ANNA CZECH

KLINICZNA OCENA WYBRANYCH GRUP NOWYCH

LEKW PRZECIWCUKRZYCOWYCH: W JAKIM
STOPNIU ZWIKSZAJ JAKO LECZENIA?
JAK NAJLEPIEJ STOSOWA JE W PRAKTYCE?
CLINICAL ASSESSMENT OF NEW, SELECTED ANTIDIABETIC DRUGS:
TO WHAT EXTENSE THEY INCREASE THE QUALITY OF THERAPY?
WHAT IS THE OPTIMAL THEIR USE IN PRACTICE?
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej

STRESZCZENIE. Cukrzyca typu 2 jest chorob ozoonej patogenezie, wykazuje rny stopie insulinoopornoci iupoledzenia funkcji komrek . Charakterystyczn cech tego typu cukrzycy jest take zmniejszenie efektu inkretynowego, wynikajcego zobnionej ekspresji
receptorw inkretynowych.
Wieloczynnikowo etiopatogenezy cukrzycy typu 2 powoduje, e do leczenia konieczne jest stosowanie lekw ornych mechanizmach
dziaania wrnych indywidualnie formach istadiach tej choroby. Wostatnich latach wprowadza si do lecznictwa nowe grupy lekw, ktrych
dziaanie ukierunkowane jest nie tylko na obnienie glikemii wwyniku zwikszenia sekrecji insuliny, ale take na ochron komrek , normalizacj czynnoci komrek , popraw wraliwoci tkanek na insulin, zapobieganie przyrostowi masy ciaa ihipoglikemii.
Wpraktyce stosowania tego typu lekw najbardziej upowszechniy si 3 ich grupy. S to:
1) a gonici receptora GLP-1 (GLP-1AR), odziaaniu krtkotrwaym (eksenatyd iliksysenetyd) oraz dugotrwaym (eksenatyd QW iliraglutyd),
atake bdce jeszcze wIII fazie bada dugodziaajce GLP-1AR jak albiglutyd, dulaglutyd iinne;
2) inhibitory DPP-4 (gliptyny) oraz
3) inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 wnerkach (SGLT-2).
Wtrakcie bada przedklinicznych iwczesnych klinicznych jest wiele zwizkw blokujcych receptory dla glukagonu atake zwizki stymulujce komrki irwnoczenie blokujce receptory glukagonowe.
Sowa kluczowe Cukrzyca typu 2, mechanizmy patogenezy, mechanizmy dziaania lekw, leki inkretynowe, flozyny, skuteczno ibezpieczestwo nowych lekw przeciwcukrzycowych.
SUMMARY. Diabetes mellitus type 2 is, from the pathogenic point of view, the very multicomponent disease. The resistance to insulin shows different intensity and molecular background. The apoptosis and atrophy of cells presents also manifold natural history and intensity. An important
pathogenic factor is also the decrease of the incretin effect caused by the pathologically low expression of incretin receptors.
Such multicomponent, etiopathogenetic mechanisms of diabetes mellitus type 2 creates the clinical necessity for the special, individual selection
of drugs aiming their mechanisms at the specific, clinical needs. In recent years several new groups of drugs were introduced to the modernized
plans of therapy - in accordance to the rule of patient-centered care. The groups of newly introduced drugs present different, therapeutic actions.
They normalize the glycemia not only by stimulation of insulin secretion but also act as protectors of the cells, intensifying their function, improving the sensitivity of the peripheral tissues to insulin, intervening in metabolic pathways, preventing the obesity and hypoglycemia.
Among such drugs 3 particular groups are already well accepted in practice. They are: (1) agonists of the GLP-1 receptors with (a) short acting character
(exenatide, lixisenatide) or (b) long-lasting action (exenatide QW, liraglutide), and also molecules in the III-rd phase of study long-acting GLP-1 receptors
agonists like albiglutide, dulaglutide and others; (2) DPP-4 inhibitors and (3) sodium-glucose co-transporters inhibitors 2 (SGLT-2) in proximal tubules.

52

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

In the early phases the preclinical and early clinical studies is alarge number of different drug-candidates like molecules blocking the glucagon
receptors, concomitantly stimulating the -cells and blocking the -cells and also acting on several reactions of the intermediate metabolism.
Key words Diabetes type 2, pathogenic mechanisms, therapeutic individualization, incretin drugs, flozins, safety and efficacy of new antidiabetic drugs.

WPROWADZENIE
Cukrzyca typu 2 jest chorob heterogenn. Jej zoona
patogeneza wykazuje rny stopie nasilenia insulinoopornoci iupoledzenia funkcji komrek .
Insulinooporno rozpoczyna si na wiele lat przed
powstaniem jawnej cukrzycy. Jest skutkiem interakcji
wielu genetycznych irodowiskowych czynnikw. Spord czynnikw rodowiskowych najwaniejsz rol
w rozwoju insulinoopornoci odgrywa otyo, miedzy
innymi poprzez zmian stenia niektrych hormonw
(wzrost leptyny iglukagonu, zmniejszenie adiponektyny,
inne zaburzenia regulacyjne). Obserwuje si take zwikszenie stenia cytokin (TNF, IL-6) oraz innych czynnikw zapalnych (1). Utrzymanie glikemii na prawidowym
zakresie jest pocztkowo moliwe dziki zwikszonej sekrecji insuliny przez komrki trzustki. Zczasem dochodzi jednak do wyczerpania zdolnoci sekrecyjnej komrek iwzrostu glikemii, najpierw na czczo apniej
poposikowej powstaje cukrzyca typu 2.
Pacjenci zcukrzyc typu 2 wykazuj rwnie zwykle
dysfunkcj czynnoci komrek wysp trzustkowych powodujc wzrost sekrecji glukagonu oraz brak hamowania jego sekrecji wstanie hiperglikemii (2).
Charakterystyczn dalsz cech cukrzycy typu 2
jest zmniejszenie efektu inkretynowego (3) mimo, e

sekrecja glukagono-podobnego peptydu-1 (GLP-1) iglukozo-zalenego insulinotropowego peptydu (GIP) nie jest
obniona (4, 5).
Badania ostatnich lat wskazuj, e zmniejszenie efektu inkretynowego jest gwnie nastpstwem obnionej
ekspresji receptorw inkretynowych. Jest to konsekwencja glukotoksycznoci (6) i lipotoksycznoci (7). Osoby
zcukrzyc typu 2, atake zotyoci zwaszcza brzuszn,
wykazuj wzrost stenia niezestryfikowanych wolnych
kwasw tuszczowych (NEFA) itrjglicerydw we krwi.
Zjawisko to przyczynia si do zmniejszenia reaktywnoci komrek na GLP-1 wwyniku zjawiska down regulation receptorw dla GLP-1. Zmniejszenie efektu
inkretynowego jest bardziej wyraone uosb otyych ni
szczupych zcukrzyc typu 2 (7). Na modelu zwierzcym
zotyoci icukrzyc wykazano, e poprawa kontroli lipidw zwiksza skuteczno leczenia inkretynami (8).
W patogenezie cukrzycy typu 2 bierze udzia take
wiele innych czynnikw np. sugeruje si rol melatoniny (9) iodpowiednich orodkw podwzgrza (10). Liczba patogenetycznych czynnikw w okresie bada jest
znaczna.
Leczenie kadej choroby, szczeglnie o charakterze
przewlekym, powinno polega na usuwaniu czynnikw
patogenetycznych lub zmniejszeniu ich wpyww (tab. 1).

Tab. 1. Rodzaje patogenetycznych zaburze jako punkty uchwytu dziaania wybranych grup lekw przeciwcukrzycowych.
Narzd

Rodzaj patogenetycznego zaburzenia

punkt uchwytu dziaania lekw
Zaburzenia czynnoci
neurotransmiterw

Grupa lekw

Wpyw na tkank tuszczow

Agonici receptora GLP-1

Amylinomimetyki

Agonici dopaminy

Trzustka
Zmniejszone wydzielanie insuliny
Glinidy

Zwikszone wydzielanie glukagonu

Pochodne sulfonylomocznika

Inhibitory DPP-4

Agonici receptora GLP-1

Amylinomimetyki

Przewd pokarmowy
Zmniejszenie efektu inkretynowego
Inhibitory -glukozydaz

Agonici receptora GLP-1

Amylinomimetyki

Wtroba
Zwikszenie wtrobowej produkcji
Metformina

glukozy
Inhibitory DPP-4

Agonici receptora GLP-1

Amylinomimetyki
Nerki
Zwikszenie zwrotnego wchaniania Inhibitory kotransportera

glukozy
sodowo-glukozowego-2 (SGLT-2)

Tkanka tuszczowa
Zwikszenie lipolizy
Tiazolidinediony
Dziaanie insuliny jest wielokierunkowe, jej punkty uchwytu dziaania s liczne, obejmuj wszystkie powyej wymienione, patogenetyczne zaburzenia
- zwikszenie, - zmniejszenie, - bez efektu.
Mzg

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

53

Tab. 2. Nowe propozycje lecznicze cukrzycy typu 2.

Leki wpywajce na dysfunkcj komrek
agonici receptora GLP-1
inhibitory DPP-4
nieinkretynowe stymulatory komrek (zwizki zwikszajce aktywno glukokinazy w komrkach I i II faza bada
Leki i czsteczki wpywajce na dysfunkcj komrek
agonici receptora GLP-1, inhibitory DPP-4
antagonici receptora glukagonowego (LY2409021)
Czsteczki wpywajce na dysfunkcj komrek i
stymulujce komrki i rwnoczenie blokujce receptory glukagonowe
potrjny agonista receptora GLP-1, GIP i glukagonowego (YAG glukagon)
Inhibitory ko-transportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT-2) oraz SGLT1/SGLT2
dapagliflozyna (Forxiga tabl. po 5 i 10 mg)
kanagliflozyna (Invokana tabl. 100 i 300 mg)
empagliflazyna (Jardiance tabl. 10 i 25 mg)
ASP 1941, BI 10773, TS071 II faza bada

Ryc. 1. Gwne kierunki w leczeniu cukrzycy typu 2.

