HIPERBILIRUBINEMIA PADA NEONATUS (HYPERBILIRUBINEMIA IN NEONATE) Risa Etika, Agus Harianto, Fatimah Indarso, Sylviati M.

Damanik Divisi Neonatologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSU Dr. Soetomo - Surabaya
Korespondensi: Risa Etika, dr. SpA. Divisi Neonatologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK Unair/RSU Dr. Soetomo Surabaya Jl. Mayjen.Prof.Dr.Moestopo 6-8 Surabaya. Telepon: 031-5501689, 031-3810380, 031-70583524, 081235 25920. Fax.: +62 31 550 1748 (IDAI Cab. Jatim). E-mail :risa_etika@pediatrik.

ABSTRACT
Neonatal jaundice is the yellowish discoloration of the skin and/or sclerae of newborn infants caused by tissue deposition of bilirubin. Physiologic jaundice is mild uncojugated (indirect-reacting) bilirubinemia and affects nearly all newborns. The peak level in physiologic jaundice typically is 5 to 6 mg/dL (86 to 103 mol/L), occurs at 48 to 120 hours of age. The peak may not be reached until seven days of age in Asian infants or infants who are born at 35 to 37 weeks gestation. Higher level of unconjugated hyperbilirubinemia are pathologic and occur in variety of conditions. Unconjugated bilirubin that is not bound to albumin (free bilirubin) can enter the brain and cause focal necrosis of neurons and glia, either acutely (acute bilirubin encephalopathy) or chronically with permanent sequelae (kern icterus). Term infants are at risk for bilirubin toxity when Total Serum Bilirubin (TSB) concentration exceed 25 to 30 mg/dL (428 to 513 mol/L). Phototherapy contist of exposing the infants skin to light. It is a safe and efficient method to reduce the toxicity of bilirubin and increase its elimination. Exchange transfusion is used to remove bilirubin from the circulation when intensive phototherapy fails. Pharmacologics agents including IVIG (Intra Venous Immuno Globulin), phenobarbital and mettaloporphyrins can be used to inhibit hemolysis, increase conjugation and excretion of bilirubin, or inhibit the formation of bilirubin. Key word: Neonatal Jaundice, hyperbilirubinemia, acute bilirubin encephalopathy/kernicterus.

ABSTRAK
Ikterus terjadi apabila terdapat akumulasi bilirubin dalam darah. Pada orang dewasa, ikterus akan tampak apabila serum bilirubin > 2 mg/dL (> 17 mol/L, sedangkan pada neonatus baru tampak apabila serum bilirubin sudah > 5 mg/dL (> 86 mol/L). Pada sebagian besar neonatus, ikterus akan ditemukan dalam minggu pertama kehidupannya (60% pada bayi cukup bulan dan 80% pada bayi kurang bulan). Oleh karenanya harus selalu waspada, khususnya terhadap bilirubin indirek karena sifatnya yang toksik dan merusak jaringan (ensefalopati bilirubin/kernikterus). Serum bilirubin pada ikterus fisiologis berkisar 5-6 mg/dL (86-103 mol/L), timbul 48-120 jam setelah bayi lahir, dan pada bayi-bayi Asia atau bayi-bayi dengan usia kehamilan 35-37 minggu, level serum bilirubin tidak meningkat sampai bayi berusia 7 hari. Peningkatan level bilirubin indirek yang lebih tinggi lagi tergolong patologis yang dapat disebabkan oleh berbagai keadaan. Bayi cukup bulan dengan bilirubin total 25-30 mg/dL (428-513 mol/L) mempunyai risiko tinggi terserang toksisitas bilirubin. Terapi sinar di mana kulit bayi terpapar sinar terbukti aman dan efektif menurunkan toksitas bilirubin dengan cara meningkatkan ekskresi bilirubin. Transfusi tukar ditujukan untuk menghilangkan bilirubin dari sirkulasi, apabila dengan terapi sinar gagal. Beberapa obat-obatan (IVIG = Intra Venous Immuno Globulin, phenobarbital, metalloporphyrins) dipakai untuk menghambat hemolisis, meningkatkan konjugasi dan ekskresi bilirubin serta menghambat pembentukan bilirubin. Kata kunci: Ikterus Neonatorum, hiperbilirubinemia, ensefalopati bilirubin/ kernikterus

PENDAHULUAN Ikterus terjadi apabila terdapat akumulasi bilirubin dalam darah. Pada sebagian besar neonatus, ikterus akan ditemukan dalam minggu pertama kehidupannya. Dikemukakan bahwa angka kejadian ikterus terdapat pada 60% bayi cukup bulan dan 80% bayi kurang bulan. Di

