UNIVERZITET U TRAVNIKU

FARMACEUTSKO-ZDRAVSTVENI FAKULTET

Farmaceutska hemija I

Tema: Primjeri hemijske stabilnosti lijekova

Profesorica:doc.dr. Larisa Alagi Dambi Studenti:Kenan Bai 1171/15

Asistent:Minela Daci Deniz Hoti 914/15

Travnik, novembar,2017
Sadraj
1.Uvod.......................................................................................................................................3
2.Hidroliza................................................................................................................................4
3.Oksidacija.............................................................................................................................6
4.Stabilizacija ljekovitih supstanci........................................................................................11
5.Amorfne forme...................................................................................................................14
6.Stabilnost doziranih oblika...............................................................................................16
7.Zakljucak .........................................................................................................................17
8.Literatura..........................................................................................................................18
 1.Uvod

Farmaceutski preparati su ljekovite supstance koje poseduju farmakoloku aktivnost ili

dozirane forme koja sadre ljekovite supstance, namjenjene za terapeutsku upotrebu.
Neke ljekovite supstance, zahvaljujui fragilnosti njihove hemijske strukture, podlijeu
hemijskoj degradaciji pod raznim uslovima, dok druge podlijeu fizikim degradacionim
promjenama, to vodi do razliitih promjena u njihovom fizikom stanju.
Hemijska i fizika degradacija ljekovitih supstanci moe dovesti do razliitih promjena,
kao rezultat ega se javljaju:
promenjena terapeutska aktivnost
toksikoloki efekti
Terapeutska upotreba farmaceutskih preparata se bazira na njihovoj efikasnosti i bezbjednosti,
tako da kvalitet mora biti odran pod razliitim uslovima, za vrijeme proizvodnje, pakovanja,
transporta, uvanja u veledrogerijama, uvanja u apotekama, uvanja kod kue (za vrijeme
upotrebe).
Stabilnost farmaceutskog preparata je definisana kao sposobnost preparata da u odredjenom
vremenu (rok upotrebe), uvan na odredjeni nain (nain uvanja) zadri unutar propisanih
granica iste osobine i karakteristike koje je posjedovao kada je proizveden.
Generalno je definisano pet tipova stabilnosti:
hemijska
fizika
mikrobioloka
terapeutska
toksikoloka

Hemijska stabilnost
Nestabilnost koja najlake moe da se objasni i koja je najvie prouavana je gubitak
ljekovite supstance (smanjivanje jaine) kroz hemijske reakcije, to u krajnjoj liniji
rezultira redukcijom potencije.
Odredjivanje koliine izgubljene ljekovite supstance je vano iz slijedeih razloga:
1.Smanjuje se jaina lijeka (terapeutska aktivnost)
Donja prihvaena granica za sadraj aktivne komponente, do isteka roka upotrebe iznosi
90 % od deklarisanog sadraja, pod uslovom da degradacioni produkti nisu toksini)
2. Degradacioni produkti mogu biti toksini

3
Vano je odrediti ne samo koja koliina supstance je izgubljena nego i koji su
degradacioni produkti.
3. Degradacija doprinosi da preparat postane estetski neprihvatljiv
Kod nekih preparata promjena boje ili mirisa ukazuje na odredjene degradacione promjene.
Ukoliko se u proizvodu dese znaajne promjene boje ili mirisa moe se sumnjati da je
falsifikovan.
Mogue i stvaranje neprihvatljivog mirisa. Degradacija proizvoda u isparljivi produkt sa
sumporom - jak miris i u malim koliinama, za aplikaciju kao nazalni sprej nemogue.
4. Ako je preparat namenjen za oralnu primjenu, iako je stabiliziran u postojeoj
formulaciji, mora biti potvrdjena njegova stabilnost pod kiselim pH uslovima
(gastrointestinalni trakt).
Veina supstanci je stabilna na neutralnim pH vrijednostima (pH u malom intestinumu), ali
moe biti nestabilna i podlona degradaciji u stomaku (pH 1-2).