Wieloczynnikowo etiopatogenezy cukrzycy typu

2 wymaga wic stosowania lekw o rnych mechanizmach dziaania wrnych stadiach tej choroby. Do niedawna lecznictwo diabetologiczne dysponowao gwnie
dwoma grupami doustnych lekw: pochodnymi sulfonylomocznika i metformin, w mniejszym stopniu inhibitorami -glukozydaz jelitowych i tiazolidinedionami.
Niektre ztych lekw wykazuj jednak wiele niekorzystnych dziaa. Ztych powodw wokresie ostatniej dekady
wprowadza si do lecznictwa nowe grupy lekw, ktrych
dziaanie ukierunkowane jest nie tylko na obnienie glikemii wwyniku zwikszania sekrecji insuliny, ale take
na ochron komrek , normalizacj czynnoci komrek
, popraw wraliwoci tkanek na insulin, zapobieganie
przyrostowi masy ciaa ihipoglikemii.
Te nowe kierunki wleczeniu cukrzycy typu 2 przedstawia ryc. 1 oraz tab. 2.
W opracowaniu
przedstawiono
najwaniejsze postpy w praktyce stosowania nowych lekw
przeciwcukrzycowych.

54

I. LEKI WPYWAJCE NA DYSFUNKCJ

KOMREK .
1. Agonici receptora GLP-1.
Doustne podanie glukozy wwikszym stopniu nasila
wydzielania insuliny oraz zwiksza stenie tego hormonu wkrwi anieli podanie takiej samej dawki glukozy doylnie. Zjawisko to jest nastpstwem wydzielania przez
przewd pokarmowy specjalnych hormonw inkretyn.
Ich dziaanie okrela si efektem inkretynowym (11).
Ocenia si, e u osb zdrowych efekt inkretynowy
odpowiada za okoo 50-60% poposikowej sekrecji insuliny. Do gwnych inkretyn nale glukagonopodobny
peptyd-1 (glukagon-like peptide-1, GLP-1) oraz glukozozaleny insulinotropowy peptyd (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP).
GLP-1 jest syntetyzowany pod kontrol genu glukagonu wkomrkach bony luzowej jelita krtego iokrnicy. Powstaje wwyniku rozpadu czsteczki proglukagonu
na kilka peptydw jednym znich jest GLP-1. Nastpnie

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Tab. 3. Charakterystyka GLP-1 i GIP.

GLP-1
(glukagonopodobny peptyd -1)
Wytwarzany przez komrki L zlokalizowane gwnie wkocowej czci
jelita cienkiego, ale take wydzielany przez jelito grube,
Pobudza sekrecj insuliny wsposb zaleny od stenia glukozy,
Zmniejsza uwalnianie glukozy zwtroby przez hamowanie sekrecji glukagonu wstopniu zalenym od stenia glukozy,
Zwalnia oprnianie odka, redukujc przyswajanie pokarmu imas
ciaa,
Nasila proliferacj iywotno komrek uzwierzt dowiadczalnych
iwhodowlach izolowanych komrek ludzkich.

GIP
(glukozozaleny insulinotropowy peptyd)
Wytwarzany przez komrki K dwunastnicy oraz bony luzowej jelita
czczego,
Stymuluje sekrecj insuliny w sposb zaleny od stenia glukozy,
Wykazuje minimalny wpyw na oprnianie odka; nie wywiera wpywu
na uczucie sytoci i mas ciaa,
Sabo hamuje sekrecj glukagonu,
Prawdopodobnie zwiksza proliferacj i przeycie komrek w hodowlach

Tab. 4. Leki inkretynowe z grupy agonistw receptora GLP-1 (GLP-1AR).

Obecnie stosowane
Liksysenatyd (Lyxumia) 20 mcg 1 x dz.
Exenatyd (Bayetta) 5-10 mcg 2 x dz.

krtkodziaajce

Exenatyd QW (Bydureon) 2 mg/1 x w tyg.

Liraglutyd (Victoza) 1,2-1,8 mg 1 x dz.

dugodziaajce

W trakcie III fazy bada:

Albiglutyd (Syncria) 30 mg 1 x w tyg.
Dulaglutyd (LY2189265) 0,75-1,5 mg 1 x w tyg.
Taspoglutyd 10-20 mg 1 x w tyg

dugodziaajce

czsteczki GLP-1 drog krenia wrotnego przedostaj

si do wysp trzustki; cz si ze swoistymi receptorami
zlokalizowanymi na powierzchni komrek . Pobudza
wten sposb komrki do wydzielania insuliny.
Fizjologiczn charakterystyk GLP-1 i GIP podaje
tab. 3.
Naturalny GLP-1 bardzo szybko ulega degradacji
przez enzym dwupeptydylopeptydaz 4 (DPP-4); jego
okres ptrwania wynosi okoo 2 minut. Ztego wzgldu
do celw terapeutycznych wytworzono analogi GLP-1
wykazujce dziaanie natywnego GLP-1 ale oporne na
dziaanie enzymu DPP-4. T grup lekw okrela si
mianem agonistw receptora GLP-1 (GLP-1AR).
Obecnie lecznictwo diabetologiczne ma do dyspozycji 4 preparaty GLP-1AR, akilka jest wtrakcie 3-fazy
bada (tab. 4).
GLP-AR rni si midzy sob strukturalnie skadem aminokwasw oraz profilami: farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi (11). Na przykad skad
aminokwasowy eksenatydu jest homologiczny tylko
w53% ze skadem aminokwasowym natywnego GLP-1,
natomiast liraglutyd wykazuje 97% zgodnoci zbudow
natywnego GLP-1.
Zalenie od ich waciwoci farmakokinetycznych
ifarmakodynamicznych wyrnia si dwie grupy GLP-1AR krtko idugodziaajce.
Agonici receptora GLP-1 o krtkim dziaaniu jak
eksenatyd iliksysenatyd, aktywuj receptor GLP-1 tylko przez okoo 6 godzin po wstrzykniciu. Wywieraj
wic przewaajcy wpyw na glikemi poposikow
gwnie na skutek zwalniania przechodzenia pokarmu

z odka do dwunastnicy. W konsekwencji powoduj

opnienie trawienia i wchaniania jego produktw do
krwi. GLP-1AR o dziaaniu dugotrwaym jak liraglutyd, eksenatyd oprzeduonym uwalnianiu, albiglutyd,
dulaglutyd, wykazuj wikszy wpyw na glikemi na
czczo ni poposikow. Mog one jednak wywoywa
przy duszym stosowaniu tachyfilaksj, ztego powodu
trac wpyw na przebieg pasau pokarmu zodka do
dwunastnicy (11, 12).
W zakresie wpyww metabolicznych GLP-1AR
dziaaj analogicznie do natywnego GLP-1. Obniaj
glikemi na czczo i poposikow w wyniku zwikszenia sekrecji insuliny oraz hamowania sekrecji glukagonu
wsposb zaleny od zmian wielkoci glikemii. Dziki
takiemu mechanizmowi leki te nie powoduj hipoglikemii. Ponadto zwalniajc ruchy perystaltyczne odka
izmniejszajc apetyt sprzyjaj ubytkowi masy ciaa.
S skuteczne wmonoterapii jak rwnie wleczeniu
skojarzonym zdoustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
atake insulin (13, 14, 15).
U chorych na cukrzyc typu 2 nieskutecznie leczonych metformin oraz pochodnymi sulfonylomocznika
dodanie GLP-1RA obnia HbA1C wstopniu porwnywalnym zdodaniem bezszczytowego analogu insuliny
(16, 17).
W wielu badaniach wykazano take, e dodanie
analogu GLP-1 do rnych algorytmw insulinoterapii
upacjentw zcukrzyc typu 2 obnia stenie HbA1C,
dawk insuliny imas ciaa przy niskim ryzyku hipoglikemii (18, 19).

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

55

Eksenatyd (Byetta, Bydureon)

Pierwszym GLP-1AR wprowadzonym do lecznictwa
by eksenatyd. Zosta on zarejestrowany do leczenia cukrzycy typu 2 ju w2005 r. przez Food and Drug Administration
(FDA) wStanach Zjednoczonych aw2007 r. wEuropie.
Jest syntetyczn wersj naturalnego peptydu Exendin-4,
39-aminokwasowej czsteczki wyizolowanej ze liny jaszczurki Gila monster, yjcej wdorzeczu Missisipi. Mimo,
e jego skad aminokwasowy jest zaledwie w53% homologiczny znatywnym GLP-1, to wykazuje due powinowactwo do receptorw GLP-1 wkomrkach . Ponadto jest
oporny na dziaanie enzymu DPP-4. Z tego powodu jego
okres ptrwania wynosi 2,4 godz., acay okres dziaania
trwa okoo 10 godzin.
Exenatyd (Byetta) wstrzykuje si podskrnie 2 razy
dziennie przed posikami wdawce 5 g lub 10 g. Obnia
HbA1C ookoo 0,5-1,0%. Moe by stosowany zdoustnymi
lekami przeciwcukrzycowymi (metformin, pochodnymi
sulfonylomocznika, tiazolidinedionami, akarboz) a take
zinsulin (18, 20, 21).
Do najczstszych objaww niepodanych, ktre mog
wystpi podczas terapii, nale: nudnoci, wymioty ibiegunka. Wcelu zmniejszenia ryzyka wystpienia lub nasilenia objaww niepodanych zaleca si rozpoczyna leczenie dawk 5 g wstrzykiwan 2 razy na dob przez pierwsze
4 tygodnie, anastpnie zwikszy dawk do 10 g wstrzykiwan 2 razy dziennie (20, 21).
Obecnie lecznictwo dysponuje take preparatami eksenatydu oprzeduonym dziaaniu do podawania raz na tydzie eksenatyd QW (long acting release LAR) pod
handlow nazw Bydureon.
Wlicznych badaniach wykazywano, e eksenatyd QW
bardziej obnia HbA1C i powoduje mniej niepodanych
objaww odkowo-jelitowych ni eksenatyd krtkodziaajcy (20).
Wjednym zbada trwajcym 26 tygodni wykazano, e
wstrzykiwanie 2 mg eksenatydu QW raz wtygodniu osobom zcukrzyc typu 2 niewyrwnan za pomoc metforminy (zlub bez pochodnej sulfonylomocznika) wporwnaniu do osb leczonych detemirem wjednym lub dwch
wstrzykniciach, spowodowao znamiennie wiksz redukcj HbA1C (-1,3% vs -0,88%) oraz masy ciaa (-2,70,3 kg
vs + 0,80,4 kg) przy maym ryzyku hipoglikemii. Niepodane objawy odkowo-jelitowe oraz wmiejscu wstrzyknicia wystpoway natomiast czciej u osb leczonych
eksenatydem QW (22).
Liraglutyd (Victoza).
Jest to dugodziaajcy analog GLP-1, w97% homologiczny znatywnym GLP-1. Jest oporny na dziaanie enzymu
DPP-4, dziki czemu jego okres ptrwania wynosi 10-14
godzin. Moe by wstrzykiwany podskrnie 1 raz dziennie. Skuteczno kliniczn i bezpieczestwo liraglutydu
oceniano midzy innymi wprogramie bada III fazy onazwie Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEADTM),

