Farmakologia – wykłady 2018/2019

„FARMA ADAMA”

Z Farmą Adama egzamin zdajemy,

a potem zdrowie psora pijemy!

Skrypt powstał na podstawie wykładów z farmakologii w roku akademickim 2018/2019.

Zawiera informacje ze slajdów uzupełnione komentarzem wykładowcy.

Skrypt powstał z inicjatywy ówczesnego trzeciego roku WL i dla wszystkich studentów tego
rocznika należą się podziękowania za gromadzenie materiałów oraz udostępnianie.

Podziękowania dla studentów, którzy opracowali poszczególne wykłady, a są nimi:

Aleksandra G. Ania B. Ania J. Bartłomiej O. Basia I.

Dawid B. Domka Ela S. Igor M. Iza B.
Jasiek B. Joanna G. K Skała Kasia G. Konrad D.
Kornel Krystian N. Magda P. Marcel K. Marta W.
Michał S. Milena D. mw Nicol Patrycja G.
Patrycja Z. Patryk M. Paulina D. Paulina P. Robert G.
Weronika Sz. Zuzanna M.

Szczególne podziękowania dla zespołu, który podjął się trudnej i mozolnej pracy korekty
merytorycznej. Jesteście niesamowici i macie wspaniałą cierpliwość <3

Prawa autorskie do okładki zastrzeżone.

Zespół redakcyjny dziękuje za owocną współpracę i trzyma kciuki za zbliżający się egzamin z
farmakologii! Z FARMĄ ADAMA każdy egzamin jest do zdania!
Niech moc będzie z wami!

Ps. Pozdrawiam grupę 3. i moją mamę <3

Domka

Gdy w trwodze jakaś dama,

Sięga po Skrypt Adama,
Bo w skrypcie tym Adama
Nie jest jakaś tam drama,
Tylko złota farmakologia sama.
Nie ważne czy bal czy pidżama,
Zawsze sięgaj po skrypt Adama,
Bo tam leków jest cała gama.
A na egzaminie będzie sztama
I dumna będzie z Ciebie nawet mama!

1
Spis treści
1. HISTORIA FARMAKOLOGII WE WROCŁAWIU. ALLOPATIA I HOMEOPATIA........3
2. PODSTAWOWE POJĘCIA ZWIĄZANE Z DZIAŁANIEM LEKÓW..........................11
3. FARMAKOLOGIA ROZWOJOWA.....................................................................34
4.LEKI UKŁADU AUTONOMICZNEGO: PARASYMPATYKOMIMETYKI...................40
5.LEKI UKŁADU AUTONOMICZNEGO: PARASYMPATYKOLITYKI..........................46
6.LEKI UKŁADU AUTONOMICZNEGO: SYMPATYKOMIMETYKI............................56
7.LEKI UKŁADU AUTONOMICZNEGO: SYMPATYKOLITYKI...................................68
8. SPAZMOLITYKI. TLENEK AZOTU.....................................................................84
9. INHIBITORY ACE I SARTANY...........................................................................99
10. ZNIECZULENIE............................................................................................ 109
11. ZNIECZULENIE MIEJSCOWE.......................................................................117
12.ZNIECZULENIE OGÓLNE.............................................................................. 129
13.LEKI PRZECIWBÓLOWE – NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE..............141
14. LEKI UKŁADU KRZEPNIĘCIA........................................................................ 160
15. GLIKOKORTYKOSTEROIDY I MINERALOKORTYKOSTEROIDY........................190
16. MĘSKIE HORMONY PŁCIOWE. ANABOLIKI.................................................210
17. ŻEŃSKIE HORMONY PŁCIOWE. ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE I HTZ............216
18. LEKI UKŁADU POKARMOWEGO ................................................................233
19. LECZENIE CUKRZYCY.................................................................................. 277
20. LEKI CENTRALNEGO UKŁADU NERWOWEGO............................................288
21. TOKSYKOLOGIA.......................................................................................... 332

2
 1. HISTORIA FARMAKOLOGII WE
WROCŁAWIU. ALLOPATIA I
HOMEOPATIA
„Jednym z pierwszych obowiązków lekarza jest edukowanie mas, aby nie brać leków”
Wiliam Osler (1849-1919)
znany jako ojciec współczesnej medycyny

Farmakologia – dyscyplina nauk medycznych i farmaceutycznych ściśle powiązana z innymi

podstawowymi i klinicznymi dyscyplinami medycznymi:
 Farmacja
 Medycyna
Farmakologia to nauka interdyscyplinarna. Uczący i nauczający muszą dokonywać wyboru
zagadnień, zakresu wiedzy, stopnia powiązania z dyscyplinami podstawowymi i klinicznymi

Farmacja – zespół nauk o lekach:

 Farmakognozja – nauka o surowcach leczniczych roślinnego, zwierzęcego i mineralnego
pochodzenia
 Botanika farmaceutyczna – nauka badająca rośliny stosowane jako środki lecznicze
 Farmacja stosowana (apteczna) – nauka o przyjmowaniu leków
 Chemia farmaceutyczna – nauka badająca związki chemiczne stosowane jako środki
lecznicze

Farmakologia:
 Farmakokinetyka
 Farmakodynamika
Przedmiot na kierunku apteczny: Farmakologia i farmakodynamika?

Historia farmakologii:
 Klaudiusz Galen (129-200 r. n.e.) „…ani samo doświadczenie, ani sama teoria nie są w stanie
pojedynczo odkryć wszystkiego”
 Paracelsus = Teofrastus von Hohenheim (1493-1451) „Wszystkie substancje są truciznami,
żadna nie jest pozbawiona toksyczności; tylko dawka sprawia, że substancja nie jest
trucizną” (łac. Dosis facit venenum)
Wprowadził pojęcie hormezy - odkrył, że czynnik, który występuje w przyrodzie w dużych
dawkach szkodzi a w małych dawkach pomaga - stało się to podstawą homeopatii.
 Rudolf Bucheim (1820-1879) – założył w 1847 roku w Estonii pierwszy Instytut Farmakologii
– farmakolofia niezależną dyscypliną naukową od 171 lat
 Oswald Schmiedeberg (1838-1921), Bernard Naunyn (1839-1925) założyli w 1873 roku
pierwsze czasopismo farmakologiczne – Archiv fϋr experimentelle Pathologie une
Pharmakologie – wydawane już 145 lat

3
Nagrody Nobla za odkrycia związane z farmakologią:
 Elle Metchinkoff, Paul Ehrlich (1908) – pierwsze leki przeciwbakteryjne („recepta na
wszystko”)
 Fredrick Banting, John Macleod (1923) – odkrycie i wyizolowanie insuliny oraz jej
zastosowanie w leczeniu cukrzycy
 Sir Henry Dale, Otto Loewi (1936) – chemiczne przenoszenie impulsu nerwowego
 Ernst Chain, Sir Alexander Fleming, Sir Howard Florey (1945) – odkrycie penicyliny i jej
działania leczniczego w różnych chorobach infekcyjnych
 Edward Kendall, Tadeus Reichstein, Philip S. Hench (1950) – hormony kory nadnerczy, ich
struktura i działanie biologiczne
 Daniel Bovet (1957) – antagoniści, którzy blokują biologicznie aktywne aminy, łącznie z
pierwszym środkiem przeciwhistaminowym
 Julius Axelrod, Sir Bernard Katz, Ulf von Euler (1970) – przekaźniki w zakończeniach
nerwowych i mechanizm ich przechowywania, uwalniania i inaktywacji
 Earl Sutherland, Jr. (1971) – mechanika działania hormonów w odniesieniu do
zahamowania i pobudzenia cyklicznego AMP
 Sune Bergström, Bengt Samuelsson, John R. Vane (1982) – odkrycie prostaglandyn i
mechanizmu działania aspiryny, która hamuje syntezę prostaglandyn
 Sir James W. Black, Gertrude B. Elion, George H. Hithings (1988) – odkrycie pierwszego
beta-blokeru, propranololu i czynnika przeciwnowotworowego, który blokuje syntezę kwasu
nukleinowego
 Alfred Gilman, Martin Rodbell (1994) - odkrycie białek G i ich roli w przekazywaniu sygnału
do komórek
 Rober Furchgott, Louis Ignarro, Ferid Murad (1998) – poznanie tlenku azotu jako cząsteczki
sygnałowej w układzie sercowo-naczyniowym
 Arvid Carlsson, Paul Greengard, Eric Kandel (2000) – rola dopaminy w schizofrenii i
przekazywanie sygnału w układzie nerwowym prowadzące do długotrwałego pobudzenia
 James P. Allison, Tasuku Honjo (2018) – odkrycie leczenia nowotworów przez hamowanie
negatywnej regulacji odporności

Farmakologia we Wrocławiu:
 I okres (do 1860r.) – naukę o lekach wykładał aktualnie powołany profesor chorób
wewnętrznych, brak zakładu i lokalizacji
 II okres (1860-1885)
Od 1860r. wykłady z farmakologii prowadził prof. historii medycyny Heinrich Haeser
Brak zakładu i lokalizacji
 III okres (1885-1898) – prof. Farmakologii i historii medycyny Wilhelm Filehne,
utworzenie Instytutu Farmakologii i Toksykologii, prowizoryczna lokalizacja w domku
ogrodniczym na terenie zastępczych budynków klinik uniwersyteckich (Folwarczna –
Vorwerkst. – obecnie Komuny Paryskiej 34)
 IV okres (1898-1945)
Prof. Farmakologii Wilhelm Filehne wykładał naukę o lekach, o zatruciach, terapię
ogólną i farmakopeę
Rozgłos zyskał przez wprowadzenie do lecznictwa w 1885 roku antypirydyny (fenazonu)
zsyntetyzowanej przez Knorra i Fischera w 1883 roku oraz w 1896 roku piramidonu
(aminofenazon, amidopiryna) zsyntetyzowanego przez Stolza w 1893 roku
W 1911 prof. Filehne już jako emeryt uczestniczył w obchodach 100-lecia Uniwersytetu
(Felix Hoffmann w 1897 otrzymał kwas acetylosalicylowy (Fredrich Bayer & Co. lek

4
 przeciwbólowy – aspirynę, a wcześniej Gerhardt w 1853)
Antotalgin – 10% krople do uszu 10g zawiera fenazon, do usuwania woskowiny usznej u
dorosłych i dzieci powyżej 1 roku życia

Profesor lata Lokalizacja katedry

Henryk Haeser 1860-1885 „Bez zakładu”
Wilhelm Fihlehne 1885-1911 Utworzenie Instytutu Farmakologii i
Toksykologii
Przy ul. Komuny Paryskiej 34 do 1898, później
Mikulicza-Radeckiego 2
Juliusz Pohl 1911-1928
Otto Riesser 1928-1934 Wyjechał do Szwajcarii, po wojnie wykładał
farmakologię we Frankfurcie nad Menem
(+1949)
Oskar Eichler 1934-1945 Po wojnie wykładał farmakologię w
Heidelbergu (+1988)

Józef Hano (1906-1997) – od 1946r. profesor Akademii Medycznej we Wrocławiu i w Krakowie.

Członek PAN (od 1967). Kierownik Zakładu Farmakologii Akademii Medycznej we Wrocławiu
(1946-1961) i Zakładu Farmakologii Doświadczalnej Instytutu Immunologii i Terapii
Doświadczalnej PAN we Wrocławiu (1946-1961), Katedry i Zakładu Farmakodynamiki Akademii
Medycznej w Krakowie (1957-1972). Redaktor naczelny Polish Journal of Pharmacology and
Pharmacy – obecnie Pharmacological Reports
Prof. Marian Wilimowski – kierownik Zakładu Farmakologii Akademii Medycznej we Wrocławiu
(1961-1994), ur. 1924 w Katowicach, zmarł 25 marca 2014 we Wrocławiu, lek. med. 1951, dr n.
med. 1960, dr hab. n. med. 1963, prof. nadzw. 1976, prof. zw. n. med. 1981, kierownik Katedry i
Zakładu Farmakologii 1965-1994, rektor AM we Wrocławiu 1981-1987

Oryginalne polskie leki

1. Chlordiazepoksyd = Elenium Leon Henryk Sternbach
2. Edan - prof. Zofia Jerzmanowska
3. Vratizolin - prof. Zdzisław Machoń
4. TFX - Polfa Jelenia Góra / Jelfa Jaskólski i Czarnecki
5. Proksybarbital = Ipronal, Axxen-Hommel, Centralgol prof. Bogusław Bobrański
6. Bicordin = gapikomina prof. Stanisław Biniecki (Warszawa)
7. Binazyna = todralazyna prof. Stanisław Biniecki
8. Glipolamid - prof. Zdzisław Brzozowski ( Gdańsk)
9. Ledakrin – prof. Zygmunt Ledóchowski ( Gdańsk)

Lek = lekarstwo= medicamentum=remedium

Środek – biologicznie aktywny , podawany w określonej postaci, dawce i/lub stężeniu, określoną
drogą, w określonych odstępach czasu, w celach: profilaktycznych, leczniczych lub diagnostycznych
=środek leczniczy , któremu nadano określoną postać (formę) farmaceutyczną

5
 FARMAKOTERAPIA
zasady podawania leków:
1.Allopatia
2.Homeopatia
ALLOPATIA
Stosowanie środków wywołujących objawy przeciwne objawom danej choroby,
Contraria contraribus curantur
Metoda leczenia przeciwna homeopatii
„praktyka medyczna powinna być oparta na wiarygodnych i aktualnych publikacjach”
Współcześnie szacuje się, że na świecie jest wydawanych ponad 54 000 czasopism naukowych, w
których pojawia się milion prac naukowych rocznie.
Wg Medline tylko w 2003 roku opublikowano blisko 20 000 artykułów oryginalnych na temat
leczenia i prawie 17 000 takich artykułów na temat diagnostyki.
Co tydzień ukazuje się drukiem ok.7300 nowych badań, ale tylko w niewielkim odsetku
publikowane badania dotyczą ważnego problemu medycznego, a ich wyniki są wiarygodne i mogą
wpływać na decyzje kliniczne.
ALLOPATIA prowadzona powinna być wg zasad Evidence based medicine (EBM)
Medycyna oparta na dowodach, na wiarygodnych i rzetelnych informacjach.
Sztuka podejmowania decyzji i wybierania rozwiązań w opiece nad pacjentem w oparciu o wnioski
wynikające z wiarygodnych badań.

EBM uwzględnia także równowagę między korzyściami, a ryzykiem płynącym z zastosowania (lub
zaniechania) danej interwencji, również w kontekście ekonomicznym.

Leczenie typu off-label

off-label – niezgodnie ze wskazaniami, „poza wskazaniami”
Leczenie off-label: eksperyment medyczny czy potrzeba kliniczna?

HOMEOPATIA
Metoda leczenia niektórych chorób polegająca na stosowaniu w minimalnych dawkach takich
środków, które w większych dawkach wywołują w organizmie zdrowego człowieka objawy choroby
(podobne do objawów choroby)
„podobne leczy się podobnym”
(similla similibus curantur)
W homeopatii obowiązuje zasada:
podobne leczy podobne, tzn. to samo, co wywołuje chorobę, ma z niej wyleczyć. (???)
Podstawą „lekarstwa” jest niewielka ilość substancji, która u człowieka zdrowego wywołuje objawy
danej choroby, np. wyciąg z wątroby dzikiej kaczki, jad grzechotnika, opium, wilcza jagoda (…)

Homeopatia wywodzi się z powszechnego w XVIII wieku okultyzmu i „objawiła się” jako deus ex
machina w umyśle jednego człowieka dr Samuela Hehnemanna (1755-1843)

6
 Homeopatia
Woda „pamięta”, co z niej usunięto?
„dynamizacja” „wstrząśnienie” to realnie istniejące zjawisko?
Te twierdzenia Hahnemanna są do dzisiaj podstawą homeopatii.

Metodologia rozcieńczeń
Roztwory bardzo rozcieńczone można otrzymać jedynie metodą kolejnych rozcieńczeń. Polega ona
na tym, że w pierwszym etapie sporządzamy roztwór stosunkowo stężony, np.
1g składnika A w 1dm3 wody (roztwór 1)
Następnie odmierzamy, np. 1 cm3 roztworu pierwszego, uzupełniamy rozpuszczalnikiem do 1 dm3,
mieszamy i otrzymujemy roztwór 2, zawierający:
1mg składnika A w 1 dm3 roztworu. Wartości liczbowe (1 dm3, 1 cm3) – nie mają znaczenia –
kolejne rozcieńczenia mogą być w stosunku 1:50, 1:100, 1:500, 1:1000 lub jeszcze innym
Powtarzając opisaną czynność, możemy otrzymać roztwór 3 zawierający 1μg składnika A w 1 dm 3
roztworu itd…..

Fakty:
Nie ma absolutnie czystych rozpuszczalników.
Nawet najczystsza, redestylowana woda laboratoryjna, zawiera w 1cm3 niemal cały układ okresowy
pierwiastków oraz tysiące związków organicznych.
O ile więc w roztworach 1 i 2 – poza wodą-głównym składnikiem roztworu jest składnik A, w
roztworze 3 jest już kilka lub kilkadziesiąt innych substancji, których stężenie jest większe niż
stężenie składnika A (zależnie od jakości wody użytej do rozcieńczania).
W roztworze 4 takich czynników są setki, a w roztworze 5-tysiące, w tym prawdopodobnie
„leczniczy” składnik A.

Po przeprowadzonym „homeopatycznie” dwunastokrotnym rozcieńczeniu roztworu soli kuchennej,

w badanym roztworze NIE MA JUŻ ANI JEDNEJ CZĄSTECZKI NACL.

Rozcieńczenia homeopatyczne określane są w skali dziesiętnej i setnej.

SKALA DZIESIĘTNA: 1 kroplę zawiesiny substancji „leczniczej” miesza się z 9 kroplami obojętnej
cieczy. Po ich wymieszaniu otrzymuje się roztwór drugi dziesiętny, oznaczony symbolem D2. Z
otrzymanego roztworu pobiera się 1 kroplę i miesza ją z kolejnymi 9 kroplami obojętnej cieczy. Z
otrzymanej mieszaniny pobiera się i otrzymuje D3 itd.,D4 ITD., D5 itd….
SKALA SETNA:1 kroplę „leku” miesza się z 99 kroplami cieczy. Jest to drugi roztwór setny oznaczany
jako C2 lub CH2… z otrzymanej mieszaniny pobiera się kroplę .. itd. C3, C4, C5

7
Rozcieńczenia powtarzane są wielokrotnie według uznania producenta.

Na etykietach leków homeopatycznych są symbole:

CH 30,
CH 100, Rozcieńczenia setne hahnemannowskie (1:100)-CH
Do 1 cząstki produktu wyjściowego dodaje się 99 cząstek rozpuszczalnika - w aparacie zwanym
dynamizatorem - otrzymuje się w ten sposób pierwsze setne (C-centrum oznacza 100)
rozcieńczenie hahnemannowskie -1 CH (H od pierwszej litery nazwiska Samuela Hanhnemanna,
twórcy tej metody)
CH 1000!!!!
 według homeopatów aktywność leku jest tym większa, im bardziej jest on „rozcieńczony” i
„wytrzęsiony”.
 wytrząsanie pomaga? Wydobyć ”niematerialną naturę substancji” posiadającą „energię
witalną”.

Rozcieńczenia korsakovowskie - K
Używa się „techniki jednej probówki” do przygotowania wszystkich rozcieńczeń.
„Pranalewkę” umieszcza się w probówce, energicznie wstrząsa i opróżnia przez zasysanie.
Na ściankach pozostaje około 1% roztworu wyjściowego, czyli jedno rozcieńczenie setne.
Do tej samej probówki dodaje się 99 cząstek oczyszczonej wody, by rozcieńczyć co pozostało z
pranalewki na ściankach.
Po wstrząśnięciu otrzymuje się pierwsze rozcieńczenie korsakovowskie - 1 K. Powtarzając otrzymuje
się drugie rozcieńczenie korsakovowskie itd.
Powszechnie stosowany na grypę „lek” Oscillococcinum - substancję wyjściową, którą jest ekstrakt
z wątroby i serca dzikiej kaczki - rozcieńcza się w opisany wyżej sposób 200 razy!!! (CH200).
Oznacza to, że szansa trafienia na jedną „aktywną „leczniczo” kaczą molekułę” wynosi 100 400 czyli
ta liczba to jedynka i czterysta zer (około 4 razy więcej cząstek niż zawiera widzialny wszechświat)

Powszechnie stosowany na grypę lek „oscillococcinum”:

W jednym gramie preparatu znajduje się 0,85 g sacharozy oraz 0,15g laktozy = 1,0 g czyli 1000 mg
w 1000 mg (gdzie jest lek?)
W peletkach preparatu nie znajduje się ani jedna cząsteczka substancji aktywnej.
Oscilloccocinum jest dostępny w ponad 50 krajach i we Francji produkowany jest od ponad 65 lat.

Technologia produkcji leków homeopatycznych polega na wielokrotnym rozcieńczaniu różnych

substancji wybranych przy pomocy klucza okultystyczno-astrologicznego
Rodzaj substancji nie ma żadnego znaczenia, gdyż w ostatecznym rozcieńczeniu zazwyczaj nie ma
już po niej śladu.
Jednak dzięki „specjalnemu sposobowi”? „rozcieńczania i wytrząsania” sam płyn staje się
„duchowy” na skutek „dynamicznego uwolnienia energii kosmicznej leku”.
Naukowy guru europejskich homeopatów - J.Benveniste za prace na ten temat („pamięć wody”)
otrzymał dwukrotnie od Uniwersytetu Harvarda nagrodę „haniebnego-Nobla” Ig-Nobla.

8
Homeopatia, w którą święcie wierzymy, to nic innego jak współczesna magia.
W 2002 r. amerykański magik James Randi przeznaczył milion dolarów dla tego, kto udowodni, że
homeopatia jest skuteczna. Żadnemu niezależnemu naukowcowi nigdy nie udało się potwierdzić
skuteczności tej metody i dotąd nikt nie zgłosił się po nagrodę.

„Lancet”:
Specyfiki homeopatyczne, przepisywane i stosowane masowo na całym świecie (300 mln ludzi),
mają wartości lecznicze na poziomie kostki cukru - zwykłe tzw. placebo.
Do stosowania preparatów homeopatycznych przyznaje się co trzeci Francuz i niewiele mniej
Niemców. W Polsce rocznie sprzedaje się ok. 4 mln opakowań leków homeopatycznych. Najczęściej
kupowane są preparaty mające? zwalczać infekcje wirusowe i przewlekłe bóle. Preparaty
homeopatyczne nie są tanie, np.
1 op. Cocculine - środka przeciwko chorobie lokomocyjnej kosztuje od 14,47-18,50zł
1 op. Oscillococcinum „leku na grypę” kosztuje ok.79,99-109,18zł
Zeel T (iniekcje dostawowe, zwyrodnienia stawów) ok 459,08euro/1l
Homeopaci twierdzą, że im mniejsze stężenie substancji czynnej, tym skuteczniej ona działa.
Przy 10-krotnym powtarzaniu „rozcieńczania” końcowy roztwór zwykle nie zawiera ani jednej
cząstki substancji leczniczej. Chory, który chce mieć pewność, że połknie choćby jedną taką
molekułę, musiałby wypić objętość tego roztworu równą Morzu Bałtyckiemu i to 14 razy.
Jedno jest pewne- homeopatia nie szkodzi. Może pomóc, ponieważ nawet placebo działa, gdy
chory w nie wierzy.
Wszyscy się zgadzają: homeopatia jest bezpieczna i nie wywołuje objawów ubocznych. A że nie
leczy?
LUDZIE MAJĄ PRAWO DO LECZENIA IRRACJONALNEGO, GDY RACJONALNE ZAWODZI
Podsumowanie:
NIKT NIE POWINIEN KRYTYKOWAĆ PACJENTÓW przyjmujących leki homeopatyczne
Obowiązkiem lekarza jest „przede wszystkim nie szkodzić”
W wolnym kraju nikt nie może zabronić działalności żadnemu stowarzyszeniu ”wielbicieli”
homeopatii.
Nikt nie może zabronić prowadzenia praktyki przez lekarzy homeopatów (Izby Lekarskie „walczą ze
zjawiskiem” bezskutecznie)

9
10
 2. PODSTAWOWE POJĘCIA ZWIĄZANE
Z DZIAŁANIEM LEKÓW
ŹRÓDŁA INFORMACJI O LEKACH
Karta CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO -dla lekarza i farmaceuty
Ulotka leku- dla pacjenta
Leki współczesnej terapii
Pharmindex
Leksykony leków
Prospekty krajowe i zagraniczne

NAZWY LEKÓW
Nazwa chemiczna - pochodzi od wzoru substancji, z których składa się lek. Jest ona mało
przydatna w codziennej praktyce lekarskiej, gdyż często jest bardzo długa, trudna do zapamiętania i
dlatego mało przydatna

Nazwa rodzajowa - nazwa międzynarodowa nie jest zastrzeżona; powszechnie przyjęta na

świecie. Producenci zobowiązani są do umieszczania jej na opakowaniu, co zwykle robią - drobnymi
literami pod nazwą handlową

Zawiera czasem elementy etymologiczne nazwy chemicznej np.:

 acetylsalicylic acid, acidum acetylsalicylic
 phenobarbital - co sugeruje, ze jest to fenylowa pochodna kwasu barbiturowego
 cimetidine = cymetydyna - nie sugeruje nic np. Cimetidine (Jelfa), Cimetidine (Krka),
Cimetidinum (Polfa-Rzeszów)

—> pisze się je w języku łacińskim na Rp. wielką literą

Nazwa handlowa = synonim leku, jest nadawana przez producenta leku. Może być dowolna.
Jest chroniona patentem co oznajmia znaczek ® na końcu nazwy.

Lek może być produkowany (bądź zastrzeżony) przez kilku/kilkunastu producentów - W APTEKACH
DOSTĘPNY POD WIELOMA NAZWAMI HANDLOWYMI.

np.: preparaty cymetydyny:

Altramet, APO-Cimetidine, Azucimet, Belmont, Cimhexal, Dura H2, H2-Blocker-Ratiopharm,

Histodil, Jenametidin, Sigacimet, Tagagel, Tagamet

Czasami NAZWA HANDLOWA = NAZWA MIĘDZYNARODOWA

11
 Nazwa chemiczna Nazwa międzynarodowa Nazwa handlowa
N-(4-hydroksyfenylo)acetamid Paracetamol Panadol
Acenol
APAP
Codipar
(5⍺, 6⍺)-7,8-didehydro - 4,5 Morfina Doltrad, Morphini Sufas, MST
-epoksy -17-metylmorfinandol Continus, MSI, Morphinum
hydrochloricum, Morphinum
Severdol

ACETYLSALICYLIC ACID
Acard , Acesan, Alka-Prim, Alka-Seltzer, Antygrypin, ASA, Ascalcin, Ascodan, Aspimag, ASPIRIN, Asprocol,
Bestpirin, Calcipiryna, Cardiofil, Coffepirine, Encopirin, Erka, Etomar, Etopiryna, Galocard,
Miuraspryn,Neopiryn, Nipas, Panpiryna, Paranalgin, Polocard, POLOPIRYNA, Proficar, Anapiryna, Tabletki
przeciw grypie, Togal, Upsarin

Rozwój medycyny ma swoje dobre strony - można dzisiaj leczyć pacjentów cierpiących na takie
choroby, które dawniej wydawały nie nieuleczalne

Co ciekawe można też leczyć choroby, których „nie ma” !?

Firmy farmaceutyczne to najbardziej rentowne przedsiębiorstwa na świecie - branża

farmaceutyczna to bardzo opłacalny biznes.

Od kilku lat na rynku farmaceutycznym brak rewelacyjnych, innowacyjnych leków - ostatni

„genialny” wynalazek - Viagra 1999r.

Wartość globalnego rynku leków w 2021 r. wyniesie = 1,5 bnl USD

Wciągu 5 lat rozwój rynku globalnego będzie stymulowany przez rekordowo wysoką liczbę nowych
leków wprowadzonych do leczenia.

 Zakłada się, że z ponad 200 substancji aktywnych, będących obecnie w końcowej fazie
rozwoju, w ciągu kolejnych 5 lat co roku do obrotu wprowadzanych będzie średnio 45
nowych leków.

Budżet NFZ na 2018 rok = 77,5 mld PLN

w roku 2017 NFZ wydał 74 mld z czego

1. leczenie szpitalne - 31,3 mld
2. refundacja leków, wyrobów medycznych dostępnych w aptece na receptę - 7,8 mld
3. POZ - 9,8 mld
4. specjalistyczna opieka ambulatoryjna - 5,6 mld
5. opieka psychiatryczna i leczenie uzależnień - 2,4 mld
6. rehabilitacja lecznicza - 2,1
7. świadczenia pielęgniarskie i opiekuńcze - 1,3 mld
8. opieka paliatywna i hospicyjna - 599 mln

12
 9. leczenie stomatologiczne - 1,7 mld
10. lecznictwo uzdrowiskowe - 656 mln
11. pomoc doraźna i transport sanitarny - 48 mln
12. profilaktyczne programy zdrowotne - 189 mln
13. zespoły ratownictwa medycznego - 1,8 mld

RYNEK LEKÓW

Sprzedaż apteczna ok. 20 mld

Refundacja państwa ok 7,8 mld
Programy lekowe w szpitalach ok 2,9 mld
Chemioterapia 1,2 mld

—> Rynek leków w Polsce wart jest ponad 31,9 mld PLN

Mity polskiego rynku leków

Wydatki na leki to olbrzymia, stale rosnąca część budżetu NFZ???

1. Na opiekę zdrowotną w Polsce przeznacza się ok. 4,8% PKB - ostatnie miejsca w Europie
 Mniej na farmakoterapię wydają tylko Meksykanie
2. W Polsce w przeliczeniu na 1 osobę wydaje się ok. 267 USD (Węgrzy, Czesi, Słowacy wydają
2x więcej)

„Powszechne przekonanie, że leki w Polsce są drogie”

Średnia cena leków w Polsce jest jedną z najmniejszych w Europie.

 na rynku Europejskim są pojedyncze przypadki leków tańszych niż w Polsce np. Bułgaria
 w Polsce średnia cena 1 tabletki wynosi 0,1 euro
 Na Litwie, w Rumunii, Czechach 0,12 euro
 Słowacja, Węgry 0,15 euro
 w Grecji 3x więcej niż w Polsce 0,38 euro

 „Nieduże” ceny leków w Polsce są wynikiem obecności dużej liczby generyków, które są
tańsze od leków oryginalnych o 20-80%

 Wydatki na leki na jednego mieszkańca w Polsce są jednymi z najniższych w Europie i

wynoszą ok 114 Euro rocznie tzn. ok 52% średniej europejskiej wydatków na leki

 Leki w Polsce są jednymi z najtańszych w Europie, a ich cena wynosi jedynie 44% średniej
europejskiej.

Pacjent dopłaca do leków dużo - wskaźnik współpłacenia wynosi 67% (do wszystkich leków). W
innych krajach europejskich 25-49%
„Nieduże” ceny leków?

13
Około 6% pacjentów nie realizuje recept, ponieważ mimo „niedużej” ceny polski pacjent dopłaca
do kwoty refundacji z własnej kieszeni znacznie więcej niż inni mieszkańcy UE.
—>aktualnie ok. 32% ceny leków (refundowanych) = najwięcej w Europie

Udział środków prywatnych pacjentów w farmakoterapii (refundowane i nie) wynosi prawie 50%

„Bermudzki trójkąt farmaceutyczny”

Monopol tworzą:
 Koncerny farmaceutyczne
 Lekarze „dealerzy”
 Aptekarze

W tym „chorym systemie obrotu lekami” - nikomu nie opłaca się obniżenie ceny leków

KOSZTY PRODUKCJI LEKU

Rodzaj kosztu % ceny końcowej leku

Wytworzenie 30%
Badania 34%
Marketing i reklama 22%
Zysk 14%

Najdroższe leki świata

Nocna napadowa hemoglobinuria

 Choroba - defekt błony erytrocytów powodujących ich rozpad = niedokrwistość, bóle
brzucha, ciemne zabarwienie moczu po przebudzeniu
 Niezwykle rzadka (1-5 przypadków na 1 000 000 osób)
 Lek - naturalne przeciwciało monoklonalne przynosi radykalna poprawę stanu zdrowia, a
roczna kuracja kosztuje 1 270 000 PLN

Mukopolisacharydoza
 brak enzymu rozkładającego glikozaminoglikany czyli polisacharydy wchodzące w skład
organizmu. Nieprawidłowe przetwarzanie powoduje nieodwracalne wady rozwojowe, w
tym poważne wady serca.
 Lek = Naglazyme - wspomaga pacjentów podczas wzrostu i zwiększa ich wytrzymałość.
 Roczna kuracja kosztuje 1 120 000 PLN

Obrzęk naczynioruchowy
 rzadka choroba dziedziczna, obrzęki spowodowane za dużą przepuszczalnością naczyń
krwionośnych spowodowana za dużą ilością mediatorów prozapalnych.
 Ograniczone do twarzy, kończyn, stawów. Czasami objawia się 1-2 razy w tygodniu, a
czasami tylko kilka razy prze całe życie. Choroba może być groźna dla życia - opuchlizna w
okolicy gardła, krtani grozi uduszeniem
 Lek = Cinryze - jego roczny zapas kosztuje ok 350 000 USD

14
Co jeszcze wpływa na cenę leku?
 liberalne podejście do rynku leków doprowadziło w 2015 do wielkiej afery, która zmusiła
polityków do interwencji
 stary i tani lek Daraprim (pyrimethamine), na który nie obowiązuje już patent, sprzedawany
był za kilkanaście USD za tabletkę osobom chorym na toksoplazmozę z małą odpornością (z
powodu AIDS lub ciąży)
 po przejęciu produkcji przez firmę Turing Pharmaceuticals, uznano że lek ten należy
sprzedawać tak samo jak każdy produkt, gdy zdominuje się rynek i podniesie ceny.
 Po przejęciu cena z dnia na dzień skoczyła o 5000% z 13,50 USD za tabl. do 750 USD

Przypisywanie leków
W Polsce mamy dzisiaj zarejestrowanych ok 16 000 preparatów do stosowania u ludzi i prawie w
ogóle nie mamy standardów leczenia - określających, które specyfiki w konkretnym przypadku
gwarantują najlepszą relację ceny i skuteczności terapii

Lekarze w innych krajach przepisując lek korzystają z wytycznych od ubezpieczyciela.

W Polsce o tym, co znajdzie się na recepcie decydują tylko i wyłącznie lekarze nie motywowani do
liczenia kosztów farmakoterapii.

Polska jest 6. największym rynkiem farmaceutycznym w Europie pod względem wartości

sprzedanych leków, o który walczy ponad 5000 przedstawicieli firm z ponad 200 przedsiębiorstw.

—> Liczba pacjentów z określoną chorobą w danym kraju jest „mniej więcej” stała…

Choroby wymyślone przez przemysł farmaceutyczny

 „rozwydrzony bachor”- uspokoił u „dziecka cierpiącego na ADHD”

 Dysmemoria - do niedawna problemy z pamięcią u osób w podeszłym wieku wydawały się
normalne
 Depresja - czasem to poważny i realny problem, ale czasem , to tylko sposób by sprzedać
więcej środków antydepresyjnych, które jak wynika z niektórych badań nie dają lepszego
efektu niż wizyta u wróżki lub znachora
 Halitoza - przykry zapach z ust? Dzisiaj to halitoza, którą zwalcza się za pomocą Listerine -
płynu do czyszczenia podłóg? płynu na rzeżączkę? JUŻ NIE - płynu do ust (produkt
amerykańskiej firmy - jeden i ten sam - Listerine)… Z podłogami i rzeżączką się nie udało, ale
kiedy wymyślono doustne zastosowanie Listerine, potrzebna była odpowiednia choroba.
Tak zaczęła się kariera halitozy, która z marginalnego schorzenia stała się najbardziej
palącym problemem Ameryki i potem reszty świata.

„Daj mi lek, a choroba sama się znajdzie”

 Nadciśnienie - poważny problem, którego nie powinno się bagatelizować? Skąd więc wzrost
liczby nadciśnieniowców? Pod wpływem nacisków koncernów farmaceutycznych i za zgodą
komisji, w których zasiadali lekarze, zmieniono wartości „fizjologiczne”. Dzisiaj nadciśnienie
rozpoczyna się już przy wartościach ciśnienia, które niedawno uznawane były za zupełnie
normalne.

15
  Podwyższony cholesterol. Nikt nie neguje szkodliwości, ale dawniej okazywał się po prostu
„zbyt mało dochodowy”. Dlatego stuningowano wyznaczniki tego, co faktycznie jest
problemem, a czemu do problemu jeszcze daleko. Z dnia na dzień podwojono liczbę
potencjalnych odbiorców środków obniżających poziom cholesterolu w organizmie.
 Seksoholizm - modne schorzenie, nie istnieje wg. seksuologów. Głośniej jednak krzyczą
koncerny farmaceutyczne i gremia psychologiczne. Dawniej seksoholizm określany był
„puszczaniem się na prawo i lewo”, dzisiaj to poważne zaburzenie medyczne, któremu
należy się specjalne leczenie.
 Impotencja - producentowi najsłynniejszej niebieskiej tabletki - Viagry - udało się
wylansować hit marketingowy i zarobić setki milionów, podczas gdy rzesze mężczyzn
wierzą, że łyknięcie tabletki rozwiąże ich problem. Łatwiej o tabletkę niż o znalezienie
prawdziwej przyczyny impotencji i jej likwidacje.
 Łysienie - nagle dostrzeżono, że wypadanie włosów to poważny problem. Łysienie ma
konsekwencje psychologiczne - powoduje złe samopoczucie, kłopoty w pracy, napady
paniki

Personalized medicine
„It is more important to know what sort of person has a disease, than to know what sort of disease
a person has”

 Hipokrates

4 humors - do określenia najlepszego leczenia dla pacjenta

Koncepcja medycyny spersonalizowanej

(ma wiele nazw: spersonalizowana, precyzyjna, stratyfikowana, zindywidualizowana, P4)


Dawniej - różni pacjenci odpowiadają odmiennie na interwencje medyczne

Obecnie - narzędzia oceny kto odpowie pozytywnie na interwencje, a kto nie + terapie
celowane

16
1) Domeny informacyjne

 Badania podstawowe
o mechanizmy

2) Badania kliniczne
o randomizowane badania kliniczne
o obserwacyjne

3) Duże/globalne bazy danych (elektroniczne bazy danych)

o omika
o badania molekularne
o personomika
o humanomika

LEKI DOPUSZCZONE DO OBROTU

1. Import - legalny i nielegalny
2. Nowe produkowane w Polsce (niewiele)

Struktura polskiego rynku farmaceutyków w podziale na leki oryginalne i generyczne w 2010r.

Leki generyczne - odtwórcze, zamienniki leku oryginalnego, zawierają tę samą substancję

czynną

Ochrona patentowa:
 trwa w Europie przeciętnie 20 lat lub dłużej (możliwe przedłużenie patentu o 5 lat) i dlatego
leki odtwórcze są lekami “starymi”
 czasem jeden lek jest chroniony 30-40 patentami

17
Koszt wprowadzenia na rynek 1 leku
2500 mln $ x 3,5 zł = 8,75 mld zł
Budżet całej polskiej nauki w roku 2018 wynosił ok 9 mld zł
Budżet Pfizera jest kilka razy większy niż budżet całej nauki polskiej.

W Polsce na naukę 0,6 do 0,7 % wartości PKB

W Grecji 0,8% PKB, w Izraelu lub USA po ponad 4-4,5% PKB
Wartość PKB USA w 2013 wyniosła prawie 16,8 bln USD (67,2 bln zł, 1$=4 zł). Licząc tylko 4% od tej
wartości to w USA przeznacza się na naukę 2688 mld zł.
Na naukę w Polsce wydaje się ok 328 razy mniej niż w USA (2688: 8,2 czyli 32,780 % mniej)
Naukowcy w Polsce są geniuszami w oszczędnym gospodarowaniu środkami, bo przeciętny koszt
jednej publikacji w USA, a także Japonii lub Korei jest 8-9 razy większy niż w Polsce.

W 2014 r Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zarejestrowała 41 preparatów, a w 2015

roku 45 nowych leków, najwięcej od 20 lat.
Wiele nowych leków przeznaczonych jest do leczenia nowotworów oraz chorób rzadkich, które
dotyczą nie więcej niż 5 na 10 000 osób, wykryto ponad 6000 rzadkich chorób, a cierpi na nie od
6% do 8% populacji, w Polsce cierpi 2,3-3 mln osób).

Zakłada się, że z ponad 2 200 substancji aktywnych, jest w końcowej fazie badań i w ciągu
kolejnych pięciu lat co roku do obrotu wprowadzonych będzie średnio 45 nowych leków.

W latach 2002-2004 wprowadzono 58 nowatorskich leków, w okresie 1996-1998 zarejestrowano

110 takich substancji
W 2004 roku firma Pfizer zatrudniała 12500 badaczy (ogółem 70000 pracowników) i wydała na
badania 7,5 mld USD. ok. 30 000 mln zł.
Średnio, polska uczelnia medyczna zatrudnia około 1000 pracowników naukowych (około 1800
wszystkich pracowników) i dysponuje na badania kwotą ok. 27 mln zł rocznie.

18
 Badania nad nowymi lekami
Ogólne zasady prowadzenia badań klinicznych

Kryteria określające procedury badania leków:

1. Skuteczność leku
2. Bezpieczeństwo badanego
Rejestracja leków
W UE istnieją dwa sposoby dopuszczenia leku do obrotu:
1. Procedura centralna , przeprowadzana przez Europejską Agencję Leków (EMA), w wyniku
której wydawane jest jedno pozwolenie na dopuszczenie do obrotu ważne w całej UE;
2. Procedury krajowe - poszczególne państwa członkowskie zatwierdzają leki do stosowania na
ich terytorium, np. w Polsce jest Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych .
W Stanach Zjednoczonych - Federalny Urząd ds. Żywności i Leków.

Urzędy rejestracyjne FDA, EMA, komisje krajowe nie są instytucjami spieszącymi się z
rejestracją.
W latach 90. XX wieku trwało to 11 lat, a obecnie 14 lat;
Czasem, pro publico bono, niektóre leki mają przyspieszoną rejestrację, np. zidowudyna -
lek stosowany w leczeniu AIDS.

Badania nowych leków są coraz bardziej skomplikowane, wymagana jest większa liczba danych
niezbędnych do ich rejestracji, co zwiększa koszty ich opracowania.
Kolistyna - polimyksyna - przeszła badania w latach 50-tych, dzisiaj nie zostałaby zarejestrowana
(skuteczny na różne bakterie G-, w tym Salmonella, Shigella, ale bardzo toksyczny). Kiedyś kolistyną
leczono biegunki, dzisiaj rzadko podawana domięśniowo, uszkadza słuch, błony śluzowe, układ
nerwowy, wątrobę, nerki, ale popularna w preparatach wewnętrznych, np. preparaty stosowane
przy zapaleniu ucha zewnętrznego).

Zasady GCP (Good Clinical Practice)

W UE od 28 lat obowiązują zasady prowadzenia badań, które obejmują zbiór procedur, które
należy uruchomić, aby móc przeprowadzić badanie na ludziach.
W Polsce te zasady obowiązywały jeszcze przed wejściem do Unii. (1996)

Obiektywna ocena badań klinicznych

Randomizacja próby jest podstawą badań naukowych
Świadome wprowadzenie przypadkowości w podejmowaniu decyzji -> wyeliminowanie wpływu
indywidualnych predylekcji, tzn. szczególnych upodobań, skłonności do kogoś lub czegoś itd.
Randomizacja - w metodologii nauki losowy rozdział badanych do grup porównawczych.
Randomizacja to czynność eliminująca wpływ niekontrolowanych zmiennych na wynik
eksperymentu (czyli na zmienną badaną).

Teraz nie robi się badań z użyciem placebo, pacjenci w grupie kontrolnej otrzymują lek.
Pacjent MUSI być leczony, dlatego dostaje albo lek badany albo ten sprawdzony.

Przykład: badamy czy nowy lek obniża ciśnienie krwi?

19
Tworzymy 2 grupy:
1. Eksperymentalną , w której ludzie otrzymują ten nowy lek
2. Kontrolną, w której ludzie dostają placebo
U wszystkich badanych mierzymy ciśnienie krwi i sprawdzamy czy w grupie eksperymentalnej
średnie ciśnienie było mniejsze niż w grupie kontrolnej.

Randomizacja polega na tym, że skład obu grup jest dobierany losowo, np. decyduje rzut
monetą, czyli zupełny przypadek decyduje o tym, że dana osoba znajdzie się w grupie
eksperymentalnej lub w grupie kontrolnej.
Po randomizacji różnice we wpływie na ciśnienie krwi wynikają tylko z własności badanego leku.
próba ślepa - pacjent nie wie co bierze, lekarz wie
próba podwójnie ślepa - ani pacjent ani lekarz nie wie co dany pacjent zażywa

Placebo (łac. spodobam się)

Jest to „lek obojętny” podany pacjentowi dla osiągnięcia skutku psychologicznego.
Placebo to “ kłamstwo, które leczy ”
Podawanie placebo to leczenie pozorowane, stosowane czasem po to, aby sprawić przyjemność lub
“udobruchać” pacjenta.
Ma wygląd lekarstwa, lecz nie posiada żadnych własności farmakologicznych, a ma przynieść
jedynie efekt psychologiczny.
Do niedawna prawie wszystkie leki były oparte na efekcie placebo, ponieważ lekarze mieli do
zaoferowania jedynie niewiele prawdziwych lekarstw.

Podwójnie ślepa próba

Preparaty są zaszyfrowane w postaci uniemożliwiającej ich rozróżnienie
Rozszyfrowanie symboli następuje po zakończeniu badań i ustaleniu wyników
Sposób zaszyfrowania musi umożliwiać w razie potrzeby – stanu zdrowia pacjenta – odtajnienie
informacji w stosunku do tego pacjenta bez rozszyfrowywania pozostałych

Dobór leku - aspekt psychologiczny

Jeden pacjent bardziej wierzy w skuteczność preparatu zagranicznego, a inny krajowego, inny
bardziej wierzy w skuteczność nowego rekomendowanego preparatu i reagują najzupełniej
nieświadomie zgodnie z tym przekonaniem.

Przykłady:
1. W pewnej serii badań stwierdzono, że nie ma różnicy w skuteczności między morfiną w
dawce 10 mg i placebo.
2. W innych badaniach wykazano, że ok. 60% pacjentów otrzymujących placebo ma takie
same objawy uboczne jak grupa otrzymująca streptomycynę , w tym uszkodzenie słuchu.
3. Lekarze w Teksasie prowadzący badania nad chirurgią kolana , wykonali 3 różne wersje
zabiegów: rzeczywistą operację, zabieg przepłukania i zabieg symulowany. W tej trzeciej
wersji lekarze znieczulają pacjenta, wykonują trzy małe nacięcia w kolanie, aby wprowadzić
narzędzia, a następnie udają, że operują. W długim okresie czasu pacjenci, którzy zostali
poddani operacji pozornej, odczuwają tak samo duże zmniejszenie bólu i opuchlizny, jak ci,
którzy przeszli faktyczną operację.
4. Badania nowoczesnych leków antydepresyjnych stwierdzają nawet, że placebo i prawdziwy
lek skutkują równorzędnie.

20
 W depresji skuteczność placebo jest oceniana na 30-50%, a podatność na leki uważane za
efektywne mieści się w granicach 45%-70%.
5. Wyniki badań środków przeciw łysieniu stwierdzają, że aż 86% stosujących je mężczyzn
mówiło o utrzymywaniu się tej samej, albo nawet wzroście, liczby włosów na głowie,
pomimo tego, iż aż 42% z nich stosowało placebo, zamiast leku.
6. W Wenezueli dzieciom astmatycznym równolegle z lekarstwem rozszerzającym oskrzela
podawano do wąchania wanilię. W następstwie tego, aż w 33% przypadków, sam zapach
wanilii polepszał u nich funkcję płuc, w takim samym stopniu jak lek.
7. Badano 80 pacjentów cierpiących na zespół jelita drażliwego, 37 osób zażywało dwa razy
dziennie placebo, wiedząc, że nie posiada ono czysto medycznego wpływu na stan ich
samopoczucia.
59% pacjentów poczuło się lepiej
35% osób poczuło się lepiej w grupie kontrolnej bez jakiegokolwiek leczenia
,, Placebo nie ma wpływu na guzy lub niszczenie mikrobów, jednak wydaje się pomagać w
chorobach, gdzie ważna jest samoocena, takich jak choćby depresja.”

,,Jeżeli spodziewasz się poprawy - nastąpi ona”

Umysł i ciało nie są oddzielone.
Myśl jest pewnym zespołem w systemie neuronów, który poprzez złożony system związków w
naszym mózgu, może uaktywniać centra emocji, ścieżki bólu, wspomnienia, autonomiczny system
nerwowy oraz inne części systemu nerwowego zaangażowane w fizyczne odczucia.
Morfina może zmieniać wzory zachowań mózgu, aby zmniejszyć ból - podobnie ma działać placebo.
,,Nie potrzebują lekarza zdrowi, lecz ci, którzy się źle mają” (Ewangelia wg. Św. Marka 17)

Aro - witamina C podawana pacjentom na neurologii jako placebo

Najpopularniejsze placebo
Szeroko rozpowszechnione bezsensowne stosowanie antybiotyków w walce z przeziębieniem i
grypą czy chorobami wywoływanymi przez wirusy.

Tylko w przypadku 20% najczęściej stosowanych współcześnie leków ich skuteczność została
dowiedziona naukowo.
Pozostałe preparaty nie były przedmiotem testów klinicznych, które wyjaśniałyby jednocześnie
mechanizm działania.
Nie oznacza to, że stosowanie ich nie przynosi korzyści.
W części przypadków wynikają one z tzw. efektu placebo; sam akt poddania się leczeniu, wizyta u
lekarza lub zażywanie tabletek pomaga pacjentom w powrocie do zdrowia.

Dawkowanie leków: POSOLOGIA

Dawka jest to ilość leku zażywana przez pacjenta.
Dawka lecznicza - ilość leku wywołująca określone, zamierzone lecznicze lub zapobiegawcze
zmiany w czynności organizmu.
Dawka toksyczna - ilość leku wywołująca niekorzystne (odwracalne lub nieodwracalne)
zaburzenia czynności organizmu.
Dawki lecznicze:
1. progowa - najmniejsza dawka lecznicza

21
 2. średnia dawka lecznicza
3. maksymalna dawka lecznicza - największa dawka lecznicza, która nie daje jeszcze objawów
toksycznych.

Szybkie osiąganie stężenia leczniczego

1. dawka uderzeniowa (chemioterapeutyki, antybiotyki) np. pierwsza dawka 30 mg, kolejne 15
mg (pierwsza musi być podwójna). Stosujemy gdy lek jest bezpieczny, bo dajemy dużo i nie
boimy się że lek zadziała toksycznie.

2. dawka wysycająca - ilość leku większa niż ilość leku eliminowanego (metabolizowanego i
wydalanego) z ustroju w ciągu doby. Lek podany w tej dawce kumuluje się, np.: glikozydy
nasercowe.

22
Dawka podtrzymująca - ilość leku równa ilości metabolizowanej i wydalanej z ustroju w ciągu doby.
Służy do kontynuacji leczenia

Zasady dawkowania leków

1. Dawkowanie powinno być zawsze indywidualne, odpowiednie dla danego pacjenta,
zależne od jego stanu ogólnego, współistniejących schorzeń, płci i wagi.
2. Dawki podawane są zawsze - jeżeli nie zaznaczono inaczej - dla mężczyzn o masie 70 kg
jeżeli dorosły waży 35 lub 105 kg to dawka powinna być odpowiednio mniejsza lub
większa.

Zasady dawkowania leków u dzieci:

Ustalanie dawek leków dla dzieci wymaga szczególnej ostrożności, bo dziecko jest różnie wrażliwe
na różne leki w różnych okresach życia, np. dzieci są mniej wrażliwe na leki nasenne, cucące, a
bardziej wrażliwe niż dorośli na niektóre leki układu autonomicznego, np. atropinę.
Po ephetoninie (efedryna) dziecko często zasypia a dorosły nigdy.
Dawka przeliczona na kg masy ciała może być większa lub mniejsza niż dla dorosłego (względnie
większa lub mniejsza - bezwzględnie będzie mniejsza!!!)

1. Tylko wtedy gdy dziecko reaguje na lek tak samo jak dorosły można przeliczyć znaną dawkę
dla dorosłego (70 kg) na masę dziecka. Dawka dla dziecka ma się tak do jego wagi jak dawka
dla dorosłego do jego wagi (70 kg)
wzór Clarka :
d:masa dziecka w kilogramach (md) = D: 70 kg

2. Mniej dokładne jest przeliczanie wg wieku (dorosły 24 lata), ale tylko wtedy, gdy rozwój
dziecka odpowiada jego wiekowi (siatka centylowa).

23
 Wzór Younga:

Nie ma prostej proporcji - dawki względnie maleją z wiekiem !!!

3. Dla niemowląt obliczamy dawki według wzoru Feudo:

4. Wzory uwzględniające większe różnice pomiędzy dziećmi w 1 roku życia:

do 6 miesiąca:

6-8 miesiąc:

9-12 miesiąc:

5. Najdokładniejsze dawkowanie - jest wg przemiany materii, bo lek wpływa na przemianę

materii i sam podlega jej wpływom.
- dawka powinna być proporcjonalna do przemiany materii
-w praktyce nie można zmierzyć przemiany materii
-przemiana materii jest proporcjonalna do powierzchni ciała, a można zmierzyć
powierzchnię ciała
-opracowane są diagramy uwzględniające obliczanie powierzchni z masy i wzrostu
6. W stosunku do powierzchni dorosłego przyjętej za 100% można obliczyć powierzchnię ciała
dziecka w %, a tym samym dawkę w %. Na podstawie kilku tysięcy pomiarów wykazano, że
można wyliczyć dawkę dla dziecka ze wzorów uwzględniających przemianę materii i
powierzchnię mając tylko:
- masę ciała dziecka:
(1,5 x masa ciała) + 10 = % dawki dorosłego
- wiek dziecka:
(4 x lata) + 20 = % dawki dorosłego
7. Jeżeli nie znamy masy dziecka i nie możemy zważyć dziecka, to w przybliżeniu można
obliczyć jego wagę ze wzoru uwzględniającego wiek dziecka (w latach):
Waga matematyczna:
masa dziecka (kg) = 2 x lata + 8 ÷ 10

24
 ANTYBIOTYKI
Antybiotyk sam z siebie nie wywołuje oporności bakterii, a jedynie selekcjonuje komórki, u których
pojawiła się ona spontanicznie.
Sprzyja temu małe stężenie lub zbyt krótki czas stosowania antybiotyku.

18 listopada - Europejski dzień wiedzy o Antybiotykach (europejska inicjatywa z dziedziny

zdrowia publicznego)

Opatentowany przez GSK Augmentin (amoksycylina + kw. klawulanowy przynosi producentowi 2

mld dol. rocznie.

Produkcja penicyliny
 Zdolność do produkcji penicylin posiadają grzyby strzępkowe z rodzajów Aspergillus,
Penicyllinum, Cephalosporinum i niektóre szczepy promieniowców
 Flemming 1928 - Penicyllium notatum - wydajność kilka mg/l
 Kilkadziesiąt lat optymalizacji podłoża, szczepu i warunków biosyntezy
 Aktualnie przemysłowa produkcja oparta jest na wyselekcjonowanych szczepach
-mutantach i rekombinantach Penicyllium chrysogenum - wydajność 50 (100?) mg/l

Chemioterapia/antybiotykoterapia
chemioterapeutyk - środek wytworzony przez człowieka
chemioterapia - ,,chemia w leczeniu” - pierwsze środki przeciw drobnoustrojom były pochodzenia
„chemicznego” - salwarsan w leczeniu kiły
antybiotyk - nazwa wprowadzona przez Selmana Waksmana w 1942 roku (anti-przeciw biotikos-
zdolny do życia)
antybiotykoterapia - środek pochodzenia naturalnego - penicylina odkryta w 1928 r.

Paul Ehrlich - twórca podstaw chemioterapii :

 Paul Ehrlich (1854-1915) ur. w Strzelinie niemiecki chemik i bakteriolog
 laureat nagrody Nobla w medycynie za rok 1908 za prace nad immunologią
 odkrywca (1909) salwarsanu - pierwszego leku przeciwko kile stosowanego przed
wynalezieniem antybiotyków

Definicja Paula Ehrlicha:

25
poza chemioteriapią:

Współczynnik terapeutyczny chemioterapeutyków:

Chemioterapeutyki, w tym antybiotyki, mają duży współczynnik terapeutyczny określany jako:

Przykłady WT
WT średnio wynosi ok.100
● W stosunku do Diplococcus pneumoniae lub Neisseria gonorrhoeae
- dla penicyliny wynosi 300 000!!! (przy DL₅₀=6000 mg/kg),
- dla streptomycyny = 20 (przy DL₅₀=200 mg/kg),
- dla tetracykliny = 200 (przy DL₅₀=150 mg/kg).
W tej sytuacji antybiotykiem z wyboru będzie ten najbezpieczniejszy czyli penicylina.
● W stosunku do Proteus
WT wynosi odpowiednio 60, 1000, 3 ! <- na pewno nie zastosujemy tetracykliny,
zastosujemy streptomycynę

Barbiturany - niebezpieczne leki nasenne (teraz stosowane tylko w znieczuleniu i przy

wykonywaniu wyroków śmierci), zastąpione przez benzodiazepiny, 10-15 mg d. uspokajające,
x10 -> dawka nasenna, przeciwpadaczkowa, przeciwdrgawkowa, x10 -> (czyli 1000 mg) dawka
śmiertelna.
1600 tabletek benzodiazepin potrzeba żeby zabić pacjenta, czyli bardzo bezpieczny lek
WT benzodiazepin = 1600
WT barbituranów = 10

Niewłaściwe stosowanie antybiotyków - realny czy teoretyczny problem?

“60% przypadków stosowania antybiotyków w warunkach szpitalnych jest związanych z
niewłaściwym ich użyciem”.
Antybiotyki wytwarzane przez bakteria i grzyby są dla nich ważną bronią w walce o przetrwanie,
która nieustannie toczy się w świecie natury od wielu milionów lat.

Mikrobiom - bakterie w organizmie

 człowiek jest skolonizowany przez ok. 2000 gatunków bakterii, których największym
skupiskiem bakterii jest okrężnica,
 przeciętny młody mężczyzna (w wieku 20-30 lat, mierzący ok. 170 cm i m.c. ok. 70 kg)
posiada ok. 30 bln własnych komórek, a jego ciało zasiedla ok. 39 bln. komórek bakterii,
 całkiem niedawno uważano, że w organizmie żyje 10x więcej bakterii niż komórek
organizmu, co przeliczano na ok. 2 kg bakterii.
Błony śluzowe ludzkiego organizmu są skolonizowane przez bakterie

26
W jamie ustnej jest ok. 300-400 gatunków drobnoustrojów
 bakterie Gram-ujemne, np. rodzaju Neisseria, Veillonella, Haemophilus, Porphyromonas,
Actinobacillus, Prevotella Eikenella, Bacteroides i Fusobacterium.
 bakterie Gram-dodatnie, np. Streptococcus mitis, Streptococcus mutant, Streptococcus
sanguis, Staphylococcus epidermidis, Peptostreptococcus micros,Peptococcus magnus,
Actinomyces naeslundii, Actinomyces israeli oraz Lactobacillus i Bifidobacterium.

Chemioterapia/ antybiotykoterapia
Antybiotyk - początkowo był to wyłącznie środek pochodzenia naturalnego. Nazwa wprowadzona
przez Selmana Waksmana w 1942 roku.
W 1943 odkrył streptomycynę, wyizolowany ze szczepu bakterii Streptomyces griseus.
W 1949 roku uzyskał neomycynę.
Nagroda Nobla (1952) za odkrycie streptomycyny, pierwszego antybiotyku skutecznego w leczeniu
gruźlicy.

1945 r.- nagroda Nobla Aleksander Fleming, Howard Florey, Ernst Chain.
W 1943 r. śmiertelność pacjentów z podostrym bakteryjnym zapaleniem wsierdzia wynosiła 99%
(hodowla pleśni w starych, nieczynnych basenach)

Technologia antybiotyków - największy dział biotechnologii leków

Na drodze biosyntezy otrzymywane jest:
● ok. 50 tys. ton antybiotyków dla lecznictwa (w tym modyfikowane chemicznie)
● ok. 30 tys. ton antybiotyków dla weterynarii
● ok. 20 tys. ton antybiotyków do ochrony upraw roślin

27
● ponad 10 tys. ton do konserwacji żywności

Jakie organizmy biosyntetyzują antybiotyki:

 Promieniowce - 90%znanych struktur
 Grzyby strzępkowe - b laktamy (penicyliny i cefalosporyny)
 Bakterie G+ inne niż promieniowce - antybiotyki peptydowe (bacytracyna, polimyksyna,
gramicydyny)
 Rośliny (winkrystyna, winblastyna, paklitaksel)
 Glony
 Porosty
 Organizmy morskie
 Zwierzęta (bezkręgowce, gady, ssaki) - polipeptydy o charakterze kationowym, np.
defensyny występujące w leukocytach, makrofagach, płucach, ssaków i hemolimfie
owadów.

Szacunkowa światowa produkcja podstawowych grup antybiotyków dla lecznictwa:

28
Czteroczłonowy pierścień beta-laktamowy (atomy 4-5-6-7)

Antybiotyk doustnie czy pozajelitowo?

Kwas penicylinowy - surowiec dla penicylin półsyntetycznych

Odczyny popenicylinowe:
● Uczuleniowe odczyny popenicylinowe
● Nieuczuleniowe odczyny popenicylinowe (NOP)
● miejscowe odczyny popenicylinowe (MOP)

Odczyny niepożądane po penicylinach:

Uczuleniowe odczyny popenicylinowe = objawy alergiczne
 reakcja uczuleniowa: od wysypek skórnych (plamista, grudkowa, plamisto-grudkowa,
rumień, bąbel) do wstrząsu anafilaktycznego
 zawroty głowy, ból głowy, strach
 reakcje skórne: przekrwienie, swędzenie, pokrzywka
 spadek ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia
 nudności, wymioty
 dodatkowo napad astmy oskrzelowej

29
Wstrząs anafilaktyczny - ciężka reakcja ogólna, może wystąpić w przypadku:
 przeciwsurowic,
 pyłków kwiatowych lub ekstraktów alergenowych z artykułów żywnościowych,
 przy testowaniu lub leczeniu odczulającym,
 stosowaniu jodowanych środków kontrastowych do zdjęć rentgenowskich,
 tiaminy, salicylanów, aminofenazonu, penicyliny, streptomycyny, środków znieczulenia o
działaniu miejscowym,
 jadów owadów, zwierząt morskich, poziomek

Ważne objawy anafilaksji:

 bąble i obrzmienia na skórze (obrzęk powiek),
 obrzmienia śluzówek (zagrożenie dla życia stanowi obrzmienie wejścia do krtani lub
tchawicy),
 zwężenie dolnych dróg oddechowych (skurcz mięśni gładkich),
 obrzmienie stawów,
 kolki jelitowe,
 wymioty,
 biegunki.

Za „alarm” uważa się piekące i swędzące reakcje skórne oraz obrzmienia śluzówki jamy ustnej i
gardła - kilka sekund - zapaść krążeniowa z bladością, sinicą, utratą świadomości, spadkiem
ciśnienia krwi (do niemierzalnych wartości).
Ewentualnie: wymioty, świst krtaniowy, zatrzymanie krążenia i oddechu.
W lżejszym przebiegu objawy ogólne występują jednocześnie z objawami ze strony układu
oskrzelowego, śluzówki jamy ustnej i jelita oraz żołądka.
Ciężka anafilaksja (hospitalizacja na oddziale ratunkowym), niezależnie od wywołującej ją
przyczyny, występuje u 1-9 (USA), u 3 (Francja, Włochy) na 10 000 pacjentów leczonych.
Ciężka reakcja anafilaktyczna u 2% chorych kończy się zgonem, co oznacza 1-3 przypadków
śmiertelnych na milion mieszkańców Europy oraz około 1500 zgonów rocznie w USA.

Wstrząs
Wstrząs to „niestosunek” pomiędzy ilością płynów w układzie naczyniowym i jego pojemnością,
wynikający z rozszerzenia naczyń. Najczęstsze przyczyny reakcji anafilaktycznych to, po równo leki i
pokarmy, następne są użądlenia. 1:1000 000 podań penicylin.
Częstość uległa podwojeniu w ostatnim dziesięcioleciu:
 zwiększona konsumpcja leków i uczuleń na ich składniki
 wprowadzenie nowych technologii do produkcji żywności
 rosnąca ekspozycja na użądlenia owadów
 rosnąca świadomość występowania choroby u pacjentów i lekarzy

30
W reakcji anafilaktoidalnej nie ma uczulenia, IgE, Profesor mówi „nadwrażliwość wrodzona”

Leczenie (podaje dawki, bo Profesor sugeruje, że trzeba)

 Najpierw adrenalina i.m. (w miejsce dobrze ukrwione, np. udo), 1/100 mg na kg , jeżeli
wstrząs jest lekki to można s.c. 0,3 mg do 0,5 mg.
 Adrenalina bo działa na alfa1 bo obkurcza łożysko naczyniowe i beta1  stymulacja serca
 W ciężkim stanie wyjątkowo (normalnie nie wolno dożylnie bo się zabija pacjenta, co grozi
oceną niedostateczną, mechanizm to migotanie komór), można adrenalinę i.v.
rozcieńczoną (mieszanina 1 ampułki (1ml) adrenaliny 1:1000 (= 1mg adrenaliny) i 9ml 0,9%
NaCl albi 0,5ml roztworu podstawowego adrenaliny rozcieńczonego dwudziestokrotnie
0,9% roztworem NaCl)
 Dygresja: adrenalinę można dożylnie w migotaniu komór bo zmienia wtedy drżenie
drobnofaliste w grubofaliste, które łatwiej się reanimuje
 Powtarzać można co 10 minut bo krótki t1/2
 W drugiej kolejności i.v. leki p. histaminowe; np. 2-4 mg klemastynę, difenhydraminę,
antazolinę 100mg lub inne…
 W trzeciej i.v. GKS (brak dowodów na skuteczność na początku wstrząsu) w wystarczająco
dużej dawce:
o Prednizolon 0,5-1 mg/kg m.c.
o Metyloprednizolon 1-2 mg/kg m.c.
o Hydrocortison 200-600-1000mg
o Dexamethason 4-16 (32) mg
 Ciśnienie podtrzymuje się preparatami krwiozastępczymi, r-r elektrolitów, dlatego trzeba
wkłuć się do obydwu ramion.
 Jeżeli powyższa terapia lekowa nie wystarcza do zapobieżenia zapaści układu
krwionośnego i zatrzymania oddechu, należy zastosować środki reanimacyjne z masażem
serca, wspomaganiem oddychania, intubacją, sztucznym oddychaniem itp.

Zestaw przeciwwstrząsowy:
 opaski uciskowe
 ampułki adrenaliny po 1ml (1:1000) = 1mg adrenaliny
 ampułki leku p. hist.
 ampułki GKS, np. semibursztynian hydrokortyzonu 200-600mg
 adrenalina w aerozolu z dozownikiem
 r-r 0,9% NaCl 500 ml, 5% r-r Glc 500 ml, zestaw instrumentów do iniekcji, strzykawki
jednorazowe po 1, 2, 5, 10 ml, igły jednorazowe, kaniule dożylne

31
Objawy niepożądane po penicylinach
 Uczuleniowe odczyny popenicylinowe = objawy alergiczne
Reakcje uczuleniowe: od wysypek skórnych do wstrząsu anafilaktycznego, zawroty głowy,
ból głowy, strach, reakcje skórne (przekrwienie, swędzenie, pokrzywka), spadek ciśnienia,
tachykardia, nudności wymioty, napad astmy.
 Od ponad półwiecza nie ma obowiązku prób uczuleniowych na penicylinę, oprócz
penicyliny krystalicznej
 Metody wydłużania czasu działania penicyliny G
Penicylina (-COO) tworzy trudno rozpuszczalne sole ze związkami mającymi (+) naładowaną
grupę aminową, np. z:
-z prokainą – penicylina prokainowa – działa 1 dzień
-z klemizolem – penicylina klemizolowa - działa 1-2 dni
-z benzatyną – penicylina benzatynowa - działa 7 – 28 dni
Nie wolno ich dożylnie, są to formy depot, tylko i.m. Formy depot podawać można po 2 r.ż.
 Niealergiczne
o nefrotoksyczność: śródmiąższowe zapalenie nerek (charakter uczuleniowy
najczęściej po metycylinie), uszkodzenie tętniczek i kłębuszków, ostra niedomoga
nerek z anurią
o zaburzenia elektrolitowe, bo penicylina jako kation konkuruje z wchłanianym
zwrotnie potasem - hipokaliemia przy dużych dawkach
o OUN – drgawki, bo obniża próg pobudliwości plus hipernatremia (bierze się bo
penicyliny depot to estry sodowe) dodatkowo je nasila
o Uszkodzenie przewodu pokarmowego - biegunki i rzekomobłoniaste zapalenie jelita
grubego (kiedy wodnisto-śluzowa – bez krwi! – biegunka po 8 tyg. po leczeniu
cefalosporynami III i IV generacji, fluorochinolonem, klindamycyną (bardzo często),
imipienemem, penicylinami i innymi. Odstawiamy antybiotyk i dajemy metronidazol
albo wankomycynę albo fidaksomycynę (nowy jakiś) to że są równorzędne to z MP
wziąłem (inne: teikoplanina, ryfampicyna, bacytracyna, kwas fusydowy)
Powikłanie terapii antybiotykami – wywołane przez toksyny G(+) beztlenowej
laseczki Clostridium difficile
W Stanach Zjednoczonych umiera ok. 14 tys. osób rocznie
o przedłużenie czasu krwawienia (duże dawki 10-40 MU) z 5 do 20 minut
(upośledzenie agregacji płytek) bez wpływu na czas krzepnięcia
- zaburzenia rytmu serca, stenokardia, zawał - reakcje alergiczne tylko u uczulonych

32
Zapobieganie odczynom popenicylinowym
Prawidłowa technika podania i.m.:
 zmieniać miejsce podawania leku
 nie masować miejsca przed podaniem leku
 aspiracja przed podaniem leku (nie zawsze skutkuje bo każde podanie leku to w pewnym
sensie uraz, może nastąpić rozerwanie)
 nie podawać leku pod zbyt dużym ciśnieniem

33
 3. FARMAKOLOGIA ROZWOJOWA

 Dział farmakologii badający reakcję młodych i rozwijających się organizmów na leki i

przyczyny występujących różnic. Dzieli się na geriatryczną i pediatryczną.
 Małe gatunki mają dużą powierzchnię ciała w stosunku do objętości ciała:
o Są narażone na wychłodzenie i muszą intensywnie produkować ciepło
o Ich przemiana materii (metabolizm) jest szybka
o Potrzebują stosunkowo dużo pokarmu (i krótko żyją bez pokarmu)
 W stosunku do reszty ciała osobniki młodociane mają:
o Dużą mózgoczaszkę
o Małe szczęki – drobna dolna część twarzy
o Krótkie i słabe kończyny
Przyczyny:
o Najintensywniejsza nauka jest w dzieciństwie, musi być wtedy dość duży mózg
o Osobnik młodociany jest karmiony mlekiem matki, nie potrzebuje silnych szczęk
o Osobnik młodociany jest noszony przez matkę, nie potrzebuje silnych kończyn
 Dzieci reagują na leki silniej niż dorośli, tzn., że leki są u nich bardziej skuteczne, ale również
bardziej toksyczne
 U dzieci bariery są bardziej przepuszczalne (łatwiejsze dotarcie leku do tkanek), łatwiejsze
uszkadzanie śluzówki, lek szybciej jest wchłaniany i rozprzestrzenia się w tkance łącznej
(szybsze wchłanianie po podaniu dotkankowym), organizm jest bardziej uwodniony
(większy współczynnik dystrybucji). Enzymy są niedojrzałe – zespół szarego dziecka po
chloramfenikolu i sulfonamidach w ostatnich dniach ciąży. Transferaza glukuronylowa matki
zostaje odjęta, a własnej jeszcze nie ma, sulfonamidy wypierają z białek bilirubinę i co
powoduje uzyskanie toksycznego jej poziomu.
 Dzieci mają też mniej sprawne mechanizmy wydalnicze (wolniejsze wydalanie, np. u
noworodków - t½ penicyliny 6x>, wolniejsze wydalanie sulfonamidów, paracetamolu),
dłuższy czas działania, silniejsze
 Dzieci wykazują również labilność układów regulacyjnych – duża wrażliwość na leki
hormonalne i zmieniające gospodarkę wodno-elektrolitową
 U ludzi w starszym wieku:
o Wchłanianie leków jest na ogół nie zmienione (AUC mniejsza, np. digoksyny,
indometacyny większa, np. penicyliny, tetracykliny)
o Mniejsza objętość dystrybucji = większe stężenie leku we krwi po tej samej dawce
o Mniejsze wiązanie leku z białkami (hipoalbuminemia)
o Upośledzenie biotransformacji – t½ dłuższy
o Upośledzenie wydalania leków przez nerki – przedłużenie czasu działania
o Silniejsze działanie leków (większe stężenie we krwi) – szczególnie leków
działających depresyjnie na CUN (leki pobudzające działają słabiej)
o Większa toksyczność leków
o Paradoksalne działanie, np. noradrenalina powoduje mniejszy ↑RR, a kofeina –
zespół splątania
 Farmakologia rozwojowa:

34
 o Lata 50. XXw. chloramfenikol podawany rutynowo do zapobiegania zakażeniom po
odejściu wód płodowych
o 1961r. – talidomid – fokomelia – niedorozwój kończyn
o 1984r. – śmierć 38 dzieci, którym podawano dożylnie witaminę E „E-ferol” w celu
zapobiegania uszkodzeniu pęcherzyków płucnych i soczewek przez wolne rodniki

7-10 dni po zapłodnieniu – okres
zygoty – okres blastocysty
Okres „bezpieczny” w sensie
ryzyka wystąpienia zmian
teratogennych
Duże zdolności wyrównywania
strat uszkodzonych komórek, a w
przypadku uszkodzenia znacznej
liczby komórek – zanik blastocysty
10-56 dzień ciąży – okres
embriogenezy
Okres dynamicznego
różnicowania się narządów
Największe ryzyko
uszkodzenia i powstania wad
rozwojowych
2 ostatnie trymestry –
okres płodowy – okres
kształtowania układu
płciowego i CUN
Upośledzenie umysłowe i
zaburzenia rozwoju i
czynności narządów
płciowych
Percepcja zmysłów
wykształcają się po
urodzeniu

 Ryzyko szkodliwego działania na płód (Amerykańska Agencja Leków i Żywności – FDA):

o A to leki całkowicie i na pewno bezpieczne dla kobiet w ciąży – bardzo mało bo
ciężko zrobić badania
o B to leki całkowicie bezpieczne w ciąży, ale badane tylko na zwierzętach
o C (większość, 93%) to leki mające udowodnione na zwierzętach niepożądane
działanie na płód (teratogenne, embriotoksyczne), lecz brak badań u kobiet
ciężarnych. Można je stosować gdy korzyść przewyższa ryzyko działania
niepożądanego u płodu
o D to leki z udokumentowanym (przypadkowo) na ludziach ryzykiem dla płodów,
mogą być stosowane tylko w zagrożeniu życia matki, gdy nie da się zastosować
leków z grup A, B i C lub są nieskuteczne
o X to leki z udowodnionym działaniem szkodliwym na płód u ludzi i ryzyko
stosowania u kobiety ciężarnej przewyższa wszelkie korzyści. Są bezwzględnie
przeciwwskazane dla kobiet ciężarnych i dla kobiety w wieku reprodukcyjnym, która
chce i może zajść w ciążę
Tylko 30 leków ma udowodnioną teratogenność, ale aż ok. 7% leków zaliczanych jest
do kategorii X

GKS, androgeny Maskulinizacja, niewykształcenie kory nadnerczy

Antymetabolity, cyklofosfamid
Inhibitory ACE
Leki przeciwpadaczkowe
Leki przeciwtarczycowe
NLPZ
- paracetamol bezpieczny
Talidomid
Wady OUN, zniekształcenie kończyn, wtórne
nowotwory
Upośledzenie kostnienia czaszki, niewydolność
nerek u płodu
Rozszczep podniebienia
Wole u płodu
Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego,
ibuprofen gdy nie jest zamknięty
Wady kończyn

35
 Leki przeciwbólowe w ciąży z listy OTC (over the counter)
Trymestr ciąży
I II III
paracetamol B B B
Kwas D D D
acetylosalicylowy
ibuprofen B B B
ketoprofen B B D
naproksen B B D

Alkohol (to po egzaminie)

 Działa depresyjnie zstępująco. Na końcu działa na rdzeń przedłużony (przeskakując go,
najpierw traci się kontrolę nad ruchami, a dopiero potem umiera na skutek niewydolności
ośrodka oddechowego). Bomba jest, bo działa depresyjnie na ośrodki samokontroli – takie
hamowanie hamowania. Podobnie jest w zespole cholinergicznym.
 Podpitego wujka na weselu leczy się kawą. Natychmiast można wytrzeźwieć fizostygminą,
ale to krótko działa.
 Stan po użyciu od 0,2 do 0,5‰, czyli od 0,1 do 0,25 mg na dm 3 w wydychanym powietrzu.
Powyżej nietrzeźwość.
 Współczynnik podziału alkoholu
Przyjmuje się, że jedna objętość krwi zawiera taką samą ilość etanolu jak 2100 objętości
powietrza wydychanego w 34oC
Wybrana wartość współczynnika podziału alkoholu między krew a powietrze wydychane
wyznacza dokładność analizy powietrza wydychanego w przypadku stosowania jej do
określenia stężenia alkoholu we krwi.
Dokładniej rzecz ujmując dzielimy (‰→mg/dm3)/mnożymy (mg/dm3→‰) przez 2,1.
Orientacyjnie przeliczamy stosując uproszczony przelicznik 2
 Alkohol wchłania się zewsząd, najbardziej z górnego odcinka jelita cienkiego. Czysta wódka
czy inna mocna substancja jest zatrzymywana w żołądku, bo na skutek działania
drażniącego odźwiernik się zamyka. Po rozcieńczeniu tej samej ilości w soku odźwiernik
pozostaje otwarty i alko od razu leci do wchłaniania.
 Siła działania alkoholu rośnie wraz z długością i stopniem rozgałęzienia łańcucha, wielkością
cząsteczki – metanol paradoksalnie jest najsłabszy ale metabolizuje się do aldehydu
mrówkowego (etanol do octowego).
 Alkohol metabolizują:
o Dehydrogenaza alkoholowa (ADH) 80%
o Mikrosomalny układ utleniania etanolu (MEOS) inaczej cytochrom E1 20%, zwiększa
się jeżeli ktoś często pije
o Układ katalazy 2-5%
 Dehydrogenaza alkoholowa utlenia alkohole do aldehydów, aldehydy są dalej utleniane
przez dehydrogenazę aldehydową do kwasów.
 W normalnych warunkach po spożyciu etanolu nie gromadzą się w organizmie aldehydy,
substancje o znacznie silniejszym działaniu od odpowiednich alkoholi
 Disulfiram (Antabus, Anticol, Esperal) hamuje utlenianie aldehydu octowego, najbardziej
znany środek wywołujący awersję i „uczulający” na alkohol
 W latach 20. był używany w przemyśle do przyspieszenia wulkanizacji, a w latach 30. znalazł
zastosowanie w medycynie jako środek przeciwrobaczy i przeciwświerzbowy

36
 Do leczenia alkoholu disulfiram wprowadzony został przez Duńczyków w 1948r., jako
wsparcie dla psychoterapii. „Uczulenie” na alkohol miało zmienić stosunek pacjenta do
alkoholu. W formie implantu (popularna nazwa – „wszywka”) zaczął być stosowany w latach
50.
 Badania nad skutecznością disulfiramu wykazały, że jest on niewiele bardziej skuteczny niż
placebo
 Zjawiskiem powszechnym (80%) było oszukiwanie przy przyjmowaniu disulfiramu
 Implantowanie disulfiramu nie zapewniało takiego stężenia we krwi, aby wystąpiła reakcja
po wypiciu alkoholu
 Disulfiram bez alkoholu może być szkodliwy
Po jednorazowym zażyciu kilku do kilkunastu gramów disulfiramu lub kumulacji przy
długotrwałym zażywaniu mogą wystąpić bóle i zawroty głowy, zaburzenia żołądkowe,
objawy psychotyczne (omamy), senność
 Zażycie disulfiramu (0,5-1g) i wypicie alkoholu = wywołuje przykre objawy zatrucia
aldehydem octowym, który gromadzi się wtedy w nadmiarze
Po niewielkich ilościach alkoholu(1-2 kieliszki) daje: zaczerwienienie twarzy i uczucie gorąca,
przekrwienie i obrzęk spojówek, lęk, dławienie w gardle, bóle za mostkiem, omamy
wzrokowe, przyspieszenie tętna i oddechu, duszność, spadek ciśnienia.
Większe ilości dają zapaść naczyniową, śpiączkę, śmierć wskutek porażenia ośrodka
oddechowego lub serca, dlatego niestosowany.
 Nie wolno oczywiście podawać disulfiramu w sekrecie, ponieważ nieświadomy tego może
wypić „normalną” ilość alkoholu, która w tej sytuacji spowoduje co najmniej ciężkie zatrucie
 Lekarze często spotykają się z prośbami ze strony rodzina alkoholika albo nawet sami, z
własnej inicjatywy mieliby ochotę na takie postępowanie – czy to podanie disulfiramu, czy
innych leków, na przykład wywołujących wymioty (korzeń wymiotnicy lekarskiej)
 Są też groźne reakcje disulfirampodobne, powodowane np. przez:
o Metronidazol
o Nitrofurantoina
o Gryzeowulfina
o Ketokonazol
o cefalosporyny: cefoperazon, moksalaktam, cefotetan, latamoksef, cefamandol
o karbamidocytrynian wapniowy (Temposil)
o czernidłak pospolity (Coprinus antramentosus, bedłka atramentowa, czerniak,
czernidlak, psia bedłka) - zawiera kopryn, która blokuje rozkład alkoholu
o tiuran - fungicyd z grupy karbaminianów (zaprawa do nasion)
o pochodne sulfonylomocznika I generacji: chlorpropamid, tolbutamid
o rozpuszczalniki organiczne: TRI
 Etanol, nawet w „normalnych” dawkach wynoszących na ogół znacznie powyżej 100g w
przeliczeniu na czysty (tzn. stuprocentowy) etanol, wprowadzany jest do organizmu w
olbrzymich ilościach w porównaniu do różnych innych substancji, między innymi różnych
leków
 Najmniejsza dawka wódki lub podobnych napojów, mały kieliszek – zwykle około 20g (20ml)
około 40% alkoholu stanowi 8g
 Dlatego jego metabolizm, spalanie podlega prawom innym niż biotransformacja innych
substancji, między innymi prawie wszystkich leków
 Alkohol metabolizowany jest w inny sposób niż leki ze względu na olbrzymie ilości
wprowadzane do organizmu.
o leki eliminowane są w procesach pierwszego rzędu: szybkość eliminacji zależy od

37
 stężenia
o ilość eliminowanego etanolu jest natomiast stała, nie można mówić o okresie
półtrwania i stałej eliminacji
o u mężczyzn jest to 100 mg/kg/h → dorosły mężczyzna (70kg) 7g/h, 168g 100%
etanolu na dobę
o u kobiet 85 mg/kg/h

Etanol

Spożycie etanolu jest o wiele większe niż wydajność enzymów, które go rozkładają.
Wniosek: zdolność do utleniania alkoholi jest mocno ograniczona. Należy pamiętać o tym, że
alkohol przyjmujemy w ogromnych ilościach w GRAMACH (a nie w mg jak np. leki).
W metabolizmie alkoholu nie ma stałej eliminacji okresu półtrwania!

Zdolność do utleniania różni się w zależności od płci:

Dla mężczyzn : 100mg / kg / h Dla Kobiet : 85mg / kg / h

Dorosły mężczyzna może spożyć do 168g etanolu na dobę.

Metanol
LD50 etanolu = 10,6 g / kg LD50 metanolu : 5,6 mg / kg (zwierzęta)
Najmniejsza zanotowana dawka śmiertelna metanolu dla człowieka (LDL0) wynosi 143 mg/kg
(143mg x 70kg = 10010mg = 10g!)
Szybkość utleniania alkoholu jest stała → nie zależy od stężenia alkoholu (jest to proces zerowego
rzędu)

Każdy alkohol pitny (z wyjątkiem bardzo dobrze oczyszczonego spirytusu) ma niewielką domieszkę
metanolu.
Domieszka ta rośnie w kolejności:
Czysty spirytus → wódka czysta → dżin → białe wino → whisky → markowe czerwone wino → rum
→ tanie czerwone wino → koniak (zawiera najwięcej fuzli czyli wyższych alkoholi i metanolu)

Wymioty po nadmiernych spożyciu etanolu i kac to zespół ponarkotyczny (środki znieczulenia

ogólnego zgromadzone w tkance tłuszczowej uwalniają się powoli po wybudzeniu i wywołują
nudności i senność), spowodowany metabolitami alkoholi - aldehydem octowym i (zwłaszcza)
mrówkowym i jego działaniem depresyjnym na OUN.
Etanol→ aldehyd octowy-->kwas octowy
Metanol→ aldehyd mrówkowy-->kwas mrówkowy
Wniosek:
„kacowi” powinno przeciwdziałać zwolnienie (zahamowanie) powstawania aldehydu mrówkowego,
a zatem podanie alkoholu etylowego – czyli pomóc powinien tak często zalecany „klin”?

Jak walczyć z kacem?

)określenie „kac” pochodzi z niemieckiego Katzenjammer – kociokwik)
Na rynku dostępne są substancje blokujące przemianę metanolu w aldehyd mrówkowy np:
●etanol*
●Fomepizol (4-metylopirazol) – powolny wlew do żyły
●N-acetylocysteina – ma „neutralizować” wolne rodniki tlenowe

38
Czy można pić na drugi dzień alkohol traktując etanol jako odtrutkę?
NIE, ponieważ picie alkoholu na drugi dzień po poważnym nadużyciu prowadzi do stłuszczenia
wątroby, a to już prosta droga do marskości.

Z objawami ponarkotycznymi („kacem”) wiąże się odwodnienie, po alkoholu „suszy”…pragnienie,

suchość błon śluzowych… z odwodnieniem wiążą się też bóle głowy
Alkohol hamuje wydzielanie ADH → mniejsze wchłanianie wody z jelit i nasilone wydalanie przez
nerki → Odwodnienie (częste, wzmożone oddawanie moczu po alkoholu!)

Etanol przy pełnym spaleniu 1g daje 7kcal. To więcej niż przy węglowodanach (4,1kcal/g), białkach
(teoretycznie przy zupełnym spaleniu 5,7, ale praktycznie, z powodu niezupełnego w organizmie
utleniania – też 4,1kcal/g). Są to jednak “puste kalorie”.

Nadużywanie “słabych” alkoholi np. piwa → bomba kaloryczna → otyłość brzuszna

Nadużywanie “mocnych” alkoholi → zmniejszenie apetytu → zapobieganie otyłości

Wieloletnie nadużywanie wysokoprocentowych alkoholi prowadzi do uszkodzenia błony śluzowej

jelit co powoduje upośledzenie wchłaniania (osoby bardzo chude).

Jak obliczyć stężenie alkoholu w surowicy krwi?

A = ‰ * kg * r → ‰= A / (kg * r)
gdzie:
A = ilość wypitego etanolu 100% w g
kg = masa ciała
r - współczynnik dystrybucji (M=0,68 ; K=0,55)

O ile spada stężenie alkoholu we krwi w ciągu godziny?

Spadek w ‰/h=

Szybkość metabolizmu alkoholu nie zależy od masy!

Mężczyzna spala 100 mg / kg / h → 0,15‰ / godzina.
U kobiety ten spadek jest identyczny → wolniejsze spalanie ale przy tym samym stężeniu w osoczu
ilość alkoholu w organizmie jest mniejsza wskutek mniejszej objętości dystrybucji (0,55)

Należy pamiętać, że istnieją ogromne różnice osobnicze dot. szybkości eliminacji alkoholu (wynik ∓
25% !)
Jak ktoś ma promil alkoholu we krwi to będzie czysty po ok. 6,5h, ale dla pewności powinien
poczekać 8 lub 9h.
Po większym nadużyciu (gdzie można mieć nawet do 3 promili alkoholu) trzeba odczekać nawet do
20 godzin!

Małe piwo 330ml 5,5% → 18,5g etanolu → 0,38‰ u mężczyzn, a 0,6‰ u kobiet !
Stan nietrzeźwości > 0,5‰ Poziom wskazujący = 0,2‰

39
 4.LEKI UKŁADU AUTONOMICZNEGO:
PARASYMPATYKOMIMETYKI
Acetylocholina
 płytka motoryczna ↑Na+ = depolaryzacja
 układ przewodzący serca = ↑K+ hiperpolaryzacja = zwolnienie
 gruczoły ↑Ca2+ = sekrecja i skurcz
 śródbłonek naczyń = uwolnienie NO = rozkurcz naczyń
 presynaptyczne heteroreceptory = ↓ uwalniania NA

Receptory cholinergiczne
 NIKOTYNOWE - pobudzane przez ACh i nikotynę (sterowane przez kanały jonowe) - OUN,
zwoje, płytka nerwowo-mięśniowa
 MUSKARYNOWE - pobudzane przez ACh i muskarynę (sterowane przez białko G) - OUN,
zwoje, synapsy przywspółczulne

Receptory muskarynowe
 M1 - OUN, zwoje wegetatywne, neurony obwodowe
 M2 - serce
 M3 – gruczoły żołądka
 M4 - CUN
 M5 - CUN
 M1 , M3 , M5 - pobudzają fosfolipazę
 M2 , M4 - hamują cyklazę adenylową

Parasympatykomimetyki = parasympatykotoniki = cholinomimetyki

 Estry choliny
 Alkaloidy cholinomimetyczne
 Inhibitory cholinoesterazy (esterazy acetylocholinowej)
nietrwałe i trwałe

Cholinoesteraza:
 acetylocholinoesteraza = AChE - specyficzna, rozkłada acetylocholinę
występuje w tkankach, które mają zdolność przewodzenia impulsów: OUN, złącza
nerwowo-mięśniowe i w krwinkach czerwonych
 cholinoesteraza = pseudocholinoesteraza = ChE - niespecyficzna, hydrolizuje
wiele estrów, także inne niż estry choliny
Występuje w osoczu, wątrobie, trzustce, w OUN, gruczołach wydzielania wewnętrznego,
jelitach i sercu
Zmniejszenie aktywności w osoczu krwi może sugerować uszkodzenie miąższu wątroby
(norma cholinoesterazy w osoczu krwi wynosi prawidłowo 1900-3800 U/I)
Zapobiega działaniu ACh poza miejscem jej uwalniania

40
Cholina
 ma słabe działanie parasympatykomimetyczne
 nieskuteczne próby podawania jej chlorku i cytrynianu w profilaktyce marskości wątroby

Estry choliny
 acetylocholina = ester choliny i kwasu octowego - działa silnie, ale krótko (rozkładana
przez AchE i ChE), powodując objawy parasympatykotonii w postaci np: ↓ akcji serca,
rozszerzenie naczyń i ↓ RR, skurcz oskrzeli, ↑ perystaltyki
 metacholina = ester β-metylcholiny i kwasu octowego, rozkładana tylko przez AChE -
działa dłużej, stosowana w:
- częstoskurczu napadowym
- atonii pooperacyjnej, jako lek prokinetyczny
- diagnostyce zatrucia atropiną - podana s.c. 20-30mg nie powoduje parasympatykotonii

Alkaloidy cholinomimetyczne:
 Pilokarpina - głównie pobudza wydzielanie gruczołów (łzowych, ślinowych, potowych)
- inne objawy parasympatykotonii
- podawana w jaskrze 0,5-2,4%, stomatologii i laryngologii do ↑ wydzielania śliny
- znana jako najsilniejszy lek napotny - rzadko w tym celu stosowana
- próba pilokarpinowa w mukowiscydozie = Na+ i Cl- ↑60 mmol/l w pocie
 Muskaryna - pobudza bezpośrednio receptor cholinergiczny M; ma znaczenie tylko
toksykologiczne = występuje w grzybie (Amanita muscaria)
 Arekolina - alkaloid z nasion palmy; rzadko stosowany w jaskrze lub jako lek
przeciwrobaczy w weterynarii

Inhibitory esterazy cholinowej (hydrolazy = acetylocholinoesterazy = cholinoesterazy);

parasympatykotoniki pośrednie
 nietrwałe = leki
 trwałe = trucizny i leki

Typy zablokowania cholinoesterazy

Typ skład leku enzym szybkość
hydrolizy
1.acetylocholina octan+cholina octan+enzym szybka →enzym
(enzym
acetylowany)
“uwolnienie” ↓ cholina ↓ octan
2. pirydostygmina karbaminian + karbaminian + wolna →enzym
reszta leku enzym
(enzym
karbamoilowy)
“uwolnienie” ↓ reszta leku ↓ karbaminian
3. izofluroflat fosforan + reszta fosforan +enzym bardzo wolna Enzym
fluorowa (enzym
fosforylowany)
“uwolnienie” ↓ fluorek wodoru Fosforan

41
Cholinoesteraza ma 3 podjednostki (cholinowa, katalityczna, acylowa). “Łączenie” następuje
poprzez grupę OH seryny podjednostki katalitycznej.

Nietrwałe inhibitory esterazy cholinowej:

1. Naturalne
 fizostygmina = naturalna z bobu kalabarskiego - stosowana w
- zespole cholinolitycznym np. w zatruciu atropiną
- jaskrze
- chorobie Alzheimera?
2. syntetyczne, z atomem czwartorzędowego azotu
 polstygmina = neostygmina = prostygmina jest podawana
- dla przerwania działania leków kuraryzujących typu tubokuraryny
- w atonii pooperacyjnej jelit i pęcherza s.c. 0,5mg
- w miasthenia gravis p.o. 3x15mg
 demekarum - 2 cząsteczki neostygminy połączone łańcuchem 10 grup metylenowych,
stosowany w jaskrze
 pirydostygmina = Mestinon - miasthenia gravis
 edrofonium = Tensilon - działa 10 min i dlatego podaje się tylko i.v. 1-2mg w diagnostyce
miasthenia gravis
 ambenonium = Mytelase - syntetyczny, w miasthenia gravis
 distigmina - działa ok 24 godz, znacznie dłużej od polstygminy (ok. 2 godz)

Choroba Alzheimera:
 Otępienie starcze, zazwyczaj występuje po 65 r.ż.
 Najpoważniejsze zagrożenie zdrowotne w XXIw.
 Choruje ok. 16 milionów osób; liczba ta ma wzrosnąć czterokrotnie do roku 2150
 Cierpi na nią połowa populacji, która osiągnęła 90 rok życia
 Osobowość chorego powoli się rozpada, coraz gorzej radzi sobie z otaczającym światem,
Rodzina i opiekunowie początkowo muszą znosić różne zachowania psychotyczne, urojenia,
agresję słowną i czynną, niesłuszne oskarżenia, ucieczki z domu, złe funkcjonowanie w życiu
codziennym: pozostawianie otwartego mieszkania, nieumyślne podpalenia… a potem
muszą opiekować się kompletnie niezdolnym do samodzielnego życia człowiekiem
 Przyczyny choroby Alzheimera - splot niekorzystnych predyspozycji genetycznych i
warunków środowiskowych. Wpływ genetyczny u chorych, u których pierwsze objawy
otępienia wystąpiły przed 60 rokiem życia, ale forma wczesna to tylko 5% cierpiących na
chorobę Alzheimera
 Bezpośrednią przyczyną choroby Alzheimera jest przyspieszone obumieranie neuronów,
zaczynające się w połowie czwartej dekady życia, postępujące, powodujące występowanie
zmian psychicznych w połowie siódmej dekady życia
 Przebieg choroby i zmiany nieubłaganie się potęgują i prowadzą do pełnego otępienia i
śmierci.

Molekularna przyczyna: powstawanie białek tworzących patologiczne agregaty białek:

 beta-amyloid, tworzący tzw. płytki starcze oraz

42
  hiperfosforylowane białka tau, tworzące zwyrodnienia włókienkowe, tzw. splątki
neurofibrylarne

Neurobiologiczna przyczyna choroby Alzheimera:

 spadek przekazywania sygnałów związany z wymieraniem neuronów w:
 odpowiadających za pamięć i uwagę neuronów cholinergicznych w podstawnym
przodomózgowiu (utrata funkcji poznawczych)
 a także neuronów serotoninowych i noradrenergicznych w pniu mózgu (=
zachowania agresywne i depresja)
spowodowanym
 toksycznym działaniem płytek starczych na neurony oraz
 blokowaniem transportu wewnątrz neuronów przez splątki neurofibrylarne

Leki w chorobie Alzheimera

 obecnie nie znamy żadnych leków powodujących cofanie się choroby Alzheimera, ani nawet
hamujących jej postęp
 dostępne leki jedynie spowalniają narastanie objawów otępiennych przez podtrzymywanie
gasnącej transmisji sygnałów w układzie cholinergicznym
 są to związki blokujące rozpad acetylocholiny przez hamowanie cholinoesteraz
o donepezil (Aricept) hamuje aktywność zlokalizowanego w neuronach
o galantamina (Remeryl) enzymu acetylocholinoesterazy
o riwastigmina (Exelon) hamuje zarówno acetylocholinesterazę jak i znajdującą się
poza neuronami (między innymi w płytkach starczych) butyrylocholinesterazę
 stosowanie „inhibitorów” przedłuża o parę miesięcy okres samodzielności funkcjonalnej
chorego
 stosuje się także leki znoszące uciążliwe dla otoczenia i chorego objawy psychotyczne -
lekami z wyboru są leki neuroleptyczne (risperidon) oraz lek przeciwdepresyjny (citalopram)

Nieodwracalne inhibitory AchE:

1. pestycydy - organiczne estry kwasu ortofosforowego, które trwale fosforylują część
estrową enzymu
2. insektycydy - pochodne kwasu karbaminowego, którego połączenia z enzymem szybciej
hydrolizują w porównaniu do pestycydów
3. środki bojowe - lotne estry kwasu ortofosforowego np. tabun, sarin, soman
4. leki
a) izofluorofat - jaskra
b) echotifat (rozpuszczalny w wodzie) - jaskra
c) malation - pediculosis capitis (0,5%)

Zatrucie inhibitorami AchE

 objawy zatrucia wynikają z nagromadzenia ACh w organizmie → pobudzenie receptorów M
i N = zespół objawów muskarynowych + zespół objawów nikotynowych = działanie Ach na
zwoje i złącza nerwowo-mięśniowe
 ZATRUCIE INHIBITORAMI ACHE = ZATRUCIE ENDOGENNĄ ACETYLOCHOLINĄ
 objawy występują zależnie od dawki i drogi wprowadzenia trucizny:
- po kilku minutach - dawka wziewna

43
 - po ½-1 godz. przy p.o.
- po kilku godz. - zatrucie przez skórę

Objawy muskarynowe:
 obfite poty
 wzmożone ślinienie
 nadmierne wydzielanie w drogach oddechowych
 nudności i wymioty
 kurczowe bóle brzucha, biegunka
 zwężenie źrenic
 duszność
 bradykardia
Objawy nikotynowe:
 drżenie włókienkowe mięśni (powiek, języka, twarzy, karku)
 osłabienie mięśni
 ogólne znużenie
 drgawki kloniczno-toniczne
 oczopląs

Objawy ośrodkowe:
 bóle i zawroty głowy
 niepokój, bezsenność
 trudność koncentracji
 osłabienie pamięci
 zaburzenia mowy
 zaburzenia psychiczne
 drgawki
 uczucie lęku
 zamroczenie, śpiączka
 porażenie ważnych ośrodków (oddechowego, naczynioworuchowego, termoregulacji)

Leczenie zatrucia związkami fosforoorganicznymi:

 Atropina 2-5 mg i.v. - tylko jeżeli poprawa! to następne 1-2mg co 5-15 min, zależnie od
objawów “atropinizacji”, a potem co 1 godz.
Wymagana dawka atropiny w pierwszych godz. leczenia może dochodzić do kilkudziesięciu-
kilkuset mg (rekordowo podano w zatruciu Lebaycidem - I klasa toksyczności 8000mg
atropiny w ciągu 1 doby!!!)
 oksymy: pralidoksym, obidoksym, azoksym, metoksym, TMB-4, Hlo-7 = reaktywatory
acetylocholinoesterazy
 preparat Serum - Cholinesterase

Leczenie zatrucia związkami fosfoorganicznymi

1. Atropina: stosowana jako podstawowa odtrutka

2. Oksymy – znikły z leczenia, dlatego że zatrucia się zmieniły, współczesne zatrucia

44
 pestycydami to zatrucia pochodnymi karbaminianu – oksymów nie wolno stosować, bo
nasilają efekty zatrucia.
Nadal mogą być stosowane przy zatruciach gazami bojowymi np. sarinem oraz estrami
kwasu ortofosforowego. Reaktywatory tkankowe, którymi są oksymy, są skuteczne tylko
wtedy, kiedy związek (trucizna) uwolni się do krwi. Związki fosfoorganiczne kumulują się w
tkance tłuszczowej i uwalniają się do krwi około 6 doby (ale nigdy nie wiadomo, kiedy to
nastąpi) – wtedy zasadne jest podanie oksymów.
3. Serum Cholinoesterase – związane ze zjawiskiem starzenia się enzymów: każde białko
w organizmie się wymienia, po 3 miesiącach jest nowe, trwałe zatrucia to takie, które
trwają tak długo jak czas „życia” enzymu. Od strony biochemicznej, starzenie to utrata
jednej grupy alkoksylowej, powoduje to rozerwania wiązania między tlenem a fosforem i
wzmacnia wiązania między fosforem a enzymem

Profilaktyka w zatruciach inhibitorami cholinoesterazy:

Wcześniejsze podanie pirydostygminy zmniejsza zaburzenia sprawności oraz śmiertelność związaną
z zatruciami „środkami paraliżującymi układ nerwowy”: soman, sarin, tabun, które podlegają
gwałtownemu procesowi starzenia
Po raz pierwszy podawano ludziom pirydostygminę w 1990 r. w celu zapobiegnięcia następstwom
ataku gazami bojowymi podczas pierwszej wojny w Zatoce Perskiej
U niewielkiego odsetka weteranów wojny w Zatoce Perskiej, którzy otrzymywali pirydostygminę,
„wystąpił” zespół neurologiczny zwany obecnie zespołem wojny w Zatoce Perskiej: zaburzenia
funkcji poznawczych, ataksja, splątanie, mioneuropatia, adenopatia, osłabienie mięśniowe oraz
nietrzymanie moczu, stolca.