RSU Dr. Soetomo Surabaya ikterus patologis 9,8% (tahun 2002) dan 15,66% (tahun 2003). RSAB Harapan Kita Jakarta melakukan transfusi tukar 14 kali/bulan (tahun 2002). Di Hospital Bersalin Kualalumpur dengan tripple phototherapy tidak ada lagi kasus yang memerlukan tindakan transfusi tukar (tahun 2004), demikian pula di Vrije Universitiet Medisch Centrum Amsterdam dengan double phototherapy (tahun 2003). Ikterus ini pada sebagian penderita dapat bersifat fisiologis dan pada sebagian lagi mungkin bersifat patologis yang dapat menimbulkan gangguan yang menetap atau menyebabkan kematian. Oleh karena itu, setiap bayi dengan ikterus harus mendapatkan perhatian, terutama apabila ikterus ditemukan dalam 24 jam pertama kehidupan bayi atau bila kadar bilirubin meningkat > 5 mg/dL (> 86mol/L) dalam 24 jam. Proses hemolisis darah, infeksi berat, ikterus yang berlangsung lebih dari 1 minggu serta bilirubin direk >1 mg/dL juga merupakan keadaan yang menunjukkan kemungkinan adanya ikterus patologis. Dalam keadaan tersebut penatalaksanaan ikterus harus dilakukan sebaik-baiknya agar akibat buruk ikterus dapat dihindarkan. Walaupun pada tahun 1970-an kasus kernikterus sudah tidak ditemukan lagi di Washington, namun pada tahun 1990-an ditemukan 31 kasus kernikterus (data Georgetown University Medical Centre Washington D.C. tahun 2002). 1 Tujuan membahas topik ini adalah agar dapat menyikapi kasus-kasus ikterus secara maksimal sehingga kasus kernikterus, gangguan otak yang sifat menetap serta terjadinya kematian dapat dihindarkan. DEFINISI Ikterus (jaundice) terjadi apabila terdapat akumulasi bilirubin dalam darah, sehingga kulit (terutama) dan atau sklera bayi (neonatus) tampak kekuningan. 1-4 Pada orang dewasa, ikterus akan tampak apabila serum bilirubin > 2 mg/dL (> 17 mol/L), sedangkan pada neonatus baru tampak apabila serum bilirubin > 5 mg/dL ( >86mol/L). Hiperbilirubinemia adalah istilah yang dipakai untuk ikterus neonatorum setelah ada hasil laboratorium yang menunjukkan peningkatan kadar serum bilirubin. Hiperbilirubinemia fisiologis yang memerlukan terapi sinar, tetap tergolong non patologis sehingga disebut Excessive Physiological Jaundice.1-4 Digolongkan sebagai hiperbilirubinemia patologis (Non Physiological Jaundice) apabila kadar serum bilirubin terhadap usia neonatus > 95 0/00 menurut Normogram Bhutani. 5,6

Gambar 1. Normogram Bhutani (di kutip dari Rennie J.M and Roberton NRC. Neonatal Jaundice In : A Manual of Neonatal Intensive Care 4th Ed, Arnold, 2002 : 414-432)

METABOLISME BILIRUBIN Bilirubin merupakan produk yang bersifat toksik dan harus dikeluarkan oleh tubuh. Sebagian besar bilirubin tersebut berasal dari degradasi hemoglobin darah dan sebagian lagi dari hem bebas atau proses eritropoesis yang tidak efektif. Pembentukan bilirubin tadi dimulai dengan proses oksidasi yang menghasilkan biliverdin serta beberapa zat lain. Biliverdin inilah yang mengalami reduksi dan menjadi bilirubin bebas atau bilirubin IX (Gbr. 2). Zat ini sulit larut dalam air tetapi larut dalam lemak, karenanya mempunyai sifat lipofilik yang sulit diekskresi dan mudah melalui membran biologik seperti plasenta dan sawar darah otak. 1,4,6,7 Bilirubin bebas tersebut kemudian bersenyawa dengan albumin dan dibawa ke hepar. Dalam hepar terjadi mekanisme ambilan, sehingga bilirubin terikat oleh reseptor membran sel hepar dan masuk ke dalam hepar. Segera setelah ada dalam sel hepar terjadi persenyawaan ligandin (protein Y), protein Z dan glutation hepar lain yang membawanya ke retikulum endoplasma hepar, tempat terjadinya konjugasi. Proses ini timbul berkat adanya enzim glukoronil transferase yang kemudian menghasilkan bentuk bilirubin direk. Jenis bilirubin ini dapat larut dalam air dan pada kadar tertentu dapat diekskresi melalui ginjal. Sebagian besar bilirubin yang terkonjugasi ini diekskresi melalui duktus hepatikus ke dalam saluran pencernaan dan selanjutnya menjadi urubilinogen dan keluar dengan tinja sebagai sterkobilin. Dalam usus, sebagian di absorpsi kembali oleh mukosa usus dan terbentuklah proses absorpsi entero hepatik. 1,4,6,7

Gambar 2. Metabolisme Bilirubin pada Neonatus. (Dikutip dari Rennie J.M and Roberton NRC. Neonatal Jaundice In : A Manual of Neonatal Intensive Care 4th Ed, Arnold, 2002 : 414-432)

