PSIHOFARMAKOLOGIJA

Osnovni principi psihofarmakologije

Brojni psihofarmakološki agensi se koriste u tretmanu psihijatrijskih poremećaja, pri čemu se u

praksi za ove medikamente naizmenično koriste sledeći nazivi: psihotropni, psihoaktivni i
psihoterapijski lekovi. Tradicionalna podela pomenutih lekova je na:
1. antipsihotike ili neuroleptike
2. antidepresive
3. anksiolitike
4. stabilizatore raspoloženja
Ovakva podela je danas sve manje validna ukoliko se na umu ima sledeće:
 Mnogi lekovi jedne klase koriste se u tretmanu poremećaja druge vrste u odnosu na onu kojoj su
prvobitno namenjeni ( pr. mnogi antidepresivi koriste se u terapiji anksioznih poremećaja, anksolitici se
koriste u terapiji psihotičnih, depresivnih i bipolarnih poremećaja)
 Lekovi iz sve četiri kategorije koriste se u tretmanu poremećaja koji se primarno ne tretiraju
medikamentima – poremećaji ishrane, poremećaji kontrole impulsa
 Lekovi poput klonidina ( alfa 2 agonist), propranolola (beta blokator), verapamila i gabapentina
pokazuju pozitivan terapijski učinak u kupiranju simptomatologije psihijatrijskih poremećaja, pri čemu
se ne mogu svrstati ni u jednu od četiri navedene kategorije
 Takodje treba imati na umu da se odredjeni psihofarmakološki termini preklapaju u svom značenju,
pa tako anksiolitici smanjuju anksioznost, sedativi pokazuju efekat sedacije i mišićne relaksacije,
hipnotici uvode u san. Ipak, mnogi anksiolitici imaju i sedativno dejstvo, pa se u većim dozama mogu
koristiti kao hipnotici, dok se većina hipnotika bu manjim dozama može koristiti za sedaciju tokom dana
Imajući na umu činjenicu da je jedan od vrlo bitnih faktora u donošenju odluke o izboru specifičnog
psihofarmaka profil njegovih neželjenih dejstava, ne bi bilo pogrešno na samom početku navesti
potencijalne nus efekte psihotropnih lekova u kontekstu pojedinih neurotransmiterskih sistema.
Antidopaminergička neželjena dejstva:
Endokrina disfunkcija
Hiperprolaktinemija
Menstrualna disfunkcija
Seksualna disfunkcija

1
Poremećaji pokreta
Akatizija
Distonija
Parkinsonizam
Tardivna diskinezija
 Antiadrenergička (primarno alfa 1) neželjena dejstva:
Vrtoglavica i nesvestica
Posturalna hipotenzija
Refleksna tahikardija
 Antihistaminergička neželjena dejstva:
Hipotenzija
Sedacija
Porast telesne težine
 Ekscesivna serotonergička neželjena dejstva:
Akatizija i agitacija
Anksioznost
GIT tegobe, dijareja
Glavobolja
Nesanica ili somnolencija
Mučnina i povraćanje
Seksualna disfunkcija
 Neželjena dejstva uzrokovana dejstvom na veći broj neurotransmiterskih sistema:
Agranulocitoza (i ostale krvne diskrazije)
Alergijske reakcije
Anorexia
Kardijalne abnormalnosti
Mučnina i povraćanje
Grčevi

KLASIFIKACIJA PSIHOTROPNIH LEKOVA

2
ANKSIOLITICI I HIPNOTICI

 Benzodijazepini
 Nebezodijazepinski anksiolitici
 Beta – adrenergički blokatori
 Centralni adrenergički agonisti
 Ostali sedativi

ANTIDEPRESIVI
 Prekursori monoamina
 Inhibitori ponovnog preuzimanja monoamina iz sinaptičke pukotine
 Inhibitori MAO
 Lekovi koji oslobadjaju monoamine – psihostimulansi
 Blokatori presinaptičkih receptora
 Stimulatori postsinaptičkih receptora
 Inhibitori fosfodiestraze
*Ova podela danas više nije aktuelna te će u daljem tekstu biti korišćena klasifikacija antidepresiva
preuzeta iz Stahla

ANTIPSIHOTICI
 Fenotijazini
 Tioksanteni
 Triciklični amidni
 Butirfenoni
 Difenilbutilamini
 Supstituisani benzamidi
 Indolski antipsihotici
 Benzisoksazoli
 Rezerpin

3
PSIHOSTABILIZATORI

1. Litijum
2. Karbamazepin
3. Valproična kiselina
4. Lamotrigin
5. Topiramat
6. Gabapentin

NEUROBIOLOŠKE OSNOVE PSIHOFARMAKOTERAPIJE

Osnove neurobiologije
Neuron i drugi elementi gradje nervnog sistema
Sinapsa

Neurotransmiteri
Neurotransmiteri predstavljaju materije koje omogućuju hemijsko kodiranje bioelektričnog impulsa i
njegov prenos na odgovarajuće, specifične postsinaptičke strukture.
Da bi neka supstanca bila neurotransmiter (Nt) mora zadovoljiti nekoliko uslova:
1. Treba da je lokalizovana u presinaptičkom završetku, deponovana u vezikulama (retko slobodna,
samo u slučaju brzog metaboličkog prometa zbog jake sinaptičke transmisije)
2. U presinaptičkom završetku moraju postojati enzimi prekursori koji omogućuju sintezu Nt kao i
sistem inaktivacije (razgradnje i deponovanja)
3. Do oslobadjanja Nt dolazi pod dejstvom bioelektričnog stimulusa u presinaptičkom završetku
4. Nt deluje na specifične postsinaptičke strukture, vezujući se za receptore

4
5. Pretpostavljeni Nt aplikovan na postsinaptičke završetke mora ispoljavati neke učinke kao i prirodni
Nt
Pored Nt-a na proces neurotransmisije utiču i neuromodulatori (Nm).
Neurotransmiter deluje na postsinaptičke receptore izazivajući odredjeni postsinaptički učinak
(inotropno ili metabotropno dejstvo), a može delovati i na presinaptičke receptore, kontrolišući
sopstveno oslobadjanje preko „autoreceptora“.
Neuromodulator delujući na postsinaptički receptor utiče na ispoljavanje efekta Nt bez posebnog
direktnog postsinaptičkog delovanja, a takodje deluje i na presinaptičke receptore, utičući na sintezu ili
oslobadjanje Nt.
Kotransmiter (Kt) koegzistira sa Nt-om u odredjenoj populaciji neurona i oslobadja se zajedno sa njim
(može biti Nm ili sekundarni Nt); deluje na sinaptičkim mestima istih ili različitih ćelija.
Više od pola veka je postojalo mišljenje „jedan neuron-jedan Nt“ , medjutim, danas je nedvosmisleno
dokazano postojanje kotransmitera u svim područjima centralnog i periernog nervnog sistema.
Pretpostavlja se da su svi neuroni multineurotransmiterske prirode, pri čemu se na današnjem nivou
znanja razlikuju 4 tipa kotransmitera. Otkriće kotransmisije omogućava: kompleksnije shvatanje
etiopatogeneze duševnih poremećaja, razvijanje strategije dizajniranja novih psihoframaka, ali i
objašnjenje nekih paradoksalnih efekata lekova.
Procesi sinteze, razgradnje, oslobadjanja i ponovnog intraneuronalnog preuzimanja Nt, te njihovog
dejstva na postsinaptičkom nivou razlikuju se u pojedinim Nt-sistemima.
Sinteza Nt se odvija u perikarionu neurona, redje u presinaptičkom završetku ili samim vezikulama . U
telu neurona i njegovim završecima smešteni su posebni enzimi i prekursori .
Deponovanje Nt Sintetisani Nt se deponuju u vezikule, koje ih svojom membarnom štite od delovanja
razgradnih enzima citoplazme ( u vezikulama su, pored Nt i ATP, transportni proteini, joni Ca, sintetski
enzimi).
Oslobadjanje Nt iz presinaptičkog završetka je složen proces koji se odvija po tipu egzocitoze. Tokom
egzocitoze, sinaptičke vezikule vezuju za presinaptičku membranu, otvaraju i Nt se oslobadja u
sinaptičku pukotinu. Petpostavlja se da važnu ulogu u procesu oslobadjanja Nt imaju joni Ca.
Akcioni potencijal, osim što otvara voltažno zavisne kanale za jone Na i K, dovodi i do aktivacije
presinaptičkih jonskih kanala za Ca (ovi su kanali malobrojni i ograničeni uglavnom na sam završetak
aksona). Na taj način Ca ulazi u aksoplazmu presinaptičkog završetka, aktivira enzim Ca/kalmodulin
zavisnu protein-kinazu koji izaziva fosforilaciju sinapsina I, proteina koji je prisutan u svim
presinaptičkim završecima. Fosforilacija sinapsina dovodi do pomicanja vezikula i njihove fuzije sa

5
unutrašnjom stranom aksonske membrane, vezikule se zatim otvaraju i Nt oslobadja u sinaptičku
pukotinu. Ako su joni Ca odsutni, nema oslobadjanja Nt i sinaptičke transmisije (danas je
opšteprihvaćena teza o kvantnoj prirodi oslobadjanja Nt po kojoj se Nt oslobadja u odredjenim
jedinicima, kvantima ili paketićima, po načelu sve ili ništa – pojedinačne vezikule uvek oslobadjaju
svoj celokupni sadržaj u sinaptički prostor, a sinaptički potencijal je rezultat sinhronog oslobadjanja
većeg broja kvantnih jedinica ili paketića Nt).
Inaktivacija Nt Nakon izvršenog dejstva na receptorima dolazi do otklanjanja Nt iz sinaptičkog
prostora, tj. njegove inaktivacije, pri čemu se neki Nt razgradjuju in situ (pr.hidroliza Acetil-holina;
oslobodjeni holin se aktivnim transportom prenosi natrag u holinergičke završetke i koristi za ponovnu
sintezu Acth), dok se drugi aktivnim procesom (pod kontrolom Mg i Na-K ATP- aze) ponovnog
preuzimanja vraćaju u presinaptički završetak i ponovo deponuju u vezikule (GABA, NA i 5HT se
nerazgrađeni prenose u vezikule).
Receptor se definiše kao „za lek prepoznatljiv makromolekul“ i predstavljaju proteine ili komplekse
proteina koji omogućuju integrativne procese na ćelijskom, tj. molekularnom nivou, a karakteriše ih
sposobnost selektivnog odgovora na odredjeni Nt ili lek ( specifičnost), mogućnost prilagođavanja
različitim promenama u sinaptičkm sistemu i funkcionalna varijabilnost u sklopu istog transmitornog
sistema.
Preko receptora lekovi utiču na različite biohemijske procese kao što su ćelijsko disanje, sinteza
ćelijskih proteina, membranski transport, biotransformacija Nt-a.
Bolje funkcionisanje receptora omogućuje:
 Specifičnost receptora – omogućuje da se među brojnim spojevima u organizmu izabere onaj na koji
će ćelija reagovati
 Prisustvo/odsustvo receptora na nekim ćelijama odredjuje precizno da li će tkivo reagovati na neki
Nt, lek ili hormon
 Broj receptora, koji je precizno regulisan, odredjuje intenzitet odgovora odredjene ćelije (tačan
mehanizam regulacije nije jasan)
 Sistem „drugog glasnika“ omogućava višestruko pojačavanje signala, pa tako vrlo mala količina Nt
ili hormona može dovesti do dramatičnih učinaka na funkciju organizma

Funkcija i tipovi receptora

Membranski receptori su proteini ili proteinski kompleksi koji, po hemijskim karakteristikama i
prostornoj konformaciji, sadrže odgovarajuća mesta za koja se veže odogvarajući Nt, hormon ili lek. U

6
prisustvu agonista sa njim stupaju u medjusobni funkcionalni kontakt . U zavisnosti od mehanizma
delovanja razlikujemo:
1. jonotropne receptore koji su vezani za jonske kanale, mehanizam dejstva zasnovan na regulaciji
promena polariteta ćelijske membrane
2. metabotropne receptore vezane za enzimske sisteme
Ova podela je didaktiče prirode, jer i neki primarno metabotropni receptori mogu izazvati promenu
propustljivosti ćelijske membrane , kao što neki primarno jonotropni receptori preko Ca kao „drugog
glasnika“ mogu dovesti do metaboličkih promena u ćeliji.
Kada odredjeni medijator dođe u kontakt sa specifičnim jonotrponim receptorom, dolazi do promene
propustljivosti postsinaptičke membrane za jone Na, K i Ca. Otvaraju se odgovarajući jonski kanali što
dovodi do depolarizacije (ekscitatorni postsinaptički potencijal – EPSP, koji je kod nekih membrana
zavisan od povećanja propustljivosti membrana za katjone K i Na ) ili hiperpolarizacije ( IPSP).
Svaranje AP (akcionog potencijala) vezano je za voltažno – zavisnu propustljivost različitih kanala za
Na i K, dok se pri neurotransmiterskoj aktivaciji receptora propustljivost za Na i K povećava
istovremeno jer oni prolaze kroz isti kanal , a tako izazvana depolarizacija nije zavisna od voltaže, ne
stvara dalju polarizaciju niti inverziju polarizovanosti, niti je sam proces samoregenerativan.
Hemijski medijatorii mogu izazvati EPSP (depolarizacija) i otvaranjem kanala za dvovalentne jone Ca.
Kada se, pod dejstvom hemijskog medijatora, jon K zadržava u ćeliji, takodje dolazi do lokalne
depolarizacije i stvaranja EPSP jer se povećava broj pozitivno naelektrisanih jona.
Povećanje propustljivosti ćelijske membrane za K ili Cl, ili pak za oba jona dovodi do hiperpolarizacije
membrane postsinaptičkog neurona i stvaranja IPSP. Kada se pod dejstvom medijatora smanji
propustljivost za Na tkdj. dolazi do hiperpolarizacije i stvaranja IPSP
Znači , da rezimiramo :
Do depolarizacije ( i stvaranja EPSP) dovodi:
1. Otvaranje kanala za jone Ca (pod dejstvom hemijskog medijatora)
2. Zadržavanje jona K u ćeliji
Do hiperpolarizacije ( i stvaranja IPSP) dolazi:
1. Povećanjem propustljivosti membarane za K ili Cl, ili za oba istovremeno
2. Smanjenjem propustljivosti za Na
Metabotropni receptori su (kao što je rečeno) u vezi sa različitim enzimskim sistemima (adenilat –
ciklaza, guanilat – ciklaza , inozitoltrifosfat) koji učestvuju u regulaciji niza procesa u postsinaptičkim
strukturama. Kod ovih receptora uglavnom razlikujemo akceptor ili vezno mesto (binding site) i

7
sistem enzimskih kaskada ili glasnika. Vezno mesto čini protein na koji se veže primarni glasnik (Nt,
hormon) ili lek. Ono je strogo specifično i sa agonistom se veže po principu „ključa i ključaonice“.
Sekundarni glasnici bi bili „molekularne veze“ izmedju receptorskih molekula za koje se vezuje
primarni glasnik ili lek i procesa u ćeliji koji odredjuju učinak Nt-a , hormona ili leka.

Sistemi „drugih glasnika“:

1. Sistem adenil – ciklaze je najbolje proučen do sada. Adenil – ciklaza je enzimski deo
membranskog receptora koji pretvaranjem ATP-a u ciklični AMP vrši prenos poruke sa ćelijske
membrane u intracelularni prostor. Pretpostavlja se da stvoreni kompleks agonost – receptor ne aktivira
direktno adenilat – ciklazu, već da se dejstvo odvija posredno, preko regulatornog G – proteina.
2. Fosfolipidi ćelijske membrane takodje mogu obavljati funkciju drugog glasnika.

Intracelularni receptori
Intracelularni receptori predstavljaju proteine unutar ćelije preko kojih svoj učinak ostvaruju steroidi,
tiroidni hormoni, vitamin D i neki lipofilni lekovi (vezivanjem za ove proteinske strukture i gradjenjem
komleksa sa njima).

Internalizacija
Internalizacija je proces kojim se kompleks agonist – receptor najpre endocitozom prebacuje u
intracelularnu sredinu, a zatim u ćelijsko jedro. Ovaj fenomen je najbolje objašnjen na primeru faktora
nervnog rasta (NGF) i nekih polipeptidnih hormona.

Presinaptički i postsinaptički receptori

Presinaptički i postsinaptički receptori su strukturno slični, ali funkcionalno različiti.
Aktivacija presinaptičkih receptora može dovesti do blokade/stimulacije daljeg stvaranja ili
oslobadjanja Nt-a. Tada govorimo o autoreceptorima koji mehanizmom pozitivne/negativne povratne
sprege regulišu produkciju i oslobadjanje Nt-a. Ali, na presinaptičkom završetku se odvijaju i vrlo
složeni procesi neuromodulacije (u prilog ovom govori činjenica o regulaciji stvaranja i oslobadjanja Nt-
a od strane drugih neurotransmiterskih sistema). Afinitet receptora za Nt i materije sa agonističkim ilii
antagonističkim dejstvima razlikuje se na presinaptičkim i postsinaptičkim nivoima, čime se objašnjava
činjenica da neki lekovi, zavisno od doze, imaju različite, pa čak i suprotne efekte (u manjim dozama
deluju samo na presinaptičke receptore, a u većim na sve, a posebno postsinaptičke receptore).

8
 Istraživanje kotransmitera ukazuje da aktivacija receptora za jedan koegzistirajući Nt može uticati na
oslobadjanje i drugih koegzistirajućih Nt-a u tom neuronu. Ovo nam omogućava razumevanje pojava
koje nastaju pri hroničnoj primeni psihofarmaka.
Tako na primer, hronična primena D1 antagonista (haloperidol) dovodi do smanjenja nivoa i
metabolizma dopamina u nekim regionima mozga, ali i do porasta nivoa CCK (holecistokinin) u
mezolimbičkom sistemu, gde CCK koegzistira sa dopaminom.

Homospecifična i heterospecifična regulacija receptora

Istraživanja su pokazala da jedna supstanca, lek ili Nt može aktivirati dva sasvim različita
receptorska sistema, kao i da jedan receptor može biti aktiviran materijama koje su hemijski potpuno
različite. To potvrdjuje farmakološka tipizacija multiplih receptora α i β – adrenergičkog sistema ( alfa 1,
2 beta 1, 2 ), receptora za histamin ( H1,H2..), dopamin i druge.
Regulacija receptora može biti homospecifična (samoregulacija) i tada ligand reguliše funkciju i/ili
broj sopstvenih receptora, i heterospecifična, kada aktivacija jednog receptorskog sistema dovodi do
promena u drugom, različitom receptorskom sitemu (ovaj „medjudogovor“ izmedju receptorskih sistema
naziva se još i transregulacija receptora).

Dinamika receptora
Receptorska aktivacija može rezultovati ili povećanjem ili smanjenjem vezivanja liganada, zavisno od
promene broja receptora, promene afiniteta vezivanja, ili oba. Broj vezivnih mesta za ligand na površini
ćelije zavisi od više faktora: procesa biosinteze receptora i njegove internalizacije, ćelijskog sortiranja i
razgradnje. Procesi vezivanja liganada za receptor mogu biti kovalentnog i nekovalentnog tipa, a teorije
koje objašnjavaju ove složene procese su brojne:
1. Okupaciona teorija tumači vezivanje agonista (leka) i receptora prema zakonu o dejstvu masa, po
kojoj jedan molekul agonista može zauzeti jedno receptorsko mesto, pri čemu je neophodno da
koncentracija leka bude dovoljno visoka
2. Teorija brzine podrazumeva da je aktivacija receptora proporcionalna broju sudara molekula
agonista/leka i receptora u jedinici vremena
3. Teorija o indukovanom slaganju bazirana je na modelu „ključ – ključaonica“
4. Teorija makromolekulskih preturbacija pretpostavlja da je uzajamno dejstvo agonista i receptora
bazirano na zakonu o delovanju masa, pri čemu je stvaranje kompleksa agonist – receptor praćeno
promenom entropije i slobodne energije

9
5. Teorija aktivacije/agregacije je proširena teorija makromolekulske preturbacije, pri čemu se
pretpostavlja da su receptori u odsustvu leka u dinamičkoj ravnoteži
Down regulacija (ili ligandom izazvana internalizacija receptora) Predstavlja oblik regulacije broja i
gustine receptora u situaciji kada povećana količina Nt uslovljava smanjenje broja postsinaptičkih
receptora i njihove senzitivnosti (ima važnog uticaja u kontroli gustine receptora na ćelijskoj membrani).
Iako se obično tumači u okvirima homospecifičnih mehanizama, jasno je da „ukrštanje“ pojedinačnog
liganda sa dva ili više receptorskih sistema može dovesti do simultane down-regulacije nekoliko
receptora.
Sposobnost GABA-e da modulira vezivanje za BD receptore i obratno, primer je heterospecifične
receptorske regulacije.
Mehanizmi receptorske regulacije mogu biti povezani sa procesima dugog ili kratkog trajanja,
takodje mogu biti kovalentnog (receptorska fosforilacija, proteoliza, sulfid-sulfhidrid izmene) ili
nekovalentnog tipa (promene membranskog potencijala, promene u distribuciji receptora, alosteričke
interakcije, promene membranskih lipida).
U situaciji kada je premalo agonista ćelije sintetišu više receptora, i obratno, ćelije smanjuju broj
receptora ukoliko agonista ima previše. Ovo zapažanje leži u osnovi tumačenja nastanka tolerancije na
neke lekove (razvoj tolerancije na lekove bio bi u vezi sa smanjenjem broja receptora za dati lek), kao i
rebound fenomena pri naglom prekidu uzimanja nekog leka (neprijatne, i ponekad opasne neželjene
pojave pri naglom prekidu nekog leka, ili u apstinenciji, bile bi posledica razvoja supersenzitivnosti –
povećanog broja, odnosno hiposenzitivnosti - smanjenog broja receptora). U istom značenju se koriste
i termini up i down regulacija (down-regulacija bi predstavljala smanjenje broja i osetljivosti
postsinaptičkih receptora pri pri povećanju koncentracije).
Tako se na osnovu navedenih tvrdnji pretpostavlja da do nastanka bolesti dolazi ne kada je odredjenog
hormona ili Nt previše/premalo, već kada je promena tolika da je ćelije ne mogu kompenzovati
promenom broja receptora za dati hormon ili Nt.
Dugotrajna primena neuroleptika moža dovesti do nastanka ozbiljnih nus pojava kao što je tardivna
diskinezija zbog razvoja supersenzitivnosti. Takodje je sve više istraživanja koja ukazuju da bi
molekularna patologija receptora mogla biti važan činilac u etiopatogenezi nekih psihijatrijskih
poremećaja (afektivne psihoze, ScH i sl.).

10
NEUROTRANSMITERSKI SISTEMI
 Monoaminergički sistemi
1. Noradrenergički sistem

Noradrenalin (NA) ima funkciju Nt-a u VNS, kičmenoj moždini i mozgu. NA neuroni su prisutni u
velikom broju u u locus coeruleus-u (LC), zatim u produženoj moždini i ponsu, odakle se projektuju
nishodno do kičmene moždine, a ushodno u različite delove mozga: difuzno u neokorteks, amigdale,
septalnu regiju, hihpokampus, mezencefalon, tractus telencephali medialis i dorzalni talamus. Samo u
neokorteksu su isključivo nervni završeci koji se porjektuju iz locus coeruleus-a. Frontalni korteks je
bogatije inervisan noradrenergičkim završecima u odnosu na medijalni. Postoji povezanost izmedju
nucleus raphae (serotonergičkih jedra) i LC.
Uloga NA u ponašanju
Agresivno ponašanje,Odgovor na stres, Materinsko ponašanje, Modulacija bola, Depresija

Projekcije NA putevi u CNS

 Locus coeruleus – cerebelum
 - kičmena moždina
 Kaudalni deo nuclei raphae – kičmena moždina
 - bulbus olfactorius
 - amigdalna tela
 - talamus
 - cerebralni korteks

NA putevi u CNS

11
 Aksoni neurona iz grupe jedara oko locus coeruleus-a formiraju dva glavna puta: dorzalno-
medijalni (projektuje se u talamus, hipotalamus, genikularna tela, kolikule i cerebelum)
ventralno-tegmentalni (lateralni projektuje se u septalne preoptičke regije i hipotalamus, dok
descendentne projekcije idu u kičmenu moždinu ).
Oficijelna klasifikacija razlikuje dva tipa receptora: alfa i beta, koji imaju po nekoliko podtipova:
 Alfa receptori:
alfa1A ( u neokorteksu, talamusu i nuclei raphae dorsalis; selektivni antagonist WB4101, mehanizam
dejstva nepoznat),
alfa1B (svoj učinak ostvaruju preko I3P/DG, selektivni antagonist hlor etilklonidin),
alfa2A (locirani uglavnom na NA neuronima locus coeruleusa i nc.tractus solitartiusa; učinak preko
cAMP i, K kanala-G protein, parcijalni selektivni antagonist je oksimetazolin) ,
alfa2B (učinak preko cAMP, selektivni antagonisti su prazosin i ARC239) ,
 Beta receptori sva tri podtipa svoj učinak ostvaruju preko cAMP:
beta -1 ( u cerebelarnom korteksu; selektivni agonisti su NA i ksamoterol, a selektivni antagonisti
atenolol i CGP20712A
beta -2 ( u cerebelumu; selektivni agonist je prokaterol, a selektivni antagonisti alfa-metilpropranolol )
beta -3
Pretpostavlja se da NA igra važnu ulogu u regulaciji apetita, doživljaja prijatnosti i nagrade, u
procesima učenja i usvajanja novih ponašanja, mehanizmima potkrepljivanja, motivacije, procene
značaja informacija i zaštiti od štetnih stimulusa.

Noradrenergička transmisija i psihijatrijski poremećaji

Afektivni poremećaji Pretpostavlja se da bi depresija mogla biti posledica apsolutnog ili relativnog
deficita NA u nekim funkcionalno važnim regionima mozga, dok bi manija bila u vezi sa NA
hiperaktivnošću.
Manjak NA u depresiji bi mogao nastati kao posledica smanjene sinteze, poremećaja oslobadjanja ili
deponovanja, povećane razgradnje deaminacijom i promene broja i senzitivnosti receptora. U prilog
ovoj tezi govori činjenica da lekovi koji blokiraju reuptake NA (TCA) ili njegovu razgradnju (MAOi)
imaju antidepresivno dejstvo. U novije vreme se sve više govori o hipersenzitivnosti alfa2 adrenergičkih
receptora izazvanoj stresom kao mogućem uzroku depresije (u prilog ove teze govori činjenica da
hronična primena antidepresva dovodi do down – regulacije ovih receptora).

12
 Shizofrenija Kod nekih shizofrenih pacijenata bi se moglo raditi o deficitu dopamin-beta- hidroksilaze, a
moguće je i da se radi o stvaranju endogenih toksina, dok neki smatraju da je bitna interakcija izmedju
NA i DA – sistema.
Smatra se da su frontalni DA i NA odgovorni za kognitivne i negativne simptome shizofrenije.
Po nekim istraživanjima noradrenergička hiperaktivnost korelira sa paranoidnom shizofrenijom (sa
tipom I, ali ne i sa tipom II). Takodje je opisan antipsihotični uticaj alfa-2 agonista klonidina, a povoljan
efekat mogu imati i visoke doze beta blokatora (mada su rezultati protivrečni).
Anksioznost i strah Smatra se da je NA sistem uključen u bihejvioralnu ekspresiju straha i anksioznosti .
Tako, električna stimulacija LC dovodi do manifestovanja straha. Čini se da NA sistem reguliše
ponašanje tipa borba/bekstvo. Takodje je pokazano da alfa2 antagonisti (johambin) indukuju
anksioznost, pa i panične napade, dok ih klonidin (alfa2 agonist) redukuje ili otklanja.
Agresivnost Neka istraživanja ukazuju na vezu izmedju NA hiperaktivnosti i ispoljavanja afektivne
agresije. Beta-adrenergički blokatori inhibiraju agresivno ponašanje kod ljudi.

2. Dopaminergički sistem
Dopamin ima zajednički metabolički put sa NA, pri čemu je DA zapravo prekursor NA.
Uloga DA u ponašanju
Parkinsonizam
Učenje
Shizofrenija
Najznačajniji dopaminergički putevi u CNS su :
1. Nigrostrijatni put se projektuje od substantia nigra do bazalnih ganglija i uključen je u kontrolu
pokreta.
2. Mezolimbički put se projektuje od ventralne tegmentalne aree srednjeg mozga do do nc.acumbens (dela
limbičkog sistema) i uključen je u mnogobrojna ponašanja poput senzacija zadovoljstva, snažne euforije
izazvane zloupotrebom PAS, kao i halucinacija i sumanutih ideja u psihozi.
3. Mezokortikalni put – povezan sa prethodnim i projektuje se od tegmentalne ventralne aree do
limbičkog korteksa. Može imati ulogu u medijaciji kognitivnih i negativnih simptoma psihoze, te
sporednih efekata neuroleptika.
4. Tuberoinfundibularni put se projektuje od hipotalamusa do prednje strane pituitarne žlezde i ima
ulogu u kontroli sekrecije prolaktina

13
 DA putevi u CNS
Oficijelna nomenklatura razlikuje dva osnovna tipa dopaminskih receptora:
D1 grupa (aktivacija adenil – ciklaze, porast cAMP):
D1a
D1b, D5 – novootkriveni receptori sa niskom osetljivošću, lokalizovani kortiko-limbički
D2 grupu (sa manje cAMP, K kanal, G – protein)
D2 dugi/kratki – klasični D2 receptori
D3 receptori bi predstavljali posebno stanje D1 receptora , koji imaju visok afinitet za agoniste
(autoreceptori) – kortikolimbička lok., niska osetljivost, nepoznata funkcija
D4 (stanje D2 tipa visoke sposobnosti vezivanja) – kao D3
Na postsinaptičkom nivou DA može ispoljavati inhibitorni i ekscitatorni učinak, a igra i vrlo važnu
ulogu u organizaciji nekih oblika ponašanja. Dopamin takodje ima važnu ulogu u procesima motivacije
i ponašanja, pri čemu je odgovoran za podsticajne aspekte ponašanja u smislu započinjanja aktivnosti
vezanih za aktivaciju sistema nagrade (ima ulogu i u procesima elaboracije, ideacije i asocijativnih
tokova).

Dopaminergička transmisija i psihijatrijski poremećaji

Shizofrenija Prema dopaminskoj hipotezi shizofrenija je povezana sa hiperaktivnošću mezolimbičkih
dopaminergičkih struktura, koja se dovodi u vezu sa različitim faktorima:

14
- povećano oslobadjanje DA
- smanjen broj postsinaptičkih DA receptora što uzrokuje pojačano oslobadjanje DA
- povećanjem broja D2 receptora, tj.povećanjem osetljivosti postsinaptičkih receptora
- genetski uslovljenom smanjenom aktivnošću razgradnih enzima
- hipofunkcijom inhibitornih enzima (GABA, CCK) i posledičnom DA-hiperaktivnošću
Prema psihodeličnom modelu, neki oblici shizofrenije bi mogli biti posledica abnormalne orto –
metilacije DA, pri čemu bi se stvarali endogeni halucinogeni (meskalin).
Depresija Pretpostavlja se da je kod nekih oblika depresije prisutna disfunkcija DA, odgovorna za
motornu komponentu bolesti. Moguće je da primena TCA dovodi do down-regulacije DA-receptora u
substantia nigra-i. Stimulatori DA-receptora (bromkriptin) , kao i blokatori reuptake-a dopamina,
takodje imaju antidepresivni učinak.
Agresivnost Pokazano je da DA-agonisti indukuju agresivno ponašanje u animalnim eksperimentima,
dok je DA-anatagonisti suprimiraju

3. Serotonergički sistem

serotonin
Najveća koncentracija serotonergičkih neurona je u nucleus raphae, odakle se projektuju u različite
delove mozga.
Uloga 5HT u ponašanju
Kontrola spavanja
Percepcija bola
Termoregulacija
Depresija
Apetit, seksualno ponašanje
Serotonin deluje stimulatorno na lučenje prolaktina i AcH.

