PATOFIZIOLOGIJA SLABOSTI SRCA

Johannes Mair

UVOD
Slabost srca (SS) je postala zdravstveno pitanje koje je toliko znaajno da je nazvano
novom epidemijom kardiovaskularne bolesti, a prognoza mu je slaba. Mortalitet
od 5 godina kod bolesnika sa blagom SS je oko 50%; mortaliteti na godinjem nivou
zavise od jaine bolesti i u rasponu su od <5% kod asimptomatinih bolesnika do 30-80%
u krajnjem stadijumu bolesti, sa 10% kod blagih SS i 20-30% kod umerenih (1). Danas je
SS jedini najei razlog hospitalizacije kod osoba iznad 65 godina starosti (1).
SS se ee javlja sa poveanjem godina starosti. Porast starosti populacije i rastui broj
ljudi koji preivljavaju infarkt miokarda su vani razlozi zato je prevalentnost SS u
stalnom porastu. Sreom u zadnje tri decenije postignuta su bitna poboljanja u
postavljanju dijagnoze, savladavanju i tretmanu bolesnika sa SS. Postali su na
raspolaganju lekovi koji su nedvosmileno pokazali da odlau smrt, omoguuju
bolesnicima da izbegnu hospitalizaciju i poboljaju kvalitet ivota to se procenjuje
kapacitetom za vebe i upitnicima o simptomima. 1970-ih SS je opaena kao bolest sa
simptomima koji su blisko srodni sa hemodinamikom neravnoteom. Ovaj
hemodinamiki model je ukazao da je poveani stres komornog zida glavni uzrok SS.
Mislilo se da se ove abnormalnosti mogu ispraviti korienjem vazodilatantnih lekova
koji dovode do smanjenja afterloada. Ovi su lekovi ustvari umanjili pritisak leve
pretkomore i poveali srani output, a akutni SS simptomi su brzo poboljani
korienjem lekova kao to su diuretici, vazodilatatori i morfin.
Ovakav odgovor se u velikom povezuje sa promenama u centralnoj hemodinamici.
Medjutim, ubrzo se shvatilo da davanje nekih od ovih afterload-reducirajuih lekova nije
u vezi ni sa kakvom klinikom koriu po rezultat kod bolesnika ak ni kada je
postignuto poboljanje u hemodinamikom statusu. Uzrok simptoma kod hroninog SS
(HSS) nije u vezi na jednostavan nain sa hemodinamikim nalazima (2). Ova otkria
dovela su do formulisanja neurohormonske hipoteze progresije SS (3). Novijih godina
mnogo se nauilo o patofizilogiji SS, i SS se danas posmatra kao hemodinamiki
poremeaj usled pogorane pumpne funkcije sa smanjenim sranim outputom i
posledinom venoznom kongestijom. Sloena neurohormonska aktivacija ima za cilj da
pobolja mehaniko okruenje srca, i cirkulisanje i lokalne hormone kao to i
proinflamatorni citokini igraju vanu ulogu u progresiji bolesti. Ustvari, novijih godina,
najvaniji razvoji u leenju SS bili su prvo uvodjenje inhibitora angiotenzin
konvertirajueg enzima (ACE), a zatim beta-blokatora, to je rezultiralo u skoro 50%
smanjenja mortaliteta u zadnjoj dekadi u terapeutskim pokuajima. Velika korist ovih
lekova u odlaganju progresije SS uglavnom se pripisuju njihovim neurohumorskim
efektima sa korisnim efektima na remodeliranje srca koje slabi. Ovaj odeljak se fokusira
na sloene neurohormonalne promene kod SS sa njihovim dijagnostikim implikacijama.

DEFINICIJA
SS je bolest koja se teko definie, i ovaj kompleksni multisistemski poremeaj se
definie na nekoliko naina, a nijedan nije potpuno adekvatan i sasvim zadovoljavajui.
Braunwald (4) je definisao ovaj kompleksni sindrom kao patoloko stanje u kome je
abnormalnost srane funkcije odgovorna za slabost srca da pumpa krv brzinom
srazmernom zahtevima metaboliuih tkiva, ili to moe da obavi samo poveanim
pritiskom punjenja. Jednostavna objektivna definicija HSS je takodje trenutno nemogua
jer nema prekidne vrednosti komorske disfunkcije ili promene u toku, pritisku, dimenziji,
ili volumenu koji se pouzdano mogu koristiti za identifikaciju svih bolesnika sa SS.
Zato je postavljanje dijagnoze SS bazirano na klinikoj proceni, istoriji, fizikom
pregledu i pogodnim objektivnim istraivanjima. Lako je prepoznati SS u njegovoj
umerenoj ili tekoj verziji kada bolesnik ima izraene simptome i znakove. Medjutim,
problem definisanja i dijagnostifikovanja SS raste u njegovim slabim formama. Nijedan
od znakova i simptoma nije specifian za srce. Da bi se prevazile tekoe u definisanju
SS, kardioloka udruenja su razvila direktive za postavljanje njegove dijagnoze (5).
Bitne osobine su prisustvo kloinikih znakova i simptoma SS (na pri. Ekzerciona
dispneja, nedostatak daha, zamor, , nizak arterijski krvni pritisak, oticanje zglobova,
pulmonarni edem) i objektivan dokaz za sranu disfunkciju, na primer,
ehokardiografijom. U dvosmislenim sluajevima odgovor na leenje usmereno na SS
pomae u postavljanju dijagnoze. Na pragmatinom nivou kliniar treba da odgovori na
dva pitanja: (1) Da li su simptomi sranog porekla? (2) Ako jesu, koja vrsta srane bolesti
(sistolna, dijastolna disfunkcija, ili oboljenje zalistaka) prouzrokuje ove simptome?

ETIOLOGIJA
Bilo koji srani poremeaj koji pogorava sposobnost srca da izbaci krv dovodi do SS.
HSS se obino razvija iz miokardijalne slabosti usled gubitka kritine koliine
funkcionalnog miokarda posle oteenja srca (na pr. miokardijalne ishemije i infarkta koji
menja regionalnu funkciju, i miokarditis, dilatirane, toksine, ili metabolike
kardiomiopatije koji menjaju globalnu funkciju) ili usled hronino perzistirajuih
hemodinamikih hemodinamikih promena koje dovode do overloada pritiska ili
volumena (na primer oboljenja sranih zalizaka, sistemska ili pulmonarna hipertenzija)
koja dovode do hipertrofije ili irenja komore (vidi Tabelu 1). Danas su najei uzroci
HSS u industrijalizovanim zemljama koronarno oboljenje arterija (KOA, oko 60%
sluajeva SS) i hipertenzija. Oboljenja sranih zalizaka i kardiomiopatije kada se uporede
su retki uzroci. SS treba razlikovati od drugih patofiziolokih stanja bez primarnog
sranog uzroka poremeenog integriteta arterijske cirkulacije ili umanjene oksigenacije
tkiva (na pr. anemija, hipovolemija, hipoksija, nizak periferni arterijski otpor u sepsi).