45
 5.LEKI UKŁADU AUTONOMICZNEGO:
PARASYMPATYKOLITYKI

Parasympatykolityki = cholinolityki = przeciwcholinergiczne =

antycholinergiczne = antymuskarynowe = blokujące cholinergiczny zespół
muskarynowy

1.Naturalne – alkaloidy występujące w roślinach:

 Pokrzyk wilcza jagoda (psia wiśnia, leśna tabaka) – atropa belladona
Występuje w Europie, Afryce Południowej, Azji Zachodniej.
W Polsce także roślina uprawna i dziczejąca, głównie w południowej części kraju, roślina
rzadka, objęta ochroną. Rośnie w zaroślach i lasach
Ciemnozielone liście, zwisające brunatno-fioletowe kwiaty, owoce to ciemne owoce (w
zielonym kielichu) wielkości wiśni, które dojrzewają od lipca do listopada
Wszystkie części rośliny są trujące (najbardziej jagody zawierające hioscyjaminę,
skopolaminę). 1 owoc wilczej jagody zawiera 1mg atropiny – to dużo, w medycynie poza
leczeniem zatruć (gdzie podaje się do kilku gramów) stosuje się 0,5mg. Dla dziecka 10mg to
dawka śmiertelna.
 lulek czarny (lulek jadowity, szalej czarny) – Hyoscyamus Niger, zawiera alkaloidy tropinowe
(głównie hioscyjaminę i skopolaminę), rośnie przy drogach, na śmietnikach.
Ma owłosioną łodygę, grube ciemnozielone z wrębami liście, kwiaty skupione na szczycie
łodygi, brunatno-żółte, owoce w kształcie puszek z wieczkami, nasiona brązowe.
Owocuje od sierpnia do listopada
Często umyślnie spożywany, częste zatrucia roślinami. Zatrucia zdarzają się przede
wszystkim po zjedzeniu nasion
 bieluń dziędzierzawa (diabelskie ziele, dendera, cierniste jabłko) - datura stramonium,
ciemnozielone ząbkowane liście, białe kwiaty w rozwidleniach łodygi, owoce podobne do
owoców kasztanowca podłużne z kolcami, nasiona brunatno-czarne. Wszystkie części
rośliny zawierają trujące alkaloidy. Rośnie jako chwast w ogrodach, na polach, na
śmietnikach. Kwitnie od czerwca do października
Naturalnymi lekami są atropina i skopolamina, pozostałe leki są pochodne tych 2 leków
Atropina racemat hioscyjaminy – estru tropiny i kwasu tropowego, jest nieselektywnym
antagonistą receptorów M1 i M2, hioscyjamina (L-atropina) działa silniej niż racemat. Blokują
wszystkie receptory muskarynowe. Na początku była używana jako lek hamujący wydzielanie przy
narkozie.
Po raz pierwszy została opisana przez Meina w 1831r.
Atropina ma dobrą zależność między dawką a efektem. Blokuje narządowe receptory
muskarynowe, zależnie od dawki w następującej kolejności:
 receptory w oskrzelach
 sercu
 gałce ocznej

46
  mięśnie gładkie przewodu pokarmowego i dróg moczowych
 zmniejsza wydzielanie żołądkowe.

Działania narządowe:

Oskrzela się rozszerzają, w sercu – przy nadczynności układu parasympatycznego następuje zbyt
silne hamowanie serca. Przy zwiększonym napięciu nerwu błędnego – następuje spadek akcji serca,
atropina osłabia działanie nerwu, powoduje przyspieszenie akcji serca. Wykorzystuje się ten efekt
w diagnostyce pochodzenia bradykardii. W gałce ocznej następuje rozszerzenie źrenicy, zamkniecie
kanału Schlemma i utrudnienia odpływu płynu śródgałkowego do układu żylnego. W jaskrze z
wąskim kątem przesączania atropina jest przeciwwskazana, może wywołać napad jaskry i ślepotę.
W schorzeniach układu pokarmowego, żeby zminimalizować skutki uboczne, stosuje się pochodne,
które mają odwróconą kolejność działania i na początku działają na mięśnie gładkie. Zmniejszenie
wydzielania żołądkowego - np. w nadkwaśności i chorobie wrzodowej. Współcześnie stosowana
tylko do czasowego zatrzymania wydzielania żołądkowego np. w trakcie zabiegu operacyjnego.

Współczesne zastosowanie atropiny

Atropina stosowana w premedykacji 1/5000 do 1/100 na kg masy ciała średnio około 0,5mg
 W okulistyce – nie można dobrać dobrze okularów bez całkowitego porażenia akomodacji.
 Atropina stosowana jest w premedykacji przed zabiegami w celu zmniejszenia ilości
produkowanych wydzielin
U pacjentów z gorączką nie można podawać cholinolityków z powodu możliwości wystąpienia
hipertermii złośliwej!
Objawy działania atropiny
Rozszerzenie źrenicy i porażenie akomodacji oka 0,2-2% roztwór, działa do 10 dni
Zmniejszenia wydzielania: potu, śluzu, śliny i soków trawiennych
Zmniejszenie napięcia mięśni gładkich oskrzeli, żołądka, jelit, dróg żółciowych, moczowodów i
pęcherza moczowego. Atropina używana jest kolkach
„Trójca leków pogotowia”: atropina, papaweryna, metamizol
Zwiększenie akcji serca i ciśnienia tętniczego (w dużych dawkach powoduje odwrotny efekt). Przy
podaniu atropiny należy pamiętać, że oddziałuje także na serce, szczególnie niebezpieczne u
pacjentów z chorobą wieńcową.

Efekty zależne od dawki: dotyczą każdego leku cholinolitycznego

0,5 Zwolnienie akcji serca, suchość w ustach, zahamowanie pocenia

1 Wyraźna suchość, tachykardia, pragnienie, umiarkowane rozszerzenie
źrenicy
2 Kołatanie serca, zamazane widzenie do bliży
5 Trudności w mówieniu i połykaniu, niepokój, zmęczenie i bóle głowy, sucha
skóra, trudności w oddawaniu moczu, słabsza perystaltyka jelit
>10 Szybkie i słabe tętno, tęczówka niewidoczna, niewyraźne widzenie, skóra
zarumieniona sucha jasnoczerwona, ataksja, niepokój, halucynacje,
majaczenie, śpiączka (wyłączenie hamowania, ośrodkowy zespół
cholinolityczny)

47
Zamiast atropiny w celu rozszerzenia źrenicy i porażenia akomodacji można zastosować inne leki:
 Cyklopentolat – silnie działający, szybko i krótko (do kilku godzin)
 Tropikamid – najsłabiej działający, pozostawiający resztkową akomodację, działa szybko
U dzieci zdolność akomodacji jest bardzo duża, podaje się atropinę przez kilka dni 2 razy dziennie
po 2 krople. Może to spowodować zatrucie.
Podczas zakraplania należy ucisnąć dolną powiekę w kącie przyśrodkowym oka, odstępy między
kroplami powinny mieć kilkadziesiąt sekund. Rozszerzenie źrenic i porażenie akomodacji powoduje
światłowstręt i złe widzenie z bliska.

SKOPOLAMINA = hioscyna
 czystej skopolaminy dzisiaj się praktycznie nie stosuje – stosuje się: butylobromek
skopolaminy
 wprowadzona do medycyny bardzo wcześnie – na początku XX wieku – w 1903 roku
(Schneiderlin zastosował ją wraz z morfina, osiągając pełną anestezję)
 cholinolityk – wszystkie właściwości (rozszerzenie źrenicy, hamowanie wydzielania łez, śliny,
potu, rozszerzenie oskrzeli, hamowanie wydzielania kwasu solnego, zwolnienie perystaltyki,
rozluźnienie zwieraczy, utrudnienie oddawania moczu) również występują
◦ Różnica polega na innym działaniu ośrodkowym – przy atropinie działanie ośrodkowe,
które objawiło się halucynacjami i omamami pojawiło się dopiero po najwyższej dawce.
Mała dawka obwodowa to było 0,5mg, a działanie ośrodkowe pojawiło się po 10mg →
czyli 20 razy dawka obwodowa – ciężkie zatrucie to dopiero działanie ośrodkowe
◦ W przypadku skopolaminy dawka klasyczna to 0,5mg ale już w tej dawce skopolamina
działa ośrodkowo. Nie trzeba wcale zwiększać dawki.
 Działanie ośrodkowe w przypadku atropiny i skopolaminy jest takie samo - depresyjne
(jakby ktoś was obuchem siekiery w głowę uderzył)
Przy atropinie działanie depresyjne wyglądem jest zupełnie inne – omamy, halucynacje,
tak jak przy alkoholu → Atropina działa depresyjnie ale najpierw wyłącza ośrodki
samokontroli
 Skopolamina w dawkach leczniczych działa ośrodkowo uspokajająco i wywołuje senność =
dawniej - „farmakologiczny kaftan bezpieczeństwa” (kiedyś używana w
psychiatrii. Kiedyś nie było leków uspokajających → uspokajano pacjenta skopolaminą)
 Dzisiaj o skopolaminie można usłyszeć w filmach – czasami szpiedzy dają serum, żeby
powiedział prawdę przy przesłuchaniu → to są te czasy kiedy skopolamina (nie wiem czy to
prawda) była uważana za to coś co potrafi „zachęcić do rozmowy”
 Lek podaje się każdą drogą w dawkach 0,25 – 0,5 mg.

Zatrucie atropiną i skopolaminą

atropina skopolamina
dosis pro 0.25 – 1 mg/ 3mg 0.25 – 0.5 mg
dosi/pro die (w parkinsonizmie podawano 5 (w parkinsonizmie podawano 3
mg/30 mg) mg/20 mg)
dawka działająca ośrodkowo dawka „obwodowa” pobudza 0.25 – 0.5 mg
tylko ośrodek oddechowy
5 – 10 mg
mechanizm zatrucia depresja ośrodków hamowania depresja ośrodków hamowania
i pobudzenia

48
 Zatrucie atropiną i skopolaminą
Atropina skopolamina
Wygląd zatrutego skóra zaczerwieniona – rozszerzenie naczyń skóra blada, chłodna,
twarzy (uwolnienie histaminy), gorączka i rozszerzenie naczyń jamy
zmniejszenie wydzielania potu, zwiększenie brzusznej = ↓ RR stan zbliżony
przemiany materii = możliwość zespołu do narkozy: wiotkość mięśni,
przegrzania i drgawek, silne podniecenie – zniesienie odruchów,
biega na oślep, utrata kontaktu z utrudnienie mowy i niemożność
otoczeniem, majaczenia, halucynacje wykonywania ruchów
wzrokowe i słuchowe o makabrycznym dowolnych, zamroczenie do
zabarwieniu, po pewnym czasie znużenie i nieprzytomności
senność = okresy snu i podniecenia mogą
trwać kilka dni
Leczenie zatrucia kofeina – lek pobudzający, fizostygmina kofeina – lek pobudzający,
fizostygmina

„Zatruty atropiną”: (wszystkie te, które mają działanie cholinolityczne/atropinopodobne)

 czerwony jak burak,
 rozpalony jak piec,
 suchy jak pieprz,
 ślepy jak nietoperz,
 niespokojny jak tygrys w klatce (wściekły)

Najczęstsze przyczyny wystąpienia zespołu cholinolitycznego

 Zatrucia roślinami, które zawierają tzw. alkaloidy cholinolityczne (np. pokrzyk wilcza jagoda,
bielunie ozdobne, mrzechlina, bieluń dziędzierzawa, lulek czarny) oraz kurarą i grzybami
Amanita muscaria
 zażycie w większych dawkach leków: (nikt po normalnej dawce leczniczej nie uzyska zespołu
cholinolitycznego – to musi być zatrucie)
◦ leki antycholinergiczne: atropina,
◦ leki przeciwhistaminowe,
◦ trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, (tradycyjne, powszechnie dzisiaj stosowane)
◦ leki przeciwparkinsonowskie,
◦ leki rozszerzające źrenice (porażające akomodację),
◦ leki spazmolityczne
(Wszystkie te, które są pochodnymi atropiny i skopolaminy)

SYNTETYCZNE PARASYMPATYKOLITYKI
(Nie stosujemy atropiny ani skopolaminy → stosujemy pochodne
Takie pochodne, które nie działają ośrodkowo – z IV rz. azotem, które kiepsko przechodzą przez
błony biologiczne → źle się wchłaniają z przewodu pokarmowego → źle przechodzą do mózgu.
Pochodne = wyłączamy możliwość blokowania receptorów ośrodkowych = większe bezpieczeństwo
(tylko działanie na obwodzie, brak działania ośrodkowego))
Stosowane w okulistyce: (Nie wolno stosować w jaskrze. Powszechnie się je stosuje żeby

49
oglądnąć dno oka i żeby dobrać dobrze okulary – trzeba porazić akomodację) – te są
najpopularniejsze, ale wszystkie działają tak samo:
 Homatropina – 1%, działa 4 – 6 godz. (czasem 1 dobę)
 Eukatropina – 5 – 10%, nie poraża akomodacji, działa kilka godz.
 Dibutolina – 5%, działa 30 min.

Stosowane jako spazmolityki: (kolki: jelitowa, nerkowa czy pęcherzykowa)

 Hioscyna: preparaty na rynku polskim: (sama czysta skopolamina nie jest używana)
Buscolysin (roztwór do wstrzykiwań) (często stosowana, doraźnie, 10ml podaje się pacjentowi z
kolką – 15 min i wszystko ustępuje = buscolizyna)
Buscopan (czopki) (czyli butylobromek hioscyny – pochodna skopolaminy, kiepsko wchłania się z
przewodu pokarmowego)
Buscopan Forte (tabletki powlekane)
Scopolan (czopki)
Scopolan (tabletki drażowane)
(wszystkie to to samo, tylko inna nazwa)
 Adyfenina = Vegantin p.o., s.c. (kiedyś stosowane na bóle miesiączkowe w połączeniu z
piramidol (wprowadzony we Wrocławiu do medycyny))
 Oksyfenonium = Spasmophen = Antrenyl (kiedyś popularne preparaty – dzisiaj rzadkość)
 Oksyfenocyklimina (Daricon)
 Propantelina (Pro-Banthine)
 Difemanil
 Izopropamid (Isamid)
(Preparaty działające rozkurczowo na przewód pokarmowy – pacjent z dolegliwościami
nietypowymi, które wskazują, że przyczyną mogą być stany skurczowe, dyskinezy dróg żółciowych
albo zespół jelita wrażliwego – nie bardzo wiadomo co podawać, nic nie działa, nie wiadomo jaka
przyczyna → i wtedy się sięga po takie preparaty)
Selektywni antagoniści receptorów muskarynowych
 M1 w żołądku – pirenzepina i telenzepina
◦ Dawniej w leczeniu choroby wrzodowej
 M2/M3 w oskrzelach – ipratropium (Atrovent), oxitropium, flutropium
◦ Obecnie w leczeniu astmy oskrzelowej

Stosując pirenzepinę nagle okazało się, że ci pacjenci nie mają wcale takiego dużego hamowania
wydzielania kwasu solnego. Dawka była bardzo duża, bo podawano 3x50mg (150 mg na dobę) ale
to za mało było, żeby zahamować wydzielanie – trzeba było zwiększać tę dawkę. Jak się zwiększyło
troszeczkę dawkę to ta selektywność znikła – pojawiła się suchość w ustach, trudności w
oddawaniu moczu – nic przyjemnego.
Potem pojawiła się możliwość leczenia stanów skurczowych oskrzeli. Wyłączenie układu
parasympatycznego powoduje rozszerzenie oskrzeli → zastosowano leki cholinolityczne w leczeniu
astmy oskrzelowej. Ale stosując atropinę zamiast rozszerzenia oskrzeli u części pacjentów
występował skurcz oskrzeli → paradoksalny skurcz oskrzeli.

Po latach dopiero okazało się że tutaj znajduje się receptor M3, czystego antagonisty receptora M3
nie ma → stosowanie selektywnego antagonisty receptora H2 i antagonisty M1 nie daje żadnego
efektu skutecznego.

50
Tylko inhibitor pompy protonowej jest w stanie bardzo silnie zahamować wydzielanie kwasu
solnego. Dlatego IPP wyparły wszystkie leki – bo one najsilniej hamowały.

Skurcz paradoksalny
→ na komórkach ECL znajdują się receptory M1, które są autoreceptorami → blokada
autoreceptora zwiększa wypływ neuroprzekaźnika.
Czyli jeśli podam lek i zablokowałem receptor M1 to ilość ACh się tutaj nie zmniejszyła tylko
odwrotnie – zwiększyła. Czyli tak jakbym sprowokował skurcz oskrzeli. I dlatego w leczeniu astmy
oskrzelowej stosuje się leki cholinolityczne, ale nie selektywnie blokujące receptor M1, tylko te
które blokują receptor M2 i M3. Na oskrzelach są wszystkie receptory. Ale najważniejszy – czyli
największą siłę oddziaływania na wielkość oskrzeli ma receptor M3.
Prawda taka jest, że ta selektywność to jest względna. Co to oznacza: że ona jest w
laboratorium ale u pacjenta jak trzeba podać i zwiększacie dawkę to ona niknie.

Receptory na komórce okładzinowej żołądka

 PAF, H2, M3, H3, EGF/TGF-α, S, P, G
 komórki ECL – H3, G, M

Selektywni antagoniści w astmie

 M2/M3 w oskrzelach - ipratropium (Atrovent), oxitropium, flutropium, tiotropium
(duża selektywność do M3?)
◦ w leczeniu astmy oskrzelowej (preparaty złożone)
◦ M3 – duże oskrzela
◦ β-adrenergiczne – małe oskrzela
◦ M2 – autoreceptory – paradoksalny skurcz oskrzeli
◦ Skuteczniejsze w ciężkiej astmie – słabe działanie w umiarkowanej
 M1 – pirenzepina i telenzepina mają słabe działanie rozkurczające oskrzela

Leczenie astmy:
→ układ oddechowy dzieli się pod względem farmakologicznym na dwie części:
 górna część (czyli krtań, duże oskrzela, mniejsze oskrzela) - pod wpływem układu
parasympatycznego
- np. astma z wysiłku albo astma atopowa, astma z zimna
- leki cholinolityczne (rzadko stosowane jako jedyne leki, gł. wspomagające leczenie).
 drobniutka część składająca się z oskrzelików - pod wpływem układu adrenergicznego.
- aktywacja rec. β2 rozszerza oskrzela
podstawowymi lekami w leczeniu stanów skurczowych oskrzeli są β2-adrenergiki

Cholinolityki – układ moczowo-płciowy

Nadmierna aktywność (nadreaktywność) pęcherza moczowego:
 leczenie operacyjne
 pochodnymi różnych związków: atropiny, skopolaminy → wyłączenie układu
parasympatycznego → porażenie pęcherza → rozszerzenie opróżniacza i zwężenie
zwieracza → popuszczanie moczu mniej postępuje
W nadmiernej aktywności pęcherza moczowego:

51
Oksybutamina (najbardziej znana, w różnych postaciach sprzedawana)
 w postacie przeskónych plastrów (Oxytrol) – mniej objawów ubocznych
Tolterodyna,
Trospium,
Daryfenacyna,
Solifenacyna,
Flawoksat

Leki w chorobie Parkinsona

 ↑ aktywność układu dopaminergicznego
 ↓ aktywność układu cholinergicznego

Osoba z chorobą Parkinsona – charakterystyczne cechy: przygarbiona sylwetka, maskowata twarz

(bez wyrazu), najbardziej charakterystyczne: drżenie zamiarowe (drżenie się nasila, kiedy ma
wykonać czynność), sztywność mięśni, chód drobnymi kroczkami → parkinsonizm.
Pojęcie parkinsonizmu obejmuje dwie rzeczy:
1)choroba Parkinsona
2) parkinsonizm wywołany przez leki, czyli tzw. polekowy.
Dwa tak samo objawiające się schorzenia.
Przyczyna:
 zaburzenia pomiędzy funkcjonowaniem układu cholinergicznego i dopaminergicznego →
powinny współdziałać, powinna być równowaga.
 przewaga układu cholinergicznego kosztem układu dopaminergicznego:
 mediator jest więcej produkowany
 mediator jest za mało produkowany
 choroba Parkinsona (nie wiadomo jaka przyczyna) dochodzi do zwyrodnienia jąder
podkorowych, które produkują dopaminę → jądra nie produkują dopaminy → brak
dopaminy → przewaga układu cholinergicznego → stan chorobowy
(brak dopaminy)
 parkinsonizm polekowy: wynik podania leków, które powodują nierównowagę.
 W schizofrenii, i w innych chorobach podobnych, podstawową grupą są neuroleptyki
tzw. antypsychotyczne, które w swoim mechanizmie działania mają działanie blokujące
receptor dopaminergiczny → dopamina jest w organizmie, ale nie może działać →
względna przewaga układu cholinergicznego
(prawidłowa ilość dopaminy, która nie może działać bo receptory są zablokowane)

Przywrócenie równowagi, kiedy za mało dopaminy:

→ dołożyć dopaminy, bo jej brakuje, bo organizm nie produkuje.
→ osłabić układ cholinergiczny, przez zablokowanie działania Ach → leki cholinolityczne
przechodzące do mózgu

Kiedyś stosowano w leczeniu parkinsonizmu atropinę i skopolaminę, w niewiarygodnych dawkach:

52
 - Atropina w dawce jednorazowej 5mg (aktualnie najpopularniejszą dawką jest 0,5mg) do
30mg na dobę (30 mg na dobę stosuje się w zatruciu pestycydami).
Skopolamina jednorazowo 3mg, a na dobę 20mg (dla uspokojenia pacjenta bardzo
pobudzonego, wystarczy 0,3mg – a tu w leczeniu pacjent dostaje jednorazowo 10 razy
więcej)
W głowie się nie mieści. Świat się zmienia.

Leki w chorobie Parkinsona hamujące aktywność układu cholinergicznego

Zupełnie inne leki, które przechodzą do mózgu i tam blokują działanie Ach przez co przywracają tę
równowagę w sytuacji gdzie brakuje dopaminy.
 Benzatropina = Cogentin
 Cykrymina = Pagitan
 Biperiden = Akineton
 Dietazyna = Diparkol
 Metyksen = Tremaril
 Triheksyfenidal = Parkopan
 Prydynol = Parks 12
 Procyklidyna = Kemadrin

ŚRODKI ZWOJOWE
→ działanie bardzo nieswoiste – blokada wszystkich zwojów
→ podział:
 tzw. jady zwojowe (dzisiaj nazywamy środkami nikotynowymi – nikotyna jest
przedstawicielem)
 leki ganglioplegiczne → o nich nie mówimy – z kilkudziesięciu preparatów jedyny jaki
jest na rynku jeszcze, (pewnie nigdy z nim nie będziecie mieli do czynienia) to jest krótko
działający arfonad, po który sięga się wtedy, kiedy nie można obniżyć ciśnienia krwi u
pacjenta z bardzo podwyższonym ciśnieniem, jak już wszystko inne wysiądzie. A to
wszystko inne to jest dzisiaj 30 leków, dlatego nigdy po ten arfonad nie sięgamy. Zanim
sięgniemy po ten preparat to albo pacjent umrze, albo wyzdrowieje, ale po ten arfonad,
mimo że on jest w arsenalu leków już nie zdążymy sięgnąć. Więc o tych lekach można
powiedzieć tylko tyle, że to są leki niezwykle mało selektywne.

Jaka jest różnica pomiędzy jadem zwojowym a ganglioplegikiem?

Różnica jest w mechanizmie działania – jeden i drugi poraża, ale jad zwojowy najpierw
pobudza. → I to jest mechanizm działania nikotyny.
Pali człowiek papierochy, bo chce uzyskać działanie środka nikotynowego, czyli jadu
zwojowego - działanie dwufazowe:
 pobudzenie - nikotyna to jest najsilniejszy uwalniacz adrenaliny jaki człowiek
zna (bardzo silny wyrzut adrenaliny z nadnerczy)
 Adrenalina podnosi ciśnienie krwi,
 Adrenalina podnosi cukier → to jest najważniejsza cecha adrenaliny

53
 Środki zwojowe
związki, które wpływają na czynność zwojów autonomicznych:
1. środki nikotynowe (jady zwojowe)
2. środki ganglioplegiczne = leki ganglioplegiczne = ganglioplegiki

Środki nikotynowe
 Mają dzisiaj znaczenie toksykologiczne
 działają dwufazowo – początkowo pobudzają zwoje, wyzwalając określone reakcje ze strony
narządów unerwionych przez włókno pozazwojowe, potem porażają

Środki nikotynowe
 Nikotyna
- dawka śmiertelna 50 mg > 5 µg/ml
Najbardziej charakterystyczne działanie (oprócz tego, że podwyższenie poprzez adrenalinę stężenia
cukru we krwi) to jest hamowanie uwalniania dwuwęglanów w żołądku → powód zwiększonej
nadkwaśności → skłonność do wrzodów.
Później już zaczyna szkodzić nie nikotyna, tylko adrenalina → jakby człowiek był w notorycznym
stresie → ciągły wyrzut adrenaliny → tzw. uraz nikotynowy → gwałtowny wzrost ciśnienia krwi →
uderzenie wyrzutu krwi do łuku → przerośnięcie łuku (w radiologii: „wyraźny łuk aorty”)

 Lobelina
- analeptyk; w astmie zalecano palenie tytoniu indyjskiego przygotowanego z liści lobelii
 kiedyś stosowany do ratowania życia
 po podaniu prowokuje wymioty (dawniej wykorzystywana przy odzwyczajaniu od palenia
papierosów)

Sparteina – w liściach łubinu

 dawniej – w migotaniu przedsionków, bo ↑ n.X
 dzisiaj – układ sparteina/debryzochina dla reakcji utleniania (CYP2D6) dotyczący zmian
szybkości metabolizmu takich leków jak:
o fenformina
o imipramina
o metoprolol
o inne β-blokery

Koniina – sok z rośliny Conium maculalum (cykuta)

 używany był w dawnej Grecji do trucia przestępców (koniiną został otruty Sokrates)

Cytyzyna – dawka śmiertelna 300 mg zawarta w 2-10 nasionach przypominających groch, roślin
rosnących w górach (Złotokap zwyczajny)
 Desmoxan (cytyzyna wypełnia receptory nikotynowe i nie ma przyjemności z palenia)

54
 GANGLIOPLEGIKI
Ganglioplegiki
 działają jednofazowo, porażają zwoje i uniemożliwiają przechodzenie impulsu z włókna
przedzwojowego na pozazwojowe
 wyłączają narządy spod wpływu układu współczulnego i przywspółczulnego
 efekt jest zależny od tego, która część przeważa w narządzie:
o w układzie krążenia dominuje układ współczulny = rozszerzenie naczyń i ↓ RR
o w przewodzie pokarmowym przeważa układ parasympatyczny = zahamowanie
motoryki i sekrecji
 obecnie straciły na znaczeniu
 dawniej stosowane w leczeniu nadciśnienia

Ganglioplegiki krótkodziałające – trimetafan (Arfonad)

 dawniej stosowane do wywoływania kontrolowanego podciśnienia, w bezmoczu
odruchowym, dychawicy oskrzelowej, kolkach

55
 6.LEKI UKŁADU AUTONOMICZNEGO:
SYMPATYKOMIMETYKI
LEKI UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO
Receptory układu współczulnego (metabotropowe)
 α1A, α1B, α1C – aktywują układ fosfatydyloinozytolu
 α2A, α2B, α2C – hamują cyklazę adenylową i aktywują kanały potasowe
 β1, β2, β3 – aktywują cyklazę adenylową

Funkcje receptorów adrenergicznych:

 receptory α1:
o naczynia krwionośne – skurcz
o oskrzela – skurcz (mm. okrężne)
o serce – ↑ pobudliwości
o nerki – ↓ wydzielania reniny
o jelita – skurcz zwieraczy
o macica – skurcz
o nasieniowody – skurcz, wytrysk
o oko – rozszerzenie źrenicy
o gruczoły ślinowe – ↑ wydzielania
o glikogenoliza – ↑
o OUN – aktywacja
 receptory α2:
o receptory postsynaptyczne:
 naczynia krwionośne – skurcz
o receptory presynaptyczne:
 autoreceptory – hamowanie uwalniania noradrenaliny (działa jak blokada
receptora α1)
 heteroreceptory – hamowanie uwalniania ACh, 5-HT
o płytki krwi – ↑ agregacji
o trzustka – ↓ uwalniania insuliny
o OUN – działanie hipotensyjne i sedatywne
 receptory β1:
o serce – ↑ kurczliwości, przewodnictwa, automatyzmu, pobudliwości
o naczynia – rozkurcz
o jelita – rozkurcz
o renina – ↑ wydzielania
o przysadka – ↑ ADH
 receptory β2: (agoniści stosowani są u sportowców chorych na astmę)
o serce – ↑ kurczliwości
o naczynia mm. poprzecznie prążkowanych, wątroby, obwodowe – rozkurcz

56
 o mm. gładkie oskrzeli, jelit, macicy – rozkurcz
o mm. szkieletowe – ↑ kurczliwości
o glikogenoliza, lipoliza – ↑
o trzustka – ↑ wydzielania insuliny i glukagonu

 receptory β3:
o lipoliza w tkance tłuszczowej – ↑
o termogeneza w mm. szkieletowych – ↑
o glikogenoliza – ↑
o trzustka – ↑ wydzielania glukagonu
o Amibegron
o Mirabegron
o Nebivolol – selektywny antagonista β1 i agonista β3
 leczenie choroby wieńcowej

Sympatykomimetyki = Sypatykotoniki = adrenergiki

 α – adrenergiki bezpośrednie
 α, β – adrenergiki bezpośrednie
 α, β – adrenergiki pośrednie (wpływają na pracę synapsy)
 β – adrenergiki bezpośrednie

Sympatykomimetyki bezpośrednie
 ich działania nie zmniejsza wcześniejsze podanie rezerpiny lub guanetydyny
 rezerpina i guanetydyna wypierają norepinefrynę z neuronów współczulnych

α, β adrenergiki bezpośrednie:
1. aminy katecholowe i ich pochodne
o adrenalina (epinefryna) – Fredrich Stolz wymyślił piramidol, jako pierwszy w sposób
sztuczny zsyntetyzował adrenalinę (powiązanie adrenaliny z Wrocławiem)
o noradrenalina (norepinefryna)
o dopamina
o dobutamina
o izoprenalina
o dopeksamina
2. aminy katecholowe – budowa:
o pochodne β-fenyloetyloaminy z grupami -OH w pozycji 3 i 4β (układ katecholu)
o grupy hydroksylowe w pozycji 3 i 4 pierścienia warunkują działanie na receptory α i
β
o rodniki alkilowe przy grupie aminowej nasilają działanie na receptory β
o im rodniki te są mniejsze, tym większa jest selektywność α
o modyfikacja pierścienia = utrata działania agonistycznego na β
o brak lub zmniejszenie liczby grup hydroksylowych nasila działanie ośrodkowe
3. aminy katecholowe synteza:
o tyrozyna –>hydroksylaza tyrozyny-> DOPA –> dekarboksylaza DOPA ->dopamina –>
hydroksylaza dopaminy ->noradrenalina –>metylotransferaza N-fenyloetanolaminy
(PNMT) -> adrenalina

57
 4. aminy katecholowe rozkład (schemat niewidoczny)
o 2 enzymy: MAO i COMT
o kwas wanilinomigdałowy (najważniejszy metabolit, duże stężenie w przypadku
phaeochromocytoma)

Adrenalina (epinefryna):
 endogenna amina katecholowa wydzielana przez rdzeń nadnerczy
 bardzo silny agonista receptorów α i β1
 umiarkowany agonista receptorów β2

Nadnercza:
 wielkość – 3cm
 masa – 4-6g

Adrenalina – działanie:
1. wzrost częstości, kurczliwości i oporu obwodowego może doprowadzić do jego
niedokrwienia, pomimo rozszerzenia tętniczek!!!
2. podanie leku rozszerzającego naczynia zapobiega skurczowi naczyń
3. adrenalina zwiększa ciśnienie perfuzyjne naczyń wieńcowych u pacjentów we wstrząsie z
niskim ciśnieniem rozkurczowym i zmniejsza strefę niedokrwienia m. sercowego
4. 0,04-0,1 μg/kg/min. – przeważają efekty pobudzenia receptorów β
o ↑ częstości rytmu i kurczliwości m. sercowego
o niezmieniony lub obniżony opór obwodowy
5. większe dawki – dominuje efekt pobudzenia receptorów α
o ↑ opór obwodowy
o ↑ RR
6. działanie metaboliczne –> wzrost stężenia cukru

Adrenalina – zastosowanie:
 maksymalny efekt działania jest większy niż jakiegokolwiek innego β-agonisty
 znajduje ona zastosowanie u pacjentów:
o u których odpowiedź na dopaminę i dobutaminę nie jest wystarczająca
o w stanach zagrażającej życiu hipotensji
o działanie rozszerzające oskrzela oraz duża skuteczność czyni ją lekiem z wyboru w
leczeniu reakcji anafilaktycznych

Adrenalinę podaje się natychmiast po wystąpieniu objawów ciężkiej reakcji alergicznej, które mogą
wystąpić w ciągu kilku minut od zetknięcia się z alergenem
 adrenalinę należy wstrzykiwać wyłącznie domięśniowo, w mięsień znajdujący się w
przednio-bocznej części uda
 adrenaliny nie należy wstrzykiwać w pośladek
 adrenalina podana w dłoń lub w palce może spowodować zatrzymanie dopływu krwi do
tych miejsc
 ampułkostrzykawka służy do podania pojedynczej dawki leku
 ampułkostrzykawka zawiera 1ml roztworu
 po padaniu leku w ampułkostrzykawce pozostaje 0,7 ml roztworu, ale ampułko-strzykawka
nie nadaje się do ponownego użytku

58
  roztwór w ampułkostrzykawce powinien być bezbarwny lub prawie bezbarwny,
przezroczysty
 nie używać leku w przypadku stwierdzenia zmiany zabarwienia roztworu

Ampułkostrzykawka:
 gotowy klasyczny zastrzyk
 podaje się jak zastrzyk:
o ściąga osłonę igły
o wbija igłę udo
o naciska do końca tłok strzykawki
 w lodówce (2-8OC) okres ważności to 2 lata, a poza lodówką 6 miesięcy
 cena bez refundacji ok. 60zł, z refundacją 20-30zł

Pisownia:
 ampułka-strzykawka (odmiana obu członów)
 ampułko-strzykawka (funkcjonuje, ale nie jest poprawne)
 ampułkostrzykawka (funkcjonuje z „zielonym światłem językoznawców”)

Adrenalina u dzieci o masie powyżej 25/30kg i dorosłych:

 Epipen
 ampułkostrzykawka
 oba zawierają tyle samo leku (300μg epinefryny)

Epipen:
 autowstrzykiwacz, przypomina gruby długopis
 ściąga się zawleczkę ochronną i mocno przyciska do nogi
 igła sama wyskakuje i poda lek
 nie należy odrywać wstrzykiwacza przez 10 sekund
 wygodny w użyciu
 ważność 1,5 roku
 cena 240zł

Adrenalina u dzieci poniżej 25/30kg:


dzieciom o masie poniżej 30kg nie można podać dawki mniejszej niż 300μg z odpowiednią
dokładnością ze względu na konstrukcję ampułkostrzykawki

tylko Epipen junior zawiera odpowiednią dawkę adrenaliny (150μg)

Przeciwwskazania dla adrenaliny:

 należy zachować ostrożność u osób z:
o chorobą serca
 chorobą wieńcową albo chorobami m. sercowego (lek może wywołać napad
dławicy piersiowej)
 sercem płucnym
 zaburzeniami rytmu serca
 tachykardią
o nadczynnością tarczycy

59
 o schorzeniami sercowo naczyniowymi
 ciężka dławica piersiowa
 kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem odpływu z lewej komory
 komorowe zaburzenia rytmu
 nadciśnienie tętnicze
o guzem chromochłonnym
o wysokim ciśnieniem śródgałkowym
o ciężką niewydolnością nerek
o gruczolakiem gruczołu krokowego prowadzącym do zalegania moczu
o hiperkalcemią
o hipokaliemią
o cukrzycą
 u pacjentów w podeszłym wieku oraz u kobiet w ciąży istnieje ryzyko wystąpienia działań
niepożądanych po podaniu adrenaliny

Noradrenalina – endogenna katecholamina wydzielana przez rdzeń nadnerczy

 główny neuroprzekaźnik współczulnych włókien pozazwojowych
 silny agonista receptorów β1
 bardzo silny agonista receptorów α1 i α2 (większy wzrost ciśnienia krwi po NA niż po A)

Noradrenalina – działanie:
 podanie leków rozszerzających naczynia obwodowe może zapobiegać wzrostowi oporu
naczyniowego, dając w efekcie końcowym jedynie wzrost kurczliwości
 noradrenalina zwiększa opór naczyniowy łożyska płucnego, mimo to jest ona paradoksalnie
polecana w ostrej niewydolności prawokomorowej
 ↑ kurczliwości m. sercowego (receptory α)
 ↑ oporu obwodowego, co może prowadzić do ↓ pojemności minutowej serca
 ciśnienie krwi wzrasta, a częstość rytmu serca zmniejsza się (odruch z baroreceptorów)
 wzrasta zużycie tlenu przez m. sercowy, lek może zatem nasilać niedokrwienie i upośledzać
czynność komór

Dopamina – działanie:
 w małych dawkach (< 4μg/kg/min) – przeważa działanie aktywujące receptory
dopaminowe D1 i D2
o ↑przepływu osocza przez nerki
o ↑ szybkości przesączania kłębuszkowego
o ↑ wydalania sodu
 w średnich dawkach (4-10μg/kg/min) – pobudza receptory β1
o ↑ czynności serca
o ↑ pojemności minutowej
 w dużych dawkach (> 10μg/kg/min) – pobudza receptory α
o skurcz naczyń krwionośnych
o ↑ ciśnienia tętniczego i napełniania komór, co może prowadzić do niedokrwienia

Dopamina – zastosowanie:
 lek pierwszego rzutu w leczeniu wstrząsu, gdyż zwiększa kurczliwość m. sercowego i
jednocześnie przywraca przepływ krwi przez ważne narządy

60
  w małych dawkach stosowana jest w celu poprawy przepływu krwi przez nerki
 we wstrząsie dopamina może utrzymać czynność nerek, wtedy gdy zastosowano
noradrenalinę w celu podniesienia systemowego ciśnienia krwi

Dobutamina:
 syntetyczna katecholamina
 silne działanie agonistyczne na β1, słabe na β2
 zwiększa kurczliwość m. sercowego
 racemiczna mieszanina izomerów lewo- i prawoskrętnych różniących się powinowactwem
do receptorów
o izomer lewoskrętny – α-agonista
o izomer prawoskrętny – β1 i β2-agonista
 rozszerza obwodowe naczynia krwionośne = rozkurczowe ciśnienia napełniania oraz
napięcia ściany lewej komory i jej rozmiar są zmniejszone

Izoprenalina:
 syntetyczna katecholamina
 ma najsilniejsze, wybiorcze działanie na receptory β1 i β2
 nie ma żadnego działania na receptory α1
 działania niepożądane:
o ↑ czynności serca
o ↑ ryzyka zaburzeń rytmu serca
o ↑ przepływu krwi przez skórę i mięśnie kosztem ukrwienia ważnych życiowo
narządów
o ↓ podaży tlenu w stosunku do jego zapotrzebowania
o ↓ przepływu przez tętnice wieńcowe
 jedyna amina katecholowa obniżająca ciśnienie krwi

Izoprenalina – zastosowanie:
 bradykardia z blokiem przedsionkowo-komorowym
 rozszerza naczynia krążenia płucnego – w leczeniu nadciśnienia płucnego i ostrej
niewydolności prawokomorowej
 ↓ przepływu krwi przez tętnice szyjne i wieńcowe podczas resuscytacji (DUŻA
OSTROŻNOŚĆ)

Dopeksamina:
 niezarejestrowana od 2014 roku problemy z jakością
 syntetyczna katecholamina
 agonista receptora β2 (działa 60x silniej od dopaminy)
 słaby agonista β1
 brak działania na receptory α
 silny agonista receptorów dopaminowych D1 (1/3 siły dopaminy)
 umiarkowany agonista receptorów dopaminowych D2

61
  silne hamowanie wychwytu zwrotnego katecholamin wydzielonych w synapsach
nerwowych

KATECHOLAMINY
– DZIAŁANIE
Wpływ na: noradrenalina Adrenalina dopamina izoprenalina Dobutamina
Receptor α1 α1 α2 α1 α2 α β1
β1 β1 β2 β1 β2 β1 β2
D
Częstość akcji + + ++ ++ ++
serca
Ciśnienie tętnicze +++ ++ + b.z.

Opór obwodowy +++ – ++ – +

D1 D2 β1 β2 Α
DOPEKSAMINA ++ + 0 +++ 0
DOPAMINA +++ +++ ++ + +++
DOBUTAMINA 0 0 +++ ++ +
NORADRENALINA 0 0 +++ 0 ++
ADRENALINA 0 0 +++ ++ +++
IZOPRENALINA 0 0 +++ +++ 0

SYMPATYKOMIMETYKI
(pochodne amin katecholowych)
α-adrenergiki
 leki pobudzające receptory α1 (stosowane głównie przy spadku ciśnienia):
o fenylefryna
o norfenefryna
o midodryna (leczenie hipotonii ortostatycznej)
o etylefryna (Effortil) (pobudza także β)
 leki pobudzające receptory α1 i α2 (krople do nosa w katarze, bólu ucha i zapaleniu ucha):
o nafazolina (Privine)
o tetryzolina (Tyzine)
o ksylometazolina (Xylometazolin)
o tymazolina (Thymzen)
o efedryna (Efrinol)
 leki pobudzające presynaptyczny receptor α2, hamujące α1:
o klonidyna (leczenie nadciśnienia)

62
Zastosowanie α-adrenergików:
 zwężenie naczyń i podniesienie ciśnienia tętniczego np. w zapaści naczyniowej, hipotonia
samoistna i ortostatyczna (gdy inne sposoby nie pomagają)
 zwężenie naczyń miejscowo, np. zmniejszanie przekrwienia, obrzęku, zmniejszenie
wydzielania gruczołów śluzowych (w zapaleniu zatok, nieżycie nosa, uczuleniowym
zapaleniu spojówek)
 jako dodatek do roztworów środków miejscowo znieczulających (głównie adrenalina!!!) w
celu:
o przedłużenia działania tych środków
o zmniejszenia krwawienia, poprzez obkurczenie naczyń
o zmniejszenia toksyczności tych środków

β-adrenergiki
 leki działające na receptory β1 i β2:
o izoprenalina (isoproterenol) – rzadko stosowana w zatrzymaniu krążenia (w zespole
słabego serca)
o orcyprenalina (metaproterenol)
 leki działające na receptory β1:
o dobutamina (także na β2)
 leki działające na receptory β2:
o leki krótkodziałające (podawane co 4-6h):
 Salbutamol (Ventolin)
 Terbutalina (Bricanyl)
 Fenoterol (Berotec, Partusisten) Partusisten -> zatrzymanie porodu,
rozluźnienie macicy
o leki o przedłużonym działaniu:
 Formoterol (Foradil)
 Salmeterol (Serevent)
o leki działające na naczynia:
 Bametan
 Bufemina
 leki działające na receptory α i β:
o adrenalina
o efedryna
o metaraminol
o mefentermina

β -mimetyki w stanach skurczowych oskrzeli

1903- adrenalina podskórnie
1929- adrenalina wziewnie
1941- izoprenalina
1960- orcyprenalina
1966- terbutalina
1968- salbutamol
1970- fenoterol
1986- bambuterol (prolek terbutaliny. Bambec and Oxeol)
1986- formoterol

63
1987- salmeterol
1993- picumeterol niedostępny jeszcze, ciągle w badaniach

Nawet leki wybiórczo pobudzające receptory β2-adrenergiczne wykazują działanie

poza układem oddechowym rozszerza naczynia mięśni szkieletowych, naczynia wieńcowe i
wątrobowe

β-adrenergiki niebezpieczne w niewydolności serca bo działają dodatnio na wszystkie tropizmy

serca w tym na dodatkowe skurcze → migotanie komór nawet, więc stosowane w awaryjnych
sytuacjach.
Lepiej stosować cholinolityki najczęściej ziołowe pochodzenie z pochodnymi skopoloaminy np.
belatan.

Leki pobudzające receptory adrenergiczne

1. Leki pobudzające α i β-adrenergiczne
→ adrenalina (Epinephrin)

2. Leki pobudzające receptory β1 i β2 nieselektywnie

→ orcyprenalina (Astmopent, Alupent)
→ izoprenalia (Aludrin, Novodrin, Euspiran)

3. Leki pobudzające receptory β2- selektywne krótko działające

→ rimiterol (Pulmadil)
→ reproterol
→ izoetaryna (Bronkosol)
→ heksoprenalina (Ipradol, Etoscol)
→ fentoterol (Berotec)
→ terbutalina (Bricanyl)
→ salbutamol (Ventolin, Albuterol, Salbuvent, Sultanal)
→ klenbuterol (Spiropent)
4. Leki pobudzające receptory β2- selektywne długo działające
→ formoterol (Foradil)
→ salmetarol (Serevent)
→ bambuterol (Bambec)
→ prokaterol (Onsukil)
→ tulobuterol (Respacal)

Zastosowanie β-adrenergików
 leczenie POChP,
 Dychawicy oskrzelowej (oczywiście też małe dawki GKS działające tylko na oskrzela, chronią
przed tolerancją i działają przeciwzapalnie. Chronią przed tolerancją bo indukują syntezę
mRNA do syntezy receptorów β2 adrenergików),
 Blok przedsionkowo-komorowy, zatokowa bradykardia, zapobieganie napadom MAS,
resuscytacja w przypadku NZK
 W celu rozszerzenia naczyń
- ch. Büergera
- ch. Raynauda
- miażdżyca zastoinowa tętnic

64
  jako tokolityki (leki hamujące skurcze macicy) w porodzie przedwczesnym
 leczenie depresji – salbutamol - atypowy lek przeciwdepresyjny

Objawy uboczne β2-adrenergików:

 najbardziej nasilone przy podawaniu pozajelitowym
 drżenie mięśniowe
 hipokalemia (przechodzenie potasu do mięśni) także penicyliny jak podawane w dużych
ilościach i insulina także czasami podawać potas w leczeniu śpiączki.
 tachykardia (wynik rozszerzenia naczyń) i tachyarytmia
 Wzrost przemian biochemicznych
→ wzrost glikemii
→ Wzrost we krwi wolnych kwasów tłuszczowych, ketonów, mleczanów,
pirogronianów
 Martwica mięśnia sercowego? ,,epidemia” zgonów w latach 60-tych przez izoprenalinę
 Zmniejszenie wczesnej i zwiększenie późnej odpowiedzi alergenowej
 Paradoksalny bronchospazm - obecnie rzadko - dawniej powodowany przez
,,fluorokarbony” czyli podłoże preparatów do inhalacji.

Regulacja receptorów β-adrenergicznych:

 Przewlekłe podawanie agonistów receptorów β powoduje utratę ich działania
 Po związaniu agonisty z receptorem dochodzi do pobudzenia receptora, odpowiedzi
komórkowej, po czym szybko występuje „znieczulenie” (desensytyzacja=tolerancja)
receptora
 proces ten może być spowodowany dwoma różnymi mechanizmami:
→ uncoupling
→ down-regulation
Rola desensytyzacji (tolerancji) receptorów: (brak metod chronienia przed
desensytyzacją)
Tolerancja - desensytyzacja receptora to odwracalna lub nieodwracalna utrata wrażliwości
receptora na kolejne pobudzenia. Jeśli zachodzi wolno to tolerancja, a jeśli szybko to tachyfilaksja-
zachodzi już po pierwszej dawce np. efedryna
Jest to proces naturalny, który chroni komórki przed nadmierną stymulacją w przypadku
nadmiernej stymulacji na agonistę. Nitraty- np. nitrogliceryna- na początku pulsujący ból głowy,
potem ból coraz mniejszy, ale wciąż działa rozszerzająco na naczynia.

[przedstawiony receptor nikotynowy cholinergiczny prawidłowy/ten z tolerancją]

65
Formy tolerancji:
1. Liczba receptorów nie ulega zmianie
Krótkotrwałe zahamowanie zdolności wiązania agonisty przez receptor tzw. odczepianie
(uncoupling) - zjawisko szybkie i w pełni odwracalne = utrata zdolności wiązania receptora z
podjednostką α białka G i utworzenia kompleksu α-GTP następuje w ciągu kilku sekund =
powrót zdolności do wiązania agonisty.

Krótkotrwałe obniżenie zdolności receptora do tworzenia sygnału (słabsza odpowiedz na

pobudzenie) - obserwowany jest już po kilkugodzinnej stymulacji receptora przez agonistę.
Po usunięciu leku z otoczenia receptora = w ciągu kilku godzin następuje całkowity powrót
prawidłowej odpowiedzi komórkowej na pobudzenie

2. Liczba receptorów ulega zmniejszeniu

Długotrwały, niedwracalny spadek liczby receptorów (tzw. regulacja w dół – down
regulation) – po długotrwałym (wielogodzinnym lub wielodniowym)pobudzaniu receptora
↓procesów replikacji genu, stężenia czynników transkrypcyjnych CREB w odpowiedzi na
zmniejszenie stężenia cAMP (jako efektu przedłużonej stymulacji receptora)
Powrót pełnej odpowiedzi jest zależny od odtworzenia wewnątrzkomórkowej puli
receptorów (czyli konieczna jest ponowna synteza receptora). Proces ten trwa wiele godzin

GKS Chronią przed tolerancją + działają przeciwzapalnie (astma)

indukują syntezę mRNA dla receptorów adrenergicznych β2, co prowadzi do zwiększenia liczby
receptorów w błonie komórkowej = regulacja w górę (up-regulation)
podobnie działają hormony tarczycy

Zalety i wady desensytyzacji:

 Zaleta - objawy niekorzystne mogą ulec zmniejszeniu np. drżenie mięśniowe, objawy
sercowo-naczyniowe, metaboliczne
 Wada - zmniejszenie działania ochronnego przed bronchospazmem wywołanym np.
wysiłkiem lub adenozyną, co jest spowodowane zmniejszeniem zdolności rozkurczającej
oskrzeli.

Leki działające na receptory α i β:

 adrenalina
 efedryna 1 lub 2 % Efrinol, Ephedrinum hydrochloricum - roztwór do wstrzykiwań – 25
mg/ml (amp. 1 ml)
 ,,amfetaminy”
Preparaty zawierające: efedryna + wyciąg z ziela tymianku (ephedrine + thymi herba extract)

Nazwa handlowa Postać Dawka/skład Opakowanie

Tussipect syrop 5 ml zawiera: 662 mg wyciągu płynnego 1000g
z tymianku, 4,35 mg chlorowodorku
efedryny, 1,43 mg saponiny
Tussipect syrop 5 ml zawiera: 662 mg wyciągu płynnego 140g
z tymianku, 4,35 mg chlorowodorku
efedryny, 1,43 mg saponiny

66
 Tussipect tabl. drażowane 1 tabl. zawiera 15 mg chlorowodorku 20 tabl.
efedryny, 60 mg wyciągu suchego z
korzenia lukrecji, 72 mg
sproszkowanego korzenia lukrecji, 12
mg saponin, 16,7 mg benzoesanu sodu

Efedryna:
 Da się ją uzyskać z cisu.
 Działa jak amfetamina może tylko mniej uzależnia. Przez to powstała pseudoefedryna która
uzależnia jeszcze mniej.
 Można z niej zrobić amfetaminę.

Pseudoefedryna - syntetyczny analog naturalnej efedryny. Występuje w postaci dwóch

enancjomerów o konfiguracji 1S, 2S i 1R, 2R, a pozostałe dwa diastereoizomery (1R,2S i 1S,2R) to
efedryna- alkaloid roślinny. Ośrodkowo działa słabiej pobudzająco niż efedryna i amfetamina.
Wypiera noradrenalinę do synapsy, a następnie pobudza receptory adrenergiczne. Stosowana w
nienarkotycznych lekach przeciwbólowych.
Leki z pseudoefedryną: Acatar, Acatar zatoki, Actirin, Actifed, Apselan, Aspirin complex, Cirrus,
Claritine Activ, Disophrol Retard, Grypostop, Grypostop mix, Grypolek, Grippokaps, Gripex, Gripex
Noc, Ibum Extra, Ibuprom, Ibuprom Zatopki, MaxFlu, Modafen, Nurofen Antigrip, NeoAfrin, Tabcin
Impact, Sudafed, Zyrtec D

Stymulanty typu amfetaminy = ,,amfetaminy” strukturalnie podobne do noradrenaliny (tu

należy pseudoefedryna)
 działają silnie pobudzająco na OUN,
 uwalniają endogenne katecholaminy,
 spowalniają rozpad katecholamin - hamowanie monoaminooksydazy [MAO]
 hamują wychwyt zwrotny w synapsach
 powodują obkurczanie się małych tętnic i tętniczek oraz niedokrwienie narządów
 uzależniają psychicznie bez istotnego uzależnienia fizycznego (opioidy uzależniają fizycznie)

Ponad 200 substancji, w tym także środki o działaniu halucynogennym,

→ Metylenodioksyamfetamina (MDA)
→ p-metoksyamfetamina (PMA)
→ metylenodioksyetamfetamina (MDEA)
→ metylenodioksymetamfetamina (MDMA)
→ Metylowe pochodne amfetaminy fentermina i mefentermina (wycofane leki hamujące
łaknienie)

→ Amfetamina i jej analogi działają podobnie do alkoholu, a ich użycie obniża sprawność
prowadzenia pojazdów
→ Ich stężenie oznacza się we krwi kierowców podejrzanych o naruszenie przepisów prawa
drogowego i kodeksu wykroczeń, podobnie jak m.in. morfiny, kokainy, THC, benzodiazepin

67
 7.LEKI UKŁADU AUTONOMICZNEGO:
SYMPATYKOLITYKI
Sympatykolityki: hamująco na współczulny
1. α-adrenolityki
2. α,β-adrenolityki
3. β-adrenolityki
4. sympatolityki wyłączają pracę synapsy

Sporysz to przetrwalnik grzyba (buławianki czerwonej Claviceps purpurea) wywołującego chorobę

Żyta i innych traw. Grzyb poraża słupki kwiatów i przekształca je w ciemne rożki o dł. 2cm

α-adrenolityki
podział alkaloidów sporyszu ze względu na pochodzenie:

 naturalne - nieuwodornione działają bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń powodując

ich skurcz ( to działanie przeważa) oraz mają działanie α-adrenolityczne

 syntetyczne - uwodornione pochodne naturalnych alkaloidów sporyszu; w odróżnieniu od

nich nie posiadają bezpośredniego działania miotonicznego (działają tylko α-
adrenolityczne)

alfa-adrenolityki (naturalne)
1. Alkaloidy sporyszu
 pochodne kwasu lizergowego
 zatrucie tymi związkami
→ ergotismus
- ergotismus convulsivus- alkaloidy sporyszu działają toksycznie ośrodkowo, powodując
podniecenie i drgawki
- ergotismus gangraenosus- alkaloidy sporyszu działają miejscowo, kurcząc mięśnie gładkie
naczyń krwionośnych i powodując niedokrwienie i zgorzel

Zatrucie sporyszem
 masowe zatrucia chlebem wypieczonym z mąki zanieczyszczonej sporyszem (sporysz jest
odporny na wysokie temperatury). Występuje po 3 dniach od spożycia.
 układ nerwowy: drętwienie i lokalne znieczulenie, toniczne skurcze rożnych mięśni,
zaburzenia widzenia,
 układ krwionośny: silne i długotrwałe zwężenie naczyń krwionośnych- co prowadziło do
martwicy głównie palców, końca nosa, płatków uszu
 zatrucie gangrenowe- zw. Ogniem św. Antoniego, którego zakon opiekował się takimi
pacjentami
 zatrucie drgawkowe- zw. Tańcem św. Wita (mimowolne ruchy mięśni twarzy, tułowia,
kończyn)- wierzono, że taniec przed obrazem św Wita, który jest patronem chorych na

68
 pląsawice, zapewnia zdrowie przez cały rok (lol).
 Ostatnia epidemia na terenach południowej Rosji w latach 1926-1927 oraz we Francji w
1951r. Podejrzewana także rtęć stosowana do konserwacji ziarna.

Naturalne alkaloidy sporyszu

każdy naturalny alkaloid sporyszu: α-adrenolitycznie słabo a także spazmotonicznie silnie- działa
bezpośrednio na mięśniówkę dlatego zawsze w organizmie objawia się to skurczem macicy,
skurczem mięśni gładkich naczyń i jelit
 alkaloidy wielkocząsteczkowe
→ ergotamina - stosowana w położnictwie do obkurczania macicy
→ ergotoksyna - (ergokrystyna + ergokryptyna + ergokonina)
 alkaloidy małocząsteczkowe
→ ergometryna - nie działają na układ adrenergiczny; stosowana w położnictwie do
wywoływania skurczów porodowych

Syntetyczne alkaloidy sporyszu

działają odwrotnie do naturalnych: słabo spazmotonicznie a mocno α-adrenolitycznie. Wciąż może
obkurczać ale w miejscach gdzie receptory α-adrenolitycznie nie odgrywają roli np. w jelitach. Do
nazw dodajemy dihydro na początku nazw alkaloidów naturalnych.
→ dihydroergotamina- nie obkurcza naczyń i macicy; może jednak wywołać skurcze
porodowe w końcowych miesiącach ciąży; Zastosowanie:
-lek znoszący i zapobiegający działaniu leków sympatykomimetycznych
-leczenie migreny (antagonista serotoniny)
-dawniej w leczeniu nadciśnienia i nadczynności tarczycy
→ dihydroergotoksyna

Migrena - jedna z najczęstszych chorób ukł. nerwowego (ok. 15% populacji), powodujących
niesprawność i zniszczenie obniżających jakość życia chorych.
Leczenie napadów migreny:
1. Leki przeciwbólowe
2. Leki przeciwwymiotne: metoklopamid lub domperydon ( w Polsce niedostępny)
3. Alkaloidy sporyszu
4. Tryptany

Leki przeciwbólowe (kw acetylosalicylowy (ASA), ibuprofen, naproksen, diklofenak,

paracetamol)
-preparat złożony zawierający ASA (250 mg) paracetamol (200-250 mg) i kofeinę (50 mg)-
skuteczniejszy niż każda z tych substancji stosowana osobno lub w postaci preparatu złożonego bez
kofeiny
-słabiej działa- metamizol
- w zapobieganiu bólów głowy z nadużywania leków, zaleca się ograniczenia przyjmowania
prostych leków przeciwbólowych do 15 dni w miesiącu, a preparatów złożonych- do 10 dni w
miesiącu

Alkaloidy sporyszu w leczeniu napadu migreny:

w migrenie białej nadmierny skurcz naczyń- czyli dihydroergotamina bo rozszerza naczynia
w migrenie czerwonej nadmierny rozkurcz naczyń- ergotamina bo kurczy naczynia

69
dodatkowo dodawana kofeina żeby działać na korę czuciową. Kofeina b. często dodawana do
preparatów przeciwzapalnych aby polepszyć ich działanie.
Dihydroergotoksyna (Hydergine) kiedyś stosowana do leczenia nadciśnienia i nadczynności
tarczycy.
 alkaloidy sporyszu: ergotamina lub dihydroergotamina są mniej skuteczne niż tryptany, ale
u niektórych chorych ból rzadziej nawraca, stąd ich stosowanie może być korzystne u
chorych, u których ból migrenowy trwa długo i często nawraca.
 u chorych przyjmujących alkaloidy sporyszu, nawet w bardzo małych dawkach, może się
szybko rozwinąć ból głowy z powodu naużywania leków, dlatego nie należy ich stosować
przez więcej niż 10 dni w miesiącu.
 Przeciwwskazania do stosowania alkaloidów sporyszu:
 Karmienie piersią
 niewydolność nerek
 nadciśnienie tętnicze
 choroba Raynauda
 choroba naczyń mózgowych lub wieńcowych

Tryptany (nie były omawiane na tym wykładzie)

 Wybiórczy antagoniści podtypów 1B/1D receptora serotoninowego są skuteczne u około
60% chorych, u których nie wystąpiła poprawa po przyjęciu niesteroidowego leku
przeciwzapalnego.
 skuteczność jest większa, gdy tryptan zostaje podany wcześnie zaraz po wystąpieniu bólu
głowy.
 nieskuteczne podczas aury migrenowej
 zaleca się ograniczenie do podawania Tryptanów do 9 dni w miesiącu, bo ryzyko rozwoju
przewlekłego bólu głowy zwiększa się gdy przyjmuje się je 12 w miesiącu.
 nawrót bólu głowy przy tryptanach (w ciągu 24h po początkowym ustąpieniu lub
zmniejszeniu natężenia bólu), występuje u 15-40% chorych. Na ogół skuteczna jest druga
dawka leku; jeśli natomiast pierwsza dawka tryptanu była nieskuteczna, to zastosowanie
drugiej jest bezcelowe.
 jeśli jeden tryptan jest nieskuteczny, poprawę może przynieść inny lek z tej grupy.
 najszybciej bo po 10 min od wstrzyknięcia podskórnego działa sumatryptan.
 tryptany stosowane w monoterapii mniej skuteczne niż stosowane np. sumatryptan+
naproksen czy ryzatryptan z deksametazonem
 przeciwwskazania do stosowania: ch. Raynauda, źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, ch.
Niedokrwienna serca, przebyty udar niedokrwienny mózgu, ciąża i karmienie piersią, ciężka
niewydolność wątroby lub nerek

70
 Lek Postać Dawkowanie
sumatryptan tabletki 50-100 mg, do 300 mg/d w dawkach podzelonych
odstęp między dawkami >=2h
s.c. 6 mg, dawkę można powtórzyć po 1h, maks 12 mg/d
Aerozol donosowy 20 mg, dawkę można powtórzyć po 2 h maks. 40 mg/d
czopki 25 mg, dawkę można powtórzyć po 2 h, maks. 50
mg/d
zolmitryptan tabletki 2,5 mg można podać dodatkowo 2,5-5 mg po 2h,
maks. 10mg/d
naratryptan tabletki 2,5 mg, dawkę można powtórzyć po 4h, maks. 5 mg/d
ryzatryptan Tabletki RPD (substancja 10 mg (5mg, jeżeli pacjent zażywa propranolol), dawkę
liofilizowana) można powtórzyć po 2h, maks. 20 mg/d
almotryptan tabletki 12,5 mg, dawkę można powtórzyć po 2h, maks. 25
mg/d
eletryptan tabletki 40 mg, dawkę można powtórzyć po 2h,c maks.80
mg/d; podczas następnych napadów można
zastosować dawkę 80 mg
frowatryptan tabletki 2,5 mg dawkę można powtórzyć po 2 h, maks. 7,5
mg/d

α-adrenolityki naturalne cd.

Fenomen Dale'a
 paradoksalny spadek ciśnienia tętniczego po podaniu α, β- adrenomimetyku np.
adrenaliny z powodu wcześniejszego zablokowania receptorów α (przez podanie α-
adrenolityku) np. przez dihydroergotoksynę
 johimbina (α2-adrenolityk)- alkaloid roślinny o budowie podobnej do rezerpiny;
pobudza c.u.n i ośrodki rdzenia kręgowego - poraża receptory adrenergiczne i
serotoninergiczne- rozszerza naczynia w obrębie jamy brzusznej (kiedyś afrodyzjak);
niebezpieczny w leczeniu otyłości (koniecznie duże dawki)

α-adrenolityki syntetyczne:
1. blokujące receptory α1 i α2
→ tolazolina
→ fentolamina
→ azapetyna
→ fenoksybenzamina - działa silniej i dłużej o fentolaminy
2. blokujące receptory α1:
→ prazosyna - blokuje receptor α1 i jest inhibitorem fosfodiesterazy
→ trimazosyna - blokuje receptor α1 i jest inhibitorem fosfodiesterazy

α-adrenolityki w leczeniu nadciśnienia. Podawane w stanach nagłych, kryzach (przełomach)

nadciśnieniowych albo jak już nie ma pomysłu jak leczyć.

71
Lek Dawka Początek/czas Efekty uboczne Szczególne wskazania
działania
nitroprusydek 0.25-10 Natychmiast/ Nudności, wymioty Większość stanów
sodu μg/kg/min we 1-2 min kurcze mięśni, poty, naglących; ostrożnie,
Naniprus (i), wlewie i.v. zatrucie gdy zwiększone
Nipride(i), (dawka maks. tiocyjaninami i ciśnienie
Nitriate(i) Tylko przez 10 cyjankami wewnątrzczaszkowe
min) lub azotemia
fenoldopam 0,1-0,3 <5 min/ Tachykardia, ból Większość stanów
Corlopam(i) μg/kg/min we 30 min głowy, nudności, naglących; ostrożnie w
wlewie i.v. zaczerwienie, przypadku jaskry
zaczerwienienie
twarzy
nitrogliceryna 5-100 μg/min we 2-5 min/ Ból głowy, wymioty Niedokrwienie
Nitracor, wlewie i.v. 5-10min methemoglobinemia, mięśnia sercowego
Perlinganit rozwój tolerancji przy
dłuższym stosowaniu
dihydralazyna 10-20 mg i.v. 10-20 min/ Tachykardia, rzucawka
Nepresol(i) 1-4 h zaczerwienienie
twarzy, ból
głowy,wymioty,
nasilenie dławicy
piersiowej
labetalol 20-80 i.v. we 5-10 min/ wymioty,cierpnięcie Większość stanów
Trandate(i) wstrzyknięciach 3-6 h skóry głowy, uczucie naglących z wyjątkiem
co 10 min lub pieczenia w gardle ostrej niewydolności
wlew i.v. 0,5-2,0 zawroty głowy, blok serca
mg/min AV
esmolol 250-500 1-2 min/ Nudności, blok AV Rozwarstwienie aorty,
Brevibloc(i), μg/kg/min 10-30 min okres okołooperacyjny
Esmocard (bolus),
nastepnie50-100
μg/kg/min i.v.
Można
powtórzyć po 5
min lub
zwiększyć wlew
do 300 μg/min
fentolamina 5-15 mg i.v. 1-2 min/ Tachykardia, ból Nadmiar katecholamin
Regitine(i) 10-30 min głowy, (np. guz
zaczerwienienie chromochłonny)
twarzy
urapidyl 10-50 mg i.v. 1-5 min/ Zawroty i ból głowy, Większość stanów
Ebrantil, Powtórz albo 1-2 h nudności,wymioty, naglących
Tachyben wlew i.v. duszność, kołatanie

72
 Początkowo 2 serca, tachykardia lub
mg/min potem bradykardia uczucie
śr. 9mg/h ucisku za mostkiem,
arytmia

α1- adrenolityki – zastosowanie:

 w przedawkowaniu α1- adrenoergików
odtrutka na adrenalinę spazmolityk np. nitrogliceryna
 choroba Raynauda
 choroba Büergera
 leczenie nadciśnienia ze wskazań naglących
 leki wspomagające w niewydolności serca
 do diagnostyki pheochromocytoma
 w leczeniu zmian naczyniowych w cukrzycy, miażdżyca, owrzodzenia podudzi, zakrzepowe
zapalenie żył
 dawniej w celu pobudzenia wydzielania soku żołądkowego (diagnostyka) pamiętać że mogą
powstawać w leczeniu α1- adrenolitykami zgaga, refluks itd.
 chloropromazyna w zatruciach dopalaczami + dodatkowo uspokaja pacjenta
chloropromazyna

α-adrenolityki przy podawaniu dopaminy:

 W razie przedostania się dopaminy poza naczynia należy natychmiast ostrzyknąć okolicę 10-
15 ml 0,9% NaCl z rozpuszczonym w nim α-adrenolitykiem np. fentolaminą najczęściej.
Próba z fentolaminą jeśli po 30 minutach spadek ciśnienia po podaniu fentolaminy to
przyczyną nadciśnienia są aminy katecholowe.
 W celu zniesienia obwodowego zwężenia naczyń krwionośnych (głównie chodzi o nerki)
przez dopaminę np. przy ratowaniu życia można zastosować α-adrenolityki np. fentolaminę

α1- adrenolityki - działanie:

 powodują zwiotczenie mięśni gładkich
 obniżają ciśnienie tętnicze
 zmniejszają zastój w krążeniu płucnym (pacjent dusi się, piana z ust)
kiedyś strofantyna dożylnie → wydłużenie włókien sercowych → mocniejszy skurcz serca
lub nitrogliceryna rozszerzająca naczynia
teraz stosowane α1- adrenolityki albo spazmolityki bezpośrednie bo obniżają opór naczyniowy poza
sercem
 obniżają ciśnienie napełniania komory lewej (zastosowanie w niewydolności krążenia)
 ułatwiają wydalanie moczu (dlatego stosowane w łagodnym przeroście prostaty)

α1- adrenolityki (α1a podtyp receptorów w prostacie więc największa swoistość tych leków w
leczeniu przerostu tego gruczołu)
nadciśnienie Przerost prostaty
Prazosyna +
Terazosyna + +
Doksazosyna + +

73
Bunazosyna + α1a
Alfuzosyna + α1a
Tamsulosyna + α1a
Urapidyl (+ pob 5HT
1A ) +

α,β- adrenolityki: (nowsze niż β-adrenolityki)

 Leki
→ labetalol ( β1, β2, i α1)
→ karwedilol ( β1, β2, i α1)
→ celiprolol ( β1, α1)
 Leki te powodują spadek oporu naczyniowego (blokada receptorów α niweluje kurczący
wpływ na naczynia blokady receptorów β) oraz zwalniają akcje serca; dlatego znalazły
zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

β-adrenolityki ← PODOBNO NAJWIĘKSZA CZĘŚĆ PYTAŃ NA EGZAMINIE

β-adrenolityki (LBA) - Mechanizm działania:

 swoista blokada receptorów β- działanie antagonistyczne
 wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna- działają agonistycznie ta duża aktywność
osłabia blokadę receptora czyli wpływa na siłę działania leku
 efekt błonowy - działanie stabilizujące błonę komórkową- występuje tylko przy dużych
stężeniach leków, nie stosowanych u człowieka; efekt:
→ działanie znieczulające miejscowo - hamowanie przewodnictwa w nerwach
czuciowych
→ działanie chinidynopodobne - przedłużenie czasu refrakcji w układzie
przewodzącym serca i zmniejszenie szybkości narastania potencjału
czynnościowego błony komórkowej
→ zahamowanie przenoszenia jonów wapniowych przez błonę komórkowa i
mitochondrialną

Inne mechanizmy działania LBA:

 efekt stabilizujący blaszkę miażdżycową wyrażony przez zmniejszenie ilości pęknięć w
obrębie blaszki miażdżycowej, czyli teoretycznie działa przeciwzawałowo
 wzrost produkcji prostacykliny w ścianie tętnic,
 spadek aktywności układu RAA
 zmniejszenie agregacji płytek krwi,
 obniżenie stężenia cytokin prozapalnych (Il-6, TNFα),
 poprawa aktywności fibrynolitycznej osocza,
 ochrona przed wolnymi rodnikami tlenowymi podobno bzdura
 zwiększenie glikolizy ze zwiększoną dystrybucją tlenu z oksyhemoglobiny do mięśnia
sercowego.

β-adrenolityki – kardioselektywość:
 blokowane są głównie receptory β1 w sercu, znacznie słabiej receptory β2. O to w
kardioselektywnych chodzi.

74
  Kardioselektywność jest zawsze względna i zmniejsza się ze zwiększaniem dawki
 β-adrenolityki kardioselektywne zalecane są u pacjentów z chorobą wieńcową z
współistniejącą miażdżycą zastoinową tętnic kończyn, zaspołem Raynauda lub u pacjentów
z cukrzycą, leczonych insuliną
 β-adrenolityki kardioselektywne:
→ acebutolol
→ celiprolol
→ atenolol
→ betaksolol
→ bisoprolol
→ metoprolol
→ esmolol
→ nebiwolol
→ praktolol

Sir James W. Black „Paul Ehrlich” naszych czasów

 ur. 14 czerwca 1924, zm. 22 marca 2010
 szkocki lekarz i farmakolog
 w 1988 otrzymał nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny m.in. za syntezę
cymetydyny i odkrycie propranololu

Zasady dawkowania i przewlekłego leczenia β-adrenolitykami

 Dawka wstępna powinna być mała i zwiększana co 2-3 dni
 Optymalna dawka to ta, która zwalnia akcję serca do 60/min. i powoduje przyspieszenie
akcji serca, przy umiarkowanym wysiłku, nie więcej niż o 20/min
 Przewlekłego leczenia β-adrenolitykami nie należy nagle przerywać, bo może wystąpić
tachykardia i wzrost ciśnienia tętniczego, co nagle zwiększa zapotrzebowania mięśnia
sercowego na tlen, a w konsekwencji nasila objawy niedokrwienia mięśnia sercowego,
może spowodować zawał, a nawet nagły zgon pacjenta.
 Odstawienie β-adrenolityków powinno trwać nawet kilka tygodni.
◦ Brałeś tygodniami czy miesiącami (a przecież tak się leczy chorobę wieńcową czy
nadciśnienie), to tygodniami czy miesiącami musisz je odstawiać. Dlatego, że jeżeli
zabraknie leku w organizmie to pacjent dostanie odruchowej tachykardii i nagle
przyspieszy, a pamiętajcie że mamy pacjenta chorego na nadciśnienie, czy na chorobę
wieńcową. Wobec tego każde zwiększenie pracy serca (przyspieszanie akcji serca to to
jest zwiększenie pracy serca) powoduje zwiększenie zapotrzebowania na tlen i może
pogłębić ten ujemny bilans tlenowy serca i efekcie doprowadzić do zawału mięśnia
sercowego.

β-adrenolityki – aktywność sympatykomimetyczna

 niektóre β-adrenolityki słabo stymulują receptory adrenergiczne, zwłaszcza w spoczynku i
słabiej działają chronotropowo, inotropowo i dromotropowo ujemnie niż preparaty bez
aktywności sympatykomimetycznej.
 do leków tych należą:
◦ karteolol
◦ pindolol

75
 ◦ acebutolol
◦ celiprolol
◦ praktolol
 leki te są preferowane u pacjentów z wolną akcją serca lub zagrażającą niewydolnością
krążenia

Kardioselektywne – blokują przede wszystkim receptor β1, a słabo β2. Różnych mamy
pacjentów, są też tacy, którzy chorują na astmę, na POChP – tych pacjentów jest bardzo dużo
przecież – wobec tego prawdopodobieństwo że się taki pacjent trafi jest duże. U takich pacjentów
szczególnie wybieramy te kardioselektywne.
Pierwszym kardioselektywnym był praktolol, którego dzisiaj się nie stosuje. Został wycofany
m.in. ze względu na takie ciekawe powikłanie o którym będzie później.
Pozostałe kardioselektywne są powszechnie stosowane. Każdy ma swoje plusy i minusy.
Minimalnie się różnią (np. siłą kardioselektywności) ale każdy działa zwalniająco na serce. Który
stosować? Który chcecie. Bo one mają te same właściwości. Różnice między nimi są niewielkie, choć
są. Np. nebiwolol ma też właściwości adrenolityczne i dodatkowo działa zwiększając tlenek azotu,
czyli ma takie działanie pośrednie.

nieselektywne kardioselektywne
z ISA karteolol acebutolol
pindolol celiprolol
bez ISA karwedilol atenolol
propranolol betaksolol
sotalol bisoprolol
timolol esmolol
metoprolol
nebiwolol
 karteolol to jest lek stosowany wyłącznie w okulistyce – lek w leczeniu jaskry
 pindolol – lek, przy którym przyczepiono łatkę że potrafi zmniejszać ciśnienie w układzie
wrotnym i jest taka moda (ponieważ marskość wątroby to jest stan w którym nie ma
lekarstwa) żeby dawać pindolol (zmniejsza ryzyko krwawienia z żylaków przełyku)
 praktolol też ma wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną

β-adrenolityki kardioselektywne z aktywnością sympatykomimetyczną

(dziwaczna właściwość, troszkę nielogiczne, dlatego że β-adrenolityk to jest lek który hamuje
receptor, a jeżeli mówimy o aktywności sympatykomimetycznej to to jest pobudzanie receptora.
Więc można powiedzieć tak przewrotnie, że β-adrenolityki z wewnętrzną aktywnością
sympatykomimetyczną to są takie leki, które hamują receptor ale jednocześnie go pobudzają. To
wychodzi jakaś wypadkowa, czyli ta blokada receptora jest mniejsza niż w przypadku leków które
tej aktywności nie mają. I my wtedy mówimy że to są takie, które słabiej działają na serce, no bo ta
blokada jest mniejsza, czyli wpływ na wszystkie tropizmy związane z wyłączeniem układu
współczulnego będą mniejsze. Jak ktoś ma wolniejszą akcję serca to lepiej zawsze wziąć taki lek,
który ma aktywność sympatykomimetyczną dobrze wyrażoną, bo to zwalnianie akcji będzie
mniejsze.
 zalecane u pacjentów z zaburzeniami krążenia obwodowego i przewlekłą obturacyjną
chorobą płuc
◦ acebutolol
◦ celiprolol

76
β-adrenolityki lipofilne
(lipofilne czyli: 1) metabolizowane przez wątrobę; 2)idą do mózgu)
 Łatwiej się wchłaniają i przenikają do mózgu i powodują objawy ośrodkowe: zmęczenie,
depresje i senność (bo blokują receptory; przepisywane osobom pobudliwym, rzutkim → bo
możemy od razu obniżać ciśnienie i działać ośrodkowo hamująco. A jeśli ktoś jest z natury
spokojny to po zażyciu takiego leku będzie się czuł fatalnie.)
 U pacjentów pobudliwych działają uspokajająco, u innych pogarszają jakość życia
 są metabolizowane w wątrobie i działają krótko (3-4 godziny) a choroby wątroby pogarszają
ich eliminację
 Do β-adrenolityków lipofilnych należą:
◦ alprenolol
◦ metoprolol
◦ oksprenolol
◦ propranolol – najczęściej jest o niego pytanie na LEKu

β-adrenolityki hydrofilne
 gorzej się wchłaniają i trudniej przenikają do mózgu i dlatego nie mają działania
depresyjnego
 działają długo i mogą być podawane 1-2 razy na dobę (przez to są wygodne w podawaniu,
bo jak ktoś ma leczyć chorobę trwającą całe życie to zażywanie leku raz dziennie jest
wygodne)
 są wydalane głównie przez nerki, dlatego choroby nerek pogarszają ich eliminację
 β-adrenolityki hydrofilne to:
◦ atenolol
◦ sotalol
◦ esmolol

Przeciwwskazania do stosowania β-adrenolityków

(coraz mniej jest tych przeciwwskazań, coraz bardziej się przekonywujemy do β-adrenolityków, to
jest podstawowa grupa leków)
 dławica piersiowa typu Prinzmetala – blokowanie receptorów β2 powoduje
czynnościową przewagę receptorów α, kurczą naczynia a to jest przyczyną dławicy
Prinzmetala
 (bo ból wieńcowy jest spowodowany brakiem tlenu w komórce mięśniowej, albo
naczynie jest zarośnięte od środka (95%) a jest jedna taka choroba wieńcowa która
ma zdrowe naczynie tylko skurczone → chwilowo krew nie dochodzi → coś takiego
możemy leczyć przez rozszerzenie naczyń i wtedy stosujemy leki, które rozszerzają
naczynia. Natomiast w każdym innym przypadku takie rozszerzenie jest niemożliwe
(np. przy miażdżycy)
 Jakbyśmy u pacjenta z ch. Prinzmetala zastosowali β-adrenolityk to jak jest amina
katecholowa, np. NA → to NA przestaje działać na receptor β (bo jest zablokowany
tym lekiem) ale działa na receptor α i przez to kurczy naczynie wieńcowe
 (z jednej strony wskazaniem jest choroba wieńcowa a drugiej strony
przeciwwskazaniem jest choroba wieńcowa, tylko taka typu Prinzmetala; dławica
piersiowa to dawna nazwa choroby wieńcowej)
 rozwinięta niewydolność krążenia

77
  (niewydolność nie jest przeciwwskazaniem, tylko rozwinięta niewydolność – tzn. że
pacjent ma taką dużą, objawową (ogromne obrzęki, powiększoną wątrobę,
duszność, sinicę) → to serce już ledwo zipie, to wtedy jakiekolwiek zmniejszenie
tropizmu powoduje jeszcze większe pogłębienie. To jest szczególnie niebezpieczne
jeśli β-adrenolityk jest podawany dożylnie – dochodziło nawet do migotania komór)
 ale jak ktoś ma małą niewydolność krążenia to β-adrenolityki ją leczą, bo zwalniają
akcję serca i jest więcej czasu na to żeby z LP do LK napłynęło więcej krwi (Prawo
Franka-Starlinga) – jeżeli komora się lepiej napełni to wtedy się silniej skurczy →
wtedy wybieramy takie β-adrenolityki które mają także mają możliwość blokowania
receptora α, czyli takie z komponentą α-adrenolityczną, bo zmniejszają przy okazji
jeszcze opór
 choroby układu oddechowego: dychawica oskrzelowa, przewlekły, spastyczny
nieżyt oskrzeli, rozedma płuc
 niewyrównana cukrzyca z kwasicą metaboliczną – β-adrenolityki utrudniają
wyprowadzenie pacjenta z hipoglikemii
 tu nie ma znaczenia wpływ na cukier tylko zdolność w wyprowadzaniu pacjenta
z hipoglikemii

Objawy niepożądane β-adrenolityków

(mogą wystąpić u każdego pacjenta ale nie u każdego to szkodzi)
 nadmierna bradykardia, zahamowanie zatokowe, blok przedsionkowo-komorowy I-III°
 spadek pojemności minutowej i w efekcie zespół ostrej hipotensji i wyzwolenie
niewydolności krążenia (szczególnie przy podaniu dożylnym)
 nagłe zatrzymanie krążenia (NZK)
 nasilenie objawów bronchospastycznych
 ochłodzenie kończyn, nasilenie chromania przestankowego i objawu Raynauda
 objawy ośrodkowe, zwłaszcza po β-adrenolitykach lipofilnych: zaburzenia snu, męczące
sny, uczucie zmęczenia, depresja
 nudności, wymioty, biegunka
 żółtaczki o charakterze cholestatycznym
 plamice
 drżenia i bóle mięśniowe oraz zaburzenia czucia
 impotencja
 przy przewlekłym podawaniu – wzrost stężenia trójglicerydów i cholesterolu LDL oraz
obniżenie stężenia cholesterolu HDL
 obniżenie stężenia cukru przez blokadę receptorów β2 – niebezpieczeństwo
przedłużającej się hipoglikemii (stymulacja receptorów β2 przez katecholaminy
powoduje glikogenolizę)
 zespół oczno-surowiczo-skórny – procesy włóknienia wycofujące się po odstawieniu
leku; dawniej występował podczas stosowania praktololu; takie zmiany
łuszczycopodobne – często występują przy stosowaniu β-adrenolityków
 praktolol powodował ślepotę bo powodował zwłóknienie, zmiany skórne
przypominające toczeń i zwłóknienie błoń śluzowych; niektórzy pacjenci leczeni
praktololem byli operowani ze względu na podejrzenie zapalenia wyrostka
robaczkowego – włókniała otrzewna w okolicy wyrostka no to były objawy
otrzewnowe
 ale zmiany takie nie dotyczą tylko praktololu bo wszyscy pacjenci mają je mniej lub

78
 bardziej wyrażone, czasami w ogóle nie występują czasami są tylko zmiany
zewnętrzne

Objaw Raynauda
 napadowe blednięcie palców rąk lub stóp, rzadko nosa i małżowin usznych, po wpływem
zimna, emocji lub bez uchwytnej przyczyny
 wyróżnia się objaw Raynauda
1. pierwotny (dawniej choroba Raynauda; ~80% przypadków)
2. wtórny (zwany dawniej zespołem Raynauda) – w przebiegu innych chorób i
stanów

Wtórny objaw Raynauda

(dawniejszy zespół Raynauda)
 w przebiegu chorób:
 układowe choroby tkanki łącznej
 eozynofilowe zapalenie powięzi, mieszana choroba tkanki łącznej, młodzieńcze
idiopatyczne zapalenie stawów, pierwotna marskość żółciowa, reumatoidalne
zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa, zespół
antyfosfolipidowy, zespół Sjögrena, zapalenie wielomięśniowe i skórno-
mięśniowe
 choroby naczyń
 choroba Behçeta, choroba Buergera, choroba Takayasu, guzkowe zapalenie
tętnic, inne postaci zapalenia naczyń, miażdżyca [rzadko], mikroangiopatia
cukrzycowa, mikroembolizacja, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic,
ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń [Wegenera]
 narażenia zawodowe
 wibracje i powtarzalne urazy mechaniczne palców
 w przebiegu stosowania tipsów akrylowych
 choroby krwi
 monoklonalne i poliklonalne krioglobulinemie, kriofibrynogenemia, choroba
zimnych aglutynin, szpiczak plazmocytowy, białaczki i chłoniaki, czerwienica
prawdziwa, nadpłytkowość pierwotna, zespół krzepnięcia
wewnątrznaczyniowego
 jamistość rdzenia
 wiąd rdzenia
 zespół górnego otworu klatki piersiowej
 zespół cieśni nadgarstka
 zespół uciskowy spowodowany stosowaniem kul (łokciowych)
 w przebiegu: zapalenia wątroby typu B i C
 zakażenie cytomegalowirusem, parwowirusem, zakażenie Mycoplasma pnuemoniae,
Helicobacter pylori, trąd
 pierwotne i wtórne nadciśnienie płucne
 przetoki tętniczo-żylne (także dializacyjne)
 nowotwory
 odmrożenia
 jadłowstręt psychiczny

79
  rodzinna pokrzywka z zimna
 zespół Carneya

Wtórny objaw Raynauda podczas stosowania leków:

 preparaty alkaloidów sporyszu
 β-blokery
 doustne środki antykoncepcyjne
 winkrystyna
 bleomycyna
 metotreksat
 cyklosporyna
 interferon α i γ
 sulfasalazyna

Wtórny objaw Raynauda w zatruciach:

 metalami ciężkimi
 chlorkiem winylu
 nikotyną
 kokainą

Zastosowanie β-adrenolityków
 leczenie choroby wieńcowej:
▪ główne zastosowanie
▪ stanu pacjenta nie można poprawić przez rozszerzenie naczyń, bo się nie da, tylko
przez zwolnienie akcji serca. Ale tak naprawdę w ogólne nie wpływam na przebieg
choroby. Najskuteczniejsza jest interwencja chirurgiczna – trwałe rozszerzenie tego
skurczonego naczynia.
▪ obniżają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen
▪ wysiłek lub stres powodują stymulację adrenergiczną → przyspieszenie czynności
serca → wzrost kurczliwości → podwyższenie ciśnienia tętniczego – blokada
receptorów β1 powoduje działanie odwrotne → obniżają zapotrzebowanie na tlen
▪ zwiększają produkcję prostacykliny (PGI2) w ścianie tętnic wieńcowych, co
zapobiega tworzeniu się pęknięć i szczelin w blaszce miażdżycowej w tętnicy;
pęknięcia i szczeliny mogą stać się miejscem narastania zakrzepu
 prostacyklina rozszerza naczynie
▪ zmniejszają lipolizę i stężenie wolnych kwasów tłuszczowych we krwi, których
metabolizm wiąże się ze znacznym zużyciem tlenu (ale pamiętając jak wpływają na
LDL i HDL to jest temat dyskusyjny, z jednej strony działanie korzystne, ale z drugiej
strony niekorzystne)
▪ hamują arytmogenezę
▪ działają antyagregacyjnie (działanie na tromboksan)
▪ zwiększają aktywność fibrynolityczną osocza (zdolność do rozpuszczania zakrzepów)
 leczenie nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza z hiperreninemią (nadciśnienie złośliwe,
nadciśnienie naczyniowo-nerkowe)

80
  leczenie zaburzeń rytmu serca
◦ np. w migotaniu przedsionków – działają przeciwarytmicznie ale też zmniejszają
śmiertelność
 leczenie nadczynności tarczycy – propranolol w niektórych sytuacjach jest lekiem
podstawowym, np. przy uczuleniu na pochodne tiomocznika, podczas ciąży, w
tyreotoksykozie z hiperkalcemią, u chorych z miopatią
◦ propranolol jest inhibitorem obwodowej konwersji tyroksyny do trijodotyroniny oraz
zmniejsza unaczynienie gruczołu tarczowego (korzystne szczególnie przed
tyreoidektomią)
 leczenie nadciśnienia wrotnego? - zapobieganie krwawieniom z żylaków przełyku
 wspomagają leczenie choroby Alzheimera – przy poważniejszych zaburzeniach
zachowań z cechami agresywności (te lipofilne, mają działanie ośrodkowe)
 leczenie migrenowych bólów głowy (blokada rec. β kurczy naczynia wobec tego
jeśli mam migrenę z rozszerzenia naczyń to te leki powinny być podawane)
 leczenie kardiomiopatii pierwotnych – konkurują z inhibitorami kanału
wapniowego
 leczenie jaskry: tymolol, metypranolol, betaksolol, karteolol
 diagnostyka EKG czy brak załamka T jest spowodowany chorobą organiczną, czy
czynnościową – po podaniu leku β-adrenolitycznego w chorobie czynnościowej załamek T
jest widoczny znacznie wyraźniej, niż w chorobie organicznej (diagnostyka nerwicy
sercowej)
 leczenie nerwicy lękowej
 wspomagają leczenie schizofrenii (sprawa dyskusyjna)

SYMPATOLITYKI
(LEKI WPŁYWAJĄCE NA SYNAPSĘ)

(były powszechnie stosowane przed erą β-adrenolityków)

 są stosowane rzadko w terapii nadciśnienia tętniczego w III i IV fazie, opornego na inny
rodzaj leczenia
 do tych leków należą:
◦ Rezerpina (Raupasil)
▪ alkaloid z korzeni rauwolfii żmijowej (Rauwolfia serpentina) (Rauwolf to był taki pan
co przywiózł z Indii tą roślinę)
▪ jest składnikiem leków stosowanych do powolnego obniżania ciśnienia tętniczego
krwi (pierwszy i przez wiele lat jedyny skuteczny lek w leczeniu nadciśnienia)
▪ dawniej do leczenia psychoz (pierwszy neuroleptyk, stosowana wtedy w dużych
dawkach, działa psychodepresyjnie)
▪ blokuje pompę protonową (ATP-azę), utrzymującą duże stężenie protonów w
pęcherzykach; zasadowe NA i dopamina nie mogą ulec protonowaniu i przez to nie
mogą być magazynowane
 Niezmagazynowane aminy katecholowe są metabolizowane w cytoplazmie
neuronów, co powoduje efekt sympatykolityczny (synapsa przestaje działać)

81
  Powoduje przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego
▪ W leczeniu choroby nadciśnieniowej stosowana jest od 1950 r. i była jednym z
pierwszych leków skutecznie obniżających ciśnienie tętnicze (kiedyś pacjent na izbie
przyjęć dostawał zastrzyk z rezerpiną domięśniowy i po 40min to ciśnienie już było
unormowane. Jak ktoś ma duże nadciśnienie to sztuka obniżenia ciśnienia nie
polega na tym, żeby mu to ciśnienie spadło w ciągu minuty, bo on może umrzeć!
Chodzi o to, żeby to powoli, w miarę bezpiecznie obniżyć. Jeżeli się coś poda dożylnie
to to jest zawsze gwałtowne działanie. Jeżeli się coś poda domięśniowo to jest to
rozłożone bezpiecznie. Dzisiaj już nie ma rezerpiny do obniżania nadciśnienia w
kryzie nadciśnieniowej.
▪ Dzisiaj stosuje się ją rzadko w leczeniu nadciśnienia tętniczego
▪ jest także neuroleptykiem, ale dawka, przy której to działanie występuje jest bardzo
duża (powoduje liczne działania uboczne, m.in. wrzody żołądka, nowotwory) i
dlatego rezerpina nie jest stosowana jako lek neuroleptyczny
▪ blokuje zdolność przechowywania nie tylko noradrenaliny, ale też dopaminy
(„wypłukuje” aminy katecholowe oraz serotoninę) i dlatego wywołuje depresję
▪ Dobrze widać u pacjenta, który bierze taki preparat zmianę nastroju. Kobieta
przyszła z nadciśnieniem, dostaje rezerpinę i przychodzi za miesiąc taka w depresji.
Rezerpina wywołuje depresję.

◦ Guanetydyna
▪ wiele substancji powoduje interakcje z guanetydyną, kiedyś była bardzo często
używana, dzisiaj to prawie historia
▪ w niektórych krajach jest sprzedawana, w Polsce nie ma
▪ wypiera noradrenalinę z ziarnistości magazynujących
▪ powoduje przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego, zwolnienie akcji serca, spadek
przepływu nerkowego oraz zatrzymanie wody w organizmie
 często – hipotonia ortostatyczna, która nasila się pod wpływem wysiłku
fizycznego, wysokiej temperatury otoczenia, nad ranem, po wstaniu z łóżka
 uporczywe biegunki i zaburzenia ejakulacji
 stosowana rzadko, tylko w przypadku bardzo wysokiego, opornego ciśnienia
▪ Guanfacinum (Intuniv) – pochodna guanetydyny, zarejestrowana w Polsce, w
leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang.
Attention Deficit Hyperactivity Disorder; ADHD) (nie wykorzystuje się efektów
obniżania ciśnienia krwi tylko wpływ ośrodkowy)
(Zresztą w dziecka z ADHD stosuje się preparaty pobudzające, pochodne amfetaminy)
(Uwaga – spadki ciśnienia krwi !!!)

 Klonidyna
Ośrodkowo:
 obniża ciśnienie tętnicze krwi przez selektywne pobudzenie receptorów α2 w rdzeniu
przedłużonym – zmniejsza napięcie zwieraczy przedwłośniczkowych → senność,
depresja
Obwodowo:
 pobudza presynaptyczne receptory α2 (jest ich agonistą), przez co hamuje uwalnianie
noradrenaliny z zakończeń współczulnych do szczeliny synaptycznej → małe pobudzenie
receptorów postsynaptycznych α1 → spadek pracy synapsy → spadek ciśnienia

82
  Stosowany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego
 Nagłe przerwanie terapii klonidyną może powodować zespół odstawienia, który obejmuje:
bóle głowy, uczucie lęku, drżenie, bóle brzucha, pocenie się i tachykardię. Typowe objawy
pojawiają się 18-36 godzin po odstawieniu leku.
 nie jest to częsty preparat, nie jest stosowany jako lek pierwszego rzutu
 Nadciśnienie tętnicze: p.o., początkowo 0,075 mg 2x/d; w razie potrzeby dawkę zwiększać
stopniowo co 2.-3. dzień do dawki optymalnej – zwykle 0,3-1,2 mg/d, niekiedy 1,8 mg/d

 Metyldopa –(Dopegyt) prolek przekształcany w α-metylodopaminę, a następnie w α-

metylonorepinerfrynę
◦ α-metylonoradrenalina pobudza ośrodkowe, presynaptyczne receptory α2, co wywołuje
spadek aktywności neuronów adrenergicznych
◦ Nie jest „inhibitorem” dekarboksylazy DOPA – jest dla niej substratem
 Tak samo jak inhibitory β-laktamaz to nie są inhibitory β-laktamaz tylko
substraty β-laktamaz.
◦ α-metylodopamina i α-metylonorepinefryna, działają pobudzająco słabiej na receptor
α1 niż noradrenalina, a na receptor α2 pobudzająco, podobnie jak klonidyna
◦ Lek stosowany w nadciśnieniu tętniczym, zwłaszcza w czasie ciąży (jest jednym z
niewielu leków bezpiecznych dla płodu)
◦ przy dużych dawkach (2g/d) objawy parkinsonizmu
◦ Przeciwwskazania: depresja, niewydolność wątroby

Aminy katecholowe – synteza

DOPA – Dekarboksylaza DOPA → Dopamina
Dopamina – Hydroksylaza dopaminy → Noradrenalina
Noradrenalina – Metylotransferaza N-fenyloetanolaminy (PNMT) → Adrenalina
Zamiast DOPA będzie metyldopa, następnie powstanie α-dopamina → α-noradrenalina → α-
adrenalina – metabolity które działają tak samo na receptory jak związki macierzyste tylko słabiej.
I jak mam pacjenta zdrowego i podam mu Dopegyt to ciśnienie mu wzrośnie a nie zmniejszy się. Bo
mamy pobudzenie receptorów. Ale jeśli mam pacjenta z nadciśnieniem i podam mu Dopegyt to
mimo tego pobudzenia na receptory, ponieważ jest ono słabsze, u pacjenta z nadciśnieniem
ciśnienie zmniejszy się. Ale nie wynika to z żadnego hamowania tylko ze słabszego pobudzania niż
macierzyste związki tych receptorów.

83
 8. SPAZMOLITYKI. TLENEK AZOTU
SPAZMOLITYKI
 leki rozkurczające mięśnie gładkie
1. Spazmolityki bezpośrednie (rozkurczają mięśniówkę gładką i w ogóle nie
potrzebują do tego receptorów)
2. Spazmolityki pośrednie (takie, które pobudzając albo hamując receptor
rozkurczają mięśniówkę gładką, np. α-adrenolityk rozkurcza mięśniówkę gładką w
naczyniach, β-adrenergik powoduje rozkurcz mięśniówki gładkiej w naczyniach, tak
samo parasympatykotonik)

I. Spazmolityki bezpośrednie
◦ zmniejszają napięcie wszystkich mięśni gładkich – choć w różnym stopniu (naczyń,
oskrzeli, przewodu pokarmowego, układu moczowego)
◦ działanie jest takie samo, ale przez różnice w wartościach farmakokinetycznych i
farmakodynamicznych w różnych sytuacjach są stosowane
◦ jest ich 17 grup, ok. 100 preparatów – i wszystkie działają tak samo, a jak któryś się tam
pcha chętniej do przewodu pokarmowego to jest stosowany w schorzeniach przewodu
pokarmowego, itd. I na tym polega nauka farmakologii – że jak coś podam na przewód
pokarmowy to nie mogę zapominać że to działa też na oskrzela, że tak samo działa na
naczynia, i że to jest tylko kwestia czasu, pacjenta i dawki żeby mi się to ujawniło
◦ alkaloidy izochinolinowe – występują w opium i Chelidonium majus (glistnik
jaskółcze ziele)
▪ opium
 niedojrzałą makówkę należy naciąć i wypłynie biały płyn i on pod wpływem
słońca, powietrza staje się proszkiem i ten proszek to jest opium właśnie. I takie
opium zawiera dwa rodzaje alkaloidów: alkaloidy fenantrenowe (temat przy
narkotycznych lekach przeciwbólowych: morfina, kodeina) i alkaloidy
izochinolinowe (Papaweryna)
 ze względu na uzależnienia w Polsce nie ma opium, ani wyciągu z opium, jest
tylko jeden preparat galenowy: nalewka z opium prosta (zawiera tylko 1%
czystej morfiny) i to jest najpotężniejszy lek przeciwbiegunkowy jaki człowiek
zna, nie ma lepiej zapierającego leku
 Papaweryna
▪ – bardzo popularny preparat, kiedyś często stosowany w stanach
skurczowych tętnic, dawka doustna (40mg lub więcej) jest o wiele
większa niż dawka pozajelitowa (do 5mg) → podawanie spazmolityków
dożylnie jest bardzo niebezpieczne dla pacjenta, grozi śmiercią
(szczególnie w przypadku pacjenta starszego, z zaburzeniami rytmu
serca, z nadciśnieniem, a przede wszystkim z chorobą wieńcową)
(dotyczy każdego spazmolityku). Podanie spazmolityku dożylnie ma sens
wtedy gdy pacjent ma silny ból, kolkę nerkową itp. i chcemy mu
natychmiast pomóc, ból ustąpi w ciągu 3min jeśli jest spowodowany
skurczeń mięśniówki gładkiej ale on działa na cały organizm, czyli poraża

84
 mięśniówkę gładką też naczyń → rozszerza naczynia → zawsze
odruchowa tachykardia → pacjent obciążony może dostać migotania
przedsionków, zaburzeń rytmu serca albo zawału
▪ jest to lek który należy to tzw. świętej trójcy pogotowia (atropina,
papaweryna, metamizol) – każdy z tych leków działa przeciwbólowo ale
w inny sposób, jak mamy ból niewiadomego pochodzenia to jak podamy
świętą trójce to któryś z tych leków powinien pomóc
▪ wadą papaweryny jest krótkie działanie – działa szybko ale krótko,
dlatego na bazie papaweryny powstały pochodne, które mają dłuższe
działanie:
- drotaweryna (popularna No-Spa)
- moksaweryna (działa znacznie dłużej, lepiej się wchłania z przewodu pokarmowego, w Polsce
mniej popularna, działanie na naczynia występuje już przy małych dawkach)

 Noskapina
▪ – była stosowana jako lek przeciwkaszlowy

▪ glistnik
 Chelidonina – najchętniej rozkurcza stany skurczowe w obrębie przewodu
pokarmowego, dróg żółciowych, w zespole jelita nadwrażliwego

1) Choroba poniedziałkowa: Fabryka nitrogliceryny, przychodzą ludzie w poniedziałek do

pracy i w poniedziałek zaczyna ich potężnie boleć głowa, boli ich we wtorek ale już słabiej, w środę
jeszcze boli, w czwartek i piątek już nie. jest to związane z wytworzeniem tolerancji na azotany.
Przełomowe było odkrycie przez Nobla jak przechowywać nitroglicerynę- przez zmieszanie z
substancją porowatą jaką była ziemia okrzemkowa
Nitrogliceryna- podstawowy azotan stosowany przez lata w leczeniu różnych stanów skurczowych
m.in. dusznicy czy astmy
Azotany są dostarczycielem NO
2) Azotany dostarczają NO:
 Tlenek azotu=NO = „endogenny azotan”
 Czynnik relaksujący pochodzenia śródbłonkowego (EDRF) = NO
NO —> pobudzenie cyklazy guanylowej —>wzrost
poziomu cGMP —> aktywacja kinazy białkowej —>
defosforylacja miozyny —> rozkurcz mięśni gładkich (gł.
żył)
Okres półtrwania NO to kilkanaście- kilkadziesiąt sekund
dlatego jego samego nie możemy wykorzystać, niezbędne
są donatory
EDRF uwalniany jest przez acetylocholinę
Fizjologicznie NO powstaje z L-argininy przy udziale syntaz tlenku azotu, produktem pośrednim jest
L-cytrulina

85
 Tętnice mają więcej NO niż żyły, ale żyły więcej cyklazy guanylowej(punktów wychwytu).
Skutkuje to różnym działaniem NO na żyły i tętnice. Oba rodzaje naczyń się rozszerzą ale żyły
szybciej.