56

w ktrym wzio udzia 6500 osb z 41 krajw. W tych

badaniach liraglutyd stosowano u 4445 osb z cukrzyc.
Program LEAD skada si z6 bada, wktrych porwnywano skuteczno ibezpieczestwo stosowania liraglutydu
wdawce 1,2 lub 1,8 mg raz dziennie, wmonoterapii (23)
lub wskojarzeniu zmetformin, pochodn sulfonylomocznika lub tiazolidinedionem (15, 16). Uzyskano zmniejszenie HbA1C od 0,6% do 1,5%, oraz glikemii na czczo od 0,7
do 2,4 mmol/l.
Wbadaniu porwnawczym zeksenatydem krtkodziaajcym, liraglutyd powodowa wikszy spadek odsetka
HbA1C, wiksz redukcj masy ciaa icinienia skurczowego oraz mniej objaww niepodanych (24).
Winnym badaniu pacjenci uprzednio leczeni eksenatydem po przestawieniu na liraglutyd wykazywali dalsze obnienie glikemii na czczo, HbA1C, masy ciaa iskurczowego
cinienia ttniczego przy maym ryzyku hipoglikemii oraz
innych objaww niepodanych (25).
Uosb zcukrzyc typu 2 niedostatecznie wyrwnan za
pomoc dugodziaajcego analogu insuliny imetforminy,
dodanie liraglutydu wdawce 1,8 mg raz na dob powoduje
istotn popraw kontroli glikemii na czczo ipoposikowej,
zmniejszenia HbA1C, ubytek masy ciaa, redukcj skurczowego cinienia ttniczego oraz lipidw (17).
Wprogramie 50 Zjazdu EASD wWiedniu (2014) przedstawiono badania oceniajce skuteczno ibezpieczestwo
preparatu bdcego poczeniem insuliny degludek i liraglutydu (IDegLira) (26, 27). Preparat IDegLira spowodowa
popraw kontroli glikemii przy rwnoczesnym zmniejszeniu dawki insuliny wporwnaniu do insuliny degludek lub
liraglutydu stosowanych wmonoterapii.
Szczeglnym wskazaniem do stosowania liraglutydu,
podobnie jak innych GLP-1RA, jest cukrzyca typu 2 skojarzona zotyoci. Wbadaniu randomizowanym, kontrolowanym placebo, osb zniewyrwnan cukrzyc typu 2
iotyoci (BMI = 37,1 kg/m2) doczono do diety iwysiku
fizycznego liraglutyd wdawce 3,0 mg na dob. Po 56 tygodniach leczenia uzyskano istotnie wiksz redukcj HbA1C
(-1,32% vs 0,38%) oraz masy ciaa (-5,9 kg vs -2,0 kg)
upacjentw zrandomizowanych do leczenia liraglutydem
ni upacjentw otrzymujcych placebo (28).
Istniej take doniesienia o korzystnych efektach stosowania GLP-1RA w stanie przedcukrzycowym (29, 30).
W jednym z bada dotyczcym 2487 osb z nadwag lub
otyoci podano liraglutyd w dawce 3,0 mg cznie z niskokaloryczn diet (500 kcal/dob) iwysikiem fizycznym,
natomiast u 1244 osb stosowano placebo, diet i wysiek
fizyczny. U61,2% spord osb biorcych udzia wtym badaniu rozpoznano stan przedcukrzycowy. Po 56 tygodniach
powrt do normoglikemii stwierdzono u69,7% leczonych
liraglutydem itylko u32,1% osb otrzymujcych placebo.
Natomiast wrd osb z normoglikemi w chwili badania
wstpnego, po 56 tygodniach obserwacji, stan przedcukrzycowy rozpoznano u19,9% otrzymujcych placebo iu6,9%

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

leczonych liraglutydem. Cukrzyc typu 2 rozwino 14 osb

wgrupie placebo i4 wgrupie liraglutydu (29).
Mimo, i gwnymi wskazaniami do stosowania
GLP-1RA jest cukrzyca typu 2, to wniektrych badaniach
wykazano, e dodanie GLP-1RA do insuliny uosb zcukrzyc typu 1 moe take mie pozytywne znaczenie terapeutyczne (31-33). Hamamoto Y. iwsp. (31) wykazali, e
pacjenci zcukrzyc typu 1 leczeni insulin powyej jednego roku, z resztkowym wydzielaniem insuliny (C-peptyd
na czczo < 0,3 ng/ml), ktrym przez 2 lata podawano take
liraglutyd wdawce 0,9 mg/dob, uzyskali popraw kontroli
glikemii przy rwnoczenie zmniejszonej dawce insuliny.
Dodatkowo stwierdzono, e liraglutyd obnia odpowied
glukagonow wtecie stymulacji arginin. Zaobserwowano take, e uosb zdugotrwa cukrzyc typu 1 wysokie
dawki eksenatydu (10 g 4 x dz) powodoway nie tylko obnienie stenia glukagonu, zwolnienie oprniania odka
ale take wzrost insulinowraliwoci (32, 33).
Liksysenatyd (Lyxumia).
Jest to GLP-1RA zarejestrowany w 2013 r w Europie
(EMA) do leczenia cukrzycy typu 2 wpoczeniu zdoustnymi lekami przeciwcukrzycowymi i/lub insulin bazaln.
Mimo stosunkowo krtkiego okresu ptrwania jego dziaanie farmakodynamiczne rozciga si na ca dob. Dlatego
zaleca si jego wstrzykiwanie 1 raz na dob; zwykle przed
niadaniem wdawce 20 g (34). Uosb zniedostatecznie
wyrwnan cukrzyc typu 2 za pomoc metforminy liksysenatyd obnia HbA1C o0,8-0,9% oraz glikemi szczeglnie poposikow (14). W porwnaniu do eksenatydu
podawanego 2 x dziennie po 10 g, liksysenatyd wstrzykiwany raz dziennie wdawce 20 g obnia HbA1C wstopniu
porwnywalnym, wywouje nieco mniej niepodanych
objaww odkowo-jelitowych, ale wmniejszym stopniu
obnia mas ciaa (35). W wielu badaniach wykazywano
rwnie korzystne efekty doczenia liksysenatydu do leczenia insulin bazaln (glargin). Takie skojarzenie lekw
powoduje dalsze obnienie glikemii poposikowej, HbA1C
oraz masy ciaa (36). Wyniki wielu bada sugeruj, e liksysenatyd moe sta si alternatyw dla insuliny szybkodziaajcej u pacjentw nie osigajcych zadawalajcego wyrwnania cukrzycy insulin bazaln.
Inne GLP-1RA
Wtrakcie III fazy bada klinicznych znajduje si wiele
innych GLP-1RA. nale do nich np. albiglutyd, dulaglutyd, taspoglutyd. S to dugodziaajce GLP-1RA, wstrzykiwane podskrnie 1 raz wtygodniu.

Wbadaniu HARMONY-1 oceniano skuteczno ibezpieczestwo albiglutydu wporwnaniu do placebo uosb

z cukrzyc typu 2 niedostatecznie kontrolowan (HbA1C
8,1%) pioglitazonem z metformin (37). Dodanie 30 mg
albiglutydu do uprzednio stosowanej terapii spowodowao
obnienie HbA1C o0,75%, przy dobrej tolerancji leku.
Wprogramie badawczym AWARD oceniano skuteczno ibezpieczestwo dulaglutydu wrnych kombinacjach terapeutycznych. Wbadaniu AWARD-3 porwnano skuteczno terapeutyczn 2 dawek dulaglutydu (1,5
i0,75 mg) versus 2000 mg na dob metforminy. Wykazano wiksz skuteczno obu dawek dulaglutydu zarwno po 26 jak i52 tygodniach leczenia. Dawka 1,5 mg
dulaglutydu spowodowaa take obnienie masy ciaa
porwnywalne zmetformin (38). Korzystne wyniki leczenia dulaglutydem uzyskano take uosb zniewyrwnan cukrzyc typu 2 za pomoc maksymalnych dawek
metforminy i glimepirydu (17) lub leczonych metod
konwencjonalnej insulinoterapii (39). Dulaglutyd stosowany wdawce 1,5 mg 1 raz wtygodniu przez 78 tyg. by
skuteczniejszy w obnieniu HbA1C ni glargina (-0,9%
vs -0,59%). Ponadto spowodowa redukcj masy ciaa
(-1,96 kg vs +1,28 kg) bez wzrostu ryzyka hipoglikemii
iprzy akceptowalnym profilu innych miernikw bezpieczestwa (17). Podobne wyniki uzyskano porwnujc
skuteczno dulaglutydu z insulinoterapi zintensyfikowan za pomoc glarginy oraz insuliny lispro (39).
Kolejnym GLP-1RA ocenianym w badaniach klinicznych pod wzgldem skutecznoci i bezpieczestwa jest
taspoglutyd. Uosb zcukrzyc typu 2 nieskutecznie leczonych metformin, podanie 10 lub 20 mg taspoglutydu obniao znamiennie bardziej HbA1C oraz glikemi na czczo
wporwnaniu do eksenatydu podawanego 2 x dziennie po
10 g. Jednak ze wzgldu na czsto wystpujce objawy
niepodane jak: nudnoci, wymioty, zmiany alergiczne
w miejscu wstrzykni oraz powodowanie powstawania
przeciwcia (w 49% przypadkw) taspoglutyd prawdopodobnie nie zostanie wprowadzony do lecznictwa (40).

POZAGLIKEMICZNE LECZNICZE
DZIAANIA GLP-1RA
Agonici receptora GLP-1RA poza wpywem na metabolizm wglowodanw wykazuj wiele innych korzystnych dziaa, ktre zebrano wtab. 5.

Tab. 5. Pozaglikemiczne korzystne dziaania agonistw receptora GLP-1.

