‫מטבוליזם של ליפידים‬

‫ליפידים‪ -‬למשל ‪ . Cholesterol, Cholesteryl esters, triacylglycerols, phospholipids‬מוגדרים‬

‫אופרטיבית‪ -‬חומרים שניתן למצות בעזרת ממס אורגני ממערכת חיה‪ .‬כולם הידרופוביים‪ ,‬משמשים חומר‬
‫תשמורת עיקרי לאנרגיה‪ ,‬ומקור יחיד בתרדמת חורף‪ triacylglycerols .‬מספקים יותר ממחצית‬
‫הדרישות האנרגטיות של מספר אברים‪ ,‬בעיקר כבד‪ ,‬לב ושריר נח‪.‬‬
‫מבנה כללי של ליפידים‪.CH3(CH2)nCOOH -‬‬
‫‪ 40%‬ויותר מהדרישות האנרגטיות לגוף באות משומנים במזון‪.‬‬
‫בעלי חוליות מקבלים ליפידים מ‪ 3-‬מקורות‪:‬‬
‫מהמזון ‪ -‬דרך מערכת העיכול‬
‫מהכבד ‪ -‬מהפיכת עודף חומרי מזון לשומנים – ומשם הם מועברים לשאר האיברים‪.‬‬
‫ממאגרי שומן – ברקמת השומן‪ ,‬שם הוא מאוחסן בתאי האדיפוציטים‬

‫ליפידים ממלאים תפקידים רבים וחשובים באורגניזמים השונים‪:‬‬

‫* חומר תשמורת עיקרי ברוב האורגניזמים‪ ,‬ומרכיבים מרכזיים במבנה ממברנות‪.‬‬
‫כמו כן ישנם ליפידים "מתמחים"‪:‬‬
‫* פיגמנטים‪ retinal :‬או ‪carotene‬‬
‫* קופקטורים‪vitamin K :‬‬
‫* דטרגנטים‪bile salts :‬‬
‫* טרנספורטרים‪dolichols :‬‬
‫* הורמונים‪vitamin D derivatives, sex hormones :‬‬
‫* "עוגן" לחלבוני ממברנות‪,preyl, phospahtidylinositol covalently attached faty acids :‬‬
‫* "שליחים" תוך‪-‬תאיים וחוץ‪-‬תאיים‪eicosanoids, derivatives of phosphatidylinositol :‬‬

‫אכסון ח‪ .‬שומן‬
‫ח‪ .‬שומן לא מאוכסנות באופן חופשי בתא אלא בצורת טריגליצרידים )‬
‫‪ ,(Triacylglycerols‬שהם אסטרים של חומצות שומן והכוהל גליצרול )כהל‪+‬ח‪.‬שומן‬
‫אחת או יותר‪+‬פוספט אליו קשורה קבוצה נוספת(‪ .‬אלה חומרים הידרופוביים המהווים‬
‫חומר תשמורת עיקרי בתאים אאוקריוטים ומאוחסנים בתאים הנקראים אדיפוציטים‪.‬‬
‫תאים אלה מכילים טיפות של טריגליצרידים הממלאות את רוב נפח התא‪.‬‬
‫יתרונות לאחסון אנרגיה בצורת טריגליצרידים לעומת סוכרים )למשל עמילן או‬
‫גליקוגן(‪:‬‬
‫‪.1‬פחמני השומנים יותר מחוזרים מפחמני הסוכרים‪ ,‬ולכן מחמצון שומן אפשר‬
‫לקבל עד פי ‪ 2‬יותר אנרגיה מאשר מחמצון סוכר‪.‬‬
‫‪.2‬יותר קל לאחסן אותם‪ -‬השומנים הידרופוביים ולכן אינם סופחים מים‪ .‬סוכרים סופחים מים‬
‫ולכן דורשים נפח אחסון גדול יותר‪.‬‬

‫סטרולים‪-‬‬
‫מבנה כללי של ‪ 4‬טבעות )‪ 3‬של ‪ 6‬פחמנים ואחת של ‪ ,(5‬המתמירים ומיקום הקשרים‬
‫הכפולים משתנה בין מולקולות‪.‬‬
‫‪‬מרכיבים חשובים של ממברנות‬
‫‪ ‬מהווים חומרי מוצא לחומרי תא רבים‪ ,‬כולל הורמונים‪.‬‬
‫‪ ‬משמשים כתרופות‬
‫דוגמאות לסטרולים‪ -‬טסטוסטרון ואסטרדיול )הורמון מין זכרי ואחד מהורמוני המין‬
‫הנקביים(‪ ,‬קורטיזול ואלדוסטרון )מיוצרים בקורטקס ובבלוטת האדרנל מפקחים על‬
‫מטבוליזם גלוקוז והפרשת מלח(‪ ,‬פרדניזולון ופרדניזון )תרופות סטרואידיות‪ ,‬משמשות‬
‫לתרופה נגד דלקות(‪.‬‬
‫כולסטרול‪ -‬סטרול עיקרי ברקמות בע"ח‪ .‬מולקולה הידרופובית המורכבת מזנב הידרופובי וראש‬
‫הידרוקסילי פולארי‪.‬‬

‫מעבר ליפידים ממערכת העיכול לכבד‬

‫‪ triacylglycerols‬מגיעים למערכת העיכול בצורת חלקיקי שומן גדולים ובלתי מסיסים‪ .‬כדי שיספגו יש‬
‫לפרקם למרכיביהם )חומצות שומן‪ ,‬גליצרול‪ ,‬מונו ודיאציל גליצרול( ע"י אנזימים מסיסי מים‪ ,‬ולכן יש‬
‫להפוך את ה‪ triacylglycerols -‬למיצלות מיקרוסקופיות מפוזרות בנוזל‪ .‬כדי לעשות זאת מופרשים‬
‫מלחי מרה למעיים הדקים לאחר אכילת שומנים‪.‬‬
‫מלחי המרה‪-‬‬
‫לדוגמה‪ :‬חומצה טאורוכולית‪ . taurocholic acid-‬מיוצרים בכבד מכולסטרול ומאוכסנים בכיס המרה‪.‬‬
‫אלה חומרים אמפיפטיים המתנהגים כדטרגנטים והופכים את השומנים למיצלות מעורבות של מלחי מרה‬
‫ו‪ .triacylglycerols -‬במיצלות אלו מתבצע הפרוק על ידי ליפאזות‪ .‬ליפאז מוריד מהטריאצילגליצרולים‬
‫ח‪ .‬שומן‪ .‬התוצרים‪ :‬ח‪ .‬שומן בודדות ומונואציל‪-‬גליצרול‪.‬‬
‫התוצרים עוברים דיפוזיה לתאי האפיתל של המעי )מוקוזה(‪ ,‬בהם הם הופכים חזרה ל‪-‬‬
‫‪ ,triacylglycerols‬ונארזים יחד עם כולסטרול מהמזון באגרגטים ליפופרוטאיניים – כילומיקרונים‬
‫‪.chylomicrons‬‬

‫כילומיקרון‪-‬‬
‫לאפשר העברת חומר הידרופובי )ליפידים( שאינו‬ ‫תפקיד‪:‬‬
‫דרך תווך הידרופילי )דם(‪ .‬נוצר ב ‪ ER‬באפיתל‬ ‫מסיס במים‬
‫הדק‪ ,‬עובר דרך הלימפה לדם‪.‬‬ ‫של המעי‬
‫מבנה‪ :‬כדור‪.‬‬
‫‪ %‬ממסת הכילומיקרונים הם‬ ‫‪80.1‬‬
‫טריאצילגליצרולים‪.‬‬
‫מכילים גם כולסטרול ואסטרים של‬ ‫‪.2‬‬
‫כולסטרול‪.‬‬
‫הפנים מורכב מפוספוליפידים שראשיהם‬ ‫‪.3‬שטח‬
‫פונים לפאזה המימית‪.‬‬
‫בולטים אפוליפופרוטאינים‬ ‫ביניהם‬
‫‪eins:ApoC-III ,ApoB-48 ApoC-II‬ו‪-‬‬ ‫‪apolipoprot‬‬
‫‪ ,ApoE‬שאחראים להוביל את הכילומיקרונים לרקמה הנכונה בה יפרקו את המטען שלהם‪ .‬בעיקר מדובר‬
‫ברקמות שומן‪ ,‬חלב‪ ,‬שרירי השלד‪ ,‬שריר הלב ובלוטת החלב‪ .‬תפקיד נוסף שלהם הינו הפעלת האנזימים‬
‫הפועלים עליהם ברקמות הללו‪.‬‬
‫‪ApoC-II‬‬
‫מפעיל ליפופרוטאין ליפאז בקפילרה של הרקמה הרצויה‪ .‬הליפאז מפרק את הקשר האסתרי בטריאציל‬
‫גליצרול‪ .‬נוצרת ח‪ .‬שומן חופשית שנכנסת בדיפוזיה לרקמה‪.‬‬
‫שיירי הכילומיקרונים )כולסטרול‪ +‬ליפופרוטאינים( מגיעים לכבד ונבלעים באנדוציטוזה ע"י קישור‬
‫לרצפטור של ‪ .ApoE‬בכבד הם משחררים את הכולסטרול והשאר מתפרק בליזוזומים‪.‬‬