3) Funkcja NO w organizmie:
1. Regulacja przepływu krwi I ciśnienia tętniczego przez zależny od śródbłonka rozkurcz naczyń
2. Obwodowa nitroergiczna transmisja - w mięśniach gładkich
3. Komunikacja międzykomórkowa w CUN z aktywacją cyklazy guanylanowej w neuronach
docelowych
4. Odporność makrofagowa w czasie ekspozycji na produkty bakteryjne
NO Tlenek azotu- wolny rodnik powstający z połączenia ośmioelektronowego atomu tlenu z
siedmioelektronowym atomem azotu
 Nagroda Nobla w 1998 roku- farmakolodzy:
Ferid Murad- w 1977 roku odkrył, że nitrogliceryna uwalnia NO
Robert F. Furchgott – w 1980 roku wykazał, że acetylocholina rozszerza naczynia tylko
wtedy, gdy śródbłonek jest nieuszkodzony; substancję rozszerzającą naczynia wytwarzaną
przez śródbłonek nazwał EDRF
Louis J. Ignarro – w roku 1986 roku wykazał, że EDRF to NO
 „Polski Nobel”: nagroda fundacji polskiej w 1997/98- Ryszard Gryglewski (prof.
farmakologii z Krakowa który razem z Vanem odkrył mechanizm działania NLPZ I rolę
prostaglandyn, ale Nobel tylko dla Vanea)
 Viagra – sukces reklamowy, finansowy i terapeutyczny, lek zapobiegający wystąpieniu
choroby wysokogórskiej (przez rozszerzanie tętniczek)
4)Syntazy tlenku azotu (NOS- nitric oxide
synthases):
Enzymy zawierające w cząsteczce hem – jedyne
białka, które katalizują zarówno reakcje redukcji
(NADPH) jak I utleniania (hydroksylacji)
a) Konstytutywne - stale występujące w kamórkach,
regulowane przez Ca2+/ kalmodulina
 nNOS
 eNOS
b) Indukowana - niezależna od zmian Ca2+, najbardziej
wydajna, indukowana przez np. czynnik zapalny, nowotwór,
cytokiny prozapalne. Klinicznie obserwujemy to we wstrząsie
septycznym np. przy masywnym zakażeniu bakteriami Gram (-)
 iNOS
5) Rola NO w układzie krążenia

86
  Utrzymanie fizjologicznego napięcia naczyń (utrzymywanie lekkiej dylatacji- delikatna
przewaga układu rozszerzającego)
o Rozkurcz: NO- cGMP i prostacyklina – cAMP
o Skurcz: endoteliny
 Stała dylatacja naczyń przez: hamowanie skurczu i proliferacji mięśni gładkich naczyń,
agregacji płytek, adhezji płytek i monocytów do śródbłonka, pobudzanie dysagregacji
Tętnice mają więcej NO niż żyły, ale żyły mają więcej cyklazy guanylanowej- różne działanie
nitroprusydku sodu i nitrogliceryny

NO w tętnicach i żyłach
Tętnice Żyły
Więcej NO (bo są sztywniejsze i grubsze więc Więcej cyklazy guanylanowej
potrzeba więcej)
Po podaniu NO
Wolniejsze rozszerzenie - potrzeba więcej NO Szybsze rozszerzenie- więcej punktów
uchwytu

6) patologia NO w układzie krążenia

Dysfunkcja śródbłonka w:
1. Nadciśnieniu
2. Miażdżycy
3. Skurczu naczyń
Mechanizm dysfunkcji:
 Zmniejszenie dostępności L-argininy i/lub zmniejszenie funkcji białka G wtórnie do
obecności nadtlenków LDL
 Małe stężenie- zmniejszenie dostępności L-argininy
 Duże- zmniejszenie wrażliwości naczyń na NO I zwiększenie degradacji NO
7) Farmakologiczne modyfikacje aktywności syntetaz
Hamowanie NOS
Analogi argininy (metyloargininy) – substancje o budowie zbliżonej do L-argininy, ale mają jedna
lub dwie grupy metylowe. Są to:
 Asymetryczna dimetyloarginina (ADMA)
 N-monometylo-L-arginina (LNMMA), której stężenie w surowicy jest ponad 10-krotnie
mniejsze.
 Obie metyloargininy hamują w porównywalnym stopniu wszystkie 3 izoformy syntazy
tlenku azotu, lecz stężenie w surowicy ADMA jest 10 razy większe niż NMMA

87
Eksperymentalne badanie zastosowania we wstrząsie septycznym. W praktyce NIE STOSUJEMY -
bardzo wąski indeks terapeutyczny (można doprowadzić do całkowitego zamknięcia naczyń przez
całkowitą utratę NO) - mała różnica w dawce między obkurczeniem naczynia a jego zamknięciem.

8) Donatory NO
a) Powodujące tolerancję
Muszą się dostać do komórki i ulec enzymatycznej redukcji do NO (np. Azotan sodu, nitrogliceryna,
diazotan izosorbitolu) do czego potrzebne są grupy sulfhydrylowe dostarczane głównie przez
glutation- proces zależy od zapasów zredukowanego glutationu (GSH)
Wyczerpanie GSH  tolerancja, np. na nitroglicerynę (choroba poniedziałkowa: bóle głowy wynikają z
rozszerzenia naczyń przez NO, w miare tygodnia wyczerpywane sa zapasy GSH i nitrogliceyna przestaje działać na
robotników i bóle głowy ustępują, w weekend w 24-48 godzin zapasy GSH są odbudowywane)
Tolerancję przerywa podanie N-acetylocysteiny – GSSG —> 2 GSH

Nitrogliceryna:
W maści - smarujemy 2cm nitrogliceryny na udo (20cm2)
Złe wchłanianie z przewodu pokarmowego - trzeba większe dawki.
Nitrogliceryna dożylnie - dobra w niewydolności lewokomorowej.
Też stosowana w przetoce odbytniczej

Tetraazotan pentaerytrytylu - wg. profesora nie działa i jest to jedno wielkie kłamstwo.

Azotyn sodu:
Spazmolityk, leczenie zatrucia cyjankami.
Konserwacja mięsa - peklowanie.

b) Nie powodujące tolerancji

Działają bezpośrednio: uwalniają NO bez udziału grup SH
1. Nitroprusydek sodu (R-Fe-NO)
2. Sydnoiminy: prolek molsydomina (Molsidominum: Carvaton tabl., Molsidomina tabl.k
Molsidomina prolamgum tabl.)
Nitroprusydek sodowy
 Rozkurcza naczynia żylne i naczynia oporowe(włośniczki) - silnie obniża RR krwi

88
  W organizmie uwalnia kwas hydrocyjanowodorowy przekształcany do rodanków, które są
wydalane przez nerki
 Przy długotrwałym stosowaniu następuje kumulacja rodanków - methemoglobinemia,
hipotyreoza, objawy psychotyczne.
 Stosowane doraźnie w ciężkich postaciach nadciśnienia, do wywołania kontrolowanego
podciśnienia, obecnie rzadko stosowana przez ryzyko zatruć, methemoglobinemii, na
ostatnim miejscu spośród leków w kryzie nadciśnieniowej

Molsydomina: (preparat: molsidomina)

 Jest prolekiem (SIN-10) należy do sydnoimin, działa po przekształceniu się w wątrobie do
aktywnego metabolitu: linsidominy – SIN-1, która ulega przemianie do SIN-1A, która
dopiero jest donatorem NO
 W pierwotnej postaci jest nieaktywna biologicznie
 Podobnie jak azotany działa przez stymulację cyklazy guanylanowej, ale do uwalniania NO
nie potrzebuje grup sulfhydrylowych SH
 Pacjent musi mieć zdrową wątrobę aby lek został przekształcony do formy aktywnej!!

9)Hamowanie NO i hamowanie w dół układu NO

 Zsyntetyzowany NO szybko opuszcza komórkę i osiąga komórki docelowe w najbliższej
odległości
 Wolny NO może być inaktywowany przez cząsteczki zmiatające takie jak np. kwas fusydowy,
błękit metylenowy lub hemoglobinę- mechanizm skurczu naczyń w krwotokach mózgowych
 ochrona przed krwawieniem! Mechanizm samoograniczjący krwawienie mózgu (jak
niestety pęknie duże naczynie to mówimy z niemieckiego, że pacjenta „szlag trafił”)

10) Efekty działania azotanów

1. Zmniejszają napływ krwi do serca  zmniejszają objętość lewej komory i ciśnienie jej
napełniania i obciążenie następcze (zmniejsza opór tętniczek obwodowych)
Rozszerzenie żył —> zmniejszony napływ krwi do serca —> zmniejszenie preload (mniejsza praca
serca)—> mniejsze zapotrzebowanie serca na tlen
Po żyłach rozszerzają się tętnice, więc zaraz po minięciu bólu dławicowego należałoby wypluć
tabletkę nitrogliceryny aby zapobiec temu rozszerzeniu tętnic, bo pacjent może ortostatycznie
zemdleć albo pogłębić niedokrwienie serca przez spadek ciśnienia w aorcie- wyjątek: pacjent z
nadciśnieniem
2. Zwiększają dowóz tlenu na skutek redystrybucji przepływu wieńcowego (rozszerzają tylko
prawidłowe naczynia) i zwiększają przepływ przez krążenie oboczne, zwłaszcza do obszarów
niedokrwionych , ten mechanizm ma znaczenie przy zdrowych naczyniach wieńcowych np.
w dławicy Prinzmetala, bo dojdzie do „zespołu podkradania”- zdrowe tętnice rozszerzą się i
jeszcze bardziej pogłębiają niedokrwienie obszaru zaopatrywanego przez zmiażdżycowane
naczynia

Trójazotany:
 Nitrogliceryna (trójazotan glicerolu, glyceroli trinitras)
o Miareczkowy aerozol- roztwór 400 μg (Nitromint)
o Nitrogliceryna w maści (Nitrocard)
o Tabletki o przedłużonym działaniu: Sustac mit, Sustac forte, Sustonit

89
 o Nitrogliceryna do podania i.v.
o Perlinganit 1mg/ml (amp. 10ml)
o Doodbytniczo ( w bólach w przebiegu przewlekłych przetok odbytniczych)
o Nitrogliceryna w plastrach (Deponit, Nitroderm TTS (Transedermal Therapeutical
System)- ze zbiornika dyfunduje w ciągu doby 5-10 mg nitrogliceryny, Transderm
-Nitro

 Monoazotan izosorbitolu o przedłużonym działaniu (Imdur)

 Azotyn amylu (Amylum nitrosum) – wziewnie (monoazotan)
 Dwuazotan izosorbitolu ( Sorbitonit, Cardonit, który jest metabolizowany do 2-, a zwłaszcza
5-monoazotanów (Mononit, Elentan) dwuazotan izosorbitolu do podania i.v.
 Tetraazotan pentaerytrytylu (Pentaerithritol): Galpent lub Pentaerthritol compostium (z
nitrogliceryną)
 Sześcioazotan D-mannitolu (Nitromannit)
 Azotyn sodu (Natrium nitrosum)- NaNO2 stosowany w:
o Terapii jako spazmolityk I w leczeniu zatrucia cyjankami
o W przemyśle spożywczym- konserwacja mięsa- charakterystyczny kolor i zapach=
azotyny + mioglobina= nitrozomioglobina (w niektórych krajach nie można stosować NaNO2 do
peklowania mięsa, w Polsce dopuszczona jest mieszanina z NaCl zawierająca nie więcej niż 50 mg/kg)
o W przemyśle chemicznym: barwniki azotowe

Maksymalna dawka azotanów i azotynów jaką człowiek może spożywać codziennie, przez całe
życie, bez uszczerbku na zdrowiu ( tzw. ADI- Acceptable Daily Intake) wynosi:
AZOTYNÓW 0,1 mg/kg m.c./dzień (E249, E250)
AZOTANÓW 5 mg/kg m.c./dzień (E251, E252)

11) Objawy uboczne (wspólne dla wszystkich azotanów):

1. Pulsujące bóle głowy - bardzo silne. Wraz ze stosowaniem słabną bo tolerancja.
2. Zaczerwienienie twarzy
3. Hipotonia ortostatyczna
4. Odruchowa tachykardia
5. Nasilenie objawów jaskry

12) Zatrucie
 Azotany p.o. —> redukcja przez florę jelitową ( pałeczka okrężnicy zawiera nitrazę) do
azotynów  w rzeczywistości mamy zatrucie azotynami - mogą pojawić się objawy
methemoglobinemii.
 Np. Zasadowy azotan bizmutawy- lek zobojętniający pH>4 —> namnażanie flory jelitowej

90
 —> mogą namnożyć się bakterie posiadające nitrazę—> objawy methemoglobinemii
 U noworodków między 10 dniem a 11 miesiącem życia podanie azotanów nawet w dużych
dawkach (100 mg/kg) nie powoduje toksycznej methemoglobinemii (występuje tylko
fizjologiczna!) wynik jałowości przewodu pokarmowego
 Podanie doodbytniczo azotanów w dawkach mniejszych małym dzieciom 3-4 miesięcznym
powoduje ich zatrucie
 Dzieci zatruwały się kiedyś jak były karmione mlekiem zmieszanym z wodą ze studni, która
miała kontakt z szambem albo nawozami (azotyny w wodzie)

13) Methemoglobinemia
 Methemoglobina- utleniona hemoglobina powstaje w wyniku nieodwracalnej reakcji
przyłączenia tlenu, co związane jest ze zmianą stopnia utlenienia żelaza wchodzącego w
skład hemoglobiny z +II na +III
 Fe3+ jest związany z heminą- nie posiada zdolności przenoszenia tlenu
 Fizjologicznie 1% hemoglobiny to methemoglobina (u noworodków 2%)
 Zatrucia związkami methemoglobinotwórczymi cechują się sinicą i dusznością
 W zatruciach śmiertelnych (methemoglobina kilkadziesiąt %) skóra, błony śluzowe,
spojówki i narządy przybierają charakterystyczne brunatne zabarwienie
Powyżej 5% methemoglobiny- zaczynają się pojawiać objawy zewnętrzne
U dzieci przy 5-6% to skóra jest żywoczerwona, wydaje się, że ma zdrowe rumieńce
W leczeniu ciężkiej methemoglobinemii (>60%) stosujemy błękit metylenowy, choć sam może
wywołać methemoglobinemię

Substancje wywołujące methemoglobinemie:

 Związki nieorganiczne
o Azotany i azotyny
o Chlorany
o Nadmanganian potasowy – KmnO4
o Żelazocyjanek potasowy
 Związki organiczne
o Pochodne aminowe węglowodanów aromatycznych:
-anilina i jej pochodne (grupa paracetamolu): toluidyna, fenacetyna, benzydyna,
chloroanilina
-środki znieczulenia miejscowego: prylokaina (emla), dawniej stosowania do
znieczulenia Biera, etoform=anastezyna
-PAS-Nitrium (lek przeciwgruźliczy)
o Pochodne nitrowe węglowodanów aromatycznych:
-nitrobenzen, nitrofenol, nitrowe pochodne toluenu, nitroceluloza,
nitrochlorobenzen
 Inne związki organiczne
o Naftalen
o Polifenole
o Sulfonamidy i sulfony
o Błękit metylenowy

91
 SPAZMOLITYKI BEZPOŚREDNIE
- pochodne metyloksantyn

Kofeina (1,3,7-trimetyloksantyna)
Teofilina (1,3-dimetyloksantyna)
Teobromina (3,7-dimetyloksantyna)
 Rozszerzają naczynia nerkowe i wzrasta przepływ krwi przez nerki.
Mają z jednej strony działanie ośrodkowe, z drugiej są spazmolitykami

Mechanizm działania:
 Hamownie fosfodiesterazy —> wzrost cAMP - działanie obwodowe
 Kompetycyjny antagonizm receptorów adenozynowych – działanie ośrodkowe
Adenozyna hamuje uwalnianie dopaminy
Kofeina blokuje działanie adenozyny i nasila przewodnictwo dopaminergiczne,
Kofeina jest najczęściej używaną substancją na świecie ( około 120 000 ton rocznie)
Są to związki słabo rozpuszczalne w wodzie
Działanie opiera się o podobieństwo strukturalne z adenozyną

Metabolizm kofeiny

 Paraksantyna- wzrost lipolizy- uwalnianie glicerolu I wkt

do krwi jako źródeł energii dla mięśni
 Teobromina to wazodylatator zwiększający ilość tlenu i
składników odżywczych dostarczających do mózgu i
mięśni
 Teofilina działa jako środek zwiotczający- rozkurcza
mięśnie gładkie, głównie w oskrzelikach, a także
zwiększa częstość skurczów serca jak i ich efektywność

Kofeina - spazmolityk i psychoanaleptyk

 W małych dawkach pobudza ośrodek nerwu X i powoduje spadek akcji serca ale w
większych dawkach pobudza ośrodek naczynio-ruchowy i wzrost akcji serca
 Coffeinum purum- w migrenie dodaje się ją do nienarkotycznych leków przeciwbólowych
aby wzmocnić ich działanie ośrodkowe- dawka= 50-300 mg
 Nie rozpuszcza się w wodzie-stosujemy jej podwójne sole: w nich 60% kofeiny dlatego są
większe- 100-600 mg
o Coffeinum Natrium benzoicum
o Coffeinum Natrium salicylicum
Przedawkowanie kofeiny:
 Powyżej 0,5 g – (w kawie Espresso jest 100 mg) silnie pobudzenie psychoruchowe,
przyspieszenie i niemarowość serca, bardzo silne zwiększenie diurezy, nudności, wymioty I
osłabienie

92
  Dawka śmiertelna kofeiny dla dorosłego 10g, śmierć- migotanie komór serca (150 mg/kg
m.c.)
W zwykłym esspresso jest 0,1g kofeiny.
pobudza strefę czuciową kory mózgowej = odhamowuje hamowani- uwolnienie dopaminy

Teofilina
 W lecznictwie najczęściej stosowana jest aminofilina (Euphyllin)- rozpuszczalna postać
teofiliny w połączeniu z etylenodiaminą
 i.v., i.m., p.o., supposit., Uniphyllin – aminofilina o przedłużonym działaniu

Enprofilina- nowa pochodna ksantyny- 5 x silniej rozszerza oskrzela, ale

-nie pobudza OUN
-nie zwiększa wydzielania w żołądku
-Nie zwiększa diurezy
-nie uwalnia wolnych kwasów tłuszczowych do krążenia (nie jest antagonistą adenozyny- nie
pobudza CUN)

Teobromina (Theopaverin= teobromina + papaweryna)

Wazodylatator - zwiększa ilość składników odżywczych i tlenu dostarczanych do mózgu i mięśni.

WITAMINA PP – B3

 Prowitamina - niacyna = kwas nikotynowy

 Witamina – niacynamid/ nikotynamid=amid kwasu nikotynowego
- Witamina przeciw pelagrze

Amid wbudowany w dinukleotydy nikotynamidoadeninowe (NADH- forma zredukowana, NAD +

-forma utleniona) pełniące rolę w procesach oddychania komórkowego,

Źródłem witaminy PP są niacyna i niacynamid, ale TYLKO NIACYNA obniża stężenie lipidów

Nie podawać w ciąży - powoduje wady rozwojowe.

Normalnie dzienne zapotrzebowanie od kilku do kilkunastu mg.
Dużo jest jej w mięsie, synteza w organizmie z Trp.

93
Niacyna i niacynamid= wit. PP należy do zespołu witamin grupy B
 DZIAŁANIE WITAMINOWE – zapotrzebowanie dobowe: dzieci 2-8 mg, dorośli 15 mg
o Kabiety w ciąży- 18-20 mg!!! Nie podawać w ciąży !!! Wady rozwojowe!
 DZIAŁANIE SPAZMOLITYCZNE-
o Rozkurcza naczynia powodując charakterystyczne zaczerwienienie skóry i uczucie
gorąca
o Jako spazmolityk stosowany w: chromaniu przestankowym, chorobie Reynauda,
( nie działa, ale pacjentom coś trzeba dać) i zaburzeniach krążenia mózgowego
o Duże dawki - 100-200mg
 DZIAŁANIE LIPOLTYCZNE wywiera w dawkach większych od pokrywających
zapotrzebowanie witaminowe
o Bardzo duże dawki - 1000mg
o Dobre działanie, świetne leczenie hiperlipidemii, ale uszkadza wątrobe więc nie
stosujemy.
 Preparaty : Sadamin- Complamin= nikotynian ksantynolu= nikotynian teofiliny
DZIAŁANIE WITAMINOWE wit. PP
Amid kwasu nikotynowego dostarcza:
Z zewnątrz: pokarm: mięso, wątroba, drożdże, otręby
Wewnątrz: synteza tryptofanu
 Amid w składzie NAD i NADPH dehydrogenaz (przemiany węglowodanów, tłuszczu,
alkoholu), syntaz NO i izoenzymów cyt-P-450 ;
 Bierze udział w funkcjonowaniu skóry I gojeniu się ran

1. Dermatitis- zapalenie skóry

2. Diarrhoea- biegunka
3. Dementia- otępienie
4. Death- śmierć

Lp(a) jest niezależnym genetycznym czynnikiem ryzyka choroby sercowo-naczyniowej

 Cząsteczki Lp(a) są podobne do LDL składającego się z rdzenia bogatego w cholesterol z
dołączonym białkiem apoB-100
 Lp(a) różni się od LDL tym, że posiada także białko apo(a) dołączone przez wiązanie
dwusiarczkowe

94
 SPAZMOLITYKI BEZPOŚREDNIE
- inhibitory kanałów wapniowych
Pochodne piperazyny
Mechanizm działania: hamowanie kanałów wapniowych

W zaburzeniu ukrwienia mózgu i błędnika oraz chromaniu przestankowym:

 Małe inhibitory
→ Cynaryzyna(Stugeron)- hamuje działanie serotoniny, bradykininy, amin katecholowych
→ Flunaryzyna
W zaburzeniach ukrwienia mózgu i błędnika. W chromaniu przestankowym.
Nie działają.

Jako leki rozszerzające naczynia wieńcowe i obwodowe:

→cynepazyd (Vascoril)
→lidoflazyna (Clinium, Claviden)
→medybazyna (Vialibran)

 Duże inhibitory
→ np. Diltiazem

SPAZMOLITYKI BEZPOŚREDNIE
- antagoniści wapnia
 Klasa A – blokują tylko otwarte (pobudzone) kanały wapniowe
 Pochodne dihydropirydynowe
Pochodne 1,4-dihydropirydyny
Wiążą się z napięciowozależnymi kanałami wapniowymi typu L błon komórkowych
mięśni gładkich naczyń krwionośnych, słabiej na serce
Podstawowe leki w leczeniu nadciśnienia
Amlodypina, felodypina, isradypina, lacydypina, lerkanidypina, nitrendypina,
nimodypina, nisoldypina, nifedypina, niwaldypina, nitrofedypina

Uwaga!
Pierwsza generacja pochodnych dihydropirydynowych (nifedypina) to leki szybko i krótko
działające, powodujące odruchową aktywację układu współczulnego, co wiąże się z
występowaniem tachykardii lub zaostrzeniem objawów dławicy piersiowej.
Są doniesienia o zwiększeniu częstości występowania zawałów serca i udarów mózgu
związanych ze stosowaniem tych leków.
Lerkanidypina jest rozpuszczalna w tłuszczach, rozpuszcza się w błonie komórkowej dzięki
czemu blokuje kanał także z drugiej strony, silnie blokuje napływ wapnia

 Pochodne niedihydropirydynowe
Blokują także kanały wapniowe znajdujące się w obrębie węzła zatokowo-
przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego, wywierają wpływ chronotropowy i
dromotropowy ujemny oraz oddziałują na aktywność układu współczulnego

95
  Grupa werapamilu: werapamil i jego pochodne galopamil, falipamil, tiapamil
Pochodne fenyloalkiloaminy
Kardioselektywne (na komórki serca działają w stężeniach ok. 18 razy mniejszych niż
na komórki mięśni gładkich)
Werapamil zmniejsza siłę i częstość skurczu serca – może pogorszyć niewydolność
krążenia
IV grupa leków przeciwarytmicznych – nadkomorowe zaburzenia rytmu z
tachykardią
 Grupa diltiazemu: diltiazem
Pochodne benzotiazepiny; mają ujemne działanie chronotropowe. Stosuje się je w
zapobieganiu i leczeniu choroby niedokrwiennej serca

 Klasa B – blokują różne kanały, np. wapniowe, sodowe

 Grupa flunaryzyny : flunaryzyna, cynaryzyna
Głównie na kanały wapniowe w naczyniach krwionośnych
Blokują działanie kalmoduliny, serotoniny, dopaminy, histaminy – cynaryzyna jest też
lekiem przeciwalergicznym
U starszych osób z objawami niedokrwiennymi
Są stosowane między innymi w „leczeniu? miażdżycy”
W zaburzeniach ukrwienia mózgu i błędnika i chromaniu przestankowym
Słabe działanie przeciwhistaminowe i cholinolityczne, słabo uspokajające i
przeciwwymiotne, zapobiega objawom choroby lokomocyjnej i innych kinetoz

 Grupa prenylaminy: prenylamina, lidoflazyna, fendylina stosowane w chorobie

niedokrwiennej serca
 Inne wybiórcze blokery kanału wapniowego: perhesylina, etafenon, beprydyl, terodylina
Oprócz działania na kanały wapniowe blokują również kanały sodowe

MINOKSYDYL (Loniten)
Pochodna piperydynopirymidyny
Stosowany doustnie w ciężkim, opornym na leczenie nadciśnieniu
Wpływa bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, aktywuje kanały
potasowe zależne od ATP. Wywołuje odruchowe przyspieszenie akcji serca
Stosowany w dermatologii
Stosowany zewnętrznie stymuluje mieszki włosowe (rozszerza naczynia na głowie, powoduje
przekrwienie, indukuje porost włosów) (odwraca proces miniaturyzacji w łysieniu typu
męskiego = włosy odrastają po ok. 4-6 miesiącach kuracji, a zahamowanie wypadania włosów
już po 2 miesiącach stosowania)
Wskazanie: łysienie typu męskiego u mężczyzn oraz u kobiet
Płyn do użytku zewnętrznego Piloksidil lub Loxon (w Polsce w stężeniu 2% oraz 5%, w USA
nawet 15%)

DIAZOKSYD (Hyperstat)
Pochodne benzotiodiazyny
Działa podobnie do minoksydylu, stosowany jest i.v. w przełomach nadciśnienia
Dodatkowo działa hiperglikemicznie po podaniu p.o., np. w ciężkiej hipoglikemii u dorosłych i
dzieci, (guz tylnego dołu czaszki, którego objawem są częste napady hipoglikemii, których nie
da się zlikwidować)

96
 PRAZOSYNA (Minipress, Polpress)
Pierwszy selektywny adrenolityk
W odróżnieniu od nieselektywnych adrenolityków (fentolaminy, fenoksybenzaminy) blokuje
receptory α1 (zmniejsza liczbę działań niepożądanych)
Zastosowanie: nadciśnienie tętnicze o różnej etiologii

RECEPTORY NUKLEOTYDOWE
= receptory purynergiczne

Receptory purynergiczne – w ich aktywacji biorą udział nukleotydy purynowe i

pirymidynowe (wg profesora piramidynowe xD)
1. Receptory P1 – agonistą jest nukleozyd – adenozyna
2. Receptory P2 - są aktywowane przez nukleotydy
3. Podgrupa P2X – receptory jonotropowe, aktywowane przez ATP
4. Podgrupa P2Y – receptory metabotropowe, związane z białkami G (podobnie jak P1),
aktywowane przez ATP, ADP, UTP, UDP i cukrowe pochodne UDP

Nukleotyd – ATP

Miotrifos – preparat odpowiednika ATP, stosowany przy podejrzeniu głodu tlenowego jako
przyczyn dolegliwości, niedoboru środków odżywczych (np. przy chorobie wieńcowej), podawany
dożylnie. Po latach okazało się, że nie działa
Pochodne inozytolu stosowane jako suplementy w sporcie

ATP – nukleotyd obecny w stężeniu 1-10 mM we wszystkich komórkach zwierząt, roślin i

mikroorganizmów. Jest stale produkowany i zużywany. Człowiek w ciągu doby zużywa ATP mniej
więcej tyle ile sam waży. To uniwersalny nośnik energii, „paliwo” napędzające reakcje
biochemiczne wszystkich komórek – umożliwia funkcjonowanie i życie organizmów
ATP, ADP i AMP oraz adenozyna biorą udział w regulacji ukrwienia tkanek
Adenozyna rozszerza naczynia wieńcowe, naczynia mięśni szkieletowych i skóry w sytuacji gdy
naczyniom brakuje tlenu
W czasie niedotlenienia tkanek adenozyna jest uwalniana do krwi i:
 Ulega przemianie → adenina → nieczynna inozyna
lub
 Jest wbudowywana do tkanek → kinaza adenozyny → AMP → ADP → ATP
Rozszerzenie naczyń może nastąpić przez:
 Zahamowanie przemiany adenozyny do nieczynnej inozyny
lub
 Zwiększenie stężenia adenozyny w łożysku naczyniowym przez hamowanie jej wychwytu

97
 LEKI UKŁADU PURYNOERGICZNEGO

ADENOZYNA
Lek pierwszego rzutu do szybkiego przerwania tachyarytmii, w której uczestniczy węzeł
przedsionkowo-komorowy, tzn. nawrotowego częstoskurczu węzłowego i częstoskurczu
przedsionkowo-komorowego
T1/2 wynosi 10-20s – dlatego podawana jest tylko dożylnie tylko w bolusie

DIPIRYDAMOL
Inhibitor wychwytu adenozyny, który nasila jej działanie nawet 4-krotnie
Jedno z największych oszustw w medycynie – Curantyl stosowany w chorobie wieńcowej, rozszerza
naczynia, ochrona przed zawałem, po latach okazało się, że nie działa
Hamuje fosfodiesterazę i słabo rozszerza naczynia wieńcowe, mięśni!
Hamuje agregację płytek
Przy długim stosowaniu ↓ cholesterol – co jest wykorzystywane

98
 9. INHIBITORY ACE I SARTANY

LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Płytka żyje około 12 dni, na niej dużo różnych receptorów, stymulacja różnych receptorów (P2Y 1,
P2Y12 poprzez układ GIIb/IIIa płytki zaczynają się łączyć, czynnik Willebranda odsłonięty
(uszkodzony śródbłonek))
 Tienopirydyny
Mechanizm działania: hamowanie aktywacji płytek, hamowanie wiązania ADP z jego
receptorem, hamowanie selektywne i nieodwracalne z siłą zależną od dawki
Czas wystąpienia maksymalnego efektu działania:
 Klopidogrel – po 2 godzinach
 Tiklopidyna - po 3-5 dniach
 Antagoniści receptora integrynowego
 Kwas acetylosalicylowy

Kininy osoczowe – bradykinina, kalidyna

Powstają z wielocząsteczkowego czynnika Fitzgeralda albo z małocząsteczkowego kininogenu
Rozszerzają naczynia krwionośne skóry, mięśni, trzewi, mózgu, naczynia wieńcowe (10 x silniej od
histaminy)
 Obniżają ciśnienie krwi

99
  Tworzą obrzęki - ↑ PG, ↑ przepuszczalność naczyń
 Biorą udział we wstrząsie, procesach zapalnych, zapaleniu trzustki

Inaktywowane są przez:
 Kininazę II = enzym konwertujący angiotensynę – ACE
 Neutralne endopeptydazy
 Aminopeptydazę P
 Dipeptydazę IV

LEKI MODYFIKUJĄCE KININY OSOCZOWE

 Kalikreina
Osoczowa i trzustkowa w osoczu z kininogenu uwalnia kalidynę i bradykininę powodujące
rozszerzenie naczyń
Wcześniej stosowano sympatektomię (wycięcie zwojów współczulnych), bo nie było leków

100
 W leczeniu zaburzeń ukrwienia kończyn obwodowych – kalikreina wyizolowana z trzustki i
moczu ssaków – Padutin = lek rozszerzający naczynia w miażdżycy, zakrzepowym zapaleniu
żył, angiopatii cukrzycowej, chorobie Burgera, zespołach i chorobach Renauda i.m. lub p.o.
bezskuteczny

Leki hamujące aktywność kalikreiny i innych enzymów proteolitycznych

APROTYNINA (Trasylol) – inhibitor proteaz serynowych

 Unieczynnia plazminę – hamuje fibrynolizę
 Blokuje kalikreinę – hamuje układ kininotwórczy
Stosowana w ostrym zapaleniu trzustki, krwawieniach z nadmierną fibrynolizą oraz
powikłaniach wstrząsu
Do 2007 roku stosowana w hamowaniu krwawień po operacja (ale zwiększa śmiertelność)
dziś się mówi o powrocie (hamowanie krwawień z górnego odcinka układu pokarmowego)

IKATYBANT – antagonista receptora B2 w leczeniu dziedzicznego obrzęku Quinckego

(Firazyr – cena od 3,20 do 8146,90 zł)
Przyszłość w powstrzymywaniu trudno leczącego się bólu (np. neuropatycznego)

Bradykinina i kalidyna
Rozpowszechnienie leczenia inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE)
spowodowało ponowne zwrócenie uwagi na kininy, ponieważ leki te blokują także metabolizm
kinin
Zwiększenie stężenia kinin u osób leczonych inhibitorami ACE jest przyczyną występowania
objawów ubocznych, takich jak uporczywy, suchy męczący kaszel, związany ze zwiększeniem ilości
bradykininy w błonie śluzowej oskrzeli i stałe drażnienie, stan zapalny drzewa oskrzelowego
Nagromadzenie kinin poprzez receptor B2 na komórkach śródbłonka uwalnia prostacykliny i tlenek
azotu oraz tkankowy aktywator plazminowy (t-PA), to powoduje przeciwzakrzepowe działanie i
nasila hipotensyjne działanie ACE, a równocześnie chroni śródbłonek
Endotelina kurczy naczynia krwi – trzeba ją hamować

Renina
Została odkryta w 1898
W 1934 r. Harry Goldblatt wywołał nadciśnienie u psa, zaciskając tętnicę nerkową – potwierdził
rolę nerek w zapoczątkowaniu pobudzenia osi renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Angiotensyna II
Najsilniejszy czynnik kurczący naczynia krwionośne
Spada ciśnienie bo brak angiotensyny II
Wyizolowana w latach 30. XX wieku przez dwie grupy badaczy:
 Irvina Page’a (Eli Lilly USA)
 Bernarda Houssaya (Buenos Aires Argentyna)
Substancjom nadano nazwy angiotonina lub hipertensyna. Z połączenia obu powstało obecne
określenie angiotensyna

101
 Inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE)
Kaptopryl, enalapryl, lizynopryl, ramipryl, benazepryl, chinapryl, kwinapryl, perindopryl, cilazapryl,
fozynopryl, trandolapryl
Kaptopryl rzadko stosowany, bo działa bardzo krótko (trzeba go podawać 3-4 razy na dobę)
Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) ma główne znaczenie dla kontroli RR krwi,
objętości płynów ustrojowych i czynności mięśnia sercowego
Hipotensyjne działanie inhibitorów ACE zależy od hamowania enzymu przekształcającego
angiotensynę I w angiotensynę II – substancję o silnym działaniu kurczącym naczynia podnoszącym
RR

Wskazania:
 Nadciśnienie tętnicze
 Przewlekła niewydolność serca (zastąpiły glikozydy nasercowe)
 Choroba niedokrwienna serca
 Zapobieganie remodelingowi lewej komory po zawale (Profesor mówi o podawaniu po
zawale, a dokładanie takie zastosowanie podaje MP)
 Cukrzycowa choroba nerek i nefropatia nadciśnieniowa

Inhibitory ACE hamują następujące działania angiotensyny:

 Bezpośrednio obkurczające naczynia
 Uwalnianie katecholaminy z nadnerczy
 Uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych
 Podwyższanie napięcia układu współczulnego poprzez ośrodkowe działanie na area
postrema
 Oraz oddziałują na ciśnienie w dwa „dodatkowe” sposoby:
-Zmniejszają uwalnianie aldosteronu (efekt diuretyczny)
-Opóźniają rozkład rozszerzających naczynia kinin (bradykininy i kalidyny) co wzmacnia
działanie obniżające RR

W zależności od struktury chemicznej ACEI można podzielić na:

 Leki z grupą sulfhydrylową: kaptopryl, zofenopryl, retinapryl
 Leki z grupą karboksylową: benazepryl, enalapryl, lizynopryl, chinapryl, ramipryl,
trandolapryl, perindopryl
 leki z grupą fosfinową: fozynopryl
Jest to ważne bo leki z grupą sulfhydrylową można łączyć z nitratami, osłabiając pojawiającą
się tolerancję.

Grupy chemiczne wiążą cynk, który bierze udział w wiązaniu angiotensyny do ACE (bo ACE to
metaloproteaza)
Stosowane w terapii:

nadciśnienia tętniczego (najpopularniejsze leki na nadciśnienie)

niewydolności serca (przewlekłej)

choroby niedokrwiennej serca

cukrzycowej chorobie nerek i nefropatii nadciśnieniowej
Zmniejszają śmiertelność, oddalają proces wystąpienia IV stopnia niewydolności serca
Wyrzuciły z użytku glikozydy nasercowe (obecnie rzadko stosowane)
Podział ze względu na metabolizm:

102
KLASA I – grupa kaptoprylu
 kaptopryl
 alacepryl
 altiopryl

103
 KLASA II – Prekursory (Proleki)
 benazepryl
 chinapryl
 cylazapryl
 delapryl
 enalapryl
 perindopryl
 ramipryl

KLASA IIa
 fozynopryl
 spirapryl
 trandolapryl

Wątroba musi być zdrowa, żeby leki działały – muszą się zmetabolizować
Klasa IIA działa bardzo bardzo długo

KLASA III – nie podlegające metabolizmowi

 lizynopryl
 ceranapryl

104
 Strasznie ważne, bo lekarz nie musi się martwić, czy pacjent ma zdrową wątrobę.

Działania niepożądane inhibitorów ACE:

 Wynikające z działania farmakologicznego  totalnie nie da się ich uniknąć,
wynikają z sensu działania leku:
 niewydolność nerek
Paradoks, bo są stosowane w niewydolności nerek w przebiegu niektórych
patomechanizmów (patrz wyżej). Skrótowo: Przy spadku przepływu krwi o 60%
powstawanie przesączu gwarantuje tylko skurcz naczyń odprowadzających,
którego nie będzie przez wyeliminowanie angiotensyny II po podaniu
inhibitorów ACE Dokładniej: Brak efektywnego ciśnienia filtracyjnego prowadzi
do spadku ciśnienia kapilarnego, w konsekwencji następuje ustanie produkcji
przesączu i anuria. W przypadku obustronnego zwężenia tętnic nerkowych,
ciężkiej niewydolności serca (mały rzut, zwężenie aorty) i spadku przepływu
krwi, gdzie może wystąpić ten brak efektywnego ciśnienia filtracyjnego,
tworzenie przesączu jest możliwe dzięki obkurczeniu przez angiotensynę II
tętnicy odprowadzającej. Podanie inhibitorów ACE spowoduje rozszerzenie
naczyń odprowadzających, ale nie zwiększy dopływu krwi do kłębuszka (mały
rzut +brak wrażliwości naczynia doprowadzającego na angiotensynę II). Oznacza
to, że podając inhibitor ACE pozbawiamy organizm możliwości naturalnej
kompensacji niewydolności.
W ten sposób można ujawnić niewydolność nerek u pacjentów z małym rzutem,
słabym ciśnieniem, zakrzepami, wadami tętniczymi

105
 Obustronne zwężenie tętnic nerkowych (lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej
nerki) są bezwzględnym przeciwwskazaniem dla podawania inhibitorów ACE
Jeżeli upośledzenie dopływu krwi do kłębuszka jest <50% → inhibitory ACE
zwiększają przepływ krwi przez nerkę
U pacjentów, u których można podejrzewać upośledzoną funkcję naczyń
nerkowych (palacze, nadciśnienie po 50 r.ż., pacjenci ze szmerem w nadbrzuszu,
z chorobami naczyń obwodowych) należy wykonać próbę kaptoprylową =
pomiar aktywności reninowej osocza przez i 1 godz. Po podaniu 50 mg
kaptoprylu. Oznacza się w ten sposób aktywność reninową osocza (ARO, ang.
PRO) – badanie określające aktywność w osoczu enzymu reniny)

 niedociśnienie
Nadmierne obniżenie RR krwi szczególnie po pierwszym podaniu leku –
zapobiega temu aspiryna 350-1500 mg/dobę przez 2 dni?
Dlatego pierwsze dawki leku należy wprowadzać na noc, aby stopniowo
przygotować organizm
Niedociśnienie ortostatyczne
Zawroty głowy
Omdlenia, tachykardia, objawy dusznicy bolesnej i zawału serca
 hiperkaliemia
Angiotensyna II pobudza wydzielanie aldosteronu, który zatrzymuje sód a nasila
wydalanie potasu
Inhibitory ACE odwracają to działanie
Szczególne znaczenie – u pacjentów z niewydolnością nerek, cukrzyków
zażywających potas lub niesteroidowe leki przeciwzapalne, u pacjentów
otrzymujących diuretyki oszczędzające potas (spironolakton)
 Objawy niepożądane o nieznanym mechanizmie:
 kaszel – suchy i uciążliwy, nasila się w nocy
Występuje od 0,1 do 44% zażywających lek!, ustępuje powoli po odstawieniu
leku lub podmienieniu go.
Nagromadzenie kinin i prostaglandyn? – w leczeniu proponuje się ? sulindac (nie
inne NLPZ), nifedypinę, baklofen, antagoniści tromboksanu – skuteczność ok.
50%
Podmienić ostrożnie IACE na inny IACE, bo mają różne powinowactwo do ACE
 rzadki, ale groźny (1-2/1000 przypadków, najczęściej pierwsze 3 tygodnie terapii) obrzęk
naczyniowo-ruchowy (obrzęk Quinckego) (nagromadzenie kinin po zablokowaniu
ACE stanowi zagrożenie dla życia; gdy pojawi się na skórze charakterystyczne sprężyste
uniesienie skóry nie poddające się uciskowi. Na ogół niegroźny, choć uciążliwy, ale przy
obrzęku nosogardzieli, natomiast należy odstawić lek i podać adrenalinę

106
  uszkodzenie płodu u ciężarnych – przeciwwskazane w ciąży
 anemia – przejściowy spadek hemoglobiny nawet do 5 g% (u mniej niż 1‰ pacjentów),
bardzo rzadko neutropenia i agranulocytoza, łączona z obecnością grup SH?, gdyż
dotychczas nie stwierdzono jej po kwinalaprylu i fosinoprylu → w jej leczeniu stosuje się
filgrastim = czynnik stymulujący kolonie granulocytów
Związki zawierające grupę sulfhydrylową mogą przenikać do szpiku, mogą go
uszkodzić
 bóle i zawroty głowy (przemijające u 2-4%)
 biegunki, nudności i wymioty (przemijające u 1-2% zażywający inhibitory ACE)
 objawy niepożądane łączone z obecnością grupy sulfhydrylowej (kaptopril):
o neutropenia <1000/mm3
o zaburzenia smaku u około 2% zażywających kaptopril
o białkomocz > 1g/dobę (po dużych dawkach >150 mg/dobę)
o ustępujący samoistnie zespół nerczycowy
o wysypka łagodna u 5% pacjentów z lub bez świądu, bólów stawów, gorączki,
eozynofilii
 rzadkie działania niepożądane:
 kaptopryl: uszkodzenie wątroby, zapalenia nerwów obwodowych, encefalopatia
 kaptopryl i enalapryl: ciężka biegunka, porfiria?
 kaptopryl, enalapryl, lizynopryl: zapalenie trzustki
 enalapryl: przemijające upośledzenie słuchu
 zaburzenia snu

Interakcje pożądane:
 natriuretyki – po zablokowaniu ACE ciśnienie krwi jest zależne od całkowitego sodu
ustrojowego i skuteczność inhibitorów ACE jest odwrotnie proporcjonalna do spożycia sodu
(tiazydopodobne)
 nitraty – kaptopryl hamuje wystąpienie tolerancji na nitroglicerynę (bo dostarcza grupę
sulfhydrylową) i potęguje jej działanie

107
  β-bloker - sumują się efekty zmniejszające wytwarzanie reniny
 antagoniści wapnia
 obecnie bardzo często stosowane są w preparatach mieszanych

Sartany – antagoniści receptora AT1

Losartan, walsartan, kandesartan, telmisartan, irbesartan, eprosartan, olmesartan
W odróżnieniu od inhibitorów enzymu konwertującego nie zwiększają stężenia bradykininy (brak
kaszlu po ich podaniu).
Zwiększają stężenie angiotensyny II w surowicy krwi (blokada receptora i brak jego stymulacji znosi
sprzężenie ujemne zwrotne), ale „szkodliwe” działanie angiotensyny II nie zależy od jej stężenia,
lecz od pobudzenia receptora AT1 a sartany ten receptor wybiórczo blokują
Kaszel jest słabszy (ale ciut jest bo rośnie angiotensyna II), nie dojdzie to wzrostu ciśnienia, bo
receptory zablokowane.
Powikłania wysokiego stężenia angiotensyny II jeszcze nieznane
Efektywność taka sama jak IACE

Leczenie chirurgiczne choroby wrzodowej i jej powikłań

Subtotalna gastrektomia z odtworzeniem ciągłości przewodu pokarmowego, np.:
1881 – gastroenterostomia (m. Billroth I/Rydygier)
1883 – gastroenterostomia m. Roux-en-Y (Wolfer, paliatywna gastrojejunostomia),
spopularyzowana przez Cesar Roux of Lausanne 1887r.
1885 – gastroduodenostomia – gastrojejunostomia (m. Billroth II)

108
 10. ZNIECZULENIE
W połowie XIX wieku pojawia się eter, potem chloroform, tak więc pojawia się możliwość
znieczulenia. Pierwsze zabiegi takie jak resekcja żołądka wiązały się jednak z dużą śmiertelnością:
ta związana tylko z samym zabiegiem wynosiła ok. 20%, wliczając jeszcze powikłania pooperacyjne
sięgała 50%.

Subtotalna gastrektomia z odtworzeniem ciągłości przewodu pokarmowego, np.:

-1881-gastroenterostomia (Billroth/Rydygier)
-1885-gastroduodenostomia-gastrojejunostomia (m.in. Billroth II)
-1943-wagotomia (Dragdtedt i Owens)

Znieczulenie ogólne:
-heksobarbital dożylnie -1932r. (przełom, bo pierwszy środek z możliwością podania dożylnego)
-kurara w Montrealu (Griffith i rezydent Enid Johnson) -1942r. (drugi przełom, bo możliwość
zwiotczenia mięśni)

LEKI PORAŻAJĄCE ZAKOŃCZENIA RUCHOWE

4 grupy, pierwsze 3 działające obwodowo, ostatnia ośrodkowo.

1.Leki kuraropodobne- blok niedepolaryzacyjny=konkurencyjny. (historyjka o Pawulonie w Łodzi)

2.Leki wywołujące blok depolaryzacyjny.
3.Substancje hamujące uwalnianie ACH w zakończeniach nerwowych.
4.Leki działające ośrodkowo- hamujące odruchy polisynaptyczne=miorelaxantia.

KURARA:
-trucizna wytwarzana z kory (Strychnos toxifera, S. cognes -kulczyba wronie oko), z cebuli
Burmannia lub z korzeni Cissus quadrialata- używana przez Indian do zatruwania strzał łuków i
dmuchawek, nie zatruwa mięsa, ale zabija zwierzę.
-kurara to alkaloidy porażające przewodzenie nerwowo-mięśniowe:
>toksyferyna (kurara kalebasowa) - LD100= 120µg/kg (mysz, i.v)
>tubokuraryna (kurara bambusowa) -LD100= 23µg/kg (mysz, i.v)
-kurara TYLKO PO DOSTANIU SIĘ DO KRWI (podanie pozajelitowe, dożylnie najlepsza kontrola)
powoduje natychmiastowe zwiotczenie mięśni,
p.o. jest nieszkodliwa.
-bardzo małe dawki letalne.
-d-tubokuraryna już wycofana w PL, można jeszcze spotkać w mniej rozwiniętych krajach, a
toksyferyna ma znaczenie tylko toksykologiczne, nie była stosowana w medycynie.

LEKI KURAROPODOBNE:
 właściwości grupy opisane na przykładzie detubokuraryny:
 działają długo, 20-40 min

109
  uwalniają histaminę (wyj. wekuronium) => pobudza rec H2, rozszerza łożysko naczyniowe,
wiąże się też z alergią.
 ich działanie przerywa zwiększenie ilości Ach np przez podanie inhibitora ACHE
 stosowane tylko z oddechem kontrolowanym.

RYSUNEK BUTELKI Z ACH

kurara to makrocząsteczka, która blokuje dostęp ach do rec, aby przerwać działanie takiego środka
należy zwiększyć ilość Ach, więc należy podać inhibitor acetylocholinesterazy, czego nie wolno robić
z lekami depolaryzującymi.

Interakcje:
→ wzmacniają działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających:
1. anestetyki ogólne: eter, halotan, enfluran, izofluran.
2. antybiotyki: gentamycyna, streptomycyna, amikacyna, linkomycyna, tetracyklina
(działanie kuraropodobne)
3. leki znieczulające miejscowo: lidokaina, bupiwakaina
→ ich działanie osłabiają:
 kortykosteroidy.

110
 LEKI WYWOŁUJĄCE BLOK DEPOLARYZACYJNY
→ Suksametonium= Chlorsuccillin= Scolina -jedyny stosowany preparat
→ w odróżnieniu od Ach jest powoli rozkładana
→ działa krótko: ok 3-7 min
→ nie uwalnia histaminy
→ inhibitory esterazy Ach wzmagają jej działanie i nie wolno ich podawać dla
przerwania jej działania.
→ antagonizują jej działanie leki wywołujące blok niedepolaryzacyjny np; galamina
(nie powoduje to rozluźnienia mięśni, ale przejście w blok depolaryzacyjny)
→ powtarzanie dawek powoduje przejście w blok niedepolaryzacyjny= blok
podwójny.
→ główna wada to wywoływanie uszkadzających, asynchronicznych drżeń
włókienkowo-mięśniowych, które często następnego dnia mogą
powodować ból mięśni.

111
Przeciwwskazania:
→ nabyty brak pseudocholinesterazy np.: w schorzeniach wątroby, u pacjentów wygłodzonych, w
późnym okresie ciąży, po porodzie, w niewydolności nerek
→ hiperkaliemia
→ liczne urazy, długotrwałe unieruchomienie
→ choroba oparzeniowa
→ złośliwa hipertermia
→ miotonie oraz dystrofia mięśniowa= reakcja na środki niedepolaryzujące jest prawidłowa, ale
wstrzyknięcie skoliny jest niebezpieczne=przykurcz mięśni uniemożliwiający oddychanie.

SUBSTANCJE HAMUJĄCE UWALNIANIE ACH W

ZAKOŃCZENIACH NERWOWYCH
 jony magnezu (Ludzie suplementują Mg2+ w celu rozluźnienia mięśni, na skurcze. W
medycynie wykorzystujemy te jony w rzucawce porodowej- podaje się wtedy siarczan
magnezu domięśniowo, tzw sól gorzka. Magnez jest niebezpieczny, po przedawkowaniu
może dojść do porażenia mięśnia sercowego)

 duże dawki aminoglikozydów, polimyksyn, tetracyklin.

 toksyna botulinowa -jedna z najsilniejszych , znanych neurotoksyn, fragmentuje

białka- synaptobrewinę, potrzebne do uwolnienia Ach z pęcherzyków.(najczęściej zatrucie
konserwami warzywnymi) botulinę stosuje się miejscowo, działa ok 3 mies.
-dawka toksyczna dla ludzi to 40 jednostek BTX/kg m.c. (2500-3000 jed dla człowieka o
masie 70kg)
-1g botuliny to 14 000 śmiertelnych dawek doustnych lub 1 250 000 wziewnych
-0,1-0,15 µg toksyny podanej i.v lub i.m.
-0,7-0,9 µg wziewnie
-70 µg podanej p.o.
-przeciętne dawki to 20-200 jednostek
-cena zabiegu 200-2000 zł zależnie od sumarycznej dawki.
-toksynę botulinową stosuje się w stomatologii, w zespole stawu skroniowo-żuchwowego.
*ciekawostka o Clostridium histolyticum i kuracji zwłóknień tkanki łącznej m.in. w chorobie
Dupuytrena, cena to ok 6 tys.

MIORELAXANTIA -leki działające ośrodkowo, hamujące odruchy polisynaptyczne, hamują

przewodzenie w interneuronach
stosowane w stanach spastycznych mięśni (w lumbago, zapaleniach korzonków nerwowych, w
przykurczu po udarach)
Działające ośrodkowo:
→ benzodiazepiny np diazepam (pierwsza benzodiazepina to chlordiazepoksyd=elenium,
wymyślona przez Polaka, Leon Sternbach w 1936 r.)
→ baclofen - agonista GABA b
→ tizanidyna - agonista receptorów alfa2 w CUN (też jako lek przeciwpadaczkowy, nawet

112
też w chorobie alkoholowej)
→ tolperyzon np. mydocalm (podobny do lidokainy, hamuje przewodnictwo impulsów)
→ metaksalon
→ orfenadryna
→ cyklobenzaprina: 5-10 mg na 1-2h przed snem
→ hydroksyzyna (uspokajający lek, przeciwhistaminowy)

Benzodiazepiny w TMD (temporomandibular disorders):

 w sytuacjach lękowych i stresie przez 5-10 dni,
→ diazepam 5mg ( 2,5 mg 4x dziennie przez 1 tyg, potem 5 mg 4x dziennie przez 3 tyg
-gauer 2015 )
→ lorazepam 1 mg,
→ alprezolam 0.5 mg,
→ klonazepam 0,25 mg na noc, co tyg zwiększając o 0,25 mg do 1 mg,
→ triazolam 0,125 mg dziennie, uwaga: powoduje zaburzenia pamięci, zagubienia,
pobudzenia i omamy u osób z innymi zaburzeniami psychicznymi, np.: na podłożu organicznym,
obecnie dopuszczony do stosowania tylko w małych dawkach w leczeniu bezsenności. Wraca do
łask, bo objawy niepożądane o które był podejrzewany okazały się nieaktualne…

HIPERTERMIA ZŁOŚLIWA:
 rzadkie schorzenie 1/5350 tys znieczuleń,
 nagły, niekontrolowany wzrost metabolizmu mięśni po podaniu leków znieczulenia
ogólnego i zwiotczenia mięśni.
 w błonie siateczki sarkoplazmatycznej włókna mięśniowego są rec. rianodynowe- kanały
jonowe odpowiedzialne za uwalnianie jonów wapnia do cytoplazmy.
 w hipertermii złośliwej kanały te ulegają gwałtownej aktywacji przez niektóre leki
anestetyczne i zwiotczające mięśnie. Efektem są niekontrolowane skurcze mięśni i
wzmożenie metabolizmu tlenowego, a następnie beztlenowego komórki.
 temperatura nawet ok 41 stopni, połowa nieleczonych pacjentów umiera,
 w leczeniu stosuje się dantrolen.

Działające obwodowo:
 Dantrolen:
→ działa bezpośrednio na włókna mięśni szkieletowych hamując uwalnianie jonów wapnia
z siateczki do sarkoplazmy,
→ nie hamuje mięśni gładkich i m. sercowego,
→ wprowadzony w 1975 r. spowodował spadek śmiertelności w hipertermii złośliwej z 75%
do 5-10%
→ stracił rejestrację w PL, konieczny import docelowy, bo jest drogi i ma krótki okres
przydatności.

BÓL
 ważny objaw w diagnostyce
 receptory bólu = nocyceptory:
>włókna bezmielinowe C lub mielinowe A
>impuls przez interneurony na szlaki rdzeniowo-wzgórzowe lub motoneurony (odruch
unikania bodźca nocyceptywnego)

113
 >wzgórze- ocena siły bodźca bólowego
>połączenie z tworem siatkowatym= objawy ze strony AUN:
rozszerzenie źrenic, silne pocenie, wzrost napięcia mięśni oraz wstrząs.
 medycyna nie radzi sobie z bólem neuropatycznym: z neuralgią oraz z bólem wzgórzowym.

LEKI PRZECIWBÓLOWE:
 nienarkotyczne - działają na drogę wstępującą (np nocyceptory), niektóre też ośrodkowo,
 narkotyczne - pobudzają receptory opioidowe>>wzrost stężenia serotoniny i dopaminy
>>hamowanie drogi zstępującej.

PREMEDYKACJA:
→ farmakologiczne przygotowanie pacjenta do znieczulenia i zabiegu operacyjnego.
Cele premedykacji:
→ zmniejszenie niepokoju, lęku, bólu i zapewnienie dobrego samopoczucia przed
znieczuleniem i zabiegiem operacyjnym.
→ zapewnienie pacjentowi bezpieczeństwa w czasie znieczulenia i zabiegu operacyjnego
przez zapobieganie:
 niepożądanym odruchom, zwłaszcza z nerwu błędnego np.: zaburzeniom rytmu
serca, które mogą być wywołane farmakologicznie przez wziewne anestetyki,
sukcynylocholinę lub na drodze odruchu np. z górnych dróg oddechowych, oka,
narządów jamy brzusznej i klatki piersiowej.
 pooperacyjnym wymiotom,
 zmniejszenie wydzielania gruczołów ślinowych (by śluz nie zalegał w czasie
intubacji, by zapewnić drożność oddechową)
→ ułatwienie indukcji znieczulenia, a także jako część metody anestezji, np.:
 chloropromazyna ułatwia uzyskanie hipotermii,
 narkotyczne leki przeciwbólowe zmniejszają odruchy pozapiramidowe
obserwowane po tiopentalu,
 premedykacja obniża prawdopodobieństwo odzyskania przytomności przez pacjenta
w trakcie płytkiej anestezji.
→ umożliwienie stosowania mniejszych stężeń środków anestetycznych, więc mniejsze
ryzyko wystąpienia działań niepożądanych tych środków.
→ zapewnienie anestezji pooperacyjnej (lek się podaje przed zabiegiem)

Leki używane w premedykacji:

 narkotyczne leki przeciwbólowe (nazwa wzięła się od narkozy, podawano morfinę, która
miała działanie nasenne) analgetyki duże.
 leki cholinolityczne: atropina w dawce 0,01mg/kg m.c., prometazyna (neuroleptyk o
najsilniejszym działaniu cholinolitycznym) w dawce 0,5mg/kg m.c.
 leki ataraktyczne: benzodiazepiny: diazepam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam.
(głównie stosowane,wywołują też niepamięć, w PL: midazolam i diazepam)
 leki neuroleptyczne: chloropromazyna (Fenactil, to lek mający też działanie alfa-
adrenalitycznie, cholinolitycznie, przeciwhistaminowe, hipotermicznie i każda z tych
właściwości może zostać wykorzystana. ) lub prometazyna, leki neuroleptyczne stosowane
w leczeniu objawów wytwórczych psychozy: omamy, halucynacje, urojenia, inaczej to leki
antypsychotyczne (chloropromazyna+prometazyna+petydyna=mieszanka lityczna, np. w
hipertermii i drgawkach)

114
Typowa premedykacja:
 Wieczorem w dniu poprzedzającym zabieg podaje się p.o. lek nasenny lub uspokajający,
zależnie od stanu psychicznego chorego.
 W dniu zabiegu podaje się pozajelitowo opioidowy lek przeciwbólowy, najczęściej morfinę
lub dolantynę i lek cholinolityczny- najczęściej atropinę.
s.c na 60-90 min, i.m. na 45-60 min, i.v. na 10-15 min przed zabiegiem.
Bardzo rzadko premedykuje się i.v., tylko w wyjątkowych sytuacjach np. we wstrząsie.
Głównie na godzinę przed zabiegiem i.m. Mogę zacząć zabieg trochę później, ale nie wolno
wcześniej, bo musi być pewność, że lek działa.

Modyfikacja w premedykacji:
1. Atropina: wzmaga przemianę materii, akcję serca, hamuje wydzielanie potu >>zespół
przegrzania i dlatego ostrożnie należy podawać atropine w:
-nadczynności tarczycy
-podwyższonej temperaturze ciała
-jaskrze z wąskim kątem przesączania
-zwężeniu zastawki dwudzielnej, częstoskurczu (obniża pojemność minutową serca)
 Atropinę albo nie stosuje się wcale albo zastępuję się pochodnymi fenotiazyn
 u pacjentów cierpiących z powodu bólu, wieczorem dzień przed zabiegiem należy podać
środek przeciwbólowy,
 w niewydolności oddechowej: astma, rozedma płuc należy unikać morfiny (uwalnia
histaminę, więc nie powinni jej stosować astmatycy czy alergicy)
 u noworodków, ludzi w podeszłym wieku, miastenii należy unikać morfiny i dolantyny
 w urazach czaszki, przy wzroście ciśnienia śródczaszkowego należy podawać tylko atropinę
bez narkotycznego leku przeciwbólowego,
 na salę operacyjną pacjent powinien być przetransportowany na wózku, aby uniknąć
zapaści ortostatycznej (bo wszystkie te leki działają alfa-adrenolitycznie)

NEUROLEPTOANALGEZJA = NLA
 Stan wywołany dożylnym podaniem środka neuroleptycznego i/lub narkotycznego środka
przeciwbólowego.
 Metoda wprowadzona w 1959 r. przez De Castro i Mundellera. Pierwszy preparat
Thalamonal- fentanyl i droperidol w stosunku 1:50 tzn. każdy 1 ml zawiera 2,5 mg
droperidolu i 0,05 mg fentanylu. (wycofany i teraz te środki stosowane osobno)
 Fentanyl to najniebezpieczniejszy narkotyk, może zabić w dawce 2 mg (afery z dopalaczami,
które zawierały pochodne fentanylu)
 0,1 mg fentanylu = 10 mg morfiny = 100 mg petydyny
 w warunkach szpitalnych stosujemy fentanyl, bo mamy odtrutki.

Odmiany NLA:
 Sam narkotyk w dużej dawce (jeżeli dysponujemy odtrutką)
 Ataraktyk zamiast neuroleptyku = Ataranalgezja (benzodiazepiny)
ataraktyk=anksiolityk=przeciwlękowy=kojący

NLA charakteryzuje:
 zobojętnienie psychiczne
 senność

115
  stabilizacja układu nerwowego
 uspokojenie ruchowe
 bezbolesność
 zachowanie świadomości -można z pacjentem rozmawiać.
NLA ważne w zabiegach, w których pacjent musi być przytomny.

Zastosowanie NLA:
→ NLA w premedykacji:

zmiana opatrunków u oparzonych, punkcje igłowe, zakładanie szwów, drobne urazy,

w badaniach diagnostycznych: bronchoskopii, aortografii, angiokardiografii,

wyprowadzenie ze wstrząsu urazowego, kardiogennego, w tyreotoksykozie,

stopień działania przeciwbólowego zależy od ilości środka analgetycznego.

→ Wprowadzenie do znieczulenia w niektórych operacjach neurochirurgicznych, gdzie konieczna

jest współpraca pacjenta, np. przecinanie szlaków przednio-bocznych, operacje stereotaktyczne.

→ Uzupełnienie anestezji = neuroleptoanestezja, znieczulenie ogólne np. podtlenek azotu + NLA w

celu wywołania bezdechu, jeśli zamierza się zastosować lub utrzymać sztuczną wentylację
mechaniczną płuc. (dostrzykiwanie w razie przedłużenia zabiegu)

Dehydrobenzoperidol (Droperidol)
 i.v. 2,5-5 mg
 początek działania 3-5 min
 szczyt działania 10-15 min
 czas działania 3h
 uspokojenie chorego, obniżenie reakcji na bodźce bez snu narkotycznego, silne działanie
przeciwwymiotne, działanie alfa-adrenolityczne.
 lek z wyboru, by uspokoić pacjenta w delirium alkoholowym.

Fentanyl
 po podaniu i.v. 3-4 µg/kg m.c.
 czas działania 30-60 min
 dawka i.m. 1 µg/kg m.c.
 w bardzo dużych dawkach 0.05-0,1 mg/kg jest stosowany w kardiochirurgii, zapewnia
stabilność układu krążenia i zmniejsza odpowiedź hormonalną organizmu na bodźce
chirurgiczne - u pacjentów nie ma wahań stężeń amin katecholowych, GKS,
stan ten określany jest jako stress free anesthesia.

116
 11. ZNIECZULENIE MIEJSCOWE
ŚRODKI ZNIECZULENIA MIEJSCOWEGO:
 w sposób kontrolowany powodują przerwanie przewodnictwa we włóknach nerwowych, w
małych stężeniach powodują opóźnienie przechodzenia jonów przez błonę komórki
nerwowej -->hamują powstawanie i rozprzestrzenianie się potencjału czynnościowego
wzdłuż włókna nerwowego.
 ich działanie jest nieswoiste i dotyczy wszystkich pobudliwych tkanek żywego organizmu.
 lepiej zastosować środek o mniejszym stężeniu, ale większej objętości .
 mimo że środki te działają miejscowo, to część wchłania się do krwi i może powodować
objawy ogólne ze strony układu nerwowego i serca.
 hamują napływ jonów sodu do wnętrza neuronów.

 po wstrzyknięciu środka tylko jego część (3-10% zależnie od pKa, im bardziej pKa jest
oddalone od pH organizmu tym środek słabiej działa) pod wpływem układów buforowych
przechodzi w formę niezdysocjowaną, tzn. wolną zasadę rozpuszczalną w tłuszczach
 tylko ta część środka -zasada jest zdolna przenikać do wnętrza błony
czyli tylko 3-10% środka działa.
 w warunkach obniżonego pH zmniejsza się ilość wolnej, czyli aktywnej zasady.
 po przejściu błony, część wolnej zasady ulega wtórnej dysocjacji i ta część ponownie
zjonizowanego środka wnika do wewnętrznej części kanału sodowego błony aksonu i
powoduje jego “zatkanie”. Uniemożliwia to jonom Na+ wniknięcie do wnętrza błony
=powstaje blok przewodnictwa nerwowego.

Optymalne właściwości anestetyku miejscowego:

1. szybki początek działania
2. długi czas działania
3. silne działanie w małych stężeniach
4. dobra penetracja tkanek
5. mała toksyczność
6. niedrażnienie tkanek
7. dobra rozpuszczalność w wodzie i 0,9% NaCl
8. stabilność w roztworach
9. możliwość wyjaławiania w roztworach
10. niepowodowanie uzależnienia

Leki te dzielą się na dwie duże grupy:

Estry
Amidy

Mechanizm działania:
Ich działanie się opiera o jonizację, jeżeli coś jest niezjonizowane to łatwo przechodzi przez błonę
kom., jeżeli coś jest zjonizowane to nie przechodzi. Ważna jest dlatego wartość pKa środka. pKa to
takie pH, w którym połowa cząstek jest zjonizowana druga połowa niezjonizowana. Im ta wartość

117
pKa jest bardziej zbliżona do pH fizjologicznego tym środek działa silniej. Po wstrzyknięciu środka
tylko jego część (3-10% zależnie od pKa) przejdzie do postaci niezjonizowanej tzn. wolną zasadę
rozpuszczalną w tłuszczach i tylko ta część środka przejdzie przez błonę i będzie działać. Po przejściu
przez błonę do wnętrza neuronu te wolne zasady ulegają ponownej jonizacji i następnie blokują
kanał sodowy “od środka” hamując napływ jonów sodu do wnętrza neuronu. Powstaje blok
przewodnictwa nerwowego.

W stanie zapalnym, pH tkanek spada co powoduje to, że więcej środka jest w formie zjonizowanej i
mniej jest w stanie przejść przez błonę przez co środki te działają słabiej.

Temperatura środka znieczulenia miejscowego musi być równa przynajmniej temperaturze

pokojowej, a nawet ciała. Przyspiesza to znacznie początek działania analgetycznego. Wynika to z
prędkości reakcji chemicznych dysocjacji.

Zimny roztwór również ma większą gęstość = mniejszą objętość = zwiększona dawka substancji
czynnej w chwili podania. 10 ml r-r zimnego to inna dawka niż 10 ml r-r ciepłego. Ma to znaczenie
tylko przy dużych dawkach znieczulenia, na granicy dawki maksymalnej.

Miejscem działania środka znieczulającego w nerwach z osłonką mielinową są przewężanie

Ranviera. W przewężeniu impuls zostaje wzmocniony. Osłonka wymusza kierunke przepływu
impulsów od przewężenia do przewęzenia. Środek jest skuteczny jeżeli zablokuje minimum 2-3
przewężenia (6-10 mm).

Podział typów włókien nerwowych:

A - największe i najszybsze (mają jeszcze podtypy α, β, δ pogrupowane od najgrubszego do
najcieńszego)
B - pośrednie
C – najmniejsze i najwolniejsze
Aferentne włókna dzielą się na I (najszybsze) II, III (pośrednie) i IV (najwolniejsze)

Leki najszybciej docierają do najcieńszych włókien.

118
Wrażliwość na anestetyki (znieczulenie miejscowe) blok różnicowy - kolejność blokowania
funkcji:
1.Blok włókien współczulnych - wzrost ucieplenia skóry (włókna C, B).
2 Blok włókien przewodzących czucie bólu i temperatury (włókna Aγ, Aδ).
3.Blok włókien przewodzących czucie dotyku, ucisku, oraz blok czynności ruchowej (włókna Aα,
Aβ)

Kolejność blokowania: C - B - Aδ – Aγ - Aβ – Aα(motoryczne)

Im grubsze włókna nerwowe, tym potrzebna jest większa dawka środka - wynika z tego, że możliwe
jest wyłączenie włókien przewodzących czucie bólu (bezmielinowe C) bez wyłączenia czucia
głębokiego (ucisku), ułożenia ciała czy włókien ruchowych.

Wyjątek: Etidokaina – wcześniej powoduje blok ruchowy niż czuciowy, bo ma dużą łatwość
przenikania lipidowej warstwy błony komórkowej.

Powrót czucia następuje w odwrotnej kolejności!

Znieczulenie występuje szybciej i trwa dłużej przy dużej dawce anestetyku. Ilość leku można
regulować przez zwiększenie objętości lub podwyższenie stężenia. Lepsze znieczulenie uzyskuje się
większą objętością bardziej rozcieńczonego leku, niż mniejszą bardziej stężonego.
W przypadku leków znieczulenia miejscowego gdy mamy do wyboru lek o większej objętości i
mniejszym stężeniu a mniejszej objętości i większym stężeniu (przy tej samej dawce) to wybieramy
ten pierwszy. Będzie on silniej działał gdyż bardziej się “rozleje” w tkankach i obejmie więcej
przewężeń ranviera!

Podział anestetyków lokalnych:

1. Ze względu na czas działania:
Krótko działające: (<60min): prokaina, chloroprokaina
Średnio długo działające (60-120 min): lidokaina, mepiwakaina, prilokaina
Długo działające: tetrakaina, bupiwakaina, etidokaina, cinchokaina

2. Ze względu na budowę chemiczną:

Amidy: lidokaina, mepiwakaina, bupiwakaina, ropiwakaina, etidokaina, cinchokaina
Estry: kokaina, benzokaina, prokaina, chloroprokaina, tetrakaina

O jakości środka decyduje:

 siła działania (zależy od rozpuszczalności leku w tłuszczach – przechodzenie przez błony)
 czas działania (wydłuża się z większą rozp. w tłuszczach i powinowactwem do białek
kanałów Na)
 czas latencji (od momentu wstrzyknięcia do czasu maksymalnego działania – zal. od
średnicy włókna, miejscowego pH, współczynnkika dyfuzji i stężenia )
 czas trwania znieczulenia (zależy od szybkości absorpcji leku z miejsca podania - kwestia
unaczynienia, stopnia wiązania z białkami, stosowania środków obkurczających naczynia)

Dystrybucja: miejsce wstrzyknięcia (lub przypadkowe wstrzyknięcie i.v.) – prawe serce – płuca -
niewielki metabolizm = objawy toksyczne w narządach bogato unaczynionych: mózg, serce,
wątroba, śledziona.

119
Redystrybucja („refluks”) anestetyków. Mięśnie w spoczynku i tkanka tłuszczowa powodują
czasową absorpcję anestetyku - wolniejszy przepływ krwi, wyrównanie stężeń powoli.

Absorbcja i dystrybucja zależą od:

-dawki
-unaczynienia
-obecności środków kurczących naczynia
-miejsca wstrzyknięcia
Uwaga na bezpośrednie podanie donaczyniowe!

Anestetyki lokalne łatwo przechodzą przez łożysko. Najbezpieczniejsze:

 Bupiwakaina
 Chloroprokaina (Ampres)
 Lidokaina

Metabolizm:
-Estry np. prokaina. Działa krótko, ze względu na cholinoesterazę osoczową. Hydroliza
prowadzi do powstania PABA, który łączy się z tkankami i powoduje powstawania odczynów
uczuleniowych, znacznie częściej niż u pochodnych amidowych. Są jednak znacznie mniej
toksyczne, można podawać większe dawki bezpiecznie. Estry są jednak stosowane rzadziej niż
amidy, ze względu na częściej występujące uczulenia. + osłabienie działania sulfonamidów.
- Amidy np. lidokaina. Enzymy mikrosomalne wątroby. Bardziej toksyczne niż estry, ale
bardzo rzadko dają uczulenia. Długi okres półtrwania.
-Kokaina. Enzymy mikrosomalne wątroby.

Rodzaje znieczulenia miejscowego:

 Powierzchniowe - skóra i błony śluzowe (nos, jama ustna, drzewo oskrzelowe, cewka
moczowa, oko). Np. przy bólu gardła, na rogówke, hemoroidy (które występują wg. pana
profesora u każdego, leczymy tylko hemoroidy patologiczne). Zakończenia nerwowe. Można
podać środek zwężający naczynia.
 Znieczulenie infiltracyjne, nasiękowe. Do znieczulenia całego obszaru, wykonuje się kilka
wkłuć. Porażenie zakończeń czuciowych, używa się słabych stężeń i dodaje środek zwężający
naczynia.
 Znieczulenie przewodowe. Wstrzyknięcie środka blisko (nie w nerw) przebiegu nerwu,
znieczula się obszar, który unerwia dany nerw. Nie stosujemy środków zwężających
naczynia, aby nie doszło do zamknięcia naczyń odżywiających nerw. Wyjątek stomatologia.
 Znieczulenie rdzeniowe. Tylko między L3 i L4, nie wyżej bo pacjent może przestać np.
oddychać. Do przestrzeni nadoponowej lub podpajęczynówkowej.
 Odcinkowe znieczulenie dożylne – blok Biera – (niżej o tym).

Zastosowanie:
 Zabiegi chirurgiczne
 Stomtologia
 Diagnostyka
 Leczenie bólu
 Leczenie zaburzeń rytmu serca - lidokaina
Znieczulenie miejscowe - mniejsze obciążenie dla organizmu niż znieczulenie ogólne.

120
Analiza wszystkich badań porównujących anestezje miejscową i ogólną obejmująca 8292
pacjentów:
 Średnia śmiertelność okołooperacyjna jest o 30% mniejsza
 Powikłania zatorowo zakrzepowe o 44% mniejsze
 Zator tętnicy płucnej – redukcja o 55%
 Zapotrzebowanie na krew mniejsze o 55%
 Zapalenie płuc o 39% rzadsze
 Depresja oddychania o 59% rzadziej

Historia znieczulienia miejscowego:

 1884 – znieczulenie miejscowe w okulistyce – Koller
 1885 – znieczulenie przewodowe – Halsted i Hall
 1898 – znieczulenie rdzeniowe August Bier
 1889 – synteza prokainy
 1943 – synteza lidokainy Lofgren i Lundqvist

Kokaina
Historia:
 1884
 Kokaina zmieszna z alkoholem – kokatylen – vino mariani
 Wina kokainowe zyskały sobie smakoszy wśród premiemrów, szlachty, a nawet papieży
 Architekt Bartholdi twierdził, że gdyby posmakował vina mariani w swoim zyciu wcześniej,
to zaprojektowałby statułę wolności kilka setek metrów wyższą
 „Cocaine toothache drops”

Kokaina to jedyny naturalny środek znieczulający miejscowo. Hamuje wychwyt zwrotny

noradrenaliny i dopaminy i działa pobudzająco. Powoduje uzależnienie psychicznie (kokainizm), w
odróżnieniu u morfiny, która uzależnia fizycznie. Objawy: pobudzenie układu współczulnego,
pobudzenie ośrodkowe. Kokaina powoduje zwyrodnienie narządów miąższowych. Zamyka do nich
dopływ krwi. Dawka max. 150mg/doba. Dawka śmiertelna 200 mg na dobę - nie ma na nią
tolerancji. Jednorazowa maksymalna dawka 1 mg na kg masy ciała. Osoba, która często zażywa
kokainę przez nos doprowadza do zniszczenia błony śluzowej przez zamknięcie naczyń. Jest ono
spowodowane przez miejscowy wzrost stężenia noradrenaliny. Nos takich ludzi jest często
zapadnięty.
Używano jej do znieczulenia powierzchniowego laryngologicznego np. błon śluzowych gardła,
błony bębenkowej lub krtani. Stężenia 5-10% na bł. śluzowe i 20% na bł. bębenkową ucha.
Szybki początek działania – 1min, działa do 2h, na ukł. sercowo-naczyniowy działa najpierw
powodując bradykardię – pobudzenie n. błędnego, potem tachykardia i wzrost RR, duże dawki
działją depresyjnie na serce.

Znieczulenie powierzchniowe
 Błony śluzowe – nos, jama ustna, drzewo oskrzelowe, cewka moczowa, oko
 Skóra
 Dodanie środka obkurczającego naczynia chroni przed krwawieniem i zmniejsza obrzęk
 Przedawkowanie może prowadzic do objawów ogólnych
 Znieczulenie krtani i drzewa oskrzelowego upośledza odruchy obronne

121
Znieczulenie nasiękowe
 Podanie anestetyku podskórnie w okolicę operowaną
 Szybki początek działania
 Najmniejsze skuteczne dawki

Znieczulenie przewodowe
 Podanie anestetyku w okolicę nerwu lub splotu nerwowego proksymalnie do obszaru, który
chcemy znieczulić
 Zalety: pacjent może pozostać przytomny, dość długi okres bezbolesnosci po wykonanym
znieczuleniu, stosunkowo mało obciąża organizm, można je wykonać u pacjenta który
niedawno zjadł posiłek, korzystne w „chirurgii jednego dnia”

Blok Wedensky’ego
Pacjent nie reaguje na pojedyncze bodźce (ukłucie igłą), ale reaguje na bodźce ciągłe (cięcie
nożem). Powodem jest zbyt mała ilość anestetyku, który przeniknął do włókna nerwowego. W celu
przerwania tego bloku należy dodać więcej środka znieczulającego.

Znieczulenie miejscowe - powikłania

 znieczulenie w łaty – jedne obszary skóry sa znieczulone a inne nie
 możliwość uszkodzenia struktur nerwowych
 przedawkowanie
 podanie środka do innych struktur np. żyły lub tętnicy, jamy opłucnowej, przestrzeni
okołokręgowej
 powstanie odmy opłucnowej - w blokadach kończyny górnej płuco po jednej stronie może
czasowo przestać funkcjonować
 przy dostępie w okolicy szyi możliwe jest powiększenie jednej źrenicy oraz opadanie
powieki - ustępują po kilku godzinach

Zastosowanie znieczulenia rdzeniowego podpajęczynówkowego

 zabiegi chirurgiczne w obrębie kończyn dolnych
 przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego
 zabiegi urologiczne dolnych dróg moczowych
 litotrypsja kamieni moczowych
 operacje przepuklin, żylaków kończyn dolnych
 operacje okolic odbytu
 ginekologiczne i położnicze
Ogólnie zabiegi wykonywane “pod” miejscem znieczulenia, poniżej przestrzeni pomiędzy L3 i L4

Przeciwwskazania do znieczulenia rdzeniowego podpajęczynówkowego

 stany zapalne, zakażenia w miejscu znieczulenia
 poważne zaburzenia w krzepnięciu krwi
 uczulenie na leki stosowane w znieczuleniu podpajęczynówkowym
 schorzenia połączone ze znacznym spadkiem ciśnienia krwi

122
Zalety znieczulenia rdzeniowego podpajęczynówkowego
 długi okres bezbolesności po zabiegu
 zapobiega zmianom zakrzepowym w okresie pooperacyjnym
 utrzymanie kontaktu słownego z pacjentem
 pacjent sam oddycha
 zachowane odruchy z górnych dróg oddechowych

Powikłania znieczulenia rdzeniowego podpajęczynówkowego

 najczęściej bóle głowy
 spadek ciśnienia krwi
 bóle pleców w miejscu wkłucia
 krwiak w okolicy, w której podaje się lek znieczulający; może powodować ubytki
neurologiczne

Znieczulenie nadoponowe:
 Podanie leku do przestrzeni zewnątrzoponowej
 Może być kontynuowane po operacji do zwalczania bólu – najbardziej skuteczny sposób
zwalczania bólu w okresie pooperacyjnym

Zastosowanie znieczulenia nadoponowego

 Znieczulenie porodu
 Do cięcia cesarskiego
 Do zabiegów operacyjnych na kończynach dolnych – usuwanie żylaków
 Zabiegi w obrębie jamy brzusznej
 W kardiochirurgii i torakochirurgii
 Urologiczne

Powikłania znieczulenia nadoponowego

 Znieczulenie w łaty
 Bóle głowy, pleców
 Wymioty, nudności
 Trudności z oddawaniem moczu
 Uogólniony świąd całego ciała
 Powikłania neurolocgiczne: przebicie opony twardej z następowymi bólami głowy, krwiak w
przestrzeni zewnątrzoponowej z następowymi ubytkami neurologicznymi
 Zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych

Znieczulenie krzyżowe
 odmiana znieczulenia zewnątrzoponowego
 najczęściej u małych dzieci do dużych zabiegów w zakresie kończyn dolnych, dróg
moczowych, dolnej części jamy brzusznej, korekty stulejki, spodzectwa, plastyki przepuklin
 Obszar znieczulenia zależy od ilości podanego środka i może obejmować obszar od pępka w
dół

Odcinkowe znieczulenie dożylne (blok Biera)

 Stosuje się przy zabiegach w obrębie przedramienia i ręki, repozycja złamań

123
  Lek podaje się dożylnie i zamyka czasowo odpływ krwii i nie pozwala się żeby środek dostał
się na obwód.
 Stosuje się prilokainę
 Przeciwwskazania – padaczka, choroby serca (drgawki i bradykardia)

Środki obkurczające naczynia:

Aminy sympatykomimetyczne – głównie epinefryna
Stosuje się je w celu:
 zmniejszenia absorpcji leku z miejsca podania (o 33%) - zmniejszenie ryzyka wystąpienia
objawów toksycznych
 przedłużenie działania anestetycznego przez opóźnianie wchłaniania (do 50%)
 zmniejszenie krwawienia
 znaczenie dla subs. o krótkim i średnim czasie działania (prokaina, lidokaina,mepiwakaina)
 roztwór epinefryny jest silnie kwaśny – spadek pH co opóźnia czas wystapienia znieczulenia
 wrazliwość na epinefrynę może być pomylona z alergią na anestetyk
 inne środki: noradrenalina, fenylefryna, korbadryn, ornipresyna – syntetyczna pochodna
wazopresyny bez działania antydiuretycznego

 Adrenalina najczęściej od 1:50000 do 1:200000

0,5% r-r leku znieczulającego - 1:200.000
1% r-r leku znieczulającego - 1:100.000
2% r-r leku znieczulającego - 1:50.000
 Kokaina sama silnie kurczy naczynia, ale do znieczuleń powierzchniowych w laryngologii
dodawano dodatkowo adrenalinę - zmniejszenie wchłaniania i toksyczności.
< 5% r-r kokainy – od 1:40000 do 1:50000
10% r-r kokainy – od 1:20000 do 1:25000

Działanie niepożądane anestetyków:

Leki te działają najbardziej na komórki, których funkcją jest pobudliwość np.neurony, czy układ
bodźcowo-przewodzący. Pierwszym działaniem niepożądanym są objawy ze strony CUN, działanie
depresyjne, następnie wpada w pobudzenie lub na odwrót. Kolejne działanie dotyczy serca.

 działanie pobudzające występujące początkowo dotyczy kory mózgowej i rdzenia

przedłużonego
 działanie depresyjne występuje po dłuższym czasie i również dotyczy kory mózgowej i
rdzenia przedłużonego.

Leczenie:
 wspomaganie oddychania
 drgawki - diazepam, midazolam

Objawy ze strony ukłdu krążenia:

 poczatkowo pobudzenie, potem depresja ośrodka sercowo-naczyniowego
 upośledzenie przewodzenia bodźców w sercu
 rozszerzenie łożyska naczyniowego
 prilokaina -methemoglobinemia ( leczeniem jest błękit metylenowy i.v. i kwas askorbinowy)
reakcje alergiczne – produkty hydrolizy estrów PABA, środki konserwujące
objawy różne – objawy psychoruchowe, objawy wywoływane stosowaniem środków

124
obkurczających naczynia czyli bladość, potliwość, uczucie kołatania serca, częstoskurcz

Chlorek etylu
 gaz o bardzo małej temperaturze wrzenia - 12 stopni
 Zastosowany w stanie skroplonym szybko zaczyna parować i zabiera ciepło – oziębia
powierzchnię skóry działając miejscowo znieczulająco
 Często stosowany u sportowców

Prokaina (też polokaina, novokaina, planokaina, geriokaina)


1904, Einhorn

Mało toksyczna – ulega szybkiej hydrolizie pod wpływem cholinoesterazy osoczowej

Produkty jej rozpadu mają właściwości alergenne a także hamują działanie sulfonamidów

Obecnie bardzo rzadko stosowana, ze względu na konieczność wykonania próby
uczuleniowej

Nadal używana jako analgetyk łącznie z antybiotykiem – penicylina prokainowa

Nie przenika przez błony śluzowe, rozszerza naczynia krwionośne

Ma niewielkie działanie spazmolityczne

Małe objętości 0,5% mogą być podawane do naczyń w celu zniesienia ich skurczu

Amid prokainy – prokainamid – lek przeciwarytmiczny

Początek znieczulenia po 5min utrzymuje się do 15min, adrenaliną można przedłużyć do
1,5h

Max dawka 20mg/kg

Pantokaina (in. Ametokaina, Tetrakaina)

 10x silniejsza niż prokina, działa 2x dłużej
 Obecnie tylko znieczulenie powierzchniowe np. w okulistyce, laryngologii, urologii
 Nietrwała, przygotowywana ex tempore
 Max dawka 20mg

Benzokaina=anestezyna też etoform, topkaina

 np. septolete, tylko znieczulenie powierzchniowe
 4-aminobenzoesan etylu
 Bardzo słaba rozpuszczalność w wodzie
 Do łagodzenia objawów ospy wietrznej, półpaśca, oparzeń słonecznych, ukąszeń owadów,
pokrzywki, wyprysku, podobnych stanów, w których występuje świąd
 Leczenie żylaków odbytu – czopki
 Rzadko powoduje methemoglobinemię

Lidokaina
 Najczęściej stosowany środek miejscowo znieczulający
 Stosowana w prewencji częstoskurczu komorowego. Podaje się ją gdy pacjent zostanie
wyprowadzony z częstoskurczu komorowego lub migotania i istnieje obawa, że znowu do
nich dojdzie. Lek przeciwarytmiczny z gr. IB wg klasfikcji Williamsa
 W roztworach 0,5% toksyczność podobna do toksyczności prokainy
 Dawka bezpieczna 200mg bez dodatku adrenaliny lub 500mg z adrenaliną
 Początek działania po 30-60s, działa 30-60min, adrenalina wydłuża o 50%
 Szybkie działanie antyarytmiczne – bardzo szybka dystrybucja do m. sercowego
 Bezpośredniemu działaniu na ogniska ektopowe nie towarzyszy zmniejszenie

125
 przewodnictwa prawidłowych impulsów
 W dawce 1mg/kg lidokaina nie zmienia kurczliwości m sercowego, oporu naczyniowego
oraz ciśnienia tętniczego

Prilokaina
 1959
 Amid o-toluidyny – bardziej stabilna i mniej toksyczna od lidokainy
 Może być przyczyną methemoglobinemii po dawce 600mg i z powodu szybkiego
metabolizmu
 Stosowana w połączeniu z lidokainą – EMLA w znieczuleniu powierzchniowym
 Blok Biera
 Justyna Kowalczyk otrzymała lek przed biegiem na 10km techniką klasyczną. Dzięki temu
przez kilka godzin nie czuła bólu w złamanej stopie. Polka zdobyła medal wyprzedzając
faworyzowane Norweżki.

Mepiwakaina
 Mniej toksyczna niż lignokaina.
 Dłuższy czas działania – do 3h.
 Wskazana w znieczuleniu przewodowym w stomatologii i epiduralnym.
 Nie zalecana w znieczuleniu porodu bo przechodzi przez łożysko.
 Dodatek epinefryny jedynie nieznacznie wydłuża czas działania, ale zmniejsza działania
niepożądane.
 Od 1956 roku
 Inaczej Scandicaina – w krajach skandynawskich stosowana częściej niż lidokaina.

Artykaina
 1976
 Związek amidowy, który jest rozkładany przez esterazy osoczowe, nie przez wątrobę jak
inne amidowe, dlatego mało toksyczny bo szybko rozkładany – mniejsze ryzyko kumulacji i
szybka eliminacja nieaktywnych metabolitów.
o niewielkie działanie toksyczne miejscowe i ogólne oraz mniejsze ryzyko wystąpienia
działań niepożądanych
 Ma bliskie pKa (7,8) do tkankowego – większy efekt znieczulenia (inne anestetyki miejscowe
pKa ok. 8,0-9,0)
o im bardziej wartość pKa anestetyku zbliża się do pH środowiska tkankowego (7,35),
tym większy efekt znieczulenia
 Niewielka toksyczność umożliwia stosowanie aż w 4% stęż. (w por. z lidokainą i
mepiwakainą, które są dostępne w 2 i 3% stężeniu)
 Max dawka dla preparatu czystego 4mg/kg a złożonego z lekiem obkurczającym 7mg/kg.
 Należy szczególnie przestrzegać dawek u os. z niedoborem esterazy osoczowej i u dzieci.
 Podawac powoli i koniecznie zaaspirować w celu uniknięcia podania i.v.
 Działa szybko 1-3min i długotrwale – 75min z adrenaliną 1:100 000 i 45-60 min 1:200 000.

Ropiwakaina
 Nowy środek znieczulenia miejscowego
 Działa długo tak jak bupiwakaina, do 10h ale konieczne są większe stęż
 Działania niepożądane rzadko (mniejsze ryzyko kardiotoksyczności)

126
Percaina=Cinchokaina=Dibucaina
 1925
 Najsilniejszy anestetyk miejscowy
 Toksyczność podobna do kokainy, dlatego tylko powierzchniowo
 Silnie rozszerza naczynia, czas 3h lub 4h z adrenaliną

Profesor jeszcze na koniec zapytał o liczbę dibukainową ale nikt mu nie odpowiedział - oto
odpowiedź:
Cholinoesteraza może występować w formie typowej i atypowej. W populacji spotyka się
 osobników homozygotycznych z normalną ChE (95 - 97 %)
 osobników heterozygotycznych z częściowo (50 %) normalną ChE i częściowo atypową
(3 %)
 osobników homozygotycznych tylko z formą atypową ChE (0,01 - 0,03 %)

Typowa formę od atypowej można rozróżnić na podstawie wrażliwości w stosunku do dibukainy.

LICZBA DIBUKAINOWA (DN) - jest to różnica między teoretyczną całkowitą aktywnością ChE
w surowicy wyrażoną jako 100 % a wyrażoną w odsetkach aktywnością enzymu po dodaniu
dibukainy.

Kapsaicyna
Doniesienia wymagające weryfikacji – zastosowanie w bólu nauropatycznym i BMS.
> wybiórczy agonista receptora waniloidowego TPRV1 stąd nazwa receptor
kapsaicynowy
> po aktywacji nocyreceptorów stają się one mniej wrażliwe na bodźce
> krem lub żel 0,025-0,05% kapsaicyna z 20% benzokainą
> maść, plastry: kapsaicyna 8% zewnętrznie na skórę jako lek rozgrzewający stawy i mięśnie
1.Skala ostrości:

127
skala pikantności potrawy używana w stosunku do papryk. Określa ilość kapsaicyny powodującej
uczucie ostrości w produkcie.
PREL Red plaster rozgrzewający: kapsaicyna i salicylan glikolu rozgrzewają i łagodzą dolegliwości
bólowe w okolicy: krzyżowej, mięśni, ścięgien, karku oraz stawów.
Capsicum extract (zawiera 0,066%) kapsaicyny), salicylan glikolu 3%.

128
 12.ZNIECZULENIE OGÓLNE

Utrzymanie przytomności zależy od pnia mózgu:

> rdzenia przedłużonego
> mostu
> śródmózgowia
Brak przytomności jest składową znieczulenia ogólnego.
Nie ma nieprzytomności bez niewydolności pnia mózgu.
Nie ma niewydolności pnia mózgu bez zaburzeń przytomności.

1.Horace Wells (1815-1848) - wykorzystanie podtlenku azotu do znieczulenia. Pokaz

znieczulenia nie udał się ze względu na otyłość „modela” – N2O jest silnie lipofilny i kumuluje się w
tkance. - styczeń 1845 roku

2.William Morton
16.10.1846 – skutecznie przeprowadził znieczulenie ogólne wykorzystując eter, „Panowie, to nie
jest oszustwo”, to odkrycie można by porównać znaczeniem, do odkrycia lekarstwa na raka w
naszych czasach.
Morton nie powiedział, że to eter, nazwał go Letonem (Letoonem) i przez 2 lata kłócił się ze
środowiskiem naukowców, opatentował to, nie chciał podać wzoru tej substancji, zdradzić, czym
ona dokładnie jest, ale pod wpływem presji środowiska ujawnił, że jest to zwykły eter.
Skonstruował specjalny aparat do podawania.

3.Eter dietylowy (Aether aethylicus pro narcosi, Aether anaestheticus)

- lotny płyn o charakterystycznym zapachu wprowadzony do lecznictwa w 1846 roku przez
Mortona
- „W nauce uznanie za nowe odkrycie należy do tego, kto przekona doń świat, a nie do tego, w
czyjej głowie powstanie pierwszy pomysł”
- Morton przekonał świat o zaletach anestezji eterem i sława należy do niego
- Morton użył eteru do ekstrakcji zęba, potem namówił Warrena – chirurga z Massachusetts do
zastosowania eteru podczas operacji. Po początkowych trudnościach operacja skończyła się
spektakularnym sukcesem.
- dzisiaj jest wykorzystywany jedynie w sytuacjach dramatycznych – jak nie ma prądu, w Syrii czy w
Libii, jak trzeba zrobić zabieg w warunkach polowych. Zmienił on wygląd sali operacyjnych: aby
uniknąć wybuchu gniazdka są w salach operacyjnych bardzo wysoko umieszczane. ponieważ jest
bardziej lotny od powietrza.

4.W znieczuleniu ogólnym, wskutek porażenia części ośrodkowego układu nerwowego wyłączone
są odwracalnie:
* czucie bólu
* świadomość – występuje niepamięć
* odruchy obronne
* napięcie mięśniowe (często)

129
Poszczególne substancje różnią się między sobą siłą działania przeciwbólowego czy zwiotczającego,
jest to o tyle ważne, że znieczulenie ogólne jest znieczuleniem złożonym.

5.Koncepcja anestezjologiczna znieczulenia ogólnego.

-

jeśli środek działa przeciwbólowo, to można dać mniej narkotycznego środka przeciwbólowego
- jeśli działa zwiotczająco na mięśnie poprzecznie prążkowane, to można dać mniej leku
zwiotczającego mięśnie.
Ponieważ jest to leczenie złożone, to obecnie jest moda w medycynie, aby stosować, jak najwięcej
leków, w jak najmniejszych dawkach. Również dotyczy to znieczulenia ogólnego.

6.Leki znieczulenia ogólnego.

Postęp w chirurgii był (i jest!!!) możliwy także, dzięki postępom w przeprowadzaniu znieczulenia
ogólnego.

7.Dzielimy je na (nazywane są narkotykami - substancja, która usypia - od Narcosis):

*wziewne = narkotyki wziewne
* dożylne = narkotyki infuzyjne

8.Wziewne środki znieczulenia ogólnego:

a) lotne ciecze – parniki połączone z respiratorem,
b) gazy anestetyczne.
Nośnikiem tych gazów jest (ZAWSZE) tlen albo powietrze. Tlenu nie może być mniej niż powietrzu
atmosferycznym, na ogół jest więcej niż 21%, np. 50%, a w miejsce azotu wstawiany jest wziewny
środek znieczulenia ogólnego.

1.Anestetyki wziewne:
- podtlenek azotu – gaz rozweselający
- ksenon – optymalny środek znieczulenia ogólnego, ma najkorzystniejsze właściwości, ale
jest bardzo drogi, więc jest rzadko stosowany (bo występuje w bardzo niewielkim stężeniu w
powietrzu) – jedna dawka 60$
*stosowany w neurochirurgii, chroni komórkę nerwową przed uszkodzeniem
- pochodne chlorowcowe (halogenowe, węglowodorowe)

130
 - halotan
- enfluran
- izofluran
- desfluran
- sewofluran

9.Wziewne środki znieczulenia ogólnego.

Wskaźnik terapeutyczny (LD /ED ) wziewnych środków znieczulających wynosi tylko 2-4 !!! (jak
50 50
się nie przypilnuje, to ludzie z prostego zabiegu, jak np. wszczepienie implantów piersi, mogą
wrócić jako „rośliny” - hipoksja i uszkodzenie mózgu.)
Leki znieczulenia ogólnego należą do najbardziej niebezpiecznych leków stosowanych
klinicznie !!!
Jeśli pacjent wdycha środek ogólnie znieczulający to po pewnym czasie ciśnienie parcjalne
wyrówna się – CIŚNIENIE w tkankach będzie równe ciśnieniu w powietrzu wdychanym.
Ale STĘŻENIE leku w poszczególnych tkankach może być różne!!!

10.Ciśnienie parcjalne
% cząsteczek gazu wśród wszystkich cząsteczek znajdujących się w danej objętości mieszaniny
oddechowej
Inaczej: Ciśnienie jakie wywierałby lek
„znieczulający” (jako składnik mieszaniny
gazów), gdyby w tej samej temperaturze
sam zajmował objętość całej mieszaniny.
Tam, gdzie stężenie jest duże, tam lek
przechodzi (wdychamy duże stężenie leku –
jest go dużo w powietrzu pęcherzykowym i
przechodzi on do krwioobiegu, jeśli rozpuści
się w krwi, to znieczulenie zachodzi później,
ale jeśli się nie rozpuści i dotrze do mózgu,
to praktycznie od razu wywierany jest efekt
znieczulenia ogólnego).
11.Ciśnienie parcjalne:

12.Mechanizm działania wziewnych anestetyków:

Lek nasila działanie GABA na jonofor chlorkowy GABAA (MAŁE) = zwiększa napływ Cl- wypływ K+.
Hamuje napływ sodu i wapnia.

131
Przy niektórych mówi się również o:
- antagonizowaniu receptorów glutaminowych typu NMDA (N-metylo-D-asparaginianu), np.
ketamina
- kanały potasowe z domeną dwuporową (grupa 15 białek odpowiedzialnych za „powolny”
wypływ jonów potasowych na zewnątrz – niektóre są aktywowane, a inne hamowane = co sprzyja
działaniu znieczulającemu ogólnie.

13.Wziewne środki znieczulenia ogólnego.

Współczynnik podziału środków znieczulających – stosunek stężenia środka znieczulającego w obu
tkankach (w jednym obszarze do stężenia do drugiego obszaru).
np. współczynnik podziału:
-KREW/GAZ (=rozpuszczalność w krwi), wynosi, np. 2 lub 5 (tzn., że w 1 litrze krwi
rozpuszczone jest 2 lub 5 litrów gazu)
* współczynnik rozdziału krew/gaz odpowiada szybkości eliminacji
- OLEJ/GAZ (=rozpuszczalność w tłuszczach), np. 8 (tzn., że w 1 litrze „tkanki mózgowej”
rozpuszczonych jest 8 litrów anestetyku) – w warunkach doświadczalnych, a w tkankach, jako:
- TKANKA TŁUZCZOWA/KREW
- MÓZG/KREW
*współczynnik rozdziału tłuszcz/krew odpowiada za odkładanie i późniejsze uwalnianie
anestetyku z tkanki tłuszczowej
Współczynnik obliczony in vitro możemy przenieść na in vivo (olej/gaz = tkanka mózgowa=krew).

14.Właściwości anestetyków:
N2O Halotan Izofluran Sevofluran Desfluran
MAC 104 0,75 1,28 2,05 6
Krew/gaz 0,47 2,54 1,46 0,65 0,42
Tłuszcz/krew 1,4 224 91 47 19

15.Środki znieczulenia ogólnego (wziewne) różnią się między sobą rozpuszczalnością w tkance
tłuszczowej, która jest większa w porównaniu, np. z krwią.
16.Współczynnik rozdziału krew:gaz
– stosunek stężenia anestetyku w 2 fazach, które znajdują się w równowadze – współczynnik
rozpuszczalności krew/gaz opisuje, jak rozdzielił się lek pomiędzy te dwie fazy po osiągnięciu stanu
równowagi.

132
W stanie równowagi ciśnienia cząstkowe anestetyku są sobie równe, ale stężenia różne.
Mały współczynnik rozdziału krew/gaz = mała rozpuszczalność = szybsza indukcja i
wybudzenie – szybsze wyrównanie ciśnień parcjalnych → lek podany będzie szybko działał, ale też
będzie szybko usunięty po przestaniu podawania (bo nic nie jest rozpuszczone w krwi). N2O -
eliminacja zajmuje ok. 10 minut.
Duży współczynnik rozdziału krew/gaz = duża rozpuszczalność = wolne wyrównywanie
ciśnień parcjalnych = wolna indukcja i wolne wybudzenie –> aby wyeliminować musi przejść
najpierw w formę niezjonizowaną, zajmuje to dużo czasu – działa po dłuższym czasie, a przez dobrą
rozpuszczalność w krwi jest też dłużej eliminowany z organizmu.

17.Tkanka zaabsorbuje więcej gazu bardziej rozpuszczalnego, niż gazu mniej rozpuszczalnego,
zanim ten gaz osiągnie dane ciśnienie parcjalne. –> Jeśli gaz jest już rozpuszczony w tkance, to
tkankowe ciśnienie parcjalne gazu o dużej rozpuszczalności będzie mniejsze niż tkankowe ciśnienie
parcjalne gazu o małej rozpuszczalności.

18.CO2
– powszechnie wykorzystywany jako gaz do wdmuchiwania w czasie zabiegów
laparoskopowych, bo jest bardzo dobrze rozpuszczalny i niepalny.
Przypadkowe zatory gazowe są łatwiej rozpuszczalne i eliminowane przez układ oddechowy.
Wdychanie CO2 (5-10% z TLENEM) stosuje się przy znieczuleniu ogólnym w celu zwiększenia
indukcji i wybudzania ze znieczulenia wziewnego na drodze zwiększania wentylacji minutowej i
mózgowego przepływu krwi.
JEDYNE powikłanie – gromadzenie się CO2 w prawym barku – „akurat się tak tam gromadzi”
W medycynie stosowany, jako karbogen – 5-10% - bodziec, który uruchamia ośrodek oddechowy –
pacjent zaczyna szybciej oddychać – np. żeby przyspieszyć usuwanie środka znieczulenia ogólnego
czy w ratowaniu wisielców, topielców, porażonych prądem.
Dzisiaj stosuje się u pacjentów, którzy są w okresie rekonwalescencji, co czasem pomaga przy
oddychaniu, usuwaniu wydzieliny – działanie wykrztuśne, rzęski działają szybciej.

19.Miarą siły działania wziewnego środka anestetycznego jest minimalne

stężenie anestetyczne – MAC (minimal anaesthetic concentration).
Stężenie środka w powietrzu pęcherzyków płucnych, przy którym połowa znieczulanych osób nie
poruszy się podczas zastosowania standardowego bodźca bólowego (chirurgiczne nacięcie skóry).
(jednostki MAC, np. 1 MAC, 1,5 MAC itd.)

133
MAC – objętość %, odsetek środka, który ma działanie znieczulające.
I taki NO musi być podawany w warunkach hiperbarycznych – nadciśnieniu, nie da się go podać w
normalnych warunkach, MAC wynosi 105%.

