Witold Lasek

Podstawowe zagadnienia i aktualności

,~, .' { I
·J t_-~,..
,
.·,
. .. , l .
.
C
Ił
NOWE WYDANIE

'

flPWN
■

I
 Witold Lasek

Podstawowe zagadnienia i aktualności NOWE WYDANIE

(iłPWN
Projekt okładki i stron tytułowych Przemysław Spiechowski

Ilustracja na okładce
Zdjęcie z mikroskopu konfokalnego przedstawiające regenerację naczyń limfatycznych w skórze myszy
po terapii fotodynamicznej. Wybarwione struktury to: kolagen typu IV w błonie podstawnej (kolor czer-
wony), a-aktyna w miocytach i miofibroblastach (kolor biały) oraz cząsteczki adhezyjne CD31 śródbłonka
naczyń (kolor zielony). Widoczna duża jasna żyła, ciemniejsze i cieńsze tętniczki, nieregularnie regene-
rujące naczynie limfatyczne, nerwy i komórki tłuszczowe. Dzięki uprzejmości dr. W.W. Kilarskiego i za
zgodą Wydawnictwa Springer, wg: W.W. Kilarski i wsp., Optimization and regeneration kinetics of lym-
phatic-specific photodynamic therapy in the mouse dermis, Angiogenesis (2014), 17: 347- 357

Ryciny wykonali Rafał Kamiński, Radosław Zagożdżon

Wydawca Małgorzata Nawrot

Redaktor Krystyna Kruczyńska

Produkcja Mariola Grzywacka

Łamanie LogoScript, Warszawa

Książka, którą nabyłeś, jest dziełem twórcy i wydawcy. Prosimy, abyś przestrzegał praw, jakie im przy-
sługują. Jej zawartość możesz udostępnić nieodpłatnie osobom bliskim lub osobiście znanym. Ale nie
publikuj jej w internecie. Jeśli cytujesz jej fragmenty, nie zmieniaj ich treści i koniecznie zaznacz, czyje to
dzieło. A kopiując jej część, rób to jedynie na użytek osobisty.
Szanujmy cudzą własność i prawo
Więcej na www.legalnakultura.pl
Polska Izba Książki

Copyright © by Wydawnictwo Naukowe PWN SA

Warszawa 2005, 2009, 2014

ISBN 978-83-01-17828-4

Wydanie 3 zmienione
Warszawa 2014

Wydawnictwo Naukowe PWN SA

infolinia 801 33 33 88
tel. 022 69 54 321; faks 022 69 54 288
e-mail: pwn@pwn.com.pl; www.pwn.pl
Druk i oprawa: Białostockie Zakłady Graficzne SA
Wstęp

W książce zawarte są pytania-zagadnienia ułożone w nietypowy sposób: każde zawiera jedną lub
dwie prawidłowe odpowiedzi. Taka forma pytań, jak wynika z mojej wieloletniej pracy pedago-
gicznej w Warszawskim Uniwersytecie Medycznym, zmusza czytającego do wnikliwego zastano-
wienia się nad ich treścią i jednocześnie uczy go (w przeciwieństwie do schematycznych pytań
testowych).
Odpowiedzi na przedstawiane problemy w przeważającej większości są zawarte w powszech-
nie dostępnych podręcznikach. Niektóre zagadnienia opatrzone są komentarzem. Wiedzę doty-
czącą określonych zagadnień można ponadto zgłębiać, korzystając z artykułów i opracowań
naukowych, których listę podano każdorazowo na końcu rozdziałów.
Nowe, zmienione wydanie książki zostało wzbogacone o dodatkowe pytania, ryciny i tabele,
co wyniknęło z dynamicznego rozwoju immunologii w ciągu ostatnich lat. Uaktualniono również
adresy internetowe i cytowania artykułów naukowych. Nowością w kolejnym wydaniu jest wpro-
wadzenie na początku kilku rozdziałów aktualności: opisu bieżących trendów w danych dziedzi-
nach immunologii. Udało się zachować jedną z najistotniejszych zalet książki - kolorową szatę
graficzną.

Witold Lasek
Spis treści

I Podstawy immunologii
1. Morfologia układu odpornościowego, krążenie limfocytów 8
2. Odporność nieswoista, układ dopełniacza 24
3. Przeciwciała, limfocyty B, odpowiedź typu humoralnego 44
4. Rozpoznanie antygenu, indukcja i rozwój odpowiedzi immunologicznej, mechanizmy
efektorowe limfocytów Ti komórek NK 64
5. Regulacja odpowiedzi immunologicznej, subpopulacje limfocytów T, rola cytokin 84

II Immunologia kliniczna
6. Reakcje odpornościowe na poziomie błon śluzowych i skóry 106
7. Odporność przeciwzakaźna, szczepionki 120
8. Nadwrażliwość, choroby alergiczne 142
9. Autoimmunizacja, choroby z autoagresji 162
1O. Diagnostyka układu odpornościowego, pierwotne i wtórne zespoły upośledzonej od-
porności 180
11. Immunologia transplantacyjna, supresja reakcji odpornościowych 198
12. Interwencje immunologiczne, modulacja odpowiedzi immunologicznej 218
13. Immunologia i immunoterapia nowotworów 232
14. Immunohematologia i transfuzjologia 252
1 Morfologia układu odpornościowego,
l<rążenie limfocytów

W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.

1.1. W grasicy: 1.4. Do tak zwanych czynników/hormonów

a) części korowe i rdzenne płacików są oddzie- grasiczych, wpływających na dojrzewanie
lone przegrodami łącznotkankowymi limfocytów T, nie należy(ą):
b) ciałka grasicze (Hassala) leżą w częściach ko- a) tymozyna
rowych zrazików b) tymidyna
c) w zrębie występują komórki pochodzenia en- c) tymopoetyna
dodermalnego d) tymostymulina
d) obecne są komórki Langerhansa e) tyreotropina
e) część korowa płacików wybarwia się w pre- f) tymulina
paratach barwionych hematoksyliną i eozyną
ciemniej niż część rdzenna
f) komórki opiekuńcze występują w części 1.5. Prawidłowy rozwój obwodowych narzą­
rdzennej płacików dów limfatycznych, takich jak węzły limfa-
tyczne i kępki Peyera, jest uzależniony od
1.2. W przypadku grasicy: skupiania się komórek dendrytycznych i for-
a) w wyniku długotrwałego stresu dochodzi do
mowania przez nie sieci tworzącej zrąb dla
przerostu grasicy
komórek limfoidalnych tworzących grudki
b) hormony grasicy, takie jak tymozyna i tymo- limfatyczne. Dominującą rolę w tym procesie
poetyna, są wytwarzane przez tymocyty
odgrywa:
a) IL-1
c) proliferacja komórek w grasicy zachodzi
b) IL-2
głównie na granicy części korowej i rdzennej
c) IFN-cx
płacików
d) IFN-y
d) dojrzałe dziewicze limfocyty T po opuszcze-
e) TNF-cx
niu grasicy zasiedlają strefy grasiczozależne,
f) LT-cx
na przykład limfatyczne pochewki okołotętni­
cze w śledzionie
e) w trakcie dojrzewania limfocytów w g rasi-
cy najpierw dochodzi do rozwoju limfocy- 1.6. Wybierz prawdziwe twierdzenie(a) doty-
tów T mających receptory TCRcx p, później - czące myszy nu/nu (nagich):
TCRy8 a) u myszy tych brak jest śledziony
f) bariera „krew-grasica" występuje zarówno b) myszy te częściej niż myszy normalne zapada-
w części korowej, jak i rdzennej grasicy ją na nowotwory
c) u myszy tych, w związku z brakiem limfocy-
(komentarz) tów B, upośledzona jest głęboko odpowiedź
typu humoralnego
d) aktywność NK u tych myszy jest niższa niż
1.3. Całkowita masa grasicy jest największa:
u myszy normalnych
a) w okresie płodowym, tuż przed urodzeniem
e) myszy nagie tolerują przeszczepy ksenoge-
b) w wieku niemowlęcym niczne (na przykład od człowieka)
c) w okresie dojrzewania f) grasica u tych myszy jest nadmiernie rozwi-
d) między 30. i 40. rokiem życia
nięta
e) u kobiet - w okresie menopauzy
f) w wieku starczym (komentarz)

8
Tabela 1.1. Laureaci Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii bądź medycyny, których badania odnosiły się
do immunologii

Rok
nagrody Nagrodzony Rodzaj osiągnięcia

1901 E. von Behring (1854-1917) Badania nad zastosowaniem surowic odpornościowych

w terapii chorób zakaźnych (m.in. błonicy)

1905 R. Koch (1843-191 O) Badania dotyczące gruźlicy (odkrycie prątka gruźlicy)

1908 P. Ehrlich (1854-1915) Badania nad odpornością (m.in. sformułowanie teorii

,,łańcuchów bocznych")
I. Miecznikow (1845-1916) Badania nad odpornością (udział makrofagów w reakcjach
immunologicznych)

1913 C. Richet (1850-1935) Badania dotyczące anafilaksji

1919 J. Bordet (1870-1961) Odkrycie udziału dopełniacza i odporności humoralnej

w zwalczaniu zakażeń bakteryjnych

1930 K. Landsteiner Odkrycie układu grupowego krwi ABO

(1868-1943)
1951 M. Theiler (1899-1972) Badania dotyczące żółtej febry i metod jej leczenia

1960 F.M. Burnet (1899-1985) Badania nad nabytą tolerancją immunologiczną

P. Medawar (191 5-1987)

1972 R. Porter (1917-1985) Określenie struktury przeciwciał

G. Edelman (1929-)

1977 R. Yalow (1921-2011) Zastosowanie technik immunologicznych (radioimmuno-

(1/2 nagrody) assay- RIA) do określania stężenia hormonów peptydowych

1980 B. Benacerraf (1920-2011) Badania dotyczące układu zgodności tkankowej (gene-

tyczne uwarunkowanie odpowiedzi immunologicznej)
J. Dausset (1916-2009) Badania dotyczące układu zgodności tkankowej (HLA)
G. Snell (1903-1996) Badania dotyczące układu zgodności tkankowej (H-2)

1984 N.K. Jerne (1911-1994) Sformułowanie teorii kontroli produkcji przeciwciał (teoria
sieci Jernego)
C. Milstein (1927-2002) Opracowanie metody produkcji przeciwciał monoklonal-
G. Kóhler (1946-1995) nych

1987 S. Tonegawa (1939-) Badania nad genami kodującymi przeciwciała i wytłuma­

czenie przyczyny różnorodności przeciwciał

1990 J. Murray (1919-2012) Badania dotyczące przeszczepiania narządów i komórek

E. Thomas (1920-2012) w leczeniu chorób człowieka

1996 P. Doherty (1940-) Odkrycia dotyczące reguł immunologicznej odpowiedzi

R. Zinkernagel (1944-) komórkowej

2008 H. zur Hausen (1936-) Odkrycie ludzkiego wirusa brodawczaka powodującego

raka szyjki macicy
F. Barre Sinoussi (1947-) Odkrycie ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
L. Montagnier (1932-)
2011 B.A. Beutler (1957-) Badania dotyczące odporności nieswoistej
J.A. Hoffman (1941-)
R.M. Stein man (1943-2011) Odkrycie komórek dendrytycznych i określenie ich roli
w odporności swoistej

9
1.7. Układ odpornościowy myszy działa w po-
dobny sposób i pełni tę samą rolę co układ
odpornościowy człowieka. W morfologii
i funkcji układu odpornościowego myszy
i człowieka istnieją jednak pewne różnice.
W porównaniu z człowiekiem, u myszy:
a) brak jest grasicy
b) odsetek limfocytów we krwi jest większy-sta­
nowią one dominującą populację leukocytów
c) nie ma tkanki limfatycznej związanej z prze-
wodem pokarmowym
d) są dwie podklasy lgE
e) nie występują dwie podstawowe subpopula-
cje limfocytów T pomocniczych: Th1 i Th2
f) limfocyty T wytwarzają przeciwciała
(komentarz)
1.8. Nieprawidłowe odniesienie(a) dotyczące
struktury węzła limfatycznego (ryc. 1.1) to:
a) grudki limfatyczne - A
b) zatoki brzeżne - B
c) żyłka pozawłosowata z wysokim śródbłon-
kiem - C
d) naczynia limfatyczne doprowadzające - D
e) beleczki promieniste - E
f) naczynie limfatyczne odprowadzające - F
1.9. Grudki limfatyczne węzła chłonnego:
a) w przypadku pobudzenia węzła dochodzi
w nich do proliferacji limfocytów w pasie za-
gęszczania
b) zawierają znacznie więcej limfocytów B niż T
c) mają w środku zatoki rdzenne
d) można w nich znaleźć pojedyncze ciałka Has-
sala
e) mają w miąższu naczynia limfatyczne
f) wśród limfocytów T grudek przeważają limfo-
cyty T pomocnicze
1.1 O. W pobudzonych grudkach limfatycz-
nych występują centrocyty. Z komórek tych
mogą się rozwijać:
a) limfocyty Th1
b) limfocyty B pamięci
c) limfocyty Th2
d) limfocyty Th17
e) grudkowe komórki dendrytyczne
f) komórki plazmatyczne
(komentarz)
10
1.11. Węzeł limfatyczny:
a) w przypadku pobudzenia, na przykład w za-
każeniu bakteryjnym, największe rozmiary
osiąga w 4-5 dniu po infekcji
b) naczyniami limfatycznymi doprowadzający­
mi mogą do niego napływać komórki welo-
nowate
c) można w nim znaleźć komórki opiekuńcze
(nurse cells)
d) po usunięcia grasicy dojdzie w nim do kom-
pensacyjnego przerostu części przykorowej
e) w sznurach rdzennych węzła limfatycznego
dochodzi do dojrzewania limfocytów T
f) limfa w węźle przepływa z zatok rdzennych
do brzeżnych
1.12. Śledziona analogicznie do węzłów lim-
fatycznych:
a) otoczona jest torebką łącznotkankową, od
której w głąb narządu odchodzą beleczki
b) ma okołotętnicze pochewki będące nagro-
madzeniami limfocytów
c) ma miazgę białą i czerwoną
d) uczestniczy głównie w odpowiedzi typu ko-
mórkowego
e) ma zatoki brzeżne, promieniste i rdzenne
f) magazynuje trombocyty
1.13. Okołotętnicze pochewki limfatyczne
w śledzionie (periarterial lymphoid sheaths
- PALS):
a) składają się przede wszystkim z limfocytów T
b) są utworzone przez zlewające się ze sobą cen-
tra rozrodcze grudek limfatycznych
c) otaczają tętnice beleczkowe
d) składają się głównie z limfocytów B
e) stanowią element miazgi białej śledziony
f) tworzące je limfocyty są prekursorami komó-
rek NK
(komentarz)
1.14. Limfoepitelium występuje w:
a) śledzionie
b) wyrostku robaczkowym
c) kępkach Peyera
d) migdałkach
e) naczyniach limfatycznych
f) grasicy
(komentarz)
 D ------

Ryc. 1 .1. Schemat budowy węzła tętnica i żyła

limfatycznego.

makrofag
włókno
siateczkowe

:zczelina pom iędzy

komór ami śród b łonka

Ryc. 1.2. Fragment

zatoki śledziony.
komórki Widoczny
-ródblonka przeciskający się
przez ścianę zatoki
makrofag i erytrocyt.

. ........ .. .. .. ...... .. .... ... ...... ·• .. ................................ ......... .

,

Czy wiesz, że ...

Najważniejszą funkcją śledziony jest udział w odpowiedzi immunologicznej (głównie humoral-
nej) w stosunku do antygenów krążących we krwi, co ma znaczenie w niektórych chorobach
infekcyjnych. Śledziona jest również magazynem elementów morfotycznych krwi, w tym płytek
krwi - około jedna trzecia płytek krwi u człowieka jest magazynowana właśnie w śledzionie.
Narząd ten monitoruje również stan erytrocytów. Uszkodzone, zakażone lub starzejące się ery-
trocyty są w miazdze czerwonej eliminowane z udziałem licznych makrofagów. Sygnałem do
eliminacji jest między innymi utrata reszt kwasu sjalowego i ujawnienie się reszt galaktozowych
na powierzchni tych komórek. Innym sygnałem jest sztywność błony erytrocytów (którą warun-
kuje cholesterol) oraz utrata plastyczności w zakresie kształtu na skutek na przykład zakażenia
zarodźcem malarii. Podczas przeciskania się erytrocytów przez ścianę zatok (ryc. 1.2) komórki te
mogą tracić fragmenty cytoplazmy z wtrąconym elementem (np. zarodźcem malarii). Reszta ko-
mórki przeżywa, wchodzi do krążenia i przyjmuje czasem kształt sferyczny. U niektórych zwierząt,
lecz nie u człowieka, śledziona magazynuje znaczne ilości erytrocytów i granulocytów, które mo-
. gą być uwalniane szybko do krążenia w warunkach zagrożen i a (krwotok, masywne zakażenie). _:
.. ........... . ............... . ........... .. ......................................

11
1.15. W przeciwieństwie do węzła limfatycz-
nego, grudki limfatyczne skupione jelita cien-
kiego (kępki Peyera):
a) nie mają stref grasiczozależnych
b) otoczone są torebką łącznotkankową
c) nie mają naczyń limfatycznych doprowadza-
jących
d) mają komórki M
e) spełniają u niektórych niższych gatunków
zwierząt rolę gruczołów dokrewnych
f) nie należą do narządów limfatycznych obwo-
dowych (wtórnych)
1.16. ,,Adenoid" jest określeniem migdałka:
a) podniebiennego
b) językowego
c) gardłowego
d) trąbkowego
e) nagłośniowego
f) krtaniowego
1.17. Migdałki mogą być pokryte nabłonkiem:
a) przejściowym
b) jednowarstwowym płaskim
c) wielorzędowym urzęsionym
d) wielowarstwowym płaskim
e) jednowarstwowym sześciennym
f) śródbłonkiem
1.18. Dziewicze limfocyty T:
a) przedostają się do węzłów limfatycznych z re-
guły z limfą naczyń limfatycznych doprowa-
dzających
b) nie mają na powierzchni cząsteczki CD3
c) mogą reagować w węźle limfatycznym z ko-
mórkami prezentującymi antygen
d) mają dużą ekspresję cząsteczki CD45RO
e) nie są w stanie migrować do śledziony
f) można je odróżnić od limfocytów T pamięci
na podstawie cech morfologicznych, między
innymi różnią się kształtem jądra i wielkością
(komentarz)
1.19. Monocyty mogą się przekształcać w:
a) fibroblasty
b) neutrofile
c) makrofagi
d) komórki tuczne
e) plazmocyty
f) komórki dendrytyczne
12
1.20. Przedstawione schematycznie na ryci-
nie 1.3 komórki układu odpornościowego
to, odpowiednio:
a) A- monocyt, B - komórka NK, E - neutrofil
b) B - limfocyt, D - komórka plazmatyczna, F -
- komórka NK
c) A- komórka plazmatyczna, E - komórka NK,
F - neutrofil
d) C - neutrofil, D - eozynofil, F - monocyt
e) A- bazofil, B - limfocyt, G- komórka plazma-
tyczna
f) B - makrofag, C - eozynofil, D - monocyt
(komentarz)
1.21. Prawidłowe twierdzenie(a) dotyczące
monocytów to:
a) stanowią we krwi 20-25% krwinek białych
b) wywodzą się ze szpiku
c) pochodzą z grasicy
d) markerem powierzchniowym umożliwiają­
cym identyfikację tych komórek jest CD20
e) zabijają mikroorganizmy z udziałem perfory-
ny i gra nzymów
f) mają na swojej powierzchni receptory Tall-
-podobne (Toll-like receptors - TLR)
1.22. Komórki mikrogleju, występujące w oś­
rodkowym układzie nerwowym, to:
a) limfocyty B
b) limfocyty T
c) makrofagi
d) komórki NK
e) komórki wielojądrzaste wywodzące się z ek-
todermy
f) neutrofile
1.23. Przedstawione na rycinie 1.4 naczynie
krwionośne to żyłka o wysokim śródbłonku
(high endothelial venule - HEV), umożliwiają­
ca kontrolowaną migrację limfocytów poza
łożysko naczyniowe. Naczynia te występują w:
a) wątrobie
b) śledzionie
c) ośrodkowym układzie nerwowym
d) sercu
e) węzłach Ii mfatycznych
f) kępkach Peyera
 B C

20 ~tm
o 9- 12 µm
D E F G

Ryc. 1.3. Komórki układu

odpornościowego.
16-1 µm
o 14 µm 16µm
o 16- 2 µm

limfocyt trak i
przechodzenia prz z
' c i anę naczynia
komórka

yty

Ryc. 1.4. Żyłka z wysokim śródbłonkiem (high endothelial venule - HEV) .

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • + • ♦ • • • •••••• ♦ .... ♦ • • • •••• ♦ ••••••••••••••• ♦ • • ••• ••••••••••• • ••

· Czy wiesz, że ...

Migdałki- podobnie jak węzły limfatyczne- mogą być miejscem replikacji wirusa HIV. Ciekawost-
kąjest, że
u osób zakażonych wirusem HIV, we wczesnym okresie nosicielstwa zdarzają się epizody
nocnego bezdechu, związane z przerostem adenoidu .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . .. . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . - . . ..... . . . ................. . ... . .... .... '"' ..... - .... .

Adresy internetowe
I www.almaz.com/nobel/medicine.html - informacje o laureatach Nagrody Nobla z dziedziny
medycyny i fizjologi i, w tym immunologii .
.
. . . . . . . . . .. .. . . . . . . .. .. .. .. . . . . . . . . . . .. .. .. . . . . .. .. .. .. .. . . . . . . .. .. .. .. . . . . . . .. . . . . .
13
1.24. Głównym czynnikiem transkrypcyjnym, 1.28. W trakcie aktywacji limfocytu T i prze-
który warunkuje różnicowanie się prekursora kształcania się w komórkę efektorową maleje
komórek limfoidalnych z macierzystej komór- jego zdolność do migrowania do obwodo-
ki krwiotworzenia, jest: wych narządów limfatycznych, natomiast
a) EBF wzrasta zdolność do zasiedlania tkanek obję­
b) lcaros tych procesem zapalnym. Wynika to z:
c) Pax5 a) wzmożenia na powierzchni limfocytu ekspre-
d) NF-AT sji cząsteczki VCAM-1
e) AP-1 b) zniknięcia z powierzchni cząsteczek CCR7
f) RFX c) spadku liczby cząsteczek VCAM na komór-
kach śródbłonka
d) wzmożenia wytwarzania IL-2 przez aktywo-
1.25. Do układu jednojądrzastych komórek wany limfocyt
żernych należą: e) uwalniania przez limfocyt perforyny
a) komórki wad serca f) zwiększenia na powierzchni limfocytu ekspre-
b) komórki Langerhansa sji integryny cr4~1 (VLA-4)
c) komórki tuczne
d) histiocyty
e) chondrocyty 1.29. Nieprawdą jest, że cząsteczka VLA-4:
f) astrocyty a) należy do integryn rodziny ~1
b) uczestniczy w interakcji leukocytów z komór-
(komentarz)
kami śródbłonka
c) jest obecna na neutrofilach
1.26. We krwi obwodowej: d) jej ligandem jest VCAM-1
a) liczba limfocytów B jest większa niż limfocy- e) należy do selektyn
tów T f) jest obecna na limfocytach
b) odsetek limfocytów u osób mieszkających w
dużych aglomeracjach miejskich jest wyższy
niż u osób ze wsi 1.30. Selektyny:
c) monocytów jest więcej niż limfocytów a) obecne są na komórkach śródbłonka, nie wy-
d) komórki NK są mniejsze od przeciętnych limfo- stępują na leukocytach
cytów Ti B b) reagują z kadherynami
e) typowym markerem limfocytów Ti B jest CD3 c) niektóre pełnią rolę adresyn
f) limfocyty T, dzięki obecności na powierzchni d) zbudowane są z łańcuchów białkowych cr i ~
cząsteczek CD2, identyfikowano kiedyś w teś­ e) odgrywają istotną rolę w toczeniu się leuko-
cie rozetkowym z użyciem erytrocytów owcy cytów po komórkach śródbłonka naczyń
f) należą do nich między innymi ICAM-1 i ICAM-2
(komentarz)
1.27. Makrofagi z barwliwymi ciałami (tingible
body macrophages) są charakterystyczne dla:
a) grasicy 1.31. Cząsteczki LFA-1 (CD11a/CD18):
b) szpiku a) należą do integryn podrodziny ~2
c) wątroby w okresie płodowym b) ich ekspresja na limfocytach wzrasta w wyni-
d) płuc ku pobudzenia antygenem
e) śledziony c) należą do adresyn
f) stymulowanych węzłów limfatycznych d) mogą występować na komórkach śródbłonka
(komentarz) e) wiążą się z cząsteczkami VLA-1, VLA-2 i VLA-3
f) występują na limfocytach T, lecz nie stwier-
dza się ich na limfocytach B

14
Ryc. 1.5. Skupiska limfocytów tworzące grudki limfatyczne w wolu Hashimoto (wg: Bhargava i wsp., 2013,
za zgodą wydawnictwa BioMed Central).

fyłka o wy okim 'ródb łonku

limfocyt

omór a d ndrytyczna limfocyt B rozmnażania

I • W mi go j cu tocząc 2. Akumu lacja limfocytó 3. Po-. tawanic o· rodków

i ę przewlekle
tanu rozm nażania na bazie
zapa ln go \: ydzielane tworzącyc h zrąb grudkowych
ą m diatory zapa lenia komór k d ndrytyczny b
\i tym chemokiny

Ryc. 1.6. Ektopowy rozwój tkanki limfatycznej w miejscu toczącego się przewlekle procesu zapalnego
(zmodyfikowano wg: Gommerman i Browning, 2003).

e • • ♦ • ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ I ♦ f ♦ ♦ ♦ ł ♦ ♦ ♦ ł ♦ ł ♦ ł ♦ ♦ ♦ ł ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ł ♦ I ♦ ł ♦ ♦ ♦ ł ♦ ♦ ♦ ł ♦ ♦ ♦ ł ♦ ł ♦ ł ♦ ♦ ♦ ł ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ł ♦, ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦

Czy wiesz, że ...

Przewlekły stan zapalny może doprowadzać do ektopowego, ograniczonego do miejsca zapale- ·
nia, rozwoju tkanki limfatycznej z typowymi grudkami limfatycznymi (ryc. 1.5 i 1.6). Zjawisko to
zaobserwowano między innymi w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu stawów w bo-
reliozie z Lyme, chorobie Crohna, autoimmunizacyjnym zapaleniu tarczycy (ryc. 1.5) i zespole
Sjógrena. Tworzenie się grudek limfatycznych obserwuje się również w grasicy we wczesnej od-
mianie (early-onset) miastenii występującej u młodych ludzi.
♦ • ♦ f ♦ ł ♦ f ♦ t f I ♦ t ł I ł t ł ł ł f ł f ł t ł t ł t ł ł ł t I I I t ł f f t f ł ł f I ł ł I t ♦ ł • ł f ł ł ł 1ł ł ł ł f t I f ♦ t f t ♦ ł 'ł t t I ♦ I ♦ • ♦ ♦

15
1.32. Cząsteczka adhezyjna MAdCAM umożli­
wia zasiedlanie kępek Peyera, węzłów krezko-
wych i błony śluzowej jelita przez limfocyty
dzięki interakcji z:
a) LFA-1
b) ICAM-1
c) integryną cr4~7
d) selektyną L
e) cząsteczką CD44
f) integryną cr6~1
dpowiedzi i komentarze
1.1.-- c- e-
1.2. - - - d - -
Grasica jest centralnym narządem limfatycznym,
odpowiedzialnym za rozwój limfocytów. Składa
się ona z 2 płatów i wielu płacików, w których
częściach korowych dochodzi do intensywnej
proliferacji tymocytów. Powstałe limfocyty pod-
legają procesom selekcji negatywnej i pozytyw-
nej, w których wyniku dochodzi do powstania
komórek z prawidłowo zbudowanym, funkcjo-
nalnym receptorem dla antygenu (TCR - T cell
receptor). Wymienione procesy zachodzą w trak-
cie przemieszczania się tymocytu, najpierw na
obwód płacika, potem do granicy części korowej
i rdzennej, czemu towarzyszą interakcje z ko-
mórkami zrębu i dendrytycznymi (ryc. 1. 7). Za-
kres rozpoznawania antygenów przez recep-
tory TCR ogranicza się do cząsteczek obcych. Ty-
mocyty zdolne do identyfikacji autoantygenów
są eliminowane w trakcie selekcji negatywnej.
1.3. - - C- - -
1.4. - b - - e -
1.5. - - - - - f
1.6. - - - - e -
Myszy nagie (nu/nu) zostały scharakteryzowane
w latach sześćdziesiątych zeszłego stulecia. Ich
cechą charakterystyczną, jak nazwa wskazuje,
jest brak sierści. W 1968 roku okazało się, że ma-
16
1.33. Limfocyty opuszczają obwodowe narzą­
dy limfatyczne {np. węzły) dzięki interakcji
receptora S1 P1 z odpowiednim rozpuszczal-
nym ligandem, antagonizującym działanie
chemokin. Tym ligandem jest:
a) fosforan sfingozyny
b) histamina
c) serotonina
d) IL-12
e) selektyna P
f) porfiryna
ją one niezwykle ciekawe właściwości: wrodzony
brak grasicy, znacznie zredukowaną liczbę lim-
focytów Ti - w związku z tym - poważnie zabu-
rzoną odporność typu komórkowego. U myszy
nagich nie stwierdzono dysfunkcji komórek NK
ani - co jest argumentem przemawiającym za
udziałem tych komórek w nadzorze przeciwno-
wotworowym - częstszego rozwoju spontanicz-
nych nowotworów. Przyczyną braku grasicy jest
delecja w genie FOXN1 (forkhead-box n1 ), nie-
zbędnego do prawidłowego rozwoju i różnico­
wania nabłonkowych komórek zrębu grasicy.
Myszy nagie znalazły zastosowanie w ekspery-
mentalnej transplantologii i onkologii - przeży­
wają u nich przeszczepy obcogatunkowe i roz-
wijają się przeszczepialne nowotwory (nawet
od człowieka).
1.7.-b----
U myszy we krwi limfocyty stanowią 75-90%
leukocytów. Dobrze jest poza tym rozwinięta
tkanka limfatyczna związana z oskrzelami
(BALT), której prawie jest brak u człowieka. Inne
ważniejsze różnice to:
• brak defensyn w granulocytach obojętno­
chłonnych myszy;
• dwie podklasy lgA u człowieka (lgA 1 i lgA2);
u myszy występuje jeden rodzaj lgA;
• IL-13 indukuje przełączenie klas (w kierunku
lgE) u człowieka; u myszy nie wywiera tego
efektu;
• u myszy w naskórku występują dendrytyczne
naskórkowe limfocyty T (DETC), które nie zo-
stały zidentyfikowane u człowieka;
 torebka strefa podtorebkowa

• selekcja pozytywna
(przeżywają
limfocyty T z TCR
o słabym
powinowactwie kora
do (auto )antygenu)

• śmierć
z zaniedbania
(giną limfocyty T
niezdolne
do rozpoznania
antygenu) komórka
prekursorowa
tymocytów

• selekcja negatywna

rdzeń
(giną limfocyty T
z TCR o silnym
powinowactwie do ]
(auto)antygenu)
komórka
nabłonkowa
TCRa~ TCRa~
ens+ rdzenia grasicy
CD4+

Ryc. 1.7. Dojrzewanie limfocytów T w grasicy (zmodyfikowano wg: Blackburn i Manley, 2004) .

• • •• • • • • • • • • • • • • • • • • • ' ..... . ....... . ....... • · •• • ••••• • ••••••••• • ••••• • •••••••• + • ♦ • •••

Czy wiesz, że ...

Pomimo że krążące we krwi neutrofile, podobnie jak inne leukocyty, mają na powierzchni selek-
tynę L i mogą się toczyć po śródbłonku żyłek pozawłosowatych (w tym żyłek o wysokim śród­
błonku), to w przeciwieństwie do limfocytów nie mogą zasiedlać obwodowych narządów
limfatycznych. Związane jest to z brakiem na powierzchni neutrofilów receptora CCR7 dla che- ·
mokin, pozwalającego na zasiedlanie między innymi węzłów limfatycznych. Receptor ten jest na- ·
tomiast obecny na powierzchni limfocytów - po związaniu wytwarzanych w węźle odpowiednich
chemoki n (CCL 19 lub CCL21) dochodzi do aktywacji limfocytu, co jest wstępem do przekroczenia
bariery śródbłonka i wniknięcia tej komórki do węzła.

♦ ♦ ł ♦ ♦ 11 ♦ ♦ e ♦♦♦ I ♦ I ♦ I ♦♦♦• t· ♦ I ♦♦♦ ł I .. ♦♦ I•• e ♦♦♦ I Ie Ił I I ♦ 9 ♦ • ♦ e ♦♦♦♦ Ie Ił ♦ I ♦ I ♦•♦ e ♦♦♦ I< ♦ e ♦ I ♦♦♦ I ♦• t

17
• u myszy limfocyty Ty8 występują szczególnie
często w tkance nabłonkowej; u człowieka są
one rozproszone w organizmie w miarę rów-
nomIernIe;
• IL-1 Ojest wytwarzana u myszy tylko przez lim-
focyty Th2, natomiast u ludzi cytokina ta jest
produkowana zarówno przez limfocyty Th1,
jak i Th2;
• wiele chemokin zostało zidentyfikowanych
u człowieka, lecz nie u myszy (np. IL-8, MCP-4);
• u myszy nie występuje ligand dla CD2 - cząs­
teczka LFA-3 (CD58);
• lgA w surowicy myszy to, w przeciwieństwie
do człowieka, głównie formy polimeryczne.
Polimeryczne lgA są przenoszone u gryzoni
przez hepatocyty do żółci i dostają się w ten
sposób do jelita .
1.8. - b - - e -
1.9. - b - - - f
1.1 O. - b - - - f
W ośrodkach rozmnażania grudek limfatycznych
aktywowane limfocyty B przekształcają się w in-
tensywnie dzielące się komórki określane cen-
troblastami (ryc. 1.8). Ich komórki potomne
migrują do strefy jasnej ośrodka rozmnażania
grudek limfatycznych i są określane jako centro-
cyty. Te z nich, które rozpoznają z silnym powi-
nowactwem antygen, różnicują się w kierunku
komórek plazmatycznych, intensywnie wytwa-
rzających przeciwciała, bądź w kierunku limfocy-
tów B pamięci.
1.11. ab - - - -
1.12.a-----
1.13. a - - - e -
Okołotętnicze pochewki limfatyczne są, razem z
grudkami limfatycznymi, zasadniczym elemen-
tem miazgi białej śledziony. Są one miejscem
akumulacji limfocytów Ti zalicza się je w związ­
ku z tym do stref grasiczozależnych.
1 .14. - - - d - -
Limfoepitelium (termin wprowadzony w 1921 r.
przez Schminckego) jest formą nabłonka wy-
18
ściełającego szczelinowate zagłębienia migdał­
ków określane jako krypty. Jest ono utwo-
rzone przez różnokształtne, rozgałęziające się
komórki nabłonka tworzące sieć, w której ocz-
kach występują komórki układu odpornościo­
wego - przede wszystkim limfocyty, a także
makrofagi i komórki dendrytyczne. Stałym ele-
mentem w limfoepitelium są, co jest rzadkością
w innych nabłonkach, naczynia krwionośne
(włosowate) oraz poprzerywana błona pod-
stawna. Nacieczenia limfoepitelium przez limfo-
cyty są fizjologiczną cechą tego nabłonka,
obserwowaną już w życiu płodowym. Uznaje
się, że limfoepitelium, analogicznie do zawiera-
jącego komórki M nabłonka pokrywającego kęp­
ki Peyera (follicle-associated epithelium - FAE),
jest odpowiedzialne za wychwytywanie i trans-
port częściowo przetworzonych antygenów do
głębiej położonych struktur limfatycznych (gru-
dek chłonnych). W konsekwencji dochodzi do in-
dukcji odpowiedzi immunologicznej.
1.15. - - cd - -
1.16. - - C- - -
Migdałek gardłowy, nazywany adenoidem,
umiejscowiony jest na sklepieniu gardła . Sta-
nowi ważny element tak zwanego pierścienia
Waldeyera, obejmującego nagromadzenie tkan-
ki limfatycznej w miejscu krzyżowania się górne-
go odcinka dróg oddechowych z przewodem
pokarmowym (ryc. 1.9). Podobnie jak migda-
łek trąbkowy, adenoid osiąga szczyt rozwoju
u dzieci w wieku 4-7 lat. Przewlekłe stany za-
palne w obrębie jamy nosowej i gardła mogą
czasem powodować u dzieci przerost tego mig-
dałka, prowadzący w konsekwencji do utrud-
nienia oddychania i konieczność usunięcia
adenoidu.
1.17. - be - - -
1.18. - - C - - -
Dziewicze limfocyty T, to znaczy takie, które
nie zetknęły się jeszcze z odpowiednim antyge-
nem, cechują się u człowieka dużą ekspresją
cząsteczki CD45RA (izoforma cząsteczki CD45
o dużej masie cząsteczkowej) oraz brakiem lub
małą ekspresją cząsteczki CD45RO (izoforma
o małej masie cząsteczkowej). Przedostają się
 grudkowa kom órka dendrytyczna
płaszcz grudki
(pas zagęszczenia)
zawierający spoczynkowe
limfocyty B

centrum rozmna żania

strefa ciemna zawierająca centrocyty
zawieraj ąca centroblasty

Ryc. 1.8. Schemat grudki limfatycznej w węźle pobudzonym antygenem.

migdałek
podniebienny
migdałek językowy

Ryc. 1.9. Nagromadzenie tkanki limfatycznej na granicy jamy ustnej i nosogardła tworzące pierścień Wal-
deyera (wg: Perry i Whyte, 1998, za zgodą wydawnictwa Elsevier).

19
one z krwi do obwodowych narządów limfatycz-
nych (z wyjątkiem śledziony) przez żyłki poza-
włosowate z wysokim śródbłonkiem, po czym,
po kilku-kilkunastu godzinach, wracają do
krwiobiegu, przechodząc uprzednio przez sieć
naczyń limfatycznych. Taki cykl krążenia może
się powtarzać wielokrotnie - za każdym razem
mogą być zasiedlane inne narządy limfatyczne,
a także, w niewielkim stopniu, inne tkanki i na-
rządy.
W przypadku zakażenia, toczącego się na
przykład w obrębie skóry, czas przebywania
dziewiczych limfocytów w regionalnym węźle
chłonnym znacznie się wydłuża i wynosi zazwy-
czaj kilka dni. W tym okresie dochodzi do wy-
tworzenia komórek efektorowych i pamięci,
mających dużą ekspresję cząsteczek CD45RO.
Wiele dowodów wskazuje na to, że komórki te
mają inne, niż limfocyty dziewicze, preferencje
zasiedlania - rozmieszczają się i krążą pomiędzy
tkankami nielimfatycznymi. Przyjmuje się, że
limfocyty pamięci mają tendencję powrotu do
tkanek, w których doszło pierwotnie do zakaże­
nia. Ta ukierunkowana migracja wynika z eks-
presji na limfocytach dodatkowych cząsteczek,
tak zwanych receptorów zasiedlania, i ich inter-
akcji z odpowiednimi adresynami na komórkach
śródbłonka. Przykładem receptora zasiedlania
jest cząsteczka CLA (cutaneous lymphocyte-as-
sociated antigen), występująca na limfocytach
preferencyjnie migrujących do skóry. Oprócz
typowych receptorów zasiedlania, limfocyty pa-
mięci mają zwiększoną ekspresję innych cząste­
czek, na przykład CD2 (receptor dla antygenu
związanego z czynnością limfocytów 3 - LFA-3
(CD58)). Dziewiczych limfocytów T jest szcze-
gólnie dużo u osobników młodych - znaczna
przewaga tych komórek wśród limfocytów Tob-
serwowana jest we krwi noworodków, nato-
miast we krwi osób dorosłych przeważają
limfocyty T pamięci. W narządach nielimfatycz-
nych identyfikowane są prawie wyłącznie limfo-
cyty pamięci (ryc. 1.1 O).
1.19. - - C - - f
1.20. - - C - - -
A- komórka plazmatyczna: ekscentrycznie poło­
żone okrągłe jądro ze „szprychowato" ułożoną
chromatyną
20
B - limfocyt: bardzo skąpa cytoplazma, ułożona
dookoła mocno wybarwiającego się jądra
C - makrofag: nieregularny obrys, wypustki cy-
toplazmy
D - eozynofil: okularkowate jądro, duże poma-
rańczowe (czerwone) ziarna w cytoplazmie
E - komórka NK: nerkokształtne jądro, obecność
ziaren w cytoplazmie
F - neutrofil: płatowate jądro, blada cyto-
plazma
G - monocyt: z reguły większy od limfocytów,
nerkokształtne duże jądro
1.21.-b---f
1.22. - - C - - -
1.23. - - - - ef
1.24. - b - - - -
1.25. a - - d - -
Układ jednojądrzastych komórek żernych, nazy-
wany dawniej układem siateczkowo-śródbłonko­
wym, obejmuje powstałe z monocytów komórki
fagocytujące, osiadłe w tkankach i narządach. Są
to między innymi: histiocyty tkanek łącznych, ko-
mórki Kupffera wątroby, makrofagi płucne, ma-
krofagi ośrodkowego układu nerwowego, w tym
komórki mikrogleju, osteoklasty i makrofagi jam
surowiczych. Stosunkowo dużo komórek żernych
jest także w miazdze czerwonej śledziony.
1.26. - b - - - f
1.27. a - - - - f
Makrofagi z barwliwymi ciałami zawierają spe-
cyficzne fagolizosomy, wypełnione materiałem
jądrowym fagocytowanych komórek limfoidal-
nych. Makrofagi te są charakterystyczne dla gra-
sicy, w której olbrzymia część tymocytów ginie
w trakcie dojrzewania i jest przez makrofagi
eliminowana. Podobnego typu makrofagi wy-
stępują także w ośrodkach rozmnażania wtór-
nych grudek limfatycznych w stymulowanym
węźle limfatycznym.
 I0 1 102 I 3

D R
krew noworodka krew osoby doro tej migdałek

3
10

~· ~ ... .
. f

~
:•·,
,__~ ~
·-=:•.~-_.-~·•. . 10
1

), •

. .. ..
.

· ·
..

1 2 3
l0
3
10 1 10- 10 3 10 10 10
D45RO

zeł limfatyczny 'ledziona płuco

Ryc. 1.1 O. Populacje limfocytów T dziewiczych i limfocytów pam i ęci/efektorowych we krwi noworodka
i u osoby dorosłej: we krwi, migdałku, węźle limfatycznym, w śledzionie i płucach. Obrazy na podstawie
cytofluorymetrii przepływowej (Picker i wsp., 1993). Dla limfocytów T dziewiczych charakterystyczna jest
cząsteczka CD45RA- dominują one we krwi noworodka, dla limfocytów pamięci/efektorowych - cząsteczka
CD45RO (obecna na olbrzymiej większości limfocytów w płucach).

21
1 .28. - b - - - f jawiają się, odpowiednio, na komórkach
śródbłonka i trombocytach bądź śródbłonku,
w wyniku aktywacji tych komórek. Uczestniczą
1.29. - - C - e - w procesie toczenia się leukocytów, wiążąc się
z odpowiednimi ligandami na powierzchni tych
1.30. - - C - e - komórek, na przykład z PSGL-1 bądź CLA.
Scharakteryzowano trzy rodzaje selektyn: L (leu-
kocytarna, CD62L), E (endotelialna, CD62E) i P 1.31.ab----
(płytkowa, CD62P). Selektyna L występuje na
krwinkach białych i - reagując na przykład z czą­
1.32. - - cd - -
steczkami GlyCAM-1 bądź CD34 na śródbłonku
- odgrywa istotną rolę w toczeniu się leukocytów
po komórkach śródbłonka żyłek pozawłoso­ 1.33. a - - - - -
watych (ryc . 1.11, tab . 1 .2) . Selektyny E i P po-

brana literatura
• Aguzzi A., Kranich J., Krautler N.J. Follicular dendritic cells: origin , phenotype, and function in
health and disease. Trends lmmunol. 35, 105-113, 2014.
• Bhargava A. , Hegde P.U., Tallapureddy S., Varghese S. , Forouhar F.A., lendler B.E. Rheumatoid
nodules in the thyroid bed following total thyroidectomy: a case report. J. Med. Case Rep. 7,
247, 2013.
• Blackburn C.C., Manley N.R. Developing a new paradigm for thymus organogenesis. Nature Rev.
lmmunol. 4, 278-289, 2004.
• Gommerman J.L., Browning J.L. Lymphotoxin/LIGHT, lymphoid microenvironments and autoimmu-
ne disease. Nature Rev. lmmunol. 3, 642-655, 2003.
• Herter J., Zarbock A. lntegrin regulation during leukocyte recruitment. J. lmmunol. 190, 4451-
-4457, 2013.
• Masopust D., Schenkel J.M. The integration ofT cell migration, differentiation and function. Nature
Rev. lmmunol. 13, 309-320, 2013 .
• Mebius R.E., Kraal G. Structure and function of the spleen. Nature Rev. lmmunol. 5, 606-616, 2005.
• Mestas J., Hughes CC.W. Of mice and men: differences between mouse and human immunology.
J. lmmunol. 172, 2731-2738, 2004.
• Perry M., Whyte A. lmmunology of the tonsils. lmmunol. Today 19, 414-421, 1998.
• Petrie H.T. Role of thymic organ structure and stromal composition in steady-state postnatal T-cell
production. lmmunol. Rev. 189, 8-19, 2002.
• Picker L., Treer J. R., Ferguson-Darnell B., Collins P.A., Buck D., Terstappen L.W. Control of lympho-
cyte recirculation in man. I. Differentia! regulation of the peripheral lymph node homing receptor
L-selection on T cells during the virgin to memory cell transition. J. lmmunol. 150, 1105-1120,
1993.
• Taub D.D., Longa D.L. lnsights into thymic aging and regeneration. lmmunol. Rev. 205, 72-93,
2005.

22
 l.Toczenie się 2. Aktywacja 3. Śc isła adhezja 4. Diapedeza

Integryny zaangażowane w przechodzenie leukocytów do tkanek

neutrofile (LFA-1) LFA-1 Mac-I LFA-1 LFA-1

VLA-3

monocyty I (VLA-4) J- VLA-4

B2
- LFA-1
Mac-1
I
I LFA-1 I
I
LFA-1
VLA-3

limfocyty T (VLA-4) VLA-4 LFA-1 LFA-1 LFA-1

LFA-1 VLA-3

Ryc. 1.11. Mechanizmy migracji limfocytów do tkanek i udział w tym procesie odpowiednich integryn (zmo-
dyfikowano wg: Herter i Zarbock, 2013).