GLP-1RA:
Obniaj cinienie ttnicze
Poprawiaj profil lipidw
Zmniejszaj poziom prozapalnych mediatorw (TNF-)
Wykazuj dziaanie kardioprotekcyjne (zmniejszaj tworzenie komrek piankowatych, migracj i proliferacj mini gadkich naczy)
Zwikszaj frakcj wyrzutow lewej komory serca u osb z zawaem serca
Zmniejszaj czsto zaburze rytmu serca.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

57

Tab. 6. Inhibitory DPP-4 (gliptyny) zarejestrowane w Europie.

Nazwa leku

Nazwa handlowa (producent)

Posta farmaceutyczna

Dawkowanie

Wildagliptyna
Wildagliptyna + metformina

Galvus (Novartis)
Eucreas (Novartis)

1-2 x dziennie
2 x dziennie

Sitagliptyna
Saksagliptyna

Januvia (Merck)
Onglyza (Bristol-Myers-Squibb/
Astra-Zeneca)
Trajenta (Boehringer Ingelheim
International)
Vipidia (Takeda)
VipdometTM (Takeda)
IncresyneTM (Takeda)

tabl a 50 mg
tabl 50 mg + 850 mg MET
tabl 50 mg +1,0 g MET
tabl a 100 mg
tabl a 5 mg

1 x dziennie
1 x dziennie

tabl a 5 mg

1 x dziennie

tabl a 25 mg, 12,5 mg, 6,25 mg

tabl 12,5 mg Alo + 1000 mg MET
tabl 25 mg Alo + 45 mg PIO

1 x dziennie
2 x dziennie
1 x dziennie

Linagliptyna
Alogliptyna (Alo)
Alo + MET
Alo + PIO

Do szczeglnie istotnych nale dziaania zmniejszajce czynniki ryzyka chorb sercowo-naczyniowych jak:
redukcja cinienia ttniczego (17, 24, 25), lipidw (17),
cytokin zapalnych istresu oksydacyjnego (41, 42). Wykazywano take, e GLP-1RA poprawiaj funkcj lewej komory uosb zzastoinow niewydolnoci serca atake
uosb ze wieym zawaem serca (43, 44). Wszystkie te
korzystne efekty dziaania GLP-1RA cznie zmoliwoci uzyskania normoglikemii bez niebezpieczestwa hipoglikemii, stay si take podstaw do coraz czstszych
prb ich stosowania uosb zcukrzyc leczonych woddziaach intensywnej opieki medycznej (45).
2. Gliptyny leki zwikszajce stenie endogennego
GLP-1
Inn drog odtworzenia fizjologicznego efektu inkretynowego u osb z cukrzyc typu 2 jest synteza i wprowadzenie do lecznictwa lekw hamujcych destrukcyjn
wzgldem GLP-1 aktywno enzymu DPP-4. Zwiksza
si wten sposb stenie iwydua okres ptrwania endogennego GLP-1. Powstaje stymulujcy efekt insulinotropowy. Inhibitory DPP-4 zmniejszaj take wydzielanie
glukagonu, natomiast wprzeciwiestwie do GLP-1RA nie
wpywaj na szybko oprniania odka, zmniejszenie
apetytu imasy ciaa. Nie wywouj te objaww niepodanych zzakresu przewodu pokarmowego czsto ich
wystpowania nie rni si od wpywu placebo (46).
W terapii cukrzycy typu 2 gliptyny mona stosowa
wmonoterapii lub terapii skojarzonej zmetformin, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika anawet insulin. Szczeglnie du skuteczno wykazuj w poczeniu zmetformin. Lecznictwo dysponuje ju kilkoma
preparatami, ktre s poczeniem gliptyny imetforminy.
Obecnie tak wcaej Europie jak iwPolsce dostpnych
jest 5 preparatw gliptyn amianowicie: wildagliptyna, sitagliptyna, saksagliptyna, linagliptyna ialogliptyna. Ich
nazwy handlowe, posta farmaceutyczn oraz dawkowanie zawiera tab. 6.
Wildagliptyna (Galvus).
Jest to inhibitor DPP-4. Wchania si szybko zprzewodu pokarmowego, jego czsteczki s metabolizowane

58

w69%; wydala si gwnie przez nerki atylko 15% przez

przewd pokarmowy. Nie hamuje ani nie pobudza enzymw cytochromu P-450 dlatego nie daje interakcji zinnymi lekami.
Wildagliptyn podaje si zwykle 2 razy na dob po
50 mg lub raz dziennie 100 mg.
Uosb zcukrzyc typu 2 wildagliptyna obnia poposikow glikemi oraz HbA1C. Stosowana wmonoterapii
jest podobnie skuteczna jak metformina wdawce 1000 mg
2 razy dziennie. Uosb zcukrzyc typu 2 leczonych insulin dodanie wildagliptyny w dawce 50 mg/24 godz.
powoduje obnienie HbA1C ookoo 0,6% wporwnaniu
zgrup otrzymujc placebo (46, 47).
Sitagliptyna (Januvia)
Jest to inhibitor DPP-4 najwczeniej zarejestrowany
w Europie i na wiecie, ktry znalaz szerokie zastosowanie wleczeniu cukrzycy typu 2. Szybko si wchania
zprzewodu pokarmowego osigajc najwysze stenie
po 1-2 godzinach. Czas ptrwania sitagliptyny wynosi
okoo 12 godz. Tylko wniewielkim stopniu jest metabolizowana 80% leku wydalane jest wformie niezmienionej przez nerki. Podawana 1 raz dziennie wdawce
100 mg powoduje obnienie HbA1C rednio o0,7-0,8%,
oraz glikemii na czczo i po posiku niezalenie od pci,
wieku iBMI (48).
Wlicznych badaniach wykazano szczegln skuteczno sitagliptyny w terapii skojarzonej z metformin,
pioglitazonem oraz pochodnymi sulfonylomocznika (49).
Dokonajmy bardziej szczegowej analizy wanych bada wtym zakresie. Charbonnel B. iwsp. porwnywali
skuteczno ibezpieczestwo leczenia przez 26 tygodni
sitagliptyn lub liraglutydem pacjentw zcukrzyc typu
2 niedostatecznie kontrolowan (rednia warto HbA1C
8,2%) na staej dawce metforminy ( 1500 mg/dob)
(50). Sitagliptyn podawano wdawce 100 mg/dob, natomiast liraglutyd 0,6 mg/dob przez tydzie anastpnie
1,2 mg/dob. Po 12 tygodniach pacjenci leczeni sitagliptyn, u ktrych rednia glikemia na czczo bya wysza
ni 6,1 mmol/l irednia warto HbA1C wiksza od 7,0%
otrzymywali dodatkowo glinepiryd, apacjentom leczonym liraglutydem zwikszano jego dawk do 1,8 mg/

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

dob. rednia zmiana stenia HbA1C po 26 tygodniach

bya podobna w obu grupach chorych i wynosia odpowiednio -1,3% i -1,4%. Oba typy leczenia byy dobrze
tolerowane; hipoglikemia bya czciej notowana wgrupie osb leczonych tylko doustnie, natomiast nudnoci,
wymioty, biegunka ible brzucha czciej wystpoway
uosb leczonych liraglutydem.
Wyniki tego badania sugeruj, e strategia leczenia
oparta na sitagliptynie moe by waciw uwielu chorych zcukrzyc typu 2 dla uzyskania dobrej kontroli cukrzycy wporwnaniu do leczenia liraglutydem.
Winnych duych badaniach wykazano, e sitagliptyn mona take kojarzy zinsulin. W24-tygodniowym
badaniu, kontrolowanym placebo, wykazano, e dodanie
sitagliptyny wdawce 100 mg/dob do insuliny znamiennie obniyo HbA1C o0,6% wporwnaniu do placebo
(0,0%), atake glikemi na czczo ipoposikow. Zaobserwowano jednak zwikszon czsto hipoglikemii
uosb otrzymujcych sitagliptyn (16%) wporwnaniu
do osb otrzymujcych placebo (8%). Nie obserwowano
istotnych zmian wmasie ciaa (51).
Korzystne efekty leczenia skojarzonego insulin isitagliptyn obserwowano take uosb ze wieo rozpoznan
cukrzyc typu LADA (52). Wjednym zbada obserwacji
poddano 30 pacjentw zzachowanym wydzielaniem insuliny (na czczo C-peptyd > 0,2 nmol/l). U15 pacjentw
do leczenia insulin dodano 100 mg sitagliptyny, pozostaych 15 pacjentw otrzymywao wycznie insulin. Obserwacj prowadzono przez 12 miesicy. Co 3 miesice
oznaczano glikemi, HbA1C, C-peptyd na czczo i2 godziny po standaryzowanym mieszanym posiku.
W podgrupie osb otrzymujcych sitagliptyn nie
stwierdzono istotnej zmiany w steniu C-peptydu na
czczo ipo posiku wcigu 12 miesicy.
Wpodgrupie osb leczonych wycznie insulin stenie C-peptydu na czczo obniyo si z407,2 pmol/l do
256,8 pmol/l astenie C-peptydu w2 godz. po posiku
obniyo si z1496 pmol/l do 830,2 pmol/l. Wyniki badania wskazuj wic, e sitagliptyna wykazuje protekcyjne dziaanie na komrki upacjentw zcukrzyc typu
LADA.
Saksagliptyna (Onglyza)
Jest to selektywny inhibitor DPP-4 dopuszczony do
leczenia wEuropie od 2009 r.
Po podaniu doustnym szybko si wchania ipowoduje
zahamowanie aktywnoci enzymu DPP-4 przez 24 godz.
Lek jest metabolizowany przede wszystkim z udziaem izoenzymu GYP3A4/5. Jego okres ptrwania wynosi
2,5 godziny, natomiast gwnego metabolitu, ktry wykazuje 50% siy dziaania saksagliptyny 3,1 godz.
Jest on wydalany przez nerki iwtrob. Saksagliptyn
stosuje si 1 raz dziennie wdawce 5 mg jako monoterapi
lub wterapii 2 lub 3 lekowej, tj. wskojarzeniu zmetformin, pioglitazonem lub pochodn sulfonylomocznika.

