P

A3
©
és
rv
se
ré VALIDATION DU NETTOYAGE
ts
oi

Mercredi 16 novembre 2016

dr
us

Pierre DEVAUX ACM pharma

Marie-Cécile MOUTAL CELLforCURE
To

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 P
SOMMAIRE

A3
1- PrésentaJon générale

©
és
2- Rappel règlementaire Annexe15 – cGMP

rv
3- Calcul des critères d’acceptaJon selon le PDE

se
4- PrésentaJon des Cas praJques

ré
5- Travail en 4 sous groupes
ts
oi

6- ResJtuJon
dr
us
To

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SOMMAIRE

A3
1- PrésentaJon générale

©
és
2- Rappel règlementaire Annexe15 – cGMP

rv
3- Calcul des critères d’acceptaJon selon le PDE

se
4- présentaJon des Cas praJques

ré
5- Travail en 4 sous groupes
ts
oi

6- ResJtuJon
dr
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A3
Exigences Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires

©
vétérinaire – Annexe 15 :
Qualification / Validation

és
rv
se
10. Validation du nettoyage

ré
10.1 La validation du nettoyage doit être effectuée pour confirmer l’efficacité
ts
des procédures de nettoyage pour chaque équipement en contact avec le
oi

produit. Des agents factices peuvent être utilisés sous réserve d’une
justification scientifique appropriée. Le regroupement d’équipements du même
dr

type appelle une justification de l’équipement choisi pour la validation du

nettoyage
us
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A3
Exigences Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires

©
vétérinaire – Annexe 15 :
Qualification / Validation

és
rv
se
10. Validation du nettoyage

ré
10.2 Un examen visuel de la propreté constitue une partie importante des
ts
critères d’acceptation énoncés pour la validation du nettoyage. L’utilisation de
oi

ce critère à lui seul n’est généralement pas acceptable. La répétition du

nettoyage et des analyses jusqu’à obtention d’une valeur acceptable pour
dr

les résidus n’est pas considérée comme une approche acceptable.

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A3
Exigences Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires

©
vétérinaire – Annexe 15 :
Qualification / Validation

és
rv
se
10. Validation du nettoyage

ré
10.3 il est reconnu qu’un programme de validation du nettoyage peut-être long
ts
et la validation avec vérification après chaque lot peut être nécessaire pour
oi

certains produits, par exemple les médicaments expérimentaux. Les données

résultent de la vérification doivent être suffisantes pour appuyer la conclusion
dr

que l’équipement est propre et prêt à être utilisé.

us
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A3
Exigences Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires

©
vétérinaire – Annexe 15 :
Qualification / Validation

és
rv
se
10. Validation du nettoyage

ré
10.4 La validation doit considérer le niveau d’automatisation du procédé de
ts
nettoyage. En cas d’utilisation d’un procédé automatique, la gamme normale
oi

de fonctionnement spécifiée pour les utilités et l’équipement doit être validée.

dr
us
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A3
Exigences Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires

©
vétérinaire – Annexe 15 :
Qualification / Validation

és
rv
se
10. Validation du nettoyage

ré
10.5 pour tous les procédés de nettoyage, une évaluation doit être effectuée
ts
pour déterminer les facteurs variables qui influencent l’efficacité et les
oi

performances du nettoyage, par exemple les opérateurs, le niveau de détail des

procédures comme les durées de rinçage, etc… Si les facteurs variables ont été
dr

identifiés, les situations correspondant au cas le plus défavorable doivent être

utilisées comme base pour les études de validation du nettoyage.
us
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Exigences

A3
Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires vétérinaire – Annexe 15 :

©
Qualification / Validation

és
rv
10. Validation du nettoyage

se
10.6 Les limites de contamination résiduelle du produit doivent reposer sur une

ré
évaluation toxicologique (1). La justification des limites sélectionnées doit être
documentée dans le cadre d’une évaluation des risques incluant toutes les
références complémentaires.
ts
Des limites doivent être établies pour l’élimination des agents de nettoyage
oi

utilisés.
Les critères d’acceptation (1) doivent considérer l’effet cumulatif potentiel des
dr

différents éléments d’équipement utilisés dans le procédé

(1) Voir la ligne directrice de l’EMA sur la définition des limites d’exposition à utiliser pour
us

l’identification des risques sanitaires dans la fabrication de différents médicaments dans les
installations communes
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Exigences

A3
Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires vétérinaire – Annexe 15 :

©
Qualification / Validation

és
rv
se
10. Validation du nettoyage

ré
10.6.1 Les macromolécules et les peptides thérapeutiques sont connus pour se
ts
dégrader et se dénaturer lorsqu’ils sont exposés à des valeurs de pH extrêmes
et/ou à la chaleur, et peuvent devenir pharmacologiquement inactifs. Une
oi

évaluation toxicologique ne peut donc pas s’appliquer dans ces circonstances.

dr
us
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Exigences

A3
Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires vétérinaire – Annexe 15 :

©
Qualification / Validation

és
rv
se
10. Validation du nettoyage

ré
10.6.2 Si l’analyse de certains résidus de produits spécifiques n’est pas possible,
ts
d’autres paramètres représentatifs peuvent être choisis, par exemple le
carbone organique totale (COT) et la conductivité.
oi
dr
us
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Exigences

A3
Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires vétérinaire – Annexe 15 :

©
Qualification / Validation

és
rv
se
10. Validation du nettoyage

ré
10.7 Le risque présenté par une contamination microbienne et par une
contamination par des endotoxines doit être considéré durant le développement
ts
des protocoles de validation du nettoyage.
oi

