Univerzitet u Prištini / Medicinski fakultet - Kosovska Mitrovica

IZBORNI PREDMET

Farmakologija

Tema Primena lekova u osetljivim populacijama

Mentor Student
Prof. R. Mitić Jelena Paunović
br. indeksa 10010/04
Neprestanim analiziranjem farmakoloških podataka o lekovima, praćenjem pre svega
bezbedne primene i efikasnosti lekova koji se već primenjuju, ali i onih koji su u
kliničkim ispitivanjima, klinički farmakolog, kao lekar i zdravstveni radnik, ispunjava pre
svega Hipokratovu zakletvu i prati princip „ primum non nocere - prvo ne naškodi“.
Sa posebnom paznjom treba se osvrnuti primeni lekova u osetljivim populacijama, kod
dece, trudnica i starijih osoba.

Za racionalno lečenje starijih osoba treba imati u vidu da starenjem slabe funkcije
organizma, važne za delovanje lekova. Sporije se stvara energija, sporije se resorbuju
lekovi, manje se stvara želudačna kiselina i crevni sokovi, manji je protok krvi kroz jetru,
bubrege i mozak.
Stoga, jetra sporije razgradjuje lekove, bubrezi ih sporije izlučuju, što ima za posledicu
prekomerno zadržavanje lekova u organizmu i pojavu neželjenih i toksičnih efekata.
Prosečne doze lekova i šeme doziranja uobičajene za odrasle osobe ne važe i za starije.
Stariji ljudi zahtevaju pažljivo prilagođavanje doze i kombinacije lekova zavisno od
individualnih karakteristika.

Potrebno je posebno obratiti pažnju pri primeni sledećih lekova kod starijih osoba:
Lekovi koji snižavaju krvni pritisak (antihipertenzivi)
– mogu smanjiti cirkulaciju krvi kroz vitalne organe (mozak, srce i bubrege), sa
posledičnim smanjenjem njihove funkcije.
Lekovi koji povećavaju izlučivanje mokraće (diuretici- Lasix, Lometazid, Hemopres)
– povećavaju izlučivanje soli i vode iz organizma, uz istovremeni gubitak kalijuma,
kalcijuma, magnezijuma, što može imati štetne efekte na srčanu, mišičnu funkciju,
aktivnost moždanog sistema i strukturu kostiju.
Lekovi koji deluju umirujuće (depresivno) na centralni nervni sistem
– postoji povećana osetljivost kod starijih osoba. Lekovi protiv nesanice ili za umirenje
kod njih dovode do zbunjenosti, konfuznosti i emocionalne nestabilnosti. Neki lekovi iz
ove grupe mogu se zadržati 2-3 puta duže kod starijih osoba (fenobarbiton).
Lekovi u lečenju srčane slabosti
– starije osobe, zbog osobenosti njihovog organizma su posebno osetljivi prema
kardiotonicima ( Dilacor, Lanicor), jer se ovi lekovi kod njih izlučuju znatno sporije.

Budući da ih karakteriše mala terapijska širina, stariji ljudi su izloženi čestim i teškim
neželjenim dejstvima. Iako postoji velika razlika u osetljivosti, starijima je obično
potrebna ¼ ili ½ doze za odrasle.
Prema savremenom shvatanju ovi lekovi se propisuju mnogo više nego što je medicinski
opravdano.

Starijim osobama treba propisati najmanji mogući broj lekova i to u minimalnim dozama,
koje su za njih delotvorne, iako one mogu biti manje od uobičajenih za odrasle. Važno je
naglasiti značaj pridržavanja uputstva i propisanih režima doziranja!
Farmakoterapija starijih odraslih osoba zahteva posebnu pažnju zbog niza
fiziološki izmenjenih procesa u organizmu, koji su uglavnom posledica starenja
ali i hroničnih bolesti.
Osobe starije od 65 godina pripadaju grupi starijih odraslih osoba.
Populacija starijih odraslih osoba obuhvata tri podgrupe:

mlađe – starije osobe od 65 do75 godina,

srednje - starije osobe od 75 do 84 godina, i

starije - starije osobe preko 85 godina starosti.