‫מעבר ליפידים מהכבד לרקמות‪-‬‬

‫הכבד משמש כווסט של כולסטרול‪ :‬אם יש חסר‪ ,‬הוא מסנתז‪ ,‬אם יש עודף הוא מסלק‪.‬‬
‫בדומה לשימוש בכילומיקרונים להעברת שומנים ממערכת העיכול‪ ,‬גם ההעברה מהכבד נעשית באמצעות‬
‫ליפופרוטאינים‪.‬‬
‫ליפופרוטאינים אלה מכילים צרופים שונים של ליפידים וחלבונים ובהתאם לכך יש להם גם צפיפויות‬
‫שונות‪-‬‬
‫‪VLDL very-low-density lipoprotein‬‬
‫‪LDL low-density lipoprotein‬‬
‫‪HDL high-density lipoprotein‬‬
‫הכבד אורז את הליפידים ב‪ .VLDL -‬תוך כדי הסירקולציה ‪ VLDL‬מאבד את הליפידים שלו ויכול‬
‫להפוך ל ‪ LDL‬ו ‪ .HDL‬ככל שהוא מתקדם בזרם הדם אחוז החלבון שבו עולה ואחוז הטריאצילגליצרול‬
‫יורד‪.‬‬
‫השינוי בהרכב הליפופרוטאינים השונים ‪-‬‬
 ‫התהליך עד עכשיו‪ -‬מזון מגיע לכבד עם יותר חומצות שומן )או עם עודף פחמימות( מהנחוץ לצריכה‬
‫מידית‪ .‬הן הופכות לטריאציל גליצרולים ונארזות עם האפוליפופרוטאין המתאים וליפידים אחרים ל‪-‬‬
‫‪.VLDL‬‬
‫מועברים באמצעות הדם לרקמת‬ ‫‪VLDL‬‬
‫ולשרירים ושם הפעלת‬ ‫השומן‬
‫ליפאז ע"י ‪ ApoC-II‬גורמת‬ ‫ליפופרוטאין‬
‫השומן לרקמה‪ .‬ברקמת השומן‬ ‫לשחרור חומצות‬
‫טריאצילגליצרולים כחומר‬ ‫מסונטזים‬
‫בשריר הלב חומצות השומן‬ ‫תשמורת‪,‬‬
‫אנרגיה‪.‬‬ ‫מפורקות כמקור‬
‫השומן הופך חלק מה‪VLDL-‬‬ ‫איבוד חומצות‬
‫‪) remnants VLDL‬או ‪,(IDL‬‬ ‫לשרידים‪-‬‬
‫ע"י הכבד יחד עם שרידי‬ ‫אשר מסולקים‬
‫שאיבדו חומצות שומן‪ .‬אבוד נוסף‬ ‫כילומיקרונים‬
‫שומן משאר ה‪ VLDL -‬הופך את‬ ‫של חומצות‬
‫‪ .LDL‬אלו חלקיקים שעשירים‬ ‫החלקיק ל‪-‬‬
‫בכולסטרול והאסתר שלו ושמכילים ‪ apoB-100‬המוכר ע"י הרקמות ה‪) extrahepatic -‬יכולים להמשיך‬
‫לרקמות או להכנס לכבד(‪.‬‬

‫‪-HDL‬‬
‫נוצר בכבד ובמעיים‪ .‬מכיל מעט כולסטרול והרבה חלבון‪ ,‬וכן את האנזים ‪lecithin-cholesterol acyl‬‬
‫‪ (transferase (LCAT‬אשר יוצר קולסטריל אסטרים מחומרי מוצא הנמצאים בכילומיקרונים ובשרידי‬
‫‪ .HDL‬הוא בונה את האסתר )קשר בין חומצה לכהל( ע"י הדבקה של ח‪ .‬שומן שנלקחת מפוספטידיל‪-‬‬
‫כולין על ה‪ OH-‬של כולסטרול‪ .‬תפקיד ה‪ HDL-‬להעביר כולסטרול )לא טריגליצרידים(‪ .‬ה ‪ HDL‬דו‬
‫כיווני‪ -‬מוביל כולסטרול מהכבד לרקמות‪ ,‬אך יכול גם לפרוק בכבד כולסטרול שאסף ברקמות בתהליך‬
‫של ‪ .Reverse cholesterol transport‬בכבד חלק מהכולסטרול יהפוך לחומצות מרה‪.‬‬
‫‪ -LDL‬הכולסטרול ה"רע"‪-‬‬
‫לכל חלקיק יש ‪ apoB-100‬המוכר ע"י רצפטור ‪ LDL‬על התאים‪ .‬הקישור לרצפטור מפעיל תהליך‬
‫אנדוציטוזה להכנסת ה ‪ LDL‬לאנדוזום‪ ,‬האנדוזום מתאחה עם הליזוזום ושם מתפרק ה‪ LDL-‬לכולסטרול‬
‫וחומצות שומן‪ ,‬וה‪ apoB-100-‬לח‪ .‬אמיניות‪ .‬הכולסטרול יוכנס לממברנות או יעבור אסטריפיקציה ע"י‬
‫‪ LCAT‬לשם אחסון‪ .‬הרצפטור יעבור מחזור ע"י בועית מהאנוזום‪ LDL .‬רצפטור גם משתתף בכניסה של‬
‫כילומיקרונים ושרידי ‪ VLDL‬לכבד‪.‬‬
‫‪ LDL‬נחשב לא בריא כי הוא קשור למחלות של שקיעת חומרים על הדופן הפנימית של כלי הדם‪.‬‬
‫התיאוריה היא ששומנים ב ‪ LDL‬מתחמצנים ע"י רדיקלים‪ ,‬וה ‪ LDL‬המחומצן שנבלע ע"י תאי דם לבנים‬
‫יוצר תאי "קצף" שיוצרים בסיס לשקיעת תאים על דופן כלי הדם‪.‬‬
‫מבחינת גודל‪ -‬כילומיקרון הוא החלקיק הגדול ביותר‪ ,‬ואחריו ‪ VLDL, LDL‬ו ‪.HDL‬‬