10.8 L’influence du temps écoulé entre la fabrication et le nettoyage, et du

dr

temps écoulé entre le nettoyage et l’utilisation doit être prose en compte pour
définir le délai de maintien de la saleté et de la propreté pour le procédé de
us

nettoyage.
To

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Exigences

A3
Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires vétérinaire – Annexe 15 :

©
Qualification / Validation

és
rv
se
10. Validation du nettoyage

ré
10.9 En cas de fabrication de campagne, l’incidence sur la facilité du nettoyage
ts
à la fin de la campagne doit être envisagée et la durée maximale d’une
oi

campagne (en temps et/ou nombre de lot) doit servir de base pour les exercices
de validation du nettoyage
dr
us
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Exigences

A3
Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires vétérinaire – Annexe 15 :

©
Qualification / Validation

és
rv
se
10. Validation du nettoyage

ré
10.10 En cas d’utilisation d’une approche par cas le plus défavorable comme
ts
modèle de validation de nettoyage, une justification scientifique doit être
oi

fournie pour la sélection du cas le plus défavorable, et l’incidence des nouveaux

produits sur le site être évaluée. La solubilité, l’aptitude au nettoyage la
dr

toxicité et l’activité thérapeutique peuvent figurer par les critères de

détermination du cas le plus défavorable.
us
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Exigences

A3
Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires vétérinaire – Annexe 15 :

©
Qualification / Validation

és
rv
10. Validation du nettoyage

se
10.11 Les protocoles de validation du nettoyage doivent préciser ou référencer

ré
les points à échantillonner, la justification de la sélection de ces points, et
définir les critères d’acceptation.
ts
10.12 Le prélèvement d’échantillon doit être effectués par écouvillonnage et/
oi

ou rinçage ou par d’autres moyens selon l’équipement de production. Les

dr

matériaux et les méthodes d’échantillonnage de doivent pas influer sur le

résultat. La récupération doit s’avérer possible pour chacune des matières de
contact prélevée dans l’équipement et pour chacune des méthodes
us

d’échantillonnage utilisée.
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Exigences

A3
Bonnes pratiques de fabrication des
médicaments à usage humain et
réglementaires vétérinaire – Annexe 15 :

©
Qualification / Validation

és
rv
10. Validation du nettoyage

se
10.13 La procédure de nettoyage doit être effectuée un nombre de fois
approprié en fonction de l’évaluation des risques et doit répondre aux critères

ré
d’acceptation afin de prouver que la méthode de nettoyage est validée.
10.14 En cas d’inefficacité ou d’inéquation d’un procédé de nettoyage pour un
ts
équipement donné, un équipement dédié ou d’autres mesures appropriées
oi

doivent être utilisés pour chaque produit comme indiqués dans les chapitres 3
et 5 d’Eudralex, Volume 4, Partie 1.
dr

10.15 En cas de nettoyage manuel de l’équipement, il est particulièrement

important que l’efficacité du procédé manuel soit confirmé à une fréquence
us

justifiée.
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SOMMAIRE

A3
1- PrésentaJon générale

©
és
2- Rappel règlementaire Annexe15 – cGMP

rv
3- Calcul des critères d’acceptaJon selon le PDE

se
4- présentaJon des Cas praJques

ré
5- Travail en 4 sous groupes
ts
oi

6- ResJtuJon
dr
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A3
©
Limites d’acceptation

és
rv
se
ré
ts
oi
dr
us
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A3
Approche historique

©
és
rv
se
ré
ts
oi
dr
us
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 Teneur en résidus acceptable

P
A3
Vous allez définir les formules (magiques) qui déterminent

©
les limites d’acceptation de la contamination croisée entre

és
deux fabrications dans un même train d’équipement…

rv
se
ré
ts
oi
dr
us
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 Teneur en résidus acceptable

P
A3
©
—  Recommandations:
—  Basée sur la sécurité du patient

és
rv
—  Niveau admis souvent exprimé en ppm

se
ré
—  Pratique, Atteignable et Vérifiable
ts
oi

—  Support scientifique avec données solides :

dr

évaluation médicale ou toxicologique

us
To

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 Critères d’acceptation chimiques:

P
A3
Principe général:
moins d’une fraction de la dose pouvant entraîner

©
un effet non désiré sur l’organisme récepteur

és
(pharmacologique ou toxicologique)

rv
se
Soit :
ré
Moins d’un % donné f de la dose active
et ou toxique du(des) contaminant(s)
ts
recherché(s) dans la dose journalière
oi

maximale prescrite du produit suivant.

dr

par ex. < 1/1000 dose thérapeutique ou < 10 ppm de A dans B (Eli Lilly)
us
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 Critères d’acceptation chimiques:

P
A3
Détermination par des formules de calcul

©
intégrant:

és
rv
1/ l’activité pharmacologique des PA, les

se
doses minimum actives et les doses
ré
maximales journalières
ts
oi

2/ et/ou, la toxicité des composants, le

dr

cas échéant…
us
To

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 Critères d’acceptation chimiques:

P
Principe général, se baser sur l’absence d’effet

A3
pharmacologique ou toxicologique sur le patient:
La fraction de contamination croisée admissible d’un

©
produit A dans la dose journalière maxi prescrite d’un
produit B est du même ordre que la fraction de résidus

