Autor: Piljić Nikola

36. TRANSMISIJA U AUTONOM NERVNOM SISTEMU

Autonomni nervni sistem upravlja mehanizmima pomoću kojih se održavaju funkcije najvažnijih organa i
sistema (srce, glatki mišići, žlezde, itd.).

Deli se na:
1. parasimpatikus
2. simpatikus
3. enterički sistem
ACETILHOLIN

Nalazi se u mnogim delovima centralnog nervnog sistema, a naročito u kori velikog mozga i u bazalnim
ganglijama. Ima ga i u cerebelumu i u traktusima (npr. tractus piramidalis, i dr.).

Acetilholin se sastoji iz holina i sirćetne kiseline. U sintezi učestvuje acetil holin sintetaza i ATP.

Stvara se u telu nervne ćelije, a odatle putuje duž aksona i gomila se na završetku.

Depoi acetilholina su:

 putujuće granule u aksonu (nisu odgovorne za transmisiju)

 presinaptička membrana.

Sudbina acetilholina:

 onaj koji se oslobađa pod uticajem impulsa sa presinaptičke membrane – ulazi u sinaptičku
pukotinu i biva razgrađen pod dejstvom acetilholinesteraze.
 onaj koji je spolja aplikovan – jedan deo razgrađuje butiroholinesteraza, a drugi deo koji se
vezao za receptore razgrađuje acetilholinesteraza.

Značaj holinesteraza:

1. neposredno posle reakcije Ach sa receptorom izaziva njegovu hidrolizu i onemogućuje trajnu
depolarizaciju
2. oslobađa receptore da na njih mogu da deluju nove količine Ach
3. onemogućava gomilanje Ach, jer bi nastao blok u prenošenju impulsa.
Značaj butiroholinesteraze: razlaže sve količine Ach koje mogu da dospeju u cirkulaciju zbog prevelikog
oslobađanja ili ako je Ach dat spolja.
Acetilholin razgrađuju:

1. acetilholinesteraza (prava, globularna, specifična) – nalazi se u: eritrocitima, sivoj masi centralnog

nervnog sistema i u tkivima koja su inervisana holinergičkim vlaknima

2. butiroholinesteraza (pseudoholinesteraza, lažna, serumska, nespecifična) – nalazi se u serumu,

beloj moždanoj masi, pankreasu, koži, jetri, bubregu i glatkim mišićima digestivnog trakta.

1
Autor: Piljić Nikola

Acetilholin ispoljava delovanje preko:

1. nikotinskih receptora (jonotropni) - povećava provodljivosti Na+, K+, Ca2+

2. muskarinskih receptora (metabotropni) - povećava konc. IP3/DAG/Ca2+, smanjuje konc cAMP;
povećava provodljivosti za K+

Oba tipa receptora su lokalizovana presinaptički i postsinaptički i učestvuju u regulaciji oslobađanja

transmitera.

Muskarinski receptori lokalizovani su postsinaptički na parasimpatičkoj neuroefektornoj spojnici. Na tim

spojnicama muskarinski receptori funkcionišu povećavajući ili smanjujući aktivnost efektornih ćelija.

Muskarinski receptori su takođe lokalizovani postsinaptički na neuroefektornoj spojnici simpatičkih

vlakana znojnih žlezda. Na toj spojnici muskarinski receptori funkcionišu povećavajući znojenje. Prema
tome, lekovi koji blokiraju muskarinske receptore utiču i na znojenje. Muskarinski receptori se nalaze i na
endotelnim ćelijama krvnih sudova. Mada ti muskarinski receptori nisu inervisani holinergičkim nervnim
vlaknima, oni su osetljivi na cirkulišuće muskarinomimetske molekule.

ACETILHOLINSKI RECEPTORI

MUSKARINSKI RECEPTORI:

 M1 – agonisti: muskarin antagonisti: pirenzepin

 M2 – agonisti: nikotin, oksotremorin antagonisti: dihidrobetaeritroidin
 M3 – agonisti: tiotropium antagonisti: 4-DAMP, heksahidrosilafenidol
 M4 – agonisti: klozapin antagonisti: tropikamid
 M5 – agonisti: - antagonisti: -

M1 receptori (“nervni”) – izazivaju sporu ekscitaciju ganglija.

M2 receptori (“srčani”) – prouzrokuju usporenje frekvence srca i smanjenje kontraktilnosti (uglavnom

pretkomora). Izaziva i presinaptičku inhibiciju

M3 receptori (“žlezdani”) – prouzrokuju sekreciju žlezda, kontrakciju visceralnih glatkih mišića i

relaksaciju krvnih sudova.

NIKOTINSKI RECEPTORI su direktno vezani za jonske kanale i posreduju u brzoj ekscitatornoj sinaptičkoj
transmisiji na nivou neuromišićne spojnice, autonomne ganglije i raznih struktura u centralnom nervnom
sistemu. Mišićni i neuronalni nikotinski receptor se razlikuju po molekulskoj strukturi i farmakološkim
osobinama.

Nikotinski receptori lokalizovani su postsinaptički u svim autonomnim ganglijama i na neuromišićnoj

spojnici. Na svim spojnicama nikotinski receptori deluju kao ekscitatorni receptor za postsinaptičku ćeliju.

Otpuštanje dovoljne količine acetilholina sa susedne presinaptičke ćelije izaziva ekscitatorni odgovor u
autonomnoj ganglijskoj ćeliji ili u somatskom mišićnom vlaknu.

Nikotinski receptori se nalaze u ganglijama, prugastim mišićima i hromafinim ćelijama nadbubrega i sinusa
karotikusa. Nikotinski receptori reaguju na velike doze acetilholina, ali samo ako su prethodno blokirani
muskarinski receptori. Male doze acetilholina draže muskarinske receptore, a velike doze ne dozvoljavaju
efekte nikotinskih receptora, jer dolazi do zastoja srca.