Tabela 1.2. Etapy przechodzenia leukocytów, w tym limfocytów, do tkanek. Proces ten odbywa się
w żyłkach pozawłosowatych (ryc. 1.11)

Etap Komentarz
Etap 1 Uzależnione jest przede wszystkim od interakcji selektyn z odpowiednimi
Toczenie się cząsteczkami zawierającymireszty cukrowe, a także -w ograniczonym zakre-
sie - od integryn. W skórze proces ten zachodzi w przypadku limfocytów T
dzięki interakcji obecnej na tych komórkach cząsteczek CLA (cutaneous lym-
phocyte-associated antigen) z selektynami E na powierzchni komórki śród­
błonka.
Etap 2 Wynika z oddziaływania na komórki odpowiednich chemokin. W skórze ob-
Aktywacja jętej procesem zapalnym na limfocyty T oddziałuje chemokina CCL 17 (TARC)
wiążąca się z receptorem powierzchniowym CCR4. W procesie tym integryny
przyjmują zmienioną konformację, o dużym powinowactwie do odpowied-
nich ligandów na powierzchni komórek śródbłonka.
Etap 3 Uzależniona jest od interakcji integryn obecnych na aktywowanych komór-
Ścisła adhezja kach z odpowiednimi cząsteczkami adhezyjnymi na komórkach śródbłonka .
W skórze objętej zapaleniem adhezja limfocytów T do komórek śródbłonka
wynika z interakcji integryny LFA-1 i ICAM-1
Etap 4 Zachodzi w wyniku zwiększenia się plastyczności błony komórkowej leukocy-
Diapedeza tu i rozluźnienia połączeń pomiędzy komórkami śródbłonka. W skórze objętej
zapaleniem proces ten potęgowany jest dzięki oddziaływaniu chemokiny
CCL27 z receptorem CCR1 O na powierzchni aktywowanego limfocytu T

23
2 Odporność nieswoista, układ dopełniacza
,
<TUALNOSCI
W ciągu ostatnich lat w dziedzinie immunologii
szczególnie dużo odkryć dotyczyło odpowiedzi
nieswoistej. Do niedawna odporność nieswoista
uznawana była za nieskomplikowany system
mechanizmów obronnych o istotnym znaczeniu,
jednak znacznie mniej ważny dla zachowania
zdrowia w porównaniu z odpornością swoistą.
Aktualnie przeważa pogląd odwrotny - reakcje
nieswoiste mają większe znaczenie. Przełomem
w zmianie poglądu było poznanie molekular-
nych podstaw tej odporności, między innymi od-
krycie receptorów TLR. Konsekwencją tych
odkryć było wyjaśnienie skomplikowanych ukła­
dów regulacyjnych, w których uczestniczą cyto-
kiny wytwarzane przez komórki żerne i inne
komórki odpowiedzi nieswoistej. Takie cyto-
kiny, jak IL-1, TNF-C'1 i interferony typu I, ko-
ordynują szybką wstępną i z reguły skuteczną
obronę przed wieloma drobnoustrojami pato-
gennymi. Potwierdzono także, że odpowiedź
nieswoista stanowi podstawę rozwoju precyzyj-
nej, choć rozciągniętej w czasie, odpowiedzi an-
tygenowo swoistej z udziałem limfocytów B i T.
Poniżej podsumowano najważniejsze klasyczne
i nowe odkrycia dotyczące zjawisk odpowiedzi
nieswoistej.
I. Komórki odpowiedzi nieswoistej zaopatrzo-
ne są w szereg „detektorów" błyskawicznie
identyfikujących zagrożenia bakteryjne, wiru-
sowe oraz ze strony grzybów mikroskopo-
wych i pasożytów. W grupie tej mieszczą
się cząsteczki powierzchniowe, sygnalizujące
o zagrożeniach zewnętrznych w najbliższej
okolicy (np. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 i TLR6,
a także CLR), receptory w kompartmencie en-
docytarno-lizosomalnym (TLR3, TLR7, TLR8
i TLR9) oraz detektory cytozolowe (receptory
z grupy NLR i RLR). Zespół tych receptorów
rozpoznaje praktycznie wszystkie konserwa-
tywne struktury mikroorganizmów (PAMP),
włączając LPS, peptydoglikan i kwasy nuklei-
nowe. W ostatnich latach została poznana za-
równo struktura molekularna wymienionych
białek, jak i wewnątrzkomórkowe szlaki prze-
kazywania przez nie sygnałów.
24
li. Od niedawna coraz bardziej podkreślana jest
rola obronna komórek nabłonkowych w od-
porności nieswoistej. W istocie stanowią one
często pierwszą linię obrony, włączając się ak-
tywnie w zwalczanie zagrożenia:
• Wiele komórek nabłonka zaopatrzonych jest
w niektóre receptory rozpoznające wzorce mole-
kularne mikroorganizmów o charakterze PAMP.
• Komórki nabłonka wytwarzają czynniki anty-
bakteryjne i przeciwwirusowe, uznawane za
typowe dla komórek żernych (defensyny, lak-
toferynę, SLPI, lizozym, BPI itp.). Co więcej,
wydzielanie tych czynników często jest kontro-
lowane w zależności od stopnia zagrożenia.
• Wiele typów komórek nabłonkowych, przej-
mując sygnał niebezpieczeństwa, wytwarza
cytokiny prozapalne (np. IL-1 i TNF-C'1), a także
cytokiny promujące określony typ odpowiedzi
immunologicznej, na przykład Th2-zależnej
(IL-25, IL-33, TSLP). Niestety, w tym drugim
przypadku nadmierne wydzielanie cytokin po-
woduje opaczny efekt w układzie oddecho-
wym - sprzyja astmie.
Ili. W puli komórek odpowiedzi nieswoistej ist-
nieją subpopulacje o określonych, czasami
przeciwstawnych funkcjach (na przykład ma-
krofagi M1 - prozapalne i M2 - antyzapalne,
monocyty „klasyczne" i „patrolujące" - patrz
komentarz do pytania 2.24).
IV. Komórki żerne, a także dendrytyczne „potra-
fią" oszacować zagrożenie i reagować adek-
watnie do sytuacji. Inne szlaki aktywacji
i funkcje efektorowe uruchamiane są w ma-
krofagach po kontakcie z żywą bakterią w po-
równaniu z martwym drobnoustrojem lub
jego szczątkam i (żywe bakterie mają nienaru-
szone kwasy nukleinowe, podczas gdy śmierć
drobnoustroju wiąże się z szybką degradacją
RNA i DNA). Podobnie, inne reakcje zacho-
dzą po rozpoznaniu niebezpieczeństwa ze-
wnętrznego (rozpoznanie PAMP), a inne,
gdy rozpoznawane są cząsteczki DAMP (po
urazie mechanicznym, oparzeniu itp., patrz
komentarz do pytania 2.23). Na przykład fa-
gocytoza komórek apoptotycznych zaka-
 żonych bakterią E. coli lub zawierających LPS
inicjuje wytwarzanie przez komórki den-
drytyczne IL-6 i TGF-~, co wspomaga rozwój
limfocytów Th17. Natomiast pochłanianie
niezakażonych komórek apoptotycznych po-
woduje wydzielanie tylko TGF-~ i polaryzację
w kierunku limfocytów Treg.
V. Współczesne techniki obrazowania przyży­
ciowego zjawisk immunologicznych rzucają
nowe światło na rzeczywiste zachowanie ko-
mórek żernych. Okazało się na przykład, że
w procesie NETozy (uwalnianie DNA w posta-
ci lepkiej sieci przez neutrofile w celu zapobie-
żenia rozprzestrzenianiu się bakterii, ryc. 2.1)
komórki nie tracą zdolności niszczenia bakte-
rii w inny sposób.
VI. Coraz więcej doniesień podkreśla istotne
znaczenie mechanizmów nieswoistej odpo-
wiedzi immunologicznej w patogenezie cho-
rób nowotworowych, neurodegeneracyjnych
i chorób układu krążenia (w tym miażdżycy).
W tym ostatnim przypadku wskazywana jest
istotna rola przewlekłego stanu zapalnego,
którego miernikiem jest stężenie białka (-re-
aktywnego w osoczu, w przyspieszaniu
neutrofile
Ryc. 2.1. Uwalnianie z aktywowanych
neutrofilów elementów
wewnątrzkomórkowych: ziaren i DNA,
tworzących poza komórką sieć.
W sieci tej „obezwładniane" są bakterie.
zmian miażdżycowych. Prowadzone są bada-
nia kliniczne podawania przeciwciał anty-lL-1
(canakinumab) w prewencji wtórnych zda-
rzeń chorób układu krążenia u osób po zawa-
le serca.
Skróty używane w tekście: BPI (bactericidal/per-
meability increasing factor) - czynnik bakte-
riobójczy zwiększający przepuszczalność; CLR
(C-type lectin receptor) - receptor dla lektyny
typu C; DAMP (damage-associated molecular
patterns) - wzorce molekularne związane z usz-
kodzeniem; LPS - lipopolisacharyd; NEToza (neu-
trophil extracellular trap) - proces tworzenia
zewnątrzkomórkowej sieci DNA neutrofilów,
stanowiącej pułapkę dla drobnoustrojów; NLR
(NOD-like receptors) - receptory typu NOD;
PAMP (pathogen-associated molecular patterns)
- wzorce molekularne związane z patogenami;
RLR (RIG-like receptors) - receptory typu RIG; SLPI
(secretory leukocyte proteinase inhibitor) - wy-
dzielniczy inhibitor proteinazy leukocytarnej; TLR
- receptory Tall-podobne; TSLP (thymic stromal
lymphopoietin) - limfopoetyna zrębu grasicy.
.
.
o ·o
oO o
· oo
o
bakterie
25
 W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.
2.1. Opsoninami mogą być:
a) bakterie
b) przeciwciała
c) czynniki krzepnięcia
d) składniki dopełniacza
e) cytokiny
f) toksyny bakteryjne
(komentarz)
2.2. Białko wIązące mannozę, zwane także
lektyną wiążącą mannozę (mannose-binding
lectin - MBL), jest białkiem surowicy, które łą­
cząc się z obecnymi na powierzchni mikro-
organizmów oligosacharydami, aktywuje
dopełniacz. W ten sposób zabijanych jest wie-
le mikroorganizmów, między innymi bakte-
rie, wirusy i patogenne grzyby (ryc. 2.2).
Należy do kolektyn (białek wiążących cukry),
do których zalicza0ą) się również:
a) białko kryształów Charcota-Leydena
b) mieloperoksydaza
c) bakteriocyny
d) konglutynina
e) perforyna
f) składnik C3 dopełniacza
(komentarz)
2.3. Laktoferyna (ryc. 2.3):
a) jest białkiem wiążącym żelazo, obecnym
w wydzielinach błon śluzowych i uczestniczą­
cym w obronie przeciwbakteryjnej
b) występuje w ziarnach granulocytów obojęt­
nochłonnych
c) jest białkiem występującym w osoczu, trans-
portującym żelazo
d) jest enzymem występującym w przewodzie po-
karmowym ułatwiającym wchłanianie laktozy
e) jest białkiem mleka odpowiedzialnym za sta-
bilizację wydzielniczych lgA
f) wytwarzana jest przez bakterie Lactobacil/us
acidophilus
(komentarz)
26
2.4. Defensyny są u człowieka wytwarzane
w znacznych ilościach przez:
a) komórki tuczne
b) komórki Panetha w jelicie cienkim
c) makrofagi
d) monocyty
e) limfocyty B
f) neutrofile
(komentarz)
2.5. Receptory zmiatacze:
a) indukują apoptozę neutrofilów
b) uczestniczą w usuwaniu mikroorganizmów
i ich toksycznych produktów
c) nie występują na monocytach i makrofagach
d) należą do nich na przykład receptory MARCO
i CD36
e) są typowe dla komórek NK
f) neutralizują nadmiar reaktywnych związków
tlenowych wytwarzanych przez komórki żerne
(komentarz)
2.6. Neutrofile są, obok makrofagów, najważ­
niejszymi komórkami żernymi (ryc. 2.4).
W ziarnach azurofilnych (pierwotnych) neu-
trofilów znajduje się kationowe białko boga-
te w lizynę, działające silnie na bakterie gram-
ujemne i neutralizujące LPS. Jest to:
a) czynnik bakteriobójczy zwiększający prze-
puszcza In ość (bactericida 1/permea bi Iity in-
creasi ng factor - BPI)
b) katepsyna G
c) laktoferyna
d) lizozym
e) azurocydyna
f) mieloperoksydaza
2.7. Poziom neutrofilów we krwi:
a) jest niższy niż poziom monocytów
b) wartość 500 komórek/µ! mieści się w normie
c) jest niższy na czczo niż po posiłku
d) wzrasta u pacjentów po chemioterapii
e) mierzony we krwi włośniczkowej jest niemia-
rodajny
f) zakres normy to 10-25% leukocytów
 b ia łko \ iążą e
mannoz (MB
9

Ryc. 2.2. Lektynowa droga aktywacji dopełniacza.

Ryc. 2.3. Struktura przestrzenna ludzkiej

laktoferyny. Dwa związane jony żelaza widoczne
są jako czerwone kuleczki. Na żółto zaznaczono
fragment o charakterze laktoferycyny
(wg: Fernaud i Evans, 2003,
za zgodą wydawnictwa Elsevier).

i
.
...
. . Ryc. 2.4. Dynamika
fagocytozy na przykładzie
30 sekund 30 sekund 30 sekund granulocytu
obojętnochłonnego.

27
2.8. Układem dopełniacza określa się zespół
białek surowicy i płynów tkankowych, akty-
wowanych w określonej kolejności w sposób
łańcuchowy: w drodze klasycznej, lektynowej
i alternatywnej {ryc. 2.5). Wynikiem aktywacji
dopełniacza jest zabicie mikroorganizmów,
aktywacja komórek układu odpornościowe­
go i ułatwienie eliminacji pozostałych „resz-
tek" przez komórki żerne. W przypadku
układu dopełniacza:
a) odgrywa on znacznie ważniejszą rolę w obro-
nie przeciwwirusowej niż przeciwbakteryj-
nej
b) defekt w wytwarzaniu składników końcowej
drogi aktywacji dopełniacza (CS, C6, C7, C8,
C9) wiąże się z dużą podatnością na zakaże­
nia bakteriami Neisseria meningitidis i Neisse-
ria gonorrhoeae
c) na jego działanie nie są podatne erytrocyty
d) receptory dla składników układu dopełniacza
uwrażliwiają mające je komórki na lizę
e) początkiem aktywacji w alternatywnej dro-
dze aktywacji dopełniacza jest związanie się
składnika C2 z powierzchnią atakowanej ko-
mórki
f) niektóre składniki układu dopełniacza mają
charakter enzymów
2.9. Konwertaza C3 drogi klasycznej aktywa-
cji dopełniacza powstaje z fragmentów skład­
ników:
a) C1 C2
b) C1 C4
c) C1 CS
d) C2 C4
e) C2 CS
f) C4 CS
2.1 O. Za usuwanie z krwi kompleksów immu-
nologicznych są odpowiedzialne między in-
nymi obecne na erytrocytach receptory:
a) CR1
b) CR2
c) CR3
d) FcyRI
e) FcyRII
f) FcyRIII
(komentarz)
28
2.11. Składnik C9 dopełniacza:
a) działa chemotaktycznie na neutrofile
b) należy do opsonin
c) odpowiedzialny jest za usuwanie komórek
apoptotycznych
d) wchodzi w skład kompleksu atakującego bło­
nę (MAC)
e) inicjuje alternatywną drogę aktywacji dopeł­
niacza
f) występuje w osoczu
2.12. Czynnik przyśpieszający rozkład {decay
accelerating factor - DAF, CD55} jest cząstecz­
ką związaną z błoną komórkową wielu komó-
rek {erytrocytów, krwinek białych, komórek
nabłonkowych}, chroniącą je przed działa­
niem układu dopełniacza. Funkcję tę sprawu-
je dzięki:
a) indukowaniu dysocjacji składników dopeł­
niacza od odpowiednich receptorów na ko-
mórce
b) wzmaganiu katabolizmu składników C1 q,
C1 r i C1 s
c) rozkładaniu tworzących się w błonie komór-
kowej kompleksów atakujących błonę (MAC)
d) wzmaganiu rozpadu konwertazy C3/CS
e) przyśpieszaniu neutralizacji składników do-
pełniacza w wątrobie
f) przyśpieszaniu eliminacji składników dopeł­
niacza przez nerkę
2.13. Po aktywacji układu dopełniacza, nie-
które z powstałych z ich składników fragmen-
ty mogą bezpośrednio:
a) stymulować komórki NK
b) stymulować limfocyty T
c) oddziaływać na limfocyty B, indukując w nich
proces przełączania klas
d) pobudzać uwalnianie ziaren litycznych z lim-
focytów Tc
e) wpływać na funkcję komórek tucznych, po-
budzając uwalnianie mediatorów
f) działać chemotaktycznie na granulocyty obo-
jętnochłonne
 powierzchniowe
receptory
białka
komórkowe
regulatorowe
~~
0::::0

~~

mm
iMBLI Ą- (C3CTl,0J) mm
7- / ~ ®? ~;2

@)D,@ (C3bB~~::::::::::::::::::::-~?' g = DAF

---,,,::-::-
_.-( C4b2a )

""---,.@
/ ········· rr;;:)_/
...... ~
------------1 -

/
_____.--. -/
------------- /
l··········· CD35
...( ...... •·····:;·
i
~ ;2

;8
= CRI

~~~
(<·\ . [cTo)~
@1'
@~rz
...···
. . . . . . /. ~/... . ········ ~ CD46 =MCP
~~ \.. (C4b2a3b f (C3bBb3b )
CD11b/CD18
------\~
~ v ; ; i r ; __ }
\@I r.-,--------- li
8;1
l
CD1 lc/CD18

~ <-----@) /
(csa)
..... . ... = protektyna
~~~ ....·········· ·········
CD88 =

C5bC6C7C8(C9) n
(kompleks atakujący
błonę)

Ryc. 2.5. Układ dopełniacza: drogi aktywacji, receptory komórkowe dla składników dopełniacza i po-
wierzchniowe białka regulujące aktywność układu dopełniacza (zmodyfikowano wg: Bohana-Kashtan
i wsp., 2004). Próbując uporządkować mianownictwo składników dopełniacza, zaproponowano, by fragmenty
powstające z poszczególnych składników w trakcie aktywacji oznaczać literą „a" Ueśli są uwalniane do śro­
dowiska w formie wolnej) i „b" Ueśli są wiązane z atakowaną powierzchnią). Regule tej nie poddaje się składnik
C2, którego fragment C2a tworzy związany z powierzchnią element konwertazy C3, określanej pierwotnie
mianem C4b2a. Niektórzy badacze stosują jednak nową regułę i konwertazę C3 nazywają C4b2b.

29
2.14. Na rycinie 2.6 przedstawiono wewnątrz­ 2.18. Standardowym czynnikiem pochodzenia
komórkowe szlaki przekazywania sygnału za bakteryjnego, o silnych właściwościach chemo-
pośrednictwem receptorów Toli-podobnych taktycznych w stosunku do neutrofilów, jest:
(TLR) na przykładzie TLR4. Oznaczone znakiem a) lipopolisacharyd
zapytania uniwersalne białko adaptorowe, b) enterotoksyna gronkowcowa
pośredniczące w przekazywaniu sygnału pra- c) tuftsyna
wie ze wszystkich receptorów TLR, to: d) formylowany tripeptyd f-MLP (N-formylome-
a) LAT tionyloleucynofenyloalanina)
b) MyD88 e) tuberkulina
c) SLP-76 f) dipeptyd muramylowy (MDP)
d) Cbl
e) SLAM
f) Grb2 2.19. Na rycinie 2.7 przedstawiony jest sche-
(komentarz) matycznie eozynofil. Ziarna wtórne zawierają
charakterystyczny, gęsty elektronowa rdzeń.
Ma on strukturę krystaliczną i jest utworzony
przez:
2.15. Szlaki przekazywania sygnału za po-
a) białko kryształów Charcota-Leydena
średnictwem receptorów TLR są analogiczne
b) peroksydazę eozynofilową (EPO)
do szlaków przekazywania sygnałów za po-
c) białko kationowe eozynofilów (ECP)
średnictwem receptora dla:
d) neurotoksynę eozynofilową (EDN)
a) IL-1
b) IL-2 e) główne białko zasadowe (MBP)
f) czynnik aktywujący płytki (PAF)
c) IL-4
d) IL-7
e) IL-10
f) IL-12 2.20. lnflamasom:
a) jest organellą komórkową otoczoną błoną
b) umiejscowiony jest w jądrze komórkowym
c) uwalniany jest z komórki w procesie degranu-
2.16. Wewnątrzkomórkowa cząsteczka re-
lacji
ceptorowa NOD2 sygnalizuje komórce zaka-
d) powstaje w komórce w wyniku zakażenia mi-
żenie drobnoustrojem, wiążąc:
a) zymosan kroorganizmami
e) indukuje w komórce apoptozę
b) lipopolisacharyd
c) kwas lipotejchojowy f) jest elementem ściany bakterii gramdodat-
d) flagellinę nich wywołującym stan zapalny
e) dipeptyd muramylowy (MDP) (komentarz)
f) hemaglutyninę
(komentarz)
2.21. Helikazy RNA:
a) należą do nich białka RIG-1 i MDAS
b) aktywują dopełniacz drogą klasyczną
2.17. Mieloperoksydaza, w wyniku działania
c) indukują apoptozę
której z H2 0 2 powstają związki toksyczne
d) degradują wielocukry obecne w otoczkach
dla bakterii, charakterystyczna jest dla:
bakterii
a) limfocytów Tc
e) rozpoznają obecność wirusowego RNA w ko-
b) komórek tucznych
c) eozynofilów mórce
d) fibroblastów f) są enzymami lizosomalnymi
e) neutrofilów (komentarz)
f) monocytów

30
 • składniki ścian i błon bakterii (np. LPS)
MD-2 • bakteryjny DNA
• RNA wirusów
• białka szoku cieplnego
(dimer) • składniki grzybów

,,,mIIIIIllllIIIIIIIIIII'~'''
11,"/ł.
domena TIR ~
7
białka adaptorowe
~ ..
::

IKK ---
] TRIF (MAL)
.....
::::
::::
.......
::::
IRAK
MAPK
kinazy
.....
::::
::::
tł~~~~~~
.....
:::i
.....
o
~
::::
'('\ ~ czynniki transkrypcyjne .....
::::
::::
u NF-KB IRF 3 AP-1

~ c:::::::J c:::::::J c:::::::J c:::::::J c;::::>

IIllL'IIIIIIL'IIIL'IIIllIL'IIIInIIllIImIInIIInIIllIIm ,~~

cytokiny (np. TNF- a, IFN typu I)

Ryc. 2.6. Wewnątrzkomórkowe szlaki przekazywania sygnału po związaniu ligandu z receptorem TLR4.
U człowieka zidentyfikowano 10 rodzajów TLR (tab. 2.1). Aktywacja komórek układu odpornościowego
za pośrednictwem TLR stymuluje w tych komórkach wytwarzanie cytokin i czynników obronnych (m.in.
interferonów, TNF-cx, NO). AP-1 - activator protein 1; IRF3 - interferon-regulatory factor 3; MAL- MyD-adap-
tor-like protein; TIR - Toll-lL-1-resistence; TRAM - TRIF-related adaptor molecule; TRIF - TIR domain-con-
taining adaptor protein inducing IFN-~.

ziarna
\' l m

jądro

Ryc. 2.7. Budowa eozynofila.

31
2.22. Peptydoglikan, który jest składnikiem
ściany bakterii:
a) rozpoznawany jest przez receptory TLR2
b) zawiera DNA
c) jego synteza hamowana jest przez penicylinę
d) tworzy szczególnie grubą warstwę w bakte-
riach gramujemnych
e) rozpoznawany jest przez receptory TLR9
f) aktywuje limfocyty T, lecz nie wpływa na ko-
mórki żerne
2.23. Do cząsteczek DAMP (damage-associa-
ted molecular patterns} należy(ą}:
a) LFA-1
b) CD3
c) LPS
d) flagellina
e) HMGB1
f) kwas moczowy
(komentarz)
dpowiedzi i komentarze
2.1. - b - d - -
Opsonizacja jest zjawiskiem opłaszczania mi-
kroorganizmów przez czynniki zawarte w osoczu
(i innych płynach organizmu), co ułatwia fago-
cytozę tych mikroorganizmów przez komór-
ki żerne. Po raz pierwszy zjawisko to zaobserwo-
wano ponad sto lat temu w doświadczeniu,
w którym po kontakcie gronkowców z surowicą
bakterie te były skutecznie identyfikowane i eli-
minowane przez granulocyty krwi. Najważniej­
szymi opsoninami są przeciwciała lgG oraz
składniki dopełniacza, zwłaszcza C3 oraz po-
wstałe z niego fragmenty. Komórki żerne mają
odpowiednie receptory dla lgG i składników do-
pełniacza i w ten sposób mogą rozpoznawać
opłaszczone mikroorganizmy.
Jako ciekawostkę można podać, że niektóre leki
przeciwbakteryjne, zwłaszcza te, które hamują
syntezę białek, mogą nasilać zjawisko opsoniza-
cji i ułatwiać fagocytozę. Zaobserwowano na
przykład, że antybiotyki: klindamycyna i linko-
mycyna - poprzez hamowanie wytwarzania
32
2.24. W warunkach zakażenia tkanki monocy-
ty migrują w to miejsce pod wpływem:
a) IL-2
b) G-CSF
c) CCL2
d) IL-12
e) CCL7
f) lizozymu
(komentarz)
2.25. Zaznacz nieprawdziwe twierdzenie(a}
dotyczące makrofagów:
a) wytwarzają cytokiny
b) mogą eliminować mikroorganizmy, wykorzys-
tując mechanizmy tlenowe zabijania drobno-
ustrojów
c) wydzielają IL-2
d) są prekursorami komórek plazmatycznych
e) uczestniczą w modelowaniu tkanek
f) mają na powierzchni receptory dla fragmen-
tów Fe przeciwciał lgG
(komentarz)
białka M w bakteriach Streptococcus pyogenes
-zwiększają podatność tych bakterii na atak mo-
nocytów i granulocytów. W normalnych warun-
kach białko M osłabia aktywność dopełniacza.
Na podobnej zasadzie (przez blokowanie wy-
twarzania białka A) ułatwione jest niszczenie
gronkowca złocistego po zastosowaniu klinda-
mycyny.
2.2. - - - d - -
Kolektyny są to białka obronne mające zdolność
wiązania oligosacharydów występujących na po-
wierzchni wielu mikroorganizmów. Cząsteczka
kolektyny składa się z kilku identycznych podjed-
nostek (może być na przykład tetramerem lub
heksa merem), w których skład wchodzą 3 skręco­
ne wokół siebie łańcuchy białkowe. W każdym
z nich można wyróżnić 4 części:
• fragment N-końcowy
• długi region kolagenopodobny
• fragment „szyjkowy" o budowie helisy r:t
• domenę lektynową rozpoznającą węglowodany.
Tabela 2.1. Receptory Tall-podobne (Toll-like receptors - TLR) i białka receptorowe NOD rozpoznające
wzorce molekularne (PAMP) składników drobnoustrojów*

Syntetyczne ligandy
Receptor (lokalizacja) Rozpoznawany składnik drobnoustroju**
receptorów

TLR1 (powierzchnia komórki) triacylowane lipopeptydy i czynniki

TLR2 (powierzchnia komórki)
TLR3 (endosomy)
TLR4 (powierzchnia komórki)
TLRS (powierzchnia komórki)
TLR6 (powierzchnia komórki)
TLR7 (endosomy)
TLR8 (endosomy)
TLR9 (endosomy)
TLR1 O***
TLR11 *** (endosomy)
TLR12*** (endosomy)
TLR13*** (endosomy)
rozpuszczalne niektórych bakterii
• lipoproteiny i lipopeptydy diacylowane i triacylowa-
• peptydoglikan (Staphylococcus aureus) ne lipopeptydy
• kwas lipotejchojowy
• lipoarabinomannan (Mycobacterium
tuberculosis)
• zymosan
• glikolipidy
dwuniciowy RNA wirusów poli l:C (kwas pali-
i nozynocytydylowy)
• lipopolisacharydy syntetyczny lipid A
• białka niektórych wirusów
flagellina rzęsek bakteryjnych
diacylowane lipopeptydy
jednoniciowy RNA wirusów bogaty w G+U imikwimod, rezykwimod,
bropirymina, loksorybina
jednoniciowy RNA bogaty w G+U imikwimod
niemetylowane sekwencje CpG oligodeoksynukleotydy
w bakteryjnym i wirusowym DNA zawierające niemetylo-
wane sekwencje
CpG (CpG-ODN)
?
bakterie uropatogenne, profilina pierwotnia-
ka Toxop/asma gondii, flagellina
profilina pierwotniaka Toxoplasma gondii
(w dimerze z TLR11)
rybosomowy RNA bakterii

*Receptory TLR mogą tworzyć heterodimery, np. TLR2/TLR6, przez co zwiększa się zakres rozpoznawanych przez nie
związków. Tworzą także 5 podrodzin o podobnej budowie:
• podrodzina TLR2 obejmuje TLR1, TLR2, TLR6, TLR1 O
• podrodzina TLR3 obejmuje TLR3
• podrodzina TLR4 obejmuje TLR4
• podrodzina TLRS obejmuje TLRS
• podrodzina TLR9 obejmuje TLR7, TLR8, TLR9 .
**Niektóre receptory typu TLR mogą rozpoznawać także związki pochodzenia roślinnego i białka zwierzęce, np. taksol,
białka szoku cieplnego - HSP (dotyczy to TLR4), a także endogenne kwasy nukleinowe (dotyczy to TLR3, TLR7, TLR8 i TLR9).
***TLR1 O występuje tylko u człowieka, natomiast TLR11-13 tylko u myszy.

33
Białka o charakterze kolektyn zidentyfikowano
u wielu gatunków zwierząt. Najlepiej poznane
kolektyny to: białko wiążące mannozę (MBL),
konglutynina, kolektyna 43 oraz białka A i D sur-
faktantu. Pierwsze trzy wytwarzane są przez wą­
trobę, pozostałe - w płucach, przez pneumocyty
typu li. Kolektyny mogą się wiązać z różnymi cu-
krami (heksozami), z reguły charakterystycz-
nymi dla mikroorganizmów. Na przykład, MBL
wiąże się z: N-acetylo-D-glukozaminą, mannozą,
fukozą, glukozą i N-acetylomannozaminą.
Kolektyny dzielą się na:
I. Kolektyny rozpuszczalne: MBL, białko A i D
surfaktantu płucnego oraz kolektyny bydlęce:
konglutynina, CL-43 i CL-46.
li. Kolektyny związane z błoną komórkową: ko-
lektyna wątrobowa CL-L 1, nerkowa CL-K1
i kolektyna łożyskowa CL-P1 (cząsteczka
obecna na komórkach śródbłonka łożyska,
mająca charakter receptora zmiatacza).
Rola kolektyn w nieswoistej obronie organizmu
jest dwojaka. Z jednej strony, wiążąc się z obec-
nymi na powierzchni drobnoustrojów cukrami,
powodują ich agregację i osłabienie zdolności
zakażania komórek. Ograniczają również na-
mnażanie się bakterii. Z drugiej strony, aktywują
dopełniacz i oddziałują na komórki żerne, przez
co zwiększają skuteczność eliminacji mikroorga-
nizmów. Komórki żerne mają odpowiednie re-
ceptory dla kolektyn - wychwytują opłaszczone
nimi mikroorganizmy, które następnie podlegają
fagocytozie.
Na marginesie należy dodać, że w osoczu u czło­
wieka istnieją podobne do MBL białka obronne
określane jako fikoliny. Mają, tak jak MBL, dome-
nę kolagenopodobną, natomiast zamiast „głó­
wek" wiążących węglowodany - analogiczną
domenę fibrynogenopodobną. Fikoliny należą
do lektyn - wiążą się z oligosacharydami zawie-
rającymi N-acetyloglukozaminę. W surowicy
człowieka istnieją 2 odmiany tych białek: fi koli na
L (P35) i fi koli na H (antygen Hakata). W monocy-
tach i neutrofilach zidentyfikowano ponadto fi-
kolinę M. Zarówno kolektyny rozpuszczalne, jak
i fikoliny mają charakter opsonin, podobnie jak
niedawno scharakteryzowane białka wiążące
peptydoglikan (PGRP) i mindyna.
2.3. ab - - - -
Laktoferyna jest białkiem w1ązącym żelazo,
spokrewnionym z transferyną - białkiem osocza
uczestniczącym w transporcie jonów żelaza.
34
Jest obecna w wydzielinach gruczołów trawien-
nych, w mleku, a także w ziarnach swoistych
(wtórnych) granulocytów obojętnochłonnych.
W związku z bardzo silnym powinowactwem
do jonów żelaza (około 250 razy silniejszym
od transferyny) laktoferyna zuboża środowisko
w te jony, hamując mnożenie się wielu typów
bakterii, dla których Fe3 + są niezbędne do ży­
cia. Laktoferyna ma również właściwości bez-
pośredniego zabijania bakterii. Jej N-końcowy
fragment, który może również występować
w formie wolnych peptydów określanych ja-
ko laktoferycyny, zwiększa przepuszczalność
ścian i błon bakterii. Oprócz wymienionych
funkcji, laktoferyna działa modulująca na
układ odpornościowy, na przykład wzmaga
aktywność komórek NK. Białkiem o podobnej
funkcji do laktoferyny jest lipokalina związa­
na z ziarnami żelatynazowymi neutrofilów
(NGAL), nazywana również syderokaliną lub li-
pokaliną 2. Białko to, wytwarzane także
w komórkach nabłonkowych, wiąże syderofo-
ry bakteryjne, uniemożliwiając w ten sposób
przyswajanie przez bakterie jonów Fe 3 +.
2.4. - b - - - f
Defensyny są białkami wytwarzanymi przez ko-
mórki układu odpornościowego i komórki na-
błonkowe. Należą do antymikrobowych pepty-
dów o charakterze naturalnych antybiotyków,
szeroko rozprzestrzenionych w przyrodzie, zi-
dentyfikowanych między innymi u bydła, świń,
królików, ptaków, a także u niższych kręgow­
ców, na przykład u żab. Działają poprzez wbu-
dowanie w błonę komórkową atakowanych
drobnoustrojów i tworzenie kanałów.
U człowieka istnieją 2 klasy defensyn: e1 i ~- De-
fensyny e1 występują głównie w komórkach
żernych (stanowią na przykład 30% zawartości
ziaren azurofilnych neutrofilów) i obejmują 4 ty-
py: HNP-1, -2, -3 i -4, oraz w komórkach Panetha
w dnach gruczołów jelitowych (krypt Lieberkuh-
na) w jelicie cienkim, dwa typy: HD-5 i HD-6. De-
fensyny ~ są wytwarzane przez komórki
nabłonków pokrywających, na przykład nabłon­
ka języka, oskrzeli, nabłonka kanalików nerko-
wych i naskórka. Należą do nich defensyny
HBD-1, -2, -3 i -4. Niektóre defensyny z tej grupy
są wydzielane konstytutywnie (HBD-1) lub, tak
jak HBD-2, po pobudzeniu komórek nabłonka
odpowiednimi czynnikami (np. IL-1 ).
 OH

li

Ryc. 2.8. Udział makrofagów

kana liki nerkowe J rzędu w przekształcaniu
25(0H)D 3 w kalcytriol (1,25(0HhD 3 ) .

. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
· Czy wiesz, że ...
W aktywowanych makrofagach stwierdzono obecność enzymu 1o:-hydroksylazy, który, podobnie
jak analogiczny enzym w nerce, uczestniczy w przekształcaniu hydroksylowanej w pozycji 25 wi-
taminy D3 w 1,25(0H)iD3 (kalcytriol) (ryc. 2.8). 1,25(0H}iD 3 , oprócz udziału w regulacji gos-
podarki wapniowo-fosforanowej, ma działanie immunomodulujące. Wyraża się ono
w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej na autoantygeny, między innymi w związku
z indukowaniem tolerogennych komórek dendrytycznych Wytwarzana miejscowo przez
makrofagi 1,25(0H}iD 3 ma niewielki wpływ na gospodarkę wapniowo-fosforanową. Jednak
w przypadku przewlekłego procesu zapalnego i stymulacji makrofagów (np. w reumatoidal-
nym zapaleniu stawów) może się przyczyniać do okołostawowej demineralizacji kości, a w sar-
koidozie odpowiada za podwyższony poziom wapnia we krwi (hiperkalcemię) i hiperkalciurię. _:
.................................................................................

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......... . ,

Czy wiesz, że ...

Naturalne antybakteryjne białka w istotny sposób współuczestniczą w ochronie płodu przed za-
każeniem. U ciężarnych kobiet wytwarza się w szyjce macicy śluzowy czop, który blokuje jej ujście.
Okazało się, że czop chroni środowisko, w którym rozwija się płód, nie tylko w sposób mechanicz-
ny. Zawiera on duże stężenie białek antybakteryjnych (4 razy więcej niż w typowym śluzie szyjki
macicy), przede wszystkim dużo SLPI i lizozymu (często powyżej 1 mg/g czopu), ale też laktofe-
rynę, kalprotektynę i defensyny, szczególnie efektywnie zabijające paciorkowce z grupy B.
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • ♦

35
Defensyny działają przede wszystkim na bakte-
rie i grzyby, ale wrażliwe są na nie również wi-
rusy mające otoczki (np. wirus HIV). Niedawno
odkryto, że defensyny a są wytwarzane przez
limfocyty T cytotoksyczne CD8+ ludzi i mogą
uczestniczyć w obronie przeciwko wirusowi
HIV.
Oprócz zabijania mikroorganizmów defensyny
wykazują inne funkcje obronne, między innymi
działają chemotaktycznie na komórki układu od-
pornościowego. HBD-1 i HBD-2 imitują na przy-
kład działanie chemokiny CCL20. Z kolei HD-5
ma właściwości lektyny i neutralizuje egzotoksy-
ny bakteryjne.
2.5. - b - d - -
Receptory zmiatacze występują na komórkach
żernych i dendrytycznych, a także na niektórych
komórkach nabłonkowych. Stanowią one hete-
rogenną pod względem funkcji i budowy grupę
cząsteczek, uporządkowanych w 6 klasach: A, B,
D, E, F i G, do których dołączono dodatkowo
2 sporne klasy H i I. Receptory zmiatacze są od-
powiedzialne za wychwytywanie i neutralizację
zbędnych (często szkodliwych) elementów
w tkankach, pochodzenia zarówno endogenne-
go (np. zmienione lipoproteiny o małej gęstości
- LDL, ciałka apoptotyczne), jak i obcych dla or-
ganizmu (składniki mikroorganizmów, np. ścian
bakterii gramdodatnich i gramujemnych). Re-
ceptor MARCO (macrophage receptor with
a collagenous structure) jest przykładem recep-
tora zmiatacza klasy A, którego ligandem są
składniki bakterii Escherichia coli i Staphylococ-
cus aureus. Z kolei intensywnie badany i najle-
piej poznany receptor zmiatacz CD36 wiąże
utlenione LDL (oxLDL). Pełni „niechlubną" rolę
- promuje powstawanie komórek piankowatych
w blaszkach miażdżycowych, sprzyjając proce-
som aterogenezy.
2.6. a - - - - -
2.7. - - C - - f
2.8. - b - - - f
2.9. - - - d - -
36
2.1 O. a - - - - -
Receptory CR1 (CD35) wiążą następujące skład­
niki dopełniacza: C3b, C4b, iC3b oraz C3c. Wy-
stępują na granulocytach, jednojądrzastych
komórkach żernych, limfocytach, a także na ery-
trocytach i podocytach. Uznaje się, że receptory
CR1 na erytrocytach stanowią 85-90% wszyst-
kich CR1 we krwi. Receptory CR1 na erytrocytach
wiążą kompleksy immunologiczne, zawierające
odpowiednie składniki dopełniacza, tworzące
się w tkankach. W trakcie przechodzenia krwi-
nek czerwonych przez wątrobę kompleksy im-
munologiczne są usuwane z powierzchni tych
komórek i następnie degradowane przez komór-
ki żerne. ,,Oczyszczone" erytrocyty powracają do
krążenia.
2.11.---d-f
2.12. - - - d - -
2 .13. - - - - ef
2.14. - b - - - -
Receptory TLR należą do dużej grupy recepto-
rów rozpoznających wzorce molekularne mi-
kroorganizmów (pattern-recognition receptors
- PRR), włączanych do zespołu cząsteczek roz-
poznających wzorce (pattern recognition mole-
cules - PRM) (tab. 2.2). Występują głównie na
komórkach nieswoistej odpowiedzi immunolo-
gicznej (ale także na komórkach nabłonkowych)
i wiążą różne składniki mikroorganizmów.
Składniki te obejmują elementy ścian i błon bak-
terii oraz grzybów, DNA i RNA bakterii i wirusów
itp. Wyjątkowe, charakterystyczne dla drobno-
ustrojów struktury rozpoznawane przez recep-
tory PRR, w tym receptory TLR, są określane
jako wzorce molekularne związane z patogena-
mi (pathogen-associated molecular patterns -
PAMP) (tab. 2.3). Ponieważ struktury te nie są
typowe wyłącznie dla drobnoustrojów choro-
botwórczych, ale występują również w mikro-
organizmach niepatogennych, coraz częściej
określa się je nazwą MAMP - microbe-associated
molecular patterns.
Receptory TLR rozpoznają nie tylko struktury cha-
rakterystyczne dla drobnoustrojów, ale także nie-
które białka komórkowe, na przykład białka szoku
Tabela 2.2. Cząsteczki rozpoznające wzorce molekularne mikroorganizmów - PRM (pattern-recognition
molecules)

Rodzaj PRM Przykłady

Cząsteczki rozpuszczalne • białka lektynowe (kolektyny):

• białko wiążące mannozę (MBL)
• białka A i D surfaktantu płucnego
• pentra ksyny:
• białko (-reaktywne
• surowiczy amyloid A
• pentraksyna 3
• białko wiążące LPS
• białko wiążące peptydoglikan
Receptory powierzchniowe komórek żernych uczestniczące • niektóre integryny
w fagocytozie • receptory lektynowe (np. receptor
dla mannozy - CD206, dektyna 1)
• receptory zmiatacze (np. MARCO,
CD36)
Receptory aktywujące komórki z grupy PRR • receptory Tall-podobne (TLR)
• białka receptorowe NLR (NOD-like re-
ceptors)
• helikazy RNA (RIG-like receptors -
RLR)

Tabela 2.3. Przykłady wzorców molekularnych związanych z patogenami (pathogen-associated

molecular patterns - PAMP) rozpoznawanych przez nieswoiste mechanizmy odporności

PAMP Typ drobnoustroju, w którym występuje PAMP

Lipopolisacharydy (LPS) większość bakterii gramujemnych (np. Escherichia coli)
Lipoproteiny/I i po peptydy eubakterie
Peptydoglikan (mureina) wiele bakterii (np. Staphylococcus aureus)
(składnik ściany komórkowej bakterii)
Kwasy lipotejchojowe wiele bakterii gramdodatnich (np. paciorkowce)
Dwuniciowy RNA wiele wirusów
Niemetylowane sekwencje CpG wiele drobnoustrojów (np. Mycobacterium tubercu/osis)
Polisacharydy bakterii wiele bakterii
Lipoarabinomannan mikobakterie (np. Mycobacterium tubercu/osis)
Mannany i mannozylowane białka drożdże
Zymosan drożdże

N-formylowana metionina bakterie gramdodatnie

37
cieplnego - HSP. Podstawową rolą receptorów
TLR jest aktywacja nieswoistych mechanizmów
odpowiedzi immunologicznej i zapoczątkowanie
reakcji swoistych.
TLR zawierają w części cytoplazmatycznej dome-
nę TIR (Toll-lL-1 resistence), występującą rów-
nież w receptorze typu I dla IL-1. Niektóre
wewnątrzkomórkowe białka adapterowe rów-
nież mają domenę TIR i dzięki homotypowej
interakcji (TIR-TIR) wciągane są w szlaki prze-
kazywania sygnałów zapoczątkowane przez
TLR. Przykładem wspomnianych białek adapte-
rowych jest MyD88 (myeloid differentiation
primary-response protein 88). Ogółem scharak-
teryzowano 5 wewnątrzkomórkowych białek
adapterowych zawierających domenę TIR, po-
średniczących w szlakach przekazywania sygna-
łów z różnych receptorów TLR. Oprócz MyD88
są to: TRAM, TRIF, MAL (znane również jako
TIRAP) oraz SARM. Na marginesie warto wspom-
nieć, że białka zawierające domeny TIR występu­
ją również w bakteriach i komórkach roślinnych.
Bakteryjne białka zawierające TIR mogą przery-
wać szlaki aktywacji ze strony TLR i osłabiać od-
powiedź immunologiczną.
2.15.a-----
2.16.----e-
NOD2 rozpoznaje dipeptyd muramylowy - pro-
dukt degradacji peptydoglikanu, wchodzącego
w skład ściany wielu bakterii, a także wirusowy
RNA. NOD2 należy do grupy NOD-podobnych
białek receptorowych - NLR (NOD-like recep-
tors), występujących wewnątrzkomórkowo i bio-
rących udział w rozpoznawaniu w cytoplazmie
elementów drobnoustrojów, a także innych za-
grożeń. Do NLR należą:
• NLRA (class li transactivator - CIITA),
• NLRB (białka NAIP- neuronal apoptosis inhibi-
ting protein),
• NLRC (obejmuje białka NOD1, NOD2 - nucleo-
tide-binding and oligomerization domain 1 i 2
oraz NLRC3-5),
• NLRP (należy tu 14 białek NLRP).
W budowie tych białek wyróżnia się domenę wią­
żącą obcy lub inny zagrażający element (LRR), do-
menę niezbędną do oligomeryzacji (NACHT)
oraz domenę efektorową (np. CARD, BIR, PYD).
Aktywacja białek NLR (wynikająca z oligomery-
38
zacji, na przykład na skutek wiązania elementów
peptydoglikanu) prowadzi do wydzielenia przez
komórkę cytokin prozapalnych, a także różnych
białek obronnych. Jest to efektem aktywacji
czynnika NF-KB i/lub działania inflamasomu. Re-
ceptory NLR często współdziałają w aktywacji
komórki z receptorami TLR.
2. 17. - - - - ef
2.18.---d--
2.19.----e-
2.20. - - - d - -
lnflamasom (ryc. 2.9.) jest kompleksem białek cyto-
plazmatycznych powstającym wwyniku rozpozna-
nia wewnątrz komórki obecności elementów
niektórych drobnoustrojów lub zwiększonego stę­
żenia związków niebezpiecznych dla życia komórki
(np. kwasu moczowego). Poznano 4 odmiany in-
flamasomów, homologicznych do odpowiednich
receptorów z grupy NLR: NLRP1, NLRP3, NLRC4
i AIM. Sygnałem do tworzenia inflamasomu jest
aktywacja odpowiedniego receptora NLR. lnflama-
som aktywuje prokaspazę 1, która umożliwia wy-
tworzenie czynnych form IL-1 ~, IL-18 i IL-33.
2.21. a - - - e -
Helikazy RNA, nazywane inaczej receptorami RIG-
-podobnymi (RIG-like receptors - RLR, od RIG -
retinoic acid-inducible gene), rozpoznają wiruso-
wy RNA w trakcie zakażania komórki. Do grupy
RLR włączane są białka: RIG-1, MDAS (melanoma
differentiation-associated factor 5) i LGP-2 (labo-
ratory of genetics and physiology 2).
2.22. a - C- - -
2. 23. - - - - ef
Cząsteczki DAMP są pochodzenia endogennego
- powstają w wyniku uszkodzenia komórek i tka-
nek, niekoniecznie na skutek zakażenia. Mogą
być uwalniane w wyniku martwicy na skutek
niedotlenienia, oparzenia bądź urazu mecha-
nicznego. Niektóre z cząsteczek DAMP wiążą
się z receptorami TLR. DAMP uwalniane są z każ­
dego kompartmentu komórki i macierzy ze-
 8O ~~bakterie i iru y

IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIImIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII ,,,,,",..,,
cndo 0 cnnc lub
egzogenn
~~ ◊.
O
: . . .____ kry ztaly
•• m czanu
\
,::
aktywatory ~ ...
~
.....
::::
::::
::::
......
akty ny
.....
::::
::::
LRP3
.....
==
NLRP
=
==
......
......
::::
.....
::::
........
::::
lig mer
LRP3 ......
::::
.....
intlama. om ......
::::
.....
......
typu białko ......
LRP3 adaptoro .....
::::
....::::s............
......
::::
aktywna ....
......
..........
::::

IL-IP

Ryc. 2.9. Tworzenie i funkcja inflamasomu typu NLRP3.