és
de A que l’on trouvera dans les équipements commun

rv
à A et B,
Fractionqui
tracespeut se retrouver dans le plus petit lot de
de A dans
dose journalière max de B

se
B, on applique bien sur un facteur de sécurité….

ré
=
ts
Fraction traces de A
B
oi

Plus petit lot de

?
dr
us

Proportionalité
To

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 Critères d’acceptation chimiques:

P
A3
Principe général pour l’approche pharmacologique
(Activité thérapeutique)

©
On part de l’équivalence:

és
mini TD = MACO

rv
F* x Maxi DD mini BS

se
MACO: Maximum Allowable Carryover acceptable transferred amount from

ré
the previous product (A in B) = PDE of EMA Draft
ts
mini BS= Minimum batch size for the next product(s)
oi

mini TD = Minimum therapeutic dose of the previous product (active)

dr

Maxi DD = Maximum daily dose of the next product(s) (finished product)

us

F* = safety factor (See next slide)

To

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 Critères d’acceptation chimiques:

P
A3
Détermination des Facteurs de sécurité (F)
Ancien tableau obsolète…

©
PDA TR 29 - 2012

és
Dosage form Safety factor =

rv
fraction of

se
permissible dose = 1/F
R&D 1/100 000 - 1/10 000
Injectables ré 1/1000 - 1/10 000*
PDA Technical Report
n° 29 – 1998
* Industry practice
ts
Ophthalmic products
oi

Oral products 1/100 - 1/1000*

dr

Topical products 1/100 - 1/10

us
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 Critères d’acceptation chimiques:

P
A3
Principe général pour l’approche toxicologique

On part de l’équivalence:

©
NOEL = MACO

és
F* x Maxi DD mini BS

rv
NOEL/F = ADI (Acceptable Daily Intake)

se
MACO: Maximum Allowable Carryover acceptable transferred amount from

ré
the previous product (A in B) = PDE of EMA Draft

mini BS= Minimum batch size for the next product(s)

ts
oi

NOEL = No Obervance Effect Level (Toxicologique)

dr

Maxi DD = Maximum daily dose of the next product(s) (finished product)

us

F* = safety factor (idem Pharmacological approach)

To

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 Critères d’acceptation chimiques:

P
A3
Principe général pour l’approche toxicologique

©
Cette méthode est basée sur l’utilisation des données

és
toxicologiques sur l’animal. Elle est très utile pour les
calculs des limites sur les matières non Principes Actifs

rv
et sur les matières non à usage thérapeutique (ex. détergents).

se
On utilise le concept de Dose Journalière Acceptable
D.J.A. (A.D.I. en anglais) et de Niveau Sans Effet Observé
ré
N.S.E.O. (N.O.E.L. en angl.).
ts
oi

NOEL = (DL50 x 5 . 10 -4) x n (masse du patient en kg)

dr

ou le facteur 5 . 10 -4 est une constante basée sur un grand nombre de

us

résultats publiés (US Environmental Protection Agency, US Army

Medical Research Lab., Abbott lab., W. E. Hall ...)
To

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 Critères d’acceptation chimiques:

P
A3
Principe général

©
NOEL Mini TD

és
F x Maxi DD F x Maxi DD

rv
se
On calcule les fractions et on choisit pour le

ré
calcul de MACO la plus petite valeur sachant
que par défaut on prendra 10 ppm si les 2
ts
valeurs sont supérieures!
oi
dr
us
To

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 Critères d’acceptation chimiques:

P
Calcul de MACO

A3
Activité pharmacologique :

©
• MACO d’un produit A suivi d’un produit B :

és
MACO = mini TD(A) x mini BS
F x Maxi DD (B)

rv
Activité toxicologique :

se
• MACO d’un produit A suivi d’un produit B :

MACO = ADI
ré
(A) x mini BS DL50 x 5. 10-4 x n x mini BS
ts
=
Maxi DD (B) F x Maxi DD (B)
oi

10 ppm :
dr

• MACO d’un produit A suivi d’un produit B :

us

MACO = 10 X mini BS
To

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 Critères d’acceptation chimiques:
GMP compliance – Leblanc FDA déc. 2005:
•Concentration which results in no more than 0.001
minimum dose of active in maximum dose of
subsequent product,
OR (if used a default) •10 ppm in subsequent product
WHICHEVER IS LOWER
Maximum Allowable CarryOver

• Typically 10 ppm for finished

drug manufacture
Typically 50-100 ppm for API
manufacture (limit in next API)
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 Critères d’acceptation chimiques:
Basés sur l’effet thérapeutique du contaminant:
Fabrication d’un produit A :
Dose thérapeutique minimum de 4 mg

Produit suivant B :
Dose prescrite journalière maximale de 600 mg (6 comprimés
à 100 mg)
Plus petite taille de lot de la ligne de répartition = 200 kg
(200 000 000 mg).
Prise journalière max. admissible de A dans B:
? A vous…..
Calcul de la MACO. dans les équipements communs :
? A vous…..
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 Critères d’acceptation chimiques:
Basés sur l’effet thérapeutique du contaminant:
Fabrication d’un produit A :
Dose thérapeutique minimum de 4 mg
Produit suivant B :
Dose prescrite maximale de 600 mg (6 comprimés
à 100 mg)
Plus petite taille de lot de la ligne de répartition = 200 kg
(200 000 000 mg).
Prise journalière max. admissible de A dans B :
4 000 x 1/(0,6) x 1/1000 = 6,6 µg/g
soit 6,6 ppm donc < 10 ppm
Calcul de la MACO. dans les équipements communs :
6,6 X 200 000 = 1 320 000 µg
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 Critères d’acceptation chimiques:
Basés sur l’effet toxicologique du contaminant:
Fabrication d’un produit A :
DL 50 (A) = 350 mg/kg
Poids moyen des patients : 60kg

