TAXOL® (paclitaxel) for Adjuvant Treatment of 

Node Positive Breast Cancer
Oncologic Drug Advisory Committee 

 Adjuvant Chemotherapy of Breast 
Cancer
Larry Norton, M.D.
Memorial Sloan­Kettering Cancer Center
New York, New York
 Adjuvant Chemotherapy 
of Primary Breast Cancer: 
What We Know
• Chemotherapy Improves Disease­Free and 
Overall Survival
• Polychemotherapy > Monochemotherapy
• Multiple Cycles > Single Exposure
• No Major Advantage to Durations > 3 Months
• Anthracycline Combinations > CMF
 Early Breast Cancer Trialists’ 
Collaborative Group 
Impact of Prolonged Polychemotherapy On 
Reducing (in % ± SD) Annual Odds of... 

Comparison (N) Recurrence Death

CMF vs. Nil (8,150) +24 ± 3 +14 ± 4
CMF+ vs. Nil (3,218) +20 ± 5 +15 ± 5
Anthracyclines+ vs. CMF (6,950) +12 ± 4 +11 ± 5
Longer vs. Shorter (6,104) +7 ± 4 ­1 ± 5 

Lancet Vol. 352, 9/98
 Simulation of Impact of Chemotherapy
Annual Odds of 
100
Recurrence:
Nil = 15%/Yr
% Free of Recurrence

80

CMF = 11.4%/Yr 
60 (Reduced by 24%)

40 AC = 10%/Yr 
AC (Reduced by 12%)
CMF
20 Nil

0
0 2 4 6 8 10

Years
 Adjuvant Chemotherapy 
of Primary Breast Cancer: 
What Else We Know

• Adriamycin Doses < 40mg/m2  are 
Inferior  to 60 mg/m2 (CALGB 8541)     
        
• Cyclophosphamide Doses > 600 mg/m2 
are not Superior (NSABP B­22)
• Chemotherapy Seems More Effective 
in ER­ Than ER+ Disease (EBCTCG)
 Early Breast Cancer Trialists’ 
Collaborative Group 
Impact of Prolonged Polychemotherapy On 
Reducing (in % ± SD) Annual Odds of... 

Subgroup (N) Recurrence Death

Age < 50, ER­ (1398) +40 ± 7 +35 ± 9
Age < 50, ER+ (1115) +33 ± 8 +20 ± 10
Age ≥ 50, ER­ (3240) +30 ± 5 +17 ± 6
Age ≥ 50, ER+ (6793) +18 ± 4 +9 ± 5 

Lancet Vol. 352, 9/98
 Adjuvant Chemotherapy 
of Primary Breast Cancer: 
How To Improve

• Dose­Escalate Anthracycline?
• Integrate New Agents?
– Chemotherapy?
– Biological Agents?
• Improve Drug Scheduling?
– Dose­Density, Sequential?
 Recently Approved New Drugs for the 
Treatment of (Advanced) Breast Cancer:

• Paclitaxel
• Docetaxel
• Capecitabine
• Trastuzumab
 Adjuvant Chemotherapy 
of Primary Breast Cancer: 
Why Paclitaxel?
• Active as First Chemotherapy for Stage IV:  
52­59% Response Rates                   
(M.D. Anderson, MSKCC et al.)
• Active after Extensive Prior Chemotherapy, 
Including Anthracycline­Resistant Disease:   
22­30% Response Rates                             
(NCI, MSKCC et al.)
 “Normal” Dose Intensity & Dose Escalation

1012
1010
Cell Number

108

106
104
102
1
0 1 2 3 4 5 6 7
Months
 “Normal” Dose Intensity & Dose Escalation

1012
1010
Cell Number

108

106
104
102
1
0 1 2 3 4 5 6 7
Months
“Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density

1012
1010
Cell Number

108

106
104
102
1
0 1 2 3 4 5 6 7
Months
“Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density

1012
1010
Cell Number

108

106
104
102
1
0 1 2 3 4 5 6 7
Months
 Alternating Therapy is Not Dose Dense

1012
1010
Cell Number

108

106
104
102
1
0 1 2 3 4 5 6 7
Months
 Sequential Therapy is Dose Dense

1012
1010
Cell Number

108

106
104
102
1
0 1 2 3 4 5 6 7
Months
 Stage II Breast Cancer with 
≥4 Involved Axillary Lymph Nodes
Doxorubicin CMF

Bonadonna et al., JAMA, 1995
 Stage II Breast Cancer with 
>4 Involved Axillary Lymph Nodes
60

50
% at 10 Years

40
Relapse­Free
30 Survival
Overall Survival
20

10

0 p = .002
A­CMF CMF/A

Bonadonna et al., JAMA, 1995
 CALGB 9141 (Pilot)
Node­Positive Stage II­IIIA (N=172)

Cyclophosphamide
2000 mg/m2 Paclitaxel 175 mg/m2

+ G-CSF
Doxorubicin
75 mg/m2

130/145 (89.7%)of Patients Starting Paclitaxel Completed Rx.
On Paclitaxel: 25% Grade IV Leukopenia
4% Grade IV Thrombocytopenia
Demetri et al., ASCO­1997
 Intergroup 0148/CALGB 9344
Node­Positive Stage II­IIIA

Cyclophosphamide

Tamoxifen forHR(+)
600 mg/m2 Paclitaxel 175 mg/m2
Doxorubicin mg/m2

60
Randomize

75
No Further 
Chemotherapy
90
G­CSF
 Relationship of
CALGB 9344 (Int 0148)
to
Current U.S.
Cooperative Group Trials
 NSABP B­28
Node­Positive Stage II­IIIA

Paclitaxel 225 mg/m2

Cyclophosphamide
600 mg/m2
(Survival)
Doxorubicin 
No Further 
60 mg/m2 Chemotherapy

Concomitant Tamoxifen x 5 Years for HR(+) 
or Postmenopausal (Age ≥ 50)
 Intergroup/CALGB 9741 
Node­Positive Stage II­IIIA
3­Week Cycles 2­Week Cycles (w/ G­CSF)

Doxorubicin (A) 60 mg/m2
Paclitaxel (T) 175 mg/m2
Cyclophosphamide (C) 600 mg/m2
 Intergroup/SWOG 4­9 LN+ Trial
C
A T
Randomize

STAMP I 
C or 
STAMP V
A
 Intergroup/ECOG Stage II Trial
HER2 (­)
Paclitaxel

Tamoxifen if HR(+)
Cyclophosphamide 600 mg/m2

Doxorubicin  60 mg/m2

Docetaxel
Integration of Biological Agent:
Trastuzumab (Herceptin)
 NSABP Stage II Trial
HER2 (+)
Paclitaxel

Tamoxifen if HR(+)
Cyclophosphamide 600 mg/m2

Doxorubicin  60 mg/m2
Etc.

Herceptin
 Intergroup/NCCTG Stage II Trial
HER2 (+) Paclitaxel

Tamoxifen if HR(+)
Cyclophosphamide 600 mg/m2

52 wks

Doxorubicin  60 mg/m2

52 wks
Herceptin
 CALGB Stage IIIB Trial
(HER2+)

Tamoxifen if HR(+)
Cyclophosphamide 600 mg/m2
Paclitaxel 90 mg/m2 Surgery 
&
RT
Doxorubicin  60 mg/m2

Dexrazoxane  Herceptin  Herceptin 

or Not or Not for a Year 
or Not
 Summary of Advantages
of This Approach

• Integrates Paclitaxel
– Active as a Single Agent
– Active Post­Anthracycline
• Minimizes Incremental Toxicity
• Allows Integration of Biological Therapy