39
wnątrzkomórkowej. Obejmują cząsteczki o cha-
rakterze białek (HMGB1 - high mobility group
B2, białko S100, białka szoku cieplnego - HSP),
DNA, RNA, kwas hialuronowy, a także związki
prostsze: ATP i kwas moczowy.
DAMP indukują odpowiedź zapalną - alarmują
komórki układu odpornościowego przed wtór-
nym niebezpieczeństwem (infekcją w miejscu
urazu) oraz „informują" o konieczności urucho-
mienia miejscowych szlaków naprawczych.
2.24. - - C - e -
W przypadku masywnego zakażenia tkanki lo-
kalna pula makrofagów może być niewystarcza-
jąca. Miejscowa infekcja wiąże się jednak
zazwyczaj ze stymulacją wytwarzania chemokin
przez komórki zakażonej tkanki, w tym silnie
oddziałujących na monocyty CCL2 (monocyte
chemoattractant protein-1 - MCP-1) i CCL7 (mo-
nocyte chemoattractant protein-3 - MCP-3).
Wymienione chemokiny osiągają miejscowo du-
że stężenie i przechodzą jednocześnie do krwi,
alarmując krążące monocyty. Komórki te ścią­
gane są ze szpiku i z puli monocytów miazgi
czerwonej śledziony. U człowieka scharakteryzo-
wano 3 subpopulacje monocytów, różniące się
ekspresją markerów CD14, CD16 oraz recepto-
rów CCR2 (dla chemokin CCL2 i CCL7) i CX3CR1
(receptor dla chemokiny CX3CL 1, nazywanej
także fraktalkiną):
• klasyczne - CD14++cD16-, z dużą ekspresją
CCR2
• ,,pośrednie" - CD14+ + CD16+, z dużą ekspre-
sją CX3CR1
• nieklasyczne, określane czasem jako „patrolu-
jące" - CD14+CD16++, z dużą ekspresją
CX3CR1.
We krwi dominują klasyczne monocyty i to one
przede wszystkim migrują w miejsce zakażenia.
Natomiast monocyty „patrolujące", choć także
mogą migrować do ogniska zapalnego, są
prawdopodobnie ważniejsze w uzupełnianiu
40
puli makrofagów tkankowych, a także komórek
dendrytycznych, w warunkach zdrowia.
2.25. - - cd - -
Makrofagi są niezwykle istotnymi komórkami
układu odpornościowego. Powstają z monocy-
tów - po ich osiedleniu się w tkankach (ryc.
2.1 O). Regulują homeostazę w zakresie odpowie-
dzi immunologicznej oraz pełnią funkcjeefektoro-
we. Pierwsza właściwość zależna jest od cytokin,
które wytwarzają, druga -związana jest z funkcją
żerną makrofagów oraz zdolnością wytwarzania
toksycznych związków tlenowych i enzymów.
Niekwestionowaną rolą makrofagów jest udział
w zwalczaniu zakażeń bakteryjnych, wirusowych
i pasożytniczych, natomiast problem udziału ma-
krofagów w innych stanach patologicznych jest
bardziej złożony - związany jest ze stopniem ak-
tywacji tych komórek. Stan pobudzenia makro-
fagów jest zależny od rodzaju stymulatora
i wcześniejszej preaktywacji (priming). Lista naj-
ważniejszych aktywatorów zawarta jest w tabeli
2.4. Maksymalnie aktywowane makrofagi, na
przykład w wyniku działania dużych stężeń IFN-
y, uczestniczą aktywnie w obronie przeciwbakte-
ryjnej. Takie makrofagi, charakteryzujące się sil-
nymi właściwościami żernymi i obronnymi,
nazywane są makrofagami aktywowanymi kla-
sycznie - M1. W warunkach słabej aktywacji,
związanej na przykład z koniecznością usuwania
ciałek apoptotycznych bądź w przypadku obec-
ności w mikrośrodowisku IL-4 i IL-13, powstają
makrofagi M2 wydzielające czynniki immuno-
supresyjne, proangiogenne i łagodzące stan za-
palny. Komórki te określane są mianem makro-
fagów aktywowanych alternatywnie (ryc. 2.11 ).
W tkance nowotworowej jest relatywnie dużo
makrofagów. Określane są one makrofagami to-
warzyszącymi nowotworowi (tumor-associated
macrophages - TAM). Dominują wśród nich ma-
krofagi M2. Z kolei dla blaszek miażdżycowych
typowe są raczej makrofagi M1.
 ---------- komórki mikrogleju

makrofagi
płuca -1-- - ,~ makrofagi
węzłów
komórki limfatycznych
Kupffera
makrofagi
makrofagi śledziony
jam
surowiczych
(otrzewnej)

makrofagi
tkanki
łącznej makrofagi
szpiku

osteoklasty

Ryc. 2.1 O. Rozmieszczenie makrofagów tkankowych w organizmie człowieka.

Tabela 2.4. Ważniejsze czynniki aktywujące makrofagi

Czynniki egzogenne Czynniki endogenne

• Lipopolisacharydy (LPS) • Interferony, przede wszystkim IFN-y

• Muramylodipeptyd • Czynniki wzrostowe (M-CSF, GM-CSF)
• Zymosan • TNF-Cl
• Peptydoglikany • Leukotrien LTB4
• Formylowane peptydy uwalniane przez bakterie (f-MLP)
• Egzotoksyny bakteryjne (na przykład paciorkowcowe)
• Tioglikolat*

*Tioglikolat jest podłożem bakteryjnym używanym powszechnie w mikrobiologii, wykorzystywanym do nastrzykiwania

dootrzewnowego zwierząt doświadczalnych w celu uzyskania zwiększonej liczby makrofagów otrzewnowych.

41
 brana literatura
• Bohana-Kashtan O., Ziporen L., Donin N., Kraus 5., Fishelson Z. Cell signals transduced by comple-
ment. Mo/ee. lmmunol. 41, 583-597, 2004.
• Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., Fauler B., Uhlemann Y., Weiss D.S., Weinrauch Y., Zy-
chlinski A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science, 303, 1532-1535, 2004.
• Broz P., Monack D.M. Newly described pattern recognition receptors team up against intracellular
pathogens. Nature Rev. lmmunol. 13, 551-565, 2013.
• Canton J., Neculai D., Grinstein 5. Scavenger receptors in homeostasis and immunity. Nature Rev.
lmmunol. 13, 621-634, 2013.
• Delbridge L.M., O'Riordan M.X.D. lnnate recognition of intracellular bacteria. Curr. Opin. lmmunol.
19, 10-16, 2007.
• Fernaud 5., Evans R.W. Lactoferrin -a multifunctional protein with antimicrobial properties. Mo/ee.
lmmunol. 40, 395-405, 2003.
• Franchi L., Munoz-Planillo R., Nunez G. Sensing and reacting to microbes through the inflamma-
somes. Nature lmmunol. 13, 325-332, 2012.
• Hilchie A.L., Wuerth K., Hancock R.E. lmmune modulation by multifaceted cationic host defence
(antimicrobial) peptides. Nat. Chem. Biol. 9, 761-768, 2013.
• Lawrence T., Willoughby D.A., Gilroy D.W. Anti-inflammatory lipid mediators and insights into the
resolution of inflammation. Nature Rev. lmmunol. 2, 787-795, 2002.
• Message S.D., Johnston S.L. Host defense function of the airway epithelium in health and disease:
clinical background. J. Leukoc. Biol. 75, 5-17, 2004.
• Moore K.J., Sheedy F.J., Fisher E.A. Macrophages in atherosclerosis: a dynamie balance. Nature Rev.
lmmunol. 13, 709-721, 2013.
• Moretti J., Blander J.M. lnsights into phagocytosis-coupled activation of pattern recognition recep-
tors and inflammasomes. Curr. Opin. lmmunol. 26, 100-11 O, 2014.
• O'Neill L.A.J., Golenbock D., Bowie A.G. The history ofToll-like receptors - redefining innate immu-
nity. Nature Rev. lmmunol. 13, 453-460, 2013.
• Ricklin D., Lambris J.D. Complement in immune and inflammatory disorders: pathophysiological
mechanisms. J. lmmunol. 190, 3831-3838, 2013.
• Song D.H. Sensing of microbial molecular patterns by Toll -like receptors. lmmunol. Rev. 250, 216-
-229, 2012.

42
 A B
makrofag typu M 1 makrofag typu M2

INF-a, IL-ll3, IL-8, TGF-13 , katepsyna,

NO, wzrost właściwości wzmożona ekspresja
IFN-y żernych i zdolności receptorów zmiataczy,
prezentacji antygenu wytwarzanie czynników
proangiogennych
apoptotyczna
receptor dla
składników
dopełniacza
receptor receptor dla
fosfatydyloseryny
zmiatacz

Ryc. 2.11. Dwa typy skrajnie spolaryzowanych funkcjonalnie makrofagów: M1 (A) i M2 (B)
(zmodyfikowano wg: Lawrence i wsp., 2002) .

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • ♦ •••••••••• • ••• • ♦ • ••••••••••• ••• ••••••••••••• • • • •, •••••••••••

· Czy wiesz, że ...

Około 5% ludzi, z powodu mutacji genetycznych, ma bardzo obniżony poziom białka wiążącego .
mannozę (MBL) w surowicy. Defekt wytwarzania MBL ujawnia się u dzieci częstszym i cięższym
zachorowaniem na niektóre choroby zakaźne, a u dorosłych może zwiększać ryzyko wystąpienia
chorób autoimmunizacyjnych (m.in. tocznia rumieniowatego). U osób z niedoborem MBL stwier-
dzono 6-8-krotnie większe ryzyko zakażenia się wirusem HIV. Podejmowano próby terapii sub-
stytucyjnej - podawania rekombinowanego MBL .
. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

43
3 Przeciwciało, limfocyty B,
odpowiedź typu humoralnego
W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.
3.1. Na rycinie 3.1 przedstawiono typową
reakcję przeciwciało-antygen:
a) przeciwciało należy do podklasy lgM
b) przeciwciało może się wiązać z innym antyge-
nem fragmentem Fe
c) w sytuacji pokazanej na rycinie nie jest możli­
we, by jakiekolwiek inne przeciwciało związa­
ło się z antygenem
d) przeciwciało może należeć do podklasy lgG1
e) pokazana sytuacja indukuje klasyczną drogę
aktywacji dopełniacza
f) części zmienne łańcucha lekkiego i ciężkiego
są identyczne, ponieważ są kodowane przez
te same geny
3.2. Zmienność na złączach warunkująca du-
żą różnorodność przeciwciał:
a) wynika z łączenia się genów V i Fab
b) wynika z łączenia się genów C i J
c) zwiększa liczbę wariantów łańcuchów cięż­
kich i lekkich
d) jest uwarunkowana dużą ilością wariantów
genu V
e) zachodzi na poziomie translacji
f) zachodzi dzięki udziałowi transferazy nukleo-
tydów terminalnych (TdT)
3.3. Mutacje somatyczne, przyczyrnaJące się
do zwiększania różnorodności przeciwciał:
a) są to najczęściej delecje
b) są to najczęściej mutacje punktowe
c) występują porównywalnie często w genach
kodujących receptor dla antygenu limfocytu
T (TCR)
d) występują szczególnie często w przypadku
immunoglobulin syntetyzowanych w pier-
wotnej odpowiedzi immunologicznej
e) zachodzą w czasie proliferacji limfocytów B
w ośrodkach rozmnażania grudek limfatycz-
nych
f) występują równie często w fibroblastach
44
3.4. Enzymem krytycznym dla wystąpienia hi-
permutacji somatycznych w genach immuno-
globulinowych w limfocycie B jest:
a) kinaza białkowa aktywowana przez mitogen
b) fosfolipaza C-y (PLC-y)
c) kinaza ZAP-70
d) dehydrogenaza mleczanowa
e) deaminaza cytydyny indukowana przez akty-
wację (AID)
f) dysmutaza ponadtlenkowa
3.5. Geny uczestniczące w kodowaniu prze-
ciwciał to:
a) V i D
b) V, J i Fe
c) V, J i C
d) Fe i Fab
e) Fe i C
f) Fab, D iJ
3.6. Określenie „wyłączenie alleliczne" {allelic
exclusion) definiuje:
a) zdolność wytwarzania łańcuchów ciężkich
lub lekkich przeciwciał z wykorzystaniem ge-
nów tylko jednego z dwóch chromosomów
homologicznych
b) eliminację komórek przeszczepu szpiku, które
nie są zgodne pod względem cząsteczek MHC
z biorcą szpiku
c) łatwiejsze zapładnianie komórki jajowej przez
plemniki mające cząsteczki MHC różne od
tych, które są na komórce jajowej
d) wycinanie w odpowiedniej kolejności genów
dla łańcuchów ciężkich przeciwciał w proce-
sie przełączania klas
e) złuszczanie się z komórek przeszczepu, pod
wpływem przeciwciał, niektórych cząsteczek
MHC klasy I
f) unieczynnianie jednego z chromosomów X
w komórkach somatycznych kobiet
 Fab

r gion
C zawia owy

Ryc. 3.1. Interakcja przeciwciała z antygenem.

Ryc. 3.2. Gemtuzumab ozogamycyny - koniugat składający się z humanizowanego przeciwciała anty-CD33
połączonego z 4-6 cząsteczkami antybiotyku kalicheamycyny 1y1. Antybiotyk ten (izolowany z bakterii
Micromonospora echinospora ssp. ca/ichensis) uszkadza DNA.

............. . ................ .... ......... . ............. ................ . .......... . ,

Czy wiesz, że ...

Z przeciwciałami koniugowane są, oprócz toksyn roślinnych i bakteryjnych, również niektóre leki,
które z powodu silnej toksyczności i działań ubocznych nie mogą być podawane systemowo.
Przykładem jest kalicheamycyna - antybiotyk, który interkaluje z sekwencjami TCCT DNA i powo-
duje śmierć komórki. Związek ten jest składnikiem koniugatu gemtuzumab ozogamycyny (anty-
-CD33), stosowanego w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (ryc. 3.2). W 201 O roku (dziesięć lat od
czasu zarejestrowania) lek został w Stanach Zjednoczonych wycofany z rynku w wyniku doniesień ·
o braku skuteczności i dużej toksyczności. Bieżące badania pokazują jednak, że podawanie gen-
. tuzumabu ozogamycyny jest korzystne w wybranych grupach pacjentów z ostrą białaczką szpi-
. kową (z ostrą białaczką promielocytową) .
• • • • • • • • • • • • • • ♦ • • • ••••• • ♦ •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

45
3.7. W skład cząsteczki przeciwciała wchodzą:
a) dwa łańcuchy białkowe
b) cztery łańcuchy białkowe
c) sześć łańcuchów białkowych
d) cztery łańcuchy ciężkie
e) dwa łańcuchy lekkie
f) cztery łańcuchy lekkie
(komentarz)
3.8. Paratop:
a) jest częścią epitopu
b) jest fragmentem przeciwciała wiążącym an-
tygen
c) występuje we fragmencie Fe przeciwciała
d) występuje tylko w przeciwciałach klasy lgM
e) może przyłączać składnik C3 dopełniacza
f) nie występuje w formach polimerycznych
przeciwciał
3.9. Łańcuch ciężki przeciwciała:
a) może zawierać sześć homologicznych domen
b) nie zawiera części zmiennej
c) może być glikozylowany
d) łączy się z łańcuchem lekkim za pomocą
mostka dwusiarczkowego
e) jest syntetyzowany w limfocycie B jako drugi
po łańcuchu lekkim
f) ma w obrębie tego samego przeciwciała
identyczną sekwencję aminokwasową w czę­
ści zmiennej jak łańcuch lekki
3.1 O. Przeciwciała człowieka, podobnie jak
wiele białek w przyrodzie, mają związane oli-
gosacharydy. W lgG u człowieka oligosacha-
rydy:
a) mogą się wiązać z łańcuchami ciężkimi i lek-
kimi przeciwciała
b) stanowią ponad 50% masy cząsteczkowej
przeciwciała
c) zaangażowane są bezpośrednio w wiązanie
antygenu
d) są niezbędne do łączenia się łańcucha lekkie-
go z ciężkim
e) nie zawierają galaktozy
f) wpływają na siłę wiązania się przeciwciała
z receptorem dla fragmentu Fe na monocy-
tach i makrofagach
46
3.11. Na rycinie 3.3 przedstawiono przeciw-
ciała lgA1, lgG1 i lgE. Odcinek ogonowy prze-
ciwciała lgA1 umożliwia:
a) tra nsport przeciwciała przez łożysko
b) aktywację dopełniacza
c) interakcję z receptorem FrnRI
d) polimeryzację przeciwciała
e) wydłużenie czasu półtrwania przeciwciała
w krążeniu powyżej 30 dni
f) interakcję z antygenem
3.12. Fragment Fe przeciwciała:
a) uczestniczy w wiązaniu antygenu
b) powstaje w wyniku trawienia pepsyną
c) zawiera część łańcucha lekkiego
d) zawiera części łańcuchów ciężkich
e) obejmuje odcinek (-końcowy przeciwciała
f) obejmuje część zmienną przeciwciała
3.13. U człowieka występują:
a) dwie podklasy lgE i dwie podklasy lgA
b) dwie podklasy lgE i cztery podklasy lgA
c) dwie podklasy lgA i cztery podklasy lgG
d) cztery podklasy lgM i dwie podklasy lgA
e) dwie podklasy lgG i cztery podklasy lgA
f) cztery podklasy lgM i dwie podklasy lgE
(komentarz)
3.14. Przeciwciała klasy lgM:
a) mogą tworzyć formy polimeryczne
b) aktywują komórki tuczne
c) przechodzą przez łożysko i w związku z tym
odgrywają dominującą rolę wśród innych
przeciwciał w ochronie noworodka
d) aktywują dopełniacz drogą klasyczną
e) dominują we wtórnej odpowiedzi immunolo-
gicznej (humoralnej)
f) jest ich w surowicy mniej niż przeciwciał lgE
3.15. Przeciwciała klasy lgE:
a) zawierają trzy domeny w części stałej łańcu-
cha ciężkiego
b) należą do anafilatoksyn
c) składają się z czterech łańcuchów ciężkich
d) stężenie tych przeciwciał we krwi jest większe
niż stężenie lgD
e) blokują degranulację komórki tucznej po
związaniu się z FrnRI
f) zawierają część zmienną w obrębie łańcucha
lekkiego
 r gin
zawia owy

d inek

lg I lgGI lgE

Ryc. 3.3. Różnice w budowie przeciwciał, wpływające na ich funkcje biologiczne, na przykładzie lgG1, lgE
i lgA. Przeciwciało lgE (a także lgM) ma zamiast regionu zawiasowego dodatkową domenę, przez co jest
bardziej „giętkie". lgA 1 ma dosyć długi region zawiasowy; niektóre bakterie wydzielają enzymy rozbijające
wiązania w tym regionie, przez co częściowo następuje utrata funkcji obronnej tych przeciwciał. lgA1 mają
ponadto przyłączony do fragmentu Fe odcinek ogonowy umożliwiający polimeryzację (zmodyfikowano wg:
Woof i wsp., 2004).

Tabela 3.1. Polskie mianownictwo przeciwciał monoklonalnych (PM) stosowanych w klinice

Końcówka Rodzaj PM lub dziedzina zastosowania Przykład

(wstawka) w nazwie
-omab PM mysie tozytum omab
-amab PM szczurze
-ksymab PM chimeryczne bazyli ksymab
-zumab PM humanizowane trastu zumab
-umab PM ludzkie adalim umab
-ksyzumab PM chimeryczne/humanizowane derli ksyzumab
-aksomab PM hybrydowe mysz/szczur bispecyficzne katum aksomab
-ba(k)- lub -b- PM stosowane w zakażeniach bakteryjnych nebakumab
-cy(r)- lub -c- PM stosowane w chorobach układu krążenia abcyksymab
-fu(ng)- lub -f- PM stosowane w leczeniu zakażeń grzybiczych efung umab
-ki(n)- lub -k- PM nakierowane na interleukinę kana kin umab
-le(s)- PM stosowane w kontekście stanów zapalnych fano lesomab
-li(m)- lub -1- PM oddziałujące na układ odpornościowy i limfocyty bazyli ksymab
-neu(r)- PM oddziałujące na układ nerwowy bapi neuzumab
-o(s}- PM wpływające na proces kościotworzenia denosumab
-tu(m)- lub -t- PM stosowane w onkologii: ibrytum omab
zamiennie:
-ko(l)- w terapii raka jelita grubego edrekol omab
-me(I)- w terapii czerniaka ekromeksymab
-go(w)- w terapii raka jajnika oregowomab
-pr(o)- w terapii raka gruczołu krokowego ka pro mab
-wi(r)- lub -w- PM stosowane w kontekście zakażeń wirusowych paliwi zumab

47
3.16. Immunoglobuliny lgG: 3.20. Przeciwciała monoklonalne:
a) występują w wydzielinach w znacznie więk­ a) nie różnią się budową od zwykłych przeciw-
szym stężeniu niż w osoczu ciał
b) ich okres półtrwania w osoczu jest dłuższy niż b) można z nimi sprzęgać immunotoksyny
lgE c) nie aktywują układu dopełniacza
c) są wytwarzane przez limfocyty B i bazofile d) używane są w testach ELISA
d) tworzą w osoczu dimery e) wytwarzane są przez hybrydy dwóch limfocy-
e) są wytwarzane głównie w odpowiedzi hu mo- tów B o odmiennej swoistości
ra Inej pierwotnej f) mysie przeciwciała są trudniejsze w produkcji
f) nie uczestniczą w aktywacji układu dopełnia­ niż ludzkie
cza drogą klasyczną (komentarz)

3.17. Immunoglobuliny lgG dominują, w po-

3.21. Na rycinie 3.4 przedstawiono przeciw-
równaniu z innymi klasami, w surowicy czło­
ciała o identycznej swoistości, które w części
wieka {stanowią 70-80% ogólnej ilości im- kodowane są przez geny mysie {pola fiołko­
munoglobulin). Ich stężenie w surowicy: we) i w części - przez geny człowieka {pola
a) wynosi 8-16 mg/ml
pomarańczowe).
b) wynosi 5-8 mg/ml
a)A- jest przeciwciałem chimerycznym
c) wynosi 2-5 mg/ml
b)A- to przeciwciało o podwójnej swoistości
d) nie przekracza 2 mg/ml
c) A- to przeciwciało antygenizowane
e) jest mniejsze niż stężenie albuminy w suro-
d) A- to tak zwane przeciwciało humanizowane
wicy
(uczłowieczone)
f) jest mniejsze niż stężenie lgG w ślinie
e) B - to przeciwciało antygenizowane
(komentarz) f) B - jest przeciwciałem humanizowanym

3.18. Przeciwciała nie aktywujące dopełnia­ 3.22. Przeciwciało chimeryczne:

cza lub o nieznacznej zdolności aktywacji te- a) to przeciwciało monoklonalne mysie rozpo-
go układu drogą klasyczną to: znające wybiórczo antygeny ludzkie
a) lgG1 b) to przeciwciało sprzęgnięte z toksyną
b) lgG2 c) jest mniej immunogenne niż klasyczne prze-
c) lgG3 ciwciało monoklonalne mysie
d) lgG4 d) to jednołańcuchowe białko wiążące antygen
e) lgE e) zawiera cztery różne miejsca wiążące antygen
f) lgM f) nazywane jest również abzymem

3.19. Wskaż właściwe uporządkowanie pod- 3.23. Przeciwciała o podwójnej swoistości:

klas przeciwciał lgG według zdolności akty- a) mogą zawierać cztery fragmenty Fab
wacji układu dopełniacza {od przeciwciał b) mogą zawierać dwa fragmenty Fab
najsilniej aktywujących dopełniacz do naj- c) mogą zawierać jeden fragment Fab
słabszych/nieefektywnych): d) wytwarzane są przez komórki szpiczaka
a) lgG2 > lgG4 > lgG1 > lgG3 e) wytwarzane są przez plazmocyty
b) lgG4 > lgG3 > lgG2 > lgG1 f) nie zawierają łańcuchów lekkich
c) lgG4 > lgG2 > lgG1 > lgG3 (komentarz)
d) lgG2 > lgG1 > lgG4 > lgG3
e) lgG3 > lgG1 > lgG2 > lgG4
f) lgG1 > lgG2 > lgG3 > lgG4

48
 Ryc. 3.4. Pochodne przeciwciał
monoklonalnych o zastosowaniu
terapeutycznym.

Tabela 3.2. Ważniejsze odkrycia dotyczące przeciwciał

Rok odkrycia Rodzaj odkrycia

1890 Odkrycie przeciwbakteryjnych właściwości surowicy od immunizowanych zwierząt, uży­
cie określenia „przeciwciała" (von Behring i Kitasato)
1939 Stwierdzenie rozmieszczenia przeciwciał we frakcji gammaglobulin (Kabat i Tiselius)
1959 Określenie chemicznej struktury przeciwciała (Porter, Edelman)
1975 Opracowanie metodyki produkcji przeciwciał monoklonalnych (Kóhler i Milstein)
1970/1980 Identyfikacja genów kodujących przeciwciała (Tonegawa i wsp.)
1986 Zarejestrowanie pierwszego przeciwciała monoklonalnego jako leku (muromonab - za-
stosowanie w odrzucaniu przeszczepu)
2002 Zarejestrowanie w klinice pierwszego w pełni ludzkiego przeciwciała monoklonalnego
(adalimumab - zastosowanie w leczeniu RZS)
2009 Rejestracja w klinice pierwszego przeciwciała monoklonalnego bispecyficznego (katu-
maksomab - leczenie wodobrzusza w przebiegu nowotworu)

••••••• ♦ ••••••••••••••••••••••••••• ♦ •••••••• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •, •••••••• • • •

· Czy wiesz, że ...

Pierwszym monoklonalnym przeciwciałem zarejestrowanym do stosowania w klinice było prze-
ciwciało OKT3 (anty-CD3, muromonab). Przeciwciało to zostało stworzone przez P. Kunga i G.
Goldsteina w 1979 roku. W pierwszych próbach klinicznych w 1981 roku udowodniono efektyw-
ność tego przeciwciała w hamowaniu ostrego odrzucania przeszczepu. Zaaprobowano je do uży­
cia w transplantologii w 1986 roku. Obecnie rzadko stosowane .
• ♦ ••• • • ••••• • • ••• ••••••••••••• •••••••••••••• •••••••• •• ••• • • ••••• ••••••••• •••••••••

• • • • • • • • • • • • • ♦ ••••• ♦ ••• ♦ ••••• + ••• ♦ ••••• ♦ ••••• ♦ ••••••••••••• ♦ ••• ♦ • • • • • • • •, • • • • • • • • • • •

Adresy internetowe:
I http://www.drugs.com - spis alfabetyczny leków (w tym przeciwciał monoklonalnych), ich efek-
tów ubocznych i interakcji.
I http://www.clinicaltrials .gov - próby kliniczne prowadzone w USA, w tym także dotyczące wy-
korzystania przeciwciał monoklonalnych.
I http://www.fiercebiotech.com/tags/fda-official - informacje o decyzjach FDA, dotyczą­ bieżące
ce leków (w tym przeciwciał monoklonalnych), szczepionek, firm farmaceutycznych, prób kii-
.·. nicznych itp. . •·
.. . ...... .. .. .. ......... ... .. ........ ..... ........................... .............. .

49
3.24. Na rycinie 3.5 przedstawiono komórkę
plazmatyczną z jej typowymi cząsteczkami
powierzchniowymi i czynnikami transkryp-
cyjnymi. Komórki plazmatyczne:
a) powstają z limfocytów B
b) nie występują w śledzionie
c) nie dzielą się
d) mają ziarna zawierające histaminę
e) mają zdolność ruchu pełzakowatego
f) wytwarzają przeciwciała lgM, lecz nie lgG
3.25. Kompleksy immunologiczne:
a) składają się wyłącznie z przeciwciał
b) precypitują łatwiej w przypadku dużego nad-
miaru antygenu
c) mogą aktywować układ dopełniacza
d) odkładają się łatwo w ścianie dużych żył
e) przykładem indukowanej przez nie choroby
jest kłębkowe zapalenie nerek
f) przyłączenie do nich składników dopełniacza
hamuje ich fagocytozę
3.26. Limfocyty 8 można podzielić na dwie
subpopulacje: 81 i 82. Limfocyty 81 a mają
na powierzchni cząsteczki CDS. Inne cechy
tych limfocytów to:
a) są one większe niż przeciętne limfocyty B
b) wytwarzają wielospecyficzne przeciwciała lgM
o małym powinowactwie do antygenu
c) uczestniczą głównie w odpowiedzi immuno-
logicznej wtórnej
d) charakterystyczny dla nich marker CD5 jest
wyjątkowy i nie występuje na innych komór-
kach układu odpornościowego
e) wytwarzane przez nie przeciwciała często są
skierowane przeciwko autoantygenom
f) przewlekłe białaczki limfatyczne rzadko wy-
wodzą się z komórek tej subpopulacji
3.27. Limfocyty 8 u człowieka:
a) dojrzewają w szpiku
b) dojrzewają w grasicy
c) dominują w strefie przykorowej węzłów lim-
fatycznych
d) powstają z mieloblastów
e) identyfikowane są na podstawie markerów
powierzchniowych CD19 lub CD20
f) stanowią większość wśród limfocytów krwi
50
3.28. Na rycinie 3.6 przedstawiono etapy doj-
rzewania limfocytów 8. Znaki zapytania od-
powiadają obecnym na powierzchni dojrza-
łych dziewiczych limfocytów 8 receptorom
immunoglobulinowym:
a) mlgG i mlgM
b) mlgG i mlgD
c) mlgG i mlgA
d) mlgG i mlgE
e) mlgM i mlgA
f) mlgM i mlgD
3.29. Zjawisko dojrzewanie powinowactwa,
podczas którego dochodzi do wzrostu powi-
nowactwa przeciwciał do antygenu w trakcie
toczącej się odpowiedzi immunologicznej:
a) zachodzi dzięki mutacjom w genach dla częś­
ci zmiennych łańcuchów przeciwciał
b) nie dotyczy przeciwciał lgG
c) zachodzi w plazmocytach, lecz nie dotyczy
wcześniejszych form limfocytów B
d) zachodzi w centralnych narządach limfatycz-
nych
e) uczestniczą w nim lizosomy
f) uzależnione jest od rekombinacji segmentów
genowych V, Di J
3.30. W przypadku odpowiedzi immunolo-
gicznej typu humoralnego:
a) jej wystąpienie uzależnione jest zawsze od
wcześniejszej interakcj i limfocytu B z antyge-
nem i limfocytem T pomocniczym
b) w jej regulacji uczestniczy układ dopełnia­
cza
c) najpierw wytwarzane są przeciwciała klasy
lgG, potem lgM
d) na wytwarzanie przeciwciał nie wpływa IL-6
e) odgrywa ona dominującą rolę w reakcjach
odpornościowych w zakażeniu prątkami
gruźlicy
f) w jej regulacji uczestniczą obecne na limfocy-
tach B cząsteczki CD19, CD21 i FcyR
(komentarz)
 CXCR4

Blimp-1
Zmniejszona ekspresja
lub brak cząsteczek
typowych dla limfocytów
• MHC kl. II
• B220
• CD19, CD20, CD21, CD22
• CXCR5, CCR7

Ryc. 3.5. Komórka plazmatyczna. Blimp-B lymphocyte-induced maturation protein, XBP-Xbox binding protein.

· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· · · • • • • · • szpik

limfocyt limfocyt niedojrza ły dojrzały

pro-B pre-B limfocyt B limfocyt B

iO macierzysta
komórka
macierzysta
komórka
o o o o
: k1wiotworzenia limfoidalna

ekspresja genów CD45/B220 CD45/B220 CD45/B220 CD45/B220

i białek: (RAG-1) RAG-1 mlgM
(RAG-2) RAG-2 CDlO
TdT V-pre-B ] pre-BCR CD19
Pax5 A5
CDl0 łańcuch µH CD19
CD19 CD20
CD21
CD22
rearan żacja genów: DJH VLJL

VHDJH
' ..........................................................................................

Ryc. 3.6. Schemat dojrzewania limfocytu B. TdT -transferaza nukleotydów terminalnych, odpowiedzialna za
doczepianie nukleotydów na złączach V/D i O/J; RAG-7 i RAG-2 (recombination activating gene) - geny
kodujące białka uczestniczące w procesie rekombinacji V(D)J.

51
3.31. Poziom przeciwciał lgG we krwi w sta-
nie zdrowia jest stały, ponieważ proces synte-
zy tych przeciwciał jest równoważony ich
katabolizmem. Główną rolę ochronną przed
nadmiernym katabolizmem przeciwciał lgG
pełni{ą):
a) białko (-reaktywne w osoczu
b) fibronektyna w płynie tkankowym
c) receptory lektynowe na monocytach i makro-
fagach
d) receptory FcyRI I na komórkach żernych
e) receptory FcRn na komórkach śródbłonka
f) fibrynogen w osoczu
(komentarz)
3.32. W zależności od ruchliwości elektrofo-
retycznej białka surowicy są klasyfikowane
w grupach: albuminy, cx1 -globuliny, cxrglo-
buliny, ~-globuliny i y-globuliny. Frakcja
y-globulin zawiera głównie:
a) lgG i lgA
b) lgG i lgM
c) lgM i lgE
d) lgM i lgA
e) lgA i lgE
f) lgA i lgD
(komentarz)
3.33. Preparaty immunoglobulin do stosowa-
nia dożylnego {IVIG) lub podskórnego (SCIG):
a) zawierają głównie lgM
b) zawierają przede wszystkim lgG
c) nie podaje się ich noworodkom
d) zawierają przeciwciała monoklonalne
e) przygotowywane są z krwi bydlęcej
f) podaje się je w małopłytkowości samoistnej
(komentarz)
3.34. Cząsteczka(i) o charakterze receptora
dla fragmentu Fe przeciwciała lgG (FcyR) to:
a) CD2
b) CD11
c) CD16
d) CD28
e) CD64
f) CD120
52
3.35. Głębokie upośledzenie odporności hu-
moralnej - agammaglobulinemia sprzężona
z chromosomem X (Brutona) wynika z:
a) mutacji w obrębie genu dla kinazy BTK
b) niedoboru deaminazy adenozyny
c) zaburzenia dojrzewania limfocytów B w szpi-
ku
d) nadmiernego katabolizmu wszystkich pod-
klas przeciwciał
e) niemożności kooperowania limfocytów B
z limfocytami T
f) niemożności przekształcania się dojrzałych
limfocytów B w komórki plazmatyczne
3.36. Białko Bence-Jonesa:
a) występuje w osoczu i jest charakterystyczne
dla reumatoidalnego zapalenia stawów oraz
innych chorób autoimmunizacyjnych
b) zamiennie bywa nazywane amyloidem
c) składa się z pojedynczych lub powiązanych
w dimery łańcuchów lekkich przeciwciał
d) wytwarzane jest w gruźlicy przez stymulowa-
ne nadmiernie makrofagi, tworząc gruzełki
w płucach
e) jest jednym z białek wytwarzanych przez eo-
zynofile; uwalniane podczas procesów aler-
gicznych polimeryzuje w kryształy Charcota-
-Leydena
f) identyfikuje się je w moczu osób chorych na
szpiczaka mnogiego
3.37. Spośród trzech podstawowych typów
receptorów dla fragmentu Fe przeciwciał lgG
u człowieka:
a) Fcy RII i FcyRIII mogą wiązać wolne lgG
b) Fcy RI jest charakterystyczny dla komórek NK
c) FcyRI nie należy do cząsteczek immunoglobu-
linopodobnych
d) FcyRIIIB, występujący głównie na neutrofi-
lach, jest umocowany w błonie komórkowej
za pośrednictwem łącznika z glikofosfatydy-
loinozytolu
e) Fcy RII i FcyRIII wiążą sekwencje aminokwa-
sowe w obrębie domeny CH 1 przeciwciała
lgG
f) receptorem o największym powinowactwie
do lgG jest FcyRIII
(komentarz)
Tabela 3.3. Stężenie podklas lgG w surowicy u dzieci w zależności od wieku (Gregorek, 1995)

Stężenie immunoglobulin (mg/dl) (średnia geometryczna)

Wiek lgG1 lgG2 lgG3 lgG4

(Krew pępowinowa) 628 150 49 15

4-6 miesięcy 286 51 27 8
7-12 miesięcy 368 60 26 10
1-3 lata 579 86 40 17
3-5 lat 555 116 41 19
5-8 lat 633 156 40 30
8-12 lat 673 205 55 26
12-14 lat 704 269 50 33
14-16 lat 739 274 56 48
Dorośli 698 285 61 46

Streplococcus

prz iwciała
CaroRx

(eliminacja
. mu/an.

• u uwanie
kamienia
tan przed terapią : n 2 bnego Rep pulacja jamy u tncj
:1,ęb 1agrożone próchnicą. p17e7, bakterie nie wywoh.1jące
kt rej sprzyjają bakt rie próchni y i -.: ype łn ienie
. mutans prz z ni ni 2y po ba tcriach
. murem

Ryc. 3. 7. Przeciwciało CaroRx w zapobieganiu próchnicy .

. .. . . . . . . . ·• .................................................................. . .. .
..

· Czy wiesz, że ...

Przeciwciała monoklonalne i rekombinowane białka mogą być wytwarzane przez odpowiednio ·
zmodyfikowane rośliny (np. tytoń). Takie przeciwciała określa się jako „plantibodies". Wyprodu-
kowano między innymi roślinne przeciwciała przeciwko bakteriom Streptococcus mutans, chro-
niące przed próchnicą (CaroRx - przeciwciała wydzielnicze lgA) (ryc. 3.7) i białko o potencjalnym
znaczeniu w profilaktyce infekcji górnych dróg oddechowych (RhinoRx, białko fuzyjne składające
s i ę z wydzielniczego przeciwciała lgA i cząsteczki ICAM-1 ). RhinoRx ma charakter białka wabika
dla rynowirusów (wirusy te zakażają komórki za pośrednictwem ICAM-1 ). W maju 2012 roku
w Stanach Zjednoczonych został zarejestrowany do leczenia u ludzi enzym taligluceraza alfa
(Elelyso) - pierwszy lek wytwarzany z użyciem modyfikowanych genetycznie komórek roślin (mar-
chwi) (stosowany u chorych z chorobą Gauchera typu 1).
♦ ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• • ••••••••••••••••••••• • •••••••••••••••••••

53
 dpowiedzi i komentarze
3.1.---d-- lgA (lgA 1 i lgA2). Podklasy lgG różnią się wieloma
cechami (tab. 3.4). W przypadku lgA, podklasa
lgA2 nie ma, w porównaniu z lgA 1, 13 amino-
3.2. - - C - - f kwasów w regionie zawiasowym i w związku
z tym jest znacznie bardziej oporna na degradu-
jące działanie enzymów wydzielanych przez nie-
3.3. - b - - e-
które bakterie. Szczególnie duży odsetek lgA2
występuje w wydzielniczych lgA (S-lgA) w okręż­
3.4. - - - - e - nicy i wydzielinie pochwy.

3.5. a - C - - - 3.14. a - - d - -

3.6. a - - - - - 3.15.-----f

3.7. - b - - e- 3.16. - b - - - -
Cząsteczka przeciwciała jest zbudowana z czte-
rech łańcuchów polipeptydowych: dwóch iden-
3.17. a - - - e -
tycznych łańcuchów lekkich (L) i dwóch łań­
Stężenie lgG w surowicy waha się w warunkach
cuchów ciężkich (H). Są one połączone mostka-
zdrowia w szerokim zakresie i wynosi 8-16 mg/
mi dwusiarczkowymi. Łańcuch lekki ma dwie tak
/ml. Przeciwciała lgG mieszczą się we frakcji gam-
zwane domeny homologiczne: VL, stanowiącą
maglobulin. Pod względem ilości stanowią drugą
jednocześnie część zmienną (variable) tego
(po albuminie) frakcję białek surowicy. W ujęciu
łańcucha, i CL, będącą częścią stałą (constant).
ilościowym albuminy przeważają w stosunku do
Łańcuch ciężki zawiera cztery domeny (w lgG,
gammaglobulin w zakresie 4: 1-5: 1.
lgD i lgA) lub pięć domen (w lgE i lgM). Jedna
z nich stanowi część zmienną (VH), a pozostałe
- licząc od części zmiennej - to: CH 1, CH2, CH3 3.18.---de-
oraz ewentualnie CH4.

3.19.----e-
3.8. - b - - - -

3.20. a - - d - -
3.9. - - cd - -
Przeciwciała monoklonalne mają identyczną
strukturę i aktywność biologiczną jak przeciwciała
3.1 O. a - - - - f normalne (ryc. 3.8). Pierwotnie produkowano
przeciwciała monoklonalne mysie z powodu trud-
ności ustalenia metodyki produkcji przeciwciał
3.11. - - - d - - monoklonalnych ludzkich. Aktualnie przeciwciała
monoklonalne produkowane są w celach komer-
cyjnych z wykorzystaniem zmodyfikowanych ge-
3.12.---de-
netycznie linii komórkowych: chomiczej (CHO -
chinese hamster ovary) lub mysich (Sp2/0 lub
3.13. - - C - - - NS0). Przeciwciała monoklonalne wprowadzane
U człowieka podklasy przeciwciał występują w ostatnim czasie do kliniki to głównie przeciw-
w obrębie lgG (lgG1, lgG2, lgG3 i lgG4) oraz ciała humanizowane lub w pełni ludzkie.

54
Tabela 3.4. Właściwości podklas przeciwciał lgG człowieka

lgG1 lgG2 lgG3 lgG4

Stężenie w surowicy (mg/ml) (osoby dorosłe) 7 2,9 0,6 0,5
(zakres) (3-10) (1-7) (0,2-2) (0-1,3)
Liczba wiązań dwusiarczkowych między łańcuchami ciężkimi 2 4 11 2
Wiązanie się z receptorami
FcyRI +++ +++ +
FcyRII + +
FcyRIII + +
Podatność na enzymy hydrolityczne + + +++ +
Interakcja z antygenami polisacharydowymi w otoczkach bakterii, + +++ +
np. Haemofilus influenzae i Streptococcus pneumoniae
Interakcja z antygenami białkowymi +++ + + +
Wiązanie białka A Staphy/ococcus aureus + + +
Zdolność indukcji kaskady dopełniacza (wiązanie składnika C1 q) ++ + +++
Zdolność spontanicznej agregacji +

c toto yczno, , komórko\ a zal żna od prz i, ciał c totok yczno ·ć zależna od udziału dop łni cza

limfo yt
e ektorowy tra uzumab HER-2/neu
np. K Ty

blokO\ ani wiąnmia iy ligandu z r c plorem neutralizowanie ligandu

EGF

receptor dla T F-a

indukowanie apoptozy komórki nowotworowej aktywa ~a limfocytu

prL L prz ·i, ciało o działamu agoni t czn m po zablokowaniu ygnału hamującego

cz. MH kJ. I
prezentuj ąca antygen

Ryc. 3.8. Mechanizmy działania przeciwciał monoklonalnych niemodyfikowanych.