Tabela 1
Uzroci slabosti srca_______________________________________________________
1. Gubitak miokardijuma
Infarkt miokarda
Miokarditis
Kardiomiopatije
2. Hemodinamike promene
Overload pritiska
Sistemska hipertenzija
Pulmonarna hipertenzija
Oboljenje sranih zalizaka
(na pr. valvularna aortna stenoza)
Kongenitalna oboljenja srca ili oboljenje aorte
Overload volumena
Oboljenja sranog zaliska
(valvularno aortno izbacivanje)
Levo-do-desno skretanje
(na pr.kongenitalna srana ili vaskularna oboljenja, arteriovenozna fistula)
Abnormalni puls
Tahikardija
Bradikardija

Opisni termini kod slabosti srca

Akutna vs Hronina slabost srca
Opis HSS dat je gore. Akutna SS se karakterie akutnom sranom dispnejom sa
znakovima pulmonarne kongestije ukljuujui pulmonarni edem ili
kardiogeninim okom, koji se sindrom karakterie niskim arterijskim pritiskom,
oligurijom, i hladnom periferijom.
Sistolna vs Dijastolna slabost srca
SS moe nastati iz bilo kog sranog poremeaja koji pogorava sposobnost srca da puni
i/ili relaksira ili prazni, i sindrom SS se sastoji od dva entiteta, naime, sistolne i
dijastolne disfunkcije. Obe mogu dovesti do SS i u krajnnjem sluaju smrti.
Tekoa pranjenja leve komore je sistolna disfunkcija, koja je predstavljena
smanjenom frakcijom izbacivanja. Skoro jedna treina od svih SS bolesnika imaju
normalnu sistolnu funkciju ali nenormalnu dojastolnu funkciju leve komore.
Dijastolna komorna relaksacija je proces koji zahteva energiju, a ne samo
jednostavan pasivni elastini trzaj. Normalno komorsko punjenje je prerekvizit za
normalno komorsko pranjenje. Vano je razlikovati sistolnu i dijastolnu
disfunkciju jer je leenje razliito za sistolnu i dijastolnu disfunkciju. esto se i
sitolna i dijastolna disfunkcija nalaze kod SS bolesnika. Ove funkcionalne
abnormalnosti leve komore vano doprinose SS simptomima i igraju kritilnu
ulogu u zadravanju natrijumakoje dovodi do kongestije u plunoj cirkulaciji i
edema u sistemskoj cirkulaciji.
Srcani output

Normalni

Teska hronicna slabost srca

Plucni kapilarni klinski pritisak
Slika 1. Frank-Starlingov zakon srca. Odnos izmedju pritiska punjenja i sranog outputa kod normalnog
(isprekidane linije) i srca koje slabi (pune crte).

Ostali deskriptivni termini kod slabosti srca

Klinika vrednost ostalih opisnih termina kod SS tek treba da se odredi. Desna i leva SS
odnose se na sindrome koji se predominantno predstavljaju zastojem sistemskih
ili plucnih vena istim redosledom. Ovi termini ne moraju neizostavno da ukazuju
koja komora je najtee povredjena. Izolirana desno ili levo komorna SS su retki
poremeaji, i obino su obe komore zahvaene HSS. Prednja i zadnja SS su
takodje opisni termini koji se ponekad jo uvek koriste. Simptomi SS su
uglavnom kratkoa daha i zamor, i verovalo se da se nedostatak daha pripisuje
usled poveanog levog pretkomornog pritiska (takozvana zadnja slabost) a
zamor usled niskog sranog outputa (takozvana prednja slabost). Obino
bolesnici sa pokazuje simptome i prednje i zadnje slabosti. Prednja slabost se
ponekad takodje naziva slabost niskog outputa. Takozvana slabost visokog
outputa se mora razlikovati od SS jer srana disfunkcija nije uzrok arterijskog
slabog punjenja ili hipoksije tkiva. Kao je gore pomenuto ovo patofizioloko
stanje se sree kod drugih oboljenja, kao to su anemija, hipovolemija, ili sepsa,,
kod kojih srce pokuava da kompenzuje za druge uzroke smanjene tkivne
oksigenacije ili kod bolesnika sa hipertiroidizmom.
HEMODINAMSKE PROMENE KOD SLABOSTI SRCA
Srce ima vie adaptivnih hemodinamskih mehanizama za odravanje njegove pumpne
funkcije. Odnos izmedju dijastolnog punjenja i kontraktne funkcije srca opisan je FrankStarlingovim zakonom. S tim u vezi, bilo kakvo smanjenje pritiska punjenja srca treba da
rezultiralo bi smanjenjem sranog outputa. Posle akutnog miokardnog oteenja,
poveanje sranog pritiska punjenja pomae da se odri dovoljni srani output. Ova
opservacija kod zdravog sranog miia, medjutim, nije tana kod HSS bolesnika (vidi
Sl.1). Kod tekih SS, odnos izmedju pritiska punjenja i sranog outputa vie ne raste;
umesto toga kriva tei da ide paralelno sa apscisom ili ak moe da naginje na dole (6).
Zato irenje komore nije od koristi kod hronine SS; umesto toga to dalje poveava zidni
stres i mitralno izbacivanje i pogorava efikasnost izbacivanja. Zato smanjenje pritiska
punjenja (preload) na primer, leenjima diureticima, kod ovih bolesnika ne umanjuje
srani output ali, na due staze, moe ak da ga povea zbog koristi umanjenog
miokardijalnog zidnog stresa.
Udarni volumen

Normalan

Slabost srca
Periferni vaskularni otpor
Sl. 2 Udarni volumen-periferni vaskularni otpor srca Odnos izmedju udarnog volumena
I perifernog vaskularnog otpora kod normalnog (isprekidane crte) i srca koje slabi (pune
linije).
5