Produit suivant B :
Dose prescrite maximale de B = 500mg
Plus petite taille de lot de la ligne de répartition = 450 kg

NOEL = ? A vous…..
ADI = ? A vous…..
Prise journalière admissible A dans B = ? A vous…..
MACO = ? A vous…..
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 Critères d’acceptation
Basés sur l’effet toxicologique du chimiques:
contaminant:
Fabrication d’un produit A :
DL 50 (A) = 350 mg/kg
Poids moyen des patients : 60kg

Produit suivant B :
Dose prescrite maximale de B = 500mg
Plus petite taille de lot de la ligne de répartition = 450 kg

NOEL = 350 x 0,0005 x 60 = 10,5 mg

ADI = 10,5 x 1/1000 = 10,5 µg
Prise journalière maximum admissible de A dans B
= 10,5 / 500 = 0,021 µg/mg soit 21µg/g
soit 21 ppm donc > 10ppm (PDE : Permitted Daily Exposure)
MACO = 10 x 450 000 = 4 500 000 µg
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 Critères d’acceptation chimiques:
Synthèse : Choix du critère le plus sévère
—  Visuellement propre

—  < 10 PPM du PA dans le produit suivant

—  < 1/1000 de dose thérapeutique du PA

dans le produit suivant

—  < Fraction de la dose toxicologique DL50

du PA dans le produit suivant
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 Deuxième approche

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 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
NOEL
NOAEL 50 ou 60 kg

LOAEL/LOEL



=
Reference Dose x Body weight correction
PDE F1 X F2 X F3 X F4 X F5
Correction par
Différences rapport à la dose

animal/homme référence

Différences Durée du traitement Sévérité de

homme/homme l’effet

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 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
—  Anciens critères sans fondement scientifique
notamment l’utilisation des données DL50
—  Toute substance est toxique, cela dépende de la
dose : The Lead Effect or the Critical Effect.
—  Effets pharmacologiques : Effets désirés (Baisse de la
pression sanguine, baisse du taux de cholestérol dans le
sang, baisse du sucre dans le sang, destruction des cellules
tumorales…..)
—  Effets non désirés (Allergies, malformations, modifications
génétiques, cancers…..)

—  PDE: Permitted Daily Exposure (EMA) = ADE:

Acceptable Daily Exposure (ISPE Risk-MaPP, FDA) :
« …..A substance-specific dose that is unlikely to
cause an adverse effect if an individual is exposed
at or below this dose every day for a lifetime. »
—  Unit : mg/Day
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—  Standard body weight : EMA 50kg, FDA 60kg

 GMP Compliance EU/US – ICH Q3D -
§3.2 Consider the doses/exposures at which these effects can be expected
relative to the adverse effect that was used to set an established PDE.
GLOSSARY
LOAEL: Lowest-Observed-Adverse-Effect Level: Lowest concentration or amount
of a substance (dose), found by experiment or observation, that causes an
adverse effect on morphology, functional capacity, growth, development, or life
span of a target organism distinguishable from normal (control) organisms of the
same species and strain under defined conditions of exposure.

LOEL: Lowest-Observed-Effect Level: The lowest dose of substance in a study or

group of studies that produces biologically significant increases in frequency or
severity of any effects in the exposed humans or animals.

NOAEL: No-Observed-Adverse-Effect Level: Greatest concentration or amount of

a substance, found by experiment or observation, that causes no detectable
adverse alteration of morphology, functional capacity, growth, development, or life
span of the target organism under defined conditions of exposure.

NOEL: No-Observed-Effect Level: The highest dose of substance at which there

are no biologically significant increases in frequency or severity of any effects in
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the exposed humans or animals.
 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.

—  Nouveaux critères :

PDE Effet

Thérapeutique A PDE Effet Toxicologique A
Maxi DD B Maxi DD B

On calcule les fractions et on prend

pour le calcul de MACO la plus petite
valeur entre ces calculs et 10 ppm

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 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.

— Nouveaux critères :
—  PDE Effet Thérapeutique : Etudes
cliniques
—  LOEL : Lowest Observed Effect Level
en mg/day
—  PDE Effet Toxicologique : Etudes
toxicologiques sur animaux
—  NOEL : No Observed Effect Level en
mg/kg/day
—  NOAEL : No Observed Adverse Effect
Level en mg/kg/day
—  LOAEL/LOEL : Lowest Observed
www.a3p.org (Adverse) Effect Level en mg/kg/day

 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
—  Calcul PDE :
—  F1 : Utilisation des valeurs proposées
dans le guideline ICH Q3C similaires en
partie aux valeurs proposées par la FDA
par rapport
Espècesaux études toxicologiques
Valeur de F1 à utiliser :
Rapport à la masse corporelle
Souris 12

Rat 5
Lapin 2,5

Chien 2

Singe 3
Autres 10

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 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
—  Calcul PDE :
—  F2 : Valeur de 10 appliqué
(IPCS : Chemical-specific adjustement
factors for interspecies differences and
human variability: guidance document
for use of data in dose/concentration
response assessment. World Health
Organization Geneva, 2005)

—  Un facteur plus bas ou plus élevé peut

être utilisé si les essais cliniques
suggèrent ou indiquent que l’effet
critique a spécifiquement une variabilité
au sein de la population d’intérêt