55
3.21. a - - - - f
3.22. - - C - - -
3.23. ab - - - -
Istnieją różne formy przeciwciał o podwójnej
swoistości (bispecyficznych), co zależy od sposo-
bu ich produkcji. Przykładem tych przeciwciał
jest dimer powstały przez chemiczne związanie
dwóch przeciwciał o odmiennej swoistości - za-
wiera on wówczas cztery fragmenty Fab. Można
również wiązać, za pomocą chemicznego łączni­
ka, dwa fragmenty Fab uzyskane z różnych prze-
ciwciał. Przeciwciała bispecyficzne mogą być
również produkowane w sposób „naturalny"
przez komórki powstałe z fuzji dwóch linii hybry-
doma. W takich komórkach są produkowane,
oprócz przeciwciał o podwójnej swoistości, tak-
że przeciwciała monospecyficzne, bowiem za-
równo łańcuchy ciężkie, jak i lekkie łączą się
w sposób przypadkowy.
Przeciwciała o podwójnej swoistości mają naj-
szersze potencjalne zastosowanie w onkologii.
Najczęściej jedna „swoistość" nakierowana jest
na antygen nowotworowy, a druga - na cząs­
teczkę obecną na limfocytach T (np. CD3) lub
na komórce NK (np. Fcy RIII). Interakcja z cząs­
teczkami powierzchniowymi limfocytów Ti ko-
mórek NK ma na celu wyzwolenie mechaniz-
mów cytotoksyczności tych komórek z pominię­
ciem naturalnej drogi aktywacji.
Odmianą przeciwciał bispecyficznych są tzw. BiTE
(bispecific T-cell engagers). Są to cząsteczki za-
wierające 2 jednołańcuchowe białka wiążące an-
tygen (scFv) o różnych swoistościach. Przykładem
BiTE jest blinatumomab (anty-CD19 x anty-CD3)
(ryc. 3.9). Uzyskano zachęcające wyniki po za-
stosowaniu blinatumomabu w leczeniu ostrej
białaczki limfoblastycznej wywodzącej się z limfo-
cytów B. Komórki tej białaczki wykazują ekspresję
cząsteczki CD19.
3.24. a - C - - -
3.25. - - C - e -
3.26. - b - - e -
3.27. a - - - e -
56
3.28. - - - - - f
3.29. a - - - - -
3.30. - b - - - f
Do zajścia efektywnej odpowiedzi humoralnej
konieczne jest najczęściej rozpoznanie danego
antygenu przez limfocyt B przy współudziale
limfocytów T. W niektórych jednak przypadkach
stymulacja limfocytu B, prowadząca do wytwa-
rzania przeciwciał, nie wymaga kooperacji z lim-
focytami T. Zależy to od rodzaju antygenu.
Pierwszy typ odpowiedzi określany jest jako gra-
siczozależny, a antygeny zdolne do indukcji tej
odpowiedzi nazywane są grasiczozależne. Ana-
logicznie, odpowiedź humoralna nie wymagają­
ca obecności limfocytów T (możliwa do indukcji
u myszy bezgrasiczych, czyli nagich) określana
jest jako grasiczoniezależna i jest wywoływana
przez antygeny grasiczoniezależne.
Antygeny grasiczoniezależne to najczęściej wielko-
cząsteczkowe związki o charakterze polimerów,
mające w swej strukturze powtarzające się deter-
minanty. Z reguły są to związki trudno degrado-
walne, część z nich ma właściwości aktywacji wie-
lu klonów limfocytów B. Należy do nich lipopoli-
sacharyd (LPS)-składnik ścian bakterii gramujem-
nych. W odpowiedzi na antygeny grasiczonieza-
leżne nie dochodzi zazwyczaj do przełączania klas
i produkcji przeciwciał innych niż lgM. Ponadto,
odpowiedź ta cechuje się krótkotrwałą pamięcią
immunologiczną. Standardowymi, grasiczonieza-
leżnymi antygenami są także dekstran i Ficoll.
Regulacja aktywności limfocytu Bi wytwarzania
przeciwciał jest pod kontrolą wielu czynników.
Wśród nich można wyróżnić wydzielane przez
limfocyty T cytokiny, fragmenty składnika C3 do-
pełniacza, a także kompleksy immunologiczne.
Na rycinie 3.1 O przedstawiony jest model, w któ-
rym antygen ze związanym fragmentem C3d do-
pełniacza mostkuje receptor immunoglobuli-
nowy limfocytu B (BCR) z receptorem CD21
(CR2) dla dopełniacza (lewa strona rysunku).
W wyniku następczej fosforylacji tyrozyn cząs­
teczki CD19 i aktywacji kinaz tyrozynowych do-
chodzi do obniżenia progu pobudzenia limfo-
cytu B i łatwiejszej aktywacji komórki poprzez
BCR. Odwrotna sytuacja zachodzi wtedy, gdy
mostkowany jest BCR i receptor dla fragmentu
Fe przeciwciała lgG (FcyRIIB) przez kompleks an-
tygen-przeciwciało (prawa strona ryciny). Pro-
 ................
s cF v a nty - C D3 ··-. ..
limfocyt T

TCR

VH
CD3
: ·· .. s cFv a nty - C D 1~./
·....

CD19 + ~ ......
( 'i$t ). .....
........
qfb
ąfh

komórka blina tumom a b

Ryc. 3.9. Mechanizm przeciwnowotworowego działania blinatumomabu - wariantu przeciwciała monoklo-

nalnego o podwójnej swoistości z grupy BiTE (bispecific T-cell enganger).

CD2 1
( R2)

a
kinaza P13
kinaza Fyn fo fataza HP-1
inaza L n

AKTYW J KO. lÓR ·1

Ryc. 3.1 O. Udział cząsteczki CD21 (receptor CR2 dla fragmentu C3d dopełniacza) i receptora FcyRIIB1 dla
lgG w kostymulacji limfocytu B.

57
wadzi to do przekazania negatywnego sygnału,
hamującego funkcje limfocytu B.
3.31. - - - - e -
Receptor FcRn (neonatal Fe receptor for lgG - no-
worodkowy receptor dla Fe lgG) został pierwotnie
zidentyfikowany na komórkach nabłonka jelito-
wego noworodków szczurzych. Umożliwia on
transport połkniętych z mlekiem lgG ze światła
jelita do krwi. Z czasem okazało się, że analo-
giczny receptor pełni rolę ochronną w stosunku
do lgG w osoczu, ograniczając ich degradację.
Receptor ten ma budowę podobną do cząsteczki
MHC klasy I - składa się z łańcucha a1 i ~2-mi-
kroglobuliny i występuje w błonie komórkowej
komórek śródbłonka. Przeciwciała lgG, które
przedostają się z porcjami osocza do pęcherzy­
ków pinocytarnych komórek śródbłonka, wiążą
się z receptorami FcRn w warunkach obniżonego
pH (6,0 - 6,5) i unikają w ten sposób degradacji
w lizosomach. Są one następnie uwalniane z po-
wrotem do krwi. W podobny sposób podlega re-
cyrkulacji zawarta w osoczu albumina. Warto
wspomnieć, że podobny do FcRn receptor jest
odpowiedzialny u człowieka za transport mat-
czynych lgG w łożysku do krwi płodu.
3.32. a - - - - -
Surowica ludzka zawiera znaczne ilości białka
(6-8 g w 100 ml). Frakcja y-globulin, stanowiąca
w przybliżeniu 14-17% ogólnej ilości białek su-
rowicy, obejmuje białka wolno migrujące, o sto-
sunkowo dużej masie cząsteczkowej, wśród
których dominują lgG i lgA. lgM są rozmieszczo-
ne raczej we frakcji ~-globulin (ryc. 3.11 ).
3.33. - b - - - f
Preparaty immunoglobulin do podawania dożyl­
nego (IVIG) lub podskórnego (SCIG) są koncen-
tratami przeciwciał o szerokim zakresie działania,
przygotowywanymi z pełnej krwi człowieka.
Według zaleceń WHO powinno się je uzyskiwać
z krwi co najmniej 1OOO dawców, by zapewnić
maksymalnie szeroki zakres swoistości w stosun-
ku do drobnoustrojów chorobotwórczych i ich
toksyn. Preparaty immunoglobulin zawierają
standardowo ponad 95% lgG, a rozkład poszcze-
gólnych podklas odpowiada ich rozkładowi
w zwykłej surowicy. Preparaty immunoglobulino-
we powinny zawierać jak najmniejszą domieszkę
58
innych klas przeciwciał. Podobnie, nie powinno
być w nich zbyt wiele agregatów przeciwciał, mo-
gących wywołać reakcje anafilaktyczne.
Immunoglobuliny podawane są najczęściej sub-
stytucyjnie, we wrodzonych i nabytych zaburze-
niach odporności:
• w agammaglobulinemii sprzężonej z chromo-
somem X (Brutona)
• w pospolitym zmiennym niedoborze odpor-
ności (CVID)
• w ciężkim złożonym niedoborze odporności
(SCID)
• w niedoborze odporności po oparzeniach.
Wskazaniem do podawania dożylnego immuno-
globulin może być posocznica noworodków,
zwłaszcza noworodków urodzonych przed-
wcześnie (większość przekazywanych z krwi
matki przez łożysko przeciwciał lgG przechodzi
do płodu po 34 tygodniu ciąży - niemowlęta
urodzone przed tym okresem będą miały szcze-
gólnie niski poziom immunoglobulin). W po-
socznicy noworodków wykazano korzystne
działanie immunoglobulin podawanych zarów-
no profilaktycznie, jak i leczniczo.
Obok zaburzeń odporności, preparaty immuno-
globulinowe stosowane są w małopłytkowości
samoistnej (idiopathic thrombocytopenic pur-
pura - ITP). Jest to choroba autoimmunizacyjna,
w której dochodzi do niszczenia płytek krwi
i skazy krwotocznej, wynikających z obecności
przeciwciał przeciwko antygenom płytek krwi
i ich prekursorom. Podawanie dożylne immuno-
globulin powstrzymuje proces niszczenia płytek.
Podobnie, immunoglobuliny podawane dożyl­
nie działają korzystnie w zespole Guillaina-Bar-
rego i stwardnieniu rozsianym.
Oprócz preparatów immunoglobulinowych za-
wierających całe cząsteczki przeciwciał, w klinice
są stosowane preparaty modyfikowane, zawie-
rające fragmenty F(ab'h (przeciwciała pozba-
wione części Fe). Fragmenty F(ab'h cechuje
krótki okres półtrwania we krwi (2-36 godzin;
dla porównania, okres półtrwania przeciwciał
zwykłych preparatów immunoglobulinowych
wynosi około 3 tygodni), łatwo przenikają
także do tkanek okołonaczyniowych. Wskaza-
niem do stosowania modyfikowanych pre-
paratów immunoglobulin są ostre zakażenia
bakteryjne i wirusowe (szczególnie wewnątrz­
szpitalne). Nie są one natomiast skuteczne,
z powodu braku właściwości immunomodu-
lujących, na przykład w małopłytkowości.
 albumina

globuliny:
y

Ryc. 3.11. Wzorcowy elektroforetyczny rozkład białek surowicy oraz rozmieszczenie głównych podklas
immunoglobulin .

. .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......... .
,

· Czy wiesz, że ...

Użycie przeciwciała monoklonalnego rytuksymabu (anty-CD20) u pacjentów z nieziarniczymi
chłoniakami powoduje zabicie komórek nowotworowych, ale także całkowite czasowe zniszcze-
nie puli dojrzałych limfocytów B. Mimo to pacjenci nie mają upośledzonej odporności humoralnej
i znaczącego obniżenia przeciwciał w surowicy. Związane jest to z ciągłym wytwarzaniem prze-
ciwciał w szpiku przez długo żyjące (czasem przez lata) komórki plazmatyczne, nie mające na
powierzchni markera CD20 i nie podlegające eliminacji przez przeciwciała. Komórki te tworzą
populację niezależną od limfocytów B pamięci .

. ... . .. . . . . .. .. .. . . . . . . . . .. .. .. . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . .. . . .. . . . . . . . . . . .. .. .. . ..

59
3.34. - - C - e - eliminacji (najczęściej poprzez fagocytozę) drob-
noustrojów chorobotwórczych. Receptory wiążą­
ce lgG uczestniczą również w innych zjawiskach:
3.35. a - C - - -
• biorą udział w regulacji wytwarzania przeciw-
ciał
• warunkują cytotoksyczność komórkową zależ­
3.36. - - C - - f
ną od przeciwciał (ADCC)
• ułatwiają prezentację antygenu
3.37. - - - d - - • pośredniczą w stymulacji komórek układu od-
Receptory dla fragmentu Fe przeciwciał lgG mają pornościowego i wydzielaniu przez nie media-
podobną budowę - należą do rodziny cząsteczek torów zapalnych, w tym cytokin, i związ­
immunoglobulinopodobnych. Występują na wie- ków toksycznych dla mikroorganizmów.
lu typach komórek, przede wszystkim żernych, ta- Najważniejsze właściwości poszczególnych re-
kich jak makrofagi i neutrofile. Pełnią różne ceptorów dla fragmentu Fe przeciwciał lgG
funkcje, z których najistotniejszą jest ułatwienie przedstawiono na rycinie 3.12.

brana literatura
• Alkan S.S. Monoclonal antibodies: the story of a discovery that revolutionized science and medi-
cine. Nature Rev. lmmunol. 4, 153-156, 2004.
• Fournier P., Schirrmacher V. Bispecific antibodies and trispecific immunocytokines for targeting the
immune system against cancer. BioDrugs 27, 35-53, 2013.
• Gregorek H. Swoiste przeciwciała w podklasach lgG i ich rola biologiczna. Pol. J. lmmunol. 20 supl.
2, S31-S45, 1995.
• Liu X.-Y., Pop L.M., Vitetta E.S. Engineering therapeutic monoclonal antibodies. lmmunol. Rev. 222,
9-27, 2008.
• Pieper K., Grimbacher B., Eibel H. B-cell biology and development. J. Allergy Clin. lmmunol. 131,
959-971, 2013.
• Schwab I., Nimmerjahn F. lntravenous immunoglobulin therapy: how does lgG modulate the im-
mune system? Nature Rev. lmmunol. 13, 176-189, 2013.
• Trail P.A., King H.D., Dubowchik G.M. Monoclonal antibody drug immunoconjugates for targeted
treatment of cancer. Cancer lmmunol. lmmunother. 52, 328-337, 2003.
• Vacchelli E., Aranda F., Eggermont A., Galon J., Sautes-Fridman C., Zitvogel L., Kroemer G., Galluzzi
L. Trial watch: Tumor-targeting monoclonal antibodies in cancer therapy. Oncolmmuno/ogy 3,
e27048, 2014.
• Woof J.M., Burton D.R. Human antibody-Fc receptor interactions illuminated by crystal structures.
Nature Rev. lmmunol. 4, 89-99, 2004.

60
 • r ceplor o dużym powinowa t, i
i żą y m n m ry IgG
9
• powinowact\ o I ,, - I I M dla Tg
FcyRl
(CD64 • IgGl ~ lgG3 > lgG4 » lgG2
• w I t~powanic: makrofagi, monocyty
aktywowane neutrofile, eozynofi le, komórki
d ndrytyczn
JT

• receptor o małym powinowactwie wiążący

IgG w komplek ach immunologicznych
1
F yRll • po, inO\ a tw < I0 I M dla lg 3
03 ) • lgG3 ~ lgG I = lgG2 > IgG4
•, t powanic: makrofagi n utrofil .
eozynofile, płytki krwi, komórki d ndryty zne

• p in wa two < l O'/ M dla lg "

yRJlB • IgG3 ;?: lgGI > IgG4 > lgG2
D32 • wy t po anie: limfo yt B, kom· rki tuczne,
bazofile, makrofagi, eozynofile,
neutr file, k mórki dendrytyczne

• p winowactwo 2 x 10 / f dla lg I
FcyRlll
0
lgGl = IgG3 » lgG2 = IgG4
( D16a) • \\ t<c})owanic: makrofagi, monocyty
komórki komórki tuczne.
c zynofi le, kom ' rki d ndrytyczne

• powinowactwo < I '/ M dla Tg I

FcyRIIJB • IgG3 = IgG1 ;?: lgG4 = lgG2
• receptor typ , dla neutrofilów,
( D 16b)
uwalniany do ' r dowi ka z wn ętrzn go
po pobu<lz niu komórki

Ryc. 3.12. Struktura i właściwości receptorów dla przeciwciał lgG człowieka .

61
Tabela 3.5. Przeciwciała monoklonalne stosowane w klinice

Rok
Przeciwciało lub pochodna Wskazanie terapeutyczne rejestracji*
Muromonab (anty-CD3) odrzucanie przeszczepu 1986
Abcyksymab** (anty-gpllb/llla) angioplastyka naczyń wieńcowych 1994
Ed rekoloma b (anty-CO 17-1 A) rak jelita grubego (rejestracja czasowa) 1995
Rytuksymab (anty-CD20) chłoniaki nieziarnicze wywodzące się 1997
z Ii mfocytów B
Daklizumab (anty-CD25) odrzucanie przeszczepu 1997
Bazyliksymab (anty-CD25) odrzucanie przeszczepu 1998
Trastuzumab (anty-HER-2/neu) rak sutlka 1998
lnfliksymab (anty-TNF-Cl) RZS, choroba Crohna 1998
Paliwizumab (anty-RSV) zakażenie wirusem RSV 1998
Gemtuzumab ozogamycyny ostra białaczka szpikowa 2000
(anty-CD33) (lek wycofany w niektórych krajach)
Alemtuzumab (anty-CD52) przewlekła białaczka limfocytarna 2001
lbrytumomab chłoniaki nieziarnicze wywodzące się 2002
(tiuksetan ibrytumomabu) z Ii mfocytów B
(anty-CD20) (znakowane 90 Y)
131
1 Tozytumomab (anty-CD20) chłoniaki nieziarnicze wywodzące się 2003
z Ii mfocytów B
Omalizumab (anty-lgE) astma 2003
Adalimumab (anty-TNF-Cl) RZS 2003
Efalizumab (anty-CD11 a***) łuszczyca (lek wycofany w niektórych krajach) 2003
Bewacyzumab (anty-VEGF) rak jelita grubego, rak sutka, rak płuca, rak nerki 2004
Cetuksymab (anty-EGFR) rak jelita grubego, rak głowy i szyi 2004
Nimotuzumab (anty-EGFR) rak głowy i szyi, nowotwory mózgu 2004
Na ta Iizu ma b (a nty-CD49d *** *) stwardnienie rozsiane 2004
Tocylizumab (anty-lL-6R) choroba Castlemana 2005
Panitumumab (anty-EGFR) rak jelita grubego 2006
Ranibizumab (anty-VEGF)** starcza degeneracja plamki gałki ocznej 2006
Ekulizumab (anty-CS) nocna napadowa hemoglobinuria 2007
Certolizumab pegol (anty-TNF-Cl)** choroba Crohna 2008
Ustekinumab (anty-lL-12 i IL-23) łuszczyca 2008
Kanakinumab (anty-lL-1 ~) okresowy zespół zapalny zależny od kriopiryny 2009
Golimumab (anty-TNF-Cl) RZS, łuszczycowe zapalenie stawów 2009
Ofatumumab (anty-CD20) przewlekła białaczka limfocytarna 2009
Katumaksomab wodobrzusze w przebiegu nowotworu 2009
(anty-CD3 x anty-EpCAM)
Denosumab (anty-RANKL) osteoporoza, guz olbrzymiokomórkowy kości 2010
Belimumab (anty-BAFF) toczeń rumieniowaty układowy 2011
lpilimumab (anty-CTLA-4) czerniak 2011

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - cd.tabeli nas. 63

62
Tabela 3.5. Przeciwciała monoklonalne stosowane w klinice (cd.)

Rok
Przeciwciało lub pochodna Wskazanie terapeutyczne rejestracji*

Brentuksymab vedotin (anty- chłoniaki 2011

CD30)
Pertuzumab (anty-HER-2/neu) rak sutka 2012

Raksybakumab profilaktyka i leczenie płucnej postaci wąglika 2012

(anty-toksyna wąglika)
Mogamulizumab (anty-CCR4) białaczki/chłoniaki wywodzące się z limfocytów T 2012
Ado-trastuzumab emtanzyny rak sutka 2013
(anty-HER-2/neu)
Obinutuzumab (anty-CD20) przewlekła białaczka limfocytowa 2013

BAFF - czynnik aktywujący limfocyty B należący do rodziny TNF; CTLA-4 - antygen-4 związany z limfocytem T cytotoksycz-
nym; EGFR - receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu; RANKL - ligand receptora aktywującego czynnik jądrowy KB;
VEGF - czynnik wzrostu śródbłonka naczyń .
* Rok pierwszej rejestracji na świecie .
** Fragment Fab lub (Fab') 2.

***Łańcuch o. L integryny LFA-1.

*** *Łańcuch o.4 integryny VLA-4.

63
4 Rozpoznanie antygenu, indukcjo i rozwój
odpowiedzi immunologicznej, mechanizmy
efel<torowe limfocytów T i l<omórel< NK

W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.

4.1. Geny głównego układu zgodności tkan- 4.4. Długość peptydów prezentowanych
kowej (MHC) u człowieka: przez cząsteczki MHC klasy I wynosi:
a) mieszczą się w chromosomie 1 a) 20-30 aminokwasów
b) kodują cząsteczki MHC klasy I, li, Ili i IV b) przeważnie 8-9 aminokwasów
c) kodują niektóre składniki dopełniacza c) 3-4 aminokwasy
d) odznaczają się dużym polimorfizmem d) około 90 aminokwasów
e) kodują łańcuchy r1 i ~ receptora limfocytu T e) około 50 aminokwasów
dla antygenu (TCR) f) nie więcej niż 5 aminokwasów
f) kodują niektóre interleukiny
4.5. W cząsteczce MHC klasy I polimorfizmem
cechuje się:
4.2. Dziedziczenie określonych alleli genów
a) domena a1 łańcucha ciężkiego
MHC może korelować z ryzykiem zachorowa-
b) domena a2 łańcucha ciężkiego
nia na pewne choroby. Osoby dziedziczące
c) domena a3 łańcucha ciężkiego
HLA-827 cechuje znacznie podwyższone ryzy-
d) domena a2 i r13 łańcucha ciężkiego
ko zachorowania na:
e) domena a1 łańcucha ciężkiego i ~2-mikroglo-
a) cukrzycę typu I
bulina
b) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
f) ~2-mikroglobulina
c) anginę
d) chorobę Hashimoto
e) malarię 4.6. Na rycinie 4.1 przedstawiono interakcję
f) grypę komórki prezentującej antygen z udziałem
cząsteczki MHC klasy II z limfocytem T pomoc-
niczym (CD4 +). Część antygenu rozpozna-
4.3. Cząsteczka(i) MHC klasy I: wana przez receptor TCR, oznaczona
a) jest zbudowana z łańcucha lekkiego i ~2-mi- znakiem zapytania, to:
kroglobuliny a) archetyp
b) ma dwa rowki dla prezentowanego antygenu b) fenotyp
c) składa się z łańcucha r1, ~ i y c) epitop
d) prezentują odpowiednio przetworzone anty- d) laptop
geny wewnątrzkomórkowe e) palmtop
e) występują na powierzchni komórek jądrzas­ f) haplotyp
tych
f) ich ekspresję hamuje IFN-y 4.7. Immunoproteasom (ryc. 4.2) powstaje
(komentarz) pod wpływem:
a) IL-1
b) IL-2
c) IFN-y
d) IL-10
e) IL-15
f) GM-CSF

64
Ryc. 4.1. Interakcja prezentowanego przez cząsteczkę MHC klasy li antygenu z receptorem limfocytu T CD~.

podjednostki mające
kompleks
aktywność A TPazy
regulatorowy
19S pierścień a
~5
miejsca aktywne IFN-y
cylinder ~ cylindra :::::=:::>
20S ~ w pierścieniach ~

la
kompleks
regulatorowy
19S
l
Ryc 4.2. Dwie formy proteasomu: ,,konstytutywny" i indukowany przez IFN-y (immunoproteasom). Druga
forma zamiast katalitycznych podjednostek p1, p2 i P5 ma, odpowiednio, podjednostki LMP2 (P1 i), MECL 1
(P2i) i LMP7 (P5i) i jest bardziej efektywna w generowaniu peptydów wirusowych.

65
4.8. Białka szoku cieplnego (HSP) są białkami
powszechnie występującymi w komórkach
wielu organizmów (tab. 4.1 }, odpowie-
dzialnymi między innymi za prawidłowe for-
mowanie się innych białek i nadzorowanie
nad procesem łączenia się białek w komplek-
sy. Uczestniczą również w procesie przemie-
szczania się powstałego w proteasomie (w
cytozolu) peptydu do rowka cząsteczki MHC
(w siateczce śródplazmatycznej). Pokonując
barierę cytozol-siateczka śródplazmatyczna,
peptyd ten transportowany jest przez:
a) kalmodulinę
b) receptor rianodynowy
c) albuminę
d) białko MDR
e) neksus
f) białko TAP
4.9. Liczba cząsteczek MHC klasy li na komór-
kach prezentujących antygen:
a) jest zwiększona w zespole nagich limfocytów
b) wzrasta pod wpływem IFN-y
c) jest wyraźnie mniejsza w przebiegu chorób
autoimmunizacyjnych
d) wzrasta pod wpływem TG F- ~
e) jest niezmienna
f) jest wprost proporcjonalna do liczby recepto-
rów dla antygenu (TCR) na rozpoznającym
prezentowany antygen limfocycie T
4.1 O. Ubikwityna (ryc. 4.3) jest powszechnie
występującym białkiem wewnątrzkomórko­
wym, którego jedną z ważniejszych ról jest:
a) cięcie białek przeznaczonych do prezentacji
na odpowiednie peptydy
b) modyfikowanie białek przeznaczonych do
proteolizy w proteasomie
c) stabilizacja podjednostek proteasomu
d) transportowanie peptydów do siateczki śród­
plazmatycznej, gdzie mogą się one następnie
łączyć z cząsteczkami MHC
e) przejściowe blokowanie rowka cząsteczki
MHC, zanim zostanie „wpasowany" do niego
odpowiedni peptyd
f) umożliwienie połączenia ~2-mikroglobuliny
z łańcuchem e1 cząsteczki MHC
(komentarz)
66
4.11. Łańcuch niezmienny In (CD74):
a) blokuje rowek cząsteczki MHC klasy I na po-
wierzchni komórki
b) jest fragmentem łańcucha e1 cząsteczki MHC
klasy li
c) jest synonimem ~2-mikroglobuliny
d) tkwi w rowku cząsteczki MHC klasy li, zanim
zostanie wpasowany do tego rowka odpo-
wiedni peptyd
e) jest niezbędny do ekspresji cząsteczki MHC
klasy li
f) powstaje z niego peptyd CLIP (class 11-associa-
ted invariant peptide)
4.12. Cząsteczki HLA-A człowieka:
a) należą do cząsteczek MHC klasy I
b) należą do cząsteczek MHC klasy li
c) należą do cząsteczek MHC klasy Ili
d) nie występują na limfocytach T, lecz są obecne
na limfocytach Bi komórkach dendrytycznych
e) zawierają łańcuch e1
f) kodowane są przez geny w chromosomie X
4.13. Cząsteczki HLA-DM:
a) wspomagają proces prezentacji antygenu
przez cząsteczki MHC klasy I
b) należą do nieklasycznych cząsteczek MHC kla-
sy I
c) uczestniczą w wymianie peptydu CLIP na an-
tygen w rowku cząsteczki MHC klasy li
c) cechują się dużym polimorfizmem
d) występują u myszy
e) spełniają funkcję czynników transkrypcyjnych
4.14. Cząsteczki HLA-G u człowieka:
a) nie uczestniczą w prezentacji antygenu
b) są mniej polimorficzne niż HLA-A
c) należą do słabych antygenów zgodności
tkankowej
d) mające je komórki są rozpoznawane i zabija-
ne przez komórki NK
e) występują w trakcie rozwoju zarodkowego
na komórkach tkanek pozazarodkowych -
na przykład na cytotrofoblaście
f) należą do cząsteczek MHC klasy li
(komentarz)
Tabela 4.1. Białka szoku cieplnego (heat shock proteins - HSP) (Srivastava, 2002)

Rodzina Białka Lokalizacja

Małe HSP HSP1 O, HSP16, HSP20, HSP25, HSP26, HSP27, HSP32, cytozol, mitochondria
GROES, o:-krystalina
HSP40 HSP40, DNAJ, SIS1 cytozol
HSP47 siateczka śródplazmatyczna
Kalretykulina kalretykulina, kalneksyna siateczka śródplazmatyczna
HSP60 HSP60, HSP65, GROEL cytozol, mitochondria
HSP70 HSP70, HSP72, HSP73 (HSC70), ONAK, HSP110/SSE cytozol
SSC1, SSQ1, ECM10 mitochondria
GRP78 (BiP), GRP170 siateczka śródplazmatyczna
HSP90 HSC84, HSP86, HSP 90, HTPG cytozol
Gp96 (GRP94, HSP108, endoplazmina) siateczka śródplazmatyczna
HSP100 HSP1 04, HSP11 O cytozol
białka CLP cytozol
HSP78 mitochondria

Ryc 4.3. Ubikwityna: model wstęgowy (A) i molekularny model powierzchni (B) (http://pl.wikipedia.org/wiki/
U bi kwity na) .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......... .
,

· Czy wiesz, że ...

Geny głównego układu zgodności tkankowej (MHC) są najgęściej „upakowanymi" genami w ca-
. łym ludzkim genomie. W regionie MHC, umiejscowionym w 6. chromosomie, obejmującym 4 mln
par zasad (O, 1% genomu), mieści się 6 razy więcej genów niż przeciętna dla całego genomu (0,6%
genomu, ponad 100 genów) .
. .. . . . . . .. .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . .. . . . . . . . . . . .. .. .. . . . . . . . . . . . .

67
4.15. Na rycinach 4.4 i 4.5 przedstawiono, od-
powiednio, prezentację antygenu z udziałem
cząsteczek MHC klasy I i li. U człowieka cząs­
teczki MHC klasy li:
a) występują na komórkach dendrytycznych
i w niewielkich ilościach na erytrocytach
b) są zbudowane z 3 łańcuchów a i jednego łań­
cucha ~
c) wiążą i prezentują limfocytom T związki lipi-
dowe
d) obejmują cząsteczki HLA-DR
e) nie należą do cząsteczek immunoglobulino-
podobnych
f) obejmują cząsteczki HLA-A i HLA-B
4.16. Podczas dojrzewania limfocytów T
w grasicy zachodzi proces selekcji ~:
a) dotyczy on limfocytów z prawidłowo ufor-
mowanym receptorem TCRa~
b) zachodzi on po rearanżacji genów dla łańcu­
cha ~ receptora TCR
c) obejmuje on tymocyty, które wykształciły
wcześniej prawidłowe cząsteczki CD4 i CD8
d) w jego trakcie nieliczne komórki ulegają
apoptozie
e) poprzedzony jest selekcją pozytywną i nega-
tywną
f) po jego pozytywnym zakończeniu inicjowana
jest rearanżacja genów kodujących TCRa
4.17. W przypadku receptora limfocytu T wią­
żącego antygen (TCR):
a) najczęstszym wariantem w limfocytach T krwi
jest typ yo
b) towarzyszący kompleks CD3 uczestniczy
w swoistym wiązaniu antygenu
c) regiony hiperzmienne występują w części
zmiennej i stałej łańcuchów tworzących ten
receptor
d) po stworzeniu synapsy immunologicznej sku-
piska TCR rozkładają się w części peryferyjnej
e) może mieć budowę czterołańcuchową
f) kompleks CD3 pośredniczy w przekazywaniu
sygnału aktywującego komórkę
(komentarz)
68
4.18. Potencjalna liczba wariantów (swoistości)
receptorów TCR limfocytów T jest większa niż
w przypadku immunoglobulin. Wynika to z:
a) większej liczby wariantów genów V w limfo-
cytach T
b) większej liczby wariantów genów Jw limfocy-
tach T
c) większej zmienności na złączach między ge-
nami V-Di O-J w limfocycie T
d) rzadziej występujących mutacji punktowych
w limfocytach B
e) niemożności tworzenia regionów N podczas
rekombinacji genów dla immunoglobulin
w limfocycie B
f) braku transferazy nukleotydów terminalnych
(TdT) w limfocycie B
4.19. Receptory limfocytu T wiążące antygen
(TCR), podobnie jak cząsteczki MHC klasy li:
a) składają się z dwóch łańcuchów białkowych
tworzących heterodimer
b) składają się z trzech łańcuchów białkowych
c) należą do nadrodziny cząsteczek zawierają-
cych domeny immunoglobulinowe
d) występują na komórkach NK
e) mogą prezentować antygeny
f) kodowane są przez geny w chromosomie 6
4.20. Dla zespołu nagich limfocytów charak-
terystyczne jest:
a) brak receptorów TCRa~ i zastępcza ekspre-
sja niesprawnych funkcjonalnie receptorów
TCRyo
b) występowanie limfocytów B pozbawionych
receptorów immunoglobulinowych
c) nieprawidłowa glikozylacja łańcuchów biał­
kowych wchodzących w skład cząsteczek
MHC
d) brak cząsteczek MHC klasy li lub znacznie
osłabiona ich ekspresja
e) niezdolność do tworzenia przez limfocyty T
rozetek z erytrocytami owcy
f) brak cząsteczek adhezyjnych na komórkach
limfoidalnych
 ha ufom1owani pełnej cząsteczki MH kl. r
z udzialcm biał k chapcrono\\ eh: kalncksyny
i kalretykuJiny
dy ocjacja kalnek yny i złączenie ię_
cz,p czki MH kl. r z białkiem T P,
w czym po· rcdnic.ly tapa na

degradacja ubi kwi tynowanych

wev.rnątrzkomórkowych białek
w t m pr dukowanych p
zakażeniu\ iru em) w protea mic

tran port oligop ptydó

z udziałem białka TAP do
iateczki śródplazmatycznej
i ich , pa owanie
w row k zą teczki MH kl. 1

kspre ja czą teczki MH kl. I

z związan m p ptyd m po
przej· ciu przez aparat Golgicgo
na powierzchni komórki

Ryc. 4.4. Prezentacja antygenu z udziałem cząsteczek MHC klasy I.

endocytoza antygenu

k ·pr .Ja czą. teczki MH kl. IT ze n iązanym

endo om m na powierzchni komórki

@
wpa owani antyg nu d rowka

\ czą teczki MH kl. Il po u ini'<ciu

peptydu lP przez czą teczkę H -OM

fuzja ndo omu z p eh rzyki m

tran portując m cząsteczki
M H kl. 11 · degradacja łańcucha In
z pozo:tawi niem peptydu UP
w ro ku czą te zki

tworz ni p łn j zą t czki MHC kl. II

z rov kiem zabezpieczonym
przez ła11cuch niezmienny (In)

formo anie czą teczki MHC kJ. II

z udziałem kalne yny

Ryc. 4.5. Prezentacja przetwarzania antygenu z udziałem cząsteczek MHC klasy li.

69
4.21. W prezentacji limfocytom T antygenów
lipidowych uczestniczą cząsteczki:
a) CD1
b) CD2
c) CD3
d) CD8
e) LFA-1
f) ICAM-1
4.22. Receptor dla antygenu na limfocycie B:
a) składa się z dwóch łańcuchów białkowych
b) składa się z czterech łańcuchów białkowych
c) w jego skład wchodzi ~2-mikroglobulina
d) po związaniu przez ten receptor antygenu,
w przenoszeniu sygnału aktywującego
uczestniczy, podobnie jak w przypadku re-
ceptora dla antygenu na limfocycie T, kom-
pleks CD3
e) rozpoznaje wyłącznie antygeny poddane
uprzedniej obróbce w komórkach prezentują­
cych antygen
f) ma swoistość identyczną jak przeciwciała wy-
twarzane w konsekwencji aktywacji tego lim-
focytu
(komentarz)
4.23. Komórki dendrytyczne:
a) pochodzą ze szpiku
b) można je znaleźć w grudkach narządów lim-
fatycznych
c) nie występują we krwi
d) ich typowym markerem jest CD56
e) prezentują antygeny związane wyłącznie
z cząsteczkami MHC klasy li
f) prezentują antygeny słabiej niż makrofagi
4.24. Na rycinie 4.6 przedstawiono rozwój
i rodzaje komórek dendrytycznych u człowie­
ka. Najbardziej charakterystycznym funkcjo-
nalnym rysem plazmacytoidalnych komórek
dendrytycznych jest wydzielanie dużych ilości:
a) IL-2
b) IL-5
c) TGF-~
d) IFN-(X i IFN-~
e) IL-10
f) histaminy
70
4.25. Prezentacja przez komórkę dendrytycz-
ną antygenów pochłoniętych z zewnątrz,
z udziałem cząsteczek MHC klasy I, określana
jest jako prezentacja:
a) wsteczna
b) niestandardowa
c) wzajemna
d) równoległa
e) klasyczna
f) krzyżowa
(komentarz)
4.26. Interakcja cząsteczki CD40 z odpowied-
nim ligandem jest krytyczna dla współdziała­
nia:
a) limfocytu T CD4+ i limfocytu T CD8+
b) limfocytu B i limfocytu T
c) komórki NK i limfocytu Ty8
d) granulocytu kwasochłonnego i komórki tucznej
e) granulocytu obojętnochłonnego i makrofaga
f) komórki tucznej i bazofila
4.27. Limfocyty T CD4 +:
a) rozpoznają antygeny prezentowane w połą-
czeniu z cząsteczkami MHC klasy I
b) mają właściwości żerne
c) duży ich odsetek ma receptory TCRy8
d) mają cząsteczkę CD3
e) dojrzewają, w przeciwieństwie do limfocy-
tów T CD8+, pozagrasiczo
f) mają cząsteczki MHC klasy I
4.28. Agretop jest częścią:
a) cząsteczki MHC klasy I
b) cząsteczki MHC klasy li
c) receptora TCR
d) epitopu
e) prezentowanego antygenu
f) receptora immunoglobulinowego
(komentarz)
4.29. Spośród wymienionych niżej cząsteczek
w kostymulacji bądź potęgowaniu efektyw-
ności prezentacji antygenu nie uczestniczy(ą):
a) CD80 (B7 .1)
b) CD58 (LFA-3)
c) CD54 (ICAM-1)
d) CD2
e) CD16
f) CD28
 macierzy ta
kom ' rka
k.rwiotwon nia

•
k 111órka komórka
pr kursorowa prekurs rO\I a
,micloidalna" ,,limfoidalna"

CD34 D34
L

o
+ L -

o
D4
IL3R+

<O ? monocyt
Dl lc-
D 5R

komórka prekursorowa)
+

prekursor komórek plazma toidt Ina

dendryty zn eh O 1) prek.ur or komórek

~
dendrytycznych D 2

langcryna 1
obecne ziarna Birb eka czynnik krzepni cia JJia

komórka
komórka dendrytyczna
angerhan a śródmiąższowa

Bodziec zewn trzny ( gLogenny , ap. składniki mikroorganizmó\ w połącz niu z ytokinami
i z udziałem innych komórek ukJadu odp

1
D 6
cz. MHC kl. n+
wydzielanie I - I 2
aktywo, ana omórka
akty\ owana komórka dendrytyc7na komórka d ndrytyczna k mórka d adrytyczna
Langcrhan a : ródmiąż. ZO\I a typu D I typu D

Ryc. 4.6. Klasyczne populacje komórek dendrytycznych człowieka.

71
4.30. Po identyfikacji antygenu przez limfocyt
Ti pobudzeniu tej komórki:
a) aktywacja niereceptorowych kinaz tyrozyno-
wych poprzedza kaskadę kinaz MAP
b) wytworzone czynniki transkrypcyjne aktywu-
ją białka adapterowe
c) uwalniana jest do cytoplazmy perforyna
d) TCR jest złuszczany z powierzchni komórki
e) unieczynniane są białka adaptorowe
f) aktywowana jest kinaza ZAP-70
4.34. Komórki NK:
a) dominują procentowo wśród komórek limfo-
idalnych krwi człowieka
b) mogą uczestniczyć w zjawisku ADCC
c) mogą pożerać komórki bakteryjne
d) zostały odkryte w kontekście badań nad od-
pornością przeciwnowotworową
e) ich aktywność można badać w teście MLC
f) dawniej były określane jako komórki LAK

4.35. Komórki NK w badaniu cytofluoryme-

4.31. Na rycinie 4.7 przedstawiono efekt cyto- trycznym mają następujące cechy fenotypowe:
toksyczny limfocytu T. W procesie tym uczest- a) CDTCD16 +1- cos6+
niczy(ą) składnik(i) ziaren litycznych: b) co3+cos6+
a) granzymy c) co3+cos+
b) perforyna d) co20+
c) lizozym e) CD3+ CD34 +
d) properdyna f) co3+co16-
e) anafilatoksyna (komentarz)
f) NO
(komentarz)
4.36. Efekt cytotoksyczny komórek NK jest
wypadkową sygnałów aktywujących i bloku-
4.32. Perforyna: jących funkcję tych komórek. Receptory ko-
a) przypomina budową składnik C9 dopełnia­ mórek NK przekazujące sygnał hamujący,
cza zapobiegające w ten sposób niszczeniu roz-
b) jej działanie jest związane z odpowiedzią hu- poznawanej komórki, to:
moralną a) p70 (KIR3D)
c) jej sposób działania jest zbliżony do działania b) FcyRIIIA (CD16)
granzymów c) ITIM
d) cząsteczki perforyny są wytwarzane przez ko- d) CD94/NKG2A
mórkę docelową e) CD94/NKG2C
e) należy do grupy cytokin f) NKp44
f) wiąże się z komórką docelową poprzez swoi- (komentarz)
sty receptor

4.37. Zdolność do indukcji apoptozy, po za-

4.33. Mechanizm zabijania komórek docelo- działaniu na komórkę docelową, maOą):
wych zależny od ziaren litycznych dominuje, a) IL-2
podobnie jak w przypadku cytotoksycznych b) IL-3
limfocytów Tc, w cytotoksyczności: c) IL-4
a) komórek LAK d) IL-5
b) limfocytów T CD4+ e) IL-8
c) komórek NK f) TN F-cr
d) neutrofilów
e) monocytów
f) makrofagów
(komentarz)

72
 3-5 minut ~ 5 minut

rozpoznan ie komórki tworzeni ~ynapsy uwalniani zawartośc i rozpoznani kol jn ~

do Io, j immunologiczn ~ ziar n cytol iryczny h komórki do cło ej
(. kanowanie") do prze. . trzeni ynaptycznej
i indukcja apoptozy

Ryc. 4. 7. Rozpoznawanie i zabijanie komórek docelowych (np. nowotworowych lub zakażonych wirusem)
przez limfocyt T cytotoksyczny.

kształ nic p
-4 dniach komórek
fektorowych które
przechodzą do krwi
20 44 [h)
L__J~--~~-------~
Ryc. 4.8. Fazy faza I fua li faza IJl
aktywacji dziewiczych
limfocytów T w węźle kr · tkotrwałe kontakty t bitne kon iugaty proliferacja aktywo, anych
Iimfatycznym Iim focytów z wybranych limfocytów limfocytów, krót kotrwa ł e
(zmodyfikowano wg: -. i !oma komórkam i z komórkami kontakty z komórkami
Mempel i wsp., dendrytyczny mi dendryt znymi dendrytycznymi
2004) .

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • .. • • • • • • • • • ♦

:· Czy wiesz, że ...

Dziewicze limfocyty są aktywowane w środowisku zapewniającym im kontakt z komórkami pre-
zentującymi antygen z możliwością proliferacji. Odbywa się to w obwodowych narządach limfa-
tycznych, na przykład węźle chłonnym. Na proces ten składają się 3 fazy:
1) wielokrotne szybkie (kilkuminutowe) kontakty limfocytów z różnymi komórkami prezentu-
jącymi antygen (tworzenie kinaps)
2) stworzenie synapsy immunologicznej i przedłużony kontakt z odpowiednią komórką pre-
zentującą antygen owocujący ekspresją określonych cząsteczek powierzchniowych na limfo-
cycie i wydzielaniem przez tę komórkę cytokin (np. IL-2, IFN-y)
3) faza szybkich podziałów.
Ostatecznie, po 3-4 dniach, komórki efektorowe migrują do krwiobiegu. Fazy aktywacji dzie-
wiczych limfocytów T w węźle chłonnym przedstawiono na rycinie 4.8. Ciekawostką jest to, że
. jedną komórkę dendrytyczną w węźle może w ciągu godziny wysondować kilkaset dziewi- .:
·.. czych limfocytów T.
• • • ♦ ... . . . . . ♦ • ♦ • •• ♦ • ♦ • • • ♦ • ♦ • • • • • •• ♦ •• •• • ♦ • ♦ • • • ♦ ••• • • • • • • ••• • ••• • ♦ •• • •• • • ••• • ♦ • •• • •

73
 dpowiedzi i komentarze
4.1. - - cd - -
4.2. - b - - - -
4.3. - - - de -
Cząsteczki MHC klasy I są glikoproteinami wystę­
pującymi na powierzchni wszystkich komórek
jądrzastych, a także w niewielkich ilościach na
erytrocytach. Podstawową rolą tych cząsteczek
jest eksponowanie i prezentowanie limfocytom
T CD8+ peptydów (antygenów), będących
fragmentami syntetyzowanych wewnątrzko­
mórkowo białek. Prezentowanie peptydów
powstałych z własnych białek nie stymuluje
w normalnej sytuacji limfocytów i nie indukuje
reakcji immunologicznych. Peptydy powstałe
z białek obcych, na przykład wirusów wytwa-
rzanych w zakażonej komórce, wywołują na-
tomiast silną odpowiedź immunologiczną,
prowadzącą do eliminacji komórki będącej za-
grożeniem dla organizmu. Cząsteczka MHC
klasy I jest zbudowana z łańcucha ciężkiego
r:1, w którym można wyróżnić 3 domeny: r:11,
r:12 i cx3, oraz łańcucha lekkiego, określanego
jako ~2-mikroglobulina. Jest ona uformowana
w ten sposób, że domena r:13 i ~2-mikroglobu-
lina znajdują się przy powierzchni komórki,
a domena cx1 i cx2 są ułożone obwodowo. Te
ostatnie tworzą rowek, w którym mieści się
prezentowany peptyd (ryc. 4.9). Określona
cząsteczka MHC klasy I może prezentować
wiele różnych peptydów, przy czym, w zależ­
ności od składu aminokwasowego, peptydy te
mogą być wiązane (dopasowane) w rowku
mocniej lub słabiej. Zakres prezentowanych
peptydów przez daną cząsteczkę MHC różni
się od zakresu prezentowania przez inną cząs­
teczkę MHC. W związku z tym osobnik będący
heterozygotą ma większy potencjał rozpozna-
wania antygenu i większą szansę na adaptację
i przeżycie w określonym środowisku.
4.4. - b - - - -
4.5. ab - - - -
74
4.6. - - C - - -
4.7. - - C - - -
4.8. - - - - - f
4.9. - b - - - -
4.1 O. - b - - - -
Ubikwityna jest wewnątrzkomórkowym biał­
kiem, niezbędnym do prezentacji antygenu
z udziałem cząsteczek MHC klasy I. Może wystę­
pować w postaci pojedynczej cząsteczki zawie-
rającej 76 aminokwasów lub przyjmować for-
mę rozgałęzionych łańcuchów. Ubikwityna wią­
że się z białkami wewnątrzkomórkowymi i kieru-
je je do proteasomu, gdzie ulegają proteolizie.
W ten sposób są degradowane na przykład czyn-
niki transkrypcyjne, białka regulujące cykl ko-
mórkowy, receptory dla czynników wzrostu,
histony itp.
4.11 . - - - d - f
4.12. a - - - e -
4.13. - C - - -
4. 14. - b - - e -
Cząsteczki HLA-G, podobnie jak HLA-E i HLA-F,
należą do nieklasycznych cząsteczek MHC klasy
I (lb) i są kodowane przez mało polimorficzne
geny. W warunkach fizjologicznych są charakte-
rystyczne dla życia płodowego i występują na
trofoblaście. Są odpowiedzialne za współtwo­
rzenie tolerogennego środowiska dla rozwijają­
cego się płodu i umożliwienie jego implantacji.
W ograniczonym zakresie występują również
w innych tkankach, na przykład w grasicy i ro-
gówce.
 Cz. MHC klasy I

Cz. MHC klasy II

Ryc. 4.9. Struktura cząsteczek MHC klasy I i li. Kolorem żółtym oznaczono prezentowane peptydy (wg:
Bjorkman, 1997, za zgodą wydawnictwa Elsevier).