20.W przypadku leków znieczulenia ogólnego zwraca się uwagę na spadek oporu obwodowego,
obniżają ciśnienie krwi (wszystkie z wyjątkiem ketaminy).
Wzorcem jest halotan (kiedyś ulubiony środek znieczulenia ogólnego stosowany u dzieci, obecnie
już nie, ponieważ jego metabolity mogą być groźne dla wątroby.

21.Eter dietylowy – „historia, możecie sobie go podarować”

- silnie hamuje OUN, powodując głęboki sen
- pary eteru szybko wchłaniają się z płuc do krwi i odwrotnie – 10-15% wydala się przez skórę,
nerki, przewód pokarmowy
-tylko 4% ulega przemianie, w wyniku której powstaje kwas octowy, który jako
acetylokoenzym A wchodzi w skład przemian ustrojowych.
- ZALETY: silne działanie przeciwbólowe, dobre zwiotczenie ośrodkowe i obwodowe, małe
koszty, mała toksyczność
- WADY: późne znieczulenie (po 15-20 min.) i długie budzenie pacjenta – łatwe rozpuszczanie
w tłuszczach i w tkance mięśniowej = zjawisko redystrybucji

22.Podtlenek azotu – N2O

– do dzisiaj podstawowy środek (ale kilka lat temu zaczęto się wycofywać, bo w stężeniu 70%
dochodziło do hipoksji u pacjentów, obecnie stosuje się w 30% i nie jako jedyna substancja, a jako
dodatek do innych).
- działa przeciwbólowo i słabo znieczulająco
- MAC wynosi ok. 104%
- w czasie znieczulenia stosowany w mieszaninie z tlenem max. 70%
- nie zapewnia sam anestezji – trzeba dodać dodatkowo anestetyk lub opioid
- przenika do gazowych przestrzeni zamkniętych
- przy wyprowadzaniu ze znieczulenia hipoksja dyfuzyjna
- przeciwwskazania: odma, niedrożność jelit, zator powietrzny
- zastosowany w znieczuleniu po raz pierwszy w 1844 roku przez Horacego Wadsa
- gaz niepalny, niewybuchowy, cięższy od powietrza, bezbarwny, bezwonny, pod ciśnieniem
skrapla się, przechowywany w butlach szaropopielatych jako ciecz,
- ZALETY: ma stosunkowo silne działanie przeciwbólowe i niewielką toksyczność
- WADY: słabe działanie anestetyczne i zwiotczające, niewielkie euforyzujące (gaz
rozweselający) – stosowany w znieczuleniu złożonym

23.Podtlenek azotu:
- ma mały współczynnik działu krew/gaz (0,47) – czyli jest słabo rozpuszczalny w krwi, dlatego
szybko (2-3 wdechy bez maski) indukuje znieczulenie, bo w krwi jest go niewiele, a to oznacza, że
wystarczy niewielka ilość anestetyku rozpuszczonego we krwi
- ma korzystne właściwości antytoksyczne – używa się go w połączeniu z innymi lekami, które są
silniejsze (mają małe MAC), ale wymagają dłuższego czasu, by indukować znieczulenie (ze względu
na wysoki współczynnik podziału krew/gaz).
- przeciwbólowo w stężeniu, które nie powoduje utraty przytomności
- siła działania jest mała – nawet w stężeniu 70% we wdychanym powietrzu (max. stężenie, przy

134
którym nie występuje zmniejszona zawartość tlenu(?)), nie wywołuje znieczulenia chirurgicznego,
dlatego nie jest używany jako pojedynczy środek znieczulenia ogólnego
- bardzo często dodawany (do 70%) do narkozy, dzięki czemu można zmniejszyć stężenie innego
środka znieczulenia ogólnego.
Właściwości niepożądane:
- wypiera z gazów oddechowych azot oraz zastępuje azot tkankowy
- w mieszaninie podawanej choremu stężenie N2O nie może być większe niż 79%, resztę musi
stanowić tlen, bo grozi niedotlenienie organizmu
Powrót świadomości następuje po 2-3 min. po zaprzestaniu podawania, ale przez ok. 10 min.
przenika on z tkanek do krwi, dlatego pod koniec znieczulenia należy odpowiednio wcześnie
wyłączyć N2O i podać tlen, aby usunąć podtlenek azotu z tkanek.
- nie należy go stosować u pacjentów z niedokrwistością z niedoboru B12, bo podtlenek azotu
inaktywuje kobalaminową formę witaminy B12; to działanie nie występuje przy krótkotrwałym
stosowaniu.
- przy dłuższym stosowaniu (>6h) hamuje aktywność syntazy metioninowej [zależnej od
kobalaminy, przyp. red.] (synteza DNA i białek), co prowadzi do depresji szpiku i wystąpienia
anemii i leukopenii

24.Podtlenek azotu jako wspomaganie działania przeciwbólowego.

- Entonox – gotowa mieszanina podtlenku azotu i tlenu, po 50% każdego - do wdychania
- Entonox może być stosowany, gdy leczony ból ma nasilenie łagodne do umiarkowanego i jest
ograniczony w czasie – efekt przeciwbólowy o szybkim początku (po kilku wdechach) i zakończeniu
działania (do 10 minut).
- Entonox ma działanie przeciwbólowe po kilku wdechach. Działanie to ustępuje w ciągu kilku
minut od zaprzestania podawania.
W medycynie są gotowe aparaty do podania N2O, pacjent może przyjąć dawkę, gdy potrzebuje albo
ratownik może go użyć, w wypadku samochodowym cierpiącym z powodu bólu, w stomatologii,
jest to ulubiony sposób wspomagania porodu, gdy ktoś nie chce znieczulenia. Można go też
wykorzystać w motoryzacji, aby zwiększyć moc (o 50%) silnika samochodowego.

25.Halotan
- halogenowy (poch. Chlorowcowa) lotny, niepalny, niewybuchowy płyn o „przyjemnym”
zapachu, używany od 1956 roku.
- bardzo aktywny chemicznie, rozpuszcza się i przenika do gumowych części aparatu do
znieczuleń (rurek karbowanych, worków oddechowych – dlatego dzisiaj nie stosuje się gumowych
masek i przewodów – dziurawił je) oraz rozkłada pod wpływem światła
- dawniej podstawowy środek anestetyczny u dzieci
- silny anestetyk (silniejszy niż eter, duży współczynnik podziału olej/gaz, mały MAC), który
wymaga powolnej indukcji i wybudzania (ma duży współczynnik podziału krew/gaz)
- DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:
Metabolizm wątrobowy halotanu prowadzi rzadko do powstania związków mogących wywołać
zapalenie wątroby i jej niewydolność.
U danego pacjenta nie częściej niż raz na 6 miesięcy (przerwy w zabiegach).
Halotan uczula też mięsień sercowy na działanie amin katecholowych – groźne arytmie.
Działa depresyjnie na mięsień sercowy – zmniejsza pojemność minutową serca.
Obecnie rzadziej stosowany w porównaniu z nowszymi węglowodorami halogenowymi.

26.Mutacja genu receptora wapniowego zlokalizowanego w błonach siateczki śródplazmatycznej

135
(receptora rianodynowego) powoduje zwiększenie stężenia jonów wapnia w mięśniach
szkieletowych i ich skurcz.
Wydzielane podczas skurczu ciepło może prowadzić do hipertermii złośliwej, którą silnie aktywują:
halotan, izofluran oraz suksametonium.
(w leczeniu hipertermii złośliwej – dantrolen, lek zwiotczający mięśnie szkieletowe, który blokuje
kanały Ca2+)

27.Halotan.
- ZALETY: nie drażni dróg oddechowych i nieznacznie rozszerza oskrzela, poprawia wentylację płuc
u chorych na astmę, rozedmę
- WADY: ma silne działanie i łatwo wywołuje niewydolność oddechową i krążenia, dlatego podczas
podawania wymagane jest dokładne kontrolowanie jego stężenia
- nie działa przeciwbólowo, ale rozluźnia mięśnie macicy, co ogranicza jego zastosowanie w
ginekologii
- hamuje kanału wapniowe (zachowuje się, jakbyśmy dali antagonistę kanałów wapniowych) →
zaburzenia rytmu serca i zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego, ale z drugiej strony
poprawia ujemny bilans tlenowy serca i pobudza n. X = bradykardia.
- jest środkiem z wyboru u chorych z nadkomorowymi zaburzeniami rytmu i chorobą
niedokrwienną serca
- metabolity halotanu mogą być toksyczne dla wątroby – dlatego nie należy go podawać u
pacjentów z przebytymi lub istniejącymi chorobami wątroby oraz u dorosłych przed upływem
miesiąca od poprzedniego znieczulenia
- dodatkowo ma słabe działanie zwiotczające oraz istnieje możliwość przedawkowania, bo łatwo
paruje.

28.ENFLURAN i jego izomer IZOFLURAN

Leki słabsze niż halotan (mają większe MAC), szybsze działanie znieczulające i wybudzające
(mniejszy współczynnik podziału krew/gaz).
Wywołują efekt miorelaksacyjny – można stosować mniej środków zwiotczających mięśnie.
Działania niepożądane:
nadmierna supresja ośrodka oddechowego, enfluran (po odszczepieniu fluoru) daje związki
nefrotoksyczne i drgawkotwórcze.
DLATEGO to izofluran (droższy, ale lepsze parametry) jest obecnie najpopularniejszym
anestetykiem wziewnym.

29.Izofluran.
- izomer enfluranu, podawany od 1980 roku
- bardziej bezpieczny środek od enfluranu, nie działa toksycznie na wątrobę
- nie powoduje drgawek
- może być stosowany przy wzrośnie ciśnienia śródczaszkowego
- rozszerza naczynia krwionośne i może obniżać RR krwi
- paradoksalnie może nasilić dolegliwości u pacjentów z niewydolnością naczyń wieńcowych w
mechanizmie zespołu podkradania → niedokrwienie mięśnia sercowego
- jego produkcja jest kosztowna z powodu konieczności przeprowadzania złożonego procesu
rozdzielenia form izomerycznych w czasie syntezy.

30.Sewofluran i desfluran.
Silne anestetyki – mają małe współczynniki podziału krew/gaz – umożliwiają szybką indukcję i

136
wybudzenie.
Sewofluran - „idealny”- bezbarwna, niewybuchowa, niepalna ciecz, stabilna w temperaturze
pokojowej
- działanie leku występuje bardzo szybko i szybko ustępuje po zaprzestaniu stosowania
(chirurgia jednodniowa)
- obniża RR proporcjonalnie do podanej dawki,
- w porównaniu do desfluranu działa silniej i rzadziej wywołuje objawy podrażnienia dróg
oddechowych
- nie zaburza perfuzji wieńcowej
- wywołuje depresję układu oddechowego
Wada – konieczność używania droższej, bardziej skomplikowane aparatury do jego podawania, bo
zwykłe pochłaniacze CO2 metabolizują lek do nefrotoksycznego związku.
Desfluran jest rzadziej stosowany, bo użyty w stężeniach wywołujących wprowadzenie do
narkozy, powoduje podrażnienie dróg oddechowych, kaszel i skurcz oskrzeli (jak kac poeterowy).

31.Methoxyflurane
Lek, który kiedyś stosowany był do znieczulenia ogólnego, wycofany z rynku ze względu na
nefrotoksyczność. W marcu 2018 roku, znów pojawia się w sprzedaży nie jako lek do znieczulenia
ogólnego, ale podobnie jak kapsaicyna, ketamina i podtlenek azotu – do doraźnego uśmierzania
bólu umiarkowanego lub średniego u przytomnych, dorosłych pacjentów.
 Stosowany jako Penthrox - płyn do inhalacji parowej, przyjmowany samodzielnie przez
pacjenta, pod nadzorem lekarza, pielęgniarki itp.
 Środek znieczulający z grupy halogenopochodnych węglowodorów, wdychany w małych
dawkach wykazuje działanie przeciwbólowe. W razie wdychania w przypadku kontroli bólu,
może wystąpić obniżenie ciśnienia krwi z bradykardia lub senność
 Metoksyfluran nieznacznie uczula mięsień sercowy na adrenalinę

137
 NARKOTYKI INFUZYJNE = DOŻYLNE ŚRODKI
ZNIECZULENIA OGÓLNEGO
Zalety: szybkie wyłączenie świadomości, bez przykrych wrażeń, prostota podania i brak
skażenia atmosfery sali porodowej
Wady: łatwość przedawkowania, konieczność podawania z opioidowymi lekami
przeciwbólowymi (z wyjątkiem ketaminy, nie działają one przeciwbólowo) – „pacjent będzie
machał mi przez sen z bólu”)

Stosowane są do:
 Wprowadzenia do znieczulenia, kilka minut przed podaniem wziewnego – daje czas na
bezbolesne czynności takie jak intubacja
 Jako środki w krótkich operacjach
 Do uzupełnienia anestezji lub znieczulenia ogólnego
 Jako środek znieczulający - gdy ma napady padaczkowe, gdy chcemy wywołać sen
narkotyczny (nawet do 6 miesięcy)
Anestetyki dożylne:
 Benzodiazepiny
 Opioidy
 Barbiturany (tiopental) najstarsze 1932 rok
 Propofol - często stosowany przez gwiazdy, po przedawkowaniu umierają
 Etomidat
 Ketamina

 BENZODIAZEPINY :
Mają działanie uspokajające, przeciwlękowe, przeciwpadaczkowe.
 Diazepam (relanium albo walium), lorazepam; midazolam - najbardziej mocny, najczęściej
stosowany w Polsce) – Dormicum - nazwa preparatu od „dormire” - lac. spać
Leki stosowane z innymi anestetykami dodatkowo podawane kilkadziesiąt minut przed podaniem
właściwego znieczulenia, bo są przeciwlękowe i powodują niepamięć następczą.
Są bezpieczne – jeden pacjent przeżył zażycie 8000mg diazepamu (1600 standardowych, 5mg
tabletek!). W razie przedawkowania podawany jest FLUMAZENIL.
Podawane czasem również w czasie operacji dla podtrzymania sedacji.

 OPIOIDY:
 Fentanyl, alfentanyl, sufentanyl, remifentanyl - grupa opioidów mogąca być wykorzystana
w monoterapii znieczulenia ogólnego, zwłaszcza w kardiochirurgii.
Nie zmniejszają kurczliwości mięśnia sercowego. Największym niebezpieczeństwem jest depresja
oddechowa - odtrutka = NALOKSON, NALTREKSON
Są bezpieczne bo mają krótki czas działania i są rozkładane przez esterazy, np. remifentanyl
NIE POWODUJĄ NIEPAMIĘCI NASTĘPCZEJ – dlatego są łączone z benzodiazepinami
Neuroleptoanastezja = DROPERYDOL – zniesienie bólu i niepamięć
Fenantyl stosujemy rzadziej niż droperydol bo działa krócej od droperydolu, a więc trzeba podawać
więcej dawek fentanylu aby wywołać ten sam efekt co po droperydolu.

138
KARFENTANYL- najsilniejsza, 10 tysięcy razy mocniejsza od fentanylu
Uzyskany w 1974 roku. Jedyny preparat z nim, stosowany przez weterynarzy = WILDNIL – do
usypiana dużych zwierząt. W 2016 roku roczna produkcja w Stanach wynosiła 19g. 100mg
wystarczy do zrobienia 10 000 dawek – „można uśpić właśnie tyle słoni” ☹
Substancja kontrolowana w Stanach Zjednoczonych.

 BARBITURANY
o Tlenowe lub siarkowe pochodne stosowane od 1932 roku
o W dawkach leczniczych działają szybko i krótko, nie działają przeciwbólowo i nie zwiotczają
mięśni.
o Działają bezpośrednio na kanały chlorkowe, hamują korę i twór siatkowaty w pniu mózgu,
o Początek działania w czasie krążenia ramię-mózg, wywołują sen narkotyczny po 1-2 min i
działają 5-10 minut przechodząc w trwający kilka godzin sen ponarkotyczny.
o W 70% łączą się z białkami
 Nie nadają się do samodzielnego stosowania
 W dużych dawkach powodują upośledzone krążenie i oddychanie
 Zmniejszają przepływ mózgowy o 48%, dlatego są stosowane w zabiegach
neurochirurgicznych i w pourazowym obrzęku mózgu.
 Nie wolno ich stosować gdy pacjentowi grozi śpiączka

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE :
o Hamują korę ale nie hamują dróg przewodzenia, bodźce bólowe wywołują reakcje
obronne (hiperalgezja – wzmocnienie odczuwania bólu)
o Powodują depresje oddechową z bezdechem
o Mogą być przyczyną NZK
o Pobudzają nerw X – bradykardia
o Powodują kurcz głośni

PRZECIWWSKAZANIA – „standardowe akademickie pytanie”:

o Porfiria – szczególnie porfiria brzuszna, może doprowadzić do śmierci, ale
stosowane są w diagnostyce porfirii skórnej – podanie INDUKUJE enzymy, objawia
się pęcherzykami – wtedy nie można podawać barbie w anestezji
o Astma
o Zmniejszenie objętości krwi krążącej (wstrząs, tamponada serca)
o Duża utrata krwi i białka – bo wiąże się aż w 70% (u niedożywionych, wyniszczonych)
o Ciężkie uszkodzenie wątroby
o Ciężkie choroby nerek (obkurczenie naczyń, zmniejszenie filtracji)
o Podeszły wiek z miażdżycą – pobudzenie

Najczęściej stosowane barbiturany krótkodziałające: tiopental, metoheksital, heksobarbital

TIOPENTAL - najpopularniejszy w znieczuleniu chirurgicznym i w wyroku śmierci!

Nie może być wydalony drogą oddechową jak anestetyki wziewne. Podawany wielokrotnie w czasie
operacji może ulegać kumulacji i przez to może być toksyczny. Z tego powodu podawany jest do
szybkiego znieczulenia na początku zabiegu, a następnie całą operacje przejmują leki wziewne.
Gromadzi się początkowo w CUN, później jego stężenie się zmniejsza, gdyż stopniowo przechodzi
do tkanek bardziej lipofilnych, gdzie się dalej rozkłada.

139
PROPOFOL – zabił Michaela Jacksona!
 działa szybko (25-40 sekund) i krótko (4-8 min)
 używany do indukcji znieczulenia
 może być stosowany w praktyce ambulatoryjnej
 jest zalecany do sedacji chorych podczas bolesnych i nieprzyjemnych zabiegów
diagnostycznych, często w połączeniu z opioidami i benzodiazepinami oraz podczas
zabiegów wykonywanych w znieczuleniu przewodowym. Podczas sedacji może dość do
bezdechu lub niedrożności dróg oddechowych.
 stosowanie do sedacji na oddziale intensywnej terapii nie może być dłuższe niż 24h.
 uważany za najkorzystniejszy składnik znieczulenia całkowicie dożylnego
 nie ma działania przeciwbólowego – podaje się większe dawki analgetyków
 bardzo szybka indukcja enzymów, szybko metabolizowany w wątrobie
 nie kumuluje się w organizmie – może być stosowany w tzw. chirurgii jednego dnia
 w celu zapewnienia optymalnej rozpuszczalności podawany w postaci preparatu
rozpuszczonego w fosfolipidach z dodatkiem substancji przeciwbakteryjnych – po otwarciu,
niewykorzystaniu należy go zutylizować!

ETOMIDAT – „działa identycznie jak poprzedni:” wywołuje szybką indukcję i krótko działa
 podaje się go samodzielnie, gdy konieczne jest znieczulenie z zachowaniem świadomości –
krótkie zabiegi, zmiana opatrunków
 Popularny w stanach nagłych, jeśli później wprowadzi się inny anestetyk
 nie działa depresyjnie na serce i układ oddechowy
 po przebudzeniu pełna sprawność fizyczna i psychiczna
 silnie przeciwdrgawkowo, w ogóle nie przeciwbólowo

KETAMINA – inny mechanizm – antagonista receptorów NMDA

 wywołuje znieczulenie zdysocjowane, w którym pacjent pozornie pozostaje w kontakcie
(ma otwarte oczy), lecz nie odczuwa bólu, nie odpowiada na bodźce i nie pamięta
procedury.
 psychiczna dysocjacja może powodować urojenia dlatego, lekarze często byli niesłusznie
posądzani o niemoralne czyny – stosować w zespołach medycznych.
 można podawać domięśniowo gdy utrudniony dostęp żylny
 wywiera, odmiennie od reszty anestetyków, pobudzający wpływ na krążenie: częstość akcji
serca i ciśnienie tętnicze wzrasta
 stosowana do krótkich zabiegów, zmiany opatrunków, a także u dzieci
 przy wybudzaniu może powodować pobudzenie, hiperkinezję lub halucynacje

140
 13.LEKI PRZECIWBÓLOWE –
NARKOTYCZNE LEKI
PRZECIWBÓLOWE
Od 4000 lat ludzie próbują leczyć ból:
→ opioidy
→ inhibitory cyklooksygenazy – „małe analgetyki = NLPZ = nieopioidowe p/zapalne”
→ kapsaicyna
→ chinina (stary lek ale dzisiaj wraca jako lek przeciwbólowy)
→ kannabinoidy (marihuana, a lada moment będzie też LSD stosowane w medycynie)
→ kokaina
→ epibatydyna (alkaloid wydzielany przez żabę Epipedobates tricolor)
→ konotoksyna (wyciąg ze śliny ślimaków)
→ toksyna botulinowa
Niektóre z nich są częściej stosowane, niektóre rzadziej, niektóre to jest przeszłość.

“Spośród wszystkich środków, jakie wszechmocny Bóg dał człowiekowi na

uśmierzenie bólu, żaden nie jest tak uniwersalny i skuteczny jak opium.” Thomas
Sydenham w 1680 roku
(jego nazwiskiem nazwano postać pląsawicy - Pląsawica Sydenhama, opisał też po raz pierwszy dnę
moczanową i on właśnie zwrócił uwagę na opium)

Drabina analgetyczna:
I stopień: paracetamol, NLPZ
II stopień: słabe opioidy (dihydrokodeina, etylomorfina, kodeina, tramadol)
III stopień: mocne opioidy (morfina, fentanyl, buprenorfina, oksykodon, metadon)

Na każdym etapie możemy rozważyć też stosowanie leków wspomagających (koanalgetyki -

uzupełniają leczenie bólu). Drabina analgetyczna jest skuteczna w 80-90% przypadków.

Ból neuropatyczny

Lek I wyboru Lek II wyboru Lek III wyboru

SNRI Tramadol Silne opioidy

TCA Lidokaina plastry Oksykodon

gabapentyna, pregabalina 8% kapsaicyna Tapentadol

141
Największy problem sprawia ból neuropatyczny (ból, który wynika z uszkodzenia nerwów - mózgu,
rdzenia, nerwów obwodowych). Może to być nowotwór, zmiażdżenie, jakieś uszkodzenie, uraz,
mogą być zmiany metaboliczne, różnego rodzaju polineuropatie, niedobory witamin (B1, B6),
cukrzyca - to wszystko może spowodować uszkodzenie nerwów i w efekcie ból neuropatyczny.

142
Leki pierwszego wyboru w bólu neuropatycznym to są inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
i noradrenaliny (SNRI)- leki przeciwdepresyjnie działające w swoisty sposób, albo trójcykliczne leki
przeciwdepresyjne. Albo takie, które są lekami przeciwpadaczkowymi - one nie działają na
receptory gabaergiczne, ale zwiększają stężenie GABA (np. gabapentyna, pregabalina).
Potem sięgamy po leki drugiego wyboru:
 Tramadol - taki siedzący okrakiem lek, ani nienarkotyczny ani narkotyczny. Też zwiększa
stężenie noradrenaliny i serotoniny.
 Lidokaina w plastrach - taki nowy sposób, czy
 8% kapsaicyna.
Po narkotyczne leki sięga się na ostatnim miejscu, często jest to:
 oksykodon,
 albo taki nowoczesny lek tapentadol (Palexia w Polsce). Tapentadol działa bardzo ciekawie
- z jednej strony stymuluje receptory opioidowe, czyli naśladuje działanie opioidów, a z
drugiej strony zwiększa stężenie noradrenaliny.

Natomiast klasyczne leki narkotyczne, czyli “narcotica magna” (duże narkotyki) działają na drogi
zstępujące, w odróżnieniu od nienarkotycznych, które działają na drogi wstępujące.
Molekularnie w przypadku dużych narkotyków odbywa się to przez pobudzenie receptorów
opioidowych albo przez zwiększenie stężenia noradrenaliny i serotoniny.
W przypadku paracetamolu czy aspiryny, hamowany jest neuron pierwszorzędowy (dośrodkowy),
no i stąd bodziec nie dochodzi do bólu - nie czujemy bólu.

143
W medycynie używa się pojęcia opioid i opiat - „w slangu tego nie rozróżniamy”:
→ Opiat - substancja pochodząca z opium
→ Opioid - każda substancja (endogenna lub syntetyczna), która wywołuje działanie
podobne do morfiny; blokowane przez nalokson.
Jak mówimy leki opioidowe, narkotyczne leki przeciwbólowe, duże analgetyki to mamy na myśli
morfinę i wszystko to co działa tak samo jak morfina, czyli poprzez stymulację receptorów
opioidowych, a w sposób molekularny - zwiększenie stężenia noradrenaliny i serotoniny.

Podział opioidów:
 egzogenne opioidy = leki opioidowe
 endogenne opioidy = peptydy opioidowe
o enkefaliny - odkryte w mózgu, modulujące reakcję bólową
o endorfiny - działające anlagetycznie
o dynorfiny - analgetyczne na receptor kappa, powodują dysforię, sedację,
zwiększenie łaknienia
Wszystkie one, czyli endogenne substancje, naśladują działanie tych naturalnych substancji.
Wszystkie z nich, czyli naturalne i syntetyczne, w swojej budowie mają taki sam układ - mają w
cząsteczkach wspólną część z tyrozyną znajdującą się na N-zakończeniu endorfin.

Leki przeciwbólowe mają 3 mechanizmy działania:

 narkotyki hamują receptory albo kanały jonowe
 NLPZ działają przeciwzapalnie i hamują mediatory zapalenia, przez to działają również
przeciwbólowo.

Receptory opioidowe
 receptory opioidowe sprzężone z białkiem G - hamują cyklazę adenylową i zmniejszają ilość
cAMP
 ułatwiają one otwarcie kanałów potasowych i zwiększają wypływ jonów K+ na zewnątrz
komórki oraz blokują otwarcie kanałów wapniowych i hamują wejście jonów wapnia do
wnętrza komórki
 zmniejszenie pobudliwości komórek
Jak się zmniejsza pobudliwość komórki, to zmniejsza się również odczuwanie bólu. Leki
znieczulenia ogólnego mają ten sam mechanizm.
Mechanizm działania wziewnych anestetyków:
 lek nasila działanie GABA na jonofor chlorkowy GABAa = zwiększa napływ Cl- i wypływ K+
 hamuje napływ jonów sodu i wapnia
Poszczególne receptory opioidowe wywołują podobne efekty, ale różne ich rozmieszczenie sprawia,
że poszczególni agoniści w inny sposób wpływają na poszczególne neurony lub drogi neuronalne.

144
 Receptor μ (mi) - odpowiada w największym stopniu za przeciwbólowe działanie
opioidów oraz za niektóre ważniejsze działania niepożądane, np. depresja oddechowa,
euforia, sedacja i uzależnienie.
Większość opioidów o działaniu przeciwbólowym to agoniści receptora μ:
 μ1 - analgezja
 μ2 - hamowanie ośrodka oddechowego
Podział na μ1 i μ2 jest bardziej akademicki niż rzeczywisty, bo nie mamy takich wybiórczych
agonistów. Nie potrafimy oddzielić tych dwóch elementów, czyli działania przeciwbólowego od
hamowaniem ośrodka oddechowego.
Receptor δ (delta) - odgrywa większą rolę na obwodzie, w części odpowiada za
działanie przeciwbólowe.
Receptor κ (kappa) - znajduje się w rdzeniu kręgowym i uczestniczy w działaniu
przeciwbólowym, odpowiada za sedację (uspokojenie) i dysforię (złe samopoczucie), nie
odpowiada za uzależnienie.

Receptor ORL1 (Opioid Receptor-Like1), zwany też receptorem

nocyceptywnym/orphanin FQ. ORL1 powoduje nocycepcję i hiperalgezję (paradoksalne
pojawienie się bólu lub nasilenie jego objawów – nasilone w przewlekłym stosowaniu) . Odwraca
ponadrdzeniowe działanie analgetyczne opioidów, a także powoduje analgezję rdzeniową,
bezruch i osłabienie uczenia się.

“Receptor” σ (sigma) - to miejsce wiązania substancji psychozomimetycznych

(powodują halucynacje, urojenia, dziwne odczucia), w tym niektórych opioidów; nie jest to
receptor opioidowy
Istnieje również inny podział receptorów (MOP, DOP, KOP, NOP) – „proszę się tym nie stresować”
Opium:
 z soku maku Papaver somniferum, używany do celów towarzyskich i medycznych od tysięcy
lat
 wywołuje euforię i sen, ma działanie przeciwbólowe i przeciwbiegunkowe
 wprowadzone w Wielkiej Brytanii (koniec XVII w.) w postaci doustnie przyjmowanej
“nalewki”, a uzależnienie od opium stanowiło swoisty “wyróżnik społeczny” przez następne
200 lat
 po wprowadzeniu strzykawek i igieł podskórnych w połowie XIX wieku uzależnienie stało się
problemem społecznym
 “wojny opiumowe” w XIX w. między Anglikami i Chińczykami.
Makówka musi być niedojrzała, sok z niej pod wpływem temperatury, słońca, wysycha, robi się
proszek. Był taki preparat galenowy, Pulvis Opii, on zawierał 10% czystej morfiny, robiono z niego
różne lekarstwa. Wyciąg (extract simplex) miał 20% czystej morfiny, a Opium concentratum miał
50% czystej morfiny. Z wszystkich tych preparatów zrezygnowano, została tylko nalewka z opium
(Tinctura Opii Simplex). Zawiera ona najmniej morfiny, tylko 1%, ale to jest najpotężniejszy lek
przeciwbiegunkowy. Najpotężniejszy, dlatego że tam działa i zawarta w składzie morfina i

145
papaweryna - obydwie hamują perystaltykę jelit, ale w dwóch różnych miejscach i działają
przeciwnie. Jedna zwiększa napięcie zwieracza, a druga rozluźnia mięśnie między zwieraczami.
Występuje synergizm hiperaddycyjny, czyli potęgowanie i wzmacnianie działania, kiedy ten sam
proces, w tym przypadku perystaltyka jelit, jest hamowany w dwóch różnych miejscach różnymi
sposobami.

Różne pojęcia dot. narkotycznych leków przeciwbólowych:

 czyści agoniści
 czyści agoniści - pełni
 czyści agoniści - częściowi
 mieszani agoniści/antagoniści
 narkotyczne analgetyki - grupy
 antagoniści narkotyków
 odtrutki morfiny

Czyści agoniści - działają wyłącznie agonistycznie na jeden lub więcej receptorów opioidowych.
Tzw. silni i umiarkowanie silni agoniści mają duże powinowactwo do receptorów μ i małe
powinowactwo do receptorów κ i δ .

Pełni agoniści - aktywują receptory maksymalnie z siłą podobną do endogennych opioidów

(dynorfiny, endorfiny, enkefaliny). Są to morfina, oksykodon, dihydrokodeina, petydyna, fentanyl,
sufentanyl, alfentanyl, remifentanyl, metadon. Tutaj także loperamid – praktycznie niewchłanialny
(biodostępność 0,3%) agonista, stosowany przy biegunkach (jest w np. Stoperanie). Można się od
niego również uzależnić przy bardzo długim stosowaniu.

Częściowi agoniści - aktywują receptory z siłą mniejszą niż endogenne opioidy. Są słabymi
agonistami, ponieważ ich maksymalne działanie analgetyczne, działania niepożądane i
uzależniające są słabsze niż wywoływane przez morfinę. Do nich zaliczamy dwa preparaty: kodeinę
i hydrokodon (i dekstropropoksyfen, ale został wycofany w 2010 roku).

Mieszani agoniści/antagoniści - działają agonistycznie na jeden typ receptorów np. mi i

antagonistycznie na drugi, np. kappa. Leki powszechnie stosowane: buprenorfina (lek
przeciwbólowy), butorfanol i nalbufina („stosowane głównie w weterynarii, ale u ludzi też”),
pentazocyna (rzadko stosowany, myślano, że nie będzie uzależniał, ale nie ☹, np. Fortral)

Grupy narkotycznych leków przeciwbólowych:

 Analogi morfiny - związki bardzo podobne w budowie do morfiny, często z niej
zsyntetyzowane. Są one:
o agonistami, np. morfina, diamorfina (heroina) i kodeina (uwalniają w organizmie
morfinę, heroina szybciej do OUN)
o częściowymi agonistami, np. nalorfina i lewalorfan (raczej się nie stosuje)
o antagonistami, np. nalokson (odtrutka morfiny, też naltrekson)

146
  Syntetyczne pochodne niezwiązane strukturalnie z morfiną ”podział nieważny dla lekarza”:
o pochodne fenylpiperydynowe, np. petydyna=meperydyna, fentanyl i jego analogi
(alfentanyl, sulfentanyl)
o pochodne metadonowe, np. metadon, dekstropropoksyfen (nie stosowany)
o pochodne benzomorfanowe, np. pentazocyna, cyklazocyna (nie stosowana)
o pochodne tebainy, np. buprenorfina (najpopularniejszy lek); etorfina (1000x
silniejsza od morfiny, stosowana w weterynarii, jak karfentanyl do uśpienia słonia)
o Loperamid - lek przeciwbiegunkowy (najbardziej znany preparat - Stoperan), nie
przenika przez barierę krew-mózg, po połknięciu działa tylko na przewód
pokarmowy
 Odtrutki morfiny
o leki antagonistyczno-agonistyczne: nalorfina (skuteczna w hamowaniu łaknienia) 5-
10mg, lewalorfan 1-2mg; działanie agonistyczne: przeciwbólowe, przeciwkaszlowe,
uspokajające, obniżają temperaturę ciała, nie stosowane jako odtrutki
o leki anatagonistyczne “czyste”: nalokson, naltrekson; blokują działania innych
opioidów - znoszą depresję oddechową, działają błyskawiczne, ale musi być
zachowane krążenie (jeśli ktoś nie oddycha i nie ma krążenia, wstrzykiwanie odtrutki
nic nie da - “złoty strzał”)
o działające tylko obwodowo - nie przechodzą do CUN, blokują receptory na
obwodzie, m.in. w przewodzie pokarmowym, a narkotyki wtedy działają tylko
ośrodkowo (“nie mają miejsca” na działanie obwodowe)
 alwimopan - stosowany w niedrożności porażennej i w chronicznych
zaparciach spowodowanych przez opioidy
 bromek metylonaltreksonu

Morfina - działanie farmakologiczne

 morfina jest substancją referencyjną, wszystko się do niej porównuje
 wszyscy czyści agoniści mają takie same działanie na układ nerwowy i inne narządy, gdyż
receptory opioidowe są szeroko rozpowszechnione w organizmie
 działanie:
o przeciwbólowe
o uspokajające i euforyzujące (euforia=błogostan)
o blokowanie oddychania
o hamowanie kaszlu – morfina także używana, w dwóch przypadkach
o wywoływanie nudności i wymiotów (szczególnie przy pierwszych dawkach narkotyki
działają parasympatykomimetyczne, potem występuje tolerancja i to działanie
zanika)
o zwężenie źrenic (objaw który nie zanika)
o hamowanie perystaltyki jelitowej, działanie zapierające (przekleństwo stosowania
narkotyków, pacjenci cierpiący z tego powodu czasami odstawiają narkotyki, bo ból
towarzyszący długotrwałym zaparciom jest gorszy)
o uwalnianie histaminy (nie stosuje się u pacjentów z alergią, astma oskrzelową)

147
  morfina może być podawana w iniekcji albo doustnie; często jako tabletki o przedłużonym
działaniu
 ostre przedawkowanie powoduje śpiączkę i zahamowanie oddychania
 morfina jest bardzo szybko metabolizowana do 6-glukuronidu morfiny, który ma silniejsze
działanie przeciwbólowe - kiedyś stosowano chlorowodorek morfiny tylko w iniekcjach, bo
przy podaniu doustnym rozkładał się tak szybko, że nie zdążył zadziałać przeciwbólowo, a
glukuronidu było zbyt mało; teraz stosowany siarczan morfiny może być podawany doustnie

Morfina - historia
 W 1804 roku Friedrich Wilhelm Adam Sterüner, asystent w aptece w Neuhaus koło
Paderborn wyodrębnił z opium składnik działający nasennie o charakterze zasadowym!,
który w 1811r. nazwano morfiną (od Morfeusz - bóg snu).
 Dopiero od 1844 roku podaje się ją jako środek przeciwbólowy przez iniekcję, wystarczyło
10mg morfiny (ogromne koszty wytwarzania, trzeba było przeprowadzić 27 różnych
skomplikowanych cykli, w dodatku kiepsko się wchłaniała przy podaniu doustnym)
 W 1925 roku Robinson opisał wzór morfiny, a w 1947r. dostał za to nagrodę Nobla
 Przez wojny np. secesyjną (1861-65 rok) i wojnę Pruską w Europie (1870-71) pojawiło
ogromne zapotrzebowanie na morfinę. Amerykanie, Francja i Niemcy włożyli ogromne
pieniądze, żeby pomóc w tym rannym żołnierzom, bo operacje były przeprowadzane bez
znieczulenia

Alkaloidy fenantrenowe opium (papaweryna należy do alkaloidów izochinolinowych):

 morfina
 etylomorfina
 hydromorfon
 oksymorfon
 folkodyna
 metopon
 kodeina
 dihydrokodeina
 hydrokodon
 oksykodon
 heroina - w PL nie stosowana w lecznictwie
Działania opioidów:
 uspokajające (szybki rozwój tolerancji)
 u starszych może wystąpić pobudzenie psychoruchowe
 u zdrowych po pierwszych dawkach dysforia = złe samopoczucie z nudnościami i
wymiotami
 u niektórych po kilku dawkach - euforia, podwyższenie nastroju, zmniejszenie zdolności
odbierania przykrych bodźców oraz zaostrzenie doznań zmysłowych (może wystąpić po 1.
dawce, jeśli osoba cierpiała na przewlekłe bóle)

148
 o euforia występuje tylko przy pozajelitowym podaniu opioidów, a jej brak po
doustnym podaniu wykorzystuje się przy leczeniu uzależnienia wywołanego przez te
związki
o diacetylomorfina (heroina) przez bardzo dużą rozpuszczalność w tłuszczach, po
wstrzyknięciu szybko przedostaje się do mózgu - gwałtownie pojawia się nagłe
doznanie (‘rush’)
o rodzaj euforii wywołany przez morfinę zależy w dużym stopniu od okoliczności: u
pacjentów silnie odczuwających cierpienie występuje silna euforia, a u pacjentów
przywykłych do bólu - morfina powoduje działanie przeciwbólowe ze słabą euforią,
a niektórzy skarżą się bardziej na niepokój niż na euforię
o euforia zależy od działania na receptory mi i jest ona równoważona przez wpływ na
receptory kappa
o leki opioidowe różnią się między sobą siłą działania euforyzującego, euforia nie
występuje przy stosowaniu kodeiny (100mg kodeiny ~ 5mg morfiny, za mało żeby
wystąpiła euforia) i pentazocyny, nalorfina (w dawkach przeciwbólowych) powoduje
dysforię
 przeciwkaszlowe - depresyjne działanie na ośrodek kaszlu w rdzeniu przedłużonym
 zwężenie źrenic - przez pobudzenie jądra dodatkowego nerwu czaszkowego III (Edingera-
Westphala), blokuje atropina
 uwalnianie ADH → skąpomocz (+ kurczenie zwieracza pęcherza)
 zwiększenie napięcia mięśni gładkich z wyjątkiem naczyń i macicy = silne działanie
zapierające i nasilające bóle kolkowe
 hamowanie czynności skurczowej macicy, znacznie wydłużające poród (większość opioidów
nie nadaje się do znieczulenia przy porodzie; łatwo przechodzi przez łożysko, więc może
wystąpić również depresja oddechowa płodu)
 uwalnianie histaminy - wyzwolenie reakcji alergicznej, spadek ciśnienia tętniczego

Zastosowanie
 przeciwbólowe (zawał m. sercowego, przewlekłe bóle nowotworowe, premedykacja)
 doraźne leczenie obrzęku płuc - zmniejsza opór obwodowy i zwiększa pojemność naczyń
obwodowych i trzewnych (polega to na tym, żeby przydusić troszkę pacjenta, zwiększyć u
niego stężenie dwutlenku węgla, co powoduje rozszerzenie naczyń i ten obrzęk może się
zmniejszyć)
 przeciwkaszlowe (morfina tylko w tych dwóch przypadkach) - zranienie opłucnej, napad
krztuśca u dorosłych
 zapierające (nalewka z opium) - bardzo ciężkie biegunki

Tolerancja - długotrwałe stosowanie lub nadużywanie prowadzi do zmniejszenia skuteczności

działania przeciwbólowego i euforyzującego, bez zmniejszenia siły potrzebnej do depresji ośrodka
oddychania - stąd większe ryzyko przedawkowania u osób uzależnionych. Nie występuje na
działanie spastyczne (chroniczne zaparcia) i na zwężenie źrenic - stałe objawy u morfinistów.

149
Maksymalna dawka jednorazowa morfiny to 30mg, maksymalna dawka dzienna to 100 mg, dawka
śmiertelna to może być 50 mg, jeżeli ktoś jest wrażliwy, dawka uważana za 100% śmiertelną to 200
mg (u pacjentów nie biorących narkotyków). Ampułki są po 10 lub 20 mg.

Uzależnienie - zachowanie zmierzające do uzyskania kolejnych dawek leku

Zależność fizyczna - przymus zażycia substancji zapobiegającej zespołowi abstynencji
Nagły zespół abstynencji fizycznej można wywołać przez zaprzestanie podawania leku lub przez
podanie farmakologicznego antagonisty.

Układ nagrody obejmuje 3 miejsca: jądro w okolicy nakrywki, jądro półleżące (nucleus accumbens)
i pola należące do szlaku mezolimbicznego. Mediatorem jest dopamina. Wszystko to, co zwiększa
stężenie dopaminy w układzie nagrody, powoduje uzależnienie. Nie tylko opioidy, ale też inne
rzeczy sprawiające przyjemność (muzyka, słodycze, seks, alkohol, papierosy) zwiększają stężenie
dopaminy, głównie w jądrze półleżącym.

Objawy zespołu abstynencji:

 dysforia
 łzawienie, katar
 bezsenność z uporczywym ziewaniem
 zlewne poty
 podwyższenie RR
 drżenie mięśniowe
 bolesne skurcze jelitowe
 stany deliryczne, drgawki
 zapaść, może się skończyć śmiercią

Morfina - wpływ na OUN:

 działanie przeciwbólowe:
o łagodzi większość bólów ostrych i przewlekłych związanych z uszkodzeniem tkanek,
zapaleniem lub rozrostem nowotworowym;
o mniej skuteczna w zwalczaniu bólu neuropatycznego (ból fantomowy, ból z
odnerwienia, neuralgia nerwu trójdzielnego itd.)
o słabo działa w złamaniach
 morfina zmniejsza komponent afektywny związany z bólem (afekt - silne, lecz krótkotrwałe
wzruszenie, uniesienie, emocje, uczucie wywołane radością, strachem, gniewem [ogólnie
nieradzenie sobie z emocjami – przyp. red.]) → człowiek z silnym bólem łatwiej osiąga efekt
działania przeciwbólowego, bo przy okazji emocje związane z tym bólem też są hamowane
o Nalorfina i pentazocyna mają podobne do morfiny działanie przeciwbólowe, ale
znacznie słabiej wpływają na składnik psychologiczny bólu

150
Działania opioidów - wszystkie współcześnie stosowane opioidy już w dawkach leczniczych,
ekwianalgetycznych, wywołują identyczną depresję oddechową - zmniejszenie wrażliwości ośrodka
oddechowego na pCO2, spłycenie i zwolnienie oddychania (gromadzenie CO2 → rozszerzenie
naczyń mózgowych → wzrost ciśnienia śródczaszkowego)

Depresja oddechowa:
 depresja oddychania powoduje zwiększenie stężenia tętniczego pCO2 i występuje po
stosowaniu morfiny i podobnych leków już w dawkach przeciwbólowych
 działanie przeciwbólowe i depresja oddychania są wywołane działaniem na receptory mi
 depresji oddychania towarzyszy zmniejszenie wrażliwości ośrodka oddechowego na pCO2
 zahamowanie oddychania przez opioidy przebiega bez depresji opuszkowych ośrodków
regulacji układu naczyniowo-sercowego (odwrotnie do działania leków znieczulających i
innych leków o uogólnionym działaniu depresyjnym na OUN) tzn., że depresja wywołana
przez opioidy “jest lepiej tolerowana” niż depresja wywołana np. barbituranami
o Przy lekach znieczulenia ogólnego następuje depresja ośrodka oddechowego i
depresja ośrodka naczyniowo-krążeniowego, a przy opioidach następuje tylko
depresja ośrodka oddechowego. Oznacza to, że krew u pacjenta krąży i
wykorzystuje się to w leczeniu tych stanów - wstrzykujemy odtrutkę pacjentowi
dożylnie, a krążąca krew zaprowadzi tę odtrutkę do ośrodka oddechowego i zniesie
działanie narkotyków. Przy lekach znieczulenia ogólnego nie ma takiej możliwości.
 działanie depresyjnie na ośrodek oddechowy objawia się coraz rzadszym oddychaniem, ok.
2-3 oddechy/min, potem przestaje się w ogóle oddychać; bodziec jest w stanie wyzwolić
oddychanie (np. krzyk, głośny dźwięk), ale w końcu dochodzi do takiego porażenia, że nic
nie pomaga i dochodzi do śmierci z powodu uduszenia
 wszystkie “czyste” leki agonistyczne wywołują depresję oddechową zależną od dawki, aż do
zatrzymania oddechu i śmierci
o silne analgetyki, np. fentanyl, alfentanyl, sulfentanyl, mogą wywołać depresję nawet
w małych dawkach
o słabe analgetyki, np. kodeina, nie działają na oddychanie w dawkach klinicznych
(trzeba by zażyć kilka tysięcy mg kodeiny, żeby się nią zatruć)
 leki agonistyczno-antagonistyczne wywołują depresję, która nie zależy od dawki (są
bezpieczniejsze od czystych agonistów)
 po osiągnięciu “plateau” przy dalszym zwiększaniu dawki nasilenie depresji oddechowej nie
występuje
 działanie depresyjne na ośrodek oddechowy ulega wysyceniu, tzn. zwiększanie dawek nie
zwiększa depresji oddechowej
 depresję oddechową można znieść podaniem swoistych antagonistów opioidów, takich jak
nalokson, ale tylko wtedy, gdy nie doszło do zatrzymania krążenia i zapewniony jest
wystarczający przepływ krwi!

Depresja oddechowa:

zwolnienie oddechu i zwiększenie objętości oddechowej,

151
 
oddychanie może być “wyzwolone” przez bodźce, takie jak ból, dźwięki, CO2,
niedotlenienie,

chory “zapomina” oddychać, ale oddycha na polecenie,

pełne zatrzymanie oddechu - konieczny oddech zastępczy

Hamowanie odruchu kaszlu:

 hamowanie odruchu kaszlu przez opioidy nie koreluje z siłą ich działania przeciwbólowego i
depresyjnego na oddychanie
 kodeina łagodzi kaszel w dawkach subanalgetycznych i jest często stosowana w zwalczaniu
kaszlu
 folkodyna działa bardziej selektywnie, ale jej działaniem niepożądanym są silne zaparcia

Nudności i wymioty
 występują u 40% pacjentów stosujących morfinę i nie udaje się ich oddzielić od działania
przeciwbólowego
 miejsce działania - okolica pola najdalszego - area postrema (chemoreceptorowe miejsce
spustowe - miejsce w opuszce, w którym bodźce chemiczne o bardzo różnym charakterze
wyzwalają wymioty)
 wywołane przez morfinę mają charakter przejściowy i zanikają przy dalszym stosowaniu
leku
 W area postrema znajdują się różne receptory, tam głównym mediatorem jest dopamina,
ale również jest receptor 5-HT3, gdzie mediatorem jest serotonina i również mediatorem
jest acetylocholina. Jeżeli się zwiększy ilość acetylocholiny, serotoniny albo dopaminy
zaczynamy wymiotować, bo stymulowany jest ośrodek wymiotny. Na przykład po
radioterapii przy leczeniu nowotworów uwalnia się serotonina, która pobudza receptory 5-
HT3 w polu najdalszym i to powoduje wymioty po radioterapii. Leki przeciwwymiotne to
takie, które blokują działanie dopaminy, wszystkie które blokują receptor 5-HT3.

152
Skurcz źrenic (miosis)
 jest objawem ośrodkowym - zależy od pobudzenia receptorów mi i kappa w jądrach nerwu
okoruchowego
 punkcikowate źrenice mają ważne znaczenie diagnostyczne wskazujące na zatrucie morfiną
lub podobnymi środkami
 w przebiegu śpiączki lub depresji oddechowej spowodowanej większością innych leków lub
toksynami występuje rozszerzenie źrenic
 uzależnieni stosują atropinę, żeby nie wystąpił ten objaw

Wpływ na przewód pokarmowy

 morfina zwiększa napięcie i zmniejsza perystaltykę w wielu częściach przewodu
pokarmowego - powoduje zaparcia
 opóźnienie opróżniania żołądka i przedłużenie pasażu jelitowego może wpływać na
wchłanianie innych leków
 w drogach żółciowych wzrasta ciśnienie, ze względu na skurcz pęcherzyka żółciowego i
skurcz zwieracza Oddiego ból może się nasilić
 wzrost ciśnienia w drogach żółciowych może spowodować przejściowy wzrost stężenia
amylazy i lipazy w osoczu
 opioidy nasilają ból kolkowy, z wyjątkiem petydyny (działanie cholinolityczne, wzór
podobny do atropiny, można stosować w bólu kolkowym)

153
Zwiększenie napięcia mięśni gładkich przez morfinę w części zależy od:
1. działania ośrodkowego
2. działania na śródścienne sploty nerwowe - co zmniejszane jest przez atropinę

Inne działania morfiny:

1. morfina uwalnia histaminę z komórek tucznych, uwolnienie histaminy może wywołać
reakcje miejscowe w miejscu podania (pokrzywka i swędzenie), albo ogólnoustrojowe
(skurcz oskrzeli i podciśnienie tętnicze)
2. morfina kurczy oskrzela - może być niebezpieczny u pacjentów chorych na astmę, jest
przeciwwskazana w tym przypadku
3. opioidy podane w dużych dawkach wywołują podciśnienie tętnicze i zwolnienie akcji serca
4. działanie hipotensyjne może być nasilane przez uwolnienie histaminy (histamina
pobudzając receptory H2 znajdujące się w układzie krwionośnym będzie rozszerzała
naczynia)
5. działanie kurczące mięśnie gładkie dotyczy przewodu pokarmowego i oskrzeli, a także
pęcherza i dróg moczowych
o jedna z najbardziej nieprawdopodobnych reakcji w farmakologii eksperymentalnej,
tzw. ogon Strauba, polegająca na uniesieniu i usztywnieniu ogona myszy i szczurów
po podaniu opioidów jest wynikiem skurczu mięśni u podstawy ogona (kurcz
mięśnia krzyżowo-guzicznego)
o ta reakcja przyczyniła się do wykrycia przeciwbólowego działania petydyny (została
zsyntetyzowana w 1938 roku w Niemczech, w tej samej firmie w 1945 r. wymyślono
metadon - pierwszy syntetyczny narkotyczny lek przeciwbólowy, Niemcy nie zdążyli
tego wypuścić na rynek, bo po przegranej II wojnie światowej Amerykanie
skonfiskowali preparaty niemieckie i wprowadzili potem w Stanach)
6. opioidy działają immunosupresyjnie - u ludzi nadużywanie opioidów powoduje osłabienie
odporności, zwiększenie częstości zachorowań na różne choroby infekcyjne

Inne opioidy o działaniu przeciwbólowym

 diamorfina, diacetylomorfina, heroina
o diacetylowa pochodna morfiny, ostry zapach octu często zdradza nielegalnych
producentów heroiny
o w organizmie przekształcana jest w morfinę
o ma lepszą rozpuszczalność w tłuszczach, szybciej przenika barierę krew-mózg i
szybko daje silne odurzenie (‘rush’) po podaniu dożylnym
o ma słabsze działanie wymiotne niż morfina
o w UK stosowana jako środek przeciwbólowy, ale w wielu innych krajach jej
stosowanie jest zakazane
o jedyną jej zaletą w porównaniu do morfiny jest większa rozpuszczalność, co
umożliwia podawanie mniejszych ilości drogą doustną
o podawana dożylnie łatwiej i szybciej wywołuje uzależnienie

154
  kodeina (3-metylomorfina)
o lepiej wchłania się p.o. niż morfina, ale jej działanie przeciwbólowe jest 5-krotnie
słabsze niż morfiny i nie zwiększa się przy wzroście dawki]
o doustnie w leczeniu umiarkowanych bólów różnego typu (ból głowy, bóle
kręgosłupa)
o często kojarzona jest z paracetamolem w lekach złożonych
o depresja oddechowa tylko po dużych dawkach, wywołuje zaparcia
o silne działanie przeciwkaszlowe i jest częstym składnikiem mieszanek
przeciwkaszlowych
 dihydrokodeina - bardzo podobna do kodeiny
 normetadon - lek przeciwkaszlowy, działa jak kodeina

Fentanyl i jego analogi:

Fentanyl – równoważne dawki są 80 razy mniejsze od morfiny – 50-100 mikrogr/kg m.c.
Kiedyś uważany za najsilniejszy, najniebezpieczniejszy, stosowany wyłącznie przez anestezjologów,
dziś wkracza do mieszkań.

Alfentanyl – bardzo szybkie i krótkie działanie.

Sufentanyl – nie uwalnia histaminy, 10 razy silniejszy od fentanylu, sufentanyl został

dopuszczony do użytku w tabletkach podjęzykowych – preparat Dsuvia – od 5 lis 2018. Podaje się
w specyficzny sposób, odbezpiecza jak granat xD w przypadku np. bólu nowotworowego, już
dostępny też w Polsce.

Lofentanyl – dawki 20 razy mniejsze od fentanylu, przy podaniu i.v. działa po kilkunastu
sek i do 20h!

Remifentanyl – działa ultraszybko i krótko, ponieważ rozkładany jest przez esterazy.

Karfentanyl – bardzo silny, wykorzystywany w weterynarii. - Preparat Wildnil,

produkowany rocznie w ilości ok 20g – 10 000 razy silniejszy od morfiny.

3-metylofentanyl – mefentanyl - 1000 razy silniejszy niż morfina.

Fentanyl i pochodne są bardzo silnymi lekami o działaniu podobnym do morfiny, ale krótszym.
Stosowane w anestezjologii, mogą być podawane podtwardówkowo. Stosowane w systemach
dawkowania kontrolowanych przez pacjentów, ponieważ ich krótkie działanie jest w tym przypadku
zaletą.

Pochodne piperydyny:
Działają silnie na receptory opioidowe w mięśniach gładkich jelita.

Difenoksylat – nierozpuszczalny w wodzie lek przeciwbiegunkowy. Może być stosowany

w preparacie złożonym z atropiną, np. lek o nazwie Reasec.

155
 Loperamid – lek zapierający, np. Stoperan
Gr. narkotycznych leków, nie są stosowane jako leki przeciwbólowe, ale działają w identyczny
sposób – to są leki zapierające – jedną z grup leków przeciwbiegunkowych są agoniści rec.
opioidowych.
Czy można się uzależnić? Można, bo niby generalnie nie przechodzą te subs. przez barierę krew-
mozg, bo są słabo rozpuszczalne w tłuszczach, ale jak się dużo stosuje to trochę przechodzi i
uzależnia. Szczególnie u os. uzależnionych od morfiny lub pochodnych – osoby takie ‘wspomagają’
się stosując np. difenoksylat. Doprowadzają się do stanu potwornych zaparć, ale siła uzależnienia
jest taka, że nikt się nie przejmuje tymi zaparciami, aż do momentu ostrej niedrożności.

Tylidyna – lek przeciwbólowy w preparacie Valoron N = tylidyna plus nalokson –

połączenie zabezpiecza przed pozajelitowym nadużywaniem, po podaniu p.o nalokson nie
wchłania się z przewodu pokarmowego, przy podaniu pozajelitowym znosi euforyzujące działanie
tylidyny.
Narkotyk połączony z odtrutką – to był pierwszy taki preparat, do dziś jest stosowany a metoda
takiego łączenia wykorzystywana jest w innych podobnych lekach.

Metadon – pierwszy syntetyczny narkotyczny lek przeciwbólowy, wynaleziony w latach

30stych, wprowadzony po wojnie. Dobrze wchłania się z p. pok. I działa równie silnie
przeciwbólowo przy podaniu p.o jak i pozajelitowym. W leczeniu zależności morfinowej i
heroinowej – nie dopuszcza do wystąpienia nasilonych fizycznych objawów abstynencji i znosi
działanie euforyzujące morfiny lub heroiny – zależność kontrolowana. Od lat 70tych stosuje się go
w ten sposób - pacjent uzależniony dostaje w sposób kontrolowany doustnie metadon – pozwala
przejść uzależnieniu niekontrolowanemu w kontrolowane – nie leczy uzależnienia! Jeżeli uzależnimy
takiego pacjenta od metadonu to go kontrolujemy i to jest lepsze – nie zrobi sobie i innym krzywdy
żeby zdobyć wcześniej stosowany opiat. Sprawa czy to ma sens czy nie, nie została do dzisiaj
rozwiązana, w niektórych krajach jest nadal stosowany jako sposób leczenia uzależnienia, choć to
nie do końca jest sposób leczenia- półśrodek w leczeniu zależności - on pomaga, może prowadzić do
wyleczenia, zdarza się, że osoba rezygnuje z nałogu, ale jest to niewielki odsetek. Metadon
wynaleziono szukając atropiny.
Metadon podobny do morfiny, ale czas działania jest dłuższy – okres półtrwania ponad 24h i nie
powoduje sedacji – powoli uwalniany ponownie do krążenia, dlatego objawy abstynencji nie
przebiegają tak dramatycznie jak przy innych krótko działających opioidach. Zależność psychiczna
jest podobna.

Pochodne 4,4 -difenyloheptanonu

Dekstrometorfan- lek przeciwkaszlowy, antagonista rec. NMDA

Inne:
Etorfina – pochodna morfiny o wyjątkowej sile, 1000 razy większej niż morfina, takie
same właściwości, przez swoją siłę działania nie stosowana w klinice, stosowana w celach
badawczych i do usypiania dzikich zwierząt – ponieważ dawka do uśpienia dużego zwierzęcia jest
na tyle mała, żeby mogła zmieścić się w strzałce lub peletce.

Pentazocyna – działa agonisto-antagonistycznie, ma większe powinowactwo do

receptorów kappa niż do rec. mi, oraz działa na nieopioidowy rec. sigma – co odróżnia ją od innych
opioidów. W małych dawkach działa podobnie do morfiny, w dużych dawkach powoduje słabe

156
działanie depresyjne na oddychanie, ale powoduje tez dysforię z omamami i halucynacjami
(sigma). W podręcznikach jest, że to jest rec. opioidowy sigma, ale tak naprawdę to jest miejsce
sigma, które jest stymulowane. Powoduje też zwiększenie ciśnienia tętniczego. Zmniejsza działanie
morfiny i objawy abstynencji u os. uzależnionych, ma słabsze niż morfina działanie uzależniające i
stwarza mniejsze ryzyko zatrucia, ale wciąż ono występuje. Kiedyś uważano, że jest lepszym lekiem
o właściwościach morfiny, ale dzisiaj jest rzadkością, jest na rynku, ale stosuje się rzadko ze
względu na swój mechanizm działania na sigmę. Ciekawostka – efekt pułapowy – wraz ze
zwiększeniem dawki rośnie siła działania przeciwbólowego, a depresja oddechowa rośnie do
pewnego momentu, a potem już nie rośnie – dlatego uważa się, że pod tym względem jest to
preparat teoretycznie bezpieczniejszy niż morfina.

Buprenorfina – częściowy agonista rec. mi i antagonista kappa (niezgodne z treścią

slajdu, zgodne ze słowami profesora i wiedzą z en.wiki), dysforię wywołuje, ale słabiej niż
pentazocyna, z kolei silniej działa depresyjnie na oddychanie. Długi czas działania, uzależniające
działanie słabsze od morfiny. Podawana w różnych preparatach; plastrach, roztworach, kroplach…
Bardzo podobna jest Nalbufina.

Tramadol – agonista rec. opioidowych i bloker wychwytu zwrotnego noradrenaliny i

serotoniny, stosowany w średnio nasilonych bólach przewlekłych. Jest to preparat będący
pomiędzy nlpz a narkotycznymi – niektórzy mówią, że to jest narkotyk inni że nie – w mechanizmie
działania ‘siedzi okrakiem’ xD pomiędzy dwoma tymi grupami.

Antagoniści opioidów
Nalorfina – w małych dawkach jest kompetycyjnym antagonistą blokującym większość
działań morfiny. Pierwsza odtrutka morfiny obok lewalorfanu, dzisiaj nie są stosowane, ale stały się
prekursorami wielu leków, dlatego prof. nie chce żebyśmy o nich zapomnieli że takie były. xD W
dużych dawkach działa przeciwbólowo i wywołuje wiele działań takich jak morfina – agonistyczne
działanie na rec. mi i częściowo agonistyczne na rec. kappa i delta, to ostatnie powoduje dysforię,
co wyklucza stosowanie jako leku przeciwbólowego. Może powodować uzależnienie, ale może
również wywołać objawy abstynencji u os. uzależnionych od morfiny. Wadą jest powodowanie
depresji oddechowej przy dużych dawkach. W trakcie badań użycie jako lek hamujący łaknienie,
czy poprawiający uczenie.

Nalokson – pierwszy czysty antagonista opioidowy, ten jest obecnie stosowany, ma

powinowactwo do wszystkich trzech rec. opioidowych, blokuje działanie endogennych opioidów i
leków morfinopodobnych, prawie nie wywiera żadnego działania u os zdrowych – nie uzależnia ,
powoduje szybkie zniesienie działania morfiny i innych opioidów, w ciągu kilkudziesięciu sek – nie
boimy się stosować takich leków bo mamy odtrutkę. Kiedy zauważymy, że pacjent za wolno
oddycha to podajemy nalokson – po ok 30sek powrót do pełnej świadomości.
Nalokson w stresie i przebiegu zapalenia, kiedy uwalniane są endogenne opioidy, zwiększa
wrażliwość na ból. Nalorfina działa przeciwbólowo, ale nalokson wręcz odwrotnie – zwiększa
wrażliwość, bo wyłączane jest działanie naturalnych opiatów: endorfiny, enkefaliny – wszystkie rec.
są zablokowane. Osłabia przeciwbólowe działanie akupunktury, które zależy od uwalniana
peptydów opioidowych. Wskazaniem jest leczenie depresji oddechowej wywołanej ostrym
przedawkowaniem opioidów, oraz do znoszenia działania przeciwbólowego opioidów stosowanych
podczas porodu, gdy dochodzi do zaburzeń oddychania noworodka. Podawany dożylnie. Czas
działania stosunkowo krótki - jest szybko metabolizowany w wątrobie i działa 2-4h; przy leczeniu
zatruć trzeba dostrzykiwać co jakiś czas. U zdrowych nie powoduje działań niepożądanych, ale u

157
uzależnionych wywołuje objawy abstynencji – można nim wykryć uzależnienie od opioidów.
Naltrekson – podobny do naloksonu, ale działa dłużej – okres półtrwania ok 10h. Długi czas
działania korzystny u pacjentów uzależnionych, którzy po detoksykacji próbują przyjąć kolejną
dawkę narkotyku. W Polsce rzadko stosowany, w Stanach bardzo często. U nas nalokson.
Amerykanie wgl. wymyślili lek do leczenia otyłości zmniejszający łaknienie łącząc naltrekson z
bupropionem. Tutaj była anegdotka, że co kraj to obyczaj i np. w Polsce kwas etakrynowy nie jest
dostępny, ale na Węgrzech już tak.

TERAPIA LECZENIA BÓLU

Co dzisiaj warunkuje postęp w terapii bólu?
1. Badana genetyczne – droga sprawa, leczenie kosztuje ok. 4000zł miesięcznie. Czasem
lepiej nie mówić pacjentowi o możliwości leczenia, gdyż niemożność osiągnięcia tego celu może
bardziej zaszkodzić.
2. Funkcjonalny rezonans magnetyczny

Tapentadol – nowy lek, hamuje zarówno drogę zstępującą, jak i wstępującą bólu!
Preparat o nazwie Palexia, roztwór doustny, tabletki, lub tabletki o przedłużonym uwalnianiu.

Metoda miareczkowania
Dla określenia skutecznej i bezpiecznej dawki leku. W przypadku morfiny 1-3mg dożylnie co 10min
do uzyskania działania analgetycznego bez objawów niepożądanych, lub doustnie 5-10mg (u
starszych 2,5-5mg) co 4h. Czasem zanim zniknie ból to najpierw pojawią się objawy niepożądane –
np. duszność, zwolnienie akcji serca – wtedy nie możemy już podawać. Jeżeli skuteczna dawka
wyniesie np. 12mg to co 4h (jest to czas połowicznego rozpadu morfiny) można podać połowę -
6mg. We wlewie ciągłym 2mg/godzina. Jest to dawka optymalna, bezpieczna i skuteczna dla

158
danego pacjenta – obojętnie czy jest to podanie doustne czy dożylne, wymiareczkować dawkę
można przy każdym preparacie.
I nie ma już nowych leków – za to pojawiają się nowe drogi podania:
» Morfina doustna o zmodyfikowanym uwalnianiu – nie chlorowodorek tylko siarczan
» Oksykodon – doustny
» Fentanyl – przezskórnie, w ampułkach był niebezpiecznym preparatem
» Buprenorfina – przezskórnie
» Fentanyl podpoliczkowo, donosowo
Oksykodon plus nalokson – mniej objawów niepożądanych, ochrona przed uzależniającym
działaniem euforyzującym. Nalokson – efekt pierwszego przejścia, nie antagonizuje oksykodonu,
dopiero w jelitach blokuje jego działania zmniejszając zaparcia które powoduje.
Metadon w roztworze zamiast w tabletkach, 5, 10, 10ml do lecznictwa otwartego i 100, 1000ml do
lecznictwa zamkniętego.
metoksyfluran – powrót starego leku, uszkadzał nerki i zniknął z rynku, stosuje się jako gaz
wziewny, maluteńki respirator z maską, stosowany doraźnie, ból pourazowy

Zmienił się tez wybór leków pierwszego wyboru:

→ morfina, oksykodon, metadon – zmiana (kiedyś nie był 1. rzutu), fentanyl, buprenorfina,
tapentadol do leczenia bólu głównie nowotworowego

Nowe wskazania dla narkotycznych leków przeciwbólowych:

» oksykodon plus nalokson 2:1
» buprenorfina plus nalokson – w leczeniu uzależnienia wraz ze współistniejącym
bólem
» enacabril – prolek gabapentyny – ból neuropatyczny
» duloksetyna – ch. zwyrodnieniowa stawów
» gabapentyna, pregabalina – bóle neuropatyczne
» buprenorfina – depresja
» naltrekson w małych dawkach w bólu przewlekłym

Przy stosowaniu różnych leków przeciwbólowych może wystąpić:

- Allodynia – nadmierna wrażliwość na ból – podmuch powietrza może wywoływać ból.
może występować jako efekt po niektórych silnych narkotycznych lekach przeciwbólowych, może
też występować rożnie na różnych obszarach ciała tego pacjenta.
- Niedoczulica

Leki stosowane powierzchniowo: uważa się, że podanie powierzchniowe jest

najbezpieczniejsze – mniejsze ryzyko reakcji uogólnionych – mniejsze, ale lek zawsze się wchłania
wiec ryzyko jest.
» 8% kapsaicyna np. w plastrach
» doxepina w kremie – lek przeciwdepresyjny
» lidokaina – preparat versatis
» klonidyna – miejscowo w neuropatii cukrzycowej – zniszczenie nerwów, bardzo
bolesne zmiany miejscowe, wiec podajemy miejscowo żeby jak najmniej szkodzić
działaniem uogólnionym
» ketamina

159
 14. LEKI UKŁADU KRZEPNIĘCIA
HEMOSTAZA
Zapewnia przepływ krwi – zatrzymuje krwawienie, aby zapobiec wykrwawieniu
ludzki system hemostazy zapewnia naturalną równowagę między czynnikami prozakrzepowymi a
przeciwzakrzepowymi.
Po zatrzymaniu krwawienia system remodeluje uszkodzone naczynie dla przywrócenia
prawidłowego przepływu.

Składniki hemostazy:
1. Płytki krwi i inne uformowane składniki krwi, np. monocyty i czerwone krwinki
2. Białka osocza – czynniki krzepnięcia i fibrynolizy oraz ich inhibitory
3. Ściana naczynia krwionośnego – poza neuronami, śródbłonek nie potrzebuje insuliny do
wchłonięcia cukru -> stąd neuropatie, retinopatie, angiopatie cukrzycowe – offtop profesora

Mechanizmy prozakrzepowe:
→ adhezja płytek
→ agregacja płytek
→ formowanie czopu fibrynowego

Prozakrzepowa funkcja śródbłonka:

w komórkach śródbłonka syntezowane są: czynnik aktywujący płytki PAF i ADP;
występuje tam: ekspozycja czynnika tkankowego TF, ekspozycja włókien kolagenowych, agregujące
płytki syntezują i uwalniają ADP, 5-HT, TxA2

Przeciwzakrzepowa funkcja śródbłonka:

NO, prostacyklina PGI2, antytrombina III, białko c, aktywator plazminogenu bardzo ważne bo w
organizmie stale mamy skłonność do powstawania mikrozakrzepów – stale ten śródbłonek jest z tej
czy innej przyczyny uszkadzany – dzięki zdolności fibrynolitycznej osocza jak pojawiają się mini
zakrzepy to włącza się plazmina dzięki aktywatorowi i rozpuszczany jest ten zakrzep.

Aktywacja krzepnięcia:
Układ zewnątrzpochodny - Układ wewnątrzpochodny
pozanaczyniowy
Szybko – w ciągu kilku sek od uszkodzenia Kilka minut od uszkodzenia
Czynnik tkankowy – (tromboplastyna Uszkodzenie naczynia aktywuje czynnik XII
tkankowa/czynnik III) ujawnia się przy Hagemana
uszkodzeniu - wiąże czynnik VII
Aktywny czynnik VII aktywuje Czynnik X, Aktywacja czynnika X przez układ zewnątrz i
który przechodzi w Xa, i z czynnikiem V i Ca wewnątrz – wspólny etap krzepnięcia
przekształca protrombinę w trombinę
(czynnik II)

160
Synteza fibryny:
Protrombina (alfa-globulina) powstaje w wątrobie przy udziale wit. K.
Trombina tworzy fibrynę i nasila własną syntezę przez aktywację cz. V i VIII.
Trombina odszczepia z fibrynogenu fibrynopeptydy A i B - tnie fibrynogen
Monomery fibryny ulegają agregacji i tworzą długie włókna.
Świeżo utworzona fibryna jest niestabilna, jej elementy łączą wiązania niekowalencyjne.
Czynnik XIII tworzy siec trwałych wiązań kowalencyjnych.

LEKI HAMUJĄCE KRWAWIENIE

Która nazwa poprawna, leki hamujące krwawienie czy przeciwkrwotoczne? Czy są leki
przeciwkrwotoczne – jeszcze kilka lat temu prof. by powiedział ze nie ma, ale teraz już mówi są - są
leki które działają tak szybko, że mogą nawet zatamować krwotoki. Ale nie masywne z dużych
naczyń – rozerwane duże naczynie to jest sprawa chirurgiczna.

Zastosowanie:
- skazy krwotoczne
- ostre krwawienia
Sposób leczenia musi być dostosowany do przyczyny zaburzeń krzepnięcia.

Hemostaza pierwotna:
Uszkodzenie tkanki – płytki krwi na brzegach rany tworzą czop płytkowy, (pierwsza płytka –
aktywowana łączy się ze śródbłonkiem poprzez czynnik von Willebranda) odwracalna agregacja
płytki łącza się poprzez mostki fibrynowe – czop trombocytowy – delikatny czop który jak się
dmuchnie to się rozpadnie.
→ płytki krwi uwalniają na zewnątrz całą swoją zawartość z ziarnistości
→ uwolniona serotonina wywołuje skurcz naczyń w uszkodzonym obszarze
- ADP oraz fosfolipidy – agregacja
- czynnik płytkowy 4 inaktywuje heparynę hamującą krzepnięcie
Czas upływający od uszkodzenia naczynia do zamknięcia uszkodzonego miejsca to czas krwawienia
– 2-3min.

Hemostaza wtórna:
Czop płytkowy jest delikatny, dopiero powstanie sieci fibryny i utworzenie skrzepu – czop
włóknikowy zapewnia trwałe mechaniczne zamknięcie ubytku, oraz jego pełną naprawę przez
utworzenie blizny - biorą w tym udział płytki i czynniki krzepnięcia w momencie kiedy ten czop
powstaje natychmiast aktywowany jest mechanizm fibrynolizy od środka – żeby zachować
przepływ – aktywacja plazminogenu i poprzez plazminę czop się rozpuszcza.

Podział leków hamujących krwawienie:

1. wpływające na układ krzepnięcia:
a) leki zwiększające krzepliwość krwi – zwiększają zawartość czynników biorących
udział w procesie krzepnięcia
» witamina K
» preparaty zawierające czynniki VIII, IX, VIIa

161
 » fibrynogen – substrat do tworzenia czopu włóknikowego
» hormony kory nadnerczy – stymulują szpik – zwiększenie liczby płytek i innych el.
morfotycznych krwi – kiedy przyczyną jest brak płytek, np. przez choroby
autoimmunologiczne – tylko w małopłytkowości o charakterze autoimmunologicznym – bo
dodatkowo hamuje reakcje autoimmunologiczną – bo to glikokortykosteroidy.
b) leki hamujące fibrynolizę – antyfibrynolityczne - hamują rozpuszczanie się
wytworzonego skrzepu.
2. kurczące naczynia i zmniejszające ich przepuszczalność

WITAMINA K
Za jej odkrycie i wyjaśnienie chemicznej natury Edward Adelbert Doisy i Henryk Dam otrzymali w
1943 nagrodę Nobla. – na pewno kojarzycie (xD)

Naturalne:
Wit K1 – filochinon, fitomenadion – zielone części roślin i oleje naturalne
Wit K2 – menachinon – syntezowana przez bakterie jelita grubego – główne źródło dla człowieka.

Syntetyczne pochodne:
Wit K3 – menadion
Wit K4 – menadiol – sól sodowa difosforanu nadionu
Wit K1 –dziś można też syntetycznie wyprodukować wit. K1 – syntetyczna nie nazywa się filochinon
tylko filonadion
Związki należące do witamin K nazywane są menachinonami, skrót MK-n, gdzie n określa liczbę
jednostek izoprenoidowych – 1-13.
MK4 i MK7 mają największą biodostępność – co nie ma znaczenia i jest tylko chwytem
marketingowym przy reklamowaniu suplementów , największym źródłem MK7 jest japońska
potrawa natto – z soi.

Rola wit. K: Synteza czynników krzepnięcia przez wątrobę: czynnik II, VII, IX, X, białka C i S ; udział
w karboksylacji kwasu glutaminowego tych białek do gammakarboksyglutaminowego w
mikrosomach hepatocytów (dwie gr karboksylowe które wiążą Ca2+) aktywacja – jeżeli nie ma wit
K i te białka nie są karboksylowane to są, ale nie działają.

Objawy hipowitaminozy:
hipoprotrombinemia – skaza krwotoczna – krwawienia z p. pok. nosa, krwiomocz, krwotoki
pooperacyjne

Sole wapnia – zwiększają stężenie Ca zjonizowanego – udział w krzepnięciu, jony wapnia

uszczelniają włośniczki. Wapń jest bardzo potrzebny w krzepnięciu – prawidłowy poziom wapnia
jest bardzo ważny – niedobór to tężyczka i krwawienia – prawidłowe stężenie to 9-11 mg% i nawet
jak jest minimalny brak to mogą wystąpić objawy tężyczki, nawet przy 8 a przy 7 robi się już
naprawdę niebezpiecznie.
Wit K wchłania się z przewodu pokarmowego tylko w obecności żółci, jeśli nie ma żółci
(niedrożność – np. kamica, zapalenie) maleje też zawartość protrombiny i czynników do których
syntezy niezbędna jest wit K = krwawienia.

162
Dzienne zapotrzebowanie na wit. K jest bardzo małe – ok. 1 mikrogram na kg m.c. Bardzo
łatwo je zaspokoić co byśmy nie zjedli. W diecie przeciętnej średnio są 2mg – spożywamy dużo
więcej niż potrzebujemy. Dieta plus bakterie przewodu pokarmowego zaspokajają zapotrzebowanie
w zupełności. Naturalne postacie wit. K wchłaniają się tylko w obecności kwasów żółciowych,
syntetyczne nie potrzebują żółci do wchłaniania . Magazynowana jest w tkankach i objawy
niedoboru występują dopiero po kilku tygodniach zaburzeń wchłaniania.

Przyczyny niedoboru:
Pierwotny:
» Noworodki – brak flory jelitowej podczas pierwszych 3-5 dni życia i mała jej zawartość w
mleku matki (niedobór u matki – krwawienie do mózgu noworodka – melanea neonatorum –
choroba krwotoczna noworodków + ciemne stolce - głupi niedobór wit. K może spowodować
kalectwo u dziecka)
» Żywienie pozajelitowe – jeśli nie otrzymuje wit. K może wystąpić niedobór
» Antybiotykoterapia doustna o szerokim spektrum
Wtórny:
» zaburzenia wchłaniania – brak soli kwasów żółciowych
» zaburzenia wykorzystania – choroby wątroby np. marskość

Brak wit K:
- nieaktywne białka prekursorów czynników krzepnięcia II, VII, IX, X – białka PIVKA
- akarboksylobiałka – nie mają gr karboksylowych zapewnianych przez kwas
gammakarboksyglutaminowy i nie mogą wiązać jonów Ca++
- brak wit. K=brak aktywacji prekursorów = brak czynników = skaza krwotoczna.

PIVKA – (protein induced by vit k absence)

- Białka osocza, które powstają w wątrobie przy niedobrze wit. K – gdy nie zachodzi ich
gammakarboksylacja – zaburzenie metabolizmu wit. K, po podaniu antywitaminy K.
- zaliczamy do nich nieaktywne prekursory czynników II, VII, IX, X, oraz osteokalcyna, białko C i S
oznaczanie białek PIVKA – ich obecność oznacza niedobór wit. K

Oprócz braku wit. K hipotrombinemię mogą też powodować leki:

» antywitaminy K – doustne antykoagulanty – acenokumarol, warfaryna, fenadion –
hamują przemiany wit. K, powstają niesprawne czynnościowo prekursory czynników krzepnięcia
PIVKA, AKARBOKSYLOBIAŁKA
» duże dawki wit. A – bóle głowy - najczęstszy objaw wstępny przedawkowania wit.
A
» salicylany
» antybiotykoterapia doustna o szerokim spektrum – uszkodzenie flory jelitowej

Okresy półtrwania czynników:

II – 100h
VII – 6h
IX – 24h
X – 40h

Zastosowanie wit K:

163
 » Leczenie hipoprotrombinemii
» Profilaktyka krwawień u noworodków
» Zatrucia rodentycydami kumarynowymi do zwalczania gryzoni (Kumaryny są tez zawarte
w gnijącym sianie – odkryto to jak krowy gdzieś tam zaczęły umierać, bo się wykrwawiały -tak
samo w przypadku trutki na szczury – szczury się gryzą i umierają z wykrwawienia jak wcześniej
zjedzą taka trutkę.)
» Przedawkowanie leków przeciwzakrzepowych z grupy antywit. K – odtrutka – nie działa w
przypadku przedawkowania heparyny

Doustne – wygodniejsze niż heparyna której nie ma w wersji doustnej.

Jeżeli taki pacjent przyjmujący przeciwzakrzepowe leki musi iść do zabiegu, to wtedy podaje mu
się witaminę K, żeby przerwać działanie antywitamin - żeby się podczas zabiegu nie wykrwawił.
Podaje się domięśniowo lub dożylnie – z dożylnym kiedyś był problem, bo jest to wit.
rozpuszczalna w tłuszczach, ale w tym momencie nie ma już z tym problemu.

Leczenie hipoprotrombinemii
• fitomenadion (wit. K1, lek z wyboru – zielone warzywa, wątroba, żółtka jaj i mleko)
◦ noworodki 0,5 -1,0mg wyłącznie i.v.
◦ dzieci 1-10 mg/d
◦ dorośli 10-30mg/d p.o., s.c., i.m., i.v.
• stany zagrożenia życia
◦ transfuzja osocza świeżo mrożonego lub koncentrat zespołu protrombiny

Objawy hiperwitaminozy K
• zakrzepica
• hemoliza
• uszkodzenie nerek (białkomocz, krwiomocz) i wątroby, powiększenie śledziony

LEKI ZWIĘKSZAJĄCE KRZEPLIWOŚĆ KRWI

II. Preparaty zawierające czynniki: VIII, IX, VIIa
 Preparaty zawierające czynnik VIII: koncentraty lub rekombinowana antyhemofilowa
globulina A
 Koncentrat czynnika IX - hemofilia B
 Preparaty zawierające kompleks protrombiny (II, VII, IX, X), np. w przedawkowaniu
acenokumarolu
 Rekombinowany czynnik VIIa (ominięcie procesów krzepnięcia aktywowanych przez czynnik
VIII) - hemofilia z krążącym inhibitorem czynnik VIII

III. Fibrynogen
Niedobór fibryny:
 w przebiegu koagulopatii ze zużycia - zespół rozsianego wewnątrznaczyniowego
wykrzepiania: rozległe uszkodzenia naczyń, zwolnienie przepływu - wstrząs, przedwczesne
odklejenie łożyska, zatory wodami płodowymi, zabiegi operacyjne mózgu i płuc
 hipofibrynogenemia wrodzona

164
  dożylne wlewy fibrynogenu, np. Riastap - proszek do sporządzenia roztworu do
wstrzykiwań lub infuzji zawierający 1g fibrynogenu ludzkiego na fiolkę

IV. Hormony kory nadnerczy

1. Glikokortykosteroidy stosuje się w niedoborach płytek krwi - trompocytopeniach
wywołanych obecnością autoprzeciwciał (w autoimmunotrompocytopeniach), ale nie w
trombocytopeniach wywołanych zaburzeniami wytwarzania płytek.

ŚRODKI ZWIĘKSZAJĄCE ROZPAD PŁYTEK KRWI I

WYDOBYWANIE SIĘ Z NICH TROMBOPLASTYNY
(czynnika III, który przekształca nieaktywną protrombinę w aktywną trombinę)

1. roztwory hipertoniczne i.v. - 10-50ml 40% roztworu glukozy lub 10% NaCl
wzmożony rozpad płytek krwi - wzrasta ilość tromboplastyny - wzrasta ilość tromboplastyny
we krwi - ma to niewielką praktyczną przydatność

2. gaza chirurgiczna (oksyceluloza)

szorstkość powierzchni gazy przyspiesza rozpad płytek krwi i uwalnianie tromboplastyny

165
 TROMBINA
 enzym proteolityczny, otrzymywany z krwi bydlęcej trawiący fibrynogen i wytwarzający fibrynę,
której siatka tworzy skrzep krwi.

Miejscowe hamowanie intensywnych krwawień:

 z narządów wewnętrznych podczas zabiegów chirurgicznych (wątroba, nerki, płuca)
 z zębodołu po ekstrakcji zęba
 z nosa
 błony śluzowej jamy ustnej
 po usunięciu migdałków
 z dróg rodnych podczas zabiegów ginekologicznych

 po rozpuszczeniu w 2ml 0,9% NaCl nasącza się roztworem jałowy tampon, gazik, spongostan i
przykłada do rany
 roztwór można stosować też bezpośrednio na miejsce krwawienia
 w krwawieniach z górnego odcinka przewodu pokarmowego podaje się doustnie trombinę w
buforze fosforanowym jako Gastrotrombinę (10 000 j. miesza się z wodą i popija)

LEKI HAMUJĄCE FIBRYNOLIZĘ

= hamujące rozpuszczanie się skrzepu
Kwas aminokapronowy (EACA, kwas 6-aminoheksanowy)
 inhibitor plazminy - przeciwciała fibrynolizie, blokuje przejście plazminogenu w plazminę
 hamuje patologiczną fibrynolizę - nie dopuszcza do rozpuszczania fibryny w czopie
hemostatycznym
 UWAGA! EACA może wbudowywać się do białek w miejsce lizyny - osłabienie, bóle,
martwica mięśni
 Dawka 200-350 mg/kg/dobę w 4-6 dawkach lub i.v. 4,0g co 4 godz.
 w stomatologii - jałowy, 10% roztwór do przemywania zębodołu oraz nasączania tamponów
zakładanych do zębodołu
 u chorych na hemofilię - na 2 godz. przed ekstrakcją 4-6g EACA potem co 6 godz. przez 7-10
dni
 produkcja krajowa zakończona w 2006 roku
 preparat zagraniczny: Amicar tabl. 0,5g

Kwas traneskamowy (Tamcha)

 działa ok. 8x silniej i jest lepiej tolerowany niż EACA
 dawka 15mg/kg co 6-8 godz. p.o. i i.v.
 preparat: Cyklokapron amp. i tabl. po 500mg

Aprotynina (Trasylol, Trascolan)

 polipeptyd, inhibitor proteaz (trypsyny, plazminy, kalikreiny, chymotrypsyny) - hamuje
proces krzepnięcia i fibrynolizy

Główne wskazania:
 DIC z wtórnym uczynnieniem fibrynolizy

166
  Ostre zapalenie trzustki
 Hamowanie krwawień przez hamowanie fibrynolizy

 Trascodent żel zawiera aprotyninę, która neutralizuje enzymy szkodliwe dla dziąseł i zębów.
Szkodliwe enzymy uwalniane są przez komórki jamy ustnej i mogą powodować stany
zapalne prowadzące do uszkodzenia dziąsła oraz chorób przyzębia
Do objawów uszkodzenia dziąsła należy bolesność, zaczerwienienie, obrzęk, krwawienie.
TRASCODENT żel zmniejsza te objawy i wspomaga w ten sposób specjalistyczne leczenie.

ŚRODKI DZIAŁAJĄCE GŁÓWNIE NA NACZYNIA

 witamina C
 Cyklonamina - Etamsylate - Dicynone
 Dobesylan wapnia - Doxium - Doxiproct
 Rutozyd - Rutyna
 Trokserutyna - mieszanina rutozydów

Albyrt Szent Gyorgyj

 1893-1986
 laureat Nagrody Nobla w 1937
 wyodrębnił i zidentyfikował witaminę C (1933)
 odkrył witaminę P (1936)
 wykazał, że ATP jest źródłem energii skurczu mięśnia
“Odkrycie naukowe polega na tym, że widząc to, co wszyscy inni, dostrzega się to, czego nikt nie
zauważył”

Nagrody Nobla w 1950 z zakresu Fizjologii lub medycyny

 Edward Calvin Kendall
 Tadeus Reichstein (ten jest w kółeczku na kolejnym slajdzie)
 Philip Showalter Hench

Witamina C
 uszczelnia naczynia - działania odwrotne do hialuronidazy
 aktywacja trombiny
 człowiek, naczelne, świnka morska muszą otrzymywać ją z pożywieniem
 inne zwierzęta syntetyzują witaminę C, która przechodzi w kwas dehydroaskorbinowy i
bierze udział w procesach redoks
 jest niezbędna do procesów redoks jak: hydroksylacji hormonów kory nadnerczy, amin
biogennych (NA), aminokwasów (hydroksyproliny i hydroksylizyny w syntezie kolagenu);
przy rozkładzie aminokwasów pierścieniowych, w przemianie kwasy foliowego,
cholesterolu; w aktywacji trombiny, w hamowaniu tworzenia melaniny

Przyczyny niedoboru witaminy C

1. pierwotny
 pokarmy ubogie w wit. C

167
 2. wtórny
 zaburzenia wchłaniania - bezkwaśność żołądka, biegunki
 zwiększone zapotrzebowanie - ciąża, połóg, karmienie, okres wzrostu, nadczynność
tarczycy, ostre i przewlekłe choroby zapalne, gorączka, zabiegi chirurgiczne, oparzenia,
ciężka praca fizyczna, trening sportowców
 zwiększona utrata - biegunki, stres termiczny

Dobowe zapotrzebowanie witaminy C

 ok. 70 mg
 100 mg u ciężarnych
 40-80 mg u dzieci

Źródła:
 ziemniaki, szczególnie ziemniaki w mundurkach
 zielone części roślin
 głóg dzikiej róży
 mleko kobiece (zawiera dużo it. C, ale z kolei krowie mleko mało)

Długie moczenie oczyszczonych warzyw i ziemniaków wypłukuje witaminę C, zwłaszcza wiosną, gdy
przechowywane produkty mają małą jej zawartość.

Niedobór wit. C:
 szkorbut (gnilec, cynga)
 objawy skazy krwotocznej + zaburzenia syntezy osteoidu i zębiny + niedokrwistość i spadek
odporności
 objawy choroby pojawiają się po 3-12 miesiącach braku w diecie (choroba marynarzy)

 choroba Mollera-Barlowa - zaburzenia wzrostu kości u małych dzieci

o objawy zaburzeń budowy tkanki łącznej
o łamliwość naczyń, krwawienia, szczególnie silne są krwawienia z dziąseł
o wypadanie zębów, próchnica, zapalenia dziąseł
o zapalenie jamy ustnej, krwotoki dospojówkowe
o opóźnione gojenie się ran, pękanie starych blizn
o krwawienia około i dostawowe
o zmiany w kościach u dzieci: zahamowanie kostnienia śródchrzęstnego

Nadmiar wit. C:
1. jest szybko wydalany częściowo w postaci szczawianów, których kryształki mogą uszkadzać
nerki

UWAGA! Po przerwaniu dłuższego podawania dużych dawek wit. C może dojść do jej
niedoboru, z powodu przyspieszonego jej rozkładu, np. mogą wystąpić objawy szkorbutu u
noworodków, których matka w czasie ciąży otrzymywała duże dawki witaminy C.

Zastosowanie witaminy C
 profilaktyka szkorbutu: wit. C 100 mg/d p.o.

168
  stany zwiększonego zapotrzebowania
 szkorbut dorosłych - do 1,0g/d p.o. lub i.v. w dawkach dzielonych do czasu ustąpienia
objawów, potem dawka podtrzymująca
 methemoglobinemia 0,5-1,0g/g
 leczenie doustnymi preparatami żelaza - ułatwia wchłanianie 200mg/d
 zakwaszanie moczu
 leczenie przeziębień i chorób zakaźnych
 leczenie chorób nowotworowych
 leczenie chorób układu krążenia

Żelazo i witamina C
 wchłanianie żelaza może poprawić witamina C
 zażywanie witaminy C w dużych dawkach przez osobę, u której żelazo wchłania się
prawidłowo, może zaszkodzić, bo witamina C zwiększa wchłanianie żelaza z przewodu
pokarmowego i w następstwie nadmiernie zwiększa jego stężenie we krwi - objawy
przedawkowania
 zmęczenie, osłabienie, nudności, biegunki przebarwienie powłok skórnych, a przecież
żelazo przyjmuje się by uniknąć niedokrwistości, która może objawiać się m.in. osłabieniem
i złym samopoczuciem

Cyklonamina (Etamsylate, Dicynone)

 zwiększa liczbę płytek przez wzmożenie ich produkcji, a także uszczelnia śródbłonek naczyń
i zmniejsza ich łamliwość
 UWAGA! W zetknięciu się z powietrzem utlenia się, co może powodować ciemne
zabarwienie moczu (60% wydala się w formie niezmienionej), po otwarciu ampułki należy
natychmiast podać do dożylnie, domięśniowo, doustnie lub miejscowo w tamponach.
 działa ochronnie na naczynia krwionośne, zmniejsza ich przepuszczalność
 skraca czas krwawienia, nie wpływa na czas protrombinowy i inne parametry krzepnięcia
 mechanizm działania: zwiększa agregację płytek krwi, indukowaną kwasem
arachidonowym, tromboksanem i kolagenem, a nie wpływa na agregację indukowaną ADP i
noradrenaliną
 zwiększa wytrzymałość naczyń kapilarnych
 nie zwęża naczyń krwionośnych
 nie wpływa na fibrynolizę

Dobesylan wapnia
 związek pokrewny z etamsylatem
 hamuje krwawienie przez zmniejszenie przepuszczalności naczyń
 tabletki, czopki
 poprawia czynność śródbłonka naczyń, zmniejsza przepuszczalność naczyń włosowatych
spowodowaną przez histaminę i bradykininę
 zmniejsza nadmiernie lepkość krwi i osocza poprzez zmniejszenie stężenia fibrynogenu a1- i
a2-globulin
 hamuje rozpad kolagenu

169
  poprawia plastyczność erytrocytów i hamuje ich skłonność do zlepiania się
 poprawia mikrokrążenie, pośrednio zwiększa drenaż limfatyczny
 poprawia obwodowe krążenie żylne i zapobiega zastojowi krwi, co zmniejsza obrzęki,
poprawia upośledzoną czynność naczyń włosowych i perfuzję tkanek

Rutozyd

Rutyna - glikozyd flawonowy hamuje hialuronidazę i autooksydację adrenaliny i wit. C

spowalnia utlenianie witaminy C (przedłuża jej działanie), co zmniejsza łamliwość, kruchość,
przepuszczalność naczyń

RUTINOSKORBIN 25mg drażetka
RUTYNA 20mg drażetka

Trokserutyna
 zmniejsza łamliwość, kruchość naczyń
 hamuje zlepianie płytek i krwinek, co poprawia mikrokrążenie i dlatego ma dodatkowo
zastosowanie w niewydolności krążenia żylnego, miażdżycy zarostowej i tętnic dolnych,
zespole pozakrzepowym

ŚRODKI UNIECZYNNIAJĄCE HEPARYNĘ

 siarczan protaminy (b. zasadowe), błękit toluidyny: unieczynniają heparynę i wtórnie
zwiększają stężenie protrombiny
 zastosowanie: przedawkowanie heparyny i hiperheparynemia na innym tle, np. wstrząs,
choroba popromienna
Sole wapnia
 zwiększają stężenie Ca2+ zjonizowanego (biorącego udział w krzepnięciu)
 jony wapnia uszczelniają włośniczki
Leki działające miejscowo
Stosuje się w krwawieniach spowodowanych zranieniem skóry lub błon śluzowych np.:
 epinefryna, np. jako przymoczki 0,05% w krwawieniach z nosa, po usunięciu migdałków
 woda utleniona po zetknięciu z katalazą szybko rozkłada się uwalniając tlen co przyspiesza
krzepnięcie krwi
 chlorek żelaza

Środki działające ściągająco - strącają białko - tworzą warstwę ochronną, zamykają

uszkodzenie:
 tanina (Tanninum, Acidum tannicum)
 ałuny (Alumen)
 Hemostin - alkoholowe wyciągi z kory dębu, nagietka i dziurawca + pochodne celulozy
 Inne: trombina, gąbki i błony fibrynowe lub żelatynowe
 Spongostan?

Bezbiałkowy wyciąg otrzymywany z krwi cieląt - Solcoseryl

 pomocniczo w leczeniu małych ran, owrzodzeń pochodzenia żylnego i innych źle gojących
się ran, odleżyn, oparzeń I i II stopnia, blizn pooparzeniowych, odmrożeń, popromiennych
uszkodzeń skóry, miejsc pobrania skóry do przeszczepów, rozległych przeszczepów

170
 siatkowych skóry, zmian troficznych u osób z chorobami zarostowymi tętnic
 Dorośli i dzieci po 12rż nanosić cienką warstwę na oczyszczoną ranę 2x/d
 Maść na rany suche, żel - na rany sączące
 Zaleca się stosowanie żelu w początkowej fazie gojenia rany, a maści w celu pokrycia nowo
powstałego naskórka na brzegu rany

ŚRODKI HAMUJĄCE KRWAWIENIA Z MIAZGI ZĘBA

 podchloryn sodu - jest najbardziej skuteczny! oraz pobudza regenerację miazgi
 nie zaleca się wody utlenionej – tlen uszkadza komórki miazgi
 chlorek glinu, siarczan żelaza lub adrenalina hamują każde krwawienie, co uniemożliwia
prawidłową ocenę krwawienia i kwalifikację do leczenia biologicznego zęba z
nieodwracalnym zapaleniem miazgi

Proszkowy opatrunek adsorpcyjny

a) przeznaczony do tamowania zagrażających życiu krwawień średniej i dużej intensywności
b) QUICKCLOT ACS to granulki umieszczone w saszetce z gazy (podstawowa wersja opatrunku
to proszek wsypywany do rany)
jest to sterylny preparat, chemicznie obojętny, produkowany z naturalnych materiałów
działających jako selektywna gąbka

Granulki adsorbują wodę, co powoduje szybką miejscową koagulację i utworzenie skrzepu.

FIBRYNOLIZA
Powodowanie krwawień jest głównym działaniem niepożądanym tej grupy leków. Szczególnie
niebezpieczne są krwotoki w obrębie mózgoczaszki, dlatego należy zachować ostrożność podczas
terapii tymi lekami.

Plazminogen jest proenzymem, który ulega cięciu na 2 części, które przekształcone stają się
plazminą, która trawi włóknik.
Leki fibrynolityczne powodują wzrost plazminy we krwi, co prowadzi do uogólnionej fibrynolizy,
Pojęcie "leki trombolityczne" zakłada miejscową fibrynolizę.
Miejscowe działanie trombolityków nigdy jednak nie zostanie osiągnięte w pełni = nie można
całkowicie wyzbyć się działania niepożądanego w postaci krwawień.

Zakrzep powstaje w wyniku interakcji między:

 blaszką miażdżycową,
 błoną wewnętrzną,
 mięśniówką gładką ściany naczynia,

171
  płytkami krwi,
 czynnikami neurohormonalnymi

Ok. 90% zawałów serca jest spowodowane przez zakrzep. Martwica rozpoczyna się po 20 min od
zamknięcia tętnicy i kończy się po 4-6h (czasami > niż 6h). Proces zamknięcia naczynia można
przerwać i przywrócić przepływ krwi, rozpuszczając blaszkę zbudowaną z płytek i fibryny (w 70%
przypadkach)
Długie oczekiwanie przy leczeniu martwicy może utrzymać przeżycia pacjenta, jednak prowadzi to
do niewydolności serca - punktu wspólnego powikłań jednostek chorobowych takich jak choroba
wieńcowa, nadciśnienie.
Można umrzeć szybciej podczas zawału, kiedy np. zatkana jest ważna, lecz mała, trudno dostępna
tętnica - np. t. unaczyniającą przegrodę serca czy t. środkowa mózgu - z niemieckiego takich
pacjentów szlag trafił.

Leczenie trombolityczne
Wskazania do leczenia trombolitycznego są stałe:
1. Zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich,
2. Świeży zawał mięśnia sercowego,
3. Niedrożność tętnic obwodowych i zatory,
Zmieniają się jednak standardy postępowania.
Leki te, stosowane przez kilkadziesiąt lat, poprawiły wyniki leczenia zawałów serca, udarów mózgu,
zatorów płucnych, zakrzepicy obwodowej. Niemniej jednak, skuteczność jest porównywalna z
mechanicznym usunięciem zakrzepu - wskazania do ich podania ulegają zmianie.

Różne standardy postępowania w początkowym leczeniu zawału serca:

 W Wlk. Brytanii tromboliza jest standardowym postępowaniem w początkowym leczeniu
zawału serca,
 W Polsce standardowym postępowaniem w początkowym leczeniu zawału serca są zabiegi
kardiologii inwazyjnej, bo mamy doskonale rozwiniętą sieć specjalistycznych ośrodków
powstałych i utrzymywanych przez bardzo dobre finansowanie procedur. W ciągu kilku lat
nastąpił znaczący spadek śmiertelności okołozawałowej.
Aktualnie w Polsce tromboliza jest standardowym postępowaniem w leczeniu zakrzepicy tętnicy
płucnej.
W Polsce nadal używa się ich do leczenia zatorowości płucnej, jednak bardzo rzadko podaje się je
przy świeżym zawale serca = kardiologia inwazyjna jest dobra, a nie ma ryzyka krwotoku.

172
 TYPY ZAKRZEPÓW
BIAŁY - charakterystyczny dla ostrych zespołów wieńcowych BEZ PRZETRWAŁEGO UNIESIENIA
ODCINKA ST.
 owrzodzenie lub płytkie pęknięcie blaszki miażdżycowej → zakrzep bogaty w płytki, ubogi w
fibrynę i krwinki czerwone,
 często samoistna rekanalizacja,
 fragmenty mogą odrywać się i powodować zatory w mikrokrążeniu
Zakrzep biały to zawał "bardzo delikatny" - w obrębie serca kiedyś był określany jako zawał
podwsierdziowy, bądź jako zawał bez załamka Q

CZERWONY - charakterystyczny dla ostrych zespołów wieńcowych Z PRZETRWAŁYM

UNIESIENIEM ODCINKA ST
 głębokie pęknięcie blaszki miażdżycowej → odsłonięcie rdzenia lipidowego bogatego w
czynnik tkankowy → aktywacja osoczowego układu krzepnięcia → skrzeplina bogata w
fibrynę i krwinki czerwone.
 "Klasyczny" zawał mięśnia sercowego.
Rozróżnienie typu zakrzepu jest ważne dla postępowania. Mocna aktywacja układu krzepnięcia
skutkuje wyłapywaniem wszystkich elementów morfotycznych krwi do sieci włóknika. W EKG
STEMI objawia się falą Pardeego. (nie opisuję osobno trzech slajdów dla zmian w EKG, gdyż
polegają tylko na pokazaniu uniesienia bądź obniżenia odcinka ST)

LEKI FIBRYNOLITYCZNE
Mechanizm działania:

173
  Do 3h od rozpoczęcia bólu skuteczność leczenia fibrynolitykami = skuteczność PCI -
angioplastyka wieńcowa (ale więcej krwawień)
 Po 3h od rozpoczęcia bólu fibrynoliza nie jest polecana jako terapia 1 rzutu

 Można stosować do 12h od początku objawów

Postępowanie zależy ściśle od przypadku pacjenta i doświadczenia kardiologa.