‫חמצון ליפידים‪-‬‬
‫הניצולת מחימצון מושלם של טריאציל גליצרולים היא ‪ .kcal/gram 9‬מחמצון סוכרים וחלבונים‬
‫הניצולת היא ‪ kcal/gram 4‬משום שהם מחומצנים יותר מהליפידים ומכילים יותר מים ספוחים‪.‬‬
 ‫חומרי מזון אחרים יכולים להפוך לח‪ .‬שומן‪ -‬סוכרים דרך אצטיל ‪ Co-A‬וחלבון דרך מעבר לח‪.‬אמינית‬
‫ואז לח‪ .‬שומן‪.‬‬
‫ביונקים האתר העיקרי לצבירת טריאצילגליצרולים הוא הציטופלסמה של תאי רקמת השומן‪adipose -‬‬
‫‪ .tissue‬תאים אלה מתמחים בסינתזת טריאצילגליצרולים ובפירוקם‪.‬‬
‫חומצות שומן ארוכות שרשרת הוא המסלול העיקרי‬ ‫חימצון‬
‫אנרגיה בבע"ח ונקרא ‪) β-oxidation‬חיתוך ח‪ .‬השומן‬ ‫לקבלת‬
‫‪ 2‬פחמנים(‪ .‬תוצרי התהליך‪ NADH-‬ואצטיל ‪Co-A.‬‬ ‫לחלקים בני‬
‫מוסר את האלקטרונים לשרשרת מעבר האלקטרונים‬ ‫‪NADH‬‬
‫במיטוכונדריה לקבלת ‪ ,ATP‬ואצטיל ‪ Co-A‬מתחמצן ל‪-‬‬
‫במעגל קרבס שתוצריו ‪ NADH‬ו ‪ .GTP‬כלומר התהליך‬ ‫‪ CO2‬ו‪H2O-‬‬
‫מחיתוך ח‪ .‬השומן‪ ,‬יוצר אנרגיה בצורת ‪ NADH‬או‬ ‫כולו‪ ,‬החל‬
‫‪.ATP‬‬
‫מקבלים ח‪ .‬שומן מרקמת השומן?‬ ‫כיצד‬
‫לתחילת פירוק טריאצילגליצרולים מרקמת השומן הוא‬ ‫הסיגנל‬
‫אפינפרין וגלוקגון שמתחילים שרשרת העברת סיגנלים‬ ‫הורמונלי‪-‬‬
‫‪ cAMP‬ופרוטאין קינאז כמפורט בסיכומים קודמים(‬ ‫)דרך‬
‫להפעלת האנזים ‪ Triacylglyceol lipase‬ע"י‬ ‫המובילה‬
‫פוספורילציה‪.‬‬
‫‪ Triacylglyceol lipase‬עושה הידרוליזה לטריאציל‬ ‫האנזים‬
‫לח‪ .‬שומן חופשיות וגליצרול‪.‬‬ ‫גליצרולים‬
‫עוברות לדם ומובלות כאשר הן קשורות לחלבון‬ ‫ח‪ .‬השומן‬
‫אלבומין‪ Fatty-acid- transporter .‬מעביר את ח‪ .‬השומן לתוך הרקמה‪ ,‬שם היא מתחמצנת‬
‫עד ל ‪ CO2‬ו ‪.ATP‬‬

‫סה"כ מיצוי אנרגטי מח‪ .‬שומן‪-‬‬

‫במהלך החמצון‪-‬‬
‫‪‬חומצות השומן עוברות הפעלה על ידי קישור לקואנזים ‪A‬‬
‫‪‬נכנסות למיטוכונדריה על ידי קישור לקרניטין‬
‫‪ ‬מפורקות ליחידות של ‪ acetyl coenzyme A‬בתהליך ה‪β-oxidation -‬‬
‫‪ ‬האצטיל מ‪ acetyl coenzyme A -‬נכנס לחימצון סופי במעגל קרבס‬

‫‪.1‬הפעלת חומצת השומן על ידי קשירתה לקואנזים ‪-A‬‬

‫ח‪ .‬שומן צריכה להיות בצורת אציל‪ Co-A-‬כדי שתהיה‬
‫משופעלת‪ .‬הקישור דורש השקעת אנרגיה‪:‬‬
‫‪.1‬תגובה בין ‪ ATP‬לח‪ .‬שומן ע"י האנזים ‪fatty-acyl-‬‬
‫‪--CoA‬סינתתאז‪ .‬התוצר הוא ח‪ .‬שומן עם ‪ .AMP‬נוצר‬
‫קשר אנהידרידי )עתיר אנרגיה( ומשתחרר פירופוספט‪.‬‬
‫הפירופוספט מפורק ע"י פירופוספטז וסילוק התוצר מניע‬
‫את הריאקציה‪.‬‬
‫‪.2‬התקפה נוק' של הגופרית על הפחמן הקרבונילי‪ .‬נשבר‬
‫הקשר עם ‪ AMP‬ונוצר קשר עם ‪ .coA‬הקשר הוא בין‬
‫ח‪ .‬פוספורית לח‪ .‬קרבוקסילית‪ ,‬כלומר קשר אנהידרידי‬
‫עתיר אנרגיה‪.‬‬
‫התהליך קורה בממברנה החיצונית של המיטוכונדריה‪.‬‬

‫‪.2‬הכנסת ח‪ .‬השומן למיטוכונדריה‪:‬‬

‫‪(1‬החומצה הקשורה ל ‪ Co-A‬מועברת בציטוזול לקרניטין ליצירת אציל קרניטין על ידי‬
‫‪. Carnitine acyltransferase I‬‬
 ‫‪(2‬אציל קרניטין נכנס‬
‫למיטוכונדריה ע"י אנטיפורטר‬
‫שמכניס אציל‪-‬קרניטין ומוציא‬
‫קרניטין חופשי‪ .‬שם הוא מועבר‬
‫חזרה ל ‪ Co-A‬ע"י ‪Carnitine‬‬
‫‪acyltransferase II‬‬
‫מאגרי ה ‪ Co-A‬החיצוני והפנימי לא‬
‫מתערבבים‪ Carnitine acyltransferase 1 .‬ו‪ 2-‬הם איזוזימים‪.‬‬

‫‪.3‬חמצון ח‪ .‬השומן במיטוכונדריה‪:‬‬

‫חמצון ח‪ .‬שומן נעשה בסיבובים‪ .‬בכל סיבוב משתחרר אצטיל‪ .coA-‬כלומר‪,‬‬
‫בכל סיבוב משחררים ‪ 2‬פחמנים‪.‬‬
‫סיבוב אחד של חמצון ושבירה של יחידת אצטיל ‪) Co-A‬מהצד הקרבוקסילי(‪-‬‬
‫‪.1‬הוצאת ‪ 2‬מימנים תוך חיזור ‪ FAD‬ע"י דהידרוגנז‪ ,‬נוצר קשר כפול ‪C=C‬‬
‫מסוג ‪) trans‬חשוב!(‪.‬‬
‫‪.2‬הכנסת מים ע"י הידרטז‪ ,‬נוצר כהל שניוני‪.‬‬
‫‪.3‬חמצון כהל שניוני ע"י ‪ +NAD‬ודהידרוגנאז‪ .‬התקבל קרבוניל‪.‬‬
‫‪.4‬שבירת הקשר וניצול האנרגיה שהשתחררה להדבקת ‪ .Co-A‬נעשה ע"י‬
‫אצילטרנפרז‪.‬‬
‫)בשביל לזכור‪ :‬לשים לב ששלבים ‪ 1-3‬דומים למה שקורה בקרבס(‪.‬‬

‫מאזן אנרגטי‪:‬‬
‫בשביל ‪ 8‬יחידות של ‪ 2‬פחמנים מהמול' הזו יש לבצע ‪ 7‬חיתוכים‪ ,‬כאשר כל חיתוך‬
‫יוצר ‪ FADH2‬אחד ו‪ NADH -‬אחד‪.‬‬
‫יש לזכור שבשביל לשפעל את כל החומצה הפכנו ‪ ATP‬ל‪) AMP-‬מקביל לניצול ‪2‬‬
‫‪.(ATP‬‬
‫התהליך נטו לחמצון חומצה פלמיטית‪-‬‬

‫ולאחר חימצון ‪ FADH2‬ו‪ NADH -‬בשרשרת מעבר האלקטרטונים‬

‫במיטוכונדריה‪-‬‬

‫ובסה"כ‪-‬‬
‫‪ATP(total)= 8(12ATP)+7(2ATP)+7(3ATP)-‬‬
‫‪2ATP=129‬‬

‫פירוק חומצות שומן מיוחדות‪-‬‬

‫נומנקלטורה של ח‪ .‬שומן בעלות קשר כפול‪:‬‬

‫קשר כפול על ח‪ .‬שומן יצויין באופן הבא‪:‬‬
‫‪#‬‬
‫‪Cis/Trans-Δ‬‬
‫‪ -Δ‬מציין קשר כפול‬
‫‪ -Cis/Trans‬מציין איזה קשר כפול‬
‫‪ -#‬מציין על איזה פחמן נמצא הקשר הכפול‪ ,‬כאשר מתחילים‬
‫לספור מהפחמן הקרבונילי של ח‪ .‬השומן‪) .‬לדוגמה‪ 3 :‬יציין‪:‬‬
‫‪ ,COOH-CH2-CH=CH-R‬כלומר קשר כפול בין פחמן ‪ 3‬ל‪.(4-‬‬
 ‫‪ .1‬ח‪ .‬בעלת קשר כפול ‪-cis‬‬
‫לדוגמה חומצה אוליאית עם ‪ 18‬פחמנים וקשר כפול מסוג ‪ cis‬בין פחמן ‪ 9‬ל‪ .10-‬לאחר ‪-β‬אוקסידציה‬
‫רגילה של ‪ 3‬אצטיל ‪ Co-A‬מתקבל תוצר עם ‪ 12‬פחמנים וקשר כפול ‪Cis-Δ3.‬איזומראז הופך את‬
‫קונפיגורציית הקשר ל ‪ . Trans-Δ2‬זהו קשר שמופיע בתהליך ‪-β‬אוקסידציה רגיל‪ ,‬והחמצון ממשיך‪.‬‬
‫* לשים לב‪ ,‬כאשר מתחילים מקשר כפול זה מתחבר לשלב ב' של הסיבוב שראינו מקודם ולכן לא נוצר‬
‫באותו סיבוב ‪.FADH2‬‬