Slino tome, postoje bitne razlike u odnosima izmedju udarnog volumena i vaskularnog
otpora normalnog srca i srca koje slabi (Sl. 2). Udarni volumen normalnog srca je skoro
konstantan pri irokom dijapazonu poveanja perifernog vaskularnog otpora.Pomou
kontrasta, srce koje slabi pokazuje izraeno umanjenje udarnog volumena sa poveanjem
prifernog vaskularnog otpora. Tako umanjenje vaskularnog otpora moe da dovede do
jakog poveanja udarnog volumena kod bolesnika sa HSS. Sve u svemu, nasuprot
normalnim srcima istovremeno smanjenje pre i afterloada moe drastino da pobolja
udarni volumen.
ak i u prisustvu miokardijalne hipertrofije i poveane gustine mitohondrija, molekularne
i strukturne promnene kod ljudskog srca koje hronino slabi (vidi dole) vodi do
intrinzinog kontraktilnog defekta, odnosno smanjenja brzine skraivanja na bilo kom
nivou razvoja tenzije. Uz to, odnos snaga-uestalost, koji se kod razvoja miokardijalne
snage normalnog srca poveava sa pulsom (Bowditchov efekat), menja se kod slabosti
srca (7). Inicijalna povreda srca vodi do niskog outputa sa posledinim atreijskim
nedovoljnim punjenjem. Ove hemodinamske promene su osetljive pomou vaskularnih
baroreceptora. Receptori visokog pritiska su smeteni u levoj komori, karotidnom sinusu,
aortnom luku, i renalnim aferentim arteriolama i odgovaraju na umanjenja arterijskog
krvog pritiska, perofernog vaskularnog otpora, i renalne perfuzije. Oni aktiviraju
vazomotorni centar u meduli oblongati (vidi sl.3), i simpatiki nervni sistem (SNS),
sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) i vazopresin (VP) su aktivisani glavni
neurohumorski efektori (8). Efekti koji odmah nastaju su tahikardija, poveana
miokardijalna kontraktilnost, vazokonstrikcija sa poveanim sranim pre i afterloadom, i
stimulisanje edji. Zadravanje soli i vode nastaje sa zakanjenjem od nekoliko dana. Ovi
hemodinamiki mehanizmi i baroreceptorki posredovani refleksi su od jasne koristi za
vreme akutne faze (akutni SS) i inicijalno su kompenzacija za srce koje slabi i odravaju
perfuziju mozga i srca u prisustvu tekog smanjenja sranog outputa, ali, kako je dalje
dole istaknuto, dugotrajna neurohormonska aktivacija je veoma maladaptivna i pogorava

Slabost srca
Efektivni volumen cirkulacije
(arterijsko slabo punjenje)
Postizanje osetljivosti pomou baroreceptora
(jukstaglomerularni aparat, aortni luk, sinusno telo, leva pretkomora, toraksine vene)
Vazokonstrikcija
Aktivacija RAAS i SNS,
Perfuzija vitalnih organa Otputanje VP
Afterload ,hipertrofija,
Remodeliranje, apoptoza

Srana funkcija akutno

Preload Renalni natrijum i zadravanje vode

hronino Srana funkcija

Plua kongestija,edem

Sl. 3 Senzorni i efektorni elementi aktivirani kao odgovor na nedovoljno punjenje kod
slabog srca.
Hemodinamske abnormalnosti zaaranim krugom ili uzrokuje miocitnu hipertrofiju i
ispoljava direktni toksini efekat na miokard (Sl. 3)
Mada su centralne hemodinamske promene po definiciji inicirajui patpofizioloki
dogadjaj kod SS, pokazano je da stepen ldisfunkcije leve komore kod HSS nije u
korelaciji sa tolerancijom i simptomima pri vebama. Nema prostog odnosa izmedju
pulmonarnog kapilarnog pritiska i izvodjenja vebi. Abnormalnosti plune difuzije,
respiratornih skeletnih miia i krvog toka u perifernim skeletnim miiima, i srano
Dekondicioniranje znaajno doprinose oseaju ostajanja bez daha. Slino tome, ne postoji
nikakav jednostavan odnos izmedju pritiska desnog srca i perifernog edema. Kapilarna
propustljivost za tenost i male proteine i smanjena fizika aktivnost su dodatno vani
faktori za razvoj perifernih edema. Ovi pogreni spojevi se objanjavaju kompleksnom
medjuigrom uzmedju centralnih hemodinamskih faktora, pulmonarnih faktora, i periferne
cirkulacije, kao i kako je detaljno dole objanjeno neuroendokrinom adaptacijom.
MIOKARDIJALNE ADAPTACIJE KOD HRONINE SLABOSTI SRCA
Sada je jasno da strukturne promene u srcu esto prethode funkcionalnim izmenama
koje rezultiraju u tipinim SS simptomima (Tabela 2). Tipini makroskopski nalazi su
irenje komore i miokardijalna hipertrofija. Hemodinamska korist irenja je da ono
inicijalno ini moguim da se ubaci slian udarni volumen uprkos smanjenoj frakciji
izbacivanja nego to je komora normalne veliine sa normalnom frakcijom izbacivanja.
Miokardijalna hipertrofija inicijalno pomae da se smanji tenzija komornog zida i
rastereuje pojedinana miina vlakna, ali na due vreme to je maladaptivni proces i
poveava zahtev miokarda za kiseonikom. Ova promena u fokusu do endogenih faktora
koji dugotrajno menjaju strukturu miokarda i krvotok izvrili su revoluciju u leenju
slabog srca. Aktiviranje neurohormonskih sistema igra vanu ulogu u promenama
Tabela 2
Miokardne promene kod HSS_______________________________________________
Molekularne promene u okviru kardiomiocita
Homeostaza kalcijuma
Sadraj kalcijuma u sarkoplazmatinom retikulumu , SERCA 2a aktivnost,
plazmalemalna aktivnost razmene Na /Ca
Beta-adrenergini odgovor
Gustina receptora , pogorani provod signala
Kontraktilni i regulatorni proteini
Miozin i troponin T izoform iftovi, aktivnost miozin ATPaze
Energetici
7

CK aktivnost , CK-MB , kreatin fosfat i ATP

Strukturne promene (srano remodeliranje)
Hipertrofija
irenje
Fibroza
Progresivan gubitak kardiomiocita
Nekroza i apoptoza
CK, kreatinin kinaza, CK-MB, MB izoenzim CK.
arhitekture komora koje nastaju za vreme razvoja SS (srano remodeliranje). Terapije
koje su efektivne za smanjenje mortaliteta od SS povezane su sa smanjenjem kod
remodeliranja komora. Ovaj strukturni proces je na due vreme maladaptivan, i zato je
kljuna komponenta progresivne prirode SS (9).
Remodeliranje komore ukljuuje miocite i medjuelijske miokardijalne
komponente ukljuujui kolagen. SS se karakterie brojnim neurohormonskim
abnormalnostima. Uz vazokonstriktorni efekat, angiotenzin II je vaan medijator
kardiomiocitne hipertrofije. Poveani lokjalni i cirkulatorni norepinefrin doprinosi
miokardnoj hipertrofiji bilo direktno isekundarno aktiviranjem RAAS. Slino tome,
cirkulirajui aldosteron poveava produkciju kolagena pomou fibroblasta, a tako i
uklanjanje intersticijalnog kolagena kod komore koja slabi (srana fibroza). Strukturne
promene u miocitu ne mogu da nastanu u odsustvu remodeliranja kolagenog okvira
(matrix remodeliranje sa degradacijom i menjanjem mesta fibroze) koje opkoljava
pojedinane miocite i fibrozne snopove (10). Proliferacija ekstracelularnog matrixa sa
medjuelijskom fibrozom moe da umanji irenja komora. I angiotenzin II i aldosteron
igraju glavnu ulogu u genezi miokardne fibroze. Aldosteron se oslobadja sistemski
pomou nadbubrenih lezdi i lokalno u miokardu. Ceo proces sinteze aldosterona je
prisutan u miokardu i verovatno kontrolisan procesima slinim onima od
adrenokortikalnih elija (tkivni ACE sistem). Poetni korisni efekat angiotenzina II je
poveanje miokardijalne kontraktilnosti. Medjuelijska miokardna fibroza poveava
ukoenost miokarda, smanjuje dijastolnu komornu popustljivost, i zato je vana za razvoj
SS, kod odredjene dijastolne disfunkcije. Sa poveanjem miokardne fibroze smanjuje se
kapilarna gustina i difuzija se distancira od kapilara do poveanja kardiomiocita. Uz to,
kardiomiociti se abnormalno integriu u ovaj novo formirani extracelularni matrix,
Overload cirkulatornog volumena
Aldosteron
Renin