Przeciwwskazania bezwzględne:
 przebyty kiedykolwiek krwotoczny udar mózgu lub udar o nieustalonej etiologii
 udar niedokrwienny przebyty do 6 miesięcy przed incydentem wieńcowym
 skaza krwotoczna
 rozwarstwienie aorty
 krwawienie z przewodu pokarmowego w czasie ostatniego miesiąca (również colitis
ulcerosa, Leśniowskiego Crohna, wrzody, nowotwór pokarmowego - duże ryzyko krwawień)
 duży zabieg operacyjny lub uraz głowy przebyty do 3 tygodni przed incydentem wieńcowym
 procesy rozrostowe w CUN - ze względu na kruchość naczyń nowotworowych i większe
ryzyko krwotoku
Przeciwwskazania względne:
 TIA (przemijające ataki niedokrwienne) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
 ciąża
 czynna choroba wrzodowa
 stan po długotrwałej reanimacji
 niepoddające się uciskowi nakłucia naczyń
 IZW (infekcyjne zapalenie wsierdzia)
 leczenie doustnymi antykoagulantami
 RR > 180 mm Hg albo rozkurczowe >110 = niestabilny stan nadciśnieniowy
 zaawansowana choroba wątroby

Przy przedawkowaniu fibrynolityków podaje się leki hamujące fibrynolizę -

antyfibrynolityki:
 kwas traneksamowy
 osocze świeżo mrożone
 krioprecypitat

174
Fizjologiczne inhibitory fibrynolizy

LEKI FIBRYNOLITYCZNE:
I generacja - leki niewybiórcze - wywołują uogólnioną fibrynolizę.
 streptokinaza
 urokinaza
Plazmina - najsilniej działająca fibrynolitycznie substancja we krwi.
Streptokinaza, uzyskiwana w hodowlach paciorkowców β-hemolizujących, jest dobrym, lecz
rzadko obecnie używanym lekiem fibrynolitycznym. Dostępne są preparaty łączone, zawierające
streptokinazę i streptodornazę [ta ma aktywność nukleazy, przyspiesza rozpad obumarłych
komórek, stąd preparaty łączone są stosowane miejscowo w leczeniu owrzodzeń, ropiejących i źle
gojących się ran błon śluzowych - wg profesora chwyt reklamowy]
 Wskazanie: ostry zespół wieńcowy z przetrwałym uniesieniem załamka T (zawał mięśnia
sercowego).
 Wykazano zmniejszenie o 23-30% śmiertelności u chorych, którym podano streptokinazę w
ciągu 6h od wystąpienia pierwszych objawów. W Polsce zastąpiona kardiologią inwazyjną.
 t½ = 30min, ale uogólniona fibrynoliza 12-24h
 Częstsze niż w przypadku syntetycznych leków reakcje alergiczne (zaczerwienienie,
hipotonia).
 Powstałe przeciwciała przeciwko streptokinazie mogą hamować uczynnianie plazminogenu,
dlatego nie powinna być podawana powtórnie temu samemu pacjentowi w przeciągu 6-12
miesięcy.
 Przeciwciała utrzymują się przez 10 lat, co wg niektórych powinno skłaniać lekarza do
zaprzestania dłuższego podawania.
 Nie stosuje się jej u chorych z infekcją paciorkowcową
 Podczas leczenia nie trzeba podawać heparyny, chyba, że są inne wskazania - ruchoma
skrzeplina, sztuczna zastawka.

175
II generacja - nie wykazują powinowactwa do krążącego plazminogenu
 Do reakcji fibrynolityk - plazminogen dochodzi w obecności włóknika. Większe
powinowactwo do włóknika - lokalna aktywacja plazminy.
 Teoretycznie leki te przekształcają plazminogen w plazminę TYLKO NA ZAKRZEPACH -
TROMBOLITYCZNE
Przykłady:
 t-PA (tkankowy aktywator plazminogenu = alteplaza)
 APSAC (acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem ze śliny nietoperza)
 prourokinaza

Alteplaza - tPA
 Enzym fibrynolityczny syntetyzowany przez komórki śródbłonka człowieka - wytwarzany
metodą rekombinacji DNA z hodowli ludzkich tkanek.
 Swoiście aktywuje plazminogen już związany z włóknikiem, ale powoduje także fibrynolizę
uogólnioną. Zmienia strukturę błonową płytki, działa poprzez miejsce receptorowe Ib,
zmniejsza liczbę płytek krwi. Podczas terapii należy stosować heparynę!
 t½ =4 min - dobrze tolerowany, brak reakcji hipotensyjnych. Śmiertelność chorych leczonych
tPA jest o 14% mniejsza niż u leczonych streptokinazą, jednak wyższa liczba udarów
krwotocznych.
Wskazania:
 zator t. płucnej
 STEMI, gdy przeciwwskazania do streptokinazy lub u młodych ludzi z rozległym zawałem
ściany przedniej
 niedokrwienny udar mózgu (do 3h od wystąpienia objawów)

III generacja to udoskonalone cząsteczki tPA (trombolityczne):

 reteplaza
 lanoteplaza
 tenekteplaza
 desmoteplaza (ze śliny nietoperza)
 stafylokinaza
 saruplaza
 fibrolaza

176
Tenekteplaza
 lek nieimmunogenny, otrzymywany drogą inżynierii genetycznej
 najskuteczniejszy w udrożnieniu naczynia?
 nie ma różnicy w porównaniu z tkankowym aktywatorem plazminogenu we wpływie na
śmiertelność
 mniejsza liczba krwawień – większa wybiórczość w stosunku do fibryny

Fizjologiczne inhibitory krzepnięcia

Antytrombina III - proteaza serynowa inaktywująca trombinę. Jej aktywność stanowi 50-80%
aktywności antytrombinowej osocza.
 "Wymiatacz", "usuwacz" trombiny - AT III z trombiną tworzy kompleks usuwany z krwi
usuwany przez makrofagi, a wydajność tej reakcji 1000-krotnie zwiększa heparyna.
 AT III inaktywuje również IXa, Xa, XIa, XIIa, a także VIIa w obecności heparyny - hamuje więc
szlak wewnątrz- i zewnątrzpochodny.
 Kompleksy trombina - antytrombina III należą do najczulszych i najbardziej specyficznych
markerów zakrzepicy.

177
Heparyna - naturalny aktywator antytrombiny.
 Powstaje w makrofagach, komórkach śródbłonka i komórkach tucznych (w wątrobie,
płucach, jelitach, sercu).
 Hamuje wszystkie etapy krzepnięcia krwi, zwłaszcza przejście protrombiny w trombinę,
poprzez aktywację antytrombiny obniżającej działanie trombiny na fibrynogen.
 Ponadto obniża stężenie cholesterolu i lipidów we krwi przez aktywację lipazy
lipoproteinowej.
 W większych stężeniach heparyna uniemożliwia przyleganie trombocytów do powierzchni
ścian naczyń krwionośnych - przypomina działanie antagonistów ADP czy aspiryny.
 Niefrakcjonowana - otrzymywana z jelit świń → dawka podawana w UI, ponieważ różne
gatunki i metody pozyskiwania wymagały ujednolicenia.
 Drobnocząsteczkowa - mniej powikłań niż powyższa, lecz określone schematy postępowania
podczas leczenia, podawana wyłącznie pozajelitowo. Przykłady: enoksaparyna, dalteparyna,
nadroparyna, parnaparyna.
Heparyna jest mieszaniną kwaśnych, anionowych mukopolisacharydów, sulfonowanych GAGów
cząsteczki heparyny są liniowymi polimerami o różnej długości, zbudowanymi z ok. 45
podjednostek monosacharydowych.
Profesor mówi, że są to disacharydy połączone mostkami disiarczkowymi, co niestety nie jest
zgodne z prawdą (są to zwykłe wiązania O-glikozydowe), oraz, że to ok. 14 jednostek cukrowych
(niezgodne z treścią slajdu (?))
 po podaniu iv działanie heparyny pojawia się po kilkunastu sekundach, max działanie
przeciwzakrzepowe po 10 min.
 po podaniu sc, max działanie po 2-4h
 t½ zwiększa się wraz ze zwiększeniem zastosowanej dawki [i odwrotnie proporcjonalnie do

178
 długości łańcucha], 30-120 min.

Heparyna ma również właściwości:

 przeciwzapalne
 przeciwuczuleniowe (zwiększa rozkład histaminy)
 przeciwmiażdżycowo - hamuje proliferację komórek tętnic
 hamuje reakcję odrzucania przeszczepu
 zwiększa poziom wolnej tyroksyny
 zmniejsza wytwarzanie aldosteronu
Do inaktywacji trombiny niezbędny jest kompleks 3 składników: heparyna (min. 18 monomerów -
niefrakcjonowana) + antytrombina + trombina.
Heparyna drobnocząsteczkowa inaktywuje jedynie czynnik Xa (w późniejszym slajdzie napisany
również IXa, ale o tym nie mówi) - musi mieć do tego działania w budowie min. 5 monomerów
cukrowych. → Do zahamowania cz. Xa i IXa wystarczy tylko heparyna + antytrombina, co występuje
przy heparynach z krótkim łańcuchem.
Istnieje na rynku taki pentasacharyd (nie jest heparyną, ale działa jak ona) - fondaparynuks.

HEPARYNA - wskazania - zapobieganie i leczenie:

 w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (z wyjątkiem plastyki stawu biodrowego i
kolanowego, gdzie zaleca się stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych)
 zatorowości płucnej

 wybranych przypadków DIC

 tętniczych powikłań zatorowo-zakrzepowych

 niestabilnej dławicy piersiowej

 świeżego zawału serca

 u chorych poddanych operacji naczyniowej

 angioplastyce tętnic wieńcowych

 chorych z wszczepionymi stentami w tętnicach wieńcowych

 profilaktyka aktywacji krzepnięcia krwi podczas stosowania krążenia pozaustrojowego i

dializy oraz w naczyniach laboratoryjnych (tym się odróżnia od antykoagulantów doustnych,
które nie mogą być stosowane in vitro)
 zapobieganie nawykowym poronieniom u kobiet z przeciwciałami antyfosfolipidowymi
(wskazanie niezarejestrowane w Polsce)

179
Preparaty miejscowe:
 zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych
 urazy tkanek miękkich
 żylaki kończyn dolnych

HEPARYNA NIEFRAKCJONOWANA
 krótki okres półtrwania (iv co 4-6h - niewygodne, ale łatwe postępowanie w
przedawkowaniu lub zmianie stanu pacjenta - w podawaniu doustnych trzeba czekać 2 dni)
 wymaga podawania pozajelitowego
 łączy się z innymi białkami (nie tylko z AT III)
 hamowana przez czynnik płytkowy 4 → oporność części chorych na ten lek
 niejednorodna pod względem masy cząsteczkowej, aktywności antykoagulacyjnej i
właściwości farmakologicznych
 odtrutką jest siarczan protaminy

APTT (czas kaolinowo-kefalinowy/czas częściowej tromboplastyny po aktywacji) jest badaniem

koniecznym w kontroli podawania heparyny niefrakcjonowanej. Kontroluje on
wewnątrzpochodny układ krzepnięcia (czynniki XII, XI, IX, VIII), zależy także od czynników biorących
udział w powstawaniu trombiny (protrombiny, X i V) i konwersji fibrynogenu do fibryny.
Prawidłowo: 26-36s, podczas leczenia heparyną należy dawkować tak, aby APTT wynosiło 1,5 - 2,5
wartości referencyjnej.
Dawkowanie - 1mg heparyny zawiera 100-130j.m., w bolusie/wlewie, iv/sc

Objawy uboczne po heparynie:

 reakcje alergiczne - świąd lub pokrzywka

 przy dłuższym stosowaniu martwica skóry

 krwawienia lub martwica skóry w obrębie wstrzykiwania

 osteoporoza

 Małopłytkowość indukowana heparyną (HIT)

HIT
Heparyna łączy się z PF4 (czynnikiem płytkowym 4) z trombocytów → powstają przeciw nim
przeciwciała IgG (przeciwciała HIT) → przeciwciała aktywują płytki → agregacja płytek → liczba
płytek spada (bo tworzą się agregaty), ale zwiększa się krzepliwość krwi (spowodowana miejscową

180
agregacją dużej ilości trombocytów) i tworzą się zakrzepy.
Poważne powikłanie, ponieważ zakrzepica, mogąca wystąpić zarówno w tętnicach jak i żyłach,
prowadzi do dużego odsetka chorobowości i śmiertelności nawet po wczesnym rozpoznaniu i
wdrożeniu leczenia
Postępowanie w HIT:
 Przerwanie podawania wszystkich heparyn (UFH lub LMWH) (podskórnie, dożylnie,
przepłukiwanie cewników naczyniowych)
 Podanie NIEHEPARYNOWEGO leku przeciwkrzepliwego

 bezpośrednie inhibitory trombiny (lepirudyna, argatroban, biwalirudyna)

 heparynoidy (danaparoid, fondaparynuks)

 test na obecność przeciwciał anty-HIT (heparyna-PF4)

 wykonanie USG duplex żył głębokich kończyn dolnych w celu poszukiwania zakrzepicy

 unikanie profilaktycznego przetaczania płytek krwi

 ponowne leczenie warfaryną w przypadku znaczącego zwiększenia liczby płytek krwi

(>100x10^9/l, a najlepiej >150x10^9/l)
Wyróżniamy dwa rodzaje HIT: I typu nieimmunologicznego i II – immunologiczny

Przeciwwskazania bezwzględne do stosowania heparyny:

 skazy krwotoczne
 objawy krwawienia z przewodu pokarmowego
 choroba przewodu pokarmowego obarczona dużym ryzykiem krwawienia (nowotwory
przewodu pokarmowego, colitis ulcerosa, chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy)
 objawowe nadciśnienie wrotne, ponieważ pacjent ma żylaki przełyku
 rozwarstwienie aorty
Przeciwwskazania względne:
 udar krwotoczny, krwiak pourazowy śródczaszkowy w wywiadzie (do 2 miesięcy od
zdarzenia)

181
  guz mózgu

 operacja, uraz głowy mniej niż 3 tygodnie wcześniej

 zabiegi operacyjne i biopsje, nakłucia tętnic lub lęźwiowe (do 24h)

 nadciśnienie tętnicze (>200/110 mmHg)

 HIT

 retinopatia cukrzycowa

 ciężkie niewydolności wątroby i/lub nerek

 ostre zapalenie osierdzia

Istnieją preparaty złożone z heparyną:

 alantoina + wyciąg z cebuli + wyciąg z koszyczków rumianku + heparyna (Cepan - wyparł
Contratubex (bo tańszy), na gojenie się blizn)
 salicylan dietyloaminy + escyna + heparyna (Aescin - zakrzepowe zapalenie żył kończyn
dolnych) - choć najsilniejszy NLPZ - fenylobutazon (butapirazon), który "natychmiast
likwiduje zakrzepowe zapalenie żył"
 benzokaina + wyciąg z kwiatów kasztanowca + heparyna (Savarix - bóle podudzi
spowodowane np. żylakami)
 kwas hialuronowy + heparyna (Hylo-PARIN w kroplach do oczu przeciwzapalnie)

Heparyny drobnocząsteczkowe - zastosowanie w:

 profilaktyce zakrzepów, np. u pacjentów z grupy ryzyka podczas podróży samolotem, czy po
już przebytym incydencie zakrzepowym - dużo rzadsze dawkowanie, nawet 2 razy na
tydzień (ich działanie rozwija się wolniej)
 w leczeniu stanów zakrzepowych, które potencjalnie mogą prowadzić do zatoru - wtedy
większe dawki
 Mechanizm ich działania polega na pośrednim hamowaniu powstawania trombiny przez
hamowanie czynników IXa, Xa, XIa, XIIa
 Heparyny te mają dłuższy okres półtrwania, nie wymagają kontroli APTT (z wyjątkiem
chorych z patologiczną otyłością i niewydolnością nerek). Wykazują aktywność
przeciwpłytkową, i przeciwnowotworową (?)
Heparyna drobnocząsteczkowa – ang. low molecular weight heparin, LMWH
 Glikozaminoglikan o masie cząsteczkowej około 4500 D, otrzymywany poprzez
depolimeryzację heparyny

182
Heparyny drobnocząsteczkowe w Polsce
 dalteparyna
 enoksaparyna
 nadroparyna
 parnaparyna
 ardeparyna
 tinzaparyna

U pacjentów:
 z STEMI (ostre zespoły wieńcowe z przetrwałym uniesieniem odcinka ST) heparyny
drobnocząteczkowe nie powinny być stosowane
 nonSTEMI: różne dane
◦ enoksaparyna skuteczniejsza od niefrakcjonowanej?
◦ brak różnic
◦ enoksaparyna powoduje więcej krwawień
◦ enoksaparynę podaje się u chorych, gdy nie można wykonać PCI

Heparyny doustne (w trakcie badań klinicznych)

N-acylowane aminokwasy tworzą niekowalencyjne wiązania z heparyną i ułatwiają jej wchłanianie
z jelit

Fondaparynuks - pentasacharyd, który wybiórczo inaktywuje czynnik Xa, oraz dodatkowo

wzmaga swoje działanie przez odwracalne łączenie się z antytrombiną. Stosuje się raz dziennie, jest
wydalany w niezmienionej postaci przez nerki. Skuteczność oceniana na lepszą od heparyn
drobnocząsteczkowych, ma mniej działań niepożądanych.

Heparyny drobnocząsteczkowe i fondaparynuks są dostępne w różnych postaciach różniących się

dawką. Są oznaczane kolorami: niebieski - najmniejsza dawka, czarny - największa.

Heparyny doustne póki co nie istnieją - w trakcie badań są heparyny, które niekowalencyjnie są
związane z N-acylowanymi aminokwasami, co powinno zwiększyć ich wchłanialność z jelit.

Odtrutka na heparynę - siarczan protaminy - silnie zasadowe białko z gonad

łososiowatych, które neutralizuje anionową heparynę poprzez tworzenie nieaktywnych
kompleksów. Jego działanie rozpoczyna się w ciągu 5 min po podaniu wyliczonej dawki: 1mg

183
siarczanu unieczynnia 100 j. m. heparyny.
Podawać powoli: 10mg/ml nie krócej niż przez 3 minuty, 50mg/5ml nie krócej niż 10 min. Można
wstrzyknięcie powtarzać w odstępie 10-15min. Heparyna podana sc lub im dłużej się uwalnia,
przez co po 3h należy powtórzyć podanie siarczanu, a pierwsza dawka nie powinna przekraczać
50mg.

LEKI PRZECIWPŁYTKOWE - działają przeciwagregacyjnie w stosunku do płytek.

 kwas acetylosalicylowy
 tienopirydyny
 antagonisty receptora integrynowego
Punkty uchwytu:

Niezależnie od typu leku, działają one zawsze niepełnie - zawsze zostaje agregacja pobudzona na
drodze innej ścieżki (najsłabiej w przypadku inhibitorów Iib/IIIa)

Etapy hemostazy:
 Adhezja (czynnik von Willebranda za pośrednictwem receptora GP Ib wiąże płytki z
uszkodzonym śródbłonkiem i warstwą podśródbłonkową; uczestniczą tu też receptory GP
Ia/IIb kolagenu oraz receptory fibronektyny i witronektyny),
 Aktywacja (TXA2, kolagen trombina, ADP, adrenalina i inne)
 Degranulacja (nasilenie agregacji - autokatalityczne - uwolnienie ADP, serotoniny, TXA2 →
skurcz naczyń, uwalnianie czynników wzrostowych),
 Agregacja (receptor IIb/IIIa - mostki fibrynogenowe),
Równocześnie trombina jako agonista płytek potęguje kaskadę krzepnięcia.

Podział leków:
 Leki hamujące aktywację płytek:
 zależną od tromboksanu A2 (ASA - hamuje COX1, Ridogrel - hamuje syntazę
tromboksanu)
 zależną od ADP (Klopidogrel)
 zależną od trombiny
 heparyna i heparyny frakcjonowane
 hirudyna (pijawki!), hirulug, biwalirudyna - bezpośrednie inhibitory trombiny
 Leki hamujące agregację płytek - inhibitory receptora IIb/IIIa:
 dożylne

184
  doustne
 Leki hamujące adhezję płytek

Kwas acetylosalicylowy
 efekt ASA w małych dawkach kumuluje się
 zahamowanie płytkowej COX przez acetylację grupy serynowej jest nieodwracalne (żeby
pojawiło się działanie przeciwpłytkowe, należy zahamować aktywność tego enzymu do 20%
w całym organizmie)
 płytki nie posiadają jądra i dlatego nie są zdolne do syntezy białka (enzymu COX) de novo.
 kwas acetylosalicylowy hamuje nieodwracalnie aktywność cyklooksygenazy na cały okres
życia płytek, 8-10 dni (7-14),
 w tym czasie w komórkach śródbłonka powstaje nowy enzym zdolny do syntezy PGI2
działającej antyagregacyjnie.

Tutaj krótki off topic o salicylanach, mianowicie o tym, że dawka w leczeniu reumatyzmu była
niegdyś tak wielka (6g), że trzeba było przyjmować tych salicylanów tyle dziennie, co 12 aspiryn
(500mg). Podawano je dożylnie, gdyż chciano ominąć uszkodzenie żołądka, jednak ominięto tylko
bezpośredni, miejscowy efekt toksyczny salicylanu. COX1 zahamowana we krwi nie produkowała
wystarczająco dużo PGE2 i PGI, które chronią żołądek przed kwasem solnym prawdopodobnie
poprzez pobudzanie wydzielania śluzu. Z tego powodu wrzody żołądka nadal występowały.
Wynalezienie kwasu acetylosalicylowego zrewolucjonizowało rynek (przez zmniejszenie dawki
terapeutycznej), przez co płynnie przeszliśmy do krótkiej farmakoekonomii (ASA jest właściwie nie
do wyeliminowania z rynku, dlatego firmy farmaceutyczne ciągle przepychają inne grupy leków
(np. tienopirydyny) nie zamiast ASA, ale w preparacie z nim łączonym.

Prostaglandyny wytwarzane przy udziale COX-1 pełnią głównie funkcje ochronne:

 przeciwmiażdżycowe
 gastroprotekcyjne (wytwarzanie śluzu, wydzielanie HCO3- poprzez stymulację
mikrokrążenia śluzówki żołądka przez PGE1 i PGE2)
 nefroprotekcyjne (wspomaganie krążenia nerkowego)
 lecz biorą też udział w procesach patologicznych:
 w przebiegu stanu zapalnego (stężenie COX-1 w zapaleniu wzrasta 2-4 razy)
 mają działanie zakrzepowe (TXA2)

185
Większe dawki ASA (320mg) niż używane w celach przeciwpłytkowych blokują syntazę
prostacykliny [naczyniorozszerzacz] - my chcemy zblokować jedynie syntazę tromboksanu. Istnieją
prace potwierdzające, że przewlekłe stosowanie ASA również zmniejsza ryzyko raka jelita grubego -
eliminacja ewentualnego stanu zapalnego w jelicie prowadzi do takiego efektu.

Działanie ułatwiające krwawienie salicylanów - poprzez działania przeciwagregacyjne i

antagonistyczne do wit. K (hipoprotrombinemia)

Kwas acetylosalicylowy nie wpływa na właściwości płytek krwi niezależne od TXA2: adhezję,
aktywację i agregację, które wywoływane są przez kolagen, trombinę i ADP. Jest stosowany w
każdej postaci choroby niedokrwiennej serca i w prewencji pierwotnej u chorych dużego ryzyka.

NLPZ - działają jak już wyjaśniono powyżej przy ASA.

POCHODNE TIENOPIRYDYNY:
 zależna od dawki, selektywna i nieodwracalna blokada P2Y12 (receptora dla ADP)
 upośledzają aktywację kompleksu GP IIb/IIIa (receptora dla fibrynogenu - płytki łączą się
przez mostki zrobione z fibrynogenu)
W Polsce obecne są dwa preparaty: tiklopidyna (mająca maksymalne działanie po 3-5 dniach) i
klopidogrel (efekt po 2h)

Wskazania:
 nietolerancja aspiryny
 po wszczepieniu stentów (od 3 do 12 miesięcy zależy od stentu)
 ostry zespół wieńcowy (ASC) bez przetrwałego uniesienia ST przez 12 miesięcy (niezależnie
od sposobu leczenia)
 STEMI - przez co najmniej 12 miesięcy (niezależnie od sposobu leczenia)
 "Moda jest taka, żeby rozszerzać wskazania." - migotanie przedsionków zwiększa ryzyko
zakrzepu i tutaj pierwszym wyborem są tienopirydyny, nie ASA.

Działania niepożądane:
 neutropenia (w przypadku klopidogrelu nieczęstsza niż po ASA, przy tiklopidynie morfologia
raz na 2 tygodnie) - obniżona odporność może być nawet przyczyną śmierci starszych
pacjentów np. na zapalenie płuc
 hipercholesterolemia

186
  małopłytkowość, niedokrwistość aplastyczna, zakrzepowa plamica małopłytkowa
 biegunka, wysypka

Inne pochodne tienopirydyny nie różnią się działaniem: prasugrel, elinogrel

Blokery ADP niebędące tienopirydynami - mogą być zastosowane przy uczuleniu czy idiosynkrazji
na tienopirydyny: kangrelor, tikagrelor, anagrelid (ostatni swoiście gatunkowo dla ludzi zmniejsza
liczbę płytek przez czynny metabolit)

Interakcje IPP - klopidogrel polega na inhibicji cytochromu CYP2C19 przez inhibitory pompy
protonowej. Klopidogrel jest prolekiem, który musi być przekształcony przez ten enzym, aby miał
działanie przeciwpłytkowe. Włączenie IPP do leczenia przy leczeniu klopidogrelem prowadzi do
małej ilości aktywnego metabolitu → osłabienia działania przeciwpłytkowego → większego ryzyka
zdarzeń sercowo-naczyniowych (udarów mózgu, zawałów, koniecznych zabiegów chirurgicznych) w
chorobie niedokrwiennej serca.
Pantoprazol i S-omeprazol najsłabiej hamują enzym CYP2C19, którego aktywność jest
uwarunkowana genetycznie. 30% zdrowej populacji ma co najmniej 1 allel hamujący ten enzym,
przez co nawet bez IPP mogą nie mieć efektu klopidogrelu.

ANTAGONIŚCI RECEPTORA INTEGRYNOWEGO IIb/IIIa

1. Postacie dożylne
 ABCIKSIMAB (przeciwciało monoklonalne) najbardziej popularne
 TIROFIBAN (peptydowa pochodna tyrozyny)
 EPTIFIBATYD (syntetyczny, cykliczny heptapeptyd oparty na sekwencji aminokwasów
występującej w dezintegrynie obecnej w jadzie węża)
Wszystkie są na rynku.

Antagoniści receptora integrynowego IIb/IIIa - wskazania

1) ostre zespoły wieńcowe
 Abciksimab (0,25mg/kg i.v. potem 0,125 µg/kg/min, przez 12-24 godz.)
 stabilna dusznica bolesna przed PCI – chorzy z zakrzepem w naczyniu,
 niestabilna dusznica bolesna i zawał bez przetrwałego uniesienia ST – u wszystkich chorych,
 Tirofiban (0,4 µg/kg/min w 30 min potem 0,1 przez 48-96 godz.) lub
 Eptifibatyd (180 µg/kg/min i.v., druga dawka 10 min, po PCI, potem 2 µg/kg/min 72-96
godz.) -
 niestabilna dusznica bolesna i zawał bez przetrwałego uniesienia ST – u chorych leczonych
zachowawczo lecz z wysokim ryzykiem, np. cukrzyca lub dodatnia troponina (wlew 24h)

2) udar niedokrwienny
W Polsce rozpoczął się w grudniu 2018 roku pilotaż, który polega na tym, żeby zastosować taki sam

187
sposób leczenia jak przy zawale, czyli żeby nie podawać leków, tylko kierować pacjenta na leczenie
mechaniczne - usuwanie zakrzepów z tętnicy, w przypadku udaru niedokrwiennego.
Procedura postępowania:
1. Tromboliza rtPA i.v., i.p. Do 3 godz. od objawów – na początku podaje się lek trombolityczny
W odróżnieniu od zawału tutaj lek trombolityczny ma za zadanie ułatwić wyciągnięcie zakrzepu -
dość wątpliwe, ale taki pogląd dzisiaj jest.
2. Leczenie antyagregacyjne
 ASA,
 Abciksimab,
 klopidogrel, tiklopidyna,
3. Ankrod – enzym trawiący fibrynogen – 3 faza – preparat ze żmii malajskiej, są takie
preparaty – Viprinex np., który ma za zadanie rozpuścić ten zakrzep
4. Mechaniczna embolektomia:
 do 8 godz. tętnica szyjna i środkowa mózgu;
 do 15 godz. tętnica podstawna i kręgowa

Trombektomia i tromboliza w udarze

W Polsce mamy ok. 91 tys. udarów rocznie, z tego 85 proc. to udary niedokrwienne
Czyli mnóstwo ludzi umiera. I teraz okazuje się, że dzięki zastosowaniu tego sposobu leczenia –
połączeniu trombolizy z leczeniem mechanicznym większość ludzi jest w stanie wyjść o własnych
siłach. Cały świat robi tą interwencję (czyli mechaniczne usuwania), a w Polsce zaczęto pilotaż. I my
mamy pecha. Jak tak popatrzycie na te 6 miast, w których można trafić w krótkim czasie do
kardiologa interwencyjnego, który usunie ten zakrzep, to tutaj Wrocławia nie ma.
 Zabiegi mechanicznej trombektomii w ratowaniu chorych z niedokrwiennym udarem
mózgu będą prowadzone pilotażowo w 6 ośrodkach (Gdańsk, Warszawa, Kraków, Lublin,
Katowice, Rzeszów, Grodzisk Mazowiecki) – koszt zabiegu 29 000zł, trwa ok. 40min, 24-
godzinne dyżury tak jak stosowane od lat zabiegi kardiologii interwencyjnej w ostrych
zawałach serca.
 Trombektomia, gdy leki nie pomagają usunąć skrzepliny. Trombolityki, jeśli nawet nie
rozpuszczą skrzepliny, to pomogą ją zwiększyć, dzięki czemu łatwiej ją potem usunąć
mechanicznie.
 Trombektomię można przeprowadzić w ciągu 6 godzin od wystąpienia pierwszych objawów
udaru mózgu (niektórzy sugerują, że nawet w ciągu 16 godzin). Jest to tzw. okno
terapeutyczne, które dla trombolizy jest krótsze – leki rozpuszczające skrzeplinę należy
podać w ciągu 4,5 godziny – podaje się je tutaj w odróżnieniu od zawału. Podaje się po to,
żeby zwiększyć łatwość usunięcia tego zakrzepu.
 Zabieg taki może uruchomić niektórych pacjentów przed ciężkimi powikłaniami
sprawiającymi, że jeśli w ogóle przeżyje, to będzie wymagał stałej opieki innych osób. Z
niektórych badań wynika, że po trombektomii mechanicznej zachowanej całkowitą
niezależność 46 proc. pacjentów, a po trombolizie dożylnej – 26 proc.

Bezpośredni antagoniści trombiny

- stanowią alternatywę dla heparyny u pacjentów, u których stwierdzono HIT (małopłytkowość
związana z reakcją immunologiczną na podaną heparynę - pierwszą rzeczą, którą robimy to
odstawiamy tą heparynę, potem trzeba leczyć zakrzepicę (bo powikłaniem tej małopłytkowości jest
zakrzepica) i stosujemy tzw. bezpośrednich antagonistów trombiny:)

188
 Hirudyna, - Hirudin, najprostszy preparat, jak ktoś sobie lubi takie zwierzątko przyczepić
to może sobie przyczepić albo zjeść
 Lepirudyna = r-hirudyna – rekombinowana hirudyna,
 Biwalirudyna (Angiox),
 Argatroban,
 pentasacharyd (fondaparinux), dobrze znany od wielu lat, ale ostatnio rzadko
stosowany z tego powodu, że jest strasznie drogi i nie jest refundowany
 sól sodowa fondaparinuksu (Arixtra) – najprostszy heparynoid (bo to nie jest
heparyna), ale działa jak heparyna. Bardzo dobry ale jak zwykle jak dobry to drogi. 1250Zł,
100% musi pacjent zapłacić, nie ma niestety zniżek, ale życie i zdrowie cenniejsze pieniędzy,
jak to się mówi.
 Bezpośrednie inhibitory trombiny, takie jak biwalirudyna czy argatroban, to alternatywa dla
heparyny u pacjentów, u których stwierdzono HIT

189
 15. GLIKOKORTYKOSTEROIDY I
MINERALOKORTYKOSTEROIDY
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950
 Edward Calvin Kendall (1886-1972)
 Tadeus Reichstein (1897-1996)
 Philip Showalter Hench (1896-1965)

Pokazywałem Państwu przy witaminie C ten slajd i pokazywałem tego Tadeusza Reichsteina. I
powiedziałem coś takiego, że spotkamy się z nim przy kortyzonie. Dokładnie mówiąc przy
hormonach kory nadnerczy, bo tych trzech panów dostało Nagrodę Nobla za pracę związaną z
wprowadzeniem do medycyny hormonów kory nadnerczy. I pierwszy to był Kendall - odkrył
tyroksynę, czyli 4-jodotyroninę. Natomiast Nagrodę Nobla dostał za pracę nad korą nadnerczy.
Reichstein zsyntetyzował kortyzon i jeszcze odkrył kilka innych hormonów, a Hench – lekarz z kliniki
Mayo w Rochester zajmował się leczeniem i zastosował te hormony, które wymyślił Kendall u
człowieka po raz pierwszy. I wszyscy trzej dostali nagrodę Nobla, czyli przechodzimy do hormonów
steroidowych.

 Warto zapamiętać, że jak się mówi o hormonach żeńskich, męskich, o żółci, cholesterolu,
korze nadnerczy albo o ciąży i progesteronie, to wszystkie one mają taką samą budowę i
taki sam sposób powstawania. Wobec tego, jeżeli się coś dzieje w organizmie i szwankuje
jeden szlak to wszystko się odbija potem na następny. Także nie dziwcie się, że na przykład
ludzie którzy mają kamicę dróg żółciowych, albo są w ciąży, nagle przestają mieć objawy
choroby reumatoidalnej. Takie przypadki się zdarzają i właśnie Hench dostał Nagrodę
Nobla, ponieważ zauważył, że kobieta, która cierpiała i była unieruchomiona z powodu
choroby reumatycznej, wtedy kiedy zaszła w ciążę nagle ozdrowiała. Albo ktoś kto nagle
zżółkł, ustąpiły u niego objawy reumatoidalne, a przed 1950 rokiem choroba reumatoidalna
byłą straszną rzeczą – to było tylko leczenie przeciwbólowe. Troszkę aspiryny, paracetamol
był znany. Później troszkę pyralgina, ale w ogóle leczenia nie było jako takiego. I taki zbieg
okoliczności – ciąża czy kamica dróg żółciowych, powodowało że ta choroba ustępowała.

Hormony steroidowe = kory nadnerczy i gonad

→ pochodne cyklopentanoperhydrofenantrenu – steranu, który stanowi także szkielet glikozydów
nasercowych
Sterole
- lipidy, których wspólną cechą jest występowanie w ich cząsteczkach szkieletu węglowego
w formie czterech sprzężonych pierścieni, czyli steranu (cyklopentanoperhydrofenantrenu)
- organiczne związki, chemicznie alkohole
- powstają poprzez podstawienie atomu węgla w pozycję 3 w szkielecie steroidu przez grupę
hydroksylową.
 fitosterole – pochodzenia roślinnego m.in. 6-sitosterol,
 zoosterole – pochodzenia zwierzęcego m.in. cholesterol, lanosterol, wiele hormonów
zwierzęcych

190
  mikosterole – wyodrębniane z grzybów m.in. ergosterol
 sterole syntetyczne – prawie wszystkie leki antykoncepcyjne i anaboliki

Wybrane grupy steroidów w zależności od budowy:

- pochodne estranu – estradiol, estron – żeńskie hormony płciowe
- poch. androstanu – testosteron i androsteron – męskie hormony płciowe
- poch. cholanu – kwas cholanowy i kwasy cholowe – obecne w żółci
- poch. cholestanu – cholesterol, ergosterol
- poch. pregnanu – aldosteron, kortykosteron i kortyzon – hormony kory nadnerczy oraz
progesteron – hormon wydzielany m.in. w przebiegu cyklu miesiączkowego kobiety i w czasie ciąży

Hormony steroidowe obejmują 4 grupy czynnościowe, z których każda ma określone szczególne

cechy strukturalne:
1. kortykosteroidy
2. androgeny
3. estrogeny
4. gestageny
Aldosteron produkowany w warstwie kłębkowatej, kortyzol w warstwie pasmowatej,
dihydroepiandrosteron w warstwie siatkowatej kory nadnerczy. Natomiast rdzeń nadnerczy to
adrenalina.

Hormony steroidowe
 rozpuszczalne w tłuszczach,
 przenikają przez błonę komórkową,
 we krwi połączone z białkami transportowymi:
◦ globulina wiążąca hormony płciowe
◦ globulina łącząca kortykosteroidy
 łączą się z receptorem cytoplazmatycznym,
 przenikają do jądra komórkowego – efekt genomowy,
 Glikokortykosteroidy – mają także działanie pozagenomowe

Steroidy - mechanizm działania

 niegenomowy, szybki – działanie występuje natychmiast – np. skurcz oskrzeli →
błyskawicznie dochodzi do rozkurczu mięśniówki gładkiej oskrzela
 genomowy – wspólny dla wszystkich steroidów

Niegenomowy mechanizm działania glikokortykosteroidów

 szybki rozkurcz mięśniówki gładkiej w drogach oddechowych,
 szybkie zahamowanie wydzielania insuliny z komórek β-wysp trzustkowych Langerhansa
(po podaniu glikokortykosteroidów → natychmiast wzrost cukru, tak jak byśmy wywołali
taką cukrzycę. Zresztą istnieje takie pojęcie – z fizjologii pamiętacie – cukrzyca steroidowa,
co znaczy że cukrzyca wywołana podaniem glikokortykosteroidów. Pacjent jest na
dermatologii, leczy się, bierze sobie tam jakieś maści, lekarze oznaczają mu cukier i się
okazuje, że każdy pacjent, który bierze steroidy z powodu jakichś tam zmian skórnych ma
podwyższony cukier. To jest wynik działania glikokortykosteroidów, Do tego trzeba
podchodzić zdroworozsądkowo, tzn. może być tak, że on ma cukrzycę, tylko to mu nasila,
ale może być tak, że ma prawidłowy cukier, tylko ten cukier podwyższony jest wynikiem

191
 podania glikokortykosteroidów
 szybka aktywacja syntazy tlenku azotu w śródbłonku, czyli produkcja tlenku azotu
rozkurczająco działającego na mięśniówkę gładką oskrzeli.
I stąd glikokortykosteroidy są podstawowymi lekami w leczeniu astmy oskrzelowej - stanu
skurczowego oskrzeli. To jest grupa leków która rozszerza bardzo silnie oskrzela na drodze tych
dwóch mechanizmów: 1)bezpośredni rozkurcz mięśniówki gładkiej 2)zwiększenie syntezy tlenku
azotu.
A jak ktoś jeszcze dobrze pamięta mówiliśmy, że on chroni nas przed utratą działania przy beta2-
adrenergikach. Stąd glikokortykosteroidy kojarzy się bardzo często z beta2-adrenergikami, żeby
wzmóc to działanie rozkurczające mięśniówkę gładką.

Genomowy mechanizm działania glikokortykosteroidów

 poprzez 2 receptory cytoplazmatyczne: (ważna jest lokalizacja)
1. receptor glikokortykosteroidowy (GR) znajdujący się w większości komórek organizmu
(wszędzie)
2. receptor mineralokortykosteroidowy (MR) znajdujący się w narządach, w których
równowaga sodowo-potasowa ma duże znaczenie, np. w nerkach, śliniankach, jelicie
grubym, a także w niektórych obszarach OUN (ich praca jest związana ściśle z wymianą
jonową, z gospodarką wodno-elektrolitową)

Receptor GR
 GR wiąże się z kortyzolem i jest niewrażliwy na aldosteron, (jego agonistą klasycznym jest
kortyzol, w ogóle nie reaguje na aldosteron)
 GR ma małe!!! powinowactwo do glikokortykosteroidów i aby go aktywować potrzebne jest
ich duże stężenie,
 GR jest pobudzany, gdy stężenie glikokortykosteroidów zwiększa się, np. w stresie, w
godzinach porannych - gdy fizjologicznie jest ono największe, (między 4 a 8 rano i jakbyśmy
mieli stosować te GKS to staramy się zawsze narzucić i wykorzystać ten rytm dobowy
kortyzolu. Czyli podajemy je rano, zgodnie z rytmem dobowym. Chodzi o to, że jeżeli podam
coś to zwiększam to stężenie. Skoro fizjologicznie największe stężenie jest rano to znaczy że
GKS podaje rano. Jeśli odwrócę ten rytm dobowy, np. ktoś choruje na jakąś tam chorobę
dermatologiczną i bierze rano steryd i to się okazuje za mało, objawy ma dalej i często na
dermatologii stosują dwa razy dziennie. Czyli te GKS podają też wieczorem i potem pacjent
nie może spać, bo to mu wywraca całkowicie ten rytm dobowy, rośnie mu ciśnienie, tak
jakby kilka kaw wypił dziennie. Ciśnienie osmotyczne jest duże i problem jest. Czyli GKS
prawidłowo, za wszelką cenę staramy się podawać w godzinach rannych.

Receptor MR
(jest perfidny i bardzo ciekawy)
 MR z podobną siłą wiąże kortyzol i aldosteron
 ma duże!!! powinowactwo do gliko- i mineralokortykosteroidów i jest aktywowany, gdy
hormony występują nawet w małym stężeniu, (proszę to zapamiętać, bo receptor GR jest
aktywowany tylko wtedy gdy GKS są w dużych dawkach, a receptor MR jest aktywowany
przez glikokortykosteroidy (mimo, że jest to receptor mineralokortykosteroidowy) nawet
wtedy, kiedy one są w małych dawkach.
◦ To oznacza, że jeżeli kiedykolwiek u pacjenta stosuje czy mineralokortykosteroidy, czy
glikokortykosteroidy, choćby to była maluteńka daweczka, to zawsze u tego pacjenta
będę pobudzał receptor MR, a nie GR. Żeby pobudzić receptor GR muszę dać dużo

192
 glikokortykosteroidów. A żeby pobudzić receptor MR wystarczy maluteńko.
 MR to jedyny receptor wrażliwy na mineralokortykosteroidy i glikokortykosteroidy, gdy
hormony te występują nawet w małym stężeniu,

Wniosek:
 Glikokortykosteroidy ZAWSZE wywołują objawy mineralokortykosteroidowe (obrzęki i
nadciśnienie – czyli zatrzymywanie wody, wszystko co się kojarzy z aldosteronem), gdyż MR
jest zawsze pobudzony przez glikokortykosteroidy niezależnie od ich stężenia
 MR jest wrażliwy na glikokortykosteroidy podawane nawet w małych dawkach (małych
stężeniach)
Poszczególne preparaty różnią się między sobą siłą tego działania mineralokortykotropowego.

 glikokortykosteroidy łączą z MR w małych stężeniach a to oznacza, że

mineralokortykosteroidy nie mogłyby działać, bo receptor byłby stale zajęty przez
glikokortykosteroidy, ale:
 mineralokortykosteroidy stymulują własny receptor MR, nawet wtedy, gdy jest on zajęty
przez glikokortykosteroidy poprzez
przedreceptorowy metabolizm glikokortykosteroidów – pozwala albo
uaktywnić GKS albo unieruchomić

Przedreceptorowy metabolizm glikokortykosteroidów

Dehydrogenaza 11β -hydroksysteroidowa katalizuje odwracalną reakcję przejścia aktywnego
kortyzolu w nieaktywny kortyzon (300 razy mniej aktywny)

 2
Izoforma dehydrogenazy 11β-HSD tworzy kortyzon (nieaktywna forma kortyzonu) –
chroni MR przed działaniem GKS zapewniając jego selektywność w stosunku do aldosteronu
– występuje głównie w nerce, jelicie grubym i śliniankach (tam gdzie ważne jest działanie
mineralokortykosteroidów).

 Izoforma dehydrogenazy 11β-HSD 1 tworzy kortyzol (aktywna forma) – reguluje działanie

GKS w tkankach bogatych w GKS.

Izoenzym 2: kortyzol → kortyzon > unieruchomione działanie GKS na rec. MR > kortyzon nie łączy
się z rec. MR > nie pobudza go > rec. MR jest wolny i aldosteron może śmiało oddziaływać na niego.

193
Receptor glikokortykosteroidowy (GR)
Ma 3 domeny:
1. wiążąca kortykosteroid (KS)
2. biorąca udział w transkrypcji DNA
3. wiążąca, np. białko aktywatorowe AP-1

 Receptor GR bez KS jest nieaktywny, tzn. nie przemieszcza się do jądra komórkowego,
 Nieaktywność receptora zależy od białka blokującego, np. 2 cząsteczki białka szoku
cieplnego, tworzą z receptorem kompleks.
 Receptor + KS = białka blokujące dysocjują i kompleks receptor-kortykosteroid przemieszcza
się do jądra, wiąże się z DNA a czynniki transkrypcyjne powodują pobudzenie lub
zahamowanie transkrypcji genów odpowiedzi kortykosteroidowej.

Przekazywanie sygnału przez hormony steroidowe (GKS)

1. GKS dyfundują przez błonę
2. wiążą się z receptorem w cytoplazmie
3. wiązanie GKS wypiera białko szoku cieplnego i pozwala na dimeryzację receptora GR
4. podwójny kompleks receptor GR - GKS jest przenoszony do jądra komórki, gdzie wiąże się z
sekwencją genową DNA 5' – 3
5. Zwiększa się transkrypcja genu, mRNA i translacja białek

Białko szoku cieplnego – bloker, który po połączeniu z receptorem uniemożliwia przejście tego
receptora do jądra, czyli w ogóle aktywność tego układu. I tym czynnikiem który rozbija ten
kompleks jest steroid. Jak steroid wchodzi do komórki to uwalnia się to białko szoku cieplnego,
receptor łączy się z hormonem steroidowym, tworzy się dimer i w postaci takiego dimeru
przechodzi sobie do komórki i tam potem wiąże się z sekwencją genową na DNA i zwiększa się
transkrypcja genu, mRNA i translacja białek. Rola tego hormonu steroidowego to jest odczepienie
od receptora tego blokera, czyli białka szoku cielnego.

Mifepriston (RU-486)
uniemożliwia dysocjację białka szoku cieplnego i powoduję uogólnioną oporność na
glikokortykosteroidy, znany z tego, że jest to tabletka wczesnoporonna

Sposób w jaki kortyna została wprowadzona. Nobel 1950 roku. To wszystko się zaczęło od
przypadku zupełnie. Bo problemem była synteza i koszty. Bo żeby dać ludziom do przebadania
trzeba mieć odpowiednią ilość. I w laboratorium stworzono kilka czy kilkadziesiąt mg, a potrzeba
było dziesiątki czy setki gramów. I tylko wojna, jak to zwykle bywa, sprawiła że pojawiły się
pieniądze, a dokładnie mówiąc plotka wywiadu amerykańskiego, że Niemcy (1940 rok) pracują nad
substancją z nadnerczy, która ma pozwolić lotnikom latać na wysokości 10 tys. m. Czyli poza
zasięgiem ówczesnej artylerii. A ponieważ to była bitwa o Anglię, wobec tego w 1941r. narodowa
agencja badań dała forsę i dzięki temu szybciutko Kendall wykorzystał to i wszystko to co dzisiaj
wiemy o hormonach, zrobili w ciągu dwóch lat. Bo potem im te pieniądze zabrali. Bo okazało się że
Niemcy wcale nie pracują nad tym i że to jest niepotrzebne. Ale to tak jest.

 Kortykosteroidy odpowiedzialne za METABOLIZM CUKRÓW I BIAŁEK oraz za GOSPODARKĘ

ELEKTROLITAMI
 Usunięcie nadnerczy prowadzi do śmierci. Można temu zapobiec podając wyciąg z kory
nadnercza, tzw. kortynę.

194
  Wytwarzaniem kortykosteroidów steruje ACTH i somatotropina – hormon wzrostu (STH)

Kortykosteroidy:
1. Mineralokortykosteroidy
2. Glikokortykosteroidy - zawierają więcej grup hydroksylowych niż mineralokortykosteroidy

MINERALOKORTYKOSTEROIDY
Główni przedstawiciele:
1. deoksykortykosteron = Desoxycortonum, - jedyny który mógłby być stosowany w
niewydolności kory nadnerczy, ale został zastąpiony zamiennikiem syntetycznym -
fludrokortyzonem
2. aldosteron = Aldocorten, - niestosowany w medycynie
 fludrokortyzon – w przeciwieństwie do wyżej wymienionych – działa po podaniu
doustnym i zaliczany jest do glikokortykosteroidów, z silnym działaniem na przemianę
mineralną - ma działanie mineralokortykosteroidowe.

 W medycynie mineralokortykosteroidów się prawie nie stosuje. Bo żaden pacjent nie jest w
stanie tego wytrzymać.

 Mineralokortykosteroidy regulują stężenie elektrolitów w organizmie; nie zawierają tlenu

przy C11.

11- deoksykortykosteron:
 hamuje wydalanie jonów sodu i wody,
 przyspiesza wydalanie jonów potasu

Stosowany w niewydolności nadnerczy i w chorobie Addisona (cisawicy) - nie ma innego

zastosowania dla mineralokortykosteroidów, ale trzeba wtedy jednocześnie uzupełniać MKS
i GKS, a ponieważ wszystkie GKS mają działanie mineralokortykotropowe, wobec tego jak
nie podam pacjentowi MKS to się nic nie stanie. I dlatego w niewydolności kory nadnerczy
stosowane są GKS te, które mają najsilniejsze działanie mineralokortykotropowe, czyli te
tradycyjne, np. kortyzol (hydrokortyzol)

 11-deoksykortykosteron w organizmie przekształca się w aktywniejszy aldosteron, uważany

za właściwy mineralokortykosteroid

Aldosteron jest bardzo aktywny i szybko metabolizowany przez wątrobę i dlatego nie jest
stosowany.

 „same” mineralokortykosteroidy nie są wystarczające u człowieka do leczenia niedomogi

kory nadnerczy, ale w lekkich przypadkach, mogą one usunąć zaburzenia przemiany
mineralnej.
 Podstawę terapii substytucyjnej stanowią glikokortykosteroidy,
a mineralokortykosteroidy stanowią wyłącznie leczenie uzupełniające.

W nadprodukcji endogennego aldosteronu stosuje się leki antagonistyczne – antagonistów

receptora MR.

195
Antagoniści receptora MR
- będziemy o nich mówić przy lekach moczopędnych
 Spironolakton – nieselektywny – blokuje także receptor progesteronowy i
testosteronowy (ginekomastia, impotencja), stosowany jak ktoś ma mało potasu i chce
sobie zatrzymać potas, słabe działanie moczopędne
 Eplerenon – selektywny, przebój ostatnich lat, selektywny to znaczy że jego działanie
ograniczone jest tylko do receptora MR, a nie ma działania tego co spirolakton (zw. st.
progesteronu, testosteronu, itp., najlepszy lek moczopędny, jedyny lek, który jest w stanie
cofnąć przebudowę serca spowodowaną hiperaldosteronizmem, który występuje w
przypadku nadciśnienia i niewydolności serca, drogi – 100zł kuracja miesięczna – ale warty
grzechu)
Glikokortykosteroidy – tak naprawdę to GKS wprowadzono w 1948 roku (wprowadzanie
trwało 2 lata) to nagle zaczęto je stosować u każdego pacjenta, bo obojętnie jaką chorobę miałby
pacjent, to GKS sprawiały że stan tego pacjenta się poprawiał. Jakakolwiek choroba – to znajdziecie
uzasadnienie dla zastosowania GKS
 regulują przemianę cukrów w organizmie – metabolizm glukozy i glikogenu i są
antagonistami insuliny, → zwiększają st. glukozy
 hamują syntezę białek i spalanie tłuszczów,
 biorą udział w utrzymywaniu równowagi elektrolitycznej, - przez działanie
mineralokortykotropowe – zatrzymują sód i wyganiają potas – sód łatwo wykryć, bo zaraz
ciśnienie będzie rosło, ale trzeba uważać bo utrata potasu jest niebezpieczna bo się niczym
nie będzie objawiała
 działają przeciwzapalnie, - bardzo silnie, bo bardzo wysoko hamują syntezę prostaglandyn,
bo na etapie fosfolipazy A2 czyli uwalniania kwasu arachidonowego z błon kom., też
hamują przez to syntezę leukotrienów
 przeciwobrzękowo, - wskazania: obrzęk mózgu (potężne dawki)
 przeciwalergicznie. - trudno sobie dzisiaj wyobrazić leczenie alergii bez GKS, podstawowy
lek w leczeniu dermatologicznym

Działanie przeciwzapalne glikokortykosteroidów

Steroidy pobudzają syntezę lipokortyny I – inhibitora fosfolipazy A, która hamuje fosfolipazę A .
Stąd hamowanie leukotrienów i wszystkiego co jest zależne od cyklooksygenazy.

196
Działanie p-zapalne:
→ zahamowanie:
 aktywacji kom. T
 wytwarzania cytokin
 uwalniania mediatorów z eozynofilów i komórek tucznych
 uszkodzenia tkanek, rozszerzenia naczyń i obrzęk spowodowany uwalnianiem lukotrienów,
prostaglandyn czy histaminy
To sprawia tą uniwersalność stosowania GKS.

197
KORTYZOL = czyli HYDROKORTYZON (nazwa handlowa),
→ u człowieka jest podstawowym glikokortykosteroidem, wydzielanym do krwi żyły nadnerczowej.
 Kortyzol-hormon stresu to zredukowany analog kortyzonu
 KORTYZON to syntetyczny odpowiednik kortyzolu, przetwarzany w wątrobie w kortyzol.
 Zwiększenie stężenia kortyzonu i adrenaliny obserwuje się w różnych sytuacjach
stresowych, np. w czasie egzaminu z farmakologii

PREDNIZOLON = powstaje z hydrokortyzonu,

PREDNIZON = powstaje z kortyzonu,
 po to żeby zwiększyć wchłanialność doustną, bo te naturalne preparaty kiepsko się
wchłaniały z prz. pok. (np. kortyzon, hydrokortyzon)

 wymienione glikokortykosteroidy mają działanie mineralokortykotropowe, które można

wzmocnić przez wprowadzenie fluoru w pozycji C9α
◦ plusy: dz. silnie mineralokortykosteroidowe
◦ minusy: leczenie schorzenie gdzie to dz. mineralokortykotropowe jest niekorzystne, np.
choroba reumatyczna, wtedy szukam takiego leku co nie ma takiego silnego działania
 Dzienna produkcja glikokortykosteroidów wynosi u człowieka ok. 20-25mg, z tego 80%
wydzielane jest w okresie między 4:00 a 8:00 rano. - substytucje podajemy w takich
godzinach

198
  Obok sekrecji spoczynkowej (4 do 20 µg/100 ml osocza) zwiększa się wydzielanie
kortykotropiny (ACTH) i kortyzolu w sytuacjach stresowych – przy obciążeniach fizycznych i
psychicznych.

Brak kortyzolu
- prowadzi w ciągu kilku dni do śmierci
 przyczyna: choroba lub usunięcie nadnerczy
 objawy niedoboru leczy się hydrokortyzonem lub podobnie działającą substancję.
 Wszystkie objawy występujące w chorobie Addisona, przy terapii substytucyjnej znosi sam
kortyzon lub podawany z mineralokortykosteroidem.

Przyczyny występowania choroby Addisona:

 najczęściej – autoimmunologiczne zapalenie kory nadnerczy (70-90% przypadków)
 gruźlica (15-30% przypadków) - najczęstsza przyczyna kilkanaście lat temu
 inne choroby zakaźne (np. grzybice głębokie i zakażenia w przebiegu AIDS)
 przerzuty nowotworowe i nowotwory pierwotne (Nadnercza mogą być niszczone przez
nowotwory pierwotne (gł. chłoniaki) oraz przerzuty nowotworów płuc, sutka i żołądka
 objawy niewydolności występują rzadko, bo do ich wystąpienia konieczne jest zniszczenie
około 80-90% miąższu obu nadnerczy
 zaburzenia metaboliczne np. skrobiawica, hemochromatoza
 zaburzenia wrodzone:
 wrodzony przerost nadnerczy
 zespół Allgrove'a (choroba Addisona, brak wydzielania łez (alakrimia), achalazja
przełyku)
 hipoplazja nadnerczy
 defekt receptora ACTH
 uszkodzenie nadnerczy spowodowane lekami
 stan po obustronnej adrenelektomii
 skaza krwotoczna – obustronne wylewy krwi do nadnerczy, u dzieci w posocznicy
meningokokowej (zespół Waterhouse'a-Friderichsena) lub bakteriami z rodzaju
Pseudomonas. U dorosłych w trakcie leczenia przeciwzakrzepowego, posocznicy, urazach
lub zabiegach operacyjnych.

 przebarwienia skóry (melasma suprarenale), szczególnie dotyczące okolic

eksponowanych na słońce, a także łokci, linii zgięciowych dłoni, otoczek sutkowych i
blizn (od przebarwień skóry pochodzi jedna z nazw choroby – cisawica; cisawy, mający
barwę drewna cisu)

Objawy niedoboru glikokortykosteroidów

 Hipoglikemia (głód, lęk, nudności, poty, tachykardia, zaburzenia świadomości, śpiączka
hipoglikemiczna) - zmęczenie charakterystyczne dla człowieka który ma niski poziom cukru
 Zaburzenia metabolizmu białek i tłuszczów (↓ m.c.)
 Zaburzenia hematopoezy (niedokrwistość, leukopenia, eozynofilia, limfocytoza) - bo
steroidy to są hormony które stymulują szpik do pracy, ponieważ w szpiku powstają
erytrocyty, leukocyty, trombocyty, więc w przypadku braku GKS spada od razu hematokryt,
liczba krwinek czerwony, trombocytów, leukocytów, niczego nie ma → podatność na
zakażenia → zgon z powodu powikłań,

199
 ◦ a przy okazji jest jeszcze limfocytoza bo GKS to hormony, które niszczą tk. limfatyczną,
czyli jeżeli nie ma GKS to tk. limfatyczna się rozrasta (nie chodzi o białaczkę czy
chłoniaka), ale jest nadmiar limfocytów. Jak się pojawia GKS to on zaczyna niszczyć tą
tk. limfatyczną → spada liczb limfocytów; pacjent który bierze GKS ma limfopenię
 Inne (nadmierna pigmentacja skóry, ↓ wydzielania HCl w żołądku)

Objawy niedoboru mineralokortykosteroidów:

 ↓Na, ↓Cl, ↑K, ↓pH (zmęczenie, osłabienie, nudności, wymioty, kurcze mięśni,
niedowłady, arytmia, zaburzenia świadomości, śpiączka)
 Hipotonia (tachykardia, bóle głowy, apatia, splątanie) – bo sól to główny elektrolit który
podtrzymuje ciśnienie osmotyczne, jeżeli ono spadnie poniżej 300mOsm to człowiek czuje
się sflaczały, nic mu się nie chce → jak spada ciśn. to odruchowo włącza się tachykardia, a
jak tachykardia to zaburzenia rytmu serca, a jak się do tego dołączy zab. elektrolitowe to się
to układa w jakieś niebezpieczne arytmie itd.

Objawy niedoboru androgenów:

 Katabolizm (osłabienie, zanik mięśni, impotencja)

W leczeniu niewydolności kory nadnerczy:

 stosuje się 3 zamienniki hormonów produkowanych przez korę nadnerczy:
 androgenów → dehydroepiandrosteron
 kortyzolu → hydrokortyzon w dawkach, które uzależnione są od masy ciała oraz wzrostu
pacjenta. Największą dawkę powinno przyjmować się rano! Dawkę leku należy zwiększać w
sytuacjach stresowych oraz, gdy wysiłek fizyczny jest bardzo duży
 aldosteronu → fludrokortyzon
Poza substytucją, GKS mają działania farmakodynamiczne wykorzystane w terapii:
GKS:
 hamują zużytkowanie glukozy w tkankach obwodowych i wzmagają glukoneogenezę z
aminokwasów
 zmniejszają syntezę białek → zmniejszona zawartość białek w ustroju = wpływ kataboliczny
na białka, a wskutek tego hamowany jest też wzrost. Czyli jeżeli ktoś bierze lek działający
katabolicznie, np. GKS to nie będzie się rozwijał → u dzieci trzeba unikać takich leków
 wzmożone nowotworzenie cukrów zwiększa stężenie cukru we krwi i wzmaga tworzenie
glikogenu w wątrobie - cukrzyca steroidowa
 gospodarka elektrolitowa i wodna ulega pod wpływem GKS mniejszym zmianom niż pod
wpływem MKS, ale przy dłuższej kuracji to działanie uboczne może być nieprzyjemne, a
nawet groźne
 wskutek zatrzymania sodu i utraty potasu może się rozwinąć alkaloza hipokaliemiczna
 wraz z jonami sodu zatrzymywana jest woda

200
  GKS wzmagają nerkową utratę wapnia i zmniejszają resorpcję wapnia z jelit – co
wykorzystuje się do szybkiego leczenia hiperkalcemii – to ma odpowiednie skutki u kobiet
np. narażonych na osteoprozę, ale też wykorzystuje się w praktyce klinicznej, lecząc
pacjentów z hiperkalcemii – jak ktoś ma bardzo wysokie st. wapnia (grozi mu nawet śmierć
(bo hiperkalcemia to jest stan bezpośrednio zagrażający życiu)) to się ratuje takiego
pacjenta przez wstrzykiwanie dożylne GKS
 GKS hamują czynność tkanki limfatycznej, wskutek tego dochodzi do limfopenii i
zmniejszenia węzłów chłonnych (wpływ na limfocyty jest zupełnie przeciwstawny od
wpływu na leukocyty)
◦ (wszystko co ze szpikiem to rośnie przy GKS, natomiast cały układ limfatyczny będzie
niszczony, spada;
▪ przez wiele lat to była jedyna grupa leków w leczeniu białaczki limfatycznej, do
dzisiaj jest to wykorzystywane, choć leczenie strasznie się zmieniło na lepsze)
 (nie wolno GKS w białaczce szpikowej bo one stymulują szpik jeszcze bardziej do
rozrostu)
 grasica, ważna dla tworzenia indywidualnych, specyficznych białek, ulega po dłuższej kuracji
zanikowi
 hamowane są także produkcja przeciwciał i reakcje antygen – przeciwciało
 GKS hamują wzrost i wszystkie reakcje mezenchymy,
◦ mezenchyma – tkanka łączna zarodkowa, z której powstają wszystkie rodzaje tkanek
łącznych, tkanka kostna, chrzęstna, mięśniowa (w tym komórki tk. mięśniowej
poprzecznie prążkowanej typu sercowego)
◦ stosowane w chorobach reumatycznych
 hamują towarzyszące stanom zapalnym uwalnianie enzymów cytotoksycznych z lizosomów

Hamowanie reakcji mezenchymalnych pogarsza przebieg wielu schorzeń:

 tworzenie ziarniny i blizny może być bardzo zwolnione = utrudnione gojenie ran
 wrzody żołądka i jelit mogą ulec uczynnieniu lub mogą być wywołane, o wzmożona jest
produkcja kwasu w żołądku (bo GKS hamują syntezę prostaglandyn, które chronią bł. śluz.
żołądka – bez prostaglandyn ta błona nie przetrwa nawet sekundy – każdy posiłek niszczy
ten nabłonek, ale jest natychmiast pokrywany następnym – to jest możliwe tylko wtedy,
kiedy przepływ pod nabłonkiem jest prawidłowy (mikrokrążenie bł. śluz.) (przepływ ten jest
utrzymywany dzięki prostaglandynom)
◦ GKS hamują tworzenie prostaglandyn → mikrokrążenie siada → każdy czynnik
drażniący jest w stanie uszkodzić ten nabłonek i tworzy się najpierw ostre uszkodzenie a
potem wrzód
◦ dodatkowo prostaglandyny są odpowiedzialne za produkcję śluzu, a śluz to jest ta
bariera która chroni głębsze warstwy przed kwasem solnym;
▪ stosowanie NLPZ albo steroidowego leku p-zapalnego → hamuję syntezę
prostaglandyn, które działają ochronnie → doprowadzamy do uszkodzenia; jeśli boli
to szybko mogę zareagować, perfidia steroidów polega na tym, że one powodują

201
 tzw. pertonitis tecta, czyli skąpoobjawowe uszkodzenie, zapalenia otrzewnej (bardzo
niebezpieczne),
 dlatego każdy pacjent który z jakiegoś powodu musi brać steroidy dostaje jako
osłonę-standard → IPP, bo się boimy – dochodzi do uszkodzenia a ten inhibitor
ma zmniejszyć rolę tego czynnika uszkadzającego, czyli zmniejszać wydzielanie
kwasu solnego (ta dziura będzie mniejsza jeśli czynnik uszkadzający będzie
słabszy)
 zakażenia rozprzestrzeniają się łatwiej albo ujawniają się klinicznie (gruźlica) (bo stosując
GKS obniżamy odporność, działając zarówno na odporność komórkową jak i humoralną)
◦ w gruźlicy stosujemy: GKS + tuberkulostatyk
Także przy leczeniu miejscowym
Przy dłuższej terapii mogą pojawić się objawy przypominające zespół Cushinga:
 wzrost apetytu i masy ciała
 nienormalne rozmieszczenie tkanki tłuszczowej
 hipertriglicerydemia
 księżycowa twarz, byczy kark,
 zatrzymanie sodu i wody
 glikozuria
 jaskra, zmętnienie soczewki
 hipokaliemia
 nadmierne owłosienie ze zmniejszeniem owłosienia głowy
 trądzik
 hiperpigmentacja skóry
 rozstępy (striae)
 krwawienia do skóry
 zakrzepowe zapalenia żył
 ujemny bilans azotowy
 utrata wapnia przez przewód pokarmowy i nerki z towarzyszącą osteoporozą, która może
powodować samoistne złamania

 Fluorowane steroidy mogą powodować zmiany w mięśniach szkieletowych z osłabieniem

mięśniowym (miopatie posteroidowe)
 Przy terapii GKS nastrój jest zwykle podniesiony albo dochodzi do euforii, co może
prowadzić do przyzwyczajenia i lekowrażliwości.
 U dzieci mogą wystąpić zaburzenia wzrostu wskutek upośledzenia strefy wzrostu w
nasadach kości.
 GKS hamują wydzielanie hormonu kortykotropowego → atrofia kory nadnerczy (przy

202
 przewlekłym stosowaniu kora jest niedorozwinięta)
Przy nagłym odstawieniu GKS mogą wystąpić groźne stany wstrząsowe, jeżeli pacjent narażony
będzie na stres. (zanikła kora może nie być wydolna żeby tą produkcję konieczną wykonać → ostra
niewydolność kory nadnerczy)
GKS należy odstawiać stopniowo.
 Atrofia kory nadnerczy ustępuje po odstawieniu GKS w ciągu dni lub tygodni.

W czasie podawania glikokortykosteroidów

W ciągu kilku godzin podawania glikokortykosteroidów:
 obniżenie poziomu ACTH w surowicy i zmniejszenie wydzielania endogennych KS

 obniżenie poziomu hormonu melanoforowego

 spadek liczby krwinek kwasochłonnych i limfocytów

 wzrost katabolizmu białek – zwiększone wydalanie mocznika

 zwiększone wydalanie z moczem kwasu moczowego, potasu, wapnia i fosforanów

 krótkotrwały wzrost przesączania kłębuszkowego i wydalania wolnej wody

 zwiększenie wydalania sodu i chlorków

 upośledzenie tolerancji glukozy, wzrost poziomu insuliny w surowicy, zwiększone

odkładanie glikogenu w wątrobie

 zahamowanie odczynów zapalnych i alergicznych

Leczenie trwające kilka dni:

 obniżenie oddziaływania kory nadnerczy na standardowe dawki ACTH
 zahamowanie immunologicznej odpowiedzi komórkowej
 odkładanie tłuszczu w obrębie twarzy, szyi i tułowia
 pojawianie się rozstępów

Leczenie trwające kilka tygodni:

 obniżenie poziomu hormonu wzrostu
 czerwienica objawowa
 wzrost ciśnienia tętniczego
 obniżenie poziomu gamma-globulin
 hirsutyzm

203
Leczenie wielomiesięczne:
 zanik mięśni i osteoporoza
 zanik skóry (pergaminowa skóra)
 skaza naczyniowa
 utrudnione gojenie się zranień

 Właściwości GKS wykorzystywane są u osób ze zdrowymi nadnerczami w leczeniu schorzeń

alergicznych i „reumatycznych” oraz zaburzeń tkanki mezenchymalnej.
 W wielu przypadkach terapia jest tylko objawowa, ale mimo to może w sposób
zdecydowany poprawić stan pacjenta.

Wskazania dla glikokortykosteroidów

1. BEZWZGLĘDNE (nie ma przy nich przeciwwskazań)
 ostra niewydolność kory nadnerczy
 obustronna totalna adrenalektomia
 przewlekła pierwotna niewydolność nadnerczy
 niewydolność przysadki – zespół Sheehana
 zespół nadnerczowo-płciowy
2. OSTRE
◦ wstrząs anafilaktyczny
 (naukowo nie ma żadnego uzasadnienia żeby zastosować GKS, ale na całym świecie
te GKS się stosuje, bo może akurat za chwilę będzie następny rzut tej reakcji, może ta
reakcja będzie mniejsza, no i jedyne wytłumaczenie jest takie, że GKS mają efekt
przyzwalający, czyli uczulają receptory alfa na adrenalinę, a ponieważ
podstawowym lekiem jest adrenalina, więc w towarzystwie GKS ona powinna silniej
działać, przynajmniej teoretycznie)
 zespół Waterhouse-Friederichsena
 (krwotoczne wylewy do nadnerczy w przebiegu zakażenia np. bakteriami G(-), taki
DIC, który polega na wytworzeniu się zakrzepicy i krwotoków – krwotoki występują
do nadnerczy i nadnercza są zniszczone)
 zespół Dresslera
 (zawał mięśnia sercowego → po miesiącu nagle zaczyna go boleć, objawy
zaburzenia rytmu serca, ból przypominający trochę zawał, gorączka – to jest reakcja
autoimmunologiczna => tkanka mięśniowa zniszczona podczas tego pierwszego
zawału staje się obcym antygenem i organizm zaczyna produkować przeciwciała i
występuje reakcja immunologiczna na tą tkankę)
 obrzęk głośni
 obrzęk Quinckego

204
  stan astmatyczny
 wstrząs septyczny
 przełom tarczycowy
 śpiączka wątrobowa
3. PRZEWLEKŁE:
 zespół nerczycowy
 toczeń trzewny
 periarteritis nodosa
 ostre i przewlekłe białaczki limfatyczne
 sarkoidoza
 ziarnica złośliwa
 agresywne zapalenie wątroby
 astma oskrzelowa
 colitis ulcerosa
 choroba reumatyczna i reumatoidalna
 (podstawowym lekiem jest antybiotyk, ale ponieważ te procesy wytwórcze, które
niszczą i powodują wadę zastawkową można zatrzymać stosując silny lek p-zapalny,
dlatego w chorobie reumatycznej stosuje się GKS)
▪ (choroba reumatoidalna – kiedyś stosowanie GKS było przeciwwskazane, mimo iż
jest to lek, który przynosi natychmiastową poprawę, bo to jest choroba do końca
życia a wtedy panował pogląd taki, żeby nie stosować GKS, bo to nie poprawi
sytuacji tego pacjenta, a wręcz pogorszy (bo odstawienie GKS powoduje, że ta
choroba wraca i to ze zdwojoną siłą.) Dzisiaj się uważa zupełnie inaczej, że powinno
się stosować GKS natychmiast, jak najszybciej, w jak największej dawce, przez krótki
czasu - w pierwszych dwóch miesiącach jest sens podawać GKS, bo wtedy nie ma
tych procesów wytwórczych, tylko jest ostra reakcja zapalna, a to są leki świetnie
niszczące tą reakcję zapalną
◦ niedokrwistości autoimmunologiczne
◦ wole Hashimoto i wytrzeszcz złośliwy

Przeciwwskazania dla glikokortykosteroidów

1. Brak wskazań – leku się nie stosuje po to żeby zarobić, tylko żeby pacjentowi pomóc, jak nie
ma przekonania, że on pomoże, to się nie stosuje leku, tylko ew. placebo – GKS to leki z
działaniami niepożądanymi, nawet śmiercią (bo zjedzenie kilku tabletek może spowodować
dziurę w żołądku i w efekcie pacjent może umrzeć cichutko)
2. Cukrzyca – bo zwiększa stężenie cukru we krwi
3. Gruźlica – bo zmniejszają odporność komórkową, która ma decydujące znaczenie w
przypadku gruźlicy

205
 4. Osteoporoza - bo GKS to lek, który wygania z organizmu wapń
5. Choroba wrzodowa
6. Ciąża – ewenement, ciekawa, bo jeden położnik w latach 40. opisał jeden przypadek, że
kobieta zażywająca GKS urodziła dziecko z rozszczepem podniebienia, jeden przypadek w
świecie – czy był związek nie wiadomo, ale nikt tego nigdy nie sprawdzi, ale na podstawie
tego jedynego przypadku ciąża jest przeciwwskazaniem do stosowania GKS)
7. Nadciśnienie – ze względu na działanie mineralokortykotropowe
8. Objawy psychiczne
9. Miotonie – te które mają fluor w swojej budowie
10. Nasilenie skazy krwotocznej – jeśli będzie jakiekolwiek krwawienie to ono będzie nie do
zatrzymania, a jeśli pacjent w tym czasie będzie brał leki, które mu mogą zrobić dziurę w
żołądku i on zacznie krwawić z tego uszkodzenia to się cichutko wykrwawi do światłą
przewodu pokarmowego)
11. Zaburzenia miesiączkowania – ogromny wpływ GKS na stężenie estrogenów i androgenów
12. Septyczna martwica kości
13. Ogniska zakażenia, bo GKS zmniejszają odporność komórkową i humoralną i teoretycznie
zwiększają możliwość rozniesienia się tego zakażenia

Dłuższe leczenie GKS może być niebezpieczne także w:

(grupa pacjentów u których trzeba szczególnie uważać)
 niedomodze serca (każdy lek dz. mineralokortykotropowo to jest lek obciążający serce →
pogarsza stan niedomogi serca)
 przewlekłym zapaleniu nerek
 cukrzycy
 nużliwości mięśni
 w schorzeniach zakrzepowych
 w zakażeniach bakteryjnych
jeżeli te schorzenia nie są równocześnie skutecznie leczone. W tych schorzeniach możemy
stosować GKS tylko wtedy, jeśli kontrolujemy to schorzenie podstawowe.

Miopatia Steroidowa:
Najczęściej po deksametazonie;
Diagnostyka trudna, szczególnie w zapalnych miopatiach leczonych steroidami
Objawy:
 osłabienie dużych grup mięśniowych kończyn dolnych,
 mięśnie wrażliwe na dotyk
 CK (kinaza kreatynowa) prawidłowa,

206
  Wzrost kreatynurii
 Współistnienie innych objawów posteroidowych: twarz księżycowata, otyłość, osteoporoza,
cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia psychiczne, zmiany skórne
 W biopsji zanik mięśnia (a nie zmiany zapalne)
 Poprawa po odstawieniu steroidów

→ Glikokortykosteroidy są skuteczne po podaniu doustnym, ale w groźnych stanach konieczne jest

podanie dożylne
→ Do wstrzykiwań śródstawowych stostuje się zawiesiny krystaliczne np. hydrokortyzonu lub
prednizolonu
→ Kortyzol i hydrokortyzon stosuje się rzadziej
→ prednizon, prednizolon i metyloprednizolon, mają słabsze działanie na gospodarkę mineralną, a
silniejsze działanie glikokortykosteroidowe

Relatywna siła działania GKS:

 hydrokortyzon (1)
 prednizon (4)
 prednizolon (4)
 metyloprednizolon (5)
 triamcynolon (5)
 deksametazon (20)
 betametazon (25)

→ Przy stosowaniu miejscowym działanie ogólne „na ogół” nie pojawia się
→ Szczególne wskazanie dla stosowania miejscowego – dostawowo: przy zapaleniu pojedynczych

207
wielkich stawów, zapaleniach pojedynczych stawów obwodowych w pierwotnym i wtórnym
zapaleniu stawów
→ W ten sposób obniża się zwiększoną ciepłotę zapalnie zmienionego stawu
→ Przy podwyższonej temperaturze enzymy rozkładające chrząstkę (kolagenazy) są wielokrotnie
bardziej aktywne niż przy prawidłowej temperaturze

GLIKOKORTYKOSTEROIDY STOSOWANE MIEJSCOWO

 O małej sile działania: hydrokortyzon, dezonid, deksametazon
 O umiarkowanej sile działania: triamcynolon, flutykazon
 O dużej sile działania: flucynonid, dezoksymetazon
 O bardzo dużej sile działania: dipropionian betametazonu i klobetazol,

LEKI PRZECIWZAPALNE W ASTMIE OSKRZELOWEJ

1. Inhibitory fosfodiesterazy: teofilina, doksofilina
2. Inhibitory fosfodiesterazy typu 4: cilomilast, roflumilast, tofimilast (wziewne)
3. Kromony: kromoglikan sodu, nedokromil
4. Leki przeciwleukotrienowe: inhibitor 5-lipooksygenazy – zyleuton, antagoniści CysLT1:
montelukast, pranlukast, zafirlukast
5. Glikokortykosteroidy -> podstawowa grupa leków w leczeniu astmy oskrzelowej

 Przedłużają działanie b2-adrenergików gdyż chronią przed utratą ich działania,

 Nie można ich stosować ogólnie bo pacjent by tego nie wytrzymał [ze względu na działania
niepożądane (Cushing etc)], dlatego teraz podaje się je tak by działały miejscowo w drzewie
oskrzelowym (nie jest to wykonalne w 100 % gdyż mimo wszystko jakieś ilości zostają
wchłonięte do krążenia, jednakże nie powodują one działań niepożądanych jak przy
ogólnym stosowaniu)
 Grupy 1,2,3,4 -> wspomagająco przy leczeniu astmy (alergicznego zapalenia)

GLIKOKORTYKOSTEROIDY STOSOWANE WZIEWNIE:

 Beclometazon
 Flutykazon
 Budezonid
 Cyklezonid
→ siła działania, sposób podawania jest zależny od cząsteczki, jej wielkość determinuje
działanie w obrębie drzewa oskrzelowego,

Prednizolon:
 działania i objawy uboczne podobne pod każdym względem do prednizonu, a w odniesieniu
do stosowania miejscowego i dozylnego – do hydrokortyzonu. Dawki wynoszą 1/4 podanch
dla hydrokortyzonu
 w stanach groźnych dożylnie 25 – 50 mg
 preparaty:

208
 ◦ Encortolon – tabl. 5 mg
◦ Prednisolonum – krem 0,25% 10g
◦ Prednisolonum aceticum – zawiesina do oczu 0,5% 10ml
◦ Mecortolon – piwalan=trójmetylooctan prednizolonu 0,5% 10g
◦ Fenicort = sól sodowa tetrahydroftalanu prednizolonu fiolki po 25mg

Deksametazon: 16alfa-metylo-9alfa-fluoro-prednizolon
1. Różni się od prednizolonu 6-7-krotnie silniejszym działaniem i słabszą retencją wody,
2. Ma słabe działanie mineralokortykosteroidowe, nie nadaje się do leczenia niedomogi kory
nadnerczy,
3. Stosowany w profilaktyce i leczeniu obrzęku mózgu, również stosowany przez krótki czas w
leczeniu przeciwobrzękowym (np. po wypadkach, urazach, zagrożenia związane z udarem z
powodu zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego-> podajemy dożylnie, obrzęk ustępuje,
ciśnienie śródczaszkowe maleje), miejscowo w dermatologii,

209
 16. MĘSKIE HORMONY PŁCIOWE.
ANABOLIKI

ANABOLIKI = hormony anaboliczne MĘSKIE HORMONY PŁCIOWE

1. Dotychczas nie udało się oddzielić działania androgennego (hormonalnego) od działania
anabolicznego, aczkolwiek dzisiejszy przemysł chemiczny potrafi zsyntetyzować związki,
które mają silniejsze działanie anaboliczne a słabsze androgenne i na odwrót, lecz nie da się
tego rozdzielić.

ANDROGENY są hormonami odpowiedzialnymi za wystąpienie drugorzędowych cech męskich

(rozwój narządów płciowych, typowe owłosienie, głos, libido)
ANABOLIKI pobudzają przemianę materii (metabolizm) w kierunku budowy, specyficznie
pobudzając tworzenie się białek lub też hamują ich rozkład.
2. Anaboliki ułatwiają przyrost masy mięśni poprzez zwiększanie przyswajalności składników
odżywczych i zahamowanie wydalania składników mineralnych
3. Testosteron oprócz aktywności androgennej ma silne działanie anaboliczne tzn. jest
stymulatorem rozwoju mięśni

Działanie anaboliczne = ↑masy mięśniowej + zatrzymanie Na+,Ca2+, wody

1. Pobudzanie komórek kościotwórczych= zwiększenie organicznego zrębu kości
2. Pobudzanie erytropoezy szpiku kostnego
3. Poprawa łaknienia (jako „przygotowanie” do wchłaniania białka i budowy mięśni,
warunkiem działania testosteronu jest odpowiednia dieta [bogata w białka, witaminy, sole
mineralne]! „nie da się nabrać mięśni przez szprychowanie testosteronem ;D”) ->
ciekawostka: nie ma w medycynie leków i substancji, które by poprawiały czy stymulowały
łaknienie, jeśli już coś jest to na zasadzie „sztuczki” jak aperitif (słaby alkohol aby pobudzić
wydzielanie kwasu solnego a to ma poprawić apetyt)
4. Zwiększenie ogólnej wydolności psychicznej

 ‘Atrakcyjne’ działanie anabolików-> niekontrolowane wykorzystywanie przez sportowców,

kulturystów i kandydatki na modelki BEZ WSKAZAŃ DO LECZENIA; przyjmowane prze nich
dawki są dużo większe stąd objawy uboczne częstsze i bardziej nasilone;
 U sportowców i kulturystów można zwiększyć masę mięśni, lecz wyniki sportowe,
treningowe (mięśni hipertroficznych po anabolikach) nie są lepsze niż pod wpływem
placebo;
 Przy długotrwałym stosowaniu na dużą powierzchnię skóry mogą wystąpić objawy
niepożądane jak przy podawaniu doustnym;
 DOPING: ang. Dope [oznacza zarówno środek odurzający, narkotyk jak i lakier, palant, cielak
XD] i niedozwolone działanie mające na celu stymulowanie wysiłku

210
 ANABOLIKI
 Przyspieszają gojenie się ran,
 Przyspieszają gojenie złamań kości [ofc nie u młodych ludzi, wyjątkowe sytuacje],
 Zapobiegają utracie białek po glikokortykosteroidach i przy nadczynności tarczycy- działanie
niezależne od patogenezy katabolizmu,
 Anaboliki działają tylko w czasie podawania,
3 grupy anabolików z punktu widzenia farmakologii:
 Endogenne hormony steroidowe, które sprzyjają wbudowywaniu białek i wzrostowi oraz
syntetyczne steroidy, pochodne androgenów, ze słabszym działaniem androgennym, a
silnym anabolicznym,
 STH (somatotropina) produkowany w komórkach eozynofilowych przedniego płata
przysadki, pobudza wzrost całego ciała i prawie wszystkich narządów; nadmiar prowadzi do
gigantyzmu, u dorosłych do akromegalii,
 Insulina

Najczęściej stosowane anaboliki w medycynie:

 Metandien – Metanabol, Dianabol, Neurobol,
 Nandrolon [sławny, bo złapali Kilińskiego na spożyciu, długo się wydala z moczem dlatego
łatwo wykryć] – Durabolin, Nerabolin,
 Oksymetodon - Androl

Wskazania dla anabolików:

 Wszystkie stany z względnym lub bezwzględnym niedoborem białka , jadłowstręt
psychiczny,
 Przewlekłe zakażenia,
 Wyniszczenie przy nowotworach, w czasie radioterapii i leczenia cytostatyki,
 Rozległe oparzenia,
 Leczenie antyestrogenowe w raku piersi (wykorzystywanie działania androgennego),
 Jatrogenna nadczynność kory nadnerczy,
 Ostra niedomoga nerek,
 Zespół nerczycowy w połączeniu z glikokortykosteroidami,
 Przejściowo jako środek pomocniczy w nadczynności tarczycy,
 U dystroficznych dzieci; u wcześniaków samo bogatobiałkowe odżywianie doprowadza do
optymalnego odkładania się azotu,
 Zaawansowane stadia nowotworów piersi i narządów płciowych u kobiet,
 Zaburzenia układu krwiotwórczego,
 Długotrwała kortykoterapia,
 Osteoporoza,
 Niedobory białek u starszych ludzi,
 Stany zwiększonego zapotrzebowania na białko,
 MIEJSCOWO: owrzodzenia podudzi (METANABOL), zaburzenia troficzne skóry, oparzenia.

Zachować ostrożność w podawaniu!:

 W niewydolności serca (->zatrzymywanie sodu i większe obciążenia)
 Niewydolności nerek
 Nadciśnieniu

211
  Padaczce
 Mogą wystąpić obrzęki, zatrzymanie wody w ustroju oraz hiperkalcemia
 U chorych w podeszłym wieku z chorobami sercowo-naczyniowymi można wywołać
niewydolność krążenia

Działania niepożądane anabolików:

 Nudności, wymioty
 Bóle głowy, uczucie gorąca,
 Przy androgenach obserwowane są różnie nasilone objawy maskulinizacji: trądzik,
nieprawidłowe owłosienie, łysienie, niski głos, zwiększenie popędu seksualnego, zaburzenia
miesiączkowania, zmniejszenie wydalania sodu i wody
 U mężczyzn: obniżenie poziomu testosteronu w osoczu;
 U dzieci: maskulinizacja i przedwczesne zamknięcie nasad kości;
 U chłopców: w okresie pokwitania mogą wystąpić powiększenie prącia i częste erekcje, po
okresie dojrzewania- zaburzenia czynności jąder, zanik jąder, oligospermia, impotencja,
ginekomastia, zapalenie najądrza, podrażnienie pęcherza;
 U młodych dziewcząt i u kobiet poniżej 45 r.ż.: nadmierne owłosienie, zmiany barwy głosu
(chrypka, szorstkość głosu), zmiany te są raczej odwracalne po odstawieniu lub przy
jednoczesnym stosowaniu estrogenów. UWAGA: OSTROŻNIE U ŚPIEWACZEK!, powiększenie
łechtaczki, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia po menopauzie, obrzmienie sutków,
maskulinizacja płodu;

Feminizacja → ginekomastia, podwyższona tendencja do odkładania tłuszczu;

Wirylizacja → zaburzenia miesiączkowania, chrypka lub obniżenie głosu, przerost łechtaczki,
zarost na twarzy, łysienie typu męskiego;
→ Jądra
 Zahamowanie czynności i atrofia
 Zmniejszenie produkcji testosteronu
 Obniżenie spermatogenezy
 Po krótkotrwałym wzroście obniżenie libido
→ Wątroba
 Żółtaczka cholestatyczna
 Plamica wątrobowa
 Nowotwory wątroby
→ Układ sercowo-naczyniowy

Zwiększone ryzyko miażdżycy naczyń wieńcowych

Wzrost cholesterolu całkowitego i trójglicerydów

Wzrost LDL, obniżenie HDL

Nadciśnienie tętnicze

Przerost serca

Zakrzepice, zatorowość płucna
→ Narząd ruchu
 Przedwczesne zamknięcie nasad kostnych u dzieci- zahamowanie wzrostu
 Zwiększona podatność na obrażenia – zerwanie i naderwanie ścięgien
→ Psychika
 Depresja po zakończeniu cyklu
 Niecierpliwość, irytowanie się, uczucie niepokoju, skłonność do wybuchów gniewu i użycia

212
 przemocy
 Uzależnienie psychiczne
→ Prostata
 Przerost
 Rak
→ Skóra
 Trądzik
 Rozstępy
 Przyspieszenie łysienia
 Obrzęki szczególnie twarzy
→ Układ pokarmowy
 Uczucie pełności
 Nudności wymioty
 Luźne stolce, biegunka
→ Inne- związane z iniekcjami
 Ryzyko przeniesienia chorób zakaźnych (HIV, WZW B,C)
 Wstrząs anafilaktyczny
 Miejscowe ropne zapalenie skóry

DOPING
Anaboliki wprowadzono do użytku w latach 60. XX wieku
Niedługo po tym, z niewyjaśnionych przyczyn zanotowano zgon ponad 30 sportowców,
testosteron jako przyczyna
Przedwcześnie umierali zarówno czynni sportowcy, jak i ci, którzy kilka lat przed śmiercią zakończyli
karierę sportową
Początkowo sądzono, że aktywność androgenna jest główną przyczyną szkodliwego
działania testosteronu jako anaboliku
Analogi testosteronu o zmniejszonej aktywności androgennej lub jej pozbawionych (np.
metandienon, oksymetolon) także wykazywały szkodliwe działanie.

Nadużywanie anabolików prowadzi zatrzymywania wody w organizmie (obrzęki), nadciśnienia,

uszkodzenia nerek i wątroby, obniżenia libido, żółtaczki, zawału serca, wzmożonej agresji, a
dodatkowo:
 u mężczyzn do zahamowania czynności jąder, zapalenia najądrza i impotencji
 u kobiet do maskulinizacji, trądziku i zaburzenia miesiączkowania
 u młodzieży do dysfunkcji podwzgórza, przysadki i gonad, zatrzymania wzrostu kości
długich, zmiany proporcji ciała

Niedozwolone środki i sposoby dopingu dzieli się na 4 grupy:

 Anaboliki steroidowe, narkotyki, stymulatory, diuretyki, hormony peptydowe;
 Używki (w tym alkohol), nienarkotyczne środki przeciwbólowe;
 Beta-blokery; przetaczanie krwi oraz preparaty krwiotwórcze;
 Sposoby fizjologiczne, w tym ciąża;

TESTOSTERON
 Odkrywca hitlerowiec Adolf Butenandt (zsyntetyzował, odkrył też progesteron,

213
 androsteron), dostał nagrodę Nobla w 1939 (odebrał 10 lat później, bo Hitler mu nie
pozwolił wcześniej XD, w Gdańsku był tramwaj z jego imieniem ale jak wyszła afera o
domniemaną współprace z dr Mengele to tramwaj przestał jeździć, btw ziomek sobie umarł
raczej w spokoju w Monachium w 1995)
 Postać estrów, czysty się nie wchłania z przewodu pokarmowego bo mocny efekt 1 przejścia
przez wątrobę (jak inne typu estron, progesteron)
 Aby wydłużyć czas działania po podaniu per os dodaje się coś do węgla 17 (ale ten ogonek
przy węglu 17 uszkadza wątrobę)
 Aktywna postać- dihydrotestosteron (dzięki 5alfa-reduktazie)
 Testosteron aceticum, propionicum, prolongatum (estry z kwasami o większej cząsteczce,
np. enantowym, cyklopentylopropionowym, fenylopropinowym-czas działania 2-4 tyg, tabl
s.c. powolne uwalnianie przez 6-8 msc
 Pochodne:
 Androstanolon- Anabolex
 Metylotestosteron- Metandren (p.o.,sub. Ling.)
 Fluoksymesteron- Ultradren

Wskazania androgenów:
 U chłopców: w przypadku opóźnionego dojrzewania płciowego- w niedoczynności
hormonalnej jąder,
 U mężczyzn: impotencja
 Uwaga!= małe dawki testosteronu pobudzają bezpośrednio wzrost przewodów nasiennych i
spermiogenezę ale duże (> 25mg/dziennie) hamują wydzielanie gonadotropin = zmniejszają
spermiogenezę => impotencja
 U kobiet: rak sutka, niektóre zaburzenia miesiączkowania, zaburzenia przekwitania

ANTYANDROGENY
 Konkurują z androgenami o receptor, ale nie hamują syntezy androgenów = powodują
„pozorne” zmniejszenie syntezy androgenów
 Coraz częściej stosowane:
o Rak gruczołu krokowego;
o Ciężkie objawy wirylizacji u kobiet;
o Leczenie nadmiernej pobudliwości seksualnej u mężczyzn (zboczeń- pedofilia,
ekshibicjonizm etc -> chemiczna kastracja)
 Cyproteron - dodatkowo działa progestagenowo, tzn hamuje wydzielanie gonadotropin,
 Chlormadinon (u kobiet, zaburzenia miesiączkowania)
 Benorteron
 Cymetydyna
 Spironolakton - wywoływanie impotencji przy okazji swojego działania
 Glikozydy nasercowe - dołożymy leki antydepresyjne, na padaczkę, kannabinoidy i
mamy wszystkie które wywołują impotencje xD

214
 LEKI ADRENOSTATYCZNE – INHIBITORY
STEROIDOGENEZY
- farmakologiczna adrenalectomia
Zastosowanie:
c) U kobiet z rakiem sutka (eliminuje się źródło estrogenów),
d) Nadczynność kory nadnerczy - w przygotowaniu do radykalnego zabiegu operacyjnego –
inhibitory steroidogenezy zmniejszają objawy nadmiernego katabolizmu białek, ciśnienie
tętnicze, łagodzą przebieg cukrzycy, poprawiają odporność, ułatwiają gojenie się ran,
 Aminoglutetimid – hamuje przemianę cholesterolu do pregnenolonu (desmolazy i cyt-
P450) – upośledza powstawanie estrogenów = lek z wyboru w raku sutka
 Metyrapon – hamuje bezpośrednio biosyntezę kortyzolu (obj. Ub. Nadmierne wydzielanie
androgenów i mineralokortykosteroidów)
 Ketokonazol jw.
 Etomidat jw.
 Mifepriston (RU-486) lek antyprogesteronowy, blokuje receptory kortyzolu = stężenie
kortyzolu zwiększa się ale chory ma objawy niedoczynności kory nadnerczy, uniemożliwia
dysocjację białka szoku cieplnego i powoduje uogólnioną oporność na glikokortykosteroidy,
preparat a zabiegach przerywania ciąży w 2 trymestrze- w wielu krajach nie zarejestrowany,

215
 17. ŻEŃSKIE HORMONY PŁCIOWE.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE I HTZ

GESTAGENY
 Progesteron - produkowany fizjologicznie przez ciałko żółte w fazie sekrecyjnej cyklu
miesiączkowego oraz od II trymestru ciąży przez syncytiotrofoblast;
 Po podaniu p.o. jest szybo metabolizowany w wątrobie, ma krótki okres półtrwania i nie
nadaje się do stosowania u człowieka
 Stosuje się ESTRY NATURALNEGO PROGESTERONU:
 MEGESTROL
 HYDROKSYPROGESTERON
 MEDROKSYPROGESTERON
p.o. lub i.m. w powoli uwalnianych preparatach działających przez kilka tygodni
 Pobudzają receptory progesteronowe oraz inne ( co jest powodem objawów
niepożądanych) -> estrogenowe, glikokortykosteroidowe, androgenowe,
mineralokortykosteroidowe

 Syntetyczne gestageny -> wszystkie mają działanie androgenowe malejące wraz ze

wzrostem stopnia generacji

PIERWSZA GENERACJA:
Pochodne estranowe testosteronu:
 Noretynodrel
 Noretysteron
Pochodne 17-hydroksyprogesteronu:
 Chlormadynon
 Medroksyprogesteron

DRUGA GENERACJA pochodne gonanowe testosteronu:

 Norgesterel
 Lewonorgestrel

TRZECIA GENERACJA pochodne LEWONORGESTRELU- słabiej androgenowo

 Dezogestrel
 Etonogestrel
 Gestoden
 Norgestymat
 Norgestromin (metabolit norgestymatu)

216
CZWARTA GENERACJA: łączy się specyficznie z receptorem progesteronowym
 Drospirenon- jest nawet antagonistą receptora androgenowego
 Dienogest
 Trymegeston
 Nestoron
 Nomegestrol

TANAPROGET- związek niesteroidowy, którego fluorowana pochodna stosowana jest do

uwidocznienia receptorów progesteronowych u kobiet z rakiem sutka w PET, zmniejsza ekspresje
metaloproteinaz w endometrium, sprzyjającym ektopowemu rozsiewowi endometrium stąd
zastosowanie w endometriozie,

Antagoniści i modulatory receptora progesteronowego

2. Czyści antagoniści receptorowych progesteronowych – LONAPRYZAN
3. Częściowi agoniści i częściowi antagoniści (są antagonistami w obecności progesteronu-
wypierają go z połączeniem z receptorem, a przy jego braku działającego słabo
agonistycznie)
 MIFEPRYSTON
 ONAPRYSTON
 ULIPRYSTAL
 AZOPRYZNIL

Gestageny – zastosowanie
Gestageny zmniejszają produkcję gonadotropin przez przysadkę- co zmniejsza pobudzanie
jajników, wykorzystywane do leczenia:
a) Nieregularnych i bolesnych cykli miesiączkowych
b) Endometriozy
c) Krwawień z jamy macicy
d) W preparatach hamujących płodność
e) W HTZ – łącznie z estrogenami, co zapobiega nadmiernej stymulacji endometrium
przez estrogeny i zwiększeniem ryzyka rozwoju raka endometrium

ESTROGENY
 Wytwarzane są przez jajniki i w mniejszym stopniu przez korę nadnerczy a także
jądra
 Najbardziej aktywne estrogeny(naturalne): estradiol, estron, estriol
 Estron, w śladowych ilościach znajduje się w roślinach, np. w pestkach daktyli,
jabłek, granatów;
 Estron i estradiol występują w morelach, a estriol w kwiatach wierzby,
 Estriol, estron są uważane za metabolity estradiolu, występują w moczu głownie
w formie estrów, estry są znacznie mniej aktywne
 Ich syntetyczne związki ETYNYLOESTRADIOL (koniec lat 30., rewolucja pigułek
antykoncepcyjnych etc), MESTRANOL
 INNE- estrogeny koniugowane – uzyskiwane są one z moczu ciężarnych klaczy,

217
 zawierają pochodne siarczanowe estrogenów: estron (u ciężarnych kobiet też),
ekwiliny, ekwileniny
 Stosowane samodzielnie lub w połączeniu z gestagenami w leczeniu: objawów
przekwitania (HTZ), czasowe hamowanie płodności (dwuskładnikowa
antykoncepcja)
 Estrogeny po podaniu p.o. ulegają glukonizacji i inaktywacji podczas przejścia
przez wątrobę,
 Estrogeny syntetycznie oraz pochodne siarczanowe podlegają metabolizmowi
pierwszego przejścia w mniejszym stopniu, dlatego są preferowane w stosunku
do estrogenów naturalnych,
 Estrogeny naturalne mogą być skutecznie stosowane miejscowo, np. w postaci
żelu dopochwowych, zmniejszających miejscowe objawy przekwitania,
 Unikanie inaktywacji estrogenów podczas przejścia przez wątrobę:
 Podawanie w plastrach, uwalniających stałą ilość hormonu na dobę –
przezskórne estrogeny nie przechodzą przez wątrobę i można podawać
wielokrotnie mniejsze dawki; plastry przezskórne wymagają zmiany
zazwyczaj 1-2 razy na tydzień;
 Rzadko stosowane preparaty depot, np.: CYPIONIAN (CYPIONAT) i
WALERIAN ESTRADIOLU – podane domięśniowo uwalniają stałą dawkę
estrogenu przez okres kilku tygodni

Objawy niepożądane estrogenów:

 Stymulacja receptorów estrogenowych w gruczole sutkowym oraz w endometrium, co
zwiększa RYZYKO WYSTĄPIENIA raka sutka i raka macicy
 Spray donosowy (ominięcie wątroby) oraz podawanie hormonów drogą przezskórną
(mniejsza dawka) zmniejsza to ryzyko,
 Stymulacja pulsacyjna – receptory estrogenowe są pobudzane tylko przez kilka godzin w
ciągu dnia (korzystny efekt estrogenów, np. w kościach bez pobudzenia proliferacji
nowotworów estrogenozależnych) [podobnie podawanie glikokortykosteroidów
nowocześnie]
 Nadciśnienie tętnicze (stymulacja syntezy angiotensynogenu)
 Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (pobudzenie syntezy osoczowych czynników krzepnięcia)
 Kamica żółciowa (stymulacja wydzielania cholesterolu do żółci)

ANTYESTROGENY
1. Czyści antagoniści receptorów estrogenowych
 FULWESTRANT :
 Kompetytywny antagonista receptorów estrogenowych bez działania
agonistycznego
 Stosowany w raku sutka
 Działania niepożądane – takie jak dla niedoborów estrogenów np.: uderzenia
gorąca, osteoporoza, zaburzenia błony śluzowej pochwy
2. Wybiórczy modulatory receptorów estrogenowych (SERM= częściowi agoniści, a
częściowo antagoniści (zależne od tkanki) stosowane w leczeniu osteoporozy, raka
sutka, brak owulacji, antykoncepcja, HTZ:
 KLOMIFEN
 TAMOKSYFEN

218
  RALOKSYFEN
 LAZOFOKSYFEN
 BAZEDOKSYFEN
 ARZOKSYFEN

1) Synteza hormonów płciowych

219
2) Gonadoliberyna uwalnia się z części wzrokowej podwzgórza i stymuluje wydzielanie
hormonu luteotropowego lub/i folikulotropowego - regulacja taka sama u mężczyzny i u
kobiety. Nie dochodzi do dojrzewania pęcherzyka i owulacja zostaje zatrzymana.

3) U mężczyzn regulacja nie jest mocno wykorzystywana w medycynie. Teoretycznie można

byłoby dawać facetowi antykoncepcję gdyby produkcja plemników zachodziła cyklicznie tak
jak u kobiet.

4) Według nowej nomenklatury LH u facetów to ICSH --> ten stymuluje komórki śródścienne

czyli inaczej kom. Leydiga. W ciągu 1 sek jest produkowanych 1500 plemników.

5) Biosynteza estrogenów i androgenów. Finasteryd do leczenia raka prostaty lub u

kobiet gdzie jest przewaga hormonów męskich.

220
6) Hamowanie LH i FSH powszechne w leczeniu ginekologicznym kobiet.

7) W zespole policystycznych jajników dochodzi do wzrostu wydzielania androgenów

w samych jajnikach. Problemy z zajściem w ciążę - cykle bezowulacyjne.

8) Zespół wielotorbielowatych jajników (zespół Steina i Leventhala) PCOS

◦ obraz jajników policystycznych w USG: jajniki są powiększone, znajdują się w nich liczne
(ponad 12 do nawet 30) drobne pęcherzyki układającej się obwodowo w
charakterystyczny tzw. "sznur pereł".
◦ ok. 7-10% populacji żeńskiej
◦ Cykle bezowulacyjne
◦ Kliniczny lub biochemiczny hiperANDROGENIZM
◦ Metformina - lek przeciwcukrzycowy, u kobiet z PCOS wypływa na regulację cyklów oraz
zmniejsza objawy wynikające z nadmiaru męskich hormonów w organizmie. Zawsze
zaczyna się leczenie od niej. Metformina poch. biguanidów standard do leczenia
cukrzycy typu 2.