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 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
—  Calcul PDE : ICH Q3C
—  F3 dépend du temps d’exposition de
l’animal à la dose testée : Durée des
études toxicologiques
—  F3 = 1 for studies that last at least one
half lifetime (1 year for rodents or
rabbits; 7 years for cats, dogs and
monkeys).
—  F3 = 1 for reproductive studies in which
the whole period of organogenesis is
covered
—  F3 = 2 for a 6-month study in rodents, or
a 3.5-year study in non-rodents.
—  F3 = 5 for a 3-month study in rodents, or
www.a3p.org a 2-year study in non rodents.
 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
—  Calcul PDE : Exemple
F3 :
—  Pour toutes les études de toxicité supérieures
à 26 semaines chez les rongeurs et celles
menées de 26 à 39 semaines chez les non-
rongeurs, les données peuvent être utilisées
sans besoin d’un facteur de correction
—  Pour toutes les études de toxicité avec des
durées non standards, un
Durée des études
facteur peut être fixé
Facteur d’ajustement
par rapport aux données ci-dessous
≥ 26 semaines 1
13 semaines 3

2-4 semaines 5
< 2 semaines 10
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 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
Calcul PDE : ICH Q3C

F4 = A factor that may be applied in cases of

severe toxicity, e.g., non-genotoxic carcinogenicity,
neurotoxicity or teratogenicity.

In studies of reproductive toxicity, the following

factors are used:
F4 = 1 for fetal toxicity associated with maternal
toxicity
F4 = 5 for fetal toxicity without maternal toxicity
F4 = 5 for a teratogenic effect with maternal toxicity
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F4 = 10 for a teratogenic effect without maternal

 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
—  Calcul PDE :
—  F4 : Facteur utilisé dans le cas des substances avec des effets
toxiques ou secondaires graves
—  Facteur complément de F1 pour tenir compte des différences
Exemples d’effets
pharmacodynamiques entre les espèces.Facteur d’ajustement
Effets toxiques doux :
Effets pharmacodynamiques primaires et secondaires
Diarrhées causées par les antibiotiques 1
Augmentation du poids des organes sans pathologie tissulaire corrélée
Effets de stress (Involution du thymus)

toxiques non léthaux :

Effets
Inhibitions du cycle cellulaire
Hypertrophies 5
Myelotoxicité
Hypertension
Effets inotropiques

Effets potentiellement léthaux :

Lésions dégénératives et nécrotiques des organes
Tumeurs 10
Arrêt de fonctionnement d’un organe

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 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
—  Calcul PDE : ICH Q3C et D

F5 = A variable factor that may be applied if the no-effect
level was not established (Q3C)
When only an LOEL is available, a factor of up to 10 could
be used depending on the severity of the toxicity.

F5 = A variable factor that may be applied if the NOEL was

not established (Q3D)
F5 = 1 for a NOEL
F5 = 1-5 for a NOAEL
F5 = 5-10 for a LOEL
F5 = 10 for a Lowest-Observed-Adverse-Effect Level
(LOAEL)
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 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
—  Calcul PDE : Absence de facteur tenant compte de
la voie d’administration : Facteur de correction à
appliquer au cas par cas si la voie d’administration
modifie la biodisponibilité du produit (Voir ICH Q3D)
« As bioavailability may vary between species, the
correction factors for route-to route extrapolation
should preferably be based on human data or in the
case of veterinary medicinal products, data in the
relevant target animal. In case human or target
animal bioavailability data are not available for other
routes and it is to be expected that the change in
route of administration may result in an increase in
systemic exposure for the contaminant (e.g. oral to
inhalation), a conservative extrapolation can be
performed by assuming 100% bioavailability of the
contaminant.
For example, in the case of oral-to-inhalation
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extrapolation, the PDE derived on basis of oral data
can be corrected by multiplying with the following
 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
—  PDE/ADE = Obligation réglementaire :
—  Application pour les nouveaux produits : Juin
2015
—  Application pour les produits existants :
Décembre 2015
—  Application pour les principes actifs :
Décembre 2016

—  Comment doit être utilisée la PDE dans vos

protocoles?
—  Dans la plupart des cas, les calculs de la PDE
sont supérieurs aux valeurs obtenues avec les
anciens critères d’acceptation
—  Parfois les valeurs de la PDE peuvent être
tellement élevées que des résidus visibles
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pourraient rester sur les surfaces.
 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
Guidance EMA : “Guideline on setting health
based exposure limits for use in risk identification
in the manufacture of different medicinal products
in shared facilities”

—  Son application = Un véritable défi pour les

industriels :
—  De nombreux sites avec une multitude de
produits;
—  Absence d’expertise en toxicologie sur vos
sites;
—  Nécessité d’être formé pour appliquer cet outil
toxicologique;
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—  Nécessité pour l’EMA de mettre en place des
 Nouvelle Annexe 15 : Sous chapitre 10.6.
—  Calcul de MACO (Maximum Acceptable Carry Over) :


PDE* A
MACO =
Maxi DD B X mini BS B (Unité en

µg)
*PDE A adaptée à la voie d’administraJon
Maxi DD B : Maximum Daily Dose de B
Mini BS B : Minimum Batch Size de B

Calcul de SAL (Surface Area Limit) :
SAL = MACO / SSA (Unité en µg/cm2)

SSA : Shared Surface Area

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 Critères d’acceptation chimiques:
Synthèse : Choix du critère le plus sévère