Putevi hemijske degradacije

Mogui putevi hemijske degradacije su:

hidroliza
oksidacija
dehidratacija
izomerizacija i racemizacija
eliminacija
fotodegradacija
kompleksne interakcije sa ekscipiensima i sa drugim supstancama (primjeri:
o reakcije bisulfita antioksidans; reakcije amina sa reducirajuim eerima)

2.Hidroliza
Za veinu parenteralnih proizvoda lijek dolazi u kontakt sa vodom, a ak i u vrstom
obliku vlaga je esto prisutna. Tako je najea reakcija degradacije kod ljekovitih supstanci
hidroliza. Hidroliza je esto glavni put degradacije ljekovitih supstanci koje u svojoj strukturi
imaju estarske ili amidne funkcionalne grupe. Hidroliza moe biti kiselo i bazno katalizovana,
u tom sliaju reakcija protie bre, a samim tim i degradacija supstance.
Mnogi lijekovi su slabe kiseline ili baze, prevedeni u soli. Soli slabih baza i jakih kiselina
kiselo hidrolizuju oslobadjajui H+ jone, dok soli slabih kiselina i jakih baza bazno hidrolizuju
oslobadjajui OH- jone koji tom prilikom katalizuju, tj ubrzavaju hidrolizu (degradaciju)
lijeka.

4
Hidroliza estara
Mnogi lekovi sadre estarsku vezu. Estar karboksilna kiselina i razliiti alkoholi.

Hidroliza estara nukleofilni napad hidroksidnog jona ili vode na estar

Slika. Hidroliza estara karboksilne kiseline

Brzina reakcije degradacije zavisi od:

karakteristika supstituenata R1 i R2

elektron donorske grupe (npr. alkil grupe) inhibiraju hirolizu a akceptorske je

podstiu (mjenja se gustina parcijalnog naelektrisanja na ugljeniku)

sternih faktora

vee grupe smanjuju brzinu degradacije (kada se n-propil zameni iso-propil grupom
brzina reakcije se smanjuje 5x)

prisustva i blizine elektrinog naboja

Primjer 1.

Aspirin - acetil estar salicilne kiseline, podloan hidrolizi. Vlanost u vazduhu moe
izazvati znaajnu degradaciju. Otvorena boica aspirina moe mirisati na sire zbog
hidrolizom oslobodjene siretne kiseline.

Razgradnja pospjeena u uslovima poveane vlanosti i toplote

5
 Slika Hidroliza aspirina

Hidroliza amida

Amidne veze su manje podlone hidrolizi od estarskih zato to je karbonilni ugljenik

u amidnoj vezi manje elektrofilan, i odlazea grupa (amin) je loija odlazea grupa.

Slika Hidroliza amida

Hidrolizom se stvaraju odgovarajui amini i kiseline.-laktamski antibiotici, kao

penicilini i cefalosporini, koji su ciklini amidi laktami, podleu brzom hidrolitikom
otvaranju prstena. -laktamski prsten nestabilniji, u svojoj ciklinoj strukturi uglovi ~
90, dok je kod aciklinih amida ugao veza 120.

Te supstance u svojoj strukturi imaju i laktamsku i amidnu vezu, od kojih je laktam

podloniji degradaciji.-laktamski antibiotici, i penicilini i cefalosporini lake podleu
degradaciji u poredjenju sa ostalim amidima. Tome najvie doprinose elektronski
faktori. Penicilinski i cefalosporinski antibiotici su nestabilni kao vodeni rastvori.
uvaju se u obliku suhog praha koji se rastvara prije upotrebe (moe se uvati u
friideru 7 dana). Degradacioni proizvod neaktivan kao antibiotik.

3.Oksidacija

Oksidacija je dobro poznata reakcija degradacije farmaceutskih preparata. Odigrava se

uz prisustvo molekulskog kiseonika, esto i u blagim uslovima. Katalizatori oksidacije
su svjetlost, temperatura, metalni joni, peroksidi.

6
Tipovi lijekova koji najee podlijeu oksidativnoj degradaciji su fenoli (morfin,
kateholamini - adrenalin, noradrenalin) i polinezasiena jedinjenja (ulja, masti,
vitamini rastvorni u mastima (A, E).

Stabilnost slobodnih radikala

U odnosu na strukturu ljekovite supstance, mogu se predvidjeti centri (mjesta u

molekulu) podloni oksidativnoj degradaciji.