Projekcije serotonergičkih neurona (5HT putevi u mozgu) :

 Kaudalni deo raphe nuclei do kičmene moždine
 cerebeluma
 Rostralni deo raphae nuclei do hipokampusa
 bazalnih ganglija
 talamusa

15
 limbičkog korteksa
 temporalnog lobusa

5HT putevi u CNS

Eksperimentalne studije ukazuju na postojanje velikog broja 5HT receptora:
5HT1 (a, b, c, d, e ) Ova grupa HT receptora je uključena u termoregulaciju i stimulaciju sex
ponašanja, posreduju u hipotermiji, dok su za hipertermiju odgovorni 5HT2 receptori. Dejstvo
anksiolitika uključuje aktivnost ove grupe receptora, a neki KVS efekti su tkdj. posredovani ovom
grupom receptora (hipotenzija, tahikardija, relaksacija i kontrakcija glatkih mišića)
5HT2 Aktivacija ove grupe receptora dovodi do depolarizacije motoneurona i učestvuje u
termoregulaciji. Ova grupa receptora mogla bi učestvovati u medijaciji efekata kao što su hipertenzija,
vazokonstrikcija, kontrakcija glatkih mišića creva, bronha i bešike.
5HT3 (a, b, c ) Ovi receptori su lokalizovani na periferiji i uključeni u depolarizaciju autonomnih
ganglija, stimulaciju oslobadjanja acetil-holina i NA. modulaciju percepcije bola i patogenezu migrene.
U CNS su nadjeni u većem broju u korteksu.
5HT4:
-5HT1d (locirani presinaptički, pretpostavlja se da imaju ulogu autoreceptora; glavni efekat se odnosi na
inhibiciju oslobadjanja NA, acetil-holina i samog SER, što znači da autoreceptori regulišu oslobadjanje
5HT u pukotinu)
Ostali podtipovi su locirani postsinaptički:

16
-5HT1a (najveća koncentracija u frontalnoj kori, s.nigri i palidumu; čija aktivacija dovodi do inhibicije
aktivnosti ćelija u nc.raphae; rezultat agonizacije ovih receptora je snižavanje temperature)
-5HT2a (u hipokampusu; aktivacijom dolazi do ekscitacije i pojačanog pražnjenja, konvulzija,
hipotermije i didskriminacije odredjenih nadražaja)
-5HT2c, 5HT3, 5HT4, 5HTx, 5HTy, 5HTz
Serotonergički sistemi su locirani paralelno sa NA, a učinci aktivacije i blokade su najčešće suprotni.
Uloga 5HT u ponašanju:
Kontrola spavanja
Percepcija bola
Termoregulacija
Depresija
Apetit, seksualno ponašanje
Serotonin deluje stimulatorno na lučenje prolaktina i AcH.

Serotonergička transmisija i duševni poremećaji

Depresija Prema modelu 5HT-ergičkog deficita neki oblici depresije bili bi posledica smanjene
aktivnosti 5HT, u prilog čemu govore činjenice da antidepresivi, blokiranjem reuptake-a ili razgradnje
5HT, povećavaju koncentraciju raspoloživog 5HT u sinapsama i tako pojačavaju 5HT 1 postsinaptičku
aktivnost.
Prema modelu hipersenzitivnosti 5HT receptora depresija je povezana sa pojačanom senzitivnošću
(gustinom) receptora, a hronična primena antidepresiva dovodi do hipersenzitivnosti 5HT1 i 5HT2
receptora, sa čim u vezi je njihov AD učinak. Naime, smanjena koncentracija serotonina dovodila bi do
hipersenzitivnosti ili up-regulacije 5HT receptora, što bi bila biohemijska osnova depresije.
Prema permisivnoj hipotezi , depresija je posledica smanjene serotonergičke i smanjene noradrenergičke
aktivnosti ( pri ovome hiposerotonergija odredjuje dispoziciju prema depresiji, koja se klinički
manifestuje tek kada dodje do hiponoradrenergije).
Model disbalansa 5HT1 i 5HT2 pretpostavlja da kod nekih bolesnika postoji hipoaktivnost 5HT1 (što
za posledicu ima smanjen nivo tolerancije na stres, apatiju i razvoj naučene bespomoćnosti) i relativna
hiperaktivnost 5HT2 (koja povećava osetljivost na kaznu, inhibira mehanizam nagrade i uzrokuje
anksioznost i anhedoniju).
Model serotonergičkog ekscesa kao uzroka depresije temelji svoje pretpostavke na činjenici da su
trazadon i mianserin zapravo antagonisti 5HT2 receptora.

17
 Hronični bolni sindrom 5HT ima važnu ulogu u reguaciji doživljaja bola (važan transmiter u bol-
suprimirajućim sistemima). Smatra se da je u osnovi depresije povezane sa hroničnim bolnim
sindromom deplecija 5HT.
Shizofrenija Prema psihodeličnom modelu neki oblici shizofrenije bi mogli biti posledica poremećenog
metabolizma 5HT, pri čemu nastaju endogeni halucinogeni (dimetiltriptamin, bufotenin).
Prema nekim autorima, shizofrenija bi bila posledica neravnoteže izmedju DA i 5HT-ergičkog sistema
(antiserotoninergici imaju antipsihotični učinak)
Anksioznost Agonisti 5HT1 i antagonisti 5HT2 ispoljavaju anksiolitički učinak.
Poremećaj spavanja Prekursori 5HT ispoljavaju povoljan učinak kod nekih insomnija.
Poremećaji apetita Izgleda da 5HT ( 5HT1a deluju stimulativno, a 5HT1b supresivno na apetit) ima
značajnu ulogu u nastanku anoreksije i bulimije. 5HT agonisti (fenfluramin) ima supresivni učinak na
apetit, dok 5HT antagonisti deluju stimulativno ( ciproheptadin) i mogu se koristiti u lečenju anoreksije.
Poremećaji seksualnosti Generalno gledano, hiperaktivnost 5HT sistema rezultira inhibicijom seksualne
aktivnosti.
Agresivnost Specifičan antiagresivni učinak povezan je sa agonistima 5HT1b receptora.
Suicidalnost Suicidalnost se često dovodi u vezu sa hipofunkcijom 5HT sistema.

4. Holinergički sistem

Acetilholin
Acetilholin je ekscitatorno – inhibitorni transmiter zastupljen u celom organizmu. Prema TIPS
nomenklaturi, razlikujemo dva tipa holinergičkih receptora koji imaju svoje podtipove:
 Muskarinski
M1 - učinak preko I3P/DG
1. centralni – lokalizovani u korteksu, neostrijatumu, hipokampusu, zadnjim rogovima kičmene moždine
2. periferni – u citoplazma membrani simpatičkih i parasimpatičkih postsinaptičkih neurona autonomnih
ganglija
M2 - učinak preko cAMP, K kanala (G proteina)
1. centralni – cerebelum, pons, produžena moždina
2. periferni-u membranama glatkih mišića ćelija unutrašnjih organa, žlezdanih ćelija i ćelija miokarda
M3 – učinak kao kod M1 – glandularni tip

18
 Ostala dva podtipa nisu nisu dobili oznake, a zna se da je učinak četvrtog podtipa preko cAMP,
a petog preko I3P/DG
 Nikotinski
Mišićni tip N1 (u citoplazma membranama skeletnih mišićnih ćelija)
Neuronalni tip N2 (smešteni su u citoplazmatskim membranama PS i S postsinaptičkih neurona
autonomnih ganglija)
U CNS-u preovladavaju muskarinski holinoreceptori, dok je u filogenetski starijim strukturama
(moždano stablo) prisutan veći broj nikotinskih receptora. U hipokampusu su 50% svih neurona
holinergički, a receptori manifestuju i muskarinske i nikotinske karakteristike.
Inhibitorna funkcija u neokorteksu posredovana je muskarinskim receptorima.
Acetil-holinski mehanizmi utiču na funkcionisanje sistema održavanja budnosti, mada nije dokazana
direktna regulacija na nivou retikularne formacije. Posebno su značajni acetilholinski mehanizmi u
procesima obrade informacija i održavanju selektivne pažnje. U malim dozama, antiholinergici
poboljšavaju odgovor na prijatne stimuluse.
Holinergička transmisija i psihijatrijski poremećaji
Niz psihijatrijskih poremećaja sadrži značajnu holinergičku komponentu
Afektivni poremećaji Prema nekim teorijama, ovi poremećaji bi mogli biti posledica neravnoteže
monoaminergičkog i holinergičkog sistema. Pretpostavlja se da triciklični antidepresivi (TCA),
pojačavajući monoaminergičku i smanjujući holinergičku aktivnost, uspostavljaju ravnotežu između
ovih sistema, a ukoliko izazovu prevagu monoaminergičke aktivnosti, dolazi do maničnih stanja.
Senilna i presenilna demencija Kod Alchajmerove demencije je nadjena smanjena aktivnost acetilholin
esteraze za 50 i više procenata, što za posledicu ima smanjenu produkciju AcH. Najčešće zahvaćene
regije su frontalni i temporalni režanj, hipokampus i amigdala (nekada i nc.kaudatus i putamen)
5. GABA-ergički sistem
GABA predstavlja najvažniji inhibitorni transmiter u CNS.
Danas razlikujemo dva tipa GABA receptora: GABAa i GABAb. Tip a receptora vezan je za Cl kanal i
zajedno sa (benzodijazepinskim (BD) receptorima čini kompleks. Njegova agonizacija (agonositi su
izoguvacin i muscimol) izaziva inhibiciju, depresiju aktivnosti i miorelaksaciju, dok antagonizacija
dovodi do ekscitacije i konvulzivnog učinka (antagonist je bikukulin).
GABA a receptor predstavlja receptorski kompleks kog čine:
 Pikrotoksinski receptor
 Benzodijazepinski receptor

19
GABA b receptor primarno je definisan kao presinaptički autoreceptor, da bi kasnija istraživanja
pokazala da posreduje i odredjene postsinaptičke efekte. Takodje je pokazano da u nekim strukturama
CNS deluje i kao presinaptički heteroreceptor, blokirajući oslobadjanje drugih neuromodulatora.
GABA-ergički putevi u CNS prikazani su na slici 4.

GABA-ergični putevi u CNS

GABA-ergički receptori su difuzno rasprostranjeni u CNS, a neuroni imaju funkciju interneurona u
brojnim neuronskim krugovima.
Istraživanja ukazuju na postojanje najmanje dva tipa BD receptora. BD receptori tip I su široko
rasprostranjeni u CNS, posebno u cerebelumu, dok su BD receptori tip II manje rasprostranjeni ,
uglavnom u hipokampusu. Skorašnja istraživanja pretpostavljaju i postojanje periferno lociranih BD III
receptora koji imaju ulogu u modulaciji purina i lokalizovani su u bubrezima.
GABA i psihijatrijski poremećaji
Shizofrenija Ima mišljenja da bi hiperdopaminergija kod obolelih od shizofrenija mogla biti posledica
hipofunkvije GABA-neurona. U likvoru mladjih pacijenata sa dobrim premorbidnim funkcionisanjem,
nadjena je evidentno snižena koncentracija GABA-e, pri čemu se vremenom, uz neuroleptički tretman,
koncentracija GABA-e se povećava.
Depresija Podaci pretkliničkih i kliničkih studija ukazuju na moguće sniženje funkcije GABA-ergičke
transmisije kod depresivnih pacijenata. Takodje je pokazano da svi antidepresvi, bez obzira na hemijsku
strukturu i način delovanja, nakon ponovne primene dovode do up-regulacije GABAb receptora.
Anksiozni poremećaji Pretpostavlja se da GABA-ergički sistem ima važnu ulogu u nastanku anksioznih
poremećaja.

20
6. Glicin
Glicin spada u grupu inhibitornih neurotransmitera. U CNS se preko njegovih struktura vrši inhibitorni
učinak prefrontalnog korteksa na ventromedijalni hipotalamus.

7. Glutamat i aspartat
Spadaju u eksicatorne neurotransmitere.
Receptori ovog sistema , prema TIPS nomenklaturi su :
 NMDA
 AMPA
 Kainatski
 Metabotropni receptori
Glutamatergička ekscitatorna kontrola reguliše odnose dopaminergičke i holinergičke transmisije u
neostrijatumu. Glutamat izaziva snažnu ekscitaciju hipokampalnih neurona.
Na sledećoj slici su prikazani putevi ovoog neurotransmiterskog sistema:

Glutaminergički nervni putevi

Glutamat i aspartat i psihijatrijski poremećaji

Shizofrenija Prema glutamatergičkoj hipotezi, neki oblici ScH su posledica hipofunkcije
glutamatergičkih receptora.

21
Huntingtonova chorea Smatra se da propadanje kortikalnih glutaminergičkih struktura u Huntingtonovoj
chorei rezultuje dezorganizacijom ekstrapiramidne motorne kontrole.

8. Histamin
Histamin pokazuje selektivnu rasprostranjenost u CNS pri čemu se u najvećim koncentracijama nalazi u
hipotalamusu i limbičkom sistemu, dok ga u neokorteksu gotovo i nema.
Razlikujemo tri tipa histaminskih recetora :
 H1 - najzastupljeniji u korteksu, učinak ide preko IP3/DG
 H2 – sa najvećom koncentracijom u strijatumu
 H3 – nedovoljno istraženi, po funkcionalnim karakteristikama bi mogli odgovarati presinaptičkim
regulatorima oslobadjanja histamina (autoreceptori)
9. Taurin
Smatra se da ima izvesnu ulogu u kontroli ekscitabilnosti CNS. Po funkcionalnim i hemijskim
karakteristika više podseća na neuromodulatore.

PEPTIDERGIČKA NEUROTRANSMISIJA
Brojni peptidi u CNS imaju funkciju neurotransmitera, od kojih se više razlikuju po načinu sinteze i
razgradnje, nego po funkcionalnosti. Po sintezi , koja se obavlja u perikarionu, uz često zajednički
prekursor za većinu peptida (pominje se propiomelanokortin), dolazi do procesa oslobadjanja, koji je
zavisan od Ca. Oslobodjeni peptid se ne deponuje ponovo u presinaptički završetak , već se pod
dejstvom peptidaze brzo razgradjuje (zanimljivo je da neki produkti razgradnje pokazuju sasvim
suprotan efekat). Najveći broj peptidergičkih neurona su interneuroni, ali su opisani i peptidergički
putevi u CNS.

1. Supstanca P
Supstanca P ima značajnu ulogu u transmisiji nociceptivnih draži. U nekoliko slučajeva shizofrenih
pacijenata je nadjena povišena koncentracija supstance P.

2. VIP (vazoaktivni intestinalni polipeptid)

Sem u GIT, VIP je u značajnim količinama prisutan u CNS (korteks, hipotalamus, amigdale,
hipokampus, strijatum). Deluje kao ekscitatorni transmiter.
1. Na periferiji deluje inhibitorno i miorelaksantno, stimuliše sekreciju insulina.

22
2. U CNS reguliše lučenje hormona hipofize, blokira oslobadjanje somatostatina, stimuliše lučenje
prolaktina, izaziva hipotermiju i učestvuje u regulaciji cerebralne cirkulacije izazivajući vazodilataciju.
U amigdalama pacijenata obolelih od shizofrenije, opisane su povišene koncentracije VIP i snižene
koncentracije holecitokinina (CCK).

3. Holecistokinin (CCK)
Predstavlja najzastupljeniji peptid u CNS (limbički sistem i korteks). Nadjena je istovremena
zastupljenost CCK i DA u s.nigri, nc.accumbensu i mezolimbičkim strukturama. Potvrdjeno je
postojanje dva tipa CCK receptora:
1. CCK a
2. CCK b
Shizofrenija Istraživanja uloge CCK u etiopatogenezi shiozfrenije potaknuta su tezom o istovremenoj
zastupljenosti DA i CCK u mezolimbičkim i mezokortikalnim strukturama, ali su dobijeni rezultati
protivrečni.

4. Neurotenzin
Neurotenzim je dekapeptid koji se nalazi u hipotalamusu, mezencefalonu, dorzalnim jedrima raphae i
retikularnoj formaciji. U nekim strukturama CNS se nalazi zajedno sa DA i pretpostavlja se da ima
ulogu endogenog neuroleptika.
Neurotenzin ima ulogu u blokadi lučenja hormona hipofize: GH, prolaktina, TSH; izaziva i hipotermiju,
smanjenje želudačne sekrecije i snažnu analgeziju.

5. CRF (Kortikotropin rilizing faktor)

Lociran uglavnom u hipotalamusu i kontroliše oslobadjanje ACTH i β-endorfina u prednjem režnju
hipofize. Učestvuje u regulaciji vegetativnih funkcija. Ima važnu ulogu u koordinaciji fizioloških i
bihejvioralnih odgovora na stres.

6. TRH (Tireotropin rilizing hormoni)

Po hemijskoj strukturi je tripeptid, a osnovna uloga mu je u regulaciji oslobadjanja TSH.
Depresija Smanjen TSH-odgovor na davanje TRH
Shizofrenija Smanjen TSH-odgovor na TRH uz opisan povoljan učinak TRH.

23
7. Somatostatin
Ima opštu inhibitornu ulogu
8. LHRH
Reguliše oslobadjajnje LH i FSH iz hipofize.

9. Vazopresin i oksitocin
Mesto stvaranja vih neurohormona je u ćelijama magnocelularnih jedara prednjeg hipotalamusa, pri
čemu je nadjena njihova distribucija i po drugim delovima CNS.
Vazopresin ima pozitivne učinke na konsolidaciju memorije.
Na periferiji učestvuju u regulaciji vegetativnih funkcija, tenzije i laktacije.
Prema TIPS nomenklaturi razlikujemo 4 tipa ovih receptora: V1a. V1b, V2 i OT rec.

Opioidni peptidi
U ovu grupu spadaju: endorfini, enkefalini i dimorfini. Opiodni peptidi imaju značajnu ulogu u
analgeziji. U kičmenoj moždini blokiraju oslobadjanje supstance P, kočeći tako nocicepciju.
Direktim uticajem na nuclei raphae dovode do oslobađanja 5HT, koji na nivou zadnjih rogova kičmene
moždine blokira prenos nociceptivnih nadražaja.
Opiodini receptori su smešteni u regijama transmisije i obrade nociceptivnih stimulusa (centralna siva
masa mezencefalona), u korteksu, hipotalamusu i strukturama moždanog stabla.
Razlikujemo nekoliko tipova receptora: mi, delta, kapa i sigma.
Pretpostavlja se da postoji i dva podtipa mi receptora:
 Mm1 sa snažnim afinitetom za morfin i opiodine peptide ( u centralnoj sivoj masi imaju značajnu
ulogu u supraspinalnoj modulaciji analgezije)
 Mm2 sa snažnim afinitetom za opijate , ali ne i enkefaline

Opiodni peptidi i duševni poremećaji

Shizofrenija Za gama-endorfine, koji nastaju kao produkt biohemijske transformacije beta-endorfina se
tvrdi da su antagonisti DA u mezolimbičkim strukturama. Njihov deficit bi bio u vezi sa biohemijskom
osnovom shizofrenije.
Postoji i hipoteza da su neki oblici shizofrenije posledica ekscesivne opioidne aktivnosti u CNS, te da bi
blokatori opioidnih receptora (naltrekson) mogli imati povoljne terapijske uticaje.

24
Depresija Istraživanja su pokazala povišen nivo beta-endorfina u maničnoj fazi bipolarnog afektivnog
poremećaja, u poredjenju sa nivoom u depresivnoj fazi. Ali postoje i oprečni rezultati. Kod bolesnica sa
postpartalnim simptomima depresije nadjen je snižen nivo beta-endorfina.
Hronični bolni sindrom Kod psihogenog bolnog sindroma su nadjene normalne koncentracije endorfina,
dok su organski snižene uz istovremeno nisku koncentraciju 5-hidroksi indol sirćetne kiseline.
Opijatski apstinencijalni sindrom Nastaje kao posledica supersenzitivnosti (povećanog broja) opioidnih
receptora. Može se otkloniti davanjem metadona, klonidina (koji je alfa2 agonist, što se objašnjava
hiperaktivnošću locus coeruleusa u ovom sy).
1. Angiotenzin
Osim periferne vazokonstrikcije, u CNS pojačava žedj i stimulira pijenje. Utiče na oslobadjanje
vazopresina, acetilholina i aldosterona.
2. Melanocitni stimulirajući hormon (MSH)
Lokalizovan u: hipofizi, talamusu, korteksu, moždanom stablu i cerebelumu. Povećava motornu
aktivnost, reguliše odgovor na stres, učestvuje u procesima motivacije i učenja.
3. DSIP (delta sleep inducing protein)
U shizofreniji su nadjene snižene koncentracije DSIP-a.
4. Neuropeptid Y (NPY)
Lokalizovan u mozgu i u gastrointestinalnom traktu. Modifikuje oslobadjanje NA i AcH. Pokazuje jak
vazokonstriktorni učinak.
4. Bombezin
5. Drugi neuropeptidi

Purinergički neurotransmiterski sistemi

ATP, AMP i ADP.

Drugi neurotransmiterski sistemi

1. Prostaglandinski sistemi
Prema TIPS nomenklaturi razlikujemo sledeće tipove P receptora :
 DP (prostaglandin D receptori)
 EP1, EP2 i EP3 (prostaglandin E)

25
 FP
 IP (prostaciklin)
 TP (tromboksan)
Shizofrenija Prema prostaglandinskoj hipotezi, neki oblici shizofrenije bi bili u vezi sa smanjenom
aktivnošću prostaglandina, pri čemu bi dolazilo do posledične DA hiperaktivnosti.

MEHANIZAM DELOVANJA PSIHOTROPNIH LEKOVA

Mehanizmi delovanja ove grupe lekova su različiti i povezani sa modifikacijom neurotransmisije, pri
čemu različite etape procesa neurotransmisije predstavljaju ciljne tačke za delovanje psihoaktivnih
supstanci.
1. Prekursori neurotransmitera
Davanjem prekursora Nt-a povećava se količina raspoloživog Nt-a u CNS, uz uslov da prethodno nije
dostignuta limitirajuća stopa sinteze. Pr. davanjem L-DOPE se povećava koncentracija DA u bazalnim
ganglijama.
2. Inhibicija sinteze neurotransmitera
Postoji veliki broj farmaka koji imaju sposobnost da blokiraju sintezu Nt-a , ali se samo mali broj koristi
u lečenju. Pr. metil-dopa i disulfiram inhibiraju sintezu NA kod čoveka.
3. Lažni neurotransmiteri
Poznato je da neke materije mogu biti preuzete od strane nervnih ćelija i zameniti normalne Nt-e
oslobadjajući se na sinapsama. Pr. alfa – metil – noradrenalin.
4. Pražnjenje neurotransmitera iz depoa
Neki lekovi poput rezerpina blokiraju deponovanje neurotransmitera NA, DA i 5HT u sinaptičkim
vezikulama , zbog čega su izloženi dejstvu MAO koja ih razgrađuje. Kao rezultat, dolazi do smanjenja
ovih Nt-a u depoima CNS-a, što se farmakološki ogleda u smanjenju tenzije i sedaciji.

5. Inhibicija oslobadjanja neurotransmitera

Neki AD-i ostvaruju svoj učinak tako što blokiraju oslobadjanje NA iz vezikula u presinaptičkim
završecima adrenergičkih neurona.
Toksin Clostridium botullinum-a ireverzibilno blokira oslobadjanje AcH u holinergičkim neuronima,
slabeći neuromišićnu transmisiju (uzrokuje fatalan kraj zbog paralize respiratorne muskulature).

26
6. Oslobadjanje neurotransmitera
Neki lekovi poput amfetamina, efedrina i tiramina dovode do oslobadjanja simpatikomimetskih amina,
pa se stoga zovu i indirektno delujuće simatikomimetičke materije. Tako su hipertenzivne krize kod
pacijenata na terapiji inhibitorima enzima monoaminooksidaze (MAOi) uzrokovane unosom hrane
bogate tiraminom, koja dovodi do oslobadjanja NA.
7. Stimulacija neurotransmiterskih receptora
Neki lekovi mogu stimulisati različite receptore CNS-a i uzrokovati učinke do kojih dovode Nt-i i
endogeni agonisti receptora (bromkriptin je agonist DA receptora, klonidin agonist alfa2 adrenergičkih
receptora).
8. Blokada neurotransmiterskih receptora
Za mnoge lekove se zna da specifično blokiraju pojedine vrste receptora. Neuroleptici sa jakim
dejstvom blokiraju DA receptore, što se manifestuje antipsihotičnim učinkom.
9. Sprečavanje inaktivacije neurotransmitera
Neki lekovi svoj učinak ostvaruju tako što sprečavaju inaktivaciju Nt-a čime se povećava količina
raspoloživog Nt-a u sinapsi.
 Blokiranje intraneuronskog preuzimanja Nt-a (inhibicija reuptake-a)
Intraneuralno preuzimanje (reuptake) je najvažniji način inaktivacije kateholaminskih Nt-a nakon što
izvrše svoj učinak na receptru. Triciklični antidepresivi su zapravo inhibitori ponovnog preuzimanja
monoamina (neki deluju i na preuzimanje 5HT i NA, neki samo na 5HT ili samo na NA)
 Blokiranje metaboličke razgradnje Nt-a
MAOi indirektno blokiraju razgradnju NA, DA i 5HT , blokirajući dejstvo MAO koja razgradjuje
pomenute kateholamine. Na taj način se povećava njihova koncentracija na funkcionalno značajnim
mestima. Stariji IMAO su bili ireverzibilnog dejstva i neselektivni. Danas postoje MAO inhibitori koji
su reverzibilni i selektivni pa tako razlikujemo : MAOa (moklobemid) i MAO b (deprenil) inhibitore.
10. Manipulacija genetskim kodovima
Promotori , pojačivači i drugi regulatorni geni koji odredjuju stopu transkripcije gena imaju sposobnost
modulacije i transformacije genetskih kodova.

FAKTORI KOJI UTIČU NA ISPOLJAVANJE UČINKA PSIHOTROPNIH

LEKOVA
Resorpcija
Distribucija leka i vezivanje za proteine (krvno-moždana barijera)

27
Metabolizam lekova (Mehanizam prvog prolaza kroz jetru)
Izlučivanje
Koncentracija leka u krvi
Interakcije lekova
 Interakcija sa infuzionim tečnostima
 Interakcija tokom resorpcije
 Interakcija zbog vezivanja za proteine plazme
 Interakcija na nivou receptora
 Interakcija tokom metabolizma leka
 Interakcija tokom izlučivanja

ANTIPSIHOTICI

Antipsihotici predstavljaju hemijski raznorodnu grupu lekova koji se koriste za smirivanje

psihomotornog nemira agitiranih i agresivnih psihotičnih pacijenata, kao i za emocionalnu stabilizaciju i
afektivnu modulaciju, ali i grupu lekova koja izaziva neuroleptički sindrom. Svi predstavnici ove grupe
sadrže jednu zajedničku strukturnu komponentu, koja stereohemijski odgovara delu strukture molekula
DA i njegovog agonista apomorfina.

28
Apomorfin
Smatra se da antipsihotična aktivnost neuroleptika, kao i niz drugih, često neželjenih efekata, koji potiču
od blokade DA receptore, uslovljena upravo ovom strukturnom komponentom. Raznolikost ostatka
strukture antipsihotika uslovljava niz posebnosti: različit stepen afiniteta za pojedine podtipove DA
receptora, za odredjene lokalizacije ovih receptora u CNS.
Klasifikacija
Danas je aktuelno nekoliko klasifikacija antipsihotika, pri čemu su najznačajnije klasifikacija na osnovu
hemijske strukture i klinička karakteristika.
Klasifikacija antipsihotika na osnovu hemijske strukture
Grupa
Sa alifatičnim bočnim l. Sa piperazinskim Sa piperidinskim b.l.
Fenotijazini Promazin b.l. Tioridazin
Hlorpromazin Flufenazin Mezoridazin
lebopromazin Tioproperazin Propericiazin
Trifluperazin

Sa alifatičnim b.l. Sa piperazinskim

Tioksanteni Hlorprotiksen b.l.
Flupentiksol
Klopentiksol
Tioksen
Dibenzooksazepini Dibenzotiazepini Dibenzoazepini
Triciklični amidni Loksapin Klotiapin Fluperlapin
Imidazobenzotiadiazepini Tienbenzodiazepini Dibenzotepini
Serokvel Olanzapin Zotepin
Sa piperidinskim b.l. Sa piperazinskim
Butirfenoni Haloperidol b.l.
Trifluperidol Fluanison
Droperidol
Pimozid
Difenilbutilamini Penfluridol
Fluspirilen
Supstituisani Sulpirid
benzamidi
Sertindol
Indolski Roksindol
antipsihotici Molindon
Benzisoksazoli Risperidon

29
 Klinička podela antipsihotika
Sedativni Incizivni
Hlorpromazin Haloperidol
Levopromazin Flufenazin
Tiroidazin Droperidol
Klozapin

Monofazni (sedacija nezavisno od doze) Bifazni (niže doze – dezinhibicija)

Hlorpromazin Haloperidol
Levopromazin Tioproperazin
Pimozid
Sulpirid

Tipični Atipični
Haloperidol Klozapin
Hlorpromazin Olanzapin
Flufenazin Risperidon

Klasifikacija AP prema potentnosti

Nisko potentni Srednje potentni Visoko potentni

Hlorpromazin Perfenazin Flufenazin
Tioridazin Loxapin Haloperidol
Levomepromazin Molindon Pimozid
Promazin Droperidol Trifluperazin

AP su antagonisti DA receptora. Mehanizam dejstva je kompetitivna inhibicija DA receptora

(zahvaljujući specifičnom strukturnom kompleksu koji čini tercijerna amino grupa), pri čemu AP
sprečavaju vezivanje prirodnog liganda-dopamina, što dovodi do blokade dopaminske transmisije.
Naravno, treba imati na umu da se antipsihotici vezuju i za receptre drugih Nt-ih sistema.
Klinički profil AP-a je u stvari rezultat ovih polivalentnih dejstava u različitim sistemima
neurotransmisije i neuromodulacije , tj.različitim porodicama receptora.

Dopaminergički sistem

30
 Dopaminergički receptori se, kao što je već rečeno dele na dva tipa : D1 i D2. Medjusobno se
razlikuju po funkcionalnosti i regionalnoj rasprostranjenosti. Takodje, pojedini strukturno različiti
antipsihotici pokazuju različit afinitet za pojedine tipove i podtipove DA receptora.
D1 receptori su vezani za membransku adenilat ciklazu koju aktiviraju, nalaze se u velikim
količinama na postsinaptičkim strukturama, posebno strijatuma, dok su u s.nigra lokalizovani
presinaptički. U manjim koncentracijama su nadjeni u hipotalamusu, amigdaloidnom kompleksu i
hipokampusu. Molekularne studije su otkrile dva podtipa D1 receptora D1 i D5, koji se razlikuju po
afinitetu za dopamin. D1 je lokalizovan presinaptički u s.nigra, a postsinaptički u n.caudatus-u i
putamenu. Varijanta D5 se u većim koncentracijama nalazi u hipotalamusu i hipokampusu.
Farmakološke studije usmerene na definisanje uloge D1 u patogenezi sch procesa ukazuju na
postojanje interakcije na nivou D1 i D2 receptora: aktivacijom D1 receptora facilitira se aktivnost D2
receptora. Stoga se ispituju mogućnosti antipsihotičnog dejstva blokadom D1 receptora specifičnim
antagonistima (blokada D1 receptora menja afinitet D2 receptora za specifične agoniste). D1 i D2 su
funkcionalno povezani (sinergistički i antagonistički).
D2 receptori (tri podtipa D2, D2, D4) su lokalizovani pre i postsinaptički, u stukturama
moždanog stabla, hipotalamusa, limbičkog sistema i frontalnog korteksa. Posreduju u procesima
inhibicije adenilat ciklaze, blokade Ca kanala i otvaranja K kanala preko proteina G. Ovoj klasi
receptora pripadaju i dopaminergički autoreceptori.
Najveća koncentracija D2 je nadjena u strijatumu.
D3 uglavnom u kortikalnim limbičkim strukturama
D4 podgrupa je kvantitativno manje zastupljena, skoro isključivo u kortikalnim frontalnim i
limbičkim formacijama.
Svi antipsihotici pokazuju manji ili veći afinitet za D2 tip receptora. Smatra se da je
antipsihotično dejstvo povezano sa blokadom ove klase receptora. Istraživanja in vitro ukazuju da je
klinička efikasnost srazmerna vezivanju za D2 receptore, ali ne i za D1 receptor. PET studije pokazuju
da je za efikasno antipsihotično dejstvo, za većinu AP-a potrebno da 75-80% D2 receptora u mozgu
bude blokirano (više od 75% D2 receptora je blokirano dozom klasičnog NL koja je ekvivalentna
količini od 400mg hlorpromazina). Ovo zasićenje postiže se već nakon nekoliko časova od primene
efikasne doze, a za kliničko ispoljavanje antipsihotičnog dejstva potrebno je dve ili više nedelja (ovo
ukazuje na činjenicu da regulisanjem dopaminergičke hiperaktivnosti neuroleptikom, ujedno započinje i
delovanje na niz drugih neurotransmiterskih sistema, čija će normalizacija dovesti do povlačenja
simtomatologije).