75
Cząsteczki HLA-G mogą się ujawniać na komór-
kach w stanach chorobowych - na przykład
w chorobach zapalnych jelita grubego, na ko-
mórkach nowotworowych i zakażonych wiru-
sem. Mogą występować w formie związanej z
powierzchnią komórki bądź jako cząsteczki roz-
puszczalne.
4.15. - - - d
4.16. - b - - - f
4.17. - - - - - f
Receptor limfocytu Twiążący antygen (TCR) skła­
da się z 2 łańcuchów białkowych. Najczęstszy
wariant tego receptora to heterodimer zbudo-
wany z łańcuchów e1 i ~ (ma go ponad 90% lim-
focytów krwi, określanych czasem jako limfocyty
Te1~). Znacznie mniej liczna subpopulacja limfo-
cytów T ma wariant receptora składający się
z dwóch łańcuchów: y i 8. W każdym łańcuchu
można wyróżnić odcinek zewnątrzkomórkowy,
mający część zmienną i stałą, oraz odcinek śród­
błonowy i krótki odcinek wewnątrzkomórkowy.
TCR, mimo zdolności rozpoznawania antygenu,
nie ma możliwości przewodzenia sygnału do
wnętrza komórki. Do wypełnienia tej funkcji nie-
zbędny jest zespół 6 łańcuchów, mających w od-
cinkach cytoplazmatycznych sekwencje ITAM
(immunoreceptor tyrosine-based activation mo-
tif) - określany jako CD3 (ryc. 4.1 O). Tak więc
funkcjonalną jednostką receptorową limfocytu
T jest kompleks TCR-CD3. Łańcuchy w zespole
CD3 uporządkowane są w 2 heterodimery: yE
i óE oraz homodimer składający się z łańcuchów
( (łańcuchy y i 8 w tym przypadku to całkiem in-
ne białka niż łańcuchy receptora TCR limfocytu
Ty8).
W trakcie rozpoznawania przez limfocyt Th an-
tygenu, prezentowanego przez obecne na po-
wierzchni komórek dendrytycznych cząsteczki
MHC, dochodzi do powstania krótkotrwałych
połączeń określanych kinapsami bądź stworze-
nia stałego, wielogodzinnego złącza, określane­
go synapsą immunologiczną. Pierwsza sytuacja
powstaje w przypadku małego powinowactwa
TCR do prezentowanego antygenu, druga nato-
miast - w warunkach dobrego dopasowania
antygenu do TCR, odpowiedniej gęstości prezen-
towanego antygenu na powierzchni komórki
76
dendrytycznej, a także stanu aktywacji tej ko-
mórki i dodatkowych oddziaływań (lub ich
braku) ze strony sąsiadujących komórek. W po-
czątkowej fazie aktywacji limfocytu T dochodzi
do powstawania mikroskupisk aktywacyjnych
(microclasters), zawierających około 100 kom-
pleksów TCR-CD3, które w fazie końcowej sku-
piają się koncentrycznie w błonie limfocytu,
tworząc część centralną synapsy immunologicz-
nej (cSMAC - central supramolecular activation
complex). W części tej rozmieszczają się również
cząsteczki CD28 i rekrutowane są kinazy, m.in.
białkowa kinaza 8 (PKC8) i ZAP-70. Obwód sy-
napsy w limfocycie stanowi pierścień zawierają­
cy cząsteczki adhezyjne (LFA-1, VCAM-1 ),
określany jako pSMAC (peripheral). Na zewnątrz
można wyróżnić trzeci element synapsy -
dSMAC (distal), zawierający cząsteczki hamujące
przekazywanie sygnału.
W przypadku rozpoznawania antygenu na ko-
mórce docelowej w celu jej zabicia przez limfo-
cyt Tc, synapsa immunologiczna ma nieco inną
budowę i jest określana mianem synapsy litycz-
nej. W części centralnej można w niej wyróżnić
domenę sygnalizacyjną i wydzielniczą. W tej os-
tatniej dochodzi do uwalniania zawartości zia-
ren litycznych, naprowadzanych z różnych
obszarów limfocytu przez przemieszczone do
miejsca styku komórek centrum organizacji mi-
krotubul (nazywane czasem centrosomem) (ryc.
4.11 ). Proces tworzenia synapsy jest relatywnie
krótki, z udziałem znacznie mniejszej liczby re-
ceptorów TCR niż w przypadku synapsy tworzo-
nej przez limfocyt Th, a struktura synapsy nie
zawsze jest zorganizowana w klasyczny układ
z obwodowymi pierścieniami.
4.18. - - C - - -
4.19. a - C - - -
4.20. - - - d - -
4.21. a - - - - -
4.22.- b - - - f
W przypadku limfocytu B cząsteczką rozpozna-
jącą antygen jest receptor immunoglobulinowy
o typowej, czterołańcuchowej strukturze prze-
 TCR

CD3io CD38 CD3y CD3io

Ca

Ryc. 4.1 O. Struktura kompleksu TCR-CD3.

cSMAC domena

organizacji
mikrotubul

Ryc. 4.11. Budowa litycznej synapsy immunologicznej (zmodyfikowano wg: Angus i Griffiths, 2013).

77
ciwciała. Różni się on od przeciwciała jedynie
obecnością w (-końcowych odcinkach łańcu­
chów ciężkich dodatkowych fragmentów, kot-
wiczących receptor w błonie komórkowej.
Z receptorem tym, podobnie jak w limfocycie
T, związany jest zespół białek, odpowiedzialnych
za przekazywanie w głąb komórki sygnału akty-
wującego. Zespół ten ma nieco odmienną budo-
wę niż kompleks CD3 i składa się z dwóch
łańcuchów białkowych lget (CD79a) i pary lg~
(CD79b).
Na dojrzałych dziewiczych limfocytach B, recep-
tory immunoglobulinowe należą do klasy lgM
i lgD, natomiast na limfocytach B, które uczest-
niczyły w odpowiedzi immunologicznej, wystę­
pują receptory błonowe lgG, lgA lub lgE.
4.23. ab - - - -
4.24. - - - d - -
4.25. - - - - - f
Antygeny zewnątrzkomórkowe (pochodzące na
przykład z fagocytowanych bakterii) są prezen-
towane z reguły przez cząsteczki MHC klasy li,
a antygeny ze struktur powstających wewnątrz­
komórkowo - przez cząsteczki MHC klasy I. Pro-
fesjonalne komórki prezentujące antygen (APC)
mogą również prezentować, w pewnym zakre-
sie, antygeny zewnątrzkomórkowe z udziałem
cząsteczek MHC klasy I. Zjawisko to nosi nazwę
prezentacji krzyżowej (cross-presentation). Wa-
runkiem prezentacji krzyżowej jest przedostanie
się fagocytowanego materiału do cytozolu tak,
aby mógł być odpowiednio przetworzony przez
proteasomy. W tym „wstecznym transporcie"
uczestniczy kompleks porowy Sec61.
4.26. - b - - - -
4.27. - - - d - f
4.28. - - - - e -
Agretop jest częścią związanego z cząsteczką
MHC peptydu/antygenu. W jego skład wchodzą
aminokwasy zagłębiające się w kieszonkach
rowka cząsteczki MHC.
78
4.29. - - - - e -
4.30. a - - - - f
4.31. ab - - - -
Perforyna i granzymy to najwaznieJsze białka
ziaren litycznych limfocytów Tc, odpowiedzialne
za efekt cytotoksyczny tych komórek. W wyniku
interakcji limfocytów Tc z komórkami docelowy-
mi (na przykład komórkami zakażonymi wirusa-
mi) dochodzi do uwalniania zawartości ziaren
i formowania w błonie komórki docelowej ka-
nałów z cząsteczek perforyny. W procesie tym
niezbędne są jony Ca 2 +. Kolejny etap to prze-
mieszczanie się do wnętrza atakowanej ko-
mórki granzymów. Granzymy stanowią
grupę proteaz serynowych, wykazujących op-
tymalne działanie w obojętnym pH. Najważ­
niejszy z tych enzymów u człowieka jest
granzym B . Aktywuje on szlak kaspaz (między
innymi kaspazę 3, 8 i 1O) - enzymów kluczo-
wych dla procesu apoptozy, a także aktywuje
białko BID (ryc. 4.12). Stwierdzono, że sub-
stratem dla granzymu B mogą być także inne
białka, odpowiedzialne za integralność ko-
mórki, na przykład inhibitor deoksynukleazy
CAD (caspase-activated deoxynuclease). Pro-
teoliza tego białka przez granzym B uaktywnia
deoksynukleazę, powodując uszkodzenie DNA
(ryc. 4.12).
Oprócz perforyny i granzymów w cytotoksycz-
ności limfocytów Tc uczestniczą także inne
składniki ziaren: kwaśna fosfataza, katepsyny,
L-glikozydaza oraz granulizyna. Ta ostatnia wią­
że się z lipidami błony komórkowej komórki do-
celowej i aktywuje enzymy degradujące lipidy
(na przykład sfingomielinazę). Prowadzi to do
uwolnienia do wnętrza komórki ceramidu, co
daje w efekcie aktywację kaspaz i indukuje
apoptozę. Granulizyna ma również właściwości
bakteriobójcze - zabija na przykład obecne
wewnątrzkomórkowo prątki gruźlicy. Najważ­
niejsze składniki ziaren cytolitycznych (zarówno
limfocytów T, jak i komórek NK) są wymienione
w tabeli 4.2.
4.32. a ____ _
4.33. a - c - - -
 granzymB

aktywny
fragm nl tBID

-o
aktywna
kapaza /
aj akLywn
białko BID
/\
~B D ~B
proka paa 3----...._
if\J
aktywna
/
ka ·paw

. •-
mea11.tywna
...._____ ~
d ok.synu.kl aza V \
aktywn
deok ynukleaza C)Q APAFJ
uwalnianie
endonukleazy
aktywna - - - - - - (czynnika rF) .
ka P< za 9
proka paza 9

Ryc. 4.12. Rola granzymu B w zabijaniu komórek docelowych. AIF - apoptosis-inducing factor; APAF -
apoptotic protease-activating factor; BAD - BCL-2 antagonist of cell death; BAX - BCL-2-associated X do-
main; BID - BH3-interacting domain death agonist.

Tabela 4.2. Najważniejsze składniki ziaren litycznych limfocytów Ti komórek NK

Czynnik Rola

Perforyna Tworzenie porów, uszkadzanie błony komórkowej komórki docelowej, rola w

uwalnianiu z endosomów komórek docelowych granzymów do cytoplazmy
Granzymy (A, B i inne) Aktywacja kaspaz w komórce docelowej, indukcja apoptozy
Gra nu lizyna Liza błony komórkowej, indukcja apoptozy
Serglicyna Proteoglikan tworzący rusztowanie dla 30-50 cząsteczek granzymów*
Kalretykulina Blokowanie działania perforyny, co zapobiega autodestrukcji limfocytu
Katepsyna B Enzym związany z błoną ziaren cytolitycznych, zapobiegający uszkodzeniu
błony komórkowej limfocytu po egzocytozie czynników cytotoksycznych
Katepsyna C Aktywacja granzymów, które są magazynowane w ziarnach cytolitycznych
w formie nieczynnych proenzymów
*Granzymy mające ładunek dodatni wiążą się niekowalencyjnie z ujemnie naładowanymi cząsteczkami siarczanów chon-
droityny A (chondroityno-4-siarczany), tworzącymi łańcuchy boczne serglicyny.

79
W podobny sposób jak limfocyty T cytotoksycz-
ne (Tc, określane także mianem CTL), zabijają ko-
mórki docelowe komórki NK i komórki LAK
(lymphokine-acivated killer). W zjawisku tym
ziarna lityczne przemieszczają się w procesie po-
laryzacji do bieguna - w miejsce styku limfocytu
z atakowaną komórką, po czym zawartość zia-
ren jest uwalniana. Polaryzacja wynika z prze-
mieszczenia centrum organizacji mikrotubul
(MTOC) i całej sieci mikrotubul w pobliże styku
komórek. Limfocyty Tc w zabijaniu komórki do-
celowej wykorzystują również cząsteczki induku-
jące apoptozę, związane z błoną komórkową.
Najważniejszą z nich jest FasL (CD95L). Stwier-
dzono, że cząsteczki FasL docierają na powierz-
chnię limfocytu Tc w dwóch falach -
natychmiastowej (po zlaniu się zawierających
je w formie preformowanej pęcherzyków z bło­
ną komórkową) i późniejszej (po około 2 godzi-
nach), wynikającej z syntezy de novo cząsteczek
FasL. Limfocyty Tc i inne komórki limfoidalne nie
mają natomiast właściwości żernych.
4.34. - b - d - -
4.35. a - - - - -
Zasadniczą cechą różnicującą limfocyty T i NK
jest obecność cząsteczek CD3 na limfocytach T
i ich brak na komórkach NK. Stosunkowo swo-
istym markerem komórek NK jest cząsteczka
CD56 (izoforma N-CAM - cząsteczki adhezji ko-
mórek nerwowych). Odgrywa ona prawdopo-
dobnie rolę w interakcji tych komórek z ko-
mórkami docelowymi i, oprócz komórek NK, wy-
stępuje w znacznej ilości jedynie na komórkach
nerwowych. Dosyć istotnym markerem dla iden-
tyfikacji komórek NK jest cząsteczka CD16 (re-
ceptor typu Ili dla fragmentu Fe przeciwciała
lgG), występująca również na makrofagach
i neutrofilach, ale nieobecna na limfocytach Ti B.
Dla komórek NK charakterystyczne są również
80
receptory naturalnej cytotoksyczności (NCR):
NKp30 (CD337), NKp44 (CD336) i NKp46
(CD335), z których NKp30 i NKp46 występują
na formach spoczynkowych komórek NK, świeżo
izolowanych z krwi, a NKp44 ujawniają się w wa-
runkach aktywacji tych komórek.
U człowieka wyróżnia się we krwi dwie podsta-
wowe subpopulacje komórek NK. Pierwsza obej-
muje komórki mające małą ekspresję CD56
i dużą ekspresję CD16 (CD5~imCD16+). Stano-
wią one ponad 90% ludzkich komórek NK we
krwi. Druga subpopulacja, stanowiąca do
10% komórek we krwi, lecz występująca
w znacznie większej ilości np. w węzłach lim-
fatycznych, to komórki NK o dużej ekspresji
CD56 i pozbawione (lub o śladowej ekspresji)
cząsteczek CD16 (CD5e'rightCD16- ). Analizę
komórek N K w cytofluorymetrze przepływo­
wym, w kontekście wymienionych wyżej mar-
kerów powierzchniowych, przedstawiono na
rycinie 4.13. Uznaje się, że komórki NK
CD56dimCD16 + to postacie spoczynkowe.
Charakterystyka obu subpopulacji komórek
NK podsumowana jest w tabeli 4.3.
4.36. a - - d - -
Receptory hamujące aktywność komórek NK
mogą mieć charakter cząsteczek immunoglobu-
linopodobnych lub białek lektynowych, tworzą­
cych monomery lub homo- bądź heterodimery.
Warunkiem przekazania sygnału hamującego
jest obecność w części cytoplazmatycznej tak
zwanych sekwencji ITIM (immunoreceptor tyro-
sine-based inhibitory motifs). Receptory hamują­
ce komórek NK mają różną liczbę sekwencji ITIM
w odcinkach wewnątrzcytoplazmatycznych (ryc.
4.14). Ligandami dla tych receptorów są cząs­
teczki MHC klasy I (klasyczne i nieklasyczne).
4.37. - - - - - f
Tabela 4.3. Porównanie subpopulacji komórek NK co55dimco15+ i CD56brightco15-

CD56dimCD16 +

Główne miejsca występowania krew, śledziona węzły limfatyczne

Odsetek we krwi ponad 90% do 10%
Ekspresja receptora dla IL-2 IL-2Ry ~ (pośrednie IL-2Rrxy ~ (duże
powinowactwo do IL-2) powinowactwo do IL-2)
Ekspresja receptora c-kit (dla czynnika komórek brak obecna
macierzystych - SCF)
Obecność receptorów dla chemokin CXCR1, CX3CR1 CCR7, CXCR3
Ekspresja selektyny L brak duża
Ekspresja LFA-1 duża

Aktywność cytotoksyczna duża mała

Liczba ziaren duża mała
Udział w ADCC istotny ograniczony
Zdolność wytwarzania cytokin: IFN-y, LT-rx, mała duża
GM-CSF
Tempo wydzielania cytokin szybkie wolne
Odnowa po przeszczepieniu szpiku powolna szybka

Ryc. 4.13. Analiza komórek NK w cytofluorymetrze

przepływowym (FACS) (wg: Cooper i wsp., 2001,
za zgodą wydawnictwa Elsevier).

81
 brana literatura
• Adams E.J. Lipid presentation by human CD1 molecules and the diverse T cell populations that
respond to them. Curr. Opin. lmmunol. 26, 1-6, 2014.
• Angus K.L., Griffiths G.M. Cell polarisation and the immunological synapse. Curr. Opin. Cell Biol.
25, 85-91, 2013.
• Basler M., Kirk C.J., Groettrup M. The immunoproteasome in antigen processing and other immu-
nological functions. Curr. Opin. lmmunol. 25, 74-80, 2013.
• Bjorkman P.J. MHC restrictions: a review of T cell receptor/ligand interactions. Ce// 89, 167-170,
1997.
• Campbell K.S., Hasegawa J. Natural killer cell biology: an update and future directions. J. Allergy
Clin. lmmunol. 132, 536-544, 2013.
• Cooper M.A., Fehniger T.A., Caliguri M.A. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends
lmmunol., 22, 633-640, 2001.
• De Saint Basile G., Menasche G., Fischer A. Molecular mechanisms of biogenesis and exocytosis of
cytotoxic granules. Nature Rev. lmmunol. 11, 568-579, 201 O.
• Dustin M. L. T-cell activation through immunological synapses and kinapses. lmmunol. Rev. 221,
77-89, 2008.
• Hudspeth K., Silva-Santos B., Mavilio D. Natural cytotoxicity receptors: broader expression patterns
and functions in innate and adaptive immune cells. Front. lmmunol. 4, article 69, 2013.
• Kapsenberg M.L. Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization. Nature Rev. lmmu-
nol. 3, 984-993, 2003.
• Kuhns M.S., Badgandi H.B. Piecing together the family portrait of TCR-CD3 complexes. lmmunol.
Rev. 250, 120-143, 2012.
• Mem pel T.R., Scimone M.L., Mora J.R., von Andrian U.H. In vivo imaging of leukocyte trafficking in
blood vessels and tissues. Curr. Opin. lmmunol. 16, 406-417, 2004.
• Satpathy AT., Wu X., Albring J.C., Murphy K.M. Re(de)fining the dendritic cell lineage. Nature
lmmunol. 13, 1145-1154, 2012.
• Schuette V., Burgdorf S. The ins-and-outs of endosomal antigens for cross-presentation. Curr.
Opin. lmmunol. 26, 63-68, 2014.
• Srivastava P. Roles of heat-shock proteins in innate and adaptive immunity. Nature Rev. lmmunol.
2, 185-194, 2002.
• Trowsdale J. The MHC, disease and selection. lmmunol. Lett. 137, 1-8, 2011.
• Van Kasteren 5.1., Overkleeft H., Ovaa H., Neefjes J. Chemical biology of antigen presentation by
MHC molecules. Curr. Opin. lmmunol. 26, 21-31, 2014.

82
 HLA-A, HLA-B,
HLA-A3 Asn8
HLA-Bw4 HLA-C HLA-C, HLA-E, HLA-E
lub HLA-All
HLA-F lub HLA-G

IIffiIIIIIIIIIII~ IIIIIIIIIIIIa§IIIIIIIIIII~ IIIIIIIIIIII~ IIII

ligandy
~ ~ ~ ~ ~

receptory

""'""""
UłUUUUU uuuuuui r "'
ftntntnft;Js-s
Uł

ITIM

KIR3DL1 KIR2DL
KIR3DL2
(CD! 58el , (CD158a, LILRBl CD94/NKG2A
(homodimer (heterodimer)
CD158k lub CD158bl (LIRl)
CD158k)
CD158z) lub CD158b2) (CD85j)

Ryc. 4.14. Receptory na powierzchni komórek NK, hamujące funkcję tych komórek. Skrót KIR3DL 1 oznacza
receptor hamujący/immunoglobulinopodobny komórek typu killer (killer cell inhibitory/lg-like receptor -
KIR) mający 3 domeny immunoglobulinopodobne (3D) i długi (L, long) fragment cytoplazmatyczny, typu
1; LILR - leukocytarny receptor immunoglobul inopodobny 1 (leukocyte lg-like receptor 1).

83
5 Regulacja odpowiedzi immunologicznej,
subpopulacje limfocytów T, rolo cytol<in
,
<TUALNOSCI
W ostatnim czasie zaszła konieczność pilnego
uporządkowania nomenklatury nowo odkrywa-
nych populacji komórek limfoidalnych o funk-
cjach pomocniczych i regulatorowych. Podjęto
próbę klasyfikacji tych komórek, opierając się
na ich pochodzeniu oraz czynnikach determinu-
jących ich funkcję, choć sprawę komplikuje to, że
niektóre populacje scharakteryzowano tylko
u myszy bądź w doświadczeniach in vitro. Co
więcej, niektóre populacje cechują się plastycz-
nością - istnieją przejściowo i mogą się prze-
kształcać w komórki o innej funkcji.
Aktualnie można wyróżnić 3 główne grupy lim-
focytów uczestniczących w odpowiedzi typu
komórkowego: limfocyty T konwencjonalne,
niekonwencjonalne i tzw. komórki ILC (innate
lymphoid cells).
I. Limfocyty T konwencjonalne to komórki
z receptorami TCRC'l~, o szerokim zakresie roz-
poznawania antygenów białkowych prezen-
towanych w kontekście cząsteczek MHC.
Różnorodność receptorów TCRC'l~ wynika
z rearanżacji genów V, D i J podczas dojrze-
wania limfocytów T w grasicy.
Oprócz limfocytów T cytotoksycznych (CD8+),
charakteryzujących się właściwościami zabija-
nia komórek docelowych, grupa limfocytów
konwencjonalnych obejmuje znane od dawna
i dobrze scharakteryzowane limfocyty TCD4+
o funkcjach pomocniczych:
• Limfocyty Th1, których funkcję determinuje
czynnik transkrypcyjny T-bet i które koordynują
głównie odpowiedź typu komórkowego, ko-
nieczną do obrony przeciwko patogenom
wewnątrzkomórkowym (np. wirusom).
• Limfocyty Th2, których właściwości określa
czynnik transkrypcyjny GATA3 i które wspoma-
gają głównie odpowiedź humoralną, zwłaszcza
w stosunku do pasożytów wielokomórkowych.
• Limfocyty Th 17, mające czynnik transkryp-
cyjny RORyt, odgrywające istotną rolę w obro-
nie przeciwko patogenom zewnątrzkomór-
84
kowym (wielu bakteriom i grzybom mikrosko-
powym).
W grupie limfocytów konwencjonalnych mie-
szczą się także inne subpopulacje:
• Limfocyty Th9, do których powstawania i funk-
cji niezbędny jest czynnik transkrypcyjny PU-1.
Komórki te wydzielają duże ilości IL-9 i uznaje
się, że odgrywają ważną rolę w patogenezie
chorób alergicznych. Są spokrewnione z limfo-
cytami Th2 i być może stanowią subpopulację
istniejącą przejściowo.
• Limfocyty Th22, których czynnikiem determi-
nującym rozwój i aktywność jest AHR (aryl hyd-
rocarbon receptor). Komórki te wytwarzają
duże ilości IL-22 i uczestniczą w zjawiskach od-
pornościowych w skórze. Limfocyty Th22 spo-
krewnione są z limfocytami Th17.
• Limfocyty Tfh (follicular helper), których funkcję
determinuje czynnik transkrypcyjny Bcl-6. Limfo-
cyty te zostały wyróżnione ze względu na loka-
lizację anatomiczną -promują rozwój ośrodków
rozmnażania w grudkach limfatycznych, koor-
dynują przełączanie klas w limfocytach Bi doj-
rzewanie powinowactwa przeciwciał. Limfocyty
te, podobnie jak Th9 i Th22, cechują się dużą
plastycznością - mogą ujawniać cechy limfo-
cytów Th1, Th2, Th17, a także Treg.
li. Limfocyty niekonwencjonalne to limfocyty,
które mają pewne cechy wspólne z konwen-
cjonalnymi. Część z nich rozwija się w grasicy,
ale ich zakres rozpoznawania antygenów
jest ograniczony, podobnie jak rodzaj tych
antygenów (są to między innymi antygeny
lipidowe i fosfoantygeny). W literaturze an-
glojęzycznej określane są czasem mianem
„invariant" lub „innate-like". Limfocyty te
mają właściwości cytotoksyczne bądź regula-
cyjne. W grupie tej mieszczą się:
• Limfocyty Tyo.
• Limfocyty NKT, które obejmują niedawno scha-
rakteryzowane podgrupy: NKT typu I i NKT ty-
pu 11.
• Limfocyty MAIT (mucosal-associated invariant
T cells). Limfocyty te rozpoznają antygeny
(np. bakteryjne) prezentowane przez cząstecz­
ki MR1, należące do nieklasycznych cząsteczek
MHC (klasy lb). Występują szczególnie licznie
w błonie śluzowej narządów układu pokarmo-
wego, w wątrobie, ale także we krwi.
Ili. Komórki ILC nie mają jeszcze ustalonego pol-
skiego mianownictwa, nazwa najbardziej
adekwatna do ich funkcji to limfocyty natu-
ralne. Komórki te mają cechy morfologiczne
limfocytów, jednak nie rozwijają się w grasi-
cy, lecz w szpiku. Nie mają także typowych
receptorów TCR. W 2013 roku zaproponowa-
no ujednoliconą nomenklaturę tych komórek.
• Komórki ILC1. Grupa tych komórek obejmuje
komórki limfoidalne wytwarzające IFN-y, któ-
rych funkcję determinuje, analogicznie do kon-
wencjonalnych limfocytów Th1, T-bet. Do
grupy tej włączone są niektóre komórki NK
(o dużej ekspresji CD56 i słabych właściwoś­
ciach cytotoksycznych) i inne populacje, niedo-
kładnie jeszcze zdefiniowane.
• Komórki ILC2. Ten typ komórek pod względem
funkcji zbliżony jest do limfocytów Th2. Czyn-
nikiem transkrypcyjnym związanym z ich roz-
wojem i funkcją jest GATA3. Najbardziej
typowe cytokiny wytwarzane przez te komórki
to IL-5 i IL-13. Komórki ILC2 uczestniczą w ob-
ronie przeciw pasożytom wielokomórkowym
(tasiemce, nicienie). Odgrywają także rolę
w patogenezie alergii. Do grupy tych komórek
włączane są między innymi nuocyty, naturalne
komórki pomocnicze i komórki lh2 (innate hel-
per 2).
• Komórki ILC3 . Subpopulacja tych komórek
zbliżona jest pod względem profilu wytwarza-
nych cytokin i funkcji do limfocytów Th17 -
wytwarzają IL-17 i/lub IL-22. Zależne są od
czynnika transkrypcyjnego RORyt. Prototypo-
wą subpopulacją w tej grupie są komórki LTi
(lymphoid tissue inducer), regulujące formo-
wanie obwodowych narządów limfatycznych.
Do ILC3 włączane są również nieklasyfikowane
wcześniej komórki NK22, NCR22, NKR-LTi
i ILC22. Komórki te mają receptory typowe
dla komórek NK: NKp44 i NKp46.
IV. Osobnego komentarza wymagają limfocyty T
regulatorowe - komórki działające supresyj-
nie na odpowiedź immunologiczną. Komórki
te, według wytycznych z 2013 roku, obejmu-
ją trzy subpopulacje.
• Limfocyty tTreg (thymus-derived Treg cells).
Zaproponowana nowa nazwa obejmuje od
dawna znane naturalne limfocyty regulatoro-
we nTreg, których charakterystycznym rysem
jest obecność czynnika transkrypcyjnego
Foxp3 oraz duża ekspresja CD25. Limfocyty
te, w warunkach zdrowia , odpowiedzialne są
za utrzymanie tolerancji na autoantygeny.
• Limfocyty pTreg (peripherally-derived Treg
cells). Komórki te obejmują limfocyty Foxp3+
o funkcji su presyjnej, które różnicują się, jak
nazwa wskazuje, w różnych tkankach i ob-
wodowych narządach limfatycznych. W gru-
pie tej mieszczą się limfocyty iTreg (induced),
określane również mianem aTreg (adaptive),
obejmujące od dawna znane limfocyty Tr1,
wytwarzające duże ilości IL-1 O, i Th3 -
preferencyjnie wytwarzające TGF-~ i odpo-
wiedzialne za blokowanie reakcji układu od-
pornościowego na antygeny pokarmowe
oraz antygeny bakterii mikroflory fizjologicz-
nej (mikrobiota).
• Limfocyty typu „in vitro-induced Treg" (iTreg).
Proponowana nowa nazwa charakteryzuje
limfocyty generowane in vitro, jest niefortun-
nie zbieżna z indukowanymi limfocytami iTreg.
85
 W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.

5.1. W trakcie stanu zapalnego, po początko­ 5.5. Naturalne limfocyty regulatorowe

wym okresie wydzielania mediatorów zapale- co4+co25+, nazywane tTreg, blokują nad-
nia, wytwarzane są czynniki wygaszające ten mierne reakcje układu odpornościowego,
proces. Należy{ą) do nich: w tym reakcje na autoantygeny {ryc. 5.2).
a) histamina Supresyjny efekt tych komórek wynika z:
b) TGF-P1 a) wydzielania dużej ilości IL-2
c) C3a b) nadprodukcji IFN-cr
d) TNF-cr c) bezpośredniego oddziaływania na komórki
e) lipoksyny docelowe
f) PGE 2 d) proapoptotycznego działania TNF-cr uwalnia-
nego z tych komórek
(komentarz)
e) stymulacji makrofagów i neutrofilów
f) wpływu na degranulację komórek tucznych
5.2. Komórki macierzyste, dające początek i bazofilów
wszystkim krwinkom białym i czerwonym: (komentarz)
a) cechują się dużą ekspresją cząsteczki CD34 na
powierzchni
b) u osoby dorosłej można je znaleźć w szpiku, 5.6. Powstawanie i aktywność limfocytów
wątrobie i śledzionie Th17 są determinowane przez czynnik{i)
c) tworzą zrąb szpiku transkrypcyjny{e):
d) mogą krążyć we krwi a) STAT1
e) wydzielają czynnik komórek macierzystych b) STAT2
(stem cell factor - SCF) c) STAT3
f) powstają z mieloblastów d) STAT4
e) GATA3
f) RORyt
5.3. Wśród limfocytów T:
(komentarz)
a) można wyróżnić subpopulację Th1, Th2
i Th17
b) limfocyty T CD4+ rozpoznają antygeny pre- 5.7. Limfocyty Ty8:
zentowane przez cząsteczki MHC klasy li a) część z nich wykazuje zdolność do sponta-
c) niewielki odsetek tych komórek ma na po- nicznej cytotoksyczności przeciwko komór-
wierzchni cząsteczkę CD3 kom nowotworowym
d) we krwi obwodowej większy odsetek stano- b) podobnie jak limfocyty Tcrp, mają z reguły na
wią limfocyty Ty8 niż TcrP powierzchni cząsteczki CD4 lub CD8
e) wyróżnia się komórki NK c) nie występują we krwi
f) limfocyty Treg nie wytwarzają cytokin d) mają na powierzchni receptor dla fragmentu
Fe przeciwciała lgG - FcyRIII (CD16)
e) cechują się większą różnorodnością w zakre-
5.4. Rozwój subpopulacji limfocytów po-
sie swoistości w stosunku do antygenu niż
mocniczych determinowany jest wpływem
limfocyty Tcrp
odpowiednich cytokin. Na różnicowanie lim-
f) większość z nich ma na powierzchni cząstecz­
focytów Th2 wpływa oznaczona na rycinie
kę CD4 i pełni funkcje pomocnicze
5.1 znakiem zapytania cytokina:
a) IL-1 (komentarz)
b) IL-4
c) IL-8
d) TNF-cr
e) IFN-cr
f) GM-CSF
(komentarz)

86
 ••
• ••••• IL-21 IL-9

TCR

IL-4
TGF-~

IL-4
IL-5
IL-13

dendrytyczna
CD80/CD86 IL-6
IL-23
TGF-~
•
•·••..•
IL-2
IFN-y

niedojrzała
komórka
dendrytyczna

IL-l 7A
IL-22 IL-l 7F
IL-22

Ryc. 5.1. Różnicowanie limfocytów Th1, Th2 i Th17 oraz innych subpopulacji limfocytów T.
Przy poszczególnych formach limfocytów Th zaznaczono najważniejsze cytokiny wydzielane
przez te limfocyty.

deplecja lub osłabienie funkcji

limfocytów tTreg CD4+CD25 +,
np. tymektomia w 2-4 dniu
życia, przeciwciała anty-IL-2
rozwój procesów (chorób)
autoimmunizacyjnych

Ryc. 5.2. Fizjologiczna rola naturalnych limfocytów regulatorowych co4+co25+ (tTreg). Komórki te
hamują rozwój autoreaktywnych limfocytów i blokują nadmierne reakcje immunologiczne.

87
5.8. Na rycinie 5.3 pokazano wpływ IL-4 i IL-12 5.12. Cytokiny są białkami o małej masie cząs­
oraz rolę czynników transkrypcyjnych na roz- teczkowej, biorącymi udział w kontroli pro-
wój limfocytów Th1 i Th2. Dla rozwoju limfo- liferacji komórek, uczestniczącymi w zja-
cytu Th2 jest krytyczny, oznaczony znakiem wiskach odporności, procesach zapalnych
zapytania w szlaku aktywacji, czynnik: itp. Inne cechy cytokin to:
a) Ras a) są gatunkowo swoiste - nie zdarza się na
b) GATA3 przykład, by cytokiny ludzkie działały u myszy
c) ZAP-70 i odwrotnie
d) Raf b) ich receptorami są białka błonowe (powierzch-
e) Erk-1 niowe bądź integralne) lub wewnątrzkomór­
f) BTK kowe
c) wywierają zazwyczaj wpływ na komórki
w bliskim zasięgu, choć niektóre działają na
5.9. Na zasadzie wyłączności, przez subpopu-
tkanki i narządy odległe
lacje limfocytów Th1 i Th2 wytwarzane są cy-
d) w ich grupie mieszczą się czynniki wzrosto-
tokiny: we, na przykład płytkopochodny czynnik
a) Th1: IL-4, Th2: IL-5
wzrostu (PDGF) i naskórkowy czynnik wzros-
b) Th1: IL-3, Th2: IL-4
tu (EGF)
c) Th1: IL-5, Th2: GM-CSF
e) do ich grupy nie należą chemokiny
d) Th1: IL-2, Th2: GM-CSF
f) zdolność ich wytwarzania mają wyłącznie ko-
e) Th1: IFN-y, Th2: IL-4
mórki układu odpornościowego
f) Th1: IL-10, Th2: IL-13
(komentarz)

5.1 O. Limfocyty NKT są komórkami łączącymi

cechy komórek NK i limfocytów T: mają re- 5.13. W początkowym okresie ostrych infekcji
ceptor TCR i typowe markery komórek NK. głównym objawem chorobowym jest gorącz­
Uznaje się, że pełnią one rolę pomostu mię­ ka. Efekt pirogenny wywołuje cytokina(y):
dzy odpornością nabytą (swoistą) i nieswois- a) IL-1
tą. Wydzielają one duże ilości cytokiny, która b) IL-2
aktywuje silnie makrofagi i ułatwia rozwój c) IL-3
limfocytów Th1. Tą cytokiną (oznaczoną na d) IL-4
rycinie 5.4 znakiem zapytania) jest: e) IL-5
a) IL-1 f) IL-6
b) IL-2
c) IL-4
5.14. Niektóre z cytokin wpływają na proces
d)IL-10
modelowania kości. Stymulująco na różnico­
e) TNF-cr
wanie osteoklastów i resorpcję kości wpływa:
f) IFN-y
a) VEGF
b) RANKL (ligand RANK)
5.11. Limfocyty NKT mogą rozpoznawać an- c) osteoprotegeryna (OPG)
tygeny lipidowe. Cząsteczki, które prezentują d) TRANCE
te antygeny, to: e) GM-CSF
a) cząsteczki MHC klasy I klasyczne (la) d) IL-4
b) cząsteczki MHC klasy I nieklasyczne (lb) (komentarz)
c) cząsteczki MHC klasy li
d) CD1 d
e) CD16
f) CD56

88
 limfo yt Th2
komórka
prezentująca
antygen

c-Ma~

F- ~

\\Zmoion
,, :t , arza ni
IL-4

IL-12
, Lmoi ne
, )'twarzani
lF. -y

limfocyt hl

Ryc. 5.3. Szlaki wewnątrzkomórkowe przekazywania sygnałów charakterystyczne dla limfocytów Th1 i Th2.

makrofag

IL- I .---
1 -6
TNF-a

Ryc. 5.4. Udział limfocytów NKT w zjawiskach immunologicznych .

89
5.15. TNF-cx jest cytokiną z nadrodziny obej- 5.19. Makrofagi wydzielają:
mującej co najmniej 22 cytokiny o podobnej a) IL-1
budowie (ryc. 5.5). TNF-cx jest wytwarzany b) IL-2
i wydzielany przez komórki układu odpornoś­ c) IL-3
ciowego po ich wcześniejszej aktywacji. Wy- d) IL-4
jątkowo, cytokina ta może być w komórkach e) IL-5
magazynowana. Duże ilości TNF-cx magazy- f) TN F-cx
nują:
a) komórki tuczne
b) komórki dendrytyczne 5.20. Interleukina 5:
a) jest wytwarzana przez limfocyty Th
c) neutrofile
b) jest wytwarzana przez monocyty
d) limfocyty T
e) eozynofile c) jest wytwarzana przez makrofagi
d) oddziałuje na eozynofile
f) fibroblasty
e) indukuje gorączkę
(komentarz) f) nie wpływa na limfocyty B

5.16. Interleukina 1: 5.21. IL-18, ze względu na silną zdolność sty-

a) jest wydzielana przez makrofagi mulacji wytwarzania IFN-y, wykazuje podo-
b) jest wydzielana przez limfocyty Th1 bieństwo do:
c) jest wydzielana przez limfocyty Th2 a) IL-2
d) induktorem jej wytwarzania jest LPS b) IL-4
e) należy do grupy chemokin c) IL-10
f) hamuje proliferację limfocytów T d) IL-12
e) IL-13
f) IL-15
5.17. W odpowiedzi immunologicznej:
a) pod wpływem IL-1 dochodzi w limfocytach T
do ekspresji receptora dla IL-2 5.22. U myszy „knock-out" z niefunkcjonal-
b) IL-1 działa bardziej wybiórczo na komórki nym genem dla TGF-~1 można zaobserwować:
układu odpornościowego niż IL-2 a) brak sierści i grasicy
c) cytokiną, która promuje odpowiedź typu ko- b) nasilone zjawiska autoimmunizacyjne
mórkowego, jest IL-4 c) niedorozwój węzłów limfatycznych
d) IL-2 nie działa na limfocyty B d) liczne ogniska zapalne
e) IL-8 współuczestniczy w różnicowaniu limfo- e) niezdolność wytwarzania przeciwciał przez
cytów B w komórki plazmatyczne limfocyty B
f) IL-35 działa przeciwzapalnie f) brak ogona

5.18. Spośród wymienionych niżej par cyto- 5.23. Limfotoksyna ex (LT-cx) jest cytokiną
kin podobne działanie wykazują: spokrewnioną (30% identyczności) z:
a) IL-1 i IL-15 a) IL-1
b) IL-2 i IL-6 b) IL-2
c) IL-3 i IL-8 c) MIP-1cx (CCL3)
d) 11-4 i IL-1 3 d) TN F-cx
e) IL-5 i IL-10 e) IFN-cx
f) IL-6 i IL-7 f) TGF-~
(komentarz) (komentarz)

90
 LI ,HTh

·,o . .\?~'.':::::::--..·.: :: :_ _ ·- - . .: : · ·•. ._· ·- . .

... ..... .
DcR3 r

Fas T FR2 HVEM LTf3R rR- TRAILRI J TR ILR

TRAlLR2 TRAlLR4
I domena ' mier i (death domain)

Ryc. 5.5. Najważniejsze cytokiny z nadrodziny cząsteczek martwicy nowotworu (TNF) i ich receptory.