Tego rodzaju terapia powoduje popraw kontroli glikemii, wyraon obnieniem HbA1C, glikemii na czczo
ipoposikowej, wporwnaniu zplacebo (46, 52). Lek jest
dobrze tolerowany, nie wywiera wpywu na mas ciaa,
cinienie ttnicze, poziom lipidw iinne markery ryzyka
sercowo-naczyniowego wporwnaniu zplacebo (53).
Linagliptyna (Trajenta)
Jest to kolejny inhibitor DPP-4 dostpny w lecznictwie wEuropie iPolsce od 2011 r. Hamuje aktywno
DPP-4 wsposb selektywny wok. 86%. Linagliptyna podana doustnie wchania si szybko zprzewodu pokarmowego. Ma dugi okres ptrwania, ktry wynosi powyej
100 godzin (54).
Wcigu 4 dni wydala si okoo 85% dawki leku, gwnie przez przewd pokarmowy a tylko okoo 5% przez
nerki. Jest sabym inhibitorem izoenzymu CYP3A4, natomiast nie wpywa na czynno izoenzymu cytochromu
P-450. Dziki temu istnieje mae ryzyko interakcji oistotnym znaczeniu klinicznym podczas stosowania linagliptyny razem zinnymi lekami.
Wwielu badaniach wykazano, e linagliptyna wdawce 5 mg/dob istotnie redukuje glikemi na czczo ipo posiku oraz HbA1C ookoo 0,7-0,9% (55).
Moe by stosowana wmonoterapii, np. uosb, ktre
maj przeciwwskazania do leczenia metformin. Czciej
jednak jest stosowana wpoczeniu zpochodnymi sulfonylomocznika lub pioglitazonem (56).
Skojarzone leczenie linagliptyn imetformin stanowi korzystn alternatyw dla leczenia cukrzycy typu 2
w sposb skojarzony metformin i pochodn sulfonylomocznika. Umoliwia bowiem uzyskanie porwnywalnej
kontroli glikemii przy zmniejszonym ryzyku hipoglikemii iprzyrostu masy ciaa (57).
Podobne rezultaty uzyskuje si uosb leczonych insulin. Wykazano, e dodanie linagliptyny do insuliny bazowej znamiennie poprawia kontrol glikemii bez wzrostu
ryzyka hipoglikemii i przyrostu masy ciaa (58). Tego
rodzaju terapia umoliwia wic odsunicie czasu, kiedy
do utrzymaniu dobrej kontroli cukrzycy konieczna bdzie
zintensyfikowana insulinoterapia.
Szczegln cech linagliptyny odrniajc j od innych
lekw ztej grupy jest jej pozanerkowe wydalanie (zci).
Ztej przyczyny moe by stosowana take uosb zcukrzyc
typu 2 iuszkodzeniem funkcji nerek wstopniu umiarkowanym (59) oraz znacznym (60), bez zmniejszania dawki leku.
Zasad stosowania inkretynomimetykw u osb
zupoledzon czynnoci nerek podaje tab. 7.
Groop P.-H. iwsp. ponadto wykazali, ze linagliptyna zastosowana uosb zcukrzyc typu 2 iupoledzon
funkcj nerek, otrzymujcych inhibitory ACE, spowodowaa zmniejszenie albuminurii. Zjawisko to byo niezalene od zmian glikemii lub skurczowego cinienia ttniczego (61). Obserwacja ta wymaga jednak potwierdzenia
wdalszych badaniach.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

59

Tab. 7. Zasady stosowania inkretynomimetykw u osb z upoledzon czynnoci nerek.

Agonici receptorw GLP-1
Exenatyd nie stosowa gdy eGRF < 30 ml/min/1,73 m2
Liraglutyd nie ma koniecznoci dostosowania dawki przy spadku eGRF
Inhibitory DPP-4
GRF ml/min/1,73 m2
Sitagliptyna
Saksagliptyna
> 50
100 mg/d
5 mg/d
30-50
50 mg/d
2,5 mg/d
< 30
25 mg/d
2,5 mg/d

Alogliptyna (VipidiaTM)
Ten inhibitor DPP-4 jest wysoce selektywny. WEuropie uzyska rejestracj dopiero w 2013 r. VipidiaTM jest
dostpna wpostaci tabletek zawierajcych 25 mg, 12,5 mg
oraz 6,25 mg leku. Ponadto s take dwa preparaty zoone
VipdometTM (alogliptyna + metformina) oraz IncresynaTM
(alogliptyna + pioglitazon). Podobnie jak inne leki z tej
grupy, alogliptyna moe by stosowana uosb zcukrzyc
typu 2 wmonoterapii, wskojarzeniu zinnymi doustnymi
lekami przeciwcukrzycowymi a take z insulin. W jednym zbada trwajcym 104 tygodnie, porwnywano skuteczno ibezpieczestwo alogliptyny do glipizydu upacjentw zcukrzyc typu 2 niedostatecznie kontrolowan za
pomoc metforminy (62). Wykazano, e zarwno dawka
12,5 mg jak i25 mg powodowaa wiksze obnienie glikemii iHbA1C wporwnaniu do glipizydu. Rwnoczenie
obserwowano mniej epizodw hipoglikemii wgrupach
leczonych alogliptyn. Winnym badaniu (63) wykazano,
e alogliptyna podawana raz dziennie wdawce 25 mg znamiennie obniya HbA1C iglikemi na czczo wporwnaniu
do placebo, tak przy stosowaniu wmonoterapii jak icznie zmetformin lub pioglitazonem.
Z licznych innych bada wynika, e lek jest dobrze
tolerowany aczsto objaww ubocznych jest porwnywalna zplacebo. Naley szczeglnie podkreli, e alogliptyna nie zwiksza, wporwnaniu zplacebo, czstoci
wystpowania duych incydentw sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzyc typu 2 i wieo przebytym
ostrym zespoem wiecowym. Wykazano t pozytywn
relacj wbadaniu EXAMINE (64).
Oglna ocena terapeutycznego znaczenia gliptyn
Obecnie dostpne w lecznictwie diabetologicznym
gliptyny mog by stosowane na rnych etapach cukrzycy typu 2 atake wrnych konfiguracjach (skojarzeniach) terapeutycznych.
W wielu badaniach wykazano, e skojarzona terapia
inhibitorami DPP-4 i metformin, pochodnymi sulfonylomocznika lub pioglitazonem powoduje wikszy
wzrost stenia endogennego GLP-1 oraz wiksze obnienie glikemii i glukagonu ni stosowanie samych
doustnych lekw przeciwcukrzycowych.
Terapia skojarzona inhibitorami DPP-4 i insulin
umoliwia uzyskanie dobrej kontroli cukrzycy przy
jednoczesnym zmniejszeniu dawki dobowej insuliny

60

Linagliptyna
5 mg/d
5 mg/d
5 mg/d

Vildagliptyna
100 mg/d
50 mg/d
50 mg/d

Alogliptyna
25 mg/d
12,5 mg/d
6,25 mg/d

iryzyka hipoglikemii. Dodanie inhibitora DPP-4 do

terapii insulin uosb zcukrzyc typu 1, typu LADA
oraz cukrzyc typu 2 zbezwzgldnym niedoborem insuliny powoduje obnienie HbA1C mimo braku wzrostu poposikowego peptydu-C.
Wiele bada eksperymentalnych oraz wstpne badania
kliniczne sugeruj take, e inhibitory DPP-4 mog
zmniejsza ryzyko rozwoju mikroangiopatii (61, 65).
Obecnie jednak nie ma jeszcze pewnych dowodw, e
leki te bezporednio zapobiegaj lub zmniejszaj ryzyko mikroangiopatii u ludzi niezalenie od poprawy
kontroli glikemii.
3. Nieinkretynowe stymulatory czynnoci komrek
W trakcie I i II fazy bada znajduje si wiele zwizkw zwikszajcych aktywno glukokinazy
wkomrkach . Zwizki te np. piragliatyna, LY2121260,
AZD1656, AZD6370 zwikszaj stenie insuliny iobniaj stenie glukozy zarwno uzwierzt dowiadczalnych
zcukrzyc jak iupacjentw zcukrzyc typu 2. Aktywatory glukokinazy dodatkowo obniaj stenie glukozy przez
wpyw na wtrobowy metabolizm glukozy (66).

II. LEKI WPYWAJCE NA PATOGENN

DYSFUNKCJ KOMREK WCUKRZYCY TYPU 2
Pacjenci zcukrzyc typu 2 zwykle wykazuj podwyszone wartoci glukagonu na czczo ibrak lub zmniejszenie hamowania jego sekrecji po posiku. Wynikiem tego
zaburzenia jest zwikszone uwalnianie glukozy zwtroby, wzrost stenia glukozy na czczo itake hiperglikemia poposikowa (67).
Agonici GLP-1R oraz inhibitory DPP-4 zmniejszaj
sekrecj glukagonu wstopniu zalenym od wielkoci hiperglikemii. Przyczyniaj si wten sposb do obnienia
poposikowej hiperglikemii.
Obecnie w trakcie bada I i II fazy jest wiele substancji (lekw-kandydatw) blokujcych receptory dla
glukagonu. Ich przykadem moe by praca Kazda C.M.
i wsp. Autorzy badali skuteczno zwizku LY2409021
(selektywny antagonista ludzkiego receptora dla glukagonu) wporwnaniu do placebo uosb zcukrzyc typu 2 leczonych metformin. Dawki 10 i20 mg podawane jeden
raz dziennie spowodoway statystycznie istotne obnienie

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

HbA1C (0,78% i 0,92% odpowiednio) po 24 tygodniach

(68), przy dobrej tolerancji tego zwizku.
Mimo, i zwizki blokujce receptory dla glukagonu
obniaj glikemi podstawow ipoprawiaj tolerancj glukozy, to powoduj wtrne zwikszenie stenia glukagonu
mog powodowa hiperplazj komrek . Wykazywano
take, e zwikszaj mas ciaa, cinienie ttnicze, LDLcholesterol oraz poziom aminotransferaz (66, 68).
Obecnie brak bada dokumentujcych ich skuteczno i bezpieczestwo w dugotrwaym stosowaniu
terapeutycznym.