SRCE

GFR
Bubrezi

Miokardno istezanje
ANP,BNP
Antiproliferativni

Izluivanje natrijuma
Natriureza
Diureza

CNP

Vazodilatacija
KRVNI ZID

Krvni pritisak
Cirkulatorni volumen

Sl. 4. Natriuretini peptidni sistem u regulisanju cirkulatorne homeostaze . GFR,

Brzina glomerularne filtracije; druge skraenice kako je u tekstu definisano.
koji vodi do klizanja miocita (10). Prirodno nastali antagonisti kardiovaskularnog
remodeliranja su natriuretini peptidi (NPi), koji ograniavaju miokardnu proliferaciju ili
hipertrofini i fibrotini odgovor na oteenje i remodeliranje sudova (vidi Sl. 4).
Klinika efikasnost inhibitora ACE je usko povezana sa njihovom inhibicijom
remodeliranja komore smanjivanjem angiotenzina II i aldosterona. Inhibitori ACE
takodje izraavaju svoj efekat poveavanjem bradikinin- i kinin-posredovanom sintezom
prostaglandina koja takodje modulira i hipertrofiju kardiomiocita. Na receptorskom ivou
blokeri receptora za angiotenzin II i blokeri receptora aldosterona (spironolakton)
moduliraju remodeliranje komore koja slabi. Beta blokeri modifikuju hipertrofine i
direktno toksine efekte norepinefrina na kardiomiocit i takodje umanjuju brzinu
apoptoze kod SS. Takodje je prepoznato da gubitak miocita ili aptoza moe da nastane u
postavljanju SS i takav nestanak miocita takodje mora biti praen remodeliranjem
kolagena. Izgleda izvesno da kardiomiociti i fibroblasti zadravaju neku formu
interaktivnih komunikacija. Stepen sranog remodeliranja je pod uticajem
hemodinamikog loada leve komore, koji je pod znaajnim uticajem strukturnog
remodeliranja krvotoka da menja popustljivost i i otpor (afterload). Zato se veza izmedju
hipertenzije i SS moe objasniti interakcijom komorno-vaskularnog sparivanja, to znai
hemodinamski load nametnut na srce vaskularnim remodelisanjem kod hipertenzije i
hormonski load nametnut na krvotok neurohormonskom aktivnou SS.
Smrt miokardne elije je vaan mehanizam SS. Postoje dva osnovna uzroka:
apoptoza i nekroza. Kao posledica naputanja elije load preostalih kardiomiocita se
poveava. Abnormalnosti neurohormonskog citokinina prouzrokuje apoptozu koja obino
nastaje na neorganizovani nain kroz komore. Ishemina nekroza obino prouzrokuje
vie lokalizovano miokardne oiljke. Kontrastom, miokardna hibernacija
(ponekad takodje nazvana hronino zamuenje ili prolongirana ishemina disfunkcija
leve komore) je relativno uobiajena forma potenzijalno reverzibilne ishemine SS.
Miokard je hipoperfuzan sa pogoranom kontrakcijom ali jo uvek vidljiv sposoban za
ivot (11).
MOLEKULARNE PROMENE
KARDIOMIOCITA SRCA KOJE SLABI
Porodine kardiomiopatije su retke bolesti koje su bazirane na genetski
odredjenim mutacijama sranih kontraktilnih i regulirajuih proteina, kao to su izoformi
miozina i troponina (12, 13). Medjutim, vane molekularne promene na nivoima

energetike, kontraktilni odgovor na SNS stimulaciju, i elektromehaniko sparivanje

nastaju kod svih tipova HSS, to konano vodi do depresije miokardne kontraktilnosti
(Tabela 2).
Kod komorske disfunkcije, komorske hipertrofije, i drugih sranih patologija sa
hroninim hemodinamskim pritiskom ili overloadom volumena, kardiomiociti podleu
fenofenotipskim modifikacijama i ponovo ispoljavaju nekoliko fetalnih gena (Tabela 2),
koji mogu da budu tedie energije (9, 12, 13). Nasuprot rastuem fetalnom srcu, kroj
fetalnog izraavanja sarkomerinih proteina (n. pr miozin, troponin T) i proteina
mainerije za odravanje kalcijuma u kardiomiocitima srca koji slabe vodi do pogoranja
kontrakcije miokarda i relaksacije kao i srane dilatacije. Izomorfna promena tekog i
lakog lanca miozina dovodi do smanjene aktivnosti ATPaze miozina. Kalcijum igra
centralnu ulogu u regulaciji miokardne kontrakcije i relaksacije. Umanjena aktivnost ili
ekspresija sarkoplazminog SERCA-2a, koja posreduje u dijastolnom ponovnom
preuzimanju kalcijuma od strane sarkoplazmatinog retikuluma, kanal za otputanje
kalcijuma, i kalcijumski kanal zavistan od napona kao i poveana aktivnost
plazmalemalnog Na-Ca transportera zabeleeni su kod srca koja slabe (14). Ove promene
vode do dijastolnog ovreloada kalcijuma sa pogoranom relaksacijom i umanjenim
sadrajem kalcijuma sarkoplazmatinog retikulumai umanjenim uplivom extracelularnog
kalcijuma i posledino tome pogoranom miokardnom kontarktilnou, naroito sa viim
sranim ritmoVIMA. Uz to, pronadjene su abnormalnosti citoskeletnih proteina kod HSS
(10).
Beta 1-adrenergini receptori se reguliu odozdo ili imaju abnormalnosti u
aktivnosti prenosa signala, to vodi do pogoranog odgovora srca koje slabi na
simpatinu nervnu stimulaciju ili cirkuliueg norepinefrina sa smanjenjem
kontraktilnosti (15).
Ukupne zalihe fosfata visoke energije (kreatin fosfat, adenozin trifosfat) su
takodje pod depresijom kod srca koje slabi. Aktivnost kreatinin kinaze je umanjena;
ekspresija podjedinice B kreatinin kinaze je regilisana na gore. Mitohondrijalna funkcija
je izmenjena, a korienje miokardijalnog substrata menja se od slobodnih masnih
kiselina do glukoze. Ova neravnotea izmedju miokardijalnog snabdevanja energijom i
potrebe pogorava i sranu kontrakciju i relaksaciju (11).