2
Autor: Piljić Nikola

Lekovi koji deluju na holinergičke receptore:

I. agonisti (holinomimetici, parasimpatikomimetici)
II. antagonisti (holinolitici, parasimpatikolitici)
Lekovi koji deluju na muskarinske receptore:
I. agonisti (muskarinomimetici)
II. antagonisti (muskarinolitici)
Lekovi koji deluju na nikotinske receptore:
I. agonisti (nikotinomimetici)
II. antagonisti (nikotinolitici)
Kateholamini se nalaze u svim organima i tkivima koja inervišu adrenergička vlakna:

1. CNS – dominira noradrenalin (vi{e od 90%) i najviše ga ima u hipotalamusu, a ostatak (10%)
adrenalin i dopamin,
2. adrenergička nervna vlakna – noradrenalin, koji prenosi razdraženje,
3. nadbubrežna žlezda – adrenalin (oko 78%), noradrenalin oko 20% i dopamin oko 2% i
4. ostali organi – hromafine ćelije (tzv. ekstraneuralni depoi kateholamina), koje se nalaze
razbacane u pojedinim organima

Funkcije kateholamina:

1. održavaju simpatički tonus na periferiji,

2. prenose impuls u CNSu
3. odgovorni su za reakciju organizma na stres
Kateholamini dele se na:
a) biogene (dopamin, noradrenalin, adrenalin)
b) sintetske (izoproterenol, korbazil)

Kateholamini se sinteti{u oksidacijom tirozina. Ta sinteza odvija se, pre svega, na završetku simpatičkog
nervnog završetka, ali u izvesnoj meri i u telu nervne ćelije. Adrenalin se predominantno sintetiše u sržu
nadbubrežnevžlezde. Tirozin, je supstrat za sintezu kateholamina.
Oksidacija tirozina u DOPA je nivo koji ograničava stvaranje kateholamina, tj. tirozin hidroksilaza je
limitirajući faktor te sinteze.
Konverzija tirozina u dopamin dešava se u citoplazmi neurona. Dopamin se onda transportuje u sinaptičke
vezikule pomoću antinosača vezikularnog monoaminskog transportera (VMAT). On je poznat kao uptake
2 (drugo preuzimanje).
Postoje dva mehanizma preuzimanja koji imaju karakteristike aktivnog sistema transporta podložnog
zasićenju, koji su sposobni da akumulišu kateholamine nasuprot velikom koncentracijskom gradijentu i
nose naziv:
1. preuzimanje 1 - to je sistem sa velikim afinitetom i relativno je selektivan za noradrenalin.
Poseduje malu brzinu preuzimanja.
2. preuzimanje 2 - ima mali afinitet i transportuje adrenalin, noradrenalin i izoprenalin, ali sa
mnogo većom maksimalnom brzinom.

3
Autor: Piljić Nikola

Endogene i egzogene kateholamine najčeće metabolišu dva enzima monoaminooksidaza (MAO) i katehol-
O-metiltransferaza (COMT).U ćeliji se MAO nalazi vezan za površinu membrane mitohondrija. Ima ga u
izobilju u noradrenergičkim nervnim završecima, ali se nalazi i u jetri i intestinalnom epitelu. MAO pretvara
kateholamine u odgovaraju}e aldehide, koji se na periferiji brzo metabolišu pomoću aldehidne
dehidrogenaze do odgovarajućih karbonskih kiselina.
Dejstvom MAO na noradrenalin nastaje DOMA (dihidroksimandelićna kiselina). MAO deluje i na dopamin
i 5-HT. Inhibicijom MAO mnogi lekovi ispoljavaju štetne efekte na transmisiju u CNS i u perifernom
nervnom sistemu. Unutar simpatičkih neurona MAO kontroliše sadržaj dopamina i noradrenalina. Depo
noradrenalina koji može da se oslobodi se povećava ako je MAO inhibisana.
COMT deluje na kateholamine i na deaminovane produkte. Glavni krajnji metabolit noradrenalina i
adrenalina je 3-metoksi-4-hidroksimandelična kiselina (VMA).
Jedan od retkih uzroka povišenog pritiska može biti tumor hromafinog tkiva. Određivanje povećanja
urinarne ekskrecije VMA je važno za diferencijalnu dijagnozu.

Na periferiji ni MAO ni COMT nisu primarno odgovorni za prekid dejstva transmitera, pošto najveći deo
oslobođenog noradrenalina brzo podleže preuzamanju 1. Cirkuli{u}i kateholamini najčešće se uklanjaju
kombinacijom preuzimanja 1 i preuzimanja 2 i sa COMT-om., pri čemu postoje razlike u odnosu na to koji
je transmiter u pitanju.
Cirkulišući noradrenalin se uklanja, pre svega, preuzimanjem 1. Adrenalin se uklanja preuzimanjem 2.
Izoprenalin se uklanja kombinacijom preuzimanja 2 i COMT-om.

U CNS-u metabolizam noradrenalina je drugačiji. MAO je važnija za prekid dejstva transmitera nego
na periferiji, a aldehidi koji se stvaraju uglavnom se redukuju do odgovaraju}ih alkohola. Glavni ekskretorni
produkt noradrenalina u CNS-u je MOPEG (3-metoksi-4-hidroksifenilglikol).

Merenjem urinarne koncentracije VMA i MOPEG može se kvantifikovati vrednost oslobđanja perifernog i
centralnog osloba|anja noradrenalina.

Adrenergički receptori:
1. alfa
2. beta
3. dopaminski
Receptori za adrenergičke supstance lokalizovani su u ćelijskoj membrani. Ti receptori su prikopčani za G-
proteine koji imaju značajnu ulogu u transmembranskom prenošenju signala. G-proteini su posrednici
između receptora i raznih efektornih proteina čiju funkciju regulišu ti receptori. Svaki G-protein je
heterotrimer. Sastoji se iz alfa, beta i gama podjedinice.
Za funkciju adrenergičkih receptora bitni su:
Gs – G stimulantni protein adenilatne ciklaze,
Gi – G inhibitorni protein adenilatne ciklaze,
Gq – G protein koji povezuje alfa receptore za fosfolipazu C.

