CNS

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.

Neuron. Neuroglija. Krvno-modana barijera. Psihike funkcije

Funkcionalna organizacija CNS-a
Tipovi hemijskih medijatora u CNS-u
Mehanizam delovanja i farmakoloki efekti benzodiazepina i barbiturata
Terapijska primena benzodiazepina i barbiturata
Neeljeni efekti benzodiazepina i barbiturata
Lekovi u terapiji anksioznih poremeaja
Sedativi i hipnotici
Etanol
Tipini antipsihotici
Neeljeni efekti tipinih antipsihotika
Atipini antipsihotici
Poreenje tipinih i atipinih antipsihotika
Triciklini antidepresivi
SSRI
MAO inhibitori
Litijum
Mehanizmi dejstva antiepileptika
Neeljena dejstva antiepileptika
Karbamazepin
Status epilepticus
Valproati
Achajmerova bolest
Terapija Parkinsonove bolesti
L-DOPA
Neurodegenerativne bolesti mehanizmi nastanka
Inhalacioni anestetici
Intravenski anestetici
Balansirana anestezija
Miorelaksansi, periferni i centralni

119

120

Uvod u farmakologiju CNS-a

CNS ine:
mozak - smeten u lobanji
kimena modina - smetena u kimenom kanalu)
PNS ine:
kranijalni nervi ( 12 pari)
spinalni nervi ( 31 par)
ganglije
Delovi mozga:

veliki mozak
meumozak (talamus i hipotalamus)
modano stablo (produena modina,modani most i srednji mozak)
mali mozak

Veliki mozak:

frontalni
parijetalni
potiljani
temporalni reanj

Nervna elija (neuron) je osnovna strukturna i funkcionalna jedinica NS-a.To je visoko specijalizovana
elija koja prenosi informacije iz jednog dela organizma u drugi, a ta informacija je nervni impuls ili
akcioni potencijal.
Smatra se da je tzv.neuroelektrino polje neka vrsta potpisa nae svesti.
Karakteristike nervnih elija:
elije dugog ivota
po pravilu su amitotske
sa visokim metabolikim prometom - ne mogu da preive due od par minuta bez kiseonika
Nervne elije su raznolike strukture ali sve imaju elijsko telo i jedan ili vie nervnih produetaka. Skupine
tela neurona (soma,perikariona) formiraju jedra (nukleuse) ili slojeve (lamine) u CNS-u, a u PNS-u
obrazuju ganglije.
Bazalne ganglije (globus pallidus, putamen, nucleus caudatus) su zapravo bazalna jedra ali je uobiajen
naziv bazalne ganglije.

121

Postoje dva tipa nervnih produetaka: aksoni i dendriti.CNS sadri i tela neurona i nastavke dok se PNS
sastoji uglavnom od nastavaka (elijska tela su iskljuivo u ganglijama).Snopovi nervnih produetaka se u
CNS-u nazivaju traktusi, a u PNS-u nervi!
Potporne elije (neuroglija) su 10 puta brojnije od nervnih elija u CNS-u i one ine mase mozga (masa
mozga je oko 1 500g).
U CNS-u postoje 4 tipa neuroglija:

astrociti - osnovne potporne elije

mikroglija - imaju fagocitnu aktivnost
ependimske elije - imaju ulogu epitelnih elija,oblau kanale u CNS-u
oligodendrociti - formiraju mijelinski omota neurona u CNS-u

U PNS-u su 2 tipa:
satelitske elije - analozi astrocita
vanove elije - analozi oligodendrocita

Krvno-modana barijera
Ulazak supstanci iz sistemske cirkulacije u nervno tkivo je veoma otean postojanjem krvno-modane
barijere.
Dva su osnovna elementa ove barijere:
endotel kapilara - povrina endotela je nefenestrirana a izmeu pojedinih elija postoje vrste
veze
citoplazmatski produeci astrocita - potpuno oblau kapilare
Na nivou endotelnih elija aktivni su transportni mehanizmi koji brojne supstance prebacuju iz nervnog
tkiva u krvotok. Ti transporteri su P-glikoproteini.
Krvno-modanu barijeru ne mogu da prou supstance velike molekulske mase,jonizovane supstance,
hidrosolubilne supstance, a aktivni mehanizmi krvno-modane barijere izbacuju one supstance koje
uspeju da prou.
Nervni sistem kontrolie i integrie sve aktivnosti organizma u okviru odreenih granica.Osnovni
mehanizam aktivnosti jeste povratna sprega u sklopu refleksnog luka.

122

Tri su osnovne funkcije NS-a:

1. Senzorna - detektovanje promena (stimulusa) preko senzornih receptora)
2. Integrativna - interpretacija i upamivanje ovih promena i odluivanje da li je potrebna akcija)
3. Motorna - reakcija na promene preko efektora:
a. kontrakcija miia - skeletnih,glatkih i sranih
b. sekrecija lezda - egzokrinih i endokrinih
NS uspeva da integrie aktivnost svih organa i sistema organa zahvaljujui 10 neurona koji ostvaruju 10
sinapsi.
Anatomske oznake:

Kaudalno dole

Rostralno gore

Dorzalno/Posteriorno pozadi

Ventralno/Antreriorno napred

Medijalno na sredini

Lateralno sa strane

Ipsilateralno sa iste strane

Kontralateralno sa razliite strane

Anatomija psihikih funkcija

Za CNS su vezane psihike funkcije. Psiha ima tri domena: spoznajni, emotivni i motivacioni. Postoje
brojni sinonimi. Nekada se za emotivnu sferu koristi termin afekt, za motivacionu konacija a za spoznajnu
kognicija.

123

Kognitivna sfera je vezana za neokorteks i hipokampus.

Afekt je vezan za limbiki sistem. Limbiki sistem ini vei broj subkortikalnih struktura velikog mozga i
meumozga ukljuenih u ispoljavanje emocionalnog stanja, a to su hipokampus, amigdale, delovi
meumozga i bazalna jedra. Sutinske strukture u kontroli emocija su hipokamus i amigdale. Limbus =
prsten.

Konacija je vezana za prefrontalni korteks i bazalna jedra.

124

Neurotransmisija je prenoenje akcionih potencijala sa nervne elije na drugu nervnu eliju ili na
efektorne elije (miine ili lezdane elije).
Kada akcioni potencijal stigne na terminal neurona, otvaraju se Ca2+-kanali, Ca2+ ulazi u eliju i pokree
proces fuzije vezikula sa ntsm sa membranom elije, ntsm se oslobaa u sinaptiku pukotinu i vezuje za
postsinaptiki receptor.

Sinapsa moe biti ekcitatorna ili inhibitorna. Isti ntsm moe da posreduje ekcitaciju i inhibiciju, u
zavisnosti od tipa receptora na koji deluje.
Potencijal membrane nervne elije u mirovanju je oko 60mV. Ekcitatorna sinapsa dovodi do
hipopolarizacije ili delimine depolarizacije membrane. Takva promena je ekcitatorni postsinaptiki
potemcijal EPSP. Inhibitorna sinapsa dovodi do hiperpolarizacije membrane a takav potencijal je IPSP.
Na nivou aksonskog breuljka nezrona vri se sumacija svih promena potencijala koje potiu od razliitih
sinaptikih ulaza. Prosean neuron prima 10 000 sinapsi tj.ulaza. Kada sumiramo, preovladavaju EPSP a
prag okidanja je na oko -50mV. Time se generie AP. Uzlazna faza AP odgovara ulasku Na, a nishodna
izlasku K. Uzlazna i nishodna faza AP su posledica prolaza jona kroz VZ kanale. Radom Na-K-pumpe,
potencijal membrane se vraa na poetnu vrednost.
EPSP i IPSP se generiu usled dejstva ntsm na ligand- zavisne jonske kanale (ligand-zavisni jonski kanali su
zapravo receptori koji sadre jonski kanal).
EPSP:

uzrokovan je ekcitatornom sinapsom

dolazi do otvaranja Na ili Ca-kanala i ulaska Na ili Ca u nervnu eliju
izaziva kratku depolarizaciju
pomera membranski potencijal ka pragu - poveava verovatnou generisanja AP

125

IPSP:

uzrokovan je inhibitornom sinapsom

dolazi do otvaranja K ili Cl-kanala i izlaska K ili ulaska Cl
izaziva kratku hiperpolarizaciju
pomera membranski potencijal od praga - smanjuje verovatnou generisanja AP

Neurotransmiteri ine da se stvari deavaju. Oni deluju preko receptora koji sadre jonske kanale.
Neuromodulatori deluju preko receptora vezanih za G-protein i sistema II glasnika .Oni moduliu efekte
ntsm, ali sami ne mogu da pokrenu AP u nervnoj eliji.
Dakle, pod dejstvon ntsm, nervna elija generie AP ili prekida da generie AP, a neuromodulatori vre
fina podeavanja aktivnosti.

Hemijski medijatori u CNS-u:

Ach deluje preko:

muskarinskih receptora: M1, M2, M3, M4, M5
nikotinskih: N1, N2, N3, N4, N5, N6, N7, N8, N9, N10
A i NORA deluju preko : 1, 2, 3, 1, 2, 3
Dopamin deluje preko : D1,D2,D3,D4,D5
Serotonin: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT 1D, 5-HT1E, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT5B,
5-HT6, 5-HT7
GABA: GABAA , GABAB
Glutamat: NMDA, AMPA, kainatni, metabotropni

126

elijska organizacija u CNS-u:

U CNS-u postoji hijerarhijski sistem koji omoguuje da nervni impulsi sa periferije dolaze do CNS-a
aferentnim vlaknima a iz CNS-a odlaze ka periferiji eferentnim vlaknima.
Hijerarhijski sistem ima dva osnovna elementa :
Projekcione ( relejne) neurone, primer : piramidalne elije kore velikog mozga - neuroni sa
dugim aksonima, povezuju razliite delove CNS-a
Neurone lokalnog kola, primer : zvezdaste elije kore velikog mozga - u pojedinim regijama se
prepliu sa projekcionim neuronima i utiu na njih
Osnovni neurotransmiter projekcionih neurona je glutamat (ali i GABA), a neurona lokalnog kola GABA
(ali i Ach, u strijatumu).
U kimenoj modini, osnovni neuron lokalnog kola je glicin.
Glutamat, glicin i GABA su kljuni ntsm, oni deluju na receptore koji sadre jonske kanale. Glutamat je
ekcitatorni ntsm, njegovim oslobaanjem se generie AP na postsinaptikoj eliji. Glicin i GABA su
inhibitorni ntsm, njihovim oslobaanjem se oteava generisanje AP. Glutamat i GABA ine veinu
neurona CNS-a, pa se oni stoga oznaavaju kao glutamatergiki i gabergiki neuroni.
Uporedo sa aktivnou hijerarhijskog sistema,funkcionie i difuzni sistem koji vri modulaciju tj. fino
podeavanje aktivnosti hijerarhijskog sistema. Neuroni difuznog sistema se intenzivno granaju i
obuhvataju razliite hijerarhijske sisteme i oslobaaju ntsm koji po pravilu deluju na receptore vezane za
G-protein. Preko tih receptora se deava modulacija, pa se NA, dopamin, serotonin, Ach i histamin mogu
smatrati neuromodulatorima.
Hijerarhijski putevi koriste aminokiselinske ntsm. U mozgu je znatno vie aminokiselina nego u plazmi.
Funkcionalno stanje mozga zavisi od odnosa ekcitatornih (posredovanih glutamatom) i inhibitornih
impulsa (posredovanih GABA-om). 1/3 svih neurona u CNS-u su gabergiki.
Difuzni sistem ine grupe jedara locirane preteno u modanom stablu (ali i rostralno,u subkortikalnim
strukturama velikog mozga). Od 100 milijardi neurona u mozgu, samo 500 000 (0,0005%) sintetie
kateholamine.Broj neurona u CNS-u koji oslobaaju A je jako mali jer nije eksprimiran gen koji kodira
enzim PNMT (= fenil-N-metil-transferaza, prevodi NA u A). Ne psotoje simpatikusni nervi koji oslobaaju
adrenalin, A na periferiji potie samo iz kore nadbubrega.

127

DOPAMIN

Pojedini delovi CNS-a bivaju zapraeni modulatornim uticajem dopamina koji polazi iz jedra koje se
naziva supstancija nigra, a nalazi se u srednjem mozgu. Iz supstancije nigre, put se projektuje u bazalne
ganglije.
Mezolimbiki-mezokortikalni put se projektuje iz srednjeg mozga u frontalni korteks i limbiki sistem. On
je ukljuen u sistem potkrepljivanja-nagrade, regulaciju lokomotorne i kognitivne aktivnosti.

NORADRENALIN

Projekcije iz modanog stabla (locus ceruleus) u koru velikog mozga, limbiki sistem, hipotalamus. Locus
ceruleus uestvuje i u kontroli krvog pritiska, NA iz LC inhibira prenos bola u kimenu modinu. Ukljuen
u regulaciju panje, sistema potkrepljivanja- nagrade i transmisije bola.

128

SEROTONIN

Projekcije iz ponsa i produene modine (9 raphae jedra) u brojne strukture CNS-a. Ukljuen u regulaciju
afektivnih stanja, percepcije bola, spavanja, reproduktivnog ponaanja, telesne temperature. Povezuje se
sa afektivnim poremeajima.

ACETILHOLIN

Projekcije iz :
1) bazalnog jedra u korteks
2) medijalnog septuma u hipokampus ukljuene u regulaciju panje, uenja i pamenja.
Alchajmerova bolest
3) projekcije iz dorzolateralnog ponsa u talamus i korteks ukljuene u regulaciju REM faze
sna
4) holinergiki interneuroni u strijatumu-ukljueni u kontrolu motorne aktivnosti

129

HISTAMIN

Projekcije iz tuberomamilarnog jedra u hipotalamusu u rostralne strukture.

Ukljuene u regulaciju nivoa pobuenosti.

130

Depresori CNS-a: potencijacija

inhibitorne neurotransmisije
Tri osnovna tipa neurona su:
projekcioni neuroni - transmiter prevashodno glutamat
neuroni lokalnog kola - transmiter prevashodno GABA
difuzni sistem - transmiteri/ medijatori : NA, dopamin, serotonin, Ach, histamin
Jedan broj transmitera su aminokiseline, neke su mnogostruko prisutnije u CNS-u nego u plazmi
(aspartat, GABA, glutamat, glicin). Glicin je inhibitorni neurotransmiter u sivoj masi kimene modine.
Ekcitatorni ntsm glutamat forsira generisanje EPSP. Inhibitorni ntsm GABA forsira generisanje IPSP.
Funkcionalni status CNS-a zavisi od ravnotee ekcitacije i inhibicije u okviru hijerarhijskog sistema.
GABA je glavni inhibitorni ntsm u CNS-u.Svaka trea sinapsa u mozgu koristi GABA-u kao ntsm.
GABA-ergiki neuroni su prisutni u svim regijama CNS-a,u neujednaenom obimu. GABA-ergiki su
neuroni lokalnog kola. Van CNS-a, GABA je prisutna u endokrinim organima gde ostvaruje parakrinu i/ili
autokrinu regulatornu ulogu. U PNS-u je skromno zastupljena.
GABA se sintetie u jednostepenoj enzimski katalizovanoj reakciji, od glavnog ekcitatornog ntsm
glutamata. Sinteza se deava u citosolu. Razgradnja se deava pod dejstvom GABA-transaminaze i iz
GABA-e nastaje sukcinil-semialdehid. Dejstvom sukcinil-semialdehid dihidrogenaze nastaje sukcinat koji
je konstituent TCA ciklusa (ciklus limunske kiseline) u kojem nastaje -keto glutamat iz kojeg nastaje
glutamat.
Za okonanje dejstva GABA-e u sinaptikoj pukotini nije znaajan enzimski proces ve preuzimanje
(uklanjanje) iz pukotine posredstvom transportera. Deo biva preuzet u presinaptiki zavretak, a deo u
astrocite.
GABA deluje preko dva tipa receptora:
ligand-zavisnih jonskih kanala
G-protein vezanih receptora - vei deo je vezan za Gi, a manji deo za Go receptore
Svi jonotropni receptori za GABA-u su GABA A receptori,dok su metabotropni GABA B tipa.
GABA B receptori:
Farmakoloki ,oni su definisani na osnovu sposobnosti aktivacije pod dejstvom baklofena i na osnovu
neosetljivosti na antagonistu GABA A receptora (bikukulin). Lokalizovani su i presinaptiki i
postsinaptiki. Oni negativno moduliu tj.inaktiviu adenil-ciklazu i sintezu IP3 sa krajnjim efektom
inhibicije voltano-zavisnih Ca-kanala presinaptiki i aktivacije K-kanala postsinaptiki. Ovo se potpuno

131

uklapa u objanjenje dejstava opioida. Opioidni i GABA B receptori vezani su za Gi protein. Jedan broj
GABA B vezan je i za Go proteine.
GABA A receptori:
To su pentamerni transmembranski proteini koji formiraju jonski kanal selektivno propustljiv za Cl jone.
Kada se za receptor veu 2 molekula GABA-e dolazi do promene konformacije receptora to za posledicu
ima otvaranje jonskih kanala za Cl jone. Po pravilu su formirani od razliitih podjedinica pa se nazivaju i
heteropentamer. Osetljivi su na bikukulin kao antagonistu.
Izuzetak su receptori u mrenjai oka koji su sastavljeni samo od -podjedinica (nekada se ovi receptori
oznaavaju kao GABAC receptori, ali to nije prihvaen naziv).
Kvantitativno, GABAA receptori dominiraju i oni poseduju veinu inhibitornih dejstava GABA-e.
Lokalizovani su preteno u sinapsama i to na postsinaptikoj membrani (nema ih presinaptiki). U
brojnim regijama su prisutni i van sinapse (ekstrasinaptiki).
U sastav GABAA receptora moe ui 19 podjedinica koje su kodirane posebnim genima .Podjedinice su
svrstane u nekoliko podfamilija koje obuhvataju strukturno srodne podjedinice ( 1-6, 1-3, 1-3, , ,
, , 1-3).
Svaka podjedinica ima veliki ekstracelularni N-terminal, etiri hidrofobna transmembranska domena
(M1-M4), intracelularnu petlju izmeu M3 i M4 domena i kratki ekstracelularni C-terminal. M2 domeni
svake od 5 podjedinica su kljuni za funkciju i jonsku selektivnost receptora, jer direktno formiraju poru
jonskog kanala (fiziki je oiviavaju).

Najee zastupljena receptorska populacija je agregat sastavljen od 2, 2 i 1 podjedinice. Rei su

receptori koji pored 2 i 2 podjedinice sadre neku drugu, ne- podjedinicu (sve izuzev -podjedinica
koje uvek idu za sebe). Teorijski, broj samo onih receptora koji bi sadravali 2, 2 i neku od ostalih
podjedinica prelazi 2000. Dominantna je populacija receptora koja sadri 1 podjedinicu u kombinaciji sa
i podjedinicama.
GABA A receptori su znaajni za regulaciju panje, anksioznosti, miinog tonusa, epileptogene aktivnosti
i memorijske funkcije.
Emocionalna sfera psihikog stanja oveka se kontrolie aktivnou limbikog sistema. U limbiki sistem
spadaju razliite subkortikalne strukture i jedna mala regija korteksa velikog mozga. Osnovne dve
komponente limbikog sistema su amigdala i hipokampus.
Za optimalno izvoenje kognitivnih radnji neophodan je odreen nivo emocionalne pobuenosti. Pri
niskoj emocionalnoj pobuenosti imamo neadekvatno izvoenje kognitivnih radnji, pri srednjim
vrednostima emocionalne pobuenosti izvoenje kognitivnih radnji je optimalno, a pri visokim ono
opada. ZATO, BEZ EMOCIONALNE REAKTIVNOSTI NEMA VISOKIH INTELEKTUALNIH POSTIGNUA.

132

Anksiozni poremeaji
Nekada pod uticajem stresa a u interakciji sa naim genetski odreenim nivoom emocionalne aktivnosti i
reaktivnosti, dolazi do prekomernog ispoljavanja emocionalnosti, to se manifestuje prekomernim
promenama u ponaanju i prekomernom aktivacijom ANS-a (dilatacija zenica, tahikardija, znojenje
dlanova, hiperaktivnost...).
U savremeno vreme, prekomerno ispoljavanje emocionalnosti se postavlja kao patoloko stanje
(dijagnostifikuje se-angst, anxiety).
Prema aktuelnoj klasifikaciji, postoji 5 tipova anksioznih poremeaja (anksiozni poremeeji su se ranije
oznaavali kao neuroze, danas je taj termin naputen):

socijalni anksiozni poremeaj

post-traumatski stresni poremeaj
generalizovani anksiozni poremeaj
panini poremeaj
opsesivno-kompulzivni poremeaj

12,1%
6,8%
5,7%
4,7%
1,6%

Pored navedenog, postoje i brojne fobije koje se svrstavaju u panine poremeaje.

Veoma je est komorbiditet (uporedo ispoljavanje patolokih stanja) anksioznih poremeaja sa drugim
psihijatrijskim oboljenjima, posebno sa depresijom. Depresija se povezuje pre svega sa motivacionom
sferom.
Anksiozni poremeaji se vrlo esto javljaju usled opteg medicinskog stanja (npr.kod bolesti srca, plua,
endokrinih bolesti). Anksiozni poremeaji mogu biti i direktni efekti primene lekova i psihoaktivnih
supstansi (stimulanasa CNS-a, obustave depresora CNS-a, intoksikacije ili neeljenih dejstava lekova).
Anksioznost se, dakle, javlja usled problema iz svakodnevnog ivota, neke bolesti, primene lekova,
konzumiranja alkohola.

Manifestacije anksioznosti:
verbalno prihvatanje: pacijent je svestan i priznaje svoje stanje (nervoza, razdraljivost,
anksioznost; kod psihoza pacijent ne prihvata da problem postoji )

somatski i autonomni efekti: tahikardija, znojenje, git smetnje...

socijalni efekti: ometanje normalnih produtivnih aktivnosti

133

Farmakoterapija anksioznosti:
1. Generalizovani anksiozni poremeaj:
Akutni: benzodiazepini ili buspiron
Hronini: antidepresivi
2. Panini poremeaj:
Akutni: benzodiazepini i antidepresivi
Hronini: SSRI
3. Socijalna fobija:
Akutna: benzodiazepini ili -blokatori
Hronina: antidepresivi
4. Opsesivno-kompulzivni poremeaj:
Akutni: SSRI
Hronini: SSRI
5. Post-traumatski poremeaj:
Akutni: benzodiazepini
Hronini: SSRI
U hroninim anksioznim stanjima benzodiazepini nisu lekovi izbora, prednost se daje antidepresivima,
najee SSRI, jer dugotrajna terapija benzodiazepinima izaziva zavisnost.

Modulacija dejstava GABA-e na GABA A receptorima:

GABA kao lek se ne moe primeniti (ne prolazi KMB). Kao lekovi se ne primenjuju ni one supstance koje
se vezuju za vezno mesto GABA-e.
Primenjuju se supstance koje moduliu dejstvo GABA-e na GABA A receptorima.
U okviru GABA A receptora postoji najmanje 14 razliitih strukturnih specifinih mesta vezivanja, preko
kojih razliite supstance ostvaruju modulatorne efekte na GABA-ergiku neurotransmisiju. ( mesta
vezivanja za GABA, neurosteroide, etanol, benzodiazepine, barbiturate...)
Lekovi koji pojaavaju inhibitornu neurotransmisiju kliniki se koriste u terapiji anksioznih poremeaja,
epilepsije, poremeaja sna, obustave alkohola kao i za uvoenje i odravanje anestezije.

134

Potencijacija GABA-ergike tansmisije:

Kad se primene potencijatori efekata GABA-e, razvija se kontinum efekata ovih supstanci:
Bazalni nivo
Suzbijanje anksioznosti
Sedacija (smanjena reaktivnost na const nivo stimulusa iz spoljanje sredine)
Hipnoza
Hirurka anestezija
Depresija vitalnih centara
Koma
Smrt
Kada se ova sredstva primene kao anksiolitici, efekti se kreu u rasponu izmeu eljenog suzbijanja
anksioznosti i neeljenog smanjenja reaktivnosti,odnosno sedacije. Buspiron ima najmanje izraen
sedativni efekat.

Alkohol :
Alkohol negativno modulie glutamat-ergiku neurotransmisiju, smanjuje reaktivnost NMDA receptora i
pozitivno modulie GABA-ergiku neurotransmisiju na nivou GABAA receptora. Alkohol istovremeno
smanjuje aktivnost glavnog ekcitatornog i poveava aktivnost glavnog inhibitornog neurotransmitera.
Poznata su vezivna mesta alkohola na ovim receptorima.
Alkohol se metabolie kinetikom nultog reda. Za 1h se metabolie 10ml alkohola. Razgradnja ide preko
alkohol-dehidrogenaze i aldehid-dehidrogenaze do acetata. Disulfiram je lek koji inhibira aldehid
dehidrogenazu. Njegova primena dovodi do nakupljanja acetaldehida koji dovodi do izraene munine,
slabosti, svraba, tahikardije, aritmije... (primenjuje se u odvikavanju od alkohola).
Postoji mikrozomni sistem oksidacije alkohola u jetri koji se indukuje primenom alkohola. Kod osobe koja
ne pije hronino,10% metabolizma alkohola se odvija ovim mehanizmom, dok se kod alkoholiara taj
procenat kree 50-60% (u njihovom organizmu se razgrauje 20ml alkohola na sat).Aktivnost alkohol
dehidrogenaze u eludcu je vea kod mukaraca nego kod ena, stoga mukarci mogu da popiju vie
nego ene.
Unoenje alkohola u koliini veoj od tri jedinice dnevno (veoj od dve jedinice,za ene) dovodi do
ireverzibilnih promena jetre i CNS-a. Alkohol je najei uzronik insuficijencije jetre. CNS dozno zavisno
strada od alkohola. Trudnice koje su svakodnevno konzumirale alkohol radjale su decu sa fetalno
alkoholnim sindromom (usporen rast, mentalno zaostajanje, malformacije na licu). Alkohol izaziva jaku
psihiku i fiziku zavisnost, a najtea manifestacija je delirijum tremens. Alkohol je socijalno prihvaeni
anksiolitik.

135

Barbiturati
Barbiturati ispoljavaju anksiolitiko, sedativno, hipnotiko, antikonvulzivno i anestetiko dejstvo.
Farmakolki efekti se ispoljavaju dozno zavisno.
Osnovni mehanizam dejstva :
Pri niim koncentracijama, pozitivno moduliu dejstva GABA-e na nivou GABA A receptora, tako to
poveavaju ili produavaju vreme otvorenosti Cl-kanala.
Pri viim koncentracijama, koje se postiu u rasponu terapijskih doza, direktno otvaraju Cl-kanale (mogu
da deluju i u odsustvu GABA-e) tj.direktni su aktivatori GABA A receptora.
Danas se koriste u anesteziji (uglavnom tiobarbiturati ultrakratkog dejstva) i u terapiji epilepsije gde nisu
lekovi prvog izbora.
Bezbedosni aspekti primene barbiturata :
Barbiturati su snani induktori mikrozomnih enzima jetre, poveavaju sopstveni metabolizam, ali i
metabolizam brojnih drugih lekova ( farmakokinetska tolerancija). Stoga mogu da stupe u brojne
interakcije.
Usled indukcije mikrozomnih enzima jetre, precipitiraju napade akutne porfirije.
Pri terapijskoj primeni se ne mogu razdvojiti anksiolitiki i sedativni efekat, i zbog toga se kae da
barbiturati ispoljavaju neselektivnost dejstva.
Imaju malu terapijsku irinu. Ve desetostruko predoziranje je potencijalno letalno. Zbog ova dva
svojstva, barbiturati su opsolentni lekovi tj. zastareli u terapiji anksioznih poremeaja. Vie se ne
primenjuju ni kao hipnotici. Nepovoljni su u leenju anksioznosti zbog sedativnog efekta i pri
predoziranju mogu dovesti do kome i smrti.

136

Benzodiazepini
Razlika u dozno-efektnim krivama barbiturata i alkohola sa jedne strane i benzodiazepina sa druge
strane:

Nagib krive koja se odnosi na benzodiazepine je znaajno nii. To znai da su pri primeni benzodiazepina
potrebna relativno vea poveanja doza za postizanje dubljih depresornih efekata. Sa druge strane, malo
poveanje doze barbiturata i alkohola produbljuje depresiju CNS-a. BdZ postizu anksiolitiki efekat pri
manjoj dozi od barbiturata, znai da su BdZ jai anksiolitici. Alkohol je slabiji anksiolitik od BdZ.
BDZ se vezuju za benzodiazepinsko mesto na GABAA receptoru, i time alosterno poveavaju afinitet
GABA-e za njeno vezno mesto. Posledica ovog pozitivnog modulatornog uticaja je porast frekvence
otvaranja jonskih kanala, u prisustvu date koncentracije neurotransmitera, ali ne i duine otvorenosti
(barbiturati). Pri manjoj dozi postiu anksiolitiki efekat.
Iz mehanizma dejstva proistiu farmakoloki efekti :

redukcija anksioznosti
sedacija
indukcija sna
smanjenje miinog tonusa
oteavanje motorne koordinacije
suzbijanje konvulzivne aktivnosti
anterogradna amnezija = pacijent se sea deavanja pre upotrebe leka, ali ne i tokom upotrebe
leka pa se moe koristiti kod nekih terapijskih i dajgnostikih procedura
razvoj zavisnosti

Dodatno, pojedini BDZ (diazepam, midazolam, lorazepam) ispoljavaju opta anestetika dejstva, koja se
rutinski koriste u anesteziologiji (kod hirurkih procedura). Ovo dejstvo nije mogue objasniti
mehanizmom potencijacije efekata GABA-e. Pokazano je da u mikromolarnim koncentracijama, neki BDZ
viestruko poveavaju bazalni protok Cl jona. Ovi efekti su zapaeni u odsustvu GABA-e. Diazepam,

137

midazolam i lorazepam se primenjuju parenteralno u visokim dozama u anesteziologiji. I BDZ i i

barbiturati mogu delovati u odsustvu GABA, neki BZD ak i u malim koliinama.
Benzodiazepinsko mesto vezivanja nalazi se na meupovrini izmeu 2 i podjedinice. Preko ovog
mesta mogu da deluju 3 vrste modulatora:
Pozitivni alosterni modulatori - potenciraju efekte GABA-e, to su BDZ; nazivaju se i agonistima,
ali to nije tano
Negativni alosteni modulatori - smanjuju protok Cl jona izazvan GABA-om; nazivaju se inverzni
agonisti iako to nije tano
Neutralni modulatori - sami ne utiu na bazalni protok Cl jona ali spreavaju vezivanje pozitivnih,
odnosno negativnih modulatora, bez direktnog efekta na GABA receptror) primer: flumazenil
Znaaj prirodnih modulatora benzodiazepinskih mesta vezivanja, bilo endogenih ili unetih hranom, za
sada nije jasan. U brojnim namirnicama prirodnog porekla nalaze se pozitivni modulatori (u krompiru,
penici, grou...). Negativni modulatori, -karbolinske strukture, prisutni su u namirnicama ivotinjskog
porekla. Neki endogeni peptidi deluju na benzodiazepinsko mesto vezivanja.

Afinitet i efikasnost :
Aktivnost liganda na nivou receptora odreena je kombinacijom afiniteta vezivanja za receptorsko mesto
i efikasnosti aktivacije regulisanog biohemijskog procesa.
Pozitvni modulator tj.agonist (u sluaju receptora) ima predominantno afinitet za aktivnu konformaciju, a
negativni modulator tj. inverzni agonist ima predominantno afinitet za inaktivnu konformaciju.
Antagonist se podjednako vezuje za obe konformacije.
Agonist je ligand koji se vee za receptor i menja stanje receptora, to dovodi do biolokog odgovora.
Konvencionalni agonisti poveavaju aktivnost receptora, dok inverzni agonisti smanjuju frakciju
receptora u aktivnoj konformaciji. To se moe desiti ukoliko su neki receptori u aktivnoj formi u odsustvu
konvencionalnog agoniste. Ukoliko se ligand vee preteno za neaktivne receptore, smanjie se frakcija
receptora u aktivnom stanju.
Zajedniko za sve BDZ koji se danas primenjuju je da ispoljavaju sedativno, hipnotiko, anksiolitiko,
miorelaksantno, antikonvulzivno i amnezijsko dejstvo. Neki od ovih efekata su od sutinskog znaaja, u
zavisnosti od indikacije. Vano je da nisu antidepresivi!!

138

Podela benzodiazepina po duini dejstva:

ultrakratko:
midazolam
triazolam
zolpidem

kratko:

srednje:

nordiazepm
oksazepam
lorazepam

nitrazepam
alprazolam

dugo:
diazepam
klonazepam
flurazepam

Metabolizam veine benzodiazepina se odvija u II faze. U I fazi, reakcijama oksidacije, molekul bdz dobija
funkcionalnu grupu koja je podlona reakciji konjugacije u II fazi. Neki bdz mogu direktno da se konjuguju
(oksazepam).
Veina produkata I faze metabolizma su aktivni metaboliti, to znai da farmakolokom efektu doprinose
i osnovni lek i njegovi metaboliti. Prema t1/2, bdz se dele na lekove sa kratkim, srednjim i dugim
poluvremenom eliminacije, to moe imati znaaja pri izbori bdz kod pojedinih indikacija. Eliminacija bdz
kod starih je po pravilu usporena i savet je da se ovi lekovi uvode sa polovinom terapijske doze.

Indikacije:
akutna (situaciona) anksioznost - bdz su u ovom sluaju lekovi izbora
hronini anksiozni poremeaji - mogu se bezbedno primenjivati do 4 nedelje u kontinuitetu;
izazivaju zavisnost pa nisu lekovi I izbora; najee se koriste antidepresivi, SSRI
nesanica
status epilepticus - diazepam i.v. , midazolam, lorazepam parenteralno, a diazepam i rektalno,
kod dece
adjuvantna terapija u profilaksi epileptinog napada - najee klonazepam; bdz dovode do
tolerancije u terapiji epilepsije i stoga su pomona terapija
sedacija pacijenata na intenzivnoj nezi
olakavanje dijagnostikih i terapijskih procedura - endoskopija i kardioverzija u cilju sedacije i
anterogradne amnezije
anestezija: premedikacija per os, uvoenje u anesteziju i.v. (midazolam, diazepam, lorazepam) ili
kao komponente balansirane anestezije, tokom odravanja anestezije
parasomnije, poremeaj spavanja
spastina stanja - kod cerebralne paralize, daje se klonazepam
delirijum - posebno kod obustave alkohola
adjuvantna terapija kod izofrenije slabo kontrolisane antipsihoticima - zbog sedativnog
dejstva i psihomotornog koenja
stabilizatori raspoloenja kod ciklofrenije - klonazepam i drugi antikonvulzivi
kombinovana terapija kod munine - povraanja kod hemoterapije, kod tzv. Anticipatornog
povraanja, kad se povraanje javi i pre upotrebe citostatika
akutni koronarni sindrom izazvan kokanom ili lekovima

139

Bezbednost primene benzodiazepina:

Kliniku primenu optereuje niz neeljenih efekata: sedacija, ataksija, amnezija, paradoksalna
dezinhibicija (= gubljenje samokontrole, pacijent ne pazi ta radi i ta pria, ee se javlja kod dece). Ovo
se objanjava inhibicijom inhibitornih signala na nekom neuronskom nivou jer je inhibicija inhibicije =
ekscitacija.
Anksiolitiki efekat sutinski predstavlja smanjivanje inhibitornih signala. To je onaj efekat koji se jako
dobro vidi kod primene malih koliina alkohola, kad se razvee jezik a ne razmilja o posledicama.
Anksiolitiki efekat stoga nije depresorni efekat! Sutinski, to je dezinhibitorni efekat.
Akutna toksinost benzodiazepina je manja nego kod barbiturata, ali u kombinaciji sa drugim
depresorima CNS-a, posebno sa alkoholom i antidepresivima bdz mogu da dovedu do akutnog trovanja i
letalnog ishoda. Mogue je letalno trovanje i pri predoziranju benzodiazepinima.
Moe se javiti tolerancija na benzodiazepine i zavisnost sa simptomima obustave (konfuzija,
razdraljivost, napetost).

Zloupotreba u ne-medicinske svrhe:

euforijski efekti (prolazni) i/ili supresija neeljenih efekata drugih psihoaktivnih supstanci,
posebno kokaina
u cilju olakavanja sprovoenja kriminalnih radnji pljake i seksualno zlostavljanje- (rape
drugs), koristi se sedativno i amnezijsko desjtvo benzodiazepina
Kod starijih ljudi, bdz su glavni uzronik konfuznih stanja (pacijent nema demenciju ni Alchajmerovu
bolest, ve nepravilno koristi BDZ) i poveavaju uestalost padova i fraktura.

Leenje predoziranja:
Primena velikih doza bdz sa alkoholom ili nekim drugim depresorom CNS-a (tramadol) moe uzrokovati
fatalnu intoksikaciju. Kardinalne manifestacije predoziranja su pospanost, konfuzija, smanjenje refleksa i
koma.
Flumazenil (specifini antagonist mesta vezivanja bdz, preciznije neutralni modulator GABAA receptora)
indikovan je za parcijalnu ili kompletnu reverziju sedativnih efekata bdz i moe se primeniti kao dopuna
pravilne terapije predoziranja. Flumazenil se koristi i za dijagnostifikovanje predoziranja. Meutim, ovaj
lek nosi rizik od precipitacije konvulzivnih napada, posebno ukoliko je u pitanju meovita intoksikacija
koja ukljuuje tricikline antidepresive i lekove koji sniavaju prag napada. Flumazenil se koristi kad
hoemo da prekinemo sedaciju tokom dijagnoze ili terapije, kad hoemo da prekinemo anesteziju ili da
dijagnostifikujemo over dose.

140

Drugi lekovi sa anksiolitikim efektima:

buspiron - kao parcijalni agonist presinaptikih 5-HT1 receptora smanjuje oslobaanje
serotonina; bezbedniji je za primenu od bdz-ne izaziva sedaciju, nema simptoma obustave, ali
nije efikasan kod akutne anksioznosti, za nastup dejstva treba da proe minimum 10 dana;
veoma retko se koristi kod hronine anksioznosti
antagonisti -adrenegikih receptora - suzbijaju autonomne simptome anksioznosti, bolje uzeti
propranolola nego BDZ
antihistaminici - koriste se u pedijatriji zbog sedativnog dejstva
klonidin - u tretmanu simptoma obustave nikotina i opioida
SSRI - savremeni lekovi izbora kod hroninih anksioznih stanja, antidepresivi selektivni
inhibtori preuzimanja serotonina = SSRI

Hipnotici
San protie kroz nekoliko ciklusa a svaki se sastoji od non-REM (4 stadijuma) i REM faze.
Poremeaji spavanja:
insomnija = nesanica
parasomnija - noni teror i somnabulizam u 4-tom stadijumu non-REM faze i none more u REM
fazi; noni teror se javlja u prvom ciklusu sna, pacijent ulazi u stanje ekstremne psihomotorne
aktivnosti, ovek vie, skae, napada, panja kod ovih ljudi je visoka iako nisu svesni, ali mogu da
ugrozi sebi ivot ; somnabulizam je mesearenje; parasomnije se esto javljaju kod dece,
deavaju se 45 min do 1h po uspavljivanju, a none more pred svitanje u zadnjim REM fazama
4 efekta benzodiazepina na san:
1. skrauju latenciju uspavljivanja, olakavaju ulaz u san
2. produuju 2. stadijum non-REM faze
3. skrauju REM fazu
4. skrauju sporotalasno spavanje koje se javlja u 3. i 4. stadijumu non-REM faze, spreavaju ulaz u
duboki san, spreavajui komare i none more
Pri primeni hipnotika tolerancija je izraena ve posle 1-2 nedelje primene. Ovi lekovi ne treba da se
primenjuju svaki dan! Najbolje da se uzimaju 1 dan, pa pauza da se umori od nesanice, pa opet, da ne
dodje do tolerancije i navikavanja.
Anksiolitici: alprazolam; diazepam; triazolam; hlordiazepoksid; lorazepam; fenobarbiton;
buspiron; oksazepam; halazepam; prazepam
Hipnotici: hloralhidrat; pentobarbiton;sekobarbiton; estazolam; lorazepam; temazepam;
flurazepam; triazolam; zolpidem; zaleplon
Zolpidem i zaleplon su BDZ koji deluju na GABA Rc sa 1 subjedinicom, a drugi deluju i na one
koji imaju i 2 i 3 , najee se koriste iako nemaju sutinske prednosti, izazivaju sedaciju,
zavisnost i toleranciju. Barbiturati se praktino ne koriste vie kao hipnotici!

141

 Barbiturati u klinikoj primeni su : sekobarbiton i pentobarbiton kao hipnotici, fenobarbiton kao

antikonvulziv i tiobarbiton kao uvod u anesteziju.

PSIHOZE
Mentalna oboljenja se svrstavaju u 5 kategorija :
1. Mentalna retardacija - genetski razlozi ili intrauterino
2. Psihoze - organskog porekla, izazvane spoljanjim faktorima, alkohil, trovanje, predstavljaju
atrofiju mozga
3. Endogene psihoze - duevna oboljenja: izofrenija, manija, depresija, paranoja
4. Neuroze - nastaju kao posledica socio-patolokog uticaja na linost, npr. anksioznost
5. Psihopatija - poremeaj karaktera-izopaenje, devijantni karakter; to je porodina bolest,
nasleuje se, osoba je socio-netolerantana, agresivna; neleiva je bolest
Psihoze organskog porekla i endogene psihoze su globalni poremeaji linosti, poremeaji rasuivanja
su toliki da osoba ne shvata svoje stanje i ne osea potrebu za leenjem. Karakteriu se pozitivnim
(iluzije, halucinacije, sumanute ideje...) i negativnim (socijalno povlaenje, emocionalna indiferentnost,
poremeaji panje, memorije, govora, pisanja...) simptomima. Dolazi do besmislenog ponavljanja radnji
(stereotipija), agresivnog ponaanja, razgovora sa nepostojeim spoljanjim silama. Dolazi do rascepa
linosti: javljaju se sumanute ideje nadmoi ( ja sam gospodar sveta ) ili grenosti (ja sam kriv za sve),
hipohondrija, oseaj proganjanja. Bolesnik se povlai u imaginarni svet i gubi kontakta sa okolinom.
Kolektivne psihoze: fudbalske utakmice, mitinzi...Masa ima oseaj iracionalne ljubavi ili mrnje.
Osnovna psihoza je izofrenija (shizos = rascep, phrenos= linost). Obino se javlja u periodu
adolescencije, do 15. godine i poinje samoizolovanjem. Hronina je bolest, u fazama pogoranja
dominiraju pozitivni simptomi, dok se izmeu napada pacijent povlai i ne komunicira, tj. dominiraju
negativni simptomi. Bolest se javlja u mahovima, nakon svakog novog napada pacijent je oteen to
moe dovesti do beznadene tuposti ( dezintegracije linosti). U reim sluajevima, inteligencija i razum
ostaju ouvani. Moe se javiti i katatonija - osoba moe u potpuno neprirodnom fizikom poloaju da
ostane veoma dugo (npr.2 dana na jednoj nozi). Nije poznato kako je to mogue.
Paranoja: paranoine osobe su nepoverljive, sumnjiave ali uglavnom normalno funcioniu. Kod
paranoidne psihoze postoji ideja urote, proganjanja, zamke ali je inteligencija potpuno ouvana. Dakle,
patoloke su samo ideje, a sama konstrukcija dogaaja je logina.
Paranoine su i stidljive osobe, osobe koje smatraju da ih niko ne voli, razvijaju negativistiki odnos
prema svetu i takve osobe mogu vremenom reagovati izlivima agresije. Nekada to moe otii tako daleko
da se takve osobe moraju hospitalizovati, jer imaju potrebu da se osvete i postaju opasne po okolinu.

142

Do 1930 god. terapija su bili lanci, izolacija, ludaka koulja, a kasnije poinje prava terapija psihoza.
Uvodi se insulinski ok (snanja hipoglikemija izazvana davanjem insulina dovodi do smirivanja) i
elektrookovi.
Prvi lekovi se javljaju posle II svetkog rata, rezerpin i hlorpromazin.
Rezerpin deluje na reuptake II i prazni depoe kateholamina. Uveden je kao antihipertenziv, ali je
ustanovljeno da je antipsihotik.
Hlorpromazin je uveden kao antihistaminik, ali je utvreno njegovo antipsihotino delovanje. Ovaj lek
deluje na brojne receptore. Nazvan je largaktil (=irok spektar dejstva). Deluje na sve aminske receptore
receptore za kateholamine, serotonin, Ach...
Mehanizam dejstva svih antipsihotika je blokada dopaminskih receptora u mozgu. U mozgu postoji 5
dopaminskih puteva :
1.
2.
3.
4.
5.

Veliki put: mezolimbiko-mezokortikalni

Veliki put: nigro-strijatni
Put koji ine hipotalamus,hipofiza i infudibulum
Mali put: u meduli
Put unutar hipotalamusa

Mezolimbiko-mezokortikalni put inervie limbike strukture odgovorne za emocionalni ivot. Blokadom

ovog puta ostvaruje se antipsihotiki efekat.
Nigro-strijatni put povezuje supstanciju nigru sa corpus striatumom u srednjem mozgu, s. nigra
funkcionalni , ali ne i anatomski deo bazalnih ganglija. U bazalnim ganglijama se nalaze eme pokreta. Iz
njih polaze ekstrapiramidalni putevi koji prave eme pokreta, odravaju ravnoteu i koordinaciju. Dva
osnovna neurotransmitera u bazalnim ganglijama su dopamin i Ach. U bazalnim ganglijama se nalaze
holinergiki interneuroni koji su bitni za motoriku. Zbog poremeeja njihovog odnosa javlja se
Parkinsonova bolest.
Tuberoinfundibularni put , koji ine hipotalamus, hipofiza i infudibulum: hipofiza ima prednji i zadnji
reanj. Neuroni stvaraju peptidne supstance preko kojih iz hipotalamusa u hipofizu putuju oksitocin i
vazopresin, koji se oslobaaju iz zadnjeg renja hipofize. U hipofizu one dospevaju krvotokom. Iz
prednjeg renja hipofize se oslobaa prolaktin.
Iz hipotalamusa polaze neuroni koji oslobaaju dopamin koji lokalnim krvotokom dospeva do prednjeg
renje hipofize. U hipofizi su prevashodno D3 receptori. Dopamin inhibira oslobaanje prolaktina-on je
prolaktin inhibitorni faktor (PIF). Blokadom D receptora antipsihoticima poveava se nivo prolaktina.
(poremeaji seksualnosti)
Mali put u meduli deluje na centar za apetit. Osobe koje uzimaju antipsihotike su sklone gojenju.
Unutar hipotalamusa su dopaminski interneuroni koji blokiraju termoregulacioni centar.

143

Antipsihotici deluju na sve dopaminske puteve u mozgu!

Dopaminski receptori su prisutni i u arei postremi gde se nalazi centar za povraanje, pa se antipsihotici
koriste i kao pomona antiemetika terapija kod hemoterapije i radioterapije uz setrone i
antihistaminike.
Dopaminski receptori obuhvataju dve familije D I (aktivacija adenilat ciklaze) i D II (inhibicija adenilat
ciklaze). D I obuhvata D1 i D 5 receptore, a D II familija D2, D3 i D4 receptore. D1 se nalaze u corpus
striatumu, limbikom sistemu,,talamusu i hipotalamusu. D2 u hipofizi, D3 u limbikom sistemu, ali ne i u
strijatumu.
Antipsihotici deluju na D2 familiju, a vrlo slabo na D1. Receptori D2 familije se nalaze u svih pet
dopaminskih puteva u mozgu. Sulpirid i remoksipirid su visoko selektivni za D2 to je praeno motorikim
poremeajima, a klozapin deluje na D4 to je praeno odsustvom motorikih poremeaja.
Antipsihotici deluju i na muskarinske receptore, histaminske receptore, 5-HT receptore (posebno na
5-HT2, razlika od antidepresiva) i adrenergike recptore (naroito na 1).
Largaktil deluje prvenstveno na mezolimbiko-mezokortikalni put. Blokada D2 receptora dovodi do
bihejvoralnih promena, to se oznaava kao neuroleptiki sindrom koji podrazumeva smirivanje
pacijenta, on postaje emocionalno indiferentan, smanjuje se nivo iluzija i halucinacija. Stari lekovi
prevashodno deluju na pozitivne simptome.
Zbog blokade D receptora u bazalnim ganglijama dolazi do ranih i kasnih motorikih poremeaja.

Rani motoriki poremeaji:

akatizija - bolesnika ne dri mesto, nemiran je pa nam se ini kao da je aktivna faza ponovo
nastupila, uklanja se blokatorima i BDZ
distonija - bolni grevi miia jezika, lica , vrata i lea, uklanja se antiholinergicima
jatrogeni Parkinsonizam - izazvan lekovima, simptomi su trmor, rigiditet i bradikinezija, uklanja
se antiholinergicima, nestaje zavretkom terapije

Kasni motoriki poremeaji (posledica ranih poremaaja):

tardivna diskinezija - nevoljni pokreti koji po pravilu prvo poinju na licu; blokadom dopaminskih
receptora, prevagnue Ach; poto je terapija dugogodinja, doi e do ushodne regulacije
dopaminskih receptora, bie poveana osetljivost dopaminergikih neurona i rezultat je tardivna
diskinezija
Da bi leenje bilo uspeno, mora se blokirati 80% D2 receptora u mezolimbiko-mezokortikalnom putu
to znai da e biti pogoena sva druga mesta sa D receptorima, to je inherentni efekat to znai da su
neeljeni efekti neodvojivi od mehanizma dejstva. Svi pomenuti efekti su oekivani u terapiji i sasvim je
normalno da e se oni desiti. Neeljeni efekti nastaju blokadom D receptora u strijatumu, ciljanim
uticajem na D3 i D4 receptore izbegli bi se neeljeni efekti.

144

Neeljeni efekti antipsihotika:

Dopamin je PIF. Blokadom dopaminskih receptora stimulie se oslobaanje prolaktina (prolaktin se
normalno oslobaa tokom dojenja). Dolazi do smanjenog oslobaanja FSH i LS pa se kod ena javlja
amenoreja, a sa druge strane dolazi do uveanja grudi, pojave iscedka iz grudi (kolostrum, tenost slina
surutki) i poveanja libida.
Kod mukaraca takoe dolazi do bolnog uveanja grudi (ginekomastija), impotencije (prolaktin je enski
seksualni hormon). Zbog blokade 1 receptora izostaje ejakulacija (za seksualni in je neophodna
koordinacija S i PS), inhibicija spermatogeneze.
Poveeva se apetit i osoba dobija na teini (zbog blokade centra za glad), a dolazi do pregrevanja ili
prehlaivanja organizma (zbog blokade centra za termoregulaciju).
Poremeaji vida, suva usta, retencija urina i opstipacija su posledica blokade muskarinskih receptora na
periferiji. Zbog blokade muskarinskih i histaminskih receptora istovremeneo, javlja se sedativni efekat.
Zbog blokade 1 receptora na periferiji javlja se ortostatska hipotenzija.
Kod starijih lekova ( hlorpromazin) se javlja utica, a kod novijih (klozapin) dolazi do smanjenja broja
belih krvnih zrnaca.
Maligni neuroleptiki sindrom je redak, ali vrlo opasan neeljeni efekat jer uz visoke doze antipsihotika
moe biti fatalan: javlja se poviena temperatura i ukoenost miia, znojenje, tahikardija.
Neurohemijska osnova psihoza je hiperfunkcija mezolimbiko-mezokortikalnog puta koji inervie limbike
strukture-vie je neurotransmitera, vea je osetljivost receptora. Stoga se primenjuju lekovi koji blokiraju
dopaminske receptore. Zbog specifine strukture (propilaminskog bonog niza) deluju i na druge
receptore. Hlorpromazin (Largaktil) je primer, ima irok spektar dejstva. Blokadom dopaminskih
receptora u mezolimbiko-mezokortikalnom putu dolazi do stiavanja izofrenije. Stariji lekovi deluju
prevashodno na pozitivne simptome (smiruju pacijenta), a veoma slabo na negativne simptome.
Nigro-strijatni put: zbog blokade D receptora javlja se akatizija, diskinezija (nevoljni pokreti miia),
ekstrapiramidalni sindrom (veoma slian kao kod Parkinsonizma, potie iz bazalnih ganglija koje su izvori
ekstrapiramidalnog puta odgovornog zaizvoenje pokreta). U bazalnim ganglijama dopamin i Ach su na
klackalici. Brzo starenje dopa-neurona se deava kod Parkinsonizma-preovlada Ach. Primenom lekova
koji blokiraju Ach, klackalica se vraa u ravnoteu.Tardivna diskinezija se jevlja kasnije tokom terapije (ne
pre godinu dana, a najkasnije do pete godine). Karakteriu je crvoliki nevoljni pokreti, najpre miia lica.
Neprijatna je i neleiva, a ako se terapija prekine, ostaje kao trajni poremeaj.U hipofizi, dopamin je PIF.
Blokada dopa-receptora dovodi do poveanja koncentracije prolaktina, dolazi do poremeaja u
endokrinoj sferi: ginekomastija, iscedak iz grudi i amenoreja i povean libido kod ena; kod mukaraca
takoe dolazi do ginekomastije, ali i do impotencije. Unutar hipotalamusa su mali dopa putevi.
Antipsihotici blokiraju centar za termoregulaciju u hipotalamusu, pa se u uslovima niske temperature
organizam prehlauje, au sluaju visoke temperature dolazi do pregrevanja organizma. Blokada D kao i
5HT receptora u produenoj modini dovodi do poveanja apetita i gojaznosti. Zbog blokade H1
receptora javlja se sedacija i taj efekat se koristi kod hiperaktivnih pacijenata.

145

Zbog blokade M receptora nastaju periferni neeljeni efekti: suvoa usta, zamagljen vid, retencija urina,
opstipacija. Zbog blokade 1 receptora javlja se ortostatska hipotenzija i impotencija (kod mukaraca).
Stariji lekovi uzrokuju i uticu. Dakle, ogroman je spektar neeljenih efekata, ali su oni oekivani i
neodvojivi od osnovnog terapijskog delovanja.

Klasini (tipini) lekovi:

1. Fenotiazini:
Hlorpromazin (Largaktil), propilaminski fenotiazin za leenje horeje (podrhtavanje) u
Hantingtonvoj bolesti, izaziva sedaciju, ekstrapiramidalni sindrom i hipotenziju
Flufenazin (Moditen), piperazinski fenotiazin, snaniji je antipsihotik, ima neto due
dejstvo i manje sedacije; koristi se kod dugotrajne terapije ize, injekciono, kao depo
preparat, pacijent na svakih 14 dana prima depo injekciju
Tioridazin (Triksifen), piperidinski fenotiazin, ima manje izraen sedativni efekat i
uzrokuje manje motorikih poremeaja; kliniari smatraju da je veoma koristan kod
agitiranih pacijenata; primeeno je da uzrokuje agranulocitozu pa se mora primenjivati
sa velikim oprezom
2. Butirofenoni:
Haloperidol , moni antipsihotik, snaniji od fenotiazina, ima sve osobine kao i stari
lekovi i isti spektar neeljenih dejstava, za leenje horeje u Hantingtonovoj bolesti
3. Derivati tioksantena, zanemarena grupa lekova, jedan je registrovan zuklopentiksol

Atipini (novi) lekovi:

Klozapin (Leponex) - tipian predstavnik, deluje na dopa receptore; u porodici D2 receptora
postoje DA2, DA3 i DA4 receptori, ovaj lek deluje slabije na DA2, a vie na DA4 i na 5-HT2
receptore; zbog ovakvog, drugaijeg spektra delovanja, primenjuje se kod pacijenata koji ne
reaguju na stare lekove; deluje i na negativne simptome, ima manje sedacije i znatno maje
motorikih poremeaja (jer manje deluje na DA2 receptore i blokira 5HT 2 Rc) ali dovodi do
oteenja kostne sri, leukopenije i agranulocitoze. Postoji poseban reim primene ovog leka,
moe ga prepisati samo neuropsihijatar koji je u sistemu, prisutan je samo u jednoj apoteci u
gradu i vodi se stroga evidencija o njegovom izdavanju; na taj nain se kontrolie izdavanje ovog
leka i njegovi neeljeni efekti, blokada 5-HT2 receptora prouzrokuje efekte, anksiolitiki,
antidepresivni, antipsihotini efekat i smanjenje motorikih poremeaja.
Olanzapin (Zipreksa)
Klotiapin - verovatno imaju manji rizik za razvoj leukopenije ali klozapin ostaje standard, blokira
5HT i D )
Sulpirid
Risperidon - zbog dejstva na 5-HT receptore ovi lekovi imaju i blagi antidepresivni efekat, pored
antipsihotikog

146

Zakljuak:
Kod psihoze se uspeno lee pozitivni simptomi, negativni neto tee a intelektualni poremeaji se ne
mogu izleiti.Oko 30% pacijenata ne odgovara na terapiju i oni se moraju hospitalizovati.
Psihoze su prevashodno nasledne bolesti, ulogu u njihovom nastanku imaju i neurotropni virusi, posebno
oni koji napadaju intrauterino ili u detinjstvu (virus je okida). Nisu izleive, ali se mogu drati pod
kontrolom.

Antidepresivi
Depresija je poremeaj psihikog ivota u kojoj dominira duevna bol i tuga. Javlja se kombinacija
simptoma , emotivne i organske prirode, obino se prvo javi pad psihike i fizike energije, glavobolja,
nesanica, GIT smetnje, anksioznost, a takoe i hronini bol, munina , migrena, gubitak seksualne elje, u
najteem obliku depresiju nazivamo psihozom. Pacijent se osea inferiorno, bespomono i beskorisno i
to vodi ka suicidalnim idejama. Bolesnik ne vidi da njegova misao nema realnu potporu. Unipolarna
depresija se nalazi na 4. mestu meu bolestima koje onesposobljavaju ljude u izvodjenju ivotnih i radnih
obaveza, a prognozira se da ce 2020. biti na 2. mestu.

Podela depresija ( Rang, Dale )

1) unipolarane depresije
reaktivne depresije; javljaju se vie puta tokom ivota i jako su este. Nisu vezane za
genetiku ve za odgovor pojedinca na stresne situacije ( psihotraume, loe uslove ivota,
nematinu, ratove, bolesti). Bolesnik ima oseaj krivice, straha i nemoi.
endogene depresije; velika depresija, javlja se kod 25% svih depresivaca. Nezavisna je
od uzrasta i uslova ivota, ima genetsku podlogu. Pacijent zapada u melanholiju, stalno
je tuan zabrinut, nema energije, u najteim oblicima se javljaju halucinacije i iluzije.
Klinicka slika velike endogene depresije: Depresivne epizode treba da se manifestuju sa
najmanje 4 od 8 vodecih poremecaja: psihomotorna agitacija ili usporenost, gubitak
interesovanja za svakodnevne aktivnosti (ukljucujuci i smanjivanje seksualnog nagona),
pojaan zamor, oseaj krivice i bezvrednosti, usporeno miljenje i oteana koncentracija,
samoubilake ideje, poremeaj apetita, smetnje u spavanju
2) bipolarne depresije - ciklofrenija ; manijakalno - depresivna psihoza, faze depresije smenjuju se
sa fazama manije. Takoe je nasledna. Manija je sasvim suprotna po svojim znacima i
simptomima od depresije: bezrazlona preterana veselost, razdraganost (euforija) , preterano
samopouzdanje, impulsivno ponaanje iritirajuce nestrpljenje i agresija ponekad sa grandioznim
obmanama Napoleonskog tipa. Kao i kod depresije, raspoloenje i postupci su neprilagodjeni
okolnostima.

Depresije mogu biti povezane i sa bolecu i/ili odgovarajucom terapijom. Terapija antihipertenzivima (blokatori, Ca+2 blokatori), hipolipemicima, antiartimicima, glukokortikoidima, antimikrobnim lekovima,

147

sistemskim analgeticima, antiparkinsonicima i antikonvulzivima moe da izazove depresiju. Bolesti: srcani

pacijenti (20-30%), pacijenti koji boluju od kancera (25%), pacijenti sa neurolokim poremeajima
(cerebrovaskularni poremeaji, Parkinson-ova bolest, demencija, multipla skleroza, traumatske povrede
mozga), diabetes mellitus, hipotireoidizam, HIV-pozitivni pacijenti, hepatitis C.
Depresija je po monoaminskoj teoriji poremeaj monoaminergike transmisije u CNS u, smanjena je
aktivnost NORA i 5-HT posebno u limbikim strukturama, a manija je u vezi sa ekscesivnim oslobaanjem
ovih monoamina.

PODACI KOJI PODRAVAJU OVU TEORIJU

Triciklicni antidepresivi (TCA) i inhibitorimonoaminooksidaze (MAOI) olakavaju monoaminergicku
transmisiju, dok sa drugestrane rezerpin prazni depoe NOR i 5-HT i izaziva depresiju.

PODACI KOJI NE PODRAVAJU OVU TEORIJU

Amfetamini povecavaju oslobadjanje NA i blokiraju preuzimanje NA, ali nisu antidepresivi. Kokain blokira
preuzimanje NA ali nije antidepresiv. Odloen terapijski efekat antidepresiva je vie u vezi sa inhibicijom
nego facilitacijom monoaminskog transporta. Biohemijske promene u depresiji su u nekim studijama
identine promenama u maninih pacijenata.
Mada monoaminska hipoteza u svom jednostavnom obliku nije odriva kao objanjenje depresije,
farmakoloke manipulacije monoaminskom transmisijom ostaju najuspenije terapijsko sredstvo.
Zbog smanjenog oslobaanja ovih ntsm u sinaptiku pukotinu dolazi do ushodne regulacije
postsinaptikih receptora.
Depresija se lei poveanjem koliine NA i 5 HT u sinapsi, to je mogue izvesti:
1) Blokadom reutake 1 pumpe, koja vraa transmitere u terminal transmiter se zadrava u sinapsi i
dolazi do nishodne regulacije receptora osnov za leenje depresije je nishodna regulacija i
5HT 2 Rc u CNS -u
2) Blokadom enzima MAO MAO inhibitori
3) Blokadom presinaptikih autoregulatornih receptora preko kojih ide mehanizam negativne
povratne sprege ( 5-HT2 i 2 )
4) Direktnom stimulacijom postsinaptikih receptora

Blokada preuzimanja poinje odmah, a efekti se javljaju 2-4 nedelje kasnije jer je leenje depresije
nishodna regulacija receprora , a za to je potrebno vie vremena.
Razvoj novih antidepresiva je otean jer ne postoji dovoljno odgovarajuih animalnih modela, pa se
uglavnom oslanjamo na empiriju.

148

Lekovi koji se koriste u terapiji depresije :

1) Inhibitori povratka monoamina ( blokatori reuptake 1 ) triciklini antidepresivi koji deluju na
oba ntsm i SSRI = selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina
2) Blokatori monoamino oksidaze MAO inhibitori
3) Razliiti lekovi koji deluju kombinovanim mehanizmima preko presinaptikih receptora

Triciklini antidepresivi
Stara grupa lekova koji su i dalje najefikasniji i najtoksiniji sa objektivnom opasnou od suicida.
Blokatori su povratka NA i 5-HT u presinaptike nervne zavretke, prouzrokujui nishodnu regulaciju
cerebro - kortikalnih Rc i istovremenu senzitizaciju 5HT postsinaptikih receptora, ime pojaavaju
serotoninergiku neurotransmisiju. Najvanija indikacija za primenu triciklika je endogena depresija.
Prolazno poboljanje moe se dobiti kod enuresis nocturna ( nono mokrenje kod dece) usled
antiholinergikih efekata. Koristi se i kod neuropatskog bola, nejasne geneze koji moe biti ekvivalent
depresiji ili se zbog njega moe javiti depresija u kombinaciji sa tramadolom.
Koriste se : klomipramin, amitriptilin, mianserin, maprotilin, doksepin, trazodon, lofepramin
Za agitirane i anksiozne depresivne pacijente preporucuju se TCA sa sedativnim dejstvom kao to su:
amitriptilin, klomipramin (Anafranil), maprotilin (Maprotin), mianserin (Miansan), trazodon
(Trittico).

149

Za apatine depresivne pacijente preporucuju se TCA sa manje izraenim sedativni efektima kao to su:
amoksapin, imipramin, nortriptilin, lofepramin.
Neeljene efekte ispoljavaju zbog dejstva na druge tipove receptora, histaminske, muskarinske i
receptore. Zbog ove neselektivnosti deluju sedativno ( M i H Rc) i taj sedativni efekat je razlog njihove
primene u profilaksi migrene. Sedacija poinje pre antidepresivnog efekta, pa pomislimo da smo umirili
uzmenirenog pacijenta, medjutim ako je suicidalan, on u tom periodu moe izvriti samoubistvo, pre
nego to pone antidepresivni efekat. Antidepresivni efekat je maskiran sedacijom.
Zbog antiholinergikih efekata dovode do suvoe usta, retencije urina, mutnog vida, opstipacije, slabe
peristaltike u GiT- u. Pojaanje apetita, impotencija, hepato i hematotoksinost kod mianserina. Zbog
blokade receptora na periferiji dolazi do ortostatske hipotenzije ( vrtoglavica pri promeni poloaja
tela).
Ovi lekovi smanjuju prag nadraaja u CNS u i poveavaju mogunost konvulzivnih napada. Oprezno kod
epileptiara! Kod starijih osoba obavezno se primenjuje nia doza.
U poetku se daje manja doza koje se postepeno poveava , a u fazi odraavanja celokupnu dozu dajemo
uvee (jednom dnevno zbog dugog poluvremena eliminacije), da se sedacija poklopi sa snom. Ovi lekovi
ometaju upravljanje vozilima i motornim mainama.
Kad god je mogue pacijenti koji su suicidalni ove lekove ne smeju imati na dohvat ruke jer cela kutija je
smrtna doza. U visokim dozama ovi lekovi deluju blokadom K+ kanala na elijama sranog miia , pa
elije postaju razdraljive, a visoka doza zahvata i simpatikus , blokira povratak NORA na periferiji i on
stalno deluje na srce dovodei do ventrikularnih aritmija koje mogu biti fatalne. Hitno se u tim
sluajevima daje lidokain i.v.
Ako se tricikliK da zdravoj osobi dovee do sedacije, konfuzije ili disforije, tako da oni nisu lekovi za
popravljanje raspoloenja, to se moglo oekivati.
Lekovi koji deluju malo vie na 5-HT vie smiruju emocionalne simptome, a oni koji deluju vie na NORA
vie smiruju somatske simptome depresije, mada je ovo nepouzdan zakljuak.

PREDOZIRANJE:
Simptomi: suva usta, koma, hipotenzija, hipotermija, hiperrefleksija, konvulzije, respiratorna
insuficijencija, aritmije, retencija urina, metabolicka acidoza, delirijum sa konfuzijom, halucinacije.
Leenje: aktivni ugalj, obezbediti prohodnost disajnih puteva, diazepam i.v, NaHCO3 i.v.

INTERAKCIJE:

Alkohol + TCA = respiratorna depresija

Hipotenzivni lekovi + TCA = potenciranje hipotenzije
MAOI+ TCA= NE!!!
Antipsihotici + TCA = ventrikularne aritmije
Aspirin + TCA = vezivanje za iste proteine plazme

150

SSRI = selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina

Selektivna inhibicija preuzimanja ("reuptake") 5-HT iz sinaptickog prostora u nervni zavretak. Pri duoj
primeni dolazi do adaptivnih promena -nishodne regulacije pre- i postsinaptickih 5-HT receptora. Kao i
kod TCA pokazano je povecanje cAMP-a, nuklearnih transkripcionih faktora i faktora rasta. Deluju
inhibitorno prevashodno na preuzimanje serotonina, ali malo i na NORA. Savremeni su lekovi i trenutno
najpropisivanjiji antidepresivi , bezbedniji su , pokazuju manje neeljenih efekata ( bez sedacije i
aritmija), manje su toksini ali su i manje efikasni. Smanjen je rizik od predoziranja. Zbog osetljivosti GiT
na 5-HT esti neeljeni efekti su GIT tegobe ( munina, povraanje). Takodje se javljaju glavobolja,
nesanica, anorgazmija i gubitak libida, uznemirenost, ali nema tekih neeljenih efekata.
Hiponatrijemija (obicno kod starijih, i verovatno je posledica neodgovarajuce sekrecije ADH) povezana
je sa SVIM antidepresivima, ali se ece zapaa kod SSRI nego kod drugih. Savet: treba sumnjati na
hiponatrijemiju kada se javi pospanost, konfuzije ili konvulzije tokom primene antidepresiva.
Indikacije su epizode velike depresije kod potencijalno suicidalnih bolesnika i to za ambulantno leenje,
bulimija ( depresija debelih ljudi koji pojedu svoje probleme ), narkolepsija ( kada ovek slab , pospan,
zaspi vie puta na dan ), panini poremeaji ponaanja, opsesivno kompulzivni sindrom.
Koriste se : fluoksetin, paroksetin, sertalin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram
Fluvoksamin izaziva muninu i povraanje u poetku, ali kasnije se ovi efekti gube.
Ako se daju sa MAO inhibitorima moe doi do opasnih serotononskih reakcija ( ukoenost miia,
hipotermija, KVS kolaps) koje nastaju usled stimulacije 5HT1 Rc u modanom stablu.
Kontraindikovana je primena sertralina, citaloprama, escitaloprama, paroksetina, fluvoksamina i njima
slicnog venflaksina mladjima od 18 godina.
Na neke od neeljenih efekata se javlja tolerancija. Neeljeni efekti se mogu smanjiti i kada se postepeno
poveava doza, onda kada je to mogue.

MAO inhibitori
Ireverzibilna ili reverzibilna inhibicija MAO. MAOI uzrokuju odloenu nishodnu regulaciju adrenergikih i
5-HT receptora, slinu onoj koju stvaraju TCA. Bili su meu prvima koji su kliniki uvedeni kao
antidepresivi, ali su kasnije prevazieni od strane TCA I SSRI. MAO enzim se nalazi u gotovo svim tkivima i
postoje dve sline molekulske forme, kodirane odvojenim genima. MAOA primerno deluje na 5-HT, NORA
i tiramin, manje na dopamin i glavna je meta MAO I. MAOB je vie selektivan za dopamin, feniletilamin i
tiramin. Selektivna blokada MAOA mogla bi biti povoljan efekat za leenje depresije. MAO I poveavaju
nivo citoplazmatskih kateholamina i poveavaju spontano oslobaanje kateholamina.

151

Ireverzibilni inhibitori MAO:

fenelzin, izokarboksazid, tranilcipromin. Dejstvo im dugo traje.
Reverzibilni inhibitor MAOA:
moklobemid (Auromid, Aurorix)
Neselektivni MAO I :
fenelzin, tranilcipromin, izokarboksazid
Selektivni MAO A:
moklobemid- kratkog dejstva
Selektivni MAO B :
selegilin - antiparkinsonik
Moklobemid je selektivni reverzibilni MAO I sa kratkom dejstvom. Izuzetno retko prouzrokuje interakciju
sa hranom u kojoj se nalazi vea koliina tiramina (sir, kvasac, pivo) , pa se tako izbegavaju hipertenzivne
neeljene reakcije (cheese effect) koje su svojstvene neselektivnim MAO I. Indikacije: Druga linija
antidepresiva. Primenjuju se za atipine depresije koje su esto povezane sa hipohondrijom, histerijom i
fobijom, i one koje ne odgovaraju na druge AD.
Neeljeni efekti posturalna hipotenzija (ireverzibilni), zamor, anksioznost, munina, povraanje, suva
usta, tahikardija, nesanica, poveanje telesne mase.
MAO I ne bi trebalo kombinovati sa TCA i SSRI jer izaziva epizode hipertenzije. Vana interakcija sa
petidinom (opioidni analgetik) dovodi do hiperpireksije i hipotenzije. Retko se propisuju, jedino u
depresijama koje prati izraziti strah zajedno sa nekim anksiolitikom. MAO I mogu popraviti raspoloenje.

Ostali antidepresivi
Nema zajednikog mehanizma delovanja. Deluju uglavnom kao neselektivni antagonisti na
presinaptikim receptorima, verovatno pojaavajui oslobaanje amina. Kanjenje terapijskog odgovora
slino je kod triciklinih antidepresiva i MAO I. Mirtazapin moe delovati bre. Neeljeni efekti i akutna
toksinost variraju, ali manje nego kod TCA.
Mirtazapin - ima bre dejstvo, inhibicija presinaptikih 1 Rc
Venlafaksin - deluje na presinaptike, postsinaptike Rc, na reuptake, tvrdi se da deluje bre od
ostalih, siguran kod predoziranja, inhibicija preuzimanja NORA i 5-HT
Reboksetin - selektivni inhibitor preuzimanja NORA, siguran kod predoziranja
Bupropion - inhibicija preuzimanja NORA i dopamina

152

U terapiji se koristi i aminokiselina triptofan, kao prekursor serotonina, ali treba koristiti istu ak, veoma
je slab antidpresiv.
Kao pomono lekovito sredtvo, registrovan je i kantarion ( Hypericum perforatum) iji je aktivni princip
hiperforin slab neselektivni inhibitor preuzimanja NORA i 5-HT. Dobro se podnosi ali indukuje CYP 450
mikrozomalne enzime jetre i pojaava metabolizam (gubitak dejstva) antidijabetika, oralnih
kontraceptiva, kardiotonika, oralnih antikoagulanasa, dolazi do odbacivanja transplantata ( smanjuje
efekat ciklosporina).
Najece se primenjuje samo jedan antidepresiv. Samo u izuzetnim slucajevima moe se pribei
kombinovanoj terapiji, to se mora raditi pod strogim nadzorom lekara specijaliste. Izbor antidepresiva je
individualan, jer ce neki pacijenti bolje reagovati na jedan, a drugi na neki drugi antidepresiv.
Antidepresivi deluju tek posle latentnog perioda od 2-4 nedelje, i u tom periodu treba pacijenta zbrinuti
drugim metodama lecenja (psihoterapija) i drati ga pod nadzorom zbog rizika od samoubistva. Kada se
antidepresivima postigne poboljanje stanja pacijenta, treba ih primenjivati jo 6-9 meseci. Terapija
odravanja se primenjuje u rekurentnim depresijama i tokom nekoliko godina. Prekid primene
antidepresiva mora biti veoma postepen!

LEKOVI ZA STABILIZACIJU RASPOLOENJA

Litijum karbonat, karbamazepin , valproat , gabapentin
Kod manijako-depresivne razvijaju se njihovi terapijski efekti za 3-4 nedelje.
U leenju akutne manije antipsihotici!
Litijum karbonat
Mehanizam dejstva - blokada hidrolize inozitol fosfata u inozitol. Smanjenje rezervi inzitol-fosfata u
membrani i akumulacija unutarelijskog inozitol fosfata. Inhibicija stvaranja inozitol trifosfata pod
uticajem agonista, kao i blokiranje mnogih efekata koji se odvijaju posredstvom receptora.
Hormonski indukovano stvaranje cAMP-a je smanjeno (reakcija renalnih tubula na ADH i titne lezde na
TSH.

Farmakokinetika i toksicnost
Mala terapijska irina leka (0.5-1.5 mmol/l) praenje koncentracije leka u plazmi, dugo poluvreme
eliminacije (normalna bubrena funkcija 20-24 sata; do 50 sati kod pacijenata sa smanjenom bubrenom
funkcijom.
Glavni neeljeni efekti: munina, edj, i poliurija, hipotireoidizam, drhtavica, slabost, konfuzija.
Akutno predoziranje: konfuzija, grevi, aritmije.

153

Elektrokonvulzivna terapija
Izvodi se posebnim aparatima sa elektrodama. Pacijent se uvede u blagu anesteziju i prethodno tretira
nekim od miorelaksanasa, povezan na aparat za vetako disanje. Elektromagnetna stimulacija je
efikasna skoro u istim procentima (60-80% poboljanja) kao i farmakoterapija antidepresivima. Posebno
je efikasna kod pacijenata sa izraenim suicidalnim tendencijama.

Ciklofrenija
(manijako-depresivna psihoza,bipolarna)
Snaan poremeaj afekta u kojem se smenjuju faze manije i depresije. Ima genetsku komponentu, a
javlja se kod starijih. Ne moe se predvideti kada e se koja faza pojaviti.
U maninoj fazi osoba je hiperaktivna, ekscentino se oblai, minka, ponaa... Bolesnik je preplavljen
idejama, eljama, planovima, nekontrolisano se hvali. Faza nastupa brzo, iznenada, traje nekoliko nedelja
i brzo se povlai, ali je nepredvidivo kada e se ponovo javiti. Psihomanini karakter je kod osoba sklonih
euforiji, oni su nepopravljivi optimisti, hiperaktivni, drutveni, logoini (puno priaju). Odlini su za
drutvo i kafanu, ali ih treba izbegavati za brak. Neurohemijski, manina faza predstavlja hiperaktivnost
noradrenergikih puteva u mozgu, a depresivna smanjenu aktivnost NA i 5 HT.
Od lekova se koriste antipsihotici, antidepresivi, kao i stabilizatori raspoloenja.
Ova bolest je sa velikom amplitudom afekta, a cilj terapije je smanjenje te amplitude i stabilizacija afekta.
U cilju stabilizacije raspoloenja primenjuju se:

Karbamazepin (antiepileptik)
Valproinska kiselina (antiepileptik)
GABA pentin (antiepileptik)
Klonazepam (benzodiazepin koji je 1 antiepileptik)

Jedini specifian lek je litijum, mali, jednovalentni jon koji uspeva da proe kroz Na+ kanale i da zajedno
sa Na+ ue u eliju. Meutim, Na+ iz elije izbacuje pumpa koja ima slab afinitet za Li+ tako da se ovaj jon
nakuplja u elijama i deluje intracelularno.
U elijskoj membrani se nalaze fosfoinozitidi. Pod uticajem fosfolipaze oslobaa se DAG i IP3. IP3 je
hidrosolubilan, ulazi u citoplazmu i deluje na cisterne sa Ca2+, na kojima su receptori za IP3. Ovi receptori
su zapravo Ca2+ kanali. Kada na njih deluje IP3, oni se otvore i Ca2+ ulazi u citoplazmu. Slobodni Ca2+
aktivira eliju. IP3 se sada inaktivie i prevodi u IP2, zatim u IP1 i konano u inozitol koji se vraa u elijsku
membranu i ponovo obrazuje fosfoinozitide. To je vid reciklae.
Litijum prekida ovaj put reciklae inozitola i stoga se smanjuje koliina IP3, a samim tim se smanjuje i
njegovo delovanje na cisterne sa Ca2+, pa se smanjuje i nivo slobodnog Ca2+. Vezikule sa Ca2+ se nalaze i

154

uz membranu nervnih elija. Izmeu vezikula i membrane je tzv. klopka. ATP-aznom aktivnou ona se
uklanja, a vezikula spaja sa membranom, nakon ega dolazi do oslobaanja neurotransmitera.
Litijum deluje na hiperaktivne noradrenergike puteve u mozgu, smanjuje zalihe IP3 i stabilizuje
hiperaktivne neurone. To je antimanini lek - prevenira manine faze ciklofrenije, daje se kod akutnog
napada manije i u profilaksi jer stabilizuje raspoloenje.
Na tritu je prisutan kao Li-karbonat. Dnevno je potrebno 2-7 tableta za uvod u terapiju (1 tableta =
300mg Li) . Lek zahteva farmakokinetiku tj. odreivanje koncentracije leka u krvi koja treba da iznosi 0.51.5m Eq/l. Ispod 0.5 nema efekta a iznad 1.5 je toksian. Ne treba poinjati terapiju litijumom ako nema
mogunosti za odreivanje kinetike. Li je nefrotoksian i neurotoksian. Veoma je teko proceniti koliko
tableta treba davati za odravanje doze.
Prvi znak nefrotoksinosti je diabetes insipidus (diureza vodom), nastupa zbog nedostatka hormona
vazopresina koji vraa vodu nazad kroz sabirne kanalie, litijum smanjuje osetljivost sabirnih kanalia na
ovaj hormon. Javlja se oseaj ei, savetuje se pacijentima da ne izbegava so u ishrani tokom terapije,
kao i da uzima to vie tenosti, jer je u nefrogenom dijabetes insipidusu prisutna hipernatrijemija.

Antiepileptici
Epilepsija je jedno od najeih neurolokih oboljenja (10 puta ea od multiple skleroze). Incidenca
nastanka bolesti je 0.5-1%. Poredjenja radi 1% populacije ima izofreniju.
Epilepsija je hronini modani sindrom razliite etiologije koji se karakterie ponavljanjem napada koji
nastaju zbog prekomernog elektrinog pranjenja modanih neurona. (pranjenje znai, elektrina
aktivnost i prenos AP). Karakteristian dogaaj je epilelptini napad. Jedan napad ne znai epilepsiju, ako
se napadi ponavljaju onda jeste re o bolesti. Faktor koji provocira epilepsiju mora biti unutranji.
Epileptini napad se opisuje kao nagli, ponavljan i prolazan poremeaj mentalnih funkcija i/ili pokreta
tela. Dolazi do poremeaja sve tri funkcije nervnog sistema, motornih, senzornih i autonomnih funkcija.
Ne postoji dijagnostiki test na epilepsiju, dijagnoza se postavlja tako to neko od blinjih pacijentu opie
napad.
Epileptini napad je snana sinhrona neuronska aktivnost u manjoj ili veoj grupi neurona. Ta grupa
neurona se naziva fokus.

Podela epilepsije prema uzroku nastanka:

idiopatska - ne zna se uzrok nastanka bolesti
simptomatska - uzrok bolesti mogu biti modani tumori, krvarenja u mozgu, oiljci, trovanja, neki
lekovi mogu dovesti do konvulzija npr. opioidi

155

Podela epileptikih napada prema klinikoj slici:

parcijalni, moe da se pretvori u generalizovani
generalizovani
neklasifikovani napadi
Parcijalni (fokusni, fokalni) napadi:
Postoji fokus negde u kori velikog mozga i on je obino lokalizovan tu gde jeste, mada moe da se proiri
na obe hemisfere i modano stablo i da se 1 napad pretvori u 2 tj. generalizovani napad. Moe biti sa ili
bez gubitka svesti.
Kod 2 napada nema fokusa, obe hemisfere su zahvaene, kao i modano stablo, pa dolazi uvek do
gubitka svesti (kod 1 napada je svest ouvana i retko dolazi do gubitka svesti). I kod 2 napada je sigurno
postojao neki prafokus koji je uslovio da se elektrina aktivnost proiri.
Podela:
prosti parcijalni napadi
sloeni parcijalni napadi
parcijalni napadi sa 2 generalizacijom
Prosti parcijalni napadi su sa motornim, senzornim, autonomnim ili psihikim znacima, uz ouvanu svest
(zovu se i Deksonovi napadi, pinju uz lupkanje prstima po ravnoj povrini), dok su sloeni napadi bez
ouvane svesti.
Primarno generalizovani napadi:
absance napadi (petit mal) - u toku par sekundi dolazi do naglog gubitka svesti, nakon ega
dolazi do normalnog praenja razgovora i slino
tonino-klonini - najdramatiniji, javlja se krik, zbog grenja abdominalnih miia
tonini
atonini osoba iznenada izgubi tonus nuskulature i trenutni padne bez bilo kakve najave
mioklonini stresa se od straha, kao da ima kratki stujni udar
Neklasifikovani napadi:
neonatalni napadi
deji spazmi, spastiki poremeaji koji su indikacijsko podruje za BDZ
Kod prostih parcijalnih napada, aktivnost fokusa je ograniena na odreenu regiju cerebralnog korteksa.
Zato je jeko vano to to je karbamazepin selektivan prema hiperaktivnim neuronima. Parcijalni napadi
su obino u vezi sa strukturnim anomalijama mozga. Generalizovani napadi mogu biti posledica
celularnih, biohemijskih i strukturnih anomalija sa irokom distribucijom u mozgu.

156

Lekovi i supstance koje mogu izazvati epileptiki napad:

teofilin i drugi metil ksantini, epileptiarima se ne preporuuje puno kafe

-laktami (kad se daju intratekalno), hinoloni, aciklovir, izonijazid
lokalni anestetici, paraliu prvo GABA neurone u CNS-u i tako dovode do epi napada
opioidi (tramadol)
psihofarmaci: antipsihotici, litijum, antidepresivi
alkohol, druga faza apstinencijalnog sindroma su konvulzije, takodje alkohol potencira
gabergiku transmisiju
barbiturati i benzodiazepini, nije se oekivalo jer je biohemijski osnov epilepsije neravnotea
izmeu inhibitornih i ekscitatornioh neurotransmitera ,jer ovi lekovi potenciraju dejstvo GABA.
BDZ jesu antiepileptici ali nisu lekovi prvog izbora u hroninoj terapiji, koriste se samo u
kombinaciji da drugim lekovima
lidokain, ako se daje brzo i.v. moe izazvati epilepsiju
fenitoin, uz upotrebu lekova koji ga istiskuju iz veze sa proteinima plazme li zbog predoziranja
flumazenil, posebno u kombinaciji sa triciklicima

Epilepsija i poremeaji neurohumoralne transmisije:

GABA je osnovni inhibitorni ntsm u CNS-u. GABA-ergiki neuroni mogu sudelovati u kontroli
epileptiformne aktivnosti, oni su preventivni faktor. Bitni su za supresiju lokalnih pranjenja, kao i za
spreavanje zahvatanja susednih neurona paroksizmalnim pranjenjima. Ekcitatorne aminokiseline
(glutamat, aspartat) mogu prouzrokovati sinhronizaciju elektrine aktivnosti neurona i nastanka fokusa.
Verovatno je da u osnovi mehanizma epilepsije lei neravnotea izmeu ekcitatornih i inhibitornih
sinaptikih uticaja.
Mehanizmi dejstva antiepileptika:
1. Promena permeabilnosti elijske membrane za jone Na+, Ca2+ - radi se o blokadi Ca2+ kanala
T-tipa, kod KV bolesti dolazi do blokade Ca-kanala L-tipa
2. Poveanje aktivnosti inhibitornih ntsm tj. GABA-e - tj. poveanje GABA-ergike neurotransmisije,
npr. valproati blokiraju GABA transaminazu
Brojni lekovi deluju na Na+ kanalu. Na+ kanal moe zauzeti 3 konformaciona poloaja. Da bi kanal bio
aktivan, gornja vratanca treba da su otvorena, a donja ne treba da budu zatvorena. Samo u tom sluaju
jon Na+ ulazi u eliju. Postoje i inaktivna forma i forma mirovanja Na+ kanala. Antiepileptici deluju na
inaktivnu formu Na+ kanala (blokiraju ga u inaktivnoj formi). To je forma kod koje su donja vratanca
zatvorena, a gornja su otvorena.
Da bi kanal mogao da se aktivira, mora iz inaktivne forme da pree u formu mirovanja. Ako se kanal
zapui sa donje strane antiepileptikom, inaktivna faza se produava i odlae se prelazak u stanje
mirovanja, a samim tim e izostati aktivacija neurona. Antiepileptici koji deluju preko Na+ kanala
spreavaju prelazak inaktivne forme u formu mirovanja.

157

Antiepileptici:
prva linija
alternativni

Prva linija:

valproinska kiselina
karbamazepin
fenitoin
lamotrigin
etosuksimid

Kod parcijalnih epilepsija primarno se koriste karbamazepam, fenitoin, lamotrigin i valproinska kiselina.
Kod primarnih generalizovanih tonino-kloninih epilepsija, primarno se koriste valproinska kiselina i
lamotrigin.
Kod apsansa se koriste valproinska kiselina i etosuksimid. Kod atipinih apsansnih napada, atoninih i
miokloninih, koristi se valproinska kiselina.
U leenju epilepsije preporuuje se monoterapija, zbog farmakokinetikih interakcija meu lekovima.
Meutim, bolest nekada ne moe da se kontrolie jednim lekom, pa se uvodi drugi, a nekada i trei lek
(kod 2/3 pacijenata monoterapija pokazuje rezultate).

Alternativni antiepileptici:

Okskarbazepin (Trileptal)
Klonazepam (Rivotril)
Topiramat (Topamax)
Gabapentin (Neurontin)
Pregabalin (Lyrica)

158

Do pre par godina neurolozi su davali prednost fenobarbitonu, ali je uoeno da izaziva ozbiljnu formu
sedacije, a kod dece moe izazvati mentalnu retardaciju, pa se manje koristi, mada i svi drugi
antiepileptici mogu nepovoljno uticati na kognitivna svojstva kod dece.

Karbamazepin
Mehanizam dejstva: blokada Na-kanala; produava fazu inaktivacije i smanjuje ulaz Na u eliju. Ovo
dejstvo je voltano i upotrebno zavisno. To znai da je aktivnost leka vea ukoliko je membrana
depolarizovana (voltano-zavisno) i vea ako je brzina okidanja akcionog potencijala vea (upotrebno
zavisno). Dakle, visokofrekventna okidanja se mogu inhibirati bez uticaja na ekcitabilnost pri normalnim
frekvencijama. Selektivno deluje na arine elije, napada one neurone koji su depolarizovani i one koji
frekvento okidaju AP, to je i prisutno kod epilepsije.
Farmakokinetika: indukuje sopstveni i metabolizam istovremeno primenjenih lekova (kontraceptivismanjuje se koncentracija oba leka u plazmi pa nema terapijskog efekta i ena koja ima epilepsiju moe
neplanirano da zatrudni; teofilin i varfarin-imaju malu terapisku irinu, pri primeni ovih lekova zajedno sa
karbamazepinom moe doi do indukcije mikrozomnih enzima i poveanog metabolizma varfarina, javlja
se preterana koagubilnost). Zbog indukcije sopstvenog metabolizma, pri ponavljanoj primeni skrauje se
poluvreme eliminacije (5-26 sati, velike interindividualne varijacije). Bitno je da pacijent ue u stanje
ravnotee, a to je sluaj da se izlui ono to se unese. U steady-state se obino ulazi nakon 5 eliminacija.
Indikacije:
parcijalni napadi
neki primarno GTK napadi - tonino-klonini, ne sme kod apsensa ili miokloninih
trigeminusna neuralgija - od antiepileptika; gabapentin i karbamazepin, od antidepresiva;
amitriptilin
bipolarna psihoza - kao zamena za litijum, mogu i valproati, jer se laki za manipulaciju

Neeljeni efekti:

vrtoglavica
sedacija
ataksija
diplopija (duplo vienje)

Ovo su najei neeljeni efekti svih antiepileptika!

Idiosinkrazijska toksinost se javlja u formi raa, hepatotoksinosti i mijelosupresije (aplastina anemija i
agranulocitoza).
Svi antiepileptici su teratotoksini!!! a najvie valproinska kiselina. Mogunost malformacije ploda je 6%
kod trudnica koje su uzimale antiepileptike (kod onih koje nisu je 3%).

159

Ostali neeljeni efekti karbamazepina:

vrtoglavica - minimizira se ako se terapija otpoinje sa malim dozama, time se titrira terapijska
doza koja je kod datog pacijenta potrebna, a i smanjuju se neeljeni efekti
sedacija i pospanost
blagi prolazni generalizovani eritematozni ra
nistagmus, diplopija, ataksija (najee pri predoziranju)
aplastina anemija, idiosinkrazijska reakcija, kao kod hloramfenikola
agranulocitoza

Fenitoin
Kod nas nije registrovan, ali to ne znai da se ne koristi. Mehanizam dejstva je slian kao kod
karbamazepina. Najee se koristi u status epilepticus-u. Ima ozbiljne neeljene efekte pa se ne koristi
kod dece kad god je to mogue.
Farmakokinetika: resorpcija umnogome zavisi od formulacije leka. Postoji u formi tableta i kapsula i
veoma je bitno da se dri odreene forme i odreenog proizvoaa leka! U velikom procentu se vezuje
za proteine plazme pa ako se primenjuje istovremeno sa lekom koji se takoe vezuje za proteine plazme,
taj lek moe da istisne fenitoin i time povea njegovu koncentraciju u plazmi, to moe dovesti do pojave
epileptikog napada, to se javlja i kod predoziranja.
Kod fenitoina je jako karakteristina saturacija enzima. Ako se fenitoin metabolie pod dejstvom
mikrozomalnih enzima (CYP 2C 9/10, CYP 2C 19), njegova primena sa drugim lekovima koji indukuju ove
enzime npr. varfarinom moe dovesti do poveanja koncentracije varfarina u plazmi i krvarenja. Sa druge
strane, fenitoin moe da indukuje i druge CYP izoenzime (CYP 3A4) pa je poveana degradacija
istovremeno primenjenih lekova koji se metaboliu ovim enzimom (npr. u sluaju primene oralnih
kontraceptiva moe doi do neplanirane trudnoe). Dakle moe da poveava ili smanjuje metabolizam
drugih lekova.
Indikacije:
sve forme epilepsije, osim petit mal
status epileptikus (i.v.)
Neeljeni efekti:
konfuzija
tremor
osip po koi
hiperplazija gingive (kod 20% pacijenata)
hirzutizam, akne
grub, surov izraz lica
osteomalacija (dovodi do poremeaja metabolizma vitD i folata)
anemija

160

 teratogenost
nistagmus (poigravanje onih jabuica) , diplopija, ataksija (obino se javljaju pri predoziranju)
Ne izaziva sedaciju. Moe uzrokovati nesanicu. Treba napraviti ravnoteu izmeu ove pogodnosti i ostalih
neeljenih efekata.

Valproinska kiselina
Mehanizam dejstva: poveanje koncentracije GABA-e u CNS-u tako to inhibira GABA transaminazu u
presinaptikoj eliji, stimulie glutamat i inhibira sukcinilaldehid dehidrogenazu. Delimino deluje i
inhibicijom Na+ kanala i inhibicijom Ca2+(T)-kanala (zbog inhibicije Ca-kanala moe se primeniti kod
apsansa (petit mal), zajedno sa etosuksimidom.
Farmakokinetika: neke CYP izoenzime inhibira, dok druge indukuje
Indikacija:
sve vrste epilepsije
bipolarna psihoza, za stabilizaciju raspoloenja umesto Li
profilaksa migrene

Neeljeni efekti:

poveanje telesne teine

prolazna elavost - kad ponovo izraste, kosa moe biti kovrdava
hepatotoksiniost - u nekim sluajevima je fatalna, najee kod veoma male dece
najvei rizik za teratogenost!!

Etosuksimid
Osnovna indikacija je petit mal epilepsija.Dovodi do blokade Ca2+ kanala T tipa. Ima relativno malo
neeljenih efekata (munina, anoreksija). Pogodan za leenje petit mal epilepsije kod dece.
Lamotrigin
Slian fenitoinu i karbamazepinu po mehanizmu dejstva. Primenjuje se kod parcijalnih i primerni GTK
(generalizovanih, tonino-kloninih) napada. Slian fenitoinu i po mestu delovanja i po indikacijskom
podruju.
Alternativni antiepileptici:
fenobarbiton - za mnoge neurologe i dalje br. 1 , uglavnom za parcijalne i neke generalizovane
klonazepam, bdz mogu izazvati epileptiki napad, kao i barbiturati (ali sa barbituratima neurolozi
imaju dobro iskustvo) , ali se na bdz javljaju tolerancija i zavisnost pa je veoma teko istitrirati
dozu koja e biti efikasna, oni su samo adjuvantni u hroninoj terapiji, daju se i u status
epileptikusu .

161

Ostali alternativni antiepileptici:

topiramat
zonisamid
levetiracetam
tiagabin
felbamat

Potencijatori GABA ergike transmisije u leenju epilepsije:

-valproinska kiselina i vigabatrin, inhibiraju GABA transaminazu
-tiagabin, inhibira reuptake u astrocite ili presinaptiki neuron
-gabapentin, ne zna se kako deluje

Status epilepticus
Smatra se da epileptiki napad sam po sebi ne dovodi do mentalne retardacije, ukoliko ne traje veoma
dugo. Kod status epilepticusa nekada dolazi do 3 i vie napada tokom 15-30 minuta. Izmeu napada
bolesnik ne dolazi do svesti. Status epilepticus moe izazvati mentalnu retardaciju. U ovo stanje pacijent
moe dospeti ukoliko lekar pogreno proceni pa pone da smanjuje dozu do potpunog ukidanja.
Status epilepticus moe da se lei i.v. davanjem lorazepama (neki neurolozi daju diazepam). Ako pacijent
ne odreaguje, daje se fenitoin, a ako ponovo nema odgovora, fenobarbiton. Ukoliko ni to ne pomogne,
pacijent se uvodi u optu anesteziju. Lorazepam ima brz poetak dejstva koje je obino kratko, dok
fenitoin kasnije zapoinje sa dejstvom ali ono due traje, pa se stoga ova dva leka esto kombinuju.

Epilepsija i trudnoa i dojenje

Svi antiepileptici su teratogeni. Ukoliko ena dobro reaguje na valproinsku kiselinu, terapija se mora
nastaviti, s tim to se mnogo ee vre ultrazvuni pregledi i prate se eventualne pojave nekog
genetskog poremeaja. Da bi se ukinuo jedan antiepileptik postepeno se uvodi drugi i kad mu se postigne
terapijska doza, ukida se prvi. Od monoterapije pravimo politerapiju pa ukidami prvi lek.
Najee malformacije su zeja usna, rascep nepca, bifurkacija kimene modine (spina bifida), KV
smetnje...
Obzirom da svi antiepileptici deluju na nivou mozga, oni prolaze KMB (lipofilni su), a takoe prelaze i u
mleko. Dojilja treba da je u konsultaciji sa neurologom kako bi se donela odluka da li da se nastavi sa
dojenjem koje je nezamenjivo za dete.
Epilepsija i upravljanje motornim vozilom - ne bi trebalo da se upravlja motornim vozilom. U Americi se
eka da se vidi da li su proli napadi posle 2 godine, pa se onda dozvoljava upravljanje motornim vozilom.
Epilepsija i kognicija - epileptiki napad sam po sebi nema uticaja na intelektualne sposobnosti i pacijent
nema drugih neurolokih smetnji. Ali ukoliko su intelektualne sposobnosti ve izmenjene, moe doi do
epileptikog napada. U svakom sluaju antiepileptici tete intelektualnim sposobnostima.

162

Leenje neurodegenerativnih poremeaja

Parkinsonizam je sindrom ( = skup simptoma) koji karakterie tremor, rigiditet i bradikinezija, esto uz
demenciju.
Tremor poinje obino na jednoj ruci, na prstima. Moe se proiriti na celu ruku, zatim na drugu,
ponekad zahvata sve ekstremitete i/ili vrat, glavu, miie lica, vilice, jezik. Sa uzbuenjem se
pojaava, prestaje u spavanju i pri voljnim pokretima (proba prst-nos).
Rigiditet (krutost) je hipertonija tj. ukoenost miia koja u zavisnosti od stadijuma bolesti moe
biti jednostrana ili obostrana. Manifestuje se otporom proksimalne i distalne muskulature pri
pasivnim pokretima (fenomen zupanika).
Bradikinezija je sporost pokreta, gubitak ritma pokreta, siromatvo spontane motorike.
Odgovorna je za poremeaje u izvoenju uobiajenih voljnih radnji: ustajanje, hodanje, pisanje,
oblaenje, to je glavni uzrok invalidnosti obolelih.
Demencija nastaje usled propadanja bazalnih ganglija, ali degenerativni proces zahvata i druge delove
mozga.
Ostali kliniki simptomi:

izraz lica bez mimike (amimika)

nepokretno lice (kao maska)
sjajno lice (facies oleosa)
retko treptanje i otean pogled na gore
govor monoton, slabije artikulisan (bradilalija) i usporen (bradifazija)
hod u malim i sporim koracima
hod nizbrdo tei nego uzbrdo, iznenada stane u toku hodanja i teko nastavlja sa daljim hodom,
ima tekoa u skretanju i okretima
vegetativni simptomi: hipersalivacija, hiperhidroza, perutanje koe, opstipacija, impotencija,
kolebanje krvnog pritiska, posebno hipotenzija, bradikardija, aritmije, oslabljeno disanje
psihiki simptomi: usporeno miljenje, labilno raspoloenje, slaba koncentracija, depresija

Etiopatogeneza:
bolest je esto idiopatska, ne zna se uzrok ali moe biti posledica:

cerebralne ishemije
virusnog encefalitisa
toksina (CO, CS2, CN, Mn)
lekova (hlorpromazin, fenotiazini daju jatrogeni ekstrapiramidalni sindrom)
traume

163

Najee je bolest idiopatska. Moe biti i genetski povezana. Tokom starenja, dolazi do propadanja
dopaminergikih neurona nigro-strijatnog puta. Kad propadne oko 75-80% dopa-neurona, manifestuje se
Parkinsonova bolest. Oigledno je da starenje ima jako vanu ulogu u nastanku bolesti, delimino
genetski faktori i uticaj okoline, izloenost nekim nepovoljnim faktorima.
Neurohemijske promene: oteenje bazalnih ganglija. U nigrostrijatnim strukturama je znatno smanjen
nivo dopamina. Dopamin u nigro-strijatnom putu snano inhibira oslobaanje Ach iz strijatuma, a
hiperaktivnost holinergikih neurona (usled nedostatka dopamina), dovodi do razvoja Parkinsonove
bolesti.
Relativno poveanje DA aktivnosti u strijatumu dovodi do hiperkinezije i horejnih pokreta
(treperenje). U horeji postoji hiperaktivnost DOPA aktivnosti u strijatumu (Huntingtonova bolast).
Dopamin i Ach su jedan drugom inhibitori u nigro strijatumu.
Parkinsonova i Huntingtonova bolest su kao lik i odraz u ogledalu.
Molekularni aspekti nastanka PB:
Akumulacija Levijevih telaaca ( sinukleina) u DA neuronima, to DA neurone ini osetljivim na
oksidativni stres i dolazi do nekroze i apoptoze. Smatra se da je oksidativni stres glavni uzrok propadanja
DA neurona. Oksidativni stres = poveanje koncentracije ROS (hidroksilni joni, peroksidni joni, kiseonik).
Kada propadne 80% neurona javljaju se simptomi Parkinsonizma.
Kod svih neurodegenerativnih oboljenja, lekovima se ne deluje kauzalno ve samo simptomatski tj. ne
utie se na tok bolesti ve na simptome. Lekovi ne utiu na progresiju bolseti, ali poboljavaju kvalitet
ivota.

164

Terapija:
1.1. Lekovi koji ispoljavaju DA inhibitornu kontrolu
a) Lekovi koji zamenjuju dopamin, ispoljavaju dopaminergiku inhibitornu aktivnost
supstituciona terapija:
L-DOPA / benzerazid
L-DOPA / karbidopa
L-DOPA je prekursor dopamina, dopamin se ne moe primeniti jer ne prolazi KMB.Kod L-DOPE je
problem to tokom vremena dolazi do smanjenja aktivnosti leka (posle 2-5 godina).
L-DOPA se ne
daje sama ve iskljuivo sa inhibitorima DOPA dekarboksilaze, kakvi su karbidopa i benzerazid.
Supstituciona terapija podrazumeva davanje L-DOPA/benzerazid i L-DOPA/karbidopa;
L-DOPA data per os u mukozi GIT-a bi prela u dopamin. Time bismo imali smanjenje koncentracije
L-DOPE koja e da prodre u mozak. Osim toga, DA na periferiji uzrokuje emezu, moe da deluje
hipotenzivno i moe dovesti do ozbiljnih tahikardija i sranih aritmija;
Inhibitori DOPA dekarboksilaze ne prolaze KMB, oni blokiraju prelaz L-DOPE u DA na periferiji, a to je i
potrebno.
L-dopa kao i kod insulina u dijabetesu i neostigmina u mijasteniji gravis vri supstituciju onoga to u
organizmu nedostaje. Neostigmin je antiholinesterazni lek koji blokira Ach esterazu i na taj nain
poveava nivo Ach na periferiji (ne prolazi KMB). Miastenija gravis je autoimuno oboljenje koje
karakterie manjak nikotinskih receptora. To je periferna bolest, pa se primenjuje neostigmin kako bi se
poveao nivo Ach na periferiji;

b) Lekovi koji deluju direktno agonistiki na DA receptore:

bromokriptin, pergolid, lizurid (ergot derivati, agonisti D2 i D3 Rc) + pramipeksol, ropinirol (neka klinika
ispitivanja su pokazala da ova dva leka deluju neuroprotektivno, inhibiraju progresivni tok Parkinsonove
bolesti; Svi lekovi iz ove grupe vre stimulaciju dopaminskih receptora i to im je 1 dejstvo-oni su agonisti
dopa receptora

c) Inhibitori razgradnje DA, odnosno L-DOPE:

inhibitori MAO-B (selegilin) - MAO vri razgradnju dopamina, pa inhibicijom ovog enzima dolazi
do poveanja nivoa DA u CNS-u; MAO B deluje prvenstveno na dopamin, MAO A na NORA i 5-HT.
inhibitori COMT (entakapon, deluje prvenstveno na periferiji) - inhibicijom metabolizma L-DOPE
oni poveavaju nivo L-DOPE u mozgu; ovi lekovi mogu povoljno da utiu na gubitak efikasnosti LDOPE pri duem davanju jer oni inhibiraju razlaganje L-DOPE; COMT deluje i na L-DOPU i na
dopamin jer COMT zahteva kateholne grupe

d) Lekovi koji poveavaju oslobaanje DA iz preostalih dopa n. (amantadin)

165

2.Lekovi koji koe pojaanu ekcitaciju centralnih holinergikih neuronaantiholinergici:

triheksifenidil
prociklidin
biperiden
benzatropin

Ovi lekovi mogu da ispolje periferna i centralna antimuskarinska dejstva pre svega na M Rc, tipa napada
glaukoma, retencije mokrae, opstipacije, a sve su to neeljeni efekti koji se poklapaju sa fiziolokim
efektima starenja. Zato se ovi lekovi ne daju obolelim od PB koji su stariji od 65 godina.

3.Lekovi koji deluju neuroprotektivno

smatra se da ovako deluju pramipeksol i ropinirol i razliiti antioksidansi - vitE, C, skupljai ROS
L-DOPA

----

Magijski lek u tretmanu PB

Neeljena dejstva:
1. nevoljni pokreti, diskinezije (horeini i distonini pokreti)
2. fluktuacija terapijskog odgovora (fenomen ukljueno-iskljueno-gubitak efekta leka)
Ukljueno: lek dajemo i lek deluje
Iskljueno: lek dajemo i on ne deluje zbog prestanka delovanja L-dope nakon par godina.
Razlog za gubitak efikasnosti L-DOPE je nepoznat.Pretpostavke:
nishodna regulacija dopa receptora
L-DOPA dovodi do poveanja oksidativnog stresa usled pogrenog metabolizma
dopamina
Fenomen on-off se manifestuje tako da je pacijent pod dejstvom leka pokretljiv, a zatim
potpuno nenadano pacijent stane i gubi tonus, pa moe doi do pada i ozbiljnih fraktura. Oboleli
od PB su na kraju potpuno prikovani za postelju, pa dolazi do oboljenja plua i smrti usled toga.
Diskinetiki pokreti podrazumevaju horeine (nagli pokreti) i distonine pokrete. Ti nevoljni
pokreti su veoma slini nevoljnim pokretima u samoj bolesti.
Akutni neeljeni efekti L-DOPE:
nauzeja, povraanje - poveana konc. dopamina i periferno samo se uz inhibitore dopa
dekarboksilaze smanjuje nastanak dopamina na periferiji- i centralno nadraivanje
hemoreceptora u arei postremi. Antiemetik broj 1 kod PB je domperidon, koji je D2 antagonist i
ne prodire u CNS pa nee ponititi dejstva L DOPE.
hipotenzija - u niim dozama deluje na D receptore vazodilatacija u vitalnim organima
tahikardija, aritmije - jer dopamin na nivou srca ima iste efekte kao A
psihiki efekti slini izofreniji (halucinacije), manije - jer deluje na mezolimbiki-mezokortikalni
put, esto poremeaji spavanja
Ovi neeljeni efekti tokom vremena nestaju.

166

Antiholinergici
Daju se pacijentima do 65 godine kod kojih je veoma izraen tremor.
Neeljena dejstva:

suva usta
retencija mokrae
opstipacija
paraliza akomodacije
glaukom
sedacija
konfuzija
halucinacije

Antiholinergici na nivou srca mogu dovesti do tahikardije i opasnih ventrikularnih aritmija (deluju na M2
receptore, inhibiraju Ach koji dovodi do bradikardije). U sluaju izraene bradikardije, kao antiaritmik se
koristi atropin sulfat, neselektivan blokator M Rc. Opasne aritmije su prvenstveno ventrikularni flater i
ventrikularna fibrilacija. (onda se primenjuju benzatropin, prociklidin, triheksifenidil, biperiden, jer imaju
manje perifernih efekata u odnosu na atropin)

Leenje Huntingtonove bolesti

Huntingtonova bolest je bolest sa izraenim genetskim nasleem, karakterie se demencijom i horejom,
zbog preterane aktivnosti dopaminergikih neurona usled nedostatka inhibitora dopaminergike funkcije
i preterane oseljivosti dopamiskih receptora. Lei se sa :
tetrabenazinom
antipsihoticima (hlorpromazin, haloperidol) antagnisti D Rc
Tetrabenazin vri depresiju DA neurona tj. pranjenje DA iz DA neurona. Mogu se primeniti i
benzodiazepini jer u HB postoji spazam glatke muskulature, a bdz su miorelaksansi. Leenjem horeje se
mora paziti da se ne izazove jatrogeni Parkinsonizam.

167

Alchajmerova bolest
Alchajmerova bolest je smanjivanje kognitivnih (spoznajnih) i intelektualnih sposobnosti usled smanjenja
Ach u mozgu tj.usled propadanja Ach neurona u mozgu. Takoe je u vezi sa starou, ali moe da pogodi i
mlade ljude, starenje je faktor koji pogoduje razvoju bolesti.
Molekularni nivo promena u AB:
-amiloid je protein koji se stvara na spoljanjoj strani neuronske membrane (amiloidni plakovi), a u
samom holinergikom neuronu dolazi do stvaranja tzv. klubadi od fosforilisanih neurofibrila, a od tih
neurofibrila najvie se fosforilie (tau) protein. Takoe se smatra da je i oksidativni stres uzrok nastanka
promena u holinergikim neuronima. Neuroni propadaju.
AB je najee idiopatska bolest, relativno je nasledna.
Dok su kod PB lekovi relativno efikasni jer vremenom slabe, kod AB su malo efikasni. Smatra se da je
ekstrakt ginka bilobe efikasan kod AB, ali se najvie primenjuju inhibitori holinesteraze koji deluju
centralno, slabo su efikasni, ali su efikasniji od placeba:
takrin
donepezil
rivastigmin
Takrin je hepatotoksian pa se manje koristi.
Mnogi drugi lekovi nisu pokazali znaajan uspeh kod bolesnika sa AB i nisu zvanino odobreni u terpiji
AB: vazodilatatori (dihidroergotamin), muskarinski agonisti (arekoin i pilokarpin), lekovi koji poboljavaju
kognitivne funkcije ( piracetam, aniracetam)

Tendencija
Smatra se da bi osmiljavanje lekovitog oblika sa produenim dejstvom L-DOPE u kombinaciji sa
karbidopom i benserazinom i inhibitorima COMT u istom farmakolokom obliku dovelo do odravanja
nivoa DOPE u konstantnom nivou tokom dana.
L-DOPA se daje per os, 3-4 puta dnevno i smatra se da je to uzrok fluktuacije. Treda je uzimati na prazan
stomak jer se AK iz hrane resorbuju istim transporterima.
Dodatak: Vaskularna demencija moe natsti usled infarkta mozga, ali to nije Alchajmerova bolest. Kod
Alchajmerove bolesti neuroni koji okruuju propale neurone imaju amiloidni plak i klubad od
fosforilisanih neurofibrila, to se ne sree kod vaskularne demencije. Klinika slika: tok Alchajmerove
bolseti je progresivniji.

168

ANESTETICI I MIORELAKSANSI
Za razliku od analgetika koji se koriste da suzbiju bol, anestetici se koriste za spreavanje bola tokom
hirukih zahvata. Anestezija moe biti opta i lokalna.
OPTA ANESTEZIJA je stanje koje karakteriu: analgezija (gubitak oseaja za bol), amnezija (odsustvo
pamenja), arefleksija (gubitak refleksa) i esto i relaksacija skeletnih miia. Postie se kombinovanom
primenom anestetika (analgezija, amnezija i arefleksija) i miorelaksanata (relaksacija skeletnih miia).
Kombinovanje veeg broja lekova omoguava primenu pojedinanih lekova u manjoj dozi/koncentraciji.
Na taj nain se postie optimalna anestezija uz to manje neeljenih efekata. Glavna neeljena dejstva
optih anestetika su depresija centralnog nervnog sistema i zastoj disanja, do kojih, ako se anestezija
pravilno vodi, ne bi smelo da doe.

ZA IZAZIVANJE ANESTEZIJE se najee koriste i.v. anestetici.

ODRAVANJE ANESTEZIJE se postie ee inhalacionim anesteticima, ali se koriste i intravenski
anestetici.

TOTALNA INTRAVENSKA ANESTEZIJA (TIVA) je anestezija kod koje se intravenski anestetik koristi za
uvoenje u anesteziju, kao i za odravanje dubine anestezije. Prednosti ove metode su: bri oporavak
posle anestezije, smanjena uestalost postoperativne munine i povraanja, kao i smanjena mogunost
pojave maligne hipertenzije.
Anestezija koja obino podrazumeva preanestetiku medikaciju (primena lekova pre anestezije),
kombinovanje intravenskih i inhalacionih anestetika i primenu miorelaksanata u toku operacije oznaava
se kao BALANSIRANA ANESTEZIJA ili OPTA KOMBINOVANA ANESTEZIJA.
Kada se za vee zahvate, npr. u kardiohirurgiji, kao sastavni deo balansirane anestezije koriste intravenski
vee doze opioidnih analgetika (npr. morfin, fentanil, alfentanil, remifentanil) takva anestezija se
oznaava kao OPIOIDNA ANALGETIKA ANESTEZIJA. Poto postoji opasnost od depresije disanja
opioidni analgetici se kombinuju sa barbituratima ili benzodiazepinima uz dodatak azotnog-oksidula,
ime se smanjuju doze opioidnih analgetika.
Kombinovanom primenom neuroleptika (najee droperidola) i opioidnog analgetika (najee
fentanila) postie se NEUROLEPTANALGEZIJA - stanje duboke sedacije i analgezije, u kome je svest
ouvana te pacijent odgovara na proste komande i pitanja, ali nije osetljiv na bolne drai i ne sea se
primenjene procedure. U primenjenim dozama droperidol ne uzrokuje poremeaje kardiovaskularnog
sistema, a ima snano antiemetiko dejstvo, te antagonizuje emetiko dejstvo fentanila.
Neuroleptanalgezija se primenjuje u stanjima kada se ne moe ili ne sme primeniti intravenska i
inhalaciona opta anestezija, kao to su: duboka starost, oteenje jetre, oteenje bubrega, ponovljena
opta anestezija u kratkom vremenskom intervalu. U neuroleptanalgeziji se obino izvode endoskopske
procedure.

169

TOK OPTE ANESTEZIJE

Etar usled svoje velike rastvorljivosti u krvi deluje sporo na centralni nervni sistem (CNS), te u toku
etarske anestezije razlikujemo 4 faze. One su posledica razliite osetljivosti struktura centralnog nervnog
sistema na dejstvo etra. Kod modernih anestetika koji bre deluju od etra, I i II faza anestezije se skoro ne
vide, a karakteristike pojedinih stadijuma mogu biti znatno promenjene (1, 2, 3).
I faza- ANALGEZIJA
Pacijent je svestan, ali pospan. Smanjena je reaktivnost na bolne drai. Etar i azotni oksidul izazivaju
snanu, a halotan slabu analgeziju.
II faza- EKSCITACIJA, DELIRIJUM
Poinje gubitkom svesti. Pacijent je ekscitiran, disanje je nepravilno, rad srca je ubrzan. Krvni pritisak je
povean. Povean je tonus skeletnih miia (kao da hoe da ustane, zato se imobilie). Zenice su
midrijatine (proirene). Ovo je neeljeni stadijum anestezije i premedikacijom se moe skratiti. Ova faza
se zavrava normalizovanjem disanja.
III faza- HIRUKA ANESTEZIJA
Zapoinje pojavom pravilnih respiracija. Smanjuje se tonus skeletnih miia i refleksna aktivnost. Telesna
temperatura poinje da opada (zato temperatura u operacionim salama treba da je vea nego u
prostorijama u kojima obino boravimo). Da li je postignuta potrebna dubina anestezije za odreenu
hiruku intervenciju procenjuje se na osnovu praenja funkcije respiratornog i kardiovaskularnog
sistema.
IV faza- MEDULARNA PARALIZA
Nastaje ako se anestetik predozira to uzrokuje najpre inhibiciju, a potom i paralizu centara produene
modine (respiratornog i kardiovaskularnog centra). Usled otkazivanja funkcije sfinktera, dolazi do
umokravanja i defekacije. Ako se hitnom primenom reanimacionih mera ne uspostavi normalno disanje,
rad srca i arterijski pritisak pacijent upada u komu i umire za nekoliko minuta.

170

FARMAKOKINETIKA INHALACIONIH ANESTETIKA

Brzina uvodenja u anesteziju zavisi od:
Koncentracije anestetika u udahnutom vazduhu, tj. parcijalnog pritiska (pp)- Ako je veca
koncentracija anestetika anestezija bre nastaje.
Rastvorljivosti anestetika u krvi - Izraava se deobnim koeficijentom anestetika za krv i gasnu fazuodnos izmedu koncentracije anestetika u krvi i koncentracije anestetika u udahnutom vazduhu kada
se izjednace pp anestetika u krvi i udahnutom vazduhu. Ako je anestetik slabo rastvorljiv u krvi
potrebno je krace vreme da bi se postigao vei pp u krvi i obratno, pa anestezija bre nastaje (npr.
azot-oksdul).
Plucna ventilacija (PV) - tj. minutna ventilacija (frekvencija i dubina disanja) - Povecanje PV povecava
pp anestetika u krvi (koji je dobro rastvorljiv u krvi, npr. halotan), te anestezija bre nastaje.
Povecanje PV samo neznatno povecava pp anestetika koji je slabo rastvorljiv u krvi (npr. azotni
oksidul ) .
Plucna cirkulacija (PC) - tj. povecan protok krvi kroz pluca - Povecanje PC usporava brzinu povecanja
pp anestetika u krvi, narocito ako je dobro rastvorljiv u krvi. U tom slucaju, veca zapremina krvi je
izloena dejstvu anestetika, povecan je kapacitet krvi te se parcijalni pritisak anestetika sporo
povecava.

MEHANIZAM DEJSTVA OPTIH ANESTETIKA

Od primene prvih anestetika bilo je vie teorija koje su pokuavale da objasne mehanizam njihovog
dejstva. Napredak u elektrofiziologiji i molekularnoj biologiji doprineo je da se rasvetli znaaj pojedinih
vrsta receptora za dejstvo inhalacionih anestetika. Prema hipotezi koja je sada na snazi anestetici
poveavaju inhibitornu postsinaptiku aktivnost inhibitornih (receptori za: gama-aminobuternu kiselinu GABA i glicin) i smanjuju ekscitatornu sinaptiku aktivnost ekscitatornih receptora (nikotinski
acetilholinski (ACh) , 5-hidroksitriptaminski (5-HT) i glutamatni receptori (4, 5, 6).

INHALACIONA ANESTEZIJA
Inhalaciona anestezija se postie anestetikim gasovima (azotni oksidul), ili lako isparljivim tenostima
(halotan, enfluran, izofluran, sevofluran i dezfluran). Prednosti inhalacione anestezije su brzo uvoenje i
oporavak iz anestezije, kao i laka kontrola dubine anestezije. Inhalacioni anestetici se uglavnom koriste
za odravanje anestezije, pri emu se obino kombinuju sa intravenskim anesteticima, jer se njima ne
postie zadovoljavajui nivo anestezije. Takoe se koriste za uvoenje u anesteziju ako su vene teko
dostupne, kao i kod dece. Za difuziju anestetika u tkiva je od najveeg znaaja regionalni krvotok u tkivu.
Anestetik brzo difunduje u dobro prokrvljena tkiva ( mozak, srce, jetru, bubrege, splanhnikus) dok znatno
slabije difunduje u skeletne miie, masno tkivo i kou. Posle prestanka davanja anestetika, anestetik
bre naputa mozak nego slabije prokrvljena tkiva.
Anestetici se eliminiu u nepromenjenom obliku, putem plua u najveem procentu. Oporavak od
anestezije brzo nastaje sa anesteticima koji su relativno nerastvorljivi u krvi i mozgu (azot-oksidul,

171

desfluran i sevofluran). Dobro rastvorljivi anestetici se akumuliraju u tkivima kao to su miino, kono,
masno i to u veoj meri ako je anestezija due trajala.
Jaina anestetika se procenjuje na osnovu kvantalnog odnosa izmeu doze i efekta anestetika, a za
meusobno poreenje relativne jaine pojedinih inhalacionih anestetika koristi se MINIMALNA
ALVEOLARNA ANESTETIKA KONCENTRACIJA (MAC). MAC je u stvari srednja efektivna koncentracija
(EC50), tj. koncentracija anestetika u disajnoj smei koja uzrokuje nepokretljivost kod 50% ljudi ili
ivotinja izloenih bolnoj drai, npr. hirukoj inciziji (2, 7). MAC vrednosti se smanjuju kod starijih osoba,
kao i kod osoba koje su u preanestetikoj medikaciji, ili u toku opte anestezije primile neki opioid ili
sedativ. U tim sluajevima treba smanjiti dozu primenjenog anestetika. U klinikoj anesteziji se kao
inhalacioni anestetici najvie koriste: azotni oksidul, izofluran i enfluran.

KARAKTERISTIKE INHALACIONIH ANESTETIKA

ANESTETIKI GASOVI
AZOTNI OKSIDUL - veseli gas, gas smejavac N2O
Azotni oksidul je gas bez mirisa. Najee je korien i najmanje toksian inhalacioni anestetik. Uvoenje
u anesteziju je brzo kao i oporavak od anestezije. Azot oksidul ima jak analgetiki, ali relativno slab
anestetiki efekat. Ne moe uvesti bolesnika u III stadijum anestezije ak i kada se upotrebi u najveim
dozvoljenim koncentracijama (70 % N2O + 30% O2). Zato se koristi u kombinaciji sa drugim inhalacionim
anesteticima, ime se smanjuje njihova koncentracija. Produena (due od 6 sati) ili ponavljana primena
azotnog oksidula moe imati za posledicu depresiju kostne sri i pojavu megaloblastne anemije i
leukopenije.

ISPARLJIVE TENOSTI
HALOTAN
Halotan je lako isparljiva tenost, nije zapaljiv. Ne deluje lokalno nadraajno, ne uzrokuje postoperativnu
nauzeju i povraanje. Snaan je anestetik i koristi se uglavnom za odravanje anestezije. Uvoenje u
anesteziju je relativno brzo, dok je oporavak praen mamurlukom jer je halotan liposolubilan. Mane
halotana kao anestetika su mala terapijska irina, zbog ega moe da se lako predozira i izazove
depresiju disanja, kao i nedovoljna relaksacija skeletnih miia. Halotan izaziva hipotenziju, bradikardiju
(izaziva depresiju sinoatrijalnog vora) i aritmije (senzibilie miokard na dejstvo kateholamina). Retko se
javljaju nekroza jetre i maligna hiperpireksija ( karakterie je poveanje temperature, ubrzan
metabolizam i rigidnost muskulature). ea je kod mlaih osoba, u 70 % sluajeva je letalna. Ukoliko
doe do maligne hiperpireksije treba odmah obustaviti anestetik i dati dantrolen. Takoe treba
uspostaviti normalnu acido-baznu ravnoteu i primeniti hlaenje vodenim oblogama (2) .

172

ENFLURAN
Enfluran je halogenovani etar. Meutim za razliku od etra nije zapaljiv. Slian je halotanu po jaini i brzini
nastanka anestezije, ali se sa enfluranom postie bolja relaksacija skeletnih miia. Prilikom metabolizma
enflurana se stvara malo fluorida, te je manje toksian od halotana i ree izaziva aritmije. Glavno
neeljeno dejstvo enflurana je to moe da izazove konvulzije prilikom uvoenja u anesteziju i pri
oporavku iz anestezije. Enfluran, kao i drugi halogenovani anestetici, moe da izazove malignu
hipertermiju.

IZOFLURAN
Izofluran je danas najee korien isparljivi anestetik. Po svojim osobinama slian je enfluranu, ali za
razliku od njega ne izaziva konvulzije. Manje se rastvara u krvi nego enfluran, te mu efekti bre nastaju i
bre prestaju. Uzrokuje dobru relaksaciju skeletne muskulature. Ne metabolie se znaajno i ima
minimalne toksine efekte. Izofluran izaziva hipotenziju i snaan je koronarni vazodilatator. Paradoksalno
je da kod bolesnika sa anginom pektoris moe dovesti do koronarne krae to uzrokuje koronarnu
ishemiju. Izofluran je veoma skup anestetik, zbog tekoa u izdvajanju izomernih oblika, tokom njegove
sinteze.

DEZFLURAN i SEVOFLURAN
Spadaju u novije anestetike. Oni su slini izofluranu, ali bre izazivaju anesteziju i oporavak od anestezije
je bri. Ne dovode do stvaranja toksinih metabolita i ne deluju nadraajno na disajne puteve.

INTRAVENSKA ANESTEZIJA
Intravenska anestezija se primenjuje:

kao uvodna opta anestezija

Intravenskim anesteticima se za samo 10-20 sekundi postie totalni gubitak svesti i time izbegava
ekscitatorna faza anestezije. Osim toga na taj nain se olakava upotreba maske za lice kod
plaljivih bolesnika. Za uvoenje u anesteziju najee se koriste barbiturati sa ultrakratkim
dejstvom, etomidat i benzodiazepini. Dozu i.v. anestetika treba uvek podeavati individualno,
prema postignutom efektu. Intravenski anestetik se sporo eliminie iz organizma, pa se teko
kontrolie dubina anestezije. Zato se anestezija odrava inhalacionim anestetikom.
za odravanje anestezije tokom hirurgije.
kao kratkotrajna opta anestezija u kojoj se izvode manje hiruke intervencije i dijagnostike
procedure (cistoskopija, kiretaa).

173

PREDNOSTI I.V. ANESTEZIJE:

laka za izvoenje
brzo nastaje
manje je neprijatna za bolesnika
nema iritacije disajnih puteva
nema komplikacija u toku buenja

INTRAVENSKI ANESTETICI
BARBITURATI: tiopental-natrijum i pentobarbital-natrijum
BENZODIAZEPINI: diazepam, lorazepam i midazolam
propofol , etomidat
DISOCIJATIVNI: ketamin
OPIOIDNI: morfin, fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil

TIOPENTAL NATRIJUM
Tiopenton je barbiturat sa ultrakratkim dejstvom. Primenjen intravenski brzo izaziva anesteziju ( za oko
20-tak sekundi) koja traje oko 5-10 minuta. Liposolubilan je, te lako prolazi hematoencefalnu barijeru.
Tiopenton brzo difunduje najpre u dobro prokrvljena tkiva (jetra, bubrezi, mozak), a zatim u miie,
masno tkivo i sva ostala tkiva, odakle se sporo oslobaa te izaziva dugotrajni mamurluk pri buenju iz
anestezije. Glavna neeljena dejstva tiopentona su: depresija disanja, hipotenzija i oteenje miokarda.

ETOMIDAT
Koristi se samo kao indukcioni anestetik i u sklopu balansirane anestezije koja ne zahteva njegovu
produenu upotrebu. Dejstva mu nastaju ve posle nekoliko sekundi i kratko traju. Oporavak od
anestezije izazvane etomidatom nastaje ve posle 3-5 minuta, to se pripisuje njegovoj preraspodeli iz
mozga u dobro prokrvljena tkiva. Etomidat se eekoristi od tiopentona jer ima veu terapijsku irinu
(vea je razlika izmeu anestetike i doze koja izaziva depresiju respiratornog i kardiovaskularnog
sistema). Etomidat se bre metabolie od tiopentona i ne izaziva mamurluk nakon buenja iz anestezije.
Etomidat izaziva minimalne promene disanja i funkcije kardiovaskularnog sistema, te je njegova
upotreba bezbednija od tiopentona kod pacijenata sa rizikom za nastanak kardiovaskularnih poremeaja.
Njegovo produeno dejstvo suprimira koru nadbubrene lezde i inhibira sintezu steroida, ime se
poveava smrtnost kod tekih bolesnika. Etomidat esto izaziva nevoljne pokrete tokom uvoenja u
anesteziju, postoperativnu nauzeju, povraanje i bol na mestu injekcije.

PROPOFOL
Propofol se koristi i kao indukcioni anestetik i za odravanje anestezije. Brzina nastanka anestezije je
slina kao kod barbiturata, ali je oporavak znatno bri i nije praen mamurlukom. Ovo je izuzetno
znaajno jer bolesnici vrlo brzo po isteku anestezije mogu da hodaju. Propofol ne uzrokuje povraanje.
Moe se javiti bradikardija, te je potrebno primeniti atropin. Ponekad se mogu javiti konvulzije, obino

174

dan posle intervencije, te treba savetovati pacijenta da bude oprezan. Glavni nedostatak propofola je to
je znatno skuplji od barbiturata i benzodiazepina.

KETAMIN
Ketamin izaziva disocijativnu anesteziju u kojoj postoji analgezija, amnezija, paraliza pokreta bez
stvarnog gubitka svesti, katatonija i oseaj odvojenosti od okoline, nekad ak i oseaj da su ekstremiteti
odvojeni od tela. Oi su irom otvorene. Tonus skeletnih miia je ouvan, nekad ak i povean. Za razliku
od veine anestetika ketamin ne deluje depresivno na respiratorni i KV sistem, ve dovodi do poveanja
krvnog pritiska i srane frekvence .
Neeljena dejstva ketamina su halucinacije i nehotini pokreti prilikom uvoenja u anesteziju i buenja
iz anestezije. Ketamin je kontraindikovan kod pacijenata sa hipertenzijom i treba ga izbegavati kod
pacijenata sa izofrenijom, odnosno sklonih halucinacijama.

BENZODIAZEPINI
Benzodiazepini se koriste u premedikaciji, za intraoperativnu sedaciju i kao komponenta balansirane
anestezije. U poreenju sa barbituratima uzrokuju sporiji poetak anestezije i njihov maksimalni efekat
na CNS nije dovoljan za izazivanje prave anestezije. U velikom procentu uzrokuju anterogradnu amneziju
(pacijent se ne sea dogaaja koji su se desili posle davanja anestetika), to je njihovo korisno dejstvo.
Dati intravenski benzodiazepini produavaju oporavak iz anestezije. Mogu uzrokovati respiratornu
depresiju.

MIORELAKSANSI
Miini relaksansi (miorelaksansi) su lekovi koji uzrokuju relaksaciju (olabavljenje) skeletne muskulature,
tako to spreavaju prenoenje impulsa od perifernih ivaca do popreno-prugastih miia. Miorelaksansi
mogu smanjiti dozu optih anestetika koja je potrebna za hiruku proceduru i time umanjiti rizik od
depresije disanja, koji postoji pri primeni optih anestetika. Miorelaksansi su strukturno slini
acetilholinu. Poto su kvaternarne amonijumske baze ne resorbuju se iz gastrointestinalnog trakta ( daju
se i.v. ) i ne prolaze hematoencefalnu barijeru. Glavno neeljeno dejstvo miorelaksanata je zastoj
disanja, koje nastaje ukoliko njihovim dejstvom budu zahvaeni dijafragma i interkostalni miii. Prema
mehanizmu dejstva miorelaksansi se dele na:

NEDEPOLARIZUJUE-KOMPETITIVNE
DEPOLARIZUJUE

175

NEDEPOLARIZUJUI -KOMPETITIVNI MIORELAKSANSI

Nedepolarizujui miorelaksansi deluju kao kompetitivni antagonisti acetilholina na nikotinskim
acetilholinskim receptorima na popreno-prugastim miiima. Oni blokiraju vezivanje acetilholina, a time
spreavaju i depolarizaciju zavrne motorne ploe i miinu kontrakciju. Pojedine grupe skeletnih miia
nisu podjednako osetljive na dejstvo miorelaksanata. Najpre bivaju zahvaeni miii za najfinije pokrete:
miii onih jabuica ( nastaje ptoza-sputenost onih kapaka i diplopije-duple slike), jezika (nastaje
dizartrija otean govor i disfagija otean govor) i prstiju, a potom miii vrata (nastaje pad glave),
trupa i ekstremiteta. Na kraju bivaju zahvaeni interkostalni miii i dijafragma, to 10 uzrokuje zastoj
disanja. Miorelaksansi se doziraju prema postignutom efektu. Oporavak miia nastaje obrnutim redom,
tj. miii za najfinije pokrete se oporavljaju poslednji. Dejstvo nedepolarizujuih miorelaksanata se moe
prekinuti davanjem neostigmina, inhibitora acetil-holin esteraze (enzim koji razgrauje acetilholin).
Miorelaksansi se primenjuju samo u uslovima kada postoji vetaka ventilacija. Pre nego to se daju
miini relaksansi pacijent treba da je u optoj anesteziji, tj. potrebno je da su postignute analgezija (u
protivnom je mogue da pacijent osea jake bolove a da to ne moe da pokae) i amnezija.
Nedepolarizujue miorelaksanse je kontraindikovano primeniti kod miastenije gravis.
Predstavnici nedepolarizujuih miorelaksanata su: tubokurarin, alkuronijum, pankuronijum,
vekuronijum, atrakurijum i galamin. Tubokurarin je prototip nedepolarizujuih miorelaksanasa, ali se
vie ne koristi. Meavinu kurare alkaloida su junoameriki Indijanci koristili kao otrov za strele. Dejstvo
nedepolarizujuih miorelaksanata nastupa brzo- za 30-tak sekundi.

DEPOLARIZUJUI MIORELAKSANSI
Depolarizujui miorelaksansi slino acetilholinu deluju kao agonisti nikotinskih receptora na zavrnoj
motornoj ploi, tj. stimuliu nikotinske receptore i uzrokuju dugotrajnu depolarizaciju zavrne motorne
ploe. Poto je za odranje miinog tonusa neophodno da se zavrna motorna ploa periodino
depolarie i repolarie, dugotrajna depolarizacija dovodi do miine relaksacije i paralize. Kao neeljeno
dejstvo depolarizujuih miorelaksanata se javljaju fascikulacije (usled opte ali dezorganizovane
kontrakcije motornih jedinica), koje su esto uzrok postoperativnog bola u miiima. Takoe, kao
posledica miinih fascikulacija moe nastati maligna hipertermija.
Sukcinilholin je jedini predstavnik depolarizujuih miorelaksanata koji je u terapijskoj upotrebi. Deluje
najbre od svih miinih relaksanata, te je zbog brzog i kratkog dejstva izuzetno pogodan za intubaciju
traheje. Takoe se koristi i kod elektrooka- da bi se spreile rupture miia i frakture kostiju usled
snanih greva miia.
Sukcinilholin se daje posle uvoenja u anesteziju, zato to relaksaciji miia prethode bolne miine
fascikulacije. Dejstvo sukcinilholina traje oko 5 minuta, jer se razgrauje u plazmi pod dejstvom
butirilholinesteraze (poznate i kao pseudoholinesteraze) te je kod zastoja disanja dovoljno primeniti
kratkotrajno vetako disanje. Kod osoba sa 11 genetskim deficitom pseudoholinesteraze, ili koji imaju
atipinu butirilholinesterazu, dejstvo sukcinilholina moe biti produeno to moe biti fatalno. U tom
sluaju daje se svea krv sa holinesterazom 30-60 minuta.

176

MIORELAKSANSI SA CENTRALNIM DEJSTVOM

Mnoge bolesti mozga i kimene modine izazivanju poveanje miinog tonusa, koje moe biti bolno i
onesposobljavajue. Primeri su spastinost koja je rezultat povreda na roenju ili cerebrovaskularnih
bolesti i paraliza izazvana povredama kime. Lekovi iz ove grupe sniavaju osnovni tonus miia bez
ozbiljnijeg uticaja na sposobnost vremenski ograniene voljne kontrakcije. Glavna neeljena dejstva ovih
lekova su pospanost i konfuzija.

mefenezin
baklofen
benzodiazepini
botulinski toksin

MEFENEZIN
Uglavnom deluje na kimenu modinu, izazivajui selektivnu inhibiciju polisinaptike ekscitacije motornih
neurona. Daje se u obliku i.v. injekcije radi smanjivanja akutnog miinog spazma izazvanog povredom.

BAKLOFEN
Hlorofenilski derivat GABA-e, selektivni agonist presinaprikih GABAB receptora. Deluje na kimenu
modinu, gde inhibira i monosinaptiku i polisinaptiku aktivaciju motornih neurona. Uzima se oralno.
Koristi se kod spastinosti koja prati multiplu sklerozu ili povrede kime.
Neeljena dejstva: pospanost, motorna inkordinacija i munina.

177

178