Univerzitet u Sarajevu

Prirodno-matematiki fakultet
Odsjek za biologiju
Sarajevo

Tema:

Regulatori napredovanja kroz stanini ciklus

Seminarski rad iz predmeta: Genetika

Mentor:
Prof. dr. Hilada Nefi

Autor:
Melisa Vrabac

Sarajevo, mart 2015.

Stanini ciklus

Stanini ciklus
Stanini
ciklusiliciklus
stanine diobeje
niz dogaaja
ustanicikoji vode
do diobe odnosno
udvostruenja
(replikacije) ime
nastaju dvije
stanice keri.

 Kod organizama koji

nemaju jezgru
(prokariota), stanini
se ciklus odvija
procesombinarne
diobe.
U stanicama koje
imaju jezgru
(eukariotima),
stanini ciklus se
sastoji
odinterfaze(I)
imitoznefaze (M).

 Nakon to se zavri dioba jedra, slijedi dioba

cijele stanice,citokineza.

 Staninu diobuine mitoza i citokineza.

Interfaza se sastoji od tri podfaze, G1, S i
G2 (eng. G = gap).

 Za vrijeme interfaze stanica raste, nakuplja

hranjive tvari koje su joj potrebne za staninu
diobuiudvostruenje DNK.

 Mitoza se sastoji od pet podfaza:

1. profaze,
2. prometafaze,
3. metafaze,
4. anafazei
5. telofaze

 U mitoznoj fazi stanica se dijeli u dvije zasebne

stanice keri.
U zavrnoj fazi nova stanica potpuno se
podijelila.
Ciklus dijeljenja stanice ivotni je proces u kojem
se jednostanino oploeno jajacerazvije u zreli
organizam.
Istim procesom raste
kosa, koa,krvne stanice
i obnavljaju se nekiorgani.

Trajanje staninog ciklusa

Sve stanice prolaze isti stanini ciklus
Razlika u duini trajanja pojedinih faza izmeu:
1. istih tipova stanica u razliitih vrsta organizama
2. razliitih tipova stanica jedne jedinke
- trajanje interfaze u veine sisavaca je 20tak sati, ali embrionalne stanice zavre cijeli
ciklus za samo nekoliko sati
-stanice koe neprekidno se dijele tijekom
itavog ivota jedinke, a ivane i miine
stanice se nikad ne dijele

 Razlika u trajanju staninog ciklusa izmeu

boba (Vicia faba) i ovjeka (Homo
sapiens).

Kontrola staninog ciklusa-kritine

take staninog ciklusa
Kontrolne toke tijekom staninog ciklusa
omoguavaju provjeru pravilnosti
udvostruavanja genetskog materijala
(replikacije) i pravilnost raspodjele
hromosoma.
Take provjere staninog ciklusa su:
1. Tokom G1 faze, a prije S faze
2. Tokom G2 faze, a prije M faze
3. Tokom M faze (u metafazi)
. U S fazi ne postoje take provjere

Kontrola staninog ciklusa

 Uloga kontrolnih taki jeste da reguliraju

napredovanje kroz stanini ciklus u odnosu na
veliinu stanice i izvanstanine signale (faktori
rasta i hranjive tvari).
Kontrolne take ne doputaju ulaz u slijedeu
fazu staninog ciklusa ako nisu izvrene radnje
iz prethodne faze.
Uloga ovih taaka jeste da otkrivaju
nereplicirane ili oteene DNK i koordiniraju
dalje napredovanje kroz stanini ciklus
popravkom DNK ili dovrenjem replikacije.

Kritine take staninog ciklusa

Kontrola staninog ciklusa

Stanini ciklus kontroliraju:
1. unutarstanini signali
. ciklini i ciklin-ovisne kinaze (Cdk)
. proteini koji inhibiraju Cdk
. ubikvitin ligaze i njihovi aktivatori (APC i drugi)
. regulatorni proteini transkripcije gena (p53 i E2F)

2.
izvanstanini signali
. mitogeni (kemijske tvari, najee proteini, koji potiu
. stanicu na diobu (mitozu))
. imbenici (faktori) rasta i hormonI

unutarstanini i izvanstanini signali

Ograniavanje na samo jednu replikaciju DNK tokom staninog ciklusa

Kontrolna taka u G2- fazi ne

doputa poetak mitoze ako prije
toga nije zavrena S-faza i na taj
nain ne doputa distribuciju
nepotpuno replicirane DNK u
stanice - keri.
Molekularni mehanizam koji
ograniava na samo jednu
replikaciju DNK tokom cijelog
staninog ciklusa ukljuuje
djelovanje porodice
proteina,kojisunazvaniMCM
proteiniikojise veu za
ishodite replikacije zajedno s
proteinima kompleksa ishodita.

MCM proteiniikojise veu za ishodite

replikacije
zajedno s proteinima
kompleksa ishodita

Regulatori napredovanja kroz

stanini ciklus
Najzanimljivije otkrie u
savremenoj staninoj
biologiji, jeste metoda
funkcionisanja molekularnih
mehanizama koji kontroliraju
napredovanje eukariotske
stanice kroz stanini ciklus
Stanini ciklus kod svih
eukariota kontroliraju
ouvani nizovi protein-kinaza
koji su odgovorni za
pokretanje glavnih prelazaka
u staninom ciklusu.