Procenat starijih osoba u ekonomski razvijenim državama je u stalnom porastu i

smatra se da će u drugoj polovini 21 veka oni biti najveći potrošači lekova.
Shodno tome, poslednjih godina sve je više kliničkih ispitivanja lekova koji su
potvrdili efikasnost i bezbednost lekova kod starijih odraslih osoba. Ovi podaci
su od velike važnosti za propisivanje mnogih esencijalnih grupa lekova,
uključujući statine, antagoniste β-adrenergičkih receptora, trombolitike, ACE
inhibitore, blokatore angiotenzinskih receptora, vitamin D i bisfosfonate.

Farmakokinetika

Proces resorpcije,distribucije, metabolizma i eliminacije lekova može biti

izmenjen fiziološkim promenama u organizmu tokom starenja. Promene u
gastrointerstinalnom i kardiovaskularnom sistemu, smanjena telesna masa kao i
poremećaj u funkciji jetre i bubrega mogu u značajnoj meri uticati na
farmakokinetiku lekova primenjenih kod starijih odraslih osoba.

Resorpcija

Iako je resorpcija lekova manje uslovljena procesom starenja, a više oboljenjima,

nekoliko fizioloških promena tokom procesa starenja koje utiču na resorpciju
mogu bitno izmeniti krajnji ishod terapije. Povišena želudačna pH, smanjena
resorpciona površina, smanjen protok krvi, smanjen gastrointersinalni motilitet i
smanjena površina tela mogu uticati na resorpciju leka. Naprimer, lekovi koji se
resorbuju u kiseloj sredini želuca imaju smanjenu sistemsku bioraspoloživost
leka (napr. acetilsalicilna kiselina). Intestinalni protok krvi je smanjen čak i do
50% kod starih pacijenata i utiče na smanjenje stepena resorpcije leka. Takođe,
smanjeni protok krvi kroz tkiva i mišiće može izmeniti resorpciju leka primenjenog
subkutano ili intramuskularno. Periferna oboljenja krvnih sudova dodatno utiču na
proces resorpcije tako da u krajnjem ishodu koncentracija u krvi lekova koji se
primenjuju putem intramuskularne injekcije je nepredvidiva.
Kod starijih osoba usled smanjenog motiliteta lek je u kontaktu sa membranama
gastrointerstinalnog sistema duže nego obično što povećava stepen resorpcije
lekova. Resorpcija ugljenih hidrata kao i nekih nutricijenata, uključujući gvožđe,
kalcijum i tiamin, smanjena je kod starijih pacijenata.

Distribucija

Starenje je povezano sa gubitkom mišićne mase i povećanim odnosom masti u

odnosu na mišiće i telesne tečnosti. Time je uvećan obim distribucije lekova
rastvorljivih u mastima, kao što su diazepam i lidokain, dok je distribucija polarnih
lekova kao što je digoksin smanjena u poređenju sa mlađim odraslim osobama.
Promene u koncentraciji proteina plazme takođe prate starenje. Hronične bolesti
i neuhranjenost dodatno utiču na pad albumina i povećanje gama-globulina što
se odražava na terapijski ishod lekova koji se u visokom procentu vezuju za
proteine plazme. Naprimer, varfarin u terapijskim dozama za odrasle, primenjen
kod starijih odraslih osoba često ispoljava toksične efekte tj. krvarenje. Promene
u funkciji centralnog nervnog sistema vezane za stariji uzrast odraslih pacijenata
takođe mogu uticati na distribuciju lekova. Sa starenjem opada efikasnost krvno
moždane barijere pa je ponekad potrebno povećati dozu leka da bi se postigao
pun terapijski efekat. Pored toga, drugi faktori takođe mogu uticati na
distribuciju: nestabilna srčana frekvenca, ekstremne promene u telesnoj težini,
loša ishrana, dehidratacija, neaktivnost.