31
 Istraživanja pokazuju da se različiti neuroleptici različito vezuju za pojedine subtipove D2
receptora:
 Sulpirid (smatra se specifičnim antagonistom klase D2 receptora, vezuje se za potklase D2 i D3)
 Klozapin pokazuje značajan afinitet za D1 receptor, dok je njegov afinitet za D2 manji nego za
većinu drugih antipsihotika, pri čemu treba istaći da klozapin pokazuje poseban afinitet za D4 podklasu
D2 klase receptora
Hiperaktivnost dopaminskog sistema se redukuje blokadom postsinaptičkih receptora. Medjutim,
aktivacijom presinaptičkih DA autoreceptora (presinaptička stimulacija) , pojačana aktivnost DA
sistema mogla bi se regulisati na jedan više fiziološki način.
Savremena saznanja o distribuciji DA receptora u okviru pojedinih sistema i projekcija
(mezolimbički, mezokortikalni, nigrostrijatni, tuberoinfundibularni) pomažu u razjašnjavanju postojanja
razlike u obrtu DA na nivou strijatuma i limbičkih struktura, koje se javljaju u zavisnosti od toga da li je
primenjen tipični ili atipični neuroleptik. Tako je nadjeno intenzivnije vezivanje klozapina za limbičke
nego strijatne strukture, što je potvrdjeno saznanjem o većem afinitetu klozapina za podtip D4
receptorakoji je značajnije zastupljen u u limbičkim u odnosu na strijatne strukture. U tom smislu govore
i podaci o selektivnom dejstvu klozapina na DA neurone grupe mezolimbičko-kortikalnog puta, bez
promena u neuronima nigrostrijatnog.
Istraživanja ukazuju i na moguću razliku u razvoju tolerancije pri dugotrajnoj primeni
antipsihotika. Tolerancija se ne razvija u slučaju sulpirida i klozapina, dok je evidentna u slučaju
primene klasičnih antipsihotika. Hipersenzibilizacija koja se razvija pri dugotrajnoj upotrebi
antipsihotika na nivou postsinaptičkih DA receptora strijatuma, nije evidentirana u limbičkom sistemu.
NA nivou tuberoinfundibularnog sistema, DA ima ulogu inhibitora lučenja prolaktina (PIF). Iako
se pojačano lučenje prolaktina smatralo jednim od kriterijuma neuroleptičke aktivnosti, nije nadjena
direktna korelacija sa aspekta antipsihotičnog dejstva (sulpirid koji izaziva hiperprolaktinemiju i
galaktoreju ispoljava slabije AP dejstvo od atipičnih AP-a, koji ne utiču na lučenje prolaktina).
Posebnost dopaminergičke transmisije uslovljena je kako specifičnom distribucijom pojedinih
tipova i podtipova DA receptora, tako i interakcijama sa drugim sistemima neurotransmisije.
Značajno je istaći da se funkcionalni odnosi pojedinih sistema neurotransmisije mogu razlikovati u
zavisnosti od lokalizacije tih sistema u CNS-u.
Pr. odnos DA i holinergičke transmisije :
 U ekstrapiramidnom sistemu postoji direktna dopaminergička inhibicija na holinergičke neurone,
dok holinergički neuroni deluju ekscitatorno na dopaminergičke sinapse

32
  Na nivou limbičkih struktura, presinaptički, postoje holinergički ekscitatorni uticaji na DA
projekcije, pri čemu nema dopaminergičkih inhibitornih uticaja
Ovim razlikama se objašnjava selektivnost dejstva antiholinergika (antiparkinsonika) koji
poboljšavaju jatrogeno uslovljeni ekstrapiramidni sy (uspostavljajući ravnotežu AcH i DA na nivou
strijatuma) dok ne ometaju limbičko – kortikalnu aktivnost neuroleptika. Ono što je za kliničku praksu
ipak najvažnije je da se antipsihotičko dejstvo vezuje za blokadu D2 receptora, naročito u
mezolimbičkim i mezokortikalnim projekcijama.

Noradrenergički sistem
Smatra se da neuroleptička modulacija noradrenergičke neurotransmisije nema uticaja u smislu
antipsihotičnog dejstva. Ipak, postoje odredjeni podaci koji govore o postojanju NOR hiperaktivnosti u
shizofreniji, sumanutim psihozama i maniji.
Postoje i neke pretpostavke koje govore o mogućem AP dejstvu NL-a u smislu noradrenergičke
blokade na nivou limbičkog sistema, što bi moglo imati udela u antipsihotičnom dejstvu neuroleptika.
Neka od centralnih dejstava antipsihotika rezultat su blokade alfa adrenergičkih receptora (medju
tipičnim neurolepticima najizraženije alfa1 adrenolitičko dejstvo imaju : fenotijazini i tioksanteni –
flufenazin, tioridazin, droperidol; medju atipičnim: klozapin i risperidon; neki atipični neuroleptici poput
klozapina i sertindola snažno blokiraju i alfa2 receptore ).
Alfa adrenolitička aktivnost za posledicu ima:
 Sedaciju
 Ortostatsku hipotenziju (nastaje zbog blokade perifernih alfa adrenergičkih receptora , što
sprečava vazokonstrikciju kojom se reguliše TA pri nagloj promeni položaja tela, pa se ortostatska
hipotenzija javlja kao neželjeni efekat)
 Tahikardiju ( nastaje zbog izostanka blokade beta adrenergičkih receptora)
 Hiperemiju nosne sluzokože (blokada perifernih alfa adrenoreceptora dovodi do kongestije nosne
sluznice)
 Poremećaj seksualnog funkcionisanja ( impotencija, izostanak ejakulacije)
Efekti poput indiferentnosti, apatije, psiholepsije (pripisivane antidopaminskom dejstvu) bar
delom nastaju usled noradrenergičke blokade.
Hipno – sedativni efekti mogu nastati i usled dejstva na histaminske receptore, mada se ovi efekti
vidjaju i u neuroleptika koji ne deluju na histaminske receptore (droperidol, flupentiksol). Stoga je

33
prihvaćeno mišljenje da su indiferentnost, apatija i psiholepsija ipak posledica blokade centralnih alfa-
adrenoreceptora.
Hronična primena klasičnih NL može dovesti do redukcije alfa adrenolitičkih efekata.
Medjutim, u slučaju dugotrajne primene atipičnih neuroleptika (klozapin) dolazi do značane
blokade pomenutih receptora , što pojačava obrt NA, a time i indukciju nishodne (down) regulacije
postsinaptičkih receptora i posledične opšte aktivacije. Poboljšanje negativnog sindroma u shizofreniji,
delom se objašnjava ovim mehanizmom.

Serotonergički sistem
Brojne studije ukazuju na ulogu serotoninskih mehanizama u mnogim mentalnim procesima. Neka
istraživanja pokazuju da klozapin, koji snažno blokira 5HT2 receptore, efikasno deluje na neke
hipoproduktivne i rezistentne forme shizofrenije. Ovi rezultati su uticali da istraživači intenziviraju rad
na sintezi sve većeg broja atipičnih antipsihotika koji pored antidopaminskog imaju i antiserotoninsko
dejstvo (anti D2 i anti 5HT2 delovanje – risperidon, zotepin, sertindol, olanzapin).
Serotonergička inhibicija igra značajnu ulogu u regulaciji dopaminergičke transmisije i odvija se
na nivou neuropila (grupa DA neurona moždanog stabla) i na presinaptičkom nivou u regijama u koje
se dopaminergički neuroni projektuju.
Neuroleptici koji blokiraju serotoninske receptore mogu delovati na dva načina:
1. Blokada serotoninskih receptora na nivou DA struktura može uzrokovati redukciju
ekstrapiramidalnih neželjenih dejstava neuroleptika (ukidanje SER inhibicije može umanjiti efekte
neuroleptičke blokade u nigrostrijatnom sistemu; primena blokatora ponovnog preuzimanja 5HT dovode
do pojave ekstrapiramidnih neželjenih dejstava) .
2. Hipoproduktivni oblici shizofrenije, kod kojih se pretpostavlja hipodopaminergija dobro
reaguju na atipične antipsihotike koji snažno blokiraju 5HT2 receptore (moguće je da se u ovom slučaju
radi o redukovanju inhibitornih serotonergičkih uticaja na dopaminergičke limbičke projekcije).

Holinergički sistem
Veliki broj neuroleptika se vezuje za holinergičke receptore uzrokujući niz centralnih i perifernih
antiholinergičkih efekata (svi sem dejstva na nivou nigrostrijatnog, ekstrapiramidnog sistema se ubrajaju
u neželjena dejstva). Naročito snažnu antiholinergičku aktivnost ispoljavaju tioridazin, alifatični
fenotijazini, tioksanteni, zotepin, olanzapin, posebno ako se primene u većim dozama.

34
  Centralna blokada holinergičkih receptora odvija se uglavnom na nivou muskarinskih receptora i
ako je izražena dovodi do mentalne konfuzije (trovanje antiholinergicima dovodi do psihotičnih slika –
psihomotorni nemir, delirantna stanja). Kod starijih osoba neuroleptici koji snažno blokiraju
holinergičke receptore mogu dovesti do stanja nalik demenciji. U kombinaciji sa neurolepticima
umanjuju antipsihotične efekte neuroleptika. Sa druge strane, neuroleptici sa snažnim antiholinergičkim
dejstvom mogu delovati povoljno u hipoproduktivnim, negativnim formama shizofrenije (baš kao i
antiholinergici, koji delujući dezinhibujuće stvaraju subjektivni osećaj poboljšanja).
 Periferna antiholinergička dejstva se manifestuju kao: smetnje akomodacije, suvoća usta i drugih
sluznica, konstipacija, smetnje mokrenja.

Histaminski receptori
Prvi fenotijazinski neuroleptici su dobijeni u toku potrage za novim snažnijim antihistaminicima
(prometazin ispoljava snažno antihistaminsko dejstvo i spada u grupu fenotijazina). Mnogi neuroleptici
deluju antagonistički na H1 centralne receptore izazivajući sedaciju i sanjivost. U kombinaciji sa alfa
adrenolitičkim dejstvom, pojačava se sedativni efekat. Poznato je da se butirfenoni ne vezuju za ove
receptore za razliku od fenotijazina koji to čine jače ili slabije (hlorpromazin i promazin jako, flufenazin
i tioridazin slabije) u zavisnosti od dužine bočnog lanca (veći afinitet po pravilu pokazuju fenotijazini sa
kraćim bočnim lancima). Medju atipičnim antipsihoticima klozapin, olanzapin i risperidon pokazuju
visok afinitet za H1 receptore. Snažno sedativno dejstvo koje nema uticaja na psihotičnost ali olakšava
kontrolu psihomotornog nemira i uzrokovano je blokadom centralnih histaminskih receptora (litički
koktel u terapiji: hlorpromazin/haloperidol i prometazin). Stoga se kod pacijenata sa izraženim
psihomotornim nemirom koriste antipsihotici sa snažnim alfa adrenolitičkim i antihistaminskim
dejstvom.

Drugi neurotransmiteri i sistemi

Kada su aktivnosti antipsihotika u pitanju uvek treba imati na umu da ovi farmaci uslovljavaju
promene u medjusobno funkcionalno povezanim sistemima neurotransmisije i neuromodulacije. Do
promena u nekim od sistema može doći bilo direktnim antidopaminskim dejstvom na strukture tih
sistema, bilo indirektno, interakcijom tih sistema sa drugim strukturama u kojima je delovanjem
neuroleptika došlo do funkcionalnih promena.

35
 Poznato je da neuroleptici povećavaju nivo GABA-e u nekim strukturama CNS. Istraživanja
pokazuju da je u shizofreniji, pored hiperdopaminergije moguća i hipoglutaminergija, pa otuda i
pokušaji lečenja psihoza agonistima (prekursorima) glutamata (milacemid).
Neuroleptici deluju i na neuromodulatorne procese u CNS. Tako su nadjene promene
koncentracije nekih neuropeptida.
 U subkortikalnim limbičkim i ekstrapiramidalnim strukturama uočeno je ubrzano oslobađanje
met- i leu- enkefalina, te neurotenzina („endogeni neuroleptik“)
 Takodje je pojačano oslobađanje supstance P u s.nigra

Farmakodinamske specifičnosti depo neuroleptika

Svi antipsihotici napravljeni u obliku depo preparata pripadaju grupi snažnih, incizivnih
neuroleptika, koji već u malim dozama efikasno blokiraju D2 receptore, ali dovode i do
ekstrapiramidnih i prolaktinskih neželjenih dejstava.
Od osnovnih antipsihotika, iz kojih su izvedeni, razlikuju se pre svega po farmakokinetskim
karakteristikama:
 Relativno sporo dostižu stabilan nivo u plazmi
 Pri prosečnom doziranju imaju relativno niže koncentracije u plazmi
 Postoji delimična razlika u receptorskom profilu
 Očuvan je visok afinitet prema D2 receptorima
 Znatno je slabija blokada serotoninskih receptora
 Izostaju efekti na alfa adrenergičke, holinergičke i histaminske receptore (ovo se objašnjava time
da se pri manjim dozama depo-preparata postiže zadovoljavajuća zasićenost D2 receptora, pri čemu
aplikacija tih doza nema značajnijeg uticaja u smislu blokade drugih receptora
Receptorski profil
Vezivanje svakog neuroleptika za pojedine receptore karakteristično je za dati neuroleptik i
predstavlja njegov specifikum („farmakodinamsku ličnu kartu“). Iz receptorskog profila, definisanog
njegovim farmakodinamskim karakteristikama i farmakokinetskim specifičnostima, izvodi se klinički
profil neuroleptika, što omogućuje orjentaciju u kliničkoj primeni leka.

36
 Atipični neuroleptici
Studijama Denakera i saradnika determinisane su kriterijumi koji definišu klasične neuroleptike:
 Antipsihotično dejstvo
 Redukcija agresivnosti i agitacije
 Indukcija psihomotorne indiferentnosti
 Pojava neuroloških i vegetativnih neželjenih efekata
 Pretežno subkoritikalno dejstvo
Kasnija istraživanja i uvodjenje u praksu novih antipsihotika pokazala su da odredjeni lekovi, i
pored nesumnjivog antipsihotičnog dejstva, ne zadovoljavaju sve gore pobrojane kriterijume. Ova grupa
antipsihotika nazvana je atipičnim.
U odnosu na klasične, atipični antipsihotici pokazuju odredjene razlike:
a) Na kliničkom planu, pored efikasnog antipsihotičnog dejstva, slabije su ispoljeni rani i
tardivni ekstrapiramidni efekti i izostanak pojačanog lučenja prolaktina
b) Biohemijske studije su otkrile veći obrt DA u limbičkim strukturama nego u strijatumu pri
primeni atipičnih antipsihotika
c) Pri uobičajenom doziranju atipičnih antipsihotika izostaju promene uslovljenih odgovora
(izbegavanje averzivnih draži), koje se javljaju pri upotrebi klasičnih antipsihotika (haloperidol)
d) Neurofiziološke studije pokazuju da atipični antipsihotici selektivno deluju na limbički
dopaminergički sistem (dok klasični AP podjednako redukuju pražnjenja DA neurona nigrostrijatnog
sistema – grupa A9, i neurona limbičkih projekcija – grupa A10) . Takodje je pokazan i izostanak
razvoja tolerancije ( pri dužoj primeni atipičnih AP nema prestanka blokade pražnjenja DA neurona
uočene pri akutnoj primeni)
U početku su ove kriterijume zadovoljavali samo tioridazin, klozapin, loksapin i sulpirid, dok je
danas sintetisan veliki broj predstavnika ove grupe lekova i stalno se radi na iznalaženju novih:
ziprasidon, olanzapin, quetiapin, risperidon i dr..
Ono što je upadljivo kada se govori o atipičnim antipsihoticima jeste njihova hemijska i
funkcionalna raznorodnost. Izgleda da je atipičnost definisana više odnosima aktivnosti na pojedinim
receptorima, nego specifičnim delovanjem na samo jednu klasu receptora. Neki se odlikuju snažnom
antiholinergičkom aktivnošću (tioridazin), drugi delovanjem na nivou jedne potklase receptora
(sulpirid), dok treći pokazuju širok receptorski spektar (klozapin). Takodje je pokazano da neki od ovih
lekova izazivaju hiperprolaktinemiju ( risperidon, sulpirid), a neki ekstrapiramidne efekte (savoksepin).

37
 U sledećoj tabeli može se videti afinitet pojedinačnih atipičnih antipsihotika za odredjene
receptore:

Atipični antipsihotici i receptorski sistemi na koje deluju

risperidone D2, 5-HT2A, 5-HT7, 1, 2
sertindole D2, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, 1
ziprasidone D2, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT7, D3, 1, NRI, SRI
loxapine D2, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7, D1, D4, 1, M1, H1, NRI
zotepine D2, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D1, D3, D4, 1, H1, NRI
clozapine D2, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, D1, D3, D4, 1, 2, M1, H1
olanzapine D2, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, D1, D3, D4, D5, 1, M1-5, H1
quetiapine D2, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7, 1, 2, H1

Kliničke specifičnosti pojedinih atipičnih antipsihotika:

 Sulpirid pokazuje relativno slab afinitet za D2 receptore, a ne deluje na D1
 Tioridazin, uz antidopaminergičko ispoljava i snažno antiholinergičko dejstvo
 Klozapin ispoljava relativno slab afinitet spram D4 podklase D2 receptora i nešto izraženiji afinitet
prema D1 receptorima; uz to snažno deluje na 5HT2 receptore
 Risperidon, zotepin pored blokade DA receptora snažno blokiraju 5HT2 receptore
Stoga se danas, sa kliničke tačke gledišta, ova antiserotoninska komponenta delovanja smatra gotovo
kriterijumom atipičnosti jednog antipsihotika.
Za razliku od klasičnih antipsihotika koji DA receptore blokiraju u koncentracijama mnogo manjim od
onih potrebnih za blokadu serotoninskih receptora, atipični antipsihotici blokiraju 5HT receptore u
koncetracijama nižim od onih potrebnih za blokadu DA receptora.
U poslednje vreme se, u pokušaju regulacije narušenih DA mehanizama u psihotičnom procesu, sve više
interesovanja posvećuje ispitivanju supstanci koje deluju kao specifični agonisti presinaptičkih D2
autoreceptora (aripiprazol-Abilify).
Interakcije antipsihotika sa drugim lekovima
Primena antipsihotika dovodi do farmakodinamskih i farmakokinetskih interakcija sa drugim
supstancama. Tako duvanski dim indukuje enzime jetre, ubrzavajući metabolizam fenotijazina. Alkohol
pojačava sedativni efekat AP, a kafa, čaj, voćni sokovi i mleko izazivaju taloženje fenotijazina i
butirfenona, ometajući time njihovu resorpciju iz digestivnog trakta.

38
Sledeća tabela pokazuje farmakokinetske interakcije pojedinih lekova i antipsihotika.
Lek Antipsihotik Mehanizam Efekat
Antiholinergici Fenotijazini ↓ resorpcije Smanjenje
Butirfenoni efikasnosti
Klozapin
Antacidi Hlorpromazin Smanjenje Smanjenje
Aktivan ugalj Haloperidol resorpcije i pad efikasnosti
Gelovi Sulpirid koncentracija
Antidepresivi Haloperidol ↓metabolizma Antiholinergički
(TCA) Fenotijazini (kompeticija) efekti, TD, EP
Antidijabetici ↑ glikemije Diabetes!Cave
(oralni) Hlorpromazin
Antiepileptici ↓ efikasnosti
Barbiturati Haloperidol Indukcija enzima
Fenitoin Tioridazin Metabolizam ↑
Karbamazepin Alifatični fenotij. Koncentracija ↓
Klozapin Metabolizam ↑ Opasnost naglog
prekida,
↑ toksičnosti
Valproat Risperidon Metabolizam ↑ ↓ efikasnosti
Klozapin Metabolizam ↑ ↓ efikasnosti
Antihipertenzivi Fenotijazini Potencijacija efekta ↓↑TA
ACE inhibitori
Blok. Ca kanala
Antimalarici ↓ metabolizma ↑ toksičnosti
Hlorokin Hlorpromazin
Cimetidin Hlorpromazin Resorpcija ↓ ↓ efikasnosti
Klozapin Resorpcija ↑ ↑ toksičnosti
Estrogeni Fenotijazini ↓ metabolizma ↑ toksičnosti
Hloramfenikol Fenotijazini ↓ metabolizma ↑ toksičnosti
Litijum Hlorpromazin Metabolizam ? ↓ efikasnosti
Koncentracija ↓
Polimiksin Fenotijazini ↑ koncentracije Depresija disanja
Neuromišićna blok.
Kafa, čaj Fenotijazini Taloženje ↓ efikasnosti
Haloperidol ↓ resorpcije
Pušenje Fenotijazini Indukcija enzima ↓ efikasnosti
Haloperidol Metabolizam ↑

Farmakokinetske interakcije pojedinih agenasa sa antipsihoticima

Lek Antipsihotik Mehanizam Efekat

Alkohol Hlorpromazin Potencijacija ↑ sedacija
Tioridazin depresornog dejstva ↓ TA
Flupentiksol

39
 Hlorpromazin Hepatotoksičnost
Benzodijazepini Klozapin Farmakodinamska Depresija disanja
potencijacija? Pad TA
Beta-blokatori Hlorpromazin Pad TA
Tioridazin Kompeticija? ↑ toksičnosti

Bromokriptin Antipsihotici Antagonizam ↓ efikasnosti

Fluoksetin Haloperidol Potencijacija EPS
Flufenazin (dopaminska)
Pimozid
Gvanetidin Haloperidol Blokada ↑ TA
Flupentiksol oslobadjanja Na
Hlorpromazin Redukcija
hipotenzivne akcije
Levodopa Neuroleptici Antagonizam Intenziviranje
psihotičnosti
Litijum Haloperidol Farmakodinamske Konfuzija
Klozapin interakcije MNS
Flufenazin Konfuzija
Tioridazin EPS
Inhibitori MAO Neuroleptici Potencijacija EPS, MNS
Metildopa Haloperidol Antagonizam Konfuzija,↓TA, EPS
Metoklopramid Neuroleptici Antagonizam
Petidin Fenotijazini Farmakodinamske Konfuzija, pad TA
interakcije
Rezerpin Neuroleptici Potencijacija EPS
Tetrabenazin Hlorpromazin Potencijacija EPS
Trazadon Hlorpromazin Potencijacija Pad TA

Jedan od prvih pokušaja klasifikacije neuroleptika datira od Lamberta i Pichot-a 1965.g.

Tadašnja podela je neuroleptike razvrstavala na sedativne (anksiolitičke) i incizivne (antipsihotične).
Deniker je 1966. podelio neuroleptike na: sedativne (dominacija vegetativnih neželjenih dejstava),
intermedijerne, polivalentne i dezinhibitorne (dominacija neuroloških neželjenih dejstava).
Analiza kliničkog profila neuroleptika ukazuje da je on determinisan njegovom strukturom. Tako
antipsihotici sa alifatičnim bočnim lancem (fenotijazini, tioksanteni) ispoljavaju snažno psiholeptičko i
adrenolitičko dejstvo (sedacija), oni sa piperazinskim bočnim lancem deluju antipsihotično i imaju
izraženije ekstrapiramidne neželjene efekte, dok butirfenoni deluju incizivno i slični su piperazinskim
fenotijazinima.
Sa kliničkog stanovišta je naročito značajna podela neuroleptika na unipolarne i bipolarne (Collona i
Petit). Monofazni NL (hlorpromazin, levopromazin) izazivaju sedaciju koja raste linearno sa
povećanjem doze i kao glavna neželjena dejstva daju alfa-adrenolitičke efekte. Bifazni neuroleptici

40
(haloperidol, pimozid, sulpirid) u manjim dozama deluju dezinhibitorno, stimulatorno, dok se pri
većim dozama javljaju sedativni efekti koji se povećavaju srazmerno povećanju doze. Hipotetički je
moguće da bifazni neuroleptici u manjim dozama blokiraju presinaptičke DA autoreceptore, dok bi i
monofazni i bifazni u većim dozama blokirali postsinaptičke receptore i uzrokovali sedaciju.
Klinička praksa pokazuje da se klinička dejstva ne javljaju istovremeno sa primenom leka. Postoji
postupnost isppoljavanja dejstva. Prvo se, zavisno od tipa neuroleptika, javljaju sedativni ili
dezinhibitorni efekti. Vremenom se postepeno javlja antipsihotično (antiproduktivno) dejstvo, a tek na
kraju biva redukovana autistična organizacija mentalnog funkcionisanja.
U sledećoj tabeli dat je prikaz kliničkih krakteristika nekih od neuroleptika:

Antipsihotik PS AU MA PL EP AL

Hlorpromazin 3 1 2 4 2 3
Levopromazin 1 0 2 5 2 4
Flufenazin 4 2 4 2 4 1
Tioridazin 2 1 1 4 0 2
Flupentiksol 2 3 2 1 3 1
Haloperidol 5 2 4 2 4 1
Pimozid 4 3 2 2 2 1
Sulpirid 3 4 0 1 1 1
Klozapin 4 3 0 2 0 2

PA – antipsihotično PL – psiholeptično MA – antimanično

AU – antiautistično EP – ekstrapiramidalno AL - adrenolitičko

Indikacije za primenu neuroleptika

Po definiciji, svi psihotični poremećaji predstavljaju indikaciju za primenu neuroleptika. Ipak,
prvu i glavnu indikaciju predstavlja grupa shizofrenih poremećaja.
U sledećim tabelama dat je prikaz indikacija za primenu antipsihotika.

Psihijatrijske indikacije za primenu neuroleptika (psihotični poremećaji)

Indikacija Ciljano dejstvo Antipsihotik
Akune psihoze Sedacija

41
Akutne psihotične epizode Anti ↓
(endogenomorfne)
Organske psihoze, akutne
(halucinogene, alkoholne)
Konfuzna st. sa agitacijom
Manična ekscitacija
Agitovana psy depresija
Psihotične reakcije
Hronične psihoze
Shizofrenija, paranoidna
Hebefrena
Simplex
Hronične agitovane forme
Hronične deficitarne forme
Perzistentni poremećaj sa
sumanutošću
Ostale psihoze
Dečije psy(agitacija)
Dečije psy( deficit)
Psihoze u senijumu
Indikacije za primenu antipsihotika (nepsihotični poremećaji)
Indikacija
Poremećaji ličnosti
Border-line
Agiranje
Neurotski poremećaji
Opsesivno/kompulzivni
Histrionski (prepsihotično)
Anksioznost (prepsihotična)
Psihosomatski poremećaji
Sedativni ili incizivni u
velikim dozama
Haloperidol (oprezno)
Incizivni i LiCO3
Sedativni i AD
Sedativni ili intermedijerni
u manjim dozama
Anti ↓
Incizivni, intermedijerni
Incizivni (male doze)
Incizivni (male doze),
dezinhibitorni, atipični
Sedativni ili incizivni(veće
doze), atipični
Incizivni( depo), atipični
Incizivni, polivalentni
(sedacija po potrebi)
Anti ↓
Sedativni
Dezinhibitorni (male doze)
Incizivni (male doze)
Očekivano delovanje Antipsihotik
Polivalentno
fazično Intermedijerni
polivalentni(kratko
Sedativni (kratko)
Polivalentno
Simptomatsko Sedativni, intermedijarni
Sedativni (kratko)
Sedativni (kratko)
Polivalentno
42
 Gastrointestinalni Sulpirid
Dermatoze, pruritus Sedativni
Štucanje Sedativni (kratko)
Neurološki poremećaji Anti DA
Nevoljni pokreti Incizivni do kontrole
pokreta , haloperidol
Konvulzivni tik, mucanje sa Incizivni, tiaprid
tikovima
Ostali poremećaji Anti DA
Cefalea , bolni sindromi Psiholepsija Sedativni, tiaprid
Povraćanje Hlorpromazin, sulprid
Ejaculatio praecox Tioridazin, periciazin
Alkoholni tremor Tiaprid

Neželjena dejstva terapije antipsihoticima

Najveći broj neželjenih dejstava antipsihotika proističe iz njihovih osnovnih farmakoloških
akcija. Individualna specifičnost pacijenata utiče na pojavu nekih retkih i obično neočekivanih
poremećaja. Pokušaj sistematizacije neželjenih dejstava prema kliničkim ispoljavanjima izdvaja
nekoliko grupa poremećaja: neurološka, bihevioralna i psihološka, autonomna, endokrina i metabolička,
hematološka, oftalmološka, gastroenterološka i dermatološka.

Neželjena dejstva antipsihotične terapije

Sistem neurotransmisije Efekti blokade
Dopaminergička Distonije, akatizije, parkinsonizam,
tardivne diskinezije, MNL sy,
hiperprolaktinemija, ginekomastija,
galaktoreja,amenoreja
Holinergička Mentalna konfuzija, smetnje akomodacije,
glaukom zatvorenog ugla, tahikardija,
suvoća usta, opstipacija, paralitički ileus,
retencija urina, retrogradna ejakulacija
Serotonergička Porast telesne težine

Alfa-adrenergička Ortostatska hipotenzija, impotencija

43
 Histaminska Sedacija, ortostatska hipotenzija

Hematološka Leukopenija, trombocitopenija,

agranulocitoza
Oftalmološka Pigmentacija oka, pigmentna retinopatija

Ostala Holestatski ikterus, pigmentacija kože

Psihološki i psihijatrijski neželjeni efekti

Istraživanja na zdravim dobrovoljcima pokazuju da su antipsihotici neprijatni jer izazivaju stanje
napetosti i ukočenosti. Već od prvih dana primene neuroleptika dolazi do sedacije i psihomotorne
indiferentnosti, odnosno neke vrste pasivnosti i afektivne nezaineteresovanosti. To vodi povlačenju,
dodatnom gubitku interesovanja i redukciji kontakata, pa je nekada teško izdiferencirati da li se radi o
neželjenom dejstvu leka ili manifestaciji osnovne bolesti.
Kognitivno funkcionisanje obično nije ugroženo primenom lekova ove grupe- naprotiv, ono se
popravlja zbog povlačenja psihotičnosti. Moguća je kompromitacija mnestičkih funkcija ako se koriste
antipsihotici sa snažnim antiholinergičkim dejstvom, ili pri primeni antiholinergičke korektivne terapije.
U početnim fazama terapije, primenom manjih doza sedativnih antipsihotika dolazi do narušavanja
motorne organizacije ponašanja. Veće doze evidentno ometaju motornu aktivnost.
U toku terapije su moguće epizode nagle uznemirenosti, psihomotornog nemira praćenog
izraženim strahom, ponekad akatizijama (pretpostavlja se da nastaje kao posledica tzv.neuroleptičke
napetosti).
Američki autori navode pojavu pseudodepresije kao posledice psihomotorne blokade (nekada i
predoziranosti). Kod jednog broja pacijenata je uočena pojava akinezija bez propratne ekstrapiramidne
simptomatologiju praćena depresijom (akinetska depresija koja podseća na postpsihotičnu). Neretko se,
u početnim fazama terapije, javlja i disforija, koja može negativno uticati na komplijansu. Neka
istraživanja pokazuju da 20% shizofrenih pacijenata ima tzv. depresivni pomak koji nastaje kao
posledica antipsihotične terapije. Ovaj depresivni pomak se može objasniti neuroleptičkom akcijom na
nivou DA, ali i 5HT i NA transmisije, što nije potvrdjeno u kontrolisanim studijama (moguće je da se
radi o depresiji kao delu evolucije osnovne bolesti ili kao reakciji na bolest u fazi poboljšanja).

