HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR

The Management of Primary Aldosteronism: Case

Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society
Clinical Practice Guideline

John W. Funder, Robert M. Carey, Franco Mantero, M. Hassan Murad, Martin Reincke, Hirotaka
Shibata, Michael Stowasser, and William F. Young Jr
(J Clin Endocrinol Metab 101:1889-1916, 2016)
Medic rezident: OPREA ALINA-ANDREEA
 Ce este
hiperaldosteronismul primar?
• Hiperaldosteronismul primar/sdr. Conn- grup de afectiuni
caracterizat printr-o sinteza crescuta de aldosteron, relativ
autonoma fata de reglatorii secretiei (angiotensina II, K seric)
si nesupresibila la incarcarea cu sodiu.
• Excesul de aldosteron determina: HTA, afectare
cardiovasculara, retentie sodiu, supresia SRAA, excretie
crescuta de K si hipokaliemie.
• Prevalenta-3-4% pana la 10% dintre pacientii hipertensivi.
 Renin-angiotensin-aldosterone and potassium-aldosterone negative
feedback loops

Gardner D.G., Shoback D.M., Eds. Greenspan's Basic & Clinical

Endocrinology. 9th ed., Lange, 2011
 Sistemul RENINA- Actiunea aldosteronului la nivelul celulei
ANGIOTENSINA-ALDOSTERON epiteliale din tubul colector renal
Gardner D.G., Shoback D.M., Eds. Greenspan's Basic & Clinical
Endocrinology. 9th ed., Lange, 2011
 De ce este
hiperaldosteronismul
important?
• Afectiune relativ frecventa (dar insuficient diagnosticata).

• Mortalitate si morbiditate (cardiaca, vasculara, renala)

crescute fata de pacientii cu HTA esentiala (aceeasi varsta,
sex si valori tensionale).

• Tratament disponibil (chirurgical/medicamentos) care

amelioreaza complicatiile acestei afectiuni-normalizeaza
kaliemia, reduce TA si numarul de medicamente antiHT
 Prezentare clinica
• Decada 3-6 de viata.
• Hipertensiunea arteriala - moderata sau severa;
- rezistenta la terapia uzuala;
- criza hipertensiva.
• Edeme- rare (efectul de scapare la mineralocorticoizi).
• Hipokaliemie - in 9-37 % din cazuri;
- prezentarea comuna-normokaliemie;
- severa: slabiciune musculara, crampe musculare, cefalee,
palpitatii, polidipsie, poliurie, nicturie (hipoK cronica determina defecte de concentrare la
nivelul rinichiului).
• Natremie- spre limita superioara sau usor crescuta peste normal (resetarea
osmostatului).
• Alcaloza metabolica- usoara (hipoK si efectul direct al aldosteronului la nivelul tubului
 Screening
Grupuri cu risc crescut:
 TA > 150/100 mmHg-3 masuratori efectuate in zile diferite .
 HTA rezistenta la tratament (TA>140/90 mmHg, sub tripla terapie antihipertensiva) sau TA controlata
(<140/90 mmHg) cu 4/mai multe medicamente antiHT.
 Pacienti cu HTA si hipoK spontana sau indusa de diuretice.
 HTA si prezenta unui incidentalom suprarenalian.
 HTA si sindrom de apnee in somn.
 HTA si istoric familial de HTA cu debut la varsta tanara sau AVC la varsta tanara (<40 ani).
 Rudele de gradul I ale pacientilor cu hiperaldosteronism.

 Cand se suspecteaza o cauza secundara a HTA, hiperaldosteronismul trebuie investigat.

 Raportul (ARR) dintre concentratia aldosteronului plasmatic
(PAC) /activitatea reninei plasmatice (PRA) sau renina
plasmatica directa (DRC)
• Cel mai sigur test disponibil la acest moment- superior masurarii K sau aldosteronului (sensibilitate
redusa) ori reninei (specificitate scazuta) izolate.

• Rezultate fals pozitive si fals negative.

