Molekularbna neurobiologija

Kao to je ranije napomenuto, svrha hemijske neurotransmisije je da promeni funkciju

postsinaptikog, ciljnog neurona. Da bi smo shvatili dugotrajne posledice hemijske
neurotransmisije na postsinaptiki neuron (slika 1-13) neophodno je shvatiti molekularne
mehanizme kojima neurotransmisija regulie gensku ekspresiju. Procenjeno je ljudski genom
ima otprilike 80 do 100 hilada genskih lokusa sa 3000000 miliona parova baza DNK u 23
hromozoma. Neverovatno, ali tano je da geni zauzimaju samo 3 procenta te DNK. Ostatak
od 97 procenata DNK nije jo dobro prouen, ali je sigurno tu iz nekog razloga. Moda emo
morati saekati kompletiranje projekta ljudskog genoma, koji ima za cilj slaganje sva tri
miliona parova baza za nekoliko godina, pre nego funkcija cele DNK ne bude razjanjena.
Kada jednom DNK bude sloena bie lake shavatiti ta ona radi.
Glavna funkcija raznih genskih elemenata u modanoj DNK je dobro poznata, naime
oni sadre sve informacije neophodne za sintezu proteina koji izgrauju strukrure koje
posreduju specijalizovanu funkciju neurona. Prema tome ako hemijska neurotransmisija na
kraju aktivira odgovarajui gen, sve vrste promena mogu se desiti u postsinaptikoj eliji.
Takve promene ukljuuju izgradnju, uvrivanje ili unitavanje sinapse, podsticanje aksona
da iznikne i sintezu raznovrsnih proteina, enzima i receptora koji reguliu neurotransmisiju u
ciljnoj eliji.
Kako ova hemijska neurotransmisija moe regulisati gensku expresiju? Ve smo
razmotrili kako se hemijska neurotransmisija konvertuje preko vezivanja za receptor
neurotransmitera i formiranja drugog glasnika (slika 1-10), to prati aktivaciju enzima koji
zatim aktiviraju transkriptivni faktor a ovaj ukljuuje gene (slika1-11). Veina gena ima dva
regiona, kodirajui region i regulatorni region (slika 1-14). Kodirajui region je direktni
ablon za izgradnju korespondirajue RNK. DNK moe biti transkribovana u svoju RNK uz
pomo enzima RNK polimeraze. Znai RNK polimeraza mora biti aktivirana ili nee
funkcionisati.
Na sreu regulatorni region gena moe uiniti da se to desi on ima enhancer
(stimuliui) element i pokretaki element (slika 1-14) koji mogu inicirati gensku transkripciju
uz pomo transkriptivnog faktora. On moe biti aktiviran kada je fosforilisan, ta fosforilacija
mu omoguava da se vee za regulatorni region gena (slika 1-15). Ovo zatim aktivira RNKpolimerazu i odavde polazimo sa transkripcijom kodiranog dela gena njegovu mRNK (slika
1-16) kada se transkribuje RNK odlazi u translaciju u korenspodirajui protein (slika 1-16).
Ako ovakve promene genske exspresije vode u promene veza i funkcija koje te veze
ostvaruju, lako shvatiti kako geni mogu modifikovati ponaanje.
Slika 1-14. Aktivacija gena, prvi deo. Ovde su geni ugaeni. Elementi genske aktivacije ukljuuju
enzime protein kinaze i transkriptivni faktor, enzim RNK polymerazu, same gene. Ovi geni su
ugaeni zato to transkriptivni faktor nije aktiviran jo uvek. Gen sadri i regulatorni region i
kodirajui region. Regulatorni region ima i enhancer(poveavajui, stimuliui) element i
promotorni element, koji pokree gensku expresiju kada intereaguju sa transkriptivnim faktorim.
Kodirajui regin se direktno translejtuje u korespondirajuu RNK poto se gen aktivi

Slika 1-15. Aktivacija gena, deo drugi. Transkriptivni faktor je sada aktiviran, zato to je
fosforilisan protein kinazom omogueno mu je da se vee za regulatorni region gena.