IKTERUS FISIOLOGIS vs IKTERUS PATOLOGIS Sebagian besar neonatus mengalami peninggian kadar bilirubin indirek pada hari-hari pertama kehidupan. Hal ini terjadi karena terdapatnya proses fisiologis tertentu pada neonatus. Proses tersebut antara lain karena tingginya kadar eritrosit neonatus, masa hidup eritrosit yang lebih pendek (80-90 hari) dan belum matangnya fungsi hepar. Peninggian kadar bilirubin ini terjadi pada hari ke 2 3 dan mencapai puncaknya pada hari ke 5 7, kemudian akan menurun kembali pada hari ke 10 14. Kadar bilirubinpun biasanya tidak > 10 mg/dL (171 mol/L) pada bayi kurang bulan dan < 12 mg/dL (205 mol/L) pada bayi cukup bulan. 5,6,7 Masalah timbul apabila produksi bilirubin ini terlalu berlebihan atau konjungasi hepar menurun sehingga terjadi kumulasi di dalam darah. Peningkatan kadar bilirubin yang berlebihan dapat menimbulkan kerusakan sel tubuh tertentu, misalnya kerusakan sel otak yang akan mengakibatkan gejala sisa dikemudian hari, bahkan terjadinya kematian 5,6,7. Karena itu bayi ikterus sebaiknya baru dianggap fisiologis apabila telah dibuktikan bukan suatu keadaan patologis. Sehubungan dengan hal tersebut, maka pada hiperbilirubinemia, pemeriksaan lengkap harus dilakukan untuk mengetahui penyebabnya, sehingga pengobatanpun dapat dilaksanakan dini. Tingginya kadar bilirubin yang dapat menimbulkan efek patologis tersebut tidak selalu sama pada tiap bayi. Di RS Dr. Soetomo Surabaya, bayi dinyatakan menderita bilirubinemia

apabila kadar bilirubin total > 12 mg/dL (> 205 mol/L) pada bayi cukup bulan, sedangkan pada bayi kurang bulan bila kadarnya > 10 mg/dL (>171 mol/L). 8 ETIOLOGI Hiperbilirubinemia dapat disebabkan oleh berbagai keadaan: A. Penyebab yang sering: 1. Hiperbilirubinemia fisiologis 2. Inkompatibilitas golongan darah ABO 3. Breast Milk Jaundice 4. Inkompatibilitas golongan darah rhesus 5. Infeksi 6. Hematoma sefal, hematoma subdural, excessive bruising 7. IDM (Infant of Diabetic Mother) 8. Polisitemia / hiperviskositas 9. Prematuritas / BBLR 10. Asfiksia (hipoksia, anoksia), dehidrasi asidosis, hipoglikemia 11. Lain-lain B. Penyebab yang jarang: 1. Defisiensi G6PD (Glucose 6 Phosphat Dehydrogenase) 2. Defisiensi piruvat kinase 3. Sferositosis kongenital 4. Lucey Driscoll syndrome (ikterus neonatorum familial) 5. Hipotiroidism 6. Hemoglobinopathy 2,3,4,6 DIAGNOSIS Dari anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium terdapat beberapa faktor risiko terjadinya hiperbilirubinemia berat. 1. Ikterus yang timbul dalam 24 jam pertama (usia bayi < 24 jam) 2. Inkompatibilitas golongan darah (dengan Coombs test positip) 3. Usia kehamilan < 38 minggu 4. Penyakit-penyakit hemolitik (G6PD, end tidal CO ) 5. Ikterus / terapi sinar / transfusi tukar pada bayi sebelumnya 6. Hematoma sefal, bruising 7. ASI eksklusif (bila berat badan turun > 12 % BB lahir)

8. Ras Asia Timur, jenis kelamin laki-laki, usia ibu < 25 tahun 9. Ikterus sebelum bayi dipulangkan 10. Infant Diabetic Mother, makrosomia 11. Polisitemia Anamnesis 1. Riwayat kehamilan dengan komplikasi (obat-obatan, ibu DM, gawat janin, malnutrisi intra uterin, infeksi intranatal) 2. Riwayat persalinan dengan tindakan / komplikasi 3. Riwayat ikterus / terapi sinar / transfusi tukar pada bayi sebelumnya 4. Riwayat inkompatibilitas darah 5. Riwayat keluarga yang menderita anemia, pembesaran hepar dan limpa. 4,5,7,9 Pemeriksaan Fisik Secara klinis ikterus pada neonatus dapat dilihat segera setelah lahir atau beberapa hari kemudian. Amati ikterus pada siang hari dengan lampu sinar yang cukup. Ikterus akan terlihat lebih jelas dengan sinar lampu dan bisa tidak terlihat dengan penerangan yang kurang, terutama pada neonatus yang kulitnya gelap. Penilaian ikterus akan lebih sulit lagi apabila penderita sedang mendapatkan terapi sinar. Tekan kulit secara ringan memakai jari tangan untuk memastikan warna kulit dan jaringan subkutan. Waktu timbulnya ikterus mempunyai arti penting pula dalam diagnosis dan penatalaksanaan penderita karena saat timbulnya ikterus mempunyai kaitan erat dengan kemungkinan penyebab ikterus tersebut. 5,9 Ikterus terlihat pada Klasifikasi Tabel 1. Perkiraan klinis derajat ikterus
Usia Hari 1 Hari 2 Hari 3 dst. Setiap ikterus yang terlihat Lengan dan tungkai Tangan dan kaki Ikterus berat