Metabolizam lekova u jetri

Efiksanost metabolizma lekova u jetri kod starijih odraslih osoba mogu smanjiti
sledeće fiziološke promene vezane za proces starenja:

Broj metabolički aktivnih hepatocita može biti smanjen i do 50%. Ove

promene su karakteristične za uzrast od 60 do 70 godina starosti.

Nestabilna srčana frekvenca utiče na nestabilnost protoka krvi kroz jetru.

Smanjen dotok kiseonika smanjuje kapacitet jetre da odstranjuje mnoge
metaboličke sporedne proizvode.

Kod pojedinih lekova smanjen je hepatički klirens lekova. Produženo poluvreme

u plazmi, može biti ishod bilo smanjenog klirensa ili povećanog prividnog obima
distribucije. Starenje smanjuje metabolizam nekih lekova (npr. benzodiazepina)
što je potvrđeno smanjenim hepatičkim klirensom. Smanjeni klirens
benzodiazepina ima važne kliničke posledice. Spora akumulacija može dovesti do
neželjenih efekata koji se mogu pojaviti nekoliko dana ili nedelja nakon početka terapije.
U vezi sa tim, smanjeno pamćenje može biti lažno pripisano starenju a ne
neželjenom dejstvu lekova.
Izlučivanje putem bubrega

Najčešći uzrok akumulacije lekova kod starijih pacijenata jeste slabljenje funkcije
bubrega. Mnoge zdrave stare osobe imaju stopu glomerularne filtracije (SGF)
manju od 50mL/min. Iako stopa glomerularne filtracije opada sa godinama
starosti, ovo se ne odražava uvek na nivo serumskog kreatinina, koji može ostati
unutar raspona koji je normalan za mlade odrasle osobe uprkos slabljenju
funkcije bubrega. Ovo je u vezi sa smanjenjem endogene produkcije kreatinina
kod starijih, koja se javlja sekundarno kao posledica smanjene mišićne mase.

Neprepoznavanje smanjene bubrežne funkcije kod starijih umanjeno je rutinskim

izveštavanjima u mnogim laboratorijama procenjenog SGF-a, baziranog na
starosti, polu i koncentraciji serumskog kreatinina i ono se izražava u jedinicama
normalizovanim na 1,73 m2 površine tela.
Pri proceni doza nefrotoksičnih lekova, važno je setiti se da eliminacija leka zavisi od
apsolutnog SGF-a (u mL-min) pre nego od normalizovanog na idealnu površinu tela (u
mL/min/1,73m2), a da bi se to procenilo koristi se nomogram, ako je potrebno,
koji uključuje visinu i težinu, kao i starost, pol i nivo kreatinina.

Lekovi koji mogu zahtevati smanjeno doziranje kod starih odraslih osoba, zbog
smanjenog renalnog izlučivanja i/ili hepatičkog klirensa su: aminoglikozidi (npr
gentamicin), atenolol, cimetidin, diazepam, nesteroidni antiimflamatorni lekovi,
varfarin i dr.