9) Antyandrogeny:
 Cyproteron - dodatkowo działa progestagenowo tzn. hamuje wydzielanie
gonadotropin
 Chlormadinon
 Benorteron
 Cymetydyna
 Spirolakton
 Glikozydy nasercowe

10) Zastosowanie Antyandrogenów:

 Rak gruczołu krokowego
 Ciężkie objawy wirylizacji kobiet
 Leczenie nadmiernej pobudliwości seksualnej u mężczyzn - pedofilia, ekshibicjonizm,
chemiczna kastracja

221
11) Hormonalna regulacja żeńskiego układu rozrodczego

12) Gestageny zastosowanie:

 Gestageny zmniejszają produkcję gonadotropin przez przysadkę co zmniejsza pobudzenie
jajników, wykorzystywane do leczenia:
◦ Nieregularnych i bolesnych cykli miesiączkowych (podajemy tak że imitujemy
wydzielanie tych hormonów tak jak ma to miejsce w czasie cyklu)
◦ Endometriozy
◦ Krwawienie z jamy macicy
◦ W preparatach hamujących płodność
◦ W hormonalnej terapii zastępczej - gestageny łącznie z estrogenami (aby zmniejszyć siłę
działania estrogenów na macicę) co zapobiega nadmiernej stymulacji endometrium
przez estrogeny i zwiększaniem ryzyka rozwoju raka endometrium

13) Estrogeny
 Pobudzają wzrost żeńskich narządów płciowych
 Determinują żeńskie drugorzędowe cechy płciowe
 Zwiększają podskórne magazynowanie tłuszczów (typowa żeńska budowa ciała)
 Wywołują, razem z gestagenami, cykliczne zmiany błony śluzowej macicy oraz lepkości
wydzieliny szyjkowej

14) Estrogeny pobudzają przemiany:

 W Wątrobie (synteza białek osocza)
 W jelitach (zwiększają wchłanianie wapnia)
 W tkance kostnej (pobudzają wbudowywanie wapnia do kości, nasilają wzrost kości oraz
zrastanie chrząstek przynasadowych w okresie dojrzewania)
 Zmniejszają produkcję łoju przez hamowanie proliferacji sebocytów
 Obniżają opór naczyń obwodowych przez zwiększenie syntezy NO

222
 15) Estrogeny:
 W dużych dawkach powodują zatrzymanie sodu i wody (spowodowane działaniem
mineralokortykosteroidowym i zwiększonym wytwarzaniem angiotensynogenu)
 Zwiększają syntezę receptorów serotoninowych (np. Nerwowość)
 Działają pobudzająco

16) Estrogeny - przeciwwskazania:

 Hormonozależne nowotwory macicy i gruczołu sutkowego
 Endometrioza
 Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby
 Idiopatyczna żółtaczka ciężarnych i ciężki świąd ciężarnych
 Hiperbilirubinemia
 Choroba zakrzepowo-zatorowa
 Ciężka cukrzyca
 Ciężkie do leczenia nadciśnienie
 Hiperlipidemia - trudna do leczenia

17) Działanie estrogenów można zmniejszyć poprzez:

 Stosownie antagonistów lub modulatorów receptorów estrogenowych
 Hamowanie syntezy estrogenów

18) Antyestrogeny
 Czyści antagoniści receptorów estrogenowych - FULWESTRANT
 Wybiórcze modulatory receptorów estrogenowych SERM = częściowi agoniści a częściowi
antagoniści (zależy od tkanki – jeżeli jest dużo estrogenu w tkance to zachowuje się jako
częściowy antagonista) - KLOMIFEN, TAMOKSYFEN, RALOKSYFEN, LAZOFOKSYFEN,
BAZEDOKSYFEN, ARZOKSYFEN

19) KLOMIFEN
 Słaby agonista rec. Estrogenowych - gdy nie ma estrogenów
 Antagonista rec. Estrogenowych - gdy występuje duże stężenie estrogenów (wypiera
estrogeny z ich receptorów, a sam stymuluje je słabiej niż endogenne estrogeny)
 Zastosowanie - niepłodność wywołana przez duże stężenie estrogenów hamujących
wytarzanie FSH i LH co prowadzi do bezowulacyjnych cykli miesiączkowych

20) KLOMIFEN
 Po podaniu klomifenu od 5 do 10 dnia cyklu miesiączkowego u części kobiet szczególnie
tych z dużym stężeniem estrogenów (estrogeny niszczą ciążę - preparaty estrogenów były
podawane domięśniowo po gwałcie) i małym st. FSH dochodzi do odblokowania produkcji
FSH oraz LH, owulacji co umożliwia zajście w ciążę
 Działaniem niepożądanym bywają ciąże mnogie

21) TAMOKSYFEN
 Jest antagonistą receptorów estrogenowych w gruczole sutkowym, a agonistą w
endometrium i kościach
 Skuteczny w nowotworach sutka z obecnymi na komórkach nowotworowych receptorami
estrogenowymi, a jednocześnie nie wywołuje osteoporozy

223
  Działanie niepożądane to przerost endometrium, krwawienia z macicy, zwiększa ryzyko raka
macicy.

22) RALOKSYFEN
▪ Zwiększa ryzyko udaru mózgu i choroby zakrzepowo-zatorowej
▪ W odróżnieniu do Tamoksyfenu nie pobudza receptorów estrogenowych w
endometrium - Nie zwiększa ryzyka wystąpienia raka macicy, Ale nie jest
skuteczniejszy od Tamoksyfenu w ochronie przed rakiem sutka, a zwiększa częstość
udarów mózgu.

23) LAZOFOKSYFEN
▪ Zmniejsza częstość złamań u pacjentów z osteoporozą - zarówno w obrębie
kręgosłupa jakich pozostałych kości, a także ryzyko wystąpienia inwazyjnego
nowotworu sutka, choroby niedokrwiennej serca, udar mózgu
▪ Zwiększa częstość krwawień z macicy, bo działa na receptory estrogenowe w
endometrium

24) BAZEDOKSYFEN
▪ Nie zwiększa częstości krwawień z jamy macicy nie pobudza rozwoju raka
endometrium
▪ Zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia złamań kości kręgosłupa
▪ Obniża ryzyko raka sutka
▪ Zwiększa częstość choroby zakrzepowo-zatorowej
▪ Pan prof mówi że te wszystkie "ksyfeny" to jedno i to samo a te różnice między nimi
to zależą tylko od tego jaka firma zrobiła jakie badania

25) ARZOKSYFEN
▪ Zmniejsza częstość złamań kości kręgosłupa

26) Inhibitory aromatazy

▪ Działanie estrogenów można zmniejszyć poprzez stosowanie antagonistów czy
modulatorów receptorowych a także hamując syntezę tych hormonów
▪ Nieodwracalnym i koniecznym etapem w powstaniu estrogenów z androgenów jest
aktywność aromatazy - hamuje powstawanie estronu, estradiolu, estriolu (wykres 1
na stronie)

27) Inhibitory aromatazy

▪ Anastrozol i letrozol - pochodnie niesteroidowe
▪ Eksemestan - pochodna steroidowa
▪ Stosowane u kobiet z obecnością receptorów estrogenowych na komórkach
nowotworu sutka
▪ Objawy niepożądane - częste bóle stawów i mięśniowo-szkieletowe

28) Estrogeny są stosowane u kobiet - samodzielnie lub w połączeniu z gestagenami - w

leczeniu
▪ Objawów przekwitania (hormonalna terapia zastępcza)

224
 ▪ W czasowym hamowaniu płodności (antykoncepcja dwuskładnikowa, doustna lub
przezskórna)

29) Estrogeny działania niepożądane

▪ Najpoważniejsze - stymulacja receptorów estrogenowych:
▪ W gruczole sutkowym - zwiększa ryzyko wystąpienia raka sutka
▪ W endometrium - zwiększa ryzyko wystąpienia raka macicy
▪ Stymulacja pulsacyjna - receptory estrogenowe są podbudzane jedynie przez kilka
godzin w ciągu dnia (korzystny efekt estrogenów w kościach bez pobudzania innych)
- modna i popularna

30) Hormonalna terapia zastępcza - cel łagodzenie objawów klimakterium u kobiet

◦ Uderzenia gorąca i poty naprzemiennie z dreszczami (efekt zaburzeń
naczynioruchowych)
◦ Zaburzenia emocjonalne (drażliwość, bezsenność, depresja) związane ze
spadkiem hormonów płciowych
◦ Zmiany miejscowe - ścieńczenie błony śluzowej pochwy
◦ Po menopauzie wzrasta częstość chorób sercowo-naczyniowych
◦ Wzrasta częstość osteoporozy
▪ W celu zapobieżenia objawom klimakterium zaproponowano:
◦ U pacjentek po histerektomii (usunięcie jajników i jajowodów) - stosowanie
estrogenów
◦ W kobiet z pozostawioną macicą - estrogeny + gestageny

31) Hormonalna terapia zastępcza przy użyciu łącznie estrogenów + gestagenów

▪ Zwiększa ryzyko:
◦ Raka sutka
◦ Choroby niedokrwiennej serca
◦ Udaru mózgu
◦ Zakrzepów wewnątrznaczyniowych
◦ Nietrzymania moczu oraz demencji (w tym także choroby Alzheimera)
▪ Zmniejsza ryzyko:
◦ Raka jelita grubego
◦ Złamań w wyniku osteoporozy

32) Hormonalna terapia zastępcza przy użyciu estrogenów

▪ U kobiet po histerektomii:
◦ Zwiększa ryzyko - udaru mózgu, zakrzepów wewnątrznaczyniowych,
nietrzymania moczu
◦ Zmniejsza ryzyko - raka sutka, raka jelita grubego, złamań kości, zmniejsza się
częstość niskozaawansowanych nowotworów, a zwłaszcza nowotworów
zaawansowanych

33) Hormonalna terapia zastępcza

▪ Wyniki badań klinicznych wykazały
◦ Wzrost ryzyka choroby niedokrwiennej serca
◦ Zwiększenie ryzyka jaka jajnika

225
 ◦ Zmniejszenie ? Prawdopodobieństwa wystąpienia nowotworów sutka w
grupie z samymi estrogenami
▪ Efekty niepożądane przewyższały korzyści wynikające z leczenia i wydano
rekomendację, aby bardzo starannie rozważyć indywidualne przypadki czy
rzeczywiście terapia zastępcza jest konieczna

HORMONALNA ANTYKONCEPCJA
34) Wskaźnik (indeks) Pearla (1932 rok Raymond Pearl)
▪ Liczba niepożądanych ciąż co do których doszło w wyniku regularnego pożycia
seksualnego u 100 par stosujących daną metodę antykoncepcji przez rok
▪ Im wskaźnik Pearla jest mniejszy, tym bardziej skuteczna jest metoda antykoncepcji
▪ np. Wskaźnik 2 oznacza, że na 100 par stosujących w ciągu roku daną metodę
antykoncepcji u 2 z nich pojawiła się ciąża
▪ Przy braku stosowania jakichkolwiek zabezpieczeń wskaźnik pearla wynosi 80-90 co
oznacza że na 100 par 80 do 90 należy spodziewać się bachora

35)

Farmakologiczne hamowanie płodności

 Preparaty dwuskładnikowe - zawierające estrogeny i gestageny
 Preparaty jednoskładnikowe - zawierające gestageny

36) Doustne środki antykoncepcyjne

226
37) Farmakologiczne hamowanie płodności - preparaty jednoskładnikowe
o Mogą być podawane bez przerw
 Doustnie
 Przy użyciu przyklejanych cotygodniowo na skórę plastrów
 W comiesięcznych wstrzyknięciach domięśniowych
 W implantach umieszczanych podskórnie i zmienianych co kilka lat
 We wkładkach domacicznych uwalniających gestagen

38) Farmakologiczne hamowanie płodności - preparaty dwuskładnikowe

o Preparaty dwuskładnikowe dzieli się na jedno- dwu- i trój- fazowe
o O przynależności do grupy decyduje ilość gestagenów zażywanych w czasie 21 dni

39) Farmakologiczne hamowanie płodności - dwuskładnikowe jednofazowe

 Zawierają stałą ilość estrogenu i gestagenu w każdej tabletce

40) Farmakologiczne hamowanie płodności - dwuskładnikowe dwufazowe

o Ilość gestagenów w drugiej połowie cyklu jest większa - ma to przypominać
fizjologiczne zwiększenie produkcji progesteronu w fazie lutealnej cyklu
miesiączkowego
o Ilość estrogenów jest stała w każdej tabletce

41) Farmakologiczne hamowanie płodności - dwuskładnikowe trójfazowe

o Zawierają wzrastającą co 7 dni dawkę gestagen:
 Małą w pierwszym tygodniu
 Średnią w drugim tygodniu
 Dużą w trzecim tygodniu
o Naśladowanie naturalnego rytmu produkcji hormonów w fizjologicznym cyklu
miesiączkowym
o Dawka estrogenów jest stała w każdej tabletce
o Są także preparaty, w których w drugiej połowie cyklu ilość estrogenów zostaje
zwiększona, aby zapobiec krwawieniom "z przełamania" zdarzającym się również w
przypadku preparatów dwuskładnikowych

42) Farmakologiczne hamowanie płodności:

• Obowiązuje zasada - dawka estrogenów i gestagenów w tabletkach powinna być jak
najmniejsza
• Nie ma żadnych dowodów, że preparaty dwuskładnikowe dwu i trójfazowe są skuteczniejsze
lub bezpieczniejsze niż jednofazowe

43) Pierwsza pigułka antykoncepcyjna - ANOVLAR (Schering) 1960 rok (w USA od 1964r)
(ethinylestradiol/norethisterone)

44) Pigułki antykoncepcyjne stosowane są od 59 lar i mniej więcej tyle trwa spór, czy są
bezpieczne czy nie ?
 Rak piersi - 2014 roku "Cancer Research" - dwuskładnikowe pigułki antykoncepcyjne
zwiększają ryzyko nowotworu piersi o 50%, ale tylko w tym czasie, gdy są zażywane

227
  Po odstawieniu pigułek ryzyko wraca do poziomu neutralnego
 W wieku 50 czy 60 lat pigułki nie zwiększają ryzyka

45) Farmakologiczne hamowanie płodności działania niepożądane składnika

estogenowego:
o Zakrzepica żył głębokich
o Zatorowość płucna
o Udar mózgu
o Zawał mięśnia sercowego
o Nadciśnienie tętnicze
o Kamica żółciowa (wzrost wydzielania cholesterolu w stosunku do soli żółciowych,
zmniejsza jego rozpuszczalność i sprzyja wytrącaniu się)

46) Farmakologiczne hamowanie płodności działania niepożądane składnika

gestagenowego:
 Trądzik
 Hirsutym
 Nadmierne wydzielanie gruczołów skórnych, wzrost libido
 Przyrost masy ciała

47) Farmakologiczne hamowanie płodności działania korzystne składników

• Zmniejszone ryzyka raka endometrium
• Zmniejszone ryzyko raka jajników
 Starsze środki zawierające większą dawkę estrogenów zwiększały ryzyko nowotworów sutka
lecz obecnie stosowane preparaty zawierają mniej estrogenów i nie powodują takich
działań ubocznych
 U palących kobiet po 35 rż ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych i chorób serca jest na
tyle duże, że u nich preparaty dwuskładnikowe są przeciwwskazane
 W przypadku kobiet poniżej 25rż, szczególnie wśród tych które mają mutację genów BRCA1
i BRCA2 odpowiadających za prawidłowe funkcjonowanie mechanizmu naprawy uszkodzeń
w DNA, doustna antykoncepcja zwiększa ryzyko zachorowania na raka piersi
 Od momentu kiedy młoda dziewczyna dostaje pierwszą miesiączkę do okołu 25 rż rozwijają
się jej piersi. W tym czasie nie wolno przyjmować hormonalnej antykoncepcji

48) W Polsce kobiet z rakiem piersi w młodym wieku jest mniej, a te które zachorowały, żyją 2x
dłużej niż np. W Kanadzie.
o Wyniki leczenia są lepsze Dlaczego? (prof. Jan Lubiński genetyk kliniczny)
o "U nas 30% młodych dziewczyn jest na antykoncepcji a w Kanadzie aż 90%"
o "Jeżeli zastosujemy doustną antykoncepcję pomiędzy 30 a 35 rż to zmniejszymy
ryzyko wystąpienia raka jajnika o połowę"
o Większość użytkowniczek środków antykoncepcyjnych to kobiety przed 35 rż, a
nowotwory piersi atakują w tym wieku niezwykle rzadko, więc ryzyko zwiększone
nawet o 50% nadal pozostaje minimalne

49) Zakrzepica przy tabletkach dwuskładnikowych - zwiększenie ryzyka zakrzepicy

 Minipigułki, które nie zawierają estrogenu (odpowiedzialnego za zakrzepicę)
są bezpieczniejsze

228
  W wieku powyżej 35 lat u palących - bezpieczniejsze minipigułki lub wkładki
 Podobnie jak w przypadku ryzyka raka piersi, współczesne pigułki
dwuskładnikowe zawierają znacznie mniej estrogenu i powodują mniejsze
ryzyko

50) Rak szyjki macicy

o Ponad 5-letnie stosowanie pigułek antykoncepcyjnych zwiększa ryzyko
zachorowania na raka szyjki macicy od 2 do 4 razy (według National Cancer Institute
NCI)
o Po odstawieniu ryzyko się zmniejsza

51) Rak jajnika

 Stosowanie doustnej antykoncepcji zmniejsza ryzyko zachorowania na raka jajnika o 10% po
roku stosowania i niemal o połowę po 5 latach

52) Hormonalna antykoncepcja - różne sposoby podawania i dawka hormonów

 Tabletka antykoncepcyjna jedno- i dwu-składnikowa
 Zastrzyk antykoncepcyjny
 Implant antykoncepcyjny
 Chip antykoncepcyjny
 Plastry antykoncepcyjne (transdermalna)
 Pigułka "po"
53) Tabletki antykoncepcje o działaniu antyandrogennym

54) Środki medialne

o Modulatory receptora progesteron owego częściowi agoniści i częściowi antagoniści
(wypierają progesteron z połączenia z receptorem, a przy braku progesteronu
działają słabo agonistycznie)
o MIFEPRYSTON (RU 486)
o ULIPRYSTAL (octanem uliprystalu ellaOne)
o Syntetyczny gestagen LEWONORGESTREL (Escapelle)

55) Hormonalna antykoncepcja - tabletka antykoncepcyjna jedno- i dwu-składnikowa

 Nie ma owulacji
 Kobieta nie traci komórek jajowych, których ma ograniczoną liczbę ?
 Kobiety rzadko rodzą w wieku 20 lat częściej później te oszczędzone komórki jajowe mogą
im się przydać?
 Dziewczyna posiada 7 mln niedojrzałych jajeczek, gdy znajduje się jeszcze w łonie matki i
liczba ta zmniejsza się do 700 tys w chwili osiągnięcia okresu dojrzewania?

229
  W jajnikach odkryto komórki macierzyste, co sugeruje na możliwość ciągłego tworzenia
nowych komórek jajowych przez cały wiek reprodukcyjny kobiety
 Organizm mężczyzny stale produkuje nowe plemniki (ok. 1500 na sek) czy taka zdolność jest
po stronie kobiety?

56) Hormonalna antykoncepcja - zastrzyk antykoncepcyjny

o Metoda antykoncepcyjna dla zapominalskich i dla kobiet karmiących piersią
o Ma przedłużone działanie i gdy występują objawy uboczne to na ich ustąpienie
trzeba czekać nawet pare miesięcy
o Na polskim rynku dostępny jest zastrzyk Depo-Provera zawiera tylko progestagen,
który hamuje owulację i zagęszcza śluz na szyjce macicy (i.m. raz na 3 miesiące w
ciągu pierwszych 5 dni cyklu)
o Gdy kobieta rodziła, a nie karmi piersią zastrzyk robi się 5 dni po porodzie, a jeśli
karmi to w 6 tygodniu od porodu

57) Hormonalna antykoncepcja - implant antykoncepcyjny

 Długotrwała i odwracalna metoda antykoncepcyjna w postaci implantu, elastycznego
pręcika o dł 4 cm i szerokości 2 mm wszczepianego pod skórę
 "Zapałkę" która nie zawiera estrogenu i uwalnia tylko progestagen - hormon dominujący w
drugiej połowie cyklu i zapobiegający ciąży
 Implant działa od 6 miesięcy do 5 lat
58) Norplant
o Składa się z 6 kapsułek wykonanych z siloksanu medycznego o dł 34 mm i średnicy
2,4 mm, każda z kapsułek zawiera 36 mg krystalicznego lewonorgesterlu uwalniany
przez pierwsze miesiące z prędkością 85 ug na dobę, po upływie 6 miesięcy stężenie
lewonorgesterlu wynosi 0,35 ng/ml, a po 2,5 roku wynosi 0,25 do 0,35 ng/ml
o Obecnie zastępuje się go systemem dwóch pręcików z których każdy ma średnicę
2,5 mm i dł 4,3 cm i zawiera 75 ug lewonorgesterlu (nazwa handlowa Norpland 2 lub
Jadelle)
o Norplant 2 zawiera taką samą ilość hormonu co Norplant

59) Implanon
 Składa się z pojedynczego, elastycznego pręcika o długości 4 cm i średnicy 2 mm i zawiera
68 mg etonogestrelu
 Implanon początkowo uwalnia hormon z prędkością 67 ug na dobę, wartość ta zmniejsza
się po upływie roku do 40-50 ug/dobę, a po 2 latach osiąga 30 ug/dobę
 Implanon hamuje jajeczkowanie przez 2,5 roku i zapewnia ochronę antykoncepcyjną
przynajmniej przez 3 lata. W przypadku Implanonu masa ciała nie wpływa na stężenie
hormonu, implant ten jest odpowiednim środkiem antykoncepcyjnym dla osób otyłych.

Implanty zawierające nowsze progestageny:

 Uniplant (Surplant) – pojedynczy implant zawierający 55 mg octanu nomogestrolu w
silikonowej kapsule o długości 4 cm, uwalniającej hormon z prędkością 100 mikrogramów
na dobę. Zapewnia ochronę przez rok
 Nestrone – pojedynczy implant silikonowy zawierający nestron, działający przez 2 lata
 Elcometrine – pojedynczy implant silikonowy zawierający nestron, działający przez 6
miesięcy

230
60) Hormonalna antykoncepcja - różne sposoby podawania i dawka hormonów
o Antykoncepcyjny chip komputerowy
o Bezprzewodowy mikrochip o powierzchni 20x20x7 mm, po wszczepieniu pod skórę
(na pośladku, przedramieniu lub na brzuchu) uwalnia lewonorgestrel, syntetyczny
odpowiednik progestagenu (gestagen "drugiej generacji") stosowany także w
implantach, wkładkach domacicznych, tabletkach antykoncepcyjnych i w tzw.
Antykoncepcji awaryjnej, czyli pigułkach "po"
o Chip ma uwalniać środek antykoncepcyjny nawet przez 16 lat? Sterowany za
pomocą pilota, dostępny od 2018 roku?

61) Hormonalna antykoncepcja - plastry antykoncepcyjne

 Naklejane na ramię, plecy, pośladki lub okolice bikini ale nie na piersi
 Skóra pod plastrem musi być zdrowa, bez znamion oraz brodawek
 Metoda dla kobiet, które chcą chronić swoją wątrobę, hormony trafiają przez skórę od razu
do krwioobiegu
 Plastry zawierają takie same hormony jak dwuskładnikowe tabletki, czyli estrogen +
progestagen, przez cały czas uwalniane do krwioobiegu i zapobiegają owulacji - komórka
jajowa nie jest uwalniana z jajnika, a wiec nie może dojść do jej zapłodnienia
 I-szy plaster nakleja się na skórę w 1. Dniu cyklu
 Po tygodniu zastępuje się go nowym
 Za każdym razem lepiej wybrać inne miejsce, by nie prowokować podrażnień skóry
 Po 3 tygodniach - tygodniowa przerwa na menstruację
 Jeśli całkowicie się odklei daje jeszcze 24h względnego bezpieczeństwa

62) Hormonalna antykoncepcja - tabletka "po"

 Na rynku dostępne są 2 rodzaje tabletek "po" zawierających inne substancje
aktywne różniące się czasem działania
 Levonorgestrel (Escapelle)
 Octan uliprystalu (EllaOne)

63) Hormonalna antykoncepcja - tabletka "po"

• Levonorgestrel (Escapelle) - można przyjąć najpóźniej 72 godziny (3 dni) od seksu
• Hamuje owulację jeśli tabletka została przyjęta przed jajeczkowaniem, dodatkowo,
niezależnie od tego, wywołuje zmiany w błonie śluzowej macicy utrudniając
implantację zarodka
• Escapelle nie zadziała jeśli doszło już do zagnieżdżenia zarodka - wręcz przeciwnie
wówczas podtrzyma ciążę
 Octan uliprystalu (EllaOne) - można przyjąć najpóźniej 120 godzin (do 5 dni) po stosunku
• Zatrzymuje owulację
• Octan uliprystalu łączy się z receptorami z którymi zwyczajowo w reakcję wchodzi
progesteron, hamując w ten sposób owulację; dodatkowo zmienia wyściółkę macicy
utrudniając zagnieżdżenie się zarodka

64) Hormonalna antykoncepcja - tabletka "po" kontrowersje

o Według WHO tabletka "po" nie działa jak tabletki wczesnoporonne
o Poronienie to przerwanie ciąży, a WHO za początek ciąży uznaje implementację
(czyli zagnieżdżenie się) zapłodnionej komórki jajowej w macicy

231
o Antykoncepcja awaryjna nie powoduje obumarcia zagnieżdżonego zarodka i to różni
ją od tabletek wczesnoporonnych działa zanim dojdzie do implementacji
uniemożliwiając zarodkowi zagnieżdżenie się w ścianie macicy
o Kontrowersje wynikają z różnic w określaniu początku ciąży
o Dla niektórych jest moment zapłodnienia, czyli wniknięcia plemnika do komórki
jajowej, co ma miejsce w jajowodach; zgodnie z taką interpretacją EllaOne ma
działanie takie jak tabletka poronna, ponieważ przerywa już rozpoczętą ciążę
o Warto wiedzieć że gdy zarodek już się zagnieździ w macicy a tabletka po zostanie
przyjęta to nie spowoduje ona obumarcia zarodka
o Środek nie ma żadnego wpływu na już rozpoczętą ciążę

232
 18. LEKI UKŁADU POKARMOWEGO
1. Popielski Leon (1866-1920) fizjolog, farmakolog, prof. Uniwersytetu Lwowskiego
o W roku 1909 wykazał, że histamina bardzo silnie pobudza komórki gruczołowe
żołądka do wytwarzania soku żołądkowego,
o Syn profesora- Bolesław był prof. medycyny sądowej Akademii Medycznej we
Wrocławiu

2. Dragutin Carl Schwartz (1868 - 1917)

 Szef chirurgii największego szpitala (400 łóżek) Królestwa Chorwacji i
Słowenii
 Szpital Braci Miłosierdzia w Zagrzebiu
 Rok 1910 – powiedział: „Nie ma wrzodu bez kwasu”.

3. Arthur Kornberg (1918- 2007)

 Amerykański biochemik i lekarz, który z doktorem Severo Ochoą w 1959 roku otrzymał
Nagrodę Nobla za odkrycie sposobu w jaki DNA jest reprodukowany w komórkach
bakteryjnych i za jego rekonstrukcję w warunkach laboratoryjnych.
 W 1952 roku opisał hydrolizę znakowanego węglem C14 mocznika w żołądku kota,
hamowaną przez antybiotyki (mocznik rozkładają ureazy wydzielane przez bakterie).

4. "Nie ma wrzodu bez kwasu"

o W 1954 roku nie znaleziono bakterii w bioptatach żołądka barwionych tradycyjnymi
metodami, co spowodowało, że nadkwaśność jako przyczyna pozostała dogmatem
do czasu odkrycia prostaglandyn i zjawiska cytoprotekcji.

5. Franklin Hollander (1888-1966) amerykański fizjolog, badacz wydzielania żołądkowego

 W 1954 roku napisał pytanie "Dlaczego żyjący żołądek osobnika ciepłokrwistego nie strawi
siebie samego?"
 Test Holleandera - badanie funkcji nerwu błędnego po wagotomii z powodu wrzodu
żołądka; podana insulina powoduje hipoglikemię i wykazuje tendencję do zwiększania
kwasowości w żołądku, jeżeli odnerwienie nie jest pełne lub zmniejszania kwasowości, gdy
unerwienie jest pełne.

6. Leczenie choroby wrzodowej kiedyś polegało na zmniejszeniu ilości kwasu:

 Leczenie chirurgiczne
 Leczenie zachowawcze

7. Horace Wells (1815-1848) amerykański stomatolog, pionier anestezjologii - zauważył

przeciwbólowe działanie podtlenku azotu - rozwój chirurgii.

8. William Morton 30.09.1846 roku wykonał pierwszy zabieg usunięcia zęba z użyciem eteru.

9. Duża śmiertelność zabiegów resekcji żołądka

233
 o W 1879 roku resekcję żołądka wykonali
 Jules-Emile Pean - nieudany zabieg w Paryżu (narzędzie do hamowania
krwawienia z naczyń podczas operacji nazywa się od nazwiska tego typka),
 Teodor Billroth - nieudany zabieg we Wiedniu,
 W 1880 r. Nieudany zabieg wykonał i opisał polski chirurg Ludwig Rydygier.

10. Leczenie chirurgiczne choroby wrzodowej i jej powikłań:

o Subtotalna gastrektomia z odtworzeniem ciągłości przewodu pokarmowego np.:
 1881 - gastroenterostomia (m. Billroth/Rodygier)
 1883 - gastroenterostomia m. Roux-en-Y (Wolfer paliatywna
gastrojejunostomia) spopularyzowana przez Cesar Roux of Lausanne 1887 r.
 1885- gastroduodenostomia - gastrojejunostomia (m. Billroth II)
 W 1900 roku śmiertelność gastrojejunostomii wynosiła 16,4%-26%
 1943 - wagotomia Dragtedt i Owens (wagotomia wybiórcza /wysoce
selektywna) - dzisiaj to działanie ma FARMAKOLOGIA a nie operacje
chirurgiczne

11. Resekcja żołądka metodą Billroth I/Rydygiera

 1879 - Pean i Billroth
 1880 - Rydygier
 1881 - udany zabieg Theodor Billroth

12. Koks brali w bólach żołądka :) np. W kroplach

13. Znieczulenie ogólne

o 1932 - heksobarbital dożylnie
o 1942 - kurara w Montrealu (chemik Johnson i anestezjolog Harold R. Griffith)

14. Dawniej był wybór między niebezpiecznymi zabiegami chirurgicznymi albo mało
skutecznymi lekami
 Leczenie zachowawcze:
 Dieta
 Leki adsorbujące i osłaniające
 Leki neutralizujące
 Leki neutralizujące + alginiany (sole glonów morskich w roztworach wodnych
tworzące lepki żel)

15. Leki adsorbujące i osłaniające (nieznacznie obniżające kwasotę soku żołądkowego)

o Pokrywają śluzówkę mocno przylegającą warstwą ochronną adsorbującą i wiążącą:
wodę, kwas solny i drażniące składniki pokarmowe, nie dopuszczające mechanicznie
bodźców chemicznych do śluzówki.

„Historia leków układu pokarmowego, inhibitory pompy protonowej są najlepiej sprzedającymi się
lekami. „
1. Dolegliwości gastryczne, z powodu których pacjenci zgłaszają się do lekarza
 Choroba refluksowa- 15 do 25%,
 Wrzód żołądka i dwunastnicy – 15 do 25%

234
 Rak żołądka 2%
 Pozostałe przyczyny do 60%
8% ponoszonych kosztów na leki

2. Leki wpływające na układ pokarmowy

 Leki wpływające na wydzielanie żołądkowe
 Leki przeczyszczające – leki w zaparciach
 Leki zapierające – przeciwbiegunkowe
 Leki przeciwwymiotne
 Leki wymiotne
 Leki prokinetyczne
 Leki hepatoprotekcyjne
 Leki wpływające na wydzielanie żółci i soku trzustkowego
 Inne
„Aperitif jest zaliczany do 1 grupy i w sumie tyle zostało z tej grupy leków”

3. Leki wpływające na wydzielanie żołądkowe

Głównie wpływ na wydzielanie HCl
 Wpływy pobudzający
 Wpływ hamujący

4. Leki pobudzające wydzielanie soku żołądkowego

o Kwas solny, chlorowodorek kwasu glutaminowego, chlorowodorek batainy
o Histamina, tolazolina
o Goryczki, stomachica:
 -ziele tysiącznika
 -kłącze goryczki, tataraku
 -liście bobrka trójlistnego
o Używki aromatyczne: goździki, pieprz, papryka, kminek, chrzan, gorczyca, majeranek (…)
o Kiedyś jak ktoś miał nieżyt zanikowy (taka atrofia), leki te pobudzały błonę śluzową
do produkcji kwasu solnego (one niszczyły tę błonę i szkliwo). Szkliwo niszczyło się
od 10% kwasu solnego pitego przez słomkę.
o Gastryna, pentagastryna – diagnostyka
o Kofeina- przez hamowanie fosfodiesterazy, produkty spożywcze zawierające
metyloksantyny (kawa, herbata, kakao, cola)
o Etanol (do 5%), np. jako aperitif

5. Leki neutralizujące
 Wiązanie HCl
 Zasadowe sole, tlenki, wodorotlenki Na, Ca, Al, Mg: także jako preparaty złożone
 OTC
 Niewygodne stosowanie
 Wtórna hipersekrecja (węglan wapnia)
 Wodorowęglany w dwunastnicy, zasadowica metaboliczna, alkalizacja moczu, kamienie
fosforanowe
 5-2,0 g max 4,0 g/d, dawkowanie po posiłku, między posiłkami

235
 6. Leki Neutralizujące – wiążą kwas solny – powinny wiązać nadmiar
kwasu:
 Dwuwęglan sodowy
 Węglan wapniowy
 Węglan magnezowy
 Tlenek magnezowy
 Krzemian magnezowy
 Krzemian wapniowy
 Wodorotlenek glinowy
 Monoglicynian glinowy
 Zasadowy węglan bizmutawy
 Zasadowy azotan bizmutawy
 Taninian bizmutawy

7. Dwuwęglan sodowy, wodorowęglan sodu nazywany kwaśnym

węglanem sodu:
o Soda oczyszczona, E500b , NaHCO3,
o Składnik proszku do pieczenia,
o Dodatek do żywności regulujący pH,
o Składnik musujących napojów w proszku lub tabletek musujących
o W lecznictwie (przy nadkwasocie),
o W gaśnicach pianowych (jako składnik części alkalicznej gaśnicy)
o Jako substancja pochłaniająca zapachy i wilgoć oraz do zmiękczania wody.
o Zastosowanie w medycynie
o Wskazania: ciężka kwasica metaboliczna (np. w wyniku zatrucia)
o Węglan sodu E500 jest w:
- mleku w proszku
- mleku zagęszczonym
- maśle
- serach żółtych dojrzewających
- śmietanie
- produktach mącznych
- wyrobach cukierniczych

8. Natrium bicarbonicum 8,4%

 Jest lekiem alkalizującym, uwalnia jony sodowe i wodorowęglanowe,
 podwyższa stężenie wodorowęglanów w surowicy krwi i pH surowicy,
 1 ml roztworu zawiera 84 mg wodorowęglanu sodu.
 Wskazaniem są
o Kwasica metaboliczna (nadmiar kwaśnych produktów przemiany materii we krwi),
Występująca w przebiegu ciężkich chorób nerek, zastoinowej niewydolności
krążenia, we wstrząsie i odwodnieniu, chorobie alkoholowej i podczas stosowania
leków z grupy inhibitorów anhydrazy węglanowej (leki moczopędne) oraz chlorku
amonu,
o Kwasica mleczanowa (zwiększenie stężenia kwasu mlekowego we krwi)
o Konieczność szybkiej alkalizacji moczu np. w zatruciu salicylanami i barbituranami
lub w nerczycy sulfonamidowej.

236
 Przeciwwskazania:
o Uczulenie,
o Alkaloza metaboliczna lub oddechowa lub jej ryzyko wywołane przez stosowanie
leków moczopędnych,
o Hipowentylacja (osłabienie czynności oddechowej płuc, co prowadzi do wzrostu
pCO2 we krwi),
o Hipernatremia i stany, w których dostarczanie sodu jest przeciwwskazane, np.:
zastoinowa niewydolność krążenia, obrzęki, choroba nadciśnieniowa, rzucawka,
niewydolność nerek,
o Hipokalcemia, w której alkaloza może wywołać tężyczkę,
o Nadmierna utrata chlorków wywołana wymiotami,
o Zagrażająca hipokaliemia,
o Jeżeli dostarczanie sodu nie jest wskazane, a czynność nerek niezaburzona- w takim
przypadku wskazana jest alkalizacja przy pomocy roztworu trometamolu (THAM),
o Jeśli niewyrównana zastoinowa niewydolność krążenia, inne stany obrzękowe lub
związane z zatrzymaniem sodu,
o Jeśli pacjent ma ciężką niewydolność nerek i skąpomocz lub bezmocz.

9. Związki glinu:
 Algeldrat (wodorotlenek glinu), koloidalny tlenek, zasadowy węglan Al)
 Dwuzasadowy węglan glinowo-sodowy
 Magaldrat (zasadowy glinian Mg)
 Związki glinu powodują: zaparcia, hipofosfatemia (z wyjątkiem fosforanu Al)

10.Zwiazki Mg:
 Węglan Mg- uczucie pełności w nadbrzuszu, odbijania;
 Trójkrzemian Mg- upośledzone wchłanianie produktów trawienia, złogi krzemianowe w
drogach moczowych;
 Węglan wapnia- zaparcia, hiperkalcemia;
 Związki Mg powodują: biegunkę, hipermagnezemię.

11.Najstarsze leki:
Kreda doustnie jako:
 środek zobojętniający kwaśną treść żołądka (przy zgadze, nadkwasocie, chorobie
wrzodowej)
 przy zatruciach jako neutralizator (przypadkowe spożycie kwasów)
 absorbent i środek ściągający, zapierający (biegunki i niestrawność)
 w stanach zapalnych, wysiękach i drobnych krwawieniach w przewodzie pokarmowym
(środek przeciwzapalny, przeciwwysiękowy, pochłaniający, osłonowy)
 źródło magnezu i wapnia (węglany są słabo przyswajane i tylko pod warunkiem zadziałania
kwasu solnego żołądka przechodzą w chlorki i są absorbowane do krwi).

12. Leki neutralizujące cd

 Creta, np. w Farmakopei Paryskiej z 1758r., Farmakopei Genewskiej z 1780r., Farmakopei
Londyńskiej z 1824r. Farmakopei Duńskiej z 1826r.

237
 Kreda (Creta) w medycynie naturalnej i recepturze zielarskiej
 Kreda naturalna- mielona skała osadowa (wapień) bogata w kalcyt (CaCO3)
 Kreda strącona – dodanie CO2 do mleka wapiennego (Ca(OH)2 w wodzie), otrzymywanego
z CaO (kredy naturalnej)
Kreda zawiera 95-98% węglanu wapnia CaCO3 węglan magnezu, tlenek żelaza 0,1-0,2% i
tlenek glinu, miedź, cynk i mangan
„Przydatne przy podawaniu wit. D3, bo bez wapnia jest to bez większego sensu”

13. Koncepcja cytoprotekcji

 Cytoprotection by Prostaglandins in Rats – Preventian of Gastric Necrosis Produced by
Alcohol, HCl, NaOH, hypertonic NaCl, and thermal-injury
Robert Andre, Nezamis Je., Lancaster C., Hanchar Aj., Gastroenterology, 1979, 77,
433-443. (1730 cytowań)
 Cytoprotection by Prostaglandins: Robert A.: Gastroenterology, 1979, 77 761-767. (1099
cytowań)
„Robert wprowadził koncepcję gastrocytoprotekcji – powiedział, że można chronić
śluzówkę, nie hamując wydzielania soku żołądkowego”

14. Leczenie zachowawcze

 Sukralfat
 Mizoprostol
 Zasadowy koloidalny cytrynian bizmutawy –„ Wentrisol (za granicą Denol), śmierdzi
amoniakiem, paskudny lek ale bardzo skuteczny”

„To nie są leki neutralizujące! Te 3 leki to leki osłaniające!”

15.Leki osłaniające:
 Nieselektywne (kaolin, agar, żelatyna, polisacharydy i białka, napar z siemienia lnianego)
 Selektywne:
o Cytrynian potasowo-bizmutawy- dla działania konieczne jest utrzymanie pH <4, przy
zażywaniu zakaz stosowania leków neutralizujących i picia mleka,
Zatrucie bizmutem, kał, język, protezy dentystyczne na czarno, uczucie pełności i
dyskomfortu w nadbrzuszu,
P.o. 4xd 30 min. Przed posiłkami i 2h po ostatnim głównym posiłku, 30 min. Nie pić
żadnych płynów, 4tyg.,
o Sukralfat – sól glinowa sulfonowanej sacharozy, prawie bez działania
neutralizującego, pobudzenie wytwarzania PG (?), działanie cytoprotekcyjne
o Sulglikodyl:
Zatrucie Al, zaparcia suchość w jamie ustnej, nudności, zmniejsza stężenie
doustnych leków przeciwzakrzepowych.
Choroba refluksowa (refluks alkaliczny), przewlekle zapalenie żołądka, wrzód
żołądka Hp(-)
P. o. 1,0 g 3xd 1h przed lub 2h po posiłku oraz 1,0 g przed snem, 8 tyg.

16.Mizoprostol
 Analog PGE1 – hamuje wydzielanie HCl stymulowane przez różne bodźce,
 Biegunka, nudności, ból głowy, brzucha, wymioty, spadek RR, krwawienie i poronienie

238
 Profilaktyka wrzodu podczas leczenia NLPZ,
 100-200 ug 2-4x dz (400 ug dla pobudzenia skurczów macicy!)
 Mizoprostol + diklofenak

17.Leki wpływające na wydzielanie żołądkowe :


Wpływ na wydzielanie HCl:

Hamowanie
Leki podstawowe:
A) inhibitory pompy protonowej
B) antagoniści receptorów H2
C) leki cholinolityczne

18. Leki zachowawcze

 Antagoniści receptorów H2
 Leki podstawowe – lata 70-te do początku lat 90-tych XX w.

239
 19.Antagoniści receptora H2
 Cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, nizatydyna
 Wpływają na wydzielanie soku żołądkowego (HCl, pepsyna)
 Najsilniej hamują wydzielanie podstawowe (noc)
 P.o., i.v., i.m.,
 Wskazania podobne do IPP (nie profilaktyka nawrotu krwawienia i leczenia owrzodzeń
zależnych od NLPZ/ASA w trakcie ich przyjmowania!), układowa mastocytoza, białaczka
bazofilowa,
 Działania niepożądane:
 Dolegliwości żołądkowo-jelitowe, senność, zmęczenie, bóle mięśni, głowy,
wysypka, mielosupresja,
 Zaburzenia świadomości, bełkot, omamy, majaczenie, śpiączka (>55 r. ż.,
nerki, wątroba)
 Zaburzenia hormonalne (ginekomastia, mlekotok), hamowanie
spermatogenezy
 Cymetydyna- inhibitor enzymatyczny o dużym znaczeniu klinicznym (β-
blokery, benzodiazepiny, fonobarbital, fenytoina, kofeina, karbamazepina,
metronidazol, teofilina, leki przeciwarytmiczne, przeciwdepresyjne)

20. Leczenie zachowawcze

o Nieselektywni antagoniści receptora M1, M2: Atropina ,
o pirenzepina, telenzepina to selektywni antagoniści M1
Typowe działania niepożądane tych leków w tym wypadku są pożądane – zmniejszenie
wydzielania kwasu solnego.

21. Krwawienia z przewodu pokarmowego

 Leczenie chirurgiczne (endoskopowe) – podstawa!
 Leczenie farmakologiczne:
 Leki hamujące wydzielanie- zwiększenie żołądkowego ph=> hamowanie degradacji fibryny
przez pepsynę i zwiększanie agregacji płytek w wyższym pH, stabilizacja skrzepu (większość
podkreśla większą skuteczność IPP nad antagonistami H2(problem- droga podania!))

240
 Środki hamujące fibrynolizę, np. kwas traneksamowy – nie ma przekonywujących dowodów
ich skuteczności
 Somatostatyna (t1/2=2 min, czas podawania 48-120 godz.) i octreotyd (syntetyczny jej
analog)(t1/2=90 min, czas podawania 72 godz.)= hamowanie wydzielania HCl i
pepsynogenu, gastryny, cholecystokininy, sekretyny, VIP, motyliny, w jelicie – płynu i
dwuwęglanów, hamowanie skurczu mięśni gładkich, zmniejszanie przepływu trzewnego,
prawdopodobne działanie gastroprotekcyjne.

22. Leki cholinolityczne/parasympatykolityczne:

 Nieselektywne (atropina) i selektywne (pirenzepina)
 Antagonista receptora M1 (Hcl, pepsyna, śluz, gastryna)
 Wydzielanie stymulowane przez układ nerwowy
 P.o. (100-150 mg w 2 dawkach) i.v.
 Suchość, zaburzenia widzenia, zaparcia, biegunki, bóle głowy, nadmierne łaknienie,
zaburzenia oddawania moczu

23. Kiedyś stosowano

 Leki uspokajające/przeciwdepresyjne
 Leczenie uzdrowiskowe (wody mineralne)
 Postulowany związek między stresem a chorobą wrzodową – „choroba psychosomatyczna”
 Karbenoksolon- burszynian kwasu glicyretynowego (produkt z wyciągu z korzenia lukrecji
gładkiej (Glycyrrhiza glabra))
 Prokinetyki (uszkadzają błonę śluzową dwunastnicy dlatego stosujemy leki odwrotnie
działające jeśli problem wrzodu dotyczy dwunastnicy, ważne by pamiętać, że wrzód może
być w żołądku i wtedy stosowanie tego leku jest wskazane)

24. 1973- Ganser i Forte odkrywają ATP-azę wodorowo-potasową (H+, K+, ATP-azę)
„Pompa” warunkuje powstanie największej różnicy stężeń jaka jest znana u kręgowców –
pH wewnątrzkomórkowo 7,3 a zewnątrzkomórkowo 0,8!

241
 25. Leczenie zachowawcze
 Inhibitory pompy protonowej
 1976 – pikoprazol
 1979 – omeprazol
 Śródżołądkowe pH powyżej 4 utrzymują się przez ponad 20 godzin w ciągu doby, a
ranitydyna lub famotydyna tylko przez około 8 godzin.

(…) od czasu wprowadzenia leku (omeprazolu dopiska własna) znacznie spadła liczba
operacji wrzodów żoładka i dwunastnicy(…)
(…) Omeprazol przewyższa ranitydynę w terapii dobrotliwych wrzodów żołądka (…)
Prof. Meinhard Classen dr h. c. AM we Wrocławiu z 2005
Uczestnik największych w historii badań leku (45 ośrodków w 13 krajach), których wyniki
opublikowane zostały w New England Journal of Medicine w roku 1989.

„Z badań wynikało, że inhibitory pompy protonowej są najskuteczniejszymi lekami w

leczeniu wrzodów żołądka.

242
 Ważne by wiedzieć, że profesor Meinhard dostał doktora Honoris causa na naszej uczelni w
2005r.”

26. Leczenie zachowawcze

 Inhibitor pompy protonowej – pochodne benzimidazolowe
 Lek oryginalny- innowacyjny
 19888- omeprazol (rejestracja w USA)
 Leki me-too drugs „ja też”
 1995 – lanzoprazol
 1997- pantoprazol
 1999-rabeprazol
 2001-esomeprazol
 2004- IR (immediate release) – omeprazol + dwuwęglan sodu (ochrona przed działaniem
kwasu solnego w żołądku)
 2009-dekslanzoprazol
 2012 - Tenatoprazol – pochodna imidazopirydynowa (Chiny i Hong-Kong, rozpoczęcie badań
2003)
 2012- ilaprazol (Korea i Chiny, rozpoczęcie badań 2005-2009)

27. Historia odkrycia Helicobcter pylori

 1875- bakterie Helicobacter pylori zostały odkryte przez niemieckich naukowców, ale badań
nie kontynuowano.
 1893- włoski badacz Giulio Bizzozero opisał bakterie kształtu helikalnego żyjące w kwaśnym
środowisku żołądka psa.
 1899- bakterie spiralne, które nazwał Vibrio rugula zauważył Walery Jaworski na UJ.
Zasugerował, że mogą one powodować schorzenia żołądka, ale badania opisał jedynie w
„Podręczniku chorób żołądka” w jęz. Pol.
 1952- Arthur Kornberg opisał hydrolizę znakowanego węglem C14 mocznika w żołądku
kota, hamowaną przez antybiotyki (mocznik rozkładają ureazy wydzielane przez bakterie)
 1987 – w diagnostyce zakażeń Helicobacter pylori stosuje się test oparty na podobnej
zasadzie
 Odkrycia dokonało dwóch australijskich lekarzy – naukowców z uniwersytetu w Perth, Barry
Marshall i Robin Warren:
Barry Marshall pierwszy wypił zawiesinę bakterii i po 5 dniach…..: ”odczuł dyskomfort w
żołądku”.
Wiadomość o odkryciu ukazała się najpierw w tabloidzie „Star” w artykule pt.
„Lekarz-królik doświadczalny odkrywa nowe lekarstwo na wrzody… i ich przyczynę”.

Ochotnicy wypili zawiesinę zawierającą hodowlę bakterii, aby sprawdzić czy Helicobacter
pylori ma szkodliwe działanie.
Wystąpiły u nich objawy ostrego zapalenia żołądka, co było dowodem na chorobotwórcze
działanie Helicobacter pylori.

243
 „katedra ufundowała medal Marshalla i Robina na 100-lecie śmierci Mikulicza-Radeckiego”

„Diagnostyka Helicobacter pylori jest wykonywana według konsensusu Mastrict 5

Florencja”

28. Istnieje wiele schematów leczenia eradykacyjnego, z których każdy obejmuje

stosowanie IPP:

Standardowe dawki: esomeprazol 20mg 2xDz., lanzoprazol 30 mg 2xDz., omeprazol 20mg 2xDz.,
pantoprazol 40mg 2xDz. I rabeprazol 20mg 2xDz.

1). Standardowa terapia potrójna: IPP oraz 2 z 3 antybiotyków- amoksycylina, klarytromycyna i

pochodna nitroimidazolu (metronidazol albo tynidazol).

244
2) Terapie poczwórne z bizmutem: IPP, związek bizmutu i 2 antybiotyki – typowo metronidazol i
tetracyklina, ew. amoksycylina, furazolidon, ryfabutyna lub lewofloksacyna; klarytromycyny
najlepiej unikać w tym zestawieniu.
„Efekt ten sam, różnią się tylko ceną”
W Polsce bizmut jest w postaci cytrynianu potasowo-bizmutowego [III], w preparacie prostym oraz
w preparacie złożonym zawierającym dodatkowo metronidazol i tetracyklinę.

3) Terapie poczwórne bez bizmutu:

Równoczesna – IPP, amoksycylina, klarytromycyna i pochodna nitroimidazolu, przez 10-14 dni
Sekwencyjna- przez pierwsze 5-7 dni IPP i amoksycylina, przez kolejne 5-7dni IPP, klarytromycyna i
pochodna nitroimidazolu.

4) Terapie z fluorochinolonem (lewofloksacyna, moksyfloksacyna):

Potrójna- IPP, amoksycylina i fluorochinolon
Poczwórna – jw. Plus bizmut.

W Polsce (i większości krajów świata) częstość występowania oporności H. pylori na

klarytromycynę przekracza 15%, czyli próg dużej oporności.

29. Problemy i wyzwania w farmakoterapii chorób przewodu

pokarmowego:
Leki wpływające na wydzielanie jelitowe
Leki zmniejszające wydzielanie trzustkowe
Leki zmniejszające wydzielanie wątrobowe
„nagroda nobla dla tego kto wymyśli”

30. Mechanizm działania inhibitorów pompy protonowej:

>IPP są pochodnymi alfa-pirydylometylosulfinylobenzoimidazolu z różnymi podstawnikami w

pierścieniu pirydyny lub benzimidazolu.
>Właściwości farmakologiczne wszystkich IPP są podobne
>IPP są prolekami, które uzyskują swoją aktywność w środowisku kwaśnym.
,,Przykład pułapka: jak lek wejdzie do komórki i tam jest odpowiednie środowisko to zostaje
zatrzymany w tej komórce, tak uszkadzają niesteroidowe leki, czyli i tak działają inhibitory
pompy protonowej, tylko ph jest inne.’’

31. IPP mają charakter słabej zasady i przechodzą z krwi (pH 7,35-7,45) do komórki
ściennej i ulegają kumulacji w kwaśniej wydzielinie ich kanalikach,
 ,,pułapka jonowa’’ – mechanizm podobny co do istoty jak przy NLPZ, przy czym tam
lek o charakterze słabego kwasu był zatrzymywany w komórce z ph 7,35-7,45,
 W komórce ściennej przyłączają proton i przekształcają się w sulfenamid lub kwas
sulfenowy,
 Te związki wiążą się w grupy sulfhydrylowe cysteiny podjednostki dużej (domeny
zewnątrzkomórkowej ATP-azy, przy czym najważniejsze jest wiązanie cysteiny 813,
które jest nieodwracalne!!!,
 Omeprazol hamuje także anhydrazę węglanową.
,,Lek zostaje w komórce jeśli ulega jonizacji, ponieważ to ph jest lekko zasadowe, lek jest o
charakterze zasadowym a ph w środowisku jest kwaśne wobec tego ulega jonizacji jak ma

245
 ładunek to nie jest że nie przechodzi, NIE, przechodzi. Tylko słabiej w porównaniu do
cząsteczki niezjonizowanej i dlatego ulega kumulacji.
Firmy mówią, że czym się różnią - Cysteina 822 czy 813 wszystko jedno – czort z nimi’’
,,Taki numer; to są leki, których okres półtrwania jest taki sam od 45 minut do 1h 15 min,
czyli czas w którym stężenie leku w surowicy krwi zmniejszy się o połowę. Dlatego leku nie
ma już po 3 h w surowicy krwi a działa przez 48h, bo z krwi zniknął ale siedzi w komórce.
Okres półtrwania leku jest bardzo krótki, ale nie ma nic wspólnego z czasem działania.’’

32. Inhibitory pompy protonowej:

omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol

esomeprazol, sekslanzoprazol
omeprazol + dwuwęglan sodu
esomeprazol magnezowy dwuwodny
ilaprazol
tenatoprazol – pochodna imidazopirydynowa

 Słabe zasady, nieodwracalna inaktywacja IPP Dawka standardowa

H*/K* - ATP-azy k. okładzinowych (-SH (mg)
cysteiny poz. 813, 892 i 822), bez wpływu na Omeprazol 20
wydzielanie pepsyny i obj. soku żołądkowego. Esomeprazol 20/30/40
 ↓HCl >95% ,,tak naprawdę to 100 bez Lanzoprazol 30
problemu‘‘ Pantoprazol 40
 Proleki, p.o. przed posiłkiem, zwykle 1xd
rano ,,w określonych sytuacjach klinicznych
również wieczorem, przez dostosowaną liczbę
dni np. 7, 14, bez recepty‘‘
 i.v. (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol)

,,Różnice w dawce wynikają z różnej biodostępności , każdy preparat jest inaczej konfekcjonowany.
To nie wynika z właściwości substancji tylko z tego dodatku, który jest dodawany do tabletki. Czasu
rozpuszczania, rozpadu tabletki. To jak z aspiryną polską, nie różnią się – substancja ta sama, ale
czas rozpuszczania inny, bo skład jest inny. Musuje od sody oczyszczonej - dodatek.

Omeprazol versus esomeprazol

Omeprazol Esomeprazol
Budowa Izomer S i R Izomer S
Biodostępność 40 – 65% >80 %
T1/2 (h) 0,5 - 1,5 1,2 - 1,5

246
 Tmax (h) 1 – 1,3 1 – 1,3
Metabolizm CYP2C19, CYP3A4 (9:1) CYP2C19, CYP3A4 (3:1)
Indukcja CyP1A1, CYP1A2 Inhibicja CYP2C19
Inhibicja CYP2C19
Interakcje diazepam, fenytoina, warfaryna, cizapryd, citalopram,
imipramina, klomipramina, nelfinawir, atazanawir
Drogi podawania per os, IV
Dawki (mg) 10, 20, 40 20, 40
,,praktycznie nie ma różnicy, jedynie w tej dostępności. ‘’

33. Inhibitory pompy protonowej ,,gdzie stosujemy – wszędzie. To są leki dobrze

sprzedawalne. Około 80 preparatów na rynku polskim. ‘’
 Choroba refluksowa

 Zapalenie żołądka – „atroficzne zapalenie żołądka leczymy blokując produkcję

kwasu’’

 Eradykacja H.pylori

 Choroba wrzodowa

 Profilaktyka i leczenie wrzodu stresowego, uszkodzeń GOPP zależnych od NLPZ/ASA

 Zespół Zollingera-Ellisona i inne stany związane z nadmiernym wydzielaniem HCl

 Dyspepsja czynnościowa

 Przewlekłe zapalenie trzustki – rzadko

,, leczenie wrzodu stresowego; Każdy dostaje osłonowo inhibitora pompy przy leczeniu, bo
się boimy czy te sterydy czy ten sam stres nie spowoduje tego wrzodu stresowego śluzówki.
Zespół Zollingera-Ellisona – w trzustce a czasami w innych miejscach w ciele produkowana
jest gastryna – gastrinoma. Jeżeli ta produkcja jest b. duża to zaczyna oddziaływać i
zwiększa produkcję kwasu solnego i pacjent ma wrzody spowodowane guzem,
nowotworem trzustki, lub często w jelicie. Łatwo wyleczyć jeśli znamy miejsce źródła, ale
czasami trudno znaleźć lub usunąć i wtedy stosuje się te inhibitory. Gdy hamujemy
wydzielanie kwasu solnego to wtórnie się zwiększa produkcja gastryny i pobudza błonę
śluzową żołądka i dochodzi do hiperplazji. ’’ to samo przy analogicznych lekach hamujących
wydzielanie.
Co by było jakbym zasnął? W gazecie by chyba napisali. Ma znajomego z Grecji co zasnął na
rowerze ze zmęczenia xD

 Mniejsza biodostępność ( ketokonazol, digoksyna…)

 Metabolizm wątrobowy, inhibitory enzymatyczne (m.in. warfaryna, diazepam, fenytoina…),

wyjątek – pantoprazol

 Dolegliwości żołądkowo-jelitowe (nudności, bóle brzucha, zaparcia, wzdęcia, biegunka),

247
 rzadziej miopatia podostra, bóle głowy, stawów, wysypka, nadwrażliwość na światło,
zakażenia, zespół przerostu bakteryjnego jelita cienkiego

 Gorsze wchłanianie wit. B12 (bez objawów niedoboru) , Fe, Ca, Zn, Mg…

 Hipergastrynemia, przerost k. okładzinowych, hiperplazja k. ECL.

 efekt ,,z odbicia’’ rakowiak (szczury), polipy z gruczołów dna żołądka zakażenia PP, zapalenie
płuc

 Przewlekłe podawanie powoduje hipergastrinemię (>500 ng/l) u 5-10% pacjentów wzrost

czynnika troficznego komórek nabłonka

 Ciąża i laktacja – kategoria B z wyjątkiem omeprazolu (C)

,,jedna z bezpieczniejszych metod stosowanych w farmakoterapii.’’

Zakażenie, gdy biorę lek na wydzielanie kwasu i on nie zabije bakterii a jelito go wchłonie.

33. Niewydolność wątroby

Metabolizm inhibitorów pompy protonowej zależy od metabolizmu wątrobowego i w małym
stopniu jelitowego
CYP3A obecne w jelicie pośrednicza w sulfonowaniu tych związków
W dysfunkcji wątroby: t1/2 AUC
lansoprazol 7 godz. (1,5 godz.) >6 x
omeprazol 3 godz. (0,7 godz.) >9 x
pantoprazol 9 godz. (1,3 godz.) >7 x
,,Jeżeli mamy uszkodzoną wątrobę to okres półtrwania wydłuża się znacząco’’
Okres półtrwania u pacjentów z niewydolnością wątroby jest jednak krótki w porównaniu do
przerw w podawaniu leku (co 24 godz.).

34.Izoformy cyt. P-450 związane z metabolizmem IPP

,,Klasyczne leki które oddziaływują na cytochromy’’

35.Cyzapryd:

(+ 5-HT4 ; - 5-HT3)
 Ma działanie chinidynopodobne, które ujawnia się po zablokowaniu CYP3A4;
 Zwiększenie stężenia cyzaprydu = potencjalnie śmiertelne zaburzenia rytmu serca, np.
częstoskurcze komorowe, zdesynchronizowany częstoskurcz komorowy typu torsade de
pointes, migotanie komór z powodu wydłużenia odstępu QT.

248
,,Przez to część leków została wycofana.
Niebezpieczna sytuacja - dotyczy leków prokinetycznych i przeciwhistaminowych nowej generacji.‘’

 Przeciwwskazane jest podawanie cyzaprydu z lekami hamującymi CYP3A4: ketokonazolem,

itrakonazolem, mikonazolem, flukonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, fluwoksaminą,
fluoksetyną, sertraliną

 Cyzapryd w monoterapii w dużych dawkach 120-160 mg/dobę sam działa proarytmicznie

 Chorzy, którzy przyjmują inhibitory CYP3A4 powinni otrzymywać metoklopramid

36. Klasyfikacja FDA

Kategoria Definicja
A Badania z grypą kontrolną nie wykazały istnienia ryzyka dla płodu w I
trymestrze, możliwość uszkodzenia płodu wydaje się mało prawdopodobna
B Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie
przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi lub badania na
zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania na grupie
kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu
C Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla
płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet lub nie
przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi
D Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych
sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania
przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w
których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są
nieskuteczne)
X Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały
nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją
dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko
zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania

Kategoria Lek
B Leki neutralizujące HCl
Leki osłonowe: sukralfat, alginiany
H2RA: ranitydyna, famotodyna
IPP: esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol
C IPP: omeprazol (embiotoksyczność u szczurów i królików, gdy lek stosowano
w większych dawkach)
X Mizoprostol

249
,, ścina jelita oddziałuje - analogia do prawa franka starlinga (skurcz mięśnia sercowego) – jak się
jelito wypełni i rozciągnie to perystatyka jest większa.
Mediator najważniejszy który decyduje o perystaltyce to serotonina. Skomplikowany proces,
dlatego różne czynniki mogą wpływać na zaparcia.’’

37. Zapobieganie i leczenie zaparć

Bez znajomości patofizjologii mechanizmów defekacji jest niemożliwe

38. Cechy – objawy zaparcia

 Mała objętość stolca,

250
  Zwiększona twardość i suchość,

 Brak uczucia pełnego opróżnienia jelit po defekacji

 Często towarzyszące wzdęcia i bolesne oddawanie gazów

 Utrudniona i bolesna defekacja, do której dochodzi rzadko

 U cierpiących na zaparcie najczęściej obserwuje się wszystkie objawy, ale mogą one
występować w różnych konstelacjach.

39. Fizjologia odruchu defekacyjnego

– częstotliwość wydalania kału
 Od 3 razy na dzień do 3 razy na tydzień

40. Skład prawidłowego kału:

 Ok. 75-80 % stanowi woda

 Ok. 10 % niestrawione resztki pokarmu (błonnik oraz obumarłe komórki jelit),

 Ok. 15 % bakterie (na ogół niegroźne dla ludzi, ale mogą być bardzo zaraźliwe bakterie
cholery i duru brzusznego),

41. Skład kału:

 75-80% wody – kał prawidłowy,

 60% wody – ciężkie zaparcie,

 75% wody – kał jest gęsty,

 85% wody – kał jest papkowaty, pulpy,

 90% wody – kał jest ciekły, ciecz,

42. Czas przejścia pokarmu:

24-48 godzin (u osoby dorosłej)

 Do początkowej części jelita grubego (kątnicy i okrężnicy wstępującej) dostaje się 1-2 litry
rzadkiej treści z jelita cienkiego,

 RUCHY SEGMENTOWE – (kurcz sąsiadujących części) nieustanne mieszanie – woda, sole

mineralne, niektóre związki wchłaniają się,

 RUCHY PERYSTALTYCZNE – (kurcz, kolejnych, następujących po sobie odcinków)

251
  Dalsza część okrężnicy – zbiornik gromadzący, formujący, przesuwający masy kałowe

 Silne (3-4) fale perystaltyczne prawej części jelita grubego, powodują RUCHY MASOWE,
przesuwające zawartość jelita poprzez poprzecznicę i zstępnicę, do esicy.

 Absorpcja wody,

 Flora bakteryjna rozkłada białka i węglowodany,

 Powstające sterole stymulują skurcze,

,,Jak sprawdzić ile trwa przejście pokarmu najłatwiej – zjedzenie pomarańczy’’

43. Akt defekacji:

pod kontrolą ośrodków centralnych w mózgu i rdzeniu kręgowym oraz ośrodków obwodowych w
okrężnicy esowatej i odbytnicy
 I faza – kał przesunięty z okrężnicy esowatej do odbytnicy, wyzwala uczucie parcia
na stolec.

 II faza – esica kurczy się i prostuje przesuwając stolec do odbytnicy.

 II faza – tłocznia brzuszna i masywne ruchy perystaltyczne, przy skurczu mięśni

dźwigaczy odbytu i rozkurczu mięśni zwieracza odbytu wydalają kał na zewnątrz.

 NAJSILNIEJSZYM BODŹCEM POBUDZAJĄCYM PERYSTALTYKĘ JELITA GRUBEGO JEST

WYPEŁNIENIE ŻOŁĄDKA PO OKRESIE NOCNEGO GŁODZENIA, CO WYZWALA ODRUCH
ŻOŁĄDKOWO-KĄTNICZY INICJUJĄC MOTORYKĘ PROPULSYWNĄ.
,,Wystarczy nawet szklanka wody’’

44. Czas przechodzenia pokarmu przez przewód pokarmowy, liczba wypróżnień,

konsystencja, masa i objętość stolca zmieniają się wraz z wiekiem dziecka.
 Donoszony noworodek oddaje smółkę w pierwszych 24 godzinach życia,

 Do 3 miesiąca życia czas pasażu wynosi ok. 8,5 godzin, a liczba wypróżnień od 1 do 7 na
dobę,

 W wieku 4-24 miesięcy czas pasażu wynosi ok. 16 godzin,

 Dla dziecka w wieku pomiędzy 3 a 13 rokiem życia do 26 godzin,

 U młodzieży i osób dorosłych wynosi 30-48 godzin.

45. Wydłużenie pasażu towarzyszy zmniejszenie liczby wypróżnień do 1-2 dziennie,

 Noworodek karmiony piersią może oddawać w ciągu doby tyle stolców, ile razy jest
karmiony,

252
  Tzw. Stolce przejściowe – tryskające i niekiedy pieniste – przejściowo gorsza
tolerancja laktozy,

 Po 2 miesiącu życia niemowlę może oddawać stolec raz na siedem, a nawet dziesięć
dni, a zaparcia występują bardzo rzadko.

 Niemowlęta karmione sztucznie wypróżniają się zwykle 1 do 2 razy na dobę.

 Defekacja nie powinna być rzadziej niż co 2-3dni,

 Zaparcia występują dość często i czasami stanowią znaczy problem terapeutyczny.

Niemowlęta wypróżniają się odruchowo,

 ZDOLNOŚĆ KONTROLOWANIA ODRUCHU NABYWA SIĘ DOPIERO OKOŁO 3 ROKU

ŻYCIA.
 W warunkach prawidłowych masy kałowe przechodząc do prostnicy wywołują
odruch defekacyjny,

 Przy świadomym wstrzymywaniu stolca pomimo parcia, odruch defekacyjny

stopniowo zanika i mimo obecności nawet dużych ilości kału w prostnicy, defekacja
nie następuje,

 Powstrzymywanie defekacji jest najczęstszą przyczyną zaparcia u zdrowych dzieci

oraz u osób żyjących w stałym pośpiechu.

46. POWSTRZYMYWANIE DEFEKACJI

 jest najczęstszą przyczyną zaparcia u zdrowych dzieci oraz u osób żyjących w stałym
pośpiechu
 tłumienie odruchu defekacyjnego
utrwala nawyk, powodując tzw. zaparcie nawykowe, które często przechodzi w stan przewlekły
 Źródło – zaparć nawykowych – zbyt rygorystyczne i zbyt wczesne wymaganie od dziecka
opanowania odruchu defekacyjnego i samodzielnego oddawania stolca do nocnika lub
ubikacji, a nie w pieluchy,

 U dziecka pragnącego uniknąć kary, czy zasłużyć na nagrodę, może to doprowadzić do

wytworzenia się nieprawidłowego nawyku wstrzymywania kału,

 U dzieci powyżej 2 roku życia – zaparcia nawykowe są najczęstszą przyczyną zaparć,

 Pod wpływem treningu, odruch defekacyjny może powrócić i wydalanie stolca stanie się
prawidłowe,
 U zdrowych noworodków karmionych piersią zaparcia występują wyjątkowo rzadko i mogą
być uwarunkowane dietą matki,
 Niemowlęta karmione sztucznie mają skłonność do zaparć, szczególnie te, karmione pełnym
mlekiem krowim, które ma większą zawartość kazeiny i wapnia;
 Mieszanki humanizowane powodują mniejsze zaparcia niż mleko krowie,

253
  Częstą przyczyną zaparć jest przedawkowanie podawanej profilaktycznie witaminy D 3,
Vigantol – każda kropla zawiera 1000 j.m. wysokoaktywnej witaminy D3 (inne preparaty mają
mniejszą zawartość hormonu),

47. Leki powodujące zaparcia:

1.Leki o działaniu cholinolitycznym (trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki antyhistaminowe),
2.Leki o działaniu sympatykomimetycznym,
3.Sole glinu o działaniu zobojętniającym na sok żołądkowy np. Maalox
4.Leki przeciwbiegunkowe np. loperamid.
5.cytostatyki – działanie emetogenne powodujące anoreksję i odwodnienie,
6.cytostatyki – działanie neurotoksyczne (akaloidy vinca: winkrystyna i vinblastyna)
7.leki rozkurczowe,
8.leki przeciwnadciśnieniowe (blokery kanału wapniowego, beta-blokery, klonidyna),
9.diuretyki,
10.aspiryna,
11.żelazo,
12.neuroleptyki,
13.inhibitory MAO,
14.leki przeciwdepresyjne,
15.przeciwpadaczkowe,
16.przeciwparkinsonowskie,
17.cholestyramina,

48. Opioidy a zwłaszcza morfina:

 przedłużenie czasu pasażu przez jelito grube i utrudnienie odwadniania stolca powoduje
pobudzanie receptorów opioidowych w podśluzówkowych zwojach nerwowych jelita
grubego, co wywołuje zmniejszenie sekrecji jelitowej i zwolnienie ruchów propulsywnych
jelita, a także zwiększa napięcie zwieracza wewnętrznego odbytu i nasila ruchy segmentalne
jelita.
 morfina kurczy odźwiernik, co przedłuża przebywanie treści pokarmowej w żołądku oraz
zwiększa napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego i w konsekwencji powoduje
przewlekłe zaparcie.

49. Leki przeczyszczające:

Wzmożenie śródściennych odruchów motorycznych i ułatwienie/nasilenie przesuwania treści
jelitowej
Mechanizm fizyczny i chemiczny:
 środki zwiększające objętość mas kałowych- ,,masowe’’
 osmotyczne środki przeczyszczające
 środki zmiękczające kał
 olej rycynowy
 środki pobudzające (drażniące, kontaktowe)

254
50. Leki pobudzające wydzielanie soku żołądkowego:
• Kwas solny, chlorowodorek kwasu glutaminowego, chlorowodorek betainy
• histamina, tolazolina
• Goryczki, stomachica:
- ziele tysiącznika
- kłącze goryczki, tataraku
- liście bobrka trójlistnego
• Używki aromatyczne: goździki, pieprz, papryka, kminek, chrzan, gorczyca, majeranek (…)

LEKI PRZECZYSZCZAJĄCE
Kiedy stosujemy leki przeczyszczające? (sprawdzić, czy występuje niedrożność)
-przed badaniami diagnostycznymi (kolonoskopia, rektoskopia)
-przed zabiegami operacyjnymi, gdy występuje zaparcie
-zaparcie polekowe
-pasożyty
-w zatruciach
-w biegunkach (!), jeśli jest przyczyna bakteryjna (usunięcie bakterii, toksyn)

Wzmożenie śródściennych odruchów motorycznych i ułatwienie/nasilenie przesuwania treści

jelitowej.
Mechanizm fizyczny i chemiczny:
 Środki zwiększające objętość mas kałowych („masowe”)
 Osmotyczne środki przeczyszczające
 Środki zmiękczające kał
 Olej rycynowy
 Środki pobudzające (drażniące, kontaktowe)

Środki zwiększające objętość mas kałowych („masowe”)

Wzrost masy kałowej, która się nie wchłania -> napieranie na kom. enterofilne – wydzielanie
serotoniny -> pobudzenie perystaltyki
 Błonnik, lignina, gumy, pektyny, hemicelulozy, inne polisacharydy – źródło substancji
resztkowych częściowo metabolizowane do substancji osmotycznie czynnych -> wchłanianie
wody -> dodatkowy wzrost masy kałowej
 Częściowy metabolizm przez florę jelitową do związków osmotycznie czynnych
 Uczucie sytości, uczucie pełności w nadbrzuszu, wzdęcie
 Otręby – 40-50% substancji resztkowych, wyroby cukiernicze, pieczywo razowe, kasze,
warzywa i owoce

Zalecenia WHO
Dzienne spożycie błonnika pokarmowego przez osoby dorosłe powinno wynosić 25-40g.
Duża granica wynika z różnic masy ciała pomiędzy kobietami i mężczyznami.
Ilość błonnika[g]= masa ciała[kg] / 2

255
W Polsce średnie spożycie błonnika wynosi ok. 20 gram/dobę.
Panie Zbyszkuu, niech Pan wyciągnie starego pilota :D Ten pilot nie działa, mojego palca nie słucha,
może trzeba klęknąć. :D

 Błonnik pokarmowy – 20-30g/d; 0,5kg owoców i warzyw

 5g błonnika to:
-3 jabłka
-5 bananów
-2 pomarańcze lub gruszki
-8 dkg musli

Skład błonnika

 Błonnik – włóknik pokarmowy – ma składniki rozpuszczalne i nierozpuszczanie w wodzie:

-rozpuszczalne w wodzie: pektyny; śluzy; polisacharydy algowe; pektyny dla ludzi są pod
względem odżywczym ciałami balastowymi
pektos = zwarty, cieknący; mieszanina węglowodanów występująca w ścianach komórkowych
roślin – głównie poli- i oligosacharydy.
-nierozpuszczalne w wodzie: celuloza, lignina.

Pektyny

 Wspólną cechą pektyn jest zdolność do tworzenia żeli w kwaśnych warunkach – środek
zagęszczający (dżemy i powidła) -> stosowane w leczeniu zaparć i biegunek
Zawartość pektyn w różnych roślinach:
 Jabłko – 1-1,5%
 Morela – 1%
 Czereśnia – 0,4%
 Pomarańcza – 0,5-3,5%
 Marchew – 1,4%
 Skórki owoców cytrusowych – 30%

256
 Działanie przeciwbiegunkowe pektyn polega na zakwaszaniu środowiska -> zmiana flory
bakteryjnej -> rozwój określonych bakterii – zazwyczaj nie tych, które powodują biegunkę

Środki zwiększające objętość mas kałowych („masowe”)

 Metyloceluloza i karboksymetyloceluloza – półsyntetyczne pochodne celulozy o znacznej

chłonności wody
 Proszki, syropy (6,0g/d), preparat: Citrucel.
Stosowane także w okulistyce jako środki nawilżające rogówkę i spojówki.
 Agar, śluzy roślinne

Osmotyczne leki przeczyszczające

 Sole z anionem dwu lub więcej wartościowym – zażycie solnego środka przeczyszczającego,
to męka
 Siarczan Mg (sól gorzka, angielska, Epsom – miejscowość angielka pod Londynem, gdzie
ludzie przyjeżdżali zażywać sole):
-5-10g, ból, parcie na stolec, 2-8h po spożyciu, hipermagnezemia, niesmaczny, koniecznie
rozpuszczony, kryształy drażnią błonę śluzową żołądka
Bardzo rzadko: i.m. podawany w leczeniu drgawek kobiet w ciąży, w rzucawce porodowej,
przerywa drgawki (Mg jest substancją porażającą mm. poprzecznie prążkowane, hamując
uwalnianie Ach do synapsy)
 Siarczan Na (sól glauberska): został w użytku, lepszy. W zatruciach dochodzi do porażenia
jelit, Mg generalnie źle się wchłania z przewodu pokarmowego, ale jak stoi w miejscu w
niedrożności porażennej jelit, to zaczyna się wchłaniać i głównie boimy się jego wpływu na
serce – porażenia mięśnia serca i zatrzymania akcji serca w rozkurczu.
-10-30g, w zatruciach metalami ciężkimi, powstawanie niewchłanianych siarczków
niesmaczny
-odstawiono siarczan Na – podawano go kobietom przed porodem – były przypadki
pomylenia z azotynem Na (butelki identyczne, a 1 łyżka stołowa azotynu to dawka
śmiertelna), dlatego zniknął z oddziałów położniczych
 Fosforan Na – 8g, ma lepszy smak niż inne (na czczo działa po 1 godz., po posiłku po 6-8
godz., we wlewce po 2-3 min.)
 Sorbitol i mannitol (lewatywa lub doustnie) – zwiększanie objętości, jak i działanie
osmotycznie czynne
 Glikol polietylenowy z elektrolitami (Makrogol – Forlax) – nie drażni śluzówki, nie powoduje
nudności i zaburzeń elektrolitowych
 Gliceryna – najprostszy trwały alkohol trójwodorotlenowy
-czopki, wypróżnienie następuje po 15 do 60 minut

Laktuloza:

- syntetczny disacharyd (galaktoza + fruktoza), po 24-48h, bakterie rozkładają go do CO 2 i kwasu

mlekowego i octowego, które:
1. Wiążą jony amonowe,

257
 2. Kwasy organiczne, na drodze osmotycznej zwiększają ilość wody w jelicie grubym,
pobudzają jego perystaltykę oraz zmiękczają masy kałowe
- zakwaszenie jelita grubego pH do 5 przyspiesza przekształcania amoniaku do jonów
amonowych oraz zmniejsza wchłanianie amoniaku do krwi
 Przewlekłe zaparcia idiopatyczne, encefalopatia wątrobowa (po to, żeby zmniejszyć
wchłanianie jonów amonowych i zwiększyć wydalanie amoniaku)
 P/wsk.: galaktozemia, odwodnienie
 Odbijania, wzdęcia, skurcze jelitowe, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu,
nudności, wymioty, hamowanie łaknienia, hipernatremia z odwodnienia, hipokaliemia,
wzrost stężenia kwasu mlekowego
 Syrop, 15-30 ml jednorazowo po śniadaniu, dzieci 200-400 mg/kg, 30-45 ml 3-4 x d

Środki zmiękczające kał

 Parafina ciekła – u pacjentów, dla których tłocznia brzuszna jest zagrożeniem życia np.
pacjenci po zawale, gdzie lekkie parcie na stolec powoduje ogromne obciążenie serca
- 1-2 łyżki, zmniejsza wrażliwość bańki odbytnicy na bodźce,
-powoduje świąd odbytu,
-utrudnia wchłanianie związków rozpuszczalnych w tłuszczach,
-(wchłania się w małym stopniu) gromadzi się w węzłach chłonnych (zmiany zapalne, rozplemowe),
zachłystowe zapalenie płuc (ryzyko u dzieci i osób nieprzytomnych – nie podaje im się)
Środek poślizgowy – po 8-12h, gdy przejdzie przez cały przewód pokarmowy wyściela go.
(trzeba ją zażyć wieczorem, żeby rano był stolec)

 Dokusat (dokuzan sodu lub wapnia)

- sól sodowa bursztynianiu dioktylu – związek powierzchniowo czynny, zmniejsza napięcie i ułatwia
przenikanie wody i tłuszczów w głąb mas kałowych – rozwodnienie stolca
-łatwiejsze wchłanianie leków lipofilnych (emulgacja),
-gorzki smak (nie stosować u matek karmiących), nudności,
-wydzielany z mlekiem, 50-150mg co drugi dzień, maks. 500 mg/d
- ANTOTALGIN Natural, krople do uszu, preparat do usuwania woskowiny usznej; skład: Natrii
docusas, Calendula officinalis, Vehiclum.

 Poloksymery (polimery niejonowych środków powierzchniowo czynnych), kwas

dehydrocholowy.

ANTOTALGIN 10% krople do uszu

10 g zwiera fenazon

Antotalgin Natural krople do uszu

15g. To preparat z nagietkiem
przeznaczony do usuwania
woskowiny usznej u dorosłych oraz
dzieci >1rż z dokuzanem sodu.

258
 Olej rycynowy
-zniknął z użycia
 Produkowany z rącznika, dlatego nazywany: olej rącznikowy – zawiera rycynę (jedna z
najsilniejszych trucizn jaką człowiek zna – wykorzystywana przez agentów do mordowania
ludzi -.-)
 W obecności żółci rozkłada się do glicerolu i kwasu rycynolowego, tworzy drażniące mydła
w jelicie cienkim, zmniejsza wchłanianie wody i elektrolitów, przyspiesza pasaż, w ciągu 3-
4h defekacja
 brak żółci w jelicie = brak efektu (jak przestępca miał kamicę, to mógł ten olej wypijać,
wypijać i się śmiać z nich :D)
 przekrwienie narządów jamy brzusznej i miednicy mniejszej, zaostrzenie stanów zapalnych,
poronienie
 15-60ml jednorazowo
 Rycyna
 Olej rącznikowy – jako kara, dawano do wypicia 30-40 ml -> czyściło informatora przez
tydzień i się przyznawał do wszystkiego ze strachu przed kolejną dawką :D
 W 1978 roku, Georgij Markow – bułgarski dysydent, czekał na autobus na stacji Waterloo
Bridge w Londynie. Nagle został potrącony przez mężczyznę z parasolem. Wieczorem miał
wysoką gorączkę. Po czterech dniach zmarł. Na zlecenie żony przeprowadzono autopsję. Z
ciała dziennikarza wydobyto drobną kulę (1,52mm średnicy). Na wieść o śmierci Markowa,
pracujący dla Radia Wolna Europa, Władimir Kostow (również przeciwnik ówczesnego
reżimu Żiwkowa), przypomniał sobie, że kilka dni wcześniej czekając na stacji metra w
Paryżu również został ukłuty parasolką. Prześwietlenie wykazało obecność drobnego
naboju. Obydwu ataków dokonały bułgarskie służby specjalne na zlecenie rządu. „Parasik”
dostarczyło „zaprzyjaźnione” KGB. W odzyskanym naboju zachował się czynnik, który został
zidentyfikowany jako RYCYNA
http://akaczorowska.strony.ug.edu.pl/bioterroryzm2/rycyna.html

Rycyna
 Śmierć w ciągu kilkudziesięciu godzin (w przypadku zatrucia pokarmowego trucizna może
się wchłaniać nawet do 5 dni),
 Owrzodzenia i zmiany krwotoczne w ścianie jelita cienkiego (zwłaszcza w grudkach
chłonnych) oraz zmiany martwiczo-krwotoczne w węzłach krezki – krwotoczne zapalenie
węzłów chłonnych przewodu pokarmowego,
 Dawka śmiertelna (LD50) dla człowieka wynosi: w postaci aerozolu – ok. 3 μg/kg m.c., a
parenteralnie ok. 0,1 μg/kg
 Jakbyście kogoś nie lubili i chcielibyście, żeby się pomordował trochę, to tak łyżkę, dwie…
można poczęstować, nic mu się nie stanie, ale zapamięta to do końca życia. :D

Środki drażniące (kontaktowe)

 Zmniejszają wchłanianie wody i elektrolitów,
 Zwiększają przepuszczalność nabłonka jelitowego dla wody i elektrolitów,
 Stymulują zwoje śródścienne,
 Pobudzają skurcze podłużne okrężnicy, hamują skurcze segmentowe,
 Podane pozajelitowo są nieskuteczne (muszą być podane p.o.)

259
1. Glikozydy oksyantrachinonowe – kora kruszyny pospolitej, kłącze rzewienia
dłoniastego, owoce i kora szakłaku pospolitego, liście starca szerokolistnego
Aloes – suszony sok lub nalewka, gwałtowne działanie, FDA (2002) – zakaz stosowania
aloesu jako składnika środków przeczyszczających w lekach OTC – ze względu m.in. na
powikłania – podrażnienie i przekrwienie narządów miednicy mniejszej i powodują
poronienie
 Regulax tabl. do ssania
 Rhelax syrop
 Altra draż.
 Alax draż.
 Obstilax tabl.
 Xenna tabl.

 Syntetyczne pochodnie difenylometanu – przekształcane w jelicie grubym w

difenol drażniący jelito:
Bisakodyl p.o. (10-15 mg) po 6-12 h, p. r. (10 mg) po 15-60 min.; pieczenie w odbycie
-w drażetkach lub czopkach – uprzedzić pacjenta, po jakim czasie działa – jak pacjent lubi
bezsenność, to niech siedzi sobie na tronie :D ale musi o tym wiedzieć.
Pikosiarczan sodu
Preparat: CitraFleet zawiera: pikosiarczan sodu (działa drażniąco) + cytrynian magnezu
(działa osmotycznie – zatrzymuje wodę w okrężnicy).

 Glicerol – czopki

 Glikozydy oksyantrachinowe
o uwalniają aglikony (antranole) o działaniu przeczyszczającym,
o Późny efekt po 8-12 h
o Wchłaniane z PP, wydalane do mleka (gorzkie), kolka jelitowa, uszkodzenie nerek,
melanosis coli (4-12 miesięcy) – czerniaczka jelita grubego (mylono z melaniną, a
gromadzi się tutaj lipofuscyna)

260
 Melanoza okrężnicy
 czerniaczka jelita grubego
 łagodne zaburzenie pigmentacji ściany okrężnicy rozpoznawane podczas kolonoskopii
 melanoza nie jest objawem wskazującym na współistniejącą chorobę
 nazwa wprowadza w błąd, ponieważ brązowy barwnik w błonie śluzowej okrężnicy nie jest
melaniną, ale lipofuscyną
 najczęstszą przyczyną melanozy okrężnicy jest stosowanie środków przeczyszczających,
zwłaszcza tych zawierających antrachinony, np. Senna i inne glikozydy roślinne
 Endoskopowo stwierdza się brązowe przebarwienia śluzówki – w materiale z biopsji
obecność obładowanych barwnikiem makrofagów w podśluzówce,
 Melanoza okrężnicy nie powoduje konsekwencji zdrowotnych u pacjentów, u których ją
zdiagnozowano,
 Nie ma związku z zespołem Peutza i Jeghersa, w którym przebarwienia śluzówki dotyczą
skóry i śluzówki jamy ustnej, a w przewodzie pokarmowym stwierdza się polipy

Leki zapierające
 Środki ściągające
 Środki adsorpcyjne
 Sole wapnia
 Związki wpływające na mięśnie gładkie jelit

Środki ściągające
 Denaturacja śluzu i białek na powierzchni błony śluzowej,
 Zmniejszenie przesięku i wysięku,
 Ograniczony wpływ na mięśniówkę i gruczoły jelitowe,
 Działanie przeciwzapalne.
 Garbniki

261
  Kora dębu, kłącze pięciornika, dębianka, kłącze wężownika, liść orzecha włoskiego, kora
oczaru, liść jeżyny i maliny, owoce borówki czarnej, ziele rzepiku, liść poziomki, ziele
pięciornika gęsiego,
 Galasy galasówki dębianki, białczan taniny 0,5-1,0 g 3-4xd
 Związki bizmutu: podnoszą pH – działają neutralizująco, powstawał azotyn z azotanu i
powodował methemoglobinemię – dlatego wycofano z użycia
-zasadowy węglan bizmutawy, azotan bizmutawy, galusan bizmutawy, dawka
jednorazowa 0,5-1,0 g – azotyny, hipotensja, kał na czarno

galasy galasówki dębianki

Galas – patologiczna narośl powstała w wyniku
rozrostu tkanki roślinnej na liściach, łodydze lub
korzeniach; galasy są wytwarzane u roślin
zaatakowanych przez owady – galasówki
 Galasy zawierają kwas garbnikowy
i kwas galusowy
 Z dębianek otrzymuje się taninę oraz nalewki
wykorzystywane w lecznictwie jako środek
ściągający i osłaniający
W galasach znajdują się garbniki i najczęściej jest to tanina – środek ściągający i odkażający, działa
w zależności od stężenia. W medycynie stosuje się białczan taniny, gdyż dopiero zaczyna działać w
jelicie cienkim.
Zastosowanie środków ściągających:
-zmiany skórne, hemoroidy, tzw. nasiadówki – zawierające wyciągi z tych roślinek)

Środki adsorpcyjne
 Węgiel leczniczy
 Jednorazowo 4g (oznacza to 10 tabl.), płukanie żołądka, zatrucia
(1g/kg!!! – ile tych tabletek musiałby pacjent połknąć… nawet
gdyby pacjent zjadł pół łopaty, to nic się nie stanie)

Odtrutki miejscowe – tzw. substancje adsorpcyjne

Węgiel leczniczy (carbo medicinalis) – najważniejsza odtrutka nieswoista,

50 g ma powierzchnię adsorpcyjną 10 boisk piłkarskich,
powierzchnia 500-2500 m2 na każdy g węgla.

Najskuteczniejsza, gdy podana zostanie do 1 godziny od

połknięcia trucizny.
węgiel roślinny otrzymywany jest w wyniku suchej destylacji
torfu lub drewna, spalania bez dostępu powietrza, w retortach,
w powolnym procesie karbonizacji.

Absorpcja – substancja jest zatrzymywana na powierzchni tej

substancji, ale też wchodzi do tej fazy

262
Adsorpcja – zatrzymywanie substancji na swojej powierzchni (węgiel)
Węgiel aktywny – porowata budowa
W procesie produkcji w surowcu wytwarzane są rozgałęzione kanały – pory.
W zależności od ich wielkości mówimy o makro- (>50nm), mezo- (2-50nm) lub mikroporach
(<2nm).
Taka budowa zapewnia duże rozwinięcie powierzchni materiału – 1 gram węgla może „skrywać”
nawet 2000 m2 powierzchni.

Odtrutki miejscowe – węgiel aktywny

Jest najskuteczniejszym spośród środków adsorpcyjnych:
1g węgla może zaadsorbować:
1,8g sublimatu
400mg fenolu,
800mg morfiny, (dawka śmiertelna morfiny - max. dawka jednorazowa: 30mg, dobowa:
100mg)
tylko 300mg alkoholu etylowego.
W leczeniu zatruć jest równie skuteczny, jak płukanie żołądka lub prowokowanie wymiotów, a w
niektórych przypadkach nawet efektywniejszy, zwłaszcza jeśli po jego podaniu, po pewnym czasie,
zostanie podany lek przeczyszczający.

Węgiel aktywny adsorbuje:

 Kwas acetylosalicylowy i inne salicylany,
 Barbiturany,
 Benzodiazepiny,
 Chlormetiazol,
 Chlorochinę,
 Chlorpromazynę i podobne do niej fenotiazyny,
 Klonidynę,
 Kokainę i inne leki pobudzające OUN,
 Digoksynę i digitoksynę,
 Ibuprofen,
 Kwas mefenamowy,
 Mianserynę,
 Nikotynę,
 Paracetamol,
 Środki z grupy inhibitorów MAO,
 Fenytoinę,
 Propranolol i inne środki blokujące receptory beta-adrenergiczne,
 Chininę.
 Teofilinę,
 Zydowudynę.

Nie ma zastosowania w leczeniu zatruć:

 Alkoholami, (1g – tj. 300mg alkoholu, a co to jest 300mg alkoholu, jak jedno piwo tj. 25g)
 Cyjankami
 Kwasami i zasadami,

263
  Pestycydami fosforoorganicznymi,
 Rozpuszczalnikami,
 Większością metali i metaloidów,
 Substancjami nierozpuszczalnymi w wodzie.

Odtrutki miejscowe – lekarski

Dawki:
 Dzieci do 1 roku życia: 1g/kg m.c.
 Dzieci 1-12 rok życia: 25-50g
 Osoby powyżej 12 roku życia 25-100g

Odtrutki miejscowe
 Węgiel leczniczy – przeciwwskazania do podawania:
 Podejrzenie krwawienia (proszek mógłby dostać się do jamy otrzewnej), perforacji
przewodu pokarmowego, niedrożności jelit,
 Niezabezpieczone drogi oddechowe u nieprzytomnych – zwiększone ryzyko aspiracji
u osób bez intubacji (proszek mógłby dostać się do dróg oddechowych),
 W zatruciu węglowodorami, gdyż zwiększa ryzyko aspiracji do dróg oddechowych,
 Przy zmniejszonej perystaltyce (większe ryzyko niedrożności jelit lub perforacji
jelita),
 W zaburzeniach równowagi elektrolitowej, przy odwodnieniu, hipowolemii,
 Bezpośrednio przed endoskopią (wziernikowanie przełyku, gastroskopia)

Środki adsorpcyjne
Pektyny
 Wielocukry z kwasu galakturonowego (marchew, jabłka, banany), zakwaszenie treści
jelitowej – warunki niesprzyjające bakteriom – biegunki bakteryjne

Smektyn dwuoktanościenny

264
  Naturalny glinokrzemian o dużej lepkości, właściwości adsorbujące, 1 saszetka w 100ml
wody między posiłkami, 3xdz, p.r. wlew z 1-3 saszetek 1-3xdz, gł. dzieci
Związki wapnia
Węglan, fosforan, mleczan wapnia
- uszczelnienie ścian naczyń i zmniejszenie wysięku (też działają denaturująco na śluzówkę,
uszczelniając ją, dlatego stosowany w biegunkach)
 Zespół mleczno-alkaliczny (zespół Burnetta) (gdy się spotka wapń i związek alkaliczny –
wtedy oba te związki się wchłaniają), tj.
-hiperkalcemia – odkładanie się wapnia w tkankach i narządach (skóra i nerki),
-zasadowica może rozwinąć się, gdy wraz z łatwo wchłanialnymi lekami zasadowymi
przyjmowane są duże ilości wapnia: węglan wapnia + wodorowęglan sodu
-niewydolność nerek

Leki spazmolityczne i wpływające na receptory opioidowe jelit:

- difenoksylat – pochodna petydyny, euforia, znosi objawy abstynencji, też w połączeniu z

atropiną
- loperamid (stoperan)– receptory μ (mi) i δ (delta)
->zwiększają napięcie zwieraczy -> jelita stają
 Źle przenika do OUN, 4-8/16 mg/d
 Przeciwwskazane w biegunce infekcyjnej z gorączką, ciężkim rzucie CU, rzekomobłoniastym
zapaleniu jelit

- Leki parasympatykolityczne (drotaweryna popularna No-spa, papaweryna)

->zmniejszają napięcie zwieraczy -> jelito flaczeje, staje
Razem: synergizm addycyjny – potęgują swoje działanie w dwóch różnych miejscach, dwoma
różnymi sposobami.
Preparat: atropina+ difenoksylat – reasec -> naśladują nalewkę z opium (hamuje każdą biegunkę)

Leki przeciwwymiotne
 Antagoniści receptorów D2
 Antagoniści receptorów H1
 Leki cholinolityczne
 Antagoniści receptora 5-HT3
 Neuroleptyki
 Kanabinoidy
 Antagoniści receptora NK1

265
Area postrema – pole najdalsze
-strefa chemoreceptorowa, w której mediatorem jest kilka neuroprzekaźników: serotonina,
dopamina, histamina i Ach
-wszystko to, co zwiększy stężenie neuroprzekaźnika będzie pobudzało ośrodek wymiotny i
będzie działało emetycznie
Lek przeciwwymiotny to lek działający depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy – niezależnie
od przyczyny wymiotów, znosi je.
Każdy lek cholinolityczny będzie działał przeciwwymiotnie, jeżeli przyczyna wymiotów jest w
świetle przewodu pokarmowego. Neuroleptyk hamuje receptory dopaminergiczne działa
depresyjnie na CUN i niezależnie od pobudzania strefy, to zawsze działa przeciwwymiotnie.
Wymioty i zawroty głowy z przyczyn błędnikowych – receptor H1
Nadprodukcja serotoniny w tkankach np. w chemioterapii lub radioterapii – receptor 5-HT3

Antagoniści receptora D2
 Metoklopramid
 Domperidon stworzony przez Jensena, miał działać jedynie obwodowo
Bardzo przypominają neuroleptyki (one są stosowane także w zatruciach
sympatykomimetykami), ale te dodatkowo działają psychodepresyjnie.
Najpopularniejsze, w Polsce: metoklopramid
Wada: działa też ośrodkowo, objawy np. objawy Parkinsona, mlekotok, hiperprolaktynemia,
ginekomastia – przy długim stosowaniu
Zaleta: odwraca falę perystaltyczną – pacjent odzyskuje apetyt

Metoklopramid
 Prokinetyk w górnym odcinku PP (prokinetyki wydłużają odstęp QT – ryzyko częstoskurczu z
migotaniem komór, wycofano mnóstwo preparatów, stare zostały)
 Agonista receptora 5-HT4 – działanie pobudzające na perystaltykę, słaby antagonista
receptora 5-HT3 – działanie przeciwwymiotne

266
 Stosowany w wymiotach:
 Po zabiegach operacyjnych, opioidach, lewodopie, cytostatykach, w chorobie popromiennej
 W chorobie refluksowej, w cukrzycowych zaburzeniach motoryki żołądka, przed
zgłębnikowaniem jelit, radiografii PP
 nie hamuje wymiotów pochodzenia błędnikowego!

 P.o.: 15mg 4xd, i.v.: 1-2mg/kg m.c.

 Objawy niepożądane: niepokój, zaburzenia snu, zmęczenie, zaburzenia pozapiramidowe,
bóle głowy, nudności, zaburzenia defekacji, hiperprolaktynemia, wysypka
 Przeciwwskazania: guz chromochłonny, padaczka, niedrożność mechaniczna jelit,
niewydolność nerek, ciąża i karmienie piersią

Domperidon
- prokinetyk, słabo przenika do OUN, hiperprolaktynemia, stosowany do 7 dni (przez ryzyko
migotania komór)
 p.o.: 20-30mg 3-4xd,
 p.r.: 60mg 2-3xd.
 Istnieje związek między zażywaniem domperidonu, a zwiększeniem ryzyka arytmii serca
oraz z nagłą śmiercią sercową.

Domperidon – 2014 rok

 Niewielki wzrost ryzyka wydłużenia QTc, częstoskurczu komorowego typu torsades de
pointes, poważnej arytmii komorowej i nagłej śmierci sercowej.
 Większe ryzyko u pacjentów powyżej 60 lat, przyjmujących dawki powyżej 30mg oraz osób
przyjmujących leki wydłużające odstęp QT lub inhibitory cytochromu CYP3A4
 Domperidon należy stosować w najmniejszej skutecznej dawce i przez możliwie najkrótszy
okres. Standardowo nie dłużej niż 7 dni. Europejska Agencja Leków

Antagoniści receptora 5-HT3

 Silne i wybiórcze blokowanie receptorów serotoninowych 5-HT 3 (5-

hydroksytryptaminowych) (receptory te mają też komponentę cholinolityczną,
współdziałanie serotoniny i Ach na receptorze), zlokalizowanych centralnie w obszarze
strefy wyzwalającej (trigger zone) na dnie IV komory oraz obwodowo w zakończeniach
nerwu błędnego, w splocie śródściennym przewodu pokarmowego.
 ondansetron, tropisetron, granisetron
 Radio- i chemioterapia, wymioty ciężarnych (jeszcze można zastosować witaminę B6),
pooperacyjne;
 Dobra tolerancja, bóle głowy, zawroty głowy, zaparcia, uczucie zmęczenia

267
 Neuroleptyki
 CHLORPROMAZYNA, najbardziej wszechstronne działanie (blokuje receptor
dopaminergiczny, alfa-adrenergiczny, histaminowy, działa hipotermicznie) jest pochodną
alifatyczną fenotiazyn
 tietylperazyna, prochlorperazyna, perfenazyna, droperidol, haloperidol,
 Chloropromazyna – klasyczna dawka przeciwwymiotna: 25-50mg, dawka
przeciwpsychotyczna: 100-300mg
 Działanie p/histaminowe i cholinolityczne,
 Mocznica, zapalenie przewodu pokarmowego, choroba popromienna, polekowe,
pochodzenia błędnikowego (ale nie – chlorpromazyna)

Antagoniści receptora H1
 Dimenhydrynat (8-chloroteofilina + difenhydramina), Aviomarin
- w chorobie lokomocyjnej
 Chloropyramina,
 Difenhydramina

Leki cholinolityczne
 Hioscyna (skopolamina) <działa silnie ośrodkowo w porównaniu do atropiny – atropina
tylko te z przewodu pokarmowego>, jako profilaktyka kinetozy,
 Hioscyjamina (L-atropina) – nie w wymiotach innych niż błędnikowe
 Atropina - racemat

268
 Kanabinoidy
Dronabinol

Agonista receptora CB1 w ośrodku wymiotnym,

Profilaktyka wymiotów przy chemioterapii, gdy inne nieskuteczne,

Ma działanie sympatykomimetyczne,

Działanie ośrodkowe: reakcje paranoidalne, zaburzenia myślenia, zespół abstynencji
(drażliwość, niepokój, bezsenność), ostrożnie u podatnych na uzależnienia,

Dawkowanie 5mg/m2 przed i po, łącznie 4-6 dawek

Antagoniści receptora NK1

Aprepitant – wybiórczy antagonista receptorów neurokininowych 1 (NK1) substancji P.
 Objawy uboczne: osłabienie, odwodnienie, czkawka, zawroty głowy, biegunka
 W zapobieganiu występowania nudności i wymiotów w przebiegu chemioterapii
przeciwnowotworowej

Leki wywołujące wymioty

W leczeniu choroby Parkinsona niezbędne jest wyrównanie stosunku dopamina: acetylocholina, a
jak dostarczamy dopaminy, to dostarcza się mediatora pobudzającego ośrodek wymioty – każdy
pacjent wymiotuje (obchodzenie przez uwalnianie dopaminy w mózgu – L-DOPA+ inhibitor
dekarboksylazy).
Nudności i wymioty często podczas stosowania:
1. LEWODOPY i agonistów receptorów dopaminowych (APOMORFINY, BROMOKRYPTYNY,
PERGOLIDU, PRAMIPEKSOLU, ROPINIROLU),
2. Opioidów (zwłaszcza podczas pierwszego ich podania),
3. Glikozydów naparstnicy, wynika to z parasympatykotonii, pobudzenia nerwu błędnego
4. Estrogenów, zatrzymują sód i wodę,
5. Teofiliny,
6. Antybiotyków makrolidowych (zwłaszcza starszych – ERYTROMYCYNY) pobudzają receptory
motylinowe – wykorzystywane wręcz do poprawy perystaltyki przewodu pokarmowego,
7. Soli żelaza podawanych doustnie (zwłaszcza SIARCZANU ŻELAZA) – siarczan żelaza przeszedł
do historii, jak chce sobie zwalczyć mech, to może zastosować siarczan żelaza :D

LEKI “WYMIOTNE” (wywołujące wymioty)

 Apomorfina - silny i bezpośredni agonista receptora D, działanie w OUN, pozajelitowo,
depresja oddechowa, nalokson
o bezpośrednio pobudza ośrodek wymiotny
o u nas niestosowana, ale w USA wciąż jako środek wymiotny po zatruciu,
o stosowana też w zaburzeniach erekcji i chorobie Parkinsona (w zaawansowanym
stadium, trwającym dłużej niż 5 lat, gdy leczenie doustne nie przyniosło
zadowalającej kontroli ruchów)
o podawana podskórnie za pomocą małej przenośnej pompy, szybko znosi objawy
parkinsonizmu (szybciej niż lewodopa). Tuż pod skórą w tkance tłuszczowej brzucha
umieszcza się krótką, delikatną igłę, dzięki podawaniu leku do tkanki podskórnej

269
 zapewnione jest niemal 100% wchłanianie leku do krwi, a stała stymulacja naśladuje
działanie dopaminy w mózgu. Wystarczy ją nastawić dziennie rano
o powoduje: nudności, wymioty, ból i zawroty głowy, pocenie, ziewanie, senność i
omdlenia

 emetyna, siarczan miedzi - drażnią błonę śluzową żołądka → przez łuk odruchowy
wywołują działanie wykrztuśne, a w większych dawkach wymiotne, bo też drażnienie jest
silniejsze. Każdy lek wykrztuśny jako działanie niepożądane ma wymioty, wszystko zależy od
uwarunkowań osobniczych.
o alkaloidy korzenia wymiotnicy
o leki pierwotniakobójcze (ameba, motylica)
o surowiec stanowią podziemne części ipekakuany, zawierające nie mniej niż 2%
alkaloidów obliczonych jako emetyna
o Pulvis Radicis Ipecacauanhae w dawce 20-50 mg 3-4 razy dziennie działa
wykrztuśnie (wtedy maksymalna dawka dobowa 300mg), a w większych dawkach
prowokuje wymioty
o wykrztuśnie działa już w 15-40 minut, drażniąco
o siarczan miedzi obecnie stosowany w ogrodnictwie, ponieważ okazało się, że
stężenie 1% ma działanie wymiotne, ale 20% ma nawet ostre działanie drażniące, a
dawka śmiertelna to zaledwie 8 g
 powyżej 10% działanie żrące
 kilka gramów – uszkodzenie narządów miąższowych

 obok płukania żołądka, wywoływanie wymiotów, niekiedy stosuje się w leczeniu zatruć, nie
jest do tego celu zalecane użyciu apomorfiny ani dużych objętości lekko osolonej wody, a
ewentualnie syrop z wymiotnicy prawdziwej (Sir. Ipecacuanhae 7g/100ml) u przytomnego
pacjenta!

