BOLILE MIELOPROLIFERATIVE

CRONICE (BMC)
BMC sau NMP (neoplasme mieloproliferative) sunt boli ale
celulei stem hematopoietice pluripotente:
Caracterizate prin proliferare exagerata a tesutului hematopoietic

La baza stau mutatii la nivelul unor gene care codifica tirozinkinaze

Celulele care prolifereaza sunt normal diferentiate
BMC prezinta potential de transformare in leucemii acute

Se descriu mai multe entitati:

LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC)
POLICITEMIA VERA (PV)
TROMBOCITEMIA ESENTIALA (TE)
METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA (MMM)
Mastocitoza sistemica (MS)
Leucemia cronica cu eozinofile (LCE)
Leucemia cronica neutrofilica (LCN)
BMC neclasificabile

Primele 4 entitati (LMC, PV, MMM si TE) sunt mai frecvente

Multipotential hematopoietic stem cell

(Hemocytoblast)

Hematopoiesis in Humans
Common
myeloid
progenitor

Common
lymphoid
progenitor

Proerythroblast
(Pronormblast)

Megakaryoblast

Myeloblast

B. promyelocyte

Basophilic erythroblast

N. promyelocyte

Lymphoblast

E. promyelocyte

Monoblast

Promegakaryoblast
Prolymphocyte
Polychromatic erythroblast

B. myelocyte

N. myelocyte

E. myelocyte

Promonocyte

Orthochromatic
erythroblast
(Normoblast)

B. metamyelocyte

N. metamyelocyte

E. metamyelocyte

Megakaryocyte
Small lymphocyte
Polychromatic
erythrocyte
(Reticulocyte)

B. band

N. band

Natural killer cell

E. band

T lymphocyte B lymphocyte

Thrombocytes

Erythrocyte

Basophil

Mast cell

Neutrophil

Eosinophil

Monocyte

Macrophage

Myeloid
dendritic cell

Plasma cell

Lymphoid
dendritic cell

Principalele TK implicate in patogeneza hemopatiilor maligne

TK Receptor

TK

Locus

Gene anormale

Hemopatii maligne legate de

anomalii ale TK

PDGFRA

4q12

FIP1L1-PDGFRA

Leucemia cronica
eozinofilica

FLT3

13q12

FLT3-ITD

Leucemia acuta mieloida

c-KIT

4q11

KIT D816V

Mastocitoza sistemica

ABL

9q34

BCR-ABL

Leucemia mieloida cronica,

Leucemia acuta
limfoblastica

JAK2

9p24

JAK2 V617F

Policitemia vera,
Trombocitemia esentiala,
Mielofibroza primara
SMD-ARSI cu trombocitoza

SFK
(Src, Lyn)

20q, 8q

TK
Citoplasmatice
SRC, LYNmultiple mutatii
punctiforme

Leucemia mieloida cronica,

Leucemia acuta
limfoblastica
Leucemia acuta mieloida

LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC)

Definitie:
Boala mieloproliferativa cronica caracterizata
prin proliferarea exagerata a liniei
granulocitare
Evolutie bifazica in 100% din cazuri
faza cronica 3-20 ani (media 5 ani)
faza acuta (blastica) faza terminala, in
general supravietuire <1 an
asemanatoare leucemiei acute

 Epidemiologie:
Incidenta: 1,5-2/100.000/an
Foarte rar <20 ani; incidenta creste cu varsta

Etiologie:
Necunoscuta
Rol al radiatiilor, solventilor organici

Patogeneza LMC rolul translocatiei t(9;22)

(q34;q11) cromozomul Philadelphia (Ph1)

1. LMC in faza cronica

Tablou clinic
10% dintre pacienti: asimptomatici
Simptome generale astenie, scadere ponderala,
transpiratii, anorexie, dureri abdominale
Paloare
Splenomegalie uneori giganta
Hepatomegalie
Priapism
Dispnee

 Date de laborator
Sange periferic:
Leucocitoza deseori > 100,000/l
Anemie moderata de obicei
Trombocitoza, uneori >1000,000/l
Frotiu periferic
Neutrofilie
Deviere la stanga: prezenta neutrofilelor nesegmentate,
metamielocite, mielocite, promielocite, mieloblasti pe
frotiul periferic
Bazofilie
Fosfataza alcalina leucocitara (FAL): scazuta sau
absenta

Frotiu periferic normal

Leucocitoza si deviere la stanga in LMC,

faza cronica

Blast

Mielocite
Metamielocit

Promielocit

Neutrofil segmentat

Neutrofil nesegmentat

 Maduva osoasa
Hiperplazia seriei granulocitare (raport G:E >4:1)
Deviere la stanga, bazofilie

Citogenetica si genetica moleculara

Cariotip t(9;22) cromozomul Philadelphia (Ph1)
90% din cazuri
Genetica moleculara (PCR) detectarea BCRABL ~ 100% din cazuri

Biochimie

Hiperuricemie
Valori crescute ale LDH
Valori crescute ale cobalaminei
Valori crescute ale histaminei

Ph1

Cariotip in LMC t(9;22)

LMC faza cronica: grupe de risc

prognostic
Scorul Sokal:

Varsta
Trombocite
Splina (cm sub rebord)
Blasti in SP (%)

Risc scazut <0.8

Risc intermediar 0.8-1.2
Risc crescut >1.2

Scorul Hasford

Varsta
Trombocite
Splina
Blasti in SP (%)
Eozinofile in SP (%)
Bazofile in SP (%)

Risc scazut <780

Risc intermediar 780-1480
Risc crescut >1481

 Apare dupa 4-8 ani de faza cronica (istoria

2.naturala
LMC ina faza
bolii) blastica transformare in
leucemie
Uneori este
precedata de faza accelerata.
acuta
Faza accelerata este definita prin:
Splenomegalie si/sau leucocitoza progresiva sub
tratament
Bazofilie >20%
Trombocitopenie <100.000/l nelegata de tratament
Trombocitoza >1.000.000/l refractara la tratament
Cresterea procentului de blasti 10-19%
Aparitia de anomalii citogenetice noi : Ph-Ph, 8+, 19+,
etc

 Faza blastica propriu-zisa:

Anemie
Trombocitopenie - sangerari
Infectii
Blasti > 20% (sange periferic sau maduva
osoasa) criteriul major de dg al fazei blastice
80% din cazuri acutizare cu blasti mieloizi
(acutizare mieloblastica)
20% acutizare cu blasti limfoizi (acutizare
limfoblastica)

LMC faza blastica acutizare mieloida

LMC faza blastica acutizare limfoida

LMC - Tratament
1. Tratamentul fazei cronice
Hidroxiuree
Se poate obtine remisiune hematologica
Nu se obtin remisiuni citogenetice

Alfa-interferon
Se obtin remisiuni hematologice
La 10-20% din cazuri remisiuni citogenetice

Inhibitorii de tirozin kinaze (ITK)

ITK Generatia 1: Imatinib mesilat (Glivec) tratamentul standard
de prima linie
La 90-95% se obtin remisiuni hematologice complete
La 70-80% - remisii citogenetice complete (disparitia Ph1)
La 40-60% se obtine raspuns molecular major (scaderea cu >3
logaritmi a BCR-ABL)

ITK Generatia 2: Dasatinib, Nilotinib

Molecule noi, active in caz de rezistenta la imatinib
Posibil ca in viitor vor deveni agenti de prima linie raspuns mai rapid si mai
profund decat imatinibul

% Without Event

Tratamentul cu imatinib a schimbat radical prognosticul LMC de la o

supravietuire mediana de 4-5 ani la o supravietuire mediana estimata de >15 ani

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

IRIS 7-year update with overall

survival of 86%
(94% considering only CMLrelated deaths)

CML-related survival
Overall Survival
0

12

24

36

48

60

72

Months Since Randomization

Source: OBrien, et al. Abstract 186 ASH 2008 oral presentation.

84

96

LMC Monitorizarea raspunsului la ITK

Criteriile de Raspuns Definite

de European Leukemia
Network (ELN)
http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/project_info/

Definitia raspunsului la tratament in

LMC

Definitia esecului terapeutic si a

raspunsului suboptim

Monitorizarea esentiala in orientarea

tratamentului cu ITK
Prima linie Imatinib
Raspuns optim continuare imatinib
Raspuns suboptim, recidiva, progresie
ITK de generatia a doua (Nilotinib, Dasatinib)
ITK de generatia a treia (Bosutinib, Ponatinib)
Transplant de celule stem

Este posibil ca in viitorul apropiat ITK de

generatia a doua sa devina tratamentul de linia I
Raspuns citogenetic, molecular mai rapid si mai
profund decat imatinibul

Inhibitorii de generatia a 2-a

Dasatinib
ITK cu spectru larg
De 300X mai potent decat
imatinib in vitro

Nilotinib
Varianta optimizata a
imatinib
Specificitate crescuta
pentru BCR-ABL
De 30X mai potent decat
imatinib

Mutatiile punctiforme ale BCR-ABL

Una din cauzele esecului

tratamentului cu ITK
Intereseaza diverse regiuni ale
moleculei BCR-ABL
Apar de obicei dupa tratament
cu ITK selectia unor
subclone rezistente la ITK
Detectarea acestor mutatii
necesita secventiere directa
a BCR-ABL
Nu face parte din
monitorizarea de rutina doar
in caz de raspuns
suboptim/esec/recidiva

Mutatii relevante d.p.d.v. clinic rezistente la

drogurile respective

Ritmul monitorizarii in LMC

Examen clinic, hematologic 1-3 luni
Confirma remisiunea hematologica
Ofera date privind efectele adverse, complianta la tratament

Examen molecular (rtPCR) 3-6 luni

Probabil cel mai fidel indicator al reducerii poverii tumorale
sensibilitate, specificitate mare

Examen citogenetic 6-12 luni

Sensibilitate mai mica decat rtPCR dar singura examinare
care ofera date despre posibile anomalii cromozomiale
aditionale

Secventiere
Doar in cazuri selectionate in caz de rezistenta/recidiva la ITK
Poate sa ofera un fel de antibiograma in tratamentul cu ITK,
insa doar la o minoritate din pacientii cu LMC

LMC boala curabila?

Unica modalitate curativa transplantul alogenic
Grevat de toxicitate si mortalitate inacceptabila in era
ITK

Tratament curativ cu ITK?

Studii de intrerupere a ITK la pacienti cu RMC
(reducere BCR-ABL >4.5 log) aproximativ 50% din
pacienti raman in RMC timp de ani de zile in lipsa
tratamentului vindecare???

Intreruperea ITK conditionata de o

monitorizare riguroasa, in special moleculara

2. Tratamentul fazei blastice

Chimioterapie combinata
Scheme de chimioterapie tip LAM/LAL
Toxicitate crescuta
Rata de raspuns scazuta raspuns mai bun in acutizarile de tip
limfoid

Transplantul alogenic de celule stem

Toxicitate crescuta
Rata de raspuns scazuta

Imatinib (la cei care nu au primit in faza cronica), Dasatinib

Toxicitate scazuta
Raspuns hematologic, de obicei tranzitor, la 50% dintre
pacienti
In rare cazuri raspunsuri de lunga durata (ani)
In unele cazuri se poate obtine si raspuns
citogenetic/molecular complet

BMC

SP

MO

Fibroza

Splina

Genetica
molec-TK

Raspuns la
ITK

LMC

Leucocitoza,
deviere stg,
bazofilie

Hiperplazie serie
granulocitara

Variabila

++

BCR/ABL

PV

Poliglobulie,
leucocitoza,
trombocitoza,
deviere stg,
bazofilie

Hiperplazie
eritroida,
megacariocite
atipice

Variabila

JAK2 V617F

MMM

Anemie, tablou
leucoeeritroblastic,
dacriocite

Megacariocite
displazice

Crescuta

+++

JAK2 V617F

TE

Trombocitoza,
leucocitoza,
bazofilie

Hiperplazie
megacariocitara,
megacariocite
atipice

Minima

-/+

JAK2 V617F

LNC

Leucocitoza cu
neutrofilie

Hiperplazie
mieloida

Variabila

++

JAK2 V617F

LCE

Eozinofilie>1500/l,
>6 luni

Eozinofilie

Variabila

+/-

FIP1L1PDGFR

MS

Deviere la stg,
eozinofilie, bazofilie

Infiltrat cu
mastocite

Minima

++

KIT D816V

+++

++