Autooksidacija proces u kom najee dolazi do kidanja veze izmedju H i

nekogdrugog atoma (najee ugljenika).

Lake dolazi do homolitikog nego heterolitikog cjepanja veze. Ukoliko je to

omogueno, lijek je podloniji autooksidaciji.

Lek : H -> Lek + H

homolitiko cjepanje

Neki slobodni radikali su stabilniji od drugih, oni se lake formiraju, i postojaniji su.
to je slobodni radikal stabilniji, ima veu mogunost uea u hemijskoj reakciji.

Stabilnost slobodnih radikala 3 > 2 > 1 > CH3

Nesparen elektron moe biti stabilisan rezonancom, i tako uestvovati u brojnim

oksidacionim mehanizmina. Lijekovi osetljivi na oksidaciju C-H veze su :

etri (formiraju perokside)

alifatini amini (oksidacija se deava na vodoniku)
aldehidi (oksiduju se do karboksilnih i peroksi kiselina)

Takodje, veze O-H u fenolima, i N-H u aromatinim aminima su podlone oksidaciji.

Fenoksidni jon na visokom pH lako oksiduje do radikala zbog formiranja fenoksidnog
anjona.

Primeri lekova koji sadre fenolne grupe :

morfin (i srodni opijati)

paracetamol
salbutamol

7
Adrenalin i kateholamini kao noradrenalin i izoprenalin su posebno podloni oksidaciji
i treba da budu pripremani na kiselom pH. To su bele kristalne supstance, koje
stajanjem na vazduhu potamne zbog formiranja produkata nastalih oksidativnom
degradacijom. Adrenalin oksidacijom prelazi u crveno jedinjenje adrenohrom koje
dalje moe da polimerie pri emu se formira crno jedinjenje slino melaninu,
prirodnom pigmentu koe.

Adrenalin za injektovanje se priprema u obliku kiselog tartarata, radi odravanja

kiselog pH (rastvor pH oko 3) obzirom da se fenoli lake oskidiu u baznoj sredini gde
dolazi do jonizacije. Mehanizam oksidacije ljekovite supstance zavisi od hemijske
strukture supstance kao i od prisustva reaktivnih speciesa kiseonika ili drugih
oksidacionih sredstava.

Prevencija oksidativne degradacije

Odsustvo kiseonika

Kiseonik prisutan u vazduhu moe izazvati oksidativnu degradaciju supstance.

Prilikom punjenja ambalae moe se zamjeniti kiseonik nekim inertnim atmosferskim
gasom, npr. azotom ili argonom. Takodje, posuda treba da bude dobro napunjenja
proizvodom i dobro zatvorena.

Korienje tamnih ili obojenih posuda

Zatamnjeno staklo ne proputa svetlost l < 470 nm.Specijalne formulacije kao to su

sprejevi za inhalaciju se pakuju u zatvorene aluminijumske posude koje takodje tite
od svetlosti.

Korienje helatnih agenasa

Reakcije oksidacije su katalizovane metalnim jonima M+ (0.05 ppm. Cu2+ moe

inicirati razgradnju masti). Zato se koristi posue od nehrajueg elika i
staklo.Ukoliko prisustvo M+ ne moe da bude izbegnuto mogu se dodati helatni agensi,
kao to je di-Na EDTA za njihovo uklanjanje.

Korienje antioksidanasa

Antioksidansi su supstance koje lako oksiduju, hvataju slobodne radikale.Ne odravaju

lanac degradacionih reakcija. Slue za ouvanje lekovite supstance tj. kao zatita od
njene oksidacije.

8
Fenoli se esto koriste kao antioksidansi

butilovani hidroksitoluen
butilovani hidroksianizol

Askorbinska kiselina (vitamin C) takodje ima antioksidantnu funkciju

Faktori koji utiu na hemijsku stabilnost

Molekulska struktura leka

Temperatura
pH
Vlaga
Svetlost
Aditivi
Ekscipijenti
Ostali faktori iz okruenja

U sluaju degradacije u vrstoj fazi, vane su osobine supstance kao to su taka

topljenja, higroskopnost i kristalizacija. Takodje, mehanike sile kao to su pritisak i
mljevenje, mogu uticati na stabilnost supstance.