Tabela 5.1. Cytokiny i ich pochodne zaaprobowane do stosowania w klinice

Nazwa
Cytokina międzynarodowa Najważniejsze wskazania terapeutyczne

Interferony:
IFN-rx interferon rx białaczka włochatokomórkowa, przewlekła białaczka
warianty: IFN-rx2, IFN-rxn, szpikowa, czerniak, wzw B i C, zakażenia wirusem HPV,
IFN-eicon, peginterferon kłykciny kończyste
ei, albumina-interferon ei

IFN-~ interferon ~ stwardnienie rozsiane

IFN-y interferon y przewlekła choroba ziarniniakowa, osteopetroza
Cytokiny o charakterze czynników wzrostu:
G-CSF filgrastym profilaktyka i leczenie mielosupresji związanej z zastoso-
lenograstym waniem chemioterapeutyków, mobilizacja progenitoro-
wych komórek hematopoezy we krwi
GM-CSF molg ra mostym profilaktyka i leczenie mielosupresji związanej z zastoso-
sargramostym waniem chemioterapeutyków
na rtog rastym
SCF ancestym mobilizacja progenitorowych komórek hematopoezy we
krwi do autotransplantacji
Erytropoetyna epoetyna niedokrwistość towarzysząca niewydolności nerek, ze-
darbepoetyna społy mielodysplastyczne

Trombopoetyna romi plostym małopłytkowość samoistna (autoimmunizacyj na)

KGF palifermina zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
PDGF bekaplermina trudno gojące się owrzodzenia stóp u cukrzyków
TNF-ei tasonermina leczenie mięsaków i czerniaka z zastosowaniem izolowa-
nej perfuzji kończyn
Interl eu ki ny:
IL-1 Ra anakinra reumatoidalne zapalenie stawów
IL-2 aldesleukina czerniak, rak jasnokomórkowy nerki
I L-11 oprelwekina profilaktyka i leczenie mielosupresji i trombocytopenii
związanej z zastosowaniem chemioterapeutyków

91
5.24. Niektóre z cytokin mają właściwości 5.28. Limfocyty Th17 wydzielają duże ilości
hamowania reakcji immunologicznych, blo- IL-17. W istocie jest to rodzina cytokin, a naj-
kując kompetycyjnie, na zasadzie struktural- ważniejszymi i najlepiej poznanymi cytokina-
nego podobieństwa, receptor innej cytokiny. mi z tej grupy są:
Tak działa: a) IL-17A
a) IL-1 Ri (inhibitor receptora IL-1) b) IL-17B
b) IL-1 Ra (antagonista receptora IL-1) c) IL-17C
c) IL-6Rb (bloker receptora IL-6) d) IL-17D
d) IL-6Ri (inhibitor receptora IL-6) e) IL-17E (IL-25)
f) IL-17F
e) IL-6Rs (supresor receptora IL-6)
f) TN F-cxRs (supresor receptora TN F-cx)
(komentarz) 5.29. W przypadku niektórych cytokin ich re-
ceptory składają się z dwóch różnych łańcu­
chów. Jeden z nich swoiście wiąże daną
5.25. Chemokiny odgrywają dużą rolę: cytokinę, a drugi jest odpowiedzialny za prze-
a) w fazie różnicowania się limfocytów B w ko- kazywanie sygnału aktywującego i może być
mórki plazmatyczne identyczny w receptorach dla różnych cyto-
b) w procesie rozpoznawania antygenu przez kin. Łańcuch ~c jest wspólny dla receptorów
limfocyt T cytokin:
c) w miejscowym procesie zapalnym a) IL-2 IL-3
d) w procesie przełączania klas przeciwciał b) IL-3 IL-4
lgG ➔ lgM c) IL-3 IL-5
e) we wstrząsie septycznym (endotoksycznym) d) IL-5 IL-6
e) IL-5 IL-15
f) w migracji komórek układu odpornościowe­
f) IL-5 GM-CSF
go z krwi do tkanek

5.30. Typ I interferonów obejmuje między in-

5.26. Chemokiny dzielone są na 4 podrodziny
nymi IFN-cx i IFN-~. Cytokiny te:
(chemokiny CXC, CC, XC i CX3C). Podział ten
a) wiążą się z komórką docelową za pośrednic­
wprowadzono ze względu na:
twem tego samego receptora
a) zdolność do tworzenia form polimerycznych
b) działają przeciwwirusowe słabiej niż IFN-y
przez chemokiny
c) w przeciwieństwie do IFN-y nie wzmagają
b) siłę oddziaływania na leukocyty ekspresji cząsteczek MHC klasy I
c) ilość i umiejscowienie cystein w cząsteczce d) ich działanie przeciwwirusowe wynika z po-
d) swoistość działania w stosunku do określo­ budzenia wytwarzania syntetazy oligoizo-
nych populacji leukocytów adeninowej
e) zdolność do reakcji krzyżowej z różnymi re- e) w organizmie są wytwarzane przede wszyst-
ceptorami kim przez komórki NK i limfocyty T
f) wytwarzanie przez określonego rodzaju ko- f) nie znalazły zastosowania leczniczego z po-
mórki wodu bardzo silnych działań niepożądanych
(komentarz)
5.27. Interleukina 12:
a) aktywuje limfocyty B
b) promuje odpowiedź typu komórkowego
c) hamuje wytwarzanie IFN-y
d) nie wpływa na wytwarzanie innych cytokin
e) stymuluje komórki NK
f) bezpośrednio aktywuje makrofagi

(komentarz)

92
Tabela 5.2. Najważniejsze właściwości interleukin

Cytokina Główne komórki Najważniejsze właściwości

wytwarzające

IL-1 * monocyty, makrofagi, keraty- IL-1 a i IL-1 ~: indukują wytwarzanie IL-2, przez co wpływają na
nocyty proliferację limfocytów T i B, oddziałują na makrofagi, pro-
mują rozwój reakcji zapalnej, wpływają stymulująco na tem-
peraturę ciała i wytwarzanie białek ostrej fazy w wątrobie; IL-
1Ra: działa przeciwzapalnie
IL-2 limfocyty Th1 pobudza proliferację limfocytów Tc (a także limfocytów B),
wpływa na aktywację i proliferację komórek NK
IL-3 aktywowane limfocyty T stymuluje krwiotworzenie
IL-4 limfocyty Th2, NKT, komórki pobudza proliferację limfocytów B, stymuluje wytwarzanie
tuczne lgE, wpływa na rozwój limfocytów Th2
IL-5 limfocyty Th2, komórki ILC2 stymuluje eozynofile, wpływa na wytwarzanie przeciwciał
przez limfocyty B
IL-6 wytwarza na pod wpływem działa wielokierunkowo na różne mechanizmy odporności:
IL-1 przez monocyty, wpływa na końcowe etapy rozwoju limfocytów B, aktywuje
makrofagi, fibroblasty, limfocyty T, stymuluje krwiotworzenie, indukuje gorączkę
komórki śródbłonka i syntezę białek ostrej fazy w wątrobie; należy do grupy po-
dobnie działających cytokin: IL-11, CNTF, LIF, OSM, CT-1
IL-7 komórki zrębu szpiku odgrywa rolę w limfopoezie - wpływa na rozwój tymocytów
i grasicy i Ii mfocytów B
IL-8 monocyty, komórki działa chemotaktycznie na neutrofile
(CXCL8) śródbłonka

IL-9 limfocyty Th2, Th9 wpływa na rozwój komórek tucznych i wytwarzanie lgE przez
limfocyty B
IL-10** limfocyty Th2, makrofagi hamuje funkcje limfocytów Th1, ogranicza stan zapalny,
hamuje ekspresję cz. MHC klasy li i ogranicza zdolność
prezentacji antygenu
IL-11 fibroblasty, komórki zrębu działa stymulująco na krwiotworzenie, pobudza rozwój
szpiku trombocytów
IL-12 komórki dendrytyczne, aktywuje limfocyty Tc i komórki NK, stymuluje wytwarzanie
makrofagi IFN-y, promuje rozwój limfocytów Th1
IL-13 aktywowane limfocyty T, wpływa na rozwój i funkcję monocytów i limfocytów B,
głównie Th2, komórki ILC2 wzmaga syntezę lgE

IL-14 istnienie podważane

IL-15 komórki żerne, fibroblasty, wpływa na dojrzewanie komórek NK w szpiku, na rozwój
komórki nabłonkowe Ii mfocytów Tc
IL-16 limfocyty cos+ działa
chemotaktycznie na eozynofile, limfocyty CD4+
i monocyty
IL-17*** limfocyty Th17 działa prozapalnie, pobudza makrofagi, komórki śródbłonka,
fibroblasty i komórki nabłonkowe, indukuje in vivo neutro-
filię
IL-18 makrofagi, keratynocyty stymuluje wytwarzanie IFN-y przez komórki NK i limfocyty T
IL-19 monocyty i makrofagi działa aktywująco na monocyty
IL-20 keratynocyty działa autokrynowo na keratynocyty
IL-21 limfocyty co4+ stymuluje proliferację limfocytów Bi T, aktywuje komórki NK;
podobna do IL-2
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - cd.tabeli nas. 95

93
5.31. Cytokiny znajdują coraz szersze zastoso- 5.34. Niektóre cytokiny mogą pobudzać pro-
wanie w klinice, zwłaszcza w onkologii. Mol- liferację komórek nowotworowych. Czynni-
gramostym, aldesleukina i filgrastym to, kiem wzrostowym dla komórek szpiczaka,
kolejno, nazwy międzynarodowe cytokin: nowotworu wywodzącego się z limfocytów
a) IL-2, TNF-cx i M-CSF B, jest na przykład:
b) IL-3, TNF-cx i IFN-cx a) IFN-cx
c) IL-4, M-CSF i TNF-cx b) IFN-y
d) G-CSF, IL-12 i IFN-y c) TGF-P
e) GM-CSF, IL-2 i G-CSF d) IL-2
f) G-CSF, GM-CSF i IFN-y e) IL-4
(komentarz)
f) IL-6

5.35. Na odpowiedź immunologiczną typu

5.32. Nadmierne {niekontrolowane) wytwa-
komórkowego działa0ą) supresyjnie:
rzanie cytokin może prowadzić do wystąpie­
a) IL-1
nia wielu schorzeń. Podawanie odpowied-
b) IL-2
nich przeciwciał neutralizujących lub re-
c) IL-4
kombinowanych białek o działaniu blokują­
cym może łagodzić przebieg chorób. Na d) IL-6
e) IL-10
podstawie tych przesłanek stosuje się prze-
f) TGF-p
ciwciała:
a) anty-TNF-cx w chorobie Crohna
b) anty-lFN-y w grypie 5.36. Coraz bardziej znaną cytokiną jest TSLP
c) anty-lL-4 w stwardnieniu rozsianym {thymic stromal lymphopoietin). Cytokina ta:
d) anty-lL-12 w chorobach nowotworowych a) ma działanie podobne do interferonów
e) anty-lL-5 w chorobach pasożytniczych i za- b) odgrywa istotną rolę w rozwoju cukrzycy ty-
kaźnych pu I
f) anty-lL-2 w chłoniakach nieziarniczych wy- c) promuje rozwój limfocytów Th1
wodzących się z limfocytów B d) należy do grupy chemokin
(komentarz) d) ważna jest w patogenezie astmy
e) stymuluje właściwości żerne makrofagów

5.33. Cytokina ta przypomina pod względem

działania IL-2, co związane jest z tym, że 5.37. Limfocyty T pamięci
w skład receptora dla niej wchodzą łańcuchy a) nie mają receptorów TCR
p i y IL-2R. W przeciwieństwie do IL-2, która b) łatwiej ulegają aktywacji niż limfocyty dziewi-
jest produkowana wybiórczo przez limfocyty cze
T, omawiana cytokina jest wytwarzana przez c) dzielą się na limfocyty pamięci centralne
różne typy komórek, między innymi monocy- i efektorowe
ty, makrofagi i komórki nabłonkowe. Mowa d) nie wytwarzają cytokin
jest o: e) do ich aktywacji niezbędne są sygnały kosty-
a) IL-15 mulacyjne
b) IL-7 f) nie proliferują
c) IL-9
d) IL-11
e) IL-13
f) IL-3

94
Tabela 5.2. Najważniejsze właściwości interleukin (cd.)

Cytokina Główne komórki Najważniejsze właściwości

wytwarzające

IL-22 limfocyty Th1, Th17, Th22 działa prozapalnie, pobudza keratynocyty, indukuje
wytwarzanie białek ostrej fazy
IL-23 komórki dendrytyczne wpływa na limfocyty T, indukuje wytwarzanie IFN-y; podobna
doll-12
IL-24 komórki czerniaka, stymuluje limfocyty T, hamuje angiogenezę, aktywuje komór-
aktywowane monocyty, ki nabłonkowe
limfocyty T
IL-25 limfocyty Th2, promuje rozwój odpowiedzi Th2-zależnej
(IL-17E) komórki nabłonkowe
IL-26 limfocyty T, komórki NK rola słabo poznana
IL-27 komórki dendrytyczne wpływa na rozwój dziewiczych limfocytów T, promuje
odpowiedź Th1-zależną, podobna do IL-12, indukuje powsta-
wanie komórek wytwarzających IL-1 O
IL-28A limfocyty łączą cechy IFN typu I i IL-1 O, uczestniczą w odporności
IL-28B przeciwwirusowej, wzmagają ekspresję cząsteczek MHC
klasy I. IL-28A = IFN-),2; IL-28B = IFN-n
IL-29 limfocyty aktywność podobna do IL-28A i IL-28B, tożsama z IFN-),1
IL-30 komórki nabłonkowe stanowi podjednostkę p28 IL-27
IL-3 1 limfocyty Th2 oddziałuje na komórki nabłonkowe, indukuje stan zapalny
w skórze
IL-32 limfocyty, komórki NK stymuluje wytwarzanie TNF-a i IL-8
IL-33 komórki nabłonkowe stymuluje wytwarzanie cytokin przez limfocyty Th2
IL-34 komórki różnych tka nek wpływa na rozwój monocytów, wydłuża żywotność tych
komórek
IL-35 limfocyty T regulatorowe działa przeciwzapalnie, indukuje ekspansję limfocytów Treg,
hamuje limfocyty Th17
IL-36 komórki nabłonkowe, obejmuje grupę 4 cytokin należących do rodziny IL-1; IL-3fo,
makrofagi, neutrofile ~, y: działają proza palnie, promują rozwój limfocytów Th1;
IL-36Ra: działa przeciwzapalnie
IL-37 makrofagi, komórki nabłon- hamuje proces zapalny i odpowiedź immunologiczną
kowe
IL-38 podobnie jak IL-1 Ra i IL-36Ra, działa antagonistycznie w sto-
sunku do cytokin prozapalnych
*IL-1 tworzy rodzinę, do której należy 11 cytokin: IL-1 cx (IL-1F1), IL-1 ~ (IL-1F2), IL-1Ra (IL-1F3), IL-18 (IL-1F4), IL-33 (IL-1F11),
IL-36Ra (IL-1 FS), IL-36cx (IL-1 F6), IL-36 ~ (IL-1 FS), IL-3fry (IL-1 F9), IL-37 (IL-1 F7), IL-38 (IL-1 F1 O) .
** IL-10 tworzy grupę, zawierającą cytokiny: IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26, IL-28A, IL-28B i IL-29.
*** Działa plejotropowo, podobnie jak TNF-cx, i tworzy rodzinę obejmującą: IL-17 A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (tożsama
z IL-25), IL-17F.
Skróty: CTNF - rzęskowy czynnik neurotrofowy, CT-1 - kardiotropina 1, LIF - czynnik hamujący białaczkę,
OSM - onkostatyna M.

95
 dpowiedzi i komentarze
5.1. - b - - e -
Nasilenie procesu zapalnego zależy od wielu
czynników. W początkowej fazie jest promowa-
ne wydzielanie mediatorów prozapalnych, po
czym następuje wygaszanie tego procesu dzięki
oddziaływaniu czynników hamujących zapalenie
i ograniczaniu aktywności komórek odpowie-
dzialnych za ten stan, między innymi neutrofi-
lów. Czynniki zapoczątkowujące i ogranicza-
jące stan zapalny są przedstawione w tabeli 5.3.
5.2. a - - d - -
5.3. ab - - - -
5.4. - b - - - -
W 1986 roku Mosmann podzielił limfocyty T po-
mocnicze u myszy na dwie grupy, różniące się
profilem wydzielanych cytokin: Th1 (wytwarzają
IL-2, IFN-y, TNF-~, a także IL-3, GM-CSF) i Th2
(wytwarzają IL-4, IL-5, IL-6, IL-1 O, IL-13 i, podob-
nie jak Th1, IL-3, GM-CSF). Podobne subpopula-
cje można wyróżnić u człowieka. Analogicznie
do myszy, pełnią one określoną rolę w zjawis-
kach odporności. Z uproszczeniem można przy-
jąć, że limfocyty Th1 i wydzielane przez nie
cytokiny promują odpowiedź immunologiczną
typu komórkowego. Spełniają ważną rolę w ob-
ronie przeciwko patogenom wewnątrzkomór­
kowym, takim jak pierwotniaki (Leishmania),
wirusy i niektóre bakterie (np. Mycobacterium).
Z kolei limfocyty Th2 odgrywają zasadniczą rolę
w zjawiskach nadwrażliwości typu I i mają szcze-
gólne znaczenie w obronie przeciwko pasożytom
wielokomórkowym (tasiemcom, przywrom),
a także pewnym gatunkom bakterii (Borrelia
bu rgdorferi).
Przekształcenie się prekursorów limfocytów Th
w komórki odpowiednich subpopulacji oraz ich
aktywność zależą od miejscowego wpływu cyto-
kin, wydzielanych przez różne komórki układu
odpornościowego. Wśród tych cytokin można
wymienić na przykład IL-12 (wytwarzaną przez
makrofagi), IFN-y (produkowany m.in. przez ko-
mórki NK), IL-1 O (wytwarzaną przez makrofagi,
keratynocyty, komórki łożyska), a także istotną
96
dla powstania subpopulacji Th2 - IL-4. Cytokina
ta (IL-4) może być wytwarzana we wczesnych
etapach odpowiedzi immunologicznej przez ko-
mórki tuczne, bazofile, a także limfocyty NKT,
cechujące się ograniczoną swoistością w stosun-
ku do antygenów.
Określona, uzależniona od udziału konkretnej
subpopulacji limfocytów Th, odpowiedź immu -
nologiczna może być determinowana rodzajem
czynnika zakaźnego, a także ilością antygenu,
rodzajem komórki prezentującej antygen i zaan-
gażowaniem w kostymulację określonych cząs­
teczek powierzchniowych (B7 .1 i B7 .2). Na przy-
kład, produkty bakterii Listeria stymulują wytwa-
rzanie IL-12 i tym samym warunkują dojrzewa-
nie subpopulacji Th1.
Stwierdzono, że klony limfocytów jednej sub-
populacji mogą w odpowiednich warunkach
zmieniać profil wydzielanych cytokin na charak-
terystyczny dla drugiej subpopulacji. Zjawisko to
określane jest plastycznością. Dzieje się tak
w przypadku, gdy bodziec, który pierwotnie de-
terminował subpopulację, był słaby lub krótko-
trwały. Natomiast w przypadku długotrwałej
stymulacji nabycie określonego fenotypu przez
limfocyty Th i profil wytwarzania cytokin mają
charakter nieodwracalny.
5.5. - - C - - -
Naturalne limfocyty regulatorowe o dużej eks-
presji cząsteczki CD25 i czynnika transkrypcyjne-
go Foxp3, określane mianem tTreg (thymus),
pochodzą - jak nazwa wskazuje - bezpośrednio
z grasicy i stanowią kilka procent limfocytów po-
mocniczych CD4+ we krwi. Najważniejsze ce-
chy tych limfocytów przedstawiono w tabeli
5.4.
5.6. - - C - - f
Istnienie subpopulacji limfocytów pomocniczych
innej niż klasyczne limfocyty Th 1 i Th2 zasugero-
wano w 2000 roku - ujawniono komórki limfoi-
dalne wytwarzające preferencyjnie IL-17. Kilka lat
później komórki te wyodrębniono w osobną gru-
pę i nazwano limfocytami Th17. IL-17, będąca
w istocie grupą cytokin o podobnym działaniu,
z których IL-17 A i I L-17F mają największe zna cze-
Tabela 5.3. Czynniki regulujące nasilenie procesu zapalnego

Rodzaj mediatora (cząsteczki) Działanie prozapalne Działanie przeciwzapalne

Aminy histamina, bradykinina adrenalina, noradrenalina

Mediatory lipidowe
Elementy dopełniacza
Cykliczne nukleotydy
Cząsteczki adhezyjne
Cytokiny
PGEz, PGl2, PAF, LTB4, LTC4 PGh, PGA1 ;2, lipoksyny - np.
LXA4, rezolwiny
C3a, C5a receptor dla C1 q
cGMP cAMP
selektyna E, selektyna P, ICAM-1, integryna exv~3, receptor dla
VCAM-1 trombospondyny, receptor dla
fosfatydy! oseryny
IL-1 ~, IL-6, IL-8 (CCL8), TNF-ex, TGF-~1, IL-1 O, IL-1 Ra, IL-35 i inne
MIP-1 ex (CCL3), MCP-1 (CCL2)
1 inne

Hormony g Ii kokortykosteroidy

Tabela 5.4. Charakterystyka naturalnych limfocytów regulatorowych tTreg co4+co25+ (dawniej nTreg)

Cecha (właściwość) Komentarz

Odsetek we krwi kilka procent limfocytów CD4 +

Charakterystyczne markery powierzchniowe
(występujące konstytutywnie)
Czynnik transkrypcyjny związany z rozwojem
i funkcją komórek
Ekspresja/wydzielanie cytokin
Mechanizm supresji*
Charakter supresji
CD25 (łańcuch ex receptora dla IL-2)
CD103 (integryna exE~7)
CD122 (łańcuch ~ receptora dla IL-2)
GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor)
neuropilina 1*
Foxp3
IL-1 O +/-
IFN-y +/-
TGF-~ (forma związana z błoną komórkową)
kontakt z komórką docelową, oddziaływanie hamujące
na komórki dendrytyczne, udział TGF-~ i IL-1 O
po aktywacji antygenem i IL-2 niespecyficzne hamowa-
nie funkcji limfocytów co4+ i cos+ (efekt „bystander")

*Efekt supresyjny ujawniają nawet komórki apoptotyczne.

97
nie, działa prozapalnie. Pobudza między innymi
makrofagi i neutrofile. Fizjologiczną rolą limfocy-
tów Th17 jest udział w odporności przeciwzakaź­
nej, w obronie przeciwko bakteriom żyjącym
pozakomórkowe (np. Staphylococcus aureus,
Klebsiel/a pneumoniae) i mikroskopowym grzy-
bom (np. Candida a/bicans). Z drugiej strony
sprzyjają wystąpieniu i uczestniczą w patogene-
zie niektórych chorób autoimunizacyjnych (np.
w reumatoidalnym zapaleniu stawów).
5.7. a - - d - -
Limfocyty Ty8 stanowią pulę pierwotnych, w sto-
sunku do limfocytów Tcrp, komórek, powstają­
cych i różnicujących się w grasicy, ale także
poza nią. Stanowi ą kilka procent populacji limfo-
cytów krwi obwodowej człowieka i cechują się
węższym, w porównaniu z limfocytami Tcrp, za-
kresem rozpoznawania antygenów. U człowieka
na przykład receptory TCR limfocytów Ty8 two-
rzone są z udziałem 6 wariantów genów Vy i 8
odmian genów Vo. We krwi dominującą frakcję
stanowią limfocyty z TCR Vy9V82. Limfocyty Ty8
rozpoznają antygeny nie połączone z klasyczny-
mi cząsteczkami iMHC. Rozpoznawane antygeny
to przede wszystkim tzw. fosfoantygeny (ryc.
5.6). Cechy limfocytów Ty8 i ich porównanie
z limfocytami Tcrp przedstawiono w tabeli 5.5.
5.8. - b - - - -
5.9. - - - - e -
5.10. - - - - - f
5.11. - - - d - -
5.12. - - cd - -
Cytokiny stanowią heterogenną grupę mediato-
rów wytwarzanych głównie przez aktywowane
limfocyty i makrofagi, ale też przez inne komórki,
na przykład nabłonkowe. Do tej pory nie ma
ujednoliconej uniwersalnej klasyfikacji cytokin.
Dotychczasowy podział na grupy (interleukiny,
chemokiny, interferony itd.) uwzględnia różne
kryteria, takie jak pokrewieństwo budowy, podo-
bieństwo działania, w związku z czym niektóre
cytokiny można zaliczać do różnych grup. Na
98
przykład, IL-8 jest jednocześnie chemokiną, a IL-3
- czynnikiem wzrostowym dla komórek szpiku .
Niektóre cytokiny wykazują specyficzność ga-
tunkową, inne - mogą działać w identyczny spo-
sób u różnych gatunków zwierząt. Zależy to
między innymi od stopnia homologii w sekwen-
cji aminokwasów cytokin między konkretnymi
gatunkami zwierząt. Swoistość gatunkową wy-
kazuje na przykład IFN-y (ludzki IFN-y nie działa
u myszy), natomiast ludzkie IL-2, TNF-cr czy IL-15
są aktywne u myszy i mogą być wykorzystywa-
ne w badaniach doświadczalnych na tych zwie-
rzętach .
Cytokiny wydzielane miejscowo, na przykład
w obrębie obwodowych narządów limfatycz-
nych, osiągają lokalnie duże stężenia i działają
przede wszystkim na komórki w najbliższym są­
siedztwie. Niektóre jednak, takie jak IL-1 i IL-6,
przedostają się w dużej ilości do krwi i zachowu-
ją się jak hormony. Wywierają wpływ na różne
narządy: szpik, wątrobę, mózg (podwzgórze).
Większość cytokin ma działanie plejotropowe,
to znaczy wpływa na różne komórki i moduluje
różnorodne funkcje. Przykładem są wymienione
IL-1 i IL-6, a także TNF-cr.
Cytokiny biorą udział w regulacji zarówno odpo-
wiedzi immunologicznej nieswoistej, jak i w reak-
cjach antygenowo specyficznych. W trakcie
rozwijającej się odpowiedzi immunologicznej ak-
tywowane komórki wytwarzają cytokiny i od-
działują na inne komórki, ale również, po
nabyciu określonych powierzchniowych recepto-
rów, same stają się komórkami docelowymi. Na
przykład IL-1 indukuje powstawanie receptora
dla IL-2 na powierzchni limfocytu T, co umożliwia
wiązanie IL-2 i proliferację tych komórek. Układy
regulacji są bardzo precyzyjnie kontrolowane -
możliwe jest wzmocnienie odpowiedzi (w fazie
indukcji) lub też jej wygaszenie, gdy czynnik za-
grażający zostanie zlikwidowany (zneutralizowa-
ny). Przykładem pierwszej sytuacji jest synergizm
działania TNF-cr i IFN-y w aktywacji makrofagów,
a drugiej - antagonistyczne działanie IL-4 i IFN-y
na wytwarzanie przeciwciał lgE.
5.13. a - - - - f
5.14. - b - d - -
Proces powstawania i resorpcji kości jest pod sil-
nym wpływem cytokin. Niektóre cytokiny proza-
palne, na przykład IL-1 i IL-6, aktywując osteo-
 Il"/ 1J
P=O
I
Ryc. 5.6. Fizjologiczny stymulator limfocytów Ty8 człowieka
H ~:P=O (uznany za PAMP) - fosfoantygen HMB-PP (pirofosforan
OH E-4-hydroksy-3-metylo-but-2-enylu), metabolit wielu bakterii,
a także zarodźca malarii.

Tabela 5.5. Porównanie limfocytów Tix~ i Ty8

Limfocyty Tix~ Limfocyty Ty8

Sposób rozpoznawania peptyd prezentowany przez cz. MHC wiązanie rozpuszczalnych

antygenu (aktywacji) antygenów, przede wszystkim
fosforylowanych, rozpoznawanie
cząsteczek MICNB i antygenów
prezentowanych przez CD277*
Odsetek we krwi 65-75% 1-5%**
Preferencyjne miejsce krew, narządy limfatyczne tkanka nabłonkowa (głównie
występowania u gryzoni)
Repertuar receptorów duży mały
TCR
Fenotyp CD4+ lub CD8+ przede wszystkim CD4-CD8-,
w nabłonku: CD8+
Restrykcja MHC tak
Obecność cząsteczki nie tak
CD16
Udział w zjawiskach cytotoksyczność (CD8 +), cytotoksyczność, wydzielanie cytokin
immunologicznych wydzielanie cytokin (CD4+) - głównie o profilu Th1 i Th17
Funkcja współudział w obronie przeciw immunomodulacja, utrzymanie
mikroorganizmom (bezpośrednio - homeostazy w tkankach, nadzór
efekt cytotoksyczny, pośrednio - immunologiczny - eliminowanie
wspomaganie odpowiedzi komórek stransformowanych,
humoralnej) obrona przed niektórymi bakteriami

* Wśród rozpoznawanych antygenów są wytwarzane przez wiele bakterii, między innymi M. tuberculosis, tzw. fosfoantygeny
(na przykład HMB-PP - pirofosforan E-4-hydroksy-3-metylo-but-2-enylu), a także białka szoku cieplnego prezentowane przez
MHC-podobne cząsteczki MICA i MICB .
** Dominują oligoklonalne limfocyty Ty8 z receptorem o swoistości Vy9V82.

99
klasty, odpowiedzialne są za destrukcję tkanki w ziarnach na przykład komórki Panetha w jeli-
kostnej w przewlekłych chorobach zapalnych cie cienkim.
i autoimmunizacyjnych (na przykład w reumatoi-
dalnym zapaleniu stawów). Najsilniejszym jednak
5.16. a - - d - -
czynnikiem stymulującym klastogenezę (roz-
wój osteoklastów) jest RAN KL (receptor activator
of nuclear factor KB ligand). Cytokina ta była od- 5.17. a - - - - f
kryta niezależnie w kilku ośrodkach, stąd używa­
ne dla niej inne nazwy to: TRANCE (TNF-related 5.18. - - - d - -
activation-induced cytokine), OPGL (osteoprote- IL-4 i IL-13 cechują się wieloma podobieństwa­
gerin ligand), ODF (osteoclast differentiation mi. Mają częściowo wspólne receptory (ryc.
factor) i nazwa uwzględniająca przynależność 5.7). Są bardzo istotnymi cytokinami dla zjawisk
tej cytokiny do nadrodziny cząsteczek TNF - nadwrażliwości typu I, między innymi promują
TNFSF11. RANKL jest wytwarzany głównie przez rozwój alergii, przyczyniając się do zwiększone­
komórki kościotwórcze, komórki zrębowe szpi- go wytwarzania lgE.
ku, a także aktywowane limfocyty T. Istnieje
w formie związanej z błoną komórkową i w for-
mie wolnej. Oprócz wpływu na osteoklasty od- 5.19. a - - - - f
działuje również na komórki dendrytyczne
i warunkuje prawidłowy rozwój węzłów limfa- 5.20. a - - d - -
tycznych. Myszy z nieczynnym genem dla RANKL
charakteryzują się nadmierną masą kości (osteo-
5.21. - - - d - -
petrozą) i defektem rozwoju zębów. W klinice
stosowane jest przeciwciało anty-RANKL (deno-
sumab) w celu powstrzymania procesów osteo- 5.22. - b - d - -
porozy (na przykład u kobiet w okresie
pomenopauzalnym) lub odtworzenia struktury
5.23. - - - d - -
kostnej (na przykład u pacjentów z przerzutami
LT-a jest cytokiną z nadrodziny cząsteczek czyn-
nowotworowymi do kości). Najważniejsze czyn-
nika martwicy nowotworu, nazywaną dawniej
niki, w tym cytokiny, regulujące procesy mode-
TNF-p. Może ona istnieć w formie wolnej, jako
lowania kości podane są w tabeli 5.6 tri mer, lub być częścią cząsteczki błonowej, rów-
nież o charakterze trimerycznym, w której skład
wchodzą 2 lub 1 cząsteczki LT-p. LT-a ma dzia-
5.15. a - - - - - łanie podobne do TNF-a. LT-a jest ponadto
Komórki tuczne są jedynymi komórkami układu niezbędna do prawidłowego formowania ob-
odpornościowego zdolnymi do gromadzenia wodowych narządów limfatycznych.
w ziarnach dużych ilości TNF-a. W wyniku za-
działania bodźca TNF-a jest uwalniany w ciągu
5.24. - b - - - -
krótkiego czasu (kilku minut). Ma to olbrzymie
znaczenie w indukcji odpowiedzi immunologicz- IL-1 Ra, określana też jako IL-1 F3, należy do cząs­
nej we wczesnych fazach infekcji. TNF-a, a także teczek z rodziny I L-1, obejmującej 1O cytokin.
Jest selektywnym antagonistą receptora IL-1 R1
inne mediatory komórek tucznych przyczyniają
i IL-1 R2. O roli tej cytokiny w hamowaniu reakcji
się między innymi do gromadzenia w miejscu za-
palenia neutrofilów. Podczas zakażenia bakteryj- immunologicznych i procesów zapalnych świad­
czą wyniki badań na zwierzętach. U myszy z bra-
nego skóry uwolniony z komórek tucznych TNF-
a- po przedostaniu się wraz z limfą do regional- kiem IL-1 Ra rozwijają się: zapalenie stawów,
skórne zmiany łuszczycopodobne i zapalenie tęt­
nych węzłów limfatycznych - przyczynia się do
nic. Występuje u nich też neutrofilia i są bardziej
przerostu (powiększenia) tych węzłów. Wskazu-
podatne na endotoksynę. Żyją krócej niż zwykłe
je to na ważną rolę TNF-a w inicjacji swoistej od-
myszy.
powiedzi immunologicznej. Ciekawostką jest to,
że również inne cytokiny mogą być magazyno-
wane przez komórki. Duże ilości IL-17 gromadzą 5.25. - - C- - f

100
Tabela 5.6. Czynniki wpływające na proces kościotworzenia

Czynniki stymulujące osteoklastogenezę Czynniki stymulujące proces kostnienia

i przyspieszające resorpcję kości

• IL-1 • IL-18
• IL-6 • GM-CSF
• IL-8* • OPG (osteoprotegeryna)
• IL-11 • estrogeny
• M-CSF • androgeny
• DcR3 • TGF-~***
• RANKL (ligand dla osteoprotegeryny) • IFN-y***
• Parathormon**
*Wzmaga ekspresję RANKL.
**Stymuluje wytwarzanie RANKL i IL-6 przez osteoblasty.
***TGF- ~ przyspiesza apoptozę osteoklastów i stymuluje wytwarzanie OPG; TGF- ~ może w pewnych warunkach stymu-
lować osteoklastogenezę, podobnie IFN -y - aktywując makrofagi i stymulując powstawanie wtórnych cytokin - może
sprzyjać resorpcji kości .

Ryc. 5.7. Receptory IL-4 i IL-13 .

. . - ..... . .. ......... . ....... . . . ......................................... .......... . ,

Adresy internetowe
I http://www.raybiotech.com/cytokine-nomenclature.html - lista genów dla cytokin i receptorów
dla cytokin, nazw zamiennych, wcześniejszych oznaczeń itp.
I http:/www.copewithcytokines.de - szczegółowa lista cytokin, ich charakterystyka, działanie, ·
źródła.
♦ ♦ ♦ ♦ I ♦ I ♦ ♦ ł ł ł ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ł ♦ ł ♦ ł ♦ ł ł ♦ ł ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ t I ♦ ♦ ♦ ł ♦ ł • ♦ ł ♦ ♦ ł ♦ I ♦ I ♦ ł „ ł ♦ ł ♦ I ♦ I ♦ ł ♦ I ♦ ♦ ♦ t ♦ I ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ I ♦ I ♦ • ♦ ♦

101
5.26. - - C- - -
5.27. - b - - e -
IL-12 jest jedną z ważniejszych cytokin, o dużym
potencjalnym zastosowaniu w klinice. Została
ona odkryta na przełomie lat osiemdziesiątych
i dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku, nieza-
leżnie przez dwa zespoły badaczy: jako czynnik
stymulujący komórki NK (natural killer cell stimu-
latory factor - NKSF) oraz czynnik dojrzewania
limfocytów cytotoksycznych (cytotoxic lympho-
cyte maturation factor - CLMF). IL-12 jest wy-
twarzana przez monocyty, makrofagi i komórki
dendrytyczne i, oprócz wpływu na komórki NK
i limfocyty Tc, oddziałuje również na limfocyty
pomocnicze - indukuje powstawanie limfocy-
tów Th1 z limfocytów ThO. Cytokina ta jest sil-
nym stymulatorem wytwarzania IFN-y, dlatego
też wiele biologicznych efektów IL-12 wynika
ze zwiększenia w organizmie ilości IFN-y. Zakres
działania IL-12 przedstawiono na rycinie 5.8.
IL-12 może mieć w przyszłości zastosowanie
w dwóch dziedzinach medycyny: w onkologii
(dzięki aktywacji mechanizmów obrony przeciw-
nowotworowej) oraz w alergologii (poprzez pro-
mowanie dojrzewania limfocytów Th1 i zwrotne
hamowanie powstawania subpopulacji Th2).
5.28. a - - - - f
5.29. - - C - - f
5.30. a - - d - -
Wspólną cechą interferonów jest ich działanie
przeciwwirusowe. IFN-cr i IFN-P mają bardzo zbli-
żone właściwości i należą do interferonów typu
I, natomiast zakres aktywności IFN-y (typ li) jest
nieco odmienny. IFN-cr i IFN-P działają silniej
przeciwwirusowo niż IFN-y, który z kolei działa
bardziej immunomodulująco. IFN-cr i IFN-P są
wytwarzane przez większość komórek organiz-
mu (IFN-P szczególnie przez fibroblasty), w prze-
ciwieństwie do IFN-y, który jest wybiórczo
wytwarzany przez limfocyty Ti komórki NK.
Uznaje się, że interferony stanowią pierwszą, bar-
dzo efektywną linię obrony przed wirusami: indu-
kują w komórkach (na przykład nabłonka dróg
oddechowych) powstanie białek/czynników,
chroniących te komórki przed wtargnięciem i na-
mnażaniem się wewnątrzkomórkowo wirusów.
102
Interferony hamują proliferację komórek pra-
widłowych, w tym także komórek w obrębie
układu krwiotwórczego. Właściwość ta powo-
duje, że u pacjentów leczonych IFN-cr (na przy-
kład z powodu czerniaka) dochodzi do spadku
poziomu płytek krwi, neutrofilów oraz wystąpie­
nia niedokrwistości.
Grupa interferonów typu I obejmuje u ssaków 8
interferonów: IFN-cr, IFN-p, IFN-c:, IFN-K, IFN-co,
IFN-8, IFN-1 i IFN-( (limityna). Trzy ostatnie nie zos-
tały zidentyfikowane u człowieka. Działanie inter-
feronopodobne (aktywacja szlaków JAK/STAT,
oddziaływanie na geny mające elementy ISRE -
IFN-stimulated response elements oraz efekt
przeciwwirusowy) wykazują również: IL-29 (IFN-
-A 1), IL-28A (IFN-1c2) i IL-28B (IFN-1c3). Te trzy cy-
tokiny są określane interferonami typu Ili. Wystę­
powanie IFN-K u człowieka ograniczone jest do
keratynocytów, a IFN-c: - do błony owodniowej.
Rodzina IFN-cr obejmuje 13 podtypów, choć wa-
riantów tej cytokiny jest więcej, ponieważ geny
dla niektórych podtypów IFN-cr mają allele. Po-
szczególne odmiany IFN-cr różnią się aktywnoś­
cią, czasem dosyć znacznie. Na przykład,
IFN-cr2, IFN-cr8 i IFN-cr1 O wykazują bardzo silne
właściwości stymulacji aktywności komórek
NK, której prawie jest pozbawiony IFN-cr7.
5.31. - - - - e -
5.32. a - - - - -
Terapeutyczne podawanie przeciwciał monoklo-
nalnych w celu neutralizacji cytokin jest uznaną
formą leczenia niektórych chorób i stanów pato-
logicznych. Analogiczny efekt można uzyskać,
stosując przeciwciała blokujące receptory odpo-
wiednich cytokin. Przykłady przeciwciał, a także
rozpuszczalnych białek neutralizujących cytoki-
ny, które zostały zaaprobowane w klinice, są
przedstawione w tabeli 5.7.
5.33. a - - - - -
5.34. - - - - - f
5.35. - - - - e -
5.36. - - - - e -
5.37. - be - - -
 makrofag monocyt akty n, forma
IL-12:
C::::)p40
CJ p35
antagoni tyczna fonna
LL-12:
p40
B p40

• proliferacja • prolifi racja

• , yt\ arzanie IFN-y • \ ytwarzanie IFN-y
• wzro t aktywno' i limfo tów Tc • wzr t aktywno i cytoto yczncj
• rozw'~ w kierunku Th 1
Ryc. 5.8. Funkcje IL-12.

Tabela 5. 7. Przeciwciała monoklonalne i rekombinowane białka blokujące działanie cytokin (neutralizu-

jącecytokiny lub wiążące się z receptorami dla cytokin)

Blokujące przeciwciało
Cytokina lub rekombinowane
lub receptor białko Rok rejestracji
dla cytokiny (nazwa handlowa) Wskazanie terapeutyczne w klinice

IL-1 rylonacept (Arcalyst) zespół CAPS (cryopyrin-associated 2008

kanakinumab (llaris) periodic syndrome) 2009
IL-1 R anakinra (Kineret) RZS, zespół CAPS 2001
IL-2Rcx (CD25) daklizumab (Zenapax) odrzucanie przeszczepu 1997
bazyliksymab (Simulect) 1998
denileukina diftytoks (Ontak) chłoniak skóry z limfocytów T 1999
IL-6R tocylizumab (Actemra) choroba Castlemana 2005
IL-12/23 ustekinumab (Stelara) łuszczyca 2008
TNF-cx infliksymab (Remicade) choroby autoimmunizacyjne 1998
etanercept (Enbrel) i zapalne 1998
adalimumab (Humira) 2002
certolizumab pegol (Cimzia) 2008
golimumab (S imponi) 2012
VEGF bewacyzumab (Avastin) choroby nowotworowe 2004
ranibizumab (Lucentis) starcza degeneracja plamki gałki 2006
oczneJ
EGFR cetuksymab (Erbitux) rak jelita grubego 2004
panitumumab (Vectibix) rak jelita grubego 2006
VEGFR afl i bercept (Eylea) starcza degeneracja plamki gałki 2011
ocznej
z iv-afl i bercept (Za Itrap) rak jelita grubego 2012

103
 brana literatura
• Beetz S., Wesch D., Marischen L., Welte S., Oberg H.-H., Kabelitz D. lnnate immune functions of
human y8 T cells. lmmunobiology 213, 173-182, 2008.
• Casadevall N., Nataf J., Viron B., Kolta A., Kiladjian J.-J., Martin-Dupont P., Michaud P., Papo T., Ugo
V., Teyssandier I., Varet B., Mayeux P. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in
patients treated with recombinant erythropoietin. N. Engl. J. Med. 346, 469-475, 2002.
• Curtsinger J.M., Mescher M.F. lnflammatory cytokines as a third signal for T cell activation. Curr.
Opin. lmmunol. 22, 333-340, 201 O.
• Dec ker W. K., Safdar A. Cytokine adjuvants for vaccine therapy of neoplastic and infectious disease.
Cytokine Growth Factor Rev. 22, 177-187, 2011.
• Gao Y., Lin F., Su J., Gao Z., Li Y., Yang J., Deng Z., Liu B., Tsun A., Li B. Molecular mechanisms
underlying the regulation and functional plasticity of FOXP3+ regulatory T cells. Genes lmmunity
13, 1-13, 2012.
• Hepworth M.R., Sonnenberg G.F. Regulation of the adaptive immune system by innate lymphoid
cells. Curr. Opin. lmmunol. 27, 75-82, 2014.
• Jiang S., Dong C. A complex issue on CD4+ T-cell subsets. lmmunol. Rev. 252, 5-11, 2013.
• Matarese G., De Rosa V., La Cava A. Regulatory CD4 T cells: sensing the environment. Trends lm-
munol. 29, 12-17, 2008.
• Pestka S., Krause C.D., Walter M.R. lnterferons, interferon-like cytokines, and their receptors. lm-
munol. Rev. 202, 8-32, 2004.
• Rauner M., Sipos W., Pietschmann P. Osteoimmunology. Int. Arch. Allergy lmmunol. 143, 31-48,
2007.
• Walker J.A., Barlow J.L., McKenzie A.N.J. lnnate lympoid cells- how did we miss them? Nature Rev.
lmmunol. 13, 75-87, 2013.
• Wilke C.M., Bishop K., Fox D., Zou W. Deciphering the role of Th17 cels in human disease. Trends
lmmunol. 32, 603-611, 2011.
• Yamane H., Paul W.E. Early signaling events that underlie fate decisions of na'i've CD4+ T cells
toward distinct T-helper cell subsets. lmmunol. Rev. 252, 12-23, 2013.
• Yoshimura A., Mori H., Ohishi M., Aki D., Handa T. Negative regulation of cytokine signaling in-
fluences inflammation. Curr. Opin. lmmunol. 15, 704-708, 2003.

104
 Czy wiesz, że ...
Bardzo rzadkim powikłaniem terapii cytokinami jest wykształcenie neutralizujących przeciwciał,
które nie tylko niwelują efekty podawanych cytokin, ale - poprzez blokowanie funkcji cytokin
wytwarzanych w sposób fizjologiczny - nasilają istniejące zaburzenie. Zaobserwowano to na przy-
kład u niektórych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych rekombinowaną ery-
tropoetyną. Powstałe neutralizujące przeciwciała antyerytropoetynowe indukowały aplazję
czerwonokrwinkową i konieczność leczenia przetoczeniami krwi. Podobne zjawisko zaobserwo- ·
wano w próbach klinicznych z pegylowaną (związaną z glikolem polietylenowym) trombopoetyną
(megakaryocyte growth and development factor - MGDF). Wykształcone neutralizujące przeciw-
ciała antytrombopoetynowe blokowały funkcję endogennej trombopoetyny, co spowodowało
wybiórczy spadek poziomu płytek we krwi. Neutralizujące przeciwciała mogą być także przyczyną
·.. braku efektu w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C interferonem a .
. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . .. . . .

105
6 Reakcje odpornościowe na poziomie
błon śluzowych i sl<óry
W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.
6.1. Na rycinie 6.1 przedstawiono rozmie-
szczenie limfocytów T i B w kępce Peyera.
Kępki Peyera:
a) występują w żołądku
b) nie ma ich u dzieci, rozwijają się u dorosłych
c) występują w jelicie cienkim
d) należą do narządów limfatycznych pierwot-
nych i są u człowieka miejscem dojrzewania
Ii mfocytów T
e) występują w jelicie grubym
f) zawierają komórki Langerhansa
6.2. Komórki M nabłonka kopuł kępek Peyera:
a) mają mniej mikrokosmków niż sąsiadujące
z nimi nabłonkowe komórki absorpcyjne
b) nie łączą się z sąsiadującymi komórkami za
pomocą desmosomów
c) są wyższe niż otaczające je komórki nabłonka
jednowarstwowego walcowatego
d) dzięki silnym właściwościom żernym mogą
degradować pochłonięte cząsteczki i prezen-
tować je limfocytom, inicjując w ten sposób
odpowiedź immunologiczną
e) mają właściwości ruchu pełzakowego
f) należą do limfocytów śródnabłonkowych
(komentarz)
6.3. Transformujący czynnik wzrostu p
(TGF-P) odgrywa istotną rolę w mechaniz-
mach obronnych na poziomie błon śluzo­
wych. Wynika to z tego, że cytokina ta:
a) działa toksycznie na larwy pasożytów
b) zabija bezpośrednio bakterie
c) uczestniczy w procesie przełączania klas im-
munoglobulin (w kierunku lgA)
d) łączy dwie cząsteczki lgA, przez co tworzą
one dimery
e) stymuluje proliferację limfocytów Ti B
f) odpowiedzialna jest za formowanie się dime-
rów lgA
106
6.4. Proces przełączania klas przeciwciał
lgM-+ lgA:
a) zachodzi w kępkach Peyera, ale może także
odbywać się w blaszce właściwej błony śluzo­
weJ
b) może przebiegać w dwóch etapach (lgM -+
-+ lgG, lgG -+ lgA)
c) jest uzależniony od interakcji chemokin z od-
powiednimi receptorami na limfocycie B
d) zachodzi w komórkach plazmatycznych
e) jest odwracalny: w limfocycie B może po
określonym czasie dojść do przełączenia
lgA-+ lgM
f) w trakcie tego procesu dochodzi w komórce
do zmiany zarówno typu łańcucha ciężkiego
przeciwciała, jak i części zmiennej (VH) tego
łańcucha
(komentarz)
6.5. Dimeryzacja przeciwciał lgA:
a) jest procesem wewnątrzkomórkowym i od-
bywa się w komórce wytwarzającej te
przeciwciała, na przykład w komórce plazma-
tycznej
b) zachodzi w blaszce właściwej błony śluzo­
wej, po wydzieleniu przeciwciał przez plaz-
mocyt
c) odbywa się na powierzchni antyluminalnej
(podstawnej) komórki nabłonkowej, po zwią­
zaniu przeciwciał z receptorem dla polime-
rycznych form (plgR)
d) zachodzi w komórce nabłonkowej w trakcie
transportowania monomerów lgA do światła
danego narządu
e) zachodzi po uwolnieniu przeciwciał z ko-
mórki nabłonkowej do światła narządu (np.
jelita)
f) w procesie tym niezbędny jest udział frag-
mentu wydzielniczego
Ryc. 6.1. A. Rozmieszczenie limfocytów B i T w kępce Peyera. Na rycinie jest przedstawiony preparat ludz-
kiej kępki Peyera zabarwiony metodą immunofluorescencji. Limfocyty T zabarwione są na czerwono, lim-
focyty B - na zielono, cytokeratyna w komórkach nabłonka - na niebiesko. B. Preparat błony śluzowej jelita,
objętej nieznacznym procesem zapalnym, zabarwiony metodą immunofluorescencji. lgG i komórki wydzie-
lające te przeciwciała są zabarwione na czerwono, lgA - na zielono, jądra komórek - na niebiesko.
W gruczołach jelitowych jest widoczny selektywny transport lgA (wg: Brandtzaeg i wsp., 1999, za zgodą
wydawnictwa Elsevier).