44
 Primena neuroleptika sa izraženim antimuskarinskim dejstvom dovodi do pojave stanja mentalne
konfuzije pa i do slike delirantnog poremećaja svesti. Obično se javlja u večernjim satima, češće kod
osoba sa organskim oštećenjem mozga, starijih, onih koji konzumiraju alkohol. Ponekad preuranjena
konkomitantna upotreba antiparkinsonika može provocirati ovakvo stanje (korekcija ovog oblika
neželjenih dejstava moguća je rehidracijom, redukcijom doze ili promenom tipa antipsihotika).
Primena depo preparata, posebno flufenazin dekanoata, nakon dva do tri dana od aplikacije,
može dovesti do psihomotorne usporenosti i indiferentnosti, osećaja slabosti, (slika psihastenije). Ovo
stanje se povezuje sa naglim porastom koncentracije neuroleptika u krvi posle aplikacije depo preparata.
Neurološka neželjena dejstva
Najizraženija neurološka neželjena dejstva javljaju se u okviru ekstrapiramidnog sistema i regulacije
pokreta, a njima se pridružuje i epileptogeno delovanje nekih neuroleptika.
Ekstrapiramidna neželjena dejstva sistematizovana su prema kliničkim ispoljavanjima u :
1. akinetski i hipokinetski sindrom (hipokinezije i hipokinezije sa hipertonijom-pseudoparkinsonizam)
2. hiperkinetski sindrom (akatizije i tazikinezije)
3. distonija ( akutne distonične krize)
4. posebna grupa tardivnih diskinezija
5. MNL sindrom (ekstrapiramidalna afekcija praćena, po život opasnim, narušavanjem centralnih
regulatornih mehanizama)
Prema vremenu nastanka, ekstrapiramidalna neželjena dejstva podeljena su na :
 Rana (akinetski sy, ekscitomotorni distonički sy)
 Sekundarna – subakutna (hiperkinetski sy, pseudoparkinsonizam)
 Pozna (tardivne diskinezije, distonije)
Incizivni neuroleptici su daleko češći uzročnici ekstrapiramidnog sindroma nego sedativni. Analiza
receptorskih profila ukazuje da antipsihotici sa slabijom antiholinergičkom aktivnošću češće izazivaju
ekstrapiramidne smetnje.
1. Akinezije i hipokinezije češće se javljaju pri primeni sedativnih neuroleptika. Klinički ih karakteriše
opšta usporenost, redukcija osnovnih i gubitak sinkinetskih pokreta, osiromašenje do potpunog kočenja
mimike („lice-maska“) sa ukočenošću pogleda i ponekad, ptozom kapaka. Glas je monoton, tih, bez
modulacija. Sliku upotpunjuju hipodinamičnost, astenija i gubitak spontanosti i inicijative. Takodje se
uočava i gubitak interesovanja i socijalno povlačenje. Akinetski/hipokinetski sindrom je ponekad teško
razlučiti od negativnog sindroma u shizofreniji, postpsihotične depresije ili rezidualnog stanja u
relativnoj remisiji.

45
 Hipokinetski sindrom se javlja u početnoj fazi primene antipsihotičke terapije i spada u rana neželjena
dejstva. U slučaju primene polivalentnih, intermedijernih neuroleptika, na ovo stanje se često
nadovezuje hipertonus ekstrapiramidnog tipa (rigor).U oko 40% slučajeva se nakon nekoliko dana do
četiri sedmice od početka medikacije razvija hipokinetsko-hipertoni ekstrapiramidni sindrom
(pseudoparkinsonizam). Karakteriše ga: hipertonija ekstrapiramidnog tipa sa pojavom fenomena
zupčastog točka na ekstremitetima i vratu, pojačanjem posturalnih refleksa i karakterističnim stavom
antefleksije i hipokinezijom. Na licu se javlja hipomimija, a ponekad i trizmus. Retki su pokreti brojanja
novca, a tremor se može javiti spontano ili pri zamoru u toku fizičke aktivnosti ili usled uzbudjenja.
Voljni pokreti ga prekidaju. U ove neželjene efekte se ubraja i perbukalni tremor („sy zeca“) koji se
povlači se na antiholinergike.
Pseudoparkinsonizam (jatrogeno uslovljen) nastaje usled blokade nigrostrijatnih DA receptora
(prvenstveno D2).
2. Hiperkinezije
Ovi neželjeni efekti nastaju nakon višednevne upotrebe neuroleptika, ali se mogu javiti i vrlo rano
(nakon samo par sati od primene neuroleptika). Ispoljavaju se različito: nekada kao osećaj neprijatne
mišićne napetosti (neuroleptička napetost) koja izaziva i odgovarajuće emocionalno reagovanje, zatim
kao nemogućnost zadržavanja u sedećem položaju (akatizije – čija je bitna karakteristika osećaj
unutrašnje tenzije) ili napetost i potreba za kretanjem (tazikinezije) kada pacijent odaje sliku
nestrpljivog, užurbanog čoveka. U retkim slučajevima opisana napetost može preći u dezinhibiciju, kada
se opisuju auto- i heteroagresivna ponašanja, koja nestaju sa povlačenjem akatizija. Ponekad se ovaj
sindrom manifestuje u vidu stalnog tapkanja u mestu, a kod hroničnih bolesnika i u vidu laganog
klaćenja napred-nazad, promena hoda, bilo u vidu krupnih, automatizovanih, laganih pokreta, bilo u
vidu sitnih, učetalih koračaja.
Prema nekim podacima, blokada 65% D2 receptora dovodi do akatizija, blokada 65-75% uzrokuje
antipsihotičnu aktivnost, a iznad 85% proizvodi znake neuroleptičkog parkinsonizma. Kao efikasni u
redukciji ovog poremećaja pokazali su se beta-adrenergički blokatori.
Ponekad, u kliničkoj praksi postoje teškoće u razlikovanju akatizija od napetosti i psihomotornog nemira
u okviru psihotičnog poremećaja. Kada su u pitanju prave akatizije, povećanje doze neuroleptika dovodi
do pogoršanja.

3. Distonija

46
 Distoničke krize zajedno sa akutnim diskinezijama spadaju u rane neurološke poremećaje indukovane
neurolepticima. U 90% slučajeva se javljaju u prvih par sati po aplikovanju antipsihotika, naročito
incizivnih sa snažnom anti D2 aktivnošću. Podložne su im mladje osobe muškog pola (mogu se javiti i
pri primeni antidopaminergika koji se ne koriste kao antipsihotici – prometazin).
Klinička ispoljavanja akutne jatrogene distonije mogu biti raznovrsna: okulogirne krize (iznenadni,
nekontrolisani pokreti očiju, uglavnom naviše, ponekad praćeni blefarospazmom); cefalogirne krize
(spazmodični tortikolis, tonični, roatorni pokreti vrata); retko faringospazam ili ugrožavajući
laringospazam, distonične krize paravertebralne muskulature sa rotatornim pokretima trupa, ponekad
kombinovani sa bizarnim pokretima ruke i tortikolisom (pokreti su podložni korekciji na sugestivno
delovanje terapeuta), retko opistotonus. Ove krize su uvek praćene strahom i dramatičnim reagovanjem
pacijenta i okruženja što zahteva brzu intervenciju.
Smatra se da je pojava distonija vezana za hipodopaminergiju, tj.blokadu postsinaptičkih DA receptora u
bazalnim ganglijama, a da je hiperholinergija sekundarni fenomen. Novija istraživanja ukazuju da i
hiperdopaminergija može uzrokovati distonije.
4. Tardivne diskinezije
Predstavljaju horeoatetoidne pokrete koji se javljaju nakon višemesečne (minimalno 6 meseci), češće
višegodišnje terapije neurolepticima, a ponekad i pri ukidanju terapije ili smanjivanju doza neuroleptika.
Osobe starije od 50 godina su podložnije razvoju tardivnih diskinezija, posebno ako postoji organska
afekcija mozga (mogući precipitirajući faktor–degenerativne promene u ekstrapiramidalnim
strukturama). Istraživanja nisu pokazala postojanje korelacije ovih poremećaja sa odredjenim tipom ili
dozom NL.
Klinička ispoljavanja se u najvećem broju slučajeva svode na predeo usta: pokreti horeoatetoznog tipa
ograničeni na muskulaturu usana, obraza, jezika i mastikatornih mišića, pokreti pućenja usana, brzi
pokreti oblizivanja, mljackanja, pucketanja usana, grickanja, žvakanja („sy zeca“), ponekad pućenja
obraza. Nevoljni pokreti se gube u snu, voljna motorna aktivnost ih ublažava, a emocionalni angažman
pojačava.
U ovoj grupi poremećaja su opisani i znatno redji, ali intenzivniji i dramatičniji pokreti grimasiranja,
retrokolis, tortikolis, ponekad smetnje govora, gutanja, pa i respiracije. Grčevi dijafragme mogu ometati
disanje i govor. Zabeleženi su i lagani atetoidni pokreti ramena i ruku, torzioni pokreti trupa, pokreti
noge i stopala, ali i nagli pokreti tipa balizama (označeni kao tardivna distonija). Uz njih se ponekat
javlja i tardivna akatizija.

47
 Smatra se da tardivne diskinezije nastaju kao posledica disbalansa holinergičke i dopaminergičke
transmisije, usled hipersenzibilizacije postsinaptičkih struktura posle dugotrajne neuroleptičke blokade
DA receptora.

5. Maligni neuroleptički sindrom (MNL sy)

Predstavlja veoma tešku komplikaciju neuroleptičkog tretmana i manifestuje se povišenom telesnom
temperaturom, teškim ekstrapiramidnim i vegetativnim poremećajima. Javlja se u 0.1-2% psihijatrijskih
pacijenata na bolničkom tretmanu, lečenih antipsihoticima. Distribucija po polu je 2:1 u „korist“
muškaraca. Češći je kod mladjih osoba, u slučaju postojanja organske afekcije mozga i u osoba koje su
konzummirale alkohol. Takodje se podvlači i značaj kkonstitucionalnih faktora. Pretpostavlja se da je
rizik od pojave MNL nešto veći u slučaju incizivnih neuroleptika. Takodje postoje indicije da njihova
kombinacija sa solima Li, antidepresivima, anksioliticima i antiholinergicima povećava rizik od
nastanka MNL. Razvija se u toku prvih nekoliko nedelja terapije antipsihoticima (od 7-14-og dana,
odnosno nakon 28 dana u slučaju depo- preparata).
U toku MNL leukociti su povećani (15000-30000), povišen je CPK (kreatin-fosfo-kinaza – rani marker
oboljenja) i transaminaze.

Dijagnostički kriterijumi za maligni neuroleptički sindrom

Za sigurnu dijagnozu potrebno je:
1. Neuroleptička terapija : u toku 7 dana pre pojave simptoma, ili 28 dana za depo
preparat
2. Postojanje sledeće tri kliničke komponente:
a. Hipertermija : oralna temperatura bar 38°C, bez postojanja jasnog
uzroka febrilnosti
b. Izraženi ekstrapiramidni znaci – bar tri od sledećih pojava: rigor,
Negroov fenomen, sijaloreja, okulogirne krize, trizmus, retrokolis,
opistotonus, disfagija, horeiformni pokreti, festinacija, poguren položaj
c. Autonomna disfunkcija – tri ili više od sledećih pojava: hipertenzija
( bar 20mmHg iznad baznog dijastolnog TA), ili hipotenzija, tahikardija ( bar
30/min iznad bazne), tahipneja ili hipoksija, permanentno znajenje, inkontinencija

48
 d. Laboratorijski nalaz – porast nivoa CPK (iznad 1000 IU/ml) ili
mioglobinurija, leukocitoza (preko 15000) , metabolička acidoza
3. Isključiti sledeće poremećaje :
a) Sistemske bolesti, endokrinopatije – lupus, polimiozitis, taatnija,
tireotoksikoza)
b) Neurološke poremećaje – infekcija CNS, ekstrapiramidni poremećaji, trovanja
c) Toplotni udar – kod pacijenata na terapiji AP-ima
d) Letalna katatonija – primarni psihijatrijski poremećaj
e) Maligna hipertermija – u slučaju primene anestezije

Na kliničkom planu MNL karakteriše trijas: muskuloskeletni poremećaji (rigor), nestabilnost ANS
(fluktuacije TA, pulsa i telesne temperature) i izmene u mentalnom statusu (konfuzija, dezorjentacija,
mutizam i dr.).
S obzirom da MNL predstavlja vitalno ugrožavajući poremećaj tretira se u jedinicama intenzivne nege.
Osnovni princip lečenja je prekid neuroleptičke terapije, uz aplikaciju antipiretika, nadoknadu tečnosti i
elektrolita. Daju se miorelaksansi u kombinaciji sa bromkriptinom ( per os 4-10mg/dan).

Epileptogeno delovanje
Kod pacijenata na terapiji neurolepticima zapaženo je usporavanje osnovnog EEG ritma, uz moguću
pojavu elemenata iritacije. EEG pacijenata na terapiji ovim lekovima prezentuje različite izmene:
 Pri primeni umerenih doza sedativnih i incizivnih antipsihotika uočava se tendencija usporavanja i
sinhronizacije do pojave teta ili delta ritma
 Povećanjem doze uočava se iregularnost crteža, disritmija i epileptogeni korelati
 Hlorpromazin i klozapin pokazuju izraženiju tendenciju da pri većim dozama indukuju epileptične krize
(povećava delta aktivnost, smanjuje zastupljenost alfa2 spektra, a u ukupnom spektru električne
aktivnosti povećava se učešće delta i teta aktivnosti na račun alfa 2 i 3 i beta 3 frekvencija u ukupnom
spektru električne aktivnosti)
 Spektralna analiza ukazuje na porast beta 1 i 2 aktivnosti, a tek pri visokim dozama može se pojaviti
delta aktivnost nad temporalnnim i okcipitalnim područjima
 Haloperidol umereno provocira epileptogenu aktivnost, a u ovom smislu najmanje je aktivan tioridazin;
upotreba klozapina povećava rizik od Epi napada, naročito kada DD prelaze 500mg.

49
 EEG praćenje u snu ukazuje da neuroleptici bitno ne menjaju strukturu spavanja (klozapin povećava
dužinu REM faze sna)
U kliničkom radu su zabeleženi napadi grand mal tipa pri primeni većih doza promazina,
hlorpromazina, klozapina i loksapina (rizik od napada raste sa povećanjem doze neuroleptika). Veći
potencijal za epileptogenu aktivnost imaju sedativni neuroleptici, a napadi se češće javljaju u početku
terapije ili pri povećanju doze leka, kod pacijenata sa organskim afekcijama mozga, kao i kod onih sa
prethodnom istorijom kriza svesti.
U cilju prevencije ponovnih napada koriste se benzodijazepini, dok neki autori preporučuju klasične
antiepileptike.

Autonomni, neurovegetativni efekti

U ovu grupu neželjenih dejstava svrstavaju se efekti antimuskarinskog i adrenolitičkog dejstva
neuroleptika
 Antiholinergička dejstva
Antipsihotici koji pokazuju izraženiji afinitet za muskarinske receptore (tioridazin, hlorpromazin,
promazin, levopromazin, pa i fenotijazini sa alifatičnim bočnim lancem ) mogu izazvati pojavu
perifernih znakova muskarinske blokade (atropinski efekti):
- Zamućen vid usled smetnji akomodacije, sušenje sluznica
-U GIT: smanjeno lučenje pljuvačke, ponekad je oštećen refleks gutanja, hipotonija creva i usporavanje
peristaltike, opstipacija, subokluzije u GIT pa i paralitički ileus, retko megakolon
-Disfunkcija urogenitalnog trakta: smanjeno mokrenje, retencija urina, retrogradna ejakulacija
 Adrenolitička dejstva
Blokada alfa-adrenergičkih receptora karakteristična za antipsihotike sedativnog tipa (fenotijazini i
tioksanteni sa alifatičnim bočnim lancem) dovodi do ortostatske hipotenzije ( po pravilu se javlja prvih
dana terapije) , a primećuje se i tendencija pada tenzije sa konvergencijom sistolnog i dijastolnog
pritiska (nastaje kao rezultat centralne i periferne blokade adrenergičkih receptora, dejstva na
histaminske receptore i delimično direktnim vazodilatatornim dejstvom neuroleptika)
Pri primeni hlorpromazina i tioridazina zapažene su i smetnje potencije, problemi erekcije i pojava
prijapizma.
 Smetnje termoregulacije

50
 Eksperimentalno je pokazano da neuroleptici indukuju hipotermiju. Mnogo redja ali alarmantnija je
pojava hipertermije (u početku terapije, naročito nakon parenteralne aplikacije neuroleptika kao benigna
forma, ili kasnije u sklopu MNL kao maligna forma hipertermije).
 Sanjivost, sedacija
Efekti sedacije i sanjivosti pripisuju se adrenolitičkoj i posebno antihistaminskoj aktivnosti pojedinih
antipsihotika. Sedaciju često prati i osećaj zamora.

Kardiotoksičnost neuroleptika
Neuroleptici sa snažnim antiholinergičkim i simapatikolitičkim dejstvom izazivaju tahikardiju (90-
110/min); na EKG-u se uočavaju smetnje u provodjenju: produžen QT interval, depresija T talasa,
produženo vreme AV sprovodjenja (pri davanju većih doza AP); primena tioridazina u većim dozama
može dovesti do aritmije. Veoma retko su moguće nagle srčane smrti koje se povezuju sa upotrebom
fenotijazina u terapiji (butirfenoni su ovde sigurniji izbor). Pimozid se smatra rizičnijim od ostalih
antipsihotika zbog uticaja na sprovodjenje mogućim mehannizmom blokade kalcijumskih kanala.
Opisani su i letalni ishodi pri kombinovanju benzodijazepina i klozapina.

Endokrini i metabolički poremećaji

Najčešći endokrini poremećaj koji nastaje kao posledica primene NL je hiperprolaktinemija
(antidopaminergičko dejstvo na receptore tuberoinfundibularnog sistema, gde DA deluje kao PIF –
prolactin inhibiting factor). Hiperprolaktinemiju kod žena često prati galaktoreja, dok se kod mladjih
muškaraca može javiti ginekomastija (nastaje zbog porasta prolaktina i narušenog balansa androgena i
estrogena). Kod žena se često javlja amenoreja, pa i sekundarna neplodnost. Opisane promene su
praćene i opadanjem libida. U retkim slučajevima nadjen je i poremećaj funkcije tiroidne žlezde
(smanjena koncentracija T3 i povišen nivo TSH). Takodje su opisane i promene hipofizno-adrenalne
osovine, sniženje koncentracije hormona rasta, te klinički nevažno povećanje sekrecije aldosterona
(može izazvati osećaj žedji i zadržavanje vode). Pri primeni neuroleptika zapažen je i porast telesne
težine, naročito u prvoj godini lečenja, a takodje je zapažen i porast serumskih triglicerida i
holesterola.

Hematološka neželjena dejstva

U prva tri meseca lečenja neurolepticima, posebno fenotijazinima, opisana je leukopenija, češća kod
žena i starijih osoba (3000 – 4000). Ukoliko broj leukocita padne ispod 3000 javlja se opasnost od

51
 agranulocitoze (leukopenija sa brojem Lc ispod 2000 i manje od 500 granulocita/mm3), koja je
potencijalno letalna komplikacija. Povećan rizik od nastanka granulocitopenije imaju nosioci odredjenih
vrsta HLA-antigena i Finci, a u serumu pacijenata je nadjena posebna frakcija IgM. S obzirom da se ova
neželjena dejstva dovode u blisku vezu sa klozapinom, potrebno je ovaj lek uvoditi u hospitalnim
uslovima i redovno kontrolisati broj Lc u krvi (u prvom mesecu na 7 dana, u drugom na 15, zatim
mesečno do kraja prve godine tretmana, a kasnije 1 put u 2 ili 3 meseca). Treba naglasiti da se pri
primeni klozapina može javiti i leukopenija sa tromobocitopenijom, ali i leukocitoza sa eozinofilijom.
Pri upotrebi ovih lekova, veoma retko su zabeležene i tromboembolije, koje mogu biti uzrok naglih
smrti mladjih shizofrenih pacijenata (kao uzrok tromboembolije navodi se povećana agregacija
trombocita uz usporenje krvotoka zbog hipotenzije).

Ostali neželjeni efekti

 Afekcija jetre praćena ikterusom povezuje se sa holestazom usled promena u zidovima žučnih puteva i
verovatno, disfunkcije Oddi-evog sfinktera (opstruktivni hepatit)
 Promene na očima zapažene su naročito pri dugotrajnoj upotrebi fenotijazina i uglavnom zahvataju
prednji pol očne jabučice. Manifestuju se kao žućkaste pigmentacije konjuktive ili retko retine (pri
upotrebi velikih doza tioridazina, promena je ireverzibilna, pravi smetnje vida i zahteva promtno
ukidanje tioridazina). Pacijenti se žale da sve vide u žućkastom tonu.
 Promene na koži su često udružene sa pigmentacijama na očnoj jabučici. Ponekada je primetan eritem,
koji se pojačava pri izlaganju suncu (zbog fotosenzibilnosti) i manifestuje u obliku jakih pigmentacija
na osunčanim delovima kože. Takodje se mogu videti i purpurno-ružičaste pigmentacije kože lica, nalik
lupoidnim promenama.
 Uticaj na trudnoću nije dokazano nepovoljno delovanje neuroleptika na tok trudnoće niti je lečenje
ometalo porodjaj. Neuroleptici prolaze placentnu barijeru, ali nije dokazano njihovo teratogeno
delovanje. Ipak se prema opštim principima lečenja preporučuje oprez i procena primene neuroleptika u
prva tri meseca trudnoće. Pošto prolaze u majčino mleko, laktacija se postnatalno mora prekinuti.
 Respiratorna insuficijencija je retka ali veoma opasna komplikacija terapije antipsihoticima. Javlja se
u okviru razvijene ekstrapiramidalne simptomatologije, sa rigorom torakalne muskulature, pojačanom
sekrecijom pljuvačke i bronhospazmom.
Kontraindikacije za primenu antipsihotika
Relativne kontraindikacije: vulnerabilne biološke faze (graviditet, laktacija, starost), značajna telesna
iscrpljenost, teška somatska oboljenja, endogene i egzogene intoksikacije, oboljenja jetre i bubrega,

52
 organske afekcije CNS, smetnje srčanog sprovodjenja, disfunkcija tiroideje, miastenia gravis, akutna
porfirija (apsolutna kontraindikacija za primenu sulpirida, loksapina, flupentiksola, zuklopentiksola,
tioridazina).
Apsolutne kontraindikacije za primenu depo preparata: organske afekcije CNS, postencefalitička
stanja, Parkinsonova bolest, insuficijencija jetre, teža KV disfunkcija i druge hronične
onespospobljavajuće bolesti.

Akutno trovanje antipsihoticima

Klinička slika trovanja antipsihoticima zavisi od farmakodinamskog profila antipsihotika i
manifestuje se u dva osnovna oblika:
1. Stanje pomućene svesti se razvija u slučaju trovanja fenotijazinima sa izraženim sedativnim
delovanjem. Klinička slika započinje uznemirenošću i agitacijom, da bi u kasnijem toku prešla u
somnolenciju i komu. Ukoliko se radi o fenotijazinima sa incizivnim delovanjem naglašen je rigor, a u
drugim slučajevima pojačana neuromišićna ekscitabilnost, pa i konvulzije. Po pravilu su prisutne
hipotenzija i hipotermija. U kasnijem toku može doći do porasta telesne temperature. Zenice su
miotične. Sa produbljivanjem kome gase se miotatički refleksi. Na EKG-u se na početku vidi produženje
PQ intervala sa zaravnjenjem T talasa, a zatim razvlačenje QRS kompleksa, da bi se u najtežim
slučajevima pojavili znaci AV bloka , komorne ekstrasistole, tahikardija i konačno fibrilacija. Tioridazin
je u slučaju trovanja potencijalno najopasniji lek.
2. Akutni ekstrapiramidalni sindrom se klinički manifestuje pojavom hiperkinezija, distoničkih kriza,
posebno muskulature vrata i glave, hiperekstenzijom, smetnjama gutanja i respiracije i nastaje u slučaju
trovanja antipsihoticima iz grupe butirfenona. I ovo trovanje može dovesti do pojave pomućenja svesti i
konvulzija.
Lečenje podrazumeva potpuni reanimacioni tretman u jedinici intenzivne nege: ispiranje želuca,
davanje aktivnog uglja, asistirano disanje po potrebi, monitoring elektrolitnog i gasnog statusa,
rehidracija u cilju korekcije hipotenzije (uz noradrenalin ili dopamin, ali ne i adrenalin zbog
stimulatornog dejstva na beta receptore , što u nedostatku suportivne alfa aktivnosti može dovesti do
neželjene vazodilatacije). Neophodno je i intenzivno kardiološko praćenje i po potrebi primena
antiaritmika sa najslabijim supresivnim dejstvom na srčanu provodjivost (propranolol, lidokain,
fenitoin, dok su hinidin i prokainamid kontraindikovani zbog antimuskarinskog dejstva).
Fizostigmin o.5mg i.v. do ukupno 3-4mg može dovesti do korekcije svesti i regulacije
supraventrikularne i ventrikularne aritmije.

53
 Klasifikacija antipsihotika
Grupa
Sa alifatičnim bočnim l. Sa piperazinskim Sa piperidinskim
Fenotijazini Promazin b.l. b.l.
Hlorpromazin Flufenazin Tioridazin
lebopromazin Tioproperazin Mezoridazin
Trifluperazin Propericiazin

Sa alifatičnim b.l. Sa piperazinskim

Tioksanteni Hlorprotiksen b.l.
Flupentiksol
Klopentiksol
Tioksen
Dibenzooksazepini Dibenzotiazepini Dibenzoazepini
Triciklični amidni Loksapin Klotiapin Fluperlapin
Imidazobenzotiadiazepini Tienbenzodiazepini Dibenzotepini
Serokvel Olanzapin Zotepin
Sa piperidinskim b.l. Sa piperazinskim
Butirfenoni Haloperidol b.l.
Trifluperidol Fluanison
Droperidol
Pimozid
Difenilbutilamini Penfluridol
Fluspirilen
Supstituisani Sulpirid
benzamidi
Sertindol
Indolski Roksindol
antipsihotici Molindon
Benzisoksazoli Risperidon

U uvodnom delu su navedene podele antipsihotika tako da će sada biti detaljnije opisani pojedini
predstavnici pomenutih grupa.
 Fenotijazini
1. Alifatična podgrupa

Hlorpromazin
Sastav i oblik leka: Largactil, tablete 25 i 100mg; ampule 5ml/25mg; 2ml/50mg hlor-promazina; kapi
4% hlor-promazina (1mg/kap)
Spada u grupu bazičnih, sedativnih, niskopotentnih neuroleptika.

54
Delovanje: Osim antipsihotičnog ima i antiemetičko i sedativno dejstvo, a u većim dozama i hipnotičko
(ima antihistaminska i adrenolitička dejstva).
Indikacije: Akutna ScH sa izraženim psihomotornim nemirom i strahom, manična faza bipolarnog
afektivnog poremećaja, organske psihoze kod kojih dominira anksioznost
Doziranje i način upotrebe: U ambulantnim uslovima se ordinira per os u dozi od 50-150mg, a kod
težih bolesnika i do 300mg dnevno. U hospitalnim uslovima dnevne doze se kreću do 600mg (podeljeno
u tri porcije). U slučaju parenteralne primene: i.m. do 300mg/dan; i.v. u vidu spore infuzije. Za
nepsihijatrijske bolesnike doze ne prelaze 150mg/dan.
Nuspojave: Pospanost, vrtoglavica, suvoća usta, kongestija sluznice nosa, opstipacija, poremećaj
regulacije znojenja i retencija urina. Moguća je i pojava ortostatske hipotenzije, tahikardije, redje
opstruktivni ikterus i alergijske reakcije. Nekada se na koži javljaju urtikarija i fotosenzibilizacija, a pri
dugotrajnom lečenju i ireverzibilne hiperpigmentacije kože. Retkost su agranulocitoza i aplastična
anemija.
Od ekstrapiramidnih neželjenih efekata mogu se razviti hipertoničko-akinetski sindrom
(Parkinsonizam), a kod dugotrajne upotrebe i kasne diskinezije.
Kontraindikacije: Koma, oštećenja jetre, prva četiri meseca trudnoće

Levopromazin
Sastav i oblik leka: Nozinan, tablete 25 i 100mg, ampule 2ml/50mg; kapi sadrže 4% levomepromazin-
hlorida ( 1mg/kap)
Delovanje: Antipsihotičko, antiemetičko i sedativno
Indikacije: Shizorenija, manija, organske psihoze sa dominacijom psihomotornog nemira i
anksioznosti , preoperativna primena u hirurgiji
Doziranje i način upotrebe: U ambulantnim uslovima doze iznose do 300mg, a u hospitalnim do
600mg, dok su za nepsihijatrijske indikacije doze manje i kreću se do 200mg.
Nuspojave: Retki ekstrapiramidni poremećaji; od vegetativnih: suvoća usta, kongestija nosne sluznice,
opstipacija, poremećaj znojenja i retencija urina. Pri parenetralnoj aplikaciji neretko se javlja ortostatska
hipotenzija. Moguće su pojave bolnih induracija na mestu i.m. aplikacije. Veoma retko su opisani
slučajevi plućnog edema i tromboembolije plućne arterije.
Kontraindikacije: Koma, oštećenja jetre, prva četiri meseca trudnoće.

1. Piperazinska podgrupa

55
Flufenazin
Sastav i oblik leka: Moditen, drag. 1, 2.5 i 5mg, tablete od 1mg, retard drag. od 3 i 6mg, ampule od
2.5mg/ml; ampula a 25mg Flufenazin-dekanoata
Delovanje: Flufenazin ima snažno antipsihotično dejstvo, inhibira psihomotoriku bez sedativnog učinka
Indikacije Shizofrenija i shizofreniji slične psihoze (deluje na sve produktivne simptome). Depo-
preparat je pogodan za produženo lečenje.
Doziranje i način upotrebe: Dnevna doza se kreće od 3-15mg; depo preparat se aplikuje u
veremenskim intervalima od 7-21 dan u dozi od 25mg i.m.
Nuspojave: Ekstrapiramidalna simptomatologija (od blage tardivne diskinezije do MNL), ponekad
pospanost ili nesanica
Kontraindikacije : oobljenja ekstrapiramidnog sistema, teška somatska oboljenja, preosetljivost na
fenotijazine, epilepsija, koma.
Perazin se ne proizvodi u SCG (Taxilan, Byk Gulden)

2. Piperidinska grupa
Tioridazin
Sastav i oblik leka: Trixifen (Melleril) , dražeje 10, 25 i 100mg; 3% solucija ;
Delovanje: Poseduje sedativni i antipsihotički efekat, ali ne uzrokuje pospanost (sličan je hlor-
promazinu , ali nema neželjena ekstrapiramidna dejstva, niti deluje antiemetički)
Indikacije: Shizofrenija, manija, organski psihosindromi, psihosomatski poremećaji u čijoj slici
dominiraju anksioznost, psihomotorni nemir, čulne obmane, sumanute ideje i neraspoloženje,
pretklimakterični, klimakterični i posklimakterični poremećaji, psihogeni pruritus, deca (male
doze) – noćno mokrenje, zamuckivanje
Doziranje i način upotrebe: Kod psihotičnih stanja dnevna doza se kreće od 100-600mg, nekada i do
800mg, podeljeno u nekoliko pojedinačnih doza. U ambulantnim uslovima doza ne prelazi 200mg, kod
dece 30mg.
Nuspojave: Pospanost, umor, nesvestice u početku terapije; po pravilu su blage.
Kontraindikacije: Koma, ozbiljna oštećenja KVS, hipotenzija, glaukom, prva tri meseca graviditeta.