 Środki solne stosowane kiedyś, ale zaburzają one gospodarkę elektrolitową, a u osób, które
już mają zaburzenia elektrolitowe mogą doprowadzić nawet do śmierci:

Opowieść o zgonach młodych dziewczyn po wypiciu wody z solą <miały hipokaliemię>

Prowokowanie wymiotów:
 Tylko jako doraźna pomoc przedszpitalna
 Tylko w krótkim czasie od zażycia trucizny
 Tylko u chorych bez zaburzeń świadomości
W Europie preferowane jest mechaniczne drażnienie gardła lub ucisk języka, a w USA syrop z
wymiotnicy (wymioty po 15-30 minutach, ale jest ryzyko zachłyśnięcia i hiperwagotomii). Syrop był
metodą z wyboru do lat 80 XX w.
W leczeniu zatruć nie są już stosowane tak chętnie środki wymiotne, bo okazało się, że
prowokowanie wymiotów w zatruciach nie jest aż tak istotne.

270
 LEKI PROKINETYCZNE
 choroba refluksowa
 gastropareza
 dyspepsja
 atoniczne zaparcia nawykowe
 pooperacyjna niedrożność porażenna jelit
 zespół jelita drażliwego

Metoklopramid
 EMA w 2013 r. zaleciła ograniczenie wskazań do jego stosowania wyłącznie do profilaktyki i
leczenia nudności i wymiotów oraz ograniczenie dawki dobowej do 30 mg u dorosłych i
czasu stosowania leku do 5 dni, żeby uniknąć objawów ośrodkowych, pozapiramidowych.

LEKI WPŁYWAJĄCE NA RECEPTOR 5-HT3

 Cizapryd, Renzapryd, Zakopryd - agonista receptora 5-HT3, GOPP, DOPP
 powodują wydłużenie odstępu QT, wpływają na CYP3A4
o cizapryd wyrejestrowany ze względu na bardzo niebezpieczne interakcje, które
mogą prowadzić nawet do śmierci
 Tegaserod → częściowy agonista receptora 5-HT4, dolny odcinek przewodu
pokarmowego. Pobudza perystaltykę i wydzielanie, zmniejsza wrażliwość trzewną na
bodźce
o stosowany w krótkotrwałym leczeniu kobiet z IBS
o do objawów ubocznych należą bóle i zawroty głowy, biegunka, skurcz zwieracza
bańki wątrobowo - trzustkowej, zwiększa częstość operacji jamy brzusznej
o EMA wydała negatywną opinię na temat jego rejestracji w UE, okazało się, że
przynosi więcej działań niepożądanych niż korzyści
 Prukalopryd, Ondansetron (bardziej działa przeciwwymiotnie niż prokinetycznie) →
antagoniści 5-HT3, ondansetron raczej jako lek przeciwwymiotny.

ANTAGONIŚCI RECEPTORA MOTYLINOWEGO I INNE LEKI

1. Działanie wykazuje erytromycyna i antybiotyki makrolidowe. Erytromycynie
przypisuje się silniejsze działanie prokinetyczne niż takim lekom jak cizapryd, domperidon
czy metoklopramid
Kontrowersyjny jest wpływ takiej terapii na tolerancję i oporność drobnoustrojów (wbrew
zasadzie oszczędzania antybiotyków), wpływ na gastroparezę cukrzycową (neuropatia w
przewodzie pokarmowym, wtedy stosowana właśnie erytromycyna)
Erytromycyna działa prokinetycznie w dawkach mniejszych niż stosowane w
antybiotykoterapii tj. ¼ lub mniej dawki dobowej. Wpływ na perystaltykę pojawia się
zarówno po podaniu doustnym (200-250 mg co 8h), jak i po podaniu dożylnym (3 mg/kg
i.v.)
Powodują one kurczenie się części przedodźwiernikowej i pobudzenie perystaltyki.
Terapia kontrowersyjna, bo dawki mniejsze niż w antybiotykoterapii, co może się wiązać z
rozwojem oporności bakterii. Działa jeszcze przez miesiąc po ostatnim podaniu.
2. Fedotozyna - antagonista receptora opioidowego kappa, rzadko
3. Trymebutyna - agonista receptorów mi, delta, kappa → regulacja zaburzeń motoryki

271
 jelit, zależna od stanu wyjściowego, głównie w IBS, rzadko stosowana
4. Loksyglumid - antagonista CCK

LEKI WPŁYWAJĄCE NA CZYNNOŚĆ TRZUSTKI I WĄTROBY

 kwasy żółciowe
o Kwas ursodeoksycholowy → hydrofilny kwas żółciowy, naturalnie występuje w
niewielkiej ilości w żółci, zastępuje lipofilne toksyczne kwasy żółciowe.
Hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach i zmniejsza wydzielanie cholesterolu do
żółci, dzięki czemu zmniejsza jej wysycenie cholesterolem, a to zapobiega tworzeniu
kamieni żółciowych oraz rozpuszcza już istniejące.
o wskazania do stosowania: zapobieganie i leczenie kamicy żółciowej u chorych ze
skąpo- lub bezobjawową kamicą, jeśli średnica kamieni nie przekracza 20 mm, nie są
one uwapnione ani nie zawierają barwników, w kamicy niepowikłanej lub w
przypadku przeciwwskazań do zabiegu operacyjnego. Ponadto w zaburzeniach
wydzielania żółci po usunięciu pęcherzyka żółciowego, w refluksowym zapaleniu
błony śluzowej żołądka, pierwotnej żółciowej marskości wątroby lub zapobieganiu
kamicy żółciowej u osób otyłych podczas szybkiego odchudzania
o Powodują zmianę litogenności żółci -kamienie wytrącają się w innej sytuacji, a
nawet mogą się rozpuszczać
o Mogą być toksyczne, powodować zaburzenia krążenia, spadek RR, uszkodzenie
serca, nerek i wątroby
o W jelitach ulega dehydroksylacji do kwasu litocholowego transportowanego do
wątroby przez krążenie wątrobowe i zamienianego z powrotem na kwas
chenodeoksycholowy i ursodeoksycholowy.
o Wydalany z wątroby z żółcią,
o Działania niepożądane: biegunka, świąd, metaliczny smak w ustach, suchość skóry,
łamliwość włosów, dyspepsja, ból brzucha, zaparcie.

 leki żółciotwórcze i żółciopędne → kwasy żółciowe i ich sole (końcowe produkty

rozpadu cholesterolu; toksyczność, zab. krążenia, spadek RR, uszkodzenie serca, nerek,
wątroby)) i olejki eteryczne (są zawarte w zestawach ziół nazywanych cholagoga)
o każdy lek żółciotwórczy jest żółciopędny, ale nie każdy żółciopędny jest
żółciotwórczy!
o leki żółciopędne jedynie obkurczają pęcherzyk żółciowy i drogi żółciowe, powodując
tym samym wypływ żółci. Oprócz typowych leków żółciopędnych działanie takie
wykazuje też domperidon i inne leki dopaminergiczne. Unikamy wszystkich tych
leków w poważnej kamicy żółciowej, wtedy obkurczanie pęcherzyka może
doprowadzić do zatkania dróg żółciowych! Chybaże kamień jest malutki to wtedy
żółć jest go w stanie przepchać.
o Cholagoga - ziołowy lek wiatropędny i rozkurczający, pomocy w niedoborze
wydzielania żółci, charakterystyczna czarna rzepa.
o ziele dziurawca, ruty, skrzypu, rdestu ptasiego, nagietka, krwawnika pospolitego,
bylicy pospolitej, czarnej rzepy, tymianek, korzeń mniszka lekarskiego, owoc
kolendry, jałowca, anyżu, dzikiej róży, kminku, kopru, kora kruszyny, kwiatostan
lawendy, liść mięty

272
 o leki żółciotwórcze, zawsze są też żółciopędnymi: Raphacholin, Raphalamid, Solaren,
Terpichol, Rowachol, Boldaloina, Cholegran, Osalmid

o Leki żółciopędne:
 CCK
 tłuszcze (oliwa, żółtko jaj)
 siarczan Mg i Na
 hymekromon
 olejki eteryczne
 parasympatykomimetyki
 hydroksymetyloamid kwasu nikotynowego (działa też żółciotwórczo i
odkażająco)
 pochodne kwasu salicylowego (też żółciotwórczo)
 cholagoga -działanie żółciotwórczo-żółciopędne

 leki hepatoprotekcyjne
o kwas liponowy
o sylimaryna → kompleks
flawonoliganów
otrzymywanych z ostropestu plamistego
(Silibum marianum)
o ornityna
o orozamid
o aminokwasy zawierające siarkę
o wit. B
o kwas tiazolidynokarboksylowy
o fosfolipidy
*hepatoprotekcyjne= pojęcie sprzedawalne, ale nieprawidłowe.

 substytuty enzymów trzustkowych

o pankreatyna → suchy wyciąg z trzustki
o Combizyn, Kreon, Panzytrat, Lipancrea
o stosowane w mukowiscydozie, PZT, niewydolności części zewnątrzwydzielniczej
trzustki

LECZENIE ZATRUCIA MUCHOMOREM SROMOTNIKOWYM

Amanityna - trucizna z muchomora sromotnikowego, nie jest groźna dopóki znajduje się we
krwi, groźna dopiero gdy dojdzie do wątroby. Przez kanał OATP1B3 dostaje się do komórek
wątroby, jak zablokujemy kanał to amanityna krąży dalej we krwi dopóki nie zostanie wydalona
przez nerki.

Odtrutki → podać jak najszybciej! po 4 dobie często wymagany już przeszczep!

 Benzylopenicylina (BPCN) → najdłużej stosowana klinicznie odtrutka, blokuje
OATP1B3 (enzym wątrobowy blokowany przez truciznę). Stosowana w dawce 1 mln
j./kg/dobę

273
  Silibinina → działa hepatoprotekcyjnie i przeciwzapalnie, jest najaktywniejszym
składnikiem sylimaryny, pobudza regenerację wątroby przez stymulację polimerazy I RNA
hepatocytów. Blokuje OATP1B3, zmniejszają wychwyt alfa-amanityny. Wadą jest bardzo
wysoki koszt terapii
 N-acetylo -L-cysteina (ACC) → bezpośrednie działanie antyoksydacyjne, stanowi
donor glutationu. Jest tania, również szeroko stosowana w zatruciach paracetamolem
 Leki hepatoprotekcyjne np. kwas liponowy- jedyne zastosowanie, trochę pomaga.
 Leczenie objawowe → odwodnienie, demineralizacja, wstrząs, skaza krwotoczna
 Hemodializa w dodatkowej niewydolności nerek, a w niewydolności wątroby dializa
albuminowa a nawet transplantacja wątroby (gdy brak poprawy powyżej 4 doby od
zatrucia).

INNE:
Dimetykon i simetykon - mieszanina wielkocząsteczkowych związków organicznych krzemu,
zmniejszają napięcie powierzchniowe pęcherzyków powietrza, przez co umożliwiają resorpcję
uwolnionego gazu i wydalenie go na drodze perystaltyki. Likwiduje uczucie napięcia i bólu,
związanego ze wzmożonym gromadzeniem się gazu w jelitach
Stosowane przed badaniami diagnostycznymi PP, pomocniczo we wzdęciach (p.o. 100-200 mg 3x
dziennie)
np. espumisan, esputicon
Substancje stosowane też miejscowo w zapobieganiu odleżynom, pieluszkowemu zapaleniu skóry,
opatrunkach ran jako tzw. niewidzialna rękawiczka przed dermatozami zawodowymi, pokrywanie
opatrunków przed sterylizacją w celu zapobieganiu przyklejania się do ran.

PROBIOTYKI
 preparaty lub produkty żywnościowe zawierające pojedyncze lub mieszane kultury żywych
mikroorganizmów, które podane człowiekowi lub zwierzętom w odpowiednich ilościach
wywierają korzystny wpływ na ich zdrowie. Zawierają żywe komórki mikroorganizmów.
Korzystny efekt wywierają w jamie ustnej bądź przewodzie pokarmowym (podawane jako
dodatki do żywności lub preparaty farmaceutyczne), w górnych drogach oddechowych
(stosowane w postaci aerozoli) lub w układzie moczowo-płciowym (preparaty miejscowe)
 W jamie ustnej żyje ok. 800 gatunków bakterii, niektóre z nich stosowane w probiotykach
 Ilja Miecznikow, laureat nagrody Nobla (1908), wykazał, że Lactobacillus sp. występujący w
jelitach, a spożywany w jogurtach i kefirach może być stosowany jako bakteryjna terapia
zastępcza. Nie zostało to wykorzystane bo jednocześnie nastała era antybiotyków.
 Przykłady: B. bifidum, B. longum, B. breve, B. infantis, B. adolescentis, Saccharomyces
boulardi, Aspergillus, Torulopsis
 Mechanizm działania: konkurencja o miejsca kolonizacji i składniki odżywcze, produkcja
związków przeciwdrobnoustrojowych (kwasy organiczne, bakteriocyny, nadtlenek wodoru,
dekoniugowane sole kwasów żółciowych), stymulacja układu immunologicznego.
 Korzyść: utrzymanie normalnej mikroflory, aktywność przeciwdrobnoustrojowa, spadek
nietolerancji laktozy, spadek stęż. Cholesterolu, przeciwnowotworowe działanie, stymulacja
układu immunologicznego, poprawa wartości odżywczej pokarmu
 Leczenie niepatogennymi szczepami E.coli wykazuje porównywalna do mesalazyny
skuteczność zapobieganie remisji colitis ulcerosa.
 Dodanie jogurtu (Lactobacillus i Bifidobacterium) poprawia odsetek eradykacji H.pylori i
wyrównują ubytek Bifidobacterium po terapii trójlekowej.

274
  Spożywanie mleka zakwaszonego L. johnsonii La1 zmniejsza gęstość kolonii H.p. i zapalenie
żołądka

PREBIOTYKI - dodatki do żywności, nietrawione przez gospodarza, ale poprawiające stan jego
zdrowia przez wybiórczą stymulację wzrostu i/lub aktywności jednego lub wielu szczepów
bakteryjnych przewodu pokarmowego. Są to substancje niehydrolizowane, niewchłaniane,
dostępne jako substraty dla własnej flory jelita grubego.
Przykłady: fruktooligosacharydy, galaktooligosacharydy, oligosacharydy skrobii, inulina

SYNBIOTYKI - mieszanina probiotyków i prebiotyków, korzystnie wpływa na organizm człowieka

przez poprawę przeżywalności i kolonizacji żywych mikroorganizmów w przewodzie pokarmowym,
osiągniętą na drodze selektywnej stymulacji ich wzrostu i aktywności

LEKI W LECZENIU OTYŁOŚCI

→ uważa się, że otyłość skraca życie o 20 lat
1. Historycznie - hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne (efedryna, amfetamina)
2. Historyczne w Polsce, wciąż dostępne w innych krajach
o mazyndol
o fenfluramina
o fentermina (Adipex Retard dostępny w Czechach na receptę, jedyny kraj europejski,
który nie wycofał po zaleceniu Komisji Europejskiej w 2000 roku, w Polsce dostępny
wyłącznie w ramach importu docelowego)
o sibutramina - pochodna amfetaminy, wycofana z UE w 2000 roku, dostępna nadal w
Czechach
Leki te nasilają działanie serotoniny noradrenaliny i dopaminy, są skuteczne, ale
mają poważne objawy niepożądane
3. Dostępne - nie zawsze skuteczne i bezpieczne, niedostępne we wszystkich krajach, nie
mogą być stosowane we wszystkich krajach:
 orlistat → blokuje wchłanianie tłuszczów pochodzących z pokarmów, jest
słabym lekiem, w ciągu 12 tygodniu w połączeniu z dietą i ćwiczeniami udaje
się zmniejszyć masę ciała o ok. 5%, słaby, trzeba czekać min 3 mies.

 bupropion/naltrekson (Mysimba) → w ciągu roku zmniejsza masę

ciała o 10%, ale występują efekty uboczne ze strony układu sercowo-
naczyniowego tj. wzrost ciśnienia krwi i częstotliwości tętna. Podczas badań
klinicznych zdarzył się 1 przypadek udaru mózgu, 2 zawały niezakończone
zgonem i 1 zawał serca zakończony zgonem
Ponadto osoby otyłe często już mają problemy sercowo-naczyniowe, a lek
ten dodatkowo je pogłębia. Koszt wysoki ok. 500zl/mies.

 liraglutyd → agonista receptora inkretynowego GLP-1, analog ludzkiego

GLP-1 (homologia w 97%), nasila zależne od glukozy wydzielanie insuliny z
komórek beta trzustki
→ stosowany w cukrzycy typu 2 u osób dorosłych
→ opóźnia opróżnianie żołądka (wydłuża czas sytości), zmniejsza masę ciała i

275
 masę tłuszczową, hamuje łaknienie, “spożycie energii”.

W USA również:
 lorkaseryna
 fentermina/topiramat
→ leki te odrzucone przez EMA ze względów bezpieczeństwa tj. przez zbyt
dużą ilość możliwych działań niepożądanych, zaburzenia psychiczne,
problemy sercowo-naczyniowe, zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu.

Topiramat → lek przeciwpadaczkowy, blokuje kanały sodowe, zwiększa

aktywność GABA, wykazuje antagonizm wobec receptora dla kwasu
glutaminowego.
Fentermina → metylowa pochodna amfetaminy, powoduje wydzielanie
większych ilości neuroprzekaźników z grupy katecholamin, czyli obwodowo
adrenaliny, a w mózgu noradrenaliny i dopaminy, pobudza
psychomotorycznie i zmniejsza łaknienie.

Preparaty na rynku polskim zawierające topiramat:

- Epiramat, Epitoram, Etopro, Oritop, Topamax, Topiramat Bluefisch, Toramat

276
 19. LECZENIE CUKRZYCY

Frederick Banting i Charles Best → odkrywcy insuliny, ten pierwszy dostał za to Nobla, drugi został
pominięty, ale jego zwierzchnik podzielił się z nim nagrodą. W tym momencie Banting miał 32 lata
a Best 24.
Tam gdzie hipoglikemia, tam śmierć…
Leki przeciwcukrzycowe:
1. metformina
2. pochodne sulfonylomocznika
3. akarboza
4. pochodne tiazolidynodionu
5. leki obniżające stężenie cukru we krwi nowej generacji:
◦ inkretyny
◦ flozyny

 Metformina
o biguanid, zmniejsza stężenie cukru we krwi
o poprawia tolerancję glukozy w cukrzycy typu 2
 zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie, przez hamowanie
glukoneogenezy i glikogenolizy
 zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę (zwiększa obwodowy wychwyt i
tkankowe zużycie glukozy)
 hamuje wchłanianie glukozy i innych heksoz
 stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu
 zwiększa wydajność wszystkich transporterów glukozy (GLUTs)
 nie powoduje hipoglikemii ani hiperinsulinemii, ani u osób zdrowych jak i u
chorych
 podczas jej stosowania insulinemia na czczo i wydzielanie insuliny w ciągu
dnia mogą ulec zmniejszeniu
o ma niewielki korzystny wpływ na stężenie lipidów w surowicy → zmniejsza stężenie
triglicerydów, cholesterolu całkowitego LDL i VLDL

277
o niekiedy występuje też zmniejszenie masy ciała
o może być stosowana u chorych na cukrzycę typu 2, u których występuje
przynajmniej resztkowe wydzielanie insuliny i jest szczególnie korzystna u chorych
na cukrzycę ze współistniejącą otyłością
o wskazania do stosowania:
 niepowikłana cukrzyca typu 2, zwłaszcza u osób otyłych, u których za
pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać
właściwej kontroli glikemii
 monoterapia u chorych o niewielkim niedoborze insuliny
 w skojarzeniu z pochodną sylfonylomocznika, akarbozą, repaglinidem,
rozyglitazonem, nateglinidem, eksenatydem, wildagliptyną, sitagliptyną,
liraglutydem lub insuliną
 u dzieci i młodzieży po 10 r.ż. w monoterapii lub w skojarzeniu z insuliną
 nieprawidłowa tolerancja glukozy (stan przedcukrzycowy) gdy za pomocą
ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać
prawidłowego stężenia glukozy we krwi
 zespół wielotorbielowatych jajników
 hiperlipidemia ze zwiększonym stężeniem triglicerydów (wskazanie
niezarejestrowane w Polsce)
o przed rozpoczęciem leczenia oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy regularnie je
kontrolować - u pacjentów z prawidłową czynnością nerek przynajmniej raz w roku,
a u tych, u których stężenie kreatyniny jest bliskie górnej granicy normy i u
pacjentów w podeszłym wieku przynajmniej 2-4 razy w roku
o przeciwwskazania
 nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu
 choroby nerek → klirens kreatyniny <60 ml/min, FDA i niektórzy specjaliści
podają nawet <30 ml/min
 stany będące potencjalnym zagrożeniem dla czynności nerek: odwodnienie,
ciężkie zakażenia, wstrząs, donaczyniowe podanie środków cieniujących
zawierających jod
 kwasica ketonowa i stan przedśpiączkowy w cukrzycy
 niewydolność wątroby,
 ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm
 ostre lub przewlekłe choroby mogące być przyczyną niedotlenienia tkanek tj.
świeży zawał serca, niewydolność serca, niewydolność oddechowa, wstrząs
 okres karmienia piersią
 w przypadku podejrzenia kwasicy metabolicznej metforminę należy
bezwzględnie odstawić, a pacjenta hospitalizować
 u pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek
występuje często i bezobjawowo, dlatego ostrożnie przy
występowaniu czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, (np.
rozpoczynając stosowanie leku obniżającego ciśnienie tętnicze,
moczopędnego lub NLPZ)
 dożylne podanie środków kontrastowych zawierających jod w
badaniach radiologicznych może spowodować niewydolność nerek,
metforminę należy odstawić przed badaniem; podawanie można
wznowić nie wcześniej niż 48h po badaniu oraz po potwierdzeniu
prawidłowej czynności nerek

278
 o objawy niepożądane
 kwasica mleczanowa jako bardzo rzadkie, ale poważne powikłanie
metaboliczne, które może wystąpić na skutek kumulacji metforminy,
zwiększonego wytwarzania mleczanu lub gorszego jego zużytkowania, często
kończy się zgonem, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku
Dziadek idzie wiosną na działkę, popracuje i hop kwasica mleczanowa.
 czynniki sprzyjające rozwojowi powikłań:
 źle kontrolowana cukrzyca
 kwasica ketonowa
 długotrwałe głodzenie
 nadmierne spożycie alkoholu
 niewydolność wątroby
 niedotlenienie tkanek
 nudności, wymioty i biegunka, bóle brzucha i utrata apetytu występują
bardzo często -częściej na początku leczenia i w większości przypadków
ustępują samoistnie, aby im zapobiec zaleca się stopniowe zwiększanie
dawki i podawanie metforminy w 2-3 dawkach podzielonych. Często pojawia
się też zaburzenie smaku.
 bardzo rzadko występują reakcje skórne (rumień, świąd, pokrzywka), kwasica
mleczanowa, zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i jej stężenia w
surowicy.
 nieprawidłowe wyniki testów wątrobowym lub zapalenie wątroby
ustępujące po odstawieniu leku.
 hipoglikemia - w leczeniu skojarzonym z insuliną, pochodną
sulfonylomocznika lub repaglinidem
 w razie przedawkowania nie obserwuje się hipoglikemii !!! może natomiast
wystąpić kwasica mleczanowa, wymagająca leczenia szpitalnego,
najskuteczniejszą metodą eliminacji mleczanów i leku z organizmu jest
hemodializa

 Pochodne sulfynylomocznika
o dostępne od ponad 70 lat
o zwiększają wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, przez wpływ na kanały K ATP
w błonie komórkowe komórek beta trzustki - zamykają te kanały
o działanie jest niezależne od stężenia glukozy we krwi, co sprawia, że wzrost
wydzielania insuliny występuje nawet wtedy, gdy stężenie glukozy we krwi jest
prawidłowe → ryzyko hipoglikemii (sama hipoglikemia nie jest śmiertelna, ale jej
skutki w komórkach już tak np. zawały, udary itp.)
o zmniejszają wydzielanie glukagonu z komórek alfa i zwiększają wrażliwość tkanek na
insulinę
o zmniejszają powstawanie zakrzepów
o generacje
 I → pochodne o znaczeniu historycznym, ponieważ zwiększały ryzyko
wystąpienia rozległego zawału mięśnia sercowego
 Karbutamid
 Tolbutamid
 Chlorpropamid
 Tolazamid

279
  Acetoheksamid
 II i III → zalecane pacjentom z cukrzycą typu 2, z zachowaną czynnością
wydzielniczą komórek beta trzustki, u których nie można stosować
metforminy lub stosowanie samej metforminy nie przynosi zadowalających
efektów obniżenia stężenia glukozy we krwi. Wszystkie, poza glikwidonem są
refundowane.
 Gliklazyd
 Glikwidon II generacja
 Glipizyd
 Glimepiryd → III generacja
o skuteczne leczenie pochodnymi sulfonylomocznika obniża stężenie glukozy we krwi
średnio o 20-40 mg/dl co przekłada się na zmniejszenie stężenia hemoglobiny
glikowanej HbA1c o 1-2 %
o skuteczność tych leków zmniejsza się wraz z czasem, z wyczerpaniem funkcji
wydzielniczej komórek trzustki
o działania niepożądane (II i III generacja) → podobne co sulfonamidy
 przyrost masy ciała
 zaburzenia w obrazie krwi
 uszkodzenia szpiku
 zaburzenia przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka)
 skórne reakcje alergiczne
 nadwrażliwość na światło
o przeciwwskazania
 cukrzyca typu 1
 cukrzyca ciężarnych
 matki karmiące - przenikają do mleka
 ciężka niewydolność nerek i wątroby
 kwasica ketonowa
 śpiączka cukrzycowa
 nadwrażliwość na pochodne sulfonylomocznika
 pierwotna nieskuteczność pochodnych sulfonylomocznika
o U osób, które przebyły zawał serca przed włączeniem pochodnych
sulfonylomocznika śmiertelność ogólna z przyczyn sercowo-naczyniowych i z
powodu zawału, udaru i powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu
pochodnych sulfonylomocznika jest większa niż u chorych, którzy stosowali
metforminę. Wyjątkiem jest gliklazyd, dla którego wskaźnik śmiertelności w tych
kryteriach jest niższy niż dla metforminy.
o U osób które nie przebyły zawału serca przed włączeniem do badania śmiertelność
ogólna z tych samych przyczyn co poprzednio również jest wyższa dla grupy
stosującej pochodne sulfonylomocznika niż dla tych, którzy stosowali metforminę.
W tej grupie gliklazyd też wypada najlepiej, chociaż wciąż gorzej niż metformina

 Akarboza
o inhibitor -glukozydaz, blokuje enzymy jelitowe przekształcające węglowodany
złożone w proste
o hamuje wchłanianie glukozy z przewodu pokarmowego i w ten sposób zmniejsza
glikemię - wspomaga leczenie dietetyczne
o chętnie stosowana w leczeniu stanów przedcukrzycowych

280
 o może być stosowana w terapii wielolekowej razem z metforminą i innymi lekami
przeciwcukrzycowymi
o podaje się ją 2-3 razy na dobę przed posiłkami
o działania niepożądane:
 wzdęcia
 nadmierne oddawanie gazów
 niekiedy biegunka
 objawy są bardziej nasilone, jeśli chory nie przestrzega zaleceń dietetycznych
(“biorę tabletki, więc nie muszę się przejmować tym, co jem”)
o przeciwwskazania
 ciężka niewydolność wątroby i nerek

 Pochodne tiazolidynodionu
o obecnie dostępny jest pioglitazon
o zmniejsza insulinooporność i przez to zmniejsza stężenie glukozy i wolnych kwasów
tłuszczowych we krwi
o przyjmuje się doustnie jeden raz dziennie
o zazwyczaj stosowany w skojarzeniu z metforminą
o może powodować zatrzymanie wody w organizmie, dlatego nie wolno go stosować
u osób z niewydolnością serca
o Rozyglitazon w porównaniu z pioglitazonem daje większe ryzyko udaru mózgu,
zawału serca i śmierci z jakiegokolwiek powodu

 Leki obniżające stężenie cukru we krwi nowej generacji

o inkretyny
o flozyny

W Polsce ponad 3 mln chorych na cukrzycę.

Od 2006r. ADA i EASD wydają co 3 lata zalecenia dotyczące farmakoterapii cukrzycy typu 2,
najnowsze zalecenia z października 2018r. Zalecenia:
 Wybór leku na cukrzyce zależy do tego, czy trzeba unikać hipoglikemii, przyrostu masy ciała,
czy są choroby sercowo –naczyniowe i przewlekła choroba nerek.
 preferowanymi lakami doustnymi (drugiego rzutu, stosowanymi po metforminie) są
inhibitory SLGT-2, przede wszystkim ze względu na działanie kardioprotekcyjne
 przed rozpoczęciem insulinoterapii zaleca się rozważenie zastosowania agonisty receptora
GLP-1
 jednym z głównych czynników decydujących o wyborze farmakoterapii powinien być jej
koszt.
 Leki na cukrzycę mogą być zależne lub niezależne od insuliny. W cukrzycy typu II stosujemy
tylko te leki i jeżeli insuliny jest za mało to do tego insulinę. W typie I musi praktycznie
zawsze być insulina, wiadomo dlaczego.

Podstawowe leki drugiego rzutu, po metforminie, leczenia cukrzycy t.2

– leki obniżające st. cukru we krwi nowej generacji
1. flozyny
2. inkretyny
→ ich przewaga nad lekami starszego typu, polega m.in. na tym, że przy stosowaniu nie ma
ryzyka hipoglikemii

281
 Leki niezależne od insuliny:

 Flozyny (blokery SGLT2, gliflozyny)

-inhibitory nerkowego kotransportera 2 Na/Glc, blokowanie wychwytu zwrotnego

Na+ i Glc w nerkach,
-blokują działanie SGLT2, powodując wzmożone wydalanie glukozy wraz z moczem,
co przekłada się na obniżenie stężenia glukozy we krwi → obniżają st. cukru we krwi,
„transportując” jego nadmiar do moczu
-spada masa ciała – 400 kcal dziennie się traci, sprzyja odchudzaniu,
-do tego zmniejszenie ciśnienia tętniczego
-obniżają próg nerkowy dla cukru (180 mg/dl normalnie, 140 przy flozynach). Po
osiągnięciu 140 mg/dl przestają działać (wbudowany bezpiecznik), dlatego nie
powodują hipoglikemii!!!
-mogą być stosowane na każdym etapie leczenia cukrzycy typu 2, razem z
metforminą, czy też insuliną, dzięki czemu zmniejsza się jej dawka (przy zachowanej
wydolności nerek)
-wskazane u osób z nadwagą i niedostatecznie wyrównaną cukrzycą,
-udowodnione korzystne działanie w zakresie ryzyka sercowo-naczyniowego,
niewydolności serca i postępu cukrzycowej choroby nerek,
-nie wskazane u pacjentów szczupłych, z dobrze wyrównaną glikemią (wówczas
praktycznie nie dają żadnego efektu działania) i u pacjentów biednych – nie stać ich
(miesięczny koszt terapii 150 zł według danych z Internetu).
-działania niepożądane: więcej Glc leci z moczem →infekcje i zakażenia grzybicze
układu moczowo-płciowego, wielomocz, hipotensja, zawroty głowy w razie
odwodnienia, przejściowe zwiększenie kreatyninemii, ryzyko wystąpienia
euglikemicznej kwasicy ketonowej, bardzo rzadko martwica tkanek miękkich krocza,
tzw zgorzel Fourniera
-w porównaniu do leków inkretynowych działają silniej, bardziej obniżają glikemię.
-preparaty handlowe w PL to Forxiga i Invokana
EMA zarejestrowała:
o Dapagliflozyna 2012r
o Kanagliflozyna 2014r
o Empagliflozyna 2014r
o Ertugliflozyna 2018r

282
 Inkretyny
o Analogi GLP-1
o Inhibitory DPP-4

 hormony jelitowe, np. glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1):

1. zwiększa poposiłkowe wydzielanie insuliny przez kom. beta trzustki, zanim poposiłkowo
zwiększy się stężenie glukozy we krwi
2. hamują wchłanianie pokarmu przez zwolnienie opróżniania żołądka i zmniejszenie
pobierania pokarmu
3. zmniejszają wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki
 hormony jelitowe są szybko inaktywowane przez peptydazę dipeptydylową-4 (DPP-4)

 pacjenci z cukrzycą typu 2 najczęściej mają własną insulinę, a zadaniem leków jest
usprawnienie endogennej insuliny
 w leczeniu cukrzycy typu 1 konieczne jest podawanie insuliny z zewnątrz

1. Analogi GLP-1:
 w formie podskórnych iniekcji (Byetta i Victoza)
 naturalne inkretyny są wydzielane w jelicie po posiłku u osób zdrowych i
odpowiadają za 70% wydzielania insuliny.
 Dla przypomnienia inkretyny np. GLP-1:
-zwiększają poposiłkowe wydzielanie insuliny, zanim poposiłkowo zwiększy
się stężenie Glc we krwi,
-hamują wchłanianie pokarmu przez zwolnienie opróżniania żołądka i
zmniejszanie pobierania pokarmu  mniejszy apetyt

283
 -zmniejszają wydzielanie glukagonu z trzustki
-są szybko inaktywowane przez peptydazę dipeptydylową DPP-4.
 Analogi GLP-1 naśladują działanie hormonów jelitowych (inkretyn)
 Powodują:
-wzrost wydzielania własnej insuliny przez trzustkę
-obniżenie wydzielania glukagonu
-wzrost insulinowrażliwości komórek.

2. Inhibitory DPP-4 (dipeptydylopeptydazy 4) tzw. Gliptyny

o w formie tabletek (Januvia, Onglyza, Galvus)
o alogliptyna
o linagliptyna
o saksagliptyna
o sitagliptyna
o wildaglipytna.
o Hamują rozkład inkretyn wydzielonych naturalnie w jelitach, czyli wzmacniają ich
działanie, co powoduje glukozozależny wzrost wydzielania insuliny i zahamowania
wydzielania glukagonu, średnia skuteczność.
o w cukrzycy typu 2 działanie naturalnych hormonów inkretynowych jest zaburzone,
analogi GLP-1 naśladują działanie inkretyn, inhibitory DPP-4 je wzmacniają
o leki inkretynowe nie działają silnie, powodują obniżenie glikemii o około 20-30mg/dl
o Są bardzo dobrze tolerowane, bardzo rzadko wywołują pokrzywkę, obrzęk
naczynioruchowy, pemfigoid pęcherzowy.
o Wysoki koszt leczenia
o Skuteczność zależna od stopnia zachowanej zdolności wydzielniczej trzustki
o W niewydolności nerek konieczne zmniejszenie dawek lub odstawienie (wyj.
linagliptyna).

284
Leki inkretynowe- podsumowanie:
 poziom inkretyn można zwiększyć analogami GLP-1 lub inhibitorami rozkładającymi je, czyli
peptydazę dipeptydylową DPP-4 nazywane gliptynami. Często te dwie substancje
stosowane są razem. Wadą znowu jest cena.
Nie są refundowane w PL: koszt to 200-600zl/ms., dlatego nie są powszechnie stosowane.
 objawy niepożądane to nudności, brak apetytu i rzadziej wymioty – tutaj charakterystyczne,
bo przepełniają żołądek.
 Obniżają stężenie cukru we krwi
 Hamują opróżnianie żołądka- uczucie sytości, wysyłają do mózgu sygnał o zjedzonym
posiłku- zmniejszają uczucie głodu, zmniejszają apetyt.
 Obniżają masę ciała.
 Inkretyny i flozyny to leki inteligentne bo: ich stosowanie nie grozi hipoglikemią, działają
tylko gdy stężenie cukru we krwi się zwiększy, ułatwiają redukcje masy ciała.
 Flozyny i inkretyny stosowane najczęściej w połączeniu z:
o Metforminą
o Pochodnymi sulfonylomocznika
o Insuliną.

Nowoczesne insuliny

 Insulina Ins-PBA-F to zmodyfikowana „Inteligenta insulina” analogowa z kwasem

fenyloboronowym (przyzwoitką) i fluorem →PBA-F to „przyzwoitka”, jest przytwierdzona do
insuliny i reaguje na Glc we krwi, uaktywniając insulinę. Działa tylko od odpowiedniego
poziomu Glc. Gdy stężenie Glc jest duże PBA łączy się z Glc i aktywuje insulinę. Kiedy
glikemia jest mała insulina nie działa.
 Insulina wziewna firmy MannKind, którą odkupiła Sanofi. Lek zatwierdzony w czerwcu 2018
do terapii cukrzycy typu 1 i 2.
 Toujeo i Tresiba – nowe długodziałające analogi stosowane do utrzymania prawidłowej
glikemii (typ 1 i 2) w okresach między posiłkami i w nocy.
-insuliny „bazalne” utrzymujące poziom cukru przez 24 h plus pacjent dostrzykuje sobie
dodatkową porcję po posiłku.
-W cukrzycy typu II wystarcza tylko ta – jedno ukłucie, zwykle jako pierwszy etap
insulinoterapii i stosowana z lekami doustnymi.
-W cukrzycy typu I do posiłków zawsze jest łączona z drugą insuliną (najczęściej analogiem
krótko działającym); wszystkie insuliny długodziałające podaje się z założeniem, że pacjent
nic nie je. Przed posiłkiem lub nawet w jego trakcie lub po nim stosuje się insuliny szybko
działające, żeby zapewnić pokrycie poposiłkowej glikemii. Insulina naturalna (opis poniżej)
ma dużo wad, np. musi być podawana 30 min przed posiłkiem, ale jest tania.

285
 Insuliny szybko i krótko działające:

 Insulina krótko działająca to insulina neutralna, ludzka (ofc z bakterii)

-ma budowę ludzkiej insuliny
-zaczyna działać z opóźnieniem → ok 15-30 min przed posiłkiem
-najczęściej 3x dziennie przed głównymi posiłkami.
-działa dłużej niż szybko działające analogi → ryzyko hipoglikemii w godzinach nocnych lub
o poranku, (działa do 8h)
-wymaga regularnych posiłków (6 posiłków na dobę)
-może być podawana w pompie
 Insuliny szybko i krótko działające (bolusowe, posiłkowe):
-insuliny szybko działające i krótko działające analogi insulin stosujemy by obniżyć stężenie
Glc we krwi po posiłku
-stosowane w cukrzycy typu 1 i 2
-podawane w postaci wstrzyknięć i w pompach.
-analogi szybko działające mogą być podawane 5-10min przed posiłkiem, w trakcie lub
nawet tuż po, natomiast insulina ludzka krótko działająca powinna być podana 30 min
przed posiłkiem.
 Oba rodzaje insulin mogą być stosowane w postaci terapii w 2 wstrzyknięciach lub w
intensywnej insulinoterapii w 4 lub więcej.
 Intensywna insulinoterapia:
-4 lub więcej wstrzyknięcia
-raz na dobę podawana insulina bazowa, długo działająca i dodatkowo:
-1-3 razy dziennie do posiłków analog insuliny krótko działający lub insulina krótko
działająca,
-najlepsze rozwiązanie dla młodych, bo 4 ukłucia to nie problem,
-ten sposób lepiej odwzorowuje naturalny rytm wydzielania insuliny.

286
 Insuliny długo działające

 Dygresja: insulina wprowadza też potas do komórek, jeżeli leczymy bardzo wysoki poziom
glikemii insuliną, to trzeba też podać potas, żeby był we krwi.

287
 20. LEKI CENTRALNEGO UKŁADU
NERWOWEGO
Centralny układ nerwowy
 Podział:
- Leki przeciwlękowe - małe trankwilizery, anksjolityki, ataraktyki, leki uspokajające – tylko
uspokajają
- Leki antypsychotyczne - neuroleptyki, duże trankwilizery - znoszące cały zespół objawów
(np. urojenia)
- Leki przeciwdepresyjne
- Leki przeciwparkinsonowskie
 Działanie jest „wymienne” między grupami, w lęku daje się np. leki p. depresyjne

Lęk
• stan emocjonalny przykry dla jednostki, która odczuwa nieuzasadnione obawy i zagrożenia
• ma różne nasilenie i czas trwania
• jeżeli nasilenie lęku umożliwia jednostce adaptację do niego to jest to lęk fizjologiczny,
który może pełnić funkcje pozytywne (sygnalizujące, mobilizujące)
• jeżeli nasilenie lęku przekracza możliwości adaptacyjne to pełni głównie funkcje
destrukcyjne
• pochodzenie: towarzyszący chorobom somatycznym i neurologicznym
◦ schorzenia ukł. krążenia (np. zab. rytmu serca, dusznica bolesna)
◦ zab. hormonalne (np. nadczynność tarczycy)
◦ schorzenia neurologiczne (np. migrena, padaczka)
◦ zatrucia różnymi substancjami (np. amfetaminą, kokainą, sympatykomimetykami,
lekami działającymi antycholinergicznie)
◦ zespoły abstynencyjne (alkohol, BDZ)

Objawy lęku
1. psychiczne
◦ niepokój, poczucie napięcia, zagrożenia, trwożliwe oczekiwanie na przykre wydarzenie,
zaburzenia koncentracji uwagi
2. behawioralne
◦ niepokój ruchowy (drżenie rąk), podniecenie ruchowe lub znieruchomienie (w stanie
paniki), zmiany w wyrazie twarzy (napięcie, cierpienie, trwoga)
3. somatyczno-wegetatywne
◦ tachykardia, „palpitacje”, wzrost RR, wzmożona potliwość, bladość, suchość w ustach,
rozszerzenie źrenic, biegunka

Zaburzenia lękowe – zakres

• zaburzenie lękowe uogólnione – lęk „wolno płynący” - pacjenci odczuwają stałe, co

288
 najmniej przez miesiąc, wzmożone napięcie, objawy pobudzenia układu współczulnego
• zespół lęku napadowego – z różną częstotliwością pojawiają się ostre napady paniki
związane z pobudzeniem układu autonomicznego
• fobie – lęk spowodowany konkretną przyczyną (arachnofobia, klaustrofobia)
• zespół stresu pourazowego – traumatyczne przeżycie powoduje długotrwałe problemy z
funkcjonowaniem – lęk, bezsenność, ponowne przeżywanie zdarzenia
• zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne – przymusowe myśli (obsesje) i czynności (kompulsje),
których realizacja przynosi ulgę, a opór powoduje napięcie i lęk
• zaburzenia nerwicowe – lęk przekształcany jest w zaburzenia somatyczne (IBS, bóle głowy,
hipochondria)

Leki przeciwlękowe
 W leczeniu lęku nie można ograniczać się do leczenia objawów, trzeba walczyć z przyczyną
1. identyfikacja źródeł lęku i usunięcie jego przyczyny
2. postępowanie wyłącznie objawowe przynosi więcej szkód niż pożytku!
 Podział lęku ze względu na pochodzenie:
o Egzogenny – „samodzielne” zaburzenie psychiczne. Gdy sytuacja wpływa na
odczuwanie lęku – np. lęk „fizjologiczny”, nerwica, hipochondria, fobia.
 pojawia się, gdy organizm uzna sytuację za zagrażającą (słusznie bądź
niesłusznie)
 lęk „fizjologiczny”, nerwica, hipochondria, fobia
o Endogenny – towarzyszący innym zaburzeniom psychicznym – np. depresja,
psychozy schizofreniczne, zespoły natręctw. Też wywołany chorobami somatycznymi
– dusznica bolesna, nadczynność tarczycy etc.
 wynikający z zaburzeń neuromediatorów
 Zaburzenia lękowe uogólnione – stałe odczuwanie lęku (co najmniej przez miesiąc),
wzmożone napięcie, pobudzenie układu współczulnego. Leczenie:
- leki p. depresyjne: SSRI, wenflaksyna
- buspiron: agonista 5HT1a i antagonista innych receptorów serotoninergicznych, od 4 lat
wiadomo, że uzależnia
- benzodiazepiny wspomagająco: diazepam, lorazepam, alprazolam
 Depresja jest ciężka do zauważenia, leki trzeba podać. Działanie przeciwdepresyjne pojawia
się po długim czasie, ale napęd przywracany jest od razu – na początek daje się
benzodiazepiny.
 Zespół lęku napadowego
- leki p. depresyjne: SSRI, wenflaksyna, inh. MAO
 Fobie
- terapia behawioralna desensytyzacyjna (stopniowe oswajanie się z bodźcem wywołującym
+ trening relaksacyjny)

LEKI NASENNE/PRZECIWLĘKOWE
anksjolityki, ataraktyki, trankwilizery małe
 usuwanie objawów lęku i/lub ułatwianie zasypiania,
 większość leków przeciwlękowych w większych dawkach działa nasennie,
 rozróżnienie lęku „fizjologicznego” od „patologicznego” jest trudne,
 leki przeciwlękowe i nasenne są jednymi z najczęściej przepisywanych leków.

289
 działanie depresyjne na OUN:
- hamowanie interneuronów w rdzeniu kręgowym →
rozluźnienie mięśni poprzecznie prążkowanych (w
przeciwieństwie do leków kuraryzujących, również
rozluźniających mięśnie poprzecznie prążkowane, ale
działających na płytkę motoryczna). Można zadziałać
tak nie tylko farmakologicznie ale tez przez np. wysiłek
fizyczny który umożliwi rozluźnienie mięśni.
- wyższe dawki działają nie tylko na te receptory
związane z interneuronami w RK, ale też na układ
czuwania → działanie nasenne
- Podkategorią tej grupy są leki NASENNE, które nie są prawie w ogóle stosowane jako leki kojące,
lecz po prostu w dawkach wymuszających sen. Przykładem takiego leku jest flunitrazepam (więcej
o nim – dalej).
- u osób z bezsennością wymuszamy sen. Stosowanie leków na bezsenność: 1 dzień – lek, 2 dni –
bez leku, 1 dzień – lek itd.

Podstawowe leki przeciwlękowe

 SSRI = selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (leki przeciwdepresyjne) –
obecnie preferowane w lęku napadowym i fobii społecznej (dobra tolerancja)
 Buspiron (agonista 5HT1a, antagonista D3 i D4) – lek z wyboru w lęku uogólnionym

Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy (NDRI):

Bupropion (Zyban) – w Polsce zarejestrowany jako lek wspomagający przy leczeniu uzależnienia
od nikotyny i jako naltrekson + bupropion (Mysimba) – do leczenia otyłości
W USA stosowany w leczeniu depresji, choroby afektywnej dwubiegunowej, ADHD oraz przy
zaburzeniach seksualnych w przebiegu terapii SSRI. (możemy więc stosować off label)
W dawkach >400 mg ryzyko wystąpienia drgawek.

Leki przeciwdepresyjne
 BLOKOWANIE WYCHWYTU AMIN
1. nieselektywnie (5-HT, NA) – TLPD
2. selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI) – fluoksetyna, citalopram
3. selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny (NRI) – reboksetyna
4. inhibitory wychwytu noradrenaliny i serotoniny (SNRI) – wenlafaksyna, milnacipran
5. inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy (NDRI) – bupropion
6. antagoniści receptorów 5HT oraz wychwytu zwrotnego serotoniny (SARI) – nefazodon,
trazodon
7. hamowanie aktywności MAO – nieselektywne (fenelzyna) i selektywne dla MAO-A
(moklobemid)
8. blokowanie autoreceptorów α2 – mianseryna, mirtazapina

Podstawowe leki przeciwlękowe

Benzodiazepiny tylko krótkotrwale (bo uzależniają), gdy trzeba szybko opanować bardzo nasilony
lęk. Łączy się je z SSRI lub buspironem w pierwszych tygodniach leczenia – osiąga się efekt szybko,
a po kilku tygodniach kiedy zaczynają działać leki podstawowe benzodiazepiny powinno się powoli

290
odstawiać.
Najpopularniejsza sztandarowa grupa. Twórcą jest Leon Sternbach (chlordiazepoksyd pierwszy,
później ten flunitrazepam w 1962 r.)

Flunitrazepam – pochodna benzodiazepiny, zsyntetyzowana przez Leona Sternbacha w 1962 r.

Do 2006 roku preparat był w Polsce zarejestrowany i dostępny w aptekach pod nazwą handlową:
Rohypnol. Obecnie brak preparatów zawierających flunitrazepam zarejestrowanych w Polsce. Jest
to przykład leku, który we wskazanych dawkach „ma działanie nasenne, bez początkowego efektu
uspokajającego”. W rzeczywistości miałby działanie uspokajające, ale w praktyce go się tak nie
używało – nie w tak niskich dawkach.
„Tabletka gwałtu” = lek tego typu + alkohol, który potęguje działanie, głównie prowadząc do
amnezji.
Sternbach w 1957 r. zsyntetyzował też chlorodiazepoksyd, pochodną benzodiazepiny.

Inne leki przeciwlękowe

 Leki przeciwdepresyjne – TLPD, IMAO
wenlafaksyna – silny inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny oraz słaby
inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy
trazodon – antagonista receptorów 5-HT2A i 5-HT2C oraz inhibitor transportera serotoniny
(SERT); blokuje receptory: histaminowy H1 oraz adrenergiczne α1 i α2. Wszechstronny lek,
choć skuteczność bywa podważalna (nie przy głębokiej depresji).
 β-adrenolityki – w drżeniu mięśniowym i kołataniu serca. Przy zaburzeniu rytmu serca (np.
w zespole Hoignea z nierówną pracą serca) pacjent doznaje ogromnego lęku przed śmiercią,
co wypisane jest na twarzy, stąd zastosowanie beta adrenolityków. W kardiologii mówimy o
„nerwicy serca”, gdy pacjent mimo braku choroby organicznej skarży się na zaburzenia
rytmu serca.
Najczęściej stosuje się propranolol, m.in. dlatego że jako lek rozpuszczalny w tłuszczach
dobrze się wchłania.
 Neuroleptyki atypowe
 Leki przeciwpadaczkowe
Dawniej w terapii lęku stosowane były:
 Barbiturany
 Klasyczne neuroleptyki
 Meprobamat
Luminaletki – kiedyś stosowane u dzieci, bardzo małe dawki rzędu 15 mg

Benzodiazepiny:
 podstawowa grupa leków przeciwlękowych,
 dobra tolerancja,
 szeroki profil działania,
 wybiórcze tłumienie emocji (w bardzo małych dawkach),
 szybkie usuwanie objawów lęku.
Powinny być stosowane nie dłużej niż:
 w leczeniu bezsenności – 4 tygodnie
 w leczeniu lęku – 12 tygodni, max. 16; okres obejmuje również czas odstawienia! (ostatni
miesiąc to odstawianie)
Długotrwałe leczenie tylko pacjentów opornych na leki przeciwdepresyjne/buspiron.

291
Do ’84 – 85 roku stosowano je bardzo powszechnie, dopiero wówczas odkryto że wywołują
uzależnienie i objawy abstynencji fizycznej przy nagłym zaprzestaniu podawania;
Obecnie przy leczeniu bezsenności benzodiazepinami: jeden dzień z lekiem, dwa dni bez;

Działanie:
 przeciwlękowe,
 uspokajające,
 nasenne (zależne od dawki - ale niektóre preparaty działają od razu nasennie bez przejścia
przez działanie przeciwlękowe np. Klonazepam, nitrazepam, flunitrazepam),
 obniżające napięcie mięśni szkieletowych (stosowane w stanach spastycznych mięśni
szkieletowych, np. po urazach czy zabiegach → ↓ napięcia tych mięśni),
 przeciwdrgawkowe (NIE przeciwpadaczkowe – chodzi o przerwanie ostrego napadu
padaczki). I wyboru – klonazepam, II wyboru – diazepam.
 powodują niepamięć wsteczną (amnezję) w dużych stężeniach we krwi – stosowane przy
zabiegach – ukochany lek anestezjologów - midazolam
 znieczulające ogólnie.
Działają objawowo i nie leczą przyczyn zaburzeń emocjonalnych!
Ich działanie zależy od dawki – w małych dawkach są bezpieczne.
Nie działają:
 przeciwdepresyjnie (wyjątek – alprazolam?),
 przeciwpsychotycznie,
 przeciwbólowo (z wyjątkiem bólów spastycznych mięśni – rozluźnienie mięśnia  nie uciska
na nerw)
W większych dawkach nasilają sedację aż do zwykłego snu lub snu głębokiego (sopor -
półśpiączka).

Stan normalny → UWOLNIENIE OD LĘKU →

senność/wydłużenie czasu reakcji → SEN →
splątanie, delirium, ataksja → anestezja → coma
→ śmierć (bardzo rzadko)

Fizjologiczna równowaga między aktywnością

systemu aminokwasów pobudzających (kwas
glutaminowy i asparaginowy) a hamujących
neuronów GABA-ergicznych. Jeśli przewagę
zyskują kwas glutaminowy i asparaginowy
zaczynamy intensywniej myśleć i pojawiają się
lęki.

Kwas gamma-aminomasłowy (GABA)

 Sieć neuronalna zapewnia równowagę
między hamowaniem a pobudzaniem a
jej głównymi elementami są
glutaminergiczne komórki podstawowe i
gabaergiczne interneurony,
 GABA to główny neuroprzekaźnik
hamujący w OUN i zaburzenia w
hamowaniu gabaergicznym są wiązane z

292
 wyładowaniami neuronów,
 GABA powstaje przez dekarboksylację kwasu glutaminowego i jest metabolizowany przy
udziale enzymu aminotransferazy GABA do semialdehydu bursztynowego

Schemat metabolizmu GABA:

GABA – kwas -aminomasłowy
GABA-T – aminotransferaza GABA
GAD – dekarboksylaza glutaminianowa
SSADH – dehydrogenaza semialdehydobursztynianowa
GHBDH – dehydrogenaza -hydroksymaślanowa (reduktaza semialdehydobursztynianowa)

GABA działa przez receptory: GABAA, GABAB, GABAC:

 GABAA i GABAC – receptory związane z kanałem chlorkowym (jonotropowe)
o receptory GABAA odpowiadają za szybkie hamujące przekaźnictwo synaptyczne i
odgrywają najważniejszą rolę w kontrolowaniu stanów drgawkowych
o pobudzenie receptorów GABAA hiperpolaryzuje neurony i zapobiega powstawaniu i
szerzeniu się aktywności drgawkowej
 GABAB – receptory związane z białkiem G (metabotropowe)
o postsynaptyczne receptory GABAB aktywują kanały potasowe i są odpowiedzialne za
wolny hamujący potencjał synaptyczny
o presynaptyczne receptory GABAB hamują kanały wapniowe i uwalnianie
neuroprzekaźników

Benzodiazepiny wiążą się z receptorami GABAA, bo mają one największą rolę w utrzymaniu
hiperpolaryzacji – są najszybsze.
Gdy receptory się wysycą to większa ilość benzodiazepin już nie działa!

W receptorze GABAA znajdują się miejsca

wiążące:

Benzodiazepiny

barbiturany

związki drgawkotwórcze: pikrotoksyna
(hamuje kanał chlorkowy), stosowana w
farmakologii eksperymentalnej

neurosteroidy

kwas gamma-aminomasłowy

Receptor GABAA składa się z 5 podjednostek białkowych

 α wiąże benzodiazepiny (miejsce wiązania benzodiazepin można nazwać „receptorem
benzodiazepin”)
 β wiążę GABA
 δ delta, γ gamma, ρ rho

Receptor GABAA:
 6 rodzajów podjednostek α

293
  4 rodzaje podjednostek β
 3 rodzaje podjednostek γ

Najczęstsza konfiguracja u ssaków: (α1)2(β2)2(γ1)

Dwa typy receptora benzodiazepinowego zależnie od budowy:

 receptor BDA typu pierwszego BDZ1
ω1-omega1 – agonista zolpidem, kwazepam
 receptor BDA typu drugiego BDZ2
ω2-omega2
Flunitrazepam łączy się z dwoma typami receptora.

Mechanizm działania agonistów:

pobudzenie kompleksu przez agonistów → otwarcie kanału chlorkowego → hiperpolaryzacja → ↑
progu pobudliwości neuronu

Agoniści: barbiturany
 otwierają bezpośrednio na kanał chlorkowy – działanie nie jest ograniczone przez liczbę
receptorów (w przeciwieństwie do benzodiazepin)
 działanie proporcjonalne do dawki
 duża toksyczność, silny wpływ na czynności mózgowe
 nie ma odtrutki

Agoniści: Benzodiazepiny
 działają pośrednio poprzez receptor
benzodiazepinowy (BZD)
 powodują ↑ wrażliwości receptora
na GABA
 mniej toksyczne, bo występuje
zjawisko wysycenia receptorów
 Jeśli wszystkie receptory zostaną
wysycone, to wszystkie cząsteczki
które „stoją w kolejce” nie będą
działać - przykład toksykologiczny:
1600 tabletek czyli 8000 mg
diazepamu (relanium) i przeżył. Tyle
ile jest receptorów
benzodiazepinowych, taka jest siła
działania tych leków.
 Toksyczność benzodiazepiny
mniejsza niż barbituranów (patrz: rycina)

Agoniści: Zolpidem, zopiklon, eszopiklon:

 Działają na typ ω-1 receptora GABA,
 Działanie nasenne i uspokajające silniejsze niż anksjolityczne
 Mniejszy potencjał uzależniający

294
Fenobarbital (Luminal)– w biednych krajach (nie w PL) stosowany jako główny lek
przeciwpadaczkowy. Roczny koszt kuracji: 5 dolarów.
 Używany może być do przerywania napadów padaczki.
 Lek niebezpieczny: 10 mg luminalu to dawka uspokajająca, 10 takich dawek to dawka
nasenna, a 10 dawek nasennych (1000mg) to dawka śmiertelna —> bardzo niski
współczynnik terapeutyczny. Dawka przeciwpadaczkowa – 200mg, czyli 5 takich tabletek
to dawka śmiertelna. Kiedyś dużo przypadków zatruć i samobójstw barbuturanami.
 Bardzo poważne zatrucia! Nie ma odtrutki, potrzebna jest specjalna kolumna adsorpcyjna
żeby wypłukać barbiturany (sztuczna nerka nie wystarczy).

Kliniczne zastosowania BZD

 zaburzenia lękowe – lęk paniczny, uogólniony, fobie, zespół stresu pourazowego, lęk w
przebiegu chorób somatycznych,
 bezsenność,
 przerywanie napadu drgawkowego, pomocniczo w leczeniu padaczki,
 spastyczne stany mięśni prążkowanych, np.: porażenie mózgowe, SM, tężec, paraplegia
pourazowa,
 znieczulenie ogólne (wywoływanie niepamięci wstecznej – midazolam),
 zaburzenia z ruchami mimowolnymi, np.: zespół niespokojnych nóg, akatyzja
poneuroleptyczna, kloniczne drgawki mięśni,
 agitacja (niepokój psychoruchowy) lub lęk w przebiegu chorób psychicznych, np.: manii,
zaburzeń psychotycznych, depresji, katatonii, zaburzeń kontroli impulsów

Różnice między benzodiazepinami:

 profil działania (przeciwlękowy, nasenny)
 farmakokinetyka – głównie okres półtrwania
 „Ze wszystkich leków stosowanych w psychiatrii, benzodiazepiny są grupą, w której
właściwości farmakokinetyczne odgrywają największą rolę w wyborze leku” – Arana &
Rosenbaum
okres półtrwania Działanie przeciwlękowe Działanie nasenne
Alprazolam Lormetazepam
krótki (<15 h) Lorazepam Midazolam
Oksazepam Temazepam
Bromazepam
Estazolam
pośredni Chlordiazepoksyd
Flunitrazepam
Klobazam
Diazepam
długi (>100 h) Klonazepam Nitrazepam
Klorazepat

Estazolam- rozreklamowany jako cudowny lek, potem okazało się, ze powoduje uszkodzenie
neuronów, wiec go wycofali, a potem okazało się że to nieprawda i przywrócono sprzedaż.
Diazepam, klonazepam - głównie przeciwdrgawkowo
Nitrazepam (też temazepam, midazolam) bardziej w anestezjologii i intensywnej terapii
!!! W ostrych sytuacjach klinicznych, które występują w anestezjologii i intensywnej terapii stosuje
się jak najkrócej działające leki (bo nigdy nie wiemy czy dobrze robimy, ostry stan może się szybko

295
zmienić - krótki czas działania umożliwia szybka zmianę naszego działania wobec pacjenta)
Czasem nitrazepam w padaczce przy napadzie nieświadomości u dzieci.
Generalnie benzodiazepin nie stosuje się w padaczce, gdyż jest to choroba leczona miesiącami,
latami a dozwolony czas stosowania benzodiazepin to max 3 miesiące. Ponadto po dłuższym
stosowaniu benzodiazepin po odstawieniu mogą pojawić się objawy z odbicia (rebound).

Gorsze z punktu widzenia uzależnienia i nałogu są preparaty krótko działające

Farmakokinetyka benzodiazepin
 Silnie wiążą się z białkami (60-95%) i wtedy rzadko wchodzą w interakcje
 Metabolizm w wątrobie
o Mikrosomalna
oksydacja
o Koniugacja do
glukuronidów
 Wiele benzodiazepin ma
aktywne metabolity o t1/2
przekraczającym t1/2 leku
wyjściowego
 Wydalane z moczem
 Aktywne metabolity
powodują, że okres
półtrwania leku może nie
korelować z czasem
działania.
 Benzodiazepiny można
podzielić na dwie grupy:
1) te, które działają
krótko bo
błyskawicznie są metabolizowane i wydalane w postaci glukuronianow, np. lorazepam,
oxazepam, flurazepam.
2) te, z których powstaje metabolit, który działa, a z niego kolejny metabolit który działa :
diazepam, prazepam, klorazepam, chlordiazepoksyd. Np. diazepam: on sam dziala,

296
 desmetylodiazepam dziala i oksazepam działa —> w sumie czas działania
agonistycznego na GABAA diazepamu jest bardzo długi.
 Estazolam, oxazepam i lorazepam są metabolizowane do glukuronidów, dlatego najrzadziej
powodują objawy splątania, szybko wydalane —> nie gromadzą się w organizmie
 Pierwszym objawem przy akumulacji są stany splątania

Działania niepożądane benzodiazepin:

 senność, spowolnienie ruchowe, niekiedy odwrotnie – pobudzenie ruchowe
 spadek napięcia mięśniowego,
 ataksja, dyzartria,
 ↓ RR, ↑ akcji serca,
 zaburzenia pamięci, funkcji poznawczych,
 reakcje paradoksalne (zwykle u dzieci lub osób starszych) – pobudzenie, agresja,
zachowania impulsywne – mechanizm nie do końca poznany, ale wg Szeląga wywołane
prawdopodobnie przez działanie antycholinergiczne BDA, bo flumazenil ich nie znosi.
 zaburzenia akomodacji, podwójne widzenie,
 po podaniu dożylnym (leczenie stanu padaczkowego) może wystąpić:
o bradykardia, NZK,
o porażenie ośrodka oddechowego,
dlatego powinny być one podawane i.v. powoli (1-2 minuty) tylko, gdy jest możliwość
stosowania oddechu kontrolowanego
w napadzie padaczkowym – i.v. w 15 s
 sporadycznie zmiany hematologiczne – leukopenia, agranulocytoza, trombocytopenia
(depresja szpiku)

Zatrucie benzodiazepinami – leczenie:

 monitorowanie układu krążenia i oddechowego, podtrzymywanie podstawowych czynności
życiowych,
 w ciężkich zatruciach – flumazenil (antagonista receptora benzodiazepinowego) dożylnie
 flumazenil nie jest skuteczny w zatruciu barbituranami

Flumazenil:
 imidazobenzodiazepina, konkurencyjny antagonista receptora benzodiazepinowego
 odwraca szybko (w ciągu 30-60 s) działanie pochodnych benzodiazepiny
 znosi: przede wszystkim sedację oraz upośledzenie sprawności psychomotorycznej, w
mniejszym stopniu depresję oddechową i zaburzenia pamięci
 nie odwraca działania barbituranów, środków znieczulenia ogólnego, opioidów i etanolu
Anestezjologia:
 Początkowo 0,2 mg i.v. przez 15 s – czyli szybko!
 Po minucie można podać dawkę 0,1 mg, można ją powtarzać co minutę do dawki całkowitej
1 mg
 Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 0,3-0,6 mg
Intensywna terapia:
 Dawka wstępna 0,2 mg i.v., jeżeli w ciągu 60 s nie uzyskano zadowalającego powrotu stanu
świadomości, można podać kolejne dawki flumazenilu, łącznie nie więcej niż 2 mg
Uzależnienie – definicje

297
  Nadużywanie – zażywanie leków w sposób inny niż zamierzony przez lekarza
przepisującego w celach „rekreacyjnych”, w nadmiernych ilościach, z większą
częstotliwością czy innymi drogami podawania
 Zależność – proces adaptacji CUN do substancji psychoaktywnej; nagłe jej odstawienie
wywołuje wystąpienie zespołu abstynencyjnego (zespołu odstawienia)
 Nałóg – uzależnienie, to psychiczny i/lub fizyczny stan interakcji między organizmem a
substancją, charakteryzujący się:
zmianami zachowania i innymi reakcjami, konieczność „zdobywania” i przyjmowania
substancji w sposób ciągły lub okresowy, w celu doświadczenia jego wpływu na psychikę, a
niekiedy, aby uniknąć przykrych objawów jej braku,
wyraźna tendencja do stałego zwiększania dawki,
ujawnia się szkodliwy wpływ środka uzależniającego na osobowość jednostki i jej otoczenie.

Benzodiazepiny – nadużywanie
 w celach „rekreacyjnych” nie stanowi takiego problemu jak alkoholu lub narkotyków
 benzodiazepiny rzadko przyjmowane są w celu zapewnienia przyjemnych doznań
samodzielnie (ewentualnie działające szybko, o dużej sile działania, a także lipofilne –
diazepam, lorazepam i alprazolam – działają najsilniej uzależniająco, ale też najsilniej znoszą
objawy niedoboru – odstawienne)
 najczęściej bywają nadużywane przez osoby uzależnione od innych substancji w celu:
o wspomożenia, wzmocnienia „haju”, zwłaszcza po opiatach – najczęściej w tym celu
podawane i.v.
o osłabiania objawów abstynencyjnych
o łagodzenia „zejścia” po stymulantach typu amfetaminy

Benzodiazepiny - zależność
• Długotrwałe stosowanie benzodiazepin powoduje zmiany właściwości allostertcznych
receptorów GABA w CUN, ich ekspresji= powstaje zależność fizyczna,
• Najsilniejszą zależność powodują silnie działające benzodiazepiny o krótkim t 1/2,
• Najsłabszą: benzodiazepiny o małej sile i długim t1/2

Zespół odstawienny po benzodiazepinach

Objawy:
Psychiczne:
 napięcia, niepokój, pobudzenie, ataki paniki, drażliwość
 depresja, depersonalizacja, bezsenność
 halucynacje, urojenia
Fizyczne:
o suchość w ustach, nudności, wymioty, zlewne poty, bóle głowy, skurcze mięśni,
drżenia
o drgawki
Poznawcze:
 zaburzenia pamięci, koncentracji
48 godzin po odstawieniu średnio długo działających – lorazepam, temazepam
5-10 dni po odstawieniu długo działających – diazepam, klorazepat
Przy odstawieniu silnie działających o krótkim okresie półtrwania jest duże ryzyko wystąpienia

298
zespołu „z odbicia” (pogorszenie stanu i nasilenie objawów sprzed leczenia) nawet w przypadku
krótkiej kuracji
Benzodiazepiny – uzależnienie:
 Benzodiazepiny mogą, ale nie muszą, prowadzić do rozwinięcia się nałogu
 Niektórzy pacjenci mogą kontynuować zażywanie benzodiazepin w celu uniknięcia wystąpienia
zespołu abstynencyjnego – nie jest to jeszcze dowód na wystąpienie uzależnienia
 Kluczowym do rozpoznania nałogu jest wykazanie:
 szkodliwego wpływu leku na osobowość jednostki i jej otoczenia oraz
 zmiana zachowań, poszukiwanie leku pomimo oznak jego szkodliwego wpływu na sferę
psychiczną, biologiczną i społeczną

Pacjent uzależniony – zachowania

Poszukiwanie leku:
 pacjent opisuje objawy, których nie ma i wyolbrzymia istniejące,
 twierdzi, że inne leki nie działają, lub że ma na nie alergię,
 twierdzi, że lek w tak małych dawkach nie działa,
 „gubi” recepty,
 grozi, że pójdzie do mądrzejszego lub bardziej troskliwego lekarza,
 czasem fałszuje recepty,
 próbuje przekupstwa, gróźb
„Doctor shopping”:
 pacjent chodzi do dwóch lub więcej lekarzy, z których każdy przepisuje lek w prawidłowych
ilościach,
 lek zażywa sam lub wymienia się z innymi na inne środki uzależniające,
 zachowanie trudne do wychwycenia w większych miejscowościach
Wybłagiwanie:
 zachowanie wykorzystywane do uzyskania leków silniejszych lub w większych dawkach,
 pacjent dzięki prezentowaniu swojego nieszczęścia i bezradność jest w stanie wpłynąć na
początkową odmowę lekarza i uzyskać wymagany lek,
 pacjent szybko uczy się, że może swoim wybłagiwaniem u danego lekarza wywołać taki
dyskomfort, że ten przepisuje lek pomimo początkowej odmowy,
 zapobieganie tego typu sytuacjom polega na ich rozpoznawaniu i nauczeniu się odmawiania
pacjentowi

Zasady stosowania benzodiazepin

Określenie wskazań:
 leczenie BDA w wielu przypadkach ma charakter wyłącznie objawowy,
 należy zawsze pamiętać o niefarmakologicznych metodach leczenia zaburzeń lękowych i snu
– terapia behawioralna, trening autogennym, techniki „feedback”, psychoterapia,
 w leczeniu zaburzeń lękowych skuteczne są inne grupy leków niepowodujące uzależnienia
(SSRI, buspiron)
Dokładny wywiad:
1. obecne i przeszłe choroby somatyczne i psychiczne (lęk napadowy, przewlekły ból,
zaburzenia osobowości),
2. wykluczyć depresję i inne choroby psychiczne jako przyczynę lęku,

299
 3. uzależnienia u pacjenta i iw jego rodzinie,
4. w miarę możliwości zobiektywizować wywiad u osób używających środków uzależniających
teraz lub w przeszłości
Plan leczenia:
 z góry określić okres leczenia (nie dłużej niż 4 miesiące w terapii zaburzeń lękowych i 1
miesiąc przy bezsenności)
 dobrać odpowiedni preparat (nie stosować jednocześnie dwóch pochodnych BDA)
 POINFORMOWAĆ PACJENTA O RYZYKU UZALEŻNIENIA!
 zabronić pacjentowi samowolnego zmieniania dawki i prób odstawienia

Benzodiazepiny – odstawianie:
a) benzodiazepin stosowanych przewlekle i w dużych dawkach nie można odstawiać nagle
(ryzyko wystąpienia ciężkich objawów odstawiennych),
b) redukcja dawki o ¼ na tydzień,
c) jeśli używana jest BDA krótko działająca należy zamienić ją na długo działającą

Mimo że wcześniej mowa była o 1 miesiącu stworzono także taką skalę:

Skala ryzyka objawów odstawiennych Tyrera
Cecha Ocena
Dawka leku – równa lub większa niż ekwiwalent 15 mg diazepamu 2
Okres przyjmowania pochodnych benzodiazepiny równy 3 miesiące lub 2
dłuższy
Uzależnienie od leków lub alkoholu w przeszłości 2
Przyjmowanie krótko działającej benzodiazepiny 1
Występowanie objawów tolerancji 2

Ocena skali:
Liczba Okres odstawiania leku w
punktów tygodniach
0 -
1-3 2-4
4-6 4-12
7-9 ponad 12

Niepomyślne rokowanie przy odstawianiu BDA:

a) występujące uprzednio ciężkie zespoły abstynencyjne, zwłaszcza jeśli towarzyszyły
im drgawki,
b) brak wsparcia społecznego,
c) starszy wiek lub choroby somatyczne,
d) uzależnienie od alkoholu i/lub innych substancji psychoaktywnych,
e) zaburzenia psychiczne (m.in. zaburzenia osobowości),
f) duże dawki ostatnio stosowanych benzodiazepin,
g) okres stosowania dłuższy niż rok
Buspiron
 lek nowej generacji – częściowy agonista receptora 5-HT1A,
 w lęku uogólnionym,

300
  nieskuteczny w lęku napadowym, bo działa po kilkunastu dniach stosowania,
 nie działa nasennie, nie upośledza procesów poznawczych ani funkcji
psychomotorycznych,
 do niedawna uważano, że nie uzależnia; obecnie uznaje się jego potencjał
uzależniający,
 objawy niepożądane – bóle głowy, nudności, zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
tachykardia, nadwrażliwość na światło, suchość śluzówek

Inne leki
beta-blokery:
 głównie propranolol, ze względu na powinowactwo do receptorów
serotoninergicznych w OUN (internet raczej mówi że propranolol swoje
anksjolityczne działanie zawdzięcza po prostu działaniu obwodowemu na
AUN, ale lepiej słuchać prezek)
 małe dawki (10-20 mg),
 skuteczny zwłaszcza w znoszeniu autonomicznych objawów lęku
alfa-blokery:
 klonidyna – głównie w lęku związanym z zespołami abstynencyjnymi po opiatach

Padaczka
 przewlekła choroba ośrodkowego układu nerwowego objawiająca się spontanicznymi,
nawracającymi napadami,
 napady polegają na nagłym i przejściowym pojawieniu się objawów ruchowych,
czuciowych, wegetatywnych lub psychicznych, z powodu chwilowego zaburzenia czynności
części lub całości OUN,
 rozpowszechnienie w krajach rozwiniętych wynosi 0,5-1% !

Rozpoznanie padaczki:
• objawy zwiastunowe: objawy występujące na kilka minut przed napadem, np. tępy ból głowy,
• aura padaczkowa: początkowa część napadu do chwili utraty przytomności; chory odczuwa
objawy zależnie od okolicy kory mózgowej, w której szerzą się nieprawidłowe pobudzenia (np. w
okolicy zakrętu hakowego odczuwanie nieprzyjemnego zapachu),
• wyprostowanie ramion: toniczny wzrost napięcia mięśni,
• koniec napadu: drgawki, np. kloniczne

Rodzaje napadów padaczkowych

 napady częściowe (ogniskowe) pochodzą z ograniczonego obszaru w korze
mózgowej, np. w okolicy skroniowej
 napady uogólnione pochodzą z rozsianych okolic kory lub z głębokich struktur
mózgu; rozpoczynają się obustronnym symetrycznym ruchem ciała, np. toniczne
wyprostowanie obu ramion
Patogeneza padaczki
 Napady częściowe: ogniskowe zniszczenie neuronów
 Napady uogólnione: urazy głowy, drgawki gorączkowe, krwotoki podpajęczynówkowe,
zakażenia CUN
 Predyspozycje genetyczne: młodzieńcza padaczka miokloniczna- zmiany w chromosomie 6

301
Benzodiazepiny o działaniu przeciwdrgawkowym:
 DIAZEPAM: ostre stany drgawkowe, w tym stan padaczkowy, drgawki
gorączkowe, drgawki w przebiegu zatrucia.
Dorośli i.v., im. 10-20 mg, w razie potrzeby powtórzyć po 30-60 min lub w powolnym
wlewie i.v. w dawce do 3 mg/kg m.c. w ciągu 24 h
40 mg diazepamu ≈ 2 mg klonazepamu
 KLONAZEPAM: lek z wyboru (metoda najpewniejsza, najbardziej
wiarygodna) we wszystkich rodzajach stanu padaczkowego
0,25-0,5 mg na minutę (0,5-1 ml roztworu po rozcieńczeniu)
Domięśniowo tylko w sytuacjach nagłych, kiedy dostęp do żyły jest utrudniony lub
niemożliwy; należy wstrzykiwać roztwór powoli, w duże grupy mięśni.
Powoduje senność i tolerancję, uczucie zmęczenia i zawroty głowy. Po odstawieniu ślinotok
i hipersekrecję oskrzelową.
 KLOBAZAM: powoduje senność i tolerancję, zalecany w zapobieganiu
drgawkom miesiączkowym (na 7-10 dni przed miesiączką)
 NITRAZEPAM: w leczeniu dzieci z opornymi napadami nieświadomości lub
mioklonicznymi

Generalnie przewlekle w padaczce nie stosujemy benzodiazepiny (bo uzależnienie), ale stosujemy
je w stanie padaczkowym.
Lekiem z wyboru w każdym stanie drgawkowym (w tym padaczkowym) jest KLONAZEPAM, nie
DIAZEPAM - siła działania Klonazepamu jest większa.
Stan padaczkowy - napady padaczki jeden za drugim, z kilkuminutowymi przerwami
W ostrych stanach domięśniowo (np. w udo) gdy nie da się wkuć.

LEKI ANTYPSYCHOTYCZNE

 w rankingu chorób wywołujących największy lęk choroby psychiczne zajmują 4. miejsce, po

nowotworach, chorobach serca i AIDS,

 boimy się ich bardziej niż alkoholizmu i narkomani,

 W okresie od 1997 do 2010r. liczba leczonych z powodu chorób psychicznych wyniosła:

 ambulatoryjnie - 1 400 000 pacjentów

 szpitalnie - 209 000 pacjentów

 Ok. 10-15% chorych podejmuje próbę samobójczą, a ponad połowa tych prób kończy się
śmiercią,
Schizofrenia- cały zbiór chorób
W dawnych czasach mówiono tylko o melancholii i obłędzie jako grupach chorób psychicznych.
Mimo zmian klasyfikacyjnych leki są takie same.
Na 2014 jest 1 600 000 pacjentów leczonych ambulatoryjnie, liczba hospitalizacji natomiast nie
zmieniła się.

302
Pacjenta można zmusić do leczenia tylko wtedy gdy zagraża życiu swojemu lub kogoś innego.
Najlepszym lekarstwem dla chorego jest nie izolacja a kontakt ze znajomymi, rodziną

Zaburzenia psychiczne i behawioralne

 w Europie stanowią ok. 20% chorób,

 w wielu krajach są główną przyczyną niepełnosprawności odpowiedzialnej za 30-40% zwol-

nień lekarskich i kosztujących około 3% PKB,

 w Polsce w 2014 r:

 ambulatoryjnie leczyło się 1 600 000 osób (4% Polaków), z tego ok. 1,4 mln osób miało za-
burzenia psychiczne, 173 tys. spowodowane używaniem alkoholu, a 37 tys. osób zaburzenia
' związane z używaniem środków psychoaktywnych,

 chorobowość na 100 tys. lud w Polsce w 2015 r. było 48 szpitali psychiatrycznych z 17,8 tys.
łóżek, przebywało w nich 200,8 tys. pacjentów.

 U ponad 47% leczonych z zaburzeniami psychicznymi: nerwice (1123/100 tys. ludzi) lub za-
burzenia nastroju (845 leczonych/100 tys. ludzi),

Psychozy pod kątem farmakoterapii dzielą się na:

1. Psychozy schizofreniczne,

2. Zespoły z kręgu cyklofrenicznego - psychozy afektywne, np. psychoza maniakalno-depresyjna,

Psychoza cyklofreniczna obecnie nazywana jest psychozą maniakalno-depresyjną albo chorobą
afektywną
W pierwszej z nich (1) stosujemy leki antypsychotyczne, w tej drugiej leki antypsychotyczne I anty-
depresyjne. W obu z nich stosujemy leki przeciwlękowe ( I na tym polega cała psychiatria XD)
Na schizofrenię choruje 1% społeczeństwa

SCHIZOFRENIA:
Objawy dodatnie= wytwórcze = „pozytywne”
 halucynacje,
 urojenia (fałszywe sądy)
 iluzje.

Objawy „negatywne”=„osiowe”
• osłabienie lub utrata kontaktu emocjonalnego,
• zamknięcie się w sobie (autyzm),
• całkowite lub częściowe usunięcie się z życia rodzinnego I społecznego,

303
• zaburzenia myślenia,
• Schizofrenię może wywołać silny stres,
• W 80% zapadają na tę chorobę ludzie młodzi, rozbudzeni intelektualnie, do 28 roku życia,

Na podstawie powyższych objawów rozpoznaje się schizofrenię.

Urojenia I omamy mogą pojawić się także w zatruciach.
Cechą leków antypsychotycznych jest znoszenie objawów wytwórczych, żaden inny lek tego nie po-
trafi. Kiedyś mówiono, że działają one syndromolitycznie czyli znoszą zespół objawów
Badania mają pomóc zrozumieć dlaczego leki działają, ich skuteczność jest już określona
W schizofrenii 1/3 wyleczy się sama, kolejna 1/3 wyleczy się, problem jest tylko z 1/3 pacjentów dla
których leki nie są skuteczne I wymagają oni leczenia szpitalnego
Leki te są niezwykle silne
Choroba dotyka często bardzo inteligentnych, „rozbudzonych intelektualnie” ludzi

Chory na schizofrenię ma poczucie, że granica pomiędzy nim a „drugą osobą” została rozbita i już
nie istnieje

 Pacjent nie wie, czy myśli, które ma w głowie są jego, czy tej drugiej osoby; wydaje mu się,
że jego umysł rozpada się na kawałki, wpada w panikę,

 Słyszy jakieś głosy,

 Jego centralny układ nerwowy jest pobudzony do granic wytrzymałości - nie może znieść
Świata, który na niego napiera, przygniata,

 Wycofuje się z życia, ucieka do własnego Świata fantazji i urojeń. Nie ma w nim ludzi, którzy
kiedyś byli obok, nawet tych najbliższych,

 Każdy, kto na niego patrzy, jest wrogiem,

Omamy, halucynacje:
zaburzenia polegające na spostrzeganiu nieistniejących przedmiotów
są zawsze objawem zaburzeń psychicznych i występują w psychozach organicznych, w padaczce,
przy zatruciach, w schizofrenii,
Omamy mogą dotyczyć wszystkich receptorów,
1. omamy słuchowe (głosy lub dźwięki, przeważnie o nieprzyjemnej treści),
2. omamy wzrokowe (spostrzeganie błysków, ludzi, zwierząt, przedmiotów nie istniejących,
np. nieżyjących ludzi itp.),
3. omamy czuciowe (uczucie dotknięcia, szczypania, ukłucia, fal elektromagnetycznych,
pasożytów pod skórą),
4. omamy smakowe (wrażenia smakowe, zwykle nieprzyjemne, występujące niezależnie od

304
 rodzaju pożywienia),
5. omamy węchowe (odczuwanie zapachów),
6. omamy wewnątrzustrojowe (np. uczucie, że ma się węża w brzuchu).
Jest to także działanie niepożądane leków np. po ketaminie (antagonista rec. NMDA) ale też
grzybkach i innych smakołykach zażywanych celowo.
Żadne racjonalne wyjaśnienia nie docierają do pacjenta (np. tłumaczenie ze nikt tak na prawdę nie
stoi za drzwiami) jedyną szansą na porozumienie jest zmiana tematu od lęków pacjenta.

Iluzje - złudzenia zmysłowe.

• Fałszywa interpretacja rzeczywistych spostrzeżeń, czasem
zabarwiona życzeniowo lub spowodowana napięciem psy-
chicznym, np. w stanie lęku w każdym krzewie można wi-
dzieć czyhającego wroga.
• W stanach chorobowych iluzje nie podlegają korekcie

Freud był trochę maniakiem

uzależnionym od kokainy
Mówi się że jak ktoś ma bardziej
holistyczny pogląd na świat to widzi kota,
a jak bardziej szczegółowy to widzi mysz.

Urojenia
 zaburzenia myślenia polegające na błędnych sądach niepodlegających korekcie

urojenia usystematyzowane - osoba niezorientowana może myśleć że z rozmówcą wszystko

jest w porządku, dopiero psychiatra widzi, że pacjent jest zaburzony. Chory stwarza sobie cały

305
 Świat przeżyć pozornie logicznie połączonych, opartych jednak na błędnych przesłankach (ten
rodzaj urojeń pojawia się w obłędzie, parafrenii, rzadziej w schizofrenii)
lub

 urojenia dotyczące tylko jednej osoby lub jednej myśli,

 Urojenia niekiedy dziwaczne, absurdalne, np.: w psychozach organicznych, a zwłaszcza w

porażeniu postępującym i w psychozach starczych
Urojenia są jednym z najczęstszych objawów choroby psychicznej,

urojenia:
1) prześladowcze - przekonanie, że jest się prześladowanym, śledzonym i szykanowanym przez
jakąś osobę, grupę ludzi lub nie określone siły.
2) ksobne - przekonanie, iż otoczenie jest niechętnie usposobione, obserwuje chorego itp.

3) wielkościowe - przekonanie o swoich rzekomych możliwościach, władzy, zdolnościach. Napo-

leon!

4) niższościowe - przekonanie, iż jest się nieporównanie gorszym od innych, że jest się grzeszni-
kiem.
5) zazdrości - przekonanie, że jest się zdradzanym przez partnera seksualnego (ten rodzaj urojeń
występuje szczególnie często u alkoholików tzw. zespół Otella- świadczy o organicznym uszko-
dzeniu mózgu, są jeszcze inne jednostki związane z alkoholem: zespół Korsakowa - Wernickie-
go, palimpsest alkoholowy—> tu osoba nie odpowiada karnie, sławny przypadek kogoś?).

TEORIA DOPAMINOWA
• Nadczynność receptorów D2 - w układzie mezolimbicznym —> objawy wytwórcze = pozytyw-
ne

• Niedoczynność receptorów D1 w korze przedczołowej —> objawy negatywne (osiowe)

Logika kazałaby więc pobudzać D1 i hamować D2

Układ mezolimbiczny

 Brzuszne pole nakrywki śródmózgowia,

 jądro półleżące,

 Porzegroda, korę przedczołowa,

 boczne podwzgórze z pęczkiem przyśrodkowym przodo-

mózgowia,

306
Dopamina - mediator układu nagrody głównej części układu mezolimbicznego
Optymalne stężenie dopaminy zapewnia poczucie relaksacji,
stężenie dopaminy w układzie mezolimbicznym:
-zbyt duże - objawy schizofreniczne,
-za małe – depresja należy zwiększyć stężenie dopaminy np. zahamować wychwyt zwrotny

Jak zmienia się stężenie dopaminy w różnych reakcjach?

zwiększa stężenie
dopaminy o:
zjedzenie smacznego obiadu ok. 50%
seks 100%
alkohol 200%
nikotyna 225%
amfetamina 1000%!
Jaki tam stek, jaki tam schabowy, jakie tam piwo czy wóda, TYLKO amfetamina
• dlatego alkohol, nikotyna i narkotyki są silnie uzależniające?

Jak zmienia się stężenie dopaminy w różnych reakcjach?

• większość środków psychoaktywnych uzależnienia psychicznie I fizycznie, a po ich odstawieniu
występuje zespół abstynencyjny (wymioty, bóle, drżenie rąk itd.), bo receptory dla tych sub-
stancji znajdują się nie tylko w mózgowiu,

• każde uzależnienie to choroba o.u.n.

Receptory zaangażowane w chorobę:

1. Receptory dopaminowe

2. Receptory serotoninergiczne

3. Receptory NMDA

4. Receptory cholinergiczne

307
Dopamina jest włączona w cały szlag układu mezolimbicznego i związana jest również z układem
serotoninergicznym, z receptorami glutaminowymi, a do tego dochodzi jeszcze układ
cholinergiczny- kilka układów ma wpływ na nadczynność receptora D 2
1. Zaburzenia dopaminowe tylko zapoczątkowują patologiczny proces schorzenia,
bo silnie działająca antypsychotycznie - klozapina - silnie blokuje receptory do-
paminowe D4 a słabo D2, a bardzo silnie znosi objawy psychotyczne

2. W patologii zaangażowane są także:

3. Receptory 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT2c, 5-HT6, 5-HT7 (objawy negatywne),

4. Układ glutaminergiczny (receptory NMDA, np. Fencyklidyna (prekursor ketami-

ny) wywołuje objawy pozytywne i negatywne),

5. Układ cholinergiczny – co widać przy lekach przeciwhistaminowych- jak ktoś

nadużyje przy katarze to pojawiają się objawy ośrodkowe w postaci halucyna-
cji, omamów

Działania neuroleptyków (trankwilizery duże):

1. Antypsychotyczne - podstawowe - znoszenie objawów pozytywnych i negatywnych psychozy!
(Podstawowa cecha u każdego leku tej grupy)

2. INNE właściwości farmakologiczne neuroleptyków:

 hamują procesy kojarzeniowe,

 hipotermicznie - pochodne fenotiazyny - blokują receptory NA i 5-HT ośrodka termoregula-

cji w podwzgórzu (działa na układ nastawczy tak, aby organizm dążył do utrzymania niższej
temperatury) (dzięki temu chloropromazyna trafiła do kliniki- np. gdy potrzebujemy do za-
biegu obniżyć pacjentowi temperaturę aby zminimalizować niedotlenienie np. operacja na
otwartym sercu ). To działanie + potęgowanie działania przeciwbólowego => NLA,

 działanie przeciwwymiotne - blokowanie receptorów D, w obszarze chemorecepcyjnym

opuszki
2/3 chorych zostaje wyleczonych
Leki te wykorzystywane są częściej poza psychiatrią, w dużo mniejszych dawkach
W psychiatrii stosuje się 200-300 mg chloropromazyny na dobę (15-20 lat temu stosowano gramy
np. 3g na dobę), w dawce USPOKAJAJĄCEJ stosujemy dużo mniej np. 3 razy po 25 mg na dobę;
Poza psychiatrią pochodne fenotiazyn stosujemy ze względu na ich właściwości:
 alfa-adrenolityczne- w nadciśnieniu, próbowano również wykorzystać je w niewydolności
serca (ale teraz już nie)- uwaga pacjent może zemdleć
 Przeciwhistaminowe (blokują H1)- działanie przeciwalergiczne, znoszenie odruchów z ucza
wewnętrznego= znosi zawroty głowy, choroba lokomocyjna
 Cholinolityczne- np. w zatruciach gdy nie można podać atropiny (najsilniej pochodne pipe-
rydynowe)

308
 OBJAWY NIEPOŻĄDANE NEUROLEPTYKÓW:
Parkinsonizm polekowy- nieuniknione następstwo zablokowania rec. dopaminergicznych- przewa-
gę uzyskuje układ cholinergiczny. Najsłabiej taką nierównowagę powoduje ta grupa leków, która
najsilniej działa cholinolitycznie bo z jednej strony wywołuje parkinsonizm polekowy, z drugiej go
leczy.
Przy pojawieniu się takich objawów odstawia się lek lub przechodzi na neuroleptyki piperydynowe.
Obecnie dawki są dużo mniejsze (kiedyś stosowano po kilka tysięcy mg w przeliczeniu na chloro-
promazynę)
1. Objawy pozapiramidowe:
• sztywność mięśniowa,
• odhamowanie ruchowe i psychiczne (spowolnienie i trudności zmiany wzorca czynności),
• drżenia,
• dyskinezy (niezależne od woli i nieskoordynowane ruchy kończyn lub całego ciała, wyginanie i
prężenie, mimowolne ruchy warg, wysuwanie i chowanie języka)
Jeżeli neuroleptyk blokuje jednocześnie receptory dopaminergiczne D2 i D3, (pochodne tioksantenu)
-wywołuje słabsze objawy dyskinetyczne.
2. Obniżanie progu drgawkowego - fenotiazyny - ostrożnie: w padaczce, zespole abstynencji al-
koholowej i barbituranowej;
3. Działanie na przysadkę – blokada rec. dopaminergicznych w przysadce: wzrost wydzielania
prolaktyny - mlekotok (galaktorhea), hamowanie wydzielania gonadotropin i zaburzanie cyklu
miesiączkowego,

4. Działanie hipotensyjnie - hipotonia ortostatyczna,

5. Blokowanie receptorów muskarynowych - fenotiazyny = zaparcia, suchość w ustach, przy-

spieszenie akcji serca, ale działanie antymuskarynowe zmniejsza objawy pozapiramidowe,

PONEUROLEPTYCZNE OBJAWY POZAPIRAMIDOWE:

WCZESNE:

 akineza (bradykineza),

 sztywność mięśniowa,

 drżenia (tremor) i wtórnie do tych objawów:

— chód człapiący,
— twarz maskowata,
— brak współruchów rąk w trakcie chodzenia,
— charakterystycznie pochylona postawa ciała,
— akatyzja - „zespół tańczących nóg” = „niemożność usiedzenia na miejscu” (zależy od jądra
półleżącego, zaliczanego do układu limbicznego, a nie do pozapiramidowego),

309
 PÓŹNE:

 dyskineza późna - groteskowe, pląsawicze ruchy mimowolne, języka, mięśni twarzy (gryma-
sy), rąk tułowia,

 dyskineza ustępuje po zwiększeniu dawki neuroleptyku - trudna zatem do leczenia, ale wy-
stępuje rzadko po lekach nowej generacji,

 ostry zespół poneuroleptyczny - bardzo silna sztywność mięśniowa, wysoka temperatura

ciała - rzadko występuje, ale bardzo groźny, w 50% przypadków śmiertelny

PODZIAŁ NEUROLEPTYKÓW:
1. Klasyczne neuroleptyki (tradycyjne)
2. Atypowe neuroleptyki (nowej generacji)

* Podział neuroleptyków wg budowy chemicznej

1. FENOTIAZYNY ALIFATYCZNE

 chloropromazyna (fenactil) —> odtrutka przy zatruciu związkami pobudzającymi ukł.

Współczulny, też w zatruciu dopalaczami

 levomepromazyna (nozinan)
2. FENOTIAZYNY Z PIERŚCIENIEM PIPERYDYNOWYM

 tiorydazyna - stosowana rzadko

3. FENOTIAZYNY Z PIERŚCIENIEM PIPERAZYNOWYM- najsilniej wywołują parkinsonizm polekowy

 flufenazyna działa aktywizująco

 perfenazyna

 trifluperazyna
4. POCHODNE TIOKSANTENU

 flupentyksol - podobny do fenotiazyn, ale słabsze efekty pozapiramidowe (blokuje D2 i D1);

działa także przeciwlękowo i przeciwdepresyjnie (depresja tez może przebiegać z halucyna-
cjami!),

1. BUTYROFENONY

 haloperidol - działa silnie przeciwpsychotycznie i uspokajająco = w podnieceniu maniakal-

nym i alkoholowym (stworzony przez psychiatrę- Jansena), lek z wyboru w delirium

 spiperon

310
  trifluperidol

 pipamperon

2. DIFENYLBUTYLOPIPERYDYNY

 pimozyd

 penflurydol

 fluspirylen

Są to nowsze „klasyczne” , które działają silnie antypsychotycznie i pozapiramidowo oraz silnie

aktywizująco - silnie na D2
słabo na receptory cholinergiczne, noradrenergiczne, histaminowe.

7. DIBENZODIAZEPINY, DIBENZOTIZEPINY, DIBENZOOKSAZEPINY

 KLOZAPINA - zaliczana do nowej generacji (siedzi okrakiem między starą a nową generacją)
– działa silnie antypsychotycznie, silnie uspokajająco (czasami jest to niekorzystne), przeciw-
lękowo

 Pojawienie się klozapiny zakwestionowało teorię dopaminową schizofrenii.

 słabo blokuje receptory D2, D1 a jednak działa przeciwpsychotycznie

 nieco silniej blokuje D4, alfa-adrenergiczne, 5- HT2A, 5-HT6, 5-HT7, H1 szczególnie w struktu-
rach limbicznych! i dlatego nie powoduje objawów pozapiramidowych (bo słabo wpływa na
rec. dopaminergiczne)

 KLOZAPINA - jej stosowanie było ograniczone z powodu przypadków - agranulocytozy,

 obecnie stosowana, bo agranulocytoza występuje głównie w połączeniu z pochodnymi pira-

zolonu,*

 Klozapina jest przydatna w schizofreniach opornych na inne neuroleptyki,

 KLOTIAPINA pochodna klozapiny - u chorych z pobudzeniem psychoruchowym, pobudze-

niem maniakalnym i lękiem.

 KLOZAPINA -jest skuteczniejsza niż „nowe”, korzystnie wpływa na funkcje poznawcze zabu-
rzone w schizofrenii, ale uwaga! na objawy niepożądane,

311
 *Gardan (pochodna pirazolonu) zawierający metamizol (pyralgina)- reklamowany jak lek na
bóle wszystkiego, był to najpopularniejszy lek przeciwbólowy do ’78 roku kiedy pojawił się
paracetamol. Aby wyprzeć pyralginę z rynku puszczono fałszywą informację że powoduje
ona białaczkę. Po 30 latach znowu jest powszechnie stosowana. Podobnie było z klozapiną i
agranulocytozą.
Olanzapina, klotiapina- pochodne klozapiny

3. POCHODNE BENZAMIDOWE

 wybiórczo na D2 w strukturach limbicznych

 słabe neuroleptyki, pozbawione działania pozapiramidowego
 o działaniu aktywizującym (sulpiryd)
 o działaniu uspokajającym (sultopryd),
 Niektóre „pozbawione działania antypsychotycznego” są wykorzystywane w leczeniu zabu-
rzeń pozapiramidowych (tiapryd) lub nadpobudliwości układu dopaminowego przewodu
pokarmowego (metoklopramid - jego wadą jest blokowanie zarówno receptorów dopami-
nergicznych na obwodzie jak i niestety ośrodkowo- mlekotok i inne objawy niepożądane.
Krótko podawany dobrze działa u pacjentów leżących z osłabioną perystaltyką, którzy wy-
miotują z powodu zastoju treści pokarmowej. Może niestety ujawnić lub nasilić objawy po-
zapiramidowe. W przeciwieństwie do niego donperidon się nie wchłania, no ale wydłuża
QT)
9. POCHODNE INDOLU
 oksypertyna (Integrin) - działa aktywizująco, słabo pozapiramidowo I. NEUROLEPTYKI NO-
WEJ GENERACJI
 „Klasyczne” stosowane w większości postaci schizofrenii, mają dużo działań niepożądanych,
którym przeciwdziała się przez odpowiedni ich dobór i dawkę
 u pacjentów niewymagających uspokojenia, efektem niekorzystnym może być sedacja wy-
stępująca po większości leków „klasycznych”,
 wadą tylko? 30 % skuteczność, (leki przeciwdepresyjne mają skuteczność 40%)-niedużo

Neuroleptyki nowej generacji

 remoksypryd,

 risperidon,

 sertindol,

 amperozyd,

 olanzapina i kwetiapina - pokrewne klozapiny

312
 Badania farmakologiczne rozróżniające neuroleptyki klasyczne (typowe) od atypowych
• Efekty pozapiramidowe = wywoływanie katalepsji przez blokowanie D2 w prążkowiu aby
sprawdzić (na zwierzętach) działanie testowanej substancji. Wystąpienie katalepsji pozwala
wywnioskować że lek wywiera działanie antypsychotyczne na podstawie teorii dopaminowej
• katalepsja - wzmożenie napięcia mięśniowego przy jednoczesnym upośledzeniu lub zabloko-
waniu czynności ruchowych.
• Efekty przeciwpsychotyczne = blokowanie pobudzenia amfetaminowego związanego z uwal-
nianiem dopaminy w jądrze półleżącym układu limbicznego.
• „typowy” - wywołuje katalepsję i blokuje pobudzenie amfetaminowe
• „atypowy”- nie wywołuje katalepsji i blokuje pobudzenie amfetaminowe

 umiarkowany antagonizm do receptorów D2 jest wystarczający do zniesienia objawów po-

zytywnych schizofrenii,

 nadmierna blokada = efekty pozapiramidowe, hiperprolaktynemia.

„Nowe”:

 wiążą się silniej w układzie limbicznym do 5- HT2A niż do D2

 silniej znoszą objawy negatywne i powodują słabe efekty pozapiramidowe.

„Klasyczne”
 Przeciwdziałają głównie obja-
wom pozytywnym
 Są skuteczne „tylko” u 30% pa-
cjentów
 Efekty uspokajające
 Ale niektóre lewomepromazy-
na, flupentyksol- działają
wręcz przeciwdepresyjnie
„Nowe”
 Przeciwdziałają objawom ne-
gatywnym
 Są skuteczne u pacjentów
opornych na „klasyczne”
 Efekty nawet aktywizujące

313
  blokada 5-HT2C = działanie przeciwlękowe, ale powoduje przyrost masy ciała,

 blokady H1 - działanie sedatywne,

 blokada receptorów muskarynowych = zaburzenia poznawcze, zmącenia i delirium,

 atypowe (nowe) neuroleptyki są droższe (od 300 do 1000zł), a ich większa skuteczność jest
niekiedy kwestionowana,

 stosowane w terapii schizofrenii i choroby maniakalno-depresyjnej a także w przypadkach

agresji

Klozapina

 Działa: uspokajająco, przeciwpsychotycznie, umiarkowanie przeciwautystycznie, łagodzi ob-

jawy wytwórcze schizofrenii,

 nie działa na układ pozapiramidowy,

 nie zwiększa także wydzielania prolaktyny;

 działa: silnie cholinolitycznie, przeciwhistaminowo, i anty-alfa- adrenolitycznie, antyseroto-

ninergicznie;
o słabiej niż klasyczne neuroleptyki (haloperydol, chloropromazyna) blokuje receptory
dopaminergiczne D2 , silnie działa na receptory D4.

 bezpośrednio po podaniu wywołuje uspokojenie,

 następnie hamuje objawy pobudzenia i agresję,

 po 1-3 tyg. rozwija się działanie przeciwpsychotyczne,

 w trakcie przewlekłego stosowania leku stopniowo zmniejsza się działanie uspokajające.

LEKI PSYCHOTROPOWE = Leki działające na psychikę

1. LEKI ANTYPSYCHOTYCZNE = NEUROLEPTYKI = trankwilizery duże,

2. LEKI PRZECIWDEPRESYJNE,
3. LEKI PRZECIWLĘKOWE (anksjolityczne) „małe” trankwilizery,

4. LEKI PRZECIWPARKINSONOWE,

314
 Wcześniej pojęcie leki „psychotropowe” było praktycznie nieznane, a „rolę” takich leków od-
grywały:

 leki nasenne,

 uspokajające,

 preparaty maku,

 haszysz,

 kokaina,

 insulina,

 wstrząsy pentetrazolowe,

 elektrowstrząsy

CO WYRÓŻNIA LEKI PRZECIWDEPRESYJNE SPOŚRÓD INNYCH LEKÓW PSYCHOTROPOWYCH?