•  Visuellement propre

•  < 10 PPM du PA dans le produit suivant

•  < PDE le plus relevant (pharmacologique

et toxicologique)

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 Critères d’acceptation chimiques:
Equipements dédiés:
•  Optiquement propres
•  10ppm API entre 2 lots

Ne pas oublier :
•  Traces des agents de nettoyage
(Conductivité, pH, méthodes
spécifiques)
•  Produits de dégradation

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 Critères d’acceptation microbiologiques:

“Une pratique de l’industrie est couramment

de fixer une limite à <25UFC pour 25 cm2
(<1UFC/cm2) pour les fabrications non
stériles.”
Cleaning validation, LeBlanc/ FDA Basic drug school Dec. 2005

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 Critères d’acceptation microbiologiques:

Pour les produits stériles :

—  Calcul de la MACO par rapport à la spécificaJon
Bioburden du produit suivant

—  UJlisaJon de la spécificaJon de l’eau de
Process uJlisée (10 CFU/100ml ou 10 CFU/ml ou
100 CFU/ml pour les eaux de rinçage)

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 SOMMAIRE
1- PrésentaJon générale

2- Rappel règlementaire Annexe15 – cGMP

3- Calcul des critères d’acceptaJon selon le PDE

4- PrésentaJon des Cas praJques

5- Travail en 4 sous groupes

6- ResJtuJon

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 PRESENTATION DU PROCESS

Tubes flexibles silicone « Pipes » Inox

Trappe d’ouverture

Pompe à pistons EVENT

AZOTE

HUBLOT
HUBLOT
SOLUTION A
FILTRER
FILTRE

10 l
STERILISANT
(0,22 µm)
300 l SONDE

Mélangeur
CLOISON

SOLUTION
FILTREE Cuve Mélangeur Inox 300 litres
Cuve tampon 10 litres

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 DONNEES TECHNIQUES

Dose
DL50 DL50 (IV Excipient Taille de PDE
Solubilité PA Nettoyage thérapeutique
(Oral Rat) Rat) g/ml lot toxicologique
min
Facilement
Medictruc 4070 mg/kg 1714mg/kg 0,1 g/ml 2. 10-4 155L Difficile 1g 2000 mg/jour
soluble
Facilement
Estassimedic 531mg/kg 312mg/kg 0,007g/ml 0,007g 170L Très facile 0,07 g 2 g/jour
soluble
Gelmed 38,4 g/l 16000mg/kg 2000mg/kg 0,04g/ml N/A 50L Très facile 0,4 g 4 g/jour
Très
Dentimed 750mg/kg 20mg/kg 0,06g/ml N/A 45L Très facile 0,6 g 1,5 mg/jour
soluble
Labanflavine 222g/l 4640mg/kg 1714mg/kg 5.10-4g/l 1,1 10-3 160L Très facile 0,005 g 20 mg/jour
Ventilmed 218 g/l 2000mg/kg non trouvé 6, 3 10-8g/l 1,14 10-2 160L Très facile 6, 3 10-7 g 100 mg/jour
A3Pmed 1150g/l 584 mg/kg 3 mg/kg 0,161 g/ml N/A 20L Facile 1,61 g 2 g/jour

Surface équipement Cm2 Informations supplémentaires Recette de nettoyage

•  Pré-rinçage à l’eau déminéralisée 5
minutes à 25°C – pression de 2 bars
•  20 minutes détergent alcalin 1 à 80°C –
pression de 2 bars
Cuve 300L + Tuyauterie 10000 cm2 NEP
• 10 minutes eau purifiée 20°C – pression
de 2 bars
• 5 minutes Air comprimé - pression de 4
bars
Cuve 10L avec vanne 200 cm2 Nettoyage Manuel •  A inventer
Système d’injection 10cm2 Machine à Laver •  Pré-rinçage à l’eau déminéralisée 5
minutes à 25°C – pression de 2 bars
Pompe à piston 30cm2 Machine à Laver •  20 minutes détergent alcalin 2 à 50°C
• 10 minutes eau purifiée 20°C
Canne plongeante 20cm² Machine à Laver • 5 minutes Air comprimé – 2 bars
Versilic 100cm² Matériel à usage unique NA

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 Etudes de CAS
Définir le produit worst case
Définir le train d’équipement
Définition des paramètres critiques sur la/les recette(s)
Définir les points critiques par cas
Définir les traceurs par cas
Définir les critères d’acceptation par traceur et par cas

N°1: N°2:
N°2:
Pour nettoyage Pour Machine
Pour nettoyage
Manuel à Laver
en place

Pompe à pistons

Système
d’injection

Canne
plongeante

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 Cas particulier – thérapie cellulaire – utilisation
d’équipements avec consommables à usage unique
Présentation
Cas pratique: Comment aborde t’on la validation du
Cas pratique nettoyage dans ce cas spécifique?