Farmakodinamičke promene

Smanjenje efikasnosti rada pojedinih organa tokom procesa starenja može se

odraziti na farmakodinamske procese. Produženo vreme resorpcije kod starih
utiče na odloženo dejstvo jednokratne doze leka. Naprimer, primećeno je da
jednokratna primena aspirina kod naizmeničnih bolova zglobova kod starijih ima
odloženo analgetsko dejstvo, što nije primećeno kada se lek uzima u više doznih
intervala. Kod većine lekova efikasnost, odnosno terapijski odgovor zavisi od
interakcije leka sa receptorima, tj. brojem receptora i njihovom funkcionalnošću.
Naprimer, kao posledica starenja β-adrenergički sistem je manje efikasan i
pretpostavlja se da funkcioniše sa značajno manjim brojem receptora. Starije
odrasle osobe obično slabije reaguju na β-adrenergičke agoniste
(napr.izoproterenol), dok pokazuju povećanu senzitivnost za β-adrenergičke
anatgoniste (napr.propranolol). Starenje utiče i na parasimpatičke muskarinske
receptore . Stariji pacijenti imaju pojačan terapijski odgovor na antiholinergičke
lekove (npr.atropin) ali i antiholinergička dejstva drugih lekova (npr. triciklični
antidepresivi). Kod starijih ljudi smanjena je koncentracija dopamina i acetilholina
što se dovodi u vezu sa smanjenim brojem receptora za ove neurotransmitere.
Pored toga, danas je poznato i psihometrijskim testovima potvrđeno, da je
osetljivost starih pacijenata na benzodiazepine povećana, kao i da njihova
dejstva traju duže nego kod mladih odraslih osoba.
Klnička iskustva pokazuju da benzodiazepini propisani starima pacijentima u
hipnotičkim dozama definisanim za mlade pacijente mogu izazvati produženu dnevnu
konfuziju čak i poslejednokratne primene. Pojava konfuzije nakon primene cimetidina
povećana je takodje kod starih pacijenata. Pojedini lekovi mogu uticati na fiziološke
defekte koji su normalni pratilac starenja. Posturalna hipotenzija može se dogoditi i
zdravim starijim osobama, a učestalost posturalne hipotenzije od lekova kao što
su fenotiazini, antagonisti β - adrenergičkih receptora, tricikličkih antidepresiva i
diuretika povećana je kod starih. QT interval je duži kod starijih, što može biti
predispozicija za lekom izazvanu ventrikularnu tahikardiju. Faktori zgrušavanja
koji se sintetišu u jetri su smanjeni, pa su starijim ljudima često potrebne niže
doze varfarina za efikasnu antikoagulantnu terapiju nego mlađim odraslim
osobama.

Neželjena dejstva

Što je osoba starija učestalost pojave neželjenih dejstava lekova i njihovih

interakcija se povećava. Farmakoepidemiološka analiza primene lekova
pokazala je da se neželjena dejstva lekova ispoljavaju češće kod pacijenta
starijih od 80 godina (25% pacijenata ) u donosu na pacijente uzrasta od 41-50
godina starosti (11.8% pacijenata). Razlozi su sledeći:

Starije osobe uzimaju više lekova. Istraživanje sprovedeno u primarnoj

praksi pokazalo je da je od 87% pacijenata starijih od 75 godina koji su
primali redovnu terapiju lekovima, 34% dnevno uzimalo tri do četiri
različita leka. Najčešće prepisivani lekovi bili su diuretici (34% pacijenata),
analgetici (27%), lekovi za umirenje i antidepresivi (24%), hipnotici (22%) i
digoksin (20%). Primena pomenutih lekova praćena je visokom
učestalošću veoma opasnih neželjenih dejstava.

Eliminacija lekova postaje manje efikasna sa većom starosnom dobi, što

dovodi do akumulacije lekova tokom hroničnog doziranja.

Homeostatski mehanizmi postaju manje efikasni sa starenjem, tako da su

osobe manje sposobne da kompenzuju pojavu neželjenih efekata, kao što
je napr. hipotenzija.

Centralni nervni sistem postaje osetljiv na dejstva sedativa.

Starenje uzrokuje promene u imunom odgovoru koje povećavaju

osetljivost na bakterijske reakcije.

Smanjena pažnja, kombinovana sa relativno složenim doznim režimima

može dovesti do nehotničnog predoziranja.
Komplijansa kod starijih

Nepotpuna komplijansa je vrlo uobičajena kod starih osoba. To se obično javlja

usled gubitka pamćenja ili nerazumevanja kako lek treba uzimati. Pored toga,
mnogi pacijenti čuvaju prethodno propisane lekove koje povremeno uzimaju na
svoju inicijativu. Prema tome, neophodno je da je režim uzimanja leka bude što
jednostavniji i da je pri tom pažljivo objašnjen. Poboljšanje metoda pakovanja
mogu značajno uticati na subdoziranje i prekomerno doziranje lekova. Primena
velikog broja lekova u više doznih režima povećava rizik od neželjenih
interakcija.