 Tioksanteni
2. Sa alifatičnim bočnim lancem

56
Hlorprotiksen
Sastav i oblik leka: Tablete od 5,15 i 50 mg; ampule sa 10mg/ml i 50mg/ml
Delovanje: Po dejstvu sličan hlorpromazinu; ima antipsihotični, sedativni i inhibitorni efekat; veruje se
da ima i antidepresivni efekat; kao i antiemetičko i antiholinergičko dejstvo.
Indikacije: Shizofrenija, shizoafektivni poremećaji sa depresivnim simptomima, organski psihički
poremećaji, kod dece sa hiperkinetskim sindromom, psihomotorno uzbudjenje oligofrenih
Doziranje i način upotrebe: Prosečna dnevna doza iznosi 100-200mg, podeljeno u tri porcije
Nuspojave: Izaziva znatno manje nus pojava u odnosu na hlorpromazin. Najčešće su: suva usta,
opstipacija, smetnje vida, tahikardija
Kontraindikacije: Koma, preosetljivost na lek, trudnoća

a. Sa piperazinskim bočnim lancem

Klopentiksol
Sastav i oblik leka: Dražeje 5,10 i 25 mg; ampule 10mg/ml
Delovanje: Ima snažno antipsihotičko dejstvo; izaziva umor i pospanost kod bolesnika
Indikacije: Akutni oblici psihoza, rezistentne forme psihoza
Doziranje i način upotrebe: Prosečna DD je 200mg, podeljena u tri porcije
Nuspojave: Pospanost, umor, ekstrapiramidna simptomatologija, smanjenje libida
Kontraindikacije : Koma, trudnoća, preosetljivost na lek

3. Butirfenoni
a. Sa piperidinskim bočnim lancem

Haloperidol
Sastav i oblik leka: Haloperidol, tablete od 2 i 10mg, ampule 5mg/2ml i 25mg/10ml, solucija 2mg/ml
Delovanje: Snažan antipsihotik, kontroliše psihomotorni nemir, vrši inhibiciju nekontrolisanih pokreta i
ispoljava antiemetičko delovanje
Indikacije: Shizofrenija, manija, Huntingtonova horeja, Tourettov sy, poremećaji ponašanja sa
dominacijom psihomotornog nemira i agitacije (oligofrenija, Epi uznemirenost)

57
Doziranje i način upotrebe: Peroralno lečenje se započinje sa malim dozama 0.5-2mg, pa se doza
povećava do željenog efekta. Neka istraživanja govore da doze haloperidola veće od 15 mg/dan ne
dovode do pozitivnih terapijskih efekata već samo pojačavaju intenzitet neželjenih dejstava. U
produženom tretmanu ordinira se 50 ili 100mg haloperidol-dekanoata u razmacima od najčešće 21 dan.
Nuspojave: Ekstrapiramidni poremećaji (od akatizije do MNL i tardivne diskinezije), vegetativne
smetnje slabije izražene
Kontraindikacije: koma, depresivna stanja, Parkinsonizam, prvi trimestar trudnoće

Droperidol
Sastav i oblik leka: Ampule 5mg/2ml i 25mg/10ml
Delovanje: Droperidol je alfa adrenergički blokator, antagonist apomorfina i amfetamina, ima snažno
antipsihotično i sedativno dejstvo, kao i antiemetičko.
Indikacije: U anesteziji (premedikacija i indukcija), akutne psihotične epizode sa dominacijom
produktivne simptomatologije
Doziranje i način upotrebe: U premedikaciji anestezije 2.5-5mg (1-2ml), za indukciju 15-20mg; u
psihijatrijskim okvirima doze su veće i iznose 15-25mg i.m.
Nuspojave: Mučnina, vrtoglavica, u većim dozama ekstrapiramidni simptomi (ataksija i diskinezije)
Kontraindikacije: Parkinsonizam, preosetljivost na butirfenone

b. Sa piperazinskim bočnim lancem

Fluanison

4. Triciklični amidni
a. Dibenzodiazepini

Klozapin
Sastav i oblik leka: Leponex, tablete od 25 i 100mg
Receptorski profil: Clozapin pokazuje nizak afinitet za D2 receptore, uz izraženu blokadu D1 i D4
receptora, 5HT2 i drugih serotoninskih receptora (5HT3, 5HT1c), H1 i sigma receptora. Smatra se sa je
visok afinitet za 5HT2 i nizak afinitet za D2 uz posledično visoku vrednost odnosa 5HT2/D2 jedan od

58
razloga izuzetno retkog javljanja EPS. Ovo znači da je DA blokada u nigrostrijatnom sistemu nadjačana
povećanom količinom dopamina, koja je nastala usled serotoninske blokade u ovom području.
Delovanje: Klozapin ima jako antipsihotično, antiholinergičko i brzo sedativno dejstvo, ne izaziva
ekstrapiramidne neželjene efekte i nema antiemetičko dejstvo
Indikacije: Svi oblici shizofrenih psihoza, suicidalne ruminacije kod Sch, teraporezistentna sch,
agresivno ponašanje u okviru Sch, agitirana depresivna stanja, sindrom jake uzbudjenosti
Doziranje i način upotrebe: Terapijske doze klozapina kreću se izmedju 150 i 600mg, podeljeno u tri
porcije.
Nuspojave: Su pretežno vegetativne prirode: sušenje usta, tahikardija, hipotenzija, umor, redje
opstipacija i retencija urina. Klozapin može izazvati i krvne diskrazije (granulocitopeniju i
agranulocitozu)
Kontraindikacije: Oboljenja jetre i bubrega, glaukom, trudnoća, alkoholne i organske psihoze

b. Dibenzooksazepini

Loksapin
Sastav i oblik leka: Tablete Loxapina 5,10,25 i 50mg; ampule 50mg/1ml
Delovanje: Antipsihotično dejstvo, jaka inhibicija spontane motorne aktivnosti, sedacija.
Indikacije: Shizofrenija
Doziranje i način upotrebe: Uobičajena dnevna doza iznosi 60-100mg,podeljeno u dve porcije; pri
čemu se ne preporučuju doze preko 250mg
Nuspojave: CNS:sedacija, vrtoglavica, slabost, nesanica; EPS: akatizija, medikamentni Parkinsonizam,
tardivna diskinezija, distonija; ANS: suva usta, kongestija nazalne sluznice, oštećenje vida, konstipacija;
KVS: tahikardija, hiper/hipotenzija; retki hematloški i GIT simptomi (mučnina, povraćanje);
dermatološki: dermatit, pruritus; endokrini: retko galaktoreja i amenoreja
Kontraindikacije: Koma, cirkulatorni kolaps, preosetljivost na loxapin.

c. Tienbezodijazepini

Olanzapin
Sastav i oblik leka: Tablete Zyprexa od 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg, 15 mg; Tablete Zydis (koje se
grickaju i razlažu u usnoj duplji) od 5mg, 10mg, 15 mg; ampule 10mg /ml.

59
Receptorski profil: Olanzapin poseduje snažan antagonizam prema serotoninskim, muskarinskim i
dopaminskim receptorima (najizraženije deluje na 5HT2, 5HT3, 5HT1c, alfa1, M1 i H1, D2, D4, D1).
Kao i kod drugih atipičnih antipsihotika izražen je 5HT2/D2 antagonizam.
Delovanje: Antipsihotično, antimanično, a takodje i antiemetičko.
Indikacije: Shizofrenija i shizofreniformne psihoze, bipolarni poremećaj – manična faza
Doziranje i način upotrebe: Dnevna doza se kreće od 5-20mg, zavisno od kliničke slike
Nuspojave: Vrtoglavica, pospanost, suva usta, dispepsija, opstipacija, porast apetita, porast telesne
mase, porast SGPT, akatizija, astenija, tremor, posturalna hipotenzija; retki slučajevi prijapizma i
leukopenije.
Kontraindikacije : trudnoća, preosetljivost na lek, koma, oštećenje jetre i bubrega
d. Dibenzotiepini
Zotepin

5. Difenilbutilamini

Pimozid
Sastav i oblik leka: Orap- Forte, tablete 4mg
Delovanje: Specifični je blokator dopamina, ima prolongirano neuroleptičko dejstvo, slab je blokator
alfa adrenergičkih receptora
Indikacije: Hronične forme shizofrenije u periodu stabilizacije, parafrenija
Doziranje i način upotrebe: Ordinira se jedanput dnevno u jutarnjoj početnoj dozi koja iznosi 1mg i
koja se povećava do željenog efekta. Lek je aktivan u niskim dozama (3-15mg). Optimalna dd iznosi 5-
10mg. Doza održavanja je 2-6mg.
Nuspojave: Su retke i javljaju se kao: reakcije na koži, ekstrapiramidni efekti, glikozurija, oštećenje
jetre.
Kontraindikacije : Parkinsonizam, depresija, trudnoća

6. Derivati benzamida
Sulpirid
Sastav i oblik leka: Eglonyl kapsule od 50mg i tablete 200 mg, ampule 100mg/2ml; sirup 25mg/5ml

60
Delovanje: Spada u grupu atipičnih antipsihotika; ima blago antiholinergičko dejstvo, bez uticaja na
blokiranje DA receptora. Ni pri većim dozama ne deluje sedativno i hipnotički. Sprečava povraćanje
izazvano apomorfinom; u animalnim eksperimentima dovodi do katalepsije.
Indikacije: Psihotične epizode, psihički poremećaji kod somatskih oboljenja (naročito u GIT),
poremećaji ponašanja kod dece
Doziranje i način upotrebe: Prosečna dd iznosi 50-200mg, a u težim slučajevima se može povećati do
1500mg; deca do 5mg/kg tt.
Nuspojave: Umor, impotencija, amenoreja, ginekomastija, blagi ekstrapiramidni poremećaji
Kontraindikacije:Trudnoća

7. Indolski antipsihotici
Sertindol
Molindon

8. Benzisoksazoli

Risperidon
Sastav i oblik leka: Risperidon, Risar, Rispolept, tablete od 0.25; 0.5; 1; 2; 3; i 4 mg; Rispolept Consta
depo preparat
Receptorski profil: D2 antagonist više nego D1; 5HT2 antagonist i moguće 5HT1;
Delovanje: Ima antipsihotično dejstvo
Indikacije: Shizofrenija ( i pozitivne i negativne forme), shizoafektivna psihoza (depresivni oblik)
Doziranje i način upotrebe: Početna doza iznosi 1-2mg, pri čemu se ista postepeno povećava do 4-6mg
na dan (što je prosečna dd), podeljeno u dve porcije ( jutarnju i popodnevnu); neka istraživanja ukazuju
na pojavu ekstrapiramidne simptomatologije pri dozama preko 8mg. Doza održavanja je 4mg (jedanput
dnevno). Depo preparat se ordinira na 14 dana.
Nuspojave: Ortostatska hipotenzija, mučnina, nesanica, porast telesne težine
Kontraindikacije: Oštećenja jetre i bubrega, Parkinsonizam, trudnoća i laktacija

9. Rezerpin
Rezerpin je jedna od prvih supstanci u tretmanu psihoza . Predstavlja najaktivniji derivat medju
alkaloidima rauvolfije serpentine.

61
Sastav i oblik leka: Tablete 0.25 i 1mg, ampule 1 i 2.5mg
Pouzdano je utvrdjeno da je dejstvo rezerpina centralno tj. sedativno, ali drugačije od depresivnog
dejstva drugih depresora CNS. Odlikuje se smirenjem, afektivnom indiferentnošću i popuštanjem
psihičke tenzije. Tipično je da se tom prilikom ne javlja hipnotički efekat. Znači, uspostavlja se stanje
mirovanja i relaksacije koje nije praćeno snom. Uspešno kupira stanja straha, redukuje povišenu
motornu aktivnost.
Ne postoji jednstveno shvatanje o tome kako se menja ponašanje bolesnika pod uticajem rezerpina. Na
sadašnjem nivou znanja , nijedno do sada definisano objašnjenje nije u celosti prihvatljivo. Ono što je
sigurno je da je dejstvo rezerpina kompleksno, u čijoj osnovi moguće leži izmena ravnoteže na liniji
simpatikus/parasimpatikus. Sem toga, pod uticajem rezerpina smanjuje se količina serotonina u mozgu.
Periferna dejstva rezerpina se manifestuju povećanjem tonusa PS u KVS: pad TA i bradikardija; i u GIT:
dijareja, zbog ubrzanja peristaltike.
Indikacije: Motorna agitacija kod akutnih psihoza, manične i delirantne psihoze, shizofrenija
Doziranje : Lečenje se započinje i.m. aplikacijom rezerpina dva puta dnevno po 1mg. Po uspostavljanju
sedacije tretman se nastavlja per os terapijom. Dnevna terapijska doza se kreće izmedju 2 i 8 mg ( po
nekima max dd ne bi smela da predje 10-15mg). Trajanje lečenja oko 2-6meseci.
Neželjeni efekti: Neuroleptički sy tipa Parkinsonizma, izolovane okulogirne krize, pad TA,
psihastenične pojave, kongestija lica, očiju i nosa, mogućnost provociranja depresije sa suicidalnim
idejama.
Takodje se mogu pojaviti i perforacije već postojećeg ulkusa i uporne dijareje, galaktoreja sa
ginekomastijom, menstrualni poremećaji, retencija tečnosti, povećanje apetita, edemi.
Kontraindikacije : Duodenalni ulkus, depresija, gastroenterokoliti, koma, teža srčana oboljenja,
asocirana primena elektrošoka.
Rezerpin se više ne koristi u psihijatriji jer pored drastičnog EPS u isto vreme oštećuje retikularne
formacije mozga.

Aripiprazol
Aripiprazol (Abilify) spada u grupu atipičnih antipsihotika sa jedinstvenim farmakološkim profilom.
Ovaj antipsihotik je uvršten u grupu lekova za lečenje shizofrenije od juna 2004.g.
Receptorski profil: Parcijalni je agonist D2 i 5HT1a receptora, a deluje i na 5HT2 receptore.
Aripiprazol pokazuje afinitet za presinaptičke D2 autoreceptore (kao agonist).

62
Delovanje: antisihotično, antimanično i antidepresivno. Značajno redukuje iritabilnost, labilnost,
agresivnost asociranu sa maniformnom slikom.
Indikacije: Shizofrenija (superioran u odnosu na haloperidol u tretmanu negativnih simptoma Sch); u
fazi ispitivanja je efikasnost aripiprazola u tretmanu psihoza udruženih sa shizofrenijom i
Alzheimerovom bolešću, akutna manija
Doziranje: Preporučena početna doza iznosi 15mg, pri čemu je max dd 30mg, uz administraciju
jedanput dnevno.
Depresivna faza bipolarnog afektivnog poremećaja
Neželjena dejstva: mučnina, tremor, nesanica, glavobolja i agitacija; retko akatizije.

Kvetiapin
Spada u grupu atipičnih antipsihotika, po hemijskom sastavu sličan klozapinu i olanzapinu.
Receptorski profil; Najizraženije mu je dejstvo na 5HT2a receptore, dok je dejstvo na D1 i D2 znatno
manje. U odnosu na standardne AP slabije deluje na muskarinske i alfa1 adrenergičke receptore.
Pokazao je pozitivne efekte u terapiji pozitivne i negativne shizofrenije.
Terapijske doze se kreću od 150-800mg.
Zaštićeni naziv Serokvel.
Sertindol
Deluje antipsihotično, i na pozitivne i na negativne simptome shizofrenije. U upotrebi je od 1996.g.
Receptorski profil: Poseduje najizraženiji uticaj na D2, 5HT2 i alfa1 adrenergičke receptore.
Najpotentniji je 5HT2 antagonist. Deluje uglavnom na nivou limbičkog sistema, dok je dejstvo u
nigrostrijatnom zanemarljivo (nema inhibicije).
Delovanje: Anksiolitičko, ali nema sedacije, bar ne u značajnoj meri.
Indikacije: Akutna i hronična shizofrena stanja, shizoafektivne psihoze
Doziranje: Daje se per os u dozi od 12-24mg /dan, u jednoj porciji. Inicijalna doza je 4mg i povećava se
do optimalne na 4-5 dana.
Neželjena dejstva: Produženje QT intervala, nazalna kongestija, suvoća usta, vrtoglavica; redje
posturalna hipotenzija i sinus tahikardija.
Kontraindikacije: Trudnoća, laktacija

ANTIDEPRESIVI

63
Antidepresivi predstvaljaju grupu psihofarmaka koji deluju pozitivno na raspoloženje, stimulišu vitalne
dinamizme, redukuju strah i anksioznost.
Da bi uopšte bilo moguće shvatiti delovanje antidepresiva i dinamiku odnosa antidepresivi-depresivni
simptomi, neophodno je najpre razjasniti biološke osnove depresije.
Prema aktuelnom konceptu deficita biogenih amina u CNS kao ključnom faktoru u etiopatogenezi
depresije, antidepresivi bi predstvaljali supstance koje deluju na metabolizam monoamina povećavajući
njihovu koncentraciju na receptorskim mestima u mozgu. Sem toga, antidepresivi povećavaju aktivnost
mononamina u CNS i to na dva načina: promenom broja i promenom senzitivnosti monoaminergičkih
receptora.
Prvu katehohlaminsku teoriju afektivnih bolesti baziranu na poremećajima funkcionisanja
neurotransmitera u CNS formulisao je Čildkraut (Schildcraut). Po ovoj teoriji, odredjena , ako ne i sva
depresivna stanja povezana su sa relativnim deficitom kateholamina, posebno noradrenalina na
receptorskim mestima u mozgu. Dalja istraživanja na ovom polju su doprinela izmenama i dopunama
prvobitne teorije.

 Afektivni poremećaji su biohemijski heterogeni; ulogu pored kateholamina imaju i indolamini. U

tom smislu bi se ovi poremećaji mogli podeliti na: Tip I – sa predominacijom disfunkcije
noradrenergičkog sistema i Tip II sa primarnim poremećajem u koncentracijama serotonina
 Afektivni poremećaji se razvijaju zbog smanjene senzitivnosti receptora, prvenstveno na nivou
alfa-adrenergičkih receptora
 U svim oblicima afektvinih poremećaja je snižena aktivnost serotonina (ona ujedno predstavlja
predispoziciju za razvoj depresije). Do razvoja depresije dolazi usled pada koncentracije noradrenalina
(dok porast koncentracije NA dovodi do maničnih stanja)
 Poremećaj funkcije serotonergičkog sistema dovodi do promena u raspoloženju, a
noradrenergičkog do poremećaja motorike i ponašanja (agitirane/retardirane forme depresije)
 Noradrenalin je medijator u neurofiziološkom sistemu „nagrade“ i on podstiče različite oblike
aktivnosti i ponašanja praćene prijatnim „nagradjujućim“ iskustvima. U sistemu „kazne“ deluje
serotonin, dovodeći do inihbitornih oblika ponašanja praćenih neprijatnim osećanjima. Ukoliko dodje do
redukcije noradrenergičke aktivnosti, opadaju stimulišući oblici ponašanja (reinforcement) i dolazi do
prevage aktivnosti serotonergičkkog sistema.

64
 Istraživanja su pokazala da je uloga dopamina u tzv. „switch“ procesima (procesi prelaska
depresije u maniju i obratno). Povećanje koncentracije dopamina dovodi do oporavljanja od depresije i
razvoja maničnih stanja.
 U razvoju depresivnosti, pored biogenih amina, ulogu imaju i enkefalini (morfinu slične supstance
čije smanjenje koncentracije dovodi do pojave disforičnog raspoloženja).
Poznato je da promena broja i senzitivnosti receptora uslovljava pojavu anksioznosti, depresije i
maničnih epizoda. Kompenzatorni mehanizmi pokušavaju da povrate homeostazu procesima „up“ i
„down“ regulacije broja receptora. Ukoliko dodje do iscrpljivanja mehanizama, dolazi do depresivne
dekompenzacije.

Noradrenergički sistem
Poznato je da se sva dejstva adrenergičkih lekova odvijaju preko dva tipa receptora alfa i beta, pri čemu
se svaki od ovih receptorskih tipova može podeliti u nekoliko podtipova. Inače, adrenergički receptori
su lokalizovani u ćelijskim membranama i vezani za G protein.
Beta1 receptori su postsinaptički, a alfa2 presinaptički (dok su beta2 i alfa 1 postsinaptički).
Presinaptički alfa2 receptor je važan jer ima funkciju autoreceptora tako da kada „prepozna“ NA u
sinaptičkoj pukotini, on blokira njegovo dalje oslobadjanje iz neurona procesom negativne povratne
sprege. Lekovi koji deluju antagonizujuće na alfa 2 presinaptičke receptore blokiraju njegovu aktivnost,
tako da se nastavlja oslobadjanje NA iz neurona i povećanje njegove koncentracije u sinaptičkoj
pukotini (što dovodi do doboljšanja u slučaju depresije koja je posledica snižene koncentracije
monoamina, pre svega NA).
Na sledećoj slici je dat tabelarni prikaz adrenergičkih receptora.
Naziv Signalni put Rel.sel.agonisti Rel.sel.antagonis. Mesto i f-ja
Alfa 1a IP3/DG
Alfa 1b IP3/DG Klonidin
Alfa 1c IP3/DG Klonidin
Alfa 2a ↓cAMP oksimetazolin Trombociti,
CNS
Alfa 2b ↓cAMP prazosin CNS
Alfa 2c ↓cAMP prazosin CNS
Beta 1 ↑cAMP Dobutamin atenolol Stimulacija
srčanog rada
Beta 2 ↑cAMP Terbutalin butoksamin Relaksacija
glatkih m.

65
 Beta 3 ↑cAMP Lipoliza

Serotonergički sistem
Tehnikama molekularne biologije do sada je otkriveno preko 10 podtipova serotoninskih receptora koji
se mogu podeliti u 4 velike grupe. Neki od pomenutih podtipova nadjeni su samo kod eksperimentalnih
životinja.
Presinaptički serotonergički receptori su autoreceptori i funkcionišu analogno noradrenergičkim alfa 2
receptorima (u slučaju nagomilavanja serotonina u sinaptičkoj pukotini, blokiraju njegovo dalje
oslobadjanje; ovo se odnosi na 5HT1a somatodendritske autoreceptore i 5HT1d terminalne
autoreceptore). 5HT2a receptori su postsinaptički i učestvuju u procesima transmisije serotonina od
presinaptičkog do postsinaptičkog receptora ( postsinaptičku lokalizaciju imaju i 5HT1a i 5HT2c
receptori). :
Naziv Signalni Agonisti Antagonisti Mesta(max Funkcija
put gustine)
5HT1a ↓cAMP Nisu Nadjeni
5HT1b 0 0
5HT1d Kod Čoveka
5HT1e 0 0
5HT1f 0 0
5HT2a IP3/DG Ritanserin Korteks, anksioznost
klaustrum
5HT2b
5HT2c
5HT3 NaK kanal Ondansetron Perif.n. Povraćanje
a.postrema autoreceptori
korteks
5HT4 ↑cAMP Hipokampus Pozit.inotropno,
gor. kolikuli hronotropno

Dopaminergički sistem
Dopaminergički receptori se dele na D1 i D2 koji imaju svoje podklase (D3,D4,D5) pri čemu mogu
biti locirane pre (gde imaju funkciju regulacije negativne povratne sprege) i postsinaptički ( gde su
uključeni u procese neurotransmisije od presinaptičkog do postsinaptičkog neurona).

Klasifikacija antidepresiva prema hemijskoj strukturi:

 Monociklični – fluvokasamin, bupropion
 Biciklični – fluoksetin, viloksazon
 Triciklični – amitriptilin, amoksapin, doksepin, imipramin, klomipramin

66
 Tetraciklični – maprotilin, mianserin, trazadon

Klasifikacija antidepresiva (prema mehanizmu dejstva)

1. Triciklični antidepresivi (TCA)
2. Inhibitori enzima monoaminooksidaze (Inhibitori MAO)
3. Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRi)
4. Blokatori preuzimanja noradrenalina i dopamina – Adrenergički modulatori
5. Inhibitori preuzimanja serotonina-noradrenalina – Dual reuptake inhibitors
6. Serotonin 2 antagonisti/Inhibitori ponovnog preuzimanja – Dvostruko aktivni kao antagonisti
5HT2 receptora i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina
7. Antidepresivi novijed datuma proizvodnje (adrenergički modulatori i modulatori serotoninskog
sistema)
Na sledećoj tabeli su neželjeni efekti antidepresiva u kontekstu receptora na koje deluju:
Antiholinergički Antihistaminski
Sedacija, pospanost Sedacija
Delirijum Porast telesne težine
Pomućenje vida
Egzacerebracija glaukoma uskog ugla Alfa adrenergička blokada
Xerostomia
Posturalna hipotenzija
Opstipacija
Refleksna tahikardija
Retencija urina
Seksualna disfunkcija
Različiti nepoznati mehanizmi
Kognitivna disfunkcija
Ubrzan puls Tremor
Ezofagealni refluks Otoci

1.Triciklični antidepresivi
Triciklični antidepresivi (TCA) spadaju u grupu inhibitora ponovnog preuzimanja monoamina iz
sinaptičke pukotine. Ime su dobili po svojoj strukturi (koja je slična fenotijazinu i ima tri prstena). Zbog
hemijske strukture i farmakološkog profila prvobitno su korišteni kao antihistaminici i antipsihotici.
Pored antidepresivnog pokazuju i antiholinergičko, antihistaminsko, hipotermičko i antiemetičko
dejstvo. Antidepresivno dejstvo ove grupe lekova zasniva se na njihovoj sposobnosti da blokiraju
ponovno preuzimanje NA i delom serotonina iz sinaptičke pukotine u presinaptički završetak. Na taj
način povećavaju efektivne koncentracije monoamina na receptorskim mestima. Antidepresivno dejstvo
ovih lekova nastupa nakon 7-14 dana. Kao razlog odloženog antidepresivnog efekta navodi se smanjena

67
aktivnost noradrenergičkog cAMP postsinaptičkih neurona u limbičkom sistemu i promena senzitivnosti
receptora. Potrebno je da se procesom down-regulacije uspostavi homeostaza koncentracija
neurotransmiter-receptor. TCA su i kompetitivni antagonisti muskarinskih acetilholinskih receptora,
zatim histaminskih H1, alfa 1 i alfa 2 adrenergičkih receptora.
Triciklici su liposolubilni, dobro se resorbuju iz digestivnog trakta i razgradjuju u jetri do aktivnih i
neaktivnih metabolita. Obično se primenjuju dugotrajno, ne kraće od 6 meseci. Dnevne doze su
individualne, uglavnom peroralne, nejčešće se daju jednom na dan i to uveče.
Prema kliničkom efektu, TCA se dele u dve podgrupe. U prvoj su lekovi koji pored antidepresivnog
imaju i dodatno sedativno dejstvo, te su indikovani kod agitiranih i anksioznih pacijenata. U ovu grupu
spadaju: amitriptilin, doksepin, mianserin, trazadon, dotiepin, trimipramin. Drugu podgrupu čine
antidepresivi koji imaju manje izraženu sedativnu komponentu: imipramin, klomipramin, viloksazin,
dezipramin.
Terapijski efekti TCA se ispoljavaju od 5 do 30 dana od početka primene. San i apetit se popravljaju pre
raspoloženja, bespomoćnosti i beznadežnosti; drugi primećuju poboljšanje pre samog pacijenta, pune
doze treba primenjivati najmanje 6 meseci od uspostavljanja remisije jer se tako smanjuje verovatnoća
recidiva 25-50%.
Neželjena dejstva: TCA utiču na centralnu aktivnost i potenciraju periferna dejstva noradrenalina i
adrenalina. Mogu prouzrokovati aritmiju, i retko neutropeniju, agranulocitozu i aplastičnu anemiju.
Ostala neželjena dejstva nastaju kao posledica antiholinergičke aktivnosti triciklika: ošamućenost, suva
usta, pomućen vid, opstipacija, otežano mokrenje, znojenje. Takodje su zapaženi i: precipitacija Epi
napada, tremor, hipomanija, konfuznost. TCA treba uvoditi postepeno, naročito kod starijih osoba kod
kojih se zbog hipotenzivnog efekta mogu javiti vrtoglavica i sinkope.
Treba ih oprezno primenjivati kod bolesnika sa suicidalnim ideacijama, latentnom shizofrenijom,
glaukomom ili povišenim IC pritiskom i KV problemima, kao i kod pacijenata sa oboljenjima
prostate, glaukomom, oštećenja jetre, psihoze.
Neželjeni efekti TCA
Kardiovaskularni
Ortostatska hipotenzija
Palpitacija
Usporenje srčane provodljivosti
Hipertenzija
Centralni
Tremor
Sedacija

68
 Mioklonični grčevi
Konvulzije (maprotilin)
EPS (amoksapin)
Ostali
Znojenje
Porast telesne težine
Seksualna disfunkcija (impotencija)

Stopa letalnog ishoda predoziranja TCA je viša nego kod antipsihotika. Letalne doze su 10-30 puta veće
od dnevnih terapijskih doza. Dijaliza i forsirana diureza su bez efekta kod predoziranja TCA.
Predstavnici TCA
Imipramin hidrohlorid
Sastav i oblik leka: Tofranil, tablete 10, 25 i 50 mg
Receptorski profil: Blokator preuzimanja NA i 5HT (umeren); Slaba blokada H1 i H2, izraženije
antimuskarinsko dejstvo.
Delovanje: antidepresivno i umereno sedativno; stimuliše raspoloženje, psihomotornu aktivnost i
vitalne dinamizme.
Indikacije: Depresija, atipična inhibovana depresija, eneuresis noct. , PTSP, PP.
Doziranje: Početna doza leka iznosi 75mg, podeljeno ili jednokratno u večernjoj dozi, dok je
maksimalna dd 225mg; uobičajena doza održavanja je 75-100mg.
Neželjeni efekti: Insomnija, tahikardija, konvulzije, opstipacija, drhtanje, suvoća usta, dizurične
smetnje.
Kontraindikacije: Epilepsija, agitirane forme depresije, asocirana terapija sa iMAO.

Amitriptilin
Sastav i oblik leka: Amitriptillin, tablete od 25 i 50 mg
Receptorski profil: Slabo izražena blokada ponovnog preuzimanja NA, nešto izraženija kada je 5HT u
pitanju; snažan antagonist muskarinskih i umeren H1 i H2 receptora, blokada holinergičkih receptora,
blokada 5HT2 receptora, alfa 1 i alfa 2 receptorska blokada, stabilizacija ćelijske membrane.
Indikacije: Depresivna simptomatologija (psihotičnog i nepsihotičnog ranga), depresivna faza
bipolarnog afektivnog poremećaja, shizoafektivna psihoza (depresivni tip), depresivno reagovanje
u sklopu apstinencijalnog sindroma, psihoorganski sy sa depresivnim manifestacijama
Doziranje: Početna doza iznosi od 70-75mg, pri čemu se dnevna doza može povećavati do 200mg
dnevno. Pri i.m. aplikaciji se daje 4 puta po 25mg.

69
Neželjeni efekti: Su retki, uglavnom blagi antiholinergički: suvoća usta, vrtoglavica, opstipacija.
Kontraindikacije: Glaukom , srčani blok, sveže preležan infarkt miokarda.

Doksepin
Sastav i oblik leka: Sinequan kapsule od 10, 25, 50, 100, 150 mg
Receptorski profil: Slabije izražena blokada ponovnog preuzimanja NA i 5HT; Izražen antagonist
muskarinskih i H1 receptora dok je slabije izražen antagonizam na H2 receptorima.
Delovanje: Antidepresivno, sedativno, anksiolitičko.
Indikacije: Depresivna stanja udružena sa anksiznošću, insomnija, agitirana stanja, suicidalne
ideacije, depresija udružena sa anksioznim stanjima
Doziranje: U ambulantnom lečenju blažih poremećaja terapija se započinje sa 5mg uveče, pre spavanja
(postepeno se doza može povećavati do 75mg). U bolničkim uslovima aplikuje se u početnoj oralnoj
dozi od 30-75mg, podeljeno u tri pojedinačne ili jednoj večernjoj dozi. Doza se postepeno povećava do
300mg dnevno.
Neželjeni efekti: Pospanost i umor u početku, zatim antiholinergički efekti (suvoća usta, znojenje,
opstipacija, zamućen vid). Može izazvati retenciju urina, porast intraokularnog pritiska i grčeve
centralnog porekla. Retko su moguće kožne manifestacije alergijskih reakcija.
Kontraindikacije: Doksepin se ne sme kombinovati sa inhibitorima MAO (pri prelasku sa TCA na
MAOi treba napraviti pauzu od minimum 10-14 dana). Takodje je kontraindikovan kod intoksikacije
hipnoticima, u alkoholnom delirijumu, kod glaukoma, retencije urina, stanja nakon težih kardijalnih ili
cerebralnih lezija.