‫‪ .2‬ח‪ .‬בעלת שני קשרים כפולים‪-‬‬

‫חומצה לינולאית למשל עם קשרים כפולים ‪Cis,‬‬
‫‪ .cis 9,12‬האיזומראז פותח את הקשר הכפול‬
‫הראשון‪ ,‬נשאר ‪ . Cis-Δ6 Trans-Δ2‬המשך‬
‫אוקסידציה רגילה )הוצאת אצטיל‪ CoA-‬וכו'(‪,‬‬
‫ובהגעה לקשר הכפול השני )ה ‪ ,(Cis-Δ6‬התיקון‬
‫יתבצע שוב‪.‬‬

‫‪ .3‬ח‪ .‬בעלות מספר פחמנים אי זוגי‪-‬‬

‫התהליך מתרחש כרגיל‪ ,‬אך נשארים בסוף עם מול' ‪ 3‬פחמנים ‪Propionyl-‬‬
‫‪.CoA‬‬
‫‪.1‬ע"י הגבה עם ‪ CO2‬ו‪ ATP -‬בעזרת אנזים קרבוקסילאז בעל קב' פרוסטטית‬
‫ביוטין )לכל קרבוקסילז יש ביוטין(‪ ,‬מקבלים ‪-D‬מתיל‪-‬מלוניל‪.coA-‬‬
‫‪.2‬היפוך קונפיגורציה מ ‪ D‬ל ‪ L‬ע"י אפימראז‪.‬‬
‫‪.3‬החלפת מיקום קואנזים ‪ A‬ומימן במולקולה ע"י מוטאז‪ ,‬מתקבל ‪Succinyl‬‬
‫‪ CoA. Succinyl CoA‬ימשיך למעגל קרבס )גם קרבס וגם האוקסידציה‬
‫מתרחשים במיטוכונדריה(‪.‬‬
‫ויטמין ‪:B12‬‬
‫אנזים המוטאז משתמש ב ‪ B12‬כקואנזים‪ .‬זהו ויטמין‪ ,‬וגם מולקולה אורגנית‬
‫ייחודית בכך שהיא מכילה קובלט באתר הפעיל‪ .‬מסייע לשבור את שני הקשרים‬
‫וליצור אותם מחדש‪.‬‬
‫ויטמין ‪ B12‬לא מיוצר על ידי צמחים ובע"ח אלא רק על ידי מספר מינים של‬
‫מיקרואורגניזמים‪ ,‬והוא נחוץ לגוף בכמויות מזעריות בלבד‪ ,‬כ‪.μg/day 3 -‬‬
‫במצב של חוסר בויטמין מופרעות כל הריאקציות המזורזות על ידי אנזימים הדורשים אותו כקופקטור‪,‬‬
‫ביניהן פירוק חומצות שומן עם מספר פחמנים בלתי זוגי וסינתזה של פורינים וטימין‪.‬‬
‫‪ -pernicious anemia‬מחלה הנובעת מאי יכולת לספוג את הויטמין מהמעיים הדקים שם הוא מסונתז‬
‫על ידי חיידקי המעיים או מגיע עם הבשר במזון‪ .‬חולים במחלה זו אינם מיצרים די ‪- intrinsic factor‬‬
‫גליקופרוטאין הנחוץ לספיגה‪ .‬הפתולוגיה של המחלה כוללת יצירה מופחתת של אריטרוציטים‪ ,‬רמה‬
‫נמוכה יותר של המוגלובין והפרעה מתקדמת עם הזמן במערכת העצבים המרכזית‪ .‬מתן כמויות גדולות של‬
‫הויטמין מקטין במידה מסוימת את הסימפטומים‪.‬‬
‫פיקוח על חמצון חומצות שומן‪-‬‬
‫‪.1‬ח‪.‬שומן בציטוזול הכבד יכולות‪-‬‬
‫‪ .1‬לשמש חומר מוצא לסנתוז טריאצילגליצרולים ופוספוליפידים‪.‬‬
‫‪ .2‬להכנס למיטוכונדריה לחמצון‪.‬‬
‫הבחירה במסלול תלויה בשלב קובע המהירות בריאקציות החמצון‪ -‬שלב כניסת ה ‪fatty acyl-‬‬
‫‪CoA‬למיטוכונדריה ע"י ‪ .carnitine acyl transferase I‬האנזים מעוכב ע"י ‪, malonyl-CoA‬‬
 ‫תוצר ראשון בביוסינתזה של ח‪ .‬שומן‪ .‬כלומר השלב הראשון בביוסינתזה מעכב את השלב הראשון‬
‫בפירוק כדי למנוע את שניהם בו"ז‪ .‬מלוניל‪ coA-‬נוצר בציטוזול בסמוך למקום בו מעבירים את ח‪.‬‬
‫השומן למיט'‪.‬‬
‫ניתן גם לעצור את תהליך החמצון לאחר שהחל‪:‬‬
‫‪.2‬יחס גבוה של ‪ +NADH/NAD‬מעכב את האנזים ‪β-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase‬‬
‫‪ (NADH‬הוא תוצר של האנזים הזה‪ ,‬ורמה גבוהה שלו מעידה על‬
‫רמה אנרגטית גבוהה‪ ,‬כלומר אין צורך בהפעלת שרשרת הנשימה(‪.‬‬
‫‪.3‬ריכוז גבוה של ‪ acetyl-CoA‬מעכב את האנזים ‪ .thiolase‬זהו‬
‫האנזים האחרון ב ‪-β‬אוקסידציה‪ ,‬אצטיל ‪ Co-A‬הוא התוצר שלו‪.‬‬

‫פראוקסיזומים‪-‬‬
‫אברונים דמויי ליזוזומים‪ .‬גם בהם מתרחש תהליך ‪-β‬אוקסידציה‪ ,‬עם‬
‫מספר הבדלים‪-‬‬
‫‪.1‬התוצר המחוזר הראשון הוא ‪ .FADH2‬מכיוון‬
‫שבפראוקסיזומים אין שרשרת מעבר אלקטרונים‪ ,‬המימנים‬
‫עוברים לחמצן מולקולרי‪ .‬נוצרים מי חמצן )‪ -H2O2‬רעיל(‬
‫שמפורקים ע"י קטלאז למים וחמצן בתהליך שיוצר שוב ‪FAD‬‬
‫שמאפשר את המשך התהליך‪.‬‬
‫‪ NADH.2‬שנוצר יוצא לציטוזול או נכנס למיטוכונדריה בעזרת‬
‫שאטלים‪.‬‬
‫‪.3‬אצטיל ‪ Co-A‬שנוצר בסוף התהליך יוצא החוצה לציטוזול‪ ,‬לא‬
‫עובר למעגל קרבס‪.‬‬

‫פירוק הגליצרול‬
‫לאחר פירוק טריאצילגליצרול נשאר גם גליצרול‪.‬‬
‫‪.1‬עובר פוספורלציה ל ‪-L‬גליצרול‪-3-‬פוספט ע"י קינאז‪.‬‬
‫‪.2‬גליצרול‪-3-‬פוספט הופך לדיהידרוקסיאצטון פוספט ע"י דהידרוגנז תוך‬
‫חיזור ‪ +NAD‬ל‪NADH-‬‬
‫‪.3‬דיהידרוקסיאצטון‪-‬פוספט הופך ל ‪D-glyceraldehyde 3-phosphate‬‬
‫ע"י איזומרז וממשיך לגליקוליזה‪.‬‬
‫כלומר‪ -‬גם הגליצרול מתחמצן לקבלת אנרגיה דרך מסלול הגליקוליזה‪.‬‬

