LEKOVIUTERAPIJI

DEGENERATIVNIHPOREMEAJA
CNSA
MiroslavM.Savi
Katedrazafarmakologiju
FarmaceutskifakultetUniverzitetauBeogradu

Neurodegenerativniporemeaji
Progresivaniireverzibilangubitakneuronaizspecifinihregija
mozga(ilikimenemodine)
Prototipskineurodegenerativniporemeaji:
ParkinsonovabolestiHuntingtonovabolest,kodkojihgubitak
neuronaizstrukturabazalnihganglijadovodidoabnormalnostiu
kontrolipokreta;
Alzheimerovabolest,kodkojegubitakneuronahipokampusai
korteksadovodidooteenjamemorijeikognitivnihsposobnosti
Amiotrofinalateralnaskleroza,kodkojejemiinaslabost
posledicadegeneracijespinalnih,bulbarnihikortikalnihmotornih
neurona
Kljunonereeno pitanje neurodegenerativnih bolesti jenainna
kojiseostvarujeselektivnost patolokog procesa,koji,barem u
poetnim fazama bolesti,zahvata samo pojedine neuronske grupe

Patogenezaneurodegenerativnihoboljenja

Zajednika karakteristika je akumulacija patolokih proteina tako da

se ove bolesti opisuju kao konformacione bolesti proteina
Dolazi do promena konformacije i intracelularnog taloenja proteina
sa nastajanjem toksinih oligomera i fibrila
Jedna od najvanijih karakteristika neurodegenerativnih oboljenja
jeste da veina proteina koji su ukljueni u pokazuje izraenu
sklonost ka agregaciji: agregati pokreu kaskadu dogaaja u eliji
koja se opisuje kao amiloidna kaskada (amiloidoze su poremeaji
agregacije proteina, koji obino pogaaju druge organe, a ne
mozak)
Drugi patoloki procesi prepoznati kod neurodegenerativnih
oboljenja su ekscitotoksinost, apoptoza, hronini oksidativni stres,
poremeaj ravnotee izmeu metalnih jona (gvoe, bakar, cink) i
poremeaj mitohondrija
Proces neurodegeneracije poinje mnogo pre ispoljavanja tipine
klinike slike

Vezaneurodegenerativnihbolestisapogrenim
savijanjem(misfolding)iagregacijomproteina
Bolest

Protein

Karakteristina
patologija

Alchajmerova amiloid(A) Amiloidniplakovi

bolest
Tau
Neurofibrilarna
klubad

Zapaanja
A mutacijesejavljajuuretkim
familijarnimoblicima
Implicirana iudrugimpatologijama
(tauopatije*)

Parkinsonova
bolest

sinuklein

Lewyeva telaca

Mutacijesinukleinajavljajuseu
pojedinimtipovimafamilijarne
Parkinsonovebolesti

Huntington
ovabolest

Huntingtin

Bezvelikihlezija

Jedan odnekolikogenetskih
poremeajaponavljanja
poliglutamina

Amiotrofina
lateralna
skleroza

Superoksid
dismutaza

Gubitakmotornih
neurona

Mutiranasuperoksiddismutaza ima
tendencijuformiranjaagregata;
gubitakenzimskefunkcijepoveava
osetljivostnaoksidativnistres
*Tauopatije, bolesti koje se karakteriu patolokim nagomilavanjem tau proteina, u
koje spadaju progresivna supranuklearna paraliza, Alchajmerova bolest i frontotemporalna demencija

DefinicijaParkinsonovebolesti
Klinika
Kliniki sindrom ukome dominira parkinsonizam koji sepoboljava
primenom levodope
Neuropatoloka
Specifino neuropatoloko stanje koje sekarakterie degeneracijom
neurona usubstantii nigri iispoljavanjem Lewyjevih tela,bez obzira na
klinike manifestacije
Kombinovana
Progresivni parkinsonizam reaktivan na levodopu ipovezan sa Lewyjevim
telima
Bolestpoinje57godinaprepojavemotornihsimptoma:najmanje30%
neuronausubstantianigraparscompactajenestaloutrenutkupojaveprvih
motornihsimptoma(izumiranjeneuronaje8je810putabrenegotokom
normalnogstarenja)

KardinalniznaciParkinsonovog
sindroma

Tremorumiru
Bradikinezija
Rigiditet
Posturalnanestabilnost (javljasekasnijeu
tokubolesti)

Neurohemijskepromene
Parkinsonovabolestpogaabazalneganglije,a1960ihje
pokazanodajesadrajdopaminausubstantianigraicorpus
striatumuupostmortemmozgovimapacijenatasaPB
izuzetnonizak(manjeod10%normalnog),tojebilopraeno
gubitkomdopaminergikihneuronausubstantianigrai
degeneracijomnervnihterminalaustrijatumu
NeurohemijuPBkarakteriemanjakdopaminaunivou
strijatuma,aposebnouputamenugdesenigrostrijatnavlakna
projektuju
Lezijenigrostrijatnogputailihemijskiizazvanadeplecija
dopamina(npr.rezerpinom)kodeksperimentalnihivotinja
izazivajusimptomePB
PBizaziva1metil4fenil1,2,3,6tetrahidropiridin (MPTP),
neurotoksinkojioteujedopaminskeneurone

Komponentebazalnihganglija
(bazalnajedra)

Substantianigra(unutarsrednjegmozga)
Subtalamikajedra (meumozak)
Corpusstriatum (velikimozak)
Rednucleus(?)
Claustrum(?)
Nucleusaccumbens(?)

Motorni
korteks

glutamat

KRETANJE

Corpus striatum

glutamat

ACH
dopamin

Talamus
GABA

GABA

Substantia nigra
GABA iz corpus striatuma inhibira GABA neurone u globus pallidusu, koji
inhibiraju Glu neurone u subtalamikom jedru, koji stimuliu GABA neurone u substantia nigra

CorpusStriatum
Corpus Striatum
(Telencephalon)

Striatum

Caudate Nucleus

Pallidum

Putamen

Globus Pallidus

Substantianigra
Substantia Nigra
Mesencephalon

Dorzalna
Pars compacta

Ventralna
Pars reticularis

Neuroni sadre
melanin
Dopaminergiki
neuroni

Glijalne elije sadre

gvoe
Serotoninergiki i
GABA-ergiki neuroni

Antiparkinsonici
Levodopa(estoukombinacijisakarbidopomili
entakaponom)
MAOBinhibitori(selegilin,rasagilin)
Agonistidopaminskihreceptora(pramipeksol,ropinirol,
bromokriptin)
Inhibitori COMTa
Antiholinergikilekovi(triheksifenidil,biperiden;benztropin
sekoristikodparkinsonizmaizazvanogantipsihotikim
lekovima)
Amantadin (smatrasedadelujepoveanjemoslobaanja
dopamina)

Mestadejstvaantiparkinsonika
periferija

Krvno-modana
barijera

mozak

Neuron

COMT 3-OMD
inhibitori

L-DOPA

L-DOPA

MAO-B
inhibitori

AADC

Karbidopa

DA

DA

DA

DA
*samo

tolkapon
inhibie COMT u
mozgu

DOPAC

DA

DA

Dopaminski receptori

DA

L-DOPA = levodopa
AADC = dekarboksilaza aromatinih kiselina
3-OMD = 3-O-metildopa DOPAC = dihidroksi fenilsiretna kiselina
DA = dopamin
3-MT = 3-metoksitiramin

COMT 3-MT
inhibitor*

Dopaminski
agonisti

Levodopa

Lekprvelinije,kombinujesesaperiferniminhibitorimaDOPA
dekarboksilaze,karbidopomilibenzerazidom,kojismanjujuoko10puta
potrebnudozuismanjujuperiferneneeljeneefektedopaminakojibi
nastajaosaudelomod95%primenjenedoze
Apsorbujeseutankomcrevuaktivnimtransportom,znatandeose
inaktiviradejstvomMAOuziducreva
Poluvremeeliminacijekratko(oko2h)
Iakosusintetskiagonistireceptorazadopaminaslinedelotvornosti,a
levodopaostvarujeefekteuanimalnimstudijamaikadadopaminergiki
nervniterminalinisuouvani,deodejstvaizgledadazavisiodprisustva
funkcionalnihdopaminergikihneurona
Oko80%pacijenatapokazujeinicijalnopoboljanjesalevodopom
(posebnorigiditetaibradikinezije),aako20%postiegotovonormalnu
motornufunkciju
Akutnineeljeniefekti,kojisepovlaeposlenekolikonedelja:nauzejai
anoreksija,hipotenzija,psiholokiefekti,ukljuujuishizofrenijislian
sindrom

Komplikacijedugotrajneprimene
levodope
Motorneinemotornefluktuacije


Diskinezije (javljajuseuokviruod2godineoduvoenja
terapijekodveinepacijenata);oekujuseuvreme
maksimalnogterapijskogefekta,amarginaizmeukorisnihi
diskinetikihefekatapostajeprogresivnoua


Neuropsihijatrijskiproblemi: halucinacije/psihoza,
poremeajiponaanja...


Ekscesivnadnevnapospanost


Edemnogu

Terminologijaukontekstuprimene
levodope
ON: Bolesnikjasnooseapoboljanjeparkinsonihsimptoma
nakonuzimanjaLdope
Poetakdoze (beginningofdose):PoetakdejstvaLdope,
obino1530minpouzimanjuleka
Peakdose: Vremenajveegpopravljanjaparkinsonih
simptomapouzimanjupojedinanedoze
Endofdose: VremekadadejstvoLdopepoinjeda iezava
OFF: Bolesnikponovooseacelinusvojih parkinsonihtegoba

Koncentracijelevodope idopamina uprogresiji

bolesti
Rana bolest

Uznapredovala bolest

Levodopa
Plazma nivo
Puferski kapacitet

Puferski kapacitet

Nivo
dopamina u
neuronu
Dozni interval levodope (h)

Dozni interval levodope (h)

Rana bolest: fluktuirajue

koncentracije levodope u
plazmi

Strijatni DA terminali- puferovanje

Zznapredovala bolest:
fluktuirajue koncentracije
levodope u plazmi

Strijatni DA terminali- puferovanje

Relativno konstantan
nivo dopamina u
strijatumu
Nivo dopamina u
strijatumu odslikava
serumski nivo levodope na
periferiji

Iscrpljivanje efekta (wearingoff)

Najeamotornafluktuacija;
regularnaipredvidljiva
Obinosejavlja24hnakon
primenepreparatasa
neposrednimoslobaanjem
levodope
Prevazilazisepoveanjem
uestalostidoziranjaili
prelaenjemnapreparatsa
kontrolisanimoslobaanjem
Moedabudedelotvornoi
smanjivanjeukupnedoze
levodope,uzdodavanjeagoniste
dopaminailiCOMTinhibitora

OnOffodgovor
Iznenadaninepredvidljiv
Zatajenjeefektadoze(off)
Obinokasnopopodne,
verovatnopovezanosa
loimpranjenjemeluca
ilisporomapsorpcijom
Tekozakontrolisanje;
obinosesmanjujedoza
levodope,uzdodavanje
agonistedopamina

Agonistidopamina
Stariji,bromokriptinipergolid,oralnosuaktivniergotderivati
kojidelujuuglavnomnaD1iD2receptore
Delotvorni,aliizazivajumuninu,povraanje,somnolenciju;
pergolidjepovezivanisaboleusranihzalistaka
PramipeksoliropinirolsuD2/3selektivniiboljesepodnose,a
nepokazujufluktuacijeuefikasnostipovezanesalevodopom
Izazivajusomnolenciju,ponekadhalucinacije,amoguda
predisponirajupojavukompulzivnogponaanja,kaotoje
ekscesivnokockanje,prejedanjeihiperseksualnost,tose
moepovezatisaulogomdopaminauputunagrade
Apomorfin,primenjenparenteralno,zajednoantiemetikom
peros,ponekadsekoristizakontroluoffefektalevodope

InhibitoriMAOB
SelegilinnepokazujeperiferneefekteneselektivnihMAO
inhibitoraineizazivajureakcijunasir
InhibicijaMAOBtitidopaminodekstraneuronalne
razgradnjeiprimenjivanajeinicijalnokaododataklevodopi
PrepoznavanjeulogeMAObuneurotoksinostisugerisaloje
dabiselegilinmogaodabudeneuroprotektivan,aliklinike
studijenisupotvdilehipotezu
Studijavelikogobimapokazalajenemarazlikekadase
selegilindodanatretmanlevodopom/benzerazidom
Selegilinsemetaboliedoamfetaminaiponekadizaziva
ekscitaciju,anksioznostiinsomniju

InhibitorikateholO
metiltranseferaze(COMT)
PrimenainhibitoradekarboksilazeLaromatinihaminokiselina
uporedosalevodopomsmanjujestvaranjedopaminanaperiferiji,
alipoveavafrakcijulevodopekojasemetilujedejstvomCOMT
COMTinhibitoriblokirajuperifernukonverzijulevodopedo3O
metilDOPA,topoveavat1/2levodopeifrakcijudozekojastiedo
CNSa
Tolkaponientakaponsupokazalidasmanjujuwearingoff
simptomekodpacijenataleenihkombinacijom
levodopa/karbidopa
Tolkaponporedperiferneostvarujeiodreenucentralnuinhibiciju
COMT;imaduepluvremeeliminacije,aliispoljavaipotencijal
hepatotoksinost;do2%pacijenataimapoveanevrednostialanin
aminotranserazeiaspartataminotranfseraze

Alchajmerovabolest
estademencijaustarostikojaserazlikujeodvaskularne
demencijepovezanesamodanimudarom
Glavnepatolokekarakteristikesustvaranjeekstracelularnih
amiloidnihplakova,intracelularnihneurofibrilarneklubadii
gubitakneurona,posebnoholinergikihneuronabazalnog
prednjegmozga(najvie,nucleusbasalisMeynerti)
AmiloidniplakovisesastojeodagregataA fragmenata
amiloidnogprekurskorskogproteina(APP),normalnogproteina
membraneneurona,kojinastajudejstvom isekretaza

Alchajmerovabolest
FamilijarnaAlchajemorvabolestjevezanasasamutacijamauAPP
genu,iliugenimazapresenilin(ukljuenjimufunkcijusekretaze,
toobojevodipoveanomformiranjuA
Neurofibrilarnuklubadineintracelularniagregativisoko
fosforilisanogoblikanormalnogneuronskogproteinatau
HiperfosforilisanitauiA delujusinergistikiuizazivanju
neurodegeneracije
Gubitakholinergikihneuronasepovezujesadeficitimauuenjui
pamenju
Smrtniishod,estousledkomplikacijaimobilnostikaotosu
pneumonijailiplunaembolija,obinonastupaunutar612
godinaoddijagnostikovanja

LekovikodAlchajmerovebolesti
Uklinikimstudijama,inhibitoriacetilholinesterazeiantagonisti
NMDAreceptoravidljivopoboljavajukognitivnooteenje,ali
ispoljavajuznatneneeljeneefekteiimajuogranienukliniku
primenu
Lekovinisupokazalidamogudausporeneurodegeneraciju,
odnosno,damodifikujutokbolesti
Efikasnostseperiodinopratikodindividualnihpacijenataiprimena
senastavljasamoakoseprocenidasulekovidelotvorniidaefekat
usporavanjafunkcionalnogibihejvioralnogpogoranjanadmauje
neeljeneefekte

Inhibitoriacetilholinesteraze
Donepezil,galantamin,rivastigmin
Takrinjeslinedelotvornosti,alijezbogmogunostioteenja
jetreopsoletan(biojeprvilekodobrenzaleenje
Alchajmerovebolesti)
KoristesekodblagedoumereneAlchajmerovebolesti
Galantaminidonepezilsukompetitivni,odnosno
nekompetitivniinhibitoriselektivnisaacetilholinesterazu,a
rivastigminjenekompetitivniinhibitorkojidelujeina
butirilholinesterazu
Tipinepoetnedozesujednapolovinadozeodravanjai
dajusetokomprvogmesecaleenja
Holinergikineeljeniefekti(bolutrbuhu,munina,dijareja)
pokazujutendencijupovlaenjasaproduenimtretmanom

Memantin
Memantinjevoltanozavisni,nekompetitivniantagonist
NMDAreceptoraumerenogafiniteta.Modulieefekte
patolokipoveanihtonikihnivoaglutamata,kojimogu
dovestidodisfunkcijeneurona
Indikovanzaterapijupacijenatasaumerenomdotekom
Alchajmerovomboleu
Zapoinjanjeterapijeneophodnojedapostojinegovateljkoji
eredovnonadziratiuzimanjelekaodstranepacijenta
Maksimalnadnevnadozaje20mgdnevno.Uciljusmanjivanja
rizikaodneeljenihdejstava,dozaodravanjasepostie
postepenomtitracijom5mgnedeljnotokomprve3nedelje
Neeljeniefekti(glavobolja,vrtoglavica)obinosublagii
reverzibilni