Uloga molekulske strukture

Molekulska struktura lekovite supstance odredjuje put / mehanizam degradacije, i

supstituenti u blizini reakcionog centra mogu imati veliki uticaj na reaktivnost.Za
mnoge hemijske reakcije sterni faktori mogu biti veoma znaajni.

Temperatura

Temperatura je jedan od glavnih faktora koji utiu na stabilnost lijeka.Temperatura je

znaajnan parametar obzirom da se veina reakcija odigrava brze na poveanoj
temperaturi. Podaci o tome koliko se brzina ili konstanta reakcije menjaju sa
temperaturom u kvantitativnom obliku moe omoguiti predvidjanje stabilnosti na
razliitim temperaturama.

9
pH

Nakon temperature, pH vrednost je drugi po vanosti faktor koji utie na degradaciju

lijeka. Efekat pH vrednosti na degradaciju leka se objanjava katalitikim efektom koji
hidronijum ili hidroksilni joni imaju na razliite reakcije.

pH utie na degadaciju leka poto je veina degradacionih puteva kiselo ili bazno
katalizovana. Voda sama po sebi je takodje kritian reaktant. Neke reakcije su pH
zavisne jer e frakcija bilo koje vrste prisutne u kiselom ili baznom obliku zavisiti od
njene konstante disocijacije i pH vrednosti. Takodje, kod jonizujuih lijekova, frakcija
lijeka prisutna u nekom obliku (jonizovanom ili ne) zavisi od pH.

Kiseonik

Kinetika oksidacije lekovitih supstanci zavisi od dostupnosti kiseonika. Takodje, neke

fotoreakcije fotodegradacije ukjluuju fotooksidativne mehanizme koji zavise od
koncentracije kiseonika.

Kiseonik postoji u razliitim oblicima. U osnovnom stanju on postoji kao diradikal, ili
takozvani tripletni kiseonik koji svetlou moe biti pobudjen u singletni kiseonik.
Singletni kiseonik kao oksidans moe napadati dvostruke veze. Kiseonik takodje moe
formirati druge oksidativne vrste. Hidrogen peroksid je specifian oksidans, dok je
hidroksid radikal viskoko reaktivan ali niske selektivnosti.

Generalno, oksidacija se ne odnosi samo na na ekspoziciju oksidativno labilnog lijeka

kiseoniku, nego takodje uslovima koji favorizuju oksidaciju kao to je fotoliza,
prisustvo razliitih kiseoninih vrsta, drugih radikala, metalnih jona i pro-oksidanata.

Svetlost

Broj i talasna duina upadnih fotona utiu na brzinu fotodegradacije

lijekova.Izuavanje kvantitativnog efekta svjetlosti nije jednostavno jer svjetlosni
izvori imaju razliitu spektralnu distribuciju. Fotodegradacija ljekovitih supstanci
veoma zavisi od spektralnih osobina supstance i spektralne distribucije svjetlosnog
izvora.

10
Kristalno stanje i polimorfizam kod vrstih lekova

Na hemijsku stabilnost vrstih lijekova utie kristalno stanje lijeka. Mnoge ljekovite
supstance mogu postojati u razliitim polimorfnim formama. Svako kristalno stanje
supstance ima razliitu slobodnu energiju osnovnog stanja i razliitu reaktivnost.

Razlog smanjene hemijske stabilnosti vrstih lijekova formiranih mehanikim stresom

kao to je mljevenje je verovatno promena kristalnog stanja.

Vlaga

Na degradaciju ljekova u heterogenim sistemima kao to su vrsta i polu-vrsta

stanja,utie vlaga.

Vlaga igra dve uloge u katalizovanju reakcije degradacije. Prvo, voda uestvuje u
procesu degradacije lijeka sama po sebi, kao reaktant, vodei ka hidrolizi, hidrataciji,
izomerizaciji i drugim reakcijama. U ovim sluajevima, na stepen degradacije direktno
utie koncentracija vode, hidronijum ili hidroksilnih jona.

Drugo, voda se adsorbuje na povrini vrstog lijeka i formira sloj adsorbovane vlage u
kom se lijek rastvara i degradira. Adsorpcija vode moe takodje uticati na promenu
fizikog stanja lijeka i na taj nain i na njegovu reaktivnost. Tako voda indirektno ima
uticaj na degradaciju lijeka stvarajui pogodno okruenje.