‫גופים קטוניים‪-‬‬
‫אצטיל ‪ Co-A‬יכול להמשיך ב‪ 1-‬מ‪ 3-‬דרכים‪-‬‬
‫‪.1‬כניסה למעגל קרבס וחימצון ל‪ CO2-‬ו‪ – H2O-‬מתרחש במיטוכונדריה של‬
‫תאים בכל רקמה שהיא‪.‬‬
‫‪.2‬סינתזה של חומצות שומן – ציטוזול של תאי כבד‪ ,‬כליה ומעיים‪.‬‬
‫‪.3‬קטוגנזה – יצירה של גופי‪-‬קטון במיטוכונדריה של תאי כבד‪ .‬קורה כאשר ישנה עלייה חדה‬
‫בכמות האצטיל‪.CoA-‬‬

‫מתי נוצרים גופים קטונים?‬

‫כדי להכנס למעגל קרבס אצטיל ‪ Co-A‬שנוצר בכבד מחמצון ח‪.‬השומן זקוק לאוקסלואצטט )כדי להידחס‬
‫לציטרט(‪ .‬במצב רעב‪ ,‬אוקסלואצטט ינוצל לגלוקונאוגנזה‪ ,‬ואין אוקסלואצטאט פנוי‪ .‬זה גורר הצטברות‬
‫של ‪ acetylcoA‬וירידה של ‪ coA‬בכבד‪ ,‬שרובו נמצא בצורת אצטיל‪ .coA-‬מחסור ב‪ coA -‬מעכב פירוק‬
‫של ח‪ .‬שומן‪ .‬היצירה של גופי קטו בכבד ושיחרורם לדם ולרקמות הפריפריאליות )בעיקר שרירי שלד‬
 ‫ולב( במצב של חוסר בגלוקוז‪ ,‬מאפשרת לכבד לשחרר קבוצות ‪ CoA‬שימשיכו את חימצון ח‪ .‬השומן‬
‫לאצטיל‪ CoA-‬והמשך סינתזה של גופי קטו למטרות קבלת אנרגיה‪.‬‬

‫בחולי סוכרת יש מצב דומה כאשר יש מצב של ‪ .starvation in the middle of plenty‬מצב של הרבה‬
‫גלוקוז בדם ומעט ברקמות‪ .‬אינסולין לא מיוצר ולכן גלוקוז לא יכול להיכנס מהדם אל תאי הכבד‪ .‬הסיגנל‬
‫שהכבד מקבל הינו שאין מספיק גלוקוז בדם ולכן תאי הכבד מגבירים את הגלוקוניאוגנזה‬
‫וחימצון ח‪ .‬שומן‪ .‬תהליכים אילו מובילים ליצירה מוגברת של גופי‪ -‬קטו מעבר למה שדרוש‬
‫לרקמות )לכן הם מריחים מאצטון(‪ .‬עלייה בריכוז גופי‪-‬קטו בדם מוריד את ה‪ pH-‬של הדם‬
‫)אסידוסיס( שפוגע במער' הגוף‪ ,‬מביא לאיבוד הכרה ומוות‪.‬‬

‫בתהליך נוצרים הגופים הקטוניים אצטון )אשר מתנדף(‪ acetoacetate,‬ו‪D-β- -‬‬

‫‪.Hydroxybutyrat‬‬
‫הקטונים מועברים באמצעות הדם לרקמות ההיקפיות‪ -‬שרירי השלד‪ ,‬שריר הלב והכליות‪,‬‬
‫שם הם מתחמצנים במעגל קרבס לקבלת אנרגיה‪ .‬המוח מתאים עצמו לחמצון גופים קטוניים‬
‫רק במצב של רעב מתקדם‪.‬‬

‫תהליך היצירה‪:‬‬
‫‪.1‬דחיסת ‪ 3‬מולקולות אצטיל ‪) Co-A‬נוצר ‪ HMG-Co-A- 6‬פחמנים(‪.‬‬
‫‪.2‬הוצאת אצטיל ‪ Co-A‬אחד‪ .‬מתקבל אצטואצטט‪ .‬יכול‪:‬‬
‫‪.a‬להשאר במצב הזה‪.‬‬
‫‪.b‬להתחזר בעזרת ‪ NADH‬להידרוקסיבוטירט )תהליך הפיך(‬
‫‪.c‬לאבד ‪ CO2‬לצורת אצטון )בלתי הפיך(‪.‬‬
‫הידרוקסיבוטירט ואצטואצטט יסתובבו בדם‪ ,‬אצטון מתנדף‪.‬‬

‫תהליך הניצול של הגופים הקטונים‪:‬‬

‫התהליך יכול להתהפך‪ ,‬ואז הידרוקסיבוטירט‪ >--‬אצטואצטט‪ >--‬אצטיל ‪Co-A.‬‬
‫‪ coA‬ברקמות משמש לאנרגיה‪.‬‬
‫שני התהליכים‪ ,‬יצירת ופירוק גופי קטו‪ ,‬מתרחשים כל הזמן בהתאם לרמת‬
‫האוקסלואצטט‪.‬‬
 ‫ביוסינתזה של ליפידים‪-‬‬
‫ישנן ח‪ .‬שומן הכרחיות שלא ניתן לסנתז ויש לקבל מהמזון‪ .‬אחרות נבנות בתהליך הארכת שרשרת )של‬
‫‪ 16‬פחמנים( והרווית קשרים כפולים‪.‬תהליך הסינתזה מתרחש בציטוזול )הפירוק במטריקס של‬
‫המיטוכונדריה(‪.‬‬
‫א‪ .‬יצירת מאלוניל ‪:coA‬‬
‫חומר המוצא הוא אצטיל ‪ ,Co-A‬יחידת הבנייה הבסיסית היא מאלוניל‪) Co-A-‬אצטיל ‪-(Co-A+ CO2‬‬
‫)‪(Acetyl-CoA (C2) + CO2 (C1‬‬ ‫‪Malonyl-CoA (C3‬‬
‫הריאקציה דורשת ‪ ATP‬ומתבצעת ע"י ‪acetyl-‬‬
‫‪ CoA carboxylase‬והקואנזים ביוטין )קשור‬
‫לאנזים דרך ליזין בקשר אמידי(‪ .‬לאנזים ‪2‬‬
‫פעולות‪-‬‬
‫‪.1‬ביוטין קושר את ‪ CO2‬אל עצמו‬
‫)פעילות ביוטין קרבוקסילאז(‪ .‬דורש‬
‫‪.ATP‬‬
‫‪.2‬ביוטין מעביר לאצטיל ‪ Co-A‬לקבלת‬
‫המאלוניל )פעילות טרנס קרבוקסילאז(‪.‬‬

‫ב‪ .‬הארכת השרשרת‪:‬‬

‫סדרה מחזורית של ריאקציות המזורזות ע"י‬
‫‪ complex fatty acid synthase‬ובהן יש‬
‫‪ )Malonyl­CoA (C3) + Acetyl­CoA  (C2)                 acetoacetyl­CoA (C‬‬
‫תוך יציאת פחמן אחד כ ‪– CO2‬‬ ‫‪4)+ CO‬‬ ‫‪2 (C1  ‬‬
‫ממאלוניל‬ ‫הכנסה של זוג פחמנים‬
‫‪C4 + C3                          C6 + C1  ‬‬
‫‪.C6 + C3                          C8 + C1………C16  ‬‬

‫התהליך נמשך עד לחומצה פלמיטית‪ 16 -‬פחמנים‪ .‬הארכת השרשרת והכנסת קשרים כפולים נעשית ע"י‬
‫אנזימים אחרים‪ .‬לבניית כל המול' של ה ‪ 16‬פחמנים דרושה מול' ‪ CO2‬אחת )כי היא נכנסת ויוצאת(‪.‬‬

