Toksikodinamija

Kako otrov deluje na organizam,

>>>
efekat koji nastaje dejstvom otrova
>>>
odgovor organizma na dejstvo otrova

Otrov

Kljuni efekat
Ciljni Target organ

Patogeneza
(mehanizmi toksinog efekta)

Bioloki odgovor (simptomi trovanja)

tj. ostvareni toksini efekat

Karakteristike izlaganja otrovu

Nain i mesto izlaganja
Tkivo koje najpre doe u kontakt sa otrovom i u kome
se on resorbuje predstavlja put unoenja.
Duina i frekvencija ekspozicije
Akutna izloenost se definie kao izloenost jednoj
dozi agensa tokom 24 asa. Ponovljena ili viekratna
izloenost agensima moe da bude subakutna,
subhronina (1-3 meseca) i hronina (due od tri
meseca).
Drugi vremenski zavisan faktor je frekvencija davanja,
a on je direktno u funkciji brzine eliminacije otrova iz
organizma.

Tipovi toksinih odgovora

Po mestu delovanja:
Lokalni

Efekat na mestu kontakta

koa, GIT, plua.

Sistemski

Efekat na drugom mestu od mesta

kontakta.
CNS, bubrezi, plua.

Oba: lokalni i sistemski

Po vremenu ispoljavanja
efekta:
Trenutni

Nekoliko minuta ili sati od jednokratne

ekspozicije otrovu.

Odloena

Dani ili godine po ekspoziciji.

Oba: trenutni i odloeni

Tipovi toksinih odgovora

Po tipu oteenja tkiva:
reverziblni i ireverziblni

Oteenje je determinisano:
Specifinou tkiva na kome se ispoljava efekat,
intezitetom toksinog efekta (duina ekspozicije i koncentracija
otrova).

Reverzibilni tkivo se brzo regenerie.

Jetra, intestinalna mukoza, krvne elije.
Reparativni mehanizmi kao i obnavljanje tkiva (npr. ivotni vek
crvenih krvnih zrnaca je 120 dana)

Ireverzibilni
CNS oteenje,
karcinogeneza,
mutageneza,
teratageneza.

Kakvi mogu da budu toksini efekti?

Priroda i teina toksinih efekata zavise od vie faktora meu
kojima su fizikohemijske osobine supstance, uneta doza,
metabolizam, uslovi izlaganja i efikasnost biolokih odbrambenih
mehanizama. U ove mehanizme spadaju fizioloki faktori kao to
su indukcija enzimske aktivnosti u jetri kao rezultat adaptacije
organizma, enzimski sistemi koji uestvuju u detoksikaciji otrova,
mehanizmi reparacije i drugi.
Trenutne i kasne reakcije
Reverzibilni i ireverzibilni toksini efekti
Lokalni i sistemski toksini efekti
Alergijske reakcije - odgovor imunog sistema na otrove i
lekove koji je rezultat predhodne senzitizacije na neku supstancu.

 Tolerancija - stanje smanjene osetljivosti nekog

organizma koje je nastalo kao rezultat njegovog
predhodnog jednokratnog ili viekratnog izlaganja toj
supstanci. Dva mehanizma mogu da utiu na razvoj
tolerancije: smanjena koliina otrova koja stie u tkiva u
kojima ispoljava svoje toksino dejstvo (metabolika
tolerancija) i smanjena osetljivost tkiva prema otrovu
(fizioloka tolerancija).
Rezistencija - genetski smanjena osetljivost koja nije
nastala kao rezultat izlaganja tog organizma otrovu nego
njegovih predhodnih generacija.
Reakcije idiosinkrazije - predstavljaju genetski
predodreene reakcije na neku supstancu. Primer za ovaj
tip reakcije je produena miina relaksacija i oteano
disanje kod nekih pacijenata posle uobiajene doze
sukcinilholina.