4
Autor: Piljić Nikola

Aktivacija receptora vezanih za G-protein se odvija preko serije molekulskih mehanizama koji na
kraju menjaju funkciju efektora.
Alfa receptori dele se na:
a) Alfa1 adrenergički receptori aktivišu fosfolipazu C, pri čemu se stvaraju inozitol trifosfat i
diacilglicerol (kao drugi glasnici) i povišava koncentracija kalcijuma u citosolu.
Dovode do vazokonstrikcije, midrijaze i piloerekcije.

b) Alfa2 adrenergički receptori inhibi{u adenilat ciklazu i pri tome smanjuju stvaranje cAMP i
inhibišu kalcijumske kanale.
Agregacija trombocita, inhibicija oslobađanja transmitera (presinaptički), inhibicija lipolize

Beta receptori dele se na:

a) beta1 - nalaze se u srcu, aktivacija dovodi do povećanja snage i frekfencije kontrakcija.
b) beta2 - nalazi se glatkim mišićima (respiratorni, uterusni i vaskularni) gde izazivaju relaksaciju,
u jetri gde aktiviše glikogenolizu i u skeletnom mišiću preuzimanje kalijuma
c) beta3 - u ćelijama masnog tkiva, aktivira lipolizu.
Beta receptori stimulišu adenilatnu ciklazu.
Dopaminski receptori:
Aktivacija D1 receptora je udružena sa stimulacijom adenilat ciklaze. Relaksira glatke mišiće krvih sudova
u kojima dopamin deluje kao vazodilatator.
Aktivacija D2 receptora je udružena sa inhibicijom adenilat ciklaze. Nalazi se npr u hipofizi, a prsinaptički
Rc najverovatnije učestvuju u modulaciji oslobađanja transmitera.

37. HOLINERGIČKI LEKOVI

Holinergički lekovi prouzrokuju efekte koji su identični, ili slični, sa dejstvom acetilholina. Iz tog
razloga se često nazivaju i hollinmimeticima, od eng. reči mymic što znači imitirati. Dva glavna
mesta delovanja ovih lekova su: postsinaptički receptor i acetilholinesteraza. Prema mehanizmu
delovanja mogu se podeliti u 2 grupe:
I. HOLINERGIČKI LEKOVI SA DIREKTNIM DESJTVOM
Holinergički lekovi sa direktnim dejstvom deluju direktno na receptore za acetilholin. Neki lekovi
su specifični za muskarinse receptore, a drugi za nikotinske. Ovi receptori su rasporedjeni na
sledeći način:
1. sve autonomne ganglije imaju nikotinske receptore
2. svi receptori na neuromuskulatornoj ploči su nikotinski
3. svi ciljni organi PSY nervnog sistema imaju muskarinske receptore
Aktivacija muskarinskih receptora dovodi do mioze (konstrikcije pupile) i grča akomodacije u oku,
smanjenja srčane frekvencije, bronhijalne konstrikcije i povećane sekrecije u resp. traktu, u GI

5
Autor: Piljić Nikola

traktu dovode do povećanja motaliteta i relaksacije sfinktera, u GU traktu relaksacije sfinktera i

kontrakcija zida mokraćne bešike (m. detrusor vesicae), povećana sekrecija holinergičkih žlezda.
Aktivacija nikotinskih receptora dovodi do mišićne kontrakcije (fascikulacije i slabosti).
Ovde spadaju estri holina: acetilholin, metaholin, betanehol i karbahol, i alkaloidi: pilokarpin i
muskarin.
Acetilholin i metaholin deluju prevashodno na muskarinske receptore i karakteriše ih velika
osetljivost na dejstvo acetilholinesteraze, pa im je dejstvo kratko.
Betanehol i karbahol, deluju i na nikotinske receptore, otporni su na dejstvo acetilholinesteraze
pa im dejstvo traje duže.
U kardiovaskularnom sistemu prouzrokuju smanjenje periferne vaskularne rezistencije, jer
stimulišu produkciju azot oksida koji stimuliše gvanilatnu ciklazu i pojačava sintezu cGMP koji
prouzrokuje relakskaciju glatkih mišića krvnih sudova. Istovremeno prouzrokuje i usporavanje
srčanog rada.
U oku prouzrokuju miozu, grč akomodacije i smanjenje intraokularnog pritiska
U respiratornom traktu muskarinski agonisti prourokuju bronhokonstrikciju i pojačanu sekreciju
bronhijalnih žlezda.
U gastrointestinalnom traktu prouzrokuju povećanje motorne aktivnosti creva i sekreciju svih
holinergičkih žlezda
U genitourinarnom traktu muskarinski agonisti kontrahuju m. detrusor vesicae urinariae i
relaksaciju sfintera (olakšavaju pražnjenje mokraćne bešike).
Stimulacijom nikotinskih receptora, ovi lekovi prouzrokuju hipertenziju i pojačanje kontraktilnosti
skeletnih mišiča.
Indikacije su galukom i postoperativni ileus.
Pilokarpin i muskarin su isključivi stimulansi muskarinskih receptora i prouzrokuju sniženje
intraokularnog pritiska i ostale muskarinske efekte (vidi iznad). Svi ovi efekti mogu biti veoma
izraženi u trovanju gljivom muvarom (ammanita muskaria). Ovi efekti se mogu blokirati
atropinom koji blokira muskarinske receptore, parenteralno (1-2mg).
Rastvori pilokarpina (1%) se koriste u terapiji glaukoma. A pilokarpin je takođe pouzdan
antagonist u slučaju trovanja atropinom i skopolaminom.
II. HOLINERGIČKI LEKOVI SA INDIREKTNIM DESJTVOM
Antiholinesterazne supstancije inhibišu enzim holinesteratzu i prouzrokuju nagomilavanje Ach
na mestima na kojima se on oslobađa.
Mehanizam delovanja:
Enzim holinesteraza se sastoji iz 2 dela anjonskog i estarskog, Za anjonski deo enzima se vezuje
katjonski deo Ach, a za estarski deo enzima vezuje se estarska grupa Ach. NAstaje nepostojan
kompleks enzim - acetilholin (AE). Iz ovog kompleksa se hidrolizom odvoji holin dok acetilni