Klomipramin
Sastav i oblik leka: Anafranil, dražeje 25mg
Receptorski profil: Intenzivije izražena blokada ponovnog preuzimanja 5HT, a znatno slabije NA
preuzimanja iz sinaptičke pukotine; uz izražen antagonizam muskarinskih i nepoznato dejstvo na H1 i
H2 receptore.
Delovanje: Snažno antidepresivno
Indikacije: Depresija, opsesivno-kompulzivni poremećaj, fobična stanja, gojaznost, katalepsija
udružena sa narkolepsijom
Doziranje: Inicijalna oralna dnevna doza iznosi 25mg, a potom se doza postepeno povećava do 75-
100mg (kod fobija, opsesivo-kompulzivnog poremećaja i gojaznosti i do 150mg). Uobičajena doza

70
održavanja je 30-50mg. I.M se daje po 25mg više puta na dan, dok se u obliku infuzije daje u početku
25-50mg tokom 45-120min. u cilju ispitivanja podnošljivosti, a potom se u težim slučajevima ordinirati
i 100mg dnevno, tokom 7-10 dana.
Neželjena dejstva: Tremor, sedacija, seksualne disfunkcije; kod doza iznad 150mg postoji opasnost od
Epi napada; a pri i.v. infuziji postoji opasnost od posturalne hipotenzije.
Kontraindikacije: Bolesnici sa skorašnjim infarktom mmiokarda, HTA, srčani blok.

Maprotilin
Sastav i oblik leka: Maprotilin (Ludiomil, Ladiomil, Maprotin) tablete od 25 i 50 mg.
Receptorski profil: Snažno izražena blokada ponovnog preuzimanja NA, bez dejstva na 5HT;
antagonist muskarinskih receptora (umereno slab), slab antagonis H1 receptora, nepoznat uticaj na H2.
Indikacije: Depresija (i agitovane i inhibovane forme), psihastenična stanja praćena depresivnom
fenomenologijom, poremećaji ličnosti, gubitak telesne težine, eneureza i enkompreza kod dece
Doziranje: U bolničkim uslovima tretman se započinje peroralnom dozom od 100 – 150 mg dnevno,
najbolje u jednokratnoj dozi uveče. Doza se zatim individualno smanjuje. Moguća je i parenteralna
aplikacija maprotilina: 25-50mg (1-2 amp.) rastvorene u 10ml fiziološkog rastvora (lagano venski). Kod
dece početna doza iznosi 10mg.
Neželjeni efekti: Vrtoglavica, suvoća usta, opstipacija i umor u početku terapije; retko kožne alergijske
reakcije i prolazno sniženje TA.
Kontraindikacije: Trudnoća, glaukom, stanja posle preležanog infarkta miokarda, epilepsija,
kombinacija sa MAOi.

2. Inhibitori MAO
Inhibitori MAO predstvaljaju grupu antidepresiva koji inhibiraju intracelularni enzim MAO
(monoaminooksidazu) i tako dovode do povećanja koncentracije monoamina (NA, DA, 5HT) u CNS.
Klasični inhibitori MAO, izvedeni iz tuberkulostatika, delovali su na sve oblike MAO (MAOa je
specifična za NA i 5HT, dok je MAOb specifična za DA). Na taj način ova grupa lekova dovodi do
povećanja koncentracije svih monoamina. U skorije vreme sintetisani lekovi ove grupe su selektvni (za
MAOa – NA i 5HT i za MAOb - DA).

Po hemijskoj strukturi inhibitori MAO se dele na :

71
 Klasični inhibitori MAO Reverzibilni inhibitori Selektivni inhibitori
Ireverzibilni i neselektivni MAO a MAOb
Tranylcypromine Moklobemid Deprenyl
Isocarboxazid
Phenelzin (hepatotoksični su i
više se ne koriste)

Pri primeni inhibitora MAO treba biti oprezan zbog mogućih interakcija sa hranom i lekovima.
Hrana bogata prekursorima monoamina (DOPA i tiramin – pasulj, sir, jetra, vino, pivo, čokolada,
banane) može dovesti do hipertenzivnih kriza kod bolesnika na terapiji klasičnim, neselektivnim
inhibitorima MAO. Unosom perkursora monoamina stimuliše se njihova sinteza, pri čemu oni ne mogu
biti razgradjeni (MAO je blokirana) pa se manifestuju njihovi centralni i periferni efekti (uglavnom HTA
krize).
Takodje treba biti oprezan pri kombinovanju MAO sa antihipertenzivima koji oslobadjaju
NA iz perifernih simpatičkih nervnih završetaka , jer u odsustvu aktivnosti MAO povećavaju
koncentraciju NA na receptorskim mestima i izazivaju hiperekscitaciju i hipertenziju.
U kombinaciji sa TCA inhibitori MAO mogu uzrokovati „sindrom centralne
hiperekscitabilnosti“ kog karakterišu hipertermija, hipertenzija, oduzetost pa čak i smrt; kombinacija sa
SSRi može dovesti do „serotoninskog sy“ (hipertermija, mišićna rigidnost, brze izmene psihičkog stanja
i vitalnih znakova).
Indikaciono područje MAOi čine: depresivno-anksiozna stanja, fobije, hipohondrijaza.
Najpoznatiji i u kliničkoj praksi najčešće korišćen predstavnik ove grupe lekova je moklobemid.
Moklobemid
Sastav i oblik leka: Auromid, tablete 15omg, Aurorix tablete 150 i 300mg
Delovanje: Reverzibilni, selektivni inhibitor monoaminooksidaze A (NA i 5HT; dejstvo leka na
MAOa prestaje već nakon 24 časa kada se u terapiju mogu uvesti TCA). Osetljivost na tiramin je vrlo
slaba (ne postoji „chesse efekat“).
Indikacije: Svi oblici depresije, rezistentne forme koje ne reaguju na TCA, atipične
depresije, anksioznost, fobije, panični ataci
Doziranje:Od samog početka terapije se može koristiti u punoj terapijskoj dozi (450-600mg)
Neželjena dejstva :Blagi antiholinergički efekti
Kontraidnikacije

72
 Apsolutne: feohromocitom, teška oštećenja bubrega i jetre
Relativne:Ne kombinovati ih sa TCA, prva tri meseca trudnoće; opreznost u slučaju čestih
glavobolja, hipertenzija, bipolarni afektivni poremećaj.

3.Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina

Pronalazak SSRi je bio rezultat potrage za agensima koji neće davati toliko neželjenih efekata
koliko ih je bilo pri terapiji TCA. Logično se nametala misao da će neželjeni efekti biti redukovani
ukoliko se sintetišu supstance čija aktivnost neće podrazumevati blokadu holinergičkih muskarinskih,
histaminskih H1 i alfa1 adrenergičkih receptora. Ovo je postignuto „pronalaskom“ SSRi, koji su zadržali
sposobnost da blokiraju 5HT transporter, pri čemu nisu vršili blokadu ponovnog preuzimanja NA.
Pored efikasnosti u terapiji depresije, nalik onoj koju su imali TCA, SSRi su se pokazali efikasni
i u terapiji opsesivno kompulzivnog poremećaja (gde TCA nisu imali uspeha), uz izostanak neželjenih
antiholinergičkih, antihistaminskih i anti alfa -adrenergičkih efekata.

U sledećoj tabeli su prikazani najpoznatiji predstavnici SSRi:

Inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRi)
Fluoksetin (Pozac, Flunisan, Flunirin)
Sertralin
Paroxetin (Seroxat)
Fluvoksamin
Citalopram (Cipralex)

Ono što pokazuju studije radjene u USA jeste izvestan broj suicida kod pacijenata na terapiji
fluoksetinom, što bi se moglo objasniti porastom energije potrebne za njegovu realizaciju u fazi
oporavka od depresije.
Eksperimentalne studije novijeg datuma na animalnim modelima pokazuju da bi u stanjima
depresije mogao biti povećan broj i senzitivnost postsinaptičkih receptora (procesima up-regulacije), te
bi u tim slučajevima postojao deficit 5HT ne samo na nivou terminalnog aksona već i na
somatodendritskim autoreceptorima. Aplikacijom SSRi dolazi do porasta koncentracije serotonina
zahvaljujući blokadi 5HT transportne pumpe. Ovo se najpre dešava na nivou ćelijskih tela raphae nuclei
(srednjeg mozga). Kao rezultat porasta koncentracije 5HT u zoni somatodendritskih autoreceptora

73
dolazi do down regulacije i njihove desenzitizacije, što uslovljava oslobadjanja 5HT iz aksonskih
završetaka i porasta neuronalnog protoka impulsa.

Predstavnici SSRi

Fluoksetin
Sastav i oblik leka: Flunirin kapsule od 20mg, Flusetin, Flunisan tablete od 20 mg
Receptorski profil: SRI, 5HT2, NaRI
Delovanje: Selektivno blokira ponovno preuzimanje serotonina, deluje antidepresivno
Indikacije Depresija, bulimija, OKP
Doziranje : U terapiji depresije početna doza iznosi 20mg (1 put ujutru), pri čemu se doze mogu
povećavati u intervalima od 1-4 sedmice; maksimalno do 80mg (4 puta dnevno); Bulimija: 3x20mg
/dan; OKP: početna doza je 20 mg (1x1 tableta) do maksimalno 60 mg(3x1 tableta).
Neželjeni efekti : mučnina, nervoza,nesanica, glavobolja, tremor, anksioznost i sanjivost.
Registrovani su i suvoća usta, dijareja, opstipacija, dispepsija, abdominalni bol, anoreksija. Izmene
menstrualnog ciklusa, do amenoreje, ovarijalne ciste, poremećaji libida; promene na koži( akne,
alopecija..)
Kontraindikacije Preosetljivost na lek, istovremena primena sa MAOi, izražena insuficijencija
bubrega.

Fluvoksamin
Sastav i oblik leka: Avoxin, tablete od 25mg, 50 i 100 mg.
Delovanje: Snažno antidepresivno dejstvo, ima brz početak delovanja, indukuje san, suprimira
prisećanje snova, utiče na intenzitet glavobolje, redukuje agresivnost i reakciju na stres.
Indikacije: Svi oblici depresije, anksiozno-panična stanja, OKP
Doziranje: Samo per os; početna doza iznosi 100mg, do maksimalnih 300mg podeljenih u dve
pojedinačne doze.
Neželjeni efekti: mučnina, povraćanje, redje: uznemirenost, anoreksija, pospanost i tremor.
Kontraindikacije: Kombinacija sa MAOi, alkoholom, depresorima CNS; prva tri meseca
trudnoće, oštećenja jetre i bubrega.

Paroxetin

74
 Sastav i oblik leka: Seroxat, tablete od 20 i 30 mg
Receptorski profil: Snažan blokator serotonergičkih receptora, uz minimalan efekat na NA, DA,
holinergičke i alfa2 receptore
Delovanje: antidepresivno, popravlja kvalitet sna.
Indikacije: Depresija, OKP, PP, Socijalna fobija, Generalizovani anksiozni poremećaj, PTSP
Doziranje: Depresija:preporučena doza je 20 mg, pri čemu se doza povećava za po 10mg, do
maksimalnih 50mg;
OKP: preporučena doza je 40mg, pri čemu se započinje dozom od 20mg
Panični poremećaj: Preporučena doza je 40 mg na dan, pri čemu se lečenje započinje dozom od
10mg
Socijalna fobija: Preporučena doza je 20 mg, početna 10mg, pri čemu se može ići do 50mg na dan
Generalizovani anksiozni poremećaj: kao i za socijalnu fobiju
PTSP: kao kod socijalne fobije
Neželjena dejstva: Su uglavnom blaga i podrazumevaju: mučnina, pospanost, vrtoglavica,
opstipacija, zamagljen vid, smanjen apetit; redje: raš, retencija urina, sinus tahikardija, konfuzija,
prolazno povećanje ili pad TA.
Kontraindikacije: Preosetljivost na lek, kombinacija sa iMAO, kombinacija sa tioridazinom

Sertralin
Sastav i oblik leka: Zoloft, tablete od 50 mg i 100mg
Receptorski profil: Pokazuje snažan afinitet za 5HT sistem
Delovanje: Antidepresivno (ostvaruje ga posredstvom dezinhibicije 5HT puta koji polazi iz jedara
raphae dorsalis i završava u bazalnim ganglijama)
Indikacije: Depresija (posebno inhibovane forme), PP, OKP, Poremećaji ishrane
Doziranje : DD za depresiju iznosi 50-200mg, za PP dd se kreće od 50-150mg, OKP i poremećaji
ishrane zahtevaju doze od 200mg /dan.
Neželjeni efekti: Suvoća usta, insomnija, razdražljivost, nauzeja, dispepsija.
Kontraindikacije: iste kao kod drugih predstavnika SSRi

Citaprolam
Sastav i oblik leka: Cipralex, tablete od 10mg
Receptorski profil: Najselektivniji inhibitor ponovnog preuzimanja 5HT

75
 Delovanje: Antidepresivno, anksiolitičko
Indikacije: Major depresija, PP sa ili bez agorafobije
Doziranje: Prosečna dd za odrasle iznosi 10mg/jednokratno; u zavisno od odgovora može se
povećati na 2omg/ dan.
Neželjeni efekti: Tokom prve ili druge nedelje: mučnina, dijareja, smanjen apetit, konstipacija,
pad libida, anorgazmija, smetnje ejakulacije, poremećaj spavanja, vrtoglavica, pojačano znojenje,
simptomi slični gripu. Tokom daljeg lečenja intenzitet nabrojanih simptoma se smanjuje.
Kontraindikacije: Mladji od 15 godina, ostale kao i za već navedene SSRi .

Serotoninski sindrom
Serotoninski sindrom je stanje koje se retko sreće, a uzrokovano je serotoninskom
hiperstimulacijom. Manifestuje se promenama u mentalnom statusu, nemirom, mioklonusom,
hiperrefleksijom, drhtanjem i tremorom. Mogu se javiti: hipertermija, hipertenzija i/ili konvulzije. U
krajnjem je moguć i letalni ishod.
Može se razviti pri upotrebi triptofana, iMAO, SSRi ili TCA i trazadona.
Tretman je simptomatski i podrazumeva obustavu aktuelne terapije što u roku od 24 časa može
dovesti do rezolucije simptoma. Takodje se primenjuju i suportivne mere poput rashladjivanja, sediranja
hlorpromazinom, za mioklonus se koristi klonazepam, antikonvulzivi za konvulzije.
Obzirom da se stanje javlja uglavnom prilikom potencijacije metabolizma 5HT, preporučuje se
wash out period koji je pet puta duži od poluživota SSRi ili njegovog metabolita pre administracije
narednog serotonergičkog sredstva.

4.Blokatori ponovnog preuzimanja noradrenalina i dopamina

(Adrenergički modulatori)
Prototip ove grupe lekova je bupropion. Dugi niz godina mehanizam dejstva ovog leka je bio
nepoznat. Pretpostavljalo se da ima slab inhibitorni uticaj na ponovno preuzimanje dopamina i još slabiji
na NA. Medjutim, ono što nije bilo jasno je disproporcija izmedju snažnih efekata leka sa jedne, i
slabih mehanizama delovanja na procese ponovnog preuzimanja, sa druge strane. Objašnjenje za ovu
pojavu leži u činjenici da bupropion u procesu biotransformacije biva pretvoren u aktivni metabolit, koji
ne samo da ima jače dejstvo od bupropiona, već ima i sklonost koncentrovanja u CNS. Bupropion je
efikasan antidepresiv , ekscitatornog (stimulatornog) dejstva, sklon izazivanju grand mal napada.
Propisuje se uglavnom pacijentima koji ne podnose serotonergike.

76
 5.Serotonin-noradrenalin reuptake inhibitori
(Dvostruki inhibitori ponovnog preuzimanja)
Predstvnik ove grupe je venlafaxin. Ono što je jedinstveno za ovaj lek je da ima izražen
inhibitorni uticaj na ponovno preuzimanje 5HT pri minimalnim dozama, slabije izražen uticaj na NA,
manifestan pri srednjim dozama i slab inhibitorni uticaj na ponovno preuzimanje dopamina izražen pri
najvišim dozama, kao i izostanak blokade holinergičkih, alfa2 adrenergičkih i histaminskih receptora.

6. Antagonisti 5HT2/Inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina

(Antagonisti 5HT2 receptora i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina)
Tek nekoliko antidepresiva ima sposobnost da istovremeno blokira 5HT2 receptore i inhibira
ponovno preuzimanje serotonina. Naravno, treba istaći i da neki TCA (amitriptilin, doxepin) imaju ovu
kombinaciju mehanizma dejstva.
U grupi antidepresiva hemijski definisanih kao fenilpiperazini nalaze se trazadon i nefazodon,
koji pored antagonističkog dejstva na 5HT2 imaju i inhibitorni uticaj na ponovno preuzimanje
serotonina.
Trazadon (5HT2 antagonist, inhibitor reuptake-a 5HT, antagonist alfa adrenergičkih receptora) je
prvi iz ove grupe lekova i pored prethodno pomenutih dejstava ujedno blokira histaminske i alfa1
adrenergičke receptore . Moguće je da, zahvaljujući blokadi histaminskih receptora, ima izuzetno
izraženo sedativno dejstvo. Kod trazadona izostaje blokada ponovnog preuzimanja NA, ali zato postoji
izraženo antiholinergičko dejstvo. Redak, ali neprijatan neželjeni efekat koji nastaje kao posledica
upotrebe ovog leka je prijapizam (th. Injekcija alfa adrenergičkog agonista lokalno u penis), a takodje je
moguća i potencijacija postojećeg poremećaja srčanog ritma. Uobičajena inicijalna doza je 3x50mg ili
150mg u večernjoj dozi, dok je dd 200mg.
Nefazodon (SRI, 5HT2 antagonist, alfa, NRI slabo izražen antagonizam ) je drugi predstavnik
ove grupe lekova sa izraženim snažnim antagonističkim dejstvom na 5HT2 receptore i sekundarnim
inhibitornim uticajem na ponovno preuzimanje serotonina. Za razliku od trazadona nafazodon ima
manje izražen sedativni efekat, što se može objasniti manje izraženom blokadom histaminskih receptora.
Nafazodon takodje ima slabije izraženo antagonističko dejstvo na alfa 1 receptore. Ovaj lek je zbog
izražene hepatotoksičnosti zabranjen u Kanadi i još nekim zemljama.

7. Antidepresivi skorijeg datuma sinteze

77
 1. Adrenergički modulatori
 Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja NA U dosadašnjim studijama je sintetisano
nekoliko agenasa koji blokiraju ponovno preuzimanje NA, pri čemu nemaju uticaj na reuptake 5HT.
Preliminarni rezultati govore u korist antidepresivnih svojstava ovih supstanci.
 Alfa 2 antagonisti U ovoj grupi lekova nalazi se mirtazapin(Remeron). Kao blokator alfa 2
receptora predstavlja indirektni specifični agonist NA receptora. Istovremeno blokira 5HT2 i 5HT3
receptore, povećavajući koncentracije serotonina.
Mirtazapin se dobro podnosi, a od neželjenih dejstava registrovani su: suvoća usta, sedacija,
somnolencija, porast apetita i telesne mase. Dnevna doza iznosi 15-45mg, a inicijalni tretman
podrazumeva primenu 7.5mg, a doza se postepeno povećava do 15mg. Kliničko iskustvo pokazuje da je
mirtazapin manje sedativan u dozi od 15 mg, nego u dozi od 15mg.
Mianserin se takodje nalazi u ovoj grupi i svoj antidepresivni efekat ostvaruju najvećim delom
blokirajući presinaptičke alfa noradrenergičke receptore, povećavajući na taj način oslobadjanje NA i
njegovu koncentraciju u sinaptičkoj pukotini. Ispljava neznatno antiholinergičko dejstvo i manju
kardiotoksičnost u odnosu na druge antodepresive. Daje se oralno u inicijalnoj dozi od 30-40mg dnevno
(podeljeno u nekoliko porcija ili u jednokratnoj večernjoj dozi). Najviša dnevna doza je do 180mg.

 Beta agonisti Pod dejstvom agonista, beta adrenergički receptori bivaju brzo down-regulisani
što može imati antidepresivni učinak. Medjutim, problem stvara izrazita kardiotoksičnost. Pretpostavlja
se da bi dalje studije išle u pravcu sinteze parcijalnih agonista koji bi redukovali depresivnu
simptomatologiju uz minimum neželjenih efekata.
 Sistem drugog glasnika Pojačavanje adrenergičkog funkcionisanja distalno od receptorskog
mesta teoretski je povezano sa funkcijom G proteina i enzima adenilat-ciklaze. Kao efiksan u klinčkim
studijama pokazao se Rolipram, koji blokira razgradnju cAMP (koji je drugi glasnik).
2. Modulatori serotoninskog sistema
 Amplifikatori ponovnog preuzimanja serotonina Predstavnik ove grupe lekova je tianeptin.
On alosterički modifikuje preuzimanje 5HT, u smeru suprotnom od onog kojim „idu“ SSRi. Teoretski bi
se očekivalo da izaziva depresiju, medjutim iskustvo pokazuje da tianeptin deluje antidepresivno.
 „Čisti“ 5HT2 antagonisti amesergid, ritanserin
 5HT1a agonisti

78
  Single-molekularna polifarmacija Venlafaxin (Efectin ER, kapsule od 75mg) inhibira
ponovno preuzimanje NA i 5HT. Ima jako izraženo anksiolitičko dejstvo, te je najpre i korišten samo u
terapiji anksioznosti. Preporučena DD je 75 mg na dan. Ima malo neželjenih efekata.

8. Psihostimulansi (lekovi koji oslobadjaju monoamine)

U ovu grupu spadaju amfetamin, metilfenidat i drugi lekovi koji deluju oslobadjajući dopamin i
noradrenalin iz presinaptičkih završetaka, a imaju i direktno stimulativno dejstvo na DA receptore.
Izazivaju stimulaciju CNS, što se manifestuje povećanjem motorne i psihičke aktivnosti, opadanjem
umora i pojavom nesanice različitog intenziteta. Ovo je razlog brzog razvoja zavisnosti.
Psihostimulansi se mogu eventualno kratkotrajno primenjivati u pacijenata sa sindromom
tugovanja, telesno obolelih pacijenata sa depresijom i nepokretnih pacijenata. Pod kontrolom terapeuta
se mogu ordinirati pacijentima sa gubitkom energije i inicijative, labilnim raspoloženjem i impulzivnim
ponašanjem.
Dugotrajna upotreba ovih lekova izaziva psihotična stanja sa paranoidnošću. Lekovi ove grupe se
ne mogu propisivati kao antidepresivi.
Medju neželjenim dejstvima javljaju se napetost, razdražljivost, suvoća usta, palpitacije,
insomnija, panična stanja, halucinacije, SI, naknadna pojava depresije po prestanku terapije,
hipertenzija.
Kontraindikacije: agitirana stanja i izražena anksioznost, teška depresija, horea i
hipertireoidizam.

ANKSIOLITICI

Anksiolitici spadaju u grupu najčešće korišćenih psihotropnih lekova. Ove lekove u velikom
procentu pored psihijatara, propisuju i lekari drugih specijalnosti.
U nekim potklasama antianksioznih lekova (benzodijazepina) nalaze se i lekovi sa primarno
hipnotičkim dejstvom. Medjutim, razlika izmedju benzodijazepinskih anksiolitika i hipnotika je pre
svega didaktička, jer se skoro svaki sedativ ili anksiolitik može u malim količnima koristiti za kupiranje
anksioznosti danju, a u većim dozama za regulaciju sna.

79
 Postoji više različitih grupa lekova koji poseduju anksiolitičko dejstvo: benzodijazepinski
anksiolitici, nebenzodijazepinski anksiolitici, triciklični i tetraciklični antidepresivi, SSRi, MAOi, beta
adrenergički blokatori. Ranije su se za suzbijanje anksioznosti koristili opijati, barbiturati, meprobamat,
antihistaminici, antiholinergici, ali su danas napušteni ili se koriste izuzetno retko. U terapiji psihotične
anksioznosti koriste se neuroleptici.

Benzodijazepini
Definicija
Benzodijazepini (BD) su grupa anksiolitika (malih trankilizera), čiji je dominantan efekat
suzbijanje ili redukcija anksioznosti. Od „velikih trankilizera“ (neuroleptika) se razlikuju po tome što je
primarno dejstvo neuroleptika antipsihotično, dok je anksiolitičko, jedno od sporednih.
Anksiolitici svoje dejstvo ostvaruju inhibicijom na nivou limbičkog sistema i talamičkih jedara.
Ovo delovanje dovodi i do smirivanja nemira izazvanog anksioznošću. U optimalnim dozama
anksiolitici ne inhibiraju retikularni aktivirajući sistem.
Indikacije
Generalizovani anksiozni poremećaj, insomnija, mišićna napetost, status epilepticus, mioklonična
epilepsija, febrilne konvulzije, apstinencijalni sindrom kod alkoholizma i narkomanije i preoperativna
anestezija.

Farmakološko delovanje Klinička upotreba

Anti-inhibitorno Anksioznost, fobije
Antikonvulzivno Epi, status, trovanje konvulzivima
Stimulacija spavanja, antistres učinak Insomnija
Smanjenje autonomnih odgovora na emoc. Psihosomatske smetnje
Centralna mmišićna relaksacija Spastična stanja
Potenciranje aktivnosti depresora CNS Dodatak anesteziji
Anterogradna amnezija

Klasifikacija
Kao i kod većine psihotropnih supstanci i ovde postoji više od jedne kalsifikacije.
Prema hemijskoj strukturi :
1. 2 – keto jedinjenja : diazepam, hlordiazepoksid, prazepam, hlorazepat,

80
 klonazepam i hipnotik flurazepam
2. 3-hidroksi jedinjenja: oksazepam, lorazepam i hipnotik temazepam
3. trazolo jedinjenja: alprazolam i hipnotik trazolam

Prema poluvremenu eliminacije:

1. kratko poluvreme eliminacije (6-20 časova): alprazolam, lorazepam,
oksazepam, midazolam, temazepam, triazolam
2. srednje poluvreme eliminacije (20-40 časova): diazepam, nitrazepam
3. dugo vreme polueliminacije (preko 40 časova): klonazepam, hlorazepat,
prazepam, flurazepam, medazepam

Prema kliničkom delovanju:

 pretežno sedirajući : diazepam, hlordiazepoksid, nitrazepam, midazolam,
flurazepam
 pretežno aktivirajuće dejstvo: lorazepam, medazepam

Mehannizam dejstva
Da bi se moglo shvatiti delovanje anksiolitika, neophodno je najpre razmotriti biološke osnove
anksioznosti, u čijem nastanku udela imaju tri neurotransmiterska sistema: GABA-benzodijazepinski
receptorski kompleks, locus coeruleus-NA sistem i serotonergički sistem.
GABA-ergički neuroni
Ovi neuroni imaju sopstveni presinaptički transportni sistem (reuptake pumpu) nalik onom za NA i 5HT,
čija je funkcija da ponovno preuzima GABA iz sinaptičke pukotine terminalizujući tako njenu aktivnost
vraćanjem u presinaptički završetak i njegovim ponovnim deponovanjem ili razgradnjom od strane
enzima GABA-transaminaze. GABA-ergički receptori takodje regulišu GABA transmisiju. Postoje dva
podtipa GABA receptora: A i B.
Kombinacija subjedinica alfa i beta GABA A receptora omogućuje formiranje mesta vezivanja za
GABA-u, dok je treća subjedinica gama, neophodna za formiranje vezivnog mesta za benzodijazepine.
GABA B receptor ima na sebi vezivno mesto za baclofen (miorelaksans), a ne i za BD-e.

81
Benzodijazepinski receptori Otkriće benzodijazepinskih receptora omogućilo je da se objasni
mehanizam dejstva ovih lekova. Benzodijazepini se vezuju za svoje receptore što za posledicu ima
pojačanje aktivnosti inhibitornog GABA neurotransmitera koji se vezuje za GABA A receptor.
Pretpostavlja se da postoji najmanje 5 podtipova benzodijazepinskih receptora:
 BD-ski 1 receptori (poznati i kao omega-1) pretežno su locirani u cerebelumu i imaju
izražen afinitet kako za benzodiajzepine tako i za supstance raznovrsne hemijske strukture. Pretpostavlja
se da je anksiolitičko i sedativno-hipnotičko dejstvo posredovano prvenstveno preko ovog podtipa
receptora.
 BD-ski 2 receptori (omega-2) su pretežno locirani u kičmenoj moždini i strijatumu i pretpostavlja
se da imaju ulogu u medijaciji miorelaksantnih efekata benzodijazepina.
 BD-ski 3 receptori („periferni“ tip) su lokalizovani u bubrezima i učestvuju u modulaciji purina;
njihova uloga u anksiolizi za sada nije jasna.
Pored željenih efekata (anksioliza, sedacija, miorelakscacija, antikonvulzivno dejstvo) koji nastaju kao
rezultat delovanja BD-a na pomenute receptore, ne mogu se zaobići neželjeni efekti kao što su:
indukcija amnezije, razvoj zavisnosti i sindrom prekida uzimanja benzodijazepina („withdrawal“ sy).
Kada se govori oovoj grupi lekova, svakako treba pomenuti i spekulacije o mogućnosti da mozak stvara
sopstvene BD-e („endogeni valijum“).
Locus coeruleus i NA
Poznato je da je LC mesto najveće koncentracije NA u CNS. Električna stimulacija ove regije u
eksperimentalnim uslovima dovodi do stanja anksioznosti. Simptomi anksioznosti poput tahikardije,
tremora i znojenja posledica su hiperaktivnosti NA sistema. Alfa 2 adrenergički receptori nalaze se na
neuronima čija su tela, kao i presinaptički neuroni locirani u LC i to su somatodendronski autoreceptori.
Kada su alfa 2 adrenergički receptori locirani terminalno na presinaptičkim receptorima, tada
funkcionišu kao terminalni autoreceptori. Ovi receptori u normalnim uslovima mehanizmom negativne
povratne sprege sprečavaju izlazak NA van ovih neurona. Kada su recptori okupirani NA-om, dolazi do
blokade oslobadjanja ovog NT. U protivnom, blokada somatodendričkih alfa 2 autoreceptora
onemogućuje receptore da spreče izlazak NA i on se oslobadja u sinaptičku pukotinu.
Kao što je već rečeno, hiperaktivnost NA neurona na nivou LC je asocirana sa anksioznošću.
Administracija alfa2 blokatora u eksperimentalnim uslovima uzrokuje kod ljudi i eksperimentalnih
životinja stanje anksioznosti analogno onom koje se javlja pri stimulaciji LC-a. Administracija alfa 2
agonista (klonidin) dovodi do anksiolize.