B p oriaz n.
lizozym koebneryzyna
dem,cydyna R aza 7
psoriaz na LL-->7
PI HBD-
aza 7 II BD-

~~~
.Jt\.
Ryc. 6.2. Czynniki antymikrobowe wytwarzane
przez keratynocyty i komórki nabłonka
przewodów wyprowadzających gruczołów
skóry. A. Czynniki produkowane
konstytutywnie. B. Czynniki wytwarzane
w warunkach stanu zapalnego w obrębie skóry.
SLPI - wydzielniczy inhibitor proteazy
leukocytarnej, HBO - ludzka defensyna p.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......... . ,

· Czy wiesz, że ...

Mimo częstego narażenia człowieka na bakterie E. coli, bakterie te z reguły nie zasiedlają skóry.
Przyczyną tego zjawiska jest psoriazyna - antymikrobowy peptyd wytwarzany przez keratynocyty.
Psoriazyna należy do peptydów o charakterze naturalnych antybiotyków (z grupy 5100), o masie
cząsteczkowej 11 kDa i zdolności wiązania jonów Ca i Zn, silnie i wybiórczo zabijająca bakterie
E. coli. Została odkryta pierwotnie w zmianach skórnych pacjentów z łuszczycą, jednak jej funkcja ·
przez długi czas była nieznana. Psoriazyna jest jednym z wielu czynników antymikrobowych wytwa-
rzanych w skórze, chroniących jej powierzchnię przed zakażeniami (ryc. 6.2) .
• • • • • • • • • ♦ • ♦ • ♦ • ♦ • • • • • t ••• • • ♦ • • • • • • ••••••• • • • ••••••• • ••••••••••••••••••••••••••••••

107
6.6. Na rycinie 6.3 przedstawiono przeciwcia-
ło wydzielnicze lgA {S-lgA). Przeciwciała te:
a) przedostają się u człowieka z krwi do błon
śluzowych, skąd przenikają przez nabłonek
do światła odpowiednich narządów
b) mogą występować w dwóch podklasach:
lgA 1 lub lgA2
c) mają większą masę cząsteczkową niż prze-
ciwciała lgG w surowicy
d) są przekazywane w życiu płodowym przez ło­
żysko z krwi matki do dziecka
e) są wytwarzane w świetle jelita przez obecne
tam Ii mfocyty B
f) są obecne w siarze, brak ich w mleku kobie-
cym wydzielanym później
6.7. Limfocyty B wytwarzające przeciwciała
podklasy lgA2 w błonach śluzowych i gruczo-
łach przeważają nad limfocytami wytwarza-
jącymi lgA1 w:
a) śliniankach
b) gruczole łzowym
c) gruczole sutkowym
d) żołądku
e) jelicie cienkim
f) jelicie grubym
(komentarz)
6.8. Fragment {komponent) wydzielniczy
{secretory component - SC):
a) ułatwia wytwarzanie i wydzielanie lgA przez
plazmocyty błon śluzowych
b) stabilizuje i ochrania wydzielnicze lgA
w świetle jelita
c) składa się z dwóch lg-podobnych domen
d) jest wytwarzany przez fibroblasty błony ślu­
zowej jelita cienkiego
e) podobnie jak łańcuch J, jest składnikiem wy-
dzielniczych lgA
f) łączy fragmenty Fab przeciwciał lgA
6.9. Naturalne związki o charakterze antybio-
tyków, wydzielane przez pałeczki okrężnicy
(E. coli), są określane jako:
a) kolcemidy
b) kolicyny
c) kolimycyny
d) endotoksyny
e) enterotoksyny
f) bakteriotoksyny
108
6.1 O. Migdałki, w przeciwieństwie do kępek
Peyera:
a) nie mają żyłek pozawłosowatych z wysokim
śródbłonkiem
b) nie mają stref grasiczozależnych
c) nie mają naczyń limfatycznych doprowadza-
jących
d) mają głębokie wpuklenia nabłonka, czasem
rozgałęziające się, określane kryptami
e) nie występują u ludzi dorosłych
f) mają komórki M
6.11. Komórki Panetha w jelicie cienkim wy-
dzielają przeciwbakteryjne kationowe białka
o masie cząsteczkowej kilku kilodaltonów,
które są wytwarzane również przez granulo-
cyty obojętnochłonne. Należy{ą) do nich:
a) leukotrieny
b) perforyna
c) defensyny
d) selektyny
e) immunotoksyny
f) azurocydyna
6.12. Na rycinie 6.4 przedstawiono mecha-
nizm zasiedlania błon śluzowych układu po-
karmowego przez aktywowany w kępce
Peyera limfocyt efektorowy/pamięci. Ukie-
runkowana migracja tych limfocytów jest
uzależniona od ekspresji na ich powierzchni
receptorów zasiedlania: integryny cr4D7 {rea-
guje z adresyną MAdCAM na komórkach
śródbłonka żyłek) i receptora CCR9 dla che-
mokin. Charakterystyczna dla błon śluzo­
wych chemokina {oznaczona znakiem zapy-
tania), umożliwiająca przechodzenie limfocy-
tów przez ścianę żyłek w blaszce właściwej
błony śluzowej jelita cienkiego to:
a) limfotaktyna cr (XCL 1)
b) GRO-cr (CXCL 1)
c) RANTES (CCLS)
d) IL-8 (CXCL8)
e) eotaksyna (CCL 11)
f) TECK (CCL25)
(komentarz)
 łańcuchy cukro c

Ryc. 6.3. Przeciwciało

wydzielnicze S-lgA.

C R9

LF
• duża ek. presja recept ra
za icd lania a.4~7
• bra pr Ji lektyny
• podwyższona ek presja LF -1
• kspr sja r c ptora dla
chcmokin C R9

żyłka blaszki wla5ciwe · bł ny ś luzowej

Ryc. 6.4. Preferencyjne migrowanie limfocytów aktywowanych w kępkach Peyera do błon śluzowych .

• ♦ . ... . . . . . .. . . . . . ....... . ... . ......... . . . . . . . ..... . . . .... . ........... . . . ., •• • • • ••• • • •

Czy wiesz, że ...

U około 30% pacjentów z rodzinnym występowaniem choroby Crohna stwierdza się mutację genu ·
NOD2 kodującego receptor o charakterze obronnym (z grupy PRR- pattern-recognition receptors)
N002. Recepto r ten występuje wewnątrzkomórkowo w komórkach Panetha krypt jelitowych (Lie-
berkuhna) i w komórkach układu odpornościowego. Fizjologicznym ligandem dla N002 jest mu-
ramylodipeptyd (MOP), pospolity składnik peptydoglikanu wchodzącego w skład ściany wielu
bakterii. Wiązanie MOP przez N002 prowadzi do aktywacji komórek Panetha i wydzielania przez
nie czynników przeciwbakteryjnych (m.in. defensyn). Powstała hipoteza, że z powodu niefunk-
cjonalnego receptora N002 w wymienionej grupie pacjentów z chorobą Crohna nie są wytwa-
rzane w wystarczającej ilości naturalne substancje przeciwbakteryjne, co sprzyja przewlekłemu
stanowi zapalnemu, ziarniniakom i owrzodzeniom w obrębie jelita grubego. Stwierdzono ponad-
to, że N002 hamuje aktywację komórek układu odpornościowego, blokując sygnał przekazywany ·
przez receptor TLR2 (aktywowany przez peptydoglikan). Być może zaburzenie tego mechanizmu
· u pacjentów z chorobą Crohna jest współodpowiedzialne za wspomniane zmiany w obrębie jelita
·.. grubego u tych pacjentów .
... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

109
6.13. Mleko kobiece w okresie laktacji zawie- 6.16. W przypadku układu oddechowego
ra wiele związków zapewniających ochronę w mechanizmach obrony przed zakażeniami:
immunologiczną karmionemu dziecku przed a) lizozym osiąga największe stężenia i odgrywa
infekcjami bakteryjnymi i wirusowymi, prze- znacznie ważniejszą rolę w dolnych odcin-
de wszystkim w obrębie układu pokarmowe- kach dróg oddechowych niż w górnych
go. Do związków tych nie należy(ą): b) śluz odgrywa negatywną rolę
a) lizozym c) białka surfaktantu A i D są istotne w jamie
b) laktoferyna nosoweJ
c) wydzielnicze lgA (S-lgA) d) główną obronną frakcją immunoglobulin
d) mucyny w wydzielinie oskrzeli są lgE
e) tryptaza e) na poziomie pęcherzyków płucnych wśród
f) enterotoksyny komórek żernych dominują makrofagi
f) lgA silnie aktywują dopełniacz
(komentarz)
(komentarz)

6.14. Na rycinie 6.5 jest przedstawiony frag-

ment naczynia zatokowego wątroby. W jego 6.17. Komórki nabłonka układu oddechowe-
świetle widoczna jest komórka Browicza- go bądź gruczołów w obrębie dróg oddecho-
-Kupffera. Wybierz nieprawdziwe twierdze- wych człowieka wytwarzają:
nie(a) dotyczące tych komórek: a) magaininę
a) należą do układu jednojądrzastych komórek b) defensyny
żernych c) psoriazynę
b) magazynują witaminę A d) perforynę
c) wydzielają IL-1 ~. IL-6 i TNF-C'1 e) granulizynę
d) pochodzą ze szpiku f) granzymy
e) mogą pożerać bakterie
f) mogą migrować do regionalnych węzłów
chłonnych, gdzie przekształcają się w komór- 6.18. Mucyny zawarte w śluzie w drogach od-
ki dendrytyczne dechowych:
a) są wytwarzane w pneumocytach
b) to przede wszystkim MUCSAC I MUCSB
6.15. Zjawisko tolerancji pokarmowej (orał c) zawierają do 5% oligosacharydów
tolerance): d) należą do glikolipidów
a) nie zachodzi u myszy e) są wytwarzane w stałej ilości niezależnie od
b) wykształca się do końca pierwszego miesiąca wpływu czynników zewnętrznych
życia f) nie są wytwarzane przez komórki kubkowe
. . .
c) przejawia się hamowaniem odpowiedzi w Jamie nosoweJ
immunologicznej systemowej po podaniu
wcześniejszym antygenu drogą doustną
d) polega na hamowaniu reakcji immunologicz- 6.19. Naskórkopochodny czynnik aktywujący
nych na patogenne bakterie w jamie ustnej tymocyty to pierwotna nazwa wydzielanej
e) zapobiega uogólnionej odpowiedzi immuno- przez keratynocyty cytokiny:
logicznej na antygeny pokarmowe a) IL-1
f) wynika ze szczególnie grubej błony podstaw- b) IL-2
nej nabłonka jednowarstwowego walcowa- c) IL-6
tego wyściełającego jelita d) IL-8
e) TNF-C'1
f) IL-1 O

110
 prze trzcń Di ego

-ródblon k okienk waty

omórka gwiaździ ta (lto) hepato yt

Ryc. 6.5. Komórka Browicza-Kupffera w świetle zatoki wątroby.

8 D
nlero yt

limfocyt

fąR~
komórka śródnabłonk wy
dendrytyczna

Ryc. 6.6. Sposoby prezentacji antygenów przez komórki dendrytyczne w układzie pokarmowym.

_: · Czy wiesz, że ...

Do niedawna znano 3 drogi przechwytywania antygenów ze światła jelita i prezentowania ich
przez komórki dendrytyczne:
A) sondowanie antygenów przez wypustki komórek dendrytycznych przeciskających się pomiędzy
enterocytami (ryc. 6.6A),
B) odzyskiwanie antygenów przez komórki dendrytyczne po transporcie ze światła jelita z udzia-
łem komórek M (ryc. 6.6B),
C) przetwarzanie antygenów (w tym patogennych) z obumierających komórek nabłonka jelit (ryc.
6.6C).
Ostatnio wykazano, że obecne na komórkach nabłonka jelitowego receptory FcRn (noworodkowe
receptory dla fragmentów Fe lgG, identyczne z receptorami w łożysku transportującymi lgG
z krążenia matki do krwi płodu) mogą się przemieszczać ze związanymi lgG z części podstawnej
komórek do części szczytowej. Od strony światła jelita związane z receptorami przeciwciała lgG
„wyłapują" antygeny, po czym całe kompleksy wracają na stronę podstawną, gdzie antygeny są
·.. przejmowane przez komórki dendrytyczne (ryc. 6.6D) .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ·• ........... . ....... . .. ................................... . .

111
6.20. Cechy charakterystyczne komórek Lan-
gerhansa to:
a) pochodzenie endodermalne
b) umiejscowienie w skórze właściwej, tuż pod
błoną podstawną naskórka
c) zdolność migracji poza obręb skóry
d) ciemna cytoplazma na preparatach barwio-
nych w sposób standardowy hematoksyliną
1 eozyną
e) ziarna Birbecka w cytoplazmie
f) ciałka Weibela-Palade'a w cytoplazmie
6.21. Łuszczyca jest chorobą skóry o niejasnej
etiologii. Coraz więcej danych wskazuje na
udział czynników immunologicznych w roz-
woju tej choroby. Z podanych niżej twier-
dzeń, ujawniających związek objawów łusz­
czycy ze zjawiskami immunologicznymi, jed-
no jest nieprawdziwe:
a) podawanie cyklosporyny łagodzi przebieg
łuszczycy
b) poziom rozpuszczalnej formy receptora dla
IL-2 (sll-2R) jest podwyższony u pacjentów
z łuszczycą
c) naświetlanie ultrafioletem B zmian chorobo-
wych, prawdopodobnie na skutek działania
immunosupresyjnego, może prowadzić do
remisji zmian łuszczycowych
d) niektóre czynniki/cytokiny wytwarzane przez
limfocyty mogą stymulować proliferację ke-
ratynocytów
e) objawy łuszczycy są łagodniejsze u osób z na-
bytym zespołem upośledzonej odporności
(AIDS)
f) w zmianach łuszczycowych obserwuje się
nacieki komórek jednojądrzastych, przede
wszystkim limfocytów, w warstwie brodaw-
kowatej skóry właściwej i naskórku
(komentarz)
6.22. Cytokiną wydzielaną przez keratynocy-
ty, będącą dla tych komórek autokrynowym
czynnikiem wzrostu i mającą duże znaczenie
w patogenezie łuszczycy, jest:
a) IL-2
b) IL-5
c) IL-13
d) IL-18
e) IL-20
f) IL-35
112
6.23. Która z cytokin wytwarzanych przez
keratynocyty jest odpowiedzialna za aku-
mulację neutrofilów w zmianach łuszczyco­
wych?
a) IL-1
b) IL-3
c) IL-6
d) IL-8
e) TGF-~
f) IL-13
6.24. W pęcherzycy zwykłej:
a) zmiany skórne wynikają z uczulenia na nikiel
i chrom
b) typową zmianą jest grudka wysiękowa, która
z czasem przekształca się w pęcherz
c) strukturę naskórka niszczą autoprzeciwciała
d) uszkadzane są desmosomy
e) występuje zjawisko nadmiernego rogowace-
nia
f) za rozwój choroby odpowiedzialne są reakcje
nadwrażliwości typu IV
6.25. Ekspozycja skóry na światło słoneczne
powoduje stan immunosupresji, za co odpo-
wiedzialny jest w głównej mierze zawarty
w świetle słonecznym ultrafiolet B (UVB).
W zjawisku tym:
a) pod wpływem UVB dochodzi do wzmagania
reakcji późnej nadwrażliwości (typu IV)
b) IL-8 jest jednym z mediatorów immunosupre-
syjnego działania UVB
c) UVB może hamować powstawanie limfocy-
tów T regulatorowych
d) wytworzona w skórze pod wpływem UVB
forma cis kwasu urokainowego ma działanie
proza palne
e) jedną z przyczyn immunosupresji po UVB jest
szczególna wrażliwość komórek Langerhansa
i upośledzenie ich funkcji w wyniku naświet­
lenia UVB
f) zjawisko immunosupresji po UVB ma charak-
ter lokalny - dotyczy tylko miejsc naświetlo­
nych
(komentarz)
 ...................................................................................
_: Czy wiesz, że ...
Zjawiska immunologiczne w błonach śluzowych narządów układu rozrodczego kobiet cechują się •.
specyfiką związaną z reprodukcyjną rolą tego układu. Bardzo charakterystyczną cechą błony ślu- ·
zowej macicy (endometrium) jest obecność dużej liczby komórek NK o morfologii dużych ziarnis- •
tych limfocytów, szczególnie po owulacji. Mogą one stanowić do 70% leukocytów błony śluzowej
macicy przed fazą menstruacji i we wczesnym okresie ciąży. Określane są jako maciczne komórki
NK (uNK - uterine NK) lub, w przypadku implantacji zarodka, jako doczesnowe komórki NK. Róż­
nią się od komórek NK typowo występujących we krwi - są to przede wszystkim komórki o dużej ·
ekspresji CD56, podczas gdy we krwi przeważają komórki NK CD16+ o małej ekspresji CD56. ·
Komórki uNK wydzielają relatywnie dużo czynników proangiogennych (VEGF, angiopoetynę ·
2 i PLGF - placenta! growth factor). Uznaje się, że komórki te są niezbędne do prawidłowego
unaczynienia łożyska i hamowania reakcji immunologicznych na tkanki płodu, dziedziczącego
różne w stosunku do matki cząsteczki MHC pochodzenia ojcowskiego. Mechanizm tych zjawisk
jest następujący. Na komórkach uNK obecne są receptory KIR2DL4 i LILRB1, które rozpoznają
cząsteczki HLA-G na komórkach trofoblastu. W wyniku tej interakcji komórki uNK tracą swe
cytolityczne właściwości i jednocześnie wydzielają zwiększone ilości wspomnianych wyżej cy-
tokin i czynników proangiogennych ułatwiających implantację zarodka. Dodatkowo, cząsteczki
•. HLA-G - reagując z hamującymi receptorami LILRB1 na komórkach dendrytycznych - indukują .:
·. właściwości tolerogenne tych komórek .
. . ... . .. . ... .. .. . . . .... . . ... .. .. . .. . . .. .. .. .. .... . .. .. . . .. .. .. .. .. .. .. . . .. .. .. .. . .

Czy wiesz, że ...

Każdego roku w krajach rozwijających się ginie ponad 1O mln dzieci w wieku poniżej 5 lat. Szacuje
się, że około 60% dzieci można by uratować, stosując pewne procedury profilaktyczne. Uznaje się, ·
że najistotniejszym działaniem profilaktycznym, mogącym ograniczyć umieralność wśród małych
dzieci, jest karmienie piersią. Szacunkowo, karmienie wyłącznie piersią przez 6 pierwszych mie-
sięcy życia i uzupełnianie diety dziecka mlekiem matki do 11 miesiąca mogłoby zapobiec około
1,3 mln zgonom małych dzieci. Wartość karmienia naturalnego wynika z dostarczania dziecku nie
tylko składników odżywczych, ale także czynników aktywnych immunologicznie, w tym wydziel-
niczych przeciwciał lgA (S-lgA) i lizozymu. Tego ostatniego jest w mleku kobiecym 300 razy więcej
· niż w mleku krowim .
.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ., ....... . ......................... . ........................ .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......... .
,

Adresy internetowe
I http://atlases.muni.cz - atlas dermatologiczny zawierający kilka tysięcy kolorowych zdjęć, w tym
chorób skóry o podłożu autoimmunizacyjnym, alergicznym i zapalnym (przypadki pacjentów
i obrazy histologiczne) .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.

113
6.26. W patogenezie wielu przewlekłych cho-
rób skóry główną rolę odgrywają limfocyty T.
Do grupy tej nie należy(ą):
a) reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi
b) pęcherzyca zwykła
c) łuszczyca
d) bielactwo
e) kontaktowe zapalenie skóry
f) toczeń rumieniowaty
(komentarz)
dpowiedzi i komentarze
6.1. - - C - - -
6.2. a - - - - -
Zadaniem komórek M w nabłonku pokrywają­
cym kępki Peyera jest transport endocytowanych
ze światła jelita cząstek do regionu podnabłon­
kowego. Cząstki te mogą być przechwytywane
przez komórki dendrytyczne i prezentowane lo-
kalnie limfocytom T. Komórki dendrytyczne mo-
gą również migrować do stref międzygrud­
kowych kępek Peyera bądź węzłów krezkowych
i tam prezentować limfocytom T przetworzone
antygeny. Przetransportowane przez komórki
M cząstki mogą również reagować z obecnymi
w kieszeniach tych komórek limfocytami B pa-
mięci. Limfocyty B następnie miejscowo prezen-
tują antygeny limfocytom T. Opisane procesy
przedstawiono na rycinie 6. 7.
6.3. - - C - - -
6.4. ab - - - -
Przełączanie klas lgM ---+ lgA w układzie pokar-
mowym zachodzi w kępkach Peyera z udziałem
limfocytów T pomocniczych. Wykazano, że pro-
ces ten może zachodzić również w blaszce właś­
ciwej błony śluzowej, niezależnie od wpływu
limfocytów T. Jest wówczas sterowany wytwa-
rzanymi przez komórki dendrytyczne i komórki
nabłonka cytokinami BAFF (B cell activating fac-
tor belonging to the TNF family) i APRIL (a proli-
feration-inducing ligand). Warto dodać, że 80%
wszystkich plazmocytów w organizmie rozmie-
szczonych jest w błonach śluzowych. Przeważa­
jąca większość z nich wytwarza lgA.
114
6.27. Wybierz prawdziwe twierdzenie(a) do-
tyczące zjawisk obronnych w błonach śluzo­
wych układu rozrodczego:
a) w wydzielinach nie ma defensyn
b) na komórkach nabłonkowych brak jest recep-
torów TLR
c) w wydzielinach przeważają lgG nad lgA
d) w nabłonku występują komórki Panetha
e) w wydzielinach stwierdza się dużą liczbę ko-
mórek tucznych
f) w śluzie brak jest mucyn
6.5. a - - - - -
6.6. - be - - -
6.7. - - - - - f
Przeciwciała lgA1 mają w każdym łańcuchu ciężkim
w regionie zawiasowym 20 aminokwasów i po 5
reszt cukrowych z nimi związanych. Region zawia-
sowy lgA2 jest krótszy - brak jest w łańcuchach cięż­
kich 13 aminokwasów (ryc. 6.8). lgA2 są bardziej
oporne na degradację pod wpływem enzymów
wydzielanych przez niektóre bakterie. Są wytwa-
rzane w dużych ilościach przede wszystkim
w okrężnicy, w której obficie występują bakterie
gramujemne. Odsetek limfocytów B, wytwarzają­
cych przeciwciała podklas lgA 1 i lgA2 w różnych
miejscach organizmu, przedstawiono w tabeli 6.1.
6.8. - b - - e -
6.9. - b - - - -
6.1 O. - - - d - -
6.11. - - C - - -
6.12.-----f
Limfocyty dziewicze wędrują z krwią do obwo-
dowych narządów limfatycznych, przechodząc
przez ścianę żyłek o wysokim śródbłonku, po
czym, po kilkunastu godzinach (jeśli nie dojdzie
do aktywacji), są odprowadzane siecią naczyń
limfatycznych do krwi. W przypadku aktywacji
limfocytów w obwodowych narządach limfa-
 grudka
limfatyczna
do w złów
kr zko eh

Ryc. 6. 7. Losy antygenów przechwytywanych ze światła jelita przez komórki M i transportowanych do

regionów podnabłonkowym kopuł w kępkach Peyera.

reg ion
zawiasowy

dcine
og no" y
Ryc. 6.8. Podklasy lgA: lgA2
lgA1 i lgA2.

Tabela 6.1. Odsetek limfocytów B produkujących przeciwciała lgA1 i lgA2 wśród limfocytów wytwarza-
jących przeciwciała lgA w różnych miejscach w organizmie

Narząd (miejsce) Limfocyty lgA1 + (%)

Układ pokarmowy ślinianki 63 37
błona śluzowa żołądka 82 18
dwunastnica i jelito czcze 76 24
jelito kręte 57 43
okrężnica 36 64
Układ oddechowy błona śluzowa jamy nosowej 94 6
błona śluzowa oskrzeli 72 28
Narządy obwodowe śledziona 90 10
układu odpornościowe­ obwodowe węzły chłonne 91 9
go I inne migdałki 90 10
gruczoły łzowe 80 20
gruczoł sutkowy 60 40
błona śluzowa szyjki macicy 52 48

115
tycznych układu pokarmowego (np. w kępkach
Peyera) na limfocytach ujawniają się receptory
zasiedlania C14~7 i CCR9, które, reagując odpo-
wiednio z adresyną MAdCAM i chemokinąTECK
(CCL25), umożliwiają limfocytom preferencyjne
osiedlanie się w błonie śluzowej jelita cienkiego.
W zasiedlaniu jelita grubego ważniejsza jest in-
terakcja chemokiny CCL28 (MEC) z receptorem
CCR1 O. Wykazano, że ekspresja tych receptorów
jest uzależniona od wpływu obecnych w kęp­
kach Peyera komórek dendrytycznych, które wy-
twarzają kwas retinojowy.
6 .13. - - - - ef
Oprócz składników odżywczych (białek, lipidów,
witamin itp.) w mleku kobiecym obecne są
związki o działaniu bezpośrednio przeciwbakte-
ryjnym, bakteriostatycznym oraz immunomodu-
lującym, jak również substancje wpływające na
dojrzewanie układu odpornościowego błon ślu­
zowych w układzie pokarmowym karmionego
dziecka. Najwięcej tych związków zawiera siara
- postać mleka wytwarzana w krótkim okresie
po urodzeniu dziecka.
Na szczególne podkreślenie zasługuje olbrzymia
zawartość w siarze TGF-~ - około 1,3 µg w jed-
nym mililitrze. Cytokina ta, działając immunosu-
presyjnie, gwarantuje „wyciszenie" reakcji im-
munologicznych na związki o charakterze anty-
genów zawarte w pokarmie niemowlęcia (w tym
potencjalne alergeny). O dużej roli TGF-~ w nad-
zorowaniu mechanizmów immunologicznych
w niedojrzałym układzie pokarmowym niemow-
lęcia świadczą badania na myszach „knock-out"
z nieczynnym genem dla TGF-~1. Noworodki
tych myszy, karmione po urodzeniu mlekiem
matki, przeżywają dzięki przyswajaniu obecne-
go w mleku TGF-~. Po próbach odstawienia od
matki młode myszki giną z powodu uogólnio-
nych procesów zapalnych i autoimmuniza-
cyjnych. Listę najważniejszych ochronnych
związków mleka przedstawiono w tabeli 6.2.
Oprócz wymienionych związków (czynników)
mleko kobiece we wczesnym okresie laktacji za-
wiera sporą ilość leukocytów (przede wszystkim
makrofagów). Jeden mililitr mleka w 4-5 dniu
laktacji zawiera porównywalną liczbę tych ko-
mórek, jaka jest obecna w 1 ml krwi.
6.14. - b - - - f
116
6.15. - - C - e -
6.16. - - - - e -
W układzie oddechowym, w porównaniu z ukła­
dem pokarmowym, o wiele silniej wyrażone są
mechanizmy obrony nieswoistej. Ponadto istnie-
je znaczne zróżnicowanie tych mechanizmów
pomiędzy górnymi i dolnymi piętrami dróg od-
dechowych. Wydzielina wytwarzana w górnych
drogach oddechowych zawiera, oprócz przeciw-
ciał i śluzu, duże stężenia czynników antymikro-
bowych: lizozymu, SLPI, laktoferyny i defensyn.
Natomiast na poziomie pęcherzyków płucnych
istotną rolę odgrywają białka surfaktantu A i D
oraz makrofagi.
6.17. - b - - - -
6.18. - b - - - -
6.19.a-----
6.20. - - C - e -
6.21. - - - - e -
U pacjentów z AIDS, mających zmniejszoną licz-
bę limfocytów T CD4+ we krwi, obserwuje się
zaostrzenie objawów łuszczycy. Fakt ten suge-
ruje autoimmunizacyjne tło łuszczycy z domi-
nującą rolą limfocytów T CD8+. Rodzaj anty-
genu (autoantygenu?) odpowiedzialnego za
aktywację limfocytów T cytotoksycznych CD8+
nie jest określony.
6.22. - - - - e -
6.23. - - - d
6.24. - - cd - -
6.25. - - - - e -
Immunosupresyjne właściwości UVB są przedmio-
tem szczególnego zainteresowania w związku
z uszkodzeniami ochronnej warstwy ozonowej
w atmosferze i wzmożoną, na skutek tego, eks-
pozycją ludzi na działanie ultrafioletu. UVB
upośledza funkcje układu odpornościowego
głównie miejscowo, ale wywołuje także stan im-
munosupresji ogólnej. Zaburza między innymi
Tabela 6.2. Związki mleka kobiecego uczestniczące w ochronie immunologicznej karmionego dziecka

Składnik Komentarz

Wydzielnicze lgA (S-lgA) neutralizują mikroorganizmy chorobotwórcze w przewodzie pokarmo-

wym dziecka, zapobiegają ich wnikaniu w głąb błony śluzowej
La ktof ery na wiąże jony żelaza, przez co uniemożliwia wzrost wielu bakterii, działa
bakteriobójczo
Lizozym zabija bakterie
Fi bronektyna wzmaga przeciwbakteryjne działanie obecnych w mleku makrofagów,
uczestniczy w odnowie uszkodzonych tkanek jelita
Mucyny wiążą się
z bakteriami i wirusami, uniemożliwiając im przyleganie do
komórek nabłonka jelita
Czynnik bifidogenny sprzyja wzrostowi pożytecznych bakterii w układzie pokarmowym
dziecka (Lactobacillus bifidus)
Białko wiążące witaminę B12 ogranicza ilość witaminy B12, niezbędnej do wzrostu bakterii
Cytokiny (IFN-y, TNF-Cl, IL-1, działająprzeciwwirusowa, wzmagają aktywność przeciwbakteryjną
IL-6, TGF-~) makrofagów, przyspieszają dojrzewanie śluzówki przewodu pokarmo-
wego dziecka
Alkiloglicerole działają immunomodulująco: zwiększają poziom lgG i lgM oraz liczbę
granulocytów we krwi
Acetylohydrolaza czynnika hamuje procesy zapalne dzięki neutralizacji PAF
aktywującego płytki (PAF)

Rozpuszczalny fragment wiąże i neutralizuje niektóre toksyny bakteryjne, np. bakterii Clostri-
wydzielniczy (SC) dium difficile
Kolostryn i na mieszanina peptydów obecna w siarze, stymulująca wydzielanie cyto-
kin i rozwój limfocytów B oraz działająca neuroprotekcyjnie

.....................................................................................

· Czy wiesz, że ...

Mikrobiota (zespół bakterii flory fizjologicznej w jelicie, określany także mikroflorą bakteryjną)
zapewnia homeostazę w układzie pokarmowym, ale także wpływa na odporność w błonach ślu­
zowych w obrębie układu oddechowego. W doświadczeniach na zwierzętach, którym podawano
antybiotyki destabilizujące skład bakterii komensalnych w układzie pokarmowym, wykazano os-
łabienie odpowiedzi immunologicznej w układzie oddechowym po zarażeniu wirusem grypy .
.. ... .. . . . . . .. ..... .. .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . .. . . .. . .

117
proces recyrkulacji i zasiedlania przez limfocyty
obwodowych narządów limfatycznych i powo-
duje zmniejszenie liczby limfocytów i monocy-
tów we krwi. Charakterystycznym zjawiskiem
indukowanym przez UVB, związanym z jego im-
munosupresyjnymi właściwościami, jest zaha-
mowanie reakcji nadwrażliwości późnej (DTH)
w skórze. Osłabienie reakcji DTH wynika z dużej
wrażliwości na UVB komórek Langerhansa.
W zjawisku tym współuczestniczą również indu-
kowane miejscowo mediatory (na przykład
TNF-cx bądź forma cis kwasu urokainowego),
a także limfocyty T regulatorowe. Wydaje się,
że właściwości immunosupresyjne UVB, w połą­
czeniu z jego działaniem mutagennym, przyczy-
niają się w znacznym stopniu do rozwoju
nowotworów skóry, takich jak rak podstawno-
komórkowy, rak kolczystokomórkowy i czerniak.
Immunosupresyjne działanie UVB ma implikacje
kliniczne. Nie powinno się stosować szczepień
w postaci iniekcji w miejsca skóry wcześniej na-
rażone na słońce.
6.26. - b - - - f
W patogenezie różnych przewlekłych chorób skó-
ry lub chorób, których objawy dotyczą skóry, mo-
gą uczestniczyć zarówno limfocyty Tpomocnicze,
jak i cytotoksyczne. Udział poszczególnych sub-
populacji jest przedstawiony w tabeli 6.3.
6.27. - - C - - -

brana literatura
• Bienenstock J., McDermott M.R. Bronchus- and nasal-associated lymphoid tissues. lmmunol. Rev.
206, 22-31, 2005.
• Bogdanos D.P., Gao B., Gershwin M.E. Liver immunology. Compr. Physiol. 3, 567-598, 2013.
• Brandtzaeg P. Secretory lgA: designed for antimicrobial defense. Front. lmmunol. 4, art. 222, 2013.
• Brandtzaeg P., Baekkevold E.S., Farstad I.N., Jannsen F.L., Johansen F.-E., Nilsen E.M., Yamanaka T.
Regional specialization in the mucosal system: What happens in the microcompartments? lmmu-
nol. Today 20, 141-151, 1999.
• Brown K.L., Hancock R.E.W. Cationic host defense (antimicrobial) peptides. Curr. Opin. lmmunol.
18, 24-30, 2006.
• Guilliams M., Lambrecht B.N., Hammad H. Division of labor between lung dendritic cells and mac-
rophages in the defense against pulmonary infections. Mucosa/ lmmunol. 6, 464-473, 2013.
• Heath W.R. Carbone F.R. The skin-resident and migratory immune system in steady state and me-
mory: innate lymphocytes, dendritic cells and T cells. Nature lmmunol. 14, 978-985, 2013.
• Jones G., Steketee R.W., Black R.E., Bhutta Z.A., Morris S.S., Bellagio Child Survival Group. How
many child deaths can we prevent this year? Lancet, 362, 65-71, 2003.
• Labbok M.H., Clark D., Goldman A.S. Breastfeeding: maintaining an irreplaceable immunological
resource. Nature Rev. lmmunol. 4, 565-571, 2004.
• Persson E.K., Scott C.L., Mowat A.M., Agace W.W. Dendritic cell subsets in the intestinal lamina
propria: ontogeny and function. Eur. J. lmmunol. 43, 3098-3107, 2013.
• Sommer F., Backhed F. The gut microbiota - masters of host development and physiology. Nature
Rev. Microbiol. 11, 227-238, 2013.
• Vieira A.T., Teixeira M.M., Martins F.S. The role of probiotics and prebiotics in inducing gut immu-
nity. Front. lmmunol. 4, art. 445, 2013.
• Wira C.R., Fahey J.V., Sentman C.L., Pioli P.A., Shen L. lnnate and adaptive immunity in female
genital tract: cellular responses and interactions. lmmunol. Rev. 206, 306-335, 2005.

118
Tabela 6.3. Udział limfocytów T w chorobach zapalnych skóry u człowieka

Dominujący rodzaj
limfocytów
Choroba Przyczyna (antygen) w procesie chorobowym

Łuszczyca* ? (autoantygen?) naskórek: limfocyty T cos+

Atopowe zapalenie skóry
Choroba GVH obejmująca
skórę
Kontaktowe alergiczne
zapalenie skóry
Bielactwo
skóra: limfocyty T CD4 +
antygeny, w tym alergeny środowisko- limfocyty T CD4+ (Th2)
we i niezdefiniowane autoantygeny, in-
dukujące zmiany chorobowe u osób z
dziedziczną predyspozycją, na przykład
u dzieci z defektywnym genem dla fila-
gryny
antygeny transplantacyjne (MHC) przewaga limfocytów T CD8+
biorcy przeszczepu
drobnocząsteczkowe związki limfocyty T CD4+ i CD8+
o charakterze haptenów
antygeny melanocytów limfocyty T cos+

*Oprócz limfocytów T w patogenezie łuszczycy istotną rolę odgrywają neutrofile.

119
7 Odporność przeciwzokoźno, szczepionki

W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.

7 .1. Przykładem odporności biernej natural- 7 .5. Indukcja RNazy L, niszczącej wirusowe
nej jest odporność: RNA i chroniącej komórkę przed zakażeniem,
a) po bezobjawowym przebyciu zakażenia wiru- wynika z działania:
sem mononukleozy zakaźnej a) IL-1
b) w konsekwencji szczepienia przeciwko tężcowi b) IL-2
c) po podaniu dożylnym gammaglobulin c) IL-5
d) po przebyciu ostrego zakażenia bakteryjnego d) IFN-cx
e) w wyniku przejścia przeciwciał przez łożysko e) TGF-~
w życiu płodowym f) chemokin
f) uzyskana przez niemowlę z mlekiem matki (komentarz)

7 .2. Reakcje nadwrażliwości typu IV w postaci 7 .6. W obronie przeciwko wirusom:

ziarniniaków charakterystyczne są dla zaka- a) IFN-y cechuje się silniejszym działaniem anty-
żenia bakteriami: wirusowym niż IFN-cx
a) Staphylococcus aureus b) we wczesnym okresie zakażenia dominującą
b) Streptococcus pyogenes rolę odgrywają cytotoksyczne limfocyty T
c) Mycobacterium tuberculosis c) uczestniczą komórki NK
d) Klebsiella pneumoniae d) w obrębie błon śluzowych główną rolę odgry-
e) Mycobacterium /eprae wają wydzielnicze lgM
e) dominującą rolę w odporności nieswoistej
f) Pseudomonas aeruginosa
odgrywa TNF-cx
f) obrona ta może być zaburzona przez związki
7 .3. W niektórych infekcjach wirusowych, po wytwarzane przez wirusy
ustąpieniu objawów choroby, wirus pozosta-
(komentarz)
je w organizmie w formie utajonej. Dotyczy
to wirusa(ów):
a) ospy wietrznej 7. 7. Komórki tuczne, odgrywające istotną ro-
b) odry lę obronną w zakażeniach pasożytniczych,
c) grypy uczestniczą także w nieswoistej obronie prze-

d) różyczki
ciw bakteriom (ryc. 7 .1 ). Myszy genetycznie
e) świnki
pozbawione komórek tucznych są znacznie
bardziej podatne na zakażenia bakteryjne
f) cytomegalii
niż myszy normalne. Na powierzchni komó-
rek tucznych zidentyfikowano receptory TLR
7 .4. W wielu zakażeniach bakteryjnych za ob- rozpoznające składniki bakteryjne, między in-
jawy chorobowe odpowiedzialne są toksyny nymi LPS bakterii gramujemnych. Receptory
wydzielane przez bakterie. Spośród poniż­ aktywujące komórkę w wyniku rozpoznania
szych chorób nie jest to typowe dla: LPS to:
a) tężca a) TLR1
b) błonicy b) TLR2
c) cholery c) TLR3
d) gruźlicy d) TLR4
e) wąglika e) TLR5
f) krztuśca f) TLR6

120
 op oniny, np. k ładnik i
dopełniacza

endocytoza baheri i

,_
-
C5a
_,
kat licydyny

. . . •. • • .• . •
•
. . . . . .. •• •• • • • .•
•
• •. . • • • . • ••
• • . • • •
dzialani
pr7eciwba tcryjn
•
hi tarnina, LTB4 , • •
leukotrieay, P F prot azy
TNF-a , TL-8, TL- 16

indukcja t, nu L, palnego, akumul, cja komórek mod lo, ·anie łkauki

, zro t prz pu z zalno · i efektoro, ) h. łącznej.
g n ro, anie
nacT.yń np. neutrofilów kinin

Ryc. 7 .1. Komórka tuczna jako element nieswoistej odporności przeciwbakteryjnej.

• • • . ł ♦ I ♦ I ♦ I ♦ I ♦ ł ♦ ł ♦ I ♦ ł ♦ ł ♦ I ♦ I ♦ ł ♦ ł ♦ ł ♦ I ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ I ♦ I ♦ I ♦ ł ♦ ♦ ♦ I ♦ I ♦ Ił ♦ ł ♦ ł • • ♦ ł ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ł ♦ I ♦1 ł ♦ I ♦• I I ♦ ł 1
1

Czy wiesz, że ...

Jest regułą, że infekcje określonym wirusem powodują wykształcenie trwałej odporności, zapo-
biegającej kolejnym zakażeniom tym samym wirusem. Nie dotyczy to często wirusa grypy, który
dzięki zmienności antygenowej (genów hemaglutyniny i neuraminidazy) zakaża ponownie jako
,,inny" wirus. W wyjątkowych wypadkach pierwszorazowe zakażenie wirusem usposabia do cięż­
szego zachorowania przy wtórnym kontakcie. Dotyczy to na przykład wirusa Dengue, wywołują­
cego gorączkę krwotoczną, występującego w 4 odmianach serotypowych. Wtórne zakażenie tym
wirusem (o odmiennym serotypie) przebiega znacznie ciężej niż zakażenie pierwszorazowe i jest
obarczone dużą śmiertelnością. Przyczyna tego zjawiska nie jest do końca znana.
I• I♦ I• I I I♦ I ♦ I♦ I ♦ I I I♦ I Ił I I ♦ I I I ♦ I I I I I I I♦ ł ♦ ł ♦ I♦ I I I Ił I I I I I I I I♦ I I Ił I Ił Ił Ił ♦I I ♦ I I I I I ♦ ł I I

♦ ł I I ł I ♦ I ♦ I♦ ł ♦ ł ♦ I ♦ I♦ I ł ł I ł I♦♦ ł I I I I ♦ I I I I I ♦ ł I ł ł ł I♦ ł ♦II I I I ł Ił Ił I I I♦ I♦ I ł I I Ił l i ł I♦ I♦ I♦ I I I ♦

Czy wiesz, że ...

Wydaje się, że szczepienia przeciwko ospie prawdziwej pozostawiają dłuższą ochronę niż sądzono
wcześniej. Szacuje się, że u około 50% osób szczepionych kilkadziesiąt lat temu nie dojdzie do
zachorowania po kontakcie z wirusem. U pozostałych osób ospa będzie miała przebieg łagodniej­
szy niż u osób nieszczepionych, z mniejszą śmiertelnością (przewidywany wskaźnik śmiertelności
dla osób szczepionych to około 7%, dla osób nieszczepionych - 30-50%). Efekt profilaktyczny
szczepień wynika ze stymulacji wytwarzania neutralizujących przeciwciał - wykazano, że ich po-
ziom prawie się nie zmienia w ciągu całego życia. Stopniowo obniża się jednak liczba swoistych
· limfocytów T pamięci (CD4+ i cos+). Wyliczono, że ich czas półtrwania wynosi średnio 1O lat .
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • •· • • • • • • • • • • • • • •• ·• ••• • • • • • • • • • • • •• • •• • • • • • • • •• • •• • • •, •• • •• •• •• ♦ •

121
7 .8. Rynowi rusy są powszechnie występują­
cymi wirusami, odpowiedzialnymi często za
infekcje górnych dróg oddechowych w okre-
sie jesienno-zimowym (ryc. 7 .2). Zidentyfiko-
wano ponad 100 różniących się antygeno-
wo szczepów tych wirusów. Rynowirusy za-
każają komórki nabłonka górnych dróg odde-
chowych, wiążąc się z:
a) ICAM-1
b) desmosomami
c) selektyną L
d) receptorem dla lipoprotein o małej gęstości
(LDL-R)
e) cząsteczką CD3
f) cząsteczkami MHC
(komentarz)
7 .9. Do wirusów preferencyjnie zakażających
komórki układu odpornościowego należy(ą):
a) adenowirusy
b) wirus Epsteina-Barr
c) wirus opryszczki (Herpes simplex)
d) wirus HIV-1
e) ludzki wirus brodawczaka
f) wirus krowianki
(komentarz)
7 .1 O. Wstrząs septyczny {endotoksyczny), wy-
stępujący w przebiegu zakażenia bakteria-
mi gramujemnymi {np. E. coli), jest konsek-
wencją:
a) bezpośredniego toksycznego działania meta-
bolitów bakterii na tkanki
b) zawału serca wynikającego z toksycznego
wpływu bakterii na mięsień sercowy
c) spadku ciśnienia wywołanego toksycznym
wpływem elementów rozpadłych bakterii na
naczynia krwionośne
d) niewydolności krążenia wynikającej z niszcze-
nia przez mnożące się bakterie ośrodków
w mózgu regulujących ciśnienie krwi
e) masywnego wytwarzania cytokin, między in-
nymi TNF-(X, przez komórki układu odporno-
ściowego stymulowane produktami bakte-
ryJnymI
f) niedotlenienia organizmu na skutek szybkie-
go metabolizowania tlenu przez namnażają­
ce się bakterie
122
7 .11 . Haemophilus influenzae:
a) jest bakterią mogącą tworzyć otoczki
b) wywołuje grypę
c) wrotami zakażeń w przypadku tego patoge-
nu jest głównie układ pokarmowy
d) może zakażać zwierzęta domowe, które stają
się rezerwuarem zarazka
e) wywołuje okazjonalnie zapalenie opon móz-
gowo-rdzeniowych i sepsę
f) wywołuje hemofilię
(komentarz)
7 .12. W celu przeżycia w skrajnie niekorzyst-
nych warunkach w żołądku {kwaśne pH) bak-
terie Helicobacter pylori wytwarzają enzym
pomocny w utrzymaniu optymalnego dla
tych bakterii pH. Jest to:
a) RNaza
b) ~-laktamaza
c) ureaza
d) cyklooksygenaza 2
e) kwaśna fosfataza
f) mieloperoksydaza
(komentarz)
7 .13. Sepsa jest zespołem uogólnionej reakcji
zapalnej {SIRS - systemie inflammatory res-
ponse syndrome), który w postaci ciężkiej
może prowadzić do zgonu. W warunkach
poza szpitalnych główną przyczyną sepsy są
zakażenia:
a) grzybem Aspergillus flavus
b) bakterią Neisseria meningitidis
c) wirusem grypy
d) bakterią Haemophilus influenzae
e) prątkiem gruźlicy
f) wirusem Epsteina-Barr
7 .14. Które z twierdzeń dotyczących eozyno-
filów jest {są) nieprawdziwe?
a) ich podwyższony poziom we krwi jest charak-
terystyczny dla zakażeń pasożytniczych
b) w ich ziarnach jest obecne główne białko za-
sadowe
c) są pozbawione właściwości żernych
d) mogą wytwarzać cytokiny
e) mogą uczestniczyć w zjawisku cytotoksycz-
ności komórkowej zależnej od przeciwciał
f) aktywująca działa na nie IL-5
 nab łon e k górnych
dróg odd eh wy h

• -a, J -

• chcmokiny: IL- , GRO-a, TE,

M IP- I a., eotak yna

lim focy t ~ krofag

KTY\V CJ KO IÓREK
I I D IK J : ·1A l Z PAL .GO ~
V
Ryc. 7 .2. Zakażanie komórek
nabłonka górnych dróg
oddechowych przez rynowirusy (RV) .
O komórka NK
neutrofil

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • ♦ • •• • •••••••• • • • ♦ ... . ............ . . . . . . . . . . . . ., • • •••••••• •

Czy wiesz, że ...

Niektóre wirusy, przede wszystkim i prawie wyłącznie duże wirusy zawierające podwójną n i ć DNA, •
mają geny dla cytokin lub ich homologów oraz geny dla receptorów bądź białek wiążących cyto-
kiny. Należą do nich na przykład wirusy typu Herpes i wirusy ospy. Produkowane na bazie wiru-
sowego DNA cytokiny (wirokiny) oraz rozpuszczalne receptory dla cytokin (wireceptory)
modyfikują odpowiedź immunologiczną na sprzyjającą rozwojowi wirusów lub stymulują proli-
ferację komórek, co ułatwia mnożenie się wirusów. Wirusy zawierają między innymi geny dla
naskórkowego czynnika wzrostu (vEGF) (wirus ospy wietrznej - varicella), vll-1 O (wirus Epstei-
na-Barr) i vll-6 (wirus HHV8, powodujący mięsaka Kaposiego) .
• • • • • • • • • ♦ • ♦ • ♦ • • • •••••• ♦ • ♦ • ♦ • • • • ••••••• ♦ • ♦ ••••••• • • • ••••• • ••• • ••••••••• • •••••••• •