Interakcije hemijskih jedinjenja

Nezavisan efekat - dve supstance kvantitativno
ispoljavaju svoja dejstva nezavisno jedna od druge;
Aditivan efekat dve supstance odgovara zbiru efekata
svake supstnce posebno (na primer: 2 + 3 = 5);
Sinergistiki efekat - ukupan efekat dve supstance je
znatno vei od onog koji bi se mogao oekivati da je
svaka supstanca data posebno (2 + 2 = 20). Primer:
atropin i oksimi kod trovanja OFJ;
Potenciranje efekta nastaje kad se neka supstanca, koja
nema nikakav uticaj na neku fizioloku finkciju, da
zajedno sa drugom supstancom koja ve ispoljava neki
toksian efekat, a ukupan zajedniki efekat obe
supstance bude mnogo jai (0 + 2 = 10).

Efekti pratee ekspozicije otrovima

primer: dva otrova
Aditivni

2 OF jedinjenja

Sinergistiki

2+2=4
inhibicija AcH-esteraze

2 + 2 = 10

1)

adrenalin
efedrin

tahikardija
vazokonstirkcija

2)

CCl4
etanol

stvaranje sl.rad. (SR)

enzimi, glikogenoliza (SR)

Potencijacija

krvni pritisak
hepatotoksinost

2 + 0 = 6 (Farmakokinetiki agonisti)

Izopropanol i CCl4,
hepatotoksinost-tumor promoteri
Barbiturati i jedinjenja koja se aktiviraju posredstvom citohoroma P450
Jedinjenja koje indirektno pojaavaju efekat (menjaju toksikokinetiku-ADME).

Antagonizam

2 +2 = 3, 2, 1 ili 0

 Antagonizam dejstva dve supstance nastaje kad jedna slabi

dejstvo druge supstance (4 + 6 = 8 ili 4 + 0 = 1). Postoje etiri
tipa antagonizma:

Funkcionalni antagonizam se deava kad dve supstance

ispoljavaju suprotna dejstva na istu fizioloku funkciju. Primer:
konvulzije - antikonvulzivi.

Hemijski antagonizam (inaktivacija) - direktnom hemijskom

reakcijom dve supstance nastaje slabiji toksini efekat.

Metaboliki antagonizam deava se kad se metabolizam jedne

supstance u prisustvu druge toliko menja da nastaje znatno slabiji
toksini efekat. Primer: aktivni ugalj razni otrovi.

Receptorski antagonizam deava se kad se dve supstance vezuju

za isti receptor izazivajui slabiji toksini efekat od onog koga bi
izazivala svaka supstanca posebno. Receptorski antagonisti se
esto nazivaju blokatorima.

FAKTORI TOKSINOSTI
1. KARAKTERISTIKE OTROVA
2. EKSPOZICIJA
3. SUBJEKAT

1. KARAKTERISTIKE OTROVA

- FIZIKE OSOBINE
agregatno stanje
rastvorljivost:
primer: Hg2Cl2 i HgCl2; BaSO4 i BaCl2

- HEMIJSKA STRUKTURA

VEZA HEMIJSKE STRUKTURE I

TOKSINOSTI
Uvoenje i zamena halogena
H5C2

ClH4C2

S
H5C2
CH4

H5C2

ClH4C2
S

S
ClH4C2

CH3Cl < CH2Cl2 > CHCl3 < CCl4

Cl

COCl2

COF2

AsH3

ARSINI

CH3COOH

CCl3NO2

CF3NO2

ClCH=CH-AsCl2
luizit

CFH2COOH

CH3CH2CH2OH

>

(CH3)2CHOH

n-alkoholi

izoalkoholi

O
R1

S
X (CN, F)

>

R1

R2

R2

bojni otrovi

insekticidi

C2H5O

O
P

NO2

>

C2H5O
P

NO2

>

C2H5O

C2H5O

paraokson LD50=3 mg/kg

paration LD50=6,4 mg/kg

S

S
CH3O
CH3O

NO2

>

CH3O

NO2

CH3O

metilparation LD50=15-20 mg/kg

Cl

hlortion LD50=880 mg/kg

Cl

H
N CO R

Cl

Cl

Cl

Cl

S(O)
N CO R1
H

barbiturati

Cl

HCH
izomer - LINDAN

ALKALOIDI i GENALKALOIDI

L-NIKOTIN

D-NIKOTIN (L-izomer 4x toksiniji)