MPF: Dimer Cdc2 i ciklina

Tri eksperimentalna pristupa pridonijela
su identifikaciji kljunih molekula koje
uestvuju u regulaciji staninoga
ciklusa:
1. Ispitivanje abljih oocita
2. Genetika analiza kvasca
3. Prouavanje sinteze proteina u ranih
embrija morskog jea

 MPF je kljuna molekula

odgovorna za regulaciju
prelaska iz G2 u M-fazu kod
svih eukariota
MPF je dimer ciklina B i Cdc2
protein-kinaze
Ciklini su proteini ija je
uloga u induciranju mitoze
gdje svojom periodikom
akumulacijom i degradacijom
kontroliraju ulazak i izlazak iz
M-faze
Ciklin B je regulatorna
podjedinica potrebna za
katalitiko djelovanje Cdc2
protein-kinaze

Regulacija MPF-a
Cdc2 formira komplekse s ciklinom B tokom
faza S i G2.
Zatim slijedi fosforilacija Cdc2 na treoninu161 to je potrebnoza aktivnost Cdc2, kao i
na tirozinu-15 (i tirozinu-14 kod kimenjaka)
to inhibira aktivnost Cdc2.
Defosforilacijom Thr14 i Tyr 15 aktivira se
MPF i potie prelazak iz G2 u M-fazu.
Aktivnost MPF prekida se pred kraj mitoze
proteolitikom degradacijom ciklina B.

Regulacija ciklusa MPF-a

Porodice ciklina i kinaza ovisnih o

ciklinima
Cdc2 i ciklin B su lanovi velike porodice
srodnih proteina s kojima se povezuju i
kontroliraju napredovanje kroz pojedine faze
stanioga ciklusa
Cdc2 kontrolira prolazak kroz START u spoju s
odreenom vrstom ciklina nazvanih G1
ciklini ili Cln.
Stanini ciklus viih eukariota ne kontroliraju
samo mnogobrojni ciklini, ve i mnogobrojne
Cdc2-srodne protein-kinaze, Cdk.

 aktivnost Cdk regulira se spajanjem s

ciklinima, aktivirajuom i inhibitornom
fosforilacijom i vezanjem Cdk inhibitora

 Cdc2 kontrolira prolazak

kroz START, kao i ulazak u
mitozu kod kvasca i on to
ini u vezi s odreenim
ciklinima
Kod ivotinjske stanice:
- Kompleksi Cdk2 s ciklinom
A imaju funkciju u
napredovanju stanice kroz
S-fazu.
- Prelazak iz G2 u M-fazu
pokreu kompleksi Cdc2 s
ciklinom B

 Aktivnost Cdk tokom napredovanja kroz stanini

ciklus reguliraju najmanje etiri molekularna
mehanizma

 Pored regulacije fosforilacijom, djelovanje Cdk

tako|er kontrolira veza-nje proteina inhibitora
(nazvani Cdk-inhibitori ili CKI) na komplekse
Cdk/ciklini.

Faktori rasta i ciklini tipa D

Faktori rasta stimuliraju proliferaciju
ivotinjske stanice
poticanjem sinteze
ciklina tipa D
U nedostatku faktora rasta, stanice ne mogu
prei restrikcijsku taku i tako prelaze u stanje
mirovanja, oznaeno sa G0

 Kompleksi Cdk4,6/ciklin
D vode stanicu kroz
restrikcijsku taku u
G1-fazu
Kljuni supstrat
kompleksa
Cdk4,6/ciklin D je
tumor-supresorski
protein Rb
On regulie
transkripciju gena
potrebnih za
napredovanje kroz
stanini ciklus

 U nedovoljno fosforiliranom obliku Rb se vee na

lanove obitelji E2F transkripcijskih faktora koji
reguliraju ekspresiju vie gena ukljuenih u
stanini ciklus, ukljuujui i gen koji kodira ciklin E

Inhibitori napredovanja kroz stanini

ciklus
Oteenje DNA i razliiti izvanstanini signali
inhibiraju napredovanje kroz stanini ciklus
Ovi inhibicijski faktori djeluju tako da induciraju
sintezu Cdk- inhibitora
Djelovanje inhibitora Cdk s pomou proteina p53
u kontrolnoj taki u faziG1 dolazi do zaustavljanja
staninoga ciklusa zbog oteenja DNA
Protein p53 je transkripcijski regulator koji
funkcionira, barem djelomino, u stimulaciji
ekspresije inhibitora Cdk p21

 Protein p21 inhibira

nekoliko kompleksa
Cdk/ciklin, a njegova
indukcija s pomou p53
predstavlja barem jedan
od o p53-ovisnih
mehanizama
zaustavljanja staninoga
ciklusanakon oteenja
DNA
Osim to inhibira
napredovanje kroz
stanini ciklus putem
svoje interakcije s Cdkima, p21 moe i direktno
sprijeiti replikaciju DNA

 Najbolje prouen izvanstanini inhibitor

proliferacije ivotinjskih stanica je TGF-bpolipeptidni faktor koji inhibira proliferaciju
razliitih tipova epitelnih stanica zaustavljajui
napredovanje kroz stanini ciklus u G 1-fazi
Djelovanje se postie indukcijom inhibitora Cdk
p15, koji se vee za komplekse Cdk4,6/ciklin D
U nedostatku aktivnosti Cdk4,6, fosforilacija Rb-a je
blokirana i stanini se ciklus zaustavlja u G 1-fazi
Zaustavljanje staninoga ciklusa deava se s
pomou protein-kinaza Chk1 i Chk2.
Chk1 i Chk2 koje fosforilacijom inhibiraju proteinfosfatazu Cdc25C, koja je odgovorna za
defosforilaciju i aktivaciju kompleksa Cdc2/ciklin B.

HVALA NA PANJI !