III. CZSTECZKI (LEKI-KANDYDACI)

WPYWAJCE NA DYSFUNKCJ
KOMREK i
W celu zmniejszenia hiperglukagonemii powstajcej
po podaniu antagonistw receptora glukagonowego, wytworzono hybrydowe peptydy, ktre stymuluj komrki
irwnoczenie blokuj receptory glukagonowe. Szczeglnie interesujacy jest peptyd YAG-glukagon-peptyd.
Jest to czsteczka glukagonu ochemicznie zmodyfikowanej strukturze. Zawiera 8 aminokwasw dodatkowych lub
wymienionych wsekwencji aminokwasw naturalnego
ludzkiego glukagonu. Peptyd ten jest oporny na dziaanie
DPP-4. Wykazuje swoje dziaanie powyej 8 godz. (69).
YAG-glukagon jest potrjnym agonist receptorw
GLP-1, GIP i glukagonu, o waciwociach zwikszajcych uwalnianie insuliny iobniajcych glikemi. Podanie 2 razy dziennie YAG-glukagonu przez 14 dni myszom
karmionym diet wysokotuszczow nie miao wpywu
na mas ciaa ipobr pokarmu wporwnaniu zmyszami
grupy kontrolnej leczonymi roztworem NaCl. U myszy
otrzymujcych YAG-glukagon stenie glukozy obniyo
si o40%, astenie insuliny wosoczu wzroso znamiennie 1,8 razy.
Ponadto po 14 dniach leczenia znamiennie poprawia si tolerancja glukozy isekrecja insuliny indukowana
glukoz. Naley podkreli, e poprawa homeostazy glukozy po 14-dniowym leczeniu nie zaleaa ani od zmiany
wraliwoci na insulin, poboru pokarmu ani wielkoci
masy ciaa (69).
Wyniki tego badania wskazuj, e hybrydowe peptydy glukagonowe mog mie znaczenie w terapii cukrzycy typu 2. Konieczne s dalsze badania dla penego
wyjanienia ich mechanizmu dziaania oraz klinicznej
uytecznoci.

IV. INHIBITORY KO-TRANSPORTERA

SODOWO-GLUKOZOWEGO-2
(SGLT-2) - FLOZYNY
Wutrzymywaniu homeostazy glukozy due znaczenie
maj nerki (70). Swj wpyw wywieraj przez komrkowy metabolizm glukozy, glukoneogenez oraz reabsorpcj glukozy z przesczu kbkowego. Glukoneogeneza
nerkowa moe stanowi 20-25% cakowitej produkcji
glukozy na czczo. Reabsorpcja glukozy zprzesczu kbkowego w90% odbywa si przy udziale SGLT-2 (SGLT-2
= sodium-glucose-cotransporter2) znajdujcego si przede wszystkim w rbku szczoteczkowym bony kanalika
proksymalnego. Pozostaa cz glukozy ulega reabsorpcji wdalszych segmentach kanalika proksymalnego przy
udziale transportera SGLT-1.
Wcukrzycy typu 2 reabsorpcja glukozy przy udziale
SGLT-2 moe by zwikszona (70). Hamowanie aktywnoci SGLT-2 obnia prg nerkowy dla glukozy, zwiksza
glukozuri iwkonsekwencji obnia glikemi. Zalenoci
powysze wykorzystano do celw terapeutycznych.
Inhibitory SGLT-2, okrelane take mianem flozyn,
s nowymi, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi,
blokujcymi wysoce selektywnie sodo-zaleny ko-transporter glukozy wnerkach. Obniaj wic glikemi przez
zwikszenie wydalania glukozy niezalenie od czynnoci
komrek i stopnia insulinoopornoci. Ten szczeglny
mechanizm dziaania sprzyja take niskiemu ryzyku hipoglikemii, obnieniu masy ciaa icinienia ttniczego.
Obecnie lecznictwo dysponuje 3 preparatami inhibitorw SGLT-2. ich rodzaje, postacie farmaceutyczne oraz
dawkowanie przedstawia tabela 8.
W II i III fazie bada znajduje si kilkanacie dalszych zwizkw wykazujcych waciwoci blokowania
SGLT-2. S to midzy innymi: ipragliflozyna, luseogliflozyna, tofogliflozyna. Preparat oznaczony symbolem
LX4211 ma zdolno hamowania SGLT-1 iSGLT-2.
Dapagliflozyna (Forxiga) bya pierwszym, zarejestrowanym wEuropie atake wPolsce, inhibitorem SGLT-2
wpostaci tabletek po 5 i10 mg. Po podaniu doustnym
szybko si wchania iwokoo 90% wie si zbiakami
osocza. Jej okres ptrwania jest dugi iwynosi okoo 13
godz. Ulega prawie cakowicie metabolizmowi gwnie w wtrobie i nerkach do nieaktywnego metabolitu. Okoo 85% dawki wydala si zmoczem, apozostaa
cz zkaem. Lek najczciej stosuje si wdawce 10 mg

Tab. 8. Flozyny inhibitory ko-transportera sodowoglukozowego-2 (SGLT-2) dostpne w lecznictwie.

Nazwa leku

Nazwa handlowa

Posta farmaceutyczna

Dawkowanie

Dapagliflozyna
Kanagliflozyna
Empagliflozyna

Forxiga (Bristol-Myers Squibb/Astra-Zeneca)

Invocana (Janssen Pharmaceutica, NV)
Jordiance (Boehringer Ingelheim/Eli Lilly)

tabl a 5 i 10 mg
tabl a 100 i 300 mg
tabl a 10 i 25 mg

1 x dziennie
1 x dziennie
1 x dziennie

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

61

Tab. 9. Korzystne dziaania inhibitorw SGLT-2.

Wyjtkowy mechanizm dziaania obniajcego glikemi bez wzrostu sekrecji insuliny endogennej
S skuteczne w monoterapii oraz terapii skojarzonej z metformin, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 oraz insulin
Obniaj glikemi bez ryzyka hipoglikemii
Zmniejszaj mas ciaa
Zmniejszaj cinienie ttnicze
Zwikszaj HDL-cholesterol a obniaj TG
S do dobrze tolerowane przez chorych.

1 raz dziennie wmonoterapii lub terapii skojarzonej. Nie

ma koniecznoci modyfikacji dawki u osb z agodnym
uszkodzeniem czynnoci nerek.
Kanagliflozyna (Invocana) jest drugim lekiem zgrupy
inhibitorw SGLT-2 zarejestrowanym wEuropie. Dostpna jest wpostaci tabletek zawierajcych 100 lub 300 mg
kanagliflozyny. Szybko wchania si z przewodu pokarmowego, jej dostpno biologiczna wynosi okoo 65%.
Wie si zbiakami osocza w99%, gwnie zalbuminami. Okoo 60% dawki ulega metabolizmowi do 2 nieaktywnych metabolitw (glukuronianw). Wydalanie leku
odbywa si przez nerki (ok. 33%) iprzewd pokarmowy.
Leczenie naley rozpoczyna od dawki 100 mg kanagliflozyny, szczeglnie w skojarzeniu z insulin lub pochodn sulfonylomocznika. U osb dobrze tolerujcych
dawk 100 mg/dob iklirensem kreatyniny 60 ml/min,
leczonych metformin, dawk mona zwikszy do
300 mg/dob.
Empagliflozyna (Jardiance) jest trzecim inhibitorem
SGLT-2, ktry zosta w2014 r zarejestrowany przez Europejsk Agencj Lekw do leczenia cukrzycy typu 2 uosb
dorosych.
Podobnie jak dapagliflozyna i kanagliflozyna szybko
si wchania zprzewodu pokarmowego osigajc maksymalne stenie wkrwi po 1,5 godz. Tylko wbardzo maym stopniu ulega metabolizmowi; lek ten wydalany jest
przez nerki iprzewd pokarmowy. Jest dostpny wpostaci tabletek po 10 i25 mg.
Z licznych bada klinicznych III fazy wynika, e leczenie naley rozpoczyna dawk 10 mg empagliflozyny 1 raz/dob. U pacjentw dobrze tolerujcych lek oraz
zGFR 60 ml/min mona zwikszy dawk do 25 mg/dob
1 x dziennie jeli jest to konieczne do uzyskania lepszej
kontroli cukrzycy.
Monoterapia czy leczenie skojarzone? Wszystkie 3
powyej wymienione inhibitory SGLT-2 mog by stosowane do leczenia cukrzycy typu 2 wformie monoterapii
lub terapii skojarzonej. Monoterapi zaleca si rzadko,
zwykle uosb, ktre maj przeciwwskazania do leczenia
metformin lub le j toleruj. Najczciej flozyny stosuje
si w poczeniu z metformin, pochodnymi sulfonylomocznika anawet insulin oraz inhibitorami DPP-4.

62

Korzystne dziaania inhibitorw SGLT-2 podsumowano wtabeli 9.

Skuteczno i bezpieczestwo inhibitorw SGLT-2
byy przedmiotem licznych bada klinicznych. Wykazay one, e leki te uosb zniewyrwnan cukrzyc typu
2 obniaj glikemi na czczo ipoposikow oraz HbA1C
wzakresie 0,5-0,8% wporwnaniu do placebo zarwno
wmonoterapii jak iterapii skojarzonej (71-76). Obnienie
stenia HbA1C zaley od zastosowanej dawki leku.
W jednym z wielu bada u osb otyych z cukrzyc
typu 2, trudn do leczenia, le kontrolowan za pomoc wielokrotnych wstrzykni insuliny (HbA1C = 8,3%,
BMI = 34,8 kg/m2, dawka insuliny 92 j./dob) dodanie
empagliflozyny wdawce 10 mg lub 25 mg spowodowao
po 52 tygodniach leczenia obnienie HbA1C odpowiednio
o1,18% i1,27%. Zmniejszeniu ulega take dawka dobowa
insuliny (odpowiednio o9 j. i11 j.) oraz masa ciaa (odpowiednio o2,4 kg i2,5 kg) wporwnaniu do placebo (76).
Ryzyko hipoglikemii wterapii skojarzonej zmetformin jest zblione do placebo (72, 74, 75). Tylko wterapii
skojarzonej z insulin lub pochodn sulfonylomocznika
obserwowano nieco zwikszon czsto hipoglikemii
wporwnaniu do placebo (74, 76).
Zwikszone wydalanie glukozy z moczem (utrata
energii) sprzyja obnieniu masy ciaa, a diureza osmotyczna powoduje obnienie cinienia ttniczego (73, 75).
W innym badaniu wykazano ponadto, e kanagliflozyna wywiera korzystny wpyw na stenie frakcji
HDL-cholesterolu oraz trjglicerydw, ale podwysza
stenie frakcji LDL-cholesterolu (74).
Dziaania niepodane w czasie stosowania inhibitorw SGLT-2 obejmuj zakaenia bakteryjne i grzybicze
drg moczowych i narzdw pciowych. Wystpuj one
znamiennie czciej wporwnaniu do placebo oraz do innych lekw przeciwcukrzycowych (71, 73-75).
Wstosowaniu flozyn mona wymieni ograniczenia.
Istnieje relacja dziaania flozyn do stanu czynnociowego nerek. Skuteczno terapeutyczna inhibitorw
SGLT-2 zaley od stanu czynnociowego nerek ulega
zmniejszeniu gdy eGFR jest niszy od 60 ml/min/1,73 m2.
Istnieje pogld, e flozyn nie naley stosowa u osb
zeGFR < 60 ml/min/1,73 m2, poniewa zwiksza si ryzyko odwodnienia organizmu, wystpienia hiperkaliemii
iwzrostu stenia kreatyniny.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Przeciwwskazaniem do ich stosowania jest take wiek

> 75 r.., niskie cinienie ttnicze oraz konieczno rwnoczesnego stosowania diuretykw ptlowych (np. zpowodu niewydolnoci serca). Wszystkie choroby przebiegajce z niedoborem pynw (np. w wyniku wymiotw
lub biegunki) s take przeciwwskazaniem do leczenia
flozynami.
Osoby przewlekle leczone inhibitorami SGLT-2 powinny okresowo kontrolowa stan czynnociowy nerek.