2. EKSPOZICIJA
- DOZA ili KONCENTRACIJA
TOKSINOG AGENSA
-PUTEVI UNOENJA:
oralno, putem koe i plua
(najznaajniji putevi unoenja)

- DUINA EKSPOZICIJE:
akutno, subakutno, subhronino i
hronino

3. SUBJEKAT

- INTERNI FAKTORI
vrsta, pol, starost, ishrana i nain ivota,
imunoloki i genetski status, zdravstveno
stanje

- EKSTERNI FAKTORI
fiziki, hemijski i socijalni

Faktori koji utiu na toksinost

} Selektivnost je pojava da je neka supstanca selektivno
toksina samo za neke organizme a da, istovremeno, nije
toksina za druge. Antibiotici su, u terapijskim dozama,
toksini za bakterije, ali ne i za ljude.
} Razlike meu ivotinjskim vrstama. Postoje kvalitativne
i kvantitativne razlike u reakciji pojedinih ivotinjskih
vrsta na otrove. ak i razlike u akutnoj toksinosti u
filogenetski slinih vrsta mogu da budu velike kao u
sluaju dioksina iji LD50 u zamorca iznosi 0.1 g/kg, a
u hrka 3000 g/kg. Takoe, postoji ogromna razlika u
toksinosti hlorfenvinfosa u psa i pacova: u psa je oralni
LD50 12000 mg/kg, a u pacova svega 10 mg/kg.

} Individualne razlike - razlike u metabolizmu kod

ivotinja u okviru neke grupe.
Primer: odreivanje LD50 .
} Starost ivotinja moe znaajno da utie na toksinost
nekih supstanci. Na to utiu mnogi fizioloki faktori kao
to su nerazvijeni enzimski sistemi i nezrelost
krvnomodane barijere u mladih ivotinja. Na primer,
doza fenilmetilsulfonil fluorida koja izaziva isti stepen
ataksije u kokoaka i pilia je 5 mg/kg za kokoke, a 90
mg/kg za pilie.
} Pol ivotinja - Razlike u hormonalnom statusu meu
polovima utiu na metabolizam nekih supstanci, a time i
na njihovu toksinost. Mujaci pacova su osetljiviji na
toksina dejstva olova, ergot alkaloida i adrenalina, a
enke na strihnin, paration i varfarin.

} Ishrana. Kvalitet i nain ishrane ivotinja tokom

ispitivanja toksinosti mogu da utiu na toksine efekte.
} Faktori okoline kao to su temperatura i vlanost
vazduha posebno su znaajni u ispitivanju razvojne
toksinosti. Kolhicin i digitalis su toksiniji na viim
temperaturama, a nervni bojni otrov soman na niim
temperaturama.
} Nain doziranja - lokalni i sistemski.
} Ostali faktori - Testovi na eksperimentalnim
ivotinjama izvode se u strogo kontrolisanim uslovima i
na zdravstvim ivotinjama. Ekstrapolaciju takvih
podataka na ljude, koji su veoma heterogena grupa sa
razliitim navikama i zdravstvenim stanjem, treba vriti
uzimajui u obzir sve mogue uticaje i interakcije sa
lekovima i drugim hemijskim jedinjenjima.

PRAG TOKSINOSTI
Prag toksinosti se definie kao najmanja doza
koja izaziva neki efekat. Teorijski posmatrano ta
najmanja doza moe da bude i samo jedan
molekul otrova koji e proi u aktivnom obliku
kroz metabolike procese i izazvati takastu
mutaciju na nekom genu i genotoksine efekte,
karcinogenost ili nenormalan razvoj embriona.
Takvi efekti ne moraju se videti u trenutku
roenja ve mogu nastati i u nekoj od kasnijih
faza postnatalnog razvoja.