6
Autor: Piljić Nikola

ostatak reaguje sa enzom i daje acetilovani enzim koji se vrlo brzo hidrolizuje, tako omogućujući
brzu regeneraciju enzima.
Kvaternerni alkoholi ( npr. edrofonijum) vezuje se elektrostatičkim silama reverzibilno za
aktivna mesta enzima, kompleks enzim inhibitor se održava od 2 do 10min
Karbamati ( npr. neostigmin i fiziostigmin) se kovalentno vezuju za enzim, pa je nastali
kompleks stabilniji i održava se od 30min do 6h.
Organofosfati (insekticidi i bojni otrovi) se vezuju kovalentnim vezama sa enzimom,
gradeći stabilan fosforilisan enzim koji je postojan u toku nekoliko 100 časova, doživljava
proces starenja enzima.
Antiholinesteraze se dele u 2 grupe:
1. REVERZIBILNE (sa kratkim dejstvom)
Dva tipična predstavnika su:
FIZIOSTIGMIN je alkaloid, sadrži tercijalni azot pa lako prodire u CNS, dobro se resorbuje sa svih
površina a deluje isključivo posredstvom Ach i prouzrokuje muskarinske efekte.
NEOSTIGMIN je sintetsko jedinjenje, sadrži kvaternerni azot, pa ne prodire u CNS, pored
muskarinskih efekata, deluje direktno i na nikotinske receptore gde prouzrokuje fascikulaciju
skeletnih mišića.
Svi muskarinski efekti se blokiraju atropinom, a nikotinski se mogu otkloniti tubokurarinom i
srodnim relaksantima.

Indikacije su:
 Glaukom
 Postoperativni ileus
 Myasthenia gravis (koriste se neostigmin i piridostigmin, a neželjeni muskarinski efekti se
otklanjaju atropinom)
 Trovanje tubokurarinom (zastoj disanja izazvan tubokurarinom otklanja se neostigminom
ili edrofonijumom)
 Terapija Alchajmerove bolesti (donepezil, galantamin i rivastigmin)

2. IREVERZIBILNE (sa dugim dejstvom)

a. ORGANOFOSFORNE ANTIHOLINESTERAZE

7
Autor: Piljić Nikola

Najpoznatiji su: izoflurofat i ehotiofat (ponekad se koriste kao lekovi ostali su insekticidi),
paration, malation, OMPA, DDVP, paraokson,... Organofosfati (sa izuzetkom ehotiofata) se dobro
resorbuju sa svih sluznica i kože, i prodiru u CNS.
Organofosfati reaguju sa estarskim delom holinesteraze gradeći pri tom stabilni spoj -
fosforilisanu holinesterazu, koji se ne hidrolizuje, pa ne deluje više na Ach. Enzimska aktivnost
ostaje trajno smanjena sve dok se ne sintetizuje dovoljna količina novog enzima u jetri ili dok se
ne primeni neki reaktivator fosforilisane holinesteraze.
Organofosfati prvenstveno deluju na nespecifičnu holinesterazu u plazmi, tek posle većih doza
deluju i na sepcifičnu koja se nealazi u nervnim tkivima i Er.
Klinička slika trovanja organofosfatima sastoji se iz kombinacije perifernih i centralnih
holinergičkih efekata izazvanih nagomilavanjem Ach.
Izvan CNS-a nastaju mioza, salivacija, znojenje, fascikulacije sketelnih mišića, pojačan
tonus i peristaltika u DIT-u , bronhokonstrikcija i pojačana sekrecija bronhijalne sluzi.
Kao posledica inhibicije u CNS-u nastaju nemir, zabrinutost, generalizovane konvulzije i
depresija disanja. Neposredni uzrok smrti u ovom trovonjaju je depresija smrti pa je bitno
osigurati porhodnost disajnih puteva i veštačko disanje. Daje se i atropin koji otklanja sve
periferne i centralne simptome nastale usled stimulacije muskarinskih receptora.
Oksimi (pralidoksim i obidoksim) su reaktivatori fosforilisane holinesteraze. Oni kidaju vezu
između enzima i organofosfata i time osiguravaju regeneraciju enzima. Najbolje edeluju ako se
primene u toku prvih 24h posle izlaganju organofosfornom otrovu.
Otklanjaju slabost skeletnih mišiča ali su manje efikasni u otklanjanju muskarinskih simptoma, pa
je u slučaju trovanja najbolje kombinovati oskime sa atropinom. Konvulzije se otklanjaju
intravenskom primenom diazepina.
*Hronično trovanje organofosfatima (npr. triortokrezil-fosfat) prouzrokuje neuropatiju sa
demijelinzacijom.
b. ANTIHOLINESTERAZNI BOJNI OTROVI
Najpoznatiji antiholinesterazni bojni otrovi su: sarin, tabun, soman i „VX“. Svi ovi otrovi se mogu
uneti putem vazduha, vode i hrane. Mehanizam delovanja je isti kao kod antiholinesteraznih
insekticida, ali su 10-100 toksičniji i dejstvo im nastupa brže. Lečenje se sprovodi davanjem
atropina sve dok se ne pojave znaci atropinizacije ( tahikardija do 120/min, suvoća usta, crvenilo
lica i midrijaza). Bitan postupak je održavanje disanja.

8
Autor: Piljić Nikola

39. ANTIHOLINERGIČKI LEKOVI

Antiholinergički lekovi (holinergički blokatori) kompetitivnim mehanizzmom blokiraju
holinergičke receptore. Mogu se podeliti u 3 grupe:
1. Antimuskarinski lekovi - blokiraju muskarinske holinergičke receptore. Predstavnici su
atropin i skopolamin.
2. Ganglijski blokatori - blokiraju holinergičke Rc u ganglijama i sprečavaju prenošenje
nadražaja u autonomnim ganglijama.
3. Relaksanti - blokiraju nikotinske holinergičke Rc u skeletnim mišićima.
ATROPIN I SKOPOLAMIN
Atropin i skopolamin su alkaloidi kojI se lako resorbuju sa svih sluznica. Oni su kompetativni
antagonisti acetilkolina na muskarinskim receptorima. Vezianje za muskarinske receptore oni
blokiraju sintezu cGMP-a koju inače izazivaju svi muskarinski agonisti. Atropin ne pravi razlike
izmedju M1, M2 i M3 i na sve njih deluju podjednako. Skopolamin deluje jače sedativno od
atropina.
Farmakološka dejstva:
Oko -midrijaza, cikloplegija (paraliza akomodacije) i povećanje intraokularnog pritiska.
Glatki mišići - na svim glatkim mišićima (sem krvnih sudova), atropin i ksopolamin
preouzrokuju relaksaciju tj. deluju spazmolitički
Gastrointestinalni trakt - smanjuju motoriku creva.
Bronhije - deluju bronhofilatatorno.
Kardiovaskularni sistem - otklanjanjem holinergičko uticajan a srce prouzrokuje
tahikardiju. Ne menja arterijski pritisak.
Sekrecija žlezda - blokiraju sekreciju svih holinergički inervisanih žlezda.
CNS - u zavisnosti od doze prouzrokuju sedaciju sa osećajem umora i vrtoglavice,
razdraženje i delirijum praćen halucinacijama i duboku depresiju i komu u kojj postoji i
depresija disanja. Karakteristično je da postoji amnezija za sve što se događa u toku
intoksikacije.
Neželjeni efekti su suvoća usta, poremećaji vida, tahikardija, opstipacija i retencija mokraće.
Terapijske indikacije su: trovanje organofosfatima i gljivama, spazmi u GIT, kinetoze, primena u
oftamologiji, Morbus Parkinsoni, preanestetička primena.
SINTETSKE ZAMENE ZA ATROPIN I SKOPOLAMIN