N°4

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 Les paramètres critiques
sont définis par le cercle
Paramètres critiques T de Sinner:
nettoyage + - Temps
Train d’équipement -  Température
C -  Action Chimique
-  Action mécanique

Surface équipement Cm2 Informations supplémentaires Recette de nettoyage

•  Pré-Rinçage à l’eau déminéralisée 5
minutes à 25°C – pression de 2 bars
•  20 minutes détergent alcalin 80°C –
pression de 2 bars
• 10 minutes eau purifiée 20°C –
Cuve 300L + Tuyauterie 10000 cm2 NEP
pression de 2 bars
• 5 minutes eau PPI 30°C – pression de 2
bars
• 5 minutes Air comprimé - pression de
4 bars
Cuve 10L avec vanne 200 cm2 Nettoyage Manuel Voir correction Atelier
Système d’injection 10cm2 Machine à Laver •  Pré-Rinçage à l’eau déminéralisée 5
minutes à 25°C – pression de 2 bars
Pompe à piston 30cm2 Machine à Laver •  20 minutes détergent alcalin 50°C
• 10 minutes eau purifiée 20°C
• 5 minutes eau PPI 25°C – pression de 2
Canne plongeante 20cm² Machine à Laver bars
• 5 minutes Air comprimé 1,5 bars
Versilic 100cm² Matériel à usage unique NA
Surface totale Train
10260 cm2 Attention à ne pas prendre en compte les versilics qui sont à usage unique
équipement
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 restitution
Cas n°1 recette de lavage NEP:
Paramètre critique:
- temps de lavage et rinçage
- température
Concentration
- pression Architecture documentaire
Plan de Validation (PV)
général

Recette NEP

Protocole de validation de
Les points importants nettoyage (PVN) recette du
NEP

- Identifier les paramètre critiques du cycle NEP

- sélectionner les points de prélèvements (cartographie de prélèvement)
- Calcul du critère d’acceptation
- valider la recette de NEP EXECUTION DES TESTS: Les résultats doivent
être conformes sur 3 lots de validation
consécutifs

Rapport de validation de
nettoyage (RVN) recette NEP

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 restitution
Cas n°2 Mode opératoire de nettoyage
détaillé pour reproductibilité
des opérations
Habilitation des opérateurs

Architecture documentaire
Plan de Validation (PV)
général

Mode opératoire de
nettoyage Manuel

Les points importants

Protocole de validation de
-Etablir le mode opératoire de nettoyage nettoyage (PVN) nettoyage
manuel
- sélectionner les points critiques de prélèvement
- établir le critère d’acceptation
- habilitation du personnel au nettoyage
- valider le mode opératoire de nettoyage EXECUTION DES TESTS: Les résultats doivent
être conformes sur 6 lots de validation
consécutifs

Rapport de validation de
nettoyage (RVN) – nettoyage
manuel

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 Pompe de
répartition
Clarinette de
restitution répartition
Aiguilles
Cas n°3 recette de lavage :
Versiillic
Paramètre critique:
- temps de lavage et rinçage Laveur + paniers
- température
de lavage
Concentration
- pression Architecture documentaire
Plan de Validation (PV)
général

Recette de lavage 1 Recette de lavage 2

Les points importants

- lister le matériel nettoyé en laveur, Protocole de validation de Protocole de validation de
nettoyage (PVN) recette de nettoyage (PVN) recette de
- lister les produits en contact avec le matériel lavage 1 lavage 2
- sélectionner un ou plusieurs produits critiques en terme de nettoyabilité, ou de
criticité produit (dose thérapeutique, produits toxiques...)
- sélectionner le matériel critique (en fonction du matériel - du matériau etc...)
- valider chaque recette de lavage configurée. EXECUTION DES TESTS: Les résultats
doivent être conformes sur 3 lots de
validation consécutifs

Rapport de validation de Rapport de validation de

nettoyage (RVN) recette de nettoyage (RVN) recette de
lavage 1 lavage 2

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 Cas particulier – thérapie cellulaire – utilisation
d’équipements avec consommables à usage unique
restitution
N°4

Architecture documentaire
Plan de Validation (PV)
général
Validation de
l’efficacité du
Les points importants nettoyage sur les
contaminants de type
OGM
- Utilisation de consommables à usage unique
- validation de la stérilité via des média process test et des média fill tests
- Validation de l’efficacité des produits de nettoyage sur les contaminants de tpe Protocole de validation de
Protocole de validation de
l’efficacité des produits de Protocole de validation du
l’efficacité du nettoyage sur les
OGM et sur les germes de la souchothèque interne au laboratoire. produits de type OGM
nettoyage sur les germes de la nettoyage « IN USE »
souchothèque
- validation du nettoyage « IN USE »
Validation des temps d’attente à l’état propre
- validation de l’efficacité du nettoyage sur les produis cellulaire EXECUTION DES TESTS:

Rapport de validation de Rapport de validation de

l’efficacité du nettoyage sur les l’efficacité des produits de Rapport de validation du
produits OGM nettoyage sur les germes de la nettoyage in USE
souchothèque

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 Communs aux Cas N°1,2 & 3 - Retour des groupes:
Restitutions
Atelier 8
Worst Case: Critères retenus
-  Nettoyabilité:
Facilité à nettoyer le produits indépendamment du design de l’équipement. Le design de
l’équipements sera prit en compte pour les points de prélèvements. Questionnaire aux opérateurs
en charge du nettoyage.

-  Solubilité API :
Echelle de solubilité disponible à la Pharmacopée Européenne

-  DL50 en oral :
Echelle de Hodge et Sterner
Si on a toutes les données, il est plus logique d’utiliser le PDE qui est le plus pertinent.
Si pas d’excipient à effets notoires c’est la PDE Tox qui est le plus pertinent en analyse.
Si excipient à effet notoire il faut prendre les données de DL50 en IV mais comme il manque 1
donnée on prend pour l’exercice la DL50 orale.
Si on a l’ensemble des données de DL50 pour la voie d’administration, on prend.

-  Activité Thérapeutique :
Echelle de niveau équivalent

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Restitutions Communs aux Cas N°1,2 & 3 - Retour des groupes:
Atelier 8
Worst Case:
-  Echelles et niveaux comparables
-  Simple
-  Paire ou Impaire?

