Professional Documents
Culture Documents
Lekovi U Terapiji Degenerativnih Poremecaja CNS-A
Lekovi U Terapiji Degenerativnih Poremecaja CNS-A
DEGENERATIVNIHPOREMEAJA
CNSA
MiroslavM.Savi
Katedrazafarmakologiju
FarmaceutskifakultetUniverzitetauBeogradu
Neurodegenerativniporemeaji
Progresivaniireverzibilangubitakneuronaizspecifinihregija
mozga(ilikimenemodine)
Prototipskineurodegenerativniporemeaji:
ParkinsonovabolestiHuntingtonovabolest,kodkojihgubitak
neuronaizstrukturabazalnihganglijadovodidoabnormalnostiu
kontrolipokreta;
Alzheimerovabolest,kodkojegubitakneuronahipokampusai
korteksadovodidooteenjamemorijeikognitivnihsposobnosti
Amiotrofinalateralnaskleroza,kodkojejemiinaslabost
posledicadegeneracijespinalnih,bulbarnihikortikalnihmotornih
neurona
Kljunonereeno pitanje neurodegenerativnih bolesti jenainna
kojiseostvarujeselektivnost patolokog procesa,koji,barem u
poetnim fazama bolesti,zahvata samo pojedine neuronske grupe
Patogenezaneurodegenerativnihoboljenja
Vezaneurodegenerativnihbolestisapogrenim
savijanjem(misfolding)iagregacijomproteina
Bolest
Protein
Karakteristina
patologija
Zapaanja
A mutacijesejavljajuuretkim
familijarnimoblicima
Implicirana iudrugimpatologijama
(tauopatije*)
Parkinsonova
bolest
sinuklein
Lewyeva telaca
Mutacijesinukleinajavljajuseu
pojedinimtipovimafamilijarne
Parkinsonovebolesti
Huntington
ovabolest
Huntingtin
Bezvelikihlezija
Jedan odnekolikogenetskih
poremeajaponavljanja
poliglutamina
Amiotrofina
lateralna
skleroza
Superoksid
dismutaza
Gubitakmotornih
neurona
Mutiranasuperoksiddismutaza ima
tendencijuformiranjaagregata;
gubitakenzimskefunkcijepoveava
osetljivostnaoksidativnistres
*Tauopatije, bolesti koje se karakteriu patolokim nagomilavanjem tau proteina, u
koje spadaju progresivna supranuklearna paraliza, Alchajmerova bolest i frontotemporalna demencija
DefinicijaParkinsonovebolesti
Klinika
Kliniki sindrom ukome dominira parkinsonizam koji sepoboljava
primenom levodope
Neuropatoloka
Specifino neuropatoloko stanje koje sekarakterie degeneracijom
neurona usubstantii nigri iispoljavanjem Lewyjevih tela,bez obzira na
klinike manifestacije
Kombinovana
Progresivni parkinsonizam reaktivan na levodopu ipovezan sa Lewyjevim
telima
Bolestpoinje57godinaprepojavemotornihsimptoma:najmanje30%
neuronausubstantianigraparscompactajenestaloutrenutkupojaveprvih
motornihsimptoma(izumiranjeneuronaje8je810putabrenegotokom
normalnogstarenja)
KardinalniznaciParkinsonovog
sindroma
Tremorumiru
Bradikinezija
Rigiditet
Posturalnanestabilnost (javljasekasnijeu
tokubolesti)
Neurohemijskepromene
Parkinsonovabolestpogaabazalneganglije,a1960ihje
pokazanodajesadrajdopaminausubstantianigraicorpus
striatumuupostmortemmozgovimapacijenatasaPB
izuzetnonizak(manjeod10%normalnog),tojebilopraeno
gubitkomdopaminergikihneuronausubstantianigrai
degeneracijomnervnihterminalaustrijatumu
NeurohemijuPBkarakteriemanjakdopaminaunivou
strijatuma,aposebnouputamenugdesenigrostrijatnavlakna
projektuju
Lezijenigrostrijatnogputailihemijskiizazvanadeplecija
dopamina(npr.rezerpinom)kodeksperimentalnihivotinja
izazivajusimptomePB
PBizaziva1metil4fenil1,2,3,6tetrahidropiridin (MPTP),
neurotoksinkojioteujedopaminskeneurone
Komponentebazalnihganglija
(bazalnajedra)
Substantianigra(unutarsrednjegmozga)
Subtalamikajedra (meumozak)
Corpusstriatum (velikimozak)
Rednucleus(?)
Claustrum(?)
Nucleusaccumbens(?)
Motorni
korteks
glutamat
KRETANJE
Corpus striatum
glutamat
ACH
dopamin
Talamus
GABA
GABA
Substantia nigra
GABA iz corpus striatuma inhibira GABA neurone u globus pallidusu, koji
inhibiraju Glu neurone u subtalamikom jedru, koji stimuliu GABA neurone u substantia nigra
CorpusStriatum
Corpus Striatum
(Telencephalon)
Striatum
Caudate Nucleus
Pallidum
Putamen
Globus Pallidus
Substantianigra
Substantia Nigra
Mesencephalon
Dorzalna
Pars compacta
Ventralna
Pars reticularis
Neuroni sadre
melanin
Dopaminergiki
neuroni
Antiparkinsonici
Levodopa(estoukombinacijisakarbidopomili
entakaponom)
MAOBinhibitori(selegilin,rasagilin)
Agonistidopaminskihreceptora(pramipeksol,ropinirol,
bromokriptin)
Inhibitori COMTa
Antiholinergikilekovi(triheksifenidil,biperiden;benztropin
sekoristikodparkinsonizmaizazvanogantipsihotikim
lekovima)
Amantadin (smatrasedadelujepoveanjemoslobaanja
dopamina)
Mestadejstvaantiparkinsonika
periferija
Krvno-modana
barijera
mozak
Neuron
COMT 3-OMD
inhibitori
L-DOPA
L-DOPA
MAO-B
inhibitori
AADC
Karbidopa
DA
DA
DA
DA
*samo
tolkapon
inhibie COMT u
mozgu
DOPAC
DA
DA
Dopaminski receptori
DA
L-DOPA = levodopa
AADC = dekarboksilaza aromatinih kiselina
3-OMD = 3-O-metildopa DOPAC = dihidroksi fenilsiretna kiselina
DA = dopamin
3-MT = 3-metoksitiramin
COMT 3-MT
inhibitor*
Dopaminski
agonisti
Levodopa
Lekprvelinije,kombinujesesaperiferniminhibitorimaDOPA
dekarboksilaze,karbidopomilibenzerazidom,kojismanjujuoko10puta
potrebnudozuismanjujuperiferneneeljeneefektedopaminakojibi
nastajaosaudelomod95%primenjenedoze
Apsorbujeseutankomcrevuaktivnimtransportom,znatandeose
inaktiviradejstvomMAOuziducreva
Poluvremeeliminacijekratko(oko2h)
Iakosusintetskiagonistireceptorazadopaminaslinedelotvornosti,a
levodopaostvarujeefekteuanimalnimstudijamaikadadopaminergiki
nervniterminalinisuouvani,deodejstvaizgledadazavisiodprisustva
funkcionalnihdopaminergikihneurona
Oko80%pacijenatapokazujeinicijalnopoboljanjesalevodopom
(posebnorigiditetaibradikinezije),aako20%postiegotovonormalnu
motornufunkciju
Akutnineeljeniefekti,kojisepovlaeposlenekolikonedelja:nauzejai
anoreksija,hipotenzija,psiholokiefekti,ukljuujuishizofrenijislian
sindrom
Komplikacijedugotrajneprimene
levodope
Motorneinemotornefluktuacije
Diskinezije (javljajuseuokviruod2godineoduvoenja
terapijekodveinepacijenata);oekujuseuvreme
maksimalnogterapijskogefekta,amarginaizmeukorisnihi
diskinetikihefekatapostajeprogresivnoua
Neuropsihijatrijskiproblemi: halucinacije/psihoza,
poremeajiponaanja...
Ekscesivnadnevnapospanost
Edemnogu
Terminologijaukontekstuprimene
levodope
ON: Bolesnikjasnooseapoboljanjeparkinsonihsimptoma
nakonuzimanjaLdope
Poetakdoze (beginningofdose):PoetakdejstvaLdope,
obino1530minpouzimanjuleka
Peakdose: Vremenajveegpopravljanjaparkinsonih
simptomapouzimanjupojedinanedoze
Endofdose: VremekadadejstvoLdopepoinjeda iezava
OFF: Bolesnikponovooseacelinusvojih parkinsonihtegoba
Uznapredovala bolest
Levodopa
Plazma nivo
Puferski kapacitet
Puferski kapacitet
Nivo
dopamina u
neuronu
Dozni interval levodope (h)
Zznapredovala bolest:
fluktuirajue koncentracije
levodope u plazmi
Relativno konstantan
nivo dopamina u
strijatumu
Nivo dopamina u
strijatumu odslikava
serumski nivo levodope na
periferiji
Najeamotornafluktuacija;
regularnaipredvidljiva
Obinosejavlja24hnakon
primenepreparatasa
neposrednimoslobaanjem
levodope
Prevazilazisepoveanjem
uestalostidoziranjaili
prelaenjemnapreparatsa
kontrolisanimoslobaanjem
Moedabudedelotvornoi
smanjivanjeukupnedoze
levodope,uzdodavanjeagoniste
dopaminailiCOMTinhibitora
OnOffodgovor
Iznenadaninepredvidljiv
Zatajenjeefektadoze(off)
Obinokasnopopodne,
verovatnopovezanosa
loimpranjenjemeluca
ilisporomapsorpcijom
Tekozakontrolisanje;
obinosesmanjujedoza
levodope,uzdodavanje
agonistedopamina
Agonistidopamina
Stariji,bromokriptinipergolid,oralnosuaktivniergotderivati
kojidelujuuglavnomnaD1iD2receptore
Delotvorni,aliizazivajumuninu,povraanje,somnolenciju;
pergolidjepovezivanisaboleusranihzalistaka
PramipeksoliropinirolsuD2/3selektivniiboljesepodnose,a
nepokazujufluktuacijeuefikasnostipovezanesalevodopom
Izazivajusomnolenciju,ponekadhalucinacije,amoguda
predisponirajupojavukompulzivnogponaanja,kaotoje
ekscesivnokockanje,prejedanjeihiperseksualnost,tose
moepovezatisaulogomdopaminauputunagrade
Apomorfin,primenjenparenteralno,zajednoantiemetikom
peros,ponekadsekoristizakontroluoffefektalevodope
InhibitoriMAOB
SelegilinnepokazujeperiferneefekteneselektivnihMAO
inhibitoraineizazivajureakcijunasir
InhibicijaMAOBtitidopaminodekstraneuronalne
razgradnjeiprimenjivanajeinicijalnokaododataklevodopi
PrepoznavanjeulogeMAObuneurotoksinostisugerisaloje
dabiselegilinmogaodabudeneuroprotektivan,aliklinike
studijenisupotvdilehipotezu
Studijavelikogobimapokazalajenemarazlikekadase
selegilindodanatretmanlevodopom/benzerazidom
Selegilinsemetaboliedoamfetaminaiponekadizaziva
ekscitaciju,anksioznostiinsomniju
InhibitorikateholO
metiltranseferaze(COMT)
PrimenainhibitoradekarboksilazeLaromatinihaminokiselina
uporedosalevodopomsmanjujestvaranjedopaminanaperiferiji,
alipoveavafrakcijulevodopekojasemetilujedejstvomCOMT
COMTinhibitoriblokirajuperifernukonverzijulevodopedo3O
metilDOPA,topoveavat1/2levodopeifrakcijudozekojastiedo
CNSa
Tolkaponientakaponsupokazalidasmanjujuwearingoff
simptomekodpacijenataleenihkombinacijom
levodopa/karbidopa
Tolkaponporedperiferneostvarujeiodreenucentralnuinhibiciju
COMT;imaduepluvremeeliminacije,aliispoljavaipotencijal
hepatotoksinost;do2%pacijenataimapoveanevrednostialanin
aminotranserazeiaspartataminotranfseraze
Alchajmerovabolest
estademencijaustarostikojaserazlikujeodvaskularne
demencijepovezanesamodanimudarom
Glavnepatolokekarakteristikesustvaranjeekstracelularnih
amiloidnihplakova,intracelularnihneurofibrilarneklubadii
gubitakneurona,posebnoholinergikihneuronabazalnog
prednjegmozga(najvie,nucleusbasalisMeynerti)
AmiloidniplakovisesastojeodagregataA fragmenata
amiloidnogprekurskorskogproteina(APP),normalnogproteina
membraneneurona,kojinastajudejstvom isekretaza
Alchajmerovabolest
FamilijarnaAlchajemorvabolestjevezanasasamutacijamauAPP
genu,iliugenimazapresenilin(ukljuenjimufunkcijusekretaze,
toobojevodipoveanomformiranjuA
Neurofibrilarnuklubadineintracelularniagregativisoko
fosforilisanogoblikanormalnogneuronskogproteinatau
HiperfosforilisanitauiA delujusinergistikiuizazivanju
neurodegeneracije
Gubitakholinergikihneuronasepovezujesadeficitimauuenjui
pamenju
Smrtniishod,estousledkomplikacijaimobilnostikaotosu
pneumonijailiplunaembolija,obinonastupaunutar612
godinaoddijagnostikovanja
LekovikodAlchajmerovebolesti
Uklinikimstudijama,inhibitoriacetilholinesterazeiantagonisti
NMDAreceptoravidljivopoboljavajukognitivnooteenje,ali
ispoljavajuznatneneeljeneefekteiimajuogranienukliniku
primenu
Lekovinisupokazalidamogudausporeneurodegeneraciju,
odnosno,damodifikujutokbolesti
Efikasnostseperiodinopratikodindividualnihpacijenataiprimena
senastavljasamoakoseprocenidasulekovidelotvorniidaefekat
usporavanjafunkcionalnogibihejvioralnogpogoranjanadmauje
neeljeneefekte
Inhibitoriacetilholinesteraze
Donepezil,galantamin,rivastigmin
Takrinjeslinedelotvornosti,alijezbogmogunostioteenja
jetreopsoletan(biojeprvilekodobrenzaleenje
Alchajmerovebolesti)
KoristesekodblagedoumereneAlchajmerovebolesti
Galantaminidonepezilsukompetitivni,odnosno
nekompetitivniinhibitoriselektivnisaacetilholinesterazu,a
rivastigminjenekompetitivniinhibitorkojidelujeina
butirilholinesterazu
Tipinepoetnedozesujednapolovinadozeodravanjai
dajusetokomprvogmesecaleenja
Holinergikineeljeniefekti(bolutrbuhu,munina,dijareja)
pokazujutendencijupovlaenjasaproduenimtretmanom
Memantin
Memantinjevoltanozavisni,nekompetitivniantagonist
NMDAreceptoraumerenogafiniteta.Modulieefekte
patolokipoveanihtonikihnivoaglutamata,kojimogu
dovestidodisfunkcijeneurona
Indikovanzaterapijupacijenatasaumerenomdotekom
Alchajmerovomboleu
Zapoinjanjeterapijeneophodnojedapostojinegovateljkoji
eredovnonadziratiuzimanjelekaodstranepacijenta
Maksimalnadnevnadozaje20mgdnevno.Uciljusmanjivanja
rizikaodneeljenihdejstava,dozaodravanjasepostie
postepenomtitracijom5mgnedeljnotokomprve3nedelje
Neeljeniefekti(glavobolja,vrtoglavica)obinosublagii
reverzibilni