9
Autor: Piljić Nikola

Prema njihovoj kliničkoj primeni ovi lekovi su podeljeni na midrijatike, spazmolitike i

antiparkinsonike;
1. MIDRIJATICI
Homatropin - njegovo midrijatičko delovanje traje 1-2dana, pa je pogodnij za primenu.
Eukatropin - prouzrokuje midrijazu koja traje oko 12h.
Tropikamid - prouzrokuje midrijazu i ciklopegiju koje traju 15-20 min.
Ciklopentanolat - izaziva snažnu midrijazu i cikloplegiju koje traju 1 dan.

*Fenilefrin je adrenergički lek koji prouzrokuje kratkotrajnu midrijazu bez ciklopegije.

2. ANTIHOLINERGIČKI SPAZMOLITICI
Metil-atropin, skopolamin-butilbromid,, oksifenonijum se koriste za otklanjanje spazama u
gastrointestinalnom traktu.
Ipratropium-bromid se koristi u terapiji bronhijalne astme.
Darifenacin i solifenacin se primenjuju u terapiji učestalog mokreja, inkontinencije. (neželjeni
efekti su sušenje usta i opstipacija).
3. GANGLIJSKI BLOKATORI
Postoje 2 mehanizma blokade ganglijskih ćelija:
3.1.Blokada dejstva Ach u ganglijama - heksametonijum, mekamilamin, pentolinijum,
hlorizondamin i trimetafan.
Ganglijski blokatori kompetitivnim mehanizmom onemogućavaju depolarizantno
delovanje Ach na ganglijske ćelije.
Blokadom simpatičkih ganglija, ganglijski blokatori prekidaju tok vazomotornih impulsaa
prema glatkim mišićima krvnih sudova i tako prouzrokuju hipotenziju.
Blokadom parasimpatičkih ganglija, ganglijski blokatori prouzrokuju smanjenje tonusa
glatkih mišića digestivnog traka sa opstipacijom i otežanim mokrenjem, midrijazu sa
poremećajem akomodacije, inhibicija sekrecije pljuvačke i znoja.
Većina ganglijski blokatora su kveternerne amonijumske baze pa se moraju aplikovati
parenteralno jer se resorbuju iz DIT-a. Izuzetak je mekamilam koji se dobro resorbuje.
Indikacije su:
 Izazivanje kontrolisane posturalne hipotenzije
 Hipertenzivne krize kod malignih oblika hipertenzije.
3.1. Produžena depolirazicja ganglijskih ćelija - nikotin
Nikotin je alkaloid iz duvana, nije lek ali ima toksikološki i sociološki značaj.

10
Autor: Piljić Nikola

Manje doze nikotina stimulišu SY ganglije, oslobađa se kateholamin, nastaje hipertenzija,

tahikardija i bledilo kože.

40. ADRENERGIČKI LEKOVI

PODELE:
Adrenomimetici se prema načinu delovanja dele na:
a) direktne
b) indirektne
Adrenomimetici se prema pretežnom dejstvu na odgovarajuće receptore dele na:
a) alfa adrenomimetike
b) beta adrenomimetike
c) adrenomimetici sa kombinovanim delovanjem
Adrenomimetici se prema terapijskoj primeni dele na:
a) vazokonstriktore
b) bronhodilatatore
c) stimulanse centralnog nervnog sistema

DEJSTVA:

Kardiovaskularni sistem:
Postoji velika sličnost u delovanju adrenalina i noradrenalina kada se primene u velikim dozama.
Ipak, noradrenalin je predominantni alfa adrenomimetik, pa prouzrokuje opštu vazokonstrikciju i
povišenje perifernog vaskularnog otpora i samim tim i povišenje arterijskog krvnog pritiska. Zbog toga se
aktivišu presosenzibilni refleksi, pa nastaje bradikardija. Ta bradikardija je vagusnog (refleksnog) porekla i
ona se isključuje atropinom.
Bronhije:
Adrenalin stimuliše beta2 receptore u bronhijama i izaziva bronhodilataciju, a noradrenalin ispoljava
značajno slabiji efekt. Bronhodilatatorni efekt je izraženiji ukoliko postoji bronhokonstrikcija izazvana
primenom nekih lekova ili postoji napad astme.
Oko:
Adrenalin i noradrenalin kontrahuju m. dilatator pupillae i izazivaju midrijazu.
Alfa agonisti povećavaju oticanje očne vodice iz oka.
Beta agonisti pojačavaju stvaranje očne vodice.
U terapiji glaukoma zato se koriste alfa agonisti (na primer: adrenalin) i beta blokatori (na primer:
timolol).
Digestivni trakt:
Adrenalin i noradrenalin ispoljavaju slab inhibitorni efekt na glatke mišiše digestivnog trakta.
Genitourinarni trakt:
Materica sadrži alfa i beta2 receptore. Aktivacija beta2 receptora izaziva relaksaciju mišića materice.
Metabolizam:

11
Autor: Piljić Nikola

Kateholamini izazivaju glikogenolizu i lipolizu posredstvom aktivacije beta receptora.