Slika 1-16. Aktivacija gena, deo trei. Gen je sada aktiviran jer je transkriptivni faktor vezan na
regulatorni region gena, zatim on aktivira enzim RNK polimerazu. Prema tome gen je transkribovan u
mRNK, koji se potom translejtuje u korespondirajui protein. I proteini su dakle produkti aktivacije
ovih konkretnih gena.

Slika 1-17. Vremenski tok modanog razvoja. Najraniji dogaaji neuronskog i modanog razvoja kod
ljudi su prikazani na vrhu, sa sledeim i dugo-trajuim dogaajima prikazanim na niim delovima.
Maximalni rast novih neurona se kompletira pre roenja, kao i proces neuralne migracije i
programirane elijske smrti. Posle roenja proces sinaptogeneze, mijelinizacije i dendritskog i
aksonskog grananja se nastavljaju tokom ivotnog veka individue. Kompetetativna eliminacija
sinapsi, ne neurona, ima pik oko puberteta.

Detalji nervne funkcije i prema tome ponaanje izvedeno iz tog funkcionisanja je

kontrolisano genima i njihovim produktima. Poto mentalni procesi i ponaanje koje oni
uzrokuju dolaze od veza izmeu neurona u mozgu, geni, prema tome, vre znaajnu kontrolu
nad ponaanjem. Pitanje je da li ponaanje moe modifikovati gene? Na ovaj nain, ljudsko
iskustvo, edukacija i ak i psihoterapija mogu dovesti do promena ekspresije gena koji
menjaju raspored i snagu specifinih sinaptikih veza. Ovo zatim moe produkovati
dugorone promene u ponaanju koje je uzrokovano originalnim iskustvom i posredovano
genskim promenama pokrenutim tim originalnim iskustvom. Prema tome geni modifikuju
ponaanje i pomaanje modifikuje gene.
Enzimi (slika 1-7) i receprori (slika 1-8) su specifian primer proteina kodiranih
neuronskim genomom i sintetisanih kada je odgovarajui gen ukljuen (vidi takoe sliku 112). Potpuno razumevanje receptorske funkcije ukljuuje poznavanje vrlo egzaktnih struktura
receptorskog proteina zasnovanih na redosledu aminokiselina. Ovo moe biti izvedeno
kloniranjem receptora standardnim molekularnim tehnikama. Suptilne razlike u stuktuti
receptora mogu biti klu za objanjenje razlike izmeu receptora razliitih ivotinjskih vrsta u
izvesnim bolestima i u farmakolokim supstratima receptora (receptori za koje se vezuje isti
neurotransmiter, ali se ponaanju sasvim razliito i sa veoma razliitim farmakolokim
svojstvima). Ovo e biti ire objanjeno u poglavlju 2.
Molekularne neurobioloke tehnike e pomoi da se razjasni receptorska funkcija
dajui naunicima strukturu receptora. Poznavanje strukture receptora e takoe pomoi
hemiarima da proiste receptore kao mete u pokuajima da razviju nove lekove. Poznavanje
strukture receptora e posebno omoguiti uporeivanje receptorskih familija sline strukture i
moe nas na kraju voditi opisu promena u receptorskoj strukturi uzrokovanih naslednim
bolestima i upotrebom lekova.
Iako su receptori uglavnom pronalaeni posle neurotransmitera, a i lekovi su
pronalaeni vezivanjem za njih, ponakad se deava i obrnuto. To jest ako se otkrije gen za
receptor sa nepoznatim ligandom, takav receptor je poznat kao receptor siroe i eka
usvajanje od strane liganda koji e biti otkriven u budunosti.
Konceptualna sutina ovde je da je genom odgovoran za produkciju receptora, i da ta
produkcija moe biti modulisana psihosocijalnom adaptacijom, lekovima i boleu.