‫‪:Complex Fatty Acid Synthase‬‬

‫‪.1‬לאנזים שתי קב' ‪ SH‬פונקציונליות‪:‬‬
‫‪.a‬שייר ציסטאין באנזים ‪.β-keto acyl-ACP synthase‬‬
‫‪.b‬קב' ב‪ , ACP (acyl carrier protien -‬שרשרת צד באנזים(‪.‬‬
‫‪.2‬בכל השלבים תוצרי הביניים נשארים קשורים קוולנטית לקומפלקס על אחת מ‪ 2-‬הקבוצות‬
‫בקשר תיאואסתרי‪.‬‬
‫‪.3‬באופן כללי השלבים הפוכים לשלבי ה ‪-β‬אוקסידציה‪.‬‬
‫בתהליך מספר שלבים מחזוריים‪-‬‬
‫‪.1‬אצטיל ‪ Co-A‬נקשר לאנזים דרך הציסטאין‪ Co-A ,‬משתחרר בצורה חופשית )מזורז ע"י‬
‫‪ ,(Acetyl-CoA-ACP trasacetylase‬אצטיל נשאר קשור‪) .‬החלפנו קשר תיואסתרי אחד‬
‫באחר(‪.‬‬
‫‪.2‬מלוניל ‪ Co-A‬נקשר ל ‪ ,ACP‬מזורז ע"י ‪.Malonyl-CoA-ACP transferase‬‬
‫‪.3‬דחיסה של ‪ 2‬המולקולות תוך יציאת ‪) CO2‬אותו ‪ CO2‬שהודבק על אצטיל לקבלת מלוניל‬
‫בשלב הראשוני(‪ .‬זירוז ע"י ‪ .β-keto acyl-ACP synthase‬האצטיל יהיה הקצה המתילי‬
‫של חומצת השומן‪ .‬נוצר אצטואצטיל‪.‬‬
‫* לאצטואצטיל ‪ 2‬קרבונילים‪ .‬בשביל להפוך אותו לח‪ .‬שומן צריך לחזר את הקצה המתילי שלו‪.‬‬
‫התהליך‪ :‬חיזור לכהל ‪ >-‬הוצאת מולק' מים ‪ >-‬רווי הקשר הכפול‪.‬‬
‫‪.4‬חיזור קרבוניל במול' ע"י ‪ .β-keto-acyl-ACP reductase‬הכח המחזר הוא ב ‪NADPH‬‬
‫)תוצר מעגל הפנטוזות(‪ ,‬ולכן התהליך לא הפיך‪ .‬מתקבל כהל שניוני‪.‬‬
‫‪.5‬הוצאת מולקולת מים‪ -‬דהידרציה ע"י האנזים ‪ β-hydroxy-ACP dehydratase‬תוך יצירת‬
‫קשר כפול‪.‬‬
 ‫‪.6‬חיזור הקשר הכפול ע"י האנזים ‪ , Enoyl-ACP reductase‬ו‪) NADPH -‬ב ‪-β‬אוקסידציה‬
‫זה היה ‪.(FAD‬‬
‫‪.7‬התוצר עובר לציסטאין ע"י האנזים ‪.β-keto acyl-ACP synthase‬‬
‫‪.8‬מלוניל ‪ Co-A‬חדש נקשר ל ‪ ,ACP‬התהליך חוזר על עצמו‪.‬‬
‫נדרשים ‪ 7‬סיבובים בשביל לבנות מולקולה של ‪ 16‬פחמנים‪ .‬כאשר מתקבלת מולקולה כזאת ‪ ACP‬מוסר‬
‫אותה )‪ ACP‬הוא מעין זרוע המעבירה את המולקולה מפעילות אנזימתית אחת לשנייה(‪ ,‬הציסטאין לא‬
‫מסוגל לקשור אותה‪ ,‬והיא משתחררת‪ .‬האנזים יתחיל מחזור נוסף‪.‬‬
 ‫מבנה ה ‪ Complex Fatty Acid Synthase‬התפתח אבולוציונית‪-‬‬‫‪ ‬‬
‫בחיידקים‪ 7 -‬פוליפפטידים שונים‪ 3 +‬חלבונים בקומפלקס אחד מבצעים ‪ 7‬פעולות‪.‬‬
‫בשמרים‪ 2 -‬פוליפפטידים בקומפלקס אחד מבצעים ‪ 7‬פעולות‪.‬‬
‫בבעלי חוליות‪ -‬פוליפפטיד בודד מבצע ‪ 7‬פעולות‪.‬‬

‫חשוב‪ -‬השוואה בין תהליך הפרוק לבין הביוסינטזה של חומצות שומן‪-‬‬

‫חימצון חומצות שומן‬ ‫ביוסינטזה של חומצות שומן‬

‫מתרחשת במטריקס של המיטוכונדריה‬ ‫מתרחשת בציטוזול‬

‫תהליך מחמצן‬ ‫תהליך מחזר‬

‫השרשרת מתפרקת ליחידות אצטיל ‪Co-A‬‬ ‫השרשרת נבנית מיחידות של אצטיל ‪ Co-A‬לאחר‬
‫הפיכתן למלוניל ‪Co-A‬‬

‫תוצרי הביניים קשורים ל ‪ Co-A‬החופשי‬ ‫תוצרי הביניים קשורים קוולנטית לקומפלקס‬

‫האנזימתי‬

‫אנזימי מסלול הפרוק אינם מחוברים אחד לשני‬ ‫הפעילויות של הסינתזה נמצאות בקומפלקס חלבוני‬
‫אחד‬

‫נשא הכח המחזר הוא ‪ NADH‬ו ‪FADH2‬‬ ‫הכח המחזר הוא ‪NADPH‬‬

‫השוואת תוצרי הביניים בין תהליך הפירוק לבין הסינטזה של חומצות שומן‬

‫הסובסטרטים לביוסינתזה‪ ,CO2 -‬אצטיל ‪ ,Co-a‬ו ‪.NADPH‬‬

‫‪ -NADPH‬מתקבל‪:‬‬
‫‪.1‬מהאנזים המאלי בתהליך הפיכת מאלאט לפירובט‪.‬‬
 ‫‪.2‬ממעגל הפנטוזות כאשר גלוקוז‪-6-‬פוספט מתחמצן לריבולוז‪-5-‬פוספט ב‪ 2-‬שלבים‪ ,‬שבכל אחד‬
‫נוצר ‪ .NADPH‬כל שלב מתבצע ע"‪ H‬דהידרוגנז‪.‬‬
‫שני התהליכים מתרחשים בציטוזול‪ ,‬כך ש‪ NADPH -‬מתקבל בציטוזול‪ ,‬היכן שגם מתבצעת ביוסנתזה‬
‫של ח‪ .‬שומן‪.‬‬
‫אצטיל ‪ -Co-A‬נוצר במיט' ב‪ 3-‬מסלולים‪-‬‬
‫‪.1‬חמצון פירובט‬
‫‪.2‬פירוק ח‪.‬שומן‬
‫‪.3‬פירוק ח‪.‬אמינו‬
‫אצטיל ‪ Co-A‬לא עובר את הממברנה הפנימית‬
‫של המיט'‪ ,‬לכן ציטרט מהמיטוכונדריה יוצא‬
‫לציטוזול )תזכורת‪ -‬שם הוא מפקח על‬
‫פוספופרוקטוקינאז כחלק מהגליקוליזה( ומתפרק‬
‫לאוקסלואצטט ואצטיל ‪ .Co-A‬מכיוון שיש יצירה‬
‫של קשר תיאואסתרי עתיר אנרגיה )חיבור ‪Co-‬‬
‫‪ ,(A‬התהליך דורש ‪.ATP‬‬
‫האוקסלואצטט שנשאר לא יכול להכנס לממברנה‬
‫בצורתו‪ ,‬לכן הוא הופך למאלאט ע"י מאלאט‬
‫דהידרוגנאז‪ ,‬שנכנס למיטוכונדריה וממשיך‬
‫לקרבס‪ .‬בריאקציה מקבילה‪ ,‬המאלאט שנכנס יכול‬
‫להפוך לפירובט ע"י האנזים המאלי‪ ,‬והפירובט‬
‫במיטוכונדריה לאצטיל ‪ Co-A‬או לאוקסלואצטאט כריאקציה אנפלרוטית‪.‬‬

‫מאזן אנרגטי‪:‬‬
‫‪.1‬בכל ייצור של מלוניל‪ coA-‬נצרך ‪ ATP‬אחד‪.‬‬
‫‪.2‬בכל סיבוב של הביוסנתזה נצרכים שני ‪.NADPH‬‬
‫סה"כ בשרשרת של ‪ ,16‬ייצרכו ‪ ATP 7‬ו‪.NADPH 14 -‬‬