Glikogenoliza u jetri povišava koncentraciju glukoze u krvi, a glikogenoliza u mišićima prouzrokuje
povišenje koncentracije mlečne kiseline u mišićima. Lipoliza je uzrok povišenju koncentracije slobodnih
masnih kiselina u krvi.
I glikogenoliza i lipoliza odvijaju se posredstvom cikličnog AMP-a.
Aktivacijom beta adrenergičkih receptora i endogeni i egzogeno aplikovani kateholamini pojačavaju
preuzimanje kalijuma u ćeliju, zbog čega se smanjuje koncentracija ekstracelularnog kalijuma. Zbog toga
se za vreme stresa smanjuje koncentracija kalijuma u plazmi. Taj efekt je i zaštita od hiperkalijemije koja
može nastati za vreme fizičkog napora.
Indikacije:

 alergijske reakcije i angioneurotični edem

 astma – adrenalin prouzrokuje brz bronhodilatatorni efekt, ako se primeni potkožno (0,5 mg) ili
u obliku aerosola (320 mikrograma u jednom udisaju). Prekoračenje doze može izazvati
tahikardiju, aritmije i pogoršanje postoje}e angine pektoris. Česta primena adrenalina izaziva
nishodnu regulaciju receptora.
 plućni opstruktivni sindrom
 hipotenzija
 lokalna vazokonstrikcija
 Adams-Stokesov sindrom
 glaukom

ADRENERGIČKI VAZOKONSTRIKTORI

Najpoznatiji adrenergički vazokonstriktori su: efedrin, fenilefrin, metoksamin, metaraminol i nafazolin.

Koriste se za izazivanje lokalne i opšte vazokonstrikcije.

EFEDRIN

Dejstvo: efedrin je kombinovani adrenomimetik (ispoljava i alfa i beta efekte) i ispoljava direktno
i indirektno dejstvo na receptore. Dejstva su mu ista kao kod kateholamina, ali znatno duže
traju,nastaju i posle per-oralne primene. Pri ponovljenoj primeni ispoljava se tahifilaksija i ima
centralne efekte.

Posle per-oralne primene nastaje vazokonstrikcija i povišenje arterijske hipertenzije,

bronhodilatacija, midrijaza, stimulacija CNS (nesanica, nervoza), pojačanje kontraktilnosti
skeletnih mišićaa,pojačanje glikogenolize i lipolize, kao i anoreksijsko delovanje na centar za sitost
u hipotalamusu.

Indikacije:

 1-3% rastvor se primenjuje za lokalnu vazokonstrikciju, pre svega nazalnu

dekongestiju (brzo nastaje tahifilaksija, povišava krvni pritisak),
 bronhijalna astma (izaziva nesanicu, tahikardiju i retenciju mokra}e – ređe se
primenjuje),
 hipotenzivna stanja,

12
Autor: Piljić Nikola

 Adams-Stokes sindrom.

Štetni efekti: velike doze mogu izazvati nagli porast krvnog pritiska i cerebralnu hemoragiju,
glavobolju, uznemirenost, tremor, slabost, konfuziju, delirantno stanje, vrtoglavicu, palpitaciju,
znojenje, mučninu i povraćanje.

FENILEFRIN

Fenilefrin je snažan vazokonstriktor sa produženim direktnim alfa stimulantnim delovanjem na

glatke mišiće krvnih sudova. Koristi se kao 0,5-1% rastvor za izazivanje dekongestije u sluzokoži
nosa.

Dugotrajna upotreba može izazvati ishemiju i reaktivni edem, kao i sistemske efekte: hipertenziju,
vrtoglavicu i tahikardiju. Koristi se kao midrijatik u obliku 2,5-10% rastvora, odnosno
konjunktivalni dekongestiv u obliku 0,12% rastvora. Fenilefrin se primenjuje sa lokalnim
anesteticima, ali je u rastvoru inkompatibilan sa butakainom.

NAFAZOLIN

Nafazolin je alfa adrenergiččki agonist, koji ispoljava snažno vazokonstriktorno delovanje.

Ispoljava brzo i produženo delovanje na smanjivanje otoka i kongestije. Primenjuje se kao 0,05%
(za decu uzrasta 7 godina i starije) i 0,1% (za odrasle) rastvor u obliku kapi ili aerosola na svakih 6
časova. 0,1% rastvor nafazolin hidrohlorida se primenjuje kao konjunktivalni dekongestiv.
Posle lokalne primene nafazolin se resorbuje preko digestivne sluzokože. Posebno je opasno i
relativno često se dešava da dolazi do trovanja kod dece:
depresija CNS sa sniženjem temperature tela i bradikardijom, aritmijom, znojenjem, pospanošću
i komom.

KSILOMETAZOLIN i OKSIMETAZOLIN

Oba se koriste lokalno za smanjivanje kongestije nosne sluznice kod rinofaringitisa.

ADRENERGIČKI BRONHODILATATORI

U terapiji astme neophodno je:

 izazvati bronhodilataciju (adrenergički beta agonisti, teofilin, antimuskarinski lekovi –
ipratropium, stabilizatori mastocita)
 suzbiti proces zapaljenja (glikokortikoidi).
U terapiji astme koriste se:
 agonisti beta2 receptora (bambuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, izoetarin,
pirbuterol, prokaterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin),
 agonisti alfa i beta receptora (adrenalin)
 agonisti beta1 i beta2 receptora (izoprenalin).
*bambuterol je prodrug terbutalina

13
Autor: Piljić Nikola

Po hemijskom sastavu dele se na:

1. kateholamine
Najveći broj adrenergičkih bronhodilatatora su po hemijskom sastavu kateholamini. Efekt
im brzo prolazi (1,5-3 časa), jer su supstrat za COMT. Posle oralne aplikacije u crevima i
jetri brzo se inaktivišu konjugovanjem sa sulfatom i glukuronidom. Zato se daju u obliku
aerosola ili injiciranjem. Efekt im nastaje posle 3-5 minuta (za salmeterol posle 15-20
minuta), a maksimum efekta posle 30-60 minuta.
Razlažu se pod dejstvom svetlosti, pove}ane toplote i vazduha. Stvaraju se neaktivni
adrenohromi, koji imaju crvenkastu boju, pa je sputum bolesnika koji inhaliraju
kateholaminske bronhodilatatore crvenkaste boje.
2. rezorcinole
Fenoterol, orciprenalin, terbutalin se mogu unositi peroralno (ne podležu konjugaciji u
digestivnom traktu. Nisu supstrat za COMT, pa im dejstvo traje do 6 časova.
3. saligenine (salbutamol) se primenjuju oralno i dejstvo im traje do 6 časova.
Adrenergički bronhodilatatori izazivaju bronhodilataciju stimulacijom adrenergičkih beta2
receptora, koji se nalaze u glatkim mišićima bronhija.
Mehanizam dejstva: stimulacija adenilatne ciklaze i pojačano stvaranje cAMP. Stvoreni cAMP
pomaže fosforilaciju i na taj način se kalcijum deponuje u sarkoplazmatskom retikulumu. Tako se
smanjuje koncentracija slobodnog intracelularnog kalcijuma neophodnog za kontrakciju, pa
nastaje olabavljenje glatkog mišića bronhija. Na isti način adrenergički bronhodilatatori
usporavaju oslobđanje medijatora zapaljenjske reakcije (iz mastocita i oslobađanje TNFalfa iz
monocita) i povećavaju mukocilijarni klirens u bronhijama.
U terapiji bronhijalne astme koriste se dve grupe beta2 adrenergičkih agonista:
1. sa kratkim dejstvom (salbutamol, terbutalin) – daju se inhalatorno i uzimaju se po
potrebi; dejstvo im traje oko 4-6h.
2. sa dugim dejstvom (bambuterol, fenoterol, formoterol, pirbuterol, reproterol,
salmeterol) – daju se inhalatorno i uzimaju se redovno dva putadnevno; dejstvo im traje
oko 12h.
Karakteristike:
 adrenalin: deluje i na alfe i na beta receptore. Primenjuje se samo za
zaustavljanje akutnog napada astme. Nije pogodan za terapiju održavanja.
 izoprenalin: deluje snažno i na beta1 receptore

14
Autor: Piljić Nikola

 orciprenalin, salbuterol, terbutalin: daju se u obliku aerosola, peroralno i

parenteralno; dejstvo do 6 časova; za terapiju održavanja kod hiperreaktivnih
vazdušnih puteva, specifični beta 2 agonisti pa ne prouzrokuju tahikardiju.
 formoterol: selektivni beta2 agonist; dejstvo mu traje i 12h.
 salmeterol: selektivni beta2 agonist; dejstvo mu traje i 12h.
Štetni efekti: tremor, palpitacije i tahikardija. Može se ispoljiti povišenje krvnog pritiska,
glavobolja, vrtoglavica i mučnina.
Toksičnost freonskih potiskivača
Freoni povećavaju osetljivost miokarda prema endogenim kateholaminima, ako se prekomerno
primenjuju inhalatori.
Prema adrenergičkim bronhodilatatorima nastaje tolerancija zbog nishodne regulacije
adrenergičkih receptora.
Smatra se da se normalna reaktivnost prema adrenergicima uspostavlja istovremenom
primenom glikokortikoida.

40. ADRENERGIČKI BLOKATORI

ADRENERGIČKI BLOKATORI
ADRENERGIČKI ALFA BLOKATORI
Podela alfa blokatora:
1. reverzibilni (fentolamin, labetalol, prazozin, tolazolin, alkaloidi ražne glavnice)
2. ireverzibilni (fenoksibenzamin)
fentolamin: blokira alfa1 i alfa2 receptore. Smanjuje perifernu vaskularnu rezistenciju (alfa1),
pojačava osloba|anje noradrenalina iz simpatičkih nerava (alfa2), pa nastaje stimulacija miokarda
(beta1). Delimično inhibi{e i dejstva serotonina. Slab je agonista H1 i H2 receptore.
tolazolin: sličan fentolaminu, ali slabija dejstva
prazozin, terazozin, doksazozin:
selektivni alfa1 adrenergički antagonisti; zbog blokade alfa1 receptora u arteriolama i
venama nastaje smanjenje periferne vaskularne rezistencije i hipotenzija;
primenjuju se kod bolesnika sa hipertrofijom prostate (u prostati se nalaze alfa1A);
“fenomen prve doze” - snažna hipotenzija, vrtoglavica, mučnina i povraćanje.
tamsulozin: selektivno blokira alfa1A; primenjuje se za lečenje benigne hipertrofije prostate
Pojedini alfa antagonisti ispoljavaju delovanje i na beta receptore. Celiprolol, labetalol i karvedilol
deluju na alfa1 i na beta1 receptore, a labetalol i karvedilol i na beta 2 receptore.

15
Autor: Piljić Nikola

ADRENERGIČKI BETA ANTAGONISTI

Kardioselektivni beta blokatori
(blokiraju beta1 receptore):
 acebutolol,
 atenolol,
 betaksolol,
 bisoprolol,
 celiprolol,
 esmolol,
 metoprolol,
 nevibolol.

Farmakokinetika:
1. resorpcija
2. biološka raspoloživost
3. raspodela i eliminacija

Indikacije:
 kardiovaskularni sistem: hipertenzija, sinusna tahikardija, atrijalne ekstrasistole
 metabolički efekti: (adrenergički beta antagonisti blokiraju lipolizu i glikogenolizu, kao
i izlučivanje insulina; efekat na lipoproteine: propranolol povišava koncentraciju VLDL
i snižava koncentraciju HDL u plazmi),
 oko: (kod glaukoma: smanjuju stvaranje očne vodice)
Beta blokatori se razlikuju po:
1. selektivnosti,
2. parcijalnoj agonističkoj aktivnosti,
3. stabilizaciji ćelijske membrane,
4. liposolubilnosti ili hidrosolubilnosti
5. antioksidativnom efektu
Parcijalnu agonističku aktivnost – ISA (intrinzička simpatikomimetska aktivnost adrenergički
blokatori istovremeno su i stimulansi za istereceptore) poseduju: acebutolol, celiprolol, karteolol,
oksprenolol, penbutolol i pindolol (najjači).
ISA je korisna kod bolesnika koji pri primeni beta blokatora ispoljavaju ekcesivnu bradikardiju, ali
ne kod bolesnika koji imaju tahiaritmiju ili anginu. Beta blokatori sa ISA se ne primenjuju kod
bolesnika koji su preležali infarkt miokarda. Beta antagonisti sa ISA ređe izazivaju poremećaje
lipida u plazmi.
Beta blokatori koji su hidrosolubilni su: atenolol, celiprolol, nadolol, sotalol.
Beta blokatori koji poseduju sposobnost stabilizacije ćelijske membrane su: acebutolol,
betaksolol, pindolol, propranolol.
Beta blokator koji poseduje antioksidativni efekt je karvedilol.