SRCE JE ENDOKRINI ORGAN

Srce funkcionie ne samo kao pumpa nego i kao endokrini organ. Pre dvadeset
godina, de Bold i saradnici (16) su pokazali postojanje dugo-predskazanog natriuretinog
faktora i endokrine funkcije srca. Ovo otkrie je konano dovelo do karakterizacije cele
familije strukturno slinih ali genetski posebnih peptida, NPi (17). Ovi upetljani peptidi
su glavni hormoni u odbrani tela od overloada volumena i hipertenzije. Dva lana NP
familije, pretkomorni natriuretini peptid (ANP) i modani natriuretini peptid (BNP) se
uglavnom oslobadjaju kao odgovor na miokardijalno rastezanje indukovano ekspanzijom
volumena i overloadom pritiska srca (vidi sl. 4). Pored toga, neurohormoni koji su
10

aktivirani kod HSS, kao to je VP, fenilepinefrin i endotelin, stimuliu ekspresiju NP gena
i otputaju se posle vezivanja za G-protein-sparene receptore. NP sistem je regulisan na
gore i aktiviran do najveeg stupnja kod HSS. ANP i BNP su iroko ukljueni u
regulaciju krvnog pritiska, volumen krvi i balans natrijuma (Sl. 4). Trei lan familije, Ctipa natriuretini peptid (CNP) se proizvodi od strane vaskularnog endotelijuma i moe
biti koristan kao parakrini faktor u regulisanju vaskularnog tona, njegova tana uloga kod
HSS ostaje nejasna. NPi su antagonisti hormona RAADS i SNS koji se prirodno
pojavljuju. NPi inhibiu luenje VP i kortikotropin, i inhibiu slani apetit i pijenje vode
kao i simpatiki ton u centralnom nervnom sistemu, a periferno oni poveavaju brzinu
glomerularne filtracije i natriurezu da zatite srce od akutnih loadova volumena.
Hemodinamski efekti NP sadre smanjenje sistemskog i pulmonarnog vaskularnog
otpora, sistemski i pulmonarni arterijski pritisak (afterload), plazma volumen,venozni
povratak i desni pretkomorni, pulmonarni kapilarni klin i levo-komorne end-dijastolne
pritiske (preload), i dilataciju koronarnih arterija sa poveanim protokom koronarne krvi.
Kao rezultat toga srani output se poveava i poboljava se dijastolna funkcija, NPi vre
antimitotike i antifibrotike efekte na kardiovaskularna tkiva. NPi takodje smanjuju prag
aktivacije vagusnih eferenata, na taj nain supresujui refleksnu tahikardiju i
vazokonstrikciju. Pod fiziolokim uslovima ANPi i BNPi su uglavnom izraeni kod i
oslobodjeni iz pretkomornog miokarda. Kod hipertrofije leve komore ili HSS, oba NP
su visoko regulisana na gore kod komora i komorni miokard postaje glavni izvor
cirkuliuih NP, naroito BNP (17,18).
NEUROHORMONSKI ADAPTIVNI MEHANIZMI KOD HSS
Razumevanje HSS se pomerilo od hemodinamikog koncepta do prihvatanja vanosti
neuroendokrinih patofiziolokih promena u progresiji SS (11). Disfunkcija baroreceptora
je vana veza izmedju vazomotorne i neuroendokrine disfunkcije. SNS i RAAS su
aktivirani; VP se oslobadja neosmotski (Sl. 3). Kliniki znaci i simptomi HSS veoma
rezultiraju od neurohormonske aktivacije koja vodi do vazokonstrikcije i retencije renalne
soli i vode. Baroreceptori niskog pritiska koji su locirani u pretkomorama reaguju na
ekspanziju volumena ili poveavaju rastezanje pospeivanjem NP oslobadjanja iz srca.
Medjutim, kod oitih HSS baroreceptori visokog pritiska preskau receptore niskog
pritiska, poto se retencija naztrijuma i vode dogadja uprkos povienim pretkomornim
pritiscima. Veza izmedju poveanja nivoa cirkulirajuih efektornih hormona RAAS i
progresije HSS je sada nepobitna, i svi lanovi ovoga sistema se poveavaju u krvi
bolesnika sa odmaklom SS. U studiji CONSENSUS poboljana prognoza koja je
povezana sa enalaprilom je bila praena smanjenjem plazma koncentracija aldosterona,
angiotenzina II i renina (19).

Simpatikusni nervni sistem

Aktivacija SNS je oznaka akutne ili hronine SS (Sl. 3). Osim direktnih
kardiovaskularnih efekata, koji na due vreme poveavaju potrebu miokarda za
kiseonikom poveavanjem sranog ritma, tenzije zida miokarda i kontraktiliteta, SNS je

11

vaan promotor retencije natrijuma i vode preko renalne vazokonsrikcije, stimulacije

RAAS, i direktnih efekata na udaljenu savijenu tubulu i pokazuje direktni toksini efekat
na miokard (vidi gore). Postoje sloene interakcije izmedju SNS i RAAS kod SS.
Aktivacija renalnog SNS promovie renalno oslobadjanje, a angiotenzin II takodje
potencira rad SNSa direktnom stimulacijom i pogoravanjem njegove kontrole pomou
baroreceptora (8).
SISTEM RENIN-ANGIOTENZIN-ALDOSTERON
Aldosteron igra kljunu patofizioloku ulogu kod HSS (20). To je steroidni
hormon sintetisan iz holesterola u mitohondrijama zone glomeruloze korteksa
nadbubrenih lezda. Nedavna istraivanja su pokazala extra mesta proizvodnje
aldosterona izvan nadbubrena, kao to je kardiovaskularno tkivo (vidi gore).
Nadbubrene lezde ne prave zalihe aldosterona ve su sposobne da ga brzo sintetiu.
Angiotenzin II je najvaniji stimulus sinteze aldosterona. Renin konvertuje
angiotenzinogen, koji se formira uglavnom u jetri, a u manjoj koliini u bubrezima i
vaskularnom endotelijumu, u angiotenzin I. ACE je glavni put koji konvertuje
angiotenzin I u angiotenzin II. Kao negativni feedback, aldosteron i angiotenzin II
inhibiu otputanje renina. Nezavisno od izluivanja aldosterona angiotenzin II stimulie
otputanje VP i norepinefrina. Takodje je moan vazokonstriktor.
Kod HSS smanjenje renalnog protoka krvi i poveanje simpatikog tonusa
promoviu sintezu aldosterona. Nadbubreni kortikotropin, stresni hormon, i
hiperkalemija takodje stimuliu sintezu aldosterona. Postoji takodje nekoliko manjih
stimulatora sinteze aldosterona, kao to su endotelin, VP, kateholamini, prostaglandini i
azotni oksid, koji su svi pod uticajem procesa SS. Moni inhibitor sinteze aldosterona je
ANP. Aldosteron se primarno metabolie u jetri. Protok krvi kroz jetru i metabolizam u
hepatocitima su potencijalno pogorani kod SS zakrenjem, i klirens aldosterona iz krvi
se smanjuje kod odmaklog SS. Sekundarni hiperaldosteronizam kod SS ima tetne efekte
i pogorava hemodinamska stanjajer se beanje iz akcije zadravanja natrijuma ne deava
kod HSS (vidi dole). Ovekoveava zakrenje promoviui reapsorpciju renalnog
natrijuma i aktivira hipokalemiju i troenje magnezijuma sa posledinom elektrinom
nestabilnou i rizikom prema potencijalno ivotnopreteim aritmijama. Danas je jasno
da aldosteron doprinosi progresiji HSS ne samo preko klasinog renalnog
mineralokortikoidnog efekta, ali takoe i direktnim efektom na srce (fibroza,
remodeliranje; vidi gore) i pretkomornu vaskulaturu (fibroza i remodeliranje sa
smanjenom vaskularnom popustljivou, endotelijalnom disfunkcijom) i otupljivanjem
barorefleksa, koji pogorava neravnoteu autonomnog tonusa vodei do daljeg poveanja
simpatetikog tonusa.
NEOSMOTSKO OTPUTANJE VAZOPRESINA
Neurohipofizni hormon VP ili antidiuretini hormon je bitan za regulaciju uvanja
vode u telu i pod fiziolokim uslovima on igra malu ulogu u kontroli vaskularnog otpora i
krvnog pritiska (21). VP i e su zajedno ukljueni u odravanju ravnotee telesnih
tenosti. Poveanje tako malo kao to je 2% u osmolitetu plazme stimulie e i
izluivanje VP. VP se sintetie u specifinim neuronima supraoptikih i
12