‫פיקוח על ביוסינתזה של חומצות שומן‪-‬‬

‫פיקוח החל מהצעד הראשון )שהוא גם קובע מהירות(‪-‬‬

‫‪.1‬אינסולין )מופרש כשיש גלוקוז בדם‪ ,‬לכן רוצים‬
‫לסנתז ח‪ .‬שומן( מפעיל הפיכת ציטרט לאצטיל ‪Co-‬‬
‫‪.A‬‬
‫‪.2‬אצטיל ‪ Co-A‬קרבוקסילאז )יוצר מאלוניל(‪ .‬זהו‬
‫דימר שבד"כ לא פעיל )התת‪-‬יחידות מופרדות(‪.‬‬
‫ציטרט מפלמר את האנזים וכך מזרז אותו‪ .‬ציטרט‬
‫גם מעכב גליקוליזה דרך ‪) PFK1‬לא צריך לפרק‬
‫גלוקוז כי יש די אנרגיה‪ ,‬ויחד עם זה נרצה לסנתז‬
‫שומנים(‪.‬‬
‫‪.3‬גלוקגון ואפינפרין‪ -‬מופרשים בריכוז גלוקוז נמוך‬
‫בדם או ב‪ ,stress-‬כאשר יש צורך בפירוק ח‪ .‬שומן‬
‫ולא בסנתוז‪ .‬נותנים סיגנל לפוספורלציה של אצטיל‬
‫‪ Co-A‬קרבוקסילאז שמביאה לדה‪-‬פולימריזציה‬
‫שלו‪.‬‬
‫‪.4‬ח‪ .‬שומן ארוכות שרשרת‪ -‬מזרזות גם הן פירוק של‬
‫הפולימר האנזימתי‪ .‬ספציפית‪ ,‬פלמיטואיל ‪,Co-A‬‬
‫תוצר סופי של המסלול‪ ,‬מעכב את השלב הראשון‬
‫בו‪.‬‬

‫הארכת שרשראות והכנסת קשרים כפולים‪:‬‬

 ‫החומצה הפלמיטית היא חומר מוצא לח‪ .‬שומן ארוכות יותר ועם קשרים כפולים‪ .‬ההארכה מתבצעת ע"י‬
‫מערכות אנזימים‪ Fatty acid elongation systems -‬שמצויות ב ‪ ER‬ובמיטוכונדריה )כלומר לא‬
‫במקום סינתוז ח‪ .‬השומן‪ ,‬הציטוזול(‪ .‬עיקרון הפעולה דומה לעקרון הסנתוז‪ ,‬אבל המגיבים קשורים ל ‪Co-‬‬
‫‪ A‬ולא ל ‪.ACP‬‬
‫נומקולטורה‪ 18 -18:1(∆9) -‬פחמנים‪ ,‬קשר כפול אחד‪ ,‬בין פחמן ‪ 9‬ל‪.10-‬‬
‫החומצות פלמיטית )‪ (C16‬וסטיארית )‪ ( C18‬משמשות חומר מוצא לחומצות שומן בלתי רוויות לאחר‬
‫הכנסת קשר כפול‪ .‬הח‪ .‬הפלמיטית היא‪ .16:0 :‬עליה ניתן לבצע הארכה‪ ,elongation :‬או הכנסה של‬
‫קשר כפול‪.desaturation :‬‬
‫יש ח‪ .‬שומן שצמחים בלבד יודעים לסנתז ויש לקבל אותן מהמזון‪-‬‬
‫‪Linoleate- (9,12∆)18:2‬‬
‫‪Linolenate- (9,12,15∆)18:3‬‬
‫לאחר קבלת ח‪.‬שומן אלה מפירות‪/‬ירקות ניתן להמשיך להאריך אותן ולבצע דה סטורציה‪.‬‬
‫הכנסת קשר כפול לח‪ .‬שומן מזורזת ע"י ‪, mixed function oxidase= Fatty acyl-CoA desaturase‬‬
‫ומתרחשת ב ‪ .ER‬בתהליך יש שימוש בחמצן מולקולרי )כלומר ‪ O2‬דרוש לגוף לא רק בשביל שרשרת‬
‫הנשימה אלא גם לפעילות אנזימים(‪ ,‬והוא מערב גם‪ .1 :‬העברת אלקטרונים דרך ציטוכרום‪ .2 ,‬חיזור‬
‫‪ .FAD, 3‬חמצון ‪ .NADPH‬בסוף מקבלים מים ומול' עם קשר כפול‪.‬‬

‫‪-Eicosnoids‬‬
‫משפחה של ליפידים המשמשים להעברת סיגנלים לטווח קצר ומשפיעים על רקמות ליד‬
‫התאים שיצרו אותם‪.‬‬
‫‪.1‬בתגובה להורמונים או גירוי אחר‪ ,‬האנזים פוספוליפאז ‪ A2‬משחרר חומצה ארכידונית‬
‫‪ (Δ 5,8,11,14) 20:4‬מהפוספוליפידים המכילים אותה‪.‬‬
‫‪.2‬אנזים מה ‪ ER‬החלק בשם ‪) COX‬או ‪ ( prostaglandin H2 synthase‬עושה פעולה‬
‫של ציקלואוקסיגנאז ופרוקסידז והופך את הח‪ .‬הארכידונית ל ‪ PGH2‬תוך שימוש‬
‫בחמצן מולקולרי ‪ PGH2‬הוא חומר מוצא לפרוסטגלנדינים וטרומבקסינים‪.‬‬
‫‪ 2‬איזוזימים של ‪ COX‬אחראים ל‪ 2-‬סוגי פרוסטגלנדינים‪-‬‬
‫‪ -COX1‬פרוסטגלנדינים שמפקחים על סינתזת ‪ mucin‬שמגן על מוקוזת מערכת העיכול‬
‫מפני חומצה )ה‪ pH-‬בקיבה הוא ‪.(2‬‬
‫‪ -COX2‬פרוסטגלנדינים שמתווכים דלקת‪ ,‬חום וכאבים‪.‬‬
‫"דלקת טובה"‪ -‬נוצרת בשעת פלישה למע' החיסון כשתאי דם לבנים בולעים את הפולשים‬
‫תוך יצירת מי חמצן‪ ,‬סופר אוקסיד ועוד‪ .‬התאים הלבנים מתים בתהליך‪ ,‬והחומרים שיצרו‬
‫יוצאים לרקמה מסביב וגורמים נזק לתאים מסביב‪ .‬עם הזמן הדם מסלק את התאים שניזוקו‪.‬‬
‫"דלקת רעה"‪ -‬לפעמים המערכת החיסונית פועלת במקום מסויים‪ ,‬ללא פלישת חיידקים‪ ,‬ולא‬
‫יודעים למה‪.‬‬
‫תרופות שונות עושות שימוש בעיכוב אנזימי משפחת ‪ COX‬כדרך לטיפול בתסמיני דלקות‪.‬‬

‫‪ -(Nonsteroidal anti-inflamatory drugs (NSAIDS‬משפחה של תרופות אנטי דלקתיות מעכבות‬

‫‪ COX‬הכוללת אקמול‪ ,‬אספירין )ח‪ .‬סליצילית שעברה אסתריפיקציה עם אצטיל(‪ ,‬נפרוקסן ואיבופרופן‪.‬‬
‫פועלות ע"י קישור לסרין באתר הפעיל של ‪ COX‬ואז אין תיווך של דלקת‪.‬‬
‫בעיות בתרופות‪:‬‬
‫אם חוסמים לגמרי את האנזים אז‪:‬‬
‫‪.a‬אין תיווך דלקת במקרים בהם צריך‪.‬‬
‫‪.b‬אספירין גורם לעתים לגירוי מע' העיכול בגלל עיכוב סנתוז המוצין המגן על‬
‫המוקוזה‪ .‬הפתרון‪ :‬מוסיפים לאספירין בופר שיגן על הקיבה‪.‬‬
‫וויוקס‪ -‬תרופה נגד כאב הקשורה לאנזים ‪ .COX‬נמצא קשר בינה ובין התקפי לב ושבץ מוחי‪.‬‬

