja.
Na kraju promena tempa sinteze enzima koji mogu kreirati i razlagati neurotransmitere
mogu takoe uticati na koliinu valjanog neurotransmitera za neurotransmisiju i na taj nain
menjati sam proces hemijske neurotransmisije.
Enzimi kao mesto dejstva lekova
Enzimi su ukljueni u vie aspekata hemijske neurotransmisije, kao to je razmatrano
ranije u ovom poglavlju. Svaki enzim je teoretski meta za dejstvo lekova kao enzimski
inhibitor. Kako bilo u preksi je samo mali deo lekova poznat kao enzimski inhibitor.
Enzimi su najvaniji u procesima u kojima se prave ili ponitavaju neurotransmiteri.
Prema tome prekurzori se transportuju u neuron uz pomo transportne pumpe udruene sa
enzimom i konvertuje se u neurotransmiter dejstvom serije neurotransmite-sintetiuih
enzima slika 1-7 do 1-9. Kada se sinteza neurotransmitera zavri on se magacionira u vezikule
gde ostaje dok ne bude osloboen nervnim impulsom. U vezikulama je takoe zatien od
enzima koji su u stanju da ga pocepaju. Kada se oslobodi, nurotransmiter je slobodan da
difunduje ne samo do receptora ve i do enzima koji ga mogu unititi ili do pumpe za
ponovno preuzimanje o kojima smo razgovarali ranije, akoje su prikazane na slikama od 2-20
do 2-24.
Enzimska aktivnost je prema tome konverzija molekula u drugi molekul, tenije,
konverzija supstrata u produkt. Supstrat za svaki enzim je jedinstven i selektivan za jedan
enzim u poreenju sa drugim. Enzimi obavljaju svoj naknadni posao vezujui svoj supstrat da
bi ga konvertovali u svoj produkt (slika 2-46). Meutim u prisustvu inhibitora enzima, enzim
moe vezati inhibitor koji spreava vezivanje supstrata i stvaranje produkta (slika 2-47 do 251). Vezivanje inhibitora moe takoe biti reverzibilno (slika 2-48 do 2-50) ili ireverzibilno
(slika 2-47 do 2-51).
U sluaju reverzibilnog enzimskog inhiobitora, enzimski supstrat se moe takmiiti sa
inhibitorom koji je vezan za enzim (slika 2-49) i doslovno ga odgurati od enzima (slika 2-50).
Da li e supstrat pobediti zavisi od toga ko ima vei afinitet i/ili koji je prisutan u veoj
koncenzraciji.

Meutim kada se ireverzibilni inhibitor moe vee za enzim on ne moe biti uklonjen
supstratom i prema tome vezan je nepovratno (slika 2-51). Irevezibilni tip enzimskog
inhibitora se ponekad inhibitor samoubica zato to se kovalentno vee i ireverzibilno za
enzimski protein, veno ga inhibie i prema tome u osnovi ubija inei ga nefunkcionalnim
zauvek (slika 2-51). Enzimska aktivnost u ovom sluaju se restaurira samo u sluaju sinteze
novog enzimskog molekula.
Ovi koncepti mogu biti primenjeni na sve enzimske sisteme. Dajui brzu klasifikaciju
rastueg broja enzima mi moramo oekivati da vidimo sve vei broj njihovih inhibitora koji
ulaze u psihofarmakologiju sveke godine.

Slika 2-46. Enzimska aktivnost je konverzija jednog molekula u drugi. Prema tome supstrat se
pretvara u produkt enzimskom modifikacijom molekula supstrata. Enzim ima jedno aktivno mesto
koje je specifino za supstrat (1). Supstrat zatim nalazi aktivno mesto enzima i vezuje se za njega 2),
dakle ovakva molekularna transformacija moe uzrokovati promene supstrata u produkt (3)

Slika 2-47. Neki lekovi su inhibitori enzima. Ovde je pokazan ireverzibilni inhibitor enzima koji je
vezan za enzim lancima. Ovo vezivanje je zakljuano trajno zato se ovakvi inhibitori nekad zovu
inhibitori samoubice, poto enzimi u osnovi izvre suicid kada se veu za ovakav inhibitor .
Enzimska aktivnost se ne moe restaurirati sve dok se molekul enzima ponovo ne sintetie iz DNK.
Enziski molekuli koji su se vezali za ireverzibilni inhibitor su trajno nesposobni za buduu enzimsku
aktivnost i prema tome u stvari mrtvi.
.

Slika 2-49. Reverzibilni enzimski inhibitor je izazvan supstraom za isti enzim. U ovom sluaju
reverzilnog inhibitora, molekularne osobine supstrata su takve da on moe osloboditi reverzibilni
inhibitor, to je prikazano kao makaze koje seu konopac koji vezuje reverzibilni inhibitor za enzim.

Slika 2-50. Konsekvence uspene kompeticije substrata za reverziju enzimske inhibicije je ta da

supstrat uklanja inhibitor i gura ga van. Zbog toga to supstrat ima ove mogunosti, kae se da je
inhibicija reverzibilna.

Slika 2-50. Konsekvence neuspene kompeticije substrata za reverziju enzimske inhibicije je ta da

supstrat ne moe uklanja inhibitor i gura ga van. to je prikazano kao makaze koje neuspeno
pokuavaju da preseku lanac inhibitora. U pvpm sluaju inhibicija je ireverzibilna.

Zakljuak: Kako lekovi modifikuju hemijsku neurotransmisiju

Ovo poglavlje je razmatralo ulogu receptora i enzima u fascinantnom i dinaminom
procesu hemijske neurotransmisije. Vanost razumevanja osnova naina uticaja receptora i
enzima na neurotransmisiju ne sme biti potcenjena. Najvei deo savremene neurotransmisije
je zasnovan na premisi da veina lekova i mnogo bolesti koje utiu na CNS rade to na nivou
sinapse i na procesu hemijske neurotransmisije.
U poglavlju je posebno prikazano kako su receptori i enzimi mete dejstva lekova u
psihofarmakologiji. Istraivali smo komponente pojedinih receptora i razmotrili smo kako
receptori funkcioniu kao lanovi sinaptikog neurotransmiterskog tima, gde je
neurotransmiter kapiten, a receptor kao znaajan igra intereaguje sa drugim igraima u timu
ukljuujui jone, jonske kanale, transportne nosae, pumpa za aktivni transport, sistem drugog
glasnika i enzime. italac bi morao imati razumevanja za jedanu elegantnu iako kompleksnu
kaskadu precipitiranu neurotransmiterom, ta poruka najzad moe izmeniti biohemijsku
maineriju u toj eliji da bi izvrio poslatu mu poruku.