1. Nie wywierają wyraźnego wpływu na zachowanie zwierząt, ani na psychikę osób zdrowych,

2. U osób chorych na depresję, po rozpoczęciu leczenia, na podniesienie nastroju trzeba czekać

2-4 tygodnie,

A dla leków przeciwbakteryjnych trzeba czekać 72 h dla oceny działania

Leki przeciwdepresyjne antidepressiva

Depresja
 zespół objawów psychopatologicznych, wśród których dominuje długotrwałe przygnębie-
nie,

 najczęstsze zaburzenie psychiczne — od 5 do 20% populacji dorosłych

315
 depresja sezonowa- nawet więcej zachorowań
Największe problemy w bogatych krajach

Depresja
1. obniżenie nastroju,

2. obniżenie napędu psychoruchowego,

3. zaburzenia rytmu,

4. objawy somatyczne ( dużo jedzą albo mało jedzą różnie to bywa)

5. lęk,

1.obniżenie nastroju — smutek, przygnębienie, przykre przeżywanie ogółu wydarzeń,

zobojętnienie, anhedonia - (an — „bez”, hedone — „przyjemność ) niezdolność lub obniżona
zdolność do odczuwania: radości i przyjemności: zmysłowej, cielesnej,emocjonalnej, intelektualnej
czy duchowej,
2.obniżenie napędu psychoruchowego — spowolnienie myślenia i tempa wypowiedzi,
spowolnienie czynności ruchowych, utrata energii życiowej, poczucie ciągłego zmęczenia, Depresja
3. zaburzenia rytmu okołodobowego — wczesne budzenie, senność w ciągu dnia, samopoczucie
gorsze rano,
4. objawy somatyczne — bóle głowy, wysychanie w ustach, zaparcia, spadek masy ciała,
5. Lęk— poczucie napięcia, zagrożenia, niepokój, podniecenie ruchowe

Kryteria depresji wg ICD-10

Kryteria ogólne:

1. epizod depresyjny trwa co najmniej 2 tyg.,

2. dotąd nie występowały objawy hipomaniakalne lub maniakalne (gdyby wcześniej u pacjen-
ta występowały manie i „depresje” świadczyłoby to o cyklofrenii i wymagałoby podania le-
ków przeciwpsychotycznych)

3. wykluczono zaburzenia organiczne i używanie substancji psychoaktywnych

316
 Kryteria A Kryteria B

1. spadek zaufania lub szacunku do

siebie,
1. większość dnia utrzymuje się
2. nieracjonalne wyrzuty sumienia,
obniżony nastrój,
3. nawracające myśli o śmierci i samo-
2. anhedonia, bójstwie,

3. spadek aktywności, 4. trudności z koncentracją

4. męczliwość, 5. zahamowanie lub pobudzenie psycho-

ruchowe,

6. Zaburzenia snu

7. zmiany apetytu (zwykle utrata)

 epizod łagodny
o co najmniej 2 kryteria A
o 1 lub 2 kryteria B
o w sumie co najmniej 4
 epizod umiarkowany
o co najmniej 2 kryteria A
o 3 lub 4 kryteria B
o w sumie co najmniej 6
 epizod ciężki
o co najmniej 2 kryteria A
o co najmniej 5 kryteria B
o w sumie co najmniej 8
Depresja w USA
 5-11% populacji zapada w ciągu życia na depresję,

 epizod może trwać długo, nawet lata,

nawroty:
 po pojedynczym epizodzie - ponad 50%,

 po kilku epizodach - większy odsetek

 śmiertelność zbliżona do śmiertelności w chorobie wieńcowej,

317
  duża śmiertelność z powodu samobójstw osób nieleczonych,

Samobójstwa a depresja
 20-40% chorych z zaburzeniami nastroju wykazuje myśli/zachowania samobójcze,

 15% osób hospitalizowanych z powodu dużej depresji popełnia samobójstwo, samobójstwa

a depresja

 1 na 7 osób z nawracającą depresją popełnia samobójstwo,

 70% osób podejmujących próby samobójcze cierpi na depresję

 70% samobójców było u lekarza pierwszego kontaktu w ciągu 6-7 tygodni poprzedzających
samobójstwo,

 w USA samobójstwa stanowią 7 co do częstości przyczynę zgonów,

Wszystko związane z „7”!!
Większość samobójców w ciągu ostatnich tygodni przed popełnieniem samobójstwa była u
psychiatry
Niecałe 4 tysiące ludzi popełnia rocznie samobójstwo w Polsce (tyle co ginie w wypadkach
samochodowych)

Czynniki ryzyka depresji:

 PŁEĆ – dwa razy częściej u kobiet
 WIEK – szczyt między 20. a 40. r.ż.
 OBCIĄŻENIE – 1,5-3x większe ryzyko jeśli w rodzinie występowała depresja
 POŁÓG – zwiększone ryzyko w okresie 6 miesięcy po porodzie
 STAN CYWILNY – częściej u osób rozwiedzionych, samotnych, wdów, żonaci rzadziej
niż nieżonaci, zamężne częściej niż niezamężne

Liczba osób zmarłych w wyniku depresji = ok. 2x liczba osób zmarła w wypadkach
samochodowych! Liczbowo było to 6000 osób – dane z Polski dla 2014 roku.
Znacznie więcej osób umiera z powodu depresji, niż w wypadkach, co oddaje skale problemu.
Depresyjna siódemka:
-1 na 7 osób z nawracającą depresją popełnia samobójstwo
-70% osób podejmujących próbę samobójczą choruje na depresję
70% osób popełniających samobójstwo było u lekarza pierwszego kontaktu w ciągu 6 - 7 tygodni
przed samobójstwem.

Niepodanie leków w depresji = błąd w sztuce, bo grozi to dla pacjenta samobójstwem. Obecnie
wskazania do stosowania leków przeciwdepresyjnych ciągłe się rozszerzają.

Skutki depresji: śmiertelne (samobójstwo, wypadki), utrata pracy, nadużywanie alkoholu

(szczególnie podczas schizofrenia) i leków, koszty społeczne.

318
W Polsce chorzy psychicznie są postrzegani jako „dziwolągi”. Bardzo złe podejście społeczeństwa,
50% ludzi uważa, że przyczyną depresji jest „słabość” człowieka, grzech itp.

Społeczny odbiór chorób psychicznych:

 71% - konsekwencja słabości emocjonalnej
 65% - wada dziedziczna
 45% - wina chorego (chorobę można pokonać siłą woli)
 43% - choroba nieuleczalna
 35% - następstwo popełnionych grzechów
 10% - zaburzenie biologicznych funkcji mózgu

3 rynek w USA – leki przeciwdepresyjne >>> „leki szczęścia” – tak powszechnie nazywane, ale jest
to błędna nazwa, gdyż nie przynoszą poprawy samopoczucia u ludzi zdrowych.

Rodzaje depresji:

Depresja endogenna: najcięższy rodzaje do leczenia, farmakoterapia jest konieczna, często

doprowadza do samobójstw, niezwiązana bezpośrednio z czynnikami zewnętrznymi, ale mogą być
przez te czynniki indukowane; związane z zaburzeniami w przekaźnictwie serotoninergicznym i
adrenergicznymale nie znamy dokładnej przyczyny,

Depresja psychogenna: Występuje na tle różnych ciężkich przeżyć, urazów psychicznych np. wojna,
wypadek

Depresje objawowe: Towarzyszy chorobom somatycznym, np. chorobie wieńcowej; leczenie

depresji poprawia rokowania choroby wieńcowej (mniejsze nasilenie objawów )

Przyczyna depresji:

Teoria monoaminowa: Niedobór monoamin (endogennych przekaźników): serotoniny,

noradrenaliny i dopaminy w synapsach OUN. Na tym mechaniźmie opiera się farmakoterapia.

Teoria monoaminowa z hipoteza ekspresji genów: powyższe neuroprzekaźniki

podnoszą stężenie cAMP w neuronie postsynaptycznym → fosforylacja kinaz białkowych →
aktywacja białka CREB (czynnik transkrypcyjny) → stymulacja syntezy białka BDNF (białko
odpowiadające za żywotność neuronów).
Stres hamuje wytwarzanie BDNF (przez przewlekłe wydzielanie kortyzolu), co zmniejsza ilość
połączeń w hipokampie, a później doprowadza do zaniku neuronów i objawów depresji

Są to tylko teorie. Leki przeciwdepresyjne przez wzrost stężenia neuroprzekaźników stymulują

produkcje BDNF i przywracają żywotność neuronów hipokampa i likwidują objawy depresji.

Sprzedaż leków w USA:

1. statyny
2. IPP

319
3. SSRI/SNRI
4. neuroleptyki
5. EPO

Leki przeciwdepresyjne różnią się nieznacznie wpływem na ilość danych neuroprzekaźników, w

zależności od tego jakie objawy dominują taki dobieramy lek. Różnice w zwiększaniu stężenia
poszczególnych neuroprzekaźników nie są bardzo duże, ale występują( trzeba jednak pamiętać, że
wszystkie powyższe układy na siebie zachodzą i zmiana stężenia jednego wpływa na stężenie
innego )

Leki przeciwdepresyjne to leki na miesiące, dlatego występują takie charakterystyczne działania

niepożądane

Działania niepożądane związane z aktywnością neuroprzekaźników:

 serotoninergiczne
◦ dysfunkcje seksualne
◦ nudności, wymioty
◦ zaburzenia snu
 noradrenergiczne
◦ drżenia
◦ tachykardia
 dopaminergiczne
◦ pobudzenie psychomotoryczne
◦ indukowanie psychozy

Różne skutki nieprawidłowości w układach neuroprzekaźnikowych

dopamina noradrenalina serotonina
- zmniejszona zdolność - letarg - obsesje (myśli natrętne)
odczuwania przyjemności - zmniejszona wrażliwość - kompulsje (czynności
- obniżenie motywacji natrętne)
- apatia
- spadek koncentracji
- zaburzenia poznawcze

320
Działania niepożądane leków wpływających na dany neuroprzekaźnik nie są ściśle i jasno
rozgraniczone.

Leki przeciwdepresyjne rozpędzają się powoli. Efekty przeciwdepresyjne po 3 - 4 tygodniach

(adaptacja receptorów – zmiany ich gęstości i wrażliwości). Trzeba poczekać na zwiększenie
stężenia brakujących mediatorów bo mechanizm działania nie polega na zasadzie bezpośredniego
połączenia leku z receptorem lub na zwiększenie się gęstości receptorów( różne teoria). Inne
efekty działania LPD np. napęd, aktywacja, złagodzenie leku, poprawa snu wracają dużo szybciej
(natychmiast – co wykorzystuje się przy wyborze leku). Również efekty uboczne leków pojawiają się
szybko. Po poprawie leczymy co najmniej 6 miesięcy (leczenie podtrzymujące).

UWAGA: U pacjentów z myślami samobójczymi, ze względu na aktywizujące działanie (pojawia się

wcześniej niż efekt przeciwdepresyjny), istnieje ryzyko, że pacjent pobudzony może dokonać próby
samobójczej – ma już energię, a nie nastąpiła jeszcze poprawa nastroju. Optymalnie jest wybrać
taki lek, który nie przywraca od razu napędu, w praktyce często podajemy benzodiazepiny (coś co
ogranicza napęd do czasu gdy lepszy nastrój wróci).

Trochę statystki

„Blaski” leczenia depresji

- 50% chorych wraca do zdrowia w ciągu 6 miesięcy od początku epizodu depresyjnego
- Skuteczność ok 40 -70%, czyli +/- tyle co placebo
- 75% osób można wyleczyć w ciągu 2 lat
- 90% osób odczuwa poprawę po zastosowaniu jednej lub więcej metod leczenia
- LPD zmniejszają częstość nawrotów depresji

321
„Cienie” leczenia depresji
- Po 18 miesiącach tylko 70-80% osób pozostaje w remisji
- Liczba chorych opornych na leczenie wynosi ok. 20%

Nie danie leku osobie z depresją endogenna to błąd w sztuce!!!

Średni czas leczenia ok 2 lata.

Leki przeciwdepresyjne = tymoleptyki

Działają na układy : serotoninergiczny, noradrenergiczny i dopaminergiczny (nasilają

neurotransmisję) → jak było już mówione, wszystkie powyższe układy są razem połączone i np.
SSRI podnosi także stężenia innych neuoprzekaźników niż serotonina.

Kategorie LPD

Mechanizm – blokowanie wychwytu amin

1. Nieselektywne – Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne.

2. Selektywne inhibitory wychwytu serotoniny - SSRI – fluoksetyna, citalopram
3. Selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny - NRI – reboksetyna
4. Inhibitory wychwytu noradrenaliny i serotoniny – SNRI – wenflaksyna i milnacipran
5. Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy – NDRI – bupropion ( hamuje
też wychwyt serotoniny, ale słabo)
6. Antagoniści receptorów 5HT2a oraz wychwytu zwrotnego serotoniny – SARI – trazodon,
nefazodon
7. Inhibitory MAO :
 nieselektywny – fenelzyna;
 selektywne MAO A – moklobemid.
Mechanizm ten został odkryty na izoniazydzie, który jest lekiem przeciwgruźliczym i
prekursorem tej grupy leków.

Mechanizm: Blokowanie autoreceptorów a2 – mianseryna, mirtazapina ( rzadko używane

też w niedociśnieniu )

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne – TLDP

 Stare, tradycyjne leki – mają najwięcej objawów niepożądanych
 Problem przy zatruciach: bardzo ciężkie i trudne do opanowania skutki zatruć, jeśli
pacjent zażyje opakowanie takich leków i popije alkoholem to umrze, ciężko odratować,
bardzo silnie działanie toksyczne na serce
 Nadal ważne leki w depresjach endogennych.
 Poprawa w 70%, częste objawy niepożądane (15-20%)- bo wszystkie działają na ogół
układów przekaźnikowych w OUN.
 Najbardziej znane – nieselektywne: klomipramina ( silniej hamuje wychwyt serotoniny )
i dibenzepina ( silniej hamuje wychwyt noradrenaliny)
 Inne znane:
Aminy drugorzędowe NA > 5-HT:

322
 -Dezypramina, nortryptylina
Aminy trzeciorzędowe 5-HT > NA
-Imipramina, klomipramina, amitryptylina, doksepina
Leki czterocykliczne: metabolizują siędo dalej aktywnych metabolitów, same w sobie też
są aktywne
-amoksapina, maprotylina, mirtazapina

Działania niepożądane TLPD:

-Cechą TLDP są efekty cholinolityczne (blokowanie receptorów muskarynowych) > bardzo dużo
działań niepożądanych.
 Objawy obwodowe: suchość w jamie ustnej, nieostre widzenie, zatrzymanie moczu,
zaparcia.
 Ośrodkowe: majaczenie
◦ po dużych dawkach
◦ przy stosowaniu także innych leków cholinolitycznych
◦ u chorych starszych
◦ leczenie objawowe, fizostygmina
-Blokują H1 ( sedacja, dysfunkcje seksualne, przybór wagi )
-Blokują receptor dopaminergiczny ( objawy pozamiramidowe, akatyzja )
◦ amoksapina – także najsilniejszy antagonista receptorów 5HT2C
- Wywołują drgawki (0,5-1% leczonych)
-Pobudzenie i bezsenność, nawet mania (w ChAD)
-Zaostrzenie objawów psychotycznych (głównie zespołu paranoidalnego; psychoza może się
ujawnić)
-Nagłe odstawienie = zespół abstynencji (złe samopoczucie, bezsenność, lęk, niepokój ruchowy,
bóle głowy, nudności)
-Blokują rec. alfa1 – ortostatyczne spadki RR (niebezpieczne u osób starszych – upadki,
złamania)
-Zaburzenie przewodnictwa w mięśniu sercowym:
 wydłużenie PR, ORS, QT, spłaszczenie i odwrócenie załamka T
 tachykardie zatokowe i komorowe
 migotanie przedsionków lub nawet komór
-Łatwo może dojść do zatrucia, dawka bardzo toksyczna to tylko 3-5 razy większa od
maksymalnej dobowej dawki terapeutycznej – uważać przy przepisywaniu TLPD chorym z
myślami samobójczymi
 Zatrucia bardzo trudne do leczenia – tylko na oddziale zatruć lub OIOM
 Objawy – zaburzenia świadomości, ataksja, mioklonie, drgawki, zaburzenia rytmu
serca, zaburzenia oddychania, hipertermia, wstrząs

TLPD - Przeciwskazania: zatrucia w przeszłości, choroby serca, ciężkie uszkodzenie

wątroby i nerek, nadciśnienie tętnicze, znaczna hipotonia, jaskra, przerost prostaty,

Używamy prawie wszędzie! Nawet moczenie nocne(imipramina), zespoły depresyjne o różnej

etiologii, nerwice pourazowe, ból psychogenny(imipramina), zespół natręctw(klomipramina).

323
TLPD – przykłady
 amitryptylina – lek podstawowy, często stosowany, przydatny w ciężkich stanach
depresyjnych z lękiem, niepokojem; ma silne działanie cholinolityczne, stosowany także
w leczeniu bólu przewlekłego
 imipramina – podstawowy, często stosowany w depresjach z zahamowaniem
psychoruchowym, w lęku napadowym, fobiach, moczeniu nocnym u dzieci
 doksepina – w terapii łagodnych stanów depresyjnych, nerwicach, łagodzeniu zespołów
abstynencyjnych, ma wyraźne działanie sedatywne
 klomipramina – podstawowy, stosowany w ciężkich depresjach I w nerwicy natręctw,
lęku napadowym I terapii bólu przewlekłego
 dibenzepina – stosowany, gdy inne TLPD są neiskuteczne, ma działanie aktywizujące
 dezypramina – aktywizujący, stosowany w zespołach depresyjnych z zahamowaniem,
ale bez objawów lęku
 opipramol – wątpliwy lek przeciwdepresyjny, raczej lek anksjolityczny

Przed użyciem trzeba się upewnić czy lek jest aktywizujący czy o działaniu sedatywnym!

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)

Działanie przeciwdepresyjne po 2-3 tygodniach, znacznie bezpieczniejsze niż TLPD (ciężko o
zatrucia ), nie poprawiają nastroju u ludzi zdrowych - nieskuteczne jako tzw. „tabletka
szczęścia”. Do leczenia ambulatoryjnego słabo i średnio nasilonych depresji, pacjent bez
problemu może sam je sobie dawkować, w przeciwieństwie do TLPD.
- lepiej tolerowane niż TLPD – mniej działań niepożądanych
- bezpieczne – ryzyko zgonu nawet po spożyciu dużych dawek jest małe
- długi okres półtrwania – zwykle stosowane 1x dzinnie

Działania niepożądane:
 Nudności i wymioty
 Biegunka
 Utrata łaknienia, spadek masy ciała – próbowano to kiedyś wykorzystać w lekach na
odchudzanie, ale występowały poważne objawy niepożądane (wzrost stężenia serotoniny
daje biegunki, nudności, wymioty ale też przerost prawego serca), w Czechach np.
Fenfluramina, Sibutamina.
 Niepokój, lęk (gł. w pierwszych dniach stosowania, np. po fluoksetynie)
 Zaburzenia seksualne – opóźnienie wytrysku, osłabienie orgazmu
 Zatrucia rzadko i mało groźne – nudności, wymioty, niepokój, drżenie mięśniowe,
drgawki; w zatruciach – leczenie objawowe

Może dojść do wystąpienia zespołu serotoninergicznego:

 Objawy wzmożenia przewodnictwa serotoninergicznego w OUN i na obwodzie
 Wystepuje po SSRI, MAOI, tryptofanie
 Objawy: zaburzenia świadomości, niepokój, mioklonie, zlewne poty, dreszcze,
drżenie mięśni, biegunka, gorączka.
 leczenie: odstawienie leków, leczenie objawowe

SSRI należy odstawiać powoli( wyjątek to fluoksetyna, bo ma długi okres półtrwania ) inaczej

324
 mogą wystąpić uciążliwe ale niegroźne i ustępują samoistnie objawy: objawy grypopodobne,
podenerwowanie, bóle głowy, chrypka, zaburzenia snu → Niegroźny zespół odstawienny

Przeciwskazania: nadwrażliwość na lek, ciąża i karmienie, padaczka, niewydolność wątroby

i nerek, stosowanie innych leków serotoninergicznych lub IMAO( dopiero po 2 tygodniach od
odstawienia IMAO można podać SSRI )

Wskazania: zespoły depresyjne o umiarkowanym i średnim nasileniu, przy

przeciwwskazaniach do stosowania TLPD, zespół natręctw, bulimia, lęk napadowy, zespół
przewlekłego zmęczenia, przedmiesiączkowy zespół dysforyczny.

SSRI – preparaty
 fluoksetyna (Fluoxetin, Prozac) – 10-80 mg/d
 fluwoksamina
 paroksetyna
 sertralina
 citalopram (Cipramil, Cital, Cilon) – 20-50 mg/d

Fluoksetyna:
 najstarszy (PROZAC) i obecnie najtańśzy przedstawiciel SSRI (kuracja miesięczna ok.
10zł)
 na początku terapii (zwykle ok. tygodnia) może powodować wzmożone napięcie, lęk,
pobudzenie i bezsenność ( niezalecana w depresji z towarzyszącym lękiem )
 Bardzo długo okres półtrwania ( do 2 tygodni w osoczu jest obecny metabolity czyli
norfluoksetyna, przez to brak objawów odstawiennych, ale uważać przy zamianie na inny
SSRI (zespół serotoninergiczny))
 Silny inhibitor CYP2D6 – interakcje z BZD, karbamazepiną, TLPD, opiatami

Fluwoksamina:
 używana rzadziej niż inne SSRI
 działa uspokajająco
 większe dawki, dwa razy na dobę
 bardzo liczne interakcje z cyt. P450

Paroksetyna:
 liczne wskazania – depresja, lęk napadowy, OCD, fobia społeczna
 najsilniejsze objawy zespołu odstawiennego ze wszystkich SSRI
 właściwości sedatywne (słabe działanie antycholinergiczne) – w depresji z
lękiem, może być podawana wieczorem
 silny inhibitor CYP2D6

Sertralina:
 w zaburzeniach lękowych
 słabe działanie sedatywne
 słabo działa na cytochrom P450

325
Citalopram:
 najmniej działań niepożądanych
 najsłabszy wpływ na cytochrom P450 spośród wszystkich SSRI
 dostępny lewoskrętny izomer – escitalopram – jeszcze większa wybiórczość i mniej
działań ubocznych

SSRI vs. TLPD: bezpieczniejsze, porównywalnie skuteczne, mniejsza liczba i nasilenie działań
niepożądanych, wygodne dawkowanie, chętniej przyjmowane przez pacjentów (mniejszy odsetek
przerwanych terapii)

Inhibitory MAO: wzrost stężenia monoamin w synapsie

- Klasyczne MAO są nieselektywne i hamują nieodwracalnie oba enzymy - MAO-A i MAO-B
- Liczne, zagrażające życiu powikłania po spożyciu pokarmów zawierających tyraminę ( sery, wina,
rośliny strączkowe, konserwy ) oraz po przejęciu leków sympatykomimetycznych
Tj. Zwyżka RR, nudności, wymioty, hipertermia, bradykardia

Klasyczne: Fenelzyna, tranylcypromina(USA only) – depresje oporne na leczenie

Nowe i wybiórcze: moklobemid (Aurorix) ( selektywny względem MAO-A) – depresje z
zahamowaniem, fobie społeczne

Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny (NRI)

– leki 2. rzutu
- Reboksetyna (Edronax)– ma zalety klasycznych TLPD bez działań niepożądanych związanych z
receptorami cholinergicznymi.
- lek 2. rzutu – depresja z apatią, męczliwością, spowolnieniem psychoruchowym, trudnościami w
koncentracji

Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy (NRDI)

- Bupropion (Zyban) – obecnie nie zalecany do leczenia depresji, u nas wspomagający w leczeniu
uzależnienia od nikotyny, oraz jako lek w otyłości ( w połączeniu z naltreksonem = MYSIMBA). Z
Mysimbą jest taki problem, że składowa NRDI podnosi ciśnienie, a otyli zazwyczaj mają je za
wysokie.
- w dawkach > 400 mg ryzyko wystąpienia drgawek
- w USA stosowany w leczeniu depresji, ChAD, ADHD oraz przy zaburzeniach seksualnych w
przebiegu terapii SSRI

Wszystkie leki, które hamują wychwyt zwrotny NA, SA, D, A są przeciwwskazane u osób z
nadciśnieniem!!!

Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny (SNRI)

- Wenlafaksyna (Effectin) i milnacipran (Ixel)
- Słabo hamują również wychwyt zwrotny dopaminy
- w zepsołach depresyjnych o różnym nasileniu

326
 - wenlafaksyna – również w lęku uogólnionym (GAD – Generalized Anxiety Disorder) i lęku
napadowym; przeciwwskazana u pacjentów z nadciśnieniem
Antagoniści receptora presynaptycznego alfa2
- Mianseryna i mitrazapina
- „usuwają hamulec” transmisji noradrenaliny i serotoniny – wzmagają ich transmisję
poprzez blokowanie auto- i heteroreceptorów a2
- wskazane w zespołach depresyjnych o różnym nasileniu, mają działanie sedatywne
- mirtazapina nie powoduje spadku libido

Antagoniści receptorów 5HT2a i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

(SARI)
- Trazodon, nefazodon
- blokują rec. Postsynaptyczne 5-HT2A, co nasila transmisję
serotoninergiczną oraz zmniejsza działania niepożądane
- wskazane w zespołach depresyjnych z lękiem, niepokojem,
zaburzeniami snu
- stosowane w łagodzeniu zespołów abstynencyjnych po
odstawieniu BZD
- Najbardziej charakterystyczny objaw niepożądany to priapizm

LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Patofizjologie sobie odpuścimy, wszyscy wiemy, że chodzi o wpływ na kanały jonowe – sodowe i
potasowe.

Historia:
 poł. XIX w. - związki bromu
 pierw. Dekady XX w. - fenobarbital i fenytoina
 lata 60. i 70. standardem (i pozostaje do dziś) walproinian sodu (kwasu
walproinowego) i karbamazepina
 lata 90. nowa generacja
 obecnie ponad 20 leków przeciwpadaczkowych

Pan profesor twierdzi, że jest 7 leków przeciwpadaczkowych, które są używane:

Kw. walproinowy, karbamazepina i okskarbamazepina, lamotrygina, gabapentyna, fenobarbital,

fenytoina i etosuksymid.

327
*Unikać stosowania jako leku przeciwpadaczkowego pierwszego rzutu u kobiet w wieku
rozrodczym

Wybór leku zależy od:

 wieku
 innych chorób
 przyjmowanych leków
 prawdopodobieństwa zajścia w ciąże
 typu padaczki(ważne jak się kończy, nie jak się zaczyna)
◦ napady uogólnione czy ogniskowe (z wtórym uogólnieniem czy bez niego)

Padaczka ogniskowa- karbamazepina lub lamotrygina, która jest tak samo skuteczna ale lepiej
tolerowana i może być lekiem pierwszego rzutu

Padaczki uogólnione – kwas walproinowy - najlepsza skuteczność i tolerancja

Łatwiej leczy się padaczkę uogólniona niż padaczkę ogniskowa w której możemy zapobiegać tylko
30% napadów.

Topiramat – stosowany także w leczeniu otyłości.

Standardowo po 1 napadzie nie włączamy leczenia, po 2-3 dopiero.

Włączenie leczenia nie wpływa na remisje długoterminową i nie zmniejsza liczby nagłych
niewyjaśnionych zgonów pacjentów z padaczką w porównaniu do leczenia rozpoczętego po
dwóch lub więcej napadach, ale zmniejsza ilość napadów w ciągu następnych 2 lat.

328
Jeśli wstępuje duże ryzyko nawrotu to od razu wprowadzamy leczenie, tj. wtedy kiedy:
-wcześniejsze występowanie choroby neurologicznej
-nieprawidłowy zapis EEG
-co najmniej 2 napady w wywiadzie

Leki stosujemy w monoterapii!!! Próbujemy z różnych grup leków

- 70% udaje się skutecznie leczyć monoterapią
Dopiero później można łączyć 2 lub więcej leków i wtedy trzeba rozważyć terapię z
monitorowaniem stężenia leku we krwi.
Cechą charakterystyczną leków przeciwpadaczkowych jest różny mechanizm działania, można je
zmieniać, jeżeli jakiś nie działa.
Oznaczania stężeń leków przeciwpadaczkowych we krwi zaleca się, gdy dochodzi do interakcji
lekowym, a nie rutynowo.

Leki przeciwpadaczkowe a złożone hormonalne środki antykoncepcyjne

 Leki wpływające na skuteczność antykoncepcyjną
◦ efekt udowodniony (indukcja enzymów)
▪ karbamazepina
▪ fenobarbital
▪ fenytoina
◦ możliwy efekt
▪ lamotrygina
▪ okskarbazepina
▪ topiramat (dawki > 200 mg/24h)
 Leki niewpływające na skuteczność antykoncepcyjną
▪ BDZ
▪ gabapentyna
▪ lewetyracetam
▪ pregabalina
▪ kwas walproinowy
▪ wigabatryna
▪ zonisamid

Objawy niepożądane wspólne dla wszystkich:

 Senność, nudności ( szczególnie na początku ), zawroty głowy – z czasem lub po
zmniejszeniu dawki słabną
 Wysypka (często) – zaleca się, np. powolne zwiększanie dawki lamotryginy
 Zmiany skórne – od łagodnego rumienia do toksycznej martwicy naskórka
 Zmniejszenie gęstości kości – uwaga u starszych pacjentów, leczonych GKS, kobiet po
menopauzie
 Osłabienie działania antykoncepcji

Charakterystyczne objawy niepożądane dla danych leków:

 ostre zatrucie fenytoiną, karbamazepiną lub kwasem walproinowym, przy którym u
pacjenta występuje ataksja lub podwójne widzenie
 przy karbamazepinie, kwasie walproinowym I fenytoinie – nieprawidłowości w morfologii
krwii obwodowej; najczęściej trombocytopenia wywołana przez kwas walproinowy, przy

329
 złej tolerancji karbamazepiny stosuje się często okskarbazepinę
 kwas walproinowy powoduje przyrost masy ciała, utratę włosów I drżenie drobnofaliste
oraz zaburzenia funkcji wątroby, na ogół przemijające, ale niekiedy prowadzące do
niewydolności wątroby, rzadko encefalopatia
 indukujące enzymy – nieprawidłowości w testach wątrobowych, które nie wymagają
interwencji
 topiramat zmniejsza masę ciała, sprzyja rozwojowi kamicy nerkowej I jaskry
 fenytoina – przerost dziąseł, hirsutyzm I zmiany skórne, polineuropatię obwodową

Ciąża:
 leki są teratogenne, ale sama padaczka również negatywnie wpływa na rozwój
dziecka
 pacjentki z padaczką, które mogą zajść w ciążę, muszą być poinformowane o
zwiększonym ryzyku wystąpienia poważnych wad wrodzonych płodu, związanych z chorobą
i stosowaniem leków p-padaczkowych
 wady wrodzone najwcześniej występują przy kw. walproinowym (6,2%, dlatego
warto zmienić na lamotryginę u pacjentek w wieku rozrodczym), oraz przy terapii złożonej
(6%), Porównując; przy użytkowaniu karbamazepiny szansa wystąpienia wad wrodzonych to
ok 2%
 u kobiet, które zaszły w ciążę, korzystniej jest powstrzymać się od zmiany leku, gdyż
może być już na nią za późno, a wiąże się ona z dodatkowym ryzykiem wystąpienia
napadów
 nie przerywamy podawania leku przeciwpadaczkowego u kobiety, która zaszła w
ciąże. Taką decyzję można podjąć, gdy przed ciążą napady występowały rzadko. Pacjentki te
powinny pozostawać pod ścisłą opieką epileptologa, należy też kontrolować st. leków we
krwi
 podczas ciąży zmienia się metabolizm i działanie wielu leków, przez co konieczna
może być zmiana dawki leku
 wszystkie kobiety w wieku rozrodczym powinny przyjmować kwas foliowy w dawce
5 mg dziennie w celu zminimalizowania ryzyka

Dodatek teoretyczny spoza wykładu:

Napad padaczkowy to gwałtowne i nadmierne wyładowania komórek w układzie nerwowym w
wyniku depolaryzacji błony komórkowej.
Leki przeciwpadaczkowe wpływają na kanały jonowe zmieniając przepuszczalność dla różnych
jonów i stopień polaryzacji błony komórkowej.

Leki przeciwpadaczkowe:
1. Wpływające na kanały jonowe:
◦ hamują napływ Na+ do wnętrza komórki
◦ zwiększają wypływ K+ z wnętrza komórki
◦ modulują kanały wapniowe i przepuszczalność dla jonów chlorkowych
2. Wpływające na neuroprzekaźniki i ich receptory

Różne mechanizmy leków = różne możliwości leczenia

 pacjenci nie reagujący na jeden lek mogą otrzymywać inny, o odmiennym
mechanizmie działania

330
Kwas gamma-aminomasłowy (GABA)
 sieć neuronalna zapewnia równowagę między hamowaniem a pobudzaniem a jej
głównymi elementami są glutaminergiczne komórki podstawowe i gabaergiczne
interneurony
 GABA to główny neuroprzekaźnik hamujący w OUN i zaburzenia w hamowaniu
gabaergicznym są wiązane z wyładowaniami neuronów
 GABA powstaje przez dekarboksylację kwasu glautaminowego i jest metabolizowany
przy udziale enzymu aminotransferazy GABA do semialdehydu bursztynowego

Rozpoznawanie padaczki
 objawy zwiastunowe: objawy występujące na kilka minut przed napadem, np. tępy
ból głowy
 aura padaczkowa – początkowa część napadu do chwili utraty przytomności – chory
odczuwa objawy zależnie od okolicy kory mózgowej, w której szerzą się nieprawidłowe
pobudzenia, np. w okolicy kory zakrętu hakowego odczuwanie nieprzyjemnego zapachu
 wyprostowanie ramion – toniczny wzrost napięcia mięśni
 koniec napadu – drgawki, np. kloniczne

Przewlekły efekt toksyczny

Fenytoina:
 nie zalecana u młodych kobiet: zmiana rysów twarzy, trądzik, nadmierne owłosienie ciała.
Rzadko występuje łagodna, odwracalna leukopenia
Karbamazepina:
 w dużych dawkach wywołuje hiponatremię I zwiększenie metabolizmu tyroksyny T4 =
niedoczynność tarczycy? (ospałość, uczucie zmęczenia, zaparcia)
Karbamazepina, fenytoina I barbiturany:
 problmey seksualne, impotencja spowodowane zwiększeniem metabolizmu hormonów
płciowych

331
 21. TOKSYKOLOGIA
ROZPOZNAWANIE I LECZENIE ZATRUĆ
Toksykologia
toksykon = trucizna, toksyna
logos = słowo, nauka
Trucizną jest każda substancja, która wprowadzona do organizmu w odpowiedniej dawce
wywołuje zmiany struktury lub funkcji organizmu, czego następstwem jest choroba lub śmierć.
Zatrucie to choroba powstała w skutek działania czynników chemicznych.
Określeń toksyna i trucizna nie powinno się używać zamiennie. Toksyna to trucizna, która
powstaje na drodze jakiegoś metabolizmu; ma naturalne pochodzenie.
Sola dosis facti venenum – wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną – Paracelsus

Podział zatruć według czasu oddziaływania czynnika toksycznego

 Zatrucie ostre – pojawiają się na skutek jednorazowej ekspozycji na dużą dawkę lub
stężenie czynnika toksycznego. Objawy kliniczne zwykle burzliwy przebieg.
 Zatrucia podostre – działanie czynnika toksycznego jest rozłożone w krótkim czasie, np. w
ciągu wielu godzin lub kilku dni. Objawy na ogół łagodniejsze niż w ostrym.
 Zatrucie przewlekłe – czynnik toksyczny działa w ciągu długiego czasu – miesiące, lata.
Często wynika z wykonywanego zawodu lub skażenia środowiska.

Podział zatruć wg przyczyny:

 Zatrucia celowe (70% przypadków na oddziale)
o Samobójstwo (10-20%)
o Zatrucie demonstracyjne (bardzo częste, ktoś nie chce się zabić tylko chce coś
uzyskać)
o W celu odurzenia się
o Zbrodnicze
o Egzekucje
 Przypadkowe
o Omyłkowe przyjęcie subs. toksycznej
o Przyjęcie nadmiernej dawki leku (najczęściej doustnych antykoagulantów)
o Błąd lekarski – jatrogenne
o Narażenie na substancje chemiczne w wyniku wypadku
o Skażenie środowiska
 Zawodowe
o Nieprzestrzeganie zasad BHP
o Awaria techniczna

Rozpoznawanie zatruć
Rozpoznanie zatrucia opiera się na poniższych elementach:
 Wywiad toksykologiczny (często go nie ma albo jest niemiarodajny)
 Badanie fizykalne (ocena stanu świadomości, ocena funkcji życiowych, badanie

332
 internistyczne, neurologiczne)
 Diagnostyka laboratoryjna toksykologiczna (tak naprawdę możliwości oznaczania
substancji/leków we krwi są bardzo ograniczone, nie ma tak że robimy panel i tam nam
wychodzi wszystko co jest możliwe)
 Różnicowanie z innymi stanami chorobowymi

Źrenice w zatruciach
 Zwężone – opiaty (źrenice szpilkowate), barbiturany, pochodne fenotiazyny, pestycydy
blokujące cholinoesterazę, bojowe środki paraliżujące, etanol, neuroleptyki (szczególnie
olanzapina) (bo neuroleptyki mają bardzo silne działanie alfa-adrenolityczne)
 Poszerzone – środki cholinolityczne, trójcykliczne przeciwdepresyjne, kokaina, amfetamina,
grzyby halucynogenne, etanol (wszystko co działa sympatykomimetycznie albo
cholinolitycznie)
 Prawidłowe – etanol, barbiturany (II lub III okres śpiączki), pochodne benzodiazepiny
 Nierówne – ogniskowy obrzęk mózgu – tlenek węgla, etanol, hipoglikemia – konieczna
neurologiczna diagnostyka różnicowa (krwawienie śródczaszkowe) (trzeba szukać
organicznego uszkodzenia mózgu jak jest anizokoria trwała → trzeba zrobić TK głowy)
 Oczopląs – karbamazepina, etanol, pochodne benzodiazepiny, pochodne fenotiazyny,
fenytoina, barbiturany (oczopląs jako taki obiektywny wyraz zaburzeń równowagi, pacjent
mówi że kręci mu się w głowie, upada, przewraca się ale oczopląsu nie da się udawać)

Zapachy pomocne w rozpoznawaniu zatruć

 Czosnek – arsen, fosforowodór (trutki na szczury)
 Aceton – salicylany, izopropanol
 Gorzkie migdały – cyjanki, nitrobenzen, tabun (tylko 50% populacji ma zdolność odbierania
tego zapachu); zatruci tymi substancjami pachną tak samo ale wyglądają inaczej: zatrucie
cyjankiem → brak sinicy, różowa skóra, nieprzytomny, niedotleniony (bo istota zatrucia
cyjankami nie polega na wywoływaniu zaburzeń w hemoglobinie tylko na upośledzaniu
oddychania tkankowego); zatrucie nitrobenzenem → sinica, krew „czekoladowa” przy
pobieraniu krwi – podejrzenie methemoglobinemii; zatrucie tabunem → hipersekrecja,
„będzie lało się ze wszystkich dziur”
 Rozpuszczalniki – zapach chemiczny (?)
 Alkohol – etanol, metanol

Skóra w zatruciach
 Środki atropinowe - sucha, ciepła
 Pestycydy fosforoorganiczne, gazy bojowe – spocona
 Bromki – brązowa, trądzik
 Tlenek węgla – szara, bladoróżowa
 Tlenek węgla, barbiturany – pęcherze, odleżyny
 Cyjanki – różowa, zapach migdałów
 Dożylne środki odurzające – sinica, ślady po iniekcjach

333
 Toksydrom
Zespół objawów klinicznych charakterystycznych dla zatrucia daną substancją lub grupą substancji
o podobnym działaniu farmakologicznym.
→ jest ok. 20, ale tutaj mamy te najczęstsze
Toksydrom cholinergiczny
3. Przyczyny:
 Bojowe środki trujące (inhibitory ACh esterazy) tabun, sarin, soman, VX
 Pestycydy fosforoorganiczne (tez inhibitory ACh)
 Zatrucie strzępiakami i lejkówkami – zespół niepełny – tylko objawy muskarynowe
4. Objawy:
 Pobudzenie receptorów M: ślinotok, potliwość, zwiększone wydzielanie w drzewie
oskrzelowym, biegunka, skurcz oskrzeli, bradykardia, obniżenie ciśnienia tętniczego,
bardzo wąskie źrenice
 Pobudzenie receptorów N: śpiączka, drgawki, drżenia mięśniowe

 Odtrutka swoista – atropinum sulfuricum in amp.

→ w dawce dostosowanej, czyli na prawdę dużej niekiedy, nie mamy w Polsce innych
ampułek niż 1mg/1ml ; czasami pacjenci zatruci pestcydami (przed laty) dostawali np. 8g atropiny
(1g=1000mg – przychodziły całe paki i część pielęgniarek tylko otwierała ampułki, część nabierała
do pompy, i tak człowiek dostawał – ściągaliśmy te ampułki z całego Wrocławia, bo one były w
tysiącach) → nie ma ampułek w dawkach toksykologicznych

Toksydrom cholinolityczny
 Przyczyny:
o Atropina
o Bieluń, pokrzyk wilcza jagoda, lulek czarny
o Leki przeciwhistaminowe 1 generacji np. aviomarin
o Trójpierścienne leki przeciwdepresyjne
o Grzyby: muchomor czerwony i plamisty
o Neuroleptyki o działaniu cholinolitycznym, np. piperydynowe pochodne fenotiazyny
o Cholinolityki przciwparkinsonowskie – biperyden, pridinol, triheksyfenidyl
o Karbamazepina
o Etanol
 Objawy:
o Suchy jak pieprz – suchość skóry i śluzówek

334
 o Gorący jak piec – hipertermia
o Czerwony jak burak – zaczerwienienie skóry
o Ślepy jak nietoperz – porażenie akomodacji, światłowstręt przez bardzo poszerzone
źrenice
o Niespokojny jak tygrys – pobudzenie, szał, halucynacje
 Odtrutka swoista: Fizostygmina
→ ale w zatruciach atropiną odtrutką może być też kofeina, ale generalnie nie stosujemy
kofeiny bo jest niewygodna
→ stosujemy salicylan fizostygminy – znosi też objawy upojenia alkoholowego, ale tego nie
stosujemy bo jest to niebezpieczne
(same promile o niczym nie świadczą – ten kto pisał w książkach, że 3 promile to jest stan
zagrożenia życia to jest bzdura. Kompletna bzdura. Alkohol (i benzodiazepiny też) należy do
substancji gdzie nie ma ścisłej zależności dawka-efekt, a są też takie substancje gdzie jest
ścisła zależność stężenie-efekt toksyczny (np. paracetamol, salicylan). 3 promile to nie są
wskazania do hospitalizacji, natomiast młoda osoba z 1 promilem, nieprzytomna, która źle
oddycha → są wskazania do hospitalizacji)

Toksydrom sympatykomimetyczny
 Przyczyny:
o Aminy sympatykomimetyczne naturalne (efedryna) lub syntetyczne (amfetamina i
jej pochodne, extasy, pseudoefedryna)
o Kokaina
o Syntetyczne substancje psychodysleptyczne – dopalacze
o Grzyby halucynogenne rodzaju psilocybe
 Objawy:
o Niepokój, pobudzenie, gonitwa myśli, drżenie rąk, tachypnoe, halucynacje, urojenia
– psychoza egzogenna
o Rozszerzenie źrenic
o Wzrost RR – przełom nadciśnieniowy
o Tachykardia, zaburzenia rytmu
o Hipertermia, krwawienie śródczaszkowe
o Piloerekcja
o Rabdomioliza (dosyć częsta)
 Odtrutki swoistej brak, stosuje się chloropromazynę, która ma działanie sedacyjne,
przeciwpsychotyczne, hipotensyjne (alfa-adrenolityczne) (działa praktycznie jak odtrutka
swoista

Toksydrom narkotyczny (opiatowy)

 Przyczyny:
o Opiaty: heroina, morfina, kodeina,
o Opioidy: syntetyczni agoniści rec. opioidowych – tramadol, fentanyl
o Podobne objawy daje zatrucie neuroleptykami atypowymi – np. olanzapina
 Objawy:
o Zaburzenia świadomości, śpiączka
o Depresja ośrodka oddechowego – bradypnoe, sinica
o Szpilkowate źrenice

335
 o Niemożność oddania stolca, moczu (ciśnienie w pęcherzu rośnie ale moczu nie
można oddać bo jest skurczony zwieracz)
 Odtrutka swoista – nalokson – całkowity kompetycyjny agonista rec. opioidowych (działa
krócej, dawać w pompie)

Toksydrom sedacyjno-nasenny
 Przyczyny:
o Pochodne benzodiazepiny diazepam, klonazepam, klorazepat itp.
o Niebenzodiazepinowi agoniści rec. BDA – zolpidem, zopiklon, zaleplon
o Etanol
o Barbiturany (można wyróżnić odrębny toksydrom barbituranowy)
 Objawy:
o Ilościowe zaburzenia świadomości – śpiączka
o Wiotkość mięśni szkieletowych
o Symetryczne osłabienie odruchów ścięgnistych
o Niewydolność oddechowa na skutek zwiotczenia mięśni języka i krtani
 Odtrutka swoista – flumazenil – tylko w przypadku zatruć benzodiazepinami i innymi
agonistami rec. benzodiazepinowego – nie stosować u chorych na padaczkę oraz w
mieszanych zatruciach BDA i subs. obniżającymi próg drgawkowy, np. trójpierścieniowymi
antydepresantami

Leczenie zatruć
 Objawowe – zwalczanie niewydolności krążeniowo-oddechowej według zasad
intensywnej terapii – intubacja, respirator, aminy presyjne, leczenie zaburzeń rytmu i
przewodzenia. - najczęstsze bo na większość przypadków nie ma odtrutki swoistej;
prowadzone do momentu aż nastąpi samoistna eliminacja leku z organizmu
 Przyczynowe:
o eliminacja trucizny – prowokowanie wymiotów, płukanie żołądka, podawanie
odtrutek miejscowych, płukanie jelit, podawanie środków przeczyszczających
(ostatnie obecnie niezalecane rutynowo)
o odtrutka specyficzna

Prowokowanie wymiotów
 tylko jako doraźna pomoc przedszpitalna
 tylko w krótkim czasie od zażycia trucizny
 tylko u chorych bez zaburzeń świadomości
 w Europie – mechaniczne drażnienie gardła, ucisk języka
 w USA syrop z wymiotnicy – wymioty po 15-30min – ryzyko zachłyśnięcia i hiperwagotonii
Nie stosować doustnych roztworów soli kuchennej – ryzyko zatrucia w przebiegu leczenia
zatrucia i śmiertelnej hipernatremii! Nigdy tego nie robić!!! Bardzo ważne! Mimo iż w
książkach piszą, że tak się robi to nie wolno!

NaCl
 szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego (100% w ciągu godziny)
 nie wiąże się z białkami osocza

336
  odpowiada za 90% osmolarności w płynie zewnątrzkomórkowym (też glukoza i
mocznik odpowiadają za osmolarność)
 90% wydala się przez nerki reszta z potem i kałem
 Dawka śmiertelna: 0,5-3,0 g/kg (łyżka stołowa płaska ok 15-18g, dla osoby 70kg
już 2 płaskie łyżki mogą być dawką śmiertelną! Łyżka czubata 30-40g)
 Objawy zależą od wartości hipernatremii i czasu w jakim się pojawiła
(prawidłowa natermia 135-145mmol/L)
 150-160 mmol/L – nudności, wymioty, bóle głowy, biegunka, tachykardia
 160-185 mmol/l – drgawki, śpiączka obrzęk płuc
 Powyżej 185 śmierć
 Leczenie: furosemid (sodopędnie), hemodializa

Płukanie żołądka
 Udokumentowane zastosowanie od 200 lat
 W USA do lat 80 XX wieku metoda z wyboru podanie wymiotnicy
 Do roku 1997 płukanie było procedurą praktycznie rutynową, często nadużywana mimo
braku ewidentnych dowodów naukowych, a nieprzeprowadzenie tego zabiegu uważane
było często za błąd
 do płukania żołądka są określone wskazania
 Zwykle ma sens jedynie do 1h od spożycia trucizny (wyjątek w przypadku związków
zwalniających perystaltykę jelit i o przedłużonym działaniu – do 4-6h)
 Nie powinno być wykonywane jeśli pacjent nie zażył takiej ilości trucizny, która jest
zagrożeniem dla jego zdrowia i życia
 Przeciwwskazania: zatrucia subs. żrącymi, zatrucie węglowodorami o dużej lotności, u
pacjentów z ryzykiem perforacji lub krwawienia z p. pok. (np. czynny wrzód), brak
współpracy lub zgody ze strony pacjenta
 Powikłania: zachłystowe zapalenie płuc, mechaniczne uszkodzenie gardła, przełyku lub
żołądka w tym perforacja, kurcz głośni, zaburzenia wodno-elektrolitowe.

(farmakobezoar – konglomerat, który utworzył się z tabletek o przedłużonym działaniu – substancja

czynna ciągle się uwalnia, twardy jak kamień, nie do usunięcia przez płukanie żołądka – zazwyczaj
trzeba operować)

Płukanie jelit
 Polega na podawaniu przez zgłębnik nosowo-żołądkowy roztworu elektrolitów i glikolu
polietylenowego
 Zmniejsza wchłanianie ksenobiotyków przez dekontaminacje jelit, która uzyskuje się przez
fizyczne wydalenie treści jelitowej

Odtrutki miejscowe
– substancje adsorbujące lub odtrutki nieswoiste
 mają działać w miejscu wniknięcia trucizny
 Wiążą substancję w przewodzie pokarmowym zapobiegając wchłanianiu i/lub chronią ścian
przewodu przed uszkodzeniem, często podawane przez sondę po zakończeniu płukania
żołądka.

337
1. Węgiel leczniczy
 50g ma powierzchnie adsorbcyjną jak 10 boisk piłkarskich,
 najważniejsza odtrutka nieswoista,
 najskuteczniejsza jest gdy poda się do godziny od połknięcia trucizny.
 Wiąże wiele subs. ale nie ma zastosowania przy: alkoholach, cyjankach, kwasach, zasadach,
pestycydach fosfoorganicznych, rozpuszczalnikach, większość metali, metaloidów, subs.
nierozp. w wodzie.
 Dawki: dzieci do 1 r.ż. - 1g/kg, 1-12 lat - 25-50g, powyżej 12 lat – 25-100g
(tabletka: 300mg, wielka tabletka: 500mg → trzeba by było dużo tabletek połknąć naraz,
dlatego stosowany jest węgiel w proszku – dawkowany łyżką i w wodzie robiona zawiesina i
podawana przez sondę)
 nie ma zastosowania, bo to jest najbardziej uniwersalna odtrutka i prawie zawsze możemy
ją zastosować
 w dużych dawkach pojawiają się nudności i wymioty
 Przeciwwskazania: podejrzenie krwawienia lub perforacji przewodu pokarmowego (bo
potem chirurg nic nie będzie widział, bo będzie wszystko czarne), niezabezpieczone drogi
oddechowe u nie przytomnych, w zatruciu węglowodorami – zwiększa się ryzyko aspiracji
2. Parafina płynna – podawana w dawce 100-200ml w zatruciach rozpuszczalnikami
organicznymi i fosforem (szare trutki na szczury), w małych dawkach to jest delikatnie
działający przeczyszczający środek poślizgowy, ale w takich dużych dawkach to już tak
łagodnie nie czyści – bardzo duża biegunka
3. Białko jaja – w zatruciach substancjami żrącymi i metalami ciężkimi
4. Ziemia Fullera – w zatruciu herbicydami dipirydylowymi – parakwat i dikwat
5. Roztwór taniny – w zatruciach alkaloidami i solami metali ciężkich
6. Zawiesina skrobi – (mąki ziemniaczanej) w zatruciach jodem (np. jodyną)

Eliminacja trucizny z krwiobiegu

 Wymuszona diureza obojętna
 Ostatnio coraz bardziej krytykowana
 Płyny obojętne podaje się zwykle w objętości do 100ml/kg/doba
 Leki moczopędne używa się tylko gdy dochodzi do retencji płynów
 Przyspiesza wydalanie: litu, bromków, amanityn
 Zazwyczaj nie ma wskazań do forsowania diurezy, bo większość trucizn eliminowana jest na
drodze metabolizmu wątrobowego a podawanie płynów obciąża układ krążenia.

 Wymuszona diureza alkaliczna

 Zwiększa wydalanie substancji o charakterze słabych kwasów, ponieważ substancje te w
alkalicznym moczu stają się bardziej zjonizowane a przez to gorzej reabsorbowane zwrotnie.
 W zatruciach salicylanami, pestycydami z grupy pochodnych kwasu fenoksyoctowego,
barbituranami o długim czasie działania

 Hemodializa – sztuczna nerka

 mit: że wszystko można za pomocą hemodializy wyeliminować
 warunki, które musi spełniać substancja, żeby była kandydatem do hemodializy:
 Musi być mała objętość dystrybucji – substancja obecna przede wszystkim we krwi
 Słabe wiązanie z białkami

338
  Mała cząsteczka
 Przykłady: etanol, metanol, glikol, izopropanol, lit, arsen i jego związki, salicylany,
barbiturany, teofilina, karbamazepina (lepsza hemoperfuzja), metyldopa, atenolol, sotalol,
fluor i jego związki, izoniazyd, topiramat
 jak ktoś jest pijany to się go nie hemodializuje, ale etanol to odtrutka w zatruciu metanolem
i glikolem; w zatruciu metanolem pacjenta dializujemy ale dajemy mu też etanol i wtedy on
też będzie się tą dializą szybciej eliminował
 jedne z najcięższych zatruć – zatrucia beta-blokerami:
o z tej całej grupy tylko atenolol i sotalol są dobrymi kandydatami do hemodializy

 Hemoperfuzja
 Jedyny warunek to mała objętość dystrybucji, wielkość cząsteczki i wiązanie z białkami nie
ma znaczenia
 przepuszczane przez takie produkty absorpcyjne z węglem i tam się wszystko osadza
 Przykłady: meprobamat, teofilina, fenytoina, barbiturany o średnim czasie działania

 Wymienne przetaczanie krwi

 Stosowanie wyjątkowo rzadko
 Przy toksycznej methemoglobinemii ze stęż methemoglobiny pow. 60%
 Ciężkie zatrucie związkami chromu
 Zatrucie związkami powodującymi masywną hemolizę

Odtrutki swoiste
W stosunku do liczby substancji potencjalnie toksycznych jest ich bardzo niewiele, są
najskuteczniejszą metodą leczenia zatruć.
 N-acetylocysteina – paracetamol i muchomor sromotnikowy, stosuje się preparaty
dożylne (150mg/kg w 200ml 5% r-r glukozy przez 15 min; 50mg/kg w 500ml 5% r-r
glukozy przez 4h; 100mg/kg w 1000ml 5% r-r glukozy przez 16h) oraz doustne
(140mg/kg jednorazowo; 70mg/kg co 6 godzin – 17 dawek)
 Flumazenil – pochodne benzodiazepiny, antagonista rec. benzodiazepinowego,
stosowany dożylnie leczniczo i diagnostycznie w zatruciu ochodnymi BDZ
 Nalokson – opiaty i tramadol, swoisty antagonista rec. opioidowych , stosowany

339
 dożylnie w zatruciu opiatami i tramadolem
 Atropina – toksydrom cholinergiczny
 Salicylan fizostygminy – toksydrom cholinolityczny
 Pirydoksyna (wit. B6) – izoniazyd, piestrzenica kasztanowata
 Błękit metylenowy – związki methemoglobinotwórcze, gdy stęż methemoglobiny
przekracza 30%
 Witamina K – doustne antykoagulanty i trutka na szczury czerwona (ta zawierająca
antykoagulanty)
 Etanol – metanol i glikol etylenowy (etanol to z jednej strony trucizna a z drugiej
odtrutka)
 Wit. B12 – cyjanki (dawki toksykologiczne (gramy) są zupełnie inne niż dawki
hematologiczne (mikrogramy))
 Azotyn sodu i azotyn amylu – cyjanki i siarkowodór
 Tiosiarczan sodu – cyjanki
 Chlorek wapnia – kwas fluorowodorowy, fluorki
 Penicylina krystaliczna – muchomor sromotnikowy
 BAL – dimerkaprol – arsen, nieorganiczne związki rtęci
 Chelaton (wersenian disodowo-wapniowy) – ołów
 Penicylamina D – związki miedzi, arsenu, ołowiu, rtęci
 Deferoksamina – związki żelaza
 Tlen – tlenek węgla, cyjanki, siarkowodór
 Surowica – jad żmii zygzakowatej
 Przeciwciała przeciw glikozydom nasercowym
 Przeciwciała przeciw trójpierścieniowym przeciwdepresyjnym
 4-aminopirydyna – blokery kanałów wapniowych (w trakcie prób)
 Reaktywatory acetylicholinoesterazy – obidoksym, pralidoksym – związki
fosforoorganiczne

ŻELAZO
 W odróżnieniu od innych trucizn żelazo nie jest ksenobiotykiem
 Zatrucia żelazem najczęściej zdarzają się u kobiet i dzieci (dla rocznego dziecka już 5-6 tabl.
siarczanu żelaza jest dawką śmiertelną)
 bo niedokrwistość z niedoboru żelaza u kobiety nie jest niczym nadzwyczajnym (bo
m.in. miesiączkuje, zachodzi w ciążę), a u mężczyzny (zwłaszcza młodego) to jest
podejrzenie np. nowotworu, czy jakiejś poważnej choroby
 W ciągu ostatnich lat wraz z lepszym poznaniem patogenezy zatrucia żelazem zalecenia
dotyczące terapii zostały zmienione
 Dawka toksyczna żelaza elementarnego dla człowieka: 10-20 mg/kg objawy dyspeptyczne,
od 40mg/kg zawsze objawy ogólnoustrojowe
 Preparaty żelaza dostępne w lecznictwie (np. siarczan, fumaran, glukonian, chlorek,
mleczan) zawierają różne ilości żelaza elementarnego, ale wszystkie są potencjalnie
toksyczne

340
Patomechanizm zatrucia
 Trzy główne miejsca krytyczne – przewód pokarmowy, wątroba, układ krążenia
 Zatrucie » nadmiar wolnych jonów Fe3+ we krwi » szybkie przenikanie jonów do wnętrza
kom » wolne jony generują powstanie wolnych rodników » utlenienie i uszkodzenie
lipidów, białek, DNA » uszkodzenie narządów (głównie śluzówki p. pok., wątroby, serca)
 Krwotoczny nieżyt przewodu pokarmowego – preparaty żelaza nie wykazują zdziałania
żrącego, uszkodzenie ścian żołądka i jelit jest efektem wewnatrzkom. powstawania wolnych
rodników pod wpływem jonów Fe, pojawia się po okresie utajenia objawów – 0,5 do 6h.
 Nadmiar wolnych jonów Fe we krwi powoduje ciężką kwasicę metaboliczną
Fe3+ + 3H2O » Fe(OH)3 + 3H+
 Niewydolność krążenia – wtórna do ciężkiej kwasicy, bezpośredni wpływ jonów żelaza na
kardiomiocyty – zahamowanie aktywności enz. komórkowych

341
  Skaza krwotoczna – wtórna do kwasicy oraz niewydolności wątroby, jony żelaza hamują
bezpośrednio proteazy serynowe – czynniki krzepnięcia
 Niewydolność nerek – wtórna do odwodnienia, niedociśnienia i hipoperfuzji, bezpośrednie
uszkodzenie nerek na skutek odkładania złogów żelaza w torebce kłębuszków nerkowych i
ścianach cewek nerkowych
 Zaburzenia OUN – śpiączka, wtórnie do odwodnienia, hipoperfuzji, kwasicy, niewydolności
wątroby

Fazy zatrucia żelazem

1. Objawy żołądkowo-jelitowe: 0,5-6h bóle brzucha, wymioty, biegunka, krwawe
wymioty i stolce
2. Względna stabilizacja: 4-12h zmniejszenie poprzednich dolegliwości, narastanie
kwasicy oraz subklinicznej hipoperfuzji narządów
3. Wstrząs i kwasica: 4-12h głęboka hipoperfuzja narządów, ciężka kwasica, zaburzenia
świadomości, DIC
4. Martwica wątroby i niewydolność nerek: 12-96h - objawy niewydolności wątroby:
skaza krwotoczna, żółtaczka, śpiączka; niewydolność nerek, wstrząs plus odkładanie
złogów żelaza

Powikłania zatrucia żelazem

 Zwężenie odźwiernika i/lub jelit 2-4tydzien – wymioty, odwodnienie (gastroskopia)
 Zakażenie Yersinia, Pneumocistis i Mucormycosis (ryzyko u leczonych deferoksaminą > 12h)
 ARDS (ryzyko u leczonych deferoksaminą > 12h)

Rozpoznanie zatrucia żelazem

 Wywiad:
o Dawka i rodzaj zażytego preparatu żelaza – ustalenie dawki żelaza elementarnego
o Czas od zażycia (zatrucie mało prawdopodobne gdy nie ma objawów do 6h)
 Oznaczenie stęż we krwi:
 prawidłowo: 40/70-120mikrogr/ml
o Jest miarodajne 2-4h od zażycia – jony szybko przenikają do wnętrza kom
o Stęż w surowicy > 500 mikrogr/ml - ciężkie zatrucie
o Stęż w surowicy > 1000 mikrogr/ml – zwykle śmiertelne

RTG
Żelazo można wykryć na zdjęciu rentgenowskim – tabletki żelaza
Wynik ujemny:
 Pacjent nie zażył żelaza
 Zażył roztwór żelaza
 Tabletki już się rozpuściły
 Pacjent zażył preparat wielowitaminowy z małą zawartością żelaza
Ujemny wynik nie wyklucza zatrucia żelazem!

Leczenie
 Dekontaminacja przewodu pokarmowego
 Płukanie żołądka – ważny czas wykonania zabiegu

342
  Nie podawać węgla aktywnego ani bikarbonatu p.o.
 Płukanie jelit (np. preparat Fortrans – glikol polietylenowy, siarczan sodu, wodoroweglan
sodu, chlorek potasu)
 Leczenie chelatujące – deferoksamina
 Wytwarzana przez streptomyces pilosus
 Dożylnie w powolnym wlewie (ryzyko wstrząsu)
 Deferoksamina + Fe3+ → ferrioksamina wydalana z moczem – zmiana koloru moczu na
różowy
 Nie stosować testu z deferoksaminą – zmiana zaleceń
 Nie podawać doustnie – ferrioksamina jest toksyczna i wchłaniana z jelit
 Wskazania do leczenia deferoksaminą: przynajmniej jedno z poniższych: stęż Fe powyżej
400, ogólnoustrojowe objawy toksyczne, kwasica metaboliczna
 Dawkowanie: 15mg/kg/h, nie dłużej niż 24h (w przypadku konieczności dłuższego
podawania trzeba zrobić przerwę 12h żeby uniknąć ARDS)
 W przypadku współistnienia niewydolności nerek konieczna hemodializa – usunięcie
powstającej ferrioksaminy.

Zatrucie w ciąży
 Transport żelaza przez łożysko jest procesem wysycalnym
 Płód nie jest narażony na bezpośredni wpływ toksycznego stęż Fe u matki
 Ryzyko pojawia się gdy dochodzi do dekompensacji krążenia, ciężkiej kwasicy i
niewydolności narządowej matki
 Leczenie u kobiet w ciąży tak samo – ryzyko teratogennego działanie deferoksaminy było
przeceniane

Deferoksamina ładnie obniżyła st. żelaza we krwi, bo po 15h miała już prawie st. terapeutyczne, ale
co z tego, jak problem polega na tym, że większość tych jonów żelaza przeniknęła już do komórki i
tego nie jesteśmy w stanie związać podając lek dożylny.

343
 ZATRUCIE PARACETAMOLEM (ACETAMINOFENEM)
 Lek popularny, dostępny bez recepty, intensywnie reklamowany
 Duża skuteczność przeciwbólowa i przeciwgorączkowa
 Dobra tolerancja – rzadko działania niepożądane
 dużo jest zatruć paracetamolem
 w dawkach terapeutycznych ma praktycznie same zalety (bezpieczny, brak działania
wrzodotwórczego, nie uzależnia, bardzo rzadko nietolerancja)

Toksykokinetyka paracetamolu
 Aktywny metabolit fenacetyny
 Wchłania się po podaniu doustnym 60-97%
 Stęż max po 30min w syropie, po 1h w zwykłych tabletkach, po 4h w tabletkach o
modyfikowanym uwalnianiu
 P.r. wchłania się w 30-40%, stęż max 3h
 Wiązanie z białkami 25-50%
 Tylko 5% wydalane z moczem w postaci niezmienionej

Mamy dwie fazy metabolizmu : 1) niesyntetyczna (utlenianie, redukcja i tak dalej) – służy w
zasadzie przygotowaniu do tej drugiej fazy 2) sprzęganie i wydalanie
o Paracetamol ma grupę -OH więc nie musi przechodzić pierwszą fazę, od razu ulega
drugiej fazie – przez transferazę glukuronianową, siarczanową do siarczanu i
glukuronianu paracetamolu i tak jest wydalany, ale ok. 2-5% jest metabolizowany
przez cytochrom P450-2E1 (ten sam co alkohol etylowy) – do niesamowicie
toksycznego związku (łączy się z białkami i uszkadza nefrony), ale tak naprawdę u
zdrowego człowieka jest glutation w wątrobie w wystarczającej ilości i jest on
sprzęgany i jest wydalany i nic się nie dzieje. Inaczej jest w sytuacjach

344
 przedawkowania, kiedy mamy dużo paracetamolu i te enzymy nie są w stanie
wszystkiego zmetabolizować i powstaje znacznie większa ilość tego szkodliwego
metabolitu i nie ma na tyle glutationu, żeby go zneutralizować tylko dochodzi do
wiązania kowalencyjnego z białkami wątroby i mamy uszkodzenie wątroby.

Czynniki sprzyjające uszkodzeniu wątroby w zatruciu paracetamolem

 Niedożywienie – niedobór glutationu
 Alkoholizm- niedobór glutationu i indukcja P4502E1 – zespół paracetamolowo-alkoholowy
o u ludzi którzy piją alkohol – nałogowych alkoholików, ten izoenzym jest
wyindukowany ponad normę i u nich powstaje znacznie więcej – nie 5, tylko np. 10
czy 15% tego metabolitu, a dodatkowo alkoholicy mają niedobór glutationu i
dlatego u nich jest większe ryzyko uszkodzenia wątroby po paracetamolu – no chyba
że akurat jest pijany, to wtedy nie, bo te enzymy są zatrudnione metabolizowaniem
alkoholu. Ale jak ma kaca i boli go głowa i bierze paracetamol to wtedy tak.
 Przewlekłe zażywanie leków indukujących cytochrom wyżej wymieniony – rifampicyna,
karbamazepina, izoniazyd
 Przewlekła choroba wątroby niezależnie od przyczyny

Dawka toksyczna jednorazowo p.o. – 100mg/kg

Przy wielokrotnym przedawkowaniu p.o.:
 200mg/kg/doba
 150mg/kg/doba dwie doby z rzędu
 100mg/kg/doba przy uszkodzonej wątrobie i u alkoholików

Fazy zatrucia:
1. 0,5-24h – bez objawów, w połowie przypadków ból brzucha, nudności, wymioty
2. 24-48h – ból w prawym podżebrzu, wzrastająca bilirubina, INR, transaminazy
3. 72-96h – nasilone dolegliwości bólowe brzucha, szczytowe wartości parametrów
uszkodzenia wątroby, kwasica metaboliczna, możliwe cechy uszkodzenia nerek,
trzustki, serca
4. 4dni-2tyg – normalizacja parametrów funkcji wątroby lub rozwój ostrej
niewydolności wątroby i ewentualnie nerek

Leczenie
 Płukanie żołądka
 Węgiel aktywowany 1g/kg do 4h od zażycia
 Odtrutka swoista – N-acetylocysteina (donor glutationu)
 Metody eliminacji pozaustrojowej całkowicie nieskuteczne

345
Nomogramem Rumacka można się kierować tylko w przypadku przedawkowania jednorazowego.
W przypadku przedawkowania wielokrotnego należy się przede wszystkim kierować wielkością
zażytej dawki w ciągu doby.

Dawkowanie ACC w zatruciu paracetamolem

(normalnie ACC stosowane jak lek wykrztuśny, w związku z tym głównym działaniem
niepożądanym będzie podrażnienie wrzodotwórcze, wymioty)
 Doustnie (zazwyczaj nie podaje się p.o. - nie wiadomo kto by wytrzymał takie dawki)
o 140mg/kg jednorazowo
o 70mg/kg co 6h 17 dawek (zazwyczaj zła tolerancja tak dużych dawek p.o.)
 Dożylnie (jedna ampułka to jest 300mg – czasami wychodzi po kilkadziesiąt ampułek – to są
znacznie większe dawki niż takie mukolityczne)
150mg/kg w 200ml 5% glukozy przez 15min (15min źle znoszą pacjenci (wysypka, uczucie gorąca),
więc lepiej tą pierwszą dawkę rozciągnąć do 30min)
50mg/kg w 500ml 5% glukozy 4h
100mg/kg w 1000ml przez 16h
Jak dostaniecie takiego pacjenta w szpitalu, gdzie nie ma toksykologii to zużyjecie pewnie z
całego szpitala to ACC.

W ciąży
 Stwarza ryzyko uszkodzenia wątroby także u płodu
 Leczenie standardowe
 Zatrucie samo w sobie nie stanowi wskazania do wcześniejszego rozwiązania ciąży
U 20% pacjentów z toksycznym stęż. paracetamolu we krwi, u których nie podano ACC nie
pojawiają się cechy uszkodzenia wątroby. Jeśli podanie ACC rozpoczęto do 8h od przedawkowania,
to ryzyko niewydolności wątroby u zdrowej osoby mniej niż 1-2%.
Wskazania do transplantacji wątroby gdy gazometria tętnicza pH < 7,3 utrzymująca się mimo próby
korekty lub u pacjentów z prawidłowym pH gdy spełnione są kryteria: czas protrombinowy powyżej
100sek, stęż kreatyniny powyżej 3,4 mg% i encefalopatia stopnia III lub IV.

346
 UKĄSZENIA PRZEZ ŻMIJĘ ZYGZAKOWATĄ
Żmija zygzakowata (Vipera berus)
• jedyny jadowity wąż w Polsce
• pospolita w lasach Pomorza, Sudetach, Bieszczadach
• bardzo odporna na surowe warunki klimatyczne
• dobrze pływa
• występuje na terenach suchych i podmokłych
• jej ubarwienie zawsze zbliżone jest do otoczenia, może być jasnoszarne, brunatne,
zielonkawe, czerwonobrunatne, czarne
• na głowie ma znak w kształcie litery H lub X
• poluje na myszy, jaszczurki i żaby

• nigdy nie atakuje jako pierwsza

• nie goni swoich ofiar
• nie potrafi pluć jadem
• ukąszenie jest najczęściej wynikiem próby uchwycenia żmii lub wynikiem nadepnięcia na
nią
• 51,6% ukąszeń dotyczy dłoni
• 38,2% ukąszeń dotyczy stopy
• śmiertelność w wyniku ukąszeń przez żmiję zygzakowatą wynosi ok. 1%

Jad żmii zygzakowatej

• żmija wydziela na jedno ukąszenie 0,02-0,1 ml jadu
• wiosną stężenie substancji toksycznych w jadzie jest największe
• T 1/2 składników jadu wynosi 6-16 godzin
• jad rozprzestrzenia się drogami chłonnymi a nie krwionośnymi
• składniki:
◦ 1. hialuronidaza – ułatwia rozprzestrzenianie się jadu w tkankach
◦ 2. fosfolipaza A2 – powoduje odszczepienie od fosfolipidów błon komórkowych kwasu
arachidonowego, który przekształcany jest do prostaglandyn (mediatory reakcji
zapalnej)
◦ 3. polipeptydy uszkadzające naczynia włosowate i mięsień sercowy
◦ 4. składniki proteolityczne i fibrynolityczne
◦ 5. niewielka ilość aminokwasów i węglowodanów
◦ jad żmii zygzakowatej nie zawiera neurotoksyn

Objawy ukąszenia
• 1. obrzęk (w 65% jest to jedyny objaw)
◦ ma charakter narastający; ze stopy lub dłoni może rozszerzyć się na całą kończynę i
objąć tułów
◦ pojawia się najczęściej już po 10 min od ukąszenia
◦ zwykle jest bolesny
◦ może powiększać się przez 1-2 tygodnie, a utrzymywać się nawet do 4 tygodni
◦ na skórze często widoczne są wybroczyny oraz charakterystyczne ślady po zębach

347
 jadowych
◦ może dołączyć się zapalenie regionalnych węzłów chłonnych
• 2. objawy ogólnoustrojowe (25% przypadków)
◦ zaburzenia żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, biegunka, rzadko krwawa)
◦ poty, podwyższenie ciśnienia tętniczego, a nawet wstrząs anafilaktyczny
◦ spazm oskrzelowy i obrzęk krtani, pokrzywka
◦ zaburzenia rytmu serca i przewodzenia
◦ niewydolność nerek
◦ rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
◦ krwioplucie i porażenna niedrożność jelit

Postępowanie
1. Rany nie nacinać ani nie wysysać
2. Założyć opaskę uciskową wg zasad jak w przypadku krwawienia
3. Stosować okłady z lodu lub altacetu
4. Stosować wyższe ułożenie pokąsanej kończyny
5. Podać antybiotyk – profilaktyka zakażenia drobnoustrojami z jamy gębowej żmii
6. Stosować rutynową profilaktykę przeciwtężcową
W większości przypadków takie postępowanie jest wystarczające

Antytoksyna jadu żmii zygzakowatej

• Antitoxinum vipericum – uzyskiwana jest przez immunizację koni jadem żmii zygzakowatej
• ampułka zawiera 500 jednostek – jest to zazwyczaj wystarczająca dawka dla dzieci i
dorosłych
• podawana jest domięśniowo, a w bardzo ciężkich przypadkach dożylnie
• nigdy nie wolno podawać antytoksyny w ukąszoną kończynę
• (w Szwecji dostępna jest szczepionka zawierająca swoiste fragmenty immunoglobulin Fab –
droższa, lecz bezpieczniejsza)
• wskazania do podania:
1. Ukąszenia w twarz, szyję i duże naczynia
2. Ukąszenia mnogie
3. Ukąszenia u dzieci
4. Ukąszenia u kobiet w ciąży
5. Bardzo rozległy i/lub szybko narastający obrzęk
6. Wstrząs lub znaczna hipotonia tętnicza
7. Uporczywe zaburzenia żołądkowo-jelitowe
8. Hemoliza
9. Ciężkie zaburzenia rytmu
10. Leukocytoza powyżej 20 000/ul
11. Narastająca aktywność CPK

348
 KOKAINA
Przypadek śmiertelnego zatrucia kokainą osoby przemycającej kokainę w przewodzie pokarmowym

Kokaina – metylobenzoiloekgonina
• znana i stosowana przez Inków już w okresie prekolumbijskim (święta roślina)
• XVI w. - kokaina została dostarczona na hiszpański dwór
• 1859 – Freud użył kokainę w leczeniu depresji
• 1860 – Niemann wyodrębnił czystą kokainą
• 1884 – Wöhler zademonstrował znieczulające działanie kokainy na oko królika
• 1891 – po raz pierwszy opisano w piśmiennictwie naukowym zgon z powodu zatrucia
kokainą
• 1906 – w Stanach Zjednoczonych ustanowiono pierwsze regulacje prawne dotyczące użycia
kokainy (Pure Food and Drug Act)
• w latach 80. w Stanach Zjednoczonych obserwuje się spadek cen kokainy i liczby
zażywających kokainę (23 mln osób)
• w Polsce od lat 90. obserwuje się stały wzrost częstości zażywających (w 2005r. 1,1%
studentów zażywało kokainę przynajmniej raz w życiu)
• coraz częstsze są przypadki przemytu kokainy do naszego kraju z przeznaczeniem na polski
rynek

Opis przypadku
• O. B., lat 40, Włoch przybyły do Polski z Ameryki Pd. na targi kamieniarskie
• przywieziony do OOZ przz PR
• w wywiadzie: drgawki, ból brzucha, autoagresja, halucynacje, urojenia
• Fizykalnie:
◦ zamroczony, splątany
◦ liczne zadrapania na skórze, podbiegnięcia krwawe na prawej dłoni
◦ bardzo tkliwy, wzdęty brzuch bez objawów otrzewnowych
◦ akcja serca 100/min, ciśnienie tętnicze – 200/100 mmHg
• w moczu stwierdzono obecność metabolitów kokainy
• wkrótce po wykonaniu zdjęcia rtg jamy brzusznej:
◦ nagła utrata przytomności
◦ napad drgawek (BDA, pentobarbital)
◦ zatrzymanie akcji serca – skuteczna reanimacja
• Pilny zabieg operacyjny:
◦ wydobyto 25 uszkodzonych pakunków z kokainą z żołądka
◦ ponowne zatrzymanie akcji serca podczas zszywania powłok brzusznych – nieskuteczna
reanimacja

• jeden pakunek zawiera 5-7g kokainy (w przewodzie pokarmowym pacjenta znajdowało się
co najmniej 125-175g kokainy)
• dawka śmiertelna kokainy wynosi 1.0-1.2g

349
Dane sugerujące przemyt kokainy w przewodzie pokarmowym w
przedstawionym przypadku:
• niejasny wywiad dotyczący zażywania kokainy
• wcześniejszy pobyt w Ameryce Pd.
• kliniczne objawy masywnego zatrucia kokainą
• obecność metabolitów kokainy w moczu
• dolegliwości ze strony jamy brzusznej

Postępowanie z osobami przemycającymi kokainę w przewodzie

pokarmowym:
A. Pacjenci bez objawów zatrucia
• obserwacja w szpitalu
• ewentualnie stosowanie środków przeczyszczających, które nie pobudzają perystaltyki
(laktuloza, parafina płynna)
• przeglądowe zdjęcie rtg jamy brzusznej (pozytywny wynik w 75-90%)
B. Pacjenci z objawami zatrucia
• objawowe leczenie zatrucia (obniżanie ciśnienia tętniczego, zwalczanie drgawek,
pobudzenia)
• pilny zabieg operacyjny
C. Wskazania do zabiegu operacyjnego
• gwałtowne, narastające objawy zatrucia kokainą
• objawy niedrożności lub zapalenia otrzewnej

Body packers Body stuffers

• cel – przemyt narkotyków
• starannie przygotowane pakunki ukryte
w przewodzie pokarmowym lub
naturalnych jama ciała (odbyt, pochwa)
• przemytnicy zażywają przed
kontrabandą środki zapierające, a po
przybyciu do celu przeczyszczające
• większość zatrzymanych bez objawów
zatrucia
• pęknięcie pakunków powoduje
gwałtowny rozwój zatrucia
• cel – ukrycie narkotyku w chwili
zatrzymania lub aresztowania
• połykane pakunki są niestarannie
przygotowane (folia, papier
śniadaniowy)
• objawy zatrucia pojawiają się zwykle
wkrótce po zatrzymaniu, np. na
posterunku policji

Kalkulacja zysków z przemytu kokainy

• w Boliwii pakunek 45kg świeżych liści koki (2% kokainy) kosztuje 38-51$
• w Boliwii proszek zawierający chlorowodorek kokainy (90% czystej kokainy) kosztuje 950-
1200$ za kilogram
• po przemyceniu do USA cena chlorowodorku kokainy wzrasta do 12.000-14.000$ za
kilogram
• przy rozprowadzaniu w postaci jednouncyjnych porcji (ok. 28g) sprzedanie 1kg daje 25.000-
35.000$ zysku

350
 • gdy kokaina rozprowadzana jest w postaci cracku (95% czystej kokainy) to każdy sprzedany
kilogram przynosi 100.000-200.000$ zysku
• w USA 23mln osób zażywa kokainę

ZATRUCIA SUBSTANCJAMI ODURZAJĄCYMI

ZATRUCIA OPIATAMI

Opioidy – agoniści receptorów opioidowych

• naturalne alkaloidy fenetrenowe opium, czyli opiaty, np. morfina, metylomorfina (kodeina)
• półsyntetyczne pochodne alkaloidów fenantrenowych, np. apomorfina, diacetylomorfina
(heroina)
• syntetyczne środki działające na receptory opioidowe, np. petydyna, fentanyl, tramadol

Opium – wysuszony sok z zielonych główek maku lekarskiego, zawiera między innymi morfinę,
metylomorfinę, etylomorfinę, papawerynę

Heroina – diacetylomorfina
• główny składnik tzw. kompotu uzyskiwanego przez narkomanów ze słomy makowej
• „kompot” zawiera: 20-60% heroiny, morfinę i metylomorfinę oraz liczne zanieczyszczenia
• heroina działa silniej przeciwbólowo niż morfina (4mg = 10 mg morfiny)
• ma silniejsze właściwości lipofilne od morfiny i szybciej przenika przez barierę krew-mózg
• ma większy potencjał uzależniający niż morfina
• nazwy uliczne: Kompot, Hera, Biała dama, Brązowy cukier, Brown sugar, Smoła, Shit, Big
Harry, Makiwara, Mak, Żółta ruska, Wietnam, Grzanie, Rambo-2, Mączka
• coraz częściej stosowana jest czysta heroina – in substantia biały krystaliczny proszek
• drogi wchłaniania: najczęściej stosowana dożylnie, wchłania się też z przewodu
pokarmowego i dróg oddechowych
• przenika przez łożysko i do mleka matki
• objawy zatrucia:
◦ szpilkowate źrenice
◦ bradypnoe – niewydolność oddechowa
◦ senność, śpiączka
◦ zatrzymanie moczu i stolca
◦ hipotermia
• leczenie:
◦ Naloxon (Narcan) – jednorazowo dożylnie, domięśniowo lub podskórnie 0,4mg.
Dzieciom 0,003-0,01 mg/kg mc
◦ w razie potrzeby można podawać we wlewie
◦ intensywna terapia zachowawcza

Opiaty
Uzależnienie typu opiatowego charakteryzuje się:
• wczesnym i silnym rozwojem zależności fizycznej

351
 • zależnością psychiczną
• wzrostem tolerancji dawek
• głównie somatycznymi objawami abstynencji

Zespół abstynencji opiatowej

• bóle mięśni i stawów
• niepokój i bezsenność
• rozszerzenie źrenic
• biegunka wyciek z nosa
• drżenia mięśniowe
• drgawki

AMFETAMINA
• pobudza przekaźnictwo dopaminergiczne i noradrenergiczne
• działa pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy powodując przyspieszenie procesów
kojarzenia i zapamiętywania
• hamuje monoaminooksydazę
• znosi uczucie głodu i zwiększa wydolność fizyczną
• nazwy uliczne: Amfa, Spedzik, Spidzik, Śnieg, Proszek, Speed, Woltówka, Dynamit, Truck
drivers
• „działka” od 5 do 20 mg (na początku zażywania)
• dawka śmiertelna 20-25 mg/kg
• drogi wchłaniania: przewód pokarmowy, droga dożylna, amfetamina jest też palona i
wdychana
• przenika przez łożysko
• po spożyciu Tmax występuje po 2 godzinach
• wywołuje silną zależność psychiczną
• może wywołać słabą zależność fizyczną
• wywołuje tolerancję i konieczność zwiększania dawek
• objawy zatrucia:
◦ bóle i zawroty głowy
◦ bezsenność
◦ brak łaknienia
◦ przyspieszenie mowy
◦ rozszerzenie źrenic
◦ tachykardia, zaburzenia rytmu, ból dławicowy
◦ wzrost ciśnienia tętniczego – przełom nadciśnieniowy
◦ drgawki
◦ śpiączka
◦ hipertermia'
◦ rabdomioliza
◦ psychoza
◦ ostra niewydolność nerek
◦ krwawienie śródczaszkowe
• leczenie zatrucia amfetaminą
◦ leki sedatywne (chloropromazyna)

352
 ◦ w hipertermii złośliwej – dantrolen
◦ intensywna terapia objawowa
• objawy „kaca” - występujące następnego dnia po zażyciu narkotyku
◦ uczucie zmęczenia, senność
◦ drażliwość, zmienność nastroju, depresja
◦ bóle i sztywnienie mięśni
◦ „flash back” - nawrót działania narkotyku
◦ psychoza amfetaminowa
▪ może wystąpić 1-2 dni po przyjęciu narkotyku, ustępuje zwykle po tygodniu
abstynencji
▪ halucynacje wzrokowe, słuchowe i dotykowe
▪ urojenia prześladowcze
▪ wykonywanie bezsensownych, stereotypowych czynności jak drapanie się lub
gryzienie

Pochodne amfetaminy:
• dexamfetamina
• metamfetamina
• metylenodioksymetamfetamina – Extazy
• parametoksyamfetamina – najbardziej toksyczna

PRODUKTY Z KONOPI INDYJSKICH: haszysz i marihuana

Haszysz
• żywica konopii indyjskich – żywicowata masa lub łuskowaty ił (haszysz afgański)
• postać użytkowa: płaskie tabliczki, papierosy, ciastka, cukierki
• nazwy uliczne: Afgan, Maroko, Plastelina, Hasz, Gruda, Malak
• substancja czynna: delta-9-tetrahydrokanabinol

Marihuana
• liście i pędy żeńskie konopi siewnej
• postać użytkowa: proszek, papierosy, napój, fajka wodna, typowy papieros zawiera 300-
400mg słomy z konopii = 30mg THC
• nazwy uliczne: Baby, Trawa, Zielsko, Szczyt, Maja, Majka, Marycha, Skręt, Gańdzia, Skun
• substancja czynna – delta-9-tetrahydrokanabinol

Objawy zażycia 9-tetrahydrokanabinoli

• euforia lub błogostan
• pobudzenie
• halucynacje
• depersonalizacja
• synestezje
• tachykardia
• ortostatyczny spadek ciśnienia tętniczego
• przekrwienie spojówek

353
 • zwężenie źrenic

Dronabinol
• delta-9-tetrahydrokanabinol
• lek stosowany w leczeniu nudności po chemioterapii i w leczeniu anorekscji u chorych na
AIDS

DIETYLOAMID KWASU LIZERGOWEGO – LSD

• „działka” - 50-300µg
• przypuszczalna śmiertelna dawka 0,1-1,0 mg/kg
• nazwy uliczne: Acid, Kwas, Tektura, Twarz obłąkanego, Pokemon, Słonecznik, Paproć
• postać użytkowa: proszek, malutkie tabletki (microtods), kapsułki, żelki, cukierki, kartoniki
do lizania
• mechanizm działania: działa serotoninergicznie i dopaminergicznie w OUN
• zależność psychiczna jest niewielka
• nie wywołuje zależności fizycznej
• nie wywołuje tolerancji i konieczności zwiększania dawki
• objawy zatrucia:
◦ zaburzenia orientacji czasowo-przestrzennej
◦ omamy wzrokowe
▪ jaskrawe widzenie kolorów
▪ barwne poświaty wokół przedmiotów
▪ deformacje przestrzenne
◦ omamy słuchowe, myśli natrętne, imperatywne
◦ senność, śpiączka
◦ depresja układu oddechowego
◦ tachykardia
◦ wzrost, a następnie spadek ciśnienia tętniczego
◦ możliwość zatrzymania krążenia

KOKAINA
• wywołuje silną zależność psychiczną
• nie wywołuje zależności fizycznej
• powoduje niewielką tolerancję i konieczność zwiększania dawki
• Erythroxylon coca

„DOPALACZE”
• nazwa potoczna (nie termin naukowy) obejmująca różnego rodzaju produkty zawierające
środki psychoaktywne i/lub ich mieszanki, których działanie ma naśladować psychoaktywne
działanie środków zdelegalizowanych (designer drugs). Narastający problem od lat 80.
• w Polsce sprzedawane jako produkty „kolekcjonerskie” o niekontrolowanym składzie,
zwykle jako mieszaniny związku (-ów_ psychoaktywnego ze składnikami roślinnymi,
zapachowymi itd. Sprzedawane w tzw. smart shopach lub smile shopach (pierwszy sklep z

354
 dopalaczmi powstał w Polsce w 2008 r. w Łodzi), następnie w całodobowych punktach
ksero
• podział handlowy:
◦ afrodyzjaki
◦ energetyzujące
◦ euforyzujące
◦ psychodeliczne
• przykładowy produkt z grupy Afrodyzjaki
▪ Sexy Bitch, 20g, cena 90zł
▪ nie ma podanego składu
▪ informacja:
• produkt nie do spożycia przez ludzi
• produkt kolekcjonerski
• musisz mieć ukończone 18 lat, aby kupić ten produkt
• najczęściej występujące w „dopalaczach” substancje psychoaktywne:
◦ benzylopiperazyna (BZP i jej pochodne:
▪ mCPP (1,3-chlorofenylopiperazyna)
▪ TFMPP (trifluorometylofenylopiperazyna)
▪ pMeOPP (1,4-metoksyfenylopiperazyna)
▪ pFPP 9p-fluorofenylopiperazyna)
▪ DBZP (dibenzylopiperazyna)
▪ MDBP (1-[3,4-metylenodioksybenzylo]piperazyna

Benzylopiperazyna
• zsyntetyzowana w 1944 w Wielkiej Brytanii jako lek przeciwpasożytniczy dla zwierząt
• nie znalazła zastosowania w weterynarii z uwagi na słabe działania przeciwpasożytnicze i
silne ośrodkowe działania niepożądane
• występuje jako:
◦ wolna zasada (żółto-zielona ciecz)
◦ chlorowodorek (biały proszek)
• działanie podobne do amfetaminy -ok. 10x słabsze)
◦ użytkownicy amfetaminy i BZP nie potrafili odróżnić tych substancji, gdy otzrymywali
ekwiwalentne dawki (Campbell)
• dawki 75-100mg - poprawa nastroju, pobudzenie, euforia
• przewlekłe zażywanie (na podst. badań z Nowej Zelandii, wśród 2000 osób stale
zażywających BZP):
▪ bezsenność (50,4%), znużenie (18,4%), depresja (15,6%), labilność emocjonalna
(14%), nadmierna potliwość (23,4%), nudności (22,2%), brak apetytu (41%), bóle
głowy (22%)

W dopalaczach często znajdują się mieszaniny substancji psychoaktywnych, np.:

benzylopiperazyna + trifluorometylofenylopiperazyna = efekt działania jak MDMA (Bauman)

• BZP oraz niektóre jej pochodne zostały w Polsce objęte kontrolą na mocy ustawy z dnia 20
marca 2009 r. o zmianie ustawy o przeciwdziałaniu narkomanii. Nowelizacja ta byłą
pierwszą ogólnopaństwową próbą ograniczenia legalnego handlu dopalaczami w Polsce
(producenci szybko zastąpili zabronione substancje innymi)

355
„Dopalacze”
• pierwszy sklep z dopalaczami w Polsce powstał w Łodzi w 2008r.
• w 2009 w oddziale toksykologicznym we Wrocławiu leczono 3 osoby zatrute „dopalaczami”
• od 01.01.2010 do 01.11.2010 w Oddziale Toksykologicznym we Wrocławiu leczono 84
osoby zatrute „dopalaczami” (28x więcej niż w całym 2009r.)
• obecnie większość „dopalaczy” produkowana jest w Chinach, a konfekcjonowana w krajach
docelowych Europy

Objawy kliniczne zatrucia dopalaczami:

• pobudzenie psycho-ruchowe do szału włącznie – 93% (n=78)
• okresy stuporu przeplatane z okresami skrajnego pobudzenia psychoruchowego – 25%
(n=21)
• lęk, często na przemian z napadami agresji – 25% (n=21)
• zaburzenia orientacji allopsychicznej – 93% (n=78)
• halucynacje, głównie wzrokowe i słuchowe – 38% (n=32)
• urojenia (głównie prześladowcze) – 50% (n=42)
• dysforia – 6% (n=5)
• źrenice rozszerzone, rzadziej prawidłowe (70% vs. 30%)
• tachykardia – 95%
• wzrost ciśnienia tętniczego – 50%
• wzmożona potliwość – 50%
• piloerekcja – 6%
• rabdomioliza (wzrost aktywności CPK) – 33%
• w 94% objawy ustępują do 24h, w 5% objawy ustępują dopiero między 24 a 36h
hospitalizacji, w 1% utrzymują się do 72h
• nie zanotowaliśmy zgonu z powodu zatrucia „dopalaczami”

Możliwe powikłania
• zaburzenia rytmu serca
• kryza nadciśnieniowa i krwawienie śródczaszkowe
• niedokrwienie mięśnia sercowego (wtórna dławica piersiowa)
• rabdomioliza i ostra niewydolność nerek
• czyny gwałtowne o charakterze samouszkodzeń lub agresji wobec otoczenia

Diagnostyka zatruć „dopalaczami”

• wywiad + obraz kliniczny
• brak metod laboratoryjnych potwierdzających zatrucie „dopalaczami”
W praktyce klinicznej nie jesteśmy w stanie stwierdzić, jaka substancja psychoaktywna znajduje się
w „dopalaczu” odpowiedzialnym za zatrucie u danego pacjenta

MEFEDRON
• metylometkatynon – pochodna efedronu
• efedron – N-metylokatynon (zsyntetyzowany w 1928, stosowany w latach 40. jako
antydepresant)
• katynon – naturalna substancja znajdująca się w czuwaliczce jadalnej (Catha edulis) –

356
 stosowana jako stymulant, głównie w Jemenie (do żucia i przyrządzania naparu)

Mefedron (także efedron i katynon)

• są fenyloetyloaminami
• hamują wychwyt zwrotny dopaminy i noradrenaliny
• podobnie jak amfetamina i jej pochodne wywołują efekt sympatykomimetyczny –
przyśpieszenie akcji serca, wzrost ciśnienia tętniczego, rozszerzenie źrenic
• wykazują działanie przeciwdepresyjne i tymoanaleptyczne

Mefedron
• stosowany jako siarczan i chlorowodorek
• do kilku dni po spożyciu w moczu i pocie utrzymuje się charakterystyczny zapach
mefedronu
• obserwowano zgony po zażyciu mefedronu na skutek krwawień śródczaszkowych (nagły
wzrost ciśnienia tętniczego)
• od 25.08.2010 sprzedaż mefedronu jako substancji psychotropowej grupy I-P jest w Polsce
nielegalna
• po zdelegalizowaniu mefedronu sprowadzana jest do Polski pochodna mefedronu, w której
grupa metylowa została zastąpiona grupą trifluorometylową (-CF3) o takim samym
działaniu (głównie z Wielkiej Brytanii)

ZATRUCIA GRZYBAMI
1. Neurotropowe
◦ Atropinowe – (M. plamisty, M. czerwony)
◦ Muskarynowe – (Strzępiaki, Lejkówki)
◦ Halucynogenne – (Psilocybe sp.)
2. Gastroenterotropowe
◦ Borowik szatański
◦ Gołąbek wymiotny
◦ Muchomor cytrynowy
3. Cytotropowe
◦ Piestrzenica kasztanowata
◦ Zasłoniak rudy
◦ MUCHOMOR SROMOTNIKOWY

1. Zatrucia grzybami gastroenterotropowymi

• Muchomor cytrynowy, gołąbek wymiotny, gąłąbek kruchy, borowik szatański, mleczaj
chrząstka
• krótki czas utajenia objawów, zwykle 1-2h
• substancje zawarte w tych grzybach powodują nieżyt żołądkowo-jelitowy (nudności,
wymioty, biegunka)
• leczenie: płukanie żołądka, węgiel lekarski, uzupełnianie niedoborów płynów i elektrolitów

357
2. Zatrucie grzybami neurotropowymi
• objawy pojawiają się zwykle po 1-2h
• A. Zespół (toksydrom) cholinolityczny – wywołany spożyciem muchomora plamistego i
czerwonego
• B. Zespół (toksydrom) cholinergiczny – wywołany spożyciem strzępiaków i lejkówek
• C. Grzyby halucynogenne – zatrucie wywołane najczęścniej grzybami z rodzaju Psilocybe

A. Zatrucie muchomorem czerwonym (Amanita muscaria) i plamistym

(Amanita pantherina)
• substancje czynne:
◦ muskaryna i muskarydyna (niewiele) – biegunka, bóle brzucha – objawy krótkotrwałe
na początku zatrucia
◦ kwas ibotenowy i muscymol (fałszywe neuroprzekaźniki GABA-ergiczne) – w zatruciu
dominują objawy atropinopodobne = toksydrom colinolityczny
• leczenie: salicylan fizostygminy

B. Zatrucie strzępiakami (Inocyba) i lejkówkami (Clitocybe)

• substancje czynne: muskaryna i muskarydyna (agoniści receptorów M)
• objawy zatrucia:
◦ bolesne kurcze jelit
◦ ślinotok
◦ bradykardia
◦ spadek ciśnienia tętniczego
◦ bronchospazm
• leczenie: atropina

C. Zatrucia grzybami halucynogennymi

• w Polsce rośnie łysiczka lancetowata i łysak wspaniały
• zawierają psylocynę i psylocybinę
• dawka halucynogenna: 20-30 grzybów, co odpowiada 10-15 mg psylocybiny
• objawy: żywe halucynacje, zwłaszcza wzrokowe (aureole, światła), depersonalizacja,
dysmorfia, wzrost ciśnienia tętniczego, tachykardia, zawał serca, drgawki, hipertermia,
polineuropatia

3. Zatrucia grzybami cytotropowymi

(M. sromotnikowy, piestrzenica kasztanowata, zasłoniak rudy)
• długi okres utajenia objawów – zwykle > 6-8h
• Piestrzenica kasztanowata
◦ nieżyt żołądkowo-jelitowy
◦ uszkodzenie/niewydolność wątroby
◦ drgawki
◦ hemoliza wewątrznaczyniowa
• Zasłoniak rudy
◦ niewielki nieżyt żołądkowo-jelitowy
◦ ostra niewydolność nerek po 10-14 dniach od spożycia grzybów

358
W Polsce najczęściej zatrucia cytotropowe spowodowane są spożyciem:
– muchomora sromotnikowego (Amanita phalloides) - „Leśna śmierć”, Death cap,
Knollenblatterpilz
– i jego podgatunków:
– muchomora jadowitego (A. virosa) - „Pieczarka fałszywa”, Destroying angel, Spitzbutiger
– muchomora wiosennego (A. vernalis) - „Muchomór biały”, Death angel, Fruhlings
Wulstling

Fazy zatrucia muchomorem sromotnikowym:

I faza – okres utajenia objawów (zwykle 10-12h, rzadko 4-48h)
II faza – ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy (1-2 dni)
– wymioty, kurczowe bóle brzucha, choleretyczna biegunka (mycetismus choleriformis)
prowadząca do odwodnienia, demineralizacji i niekiedy wstrząsu
III faza – okres wzglądenj poprawy klinicznej – ustąpienie nieżytu żołądkowo-jelitowego (1-2 dni)
IV faza – niewydolność wątroby (i nerek)
– encefalofatia wątrobowa
– hipoprotrombinemiczna skaza krwotoczna

Toksyny muchomora sromotnikowego – cykliczne polipeptydy z mostkiem

siarkowym
1. Falotoksyny
◦ Faloina
◦ Faloidyna
◦ Falacydyna
◦ Falizyna
◦ Falina B (hemolizyna)
• nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego i dlatego odpowiadają jedynie za objawy
nieżytu żołądkowo-jelitowego
2. Amanitotoksyny
◦ α – Amanityna
• temp. rozkładu 254-255°C
• nie niszczy jej gotowanie, smażenie, zamrażanie, solenie
• nie są znane enzymy degradujące tę toksynę
• jeden owocnik M. sromotnikowego zawiera 5-8 mg α-AMA
• DL dla człowieka = 0,1 mg/kg
• w krążeniu wrotno-jelitowym utzrymuje się 2-4 dni
◦ β – Amanityna
◦ γ – Amanityna
◦ δ – Amanityna
◦ ε – Amanityna
◦ Amanulina
◦ Proamanulina
◦ Amanina
◦ wnikają do komórek przez kanał OATP1B3 i są odpowiedzialne za uszkodzenie
narządów miąższowym, głównie wątroby

359
Sekwencja zmian w hepatocytach eksponowanych na α-AMA:
I. Zaburzenia czynnościowe (upośledzenie syntezy białka, mocznika, zaburzenia funkcji
mitochondriów)
II. Apoptoza lub/i Martwica
III. Śmierć hepatocytów

Trzy główne mechanizmy hepatotoksyczności α-AMA:

1. Blokowanie pol. II RNA -> blokowanie syntezy białek
2. Indukcja apoptozy komórek
3. Zaburzenia obrony antyoksydacyjnej
Wczesne zmiany w hepatocytach pod wpływem α-AMA: marginalizacja i kondensacja chromatyny
jądrowej + objaw pustej cytoplazmy
Martwica hepatocytu: uszkodzona (poprzerywana) błona komórkowa, całkowita dezintegracja
organelli komórkowych

Leczenie zatrucia muchomorem sromotnikowym

1. Wszyscy pacjenci zatruci grzybami z długim okresem utajenia objawów muszą być
hospitalizowani
2. Płukanie żołądka do 4 doby (popłuczyny i kał dostarczyć na badanie sporologiczne) lub
wykonać badanie na obecność amanityn metodą ELISA (czułość 0,2 ng/ml)
3. Węgiel lekarski oraz dieta beztłuszczowa
4. Odrutki:
◦ Beznylopanicylina (BPCN)
▪ najdłużej klinicznie używana odtrutka
▪ blokuje OATP1B3
▪ stosowana w dawce 1 mln j/kg/dobę
▪ bardzo tania

360
 ◦ Silibinina (SIL)
▪ działa hepatoprotekcyjnie i przeciwzapalnie
▪ najaktywniejszy składnik sylimaryny – kompleksu flawonoidów uzyskiwanych z
ostropestu plamistego (Silibym marianum)
▪ pobudza regenerację wątroby stymulując polimerazę I RNA hepatocytów
▪ blokuje OATP1B3 zmniejszając wątrobowy wychwyt α-AMA
▪ wysoki koszt terapii, w wielu krajach niedostępna
◦ N-acetylo-L-cysteina (ACC)
▪ wykazuje bezpośrednie działanie antyoksydacyjne
▪ jest donorem glutationu (w zatruciu amanitynami pojawia się niedobór
glutationu w wątrobie)
▪ hamuje wątrobowy wychwyt α-AMA
▪ niewielki koszt terapii
▪ szeroko stosowana także jako odtrutka w zatruciu paracetamolem
5. Leki hepatoprotekcyjne, np. kwas liponowy
6. Leczenie objawowe – zwalczanie odwodnienia, demineralizacji, wstrząsu, skazy krwotocznej
7. W razie niewydolności nerek – hemodializa
8. W razie niewydolności wątroby:
◦ a) wspomaganie funkcji niewydolnej wątroby – dializa albuminowa (systemy MARS,
PROMETHEUS)
◦ b) transplantacja wątroby (od 4 doby zatrucia)

361