82
Hiperaktivnost NA neurona dovodi do povećanja koncentracije NA na postsinaptičkim receptorima, pre
svega beta. Ovo bi značilo da administracija beta blokatora može biti korisna u redukciji simptoma
anksioznosti.
Serotonin
Većina postavki vezanih za serotonin i njegovu vezu sa anksioznošću još uvek su na nivou hipoteza.
Ad Serotoninski eksces u anksioznim stanjima
Farmakolozi su došli do zaključka da porast koncentracije serotonina u CNS dovodi do porasta
anksioznosti i obratno ( ovo je suprotno situaciji u depresiji gde porast serotonina dovodi do
redukovanja depresivnosti). Medjutim, ovo bi bilo simplifikovano objašnjenje obzirom da je uloga
serotonina u anksioznosti znatno složenija.
Ad 2 Parcijalni agonisti serotonina
Poznato je da parcijalni agonisti mogu funkcionisati i kao agonisti i kao antagonisti u zavisnosti od
ukupne količine prisutnog endogenog liganda. Znači, ukoliko je koncentracija 5HT povišena
(anksioznost) parcijalni serotoninski agonist funkcionisaće kao antagonist i obratno. Ovo govori da
parcijalni agonisti mogu imati anksiolitičko dejstvo,ali i antidepresivno.
Ad 3 Adaptacija 5HT receptora kao medijator anksioznosti
Pretpostavlja se da kao rezultat serotoninskog ekscesa dolazi do adaptacije 5HT receptora na ovaj porast
koncentracije serotonina. Najnovija istraživanja ukazuju na učešće različitih 5HT receptorskih podtipova
u pojedinim varijetetima poremećaja anksioznosti (PP, OKP, socijalna fobija). Rezultati relativno skorih
studija su ukazali na korisnost buspirona (5HT1a parcijalnog agonista) u terapiji generalizovane
anksioznosti.
Postavlja se pitanje da li parcijalni agonisti svoje anksiolitičko dejstvo ostvaruju uslovljavajući
adaptaciju 5HT receptora. U skladu sa hipotezom o 5HT disfunkciji u stanjima anksioznosti, adaptacija
5HT1a receptora ne može korigovati eksces 5HT a time ni anksioznost. Medjutim, postoje pretpostavke
da 5HT1a parcijalni agonisti mogu „pomoći“ neuronima da koriguju ne samo pretpostavljeni
serotoninski disbalans već i hipotetičku disregulaciju sopstvenih receptora. Ovakva aktivnost parcijalnih
agonisata uzrokuje odloženu adaptaciju 5HT1a receptora čime se objašnjava odložen početak
anksiolitičkog dejstva ove grupe lekova (za razliku od BD-a, čiji su efekti skoro trenutni).
Ad 4 Da li agonisti 5HT1a mogu delovati i kao antidepresivi ( efekat ogledala u adaptaciji 5HT
receptora)

83
Već je jasno da je aktivnost parcijalnih agonista 5HT1a u depresiji jednaka fenomenu ogledala u odnosu
na njihove aktivnosti u slučaju anksioznosti. Rezultati dobro kontrolisanih kliničkih studija su pokazali
da su efekti parcijalnih agonista 5HT1a u depresiji skoro identični efektima SSRi
Već je rečeno da benzodijazepini svoje efekte ostvaruju preko GABA i zajedničkog specifičnog
receptorskog kompleksa čiji je supstrat hlorni kanal. Aktivacija ovih receptora dovodi do otvaranja
hloridnih kanala, što omogućava ulazak jona Cl u IC prostor što uslovljava hiperpolarizaciju ćelijske
membrane i time započinje IPSP koji smanjuje ekscitabilnost ćelije.
Benzodijazepini selektivno deluju na limbički sistem koji reguliše emocionalno stanje, za razliku od
barbiturata koji izazivaju opštu anesteziju CNS.
Jedna od hipoteza definiše anksiozonost kao posledicu smanjene osetljivosti receptora na koje deluje
GABA. Do smanjenja osetljivosti receptora dolazi zbog prisustva prekomerne količine GABA-modulina
koji deluje na iste receptore na koje deluje i GABA. Pretpostavlja se da BD-i vezuju ovaj protein i na taj
način omogućuju da se GABA,a ne GABA-modulin veže za svoje receptore.
Najvažnija farmakodinamička dejstva BD-a su anksiolitičko, sedativno-hipnotičko i natikonvulzivno,
dok je za kliničku praksu najznačajnije anksiolitičko dejstvo (pri čemu treba imati na umu da BD-i
redukuju i agresivnost).
Pretpostavlja se da se anksioznost i agresivnost razvijaju usled poremećaja ravnoteže izmedju
inhibitornih (GABA) i ekscitatornih (AcH, glutamat) neurotransmitera, uz prevagu ovih poslednjih.
Benzodijazepini koriguju ovaj disbalans i na taj način deluju anksiolitički i antiagresivno. Smatra se da
oni olakšavaju i potenciraju GABA-ergičku humoralnu transmisiju na svim nivoima CNS i tako
smanjuju pražnjenje neurona.
Benzodiazepini izazivaju relaksaciju skeletnih mišića te se stoga koriste u terapiji mišićne napetosti.
Veće doze blokiraju neuromišićni prenos pa mogu dovesti do poremećaja koordinacije.
Farmakokinetika
Većina lekova iz ove grupe se brzo resorbuje i pojavljuje u krvi nakon peroralnog unošenja. Kroz GIT
mukozu najbrže prolaze visoko lipofilni lekovi poput diazepama i hlorazepata, koji dostižu najvišu
koncentraciju u plazmi kroz jedan čas.
Benzodijazepini dati intravenski počinju da deluju vrlo brzo (nakon 30 sekundi do 2 minuta). Dat
intramuskularno lorazepam se najbrže apsorbuje u krv.
Kada se daju ponovljene doze benzodijazepina, brzina akumulacije leka i aktivnih metabolita do
uspostavljanja stabilne ravnoteže zavisi od poluživota leka. Za benzodijazepine sa dugim poluživotom

84
„steady state“ se postiže nakon intervala od pet poluživota. Davanje lekova sa dužim delovanjem češće
izaziva pospanost, konfuziju i psihomotorne poremećaje.
Većina benzodijazepina se u velikom procentu vezuje za proteine plazme (85-95%) što značajno
ograničava efikasnost dijalize u slučaju trovanja.
Benzodijazepini se metabolišu u jetri (dealkilacija, konjugacija, redukcija i oksidacija uz pomoć
mikrozomalnog enzimskog sistema).
Aktivne metabolite stvaraju: diazepam, prazepam, alprazolam; a ne stvaraju ih klonazepam i lorazepam.
Lekovi iz grupe 2-keto jedinjenja se metabolišu procesom oksidacije u jetri i zbog toga imaju dug period
poluživota; dok se lekovi iz grupe 3-hidroksi jedinjenja metabolišu konjugacijom. Izlučivanje je
najvećim delom preko bubrega.

Terapijska dejstva
Benzodijazepini pored anksiolitičkog imaju i sedativno, miorelaksantno i antikonvulzivno dejstvo.
Takodje ispoljavaju i poseban hipnotički efekat, redukcijom anksioznosti, dok neki imaju dominantno
hipnotičko dejstvo (nitrazepam, flurazepam, midazolam, triazolam, temazepam).
Miorelaksantno i spazmolitičko dejstvo od značaja su kako u terapiji anksioznih poremećaja tako i kod
pacijenata sa psihosomatskim problemima i oboljenjima (esencijalna HTA, angina pectoris, ulcus,
funkcionalne kolonopatije, psorijaza, ekcem i sl.), zatim u slučajevima oboljenja alergijske prirode i
bolestima praćenim mišićnim spazmima.
Antianksiozno dejstvo redukuje strah koji prati vitalno ugrožavajuća organska oboljenja i hronične
onesposobljavajuće bolesti.
Ovi lekovi su takodje značajni u terapiji depresija praćenih anksioznošću kada se kombinuju sa AD-ma,
kao i kod psihomotorne agitacije izazvane halucinogenima, kod delirijum tremnensa.
Pokazuju mali učinak kada je u pitanju anksioznost psihotičnog ranga praćena pshomotornim nemirom.
Benzodijazepini sa dominantno hipnotičkim efektom (nitrazepam, flurazepam, midazolam, temazepat,
triazolam) se koriste u slučaju insomnije, kako za uspavljivanje tako i za održavanje sna. Ako se
aplikuju u prosečnoj dozi ne daju rezidualni sedativni efekat. U odnosu na barbiturate (kod kojih prekid
terapije može dovesti do provokacije Epi napada,kao i do ponovnog javljanja insomnije, a nekada i
povećanje paradoksalnog sna) po prekidu terapije benzodijazepinskim hipnoticima ne dolazi do
ponovne insomnije.

85
Za lečenje inicijalne insomnije koriste se benzodijazepini kratkog dejstva triazolam, (0.125-0.25mg); u
slučajnu čestih noćnih budjenja (tranzitorna insomnija) koristi se temazepam u dozi od 10-30mg, a kod
terminalne insomnije nitrazepam (2.5-10mg).
Opšta karakteristika benzodijazepinskih preparata je da podižu prag za konvulzije. Medikamenti kod
kojih je ovo dejstvo izraženije koriste se uz klasične antiepileptike.

Neželjeni efekti i toksičnost

Toksičnost benzodijazepinskih preparata je vrlo mala. Ova grupa lekova ima veliku terapijsku širinu.
Medjutim, predoziranje može dovesti do depresije CNS, što se, izmedju ostalog, manifestuje
somnolencijom, soporom i komom.
U početku terapije BD-ma (u prvih nekoliko dana) pacijenti se žale na pospanost, ponekad imaju
diskretno sniženje TA praćeno vrtoglavicom, osećajem opijenosti i opšte slabosti. Javljaju se i teškoće
koncentracije. Redje (i kod predoziranja) se može javiti ataksija, poremećaj motorne koordinacije,
smetnje vida praćene diplopijama, dizartrija i blaže forme konfuznosti.
Svakako na umu treba imati činjenicu da nema terapijskog dejstva benzodijazepina bez neželjenih
efekata. Lečenje treba započinjati manjim dozama koje se postepeno povećavaju do postizanja
terapijskih efekata , pri čemju se smanjuje rizik od naglog nastanka neželjenih dejstava.
Kao neželjeni efekat se retko može javiti paradoksalna reakcija u vidu agresivnog ponašanja, a u
izuzetnim slučajevima i hipomanično i manično ponašanje. Retka ali ozbiljna posledica primene
benzodijazepina je žutica, koja zahteva obustavljanje terapije.
Neželjeni efekti nastali kao posledica inhibicije polisinaptičkih refleksa manifestuju se slabošću donjih
ekstremiteta, ataksijom i klecanjem nogu pri hodu (ovo je naročito izraženo kod starijih osoba).
Velika mana benzodijazepina je opasnost od razvoja psihičke i fizičke zavisnosti. Pod zavisnošću
podrazumevamo snažnu i neodoljivu potrebu da se lek i dalje uzima iako više ne postoji indikacija koja
je odredjivala njegovo prvobitno uzimanje. Zavisnost je odredjena efektima samog leka i/ili težnjom da
se izbegnu smetnje koje se anticipiraju kao posledica prestanka korišćenja leka.
Fizička zavisnost podrazumeva uključivanje leka u metabolizam na način koji zahteva dalje, učestalo
uzimanje leka. Fizičku zavisnost izazivaju svi benzodijazepini. Mogući biohemijski supstrat ove
zavisnosti su promene nadjene na GABA receptorima i izmene u funkcionisanju serotoninskog sistema
koje nastaju nakon dugotrajnog korišćenja (pri čemu ne postoji opšta saglasnost šta je to dugo uzimanje
– zavisno od autora: preko 6 nedelja, dva meseca, tri do četiri meseca, šest do dvanaest meseci) ovih

86
lekova. Fizička zavisnost se razvija češće u sistuacijama dugotrajnog uzimanja većih količina BD-a.
Klinički se manifestuje pri prekidu uzimanja ovih lekova, posebno ako je prekid nagao. Javljaju se:
nervoza, napetost, strah, disforija, uznemirenost, razdražljivost, nesanica, slabljenje koncentracije,
grčevi, malaksalost, slabost, tremor, nevoljni pokreti, grčevi u mišićima, zujanje u ušima, hiperakuzije,
parestezije, povećanja opšta osetljivost na dodir, bol, zvuk i svetlost uz neosetljivost kože lica,
tahikardija ortostatska hipotenzija, HTA, depersonalizacija, derealizacija, dezorjentacija, vizuelne
halucinacije, konfuzno-delirantna stanja, psihotične manifestacije, konvulzije i hiperpireksija. Opisani su
i smrtni ishodi.
U razvoju fizičke zavisnosti učestvuje više činilaca:
 Kontinuirano dugo uzimanje BD
 Uzimanje velikih doza lekova
 Ranije prisutna zavisnost od drugih psihofarmaka ili alkohola
 Tip BD koji se uzima (BD sa kraćim vremenom poluživota dovode do bržeg razvoja zavisnosti –
lorazepam, alprazolam)
 Karakteristike ličnosti (pasivno-zavisna, histrionična, nezrela)
Psihička zavisnost nema biohemijsko-farmakološku osnovu i primarno je povezana sa strahom od
javljanja apstinencijalnih smetnji. Često se javlja kod osoba koje doživljavaju patološki strah.
Da bi se rizik od razvoja zavisnosti smanjio BD-e ne treba davati duže od 3 meseca; ukoliko je
neophodno (PP, GAP) lečenje se može produžiti do 6 ili i12 meseci.
Mere opreza podrazumevale bi zabranu uzimanja alkoholnih pića, zabranu upravljanja motornim
vozilima i rada na visini, najmanje 4 časa po uzimanju leka.
Intoksikacija benzodijazepinima Slučajne intoksikacije velikim dozama BD-a ili trovanja sa cilje
samoubistva dovode do izražene pospanosti, poremećaja koordinacije, mišićne slabosti, dizartrije i
dubokog sna iz kog se pacijent može probuditi jakim dražima. Benzodijazepini u kombinaciji sa
alkoholom i barbituratima mogu ugroziti život jer pojačavaju njihovo depresorno dejstvo na CNS.
Kada je u pitanju intoksikacija BD-ma, osim uobičajenih terapijskih mera nege koatoznog bolesnika,
retko je potrebna neka posebna medicinska intervencija (zbog liposolubilnosti ovih lekova forsirana
diureza i hemodijaliza su bez efekta). Specifični antidot je flumazenil (Aneksat).

Kontraindikacije
Apsolutne kontraindikacije su: glaukom, miastenia gravis i alergija na ove lekove.

87
Medju relativne kontraindikacije spadaju: insuficijencija jetre i bubrega, organska oštećenja mozga,
HOBP, hipoalbuminemija i zavisnost od alkohola i opijata.
Takodje se ne preporučuje davanje benzodijazepina trudnicama zbog rizika od kongenitivnih
malformacija ploda (BD lako prolaze kroz placentnu barijeru u fetus, gde se sporo razlažu i akumuliraju,
pa tako dostižu veću koncentraciju u odnosu na majku). Ni majkama koje doje ne treba davati ove
lekove zbog dostizanja visoke koncentracije u mleku ( deluju sedativno na dete, izazivaju pospanost i
remete dojenje).

Prekid uzimanja benzodijazepina

Prekid terapije BD-ma treba da je postepen (do nekoliko nedelja) kako bi se izbegli neželjeni efekti u
vidu apstinencijalnog sindroma. Blage apstinencijalne smetnje u vidu opšteg lošeg osećanja,
depresivnog raspoloženja, anksioznosti sa somatskim manifestacijama i nemirom, anoraksijom i
vrtoglavicom ne zahtevaju tretman. U teže spadaju: noćni košmari, mučnina praćena povraćanjem,
izražen tremor, mentalna konfuzija, a može se javiti i delirantno pomućenje svesti i epileptični napadi.
Česta posledica je i egzacerbacija simptoma anksioznog poremećaja.
Klinička iskustva pokazuju da su u tretmanu apstinencijalnog sindroma najefikasniji karbamazepin,
propranolol i klonidin.
Sindrom prekida uzimanja BD-a javlja se izmedju 0.75 i 10 dana, a nekada i 20. dana po prekidu
uzimanja leka, u zavisnosti od dužine uzimanja leka, doze leka i dužine poluživota leka.

Najčešće korišćeni benzodijazepinski anksiolitici

Alprazolam
Sastav i oblik leka: Ksalol, Xanax, tablete 0.25, 0.5 i 1 mg; Alprazolam, tablete 0.25 i 0.5 mg.
Delovanje: anksolitičko i za razliku od drugih anksiolitika, antidepresivno.
Indikacije Generalizovani anksiozni poremećaj, panični poremećaj sa i bez agorafobije
Doziranje : Doza leka se odredjuje individualno. Kod anksioznih stanja se počinje sa 0.25-0.5 mg pri
čemu se doza po potrebi postepeno povećava (najpre večernja doza) do maksimalnih 4mg/ dan
(Timotijević)
GAP: dnevna doza iznosi od 0.75-1.5mg
Panični poremećaj: dnevna doza je od 2-6mg
Terapijska širina za alprazolam je od 0.25 do 9 mg (Lokar)

88
Ima kratak poluživot (12-20 časova) te ga treba davati najmanje 3 puta na dan.
Neželjena dejstva: su redja i blaža u odnosu na druge anksiolitike i prolaznog su karaktera (mamurluk,
pospanost, vrtoglavica). Izuzetno retko se mogu javiti: neraspolođenje, nesanica, nervoza, tremor,
pormena telesne težine, ataksija, smetnje vida, GIT poremećaji. Moguća je i pojava agitacije, slabost
pažnje, konfuzija, halucinacije i retko, povećanje intraokularnog pritiska.
Kontraindikacije: Preosetljivost na BD, miastenija gravis, teži oblici depresije sa suicidalnim
ideacijama; ne preporučuje se davanje mladjim od 18 godina, trudnicama i dojiljama.

Bromazepam
Sastav i oblik leka: Bromazepam, Leksilijum, Anxillium, Lesedan tablete 1.5, 3, 6 mg;
Delovanje: anksiolitičko i sedativno, a u većim dozama i sedativno. U manjim dozama redukuje
psihičku napetost, nemir, teskobu, ne utičući pri tome na motornu aktivnost.
Indikacije: Anksiozni poremećaji, poremećaji sna i psihosomatski poremećaji
Doziranje: Doziranje je individualno. Prosečna doza u vanbolničkim uslovima iznosi 1.5-3 mg tri puta
dnevno, dok se u težim slučajevima daje 6 mg 2 do 3 puta na dan. Lečenje se započinje najmanjom
prosečnom dozom.
Neželjena dejstva: Kod osetljivijih pacijenata se pri većim dozama može javiti lakši umor, pospanost i
vrtoglavica, slabost mišićai ataksija.
Kontraindikacije su kao i za sve benzodijazepine.

Dijazepam
Sastav i oblik leka: Diazepam, Bensedin, tablete od 2.5, 5 i 10 mg; ampule 10mg/2ml
Delovanje : anksiolitičko, sedativno-hipnotičko, miorelaksantno i antikonvulzivno
Indikacije : Akutna i hronična stanja straha, psihosomatski poremećaji, panični poremećaj sa
agorafobijom. Povoljan je za dugotrajno lečenje (duže od tri meseca) naročito paničnog poremećaja i
paničnog poremećaja sa agorafobijom.
Doziranje : U psihijatrijskim indikacijama se koriste doze od 15-30 mg, maksimalno do 60 mg.
Ampule se koriste kod statusa epi.
Neželjena dejstva: uglavnom blaga, obzirom da se radi o leku koji se dobro podnosi.
Kontraindikacije: kao i za druge BD.

Hlorazepat

89
Sastav i oblik leka: Tranex, kapsule od 5 i 10 mg
Delovanje: anksiolitičko; naročito izraženo u psihovegetativnom i afektivno-emocionalnom području.
Redukuje strah, ublažava agresivnost, otklanja nemir i nesanicu, ne umanjujući pri tome aktivnost.
Indikacije: Anksiozni poremećaji, psihosomatski poremećaji i apstinencijalne tegobe alkoholičara
Doziranje: Kod blažih tegoba doza iznosi 10-30 mg, u tri pojedinačne doze ili u jednoj dozi pre
spavanja. U slučaju težih tegoba dd je 60mg/dan.
Neželjena dejstva: sedacija, redje vrtoglavica, GIT tegobe, smetnje vida, suvoća usta, glavobolja i
mentalna konfuzija.
Kontraindikacije: glaukom oštrog ugla, preosetljivost na lek, trudnoća

Hlordiazepoksid
Sastav i oblik leka: Librium, dražeje od 5 i 10 mg
Delovanje: izraženo anksiolitičko, ostala dejstva znatno slabija
Indikacije:Anksiozni poremećaji naročito psihosomatske prirode (KVS, GIT, neuromišićni sistem
i koža)
Doziranje: Prosečna terapijska doza iznosi 20-40 mg, a maksimalna dnevna 100mg.
Neželjena dejstva
Kontraindikacije su iste kao i za ostale BD.

Klonazepam
Sastav i oblik leka: Rivotril, tablete od 0.5 i 2 mg
Delovanje: Ima izraženo antiepileptičko i snažno anksiolitičko dejstvo.
Indikacije Epilepsija dece i odraslih, panični poremećaj
Doziranje: Lečenje se započinje malim dozama. Daje se 0.25 do 0.5 mg dva puta na dan. Svaka dva do
tri dana doze se povećavaju do maksimalnih 6-9 mg ( u 3-4 pojedinačne doze).
Neželjena dejstva:Sedacija i nestabilnost pri hodu.
Kontraindikacije: iste kao za sve BD.

Medazepam
Sastav i oblik leka: Nobritem, tablete od 5 i 10 mg
Delovanje: Dominantno anksiolitičko dejstvo

90
Indikacije Stanja akutne anksioznosti, straha, psihosomatski poremećaji praćeni tegobama od
strane KVS, respiratornog i GIT sistema
Doziranje: 15 do 30 mg, u težim slučajevima do 50 mg.
Neželjena dejstva: Lakši poremećaji psihomotornih funkcija; pospanost, ataksija, zamor.
Kontraindikacije Iste za sve BD.

Midazolam
Sastav i oblik leka: Flormidal, tablete od 15 mg; ampule 15mg/3ml
Delovanje: Snažno sedativno-hipnotičko
Indikacije:Insomnične tegobe
Doziranje: Uobičajna doza za odrasle je ½ do 1 tableta dnevno.
Neželjena dejstva: Neznatan pad TA i manje ubrzanje pulsa. U slučaju neadekvatnog doziranja ili brze
intravenske aplikacije može izazvati depresiju CNS.
Kontraindikacije kao i za ostale BD preparate.

Nitrazepam
Sastav i oblik leka: Nitram, tablete od 5mg
Delovanje: Dominira anksiolitičko dejstvo uz izraženu sedaciju, zbog čega se najčešće primenjuje kao
hipnotik. Smanjuje broj budjenja u toku noći i olakšava uvodjenje u san.
Indikacije: Insomnija
Doziranje: Početne dnevne doze su 5-10 mg , a u bolničkim uslovima do 20 mg.

Prazepam
Sastav i oblik leka: Demetrin, tablete od 10 mg
Delovanje: Sedativno, smanjuje psihičku napetost, redukuje strah. Dovodi do poboljšanja i
ujednačavanja raspoloženja, doprinosi normalizaciji poremećenog ritma spavanja i radne sposobnosti.
Povoljno deluje na psihosomatske poremećaje (GIT i KVS).
Indikacije: Strah, napetost, uzbudjenje, nemir, pojačana razdražljivost, lebilnost raspoloženja,
psihoneurotične smetnje
Doziranje: Prosečne dnevne doze su 5-10 mg, a u bolničkim uslovima do 20 mg.

Nebenzodijazepinski anksiolitici

91
Buspiron
Sastav i oblik leka: Buspinol , 5, 10, 15 i 30 mg
Delovanje: Terapijsko delovanje buspirona uporedivo je sa delovanjem BD-a. Buspiron nema
sedativno, miorelaksantno ni antikonvulzivno dejstvo, ne ulazi u interakciju sa alkoholom, ne potencira
efekte depresora CNS-a. Pokazuje pozitivne efekte u otklanjanju kognitivnih poremećaja i agresivnih
manifestacija.
Indikacije: Dugotrajno lečenje anksiozno-depresivnih stanja, stanja patološkog straha
Doziranje: Tretman se započinje dozom od po 5mg tri puta na dan, ili dva puta po 7.5mg; prosečna
dnevna doza za odrasle iznosi 15-60 mg.
Neželjena dejstva: su retka i manifestuju se kao umor, slabost i retko, glavobolja.
Kontraindikacije: Akutni kongestivni glaukom, teža oštećenja jetre i bubrega, miastenia gravis,
preosteljivost na lek. Ne treba ga davati u periodu graviditeta i laktacije. Poseban oprez u slučaju kada je
pacijent na terapiji MAOi ( porast TA) , digoksina, trazadonom (porast transaminaza). Takodje ga ne
treba kombinovati sa haloperidolom jer povećava njegov nivo u serumu.

Beta adrenergički blokatori

Beta blokatori predstavljaju grupu lekova koji blokiraju beta adrenergičke receptore. Postoje dva tipa
beta adrenergičkih receptora:
 Beta 1 koji uzrokuju kardijalnu stimulaciju i mobilizaciju masnih kiselina
 Beta 2 koji izazivaju vazodilataciju, bronhodilataciju, snižen motilitet želuca i creva,
kontrakciju slezine, glikoneogenezu, povećanje sekrecije insulina
Izmedju ostalog, beta blokatori se klasifikuju i po selektivnosti:
1. Neselektivni blokiraju i beta1 i beta2 receptore
2. Selektivni blokiraju samo beta1 receptore
Jedan od najpoznatijih i najviše korišćenih beta blokatora je propranolol. On je neselektivni beta
blokator, usporava rad srca, produžava mehaničku sistolu i blago snižava TA. Efikasan je
antihipertenziv, sa sposobnošću modifikacije metabolizma ugljenih hidrata i masti. Ne utiče na znojenje
i mišićnu tenziju. Prolazi kroz hemato-encefalnu barijeru i izaziva efekte dejstvom na CNS.
Prekid uzimanja beta adrenergičkih blokatora dovodi do razvoja apstinencijalnog sindroma, verovatno
izazvanog preosetljivošću beta adrenergičkih receptora. Kod nekih pacijenata se može javiti

92
egzacerbacija anginoznih napada. Simptomi koji prethode ovim apstinencijalnim poremećajima su :
nervoza, znojenje i tahikardija. Stoga propranolol treba obustavljati postepeno.
Atenolol i metoprolol spadaju u grupu kardioselektivnih beta blokatora i efikasni su antihipertenzivi.
Svoj efekat ostvaruju redukcijom kardijalnog odgovora i drugim efektima na srce kao i redukcijom
aktivnosti renina u palzmi.
Indikaciono područje beta adrenergičkih blokatora čine: HTA, angina pectoris, aritmija, migrena,
feohromocitom. Imaju ograničenu kliničku upotrebbu u lečenju anksioznih poremećaja (beta blokatori
blokiraju periferne efekte simpatičkog nervnog sistema poput ubrzanog srčanoog rada i palpitacija pa su
od koristi u stanjima anksioznosti, sami ili u kombinaciji sa BD, TCA i sl.).
Glavno indikaciono područje u psihijatriji za primenu lekova iz ove grupe jeste PP i redje GAP.
Doziranje je slično onom kod kardioloških pacijenata. Dnevana doza se kreće od 80-360 mg. Terapiju
treba započeti dozom od 10mg i postepeno je povećavati uz praćenje efekata. Optimalna doza je izmedju
80 i 160 mg . Lek se daje 4 puta na dan, posle obroka, da bi se izbegle želudačne smetnje.
Neželjena dejstva: bronhospazam, srčana dekompenzacija, GIT smetnje (diajreja), periferna
vazokonstrikcija, pogoršanje intermitentne klaudikacije, nemirni snovi, raš, suve oči, disbalans
lipoproteina, gubitak libida, maskiranje hipoglikemije.
Kontraindikacije: Nekompenzovana srčana insuficijencija, opstruktivna oboljenja pluća u anamnezi,
blok II ili III stepena, kardiogeni šok, uremija, labilni dijabet, bradikardija, srčani blok, astma,
graviditet i laktacija. Ove lekove ne treba kombinovati sa MAOi i antipsihoticima, zbog opasnosti od
HTA kriza. Oprezno ih treba primenjivati kod pacijenata sa dijabetesom.

Centralni adrenergički agonisti

Klonidin je alfa 2 agonist koji uzrokuje „okupaciju“ alfa 2 presinaptičke receptora noradrenalinom što
dovodi do redukcije anksioznosti. Posebno je efikasan u blokadi noradrenergičkih korelata anksioznosti
(tahikardije, dilatiranih pupila, tremora). Klonidin je efikasan u lečenju paničnih napada, suzbija
anksioznost u toku oduzimanja opijata a takodje i anksioznost koja prati depresiju. DD za odrasle iznosi
0.2 do 0.6 mg.

Ostali sedativi

93
Barbiturati i propanediol su izgubili svoje mesto u terapiji anksioznosti uvodjenjem anksiolitika.
Barbiturati imaju manji anksiolitički potencijal, a veći adiktivni i toksični potencijal. U slučaju
predoziranja dovode do letalnog ishoda.
Antihistaminici (hidroksazin, difenilhidramin) svojim sedativnim dejstvom ispoljavaju i izvesno
anksiolitičko dejstvo. Imaju mali adiktivni potencijal, ali sporedni efekti poput sušenja usta, poremećaja
vida i paradoksalnog uzbudjenja ograničavaju njihovu upotrebu.
Hloral hidrat je efikasan u suzbijanju anksioznosti blagog intenziteta. Ima izražen potencijal za razvoj
zavisnosti.
Antipsihotici (hlorpromazepam, haloperidol, tioridazin) se mogu koristiti za suzbijanje anksioznosti
kod psihotičnih pacijenata.
Antidepresivi Pretpostavlja se da antidepresivi mogu imati udela u redukciji anksioznosti pre svega
zbog zajedničkih mehanizama i struktura koje igraju ulogu u nastanku i anksioznosti i depresivnosti.

PSIHOSTABILIZATORI

Po definiciji, psihostabilizatori predstavljaju heterogenu grupu lekova koji imaju ulogu u uspostavljanju
ravnoteže u raspoloženju i ponašanju, kontroli afektivnih oscilacija i održavanju remisije recidivantnih
afektivnih poremećaja.
U protekloj deceniji su, pored litijuma, u ovu grupu svrstani i lekovi iz grupe antikonvulziva poput
valproata, gabapentina, lamotrigina.

1. LITIJUM
Uvod
Litijum je je monovalentni katjon iz grupe alkalnih metala otkriven od strane francuskog hemičara
Voklena 1801.g.. Šesnaest godina kasnije Arfedson je u laboratoriji uspeo da ga identifikuje u
laboratoriji.
Prvi podaci o medicinskoj primeni litijuma potiču od Soranusa, koji je živeo u II veku naše ere. Jedan
njegov spis sugeriše primenu litijuma u lečenju poremećaja raspoloženja, a korišćenje alkalnih
mineralnih voda u lečenju manija. Od tada pa sve do 1817.g. litijum praktično da nije korišćen
( pomenute godine je upotrebljen za rastvaranje kamena u mokraćnoj bešici). Tek krajem XIX veka
(1896 - Lang, 1892- Haig) litijum je po prvi put primenjen u lečenju depresivnih pacijenata.