‫כולסטרול ונגזרותיו‪-‬‬
 ‫רוב הכולסטרול בבעלי חוליות מסונתז בכבד‪ .‬חלק ממנו נצרך שם‪ ,‬הרוב מועבר לרקמות אחרות‪.‬‬
‫כולסטרול משמש לבניית ממברנות‪ ,‬כחומר מוצא למרכיבי תא‪ -‬סטרולים רבים‪ ,‬וכחומר מוצא לויטמין ‪D‬‬
‫ולהורמונים סטרואידים‪.‬‬
‫העברת הכולסטרול מהכבד נעשית ב‪ 1-‬מ‪ 3-‬צורות‪-‬‬
‫‪ - Cholesteryl esters.1‬נוצרים בכבד מכולסטרול ע"י האנזים ‪acyl-CoA-‬‬
‫‪ .(cholesterol acyl transferase (ACAT‬מכיוון שהם יותר הידרופוביים‬
‫מכולסטרול רגיל )ה ‪ OH‬במול' חסום( הם משתלבים יותר בקלות ב ‪LDL, VDL‬‬
‫וכו' ולכן עוברים בקלות רבה יותר‪.‬‬
‫‪.2‬חומצות מרה‪ Bile acids -‬והמלחים שלהן‪ .‬יחסית הידרופיליות‪ ,‬מסונתזות בכבד‬
‫ומתפקדות בעיכול שומנים‪.‬‬
‫‪ -Biliary cholesterol.3‬כולסטרול שמופרש עם מיץ המרה‪.‬‬

‫ביוסנתזה של כולסטרול‪:‬‬
‫כולסטרול מסונתז מאצטיל ‪ .Co-A‬יחידת המבנה הבסיסית היא מבלונט‪ .‬עד לשלב ה‬
‫‪ HMG-Co-A‬הסינתזה היא כמו של גופים קטונים‪ .‬הכח המחזר הוא ב ‪ .NADPH‬אחרי‬
‫מבאלונט יש עוד מס' תהליכים עד לכולסטרול‪.‬‬

‫פיקוח על ביוסינתזה של כולסטרול‪-‬‬

‫פיקוח חשוב במיוחד כי סינתזת כולסטרול –‬
‫‪.1‬צורכת כמות גדולה של חומרי מוצא ואנרגיה‪ .‬לא כדאי לייצר אם לא צריך‪.‬‬
‫‪.2‬עלולה לגרום למחלות לב וכלי דם‪.‬‬
‫הפיקוח מכוון לכך שהסינתזה רק תשלים את כמות הכולסטרול‬
‫המגיעה מהמזון‪ .‬ביונקים התהליך מפוקח ע"י ריכוז הכולסטרול בתא‬
‫וההורמונים גלוקגון ואינסולין‪.‬‬
‫פיקוח על השלב קובע המהירות ‪ HMG-Co-A‬רדוקטאז )יכול‬
‫לשנות את הפעילות עד פי ‪.(100‬‬
‫רמות גבוהות של קולסטרול בלתי מאוסטר‪:‬‬
‫‪‬מזרזות פרוק של האנזים ע"י פרוטאוליזה‬
‫‪ ‬מעכבות טרנסקריפציה של הגן שלו‬
‫‪ ‬מפעילות אסטריפיקציה )‪ (ACAT‬ובכך מזרזות אכסון‬
‫כולסטרול‬
‫‪ ‬מורידות טרנסקריפציה של הגן המקודד ל‪ LDL -‬רצפטור‬
‫ובכך קטנה כניסת קולסטרול מהדם לתאים‬
‫כלומר‪ :‬מטפלים בכל הרמות בשביל לא לסנתז סתם‪.‬‬
‫השפעה הורמונלית‪-‬‬
‫‪ ‬גלוקגון מזרז פוספורילציה שהופכת את האנזים לבלתי פעיל‪.‬‬
‫‪ ‬אינסולין מזרז דה‪-‬פוספורילציה‪.‬‬

‫כולסטרול משמש כחומר מוצא לסטרולים בתא‪ ,‬שהם מרכיבים‬

‫חשובים של הממברנה ומשמשים כתרופות‪ .‬למשל‪-‬‬

‫ויטמין ‪-D‬‬
‫נוצר במס' שלבים‪ .‬דורש חומר מוצא )נגזרת כולסטרול( וחשיפה לאור‪ ,‬אחריה נוצרת‬
‫הצורה הפעילה בכבד ובכליות‪ .‬מחסור בויטמין זה יגרום לרככת )עצמות רכות(‪ .‬ניתן‬
‫לקבל ויטמין ‪ D‬מבחוץ‪.‬‬
‫איזופרנואידים‪Δ3-Isopentenyl pyrophosphate -‬‬
‫אחד משלבי הביניים בביוסינתזה של כולסטרול‪ .‬זהו חומר מוצא לסינתזה של משפחה שלמה של חומרים‪-‬‬
‫איזופרנואידים‪ .‬יוצרים ויטמינים‪ ,‬חומרים נוגדי קרישת דם‪ ,‬נשאים בשרשרת מעבר האלקטרונים וכו'‪.‬‬

‫פתולוגיה של כולסטרול‪-‬‬
‫עודף כולסטרול‪-‬‬
‫עודף כולסטרול יכול להיווצר מחוסר פיקוח ברמת הסינתזה‪ ,‬או מצריכה גבוהה מידי במזון ללא סילוק‬
‫מתאים‪ .‬בעודף כולסטרול יש הרבה ‪ LDL‬בדם‪ .‬הליפידים הלא רווים שלו יכולים להתחמצן ע"י רדיקלים‬
‫של חמצן ולהבלע ע"י תאי דם לבנים שייצרו תאי קצף ומשקע )‪ HDL‬אוסף כולסטרול ומחזיר לכבד‪ ,‬לכן‬
‫הוא נחשב לטוב(‪.‬‬
‫‪ – familial hypercholesteremia‬מחלה תורשתית של פגם ברצפטור ‪ .LDL‬אין הכנסת כולסטרול‬
‫לתא‪ ,‬יש המשך סינתזה שלו כי ריכוזו בתאים נמוך‪ ,‬אך רמתו בדם גבוהה מאוד‪ .‬בחולים הטרוזיגוטים‬
‫רמת הכולסטרול היא ‪ ,mg/dl-1 300‬בהומוזיגוטים ‪ .mg/dl-1 680‬נוצרת בעיה של תאי קצף והווצרות‬
‫‪ ,Atherosclerotic plaque‬ולבסוף התקפי לב בגיל צעיר‪.‬‬
‫רמה גבוהה של קולסטרול בדם נמצאת בעיקר ב‪ LDL -‬אשר נקרא לכן הכולסטרול הרע‪ ,‬ובהתאם ה‪-‬‬
‫‪ HDL‬נקרא הכולסטרול הטוב‪ .‬נמצא שהיחס ‪LDL/HDL‬מנבא את הסיכון להתפתחות טרשת עורקים‪,‬‬
‫ומקובל שיחס של ‪ 3.5‬הוא תקין‪.‬‬
‫במחלות תורשתיות אחרות‪ familial HDL deficiency :‬ו‪Tangier disease -‬יש רמות נמוכות של‬
‫‪ HDL‬בגלל מוטציה בחלבון ‪ ABC1‬המתפקד בהוצאת קולסטרול מהרקמות לצורך טרנספורט לכבד‪.‬‬

‫טיפול בעודף כולסטרול‪-‬‬

‫‪.1‬דיאטה ענייה בכולסטרול‬
‫‪.2‬תרופות המונעות ספיגה של מלחי מרה כמו ‪ .cholestyramine‬מלחי מרה נוצרים‬
‫מכולסטרול ולאחר פעילות במעיים בד"כ נספגים חזרה ככולסטרול‪ .‬ע"י סילוק הכולסטרול‬
‫של מלחי המרה עם הצואה מכריחים את הגוף לנצל עוד כולסטרול לייצור מלחי המרה‪.‬‬
‫‪.3‬עיכוב הסינתזה‪ -‬ע"י ‪Compactin‬ו‪ ,Lovastatin -‬המעכבים את ‪HMG-CoA‬‬
‫‪ .reductase‬חומרים טבעיים המופקים מפטריות‪ ,‬משמשים מעכבים תחרותיים של מבלונט‬
‫תודות לדמיון למול' הזאת‪.‬‬