4.Stabilizacija ljekovitih supstanci

Stabilizacija ljekovitih supstanci u odnosu na hemijsku degradaciju

Razliiti faktori utiu na stabilnost lijeka. Prilikom formulacije lijeka ti faktori (pH,
okruenje...) moraju biti kontrolisani tako da se ostvari najmanji mogui stepen
degradacije odredjenog lijeka. Drugi molekuli kao to su puferi i eksipicijenti koji
mogu direktno ui u interakciju sa lijekom ili generalno delovati kao katalizatori,
moraju biti iskljueni ili njihova koncentracija svedena na minimum. Ostali pristupi
stabilizaciji ukljuuju minimiziranje vlage, posebno one u eksipicijentima, sa
naglaskom na vrste dozirane oblike.

11
Lijekovi moraju biti uvani u uslovima koji favorizuju njihovu stabilnost. Generalno,
ukoliko su nedovoljno stabilni na sobnoj temperaturi treba da budu uvani u uslovima
nie temperature. Takodje, vano je izbegavati prisustvo kiseonika i svetlosti to se
postie pogodnim nainima pakovanja.

Stabilizacija lekovitih supstanci se takodje postie :

1. Modifikacijom molekulske strukture

2. Formiranjem kompleksa

3. Formiranjem inkluzionih kompleksa sa ciklodekstrinima

4. Inkorporacijom u lipozome, micele ili emulzije

5. Dodavanjem stabilizatorskih agenasa

6. Pogodnim pakovanjima

Fizika stabilnost ljekovitih supstanci

Fizika stabilnost, zajedno sa hemijskom i mikrobiolokom stbilnou su od velikog

farmaceutskog interesa ve dugo vremena. Iako razliito odgovaraju razliitim
uslovima uvanja, sva tri tipa stabilnosti se u izvesnoj meri i preklapaju. Osnovno
razumevanje fizikih i hemijskih mehanizama i promena su neohodne za uspenu
formulaciju lijeka. Zahvaljujui fiziko-hemijskim osobinama i lakom rukovanju,
vrsto stanje je i dalje dominanatno fiziko stanje ljekovite supstance u upotrebi.

Fiziko stanje lijeka odredjuje njegove fizike osobine kao to je na primer

rastvorljivost. Obzirom da ta i sline osobine utiu na efikasnost i potencijalno na
bezbednost ljekovite supstance, potrebno je da se odrede promene u fizikom stanju
ljekovite supstance. Takodje, promene u fizikom stanju ekscipijenata ili drugih
agenasa u doziranom obliku mogu uticati na stabilnost farmaceutske supstance.

Fizika degradacija

Komponente farmaceutskih proizvoda (lekovite supstance i ekscipijenti) postoje u

razliitim mikroskopskim fizikim stanjima, razliitog reda veliina. Primeri su
amorfna i razliita kristalna, hidratisana i solvatisana stanja. Tokom vremena, lijek ili

12
ekscipijent mogu prei iz jednog oblika, najee nestabilnog ili metastablinog, u
termodinamiki stabilnije stanje.

Polimorfizam

Polimorfni oblici (forme) su razliiti vrsti oblici iste supstance, sa najmanje dva
razliita molekulska rasporeda. Razliiti polimorfni oblici iste ljekovite supstance
mogu imati razliite fizike i hemijske osobine. Utvrdjivanje polimorfizma se vri
najee tokom procesa razvoja leka u cilju evaluacije fizikih i hemijskih osobina
lijeka

Teorijski, termodinamiki metastabilna forma e se konvertovati u najstabilniju.

Termodinamiki najstabilnija kristalna forma je generalno najpoeljnija za dalji razvoj,
zbog smanjivanja rizika od faznih transformacija.

Sposobnost kontrole i proizvodnje stabilne polimorfne forme robusnim proizvodnim

procesom je vana za regulatorna odobrenja i marketing.