♦ ... . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . ... . ... .. .. ..... . ... ... . . . ., • • • •• •• • • •

Adresy internetowe
I http://szczepienia/pzh.gov.pl - wszystko o szczepionkach
I http:/wipos.p.lodz.pl/zylla/borelio2.html - opis boreliozy z Lyme: etiologia , epidemiologia,
obraz kliniczny, leczenie
I http://www.medscape.com/infectious_diseases - wszystko o chorobach zakaźnych
I http://textbookofbacteriology.net - świetny podręcznik bakteriologii dostępny on-line
I http://pl.wikipedia.org/wiki/Sepsa - wyczerpujący opis przyczyn, objawów i leczenia sepsy
(po polsku)
I http://dziennikmz.mz.gov.pl/DUM_MZ/2013/43/akt.pdf - program szczepień ochronnych na
·... rok 2013: szczepienia obowiązkowe (kalendarz szczepień) i zalecane
•• ♦ • • • ••• • ••• •• •••••••••••••• • •• • • • ••••••••••••• • ••••••• • ••• • • • ••••••••••• • • • • • • • •

123
7 .15. Niektóre bakterie mogą tworzyć skupi- 7 .18. Niektóre drobnoustroje wytwarzają
ska otoczone bezpostaciową substancją, związki zdolne do aktywacji wielu klonów
określane jako biofilm. Zakażenia bakteriami limfocytów T, określane jako superantygeny.
tworzącymi biofilm są bardzo trudne do wy- Do superantygenów należy(ą):
leczenia, ponieważ antybiotyki trudno przez a) egzotoksyna pałeczki ropy błękitnej (Pseudo-
niego przenikają. Bakteriami tworzącymi bio- monas aeruginosa)
film, wywołującymi często ciężkie zapalenia b) toksyna błonicza
płuc u pacjentów z mukowiscydozą, są: c) enterotoksyna gronkowcowa
a) Staphylococcus aureus d) lipopolisacharydy bakterii E. coli
b) f. coli e) białko M paciorkowca Streptococcus pyogenes
c) Pseudomonas aeruginosa f) toksyna tężca
d) Neisseria gonorrhoeae
e) Mycobacterium tuberculosis (komentarz)
f) Streptococcus mutans
(komentarz) 7 .19. Podczas obrony przeciwwirusowej ele-
menty wirusów identyfikowane są przez ko-
mórkowe receptory rozpoznające wzorce
7 .16. Wysokie miano przeciwciał przeciwko molekularne: TLR i enzymy z grupy helikaz
streptolizynie O, określanych jako antystrep- RNA. Zaznaczone znakiem zapytania na ryci-
tolizyny O (ASO), świadczy o świeżej lub prze- nie 7 .3 receptory rozpoznające jednoniciowy
wlekającej się infekcji paciorkowcem hemo- RNA wirusa to:
lizującym z grupy A. Określenie miana tych a) TLR1
przeciwciał w surowicy u dzieci i młodzieży b) TLRS
jest istotne w diagnostyce: c) TLR6
a) gorączki reumatycznej d) TLR7
b) rozsianych ropni skóry e) TLR8
c) kataru siennego f) TLR1 O
d) płonicy
e) błonicy
7 .20. W nieswoistej odporności przeciwko
f) zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
grzybom mikroskopowym dominuje(ą):
a) IFN-cr
b) granulocyty obojętnochłonne
7 .17. Po kontakcie z niektórymi czynnikami
c) bazofile
infekcyjnymi dochodzi do uszkodzenia tka-
nek i narządów na skutek odkładania się d) eozynofile
kompleksów immunologicznych. Może to e) komórki NK
wystąpić: f) lizozym
a) w grypie
b) w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątro­ 7.21. Podwyższony poziom neopteryny w su-
by typu B rowicy i moczu jest wskaźnikiem:
c) podczas zakażenia E. coli a) hemolizy występującej w przebiegu niektó-
d) w wyniku narażenia na zarodniki ciepłolubne­ rych chorób zakaźnych
go promieniowca Micropolyspora faeni b) wzmożonego wytwarzania przeciwciał w wy-
e) po zakażeniu wirusem Herpes simplex niku przewlekłego procesu ropnego o podło­
f) jako efekt zakażenia gronkowcem (Staphylo- żu bakteryjnym
coccus aureus) c) procesu zapalnego z udziałem neutrofilów
d) aktywacji makrofagów, na przykład podczas
przewlekającego się zakażenia
e) katabolizmu białek pacjenta w wyniku prze-
wlekłej infekcji
f) rozległej martwicy tkanek, na przykład
w przebiegu zawału serca

124
 Ev·-----
~!~

WYTWARZANIE IFN-a/ ~
I CYTOKIN PROZAPALNYCH

Ryc. 7.3. Rozpoznawanie elementów wirusowych przez komórkę (zmodyfikowano wg: Saito i Gale, 2007)

••••••••••••••••••••••••••• ♦ •••••• ♦ . ...... ... . . .. ♦ • ♦ ••••• ••• • ♦ ••• ♦ • ♦ • ♦ ••••• ♦ ••••••••

:· Czy wiesz, że ...

· Niedawno zidentyfikowano kolejnego wirusa o onkogennym charakterze. W 2008 roku odkryto
wirusa z rodziny polioma, któremu przypisuje się ważną rolę w etiopatogenezie większości przy-
padków neuroendokrynnych nowotworów skóry, określanych także mianem raków z komórek
Merkla (Merkel cell carcinoma - MCC). Komórki Merkla, obecne w naskórku, odpowiedzialne są
za odczuwanie dotyku. Wirus jest bardzo powszechny w populacji, zakaża w dzieciństwie, prze-
ważnie w pierwszej dekadzie życia. Droga zakażenia nie jest ustalona - być może kontakt bezpo-
średni przez skórę. MCC jest rzadkim, ale bardzo złośliwym nowotworem skóry. Charakteryzuje go ·
akronim AEIOU. A (asymptomatic) - początkowy przebieg bezobjawowy; E (expanding rapidly) -
szybki rozwój; I (immunosuppression) - do rozwoju predysponuje spadek odporności; O (old) -
występuje u starszych osób (zazwyczaj w podeszłym wieku: mediana zachorowania to około 73
lata); U (ultraviolet) - nasłonecznienie sprzyja rozwojowi guza, stąd też najczęściej ujawnia się na
skórze głowy i szyi.
♦ ♦ ł ♦ ♦ ł ł ♦ ♦ ♦ ł ♦♦♦ I ♦•♦♦ ł ł ł ♦ ł ł ł ł ♦ I ♦♦♦♦ ł ♦ ł ♦ ♦ ł ♦♦♦I ♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦♦ I ♦♦♦♦ ł ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ł ♦ • ł. ♦ ♦ ♦ ♦ ł ł ♦ ł

125
7 .22. Białko C-reaktywne jest białkiem, które- 7 .26. W przypadku chorób zakaźnych:
go stężenie w osoczu znacznie wzrasta w sta- a) przebycie określonej choroby daje zawsze
nach zapalnych i niektórych chorobach większą odporność niż szczepienie przeciw
zakaźnych. Nieprawdziwe twierdzenie(a) do- tej chorobie
tyczące tego białka to: b) stopień odporności po infekcji nie jest zależny
a) jest wytwarzane przez komórki układu od- od wieku zachorowania
pornościowego c) szczepienia przeciwko odrze przeprowadza-
b) reaguje z wielocukrami bakterii Streptococ- ne są u noworodków, aby zapobiec ewen-
cus pneumoniae tualnym powikłaniom poodrowym niebez-
c) należy do białek ostrej fazy piecznym w pierwszym roku życia
d) ma charakter opsoniny d) szczepienie przeciwko wzw typu B daje 100%
e) jego wytwarzanie wzrasta pod wpływem IL-6 gwarancję ochrony
f) należy do pentraksyn e) dzieci z niedoborami odporności powinny być
(komentarz) szczepione większymi dawkami szczepionek
zawierających atenuowane drobnoustroje
f) przebycie niektórych chorób zakaźnych może
7 .23. Spośród chorób pasożytniczych, przy- prowadzić do wystąpienia chorób autoimmu-
czyną największej śmiertelności na świecie nizacyjnych
jest:
(komentarz)
a) malaria
b) schistosomatoza
c) tasiemczyca 7 .27. Ospa wietrzna jest jedną z najczęstszych
d) leiszmanioza chorób zakaźnych wieku dziecięcego:
e) owsica a) jest wywoływana przez wirus z grupy op-
f) śpiączka afrykańska ryszczki: varicella-zoster
b) po zakażeniu wirus pozostaje w komórkach
(komentarz)
naskórka przez wiele lat w formie latentnej
i może się reaktywować , powodując półpa­
7 .24. Typową cechą przewlekłych zakażeń siec
bakteriami rozwijającymi się wewnątrzko­ c) okres wylęgania ospy wietrznej jest bardzo
mórkowo jest (są): krótki - wynosi 2-5 dni
a) ostry początek choroby d) nie ma szczepionki przeciwko tej chorobie
b) indukowanie zmian ziarniniakowych e) wysypka w ospie wietrznej może występować
c) dominowanie w obronie mechanizmów odpo- w kilku rzutach
wiedzi immunologicznej typu komórkowego f) zmiany wysypkowe nie występują na skórze
d) udział przeciwciał lgE i komórek tucznych owłosionej i błonach śluzowych
w reakcjach obronnych organizmu
(komentarz)
e) rozwój cukrzycy typu 11
f) występowanie w formie epidemii
7.28. Program powszechnego szczepienia
przeciwko ospie prawdziwej doprowadził
7 .25. Spośród wymienionych niżej powierzch-
do eliminacji tej choroby na świecie, co ofi-
niowych receptorów, obecnych na komórkach
cjalnie zostało ogłoszone przez Światową Or-
układu odpornościowego, w fagocytozie
ganizację Zdrowia (WHO) w roku:
drobnoustrojów nie uczestniczy(ą): a) 1972
a) CR1 b) 1975
b) TLR4 c) 1980
c) CR3 d) 1988
d) FcyRII e) 2000
e) FcyRIIIB f) 2005
f) FrnRI
(komentarz)

126
 glikoproteina
kolców
fo fopro tcina
nukleokap ydu

Ryc. 7 .4. Wirus ciężkiego

ostrego zespołu oddechowego
(SARS).

+ ♦ • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •, ••••••••• • •

· Czy wiesz, że ...

· Jednym z nowych niebezpiecznych patogenów człowieka jest wirus, który wywołał trwającą kilka
miesięcy (na przełomie 2002/2003 roku) epidemię ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS
- severe acute respiratory syndrome) . Wirus ten należy do rodziny Coronaviridae - został nazwany ·
SARS-CoV (ryc. 7.4). Wirus zakaża drogą kropelkową. Przebieg choroby przypomina grypę, jednak
z powodu rozwijającego się zapalenia płuc relatywnie wysoka jest śmiertelność w tej chorobie
(7-10%). Punktem wyjścia epidemii była prowincja Guangdong w południowych Chinach. Uznaje
się, że w trakcie epidemii zachorowało ogółem ponad 8 tysięcy osób w 29 krajach, głównie w Azji.
Innym koronawirusem, który spowodował niedawno poważne zagrożenie w Ara bii Saudyjskiej
i innych krajach Środkowego Wschodu, jest wirus MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome).
Objawy zakażenia tym wirusem są podobne do SARS-Co V, jednakśmiertelnośćjest znacznie wyższa
(ok. 50%). Ogółem, w latach 2012/2013 zostało zakażonych wirusem MERS-CoV ponad 100 osób.
Pierwotnym rezerwuarem w irusów SARS-CoV i MERS-CoV są nietoperze. Nie wiadomo, jaka jest ·
przyczyna dużej zjadliwości tych wirusów u człowieka .

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • .. • • • • • • • • • ♦

...................................................................................
:· Czy wiesz, że ...
· Wirus grypy należy do ortomiksowirusów zawierających RNA. Został scharakteryzowany jako
czynnik wywołujący grypę w 1933 roku. Wcześniej uznawano, że grypę wywołuje odkryta przez
niemieckiego bakteriologa R. Pfeiffera w 1882 roku bakteria Bacil/us influenzae, nazywana aktu-
alnie Haemophilus influenzae. Na trop wirusowego podłoża grypy naprowadziły badaczy obser-
wacje u zwierząt. W 1918 i 1929 roku farmerzy ze stanu Iowa Ameryki Północnej zaobserwowali
u świń epidemie wysoce zakaźnej choroby imitującej grypę. Z materiału pobranego od chorych
zwierząt wyodrębniono bakterie analogiczne do B. influenzae człowieka, nazwane B. influenzae
suis, które jednak nie wywoływały objawów grypy po nastrzyknięciu świniom. Chorobę nat omiast
wywoływał bezbakteryjny przesącz z materiału zakaźnego, a dodatkowe podanie bakterii znacz-
nie nasilało ciężkość przebiegu choroby. Odkrywca tego zjawiska R. Shop uznał, że czynnikiem
sprawczym grypy jest wirus, a dodatkowe zakażenia bakteryjne wpływają na przebieg choroby.
Idąc jego tropem , wkrótce odkryto wirusa grypy człowieka .

. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

127
7.29. Bakterie gramdodatnie są relatywnie
oporne na lizę z udziałem przeciwciał, w me-
chanizmie aktywacji dopełniacza drogą kla-
syczną, ponieważ:
a) chroni je LPS
b) nie poddają się opsonizacji
c) wytwarzają defensyny
d) mają grubą warstwę peptydoglikanu w ścia­
nie komórkowej
e) wytwarzają toksyny neutralizujące niektóre
składniki dopełniacza
f) ich antygeny nie są rozpoznawane przez
przeciwciała
7 .30. Szczepienia przeciwko wirusowemu za-
paleniu wątroby typu B {wzw B) w znaczący
sposób zmniejszyły liczbę zachorowań i nosi-
cielstwa wirusa HBV w Polsce. Obecnie stoso-
wane szczepionki przeciwko temu wirusowi:
a) zawierają antygen powierzchniowy wirusa
(HBsAg)
b) nie są stosowane u dzieci do 3 roku życia
z powodu zbyt słabych reakcji układu odpor-
nościowego u tych dzieci
c) w ich skład wchodzi żywy atenuowany wirus
d) zapewniają częściową odporność także na in-
fekcje wirusem HCV
e) dawki przypominające szczepionki podawa-
ne są doustnie
f) powinny być podawane noworodkom w pierw-
szej dobie po urodzeniu
7.31. Szczepionka przeciwko nagminnemu
porażeniu mięśniowemu {poliomyelitis):
a) zawiera żywe atenuowane wirusy
b) zawiera inaktywowane wirusy
c) jest skuteczna u dzieci tylko po zastosowaniu
przed piątym rokiem życia
d) zawiera izolowane antygeny wirusów
e) indukuje swoistą odporność do końca życia
już po jednorazowym podaniu
f) chroni częściowo przed kleszczowym zapale-
niem mózgu (KZM) dzięki podobieństwu wi-
rusa polio do wirusa KZM
(komentarz)
128
7 .32. Najpowszechniej używana na świecie
szczepionka przeciw gruźlicy, BCG:
a) daje 100% ochrony przed zachorowaniem na
gruźlicę
b) jest skuteczna w zapobieganiu gruźlicy w 70%
c) jest skuteczna w zapobieganiu gruźlicy w 30%
d) zawiera w swoim składzie krętki Treponema
pal/idum
e) podawana jest doustnie
f) optymalnym czasem szczepienia dzieci jest
koniec pierwszego roku życia
(komentarz)
7 .33. W niektórych szczepionkach są zawarte
w niewielkich ilościach substancje pozostałe
z procesu produkcji. Składniki te mogą dawać
efekty uboczne u osób uczulonych. Dotyczy
to osób uczulonych na:
a) pyłki traw
b) białko jaja kurzego
c) neomycynę
d) roztocza kurzu domowego
e) orzeszki ziemne
f) sierść kota
7 .34. Przedstawiony w pytaniu 7 .33 problem
może wynikać z zastosowania szczepionki
{szczepionek):
a) zawierającej zabite wirusy polio (IPV, szcze-
pionka Salka)
b) produkowanych metodą rekombinacji gene-
tycznych (np. przeciw wzw B)
c) przeciwko śwince
d) zawierających anatoksynę błoniczą
e) przeciwko różyczce
f) przeciwko tężcowi
7 .35. Adiuwanty to związki, które po podaniu
z antygenem zwiększają odpowiedź immuno-
logiczną. Lipid A jest adiuwantem nowej ge-
neracji, który zastosowano w szczepionce
przeciwko:
a) gruźlicy
b) krztuścowi
c) błonicy
d) boreliozie
e) wirusowemu zapaleniu wątroby typu B
f) tężcowi
 kr tek
B. bwgdorferi
plazmino en

naczynie knviono: ne

erytrocyt trombocyt(?

Ryc. 7 .5. Etiopatogeneza

boreliozy z Lyme. Po ukąszeniu
przez zakażonego kleszcza
w skórze dochodzi do rozprze-
strzeniania się krętka Borrelia
(stadium rumienia wędrującego),
po czym drobnoustrój rozsiewa ._,::::::::::::::,:.... dckoryna ~
- ~ kn;tki
się po organizmie, powodując
między innymi stany zapalne
~ ~ 8 . hurgdorferi
w obrębie stawów (stadium fibroncktyna
zakażenia rozsianego)
(zmodyfikowano wg: Steere
i Glickstein, 2004).

Czy wiesz, że ...

Borelioza z Lyme, nazywana także krętkowicą kleszczową, jest wieloukładową chorobą odzwierzę­
cą przenoszoną przez kleszcze, wywoływaną krętkiem Borrelia burgdorferi (ryc. 7.5). Etiologiczną
rolę B. burgdorferiw tej chorobie ustalono w 1983 roku. Aktualnie wiadomo, że chorobę wywołują
w istocie 3 gatunki Borrelia: burgdorferi, garinii i afzelii, z których pierwszy jest najbardziej pato-
genny i występuje przede wszystkim w Stanach Zjednoczonych. Po początkowej infekcji w obrębie
skóry, objawiającej się 3-30 dni po ukąszeniu przez kleszcza tzw. rumieniem wędrującym, bakterie
rozsiewają się do innych miejsc organizmu, głównie stawów (ale także do układu nerwowego,
innych miejsc skóry i serca), wywołując przewlekły stan zapalny - zapalenie błony maziowej. Co
ciekawe, u 10% pacjentów z boreliozą (w Stanach Zjednoczonych) dochodzi do przewlekłego,
trwającego wiele lat zapalenia stawów, mimo zastosowanej antybiotykoterapii i zwalczenia zaka-
żenia. Jedna z hipotez zakłada, że wynika to z indukcji procesów autoimmunizacyjnych.
W Polsce odsetek kleszczy zakażonych krętkiem Borrelia jest najwyższy w regionie północno-wschod­
·•. nim - co czwarty kleszcz jest zarażony. Na Pomorzu wskaźnik ten wynosi kilkanaście procent.
• ♦ • • ••••••••••••••••• ·• ••••••••••• • ••••••• • •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

129
7 .36. Szczepionka skojarzona:
a) jest podawana w jednej iniekcji
b) jest stosowana wyłącznie u niemowląt
c) zawiera antygeny różnych drobnoustrojów
d) to każda szczepionka zawierająca dodatkowy
element o charakterze adiuwantu, mający
wzmocnić efekt immunizacji
e) jest nazywana zamiennie szczepionką poliwa-
lentną
f) to szczepionka podawana jednocześnie dużej
grupie osób podczas epidemii
dpowiedzi i komentarze
7.1. - - - - ef
7.2. - - C - e-
7.3. a - - - - f
7.4. - - - d - -
7.5. - - - d - -
RNaza L jest aktywowana w komórce przez oli-
gonukleotydy składające się z nukleotydów ade-
nylanowych, powstające w wyniku działania
syntazy 2'-5'-0AS. Enzym ten jest wytwarzany
w komórce pod wpływem IFN-C'i. IFN-C'i stymuluje
w komórce powstawanie także innych enzy-
mów/białek chroniących przed zakażeniem wi-
rusowym (ryc. 7 .6).
Interferony typu I, do których należy IFN-C'i, wy-
kazują znacznie silniejsze działanie przeciwwiru-
sowe niż IFN-y. W wyniku ich działania dochodzi
do aktywacji kilkuset genów i wytwarzania w ko-
mórce wielu enzymów/białek chroniących przed
zakażeniem wirusowym. Oprócz dobrze pozna-
nych przeciwwirusowych białek, takich jak syn-
taza 2'-5'-0AS, białkowa kinaza R (PKR), GTPaza
Mx, izoformy deaminazy adenozynowej (ADAR)
i deaminazy cytydyny (APOBEC), w odpowiedzi
przeciwwirusowej uczestniczą także inne, nie-
dawno poznane białka: wiperyna, białka IFIT
(IFN-induced protein with tetratricopeptide re-
peats), białka IFITM (IFN-induced transmembra-
130
7 .37. Skuteczność kliniczna szczepionek nig-
dy nie jest stuprocentowa. Aktualnie w Polsce
szczepienia obowiązkowe zapewniają naj-
mniejszą ochronę w przypadku:
a) krztuśca
b) tężca
c) błonicy
d) odry
e) poliomyelitis
f) świnki (nagminne zapalenie przyusznic)
(komentarz)
ne proteins) i ubikwitynopodobne białko ISG15
(interferon-stimulated gene 15).
7.6. - - C - - f
W typowym zakażeniu wirusowym, na przykład
w grypie, w początkowej fazie dochodzi do na-
mnażania się wirusa, czemu towarzyszy szybka
reakcja organizmu - aktywacja niespecyficznych
mechanizmów obronnych, w tym komórek NK.
Szczyt aktywacji komórek NK koreluje z maksi-
mum wiremii i występuje w 2-4 dniu od zakaże­
nia. Jednocześnie wykształcają się mechanizmy
swoistej odpowiedzi immunologicznej - są akty-
wowane i proliferują swoiste limfocyty T cyto-
toksyczne (Tc) w regionalnych węzłach chłon­
nych. Liczba specyficznych efektorowych limfo-
cytów Tc i odpowiedź komórkowa narastają
w końcu pierwszego tygodnia od zakażenia
i osiągają maksimum na przełomie pierwszego
i drugiego tygodnia. Jest to zazwyczaj czas cał­
kowitego zwalczenia infekcji. W końcu drugiego
tygodnia, w momencie wygaszania odpowiedzi
typu komórkowego, narasta miano swoistych
przeciwciał. Utrzymują się one w surowicy w du-
żym stężeniu przez długi czas. Wieloletnią
ochronę przed ponowną infekcją tym samym
mikroorganizmem zapewniają limfocyty T pa-
mięci. ,,W interesie" wirusów jest utrzymanie
jak najdłuższego czasu wiremii i powstrzymanie
odpowiedzi immunologicznej. Wykazano, że
wiele wirusów w swoim genomie ma geny kodu-
jące białka (czynniki) hamujące i zaburzające od-
powiedź immunologiczną. Na przykład:
 OCHRONA KOMÓREK
zakażenie komórki wytwarzanie IFN-a lub IFN- ~ PRZED ZAKAŻENIEM
wirusem przez zakażoną komórkę

hamowanie powstawania RNA wirusa,

blokowanie przemieszczania się
nukleokapsydu do cytoplazmy,
STYMULOWANIE WYTWARZANIA I AKTYWACJA hamowanie syntezy białek wirusowych

,__ ________
ODPOWIEDNICH BIAŁEK OB7R ONNYCH
PRZEZ
__, IFN-a /~

białka Mx (GTPazy) ____ deaminaza

kinaza fosforylacja podjednostki a

białkowa R czynnika elF-2
APOBEC
oligonukleotydy
2'-5 '-OAS RNaza L
adenylan owe

Ryc. 7.6. Rola IFN-c-i w ochronie komórek przed zakażeniem przez wirusy .

• • ♦ - • • • • • • • • • • • • • • • • • • ••••• • ••• • • • • • ••••• • ••••• • • • ••• • ••• • • • ••• • ••••••• •, • • • •• ••• •••

Czy wiesz, że ...

Szczepienia przeciwko ospie prawdziwej wprowadzono w Europie w 1723 roku (wcześniej stoso-
wano je w Azji). W formie szczepienia nazwanej wariolizacją wydzielinę pęcherzyków chorych na
ospę podawano doskórnie osobom poddawanym szczepieniu. Metoda ta była dosyć niebezpiecz-
na, powikłania śmiertelne dotyczyły około 1% osób. W 1796 roku Jenner wprowadził metodę
szczepienia określaną jako wakcynacja, w której wykorzystywano wirus ospy krowiej. Metoda
ta okazała się nieporównywalnie bezpieczniejsza niż wariolizacja. W roku 1840 ostatecznie zabro-
. niono w Europie stosować wariolizację .
• • • • ♦ ••••••• ♦ • + ••• ♦ ••• ♦ ........ + ••••• ♦ • ♦ • ♦ ••• ♦ • ♦ • ♦ ••• ♦ ••• ♦ • ♦ • ♦ ••••••• ♦ •••••••••••••••

Czy wiesz, że ...

Zdolność nieswoistego hamowania odpowiedzi immunologicznej przez wirus odry została udo-
kumentowana po raz pierwszy przez von Pirqueta w 1908 roku. Badacz ten zaobserwował zaha-
mowanie odczynu tuberkulinowego krótko przed wystąpieniem wysypki odrowej, trwające do 2
miesięcy i dłużej po chorobie. Przez pewien czas wirus odry był wykorzystywany terapeutycznie ·
w celu zahamowania odpowiedzi immunologicznej w zespole nerczycowym o podłożu autoimmu-
nizacyjnym (autoimmune nephrotic syndrome). Wirus hamuje syntezę przeciwciał przez limfocyty :
· B, zakaża komórki dendrytyczne - indukując w nich apoptozę - oraz hamuje wytwarzanie IL-12. :
• ••••• • • • ••••• • • • • • • • ••••• • ••• • • • • • • • • ·• ••••••• • ••••••••••••••••••••••••••••••••• ♦•

131
• wirus Epsteina-Barr zawiera gen BCRF1 kodują­
cy białko o masie cząsteczkowej 17 kDa, o bar-
dzo dużej homologii do IL-1 O (78% identycz-
ności w budowie). Podobnie jak IL-1 O, białko
to hamuje aktywację monocytów i makrofagów
oraz wydzielanie przez te komórki cytokin, pro-
mujących swoistą odpowiedź immunologiczną;
• białka otoczki retrowirusów, w tym wirusa
HIV, mogą działać immunosupresyjnie. Na ich
bazie zsyntetyzowano 17-aminokwasowy pep-
tyd -CKS-17, hamujący wydzielanie IL-2, IL-12,
IFN-y, aktywność komórek NK i aktywność cy-
totoksycznych limfocytów T. Peptyd ten po-
nadto wzmaga wydzielanie IL-1 O.
Innym przykładem niekorzystnego oddziaływa­
nia wirusów na organizm, tym razem bez inter-
ferencji z mechanizmami układu odpornościo­
wego, jest zdolność wytwarzania czynników mi-
togennych. Stwierdzono na przykład, że wirus
krowianki (vaccinia virus) wytwarza białko VGF
(vaccinia growth factor), o masie cząsteczkowej
19 kDa, cechujące się dużą homologią do czyn-
nika wzrostu naskórka - EGF. VGF, podobnie jak
EGF, jest czynnikiem pobudzającym proliferację.
Stymuluje hiperplazję komórek w miejscu infek-
cji, co zwiększa produkcję wirusa i ułatwia jego
rozprzestrzenianie się w tkankach.
7.7. - - - d - -
7.8. a - - d - -
Rynowirusy zakażają komórki nabłonka układu
oddechowego, wiążąc się przede wszystkim
z cząsteczką adhezyjną ICAM-1. Niektóre szcze-
py rynowirusów zakażają komórki także przez
receptory LDL-R. Wiele wirusów wykorzystuje
do zakażania receptory komórkowe dla natural-
nych ligandów. Cząsteczki receptorowe, umożli­
wiające zakażanie komórek przez niektóre
wirusy, są przedstawione w tabeli 7.1.
7.9. - b - d - -
Komórki układu odpornościowego mogą być za-
każane między innymi przez retrowirusy (ich
przedstawicielem jest na przykład wirus HIV wy-
wołujący AIDS) oraz wirus Epsteina-Barr (EBV)
wywołujący mononukleozę zakaźną - burzliwie
przebiegającą chorobę występującą najczęściej
w wieku młodzieńczym. Receptorem dla wirusa
HIV jest cząsteczka CD4, występująca na limfo-
132
cytach pomocniczych, a także na monocytach,
natomiast dla EBV - receptor drugiego typu
dla dopełniacza (CR2), typowy między innymi
dla limfocytów B (patrz także tab. 7 .1).
Ciekawostką kliniczną, charakterystyczną dla
mononukleozy, jest częste występowanie wy-
sypki grudkowo-plamistej po zastosowaniu am-
picyliny. Jak większość chorób wirusowych,
mononukleozę leczy się w zasadzie objawowo.
Ponieważ jednak początkowy okres tej choroby
podobny jest do ostrej anginy paciorkowco-
wej, niejednokrotnie lekarze przepisują antybio-
tyki, w tym ampicylinę, z przedstawionym wyżej
skutkiem.
7 .1 O. - - - - e -
7.11. a --- e-
H. influenzae jest bakterią gramujemną, tworzą­
cą krótkie pałeczki. Wbrew nazwie nie wywołuje
grypy, która jest chorobą wirusową. Może wy-
stępować w formach bezotoczkowych, które po-
wszechnie kolonizują górne drogi oddechowe
(występują u większości dzieci i u jednej trzeciej
populacji dorosłych) oraz w formach tworzących
otoczki. Te ostatnie są szczególnie patogenne
u małych dzieci. W zależności od budowy polisa-
charydowej otoczki rozróżnianych jest sześć
podstawowych serotypów (a, b, c, d, ei f), z któ-
rych za główny szczep chorobotwórczy uznaje
się typ b. Zjadliwość tego typu związana jest ze
specyficzną budową otoczki - zawiera ona fosfo-
ran fosforybozylorybitolu (PRP) hamujący fago-
cytozę. H. influenzae zakaża drogą kropelkową
górne drogi oddechowe - może się rozprzestrze-
niać przez ciągłość lub z krwią, wywołując, zwła­
szcza u dzieci poniżej czwartego roku życia,
zapalenia oskrzeli, krtani, płuc, zatok, ucha środ­
kowego i opon mózgowo-rdzeniowych. H. in-
fluenzae ma w błonie zewnętrznej lipopolisa-
charyd stymulujący wytwarzanie cytokin pro-
zapalnych, między innymi TNF-cx. Powikłaniem
zakażenia tym drobnoustrojem może być sepsa.
W Polsce od 2005 roku szczepienie przeciwko
H. influenzae typu b (Hib) jest wprowadzone do
kalendarza obowiązkowych szczepień u dzieci.
7.12.--c---
Jednym z najważniejszych czynników wirulencji
H. pylori jest ureaza - enzym rozkładający mocz-
Tabela 7 .1. Receptory i koreceptory dla wirusów na komórkach, umożliwiające zakażenie

Wirus Receptor lub koreceptor* Zakażane komórki (tkanki)

Epst ei na-Ba rr CD21 (receptor CR2 dla dopełniacza) limfocyty B, komórki nabłonkowe
HIV CD4, receptory dla chemokin: limfocyty T pomocnicze,
CCR5, CXCR4 monocyty/makrofagi, komórki
prezentujące antygen
Odry CD46 (MCP), CD150 (SLAM) wiele typów komórek, także komórki
układu odpornościowego: limfocyty,
komórki dendrytyczne
Polio CD155 (PVR) wiele typów komórek (m.in. komórki
nabłonka jelit, neurony, tymocyty,
monocyty/ma kro fag i)
Opryszczki CD111 (HveC, PRR1, nektyna 1), HlgR, komórki nabłonka, komórki
HSV-1, HSV-2 CD112 (HveB, PRR2) (tylko dla HSV-2) śródbłonka naczyń, neurony
Adenowirusy CAR, integryny z grupy a,v, komórki nabłonka
CD46 (niektóre szczepy)
Rynowi rusy CD54 (ICAM-1 ), LDL-R wiele typów komórek, w tym komórki
nabłonka błon śluzowych
HCV CD209 (DC-SIGN), CD209L (L-SIGN), komórki wątroby, także inne komórki
CD81, SR-B1
*Wykaz skrótów: CAR (Coxsackie B virus and adenovirus receptor) - receptor dla wirusów Coxsackie i adenowirusów; DC-
SIGN (dendritic cell-specific ICAM-3 grabbing nonintegrin) - nieintegryna swoista dla komórek dendrytycznych chwytająca
ICAM-3; HlgR (herpesvirus lg-li ke receptor) - lg-podobny receptor dla wirusa herpes; HveB, HveC (herpesvirus entry mediator
B, C) - mediator wejścia do komórki wirusa herpes B, C; LDL-R (low density lipoprotein receptor) - receptor dla lipoprotein
o małej gęstości ; MCP (mem brane cofactor protein) - błonowy kofaktor białkowy; PRR (poliovirus receptor-related protein) -
białko pokrewne do receptora wirusa polio; PVR (poliovirus receptor) - receptor wirusa polio; SLAM (signaling lymphocyte
activation molecule) - czynnik przenoszący sygnał aktywujący limfocyty; SR-B1 (scavenger receptor B1) - receptor zmiatacz
typu B1.

Czy wiesz,że ...

Jeden z najniebezpieczniejszych wirusów, wirus Ebola (EBOV) wywołujący gorączkę krwotoczną,
został zidentyfikowany w 1976 roku podczas epidemii w Sudanie, w której zostały zakażone 284
osoby. Spośród nich 151 (53%) zmarło . Druga epidemia w tym samym roku objęła w Zairze (obec-
nie Republika Kongo) 318 osób, z których zmarło 280 (88%). Od tego czasu wybuchają w Afryce
równikowej i podrównikowej epidemie, podczas których rejestruje się od kilkudziesięciu do kilku-
set zakażeń różnymi szczepami wirusa EBOV. W 2012 roku podczas miniepidemii w Ugandzie ·
i Kongu zachorowało 108 osób, z których zmarło nieco ponad 50%.
Naturalnym rezerwuarem wirusa są małpy. W 1989 roku zanotowano w Stanach Zjednoczonych
miniepidemię zakażeń wirusem EBOV wśród makaków sprowadzonych z Filipin. Szczep ten na
szczęście nie był patogenny dla człowieka.
Wirus EBOV należy do filowirusów (mają RNA), jego bliskim krewnym jest wirus Marburg. Wysoki
współczynnik śmierte l ności w zakażeniu wirusem EBOV wynika z wystąpienia wstrząsu krwotocz-
. nego po zakażeniu .
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • ♦ •

133
nik do amoniaku i dwutlenku węgla. Amoniak
wytworzony w bezpośrednim sąsiedztwie bak-
terii neutralizuje kwas solny, przez co podwyż­
sza się pH.
7.13.-b-d--
7 .14. - - C - - -
7 .15. - - C - - -
Bakterie tworzące biofilm są odpowiedzialne za
wiele uporczywych zakażeń. Skrajnym przykła­
dem są zakażenia dróg oddechowych przez pa-
łeczkę ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa)
pacjentów z mukowiscydozą, będące często
bezpośrednią przyczyną śmierci w tej grupie
chorych. Bakterie tworzące biofilm sprzyjają
chorobom przyzębia oraz mogą być odpowie-
dzialne za zapalenie cewki moczowej i zapalenie
spojówek. Tworzące biofilm bakterie są kilkuset-
krotnie bardziej oporne na antybiotyki, co jest
związane z dużą ilością lepkiej substancji poza-
komórkowej w biofilmie. Zawiera ona między in-
nymi kwas alginowy - polimer o właściwościach
żelujących. Trudny do usunięcia biofilm może
pokrywać sprzęt medyczny, implanty i protezy
pozostające w stałym kontakcie z tkankami czło­
wieka - cewniki, rurki respiratorów, endoskopy.
W warunkach naturalnych organizm człowieka
wytwarza przeciwbakteryjne substancje obron-
ne, które blokują lub spowalniają proces tworze-
nia biofilmu. Taką właściwość ma na przykład
laktoferyna. W stężeniach nie działających bez-
pośrednio bakteriostatycznie i bakteriobójczo
hamuje proces tworzenia biofilmu. Stadia po-
wstawania biofilmu przedstawiono na rycinie 7.7.
7 .16. a - - d - -
7.17. - b - d - -
7 .18. - - C - e -
Superantygenami nazywamy białka, najczęściej
pochodzenia bakteryjnego lub wirusowego,
wiążące się z zewnętrzną częścią cząsteczki
MHC, zwłaszcza klasy 11, komórki prezentującej
antygen. Tak stworzony kompleks może się łą-
134
czyć z boczną częścią (nie uczestniczącą w rozpo-
znaniu antygenu) łańcucha ~ receptora TCR,
aktywując w ten sposób wszystkie limfocyty T
mające określony wariant łańcucha ~- Prototypo-
wymi superantygenami są enterotoksyny gron-
kowca Staphylococcus aureus. Objawy zatrucia
enterotoksyną gronkowcową wynikają z masyw-
nego uwalniania cytokin z aktywowanych nie-
swoiście w układzie pokarmowym limfocytów T.
Superantygeny wzbudzają zainteresowanie
wśród badaczy w związku z możliwością induko-
wania przez nie zjawisk autoimmunizacyjnych.
U zwierząt doświadczalnych zaobserwowano,
że podawanie związków o charakterze superan-
tygenów może reaktywować procesy autoim-
munizacyjne i zaostrzać, na przykład, przebieg
doświadczalnego (tzw. alergicznego) zapalenia
mózgu i rdzenia - choroby analogicznej do
stwardnienia rozsianego u człowieka. Wyniki ba-
dań na zwierzętach sugerują, że zaostrzenia ta-
kich chorób człowieka, jak stwardnienie
rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów czy
łuszczyca, mogą wynikać z infekcji mikroorga-
nizmami wytwarzającymi związki o charakterze
superantygenów. Oprócz gronkowca złocistego
źródłem superantygenów u ludzi mogą być inne
bakterie: paciorkowce z grupy A, Mycop/asma
arthritidis, Mycobacterium tuberculosis oraz wi-
rusy: Epsteina-Barr, cytomegalii i HIV.
7.19.---de-
7 .20. - b - - - -
7.21. - - - d - -
7.22. a - - - - -
Białko (-reaktywne (CRP) jest wytwarzane przez
hepatocyty. W warunkach zdrowia poziom tego
białka jest bardzo niski - zwykle nie przekracza
5 mg/I. W przebiegu stanów zapalnych wywoła­
nych chorobami zakaźnymi lub urazem CRP jest
wytwarzane w znacznych ilościach, osiągając
maksymalne wartości mniej więcej po dwóch do-
bach - czasem nawet O, 5 g/1. Reagując z cząs­
teczkami zawierającymi fosfocholinę i związki
do niej podobne (obecne m.in. w bakteriach,
grzybach, lipoproteinach osocza i błonach uszko-
dzonych komórek), CRP precypituje makrocząs-
 1. Przyleganie 2. Wydzielanie ". Mnoże n ie i ę 4. Tworzenie grzybia tych . Rozp17,e trzen ianie ię
poj dynczych bezpostaciowej bakteri i, makrokolonii, do których kol nii, uwaln ianie cz ·ci
bakterii ub tancji złe~ anie i przyłączają i~ inn baktcńi umożl iwiaj ąc
do podt ża i tw rzenie mikrokoloni i gatunki bakterii pow tawa nie nowych
mi krokol nii kupi k

Ryc. 7. 7. Stadia formowania biofilmu przez bakterie .

• ♦ • •••• • • • • • • ♦ ••••••••• • ••••• • • • • • ••••• • • • • • • • • • • • ••••••••••• • ••••••••••••••••••• •

Czy wiesz, że ...

Postęp w zakresie technik inżynierii genetycznej i biologii molekularnej zaowocował nowymi po-
mysłami w zakresie profilaktyki chorób zakaźnych. Wytworzono na przykład transgeniczne rośli­
ny, produkujące antygeny bakteryjne i wirusowe. Rośliny takie mogą być stosowane doustnie jako
szczepionki. U człowieka po raz pierwszy stwierdzono efektywność takich szczepionek w 1998
roku. W badaniu klinicznym, w którym ochotnikom podawano zmodyfikowane genetycznie ziem-
niaki produkujące fragment enterotoksyny bakterii f. coli (LT-B), stwierdzono stymulowanie od-
powiedzi immunologicznej na poziomie błony śluzowej jelita, a także indukcję specyficznych
przeciwciał lgG na obwodzie. W innych badaniach wśród ochotników wykazano, że spożywanie
sałaty wytwarzającej antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) stymu-
luje produkcję swoistych przeciwciał lgG w surowicy.
Transgeniczne rośliny mogą w przyszłości znaleźć zastosowanie także jako szczepionki w profi-
laktyce i leczeniu chorób alergicznych i autoimmunizacyjnych. W badaniach na zwierzętach wy-
kazano na przykład, że karmienie odpowiednio zmodyfikowanymi roślinami może indukować
tolerancję na alergeny (zahamowanie rozwoju doświadczalnej astmy) i autoantygeny.

135
teczki i ułatwia ich eliminację przez komórki żer­
ne. Związanie CRP z powierzchnią bakterii może
również inicjować klasyczną drogę aktywacji do-
pełniacza.
CRP jest czułym markerem zapalenia. Co cieka-
we, w toczniu rumieniowatym - chorobie prze-
biegającej z uszkodzeniami tkanek i stanem
zapalnym z reguły nie obserwuje się podwyższo­
nych wartości tego białka.
7.23. a - - - - -
Malaria od wielu lat stanowi jedno z najwięk­
szych wyzwań w medycynie. Według ostatnich
dostępnych danych (z 201 O r.) była przyczyną
od 655 OOO (według Światowej Organizacji
Zdrowia) do 1,24 mln (według Fundacji Billa
i Melindy Gates) zgonów na świecie (przede
wszystkim w Afryce). Ofiarą malarii padają zwła­
szcza małe dzieci. Od ponad 20 lat trwają prace
nad najbardziej obiecującą szczepionką przeciw-
ko malarii - RTS,S. Ostatnio w badaniach Ili fazy
przeprowadzonych w 11 ośrodkach w 7 afrykań­
skich krajach na 5-17-miesięcznych dzieciach
wykazano około SO-procentową skuteczność
tej szczepionki.
7 .24. - be - - -
7 .25. - b - - - f
7 .26. - - - - - f
Intencją szczepień ochronnych jest zapobieżenie
ryzyku zachorowania na określone choroby lub
co najmniej zmniejszenie tego ryzyka. Zazwy-
czaj uzyskuje się to, podając kilkakrotnie szcze-
pionkę (odpowiednio spreparowane drobno-
ustroje, ich fragmenty, antygeny, toksyny itp.,
w charakterystycznym schemacie czasowym),
ewentualnie doszczepiając osoby, u których nie
wywołano długotrwałej odporności. Celowe
jest również podawanie dawki przypominającej
niektórych szczepionek osobom dorosłym w ce-
lu „odświeżenia" pamięci immunologicznej.
W każdym państwie jest określony kalendarz
szczepień (tab. 7 .2).
Przebycie wielu chorób zakaźnych, zwłaszcza
wieku dziecięcego, daje trwałą od parność i,
podobnie jak w przypadku szczepienia, zapobie-
ga ponownemu zachorowaniu. W niektórych
136
przypadkach tak jednak nie jest. Na przykład,
ozdrowieńcy po przechorowaniu tężca nie są
chronieni przed następnym zachorowaniem. Po-
wodem jest niewystarczająca ilość toksyny krą­
żącej w organizmie w trakcie choroby. Ilość
ta, niezdolna do immunizacji, jest jednak wy-
starczająca do spowodowania poważnych obja-
wów chorobowych! Szczepienie anatoksyną
tężcową (toksyną pozbawioną właściwości pa-
togennych) pozostawia natomiast silną długo­
trwałą odporność.
Dojrzewanie układu odpornościowego i wy-
kształcanie sprawnych mechanizmów odpor-
ności jest u człowieka procesem wieloletnim.
Tuż po urodzeniu zakres swoistości przeciwciał
jest węższy niż w życiu dorosłym. Poza tym, roz-
wój poszczególnych klas i podklas przeciwciał
po urodzeniu zachodzi w różnym tempie. W za-
kresie lgG szczególnie wolno dochodzi do naras-
tania poziomów lgG2 i lgG4. Ponieważ przeciw-
ciała przeciwko antygenom węglowodano­
wym (charakterystycznym dla bakterii otocz-
kowych) powstają głównie w podklasie lgG2,
małe dzieci są szczególnie wrażliwe na patogeny
otoczkowe (Haemophilus influenzae typu b,
Streptococcus pneumoniae, Meningococcus ty-
pu A i C). Co więcej, przebycie infekcji tymi bakte-
riami we wczesnym dzieciństwie (poniżej drugie-
go roku życia) nie zostawia często trwałej odpor-
ności, dlatego też możliwe jest kilkukrotne zacho-
rowanie u dzieci na tego samego typu infekcje.
Niektóre choroby u małych dzieci mają przebieg
cięższy i powodują więcej powikłań. Dotyczy to
na przykład odry, której część powikłań wynika
z czasowego (nawet kilkumiesięcznego) spadku
odporności, związanego z immunosupresyjnymi
właściwościami wirusa odry. By zapobiec ewen-
tualnym powikłaniom poodrowym, dzieci we
wczesnym dzieciństwie - na początku drugiego
roku życia są szczepione przeciwko tej chorobie.
Wcześniejsze podawanie szczepionki może być
nieefektywne, w związku z możliwością neutra-
lizacji atenuowanego w szczepionce wirusa odry
przez krążące w organizmie niemowlęcia prze-
ciwciała matczyne, które przedostały się pod-
czas ciąży do płodu przez łożysko.
Rzadkimi powikłaniami poszczepiennymi są po-
ronne lub nawet pełne przechorowania po po-
daniu szczepionek zawierających żywe, atenuo-
wane mikroorganizmy (np. BCG). Zachodzi to
przede wszystkim u osób (dzieci) z upośledzony­
mi mechanizmami odporności -w tych przypad-
Tabela 7 .2. Szczepienia obowiązkowe dzieci i młodzieży w Polsce

Rok
życia Czas szczepienia Szczepienie przeciw

w ciągu 24 godzin • wzw typu B, domięśniowo (dawka I)

po urodzeniu • gruźlicy, śródskórnie, szczepionka BCG
2 miesiąc życia • wzw typu B, domięśniowo (dawka 11)
(6-8 tydzień) • błonicy, tężcowi, krztuścowi, podskórnie lub domięśniowo (dawka I)
(szczepionka pełnokomórkowa w przypadku krztuśca)
• zakażeniom Haemophilus influenzae typu b, domięśniowo lub pod-
skórnie (dawka I)
3-4 miesiąc życia • błonicy, tężcowi, krztuścowi, podskórnie lub domięśniowo (dawka 11)
(po 6-8 tyg. od (szczepionka pełnokomórkowa w przypadku krztuśca)
poprzedniego • poliomyelitis, podskórnie lub domięśniowo szczepionką inaktywo-
szczepienia) waną (IPV) (dawka I)
• zakażeniom H. influenzae typu b, domięśniowo lub podskórnie
(dawka li)
5-6 miesiąc życia • błonicy, tężcowi, krztuścowi, podskórnie lub domięśniowo (dawka Ili)
(po 6-8 tyg. od (szczepionka pełnokomórkowa w przypadku krztuśca)
poprzedniego • poliomyelitis, podskórnie lub domięśniowo szczepionką inaktywowa-
szczepienia) ną (IPV) (dawka li)
• zakażeniom H. influenzae typu b, