VNS I RAZNO

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.

Funkcionalna anatomija simpatikusa i distribucija adrenergikih receptora

Funkcionalna anatomija parasimpatikusa i distribucija holinergikih receptora
Inervacija kardiovaskularnog sistema
Mehanizmi i efekti aktivacije adrenergikih receptora
Noradrenalin, adrenalin i dopamin kao lekovi
Indirektno delujui simpatomimetici
Noradrenergika neurotransmisija
Agonisti 2 adrenergikih receptora
Terapijska primena simpatomimetskih lekova
Antagonisti adrenergikih receptora
Mehanizam dejstva i farmakoloki efekti antagonista adrenergikih receptora
Terapijska primena antagonista adrenergikih receptora
Neeljena dejstva antagonista adrenergikih receptora
Psihostimulansi
Dejstva acetilholina
Dejstva atropina
Neeljena dejstva atropina
Antiholinesterazni lekovi
Neeljena dejstva antiholinesteraznih lekova
Farmakoloka dejstva, terapijska primena i neeljena dejstva ergot alkaloida
Terapija i profilaksa migrene
Fizioloki, patofizioloki i farmakoloki znaaj azot oksida
Mehanizam dejstva i neeljeni efekti lokalnih anestetika
Tipovi lokalne anestezije
Purini kao hemijski medijatori
5-HT receptori i lekovi koji deluju preko njih
Nikotin
Vitamin K
Vitamini grupe B
Vitamin D

65

66

VEGETATIVNI NERVNI SISTEM

Nervni sistem:

centralni
periferni

Funkcionalna podela:

somatski NS - pod uticajem volje, upravlja radom popreno-prugaste muskulature

vegetativni NS - radi autonomno, upravlja radom srca, glatke muskulature i lezda

Nervni i endokrini sistem integriu i kontroliu ceo organizam, a centrala oba sistema je u mozgu. U
endokrinom sistemu, hormoni putem krvi putuju do ciljnih organa, dok u nervnom sistemu do ciljnih
organa stiu nervi i dolazi do oslobaanja neurotransmitera.
Najvii centri vegetativnog NS-a su u mozgu, u zoni hipotalamusa.
Vegetativni NS obuhvata:

simpatikus - torako-lumbalni
parasimpatikus - kranio-sakralni

U bonim rogovima kimene modine nalaze se centri vegetativnog nervnog sistema. Somatski nervi iz
kime idu direktno (tj. bez prekida) do miia, dok se vegetativni nervi obavezno prekidaju i to na
mestima koja se zovu vegetativne ganglije.
Ganglije simpatikusa se nalaze odmah pored kime. Imaju kratak preganglijski deo, vegetativnu gangliju i
dugi postganglijski deo koji inervie organe.

67

Kod parasimpatikusa, preganglijski deo je dug i polazi iz kime, vegetativna ganglija lei na organu koji
inervie, a postganglijski deo je kratak.
Nervi nose nazive prema neurotransmiteru koji oslobaaju, pa postoje:

holinergiki nervi (Ach)

adrenergiki (A)
gabergiki (GABA)...

Somatski nerv: inervie popreno-prugastu muskulaturu i oslobaa Ach:

Parasimpatikus: dugi preganglijski nerv oslobaa Ach, kao i kratki postganglijski nerv.
Simpatikus: kratki preganglijski nerv oslobaa Ach, a dugi postganglijski oslobaa NA.

Izuzeci:
1. sr nadbubrene lezde je modifikovana vegetativna ganglija: iz vegetativnih ganglija se direktno
oslobaa A i dospeva u krvotok, a putem krvotoka dospeva do svih organa
2. kod znojnih lezda (ne svih!) i krvnih sudova u obrazima, na zavrecima simpatikusa se oslobaa
Ach
NA se oslobaa iz simpatikusa a A iz sri nadbubrega!!!!
Osnovni ntsm na periferiji je Ach.
U svim vegetativnim, somatskim nervima i parasimpatikusu, osnovni ntsm je Ach.
Kod simpatikusa, osnovni ntsm je NA. Izuzetak je Ach iz pojedinih znojnih lezda i A iz sri nadbubrene
lezde.
Neurotransmiter je hemijska supstanca koja predaje informacije sa jednog na drugi nerv. Izmeu nerava
postoji pukotina-sinapsa, pa je neophodno prisustvo ntsm kao posrednika da bi se informacija prenela sa
jednog na drugi nerv.

68

Centri simpatikusa se nalaze u torako-lumbalnom delu kime. Kratki nerv gradi ganglion truncus
sympaticus od kojeg polaze nervi ka periferiji. Nervi su obino udrueni u tzv. pleksuse i kao takvi putuju
ka bubrezima, srcu...
Parasimpatikus je kranio-sakralni. Iz glavnog dela polaze III,VII i IX-ti nerv koji inerviu oko, lice i vrat i X-ti
(nervus vagus) koji inervie sve organe grudne i trbune duplje. Iz sakralnog dela polazi nervus pudendus
koji inervie organe male karlice (rektum, beiku i seksualne organe).
Receptori za Ach (holinergiki receptori) se dele na:

nikotinske
muskarinske

Nikotinski receptori se nalaze u vegetativnim ganglijama i u popreno-prugastoj muskulaturi. Oznaavaju

se sa N i ima ih dva tipa: Nn (nalaze se u ganglijama) i Nm (nalaze se u miiima).
Svi nikotinski receptori su pentameri i posmatrani odozgo izgledaju kao cvet. Pet latica, poput levka,
obrazuju jonski kanal kroz koji u eliju ulazi jon Na i dovodi do depolarizacije i aktivacije elije. Dakle, to je
Na-kanal.
Kada se sa preganglijskog nerva oslobodi Ach, on deluje na postganglijski nerv na kojem se nalazi
nikotinski receptor. Time se cvet otvori i kroz kanal ulazi Na. Dolazi do depolarizacije, postgangliski nerv
se razdrai i prenosi informaciju dalje, do efektornog organa.
Somatski nerv oslobaa Ach koji se potom vezuje za nikotinski receptor na miiu, Nm. Cvet se otvara,
ulazi Na, dolazi do depolarizacije i potom do kontrakcije miia. Mesto dodira nerva i miia naziva se
neuro-miina ploica.
Do svakog miinog vlakna mora dospeti nerv, jer se informacija ne moe prebacivati sa nerva na nerv
(kao to je to sluaj kod srca). Teorijski, trebalo bi da postoji onoliko nerava koliko je miia. U miiu se
nerv grana i svaka granica ide do nervnog vlakna. to je manje tih grana, funkcija koju mii obavlja je
finija i preciznija.

69

MEHANIZMI I EFEKTI AKTIVACIJE ADRENERGIKIH RECEPTORA

U kardio-vaskularnom sistemu dominira simpatikus, on odrava srce i krvne sudove.
Prevoenje informacija kroz NS je jednosmerno, jer se ntsm oslobaa samo na kraju aksona. Talas
depolarizacije tee celom povrinom nervne elije, ali se informacija prenosi od dendrita preko tela na
akson, gde se nalazi ntsm.

NORADRENERGIKA NEUROTRANSMISIJA

Svaka nervna elija sama sintetie ntsm, u sluaju simpatikusnog nerva, to je NA. Prekursor za sve
kateholamine je tirozin. Svaki nerv sa velikim afinitetom usisava tirozin iz cirkulacije, nakon ega tirozin
ulazi u nerv i otpoinje kaskadni proces.Na tirozin deluje enzim tirozin-hidroksilaza i nastaje DOPA. Na
nju deluje DOPA-dekarboksilaza i nastaje dopamin. Dopamin je ntsm, on ulazi u vezikule (cisterne) i
unutar njih nastaje NA. Postoje dve vrste cisterni, velike i male. Velike cisterne su stalni izvor ntsm
(rezervoari ntsm), dok se male cisterne nalaze uz sam zavretak i slue za transmisiju. Nerv miruje sve
dok talas depolarizacije ne stigne do terminala.
Ako na povrinu elijske membrane stavimo elektrodu, a sa unutranje strane drugu elektrodu i
izmerimo potencijal, otklon na mernom instrumentu bi pokazao -70mV. To znai da su sve elijske
membrane naelektrisane. To naelektrisanje potie od specifinog rasporeda jona: na spoljanjoj povrini
membrane je Na koji je elektropozitivan a iznad njega je Cl koji je elektronegativan; sa unutranje strane
su zalepljeni elektronegativni proteini koje neutralie elektropozitvni K.

70

Naelektrisani joni ne mogu proi kroz elijsku membranu i stoga postoje jonski kanali (zapravo, elija je
izreetana jonskim kanalima). Jonski kanali su jednosmerni i za jedan jon postoji jedan kanal. Kanali
imaju spoljanja i unutranja vrata.
Primer: Na-kanal
Ekstracelularno se nalazi 145mmol Na, a intracelularno 5mmol, tako da jon Na tei da se
kree ka unutranjosti (postoji ogroman koncentracioni gradijent). Joni ulaze kroz velika
vrata, prolaze kroz kanal, a zatim i kroz mala vrata i dospevaju u unutranjost elije. To
dovodi do obrtanja naelektrisanja i zatvaranja donjih vrata. Ovaj dogaaj, kada Na
propada u eliju, je O faza depolarizacije.
Na koji je upao u eliju, nadoknauje K, pa K izlazi iz elije, ime se formira vrtlona struja
koja tee du elijske membrane i dovodi do naizmeninog otvaranja vrata kanala.To je
talas depolarizacije.Kada ovaj talas proe, kanali se zatvaraju i pumpe vraaju jone nazad
na poetnu situaciju. Otvaraju se vz kanali za Ca i on ulazi u unutranjost nervnog
terminala.Slobodni Ca je pokreta svih ivotnih procesa. On aktivira eliju.
U malim vezikulama u nervnoj eliji nalazi se ntsm. Neurin i stenin dovode do povlaenja manjih vezikula
koje se time stope sa elijskom membranom i na tim mestima dolazi do rupture i prskanja sadraja
vezikule u sinapsu (prskanjem jedne vezikule oslobaa se oko 4000 molekula u sinapsu). NA zatim
predaje informaciju vezujui se za receptor na postsinaptikoj membrani. Veza izmeu ntsm i receptora
traje hiljaditi deo sekunde, nakon ega receptor odbacuje NA i postaje neosetljiv na NA.
Na presinaptikom nervu se nalazi reuptake pumpa (reuptake=mehanizam ponovnog preuzimanja). Ova
pumpa uzima NA iz sinapse i ubacuje ga u nervni terminal.NA sada preuzima druga, unutranja pumpa,
reuptake II koja vraa NA nazad u vezikule.
Pri neurotransmisiji, izvesna koliina NA iscuri iz sinapse. Da taj NA ne bi pobegao u tkiva, deluje
COMT. Takoe, na putu od reuptake I do reuptake II, izvesna koliina NA bei i da bi se to spreilo,
deluje MAO. Dakle, COMT je spoljanji a MAO unutranji ista NA. Na ovaj nain, vie od 85% ntsm koji
se oslobodio u sinapsu uspeva da se vrati u vezikule.To je tzv.metaboliki obrt.
Potrebno je da se oslobodi onoliko ntsm koliko je potrebno da se stimuliu receptori. Posredstvom
presinaptikih receptora, stimulatornih i inhibitornih, deava se autoregulacija. To su adrenergiki
receptori i nalaze se na nervu iz kojeg se oslobaa ntsm.
Adrenergiki recptori se oznaavaju sa i a postoje podtipovi 1, 2 i 1,2 i 3.
Presinaptiki su lokalizovani 2 i 1 receptori.
Preko 1 receptora se ostvaruje mehanizam pozitivne povratne sprege. Naime, NA osloboen sa
postsinaptikog receptora (veza sa receptorom traje veoma kratko, nakon ega NA biva odbaen) deluje
na presinaptike 1 receptore i stimulie dalje oslobaanje NA, sve dok se ne oslobodi ona koliina koja
je dovoljna za transmisiju.Tada NA deluje na presinaptike 2 receptore preko kojih se ostvaruje

71

mehanizam negativne povratne sprege.Time se alje signal da prestane dalje oslobaanje NA.Ovo je vid
racionalizacije.
Presinaptiki su lokalizovani i heteroreceptori preko kojih se ostvaruje osnovnii vid komunikacije meu
nervima.
Nai organi imaju dvojnu inervaciju-simpatikusnu i parasimpatikusnu.Simpatiki nerv ima bonu granu
koja zavrava na susednom parasimpatikom nervu i oslobaa NA koji se vezuje za receptor na
parasimpatikom nervu. S druge strane, parasimpatiki nerv ima bonu granu koja zavrava na susednom
simpatikom nervu, on oslobaa Ach koji se vezuje za recptor na simpatikom nervu. Na taj nain, jedan
sistem iskljuuje drugi.
NA deluje na postsinaptike receptore tipa 1 ili 2. Stimulacijom receptora zapoinje kaskadni proces i
informacija se prenosi na enzim adenilat ciklazu. Ovaj enzim prevodi ATP u cAMP koji je II glasnik (I
glasnik je bio NA) i u eliji raste nivo cAMPA-a. Ukoliko je prisutan 2 receptor, on e zakoiti aktivnost
adenilat ciklaze, pa e se nivo cAMP-a smanjiti.
Ukoliko je prisutan 1 receptor, preko njega se deava nezavisan mehanizam: aktivira se enzim
fosfolipaza koji iz elijske membrane izbija IP3 tj. pokree inozitolski put. IP3 deluje na cisterne sa Ca pa
se oslobaa ogromna koliina jona, a Ca je osnovni pokreta elije.
Slobodan Ca2+ je prisutan u miinim elijama. U njima se nalazi i kalmodulin koji za sebe vezuje slobodni
Ca2+ ime nastaje Ca2+/kalmodulin kompleks koji je aktivan. Ovaj kompleks dovodi do oslobaanja
energije.Energija je deponovana u fosfatnim vezama ATP-a, a nastala je u Krebsovom ciklusu. Enzim koji
razbija ATP je ATP-aza. Energija je neophodna za kontrakciju tj.za uvlaenje niti aktina meu niti
miozina. ATP se nalazi direktno na debelim nitima miozina i tu deluje ATP-aza. Izmeu aktina i miozina se
ostvaruju vodonine veze, a prebacivanje tih mostova je kontrakcija (kao kada se sputaju roletne).
Ako se na krvnom sudu nalaze i i receptori, od odnosa cAMP i Ca e zavisiti da li e doi do
kontrakcije ili dilatacije. Ca2+ tera eliju da radi. cAMP fosforilie ATP-azu i Ca2+/kalmodulin i prekida
lanac, deluje na pumpu koja izbacuje Ca2+ iz elije (tj. cAMP radi sve suprotno od Ca2+). Dakle, Ca2+ je
stimulativni II glasnik i ako on prevlada, doi e do kontrakcije. cAMP je inhibitorni II glasnik i ako on
prevlada, doi e do relaksacije.
Na povrini naih elija nalze se svi receptori za sve hormone, a najvie je receptora za hormone koji
utiu na osnovne funkcije elije. Tako je na krvnim sudovima najvie adrenergikih receptora.
Muskarinski receptori su receptori na koje deluje Ach.To su postsinaptiki receptori na parasimpatikusu.
Oznaavaju se sa M i ima ih 5 tipova, a znaajna su 3:

M1 - nalaze se u elucu i stimuliu luenje HCl

M2 - nalaze se u srcu
M3 - najbrojniji su na periferiji, nalaze se u glatkoj muskulaturi (posebno u git-u), sfinkterima,
lezdama

72

M1 i M3 deluju preko inozitolskog puta. IP3 oslobaa Ca2+ koji tera eluju da radi.
M2 receptori otvaraju kanale za K+, on izlazi iz elije i ini membranu jo pozitivnijom spolja. Na taj nain,
K+ doprinosi stabilnosti membrane i koi aktivnost.

Inervacija kardiovaskularnog sistema

Srce poseduje veoma snanu i veoma bogatu simpatikusnu inervaciju. Prisutni su 1 receptori, a efekti su:
+ inotropni (=snaga srane kontrakcije)
+ hronotropni (= srana frekvencija)
+ dromotropni (= srana provodljivost)
+ batmotropni (= srana razdraljivost)
Minutni volumen je koliina krvi koju srce ispumpa tokom jednog minuta:
Minutni volumen = Udarni volumen x Srana frekvencija
Simpatikus tera srce da radi. SA (sinus atrijalni) vor se nalazi kod ua uplje vene u srce i on predvodi
rad srca (tj. on je pejsmejker). Srana grana vagusa se zavrava na SA voru, a u pretkomorama su veoma
male grane simpatikusa.
U srcu se nalaze M2 receptori i za njih je vezan mehanizam oslobaanja Ca2+.
Parasimpatikus deluje na sranu frekvencu i usporava rad srca, preko SA vora.
U koi, sluznicama i splanhikusu su prisutni 1 receptori i preko njih se deava vazokonstrikcija.
U krvnim sudovima koji prolaze kroz popreno-prugastu muskulaturu nalaze se 2 receptori i preko njih
se deava vazodilatacija.
Vene su kapacitativni krvni sudovi i imaju vrlo malo muskulature, pa se ne moe govoriti o
vazokonstrikciji ve o tonusu. Kada se vene toniziraju, krv se mobilie i prebacuje u cirkulaciju. U venama
se nalaze 1 i 2 receptori.
Preko receptora dolazi do vazokonstikcije, do poveanja tonusa vena i prebacivanja krvi u cirkulaciju,
dok u popreno-prugastoj muskulaturi dolazi do vazodilatacije. Uloga simpatikusa je da preraspodeli
cirkulaciju i da krv prenese na vitalne organe.
Parasimatikus usporava rad srca, smanjuje sranu frekvenciju, pa srce izbacuje manje krvi u cirkulaciju.

73

Regulacija krvnog pritiska

Postoji sistolni i dijastolni pritisak. Na organizam oitava srednji pritisak koji je jednak aritmetikoj
sredini sistolnog i dijastolnog pritiska.
Regulacija krvnog pritiska je:
bubrena - spora je i dugotrajna,jukstaglomerularni aparat, sitem renin-angiotenzin-aldosteron
nervna - brza je i kratkotrajna
U bubrezima, merni instrument je jukstaglomerularni aparat koji se sastoji iz:
aferentne arteriole
eferentne arteriole
distalnog tubula
Aferentna arteriola meri pritisak potreban za filtraciju (ulazni pritisak). U distalnom tubulu se meri sastav
mokrae tj. koliko se elektrolita izbacuje.
Ukoliko doe do pada pritiska u organizmu, nema dobre filtracije. Jukstaglomerularni aparat oslobaa
renin koji deluje na angiotenzinogen u cirkulaciji i prevodi ga u angiotenzin koji je snaan vazokonstriktor
i poveava krvni pritisak. Iz kore nadbubrega se oslobaa aldosteron koji zadrava vodu i Na+, to takoe
dovodi do poveanja krvnog pritiska.Kada se postigne dovoljan pritisak, reninski mehanizam se iskljuuje.
U nervima, merni instrument je u karotidnom sinusu. Tu se nalaze baroreceptori koji registruju pritisak.
Informacija se potom prenosi u produenu modinu gde se nalazi vazomotorni centar koji upravlja
tonusom KV sistema. Vazomotorni centar ima dva dela: simpatikusni i parasimpatikusni deo koji
upravljaju radom srca i krvnih sudova.
Kada je krvni pritisak nizak, iskljuuje se PS a ukljuuje S i krvni pritisak raste. I obratno, kada je krvni
pritisak visok, reninski sistem prestaje da funkcionie, iskljuuje se S a ukljuuje PS koji usporava rad srca
ali ne moe da dilatira krvne sudove na periferiji.
Sa zavretaka S oslobaa se NA koji podjednako deluje na 1 i 2 receptore, vie nego na 1 receptore i
mnogo vie nego na 2 receptore.
Adrenalin iz nadbubrega putem krvi dospeva do receptora. Deluje podjednako na 1 i 2 receptore, vie
nego na 1 i 2 receptore.
NORADRENALIN - Ako bi se pacijentu putem infuzije dao NA, on bi delovao na receptore i doveo do
vazokonstikcije, pa bi dolo do naglog poveanja krvnog pritiska. Tada se iskljuuje S i ukljuuje PS pa se
usporava rad srca. Dakle, posledica i.v. davanja NA je porast krvnog pritiska i refleksna bradikardija. To se
moe iskoristiti kod konstitucione hipotenzije.

74

Adrenalin ima znatno veu terapijsku primenu. Dugo je bio vodei u terapiji oka (ok predstavlja
komprovitovanje KV sistema). Adrenalin deluje na receptore. U srcu se nalaze 1 receptori preko kojih
se ostvaruju 4 pozitivna efekta: inotropni, hronotropni, dromotropni i batmotropni. Adrenalin poveava
efikasnost rada srca. Preko na receptora se deava vazodilatacija u krvnim sudovima poprenoprugaste muskulature. Na poetku davanja adrenalina pritisak se poveava, npr sa 120 na 150, ali
dijastolni pritisak pada, npr sa 80 na 60, tako da se srednji pririsak ne menja. Ali pri davanju veih doza A,
on e delovati i preko receptora pa e doi do ukupnog poveanja pritiska. Danas se A primenuje samo
u terapiji anafilaktikog oka, jer je adrenalin fiziolki antagonista histamina. Zajedno sa lokalnim
anesteticima, adrenalin se koristi i kao vazokonstiktor.
U terapiji drugih tipova oka koristi se dopamin (spada u kateholamine i jedan je od osnovnih ntsm u
nervnom sistemu). Dopamin najvie deluje na dopaminske receptore, manje na receptore i jo manje
na receptore. Dopaminski receptori se nalaze u krvnim sudovima vitalnih organa (mozak, srce, bubrezi)
i preko njih dolazi do vazodilatacije. Preko receptora se stimulie rad srca a preko receptora se
deava vazokonstrikcija i poveanje krvnog pritiska, tako da je ovo idealna preraspodela krvi i stoga je
dopamin lek izbora u terapiji oka.
U krvnim sudovima se nalaze i dopaminski i muskarinski receptori ali nije poznato zato postoje ovi
neinervisani receptori. Ovi receptori se nalaze na endotelu krvnog suda tj.okrenuti su ka krvi (dok se
receptori nalaze ispod omotaa krvnog suda i do njih dospevaju nervi). Stimulacijom ovih neinervisanih
recptora oslobaa se NO koji je snaan vazodilatator i oznaava se sa EDRF (= endotel zavisni faktor
relaksacije). Ovi receptori su sjajni za interakciju sa lekovima.

Inervacija gastro-intestinalnog trakta

GIT ima svoju autonomiju koju obezbeuje intramuralni pleksus koji polazi od jednjaka i ide do anusa, a u
iji sastav ulaze i S i PS. To su zapravo dva snopa neurona. Spoljanji, veliki, ide izmeu miia,
mienterini, i to je Auerbahov pleksus, a unutranji, manji, je submukozni Mejsnerov pleksus.
Kada se unese hrana, GIT radi. Ako se presee S, to nee imati uticaja na GIT, ali ako se presee PS doi
e do atonije.
U GIT-u se nalaze svi nervi koji se nalaze i u mozgu a prisutni su i S i PS. Morfinom se moe zaustaviti
svaka dijareja.
Simpatikusna inervacija je prilino oskudna. U sfinkterima se nalaze receptori i oni dovode do stezanja,
a u miiima su 2 receptori i oni dovode do relaksacije. Parasimpatikus dovodi do oputanja tonusa
sfinktera, stimulie rad miia, poveava tonus i peristaltiku. Ovi efekti se ostvaruju preko M3 receptora.
U eludcu su M1 muskarinski receptori, na elijama koje poizvode kiselinu.
Od usta ka rektumu pleksusi su sve jai, a sve vie slabi uticaj S i PS i preovladava autonomna inervacija.
Pljuvane lezde u ustima su pod direktnim uticajem S (dovodi do stezanja krvnih sudova lezda i do
suvoe usta) i PS (stimulie luenje pljuvake).

75

Inervacija respiratornog trakta

Bronhiole su miini elementi koji se nalaze na ulazu u alveole i mogua je njihova snana
vazokonstrikcija ili vazodilatacija.
Bronhiole imaju PS inervaciju. Oslobaa se Ach i dolazi do bronhokonstikcije. Uopte nemaju S inervaciju,
ali direktno na miiima imaju 2 receptore koji ekaju cirkuliui adrenalin. Oslobaaju NO koji dovodi
do dilatacije. Adrenalin koi aktivnost PS. Iako je PS inervacija bronhiola mona, A je moniji.
Antiastmatici deluju upravo na ove receptore.
PS stimulie luenje bronhijalnih lezda preko muskarinskih receptora, mukus mora biti dovoljno tean
da omogui dobro iskaljavanje.

Inervacija urogenitalnog trakta

U bubrezima se u jukstaglomerularnom aparatu nalaze 1 receptori preko kojih se regulie oslobaanje
renina. Anthipertenzivi ostvaruju svoje delovanje preko njih.
Mokrana beika ima i S i PS inervaciju. PS obezbeuje mokrenje, on stee Detrusov mii a dilatira
sfinkter. S dovodi do zadravanja mokrae.
Uterus ima brojne 2 receptore preko kojih se ostvaruje dilatacija muskulature. Tokolitici (lekovi za
odlaganje poroaja) deluju na ove receptore.
to se tie mukih polnih organa, PS dovodi do dilatacije i erekcije, a S do ejakulacije (S i PS deluju
sinhrono).

Znojne lezde
Imaju samo S inervaciju. Postoje:
termoregulacione - svuda su po telu i oslobaaju Ach dovodei do oslobaanja znoja, znoj je
ultrafiltrat krvi, obian znoj ne smrdi, normalna ili patoloka gljivina flora na koi dovodi do
neprijatnog mirisa znoja
netermoregulacione znojne lezde - to su stresogene = hormonalne = apokrine lezde, nalaze se
na dlanovima, pod pazuhom i na jo nekim mestima, oslobaaju znoj karakteristinog mirisa
stresni znoj)
Preko 2 receptora se deava proces glikogenolize. 3 receptori su u masnom tkivu i preko njih se deava
proces lipolize.

76

INDIREKTNO DELUJUI SIMPATOMIMETICI

Deluju samo na tkiva koja su inervisana simpatikusnim nervima
Deluju ili tako to oslobaaju noradrenalin iz nervnog zavretka (amfetamin, efedrin, tiramin) ili inhibiu
preuzimanje neurotransmitera (kokain).
Dokaz za zo je tolerancija na ove amine, a kolski primer je tolerancija na efedrin vazokonstriktor u
kapima za nos, deluje kao nazalni dekongestiv. Ako ga esto ukapavamo efekta nema jer je njegovo
simpatomimetiko dejstvo ostvaruje posredno, preko oslobaanja kateholamina kada se oslobode
kateholamini u sinapsu treba da proe izvesno vreme da bi se ponovo novi kateholamini sintetisali i
oslobodili.
Treba ukapavati efedrin 2x-3x dnevno.
Akutni oblik tolerancije je tahifilaksija i primer za to je takoe efedrin.
ta je tolarencija? To znai da prilikom dugotrajne primene iste doze nekog leka dolazi do smanjenja
njegovog terapijskog efekta, to znai da je potrebno poveati dozu. Kod efedrina imamo akutno, npr.
ako u toku prepodneva 4x-5x ukapamo efedrin kapi doi e do tolerancije.
Dejstvo amfetamina, efedrina i tiramina se znatno poveava inhibicijom MAO-e. Zato? Zato to MAO
vri metabolizaciju ovih amina. Inhibicija MAO imamo itavu grupu lekova, inhibitore MAO
(antidepresive) efekat ovih indirektnih simpatomimetika se . Prilikom istovremene primene efedrina
i tiramina (vino, pivo, sirevi) zajedno sa inhibitorima MAO moe doi do dramatinog rasta krvnog
pritiska, to bi moglo da se zavri i smru.
Lekovi koji inhibiraju preuzimanje 1 (reuptake 1) odn. preuzimanje kateholamina u presinapsu ukljuuju:
kokain
tricikline antidepresive
Triciklini antidepresivi imaju veoma slian mehanizam dejstva kao kokain. Kokain nlokira preuzimanje
kateholamina u presinapsu, a nije antidepresiv. Triciklini antidepresivi blokiraju preuzimanje
kateholamina (pre svega NORA) i serotonina u presinapsu i jesu moni antidepresivi mehanizam
dejstva im je gotovo isti (samo to kokain ne deluje na serotonin) mehanizam antidepresivnog dejstva
je mnogo kompleksniji nego to je njihov farmakodinamski mehanizam dejstva.
Amfetamin ima slino dejstvo kokainu. Amfetamin blokira preuzimanje NORA u presinapsu. On se
umesto NORA vraa u presinapsu i deponuje se u vezikule umesto NORA. Na ovaj nain to blokiramo
preuzimanje NORA u presinaptiki zavretak pomou amfetamina:
mi konc. NORA u sinapsi
umesto NORA se amfetamin sada deponuje u vezikule i istiskuje NORA iz vezikula. Jedan deo
ovog istisnutog NORA biva preuzet intracelularno od strane MAO i izmetabolisan, a drugi deo,

77

koji izbegava metabolisanje pe+utem MAO, odlazi u sinaptiku pukotinu i razmenjuje se za

amfetamin NORA u sinapsi. Amfetamin ventralno poveava budnost pozornost, ali ne i
sloene intelektualne funkcije kao to su uenje i pamenje on poveava koncentraciju, ali nije
samo ona potrebna za uenje.
Amfetamin moe da izazove:
v zavisnost
v psihijatrijska oboljenja npr. izofreniju jer dovodi do oslobaanja kateholamina, pre svega
dopamina u izi je poveana konc. dopamina
v anoreksiju to preterano oslobaanje kateholamina moe da izazove anoreksiju to bi moglo da
se zloupotrebi kod lekova protiv gojaznosti. Amfetamin nikada ne bi trebalo da se koristi u
tretmanu gojaznosti zbog ozbiljnih neeljenih dejstava.
Imamo i preuzimanje 2 (reuptake 2), ali ono nije od klinikog znaaja.
NORA uglavnom prekida svoje dejstvo preuzimanjem putem reuptake 1 u presinapsu, a A se uglavnom
gubi iz sinapse preuzimanjem putem reuptake 2, to je u stvari preuzimanje kateholamina do strane
nenneuronskih tkiva, tj. u glatku muskulaturu krvnih sudova, srce, glija elije adrenalin uglavnom tako
prekida dejstvo u sinapsi, ali njega uglavnom nema na krajevima simpatikih nervnih zavretaka ve ima
NORA ( a u znatno manjem % adrenalina).
Adrenergike neurotransmisije ima u mozgu (u centrali). NORA ima najvie u lokus ceruleusu. to se
adrenergika tie, imamo i dopamin ( ne vodimo mnogo rauna o njemu jer on nema znaajnu ulogu na
periferiji, dok u CNS-u ima izuzetno vanu ulogu). Dopamin bi periferno mogao imati uticaja na:

peristaltiku aktivnost u GIT-u

preiferne mehanizma povraanja

Amfetamin izaziva poveanje perifernog otpora, refleksnu bradikardiju, a u CNS-u oslobaa noradrenalin
i dopamin.
Efedrin ima efekte sline amfetaminu, koristi se kao dekongestiv.
Kokain izaziva vazokonstrikciju, u CNS-u inhibira preuzimanje noradrenalina, dopamina i serotonina.
Tiramin je prisutan u pojedinim namirnicama i piima, u visokim koncentracijama oslobaa noradrenalin
iz nervnih zavretaka, ne ulazi u CNS, ali moe da izazove hipertenzivnu krizu ako su prisutni inhibitori
monoamino oksidaze (MAO), enzima koji normalno metabolie tiramin u crevima i jetri.

78

Adrenergiki lekovi
(simpatomimetici, lekovi koji imitiraju dejstvo simpatikusa)
Endogeni kateholamini su dopamin, noradrenalin i adrenalin.
Dopamin prevashodno deluje na dopaminske receptore, vie nego na i receptore.
Dopamin je registrovan kao lek i daje se u svim tipovima oka, osim anafilaktikog, zbog optimalne
preraspodele krvi. Preko dopaminskih receptora se deava vazodilatacija i krv se usmerava ka vitalnim
organima. Pored dopamina u terapiji oka se koristi i fizioloki rastvor za nadoknadu izgubljene tenosti.
Dejstvom dopamin -hidroksilaze nastaje noradrenalin koji deluje vie na nego na receptore. Nije
registrovan kao lek, ali moe da poslui kod hipotenzije.
Adrenalin deluje vie na nego na receptore.Primenjuje se u terapiji anafilaktikog oka.
U terapiji anafilaktikog oka se primenjuju:

adrenalin
antihistaminici
kortikosteroidi
aminofilin

Anafilaktiki ok mogu izazvati penicilini. Penicilin je antigen, stvara se preosetljivost u organizmu i

nastaju penicilinska antitela. IgE antitela se oslobaaju iz limfnih lezda, odlaze u krvotok i vezuju se za
mastocite koji su puni histamina i tu ekaju naredno uzimanje antigena, on se vezuje za IgE na mastocitu
koji prskaju i oslobaa se histamin. Histamin deluje na mikrocirkulaciju i izaziva jaku vazodilataciju. Iz
krvnih sudova izlazi plazma i u njima raste gustina krvi pa se krv zadrava na periferiji. Histamin izaziva i
jak bronhospazam (guenje).
Adrenalin je uvek lek izbora kod anafilaktikog oka. Idealno je da se da i.v. ali moe i i.m. Adrenalin
preko receptora na periferiji dovodi do vazokonstrikcije, a preko receptora stimulie rad srca i dilatira
bronhijalnu muskulaturu (efekti suprotni histaminu).
Ampula antihistaminika se takoe moe dati ali se time malo ta moe postii.
Aminofilin (primenjuje se kod astme) se daje kod snanog bronhospazma, kod guenja.
Adrenalin nije registrovan kao lek kod nas, ali postoji interventni uvoz.

79

Modifikacije u strukturi adrenalina: Uvoenje metil grupa ili nekog ciklusa u strukturu adrenalina
poveava se afinitet za receptore i produava se dejstvo leka. Primer je salbutamol. Ovi lekovi deluju
snano, ali su podloni razgradnji pod uticajem MAO i COMT enzima.
COMT napada kateholsko jezgro i hvata OH grupe.To se moe spreiti razmicanjem OH grupa
(struktura rezorcinola) ili zatitom OH grupe (struktura saligenina). Ovi lekovi se primenjuju u terapiji
astme.
2 receptori se nalaze i u uterusu, pa se ovi lekovi primenjuju i kao tokolitici. Kod nas su registrovani
ritodrin, heksoprenalin, fenoterol. Daju se i.v. u sluaju preteeg pobaaja, dok se uterus ne smiri, a
zatim se nastavlja sa per os primenom do kraja trudnoe. Druga varijanta je davanje u terminu poroaja
kako bi se odloio za max 48h (mogu se dati i kada je poroaj ve poeo, a nisu steeni uslovi da se ena
porodi). Mogu se primeniti i onda kada se eli izazvati poroaj (npr.kod dijabetiarki) jer je uterus
nemiran zbog velike koliine oksitocina. Neeljeno dejstvo je stimulacija sranog rada jer su 2
receptori prisutni i u srcu. Stoga se ovi lekovi kombinuju sa verapamilom. Standardno se koriste
RITODRIN I VERAPAMIL.
U grupu adrenergikih lekova spadaju i preparati za nos, nazalni dekongestivi. Oni deluju na receptore
u sluznici nosa (lokalno) koja je prepuna krvnim sudovima. Dolazi do vazokonstrikcije, ime se spreava
curenje iz nosa. Glavni lek je efedrin.
Iz simpatikusnog nerva se oslobaa NA, vezuje se za receptor i vraa natrag. Pumpa reuptake I je ciljno
mesto delovanja efedrina. Efedrin blokira pumpu, sinapsa se puni NA i on deluje na receptore.
Centralni efedrin je amfetamin koji dovodi do stimulacije adrenergikih puteva u mozgu. Metamfetamin
(ekstazi) takoe. Amfetamin se u SAD moe dobiti na recept, kod narkolepsije i kod patoloke debljine.
U formi kapi za nos najee se primenjuju:

nafazolin
ksilometazolin
adrianol
efedrin

Ne treba ih dugo primenjivati jer oteuju sluznicu nosa, ne due od 7 dana. Posebno oprezno ih treba
primenjivati kod dece jer mogu iazazvati nervozu i nesanicu.
Nazalni dekongestivi za sistemsku primenu (per os) su:
Uglavnom su kombinacija paracetamola, vitamina C, vazokonstriktora. To su komercijalni preparati,
nemaju znaajnu korist, osim to su izvor zarade za farmaceutske kompanije.

ferveks
rinasek
koldreks
influreks

80

Terapijska primena simpatomimetskih lekova

ok
Hipotenzija: retko (ne postoji idealni lek koji bi poveavao vensku konstrikciju, a relativno
malo uticao na arterijski konstrikicju, kako bi se izbegla hipertenzija u leeem poloaju)
Aritmije: adrenalin kod sranog zastoja - aktivacija beta1 receptora repolarie oteeni ili
hipoksiki miokard stimulacijom Na/K pumpe; izoprenalin kod sranog bloka
Akutna srana insuficijencija: inotropni lekovi koji aktiviraju beta receptore (dobutamin)
Lokalna vazokonstrikcija kod hirurkih procedura
Nazalna dekongestija: topikalno (bezbednije) i peroralno (povratna hiperemija i
kongestija)
Astma: selektivni agonist beta2 receptora
Alergijske reakcije
U oftalmologiji: fenilefrin za izazivanje midrijaze, alfa2 agonisti(apraklonidin, brimonidin)
i adrenalin (i njegov prolek dipivefrin) za glaukom
Narkolepsija: amfetamini, modafinil
Poremeaj deficita panje i hiperaktivnosti: metilfenidat, dekstroamfetamin, amfetamin
Gojaznost: psihostimulantan efekat se ispoljava anoreksigeno (kao smanjenje apetita)
amfetaminu slini lekovi i, eksperimentalno, agonisti beta3 receptora

81

Antiadrenergici
Antiadrenergici su lekovi koji blokiraju adrenergike receptore i efekte koji se preko njih ostvaruju.Dele
se na i blokatore.
receptori su u KV sistemu, u krvnim sudovima. S zavretak oslobaa NA koji deluje na 1 receptore i
preko njih se deava vazokonstrikcija. Ako se blokiraju 1 receptori, dolazi do vazodilatacije pa se ovi
lekovi koriste kod hipertenzije.
U terapiji se koriste samo selektivni 1 blokatori. Ako bi lek delovao i na 1 i na 2 receptore: 2 su
autoreceptori koji reguliu oslobaanje neurotransmitera i preko njih ide mehanizam negativne povratne
sprege. Ako se blokiarju 2 receptori, NA bi se stalno oslobaao u sinapsu. Osim toga, neselektivan lek bi
suvie titio 1 receptore i dolo bi do tahikardije, aritmije...Selektivni 1 blokatori su antihipertenzivi II
linije.
Blokiranjem 1 receptora blokira se S, a samim tim i preraspodela krvi. Osnovni neeljeni efekat ovih
lekova je ortostatska hipotenzija. Javlja se slabost i vrtoglavica. Antihipertenzivi ne smeju izazvati tegobe
i zbog toga se ovi lekovi manje koriste. Preporuuje se da se uzme polovina doze leka u odnosu na onu
koju je lekar prepisao i to uvee, u sedeem ili leeem poloaju.
Druga indikacija za primenu 1 blokatora je benigna hiperplazija prostate (kestenjae, nalazi se ispod
beike i obuhvata uretru te kroz nju prolazi mokraa). Kod mukaraca starijih od 40 godina dolazi do
poveanja mase lezdanog tkiva prostate i ta masa pritska uretru dovodei do potrebe za mokrenjem, a
pri tom se izmokri par kapi mokrae, uz bol. U kapsuli prostate i vratu mokraovoda su 1 receptori pa se
stoga ovi lekovi koriste kod benigne hiperplazije prostate. esto se prostata mora odstraniti hirurkim
putem.
prazosin = Minipres
doksazosin =Alfapres
uratridil - i.v. forma se koristi kod teke hipertenzije
Noviji:
terazosin
alfuzosin
tamsulozin - deluje prevashodno na 1a podtip receptora u prostati, a manje na 1 receptore u
krvnim sudovima, pa je pogodniji za leenje hiperplazije prostate.
Impotencija je znaajan neeljeni efekat kod primene blokatora.
Neselektivni blokatori fenoksibenzamin, fentolamin se koriste u kombinaciji sa blokatorima kod
operacije feohromocitoma (tumor nadbubrene lezde, preterano luenje kateholamina). Daju se pre
operacije da bi se izbegli efekti iznenadnog oslobaanja kateholamina prilikom operacije.

82

 blokatori
receptori se dele na 1, 2 i 3.
1 receptori dominiraju u srcu, a nalaze se i u jukstaglomerularnom aparatu i preko njih se oslobaa
renin koji dovodi do stvaranja aldosterona koji je snaan vazokonstriktor.
2 receptori su u krvnim sudovima popreno-prugaste muskulature i preko njih se deava vazodilatacija.
Takoe se nalaze i u bronhijama.
3 receptori se nalaze u masnom tkivu i na njih ovi lekovi praktino ne deluju.
Postoje 5 kriterijuma za podelu -blokatora:
1.

Selektivnost - 1 blokatori: metoprolol, atenolol; neselektivni: propranolol, timolol, karvedilol

koliko selektivno deluju na 1 receptore, visoka selektivnost kod primene malih doza lekova: ako su
prilino selektivni nazivaju se kardioselektivnim, a ako deluju i na 1 i na 2 onda su neselektivni.
a) kod bolesnika sa astmom i opstruktivnom boleu plua - u bronhiolama su 2 receptori, pa je
kod astmatiara poeljno primeniti kardioselektivan lek kako bi bilo manje delovanje preko 2
receptora; -blokatori nisu idealni u terapiji astme.
b) kod bolesnika sa perifernim vaskularnim oboljenjima kod njih dominira periferna
vazokonstrikcija u ektremitetima. Ukoliko damo neselektivni blokator, on e delovati na 2 u
krvnim sudovima skeletnih miia, dovesti do dodatne vazokonstrikcije.
c) kod dijabetiara - osnova leenja je davanje insulina, a svi preparati insulina su depo preparati,
pa u organizmu dijabetiara postoji relativno konstantna koncentracija insulina a potrebe za njim
nisu stalne. Poveanje nivoa glukoze u krvi je poziv za oslobaanje insulina (kod zdravih osoba).
Posle jela javlja se hiperglikemija a izmeu obroka hipoglikemija. Kada je pacijent u hipoglikemiji,
to je stres za organizam pa se iz nadbubrene lezde oslobaa adrenalin. Adrenalin deluje na
depoe glukoze i dovodi do glikogenolize ali dovodi i do lupanja srca i hladnog znojenja.
Blokiranjem receptora gubi se znak da je dolo do hipoglikemije, nema razgradnje glukoze, pa
se hipoglikemija produbljuje. -blokatori nisu idealni za dijabetiare, a ako se daju, moraju biti
kardioselektivni.
Nebivolol (1 selektivan) deluje dodatno vazodilatorno tako to oslobaa NO! On kao blokator dovodi do
vazokonstrikcije. Smatra se da minimalno dovodi do impotencije, upravo jer deluje i vazodilatorno.
Kardioselektivnost nije apsolutna, ve relativna i dozno-zavisna, gubi se posle primene velikh doza.
2. Unutranje (intriznino delovanje) alprenolol, oksprenolol, pindolol
lek koji se vee ze receptor spreava vezivanje endogene supstance pa deluje kao blokator, ali moe
imati i malo stimulativno delovanje. Lekovi sa unutranjim delovanjem su korisni kod osoba koje na
davanje -blokatora reaguju snanom bradikardijom, kod astmatiara... Manje je opasan sindrom
obustave ovih lekova. Kod dugotrajne primene leka blokatora, organ se pobuni posle nekog vremena

83

preko ushodne ili nishodne regulacije receptora. Organ e teiti da sakrije receptore i to je nishodna
regulacija. Moe i da stvara nove receptore i to je ushodna regulacija. Vie od pola receptora se nalazi u
membrani i oni se mogu pojaviti na njenoj povrini, to se deava kod dugotrajne primene leka. Kada se
lek obustavi, kod napora e se aktivirati S ali nee imati ta da se vee za ove nove receptore. Terapija se
ne sme naglo prekidati.
3.

adrenergika blokada labetalol, karvedilol

Blokiraju 1, 1, 2 karvedilol je noviji blokator, sa istim mehanizmom dejstva kao labetalol, ali ima i
antioksidativna svojstva i vri inhibiciju hipertrofije glatke muskulature u krvnim sudovima i hipretrofiju
srca i zato se izuzetno koristi u sranoj insuficijenciji.
4. Stabilizacija elijske membrane propranlol, alprenolol, karvedilol
taj efekat je slian efektu lokalnih anestetika, a to je koenje ulaska jona Na+ kroz Na+-kanale. -blokatori
koji dovode do ovoga su bolji antiaritmici.
5. Farmakokinetika liposlubilni: propranolol, metoprolol; hidrosolubilni: atenolol, nadolol,
esmolol
dele se na lipo- i hidrosolubilne lekove. Liposolubilni lekovi se metaboliu u jetri, imaju kratko t pa se
moraju davati 23 puta dnevno. Prolaze krvno-modanu barijeru i deluju na mozak gde koe aktivnost
vazomotornog centra (pa dovode do vazodilatacija), deluju anksiolitiki (smanjuju strah i napetost) i
antitremorogeno (smanjuju drhtanje). Hidrosolubilni lekovi metaboliu preko bubrega, imaju due t i
koriste se jednom dnevno. Kod bolesnika sa insuficijencijom jetre: smanjiti dozu lipofilnog leka ili
propisivati hidrosolubilni blokator.Kod bolesnika sa insuficijencijom bubrega smanjiti dozu hidrofilnog
leka ii propisivati liposolubilni blokator.
Dejstvo zavisi od:

tonusa simpatikog sistema koji varira inter- i intra- individulano

broja receptora
brzine metabolizma koja je genetski regulisana

U srcu se nalaze 1 receptori pa e kardioselektivni lekovi blokirati ove receptore. Stariji lekovi kakav je
propranolol su neselektivni, ali su se veoma dugo primenjivali. U zdravom srcu dominiraju 1 receptori
dok kod obolelih raste broj 2 receptora, pa su ovi lekovi pogodni.
-blokatori na srcu ostvaruju sva 4 negativna efekta:

inotropni = snaga srane kontrakcije

hronotropni = frekvencija sranog rada
dromotropni = provodljivost impulsa
batmotropni = nadraljivost

Dakle, smanjuju frekvenciju sranog rada, snagu kontrakcije, potronju energije i kiseonika.

84

Efekti blokatora na:

KVS - -blokatori na srcu ostvaruju sva 4 negativna efekta:
inotropni = snaga srane kontrakcije
hronotropni = frekvencija sranog rada
dromotropni = provodljivost impulsa
batmotropni = nadraljivost
Dakle, smanjuju frekvenciju sranog rada, snagu kontrakcije, potronju energije i kiseonika.
Pored toga imamo i aktivnost ektopinih arita u srcu, aktivnost SA i aktivnost AV vora
antiaritmici i pretkomornih i komornih aritmija. Kdo pretkomornih aritmija birno je da one ne
preu na komore. Pretkomorne aitmije su neprijatne, ali od njih se ne umire, od komornih da!
blokatori mogu da dovedu do AV bloka.
Respiratorni trakt blokiraju 2 u bronhijama
Oko terapijski, dovode do blokade luenja one vodice pa se koriste kod glaukoma
Metaboliki i endokrini efekti blokatori dovode do triglicerida i HDL-a i tako dovode u
lo odnos HDL i LDL, a dugorono to dovodi do ateromatoznih promena na krvnim sudovima,
incidenca nastajanja sranih bolesti (angine pektoris i infarkta). blokatori dovode do
vazokonstrikcije na 2 krvnim sudovima.
-blokatori se koriste u infarktu miokarda jer smanjuju veliinu infarktne zone. Koriste se i postinfarktno
u cilju spreavanja novog infarkta. Stalna terapija angine pektoris ih takoe ukljuuje.
Srana insuficijencija se odnosi na srani mii, a koronarna bolest srca na krvne sudove srca. Napad
angine pektoris je bol koji se javlja usled kiseoninog duga. -blokatori smanjuju minutni volumen pa je
smanjena i potreba za kiseonikom. U terapiji angine pektoris daju se i vazodilatatori koji dovode do pada
krvnog pritiska. Sa padom krvnog pritiska aktivira se S i on bombarduje srce. Uloga -blokatora je da
zatite srce od S.-blokatori deluju anksiolitiki kod angine pektoris, to je veoma znaajno pa su to
bazini lekovi u terapiji ove bolesti. atenolol, metoprolol, propranolol, karvedilol
Takoe su i lekovi I reda u terapiji hipertenzije jer smanjuju minutni volumen. Blokiraju 1 receptore u
jukstaglomerularnom aparatu pa smanjuju reninsku aktivnost. Preko presinaptikih receptora odvija se
mehanizam pozitivne povratne sprege i stimulie se oslobaanje NA. Efekat -blokatora ne nastupa
odmah jer je potrebno da se razviju sva 4 efekta na srce za ta je potrebno bar 2 nedelje. Ovi lekovi su
pogodni za dugotrajnu terapiju. Lekovi I izbora u sluaju hipertoniara:
sa anginom pektoris
posle infarkta miokarda
sa tahikardijom
-blokatori deluju kod supraventrikularne aritmije i deluju na IV fazu depolarizacije (faza kada elija treba
da ue u fazu mirovanja) tako to spreavaju spontane depolarizacije. Produavaju fazu mirovanja i ne
dozvoljavaju stvaranje ekstrasistole. Kad god je mogue izbegavaju se specifini antiaritmici i koriste
blokatori. proprenolom, metoprolol, atenolol, esmolol

85

Smatralo se da su -blokatori kontraindikovani kod srane insuficijencije. U sluaju dekompenzovane

srane insuficijencije organizam je pun vode ,edemi, i ako se primene -blokatori doi e do prestanka
rada srca usled blokade S. U tom sluaju se koriste diuretici pa kardiotonici i tek onda blokatori.
Meutim na kompenzovano srce se mogu primeniti blokatori. karvedilol, metoprolol, bisoprolol
Somatske manifestacije anksioznosti: menaderska bolest, kod mladih zdravih ljudi koji imaju smetnje od
strane KVS-a, -blokatori se mogu primeniti jer deluju anksiolitiki. Propranolol je idealan.
-blokatori se koriste i u profilaksi migrene, da se smanji uestalost napada migrene.

Neeljeni efekti
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.

bradikardija - puls pada na 40

bronhokonstrikcija - postoji opasnost od napada astme
srana insuficijencija
hipotenzija - moe doi do velikog pada krvnog pritiska
hladni ekstremiteti - posledice blokade 2 receptora u krvnim sudovima koji prolaze kroz
popreno-prugastu muskulaturu
-blokatori remete odnos HDL/LDL - HDL i LDL su 2 tipa lipoproteina
zamor - primarni neeljeni efekat, na njega se posle nekog vremena javlja tolerancija; smanjuje
se MV, perfuzija organa i na kraju nozga i miia
pospanost usled smanjene perfuzije mozga
CNS glavobolja, sedacija poremeaj spavanja, depresija
impotencija i libida - mogua kod svih antihipertenziva
apstinencijalni sindrom - terapija se ne sme naglo prekidati, jer se naglo poveava broj 2
adrenergikih receptora u srcu i pojaava odgovor na endogene kateholamine, tako da moe
doi do poremeaja u elektrinoj aktivnosti srca i pojave anginoznih napada.

Kontraindikacija:
astma i HOBP
dekompezovana srana insuficijencija kompenzovana SI se postie davanjem ACE inhibitora i
diuretika suvo srce
AV blok II i III stepena
hipotenzija

86

Psihostimulansi
Obuhvataju: amfetamin i analoge (metilamfetamin, metilfenidat, fenfluramin,
metiledioksimetamfetamin MDMA, ekstazi, koji ima i psihotomimetska dejstva), kokain i metilksantine;
nikotin ima slina dejstva
Amfetamini i kokain izazivaju euforiju, (subjektivno) poboljanje koncentracije, supresiju apetita,
stereotipno ponaanje, inhibiciju REM sna, simpatomimetske efekte
I amfetamini i kokain utiu, u razliitoj meri, na noradrenergiku, dopaminergiku i serotoninergiku
transmisiju u CNS-u; kokain je inhibitor transportera za preuzimanje monoamina, ali nije i supstrat i ne
utie na oslobaanje transmitera, za razliku od amfetamina
Izazivaju psihiku zavisnost, a simptomi apstinencije nisu izraeni; dodatno: anksioznost, agresivnost,
hipertenzija, disritmije, hiperpireksija, halucinacije, psihoza

87

Holinergika neurotransmisija
Ach je neurotransmiter u autonomnom NS-u, somatskom NS-u i u CNS-u.
-postganglijski neuron - inervie efektorne elije
U ganglijama je Ach ntsm i on aktivira nikotinske receptore u S i PS. Medijator simpatikusa je NA, a
parasimapatikusa Ach.
Ach je 4 amonijumovo jedinjenje. Sinteza Ach ukljuuje povezivanje holina i acetil CoA, pod dejstvon
holin acetil transferaze. Ach biva razloen od strane acetilholinesteraze na holin i acetil CoA. Holin biva
preuzet u holinergiki nervni zavretak posredstvom transportera.
Ach se skladiti u vezikule posredstvom specifinog transportera, a taj proces se moe blokirati
primenom eksperimentalne supstance koja se naziva vezamikol. Supstanca koja spreava prenos holina
je hemiholin.
Prati se uticaj Ach na krvni pritisak eksperimentalne ivotinje. Dozno zavisno, Ach je prouzrokovao pad
krvnog pritiska, a nakon dodatka atropina Ach je u visokim dozama doveo do izraenog poveanja krvnog
pritiska. Konstatovano je da Ach ostvaruje dva tipa efekata: muskarinske i nikotinske. Muskarinski efekti
su efekti koji se dobijaju primenom alkaloida muskarina, a nikotinski efekti su efekti koji se dobijaju
primenom nikotina.
Muskarinski efekti su efekti aktivacije efektornih organa inervisanih PS-om (lezde, glatki miii i srce).
Pored toga, muskarinski efekat je i efekat simpatikusne stimulacije znojnih lezda i to prvenstveno
ekkrinih znojnih lezda koje su dominantne u naoj koi, a inervisane su S vlaknima koja oslobaaju Ach,
a manje stimulacijom apokrinih znojnih lezda koje se nalaze na dlanovima i inervisane su vlaknima S
koja oslobaaju NA.
Izvan nervnog sistema, muskarinski efekti su prisutni i u autonomnim ganglijama gde moduliraju
nikotinske efekte.
Nikotinski efekti su stimulacija autonomnih ganglija, stimulacija nervno-miine spojnice i aktivacija
sekretornih lezda u sri nadbubrene lezde.
Pored svega navedenog, postoje i muskarinski nikotinski efekti u CNS-u.
Objanjenje Dale-ovog eksperimenta:
Ach sniava krvni pritisak jer izaziva vazodilataciju. Pri veim dozama efekat se produbljuje jer usporava
rad srca. To su muskarinski efekti. Kada je prisutan atropin (spreava muskarinske efekte), Ach ostvaruje
nikotinske efekte: stimulie autonomne ganglije, to za posledicu ima vazokonstrikciju i pojaanje rada
srca, a zatim oslobaa A iz sri nadbubrene lezde.

88

Muskarinski efekti su posredovani muskarinskim receptorima a nikotinski efekti nikotinskim receptorima.

Afinitet Ach je daleko vei za muskarinske nego za nikotinske receptore, tj. Ach je visokopotentni agonist
na muskarinskim receptorima i aktivira ih i u vrlo malim koncentracijama, dok je za aktivaciju nikotinskih
receptora potrebna mnogostruko vea koncentracija Ach.
Nikotinski receptor
Ima 5 podjedinica: podjedinice su u paru i za njih se vezuje Ach (dakle, postoje dva vezivna mesta za
Ach) a ostale podjedinice mogu biti , , , ili ali uvek su prisutne najmanje dve podjedinice.
Podjedinice formiraju jonski kanal u sredini receptora.
U naem organizmu postoje tri tipa nikotinskih receptora:
miini tip - na nivou nervno-miine spojnice
ganglijski tip - u autonomnim ganglijama
CNS tip
Razlikuju se po podjedinicama koje ih ine. Kod nekih nikotinskih receptora u CNS-u postoje samo
podjedinice. Nikotinski receptori miinog tipa imaju 2 , , i podjedinice.
Postoji vie podtipova podjedinica.
Muskarinski receptor
Postoji 5 podtipova muskarinskih receptora. Svi su heptaheliksi serpentinske strukture (7 serpentina, 7
puta permeira elijsku membranu), amino kraj je ekstracelularno, a karboksilni unutar. Muskarinski
receptori su vezani za G-protein.
G-protein je lociran sa unutranje strane membrane i sastoji se od 3 podjedinice. Postoji vie
podjedinica koje mogu da obrazuju G-protein, a za farmakologiju su znaajne s, i i q. Ovih 5 podtipova
muskarinskih receptora su povezani sa 2 osnovna tipa G proteina Gq i Gi.
Sa Gq proteinom su povezani M1, M3 i M5 (neparni) a sa Gi proteinom M2 i M4 (parni).
Kada se aktivira M1, M3 ili M5 receptor, najvea petlja stupa u interakciju sa G-proteinom. podjedinica
vezuje GTP i disosuje od kompleksa. Ako je u pitanju bio Gq protein, onda e q podjedinica koja je
vezala GTP aktivirati enzim fosfolipazu C koji se nalazi sa unutranje strane membrane i dovodi do
oslobaanja IP3 iDAG.IP3 oslobaa Ca dok DAG aktivira protein kinazu C. Ako je u pitanju bio Gi protein,
oslobodie se i podjedinica koja inhibira aktivnost adenil ciklaze pa se smanjuje nivo cAMP-a u eliji.
Kod M2 receptora u srcu, kompleks aktivira jedan podtip kalijumovog kanala koji je regulisan Ach-om.

89

Efekti stimulacije muskarinskih receptora (vidi tabelu!)

U pojedinoj literaturi se M2 receptori oznaavaju kao srani, M3 kao lezdani a M1 neuronski receptori.
M1 receptori se nalaze u :
ganglijama u elucu
neuronima u CNS-u
M2 receptori se nalaze u :
srcu
lezdama
glatkim miinim elijama efektornih organa
M3 receptori se nalaze u:
lezdama
glatkim miinim elijama
endotelu krvnih sudova

90

Presinaptiki mAchR autoreceptori inhibiraju oslobadjanje Ach (od heteroreceptora 2 presinaptiki

receptori aktivirani NOR-om vre inhibiciju oslobadjanja Ach), a presinaptiki nAchR poveavaju
oslobadjane Ach.
I M2 i M3 receptori se nalaze u CNS-u.
Dominantno, efekti stimulacije lezda i glatkih miinih elija idu preko M3 receptora, a u manjoj meri
tome doprinose M2 receptori.
Inhibitorni efekti u srcu ostvaruju se preko aktivacije M2 receptora. Aktivacijom M2 receptora inhibie se
srana aktivnost, a aktivacijom M3 receptora u endotelu krvnih sudova dolazi do vazodilatacije. Svi ostali
efekti su stimulatorni: poveanje sekrecije lezda, kontrakcija glatkih miinih elija.
Preko M2 receptora dolazi do smanjenja koncentracije cAMP-a i aktivacije K ach jonskih kanala, a preko
M3 receptora dolazi do poveanja koncentracije Ca.
Ca je osnovni stimulator rada elije pa sa porastom njegove koncentracije dolazi do kontrakcije glatkih
miinih elija i do sekrecije lezda.
Smanjenje koncentracije cAMP-a dovodi do poveanja aktivnosti elije.cAMP povlai aktivnost protein
kinaze A koja fosforilie kinazu lakog lanca miozina.Fosforilacija ovog enzima dovodi do njegove
inaktivacije .Kako ovaj enzim dovodi do kontrakcije miinih elija, taj proces je inhibiran. Sa smanjenjem
koncentracije cAMP-a deava se suprotnoelija je stimulisana da radi.
Ca se vezuje za troponin C u skeletnoj miinoj eliji i u sranoj miinoj eliji. Aktivacija troponina C
direktno stimulie interakciju aktina i miozina.
U glatkim miinim elijama, Ca se vezuje za kalmodulin. Ca/kalmodulin kompleks aktivira enzim kinazu
lakog lanca miozina. Fosforilisani laki lanac miozina stupa u interakciju sa aktinom to predstavlja
poetak kontrakcije. Protein kinaza A vri fosforilaciju kinaze lakog lanca miozina i dovodi do inaktivacije
enzima.
Aktivacijom M2 receptora dolazi do smanjenja koncentracije cAMP-a, a aktivacijom 1 i 2 receptora do
poveanja koncentracije cAMP-a, a samim tim i do poveanja aktivnosti protein kinaze A. Aktivacijom M2
receptora se smanjuje aktivnost protein kinaze A (usled smanjenja conc cAMP-a) pa je elija stimulisana
da radi (analogno 2 receptoru).
Objanjenje inhibitornih efekata PS na srcu:
Preko M2 receptora dolazi do smanjenja konc, cAMP-a, pa se ostvaruje inhibitorni efekat. Takoe, dolazi
do poveanja propustljivosti kalijumovog kanala, pa K izlazi iz elije i dovodi do hiperpolarizacije.
Preko M3 receptora na endotelu krvnih sudova dolazi do poveanja nivoa Ca koji stimulie eliju da radi i
dolazi do oslobaanja NO. NO difunduje do susedne glatke miine elije u zidu krvnog suda, prolazi kroz
njenu membranu i aktivira gvanilil ciklazu. To dovodi do poveanja conc cGMP-a i aktivacije protein
kinaze G koja fosforilie enzim fosfatazu lakog lanca miozina. Ovaj enzim otcepljuje fosfatnu grupu od

91

lakog lanca miozina i spreava kontrakciju.Fosforilacija fosfataze lakog lanca miozina dovodi do aktivacije
ovog enzima (za razliku od kinaze lakog lanca miozina koja se inaktivira kada je fosforilisana).

Muskarinski agonisti
Nazivaju se i parasimpatomimetici jer oponaaju aktivaciju PS-a.To znai da deluju na nivou efektornih
elija ANS-a.Deluju direktno na receptore ili indiriektno inhibirajui aktivnost Ach esteraze.
Ach je osnovni agonist i u veoma malim koncetracijama aktivira muskarinske receptore.Kada se primeni
sistemski, vrlo brzo se razgradi pa nije prikladan kao lek. Stoga su sintetisani estri holina (metaholin,
karbahol, betanehol) a postoje i prirodni holinomimetski alkaloidi (pilokarpin, muskarin, arekolin).
Klinika primena:
-pilokarpin - kod glaukoma, kod kserostomije (patoloka suvoa usne duplje) u oftamologiji u kombinaciji
sa atropinom kod patoloke adhezije duice i soiva, Sjorgenov sindrom
-betanehol - kod patoloke retencije urina, kod postoperativne distenzije creva (lenjost creva), kod
atonije eluca (loe pranjenje), kod gastropareze = delimina oduzetost glatke muskulature eluca, kod
dijabetiara
Parasimpatomimetici, mogu biti direktni i indirektni. Direktno dejstvo na receptore, indirektno inhibicija
aktivnosti Ach esteraze.

92

Antagonisti muskarinskih receptora

Najpoznatiji je atropin koji je neselektivan antagonist, antagonizuje M1-M5 receptore.Selektivni M1
antagonist je pirenzepin.
Efekti antagonizma muskarinskih receptora: inhibicija sekrecije egzokrinih lezda, dozno zavisna
tahikardija, dilatacija zenica, paraliza akomodacije (cikloplegija), relaksacija glatkih miia, CNS efekti
(ekcitacija-atropin ili depresija-skopolamin), antiemetiko dejstvo, supresija ekstrapiramidnih
poremeaja, posebno tremora).
Indikacije:
tretman sinusne bradikardije - atropin; primenjen u malim dozama kod tahikardije koja se
javlja kod pacijenata pred operaciju, atropin usporava rad srca, a mogue je da centralnim
mehanizmom dovede do aktivacije vagusa. Kod predoziranja kardiotoninim glikozidima.
midrijaza - u dijagnostike svrhe,za pregled onog dna; atropin izaziva midrijazu koja traje i
do 7 dana, zato se koriste tropikamid i ciklopentolat koji krae deluju
bronhijalna astma - ipratropijum-4 antimuskarinik, kada se primeni inhalaciono ne ispoljava
sistemske efekte
anestetka premedikacija - u cilju smanjenja sekrecije u disajnim putevima: atropin, moe i
skopolamin
kao spazmolitici - kod spazama u digestivnom sistemu, unim, mokranim putevima;
najee se primenjuje butiskopolamin, himetropon, baralgin, tegaserod
antiulkusna terapija - pirenzepin, ne koristi se vie jer je opsolentan
prevencija bolesti vonje - skopolamin
kod Parkinsonizma - benzatropin, triheksifenidil, biperiden

Neeljena dejstva:

zamuenje vida
suvoa usta
konstipacija
retencija urina

Ako pacijent ima glaukom zatvorenog ugla, doi e do poveanja intraokularnog pritiska (kod zdravih ne).
Mogui su i centralni efekti, sedacija ili ekcitacija i dozno zavisna mentalna konfuzija. Ovi efekti su kod
nekih lekova izraeni i mogu uzrokovati njihovu zloupotrebu (biperiden i triheksifenidil se stoga izdaju na
dupli recept, oni su paragrafici, na strogom reimu izdavanja i propisivanja).

93

Holinesteraze
U holinesteraze spadaju:

acetilholin esteraza AchE

butirilholin esteraza BuchE

AchE se nalazi na bazalnoj membrani holinergike sinapse, na holinergikom terminalu i u eritrocitima.

Supstrat za ovaj enzim je Ach i veoma srodna jedinjenja. Fizioloki znaaj AchE je regulacija
neurotransmiterske aktivnosti Ach.
BuchE (nespecifina, plazmatska, serumska holinesteraza) je enzim koji se nalazi rastvoren u plazmi,
nalazi se i u citosolu hepatocita i drugim mestima. Hidrolizuje veliki broj estara koji se unose kao
ksenobiotici, pa ima zatitnu ulogu (najvie hidrolizuje suksametonijum i prokain). Hidrolizuje i
butirilholin.
AchE hidrolizuje Ach u toku 1 milisec, ali samo na brzim nikotinskim sinapsama a ne i na sporim
muskarinskim sinapsama.
AchE je protein.U okviru katalitikog mesta postoje 2 aktivna centra:
-

anjonsko, koje elektrostatiki privlai 4 azotnu grupu Ach (to je COOH grupa glutamata)
estarsko mesto koje formira hidroksilna grupa serina; za OH grupu serina se vezuje acetil grupa
Ach i tako nastaje acetilovani enzim koji spontano i veoma brzo podlee hidolizi

Antiholinesterazni lekovi
Postoje 3 grupe ovih lekova:
1. kratkog dejstva - nekovalentni inhibitori
4 amonijum jedinjenja, ne vezuju se kovalentno za enzim, ve samo za anjonsko mesto elektrostatikim
silama i imaju kratko dejstvo; primer: edrofonijum koji se koristi u dijagnostici miastenije gravis
2. srednjeg dejstva - reverzibilni inhibitori AchE
hemijski to su karbamati, njihov 4N se vezuje za anjonsko mesto, a katalitko mesto enzima se
karbamoiluje (tj.esterazno mesto); kovalentna veza koja se formira se sporije razlae nego acetilovani
enzim, kada se fizioloki razgrauje Ach, time se smanjuje sposobnost AchE da razgrauje Ach, srednje
dugog dejstva;
Primena:
a) kod glaukoma - fizostogmin
b) miastenije gravis -neostigmin i piridostigmin koji nemaju centralne efekte i ne prolaze krvnomodanu barijeru
c) kod reverzije nervno-miine blokade izazvane nedepolarizujuim miorelaksantima - neostigmin

94

d) kod Alchajmerove bolesti -rivastigmin, donepezil, galantamin, takrin

3. dugog dejstva - ireverzibilni inhibitori AchE - to su organofosforna jedinjenja koja fosforiliu
enzim a hidroliza fosforilisanog enzima je veoma spora; organofosforna jedinjenja su bojni otrovi
i insekticidi, kod glaukoma se moe primeniti jedino ehotiofat;

Toksinost organofosfatnih jedinjenja:

1. akutni holinergiki sindrom
a. nikotinski fascikulacije i slabost skeletnih miia, hipertenzija, bradikardija
b. muskarinski efekti dijareja, lakrimacija, salivacija, bronhokonstrikcija, bronhoreja,
mioza, uestalo uriniranje, bradikardija, ventrikularna aritmija;
c. centralni efekti-iritabilnost, konfuzija, konvulzije;
aktuelni znakovi i simptomi zavise od balansa efekata na nikotinskim i muskarinskim
receptorima;
terapija: atropin, reaktivator fosforilisane Ache-oksim pralidoksim i antikonvulziv diazepam
2. intermedijarni sindrom
3. odloena polineuropatija uzrokovana OFJ
4. hronini neuropsihijatrijski poremeaji uzrokovani izlaganjem OFJ

Ganglijski nikotinski receptori

Imaju mali praktini znaaj.
Pored Ach, agonist ovih receptora je nikotin (izaziva meovite efekte stimulacije S i PS ganglija, kod stalne
primene izaziva depolarizacijski blok).
Nikotin se ranije koristio kao insekticid. Unosi se puenjem. Puenje stvara fiziku i psihiku zavisnost i
apstinenciju. Prilikom unoenja nikotina, on deluje na CNS u zoni limbikih struktura odgovornih za
emcionalni ivot, dovodi do oslobaanja dopamina transmiter nagrade nikotin stvara kod puaa
prijatno stanje.
Nikotin deluje na vegetativne ganglije, na nikotinske receptore u simpatikusu i parasimpatikusu on
istovremeno razdrauje i S i PS. Kod klinaca na urkama javlja se tipino trovanje nikotinom:
simpatikus steu se krvni sudovi, bledilo, raste krvni pritisak, tahikardija
parasimpatikus munina, povraanje, proliv
zbog stimulacije nikotinskih receptora u miiima (Nm) javlja se tremor, grevi (trzaji miia)
Terapija je simptomatska. Brzo metabolie.

95

U cigaretama se nalazi preko 250 raznih supstanci, a nikotin je poguban za krvne sudove i to za male
krvne sudove koji ishranjuju velike krvne sudove (krvni sudovi krvnih sudova = vaza vazorum) dolazi do
kontrakcije tih malih krvnih sudova ishemija razvoj arterioskleroze.
Nikotin napada krvne sudove srca i nogu puaka noga (tromb angutis obliterans) je tipina bolest
zaepljenje krvnih sudova zbog tromba.
Ugroen je respiratorni sistem. Kod hroninih puaa javlja se: hronina opstrukcija (bolest plua), akutni
bronhitis, astma, emfizem plua, karcinom plua.
Antagonisti ovih receptora su trimetafan (primenjuje se kod hipertenzivne krize, kontrolisane hipotenzije
u anesteziji), mekamilamin, heksametonijum (prvi efikasan antihipertenziv).

Nikotinski receptori zavrne motorne ploe

Kao miorelaksansi se koriste i agonisti i antagonisti nikotinskih receptora zavrne motorne ploe.
Kontakt izmeu zavretka motornog nerva i malog dela popreno-prugaste miine elije je zavrna
motorna ploa. Tu se generie potencijal koji se kasnije pretvara u akcioni potencijal.
Antagonisti ovih receptora spreavaju aktivaciju nikotinskog receptora pod dejstvom Ach. To su
tubokurarin, pankuronijum, vekuronijum, atrakurijum (spontano se razlae pri fiziolokom pH, stabilan
u kiselom rastvoru).
Agonisti su suksametonijum i dekametonijum.AchE ih teko razlae pa se produeno zadravaju na
sinapsi. Ovi lekovi zato izazivaju:
depolarizacijski blok
na zavrnoj motornoj ploi se nalaze nikotinski receptori, a u okolini su voltano-zavisni Na-kanali
koji su odgovorni za akcioni potencijal, oni mogu biti u stanju mirovanja, aktivacije ili u
inaktivnom stanju; da bi iz inaktivnog preli u stanje mirovanja potrebno je da doe do
repolarizacije a za to je neophodno da Ach prestane da aktivira nikotinski receptor; produena
depolarizacija ima za posledicu prelazak VZ Na-kanala u inaktivno stanje, to onemoguuje
generisanje akcionog potencijala motornog vlakna
desenzitizacijski blok
Trajanje miorelaksantnog desjtva: suksametonijum 10 min, atrakurijum < 30 min, vekuronijum 30-40
min, pankuronijum 1-2h.
Bezbednost primene miorelaksanasa:
Tubokurarin izaziva hipotenziju, usled gangliskog bloka i oslobaanja histamina iz mastocita.
Pankuronijum usled blokade muskarinskih receptora u srcu moe da izazove tahikardiju.

96

Suksametonijum: bradikardija (efekat na M receptore u srcu), oslobaanje kalijuma iz skeletne miine

elije (aritmogena hiperkalemija mogua posebno u stanjima denervacije miia), kontrakcija
ekstraokularnih miia s poveanjem intraokularnog pritiska, idiosinkrazijsko produenje paralize,
maligna hipertermija.
Neostigmin prekida dejstvo nedepolarizujuih miorelaksanasa, dok poveanje Ach moe produbiti
depolarizacijski blok uzrokovan suksametonijumom.

SEROTONIN. AGONISTI I ANTAGONISTI

5HT RECEPTORA
Serotonin (5-HT) je biogeni amin (5-hidroksitriptamin) na periferiji i u centralnom nervnom sistemu. Sam
serotonin nema kliniki znaaj, ali su znaajni agonisti i antagonisti serotoninskih receptora. Kliniki
znaaj ima i triptofan, prekursor 5HT, kao antidepresiv.
Serotonin nastaje iz triptofana, hidroksilacijom i dekarboksilacijom. U organizmu se razlae dejstvom
MAO, dajui 5-hidroksi indolsiretnu kiselinu koja se izluuje iz organizma (ona slui i kao indikator
stvaranja serotonina u organizmu to se koristi,na primer,u postavljanju dijagnoze karcinoidnog tumora).
Mehanizmi sinteze, skladitenja, oslobaanja i preuzimanja serotonina su veoma slini onima kod NA.
Mnogi lekovi deluju nespecifino na oba sistema (triciklini antidepresivi).
Strukture bogate serotoninom:
GIT - serotonin se nalazi u enterohromafinim elijama u mukozi eluca i tankog creva koje
proizvode 5HT za trombocite i reguliu peristaltiku, kao i u nervnim elijama mijenterikog
pleksusa, odgovoran za motilitet
trombociti - serotonin se iz njih oslobaa prilikom agregacije trombocita na mestu oteenja
tkiva, trombociti preuzimaju 5HT iz krvi, ne stvaraju ga
nucleus raphae (izmeu produene modine i ponsa) - ine ga mezencefalon, talamus i
hipotalamus
epifiza - serotonin je ovde prekursor melatonina
Serotoninskih receptora ima 7 vrsta, a oznaavaju se kao 5-HT 1-7. 5-HT 1 ima tri podvrste A,B i D a 5-HT
2 ima takoe tri podvrste A,B i C. Na 5-HT1D tip receptora deluju antimigrenici ( npr. sumatriptan).
Svi tipovi serotoninskih receptora su povezani sa G-proteinom, osim 5-HT3, koji je receptorski (ligand
zavisni) katjonski kanal. Od klinikog znaaja su 5-HT 1-4 receptori iji se agonisti i antagonisti koriste u
raznim indikacijskim podrujima.

97

Dejstva serotonina:
U GIT-u, serotonin stimulie motilitet i kontrakcije, delimino direktnom aktivacijom 5-HT2 receptora, a
delimino indirektno, preko stimulacije ganglijskih elija u enterikom pleksusu putem 5-HT4 receptora,
aktivira ih, to dovodi do oslobaanja Ach koji ima kontraktilno dejstvo na glatku muskulaturu GIT-a i
dolazi do poveanja motiliteta.
Prokinetik cisaprid ( Cisap ) je aktivator 5-HT4 receptora. Bolji je od metoklopramida, ali je u mnogim
zemljama izbaen iz upotrebe zbog aritmija koje moe da prouzrokuje.
Najvei deo serotonina koji se oslobodi iz EH odlazi portalnom venom u jetru gde se metabolie, a ono
to ostane metabolie se u endotelu kapilara plua.
1. Serotonin izaziva kontrakciju i druge glatke muskulature (bronhija,uterusa) ali je ona
zanemarljiva, izuzev u sluaju karcinoidnog tumora (tumor enterohromafilnih elija) kada bi
mogao dovesti do bronhokonstrikcije.
2. Klasian odgovor krvnih sudova na serotonin je kontrakcija, posebno u splanhinoj, renalnoj,
pulmonalnoj i cerebralnoj vaskulaturi. Sa druge strane, serotonin moe izazvati vazodilataciju u
skeletnoj muskulaturi i u srcu.
3. Ima pozitivan hromotropni i inotropni efekat na srce, ali produeno izlaganje serotoninu moe
dovesti do subendokardne fibroplazije (manifestuje se fibroznim promenama na srcu,
funkcionalno tkivo se zamenjuje fibroznim koje je nefunkcionalno) i da dovede do valvularnih i
elektrinih malformacija.
4. Serotonin jo dovodi do agregacije trombocita, do stimulacije perifernih nociceptora (moe da
izazove bol, on je medijator inflamacije-slino histaminu) a na nivou CNS-a dovodi ili do ekcitacije
ili do inhibicije.
Pretpostavljena fizioloka i patofizioloka uloga serotonina na periferiji:

u peristaltici
povraanje, stimulie
agregacija trombocita i hemostaza
medijator inflamacije
poveava osetljivost nociceptora na bol
vri kontrolu mikrocirkulacije

Pretpostavljena fizioloka i patofizioloka uloga serotonina na nivou CNS-a:

apetit, agonisti 5HT receptora mogu da smanje oseaj gladi

spavanje
raspoloenje, depresija, po MAO teoriji to je nedostatak 5HT - a I NORA
halucinacije
stereotipno ponaanje
percepcija bola
povraanje, na ovaj efekat deluju antagonisti 5HT3 receptora u CNS - u

98

Kliniki znaaj serotonina:

1. migrena ( agonisti 5-HT1D su antimigrenici, triptani )
2. karcinoidni tumor ( metisegrid ) - udruen sa tumorom enterohromafinih elija, obino u tankom
crevu. Tumor sekretuje razne hormone; serotonin je najvaniji
3. poremeaji raspoloenja ( selektivni inhibitori preuzimanja 5HT, antidepresivi )
4. anksioznost ( agonisti 5-HT1, anksiolitici: buspiron, ipsapiron)
5. povraanje ( antagonisti 5-HT3, setroni )
6. apetit (ranije,danas vie ne fenfluramin, deksfenfluramin)
7. poveanje peristaltike creva ( agonisti 5-HT4 , gastroprokinetici )

Sam 5HT nema kliki znaaj!

99

Kliniki znaaj 5-HT agonista:

SUMATRIPTAN
zolmitriptan, rizatriptan, eletriptan
koriste se u leenju akutnog napada migrene. To su agonisti 5-HT1 receptora. Eletriptan je selektivan i
deluje posle 30 minuta.

ERGOT ALKALOIDI
ergotamin ili dihidroergotamin + kofein
su agonisti, parcijalni agonisti ili antagonisti na ,D ili 5-HT receptorima. Primenjuju se u terapiji migrene,
za zaustavljanje postpartalnog krvarenja, u leenju Parkinsonizma. Uglavnom su agonisti na nivou
centralnih D receptora, a parcijalni agonisti na nivou i 5-HT receptora.

BUSPIRON
je anksiolitik. Taan mehanizam dejstva je nepoznat. Pretpostavlja se da je agonista presinaptikih 5-HT1
receptora. Potrebni su dani i nedelje za otpoinjanje dejstva. Bri su benzodiazepini, pa se ovi manje
koriste.

SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA SEROTONINA, SSRI

fluoksetin ( Prozac ) ,fluvoksamin, paroksetin, sertralin, citalopram, escitalopram
inhibiraju preuzimanje serotonina u nervne zavretke. Antidepresivi su.

CISAPRID
Prokinetik je. Poveava peristaltiku creva. Primarno je 5-HT4 agonist ali i slab 5-HT3 antagonist u
mijenterikom pleksusu. U mnogim zemljama (SAD,Velika Britanija) je izbaen iz upotrebe zbog fatalnih
ventrikularnih aritmija koje uzrokuje, zbog produenja Q-T intervala. Konazoli inhibiraju metabolizam
cisaprida. Istovremena primena cisaprida i konazola (antimikotici) dovodi do pojave aritmija, posebno
kod pacijenata sa anginom pektoris i hipertenzijom. Cisaprid deluje tako to aktivira neurone koji potom
oslobaaju Ach na svojim zavrecima.

DEKSFENFLURAMIN I FENFLURAMIN
Koristili su se za leenje gojaznosti ali su izbaeni iz terapije jer su doveli do fatalnog ishoda u par
sluajeva. To su 5-HT centralni agonisti za kontrolu apetita.

100

Kliniki znaaj 5-HT antagonista:

ONDANSETRON
granisetron ,tropisetron
su antiemetici. Primenjuju se kod povraanja izazvanih citostaticima. To su 5-HT3 antagonisti u CNS-u, na
neuronima n. vagusa prema centru za povraanje i na periferiji, aferentni neuroni n. vagusa koji idu ka
CNS-u.

KLOZAPIN
risperidon, olanzapin
su atipini antipsihotici. Primarno su 5-HT2 i D 2 antagonisti. Kod ozbiljnih izofrenija nezamenljivi su
klasini antipsihotici ( haloperidol i hlorpromazin ). Tipini antipsihotici imaju lo efekat na motoriku jer
blokiraju najvie D4 receptora, a za motoriku su bitni D2 receptori.

METIZERGID
Primenjuje se u profilaksi migrene i u leenju karcinoidnog tumora. To je 5-HT 2 antagonist ali je na nivou
drugih 5-HT receptora parcijalni agonist pa ima neeljena dejstva (retroperitonealna i medijastinalna
fibroza) , stradaju srce , plua i bubrezi.

CIPROHEPTADIN
Primenjuje se u profilaksi migrene i kao antialergik. To je 5-HT2 i H 1 antagonist.

Migrena
Migrena je vrsta glavobolje, uglavnom se javlja kod ena, a karakterie se veoma intenzivnim pulsirajuim
bolom. U toku napada,bolesnik je veoma osetljiv na zvune i svetlosne stimulacije.
Mesto otpoinjanja patofizioloke promene je modano stablo. Primarni neuronski poremeaj je
hiperaktivnost uglavnom serotoninskog raphae sistema. Promene u serotoninskom generatoru
modanog stabla mogu da izazovu promene kranijalne cirkulacije i time da pokrenu vaskularnu fazu
migrene. Na taj nain, neurovaskularne reakcije bi bile samo epifenomen, a ne primarni uzrok glavobolje.
Ova neurovaskularna reakcija pokree vazokonstrikciju, posle koje sledi dugotrajna vazodilatacija intra- i
ekstrakranijalnih krvnih sudova to aktivira nucleus trigeminus caudalis u meduli koji je centar za bolno
procesiranje za glavu i lice.
Aktivacija nucleus trigeminus caudalis-a dovodi do oslobaanja vazoaktivnih neuropeptida (supstanca P,
neurokinin A, CGRP-peptid vezan za kalcitoninski gen) na krajevima trigeminusa koji se zavrava na
duralnim krvnim sudovima.

101

To dovodi do sterilne inflamacije, otoka mekog tkiva i osetljivosti duralnih krvnih sudova, to je u vezi sa
napadom migrene. CGRP se oslobadja iz kraja aferentnog neurona koji je nociceptor i indukuje sterilnu
inflamaciju, to odrava bol koji je ve prisutan.
Strukture u mozgu osetljive na bol:
1.
2.
3.
4.
5.

veliki venski sinusi

duralne arterije! otok deluje na ove strukture koje su osetljive na bol !
delovi dure na bazi lobanje
stimulacija vlakana za bol u V,IX i X kranijalnom nervu
proksimalni delovi velikih arterija

Strukture u mozgu neosetljive na bol:

1.
2.
3.
4.

cerebralni i celebelarni parenhim !

ependimske strukture mozga
horioidni pleksus
distalni segmenti intrakranijalnih krvnih sudova

Simptomatska terapija migrene, za akutni napad, deluje bilo periferno ili centralno, dok profilaktiki
lekovi deluju u principu centralno, tako to stabilizuju serotonergiki sitem. ( stabilizuju triger od kog
kree migrena.
Dakle, pomo kod migrene su centralni vazokonstriktori ( triptani ), koji agonizmom na 5-HT1D receptore
deluju vazokonstriktorno i ergot alkaloidi.
Nefarmakoloki pristup leenju migrene:
Treba izbegavati alkohol ( kofeinisani napici, crno vino, alkoholna pia ) izvesnu hranu (okolada, prevreli
sirevi, hrana bogata nitratima i Na-glutamatom) nesanicu, preterano spavanje, proputanje obroka,
buku, jake mirise, naprezanje vida, treperavu svetlost, neke lekove (nitrati, derivati teofilina, nifedipin,
cimetidin, indometacin, oralni kontraceptivi, drugi hormoni). Menstruacija moe izazvati migrenu, kao i
napor ( koitalna cefalgija, migrena fudbalera ). Tehnike oputanja i akupunktura verovatno da mogu imati
znaaj.

Leenje napada migrene:

u zavisnosti od inteziteta napada,koriste se:

NSAIL
ako bol nije suvie intenzivan koristi se kombinacija paracetamol ,aspirin i kofein ili aspirin i
metoklopramid. To su tzv.neopioidni analgetici. Primenjuju se oralno. Postoje dokazi da kofein dat u
smei sa NSAIL pospeuje njihovo analgetiko dejstvo i zato se esto kombinuju. Jedan od simptoma
migrene je povraanje i kod takvih sluajeva se primenjuje kombinacija aspirina i metoklopramida.
Metoklopramid je antiemetik, on blokira centralne i periferne D receptore, a blokira i 5-HT3 receptore.

102

5-HT AGONISTI
primenjuju se kod jaih bolova, oralno ili parenteralno. To su triptani (oni su selektivni 5-HT1 agonisti) i
ergotamin ili dihidroergotamin (oni su neselektivni agonisti 5-HT receptora), ergot alkaloidi su jeftinija, ali
manje bezbedna zamena.

DOPAMINSKI ANTAGONISTI
oni su antiemetici i daju se oralno.takav je metoklopramid ili prohlorperazin
Sa brzim dejstvom i velikom efikasnou su sumatriptan, rizatriptan i zolmitriptan. Triptani nisu efikasni
ako se daju u migreni sa aurom kada aura proe. Aura je zapravo splet prodromnih simptoma koji
ukazuju da e napad ubrzo da usledi. Ti znaci su vizuelne, slune i taktilne promene (vrlo slino kao kod
epilepsije).
Migrena je neuroloka bolest (ranije se smatralo da je vaskularna), nastaje tako to dolazi do
hiperekcitabilnosti neurona u modanom stablu,u nucleus raphae. U sluaju primene triptana, velika je
incidenca neeljenih efekata a najee se javljaju kardiovaskularne smetnje - vazospazam koronarnih
arterija, to je veoma opasno kod bolesnika sa anginom pektoris ili nakon infarkta. Osim toga, napadi
migrene se vraaju kod ak 40-78% pacijenata. Triptani su kontraindikovani kod bolesnih perifernih
krvnih sudova.
Ergotamin se esto kombinuje sa kofeinom jer se smatra da kofein potencira vazokonstriktorni efekat
ergotamina.( sinergizam)
Triptani i ergotamin deluju tako to aktiviraju 5-HT1 receptore u krvnim sudovima mozga i dovode do
vazokonstrikcije. Ergotamin ee dovodi do ispoljavanja nauzeje nego triptani, ali se glavobolja ree
ponovo vraa (do povraanja dolazi usled aktivacije 5-HT receptora na periferiji i u centrali). Opijati se
primenjuju samo u izuzetnim sluajevima.

Profilaksa migrene:
Ako su napadi ei od 2-3 puta meseno, ako traju due od 48h, ako pacijent ne moe da obavlja
rutinske poslove, ako pacijent ne moe vie psiholoki da podnese napade, ako je siptomatska terapija
bila neuspena ili sa ozbiljnim neeljenim efektima, ako se napadi javljaju posle produenih aura,
primenjuje se profilaksa migrene. Profilaksa se primenjuje u 5-10% sluajeva a koriste se:

-blokatori (propranolol,timolol)
Ca-blokatori (verapamil)
Triciklini antidepresivi (amitriptilin,nortriptilin)
Inhibitori MAO (fenelzin)
Blokatori 5-HT receptora (metizergid,ciproheptadin)
Antikonvulzivi (valproat,gabapentin)

103

Najee se primenjuju amitriptilin, propranolol ili valproat. Ako terapija ne uspe,onda se koriste
metizergid ili fenelzin. Efekti nastupaju kroz 2-6 nedelja, a od momenta nastanka terapijskog efekta,
terapiju treba nastaviti jo 5-6 meseci.
Migrenski bol se ubraja u tzv.neuropatske bolove. Neupropatski bol se javlja bez oteenja tkiva.
Sutinski nastaje usled hipersenzitivnosti perifernog i centralnog mesta u prenosu bola. Medijatori koji se
oslobaaju iz aktiviranog nucleus trigeminus-a dovode do hiperekscitabilnosti nervnih zavretaka nucleus
trigeminus-a iz kojih se oslobaaju. Kod neuropatskog bola se primenjuju depresori CNS -a, triciklini
antidepresivi i antiepileptici, jer je cilj smiriti neurone.

Farmakoloka dejsta, terapijska primena i ND ergot alkaloida

A-agonist; ANT-antagonist; PA-parcijalni agonist; R-receptor; DR-dopaminergiki receptor

Od drugih ergot alkaloida, u klinikoj primeni su bromokriptin i ergometrin. Bromokriptin je agonista D2
receptora. Primenjuje se u prevenciji fizioloke laktacije, kod tumora hipofize, galaktoreje (preterano
oslobaanje prolaktina), Parkinsonizma. Ergometrin je parcijalni agonist , 5-HT i nekih drugih receptora.
Na nivou dopaminskih receptora je primarno agonista. Primenjuje se kod postpartalnih krvarenja.

Glavni neeljeni efekti ergot alkaloida:

nauzeja,povraanje - nastaje kao posledica aktivacije centralnih i perifernih 5-HT rec)

dijareja
retroperitonealna fibroza - jer su parcijalni agonisti na nivou 5-HT receptora
snaan vazospazam - jer su parcijalni agonisti receptora

Ergot alkaloidi su primarno agonisti D receptora, a takoe su i parcijalni agonisti 5-HT i receptora!

104

Ergometrin dovodi do poveanja tonusa glatke muskulature uterusa i vri njegovu kontrakciju. Drugi
efekat je -agonistiki efekat na nivou krvnih sudova uterusa koje takoe kontrahuje. Zato je ergometrin
jako povoljan kod postpartalnih, ali ne i kod drugih krvarenja. Posle kontrakcije, nastupa spontana
relaksacija ali nije potpuna i nakon nje sledi kontrakcija ista ili vea od prethodne. Zatim ponovo dolazi
do nepotpune relaksacije itd. Ukoliko bi se davao pre poroaja, ergometrin bi doveo do uguenja ploda.
Stoga se za indukciju poroaja koristi oksitocin koji se daje intravenski, kap po kap. Time se titrira
individualna doza za svaku porodilju i ne postoji mogiunost predoziranja. Kontrakcije uterusa pod
dejstvom oksitocina su ritmike, a izmeu njih se deava potpuna relaksacija tako da ne moe doi do
uguenja ploda.

NO ( EDRF) Endotel derived relaxing factor

Osim 5-HT kao centralnog i perifernog neurotransmitera postoji i jo jedan vaan transmiter ( vie
modulator) , a to je NO. Endotel ima endokrine osobine jer oslobaa NO i PGI 2 koji su bitni
vazodilatatori. NO u CNS-u moe da ima mnoge efekte.
NO se sintetie pod dejstvom NO-sintaze (NOS). Postoje tri izoforme:endotelna (eNOS), neuralna (nNOS)
i inducibilna (iNOS). NO aktivira guanilat-ciklazu, koja cepa GTP i poveava koliinu cGMP-a. cGMP
aktivira protein-kinazu koja defosforilie miozin i smanjuje C jona Ca++ u glatkomiinim elijama
dovodei do relaksacije vaskularnog glatkog miia i vazodilatacije. cGMP se razgrauje pod dejstvom
fosfodiesteraza.

Dejstva NO:

Vazodilatacija.
Inhibicija adhezije i agregacije trombocita.
Inhibicija proliferacije glatke muskulature.
Deluje bronhodilatatorno.
Neurotransmiter i neuromodulator u CNS-u.
Medijator u perifernom nervnom sistemu (neadrenergikom-neholinergikom).
Odbrana organizma od patogenih mikroorganizama.
U zapalenju- poveava propustljivost krvnih sudova i uzrokuje pojavu edema.

U klinikim uslovima NO se upotrebljava u obliku organskih nitrata i sildenafila (Viagra).

sildenafil (Viagra)
Inhibitor fosfodiesteraze (PDE) razlae cGMP. Najvie deluje na PDE u kavernoznom telu. Za tretman
erektilne disfunkcije. Dozvoljena samo 1 tableta dnevno!Kontraindikovan kod istovremene primene
nitrata-pojaava hipotenzivno dejstvo. Kompenzatorno se pojaava tonus simpatikusa, to moe biti
katastrofalno kod angine pektoris.
Endotel zdravih krvnih sudova sintetiu NO koji ima antiagregacijsko i vazodilatatorno dejsto. Zato kod
zdravih krvnih sudova nema hipertenzije, ako nema dobre sinteze NO daju se organski nitrati.

105

NO je dilatator svih glatkih miinih elija u organizmu pa se daje kod bubrenih i unih kolika.
Nitrati su primarno venodilatatori, oni se redukuju iz NO3 forme u NO , kao lipofilni prolaze celijsku
membranu gde ih redukuju proteini sa SH grupama. U eliju ulazi NO koji poveava konc cGMP, a cGMP
kao II glasnik dovodi do vazodilatacije.
Preko NO deluju i Ach, na M3 rec zdravog endotela i 5HT , na 5HT2 zdravog endotela, posledica je
vazodilatacija u oba sluaja.

PURINI KAO MEDIJATORI

Adenozin - nukleozid
Adenozin-difosfat (ADP) - nukleotid
Adenozin-trifosfat (ATP) nukleotid

Purini deluju preko purinski (P) receptora. Adenozin deluje na P1, a ADP i ATP na P2.

ADENOZIN
Nalazi se u citosolu elija
Uzrokuje sledee efekte:

vazodilatacija krvnih sudova i hipotenzija (izuzetak u bubrezima vazokonstrikcija)

inhibicija agregacije trombocita
blokada AV sprovoenja u srcu i smanjenje srane kontrakcije
bronhokonstrikcija (u astmi teofilin kao blokator A1 receptora)
oslobaa se u toku ishemije i dovodi do anginoznog bola.

Terapijska primena: kao ANTIARITMIK

ADP
Nalazi se u sekretornim vezikulama trombocita. Oslobaa se posle aktivacije trombocita i uzrokuje
njihovu agregaciju.

ATP
Neurotransmiter
Deponuje se u vezikulama adrenergikih i holinergikih neurona. Oslobaa se posle aktivacije
neurona i uzrokuje relaksaciju glatkih miia creva.
Brzo se razgrauje u ADP i adenozin.

106

LOKALNI ANESTETICI
Lokalni anestetici uzrokuju neosetljivost odreenog dela tela pri potpuno ouvanoj svesti. Lokalni
anestetici blokiraju natrijumove kanale i spreavaju ulazak natrijumovih jona u eliju. Na taj nain se
prekida irenje akcionog potencijala u nervima i spreava sprovoenje nervnih impulsa. Razlikujemo ih
od optih anestetika koji izazivaju opti oseaj gubitka bola ali pri tome je pacijent izgubio svest. Lokalni
anestetici su slabe baze. Poto su slabe baze, moemo od njih da napravimo so (jonizovani oblik,
hidrosolubilna naelektrisana struktura). U istom obliku oni su slabo jonizovani i zato su liposolubilni. Ako
treba da napravimo farmaceutski oblik, npr. ampula, napreviemo ga tako to emo upotrebiti lokalni
anestetik u obliku soli lidokain-hidrohlorid (hidrosolubilan je pa moemo da napravimo rastvor). On
mora, zatim, da se oslobodi iz soli i da pree u liposolubilan oblik i da na taj nain prie nervu, da ue u
nerv i da se ponovo u nervu jonizuje. Lekovi koji deluju na Na+ kanale:
antiaritmici I grupe
antiepileptici
lokalni anestetici
Da bi se elija depolarizovala i da bi talas depolarizacije tekao preko njene povrine osnovni uslov je da se
otvori kanal za Na+. Jonski kanal za Na+ moe biti:
a) zatvoren Na+ se odbija od kanala jer su zatvorena spoljanja ( a i unutranja) vrata
b) otvoren otvorena vratanca, Na+ ulazi u eliju i dolazi do depolarizacije; zato to se Na+ nakuplja
oko unutranjih vratanaca ona se zatvaraju ( to je racionalizacija koja se deava da Na+ ne bi
beskonano ulazio u eliju)
c) inaktivisan spoljanja vratanca su otvorena, a unutranja zatvorena. Lekovi deluju upravo u
ovoj fazi inaktiviranog kanala, tj. deluju na unutranja vratanca i dre ih zatvorenim.
Svi lekovi za koje kaemo da imaju lokalni anestetiki efekat deluju u fazi inaktivacije Na+ kanala tako to
dre zatvorenim unutranja vratanca. Da bi lokalni anestetik priao nervu on mora da proe kroz
barijere, a osnovna barijera je mijelinski omota. Kad lek proe mijelinski omota, tada postoje 2
varijante:
1. da ue u nerv pa da putujui kroz nerv doe do unutranjih vratanaca liposolubilni
2. da direktno kroz kanal doe do unutranjih vratanaca hidrosolubilni
Upravo, lokalni anestetici koji su vie liposolubilni, oni prolaze kroz nerv i putujui kroz nerv stiu do
mesta delovanja (unutranja vratanca), a lokalni anestetici koji su vie hidrosolubilni oni dolaze do mesta
delovanja direktno kroz kanal ali i jedni i drugi blokiraju unutranja vratanca (efekat je isti) i tako
spreavaju depolarizaciju.

107

Nisu svi nervi podjednako osetljivi na delovanje anestetika, a to zavisi od prisustva mijelinskog omotaa!
to je nerv deblji (tj. ima vie mijelinskog omotaa, tip A) lokalni anestetik slabije i sporije napada taj
nerv. Mesta gde je nerv ogoljen (nema mijelina, suenja) nazivaju se Ranvijerovim vorovi i impuls se
provodi tako to preskae od jednog da drugog vora (skokovito).

108

Efekat lokalnih anestetika traje u proseku 1,5-2h. Kad ubrizgamo neki lokalni anestetik, mi elimo da on
ostane na tom mestu gde smo ga dali (aplikovali), ali svi lokalni anestetici, osim kokaina su ujedno i
vazodilatatori tonus krvnih sudova odrava simpatiki nerv. Kad ubrizgamo lokalni anestetik, tu se
nalaze i simpatikusni nervi. Svi postganglijski nervi su tanki i lokalni anestetik ih lako napada. Znai, dolazi
do paralize simpatikusa tamo gde smo ubrizgali lokalni anestetik dolazi do vazodilatacije i poveanja
prokrvljenosti i time i do odnoenja lokalnih anestetika sa mesta aplikacije. Zato uz lokalne anestetike
ubrizgavamo i adrenalin, jer je on vazokonstriktor i uva lokalni anestetik na mestu gde smo ga ubrizgali.
Lokalni anestetici estarskog tipa se gotovo trenutno razore jer se u krvi nalaze enzimi esteraze. Amidi su
stabilnije strukture, odlaze u jetru i tu se metoboliu.
Neeljeni efekti:
hipotenzija - paralie simpatikusis i dolazi do vazodilatacije i pada krvnog pritiska
aritmije u manjoj dozi mogu delovati kao antiaritmici, blokira srani rad i smanjuje snagu
srane kontrakcije
CNS ekscitacija, zatim depresija napadaju prvo najmanje, najtanje i gole nerve, a njih ima
najvie u mozgu to su nervi koji oslobaaju GABA-u (lokalni anestetik najlake napada i paralie
nerve koji oslobaaju GABA-u)
manifestacije: nemir, uzbuenje, strah, trzaji muskulature, konvulzije, i u ekstremnim
sluajevima do kome. Daje se i.v. diazepam
Alergijske reakcije lokalni anestetici estarskog tipa
Kontraindikacija: lokalni anestetik nikada ne ubrizgavamo u inficirano (ili zapaljeno) podruje, jer se na
taj nain iri infekcija, a s druge strane, u ovom podruju zapaljenja pH je kiseo, a ta kisela sredina ne
odgovara delovanju lokalnih anestetika.

Predstavnici LOKALNIH ANESTETIKA

ESTRI: kokain, prokain, hlorprokain, tetrakain, benzokain
AMIDI: lidokain, bupivakain, mepivakain, etidokain, prilokain, ropivakain, artikain
prokain, tetrakain se vie ne koriste, este su alergije; lidokain je svetski standard; artikain se koristi u
stomatologiji; bupivakain ne koristimo ga u irokoj primeni, pogodan je za spinalnu i epiduralnu
anesteziju; mepivakain najslabiji vazodilatator od svih lokalnih anestetika.
Lokalni anestetik neemo davati sa adrenalinom ako ga ubrizgamo u terminalna podruja: podruja
zavrne cirkulacije nos, uho, prsti, penis samo ist anestetik.

109

TIPOVI LOKALNE ANESTEZIJE

POVRINSKA
Lokalni anestetik se primenjuje na povrinu sluznice oka, usta, drela, larinksa, traheje, uretre i povrinu
korneje. Aplikuje se u vidu kapi, spreja ili se sluzokoa premazuje rastvorom lokalnog anestetika.
Lidokain, tetrakain, benzokain. Rizik od sistemske toksinosti kod visokih koncentracija i primene na
velikim povrinama.

INFILTRACIONA
Lokalni anestetik se infiltrira u tkivo odreene anatomske regije. Primenjuje se kod operacije slepog
creva, vaenja maksilarnog zuba. Veina lokalnih anestetika izaziva vazodilataciju te se kombinuju sa
vazokonstriktorima (adenalin, noradrenalin, fenilefrin). Vazokonstriktori se ne smeju koristiti na
ekstremitetima (zbog prstiju ruku i nogu), na nosu, uhu, penisu- tu se daju samo lokalni anestetici- da ne
bi dolo do ishemije.

BLOK ANESTEZIJA
Lokalni anestetik se ubrizgava u neposrednu blizinu nerva (npr. blokada mandibularnog nerva u
stomatologiji) ili nervnog pleksusa ime se postie anestezija itavog predela koji taj nerv ili nervni
pleksus inerviu. I ovde se rastvorima lokalnih anestetika dodaju vazokonstriktori.

SPINALNA (intratekalna)
Lokalni anestetik se ubrizgava u subarahnoidalni prostor ispod zavretka kimene modine (II lumbalni
prljen), ime se postie anestezija u donjim delovima tela (gluteus, polni organi, ekstremiteti). Poto
lokalni anestetik ima manju specifinu teinu od likvora da bi se postigla anestezija u donjem delu tela,
pacijent treba da je u leeem poloaju sa glavom okrenutom na dole, a podignutim nogama.

EPIDURALNA
Lokalni anestetik se ubrizgava u epiduralni prostor, kroz kaudalni kanal ili intervertebralne prostore
(izmeu prljenova). Ovaj tip anestezije se koristi za postizanje bezbolnog poroaja.

110

VITAMINI
Vitamini su heterogena grupa bioloki aktivnih supstanci, koje su neophodne za pravilan rast i razvoj
jedinke. Vitamini i minerali neophodni su sastojci ljudske ishrane, s obzirom na to da se oni ili nedovoljno
sintetiu u ljudskom organizmu ili se uopte ne sintetiu. Sasvim male koliine ovih supstanci su
neophodne za odvijanje osnovnih biohemijskih reakcija.
Rezerve razliitih vitamina i minerala u organizmu se veoma razlikuju. Npr. rezerve vitamina A i vitamina
B12 su velike, i odrasla osoba ne mora da ih unosi godinu dana pre nego to se pojave znaci deficijencije.
Rezerve folata i tiamina (B1) se mogu potroiti u roku od nekoliko nedelja.
Nedostatak (hipovitaminoza ili avitaminoza) vitamina i minerala redak. Hipovitaminoza se uglavnom
javlja kod bolesnih ljudi i kod alkoholiara.
Vitamine delimo na:
hidrosolubilne (vitamin C, vitamini B grupe i folna kiselina
liposolubilne (vitamini A, D, E i K)

Vitamin A - retinol
Retinol, ali i njegovi oksidovani metaboliti, retinal (retinaldehid) i retinolna kiselina su bioloki aktivni.
Prekursori vitamina A(provitamini) karotinoidi (karoten). Retinoidi sintetske molekule hemijski
bliske retinolu.
Preporuene dnevne doze:
Mukarci 1000 g
ene
800 g
Deca
400 g
Trudnice 800 g
Mehanizam dejstva retinola regulacija transkripcije gena
CRBP- elijski protein koji vezuje retinol
RA retinolna kiselina
CRAB elijski protein koji vezuje retinolnu
kiselinu.
RAR receptor za retinolnu kiselinu
RoDH retinol dehidrogenaza
RXR retinoidni X receptor
RALDH retinaldehid dehidrogenaza
Retinal je bitan za normalan vid. Retinal je neophodan za stvaranje vidnog pigmen rodopsina
(fotosenzitivna supstanca koja ulazi u sast fotoreceptora (tapia)).

111

Retinolna kiselina je bitna za normalnu morfogenezu, rast i elijsku diferencijaciju (posebno epitelnih
elija).
Vitamin A ima vanu ulogu u iskoriavanju gvoa, humoralnom imunitetu, imunitetu
posredovanom T-elijama, u aktivnosti elija prirodnih ubica, i fagocitozi, kao i u procesu reprodukcije.
Nedostatak vitamina A
Kseroftalmija - nono slepilo, suvo oko (kseroza), omekavanje i destrukcija ronjae
(keratomalacija) i potpuno slepilo.
Suva koa
Poremeaj embrionalnog razvoja
Disfunkcija imunog sistema
Hronina toksinost
Manifestacija hronine intoksikacije vitaminom A su suva koa, alopecija, bolovi u kostima,
glavobolja, opta slabost, uveanje jetre, ubrzana sedimentacija.
Upozorenje
Prevelike koliine vitamina A kod trudnica mogu da izazovu kongenitalne malformacije, spontani
pobaaj. Starije osobe, alkoholiari, pacijenti sa bolestima jetre su podloniji intoksikaciji vit A. Velike
doze karotinoida ne izazivaju toksine simptome, ukasta prebojenost koe.
Terapijska primena vitamina A
Dermatologija
Retinoidi vrlo efikasni u terapiji akni
Akne (inhibiraju keratinizaciju i smanjuje sekreciju sebuma, redukuju inflamaciju).
Lokalna primena (tretinoin, izotretinoin, adapalen, tazatoren) i oralno (izotretinoin) kod
tekih nodulocistinih akni
Psorijaza (tazatoren)
Deficit vitamina A (vitamin A palmitat)
U kombinaciji sa vitaminom D u prevenciji hipovitaminoze vitamina A i D kod novoroenadi.
Malapsorpcija
Potpuna parenteralna ishrana
Neeljeni efekti primene retinoida
Suva koa, eritem, (lokalna primena)
Oralni retinoidi deluju teratogeno,
Depresija,
Suva koa, alopecija, fotosenzitivnost koe,
Bolovi u miiima,
Sekundarne forme dislipidemija.

112

Vitamin D
D2 ergokalciferol i D3 holekalciferol. Ima vanu ulogu u homeostazi kalcijuma i fosfata. Zajedno sa
parathormonom regulie koncentraciju kalcijuma u plazmi.
Preporuene dnevne doze:
Mukarci 10 g
ene
10 g
Deca
10 g
Trudnice 10 g
Mehanizam dejstva:
Regulacija genske transkripcije i brzi efekti koji se ne ostvaruju putem genoma.
Nedostatak vitamina D:
Rahitis
Osteomalacija (poremeaj mineralizacije kostiju)
Osteoporoza
Terapijska primena:
Profilaksa i leenje nutritivnog rahitisa (deca)
Leenje metabolikog rahitisa i osteomalacije (odrasli)
Leenje hipoparatireoidizma
Profilaksa i leenje osteoporoze

Vitamin E tokoferol
8 tokoferola i tokotrienola, tokoferol najbolje ispitan. Antioksidans, smanjuje oteenje biolokih
membrana slobodnim radikalima.Inhibira sintezu prostaglandina i aktivnost protein kinaze C i
fosfolipaze A2. Deficit opisan samo kod eksperimentalnih ivotinja.
Preporuene dnevne doze:
Mukarci 10 mg
ene
8 mg
Deca
6 mg
Trudnice 12 mg
Terapijska primena
Kao antioksidans kod nedonoadi radi zatite od velikih koncentracija kiseonika.
Kod pacijenata sa malapsorpcionim problemima.

113

Vitamin K
Vitamin K1 (fitomenadion, u hrani) i vitamin K2 (menahinon, sintetiu ga crevne bakterije).
Sintetski analog vitamina K je menadion vitamin K3.
Neophodan za formiranje faktora koagulacije II, VII, IX i X u jetri.

Preporuene dnevne doze:

Mukarci 45 g
ene
45 g
Deca
15 g
Trudnice 65 g
Terapijska primena
Terapija iili prevencija krvarenja koje nastaje kao posledica primene oralnih antikoagulantnih
lekova.
Prevencija i leenje krvarenja kod novoroenadi (vitamin K preventivno po roenju 1mg)
Hipoprotrombinemija usled malapsorpcije vitamina K kod odraslih (oboljenja tankog creva,
opstrukcija bilijarnog trakta)

Vitamin C
L-Askorbinska kiselina i dehidroaskorbinska kiselina, njena oksidovana forma, bioloki su aktivne.
Vitamin neophodan za normalan rast i razvoj. Neophodan za sintezu kolagena. Antioksidans. Kofaktor
vie enzima. Uestvuje u apsorpciji gvoa, biosintezineurotransmitera, hormona kortikosteroida.

114

Doze:

Mukarci
ene
Deca
Trudnice

60 mg
60 mg
40 mg
95 mg

Nedostatak vitamina C - skorbut (u veini Evropskih zemalja ova bolest vie ne postoji).
Terapijska primena
skorbut
Neeljena dejstva
kod osoba sklonih oksalatnim kamencima u bubrezima, dolazi do stvaranja kamenaca.

Vitamin B1 - tiamin
Tiamin pirofosfat, neophodan za metabolizam ugljenih hidrata (uestvuje u dekarboksilaciji
pirogroane kiseline).
Preporuene dnevne doze:
Mukarci 1.5 mg
ene
1.1 mg
Deca
0.7 mg
Trudnice 1.6 mg
Nedostatak vitamina B1
Beri beri
Nedostatak ovog vitamina najvie pogaa nervna tkiva: periferne nerve i CNS, te mogu
nastati periferni polineuritis i sloeni neuropsihijatrijski sindromi: Wernicke-ova bolest i
Korsakovljeva psihoza.
Terapijska primena
Beri beri
Neuritis kod alkoholiara, trudnica i dijabetiara.

Vitamin B2 - riboflavin
Vana komponenta flavin-nukleotida (FMN i FAD). Ne koristi se pojedinano kao lek, ve samo u
okviru polivitaminskih preparata.
Preporuene dnevne doze:
Mukarci 1.7 mg
ene
1.3 mg
Deca
0.8 mg
Trudnice 1.8 mg

115

Vitamin B3 - niacin
Nikotinska kiselina i nikotinamid prekursori dva koenzima NAD i NADP. Ulazi u sastav polivitaminskih
preparata.
Preporuene dnevne doze:
Mukarci 18 mg
ene
15 mg
Deca
10 mg
Trudnice 17 mg
Nedostatak vitamina B3
Pelagra 3 D (Dijareja, Dermatitis, Demencija)

Vitamin B6 - piridoksin
Raznovrsna fizioloka funkcija vezana za nervni sistem, kou, jetru, i druga tkiva.
Preporuene dnevne doze:
Mukarci 2 mg
ene
1.4 mg
Deca
1 mg
Trudnice 2.1 mg
Terapijska primena
Akutni nedostatak vitamina B6
Trovanje izonijazidom i cikloserinom
Prevencija hipovitaminoza usled uzimanja nekih lekova (izonijazid, penicilamin, cikloserin,
hloramfenikol, imuosupresivi, estrogeni).
Piridoksin zavisna anemija
Neeljena dejstva
Dugotrajna primena velikih doza teka periferna neuropatija.

Vitamin B5 pantotenska kiselina

Komponenta koenzima A, koji je neophodan u metabolizmu masti, ugljenih hidrata i proteina.Nalazi se
u digerici, kvascu, povru... Preporuena doza 5 mg/dan.

116

Vitamin B12 cijanokobalamin i folna kiselina

Vitamin B12 nophodan za rast svih elija, za normalnu eritropoezu, za reprodukciju svih epitelnih elija u
GIT-u, i za odravanje normalne funkcije mijelinskog omotaa.
Nedostatak vitamina B12 i folne kiseline
uzrok su veine megaloblastinih anemija (perniciozna anemija).
dovodi do demijelinizacije debelih nervnih vlakana u kimenoj modini
Preporuene dnevne doze za vitamin B12:
Mukarci
2 g
ene
2 g
Deca
0.7 g
Trudnice 2.6 g
Preporuene dnevne doze za folnu kiselinu:
Mukarci 200 g
ene
150 g
Deca
50 g
Trudnice 400 g
Terapijska primena
Perniciozna anemija
Malapsorpcija

Kalijum
Jedan od najvanijih intracelularnih katjona (samo oko 2 % telesnog kalijuma se nalazi ekstracelularno).
Fizioloka uloga kalijuma
Kalijum ima vanu ulogu u odvijanju vanih fiziolokih procesa:
Sprovoenje nervnih impulsa
Kontrakcija glatke, srane i popreno prugaste muskulature
Sekrecija u elucu
Za normalnu bubrenu funkciju i odravanje acido-bazne ravnotee.

Hipokalijemija (smanjenje koncentracije kalijuma u serumu ispod 3.5

mmola/l)

Neadakvatan unos hranom

Gubitak kalijuma usled jake diureze (uzrokovano primenom diuretika (tiazidni diuretici,
diuretici Henle-ove petlje)
Brz prelazak kalijuma iz ekstracelularne tenosti u elije (amfotericin B, hipertireoza)

117

Simptomi hipokalijemije
Miina slabost, sve do paralize,
Grevi miia,
Paralitiki ileus,
Tetanija
Hipotenzija
Istovremena primena kardiotonikih glikozida i diuretika (koji dovode do gubitka kalijuma) moe,
takoe, da prouzrokuje ozbiljne aritmije. S obzirom da kalijum i kardiotoniki glikozidi konkuriu za
isti enzim-receptor, a to je Na-K-ATP-aza, smanjenje koncentracije kalijuma e pojaati dejstvo
kardiotonikih glikozida i prouzrokovati nastanak toksinih aritmija.

Hiperkalijemija (poveanje konc. Kalijuma u serumu iznad 5.5 mmola/l)

Usporenje rada srca, blokovi koji mogu da idu do potpunog sranog zastoja.
Istovremena primena diuretika koji tede kalijum i ACE inhibitora (ili blokatora
angiotenzinskih receptora) poveava rizik od nastanka hiperkalijemije.
Glavni rizik terapije antagonistima aldosterona (spironolakton npr. u terapiji srane
insuficijencije) je hiperkalijemija.

118