Genetičke razlike između čoveka

i šimpanze
 Pregled razlika

 Kariotipske razlike
 Šimpanza, gorila, orangutan - 48, čovek - 46 hromozoma
 Broj nukleotidnih supstitucija oko 35 miliona
 Ali, prosečna divergencija na fiksiranim nukleotidnim mestima (unutar
vrsta) je samo 1.23%
 Broj insercija/delecija oko 5 miliona – 3.73%
 Prosečna divergencija, koja uključuje indelse je oko 5% → identičnost
genoma je 95%
 Specifične Alu insercije – čovek oko 7000, šimpanza oko 2300
 Divergencija mitohondrijskog genoma – oko 9%
 Razlike u sekvenci proteina – prosečno po proteinu 2
aminokiselinske zamene
 Kariotipske razlike

 1 par hromozoma manje kod čoveka rezultat fuzije 2

manja hromozoma šimpanze (12 i 13) → nastanak
čovekovog hromozoma 2 - pre 4-5 mil.g.
 Rearanžmani hromozoma (ne previše česti kod sisara -
sintenija):
 Ilegitimne rekombinacije (unutar homolognih i između
hromozoma)
 Velike pericentrične inverzije specifične za vrste
 23 u ljudskoj evolucionoj liniji (najveća na hromozomu 7)

 Promena ekspresije gena, inhibicija krosing-overa

 Reproduktivna izolacija
 Postoji polimorfizam kod ljudi
 Genetička osnova fenotipskih razlika

1. Promene u genetičkoj regulaciji ekspresije gena (razvića)

2. Delecije i duplikacije pojedinačnih gena
3. Promene u kodirajućim delovima gena
 Promene u genetičkoj regulaciji razvića

 Razlike u načinima regulacije ekspresije gena sa istom ili

sličnom strukturom
 Regulacija na svim nivoima – od transkripcione do posttranskripcione
 Male promene u vremenu, mestu i količini ekspresije → velike
promene u načinu razvića (fenotipu) – između vrsta, populacija i
jedinki.
 Cis-regulatorne promene
 Cis-regulatorne mutacije utiču na kognitivne ili ponašajne
osobine:
 vazopresinski receptor (AVPR1A) – vezuje se za ponašanje i kreativni ples
 5-hydroksitriptamin (serotinin) receptor 2 (HTR2A) – vezuje se za
opsesivno-kompulsivno ponašanje
 monoaminoksidaza (MAO-A) – vezuje se za agresivno ponašanje
 serotoninski transporter (SLC6A4) – depresija, kreativnost, anksioznost
 trombospondini 4 i 2 (THBS4 i THBSS2) – uključeni u kontrolu sinapsi i
rast neurita
 FOXP2 – jezičke sposobnosti – cis-mutacije nakon razdvajanja od evol.
linije neandertalaca (250 000 god)
 MEF2A – regulacija brojnih gena uključenih u regulaciju neuronske
aktivnosti u PFC (promena razvića mozga) – uzvodno nekoliko nt zamena
(neandertalci ih nemaju)
 Cis-regulatorne promene
Mutacije u promotoru gena za prodinorfin (PDYN) – prekursor
neuroaktivnih peptida (npr. dinorfini - ligandi za opioidne
receptore)
 Važni za socijalno vezivanje, učenje i memoriju
 Kod ljudi 5 nukleotidnih zamena u regionu promotora od 68 bp – povećanje
konstitutivne ekspresije i 1 zamena u vezujućem mestu TF
 Ljudske populacije se razlikuju u broju ponovaka od 68 bp – najčešće 2 i 3
ponovka, a najređe 1 i 4 (Kamerun)
 Cis-regulatorne promene

 haCNC regioni – promene u našoj evolucionoj liniji inače

visoko konzervisanih nekodirajućih regiona koji sadrže cis-
regulatorne sekvence.
 Geni sa diferencijalnom ekspresijom u različitim delovima neokorteksa
tokom razvića 2 puta češće locirani uz haCNC (u odnosu na gene koji se
eksprimiraju u čitavom neokorteksu) ubrzana evolucija
 Dve specifične delecije u haCNC, tzv. hCONDEL (510 ukupno):
 U blizini gena za androgenski receptor
 U blizini gena za GADD45G (kod drugih sisara zaustavlja ćelijski ciklus i
aktivira apoptozu u subventrikularnim zonama prednjeg mozga) →
povećana proliferacija ćelija u tim zonama → povećanje neokorteksa u našoj
evolucionoj liniji.
 Cis-regulatorne promene