94
U početku je litijum korišćen isključivo zbog svojih terapijskih mogućnosti, dok je profilaktičko dejstvo
opisano kasnije.
Interakcije litijuma sa drugim lekovima i elektrošok terapijom
 Litijum interaguje sa diureticima što utiče na njegovu eliminaciju, smanjujući resorpciju Na u
proksimalnim tubulima bubrega i time povećavaju resorpciju litijuma na tim mestima ( može doći do
smanjene eliminacije urina, paradoksalne retencije tečnosti i povećanja nivoa litijuma u krvi).
 Tokom primene litijuma treba izbegavati kinidin (koji može indukovati delimičan AV blok) ; dok
litijum smanjuje IC K što može dovesti do zaravnjenja T-talasa
 Sam po sebi, litijum ne deluje na tenziju pa nema kontraindikacija za njegovu primenu u
kombinaciji sa antihipertenzivima
 Litijum nema ni značajno neželjenih i opasnih interakcija sa umereneim količinama alkohola ili
analgetika, ali može potencirati antikonvulzivno dejstvo fenitoina
 BD, MAOi, TCA i ostali AD mogu se bez opasnosti primenjivati zajedno sa litijumom
 Posebnu pažnju zahtevaju antipsihotici . Ima autora koji govore o povećanoj incidenci neuroloških
simptoma ukoliko se kombinuju ovi lekovi , posebno EPS. Primena haloperidola i litijuma može
dovesti do ireverzibilnih moždanih oštećenja ukoliko se pacijenti održavaju na visokim dozama ova dva
leka (doze haloperidola ne preko 20 mg)
 Fenotijazinski lekovi dovode do povećanja intracelularnog litijuma, a ovo povećanje nastaje zbog
bržeg ulaska litijuma u eritrocite
 Postoje podaci o sinergističkom dejstvu TCA i litijuma
 Litijum može produžiti delovanje anestetika
 Uz veliku opreznost se može kombinovati sa antiepilepticima
 Kombinovano lečenje sa karbamazepinom može ublažiti poliuriju koju izaziva litijum
 Ispitivanja su pokazala da pacijenti koji su lečeni litijumom, posle EKT-a , pokazuju veća
oštećenja memorije od ispitanika u kontrolnoj grupi
 Kombinacija litijuma sa antidepresivima može usloviti retenciju urina
 Indometacin, diklofenak i fenilbutazon izazivaju klinički značajan pad renalnog klirensa litijuma

Farmakokinetika litijuma
Apsorpcija

95
Litijum se brzo i skoro potpuno resorbuje iz GIT kada se unosi per os što je i jedini način primene u
humanoj medicini. Resorbuje se u toku 8 časova , a maksimalna koncentracija u plazmi se postiže nakon
2 časa od unosa pojedinačne per os doze.
Distribucija
Litijum prolazi kroz sistemsku cirkulaciju u tkiva, distribuira se u EC tečnosti i uspostavlja dinamičku
ravnotežu izmedju plazme i ćelija nakon 5-6 dana. Proces akumulacije litijuma u tkivima je postepen,
pri čemu su niže koncentracije u mozgu, tiroideji i kostima. Prolaz litijuma kroz hematoencefalnu
barijeru je spor, ali je odnos koncentracija plazma – likvor stabilna po uspostavljanju dinamičke
ravnoteže ( koncentracija u likvoru iznosi 40% od koncentracije u plazmi )
Ekskrecija
Približno 95% litijuma se izlučuje preko bubrega, u nepromenjenom obliku. Jedna do 2/3 doze izluči se
u prvih 6-12 časova, a prati je spora ekskrecija u narednih 10-14 dana. Manje od 1% litijuma napušta
organizam fecesom. Izlučuje se i u pljuvačci u koncentraciji koja je nekoliko puta veća od one u plazmi.
Pošto se izlučuje u mleko ne preporučuje se primena litijuma u fazi laktacije.
Praćenje koncentracije litijuma
Odredjivanje nivoa litijuma u krvi treba da bude uvek u isto vreme za pojedinog pacijenta i to 12 časova
od poslednje doze.
Terapijski nivo litijuma u akutnim maničnim stanjima kreće se od 0.8-1.0 mmol/l, sa maksimumom od
1.4-1.5 mmol/l. Kod pacijenata na visokim dozama litijuma i nivoom u plazmi preko 1.4 mmol/l ne
postiže se bolji terapijski efekat, ali je povećan rizik od pojave neželjenih dejstava.
U terapiji održavanja prosečne dd su 900mg i koncentracija litijuma u plazmi treba da je 0.6-0.8
mmol/l. Pri nivou u plazmi ispod 0.4mmol/l recidivi se javljaju u 51,1% pacijenata. Ukoliko nivo
litijuma predje 3.0mmol/l neophodno je primeniti hemodijalizu ili peritonealnu dijalizu u cilju
sprečavanja teških, pa čak i ireverzibilnih oštećenja. Koncentracija preko 3.5 mmola vitalno ugrožavaju
pacijenta.
Da bi se odredila doza litijuma potrebna za održavanje njegove u serumu na nivou 0.6 – 1.2 mmol/l
može se koristiti sledeća tabela:
Nivo Li u serumu 24 h nakon pojedinačne Potrebna dnevna doza litijuma
doze od 500mg LiCO3 (mmol/L)
≤ 0.05 3000
0.05 – 0.09 2250
0.10 – 0.14 1500
0.15 – 0.19 1000
0.20 – 0.23 750

96
 0.24 – 0.30 400
≥ 0.30 400

Mehanizam dejstva litijuma

Precizno objašnjenje mehanizma dejstva litijuma u bipolarnim poremećajima još uvek nije formulisano.
Za sada su poznate njegove interakcije sa katjonima i jonoforetskim kompleksima koje bi mogle biti
osnov relativno uniformne teorije dejstva litijuma u bipolarnom afektivnom poremećaju. Sa druge
strane, efekti litijuma na neurotransmiterske sisteme i receptore upućuju na dve odvojene teorije
delovanja u bipolarnom afektivnom poremećaju.
Moglo bi se reći da litijum deluje preko sledećih mehanizama:
Ćelijska membrana
Poznato je da litijum učestvuje u procesima kako u ćeliji tako i na ćelijskoj membrani. Kompetitivno
deluje sa Na, Ka, Ca i Mg, a takodje interaguje i sa amonijumskom grupom, uključujući i onu koja
pripada biogenim aminima. Četiri su moguća mesta interakcije litijuma sa katjonima u ćeliji:
1. Litijum se transportuje kroz jonske kanale u ćelijskoj membrani, brzo prolazi kroz Na kanale, a u
visokim koncentracijama može blokirati uže, K kanale. Proces difuzije litijuma kroz ćelijsku membranu
eritrocita je intenzivan, pri čemu on izbacuje Na iz nje.
2. Litijum može zauzeti receptore koji su veoma osetljivi na promene koncentracije drugih katjona.
Ulazeći u kompeticiju sa Ca, litijum može uzrokovati oslobadjanje neurotransmitera koji zavise od Ca,
kao i nastanak cAMP (Ca zavisan proces takodje).
3. Litijum može menjati oblik celularnih proteina obzirom da je njihovo funcionisanje zavisno od
intracelularnih koncentracija Na, K, Ca i Mg.
4. Litijum se može vezati za proteinske membranske nosače (alosterična mesta) za koje se inače vezuju
već pomenuti katjoni.
Iz gore navedenog, jasno je da se litijum vezuje za membranske receptore, a promene u strukturi
membrane ukazuju na početak procesa koji se zbivaju u toku vezivanja, kao i na verovatno postojanje
specifičnih receptora za litijum
Interakcije u ćeliji
Delovanje litijuma u ćeliji vezano je za njegove interakcije u procesima koji regulišu aktivnost i
metabolizam cAMP. Zna se da litijum deluje inhibitorno na adenilat- ciklazu u bubrezima (onu koja
stimuliše aldosteron) , tiroideji (stimuliše TSH), onu koja se aktivira prostaglandinima u eritrocitima i na
adenilat-ciklazu osetljivu na NA u mozgu. Mehanizam inhibicije adenilat ciklaze baziran je na

97
formiranju kompleksa Mg-Li nukleotid, sličan kompleksu Mg-ATP, ali indiferentan. Interponiranje
litijuma stvara nefunkcionalan supstrat i onemogućava delovanje adenilat ciklaze.
Dejstvo litijuma na neurotransmitere
Serotonin
Delovanjem na pre- i postsinaptičke mehanizme, litijum povećava serotoninski odgovor. Smatra se da u
maničnim stanjima postoji hipersenzitivnost serotonergičkih receptora, koji pod uticajem litijuma
postaju još osetljiviji što dovodi do porasta serotonergičke aktivnosti i tako se ostvaruje antimanični
efekat.
Noradrenalin
Litijum smanjuje urinarnu ekskreciju NA, kao i nivo MHPG, VMA i normetanefrina. Eksperimentalne
studije radjene na humanim trombocitima pokazale su da litijum ima visok afinitet za alfa2 adrenergičke
receptore i da izaziva „down-regulaciju“, a utiče i na razvoj hipersenzitivnosti alfa i beta receptora.
Dopamin
Litijum smanjuje nivo DA i njegovih metabolita u urinu (DOPAC i HVA). Ovo bi mogao biti
mehanizam kojim litijum sprečava prelazak manije u depresiju.
Acetilholin
U toku terapije litijumom dolazi do značajnog povećanja koncentracije acetilholina u eritrocitima i
umerenog u plazmi. Takodje je pokazano i da litijum menja afinitet muskarinskih receptora.
GABA
Ispitivanja su pokazala da pod dejstvom litijuma dolazi do smanjenja nivoa GABA-e u limbičkom
sistemu, talamusu-hipotalamusu, mezencefalonu, ponsu, cerebelumu, kao i do pada afiniteta
gabergičkih receptora u corpus striatumu i hipotalamusu.
Uticaj litijuma na sistem drugog „glasnika“
Litijum deluje na postreceptorske mehanizme, tj. na intracelularne komponente puteva prenosa signala i
na taj način indirektno menja funkciju regulatornih proteina.
Postoje dva osnovna metabolička puta prenošenja informacija u ćeliju: cAMP i I3P
Dejstvo litijuma na cAMP
I dalje je nedovoljno jasno. Poznato je da litijum inhibira aktivnost sistema adenilat ciklaza – cAMP u
mozgu, bubrezima, masnom tkivu i koži. U tom smislu nivo cAMP u plazmi može biti parametar
efikasnosti litijuma u terapiji maničnih stanja.
Od kliničkog značaja je i činjenica da litijum inhibira oslobadjanje cAMP indukovanog NA-om.
Dejstvo litijuma na inozitol fosfolipidni metabolizam

98
Na nivou hipoteza su tvrdnje da litijum usporava fosfoinotropni ciklus inhibirajući aktivnost fosfataze sa
jedne strane, a podizanjem nivoa različitih inozitol fosfata sa druge.
Psihološki mehanizmi delovanja litijuma
Opšti je stav da litijum deluje supresivno na eksperimentalno izazvanu i spontanu aktivnost
eksperimentalnih životinja.
Kod bolesnika koji su uspešno lečeni litijumom dolazi do izmena u socijalnim relacijama. Litijum
povoljno deluje na ublažavanje agresije (i da je ovo antiagresivno dejstvo u stvari samo segment
celokupnog stabilizjujućeg dejstva). Takodje dovodi i do normalizacije sna kod depresivnih pacijenata.
Kao rezultat filtracije zaključaka mnogobrojnih studija može se izneti opšti stav da litijum može
izazvati pospanost, smanjenje sposobnosti da se naporno radi, jasno misli kao i da se postigne
relaksacija.
Kada su u pitanju ponašanje i kognitivne performanse, rezultati studija prilično su raznoliki, tako da nije
moguće formulisati jedinstven stav. Ono što je definitivno jeste neosporan uticaj litijuma na periferne i
centralne mehanizme regulacije ponašanja i kognicije.

Indikacije za primenu litijuma

1.Psihijatrijske indikacije za primenu litijuma

Primarne indikacija Druge indikacije

Akutna manija Shizofrenija
Prevencija BAP Shizoafektivna psihoza
Unipolarne depresijen Različiti oblici agresivnog ponašanja
Alkoholizam

Opšti principi lečenja

 Litijum je lek koji zahteva poseban oprez u toku primene zbog male terapijske širine; za lečenje
akutnih maničnih faza potrebne su koncentracije u plazmi od 1-1.5 mmol/l, što znači da se intoksikacije
javljaju već pri koncentracijama preko 2mmol/l
 U terapiji se koriste različite litijumove soli (najčešće LiCO3); postoje dve vrste preparata:
uobičajeni i depo forme sa usporenim oslobadjanjem litijumovog jona; Li je monovalentan jon i 1mmol
odgovara 1m Eq litijuma.

99
 Lečenje započinje u maničnom stanju ili u periodu bez znakova psihoze (kao „terapija
održavanja“). Ukoliko se započinje u maničnoj fazi, litijum se može primenjivati sam ili u kombinaciji
sa antipsihoticima. Početne doze su 1200-2000 mg LiCO3 i ova doza se primenjuje 7-14 dana ili dok
traju manični simptomi. Stanje dinamičke ravnoteže („steady state“) se postiže kroz 5-6 dana.
Koncentracija litijuma u plazmi se odredjuju nakon 12 od uzete doze leka.
 Ukoliko se u terapiji litijum kombinuje sa fenotijazinskim preparatima, dnevne doze su 900-
1200mg.
 Terapija traje sve dok postoje simptomi, a zatim se produžava još 1-2 meseca. Prekida se
ukoliko se radi o prvoj maničnoj epizodi ili su periodi remisije vrlo dugi. Doze litijuma se uvek
odredjuju na osnovu njegove koncentracije u plazmi.
 U terapiji održavanja doze su individualne, a iskustva pokazuju da su te doze kod mladih od 900-
1200mg, dok je kod starijih dovoljno 300-600mg.
 Iskustvo pokazuje da se najbolje profilaktičko dejstvo i najmanje neželjenih dejstva postiže pri
koncentracijama u plazmi izmedju 0.6 i 1.1 mmol/l.
 Opsežna laboratorijska ispitivanja pre započinjanja terapije nisu neophodna, sem ako pacijent
ima oštećenje bubrega
 Lečenje obično počinje dozama od 300-600mg. Koncentracija litijuma u plazmi odredjuje se
7.dana terapije i ukoliko izlazi van okvira od 0.6 i 1.1 potrebno je dnevnu dozu smanjiti ili povećati.
Sledeća kontrola koncentracije je nakon 14 dana, zatim nakon 30. Ako se terapija produži, dalje kontrole
su na svaka 3 meseca.

1. Terapijsko dejstvo litijuma u maničnoj fazi BAP

Litijum na „čiste“ manije deluje specifičnije od fenotijazina (izostaje opšte sedativno i umirujuće dejstvo
koje je manifestno u terapiji fenotijazinima).
Antimanično dejstvo litijuma nastaje sporije od antimaničnog dejstva fenotijazina, naročito ako je
izražena manična ekscitacija i motorna hiperaktivnost
U lečenju shizoafektvinih maničnih stanja fenotijazini su efikasniji
Primena litijuma bez AP-a je moguća samo ako hiperaktivnost nije preterano izražena
Preporučuje se primena litijuma kod pacijenata rezistentnih na antipsihotičnu terapiju

100
U maničnim stanjima, litijum se primenjuje u dozama od 1200-2100mg podeljeno u više pojedinačnih
doza, pri čemu koncentracija litijuma u plazmi ne mora biti iznad 1.2 mmol/l.
2. Terapijsko dejstvo litijuma u depresivnoj fazi BAP
Litijum deluje antidepresivno u umereno izraženim depresijama i sprečava pojavu blažih depresivnih
epizoda koje prate manična stanja
U teškim depresivnim stanjima su efikasniji AD ili EKT
Nema terapijsko dejstvo u neurotičnim depresijama
Postoje podaci o efikasnom delovanju litijuma kod unipolarnih, recidivantnih depresija i to kod osoba
kod kojih postoji: pozitivna anamneza u smislu BAP, rani početak bolesti, hipersomnija ili bulimija
tokom depresije
Litijum se može koristiti i kod pacijenata koji ne reaguju na TCA i MAOi
Za održavanje AD dejstva litijuma potrebna je koncentracija u plazmi od 1mmol/l.
3. Profilaksa ili terapija održavanja BAP
Profilaktička uloga litijuma je evidentna
Manično – depresivni pacijenti sa porodičnom anamnezom maničnih stanja imaju ozbiljnije i teže
epizode boleti i povoljniji odgovor na Li. Skorašnje kliničke studije ukazuju da koncentracije u plazmi u
intervalu od 0.4-0.7 mmol/l na zadovoljavajući način obezbedjuju preventivno delovanje, a da do
pogoršanja dolazi kada koncentracije padnu ispod 0.4 mmol/l.
4. Proširene indikacije za primenu litijuma

Proširene psihijatrijske indikacije za primenu litijuma

101
 Proširene
Proširene
psihijatrijske
psihijatrijske
indikacijeza
indikacije zaprimenu
primenu
litijuma
litijuma

Devijantnoponašanje
Devijantno ponašanje Zavisnost
Zavisnost
Patološkoagresivno
agresivnoi inasilno
nasilno Alkoholizam,zloupotreba
Alkoholizam, zloupotreba
Patološko
ponašanje, samoozledjivanje, opijata, kokaina,amfetamina
opijata, kokaina,amfetamina
ponašanje, samoozledjivanje,
hiperaktivnostkod
hiperaktivnost koddece
dece

Psihozeizazvane
Psihoze izazvane Psihološkastanja
Psihološka stanja Ostalo:
Ostalo:
lekovima
lekovima izazvanaorganskim
izazvana organskimf.f. OKP,kompulzivno
OKP, kompulzivno
Prednizon,kortikotropin,
Prednizon, kortikotropin, MOPS,Epi
MOPS, Epipsihoze,
psihoze,PTSP
PTSPsasa kockanje, anorexia nervozai i
kockanje, anorexia nervoza
kokain
kokain amnezijom
amnezijom bulimija
bulimija
Primena litijuma u lečenju somatskih bolesti

Primena litijuma u
lečenju somatskih
bolesti

Poremećaji pokreta Glavobolje i bol

Bolesti štitne žlezde
Ostale neurološke Bolesti srca
Ostale endokrine bolesti
bolesti Intestinalne bolesti
Bolesti krvi
Poremećaji metabolizma Razno

Apsolutne kontraindikacije za primenu litijuma su bolesti bubrega, teže srčane bolesti, epilepsija,
parkinsonizam.
Neželjena dejstva
Litijum ima malu terapijsku širinu ( th indeks je 1:2.5) što zahteva kontinuirano praćenje i održavanje
koncentracije leka u terapijskim okvirima.
Neželjena dejstva litijuma se mogu podeliti u dve grupe:
 Neželjena dejstva koja se javljaju kada je koncentracija litijuma u plazmi u terapijskim granicama i
najčešće nisu toksična (GIT poremećaji, dijareja, poliurija i polidipsija, poremećaji ponašanja,
zamaranje, malaksalost, mišićna slabost, nerazumljiv govor, ataksija i tremor ruku).

102
 Toksična neželjena dejstva koja nastaju kao posledica intoksikacije–ova neželjena dejstva se mogu
javiti na svim organima ali se pre svega karakterišu mentalnim i neuromuskularnim simptomima. U
početku intoksikacije se javljaju: apatija, usporenost, grub tremor praćen agitacijom, mišićnom
rigidnošću, fascikulacijama i nekad ataksijom. Kasni simptomi se ispoljavaju u vidu spontanih ili
generalizovanih konvulzivnih napada, ozbiljnih poremećaja svesti pa i kome. U zavisnosti od organa ili
sistema organa poremećaji su sledeći:
1. Bubrezi
Opadanje koncentracije urina se može javiti relativno rano tokom terapije litijumom, dok je tokom
terapije održavanja moguća pojava fokalne nefrotske atrofije i fokalne intersticijalne fibroze. Takodje
dolazi i do narušavanja glomerularne filtracije u umerenom stepenu, polidipsije i poliurije (u 50%
slučajeva)
2. Tiroidna žlezda
Kao znak poremećaja funkcije tiroidne žlezde u 3,6-11.7 % pacijenata lečenih litijumom javlja se
hipotireoidizam (češći je kod osoba koje imaju cirkulišuća antitiroidna antitela). U odredjennom
procentu litijum izaziva gušavost i miksedem, kao i slučajeve hipertireoidizma.
3. Telesna težina
Porast telesne težine se javlja u 30-60% i češći je u ženskoj populaciji. Ovo bi se moglo objasniti kako
povećanjem žedji i povećanim unosom tečnosti, tako i porastom apetita a time i povećanim unosom
hrane.
4. Gastrointestinalni trakt
Mučnina, povraćanje, dijareja, opstipacija, suvoća usta i sijaloreja i retko stomatitis.
5. Neuromišični sistem
Tremor se javlja u 40% pacijenata lečenih litijumom. EPS je redak, a od drugih neuroloških
komplikacija mogu se javiti polineuropatije i encefalopatije. Kod bolesnika koji su godinama na terapiji
litijumom mogu se javiti histološke promene u ćelijama mozga (smannjenje granula u Purkinijevim
ćelijama, glioza u ćelijama nc.dentatusa, donjih oliva i nc.ruber i endoplazmatske vakuole u ćelijama
nc.supraopticus-a).
6. Kardiovaskularni sistem
Primećeno je da se tokom terapije litijumom može razviti disfunkcija SA čvora i posledično povećanje
frekvencije, kao i poremećaj sprovodjenja sa sinus aritmijom ili blokom grane. Ovi poremećaji su
praćeni vrtoglavicom, nesvesticom, paroksizmalnom tahikardijom i nedostatkom vazduha.

103
7. Timus i imuni sistem
Eksperimentalne studije su našle abnormalnosti u funkcionisanju T ćelija kod pacijenata na
dugogodišnjoj terapiji litijumom.
Podaci o uticaju litijuma na imuni sistem razlikuju se od studije do studije. Tako je kod pacijenata koji
su uzimali ovaj lek 5 i više godina nadjena smanjena koncentracija IgM, dok su koncentracije IgG i IgA
normalne što govori u prilog tezi da litijum podstiče imunosupresiju.
8. Organi hematopoeze
U toku dugotrajne primene litijuma primećena je pojava agranulocitoze i vraćanje Lc na normalan broj
sedam dana po prekidu terapije. Tek kao raritet je opisan jedan slučaj teške aplastične anemije povezan
sa terapijom LiCO3.
9. Koža
Dokazano je da litijum kod pojedinih pacijenata provocira kožne promene (makulopapularne promene
tokom prve sedmice terapije). Kod izvesnog broja pacijenata sreće se pojava psorijaze, zatim folikularne
keratoze (lokalizovane na butinama, zadnjici, nadlakticama i abdomenu), seboroičnog dermatita (na
poglavini i licu) i akneiformnih erupcija na mestima neuobičajenim za njihovu pojavu (noge, nadlaktice
i podlaktice). Moguće su i alergijske reakcije i pruritus u manjem broju slučajeva, dok je najčešća kožna
manifestacija akneiformni dermatitis.
10. Jetra
Moguće su izvesne morfološke promene, dok funkcionalne nisu pronadjene.
11. Zubi
Promene zubne gledji (indirektna posledica smanjenja salivacije), dok su podaci o karijesu
kontradiktorni.
12. Libido i potencija
Bolesnici na produženoj terapiji litijumom se žale na pad seksualnog interesovanja i potencije, što se
može dovesti u vezu sa visinom koncentracije litijuma u plazmi, dužinom njegove primene ili oblikom
depresije.
13. Psihomotorne funkcije
Moguća je pojava mišićne slabosti, kao i usporenosti (što je pozitivno ako se ima na umu klinična slika
manije).
Takodje su registrovane žalbe pacijenata na poremećaj pažnje i teškoće koncentracije, zatim oštećeno
upamćivanje. Pomenuti poremećaji nisu potvrdjene precizno dizajniranim kliničkim studijama.
14. Apstinencijalna kriza

104
Do danas je pitanje pojave apstinencijalnog sindroma po prestanku terapije litijumom ostalo otvreno .
Rezultati studija su oprečni. Neke navode da se apstinencijalni sindrom ne razvija, dok druge iznose da
se po prestanku uzimanja litijuma javljaju anksioznost, iritabilnost i emocionalna labilnost.
Ono što je činjenica jeste da prekid terapije litijumom dovodi do bioloških promena u organizmu:
statistički značajan porast koncentracija T3 i T4, pad koncentracija Ca, Mg i K, pada nivoa holesterola i
triglicerida.
15. Teratogenost: Teratogeno dejstvo litijuma nije definitivno potvrdjeno, ali postoje podaci koji
govore u prilog postojanja rizika od KVS malformacija.
ANTIKONVULZIVI

Antikonvulzivi predstavljaju grupu lekova koji se prvenstveno koriste u terapiji epilepsije. Godine
kliničke prakse doprinele su proširenju terapijskog spektra ovih medikamenata i na neka psihijatrijska
stanja i poremećaje. Tako su karbamazepin, valproat, lamotrigin postali moguća alternativa u terapiji
bipolarnog afektivnog poremećaja (BAP), anksioznih poremećaja, agitacije, bola i zloupotrebe PAS.
Novi antiepileptički agensi su strukturno različiti i imaju multiple efekte na centralni nervni sistem.
Nijedan od pomenutih lekova iz ove grupe nema identičnu kombinaciju neurohemijskih aktivnosti.
 Karbamazepin
Karbamazepin je antiepileptik čija je primarna indikacija temporalna epilepsija.
Sastav i oblik leka: Karbapin, Mazepin, Tegretol, tablete 200mg
Delovanje: U poredjenju sa litijumom ima zadovoljavajuće profilaktičko, odredjeno antimanično i
antidepresivno dejstvo ( ne tako snažno kao AP i AD).
Indikacije: Afektivni bipolarni poremećaji sa brzo smenjujućim fazama, rezistentnost na
profilaksu litijumom, neželjena dejstva na litijum, kontraindikacije za primenu Li (bolesti
bubrega i srca)
Doziranje: Terapija se započinje dozom od 200mg koja se u narednih 3-5 dana može povećati na
3x200mg. Preporučeni nivo karbamazepina u krvi je 6-12mikrograma / ml i prvo merenje se vrši nakon
3-5 dana od početka terapije (12 časova nakon poslednje doze).
Karbamazepin indukuje enzime koji učestvuju u njegovoj razgradnji i ovaj efekat se javlja 3-4 nedelje
po otpočinjanju tretmana (i u ovo vreme treba povećati dozu i proveriti koncentraciju leka u plazmi).
Neželjena dejstva: U 10-15% slučajeva se može javiti osip koji je razlog za obustavljanje terapije. Brzo
povećanje doze je udruženo sa poremećajem koncentracije, pospanošću, vrtoglavicom, otežanim
govorom i ataksijom. Pošto po hemijskom sastavu pripada triciklicima, sa njima deli sva neželjena

105
dejstva vezana za KVS. U 10% slučajeva se javlja prolazna leukkopenija, a zabeleženo je i nekoliko
slučajeva trombocitopenije.
Kontraindikacije:
 Valproat
Oblik i sastav leka: Eftil R film-tablete od 500mg
Delovanje:Pored primarnog antiepileptičkog dejstva, u odredjenim slučajevima pokazuje prihvatljivo
terapijsko dejstvo u BAP
Indikacije: Epilepsija, Tretman i prevencija manije u BAP
Doziranje: Doziranje se vrši prema nivou leka u serumu pri čemu je koncentracija do 50-125 ug/ml
(merena 12 časova nakon poslednje aplikovane doze , minimalno 4 dana po izmeni dd leka) terapijski
efikasna. Optimalna dnevna doza kreće se izmedju 500 i 3000 mg.
Neželjena dejstva: porast telesne težine, tremor, vrtoglavica, sedacija, glavobolja, mučnina, dispepsija,
opadanje kose.
Kontraindikacije: graviditet i laktacija, preosetljivost na Na-valproat, akutni i hronični hepatitis i druga
aktivna oboljenja jetre, hepatička porfirija, anamnestički podaci o teškoj, porodičnoj disfunkciji jetre,
posebno izazvannoj lekovima.

 Topiramat
Oblik i sastav leka: Topamax tablete 25, 50 i 100mg
Delovanje: Primarna indikacija je epilepsija, dok je takodje efikasan u terapiji BAP
Indikacije: Epilepsija, BAP, hronični bol
Doziranje: Optimalna dnevna doza kreće se u intervalu od 100-200 mg.
Neželjena dejstva: Osećaj golicanja ili bockanja po glavi iekstremitetima, poremećaj koordinacije
pokreta, letargija, oštećenje finih motornih radnji, oštećenja vida, diplopije, gubitak težine, bol u
abdomenu, dispepsija, mučnina, opstipacija, bol u grudima, poremećaj menstrualnog ciklusa, faringitis,
sinusitis, raš, insomnija, anksioznost, suvoća usta.
Kontraindikacije:preosetljivost na lek

 Lamotrigin
Oblik i sastav leka: Lamictal, tablete 25, 50, 100 mg

106
Delovanje: Pretpostavlja se da lamotrigin blokira voltažno-zavisne Na kanale, stabilizuje ćelijsku
membranu neurona i na taj način dovodi do inhibicije presinaptičkog patološkog oslobadjanja glutamata
(amino-kiseline koja ima ključnu ulogu u generisanju epileptičnih konvulzija).
Indikacije: BAP tip I, prevencija depresivnih epizoda u BAP, Akutna bipolarna depresija
Doziranje: Optimalna dnevna doza se kreće u intervalu od 75-250 mg/dan. Početna doza lamotrigina bi
trebala da iznosi 25mg/dan prve sedmice lečenja, zatim 50mg/dan druge sa daljim postepenim
povećanjem do 150 ili više mg dnevno. U kombinaciji sa valproatom daje se polovina gore navedene
doze (počinje se sa 12,5mg) i povećava do maksimalnih 75-100mg ili više. U kombinaciji sa
karbamazepinom početna doza prve sedmice iznosi 50mg/ dan uz postepeno podizanje doze do 300mg
ili više.
Neželjena dejstva: nesanica, sedacija, mučnina, ataksija, glavobolja, raš.
Kontraindikacije: preosetljivost na lek
 Gabapentin
Sastav i oblik leka: Neurontin , kapsule 100, 300, 400mg i tablete od 600 i 800mg.
Delovanje: Pored primarnog antiepileptičkog dejstva, gabapentin ima antidepresivno dejstvo umerenog
stepena u mešovitim oblicima, kao i anksiolitički efekat.
Indikacije: Primarna indikacija je epilepsija. Ali, klinička iskustva su pokazala efikasnost gabapetnina
kao adjuvantne terapije u BAP-u. Ovaj lek se može koristiti i u terapiji insomnije kao alternativa
trazadonu, a efikasan je i u terapiji hroničnog bola.
Doziranje: 300-3600 mg/dan. Kada se koristi kao adjuvantna terapija dovoljna je doza od 300mg
dnevno. Pri dozama preko 900-1200mg na dan, apsorpcija je zbog saturacije nekompletna, te je
neophodno ukupnu dnevnu dozu podeliti u tri porcije.
Neželjena dejstva: somnolencija, zamor, ataksija, otežana ejakulacija, nistagmus
Kontraindikacije: preosetljivost na lek
 Oxacarbazepin
Sastav i oblik leka: Trileptal, tablete od 150 i 300 mg
Delovanje: antiepileptik, stabilizator raspoloženja
Indikacije: Epilepsija, BAP
Doziranje: 800-1800mg/dan
Neželjena dejstva: vrtoglavica, mučnina, glavobolja, dijareja, povraćanje, infekcije gornjih
respiratornih partija, opstipacija, dispepsija, ataksija, nervoza.
Kontraindikacije: preosetljivost na lek, period graviditeta i laktacij

107
 ANTIHOLINERGIČKI LEKOVI
Antiholinergički lekovi su lekovi koji mehanizmom kompeticije blokiraju holinergičke receptore, a
time i sva dejstva acetilholina. Mogu se podeliti u tri grupe:
1. Antimuskarinski lekovi – blokiraju muskarinske holinergičke receptore, pa prema tome i sva
dejstva koja nastaju usled aktivacije ovih receptora. Tipični predstavnici ove grupe su atropin i
skopolamin.
2. Ganglijski blokatori – blokiraju nikotinske holinergičke receptore u ganglijama i time blokiraju
prenos nadražaja u autonomnim ganglijama. Tipični predstavnici su heksametonijum i mekamilamin
3. Relaksanti – blokiraju muskarinske holinergičke receptore u skeletnim mišićima, te su stoga često
neophodan dodatak anesteziji
Antimuskarinski lekovi
U ovu grupu lekova spadaju : prirodni alkaloidi atropin i skopolamin i polusintetske i sintetske
zamene za atropin i skopolamin.
M1 M2 M3
Lokalizacija Nervne strukture Srce, glatki m., neke Žlezde, glatki m.,
nervne strukture endotel krvnih sud.
Antagonisti Pirenzepin Galamin Heksahidrozil-
Telenzepin Metoktramin adifenidol
Diciklomin
Triheksifenidil
Za psihijatriju je naročito važna ova podgrupa lekova jer predstavlja primarne medikamente u
terapiji jatrogenih poremećaja pokreta: neurolepticima indukovanog parkinsonizam, akutne distonije,
kao i lekovima izazvanog posturalnog tremora. Pre nego je sintetisan levodopa, ovi lekovi su korišćeni
skoro isključivo u terapiji idiopatskog parkinsonizma.
Indikacije: Neurolepticima indukovan parkinsonizam, akutna distonija, akatizija.
U sledećoj tabeli prikazani su najčešće korišćeni antiholinergici u psihijatrijskoj praksi, njihov
oblik i dnevne peroralne doze:
Generičko ime Zaštićeno ime Tablete Ampule Per os dd
Benztropin Cogentin 0.5, 1, 2 mg 1mg/ml 1-4 mg; 1 – 3x
Biperiden Akineton 2 mg 5mg/ml 2mg, 1 – 3x
Ethopropazin Parsidol 10, 50 mg 50-100mg;1-3x
Orphenadin Dispal 100mg 30mg/ml 50-100mg; 3x
Procyclidin Kemadrin 5 mg 2.5-5mg; 3x
Trihexyphenidyl Artane 2, 5 mg 2-5mg; 2-4xb

108
Neželjena dejstva: Neželjena dejstva ovih lekova rezultat su blokade muskarinskih acetilholinskih
receptora. Treba ih upotrebljavati oprezno kod osoba sa hipertrofijom prostate, urinarnom retencijom i
glaukomom oštrog ugla. Najozbiljnija neželjena dejstva u direktnoj su vezi sa antiholinergičkom
intoksikacijom, koja se manifestuje: delirijumom, komom, grčevima, agitacijom, halucinacijama,
ozbiljnom hipotenzijom, supraventrikularnim tahikardijama, kao i perifernim manifestacijama kao što
su: crvenjenje, midrijaza, suva koža, hipertermija. U cilju suzbijanja ovih neželjenih dejstava koristi se
physostigmin, inhibitor acetilholinesteraze u dozi 1-2mg i.v. (1mg na svakih 2 minuta) ili i.m. na svakih
30 – 60 minuta.

109