Résultats par Produit:

-  Meditruc à 30 dans 2 groupes
-  EstassyMedic à 18
-  GelMed à 30
-  DentiMed à 27
-  A3Pmed à 45 dans 1 groupe

Train d’équipement: tout sauf versilic à usage unique

Rinçage final à l’eau PPI à rajouter aux exercices

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Restitutions
Atelier 8 Communs aux Cas N°1,2 & 3 - Retour des groupes :

Mode de prélèvements:
-  Ecouvillonnage prioritaire
-  Points non prélevables par eaux de rinçage

Traceurs:
-  Principe Actif
-  Détergents : MACO par approche par DL50; pH de l’eau PPI
-  Endotoxine par eaux de rinçages 0,25 UE/mL
-  Conta Microbienne :
-  SWAB 25 ou 50 UFC/25 cm².
-  Eau rinçage 10 UFC pour 100 mL.

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Restitutions
Atelier 8

Communs aux Cas N°1,2 & 3 - Retour des groupes :

Calculs des critères d’acceptations

PDETox/Daily dose Max = MACO/Taille de lots min.

Mini thérapeutique/1000 x Daily Dose Max = MACO/Taille de lot Min

10 ppm = MACO min/Taille de lot min

PDETox voir diapos précédentes

PDEThera voir diapos précédentes

Limite acceptable de Surface LAS = MACO mini obtenue / Surface du train

d’équipement

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Restitutions
Cas N°1 - Retour des groupes:
Atelier 8

-  Respect des différents temps, températures, concentrations et Pressions/actions

mécaniques (TACT) pour toutes les étapes de la recettes.

-  Points critiques définis par le design, le contact direct/indirect, matériaux

-  Vanne
-  Sonde
-  Mélangeur
-  Pipe Inox

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Restitutions
Atelier 8
Cas N°2 - Retour des groupes – Nettoyage Manuel:

Méthodologie:
Lavage Statique hors couvercle et vanne fermée
-  Pré nettoyage jusqu’à débordement; temps de contact 10 min puis vidange
-  Lavage eau déminéralisée + détergent 1%; temps de contact 15 min puis
vidange
Lavage dynamique vanne ouverte cuve & couvercle
-  Lingette imbibée avec 2,5 mL de solution à 1%
-  1 lingette pour la cuve et 1 lingette pour le couvercle
-  Nettoyage par godille
Rinçage Statique
-  Eau déminéralisée 25°C jusqu’à débordement; temps de contact 5 min
puis vidange
Rinçage dynamique vanne ouverte cuve & couvercle
-  Eau déminéralisée 25°C cuve ouverte; temps de contact 5 min puis
vidange

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Restitutions
Atelier 8
Cas N°2 - Retour des groupes – Nettoyage Manuel:

Méthodologie:

Rinçage final en eau PPI à 25°C, vanne ouverte

-  10 min sur le cuve et 2 min sur le couvercle

Séchage à l’Air Comprimé Process à température ambiante

-  10 min sur le cuve et 5 min sur le couvercle

Contrôle visuel : Propre (absence de trace) et sec

Ne pas oublier :
-  Formation & Habilitation des Opérateurs
-  Les Equipements de Protections Individuelles.
-  Pour les fluides de nettoyages, les débits doivent être définis.

Cette recette montre bien l’interêt d’aller vers des systèmes automatisés.

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 Cas N°2 - Retour des groupes :

-  Points critiques définis par le design, le contact direct/indirect, matériaux

-  Vanne
-  Sonde
-  Mélangeur
-  Pipe Inox

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 Cas N°3 - Retour des groupes :

-  Laveur dédié au Process

-  Tenir compte du couple Panier / Charge
-  Paramètre de suivi : TACT

Points critiques définis par le design, le contact direct/indirect, matériaux, zone mortes
et zones d’ombres à répartir dans l’équipement
-  Système Injection = aiguille
-  Canne plongeante: la bas intérieur et extérieur + haute de canne intérieur + point
de contact de la canne air-produit dans la cuve
-  Mélangeur
-  Pipe Inox
-  Pompe à injection

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 Cas N°4 - Retour des groupes :

•  Données d’entrées:
•  PSM où sont réalisées les Opérations de Productions
•  Consommables à usage uniques (poches de cultures; kit de tri; connecteurs
stériles…)
•  Aucunes surfaces en contact direct avec le produits
•  Présence d’OGM avec risque de contaminations aéroportés en cas
d’accidents.
•  PDE ne s’applique pas.
•  Locaux/PSM
•  Risque de contamination microbio très importante avec risque patient non
négligeable
•  Pas de stérilisation finale possible.

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 Cas N°4 - Retour des groupes :

•  Validation du nettoyage :
•  Validation in situ de la contamination microbiologique
•  Validation sur coupons de la contamination OGM au niveau du laboratoire de
contrôle qualité afin de ne pas contaminer les zones

Donc Validation du Nettoyage

•  Validation de l’Opérateur sur la maitrise du procédé aseptic (manuel)

•  Validation de l’efficacité des produits de nettoyage sur l’OGM testé sur
coupons représentatifs des surfaces au sein du laboratoire CQ
•  Validation de l’efficacité des produits de nettoyage sur la souchothèque du
site
•  Validation in-situ : vérification de l’efficacité des procédés de nettoyage
dans les locaux selon les procédures de nettoyage interne.

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