 HAR (ubrzani regioni čoveka) – nekodirajući (sadrže cis regulatore)

ili RNK kodirajući
 Kod ljudi više od 2600 HAR
 Poređenje nt supstitucija sa neandertalcima:
 84% ima bar 1 supstituciju kao i arhaični ljudi
 8% supstitucija specifično za nas
 Često u intronima gena uključenih u razviće mozga
 AUTS2 gen (mutacije dovode do autizma i intelektualnog zastoja) – 6 HAR
pojačavača, 4 prisutna i kod neandertalaca i Denisovaca
 HAR2 pojačavač – značajan za ekspresiju gena uključenih u razviće stopala i
palca šake – kod ljudi više specifičnih nt – dvonožno kretanje
 Regulacija metilacijom DNK

 Između čoveka i šimpanze promene u obrascima metilacije

najveće u mozgu – analiza metilacije cis-regulatora 36 gena sa
aktivnošću u mozgu, jetri i limfocitima
 CENPJ (centromeric protein J, MCPH6) – kod čoveka hipometilovan
→ povećan nivo simetričnih deoba neuronskih prekurzora → veći
mozak
 Sredinski faktori u razviću mozga i ponašanja (epigenetika i
plastičnost)
 Analiza adolescenata na metilacioni status 14 000 gena (brojni važni TF
u diferencijaciji nervnog tkiva)
 Nebriga majke tokom 1. godine
 Grubost očeva oko 5. godine (veći uticaj na devojčice)
 Alternativno iskrajanje

 Važno u diferencijaciji nervnih ćelija

 Pod kontrolom nekih trans-regulatora iskrajanja:
 Npr. Nova-1 i Nova-2 – RNK vezujući proteini → regulacija
alternativnog iskrajanja gena značajnih za formiranje sinapsi
 Nova-2 skoro isključivo u neokorteksu
 Jedan domen se vezuje za jato tetranukleotida sa YCAY motivom na
pre-iRNK – pozicija jata u odnosu na mesto iskrajanja određuje da li će
Nova sprečiti ili pojačati uključivanje alternativnih egzona u iRNK
 Veoma konzervisani geni tokom evolucije kičmenjaka
 Značajne promene u YCAY jatima → promena alternativnog iskrajanja
i dinamika sinapsi
 Posttranskripciona regulacija

 ncRNK molekuli – učestvuju u regulaciji razvića dendrita,

diferencijaciji neurona i formiranju sinapsi
 miRNK veoma aktivne u regulaciji ekspresije u mozgu
 2 perioda ubrzanog nastanka: nastanak Eutheria i nastanak hominoida
(8% specifično za ljude)
 HAR (ubrzani regioni čoveka) – kodiraju za regulatorne RNK
 Kod nas novi RNK gen HARF1 – nepoznata funkcija, ALI:
 Ispoljava se u ćelijama mozga između 7. i 19. nedelje razvića (period
specifikacije i migracije kortikalnih neurona)
 Verovatno su ove RNK u interakciji sa rilinom koji učestvuje u
postavljanju 6 slojeva korteksa.
 Gubitak funkcije gena
 Mutacijama nastaju pseudogeni (inaktivacija sinteze proteina)
 Moguće su brze fenotipske promene (smanjena jačina mišića, dlakavosti,
produženo postnatalno razviće, itd.)
 U našoj evolucionoj liniji inaktivirano oko 80 gena (u odnosu na
šimpanzu)
 Za neke uočena polimorfnost kod savremenih ljudi (i aktivni i neaktivni
oblici gena)
 Npr. delecija 92 bp u CMAH genu pre 2.8 miliona godina –
nemogućnost sinteze NANA oblika sijalinske kiseline
 Nusproizvod ugrađivanja Alu elementa
 Fiksacija je možda rezultat prirodne selekcije
 Odsustvo receptora za patogene
 Promena međućelijske komunikacije u mozgu
 Gubitak funkcije gena