PODSUMOWANIE
Okolicznoci patofizjologiczne, kliniczne atake epidemiologiczne ispoeczne powoduj, e badania ipraktyka farmakoterapii cukrzycy wostatniej dekadzie wykazuj du dynamik. Postpy farmakoterapii obejmuj
propozycje nowych lekw, ktrych mechanizm dziaania
jest oparty na patofizjologii cukrzycy normalizujcych
nowo poznane mechanizmy patogenetyczne.
Szczeglnie wane dla polepszenia jakoci wynikw
leczenia cukrzycy typu 2 s badania i praktyka stosowania agonistw receptora GLP-1 i inhibitorw DPP-4
atake flozyn.
Przegld bada fazy I, II iIII wielu czsteczek - kandydatw na leki przeciwcukrzycowe - wskazuje, e wniedalekiej przyszoci zakres farmakoterapii cukrzycy bdzie
si istotnie powiksza. Umoliwi to dalsz, istotn popraw jakoci wynikw leczenia iycia osb zcukrzyc.

PIMIENNICTWO
1. Kahn S.E., Hull R.L., Utzchneider K.M.: Mechanisms
linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2006, 444, 840-846.
2. Burcelin R., Knauf C., Cani P.D.: Pancreatic alpha-cell dysfunction in diabetes. Diabetes Metab. 2008,
34 (Suppl. 2), S49-S55.
3. Meier J.J., Nauck M.A.: Is the diminished incretin effect
in type 2 diabetes just an epi-phenomenon of impaired
beta-cell function? Diabetes 2010, 59, 1117-1125.
4. Nauck M.A., Vardarli I., Deacon C.F. iwsp.: Secretion
of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in type 2 diabetes:
what is up, what is down? Diabetologia 2011, 54, 10-18.
5. Calanna S., Christensen M., Holst J.J. iwsp.: Secretion of glucagon-like peptide-1 in patients with type 2
diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of clinical studies. Diabetologia 2013, 56, 965-972.
6. Xu G., Kaneto H., Laybutt D.R. iwsp.: Downregulation of GLP-1 and GIP receptor expression by hyperglycemia: possible contribution to impaired incretin
effects in diabetes. Diabetes 2007, 56, 1551-1558.
7. Knop F.K., Aaboe K., Vilsbell T. iwsp.: Impaired
incretin effect and fasting hyperglucagonemia characterizing type 2 diabetic subjects are early sings

of dysmetabolism in obesity. Diabetes Obes. Metab.

2012, 14, 500-510.
8. Kang Z.F., Deng Y., Zhon Y. iwsp.: Pharmacological
reduction of NEFA restores the efficacy of incretin-based therapies through GLP-1 receptor signaling in
the beta cell in mouse models of diabetes. Diabetologia 2013, 56, 423-433.
9. Mulder H., Nagorny C., Lyssenko V. i wsp.: Melatonin receptors in pancreatic islets: good morning to
anovel type 2 diabetes gene. Diabetologia 2009, 52,
1240-1249.
10. Yang C.S., Lam C.K., Chari M. iwsp.: Hypothalamic
AMP-activated protein kinase regulates glucose production. Diabetes 2010. 59, 2435-2443.
11. Meier J.J.: GLP-1 receptor agonist for individualized
treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol., 2012, 8, 728-742.
12. Lorenz M., Pfeiffer C., Steinstrer A. iwsp.: Effects
of lixisenatide once daily on gastric emptying and relationship to postprandial glycemia in type 2 diabetes
mellitus. Diabetes 2012, 61 (Suppl. 1), Abs. 280.
13. Lovshin J.A., Drucker D.J.: Incretin-based therapies
for type 2 diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol.
2009, 5, 262-269.
14. Ahrn B., Dimas A.L., Miossec P. iwsp.: Efficacy and
safety of Lixisenatide One-Daily Morning or Evening
Iniections in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled
on Metformin (GetGoal-M). Diabetes Care 2013, 36,
2543-2550.
15. Zinman B., Gerich J., Buse J.B. iwsp.: Efficacy and
safety of the human glucagon-like peptide-1 analog
liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4
Met + TZD). Diabetes Care 2009, 32, 1224-1230.
16. Russell-Jones D., Vaag A., Schmitz O. i wsp.: Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination
with metformin and sulfonylurea therapy in type 2
diabetes mellitus (LEAD-5 Met + SU): arandomized
controlled trial. Diabetologia 2009, 52, 2046-2055.
17. Giorgino F., Benroubi M., Sun J.-H. iwsp.: Efficacy
and safety of once weekly dulaglutide vs insulin glargine in combination with metformin and glimepiride
in type 2 diabetes patients (AWARD-2) EASD Wiede, 2014, Abstr 38.
18. Buse J.B., Bergenstal R.M., Glass L.C. iwsp.: Use of
Twice-Daily Exenatide in Basal Insulin-Treated Patients With Type 2 Diabetes. Ann. Intern. Med. 2011,
154, 103-112.
19. Lahtela J., Ahmann A., Rodbard H. i wsp.: Efficacy
and safety of liraglutide vs placebo when added to basal insulin analogues in subjects with type 2 diabetes
(LIRA-ADD2BASAL): a randomized, placebo-controlled trial. EASD 2014, Wiede, Abstr. 37.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

63

20. Czech A.: Miejsce inkretynomimetykw ilekw

zwikszajcych stenie inkretyn wleczeniu cukrzycy typu 2. Przew. Lek. 2009, 2, 45-54.
21. DeFronzo R.A., Ratner R.E., Han J. iwsp.: Effects of
exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight
over 30 weeks in metformin-treated patients with type
2 diabetes. Diabetes Care 2005, 28, 1092-1100.
22. Davies M., Heller S., Sreenan S. iwsp.: Once-Weekly
Exenatide Versus Once- or Twice-Daily Insulin Detemir. Randomized, open-label, clinical trial of efficacy
and safety in patients with type 2 diabetes treated with
metformin alone or in combination with sulfonylureas. Diabetes Care 2013, 36, 1368-1376.
23. Garber A., Henry R., Ratner R. iwsp.: Liraglutide versus
glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3):
arandomized, 52-week, phase III, double-blind, parallel
treatment trial. Lancet 2009, 373, 473-481.
24. Buse J.B., Rosenstock J., Sesti G. i wsp.: LEAD-6
Study Group. Liraglutide once aday versus exenatide
twice aday for type 2 diabetes: a26-week randomized
parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD6). Lancet 2009, 374, 39-47.
25. Buse J.B., Sesti G., Schmidt W.E. iwsp.: Switching to
Once-Daily Laraglutide From Twice-Daily Exenatide
Further Improves Glycemic Control in Patients With
Type 2 Diabetes Using Oral Agents. Diabetes Care
2010, 33, 1300-1303.
26. Gough S.C.L., Buse J.B., Woo V.C. iwsp.: One-year
efficacy and safety of IDegLira in patients with type 2
diabetes. EASD Wiede, 2014, Abstr 78.
27. Vilsbool T., Vora J., Jarlov H. iwsp.: IdegLira, acombination of insulin degludec and liraglutide, enables
patients with type 2 diabetes to reach target glycaemic
control faster than its individual components alone.
50th Annual Meeting of EASD 2014.
28. Davies M.J., Bergenstal R., Bode B. iwsp.: Liraglutide 3,0 mg for weight management in obese/overweight adults with type 2 diabetes: SCALE diabetes 56week randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. EASD Wiede, 2014, Abstr 39.
29. Pi-Sunyer X., Fujioka K., le Roux C. iwsp.: Liraglutide 3,0 mg reduces the prevalence of prediabetes and
delays onset of type 2 diabetes in overweight/obese adults: the SCALE obesity and prediabetes trial.
EASD Wiede, 2014, Abstr 73.
30. Kim S.H., Abbasi F., Lamendola C. iwsp.: Benefits of
Liraglutide Treatment in Overweight and Obese Older
Individuals With Prediabetes. Diabetes Care 2013, 36,
3276-3282.
31. Hamamoto Y., Honjo Y., Kawasaki-Ogita H. iwsp.:
Long-term effects of liraglutide on pancreatic beta
function and glycaemic control in type 1 diabetes with
residual insulin secretion. EASD 2013, Barcelona,
Abstr PS 883.