16
Autor: Piljić Nikola

Indikacije:
 arterijska hipertenzija (atenolol, metoprolol, propranolol, timolol),
 angina pektoris (propranolol, timolol),
 akutni infarkt miokarda (atenolol, metoprolol, propranolol),
 postinfarktna zaštita,
 srčane aritmije (esmolol, sotalol),
 glaukom (betaksolol, karteolol, levobunolol, timolol),
 tireotoksikoza (propranolol),
 profilaksa migrene (propranolol, timolol),
 lečenje esencijalnog (porodičnog) tremora(propranolol),
 portna hipertenzija (propranolol),
 hiperkinetski srčani sindrom,
 kongestivna srčana insuficijencija (bisoprolol, karvedilol, sporodelujući metoprolol),
 hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija,
 feohromocitom (propranolol sa alfa blokatorom),
 anksiozna stanja.
Štetni efekti:
 bradikardija,
 osećaj umora,
 hladni ekstremiteti,
 astmatiformni napad,
 srčana insuficijencija,
 poremećaj lipoproteina u plazmi,
 sindrom obustave beta blokade (“withdrawal syndrome”)
Trudnoća:
Primena beta adrenergičkih blokatora kontraindikovana je za vreme prvog tromesečja trudnoće.
U drugom i trećem tromesečju primena je dozvoljena. Novorođenčad koja su intrauterino
eksponirana beta blokatorima poslednjih nekoliko dana trudnoće, neophodno je monitoriratii
prvih 48 časova života zbog mogućeg razvoja perzistentne bradikardije, hipoglikemije i drugih
štetnih simptoma beta blokade.

41. HISTAMIN I NJEGOVI ANTAGONISTI

Histamin je biološki aktivan amin koji nastaje dekarboksilacijom aminokiseline histidina.

Depoi histamina su:
1. Mastociti (u tkivima) i bazofilne ćelije (u perifernoj krvi)
17
Autor: Piljić Nikola

2. Mukoza gastrointestinalnog trakta

3. Hipotalamus i area postrema u mozgu
Metabolizovanje:
1. Dezaminacija pod dejstvom histaminaze (enzim u zidu creva i jetri)
2. Ostali deo histamina se prvo metiluje u metil-histamin
Mehanizam delovanja:
Svoja dejstva ispoljava vezivanjem za histaminske receptore H1, H2, H3 i H4.
H1R - u endotelnim i glatko-mišićnim ćelijama, aktivacija ovih receptora dovodi do
povećanja hidrolize fosfoinozitola i povećanja intracelularnog Ca2+.
H2R - u mukozi želuca, u ćelijama srčanog mišića, aktivacija ovih receptora dovodi do
povećanja intracelularne količine cAMP-a.
H3R - u mozgu, mienteričkom pleksusu i plućima, lokalizovan na presinapsi!
H4R - na krvnim ćelijama u k.srži i cirkulišućoj krvi.
Dejstva histamina:
1. Kardiovaskularni sistem

Izaziva dilataciju arteriola, kapilara i venula, nastaje hipotenzija (koja dovodi do

oslobađanja kateholamina iz srži nadbubrežne žlezde što prourokuje tahikardiju).
Takođe histamin povećava propustljivost zida kapilara i malih venula.

Direktnim dejstvom na srce, histamin prouzrokuje povećanje kontraktilnosti i

povećanje frekvencije srčanog rada.

2. Bronhokonstrikcija
3. Kontrakcija glatkih mišića DIT-a i povečanje motiliteta creva
4. Stimulacija gastrične sekrecije
Posredstvom H2R koji se nalaze u parijetalnim ćelijama želuca, aktivacija ovog
receptora dovodi do povećanja aktivnosti adenilat ciklaze i povećanja cAMP-a.

Kliniča primena:
Histamin se ne koristi kao lek. Koristi se u postavljanju dijagnoze ahlorhidrije i feohromocitoma.
Neželjeni efekti:
 hipotenzija
 glavobolja

18
Autor: Piljić Nikola

 crvenilo kože i generalizovan svrab

kontraindikacije za primenu histamina su bronhijalna astma i hipotenzija.

ANTAGONIZOVANJE DEJSTVA HISTAMINA:

Tri načina:
1. fiziološkim antagonistima - npr. adrenalin
2. inhibicijom oslobađanja histamina - npr. kromolin, sprečava degranulaciju
mastocita i oslobađanje histamina.
3. antihistaminicima
Antihistaminici su lekovi koji blokiraju histaminske receptore (H1 i H2). Dele se u dve grupe:
H1- antihistaminici:
Difenhidramin, Dimenhidrinat, Prometazin, Loratidin, Hlorpiramin, Hlorfenamin,
Feniramin Oksatomid, Astemizol, Terfenadin.
H2-antihistaminici:
Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Nizatidin.
Mehanizam delovanja H1 antihistaminika:
Kompetitivno blokiraju histaminske receptore ali nemaju destva na oslobađanje histamina, zato
ne mogu korigovati promenu koja je već nastala pod dejstvom histamina.
Dejstva:
1. Antagonizovanje dejstva histamina koja se odigravaju preko H1R (izuzetak je
sekecija HCl u želucu)
2. Depresija CNS-a : sedacija i zaustavljanje nauzeje i povraćanja kod kinetoza
Terapijske indikacije:
 urtikarija
 alergijski rinitis
 alergija prema lekovima
 kinetoze i Menierov sindrom
Farmakokinetika:
 brza resorpcija posle oralne primene
 ravnomerno se raspodeljuje u organizmu, uključujući i CNS
 metabolizovanje se vrši u jetri

Neželjeni efekti: pospanost i sedacija , ometaju sposobnost upravljanja motornih vozila i

izvođenje drugih preciznih radnji. (izuzetak su H1 blokatori 2. generacije)

19
Autor: Piljić Nikola

20