Praktični aspekti propisivanja lekova starijim pacijentima

Neracionalno propisivanje lekova je opšti uzrok morbiditeta kod starijih osoba te

su pobrojana pravila za propisivanje lekova od velikog značaja:

Prikupiti potpune podatke o svim primenjenim lekovima uključujući OTC

preparate i neželjene efekte.

Znati farmakološko dejstvo propisanog leka.

Koristiti najmanju efikasnu dozu.

Koristiti najmanji mogući broj lekova koji su potrebni pacijentu.

Uzeti u obzir moguće interakcije lekova i ko-morbiditet.

Lekove ne treba koristiti za lečenje simptoma bez prethodnog otkrivanja

uzroka simptoma (prvo dijagnoza, onda lečenje)

Lekove ne treba uskraćivati zbog starosti, no treba imati na umu da ne

postoji ni lek za starost.

Terapiju ne nastavljati ako više nije potrebna.

Ne koristiti lek ukoliko su simptomi koje on izaziva teži od onih koje treba
da izlečimo.

Nije mudro koristiti drugi lek za lečenje neželjenih dejstva prvog

Kada je u pitanju primena lekova u trudnoći, lekovi u trudnoći mogu se primeniti s ciljem
lečenja bolesti majke, s ciljem lečenja bolesti koja pogadja plod i majku kao i u cilju
lečenja bolesti koja pogadja plod.

U praksi se srećemo sa ‚‚terapijskim nihilizmom‚ koji je diktiran strahom od neželjenih

efekata leka na plod ili pak postoji polipragmazija u primeni lekova sa nedovoljno
potvrdjenim efektima, koja je diktirana strahom da pacijent ne zameri da nije sve
učinjeno za povoljan ishod trudnoće.

Talidomidska tragedija je duboko potresla temelje farmakoterapije u trudnoći. Talidomid

je lek za sedaciju. Prve godine primene otkriveno je 30 dece sa fokomelijom kao
najdominantnijom anomalijom, da bi naredne broj dece skočio na 154. kada je širom
sveta rodjeno preko 10000 dece sa sličnim anomalijama, talidomid je zabranjen za
upotrebu.Posle primene talidomida interes prema neželjenim posledicama medikamenata
na plod naglo je porastao. Suština svih ovih je prolazak kroz placentarnu barijeru.
S obzirom da lek može imati neželjeno dejstvo kako na majku tako i na plod, od
neznatnih, preko teratogenih pa i do letalnih potrebna je racionalna primena lekova u
trudnoći.

Prolaz lekova kroz placentu je dosta poznat ali ne potpuno. Od posebnog su značaja
postojanja pora na placentnoj membrani promera 10Ǻ (Angstrema) kroz koje mogu da
prođu molekuli težine manje od 1000, a poznato je da većina lekova ima 250-500
molekulsku težinu. Ipak transplacentna difuzija najvažniji je mehanizam transporta
medikamenata do fetusa. Nikako se ne sme izgubiti iz vida - niska molekulska težina,
mala jonizacija, visoka koncentracija u krvi majke, nevezanost za belančevine,
ekstracelularnost i liposolubilnost.Nikada ne treba zaboraviti sintagmu Karnofskog
(1965.), ''da svaki lek dat u odgovarajućoj dozi, u odgovarajućem periodu razvoja i kod
odgovarajuće vrste živih bića rezultira promenama embrionalnog razvoja''.