• Test de detectie- de repetat daca rezultatele initiale sunt neconcludente sau dificil de interpretat
(recoltare suboptimala) sau suspiciune clinica mare dar testele sunt negative.
John W. Funde et al J Clin Endocrinol Metab. September 2008
Conditii de recoltare ARR:

• Corectia hipokaliemiei inainte de testare (tinta- 4 mmo/l)

• Consum normal de Na
• Medicamente care influenteaza ARR (sistare cel putin 4 SAPTAMANI):
- spironolactona -
diuretice
- eplerenona
eliminatoare de K
- triamteren -
licorice
- amilorid
• Alte medicamente care pot modifica rezultatul ARR (sistare cel putin
2 SAPTAMANI): - beta blocante - alpha 2 agonisti (metil-dopa,
clonidina) - IECA/sartani
- blocanti calcici dihidropiridinici - AINS
Conditii de recoltare:
• Medicamente anti-HT cu efect minim asupra ARR:

• Dozare dimineata, pacient ridicat din pat de cel putin 2 ore si

dupa ce a stat in pozitie sezanda minim 5-15 minute
• Recoltare fara staza sau hemoliza; pastrarea probei la T camerei pana
 INTERPRETARE REZULTATE ARR
• Se poate masura activitatea reninei plasmatice (PRA) sau renina plasmatica directa (DRC).
• Teste pentru renina sensibile: PRA=0,2-0,3 ng/ml/h (DRC=2 mU/l).
• Erori: valori mici ale reninei (PRA=0,2 ng/ml/h) care cresc fals ARR in absenta hiperaldosteronismului.
• PAC>15 ng/dl- dar exista cazuri de hiperaldosteronism confirmat cu PAC<15 ng/dl.
• Datorita lipsei de uniformitate a protocoalelor si a metodelor de masurare pentru ARR exista o mare
variabilitate a valorilor cutt-off.
 Teste de confirmare
Testul de infuzie salina:
Testul de incarcare orala cu sodiu: - infuzia a 2 litri de ser fiziologic in decurs de 4 ore
- aport crescut de Na (6 g/zi) timp de 3 zile (verificat prin (pacientul in pozitie culcata cu cel putin 1 h inainte de test
masurarea Na urinar/24 h >200 mmol). si pe toata durata testului).
- se colecteaza urina timp de 24 h (din ziua a 3-a pana in - se dozeaza renina, aldosteron, cortizol si K baseline si
ziua a 4). dupa 4 ore.
- suplimentarea adecvata cu clorura de K pentru a - aldosteron plasmatic:
mentine normokaliemia. > 10 ng/dl- confirma
- aldosteron urinar > 12ug/24 h- confirma < 5 ng/dl- infirma
- aldosteron urinar < 10ug/24h- exclude 5-10 ng/dl- nedeterminat
Contraindicate la pacientii cu HTA severa
necontrolata, IR, IC, aritmii cardiace, hipoK severa.
 Teste de confirmare
Testul de inhibitie cu Testul de inhibitie cu
Fludrocortizon: Captopril:
- adm. orala de Fludrocortizon 0,1 mg la 6 h timp de 3 zile -pacient in pozitie sezanda sau in picioare cel putin 1 h
- asociere KCl la fiecare 6 ore pentru a mentine K seric inainte de test
spre limita superioara (K dozat la fiecare 6 ore) plus -adm 25-50 mg Captopril oral
suplimente de NaCl cu eliberare lenta (30 mmolx3/zi in
-dozarea aldosteronului plasmatic, PRA si cortizolului
timpul meselor) si un consum adecvat de sare pentru a
plasmatice baseline si la 1 h sau 2 h dupa administrarea
mentine excretia urinara de Na de min 3 mmol/kg c.
Captoprilului (pacientul ramane in pozitie sezanda in
- In ziua a 3-a la ora 10 00 se masoara aldosteronul aceasta perioada)
plasmatic si activitatea reninei plasmatice (pacient in
pozitie sezanda)
Aldosteronul plasmatic ramane crescut (in mod normal
- Dozarea cortizolului la ora 7 00 si la ora 10 00
descreste cu 30 %)
- Cortizol la ora 10 00 mai mic decat la ora 7 00-pentru a
PRA ramane inhibata
exclude efectul ACTH-ului asupra rezultatelor.
Acest test nu este influentat de aportul de Na si se
- Aldosteron plasmatic > 6 ng/dl- poate efectua la pacientii cu IC sau hiperhidratare de alta
cauza.
confirma (PRA<1 ng/ml/h)
 Clasificare
- Adenom secretant de aldosteron (APA)
 UNILATERAL - Hiperplazia suprarenaliana unilaterala (UAH)
- Carcinom secretant de aldosteron (rar)