64

32. Sarkar G., Alattar M., Brown R.J. iwsp.: Exenatide

Treatment for 6 Months Improves Insulin Sensitivity
in Adults With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2014,
37, 665-670.
33. Ghazi T., Rink L., Sherr J.L. iwsp.: Acute Metabolic
Effects of Exenatide in Patients With Type 1 Diabetes
With and Without Residual Insulin to Oral and Intravenous Glucose Challenges. Diabetes Care 2014, 37,
210-216.
34. Vidal J.: Lixisenatide ANew Glucagon-like Peptide
1 Receptor Agonist in the Treatment of Type 2 Diabetes. European Endocrinol. 2013, 9, 76-81.
35. Rosenstock J., Raccach D., Koranyi L. iwsp.: Efficacy and Safety of Lixisenatide Once Daily Versus Exenatide Twice Daily in Type 2 Diabetes Inadequately
Controlled on Metformin. Diabetes Care 2013, 36,
2945-2951.
36. Riddle M.C., Forst T., Aronson R. iwsp.: Adding
Once-Daily Lixisenatide for Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Newly Initiated and Continuously Titrated Basal Insulin Glargine. A24-week,
randomized, placebo-controlled study (GetGoal-Duo1). Diabetes Care 2013, 36, 2497-2503.
37. Perkins C.M., Bode B.W., Steward M.W. iwsp.: Harmony 1 year 3 results: albiglutide vs placebo in patients with type 2 diabetes mellitus not controlled on
pioglitazone (pio) metformin (met). EASD Wiede,
2014, Abstr. 41.
38. Povedano S.T., Umpierrez G., Manghi F.P. iwsp.: Efficacy and safety of dulaglutide vs metformin in type 2
diabetes (AWARD-3). EASD Barcelona, 2013, Abstr
OP-4.
39. Jendle J., Blonde L., Rosenstock J. i wsp.: Better
glicaemic control and less weight gain with once
weekly dulaglutide vs bedtime insulin glargine, both
combined with thrice daily lispro, in type 2 diabetes
(AWARD-4). EASD Wiede, 2014, Abstr 42.
40. Rosenstock J., Balas B., Charbonnel B. iwsp.: The
fate of taspoglutide, aweekly GLP-1 receptor agonist,
versus twice-daily exenatide for type 2 diabetes. The
T-emerge 2 trial. Diabetes Care 2013, 36, 498-504.
41. Ceriello A., Novials A., Ortega E. iwsp.: Glucagon-like Peptide 1 Reduces Endothelial Dysfunction,
Inflammation, and Oxidative Stress Induced by Both
Hyperglycemia and Hypoglycemia in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2013, 36, 2346-2350.
42. Courrges J.P., Vilsbll T., Zdravkovic M. iwsp.: Beneficial effects of once-daily liraglutide, ahuman glucagon-like peptide-1 analogue, on cardiovascular risk
biomarkers in patients with type 2 diabetes. Diabet.
Med. 2008, 25, 1129-1131.
43. Sokos G.G., Bolukoglu H., German J. iwsp.: Effect of
glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on glycemic control
and left ventricular function in patients undergoing

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

coronary artery bypass grafting. Am. J. Cardiol. 2007,

100, 824-829.
44. Sokos G.G., Nikolaidis L.A., Mankad S. iwsp.: Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular
ejection fraction and functional status in patients with
chronic heart failure. J. Card. Fail. 2006, 12, 694-699.
45. Schwartz S., DeFronzo R.A.: Is Incretin-based Therapy Ready for the Care of Hospitalized Patients With
Type 2 Diabetes? Diabetes Care 2013, 36, 2107-2111.
46. Ahren B.: Clinical results of treating type 2 diabetic
patients with sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin
diabetes control and potential adverse events. Best
Pract Clin Endocrinol Metab. 2009, 23, 487-498.
47. Keating G.M.: Vildagliptin: areview of its use in type
2 diabetes mellitus. Drugs 2010, 70, 2089-2112.
48. Solis-Herrera C., Triplitt C., Garduno-Garcia J.J.
iwsp.: Mechanisms of glucose lowering of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin when used alone
or with metformin in type 2 diabetes. Diabetes Care
2013, 36, 2756-2762.
49. Karasik A., Aschner P., Kalzeff H. iwsp.: Sitagliptin,
aDPP-4 inhibitor for the treatment of patients with
type 2 diabetes: areview of recent clinical trials. Cur
Med Res Opin 2008, 24, 489-496.
50. Charbonnel B., Steinberg H., Eymard E. iwsp.: Efficacy and safety over 26 weeks of an oral treatment
strategy including sitagliptin compared with an injectable treatment strategy with liraglutide in patients
with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled
on metformin: arandomized clinical trial. Diabetologia 2013, 56, 1503-1511.
51. Vilsboll T., Rosenstock J., Yki-Jrvinen H. iwsp.: Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes
Obes Metab. 2010, 12, 167-177.
52. Yang L., Zhao Y., Xiang Y. iwsp.: Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin preserves islet beta cell function in patients with new-onset latent autoimmune
diabetes in adults. EASD Barcelona 2013, Abstr 109.
53. Cobble M.E., Frederich R.: Saxagliptin for treatment
of type 2 diabetes mellitus: assessing cardiovascular
data. Cardiovasc Diabetol. 2012, 11, 6.
54. Heise T., Graefe-Mody E.U., Httner S. iwsp.: Pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of
multiple oral doses of linagliptin, adipeptidil peptidase-4 inhibitor in male type 2 diabetes patients. Diabetes Obes Metab. 2009, 11, 786-794.
55. Del Prato S., Barnett A.H., Huisman H. iwsp.: Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control
and markers of -cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: arandomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 2011, 13, 258-267.
56. Owens D.R., Swallow R., Dugit K.A., Woerle H.J.:
Efficacy and safety of linagliptin in persons with Type

2 diabetes inadequately controlled by acombination

of metformin and sulfonylurea: a24-week randomized study. Diabet. Med. 2011, 28, 1352-1361.
57. Gallwitz B., Rosenstock J., Rauch Th. iwsp.: 2-year
efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately
controlled on metformin: arandomized, double-blind,
non-inferiority trial. Lancet 2012, 380, 475-483.
58. Yki-Jrvinen H., Rosenstock J., Duran-Garcia S.
iwsp.: Effects of adding linagliptin to basal insulin
regimen for inadequately controlled type 2 diabetes.
A 52 week randomized, double-blind study. Diabetes Care 2013, 36, 3875-3881.
59. Groop P.-H., Del Prato S., Taskinen M.-R. iwsp.: Linagliptin treatment in subjects with type 2 diabetes
with and without mild-to-moderate renal impairment.
Diabetes Obes. Metab. 2014, 16, 560-568.
60. McGill J.B., Sloan L., Newman J. iwsp.: Long-term
efficacy and safety of linagliptin in patients with type
2 diabetes and severe renal impairment. Diabetes Care
2013, 36, 237-244.
61. Groop P.-H., Cooper M.E., Perkovic V. i wsp.: Linagliptin lowers albuminuria on top of recommended
standard treatment in patients with type 2 diabetes
and renal dysfunction. Diabetes Care 2013, 36, 34603468.
62. Del Prato S., Comisasca R., Wilson C. iwsp.: Durability of the efficacy and safety of alogliptin compared
to glipizide over 2 years when used in combination
with metformin. 49 Annual Meeting EASD, Barcelona, Abstr. 113.
63. Ji Q., Han P., Li C. iwsp.: Efficacy and safety of linagliptin in subjects with type 2 diabetes: arandomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study
in mainland China, Taiwan and Hong Kong. 49 Annual Meeting EASD, Barcelona, Abstr 915.
64. White W.B., Cannon Ch.P., Heller S.R. iwsp.: Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with
type 2 diabetes. NEJM 2013, 369, 1327-1335.
65. Avogaro A., Fadini G.P.: The effects of dipeptidil
peptidase-4 inhibition on microvascular diabetes complications. Diabetes Care 2014, 37, 2884-2894.
66. Tahrani A.A., Bailey C.J., Del Prato S. iwsp.: Management of type 2 diabetes: new and future developments
in treatment. The Lancet 2011 DOI: 10.1016/S01406736(11)60207-9.
67. Del Prato S., Marchetti P.: Beta- and alpha-cell dysfunction in type 2 diabetes. Horm. Metab. Red. 2004,
36, 775-781.
68. Kazda C.M., Headlee S.A., Ding Y. iwsp.: The glucagon receptor antagonist LY 2409021 significantly
lowers HbA1C and is well tolerated in patients with
type 2 diabetes mellitus: a24-week, phase 2 Study. 49
EASD Annual Meeting 2013, Barcelona Abstr. 977.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

65

69. Bhat V.K., Kerr B.D., Vasu S. iwsp.: ADPP-IV-resistant triple-acting agonist of GIP, GLP-1 and glucagon
receptors with potent glucose-lowering and insulinotropic actions in high-fat-fed mice. Diabetologia 2013,
56, 1417-1424.
70. DeFronzo R.A., Davidson J.A., Del Prato S.: The role
of the kidneys in glucose homeostasis: anew path towards normalizing glycaemia. Diabetes Obes. Metab.
2012, 14, 5-14.
71. Bailey C.J., Gross J.L., Hennicken D. iwsp.: Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: arandomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC
Med. 2013, 11, 43.
72. Jabbour S.A., Hardy E., Sugg J. iwsp.: Dapagliflozin
is effective as add-on therapy to sitagliptin with or
without metformin: A24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes
Care 2013, 37, 740-750.
73. Lavalle-Gonzlez F.J., Januszewicz A., Davidson J.
i wsp.: Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type
2 diabetes on background metformin monotherapy:
arandomized trial. Diabetologia 2013, 56, 2582-2592.

74. Usiskin K., Kline I., Fung A. iwsp.: Safety and tolerability of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus: pooled analysis of phase 3 study results.
Postgraduate Med., 2014, 126, nr 3, 16-34.
75. Hring H.U., Marker L., Seewaldt-Becker E. iwsp.:
Empagliflozin as add-on to metformin in patients
with type 2 diabetes: A24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2014,
37, 1650-1659.
76. Rosenstock J., Jelaska A., Frappin G. iwsp.: Improved
glucose control with weight loss, lover insulin doses,
and no increased hypoglycemia with empagliflozin
added to titrated multiple daily injections of insulin in
obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care 2014, 37, 1815-1823.
Adres do korespondencji:
Anna Czech
ul. Pocka 15c/40
01-231 Warszawa
e-mail: a.czech@interia.pl

Ocena intensyfikacji leczenia hiperglikemii w odniesieniu do profilaktyki chorb sercowo-naczyniowych w cukrzycy nie jest jednoznaczna.
Wskazuje na to ponisze zestawienie wynikw duych, wieloorodkowych bada.
Intensywne leczenie hiperglikemii u osb z cukrzyc typu 2 a ryzyko chorb sercowo-naczyniowych.
Badanie

DCCT

UKPDS

ACCORD

ADVANCE

Rodzaj cukrzycy

Typ 1

Typ 2

Typ 2

Typ 2

0-5

10

11,5

Odsetek osb z chorobami sercowo-naczyniowymi

na pocztku badania

35

32

40

Okres trwania obserwacji

po zakoczeniu bada, lata

25

20

3,5

5,6

Czy intensywne lecz nie ograniczyo choroby

sercowo-naczyniowej?

TAK

TAK

BYO SZKODLIWE

BY MOE

BEZ EFEKTU

Okres trwania cukrzycy, lata

66

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

VADT