Hidrati

Hidrati su specijalna vrsta solvatisanih oblika gde je molekul rastvaraa u kristalnoj

strukturi voda. Voda moe imati znaajan efekat na fiziku stabilnost ljekovite sup
stance zahvaljujui irokoj rasprostranjenosti vlage i korienju vode u mnogim
proizvodnim procesima. Mnoge ljekovite supstance mogu formirati hidrate kada
kristaliu iz vodenih rastvora ili ukoliko su izlozene visokoj relativnoj vlanosti (RH).
Molekuli vode mogu biti inkorporirani u kristal u stehiometrijskom ili ne
stehiometrijskom odnosu. Termodinamika stabilnost hidratnih formi zavisi od
osobina molekula, kristalne strukture i faktora okruenja.

Proces dehidratacije hidratisanih oblika obuhvata vie koraka i povezan je sa fizikim

karakteristikama lekovite supstance kao to su kristalna struktura, veliina cestica,
interakcije izmadju vode i molekula lijeka.

Mehanizam procesa termalne dehidratacije:

1. Aktivacija vezane vode i pretvaranje u mobilne molekule vode u kristalnoj reetci

2. Difuzija molekula vode ka povrini kristala

3. Transfer molekula vode u atmosferu ili gas nosa

13
4. Formiranje dehidratisanog kristalnog oblika ili amorfnog oblika

5.Amorfne forme

Za razliku od kristalnog stanja, amorfna forma je termodinamiki metastabilno vrsto

stanje. Amorfni oblik supstance moe biti formiran na razliite naine, ciljano ili
sluajno. Ciljano formiranje amorfnih oblika se najee postie liofilizacijom,
evaporacijom, sprej suenjem, dispergovanjem itd, dok se sluajno to desava
prilikom desolvatacije i dehidratacije, mljevenja, granulacije... Sa stanovita
stabilnosti, ciljano pripremljene amorfne forme treba da budu stabilisane i sauvane,
dok sluajne transformacije treba da budu spreene.

Lekovite supstance se u amorfnom obliku esto pripremaju u cilju poveanja stepena

disolucije i bioloke raspoloivosti slabo vodorastvornih jedinjenja. Ljekovite
supstance koje se parcijalno ili u potpunosti nalaze u amorfnoj formi se esto spontano
transformiu u termoninamiki energetsko nie kristalno stanje. Te promene se mogu
odigrati tokom proizvodnje ili uvanja ljekovite supstance koja sadri amorfni oblik, i
na taj nain mogu uticati na njenu stabilnost i bioloku raspoloivost.

Tokom vremena, lek ili ekscipijent mogu prei iz jednog oblika, najee nestabilnog
ili metastablinog, u termodinamiki stabilnije stanje. Razliiti tipovi konverzije :

1. Kristalizacija amorfnih lijekova

2. Tranzicija u kristalnim stanjima

3. Formiranje i rast kristala

4. Transfer u gasovitom stanju sublimacija

5. Adsorpcija vlage

1. Kristalizacija amorfnih lijekova

14
Obzirom na to da je rastvorljivost amorfnih materjala generalno vea od rastvorljivosti
iste supstance u kristalnom obliku, esti su pokuaji formulacije lekova koji su slabo
rastvorni u vodi u njihovom amorfnom stanju. Medjutim, amorfne supstance imaju
tokom vremena tendenciju prelaska u njihovu kristalnu, termodinamiki stabilniju
formu. Kristalizacija amorfnih lekovitih supstanci moe nastupiti tokom dueg
vremena uvanja (skladitenja) i moe voditi do drastinih promena u karakteristikama
otputanja ljekovite supstance a samim tim i klinikog i toksikolokog ponaanja
(karakteristika) lijeka.

2. Tranzicija u kristalnim stanjima

Polimorfni oblici (forme) su razliiti kristalni oblici iste (ljekovite) supstance. Obzirom
da njihove forme imaju razliite nivoe slobodne energije ili hemijske potencijale, u
zavisnosti od temperaturnih uslova dolazi do tranzicije izmedju polimorfnih oblika. Sa
stanovita skladitenja, temperatura i vlaga su parametri koji utiu na polimorfne
tranzicije. Polimorfne tranzicije se najee deavaju izmedju 2 ili 3 kristalne forme.
Medjutim, postoje i primeri kada supstance mogu postojati i u vie oblika.