 BILATERAL - Hiperplazia bilaterala idiopatica (IAH)

- Hiperaldosteronism familial (tip I, II, III)
 Explorari imagistice
• CT SUPRARENALIAN - explorare de prima intentie
-scop: - excluderea carcinomului suprarenalian (tumori > 4 cm, aspect suspect CT)
- repere anatomice (localizarea venei suprarenale drepte).
- GSR aparent normale;
- aspecte imagistice: - macro (>1 cm)/ microadenoame (<1cm) unilaterale;
- hiperplazia minima unilaterala;
- micro/ macroadenoame bilaterale (ori o combinatie intre
cele doua).

- prezinta limite erori de diagnostic si tratament inadecvat (acuratete de 53% in

lateralizarea afectiunii).
 Computed tomography. (A) Right aldosterone producing adenoma (arrow); (B)
bilateral adrenal
hyperplasia (arrow).

Maurizio Iacobone et al Approach to the surgical management of primary

aldosteronism. Gland Surgery. 2015
 Cateterizarea venelor suprarenale
(AVS)
 Scop: diferentierea intre afectarea unilaterala (APA/UAH) cura chirurgicala
afectarea bilaterala (IAH/FH) tratament medicamentos
 Indicatii: pacientii care sunt candidati pentru interventia chirurgicala.
 Reprezinta testul "gold standard" -sensibilitate de 95% si specificitate de 100% (CT-
78%, respectiv 75%); investigatie invaziva si costisitoare.
 Se recomanda pentru toti pacientii cu hiperaldosteronism (candidati pentru tt
chirurgical)
- exceptie: pacienti tineri (<35 ani), cu exces de aldosteron important (PAC>20 ng/ml;
hipoK severa) si imagine CT sugestiva pentru adenom unilateral -tratament chirurgical
fara AVS preoperator.
 Rata de succes este de 74 %, procentul crescand odata cu experienta radiologului
(90-96%).
 Complicatii (2,5%): hemoragie suprarenaliana si trombembolism.
 Exista 3 protocoale pentru AVS:
• cateterizare secventiala sau simultana bilaterala nestimulata
• cateterizare secventiala sau simultana bilaterala nestimulata urmata de un bolus de Cosyntropin
de 250 ug si cateterizarea secventiala sau simultana bilaterala.
• infuzie continua de Cosyntropin (50 ug/h, initiat cu 30 de minute inainte de procedura si continuat
pe parcursul acesteia) si cateterizare secventiala bilaterala- metoda cea mai utilizata.

Tehnica: cateterizarea venelor suprarenale (prin abord la nivelul venei femurale); dozare aldosteron
si cortizol din venele suprarenale si o vena periferica (v. cubitala sau iliaca externa).

Raport Cortizol vena suprarenala 5:1 (cosyntropin +)

Cortizol vena periferica
2:1 (cosyntropin -)
 aldosteron corectat pentru cortizol- raportul aldosteron/cortizol corespunzator din fiecare
vena suprarenala (pentru a corecta dilutia determinata de fluxul din vena frenica in vena
suprarenala stanga).

Aldosteron corectat pentru cortizol comparativ

intre cele doua vene suprarenale (cosyntropin + ):
- > 4:1- afectare unilaterala
- < 3:1- afectare bilaterala
- 3:1 si 4:1- neconcludent
(unilaterala/bilaterala)- interpretare in context clinic si CT sau repeta AVS

- 2:1-afectare unilaterala (cosyntropin - )