Neurorazvoj i neuronska plastinost

Shvatanje neurorazvoja napreduje brzim koracima. Veina neurona je formirano ve
krajem drugog trimestra prenatalnog razvoje (slika 1-17). Neuralna migracija poinje unutar
prve nedelje od zaea i u najveoj meri se kompletira do raanja. Prema tome razvoj
ljudskog mozga je mnogo dinaminiji pre roenja nego u odraslom dobu, 95 procenata
zapremine mozak dostie do pete godine. S druge strane neki procesi koji oteuju modane
strukture mogu perzistirati tokom celog ivota. Mijelinizacija aksonskih vlakana i grananje ili
arborizacija neurona u njihovu, drvetu slinu strukturu nastavlja se bar kroz adolescenciju (do
kraja adolescencije?). Sinaptogeneza kako se ini deava se celog ivota.
Prema tome i neuron i njegove sinapse su prilino plastiene, promenjive i
rastegljive. Skoranji iznenaujui i izvetaji ukazuju na to da se neki neuroni mogu deliti i
nakon roenja, ak i u zrelom mozgu sisara pa i oveijem mozgu. Jednako okantno je i to da
periodino tokom ivotnog ciklusa i u odreenim okolnostima neuroni ubijaju sami sebe po
tipu molekularnog harikirija zvanog apoptoza. U stavari do 90 procenata neurona koje mozak
izgradi tokom fetalnog razvoja izvri taj apoptotini suicid pre roenja. Poto zreli ljudski
mozak sadri oko 100 milijardi neurona, oko 1 bilion se inicijalno formira, a stotine milijardi
apoptotiki ugine od zaea do raanja.
Kako neuroni ubijaju sami sebe? Apoptoza je programirana u genomu razliitih elija
ukljuujui i neurone i kada se pokrene uzrokuje samodestrukciju elije. To nije prljav posao
udruen sa trovanjem elije ili sufokacijm, inae ovo se zove nekroza (slika 1-18). Smrt elije
nekrozom karakterie se ozbiljnim i iznenadnim oteenjem udruenim sa inflamatornim
odgovorom. Nasuprot tome apoptoza je mnogo suptilnija i slina je postepenom isezavanju.
Apoptotina elija se sui dok nekrotina eksplodira (slika 1-18). Naunici koji su otkrili
proces apoptoze skovali su taj termin da bi se rimovao sa nekrozom (apoptosis/nekrosis), a
doslovce shvaeno znai otpadanje, kao to latica otpada sa cveta ili list sa drveta.
Mainerija elijske smrti je komplet gena koji su, ako se aktiviraju, uvek spremni na
samodestrukciju.
Zato neuron see sebi grlo i ini samoubistvo? Po jednom miljenju, ako se neuron
ili njegova DNK otete virusom ili toksinima, apoptoza unitava i tiho uklanja ove bolesne
gene, ime titi okolne zdrave neurone. Mnogo vanije, apoptoza se pojavljuje kao prirodni
deo razvoja CNS-a. Jedno od mnogih pitanja o mozgu je izgradnja vika neurona u ranom
razvoju. Ovi neuroni se energino bore da bi migrirali, inervisali ciljne neurone i koristili
trofike faktore kao gorivo za ove procese. Oigledno, ovde preivljavaju najspremniji jer se
do 90 procenata od ukupnog broja razliitih tipova neurona odumire u tom periodu modanog
sazrevanja. Apoptoza je prirodan mehanizam eliminacije neeljenih neurona bez pravljenja
velikog molekularnog nereda kakav pravi nekroza.
Tuce neurotrofikih faktora regulie preivljavanje u CNS-u i PNS-u (tabela 1-3). Ova
supa neurotrofinih faktora dodata je modanoj orbi hemikalija koje kupaju i hrane nervne
elije. Neki su srodni fkatoru rasta nervnih elija (NGF), drugi faktoru rasta glijalnih elija
(line-derived ?), i jo drugih razliitih faktora rasta (tabela 1-3). Neki neurotrofiki faktori
mogu podstaknuti neurone da izvre suicid tako to uine da padnu na svoj apoptotiki ma.
Mozak izgleda bira koji neuron e iveti ili umreti, delinino time da li neurotrofiki faktor
hrani neuron ili ga gui do smrti. Izvesni molekuli kao to je NGF, mogu uticati na
proapoptotike, strogi etelac, receptore i pokrenuti, apoptotiku nuklearnu smrt. Ako NGF
odlui da deluje na neuroprotektivne, telohranitelj receptore, neuron e uspeti.