paraventrikularnih nukleusa i smeta se u neurohipofizi. Sekretuje se kao odgovor na ili

poveanja osmoliteta plazme detektovanog specijalnim neuronima osmoreceptora u
hipotalamusu (vrlo osetljivi stimulus) ili kao kod SS na arterijsko nedovoljno punjenje
detektovano receptorima koji su osetljivi na pritisak u pretkomorama, aorti, i karotidnom
sinusu (manje senzitivni stimulus). VP izaziva antidiurezu aktivacijom peritubularnih V2
receptora u sabirnom kanalu to poveava permeabilnost vode u celom sabirnom kanalu
(poveana sinteza i kretanje u akvaforin-2 vodenim kanalima), permabilnost uree u
distalnom sabirnom kanalu i reasorbcija natrijuma u najveem delu sabirnog kanala.
Vezivanjem za V1a receptore VP umanjuje krvotok do unutranje medule ne vrei uticaj
na krvotok do spoljanje medule. Sve ove akcije podudaraju se sa poveanjem osmoliteta
urina.
Aktivacija karotidnih baroreceptora za vreme nedovoljnog arterijskog punjenja
kod HSS je bitna za neosmotsko otputanje VP i nadglaava aktivaciju pretkomornih
receptora. VP je veoma povean i dovoljan da indukuje optu sistemsku V1a receptorom
regulisanu vazokonstrikciju to je od primarne vanosti za pokuaje da se limitira pad
krvnog pritiska i ukljuuje pad u perfuziji bubrega i brzini glomerularne filtracije. Kao
posledica toga kod bolesnika sa SS i hiponatremijom, hipoosmolitet, koji inhibira
otputanje VP kod normalnih subjekata je povezano sa perzistentno visokim
koncentracijama VP u plazmi (21). ANP kao fizioloki inhibitor inhibira otputanje VP u
neurohipofizi i njegov efekat na transport vode jona u sabirnom kanalu. Antagonisti
nepeptidnih VP receptora su razvijeni i trenutno se testiraju u prvim klinikim studijama
kao novi prilaz leenju HSS (22).
ENDOTELIJALNI AUTOKRINI I PARAKRINI FAKTORI
Prostaciklin i prostaglandin E su vazodilatantni faktori proizvedeni iz
arahidonine kiseline u mnogim elijama ukljuujui vaskularni endotelijum.
Kateholamini i angiotenzin 2 su moni stimulansi za njihovu sintezu. Ovi vazodilatorni
prostaglandini mogu da izjednae neurohormonom indukovanu sistemsku i renalnu
vazokonstrikciju i vani su za odravanje kod SS bolesnika.
Azotni oksid je jo moniji vazodilatator nego prostaglandini. Aktivnost sintaze
konstitutivnog azotnog oksida se umanjuje u endotelijumu HSS bolesnika to je vaan
doprinos endotelijalnoj disfunkciji primeen kod HSS. Slino tome, ekspresija gena
endomiokardnog azotnog oksida je smanjena kod bolesnika sa odmaklim HSS. Smanjeni
sadraj miokardnog azotnog oksida moe da umanji komornu dijastolnu rastezljivost i da
doprinese dijastolnoj disfunkciji (23). Adrenomedulin je vazodilatorni peptid 52-amino
kiseline koji je prvobitno izoliran iz humanog feohromocitoma (24). Ovaj autokrini ili
parakrini peptid koji pripada kalcitoninu, kalcitonin-gen-vezan peptid, amilin familija, je
visoko izraen kod endotelijalnih elija i izgleda da je vie nego samo vazodilatator.
Nejasno je da li poveani adrenomedulin u plazmi kod bolesnih stanja u
kompenzatornom odgovoru na kardiovaskularne promene reflektuje pojaan tok iz
lokalnih mesta prodikcije i akcije ili umanjeni klirens. Kod HSS zabeleeno je
progresivno poveanje adrenomedulina u plazmi sa jainom bolesti, a kod HSS takoe
postoje dokazi za poveanu miokardnu produkciju adrenomedulina (24).
Entotelin-1 je drugi peptid koji se izluuje iz vaskularnog endotelijuma. On je
jedan od najjaih vazokonstriktora, ima inotropno i mitogeno dejstvo, modulira