 MYH16 pseudogen (za sintezu miozinskog teškog lanca u

mišićima za žvakanje kod primata)
 Inaktivacija pre oko 2.4 mil. godina (u vreme pojave roda Homo) →
omogućeno povećanje kranijuma i finija kontrola vilice (neophodno za
govor)
 GULO – enzim u sintezi prekursora vitamina C (pre 63 mil.g.)
 CCR5 – hemokinski receptor (Δ32)
 Duplikacije gena

 Najviše dupliranih gena oko centromera hromozoma 1 i 9

 134 gena u našoj evolucionoj liniji dobilo kopije. Npr:
 NAIP gen - inhibitor neuronske apoptoze → povećana aktivnost
→ odlaže se apoptoza → veći broj neurona
 Rock1 gen – uloga u dugotrajnoj memoriji
 USP10 gen – uloga u učenju, memoriji i formiranju sinapsi
 MGC892 gen (270 kopija) – aktivan u neokorteksu, značaj za
povećanje mozga (nestabilan region, del./duplik. dovode do
mikro- i makrocefalija, mentalne zaostalosti)
 Na svakih 1 mil.g. nakon odvajanja od šimpanze ljudski genom
dobijao 28 kopija
 Promene u kodirajućim delovima gena
 ω > 1 za gene koji učestvuju u:
 imunskim funkcijama,
 apoptozi,
 spermatogenezi,
 sintezi neurotransmiterskih receptora
 sintezi proteina značajnih za sinapse i neurogenezu.
 U 6 regiona, na hromozomima 1, 2, 4, 8, 12 i 22, mala
varijabilnost molekulskih markera u odnosu na šimpanze →
selektivno čišćenje
 Regioni kandidati za prisustvo selektovanih gena važnih za oblikovanje
ljudskog fenotipa.
 Transkripcioni faktori
 Najčešće evoluciono konzervisani geni, ali...
 Npr. FOXP2 transkripcioni faktor –moguć značaj u pojavi jezičkih
sposobnosti
 Reguliše gene uključene u motoričke funkcije cerebeluma,
kraniofacijalno formiranje, stvaranje hrskavice i vezivnog tkiva →
značaj za uspostavljanje neuronske mreže i fizičkih struktura za
pojavu govora.
 Iako konzervisan, desile se 2 aminokiselinske zamene u našoj
evolucionoj liniji (ω parametar ukazuje na pozitivnu selekciju) →
stvaranje novog mesta za fosforilaciju
 ZNF (TF sa cinkovim prstima) – kod nas duplikacije i novi egzoni →
kopije prave nove regulatorne mreže (najviše u cerebralnom korteksu
→ energetski metabolizam PFC povećan)
 Mutacije 7 gena dovode do mikrocefalije
MCPH1, ASPM (MCPH5), CDKSRAP2 (MCPH3) i CENPJ (MCPH6)

šimpanza čovek

Simetrične i
asimetrične deobe
neuroblasta:
-broj radijalnih slojeva
-broj neurona unutar
ontogenetske kolone
Molekularna
evolucija gena ASMP
i MCPH1 kod
primata.
Odnos dN/dS označen
je iznad svake grane
filogenetskog stabla

ASMP (organizacija
deobnog vretena
neuroblasta) : ω
najveći nakon
razdvajanja naše
evolucione linije od
šimpanzine

MCPH1 (trajanje ćel.

ciklusa i reparacija
DNK): ω najveći pre
divergencije
antropoidnih majmuna
od ostalih primata
“Čovekoliki” mozak

 U čovekolikom mozgu dominiraju parijetalni (temeni) i

temporalni (slepoočni) režnjevi.
 Polumesečasta brazda (između temporalnog i okcipitalnog
režnja) više povučena unazad.
 Frontalni režanj je više naboran.
 Kada se pojavio čovekoliki mozak?
 Možda već kod A. afarensis
 Ili tek kod roda Homo