U humanoj medicini malo je sigurnih teratogenih lekova a mnogo sumnjivih. Ispoljavanje

teratogenog efekta leka zavisi od perioda trudnoće u kome je bio primenjen, količine i
dužina primene leka, kao i genetske konstitucije majke. U preimplantacionom periodu se
smatra da je konceptus zaštićen od teratogenog dejstva lekova. Ako je lek delovao u
prvih 19 dana od koncepcije onda se tu radi po principu ‚‚sve ili ništa‚‚. Period
organogenze je najkritičniji period za nastanak malformacija. Kako se periodi
organogeneze poklapaju onda možemo imati udružene malformacije.

Lekove treba primeniti onda kada očekivana korist za majku znatno prevazilazi
potencijalni rizik za plod - daje se minimalna doza kojom može da se postigne željeni
efekat. Zbog komplikovanog metabolizma lekova, kao i brojnih činilaca koji utiču na
njihovu sudbinu u organizmu trudnice i ploda, nikako se ne preporučuje uzimanje bilo
kakvog leka u trudnoći bez prethodne konsultacije sa lekarom. Naime, postoje lekovi čija
je primena u trudnoći bezbedna, zatim oni čiji se efekat na plod ne zna ili nije bezbedan, i
oni koji dokazano oštećuju plod (teratogeni efekat).
Lekovi mogu da oštete plod na nekoliko načina: direktnim dejstvom, preko posteljice, i
izazivanjem grčenja mišića materice. Promene na plodu mogu da budu prolazne ili trajne
(strukturne anomalije, mentalna retardacija), a najteža komplikacija je smrt. Uticaj leka
na plod zavisi od vrste leka, načina primene, dužine terapije, genetskih karakteristika
majke i ploda, a naročito od starosti trudnoće.

* U prve dve nedelje nakon začeća, plod deluje po principu "sve ili ništa" (umire ili ostaje
neoštećen).

* Period od druge do osme nedelje trudnoće, poznat kao "embrionalni" - u kojem se

odvija razvoj organa (organogeneza), najrizičniji je kada je u pitanju upotreba lekova - jer
može da dođe do nastanka urođenih anomalija, raka, zastoja u rastu ili gubitka ploda.

* U drugom i trećem trimestru trudnoće (fetalni period), lekovi mogu da dovedu do

asimetričnog zastoja u rastu ploda (očuvan rast mozga na račun smanjenja rasta drugih
organa). Ako se dete rodi bez anomalija, obično se ne razmišlja o lekovima koji su
korišćeni u trudnoći. Međutim, neki od njih imaju zakasnelo neželjeno dejstvo (npr. veća
učestalost raka vagine kod devojčica posle četrnaeste godine - ako je majka u trudnoći,
zbog pretećeg pobačaja, uzimala hormonski preparat koji sadrži dietilstilbestrol).

Na tabelama 1 i 2 je dat pregled uticaja najčešće primenjivanih lekova u prvom trimestru

trudnoće i pred porođaj.

Tabela 1
Lekovi u prvom trimestru
Štetan uticaj na plod

citostatici
dokazan

Talidomid
dokazan

analozi vitamina A
dokazan

antiepileptici (Fenitoin,valproati, Karbamazepin)

verovatan

psihotropni lekovi (Litijum, alkohol)

verovatan
lekovi protiv zgrušavanja krvi - antikoagulansi(Varfarin)
verovatan

žive vakcine
verovatan

kardiovaskularni lekovi- ACE inhibitori

moguć

hormoni (androgeni, Stilbestrol)

moguć

antitireoidni lekovi (za lečenje hipertireoze)

moguć

Tabela 2
Neželjena dejstva lekova primenjenih neposredno pred porođaj

Lek/hemijska supstanca
Efekat

alkohol, barbiturati, narkotici

Apstinencijalni sindrom

anestetici, hipnotici/sedativi, narkotici

Depresija (usporenje, prestanak) disanja

antikoagulansi, antimalarici, aspirin

Hematološki (krvni) poremećaji

benzodiazepini, Litijum, fenotijazini

Neurološki poremećaji

Propranolol, sulfonamidi
Metabolički poremećaji