13

homeostazu soli i vode, i igra vanu ulogu u odravanju vaskularnog tonusa i krvnog
pritiska (25). Endotelin-1 doprinosi sistemskoj i renalnoj vazokonstrikciji koja je
povezana sa tekim SS i takoe je ukljuena u kardiovaskularno remodeliranje (vidi
gore). Koncentracije endotelina u plazmi su poveane kod nekih SS bolesnika i ukazuju
na lou prognozu (25). Kod srca koja slabe takodje je nadjena aktivnost sistena
endotelina; koncentracije u tkivu i gustina receptora su poveane. Regulacija na gore
sistema mikardnog endotelina moe da bude korisna na kratko vreme zbog pozitivnog
inotropnog dejstva, ali na due vreme je tetna zbog poveanog afterloada i indukovanja
remodeliranja. Antagonisti receptora endotelina pokazali su korisna dejstva kod
eksperimentalnih ivotinjskih modela sa slabim srcem, i prvi kliniki rezultati kod leenja
SS bolesnika su obeavajui (25).
Urotensin-II je drugi moan vazokonstriktor ispoljen u okviru humane
kardiovaskulature koji je izgleda ukljuen u nenormalnu vazokonstrikciju koja je nadjena
kod HSS (26).
U zakljuku, ovi adaptivni mehanizmi endotelijuma kod bolesnika sa HSS
rezultiraju vazokonstrikcijom i endotelijalnom disfunkcijom, koja je karakterisana
razblaenom ishemijom i vebama indukovanom vazodilatacijom u ekstremitetima.
NEUROHORMONI KOD ASIMPTOMATINE DISFUNKCIJE LEVE KOMORE
NPi imaju vanu ulogu u odravanju kompenzovanog stanja SS i odlaganju
progresije da SS postane oit suprostavljajui se vazokonstrikciji i retenciji renalnog
natrijuma. NPi su vani za odravanje renalne perfuzije i toka urina kod SS. Aktivacija
NP je korisni humorski odgovor kod asimptomatine disfunkcije leve komore. (LVD).
Mada je aktivnost SNS poveana, vrednosti norepinefrina u plazmi su u okviru
referentnih limita za ovaj stadijuma bolesti. Kateholamini su poveani samo kod tekih
SS. Slino tome koncentracije hormona RAAS sistema u plazmi nisu poveane kod
neleenih bolesnika sa asimptomatskim LVD jer je ovaj sistem kompletno supresovan
pomou NP. Medjutim, oni mogu biti sekundarno poveani leenjem bolesnika
diureticima, i zapetljano diuretino leenje izgleda da je glavni uzrok poveanog renina u
plazmi i angiotenzina II u HSS. Vano je primetiti da se tkivo RAAS u miokardu moe
aktivirati tokom kompenzovanog SS u vreme kada aktivnost krvotoka moe da bude
relativno normalna. U zakljuku, kombinacijom dilatacije u komori i hipertrofije, i
aktivacijom vazokonstriktornih i vazodilatirajuih snaga, delikatni hemodinamski i
neurohormonski balans se potie, koji ponovo uspostavlja sranu funkciju u tom pravcu
pre miokardnog oteenja po minimalnom energetskom troku (Slike 3 i 4, Tabela 3).
Vazokonstriktorno dejstvo i i dejstvo retencije natrijuma od strane RAAS, SNS, VP,
tromboxana, i endotelina su u potpunosti regulisani pomou NPa, azotnog oksida,
bradikinina, adrenomedulina i prostaglandina. Uz vana dejstva ednogenih Npa
farmakoloka inhibicija RAAS i SNS pomou inhibitora ACE i beta-blokerea usporavaju
progresiju SS.
NEUROHORMONI KOD SIMPTOMATSKOG LVD
Oita SS se razvija kada su kompenzatorni hemodinamski i neurohormonski
mehanizmi razbijeni ili istroeni. Sa progresijom bolesti do oite SS, NP ne moe

14

dovoljno da deluje i supresuje SNS i RAAS. Regulacije na dole receptora NP ne izgleda

da je od velike vanosti u razvoju otpora NP kod SS zato to terapeutski dati NPi kod
dekompenzovanih SS bolesnika su jo uvek aktivni i dovode do poboljanja centralne
hemodinamike sa poveanjem udarnog volumena (17). Kratovremenske infuzije NP
takodje smanjuju renin u plazmi i koncentracije aldosterona i i poveavaju izluivanje
Tabela 3
Aktivirani neurohormonski sistemi kod HSS_______________________________
Vazokonstriktori i promoteri
Renalne retencije natrijuma i vode

Vazodilatatori i promoteri
natriureze i diureze

Simpatiki nervni sistem

(epinefrin, norepinefrin)
Sistem renin-angiotenzin-aldosteron
Vazopresin

Natriuretini peptidi

Endotelin
Urotenzin-II

Ostali vazodilatatori (prostaglandini, kalikreinkinin sistem, kalcitonin-genetski-regulisan

peptid,
Adrenomodulin

natrijuma i vode. Vazokonstriktorni efekti i retencija soli i vode Vazokonstriktorna

dejstva i retencija soli i vode dominiraju sa progresijom HSS koja dovodi do klinikih
znakova i simptoma SS i dalje pogorava sranu funkciju. Kod oigledne SS takodje su
poveani hormoni RAAS i norepinefrina u plazmi. Uz ove cirkulatorne faktore postoji
poveano otputanje lokalno aktivnih vazokonstriktora proizvedenih pomou
vaskularnog entotelijuma, na primer, endotelin. Kod tekih SS cirkuliui NP,
norepinefrin, renin, aldosteron i endotelin su jaki prognostiki markeri i mogu ak da
pomau u odredjivanju terapije HSS (18).
BUBREZI KAO GLAVNI EFEKTORI
RETENCIJE NATRIJUMA I VODE KOD HSS
Renalno izluivanje natrijuma i vode istovremeno prati unoenje natrijuma i vode,
tako da je poveanje volumena intravaskularne tenosti povezano sa poveanim
izluivanjem renalnog natrijuma i vode. Kod HSS natrijum i voda su paradoksalno
zadrani. Od 1940 do 1960 mislilo se da SS primarno rezultira iz renalne hipoperfuzije,
a takodje kod tekueg modela SS bubrezi su glavni efektori zadravanja natrijuma i vode
kod HSS (11.27). Kada bez obzira na etiologiju HSS srani output ili efektivni volumen
cirkulacije padne ispod fiziolokih prihvatljivih limita, ekstrarenalni i renalni
baroreceptori oseaju arterijsko nedovoljno punjenje (Sl. 2), koje stavlja u pokret
zaarani krug kroz stalnu stimulaciju RAAS. Arterijsko nedovoljno punjenje pokree
oslobadjanje kateholamina, angiotenzina II, endotelina i VP. Posledino tome, renalni
vaskularni otpor raste i renalni tok plazme se smanjuje relativno vie nego brzina
glomerularne filtracije, to vodi do poveanja u frakciji filtracije. Baza za ovo je da
angiotenzin II, norepinefrin, endotelin i VP steu eferentne glomerularne arteriole vie
nego aferentne. Poveanje frakcije filtracije vodi do poveanja reapsorpcije natrijuma u