 Complicatii cardiovasculare
• Excesul de aldosteron- efecte negative directe asupra sistemului
cardiovascular
independent de efectele asupra TA.
• Consecinte: cresterea dimensiunilor VS si a fibrozei miocardice, cresterea
grosimii indicelui intima-medie carotidiana, cresterea velocitatii undei de puls
femurale si reducerea functiei endoteliale.
• Pacientii cu hiperaldosteronism prezinta risc crescut pentru complicatii
cardiovasculare si renale: aritmii, IM, AVC, BCR (albuminurie) si deces, in
comparatie cu pacientii cu HTAE (pentru aceleasi valori tensionale, varsta si
sex).
• Modificarile cardiovasculare pot fi reversibile in cazul tratarii excesului de
aldosteron, fie chirurgical, fie medicamentos (antagonisti ai receptorului
mineralocorticoid-MR).
 Tratament
• TRATAMENT CHIRURGICAL-suprarenalectomie unilaterala
laparoscopica
 indicatii - adenom secretant de aldosteron
- hiperplazie unilaterala
 ameliorarea HTA si a hipoK in 100 % din cazuri; vindecarea HTA
(TA<140/90
FACTORI mmHg) inREDUCEREA
ASOCIATI CU 50% dinHTA
cazuri postoperator
FACTORI CU EFECT NEGATIV ASUPRA
POSTOPERATOR VINDECARII HTA POSTOPERATOR
• una/nicio ruda cu HTA  alta etiologie a HTA (neidentificata)
• maxim 2 medicamente antiHT preoperator  varsta inaintata
• Alti factori: HTA<5 ani, ARR crescut  durata lunga a HTA preoperator
preoperator, aldosteron urinar crescut,
raspuns pozitiv la spironolactona preoperator
Postoperator:
• ziua 1-sistarea suplimentelor de K si spironolactonei, reducerea medicatiei HT;
perfuzare cu ser fiziologic fara KCl (excep: K<3 mmol/l).
• in primele zile: aport crescut de Na (preventia hiperK datorate unui eventual hipoaldosteronism);
5% din pacienti prezinta deficit de aldosteron, ce necesita admistrarea de Fludrocortizon.
• la scurt timp se dozeaza aldosteronul si renina plasmatice (indicator biologic precoce al vindecarii);
persistenta hiperaldosteronismului postoperator la 10% din cazuri.
• in unele centre la 3 luni dupa interventie se realizeaza testul de inhibitie cu Fludrocortizon pentru
confirmarea vindecarii.

 TA se normalizeaza in primele 1-6 luni postoperator (uneori pana la 1 an).

TRATAMENT MEDICAL-antagonisti ai receptorilor
mineralocorticoizi (MR)
 indicatii: - afectare bilaterala (hiperplazie bilaterala idiopatica, adenoame
bilaterale, FH)
- alternativa a tratamentului chirurgical
 terapie eficienta in controlul TA si efecte protective la nivelul organelor tinta
 SPIRONOLACTONA - de prima intentie
- afinitate crescuta pentru MR- eficienta ridicata (reducerea necesarului de
medicamente antiHT,
reducerea TAS cu 15 mm Hg si TAD cu 8 mm Hg)
- neselectiv (antiandrogenic si agonist progesteronic): -
ginecomastie (dependenta de doza)
 EPLERENONA- generatia a 2-a
• selectiv (efecte minime antiandrogenice sau progesteronice)-
efecte adverse mai
putine (ameteala, cefalee, oboseala, diaree, transaminaze
modificate, hipertrigliceridemie).
• afinitate mai redusa pentru MR- 50% din efectul spironolactonei.
• doza de initiere: 25 mgx2/zi (timp scurt de injumatatire), doza
maxima 100 mg 1 sau 2x/zi.
• costisitoare si mai putin eficienta decat spironolactona-
alternativa in cazul intolerantei la
spironolactona.
• ALTE OPTIUNI TERAPEUTICE
 AMILORID SI TRIAMTEREN- antagonisti ai canalului epitelial de
Na de la nivelul tubului renal distal-efect diuretic (economizator de
K).
- amelioreaza HTA si hipoK (datorita efectului
economizator de K)
Amiloridul - bine tolerat, dar mai putin eficient decat spironolactona
- nu contrabalanseaza efectele aldosteronului la nivel
vascular.
PERSPECTIVE:
- antagonist MR de generatia a 3-a: nonsteroidian, selectiv, eficient
hiperladosteronism
Algorithm for the detection, confirmation, subtype testing, and treatment of PA
J. W. Funder et al, J Clin Endocrinol Metab.2016; 101:1889-1916