3. Formiranje i rast kristala

Molekuli u kristalu kao i sam kristal, nisu statiki. Kristal moe da raste ili da se
smanjuje u veliini, uz medijum kroz koji se molekuli mogu kretati. To moe biti tena
faza ili gasovita faza u koju molekuli mogu sublimovati. Tako na primer, ljekovite
supstance i ekscipijenti u vrstom doziranom obliku kao to su tablete i granule, mogu
rekristalisati ili sublimovati na povrini doziranog oblika tokom uvanja.

4. Transfer u gasovitom stanju sublimacija

Farmaceutski proizvodi mogu sadrati komponente koje lako sublimuju te mogu

podlei promenama u sastavu lijeka usljed sublimacije ljekovite supstance ili
eksipicijenta. U sluaju nitroglicerina, koji je tean i ima znaajan napon pare,
sublingvalne tablete podleu, tokom uvanja, znatnom variranju u sadraju lijeka, zbog
intertabletne migracije kroz gasovitu fazu. Taj transfer se inhibira dodatkom vodeno-
rastvornog, neisparljivog fiksirajueg agensa, kao to je polietilen glikol.

15
 Slika. Promene u uniformnosti sadraja nitroglicerina u sublingvalnim tabletama a)
pre i b) posle uvanja na 25C tokom 5 meseci.

5. Adsorpcija vlage

Adsorpcija vlage je generalno primjeena kod vrstih farmaceutskih oblika. Tokom

uvanja lijeka, adsorpcija vlage moe uticati na fiziku stabilnost farmaceutskih
proizvoda, vodei ka promenama u osobinama leka kao to su stapen disolucije i
izgled. Adsorpcija vlage je uslovljena fizikim osobinama ljekovite supstance i
eksipicijenta. Na primjer, adsorpcija vlage od strane kristala aspirina je olakana
dodatkom hidrofilnih ekscipijenata.

6.Stabilnost doziranih oblika

Farmaceutski dozirani oblici su kompleksni sistemi sastavljeni ne samo od ljekovite

supstance ve i od razliitih eksipicijenata. Te komponente, koje nisu terapeutske
imaju ulogu da doprinose eljenim, praktinim osobinama doziranog oblika. Dozirani
oblici, kao i ljekovite supstance, mogu podlei fizikoj i hemijskoj degradaciji.

1. Studije stabilnosti formulacija i preformulacija

2. Funkcionalne promene u doziranim oblicima tokom vremena

3. Efekat pakovanja na stabilnost ljekovitog proizvoda

4. Procena roka upotrebe ljkovitog proizvoda

16
 7.Zakljucak

Farmaceutski preparati su ljekovite supstance koje poseduju farmakoloku aktivnost ili

dozirane forme koja sadre ljekovite supstance, namjenjene za terapeutsku upotrebu.
Neke ljekovite supstance, zahvaljujui fragilnosti njihove hemijske strukture, podlijeu
hemijskoj degradaciji pod raznim uslovima, dok druge podlijeu fizikim degradacionim
promjenama, to vodi do razliitih promjena u njihovom fizikom stanju.
Terapeutska upotreba farmaceutskih preparata se bazira na njihovoj efikasnosti i bezbjednosti,
tako da kvalitet mora biti odran pod razliitim uslovima, za vrijeme proizvodnje, pakovanja,
transporta, uvanja u veledrogerijama, uvanja u apotekama, uvanja kod kue (za vrijeme
upotrebe).
Stabilnost farmaceutskog preparata je definisana kao sposobnost preparata da u odredjenom
vremenu (rok upotrebe), uvan na odredjeni nain (nain uvanja) zadri unutar propisanih
granica iste osobine i karakteristike koje je posjedovao kada je proizveden.

17
 8.Literatura

Graham L. Patrick,An Introduction to Medicinal Chemistry,Oxford University Press, fourth

edition, 2009.

Williams DA, Lemke TL, Foyes Principles of Medicinal Chemistry, sixth edition,
Lippincott Williams&Wilkins, 2008.

Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.

Raos N, Rai-Mali S, Mintas M, LIJEKOVI U PROSTORU, FARMAKOFORI I

RECEPTORI ,kolska knjiga, Zagreb, 2005.

Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. ivanov-Staki, Farmaceutska hemija II deo,

Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.

18