15

proksimalnoj tubuli. Pored toga, SNS i angiotenzin II direktno potpomae proksimalnu

tubularu reapsorpciju natrijuma. Kao posledica toga, isporuka natrijuma do distalne
tubule i sabirnog kanala je smanjena. Ovo stimulie renalno otputanje renina, koje
zauzvrat uzrokuje poveanu proizvodnju angiotenzina II. Angiotenzin II je takodje glavni
stimulus za izluivanje aldosterona u nadbubrenim lezdama, a aldosteron pospeuje
reapsorpciju natrijuma u distalnoj renalnoj tubuli. Kod bolesnika koji su zavisni od
angiotenzinom II regulisane eferentne arterijske vazokonstrikcije, kao to su osobe sa
renalnom arterijskom stenozom, da bi se zadrala brzina glomerularnog kapilarnog
pritiska i filtracije, inhibitori ACE ili receptorski blokeri angiotenzina II postiu
kompromis renalne funkcije.
Kod regulatornog efekta u cilju odravanja homeostaze plazma volumena, NP
sistem je visoko aktivisan kod HSS. U bubrezima NPi stimuliu dilataciju aferentih
renalnih arteriola i konstrikciju eferentnih arteriola, dovodei do poveanog pritiska u
glomerularnim kapilarimasa poveanjem glomerularne filtracije. NPi relaksiraju
mezangijalne elije i na taj nain poveavaju efektivnu povrinsku oblast za filtraciju.
ANP ponovo distribuira protok krvi do renalne spoljanje medularne regije, na taj nain
promoviui diurezu. NPi takodje poveavaju natriurezu direktnim tubularnim dejstvom,
to znai inhibicija reapsorpcije natrijuma u sabirnom kanalu. Poni inhibiraju otputanje
renalnog renina iz macula densa i otputanje aldosterona iz zone glomeruloze. NPi
inhibiraju tubularni transport vode antagoniui dejstvo VP. Sa progresijom SS smanjuje
se brzina glomerularne filtracije i postoji poveana reapsorpcija natrijuma u
proksimalnom kanalu sa smanjenom isporukom natrijuma u sabirni kanal, mesto dejstva
NP. Ovo objanjava otpor NP i nedostatak beanja iz sekundarnog hiperaldosteronizma u
odmaklu SS (28). Konano, kod HSS natriuretini i diuretini sistemi ne mogu efikasno
da izvre supresiju sistema koji zadravaju natrijum i vodu. Posledino tome, bubrezi
zadravaju natrijum, a bolesnici sa SS razvijaju pulmonarnu kongestiju i periferni edem.

CITOKINI KOD SS
Nekoliko faktora rasta peptida i inflamatorni citokini pojavljuju se da imaju
uee kod SS. Ovi faktori rasta mogu da reguliu strukturne promene kod srca koje
slabi. Aktivacija raznih citokina moe takodje da doprinese sranoj disfunkciji i kliniim
sindromima i progresiji bolesti direktnim toksinim efektima na srce i krvotok (citokina
hipoteza) HSS), naroito kod vie odmaklih stadijuma. Citokini i azotni oksid mogu da
doprinesu reverzibilnoj miokardnoj depresiji reguliui promene u nadraaj-kontrakcija
sparivanju i beta-adrenerginu desenzitizaciju. Sada je dobro ustanovljeno da bolesnici sa
SS pokazuju poveane koncentracije proimflamatornih medijatora u plazmi, kao to su
tumor nekroza faktor alfa (TNF-alfa), interleukin (IL)-1 ili IL-6 (29-31). Mnogi aspekti
HSS mogu se objasniti poznatim biolokim efektima TNF-alfa, na primer, TNF-alfa vri
depresiju miokardne funkcije i indukuje apoptozu. Poveane koncentracije TNF-alfa
takodje su zabeleene kod srca koja slabe u odsustvu merljivog inflamatornog infiltrata, a
TNF-alfa moe da igra igru u postupku remodeliranja komore (299. Ili (na pr. IL-1beta,

16

IL-6) takodje se pojavljuju ukljuene u patofiziologiju SS, a IL-6 i srodni citokini su

ukljueni u regulaciju kardiomiocitne hipertrofije i apoptoze. Koncentracije IL-6 i TNFalfa u plazmi su nezavisni prognostiki markeri mortaliteta kod HSS bolesnika (29,39).
Tako aktiviranje citokina uz angiotenzin II, norepinefrin i druge neurohormone izgleda da
igra vanu ulogu u progresivnom pogoranju HSS. Sada postoji rastui broj dokaza koji
ukazuju da koncentracije modulirajuih citokina mogu da predstavljaju novu terapeutsku
opciju kod bolesnika sa HSS.
ZAKLJUCI
Tradicionalni pogled na SS je bio da se SS posmatra kao hemodinamsko
rastrojstvo leve komore. Ovaj tradicionalni koncept ove opte bolesti sada je pod
glavnom revizijom. Umesto SS je progresivni strukturalni proces koji menja oblik i
volumen komore leve ventrikule, elijski sastav komornog zida i struktura vaskulature
u koju leva komora mora da se prazni. Panja mora da se usmeri takodje na progresivne
strukturne procese koji vode do suprotnih dogadjaja i progresije bolesti. Sloena
aktivacija neurohormonskih sistema je presudna za progresiju bolesti, i farmakoterapija
HSS treba da ima za cilj antagoniziranje tetnih efekata neurohumorske aktivacije.
Arterijsko nedovoljno punjenje se nasluuje renalnim i ekstrarenalnim baroreceptorima,
koji aktiviraju neurohormonske receptore kao to su SNS, RAAS, VP i endotelin.
Retencija natrijuma i vode je indukovana smanjenim renalnim protokom plazme,
konstrikcijom eferentnih glomerularnih arteriola , pospeenom proksimalnom i distalnom
Reapsorpcijom natrijuma, poveanom reapsorpcijom renalne vode i poveanim reninom
kao i otputanjem aldosterona. Na due vreme, ovi neurohormonalni refleksi imaju tetne
efekte. Kod asimptomatske SS vazokonstrikcija i retencija fluida su regulisane
aktivacijom vazodilatatornih i natriuretinih supstanci, kao to su NPi, prostaglandin,
azotni oksid, i adrenomedulin. Kod odmakle SS vazokonstrikcija i retencija natrijuma i
vode dominira. Novi lekovi za leenje SS koji su na horizontu ubrajaju inhibitore
neuropeptidaze, kao to je omapatrilat, koji blokiraju RAAS sistem i u isto vreme
smanjuju degradaciju NPa (32). Neurohormonski markeri takodje su postigli panju kao
dijagnostiki i prognostiki markeri kod bolesnika sa SS. U novije vreme pokazano je da
su neurohormoni korisni markeri za direktivu tretmana. Od svih neurohormonskih
parametara NPi, kod odredjenog BNP i proBNP dokazali su se kao markeri koji najvie
obeavaju za sve svrhe, a merenje ovih NPa ve je ukljueno u nove direktive za
dijagnozu SS (5, 18).

SKRAENICE
ACE, Angiotenzin kovertirajui enzim
ANP, BNP, CNP, pretkomorni, modani, i neuretini peptid tipa C
CAD, koronarna arterijska bolest
CHF (HSS) hronina slabost srca

17

HF (SS) slabost srca;

IL, interleukin
LVD, disfunkcija leve komore
RAAS, renin-angiotenzin-aldosteron sistem
SNS, simpatikusni nervni sistem
TNF-alfa, faktor nekroze tkiva-alfa
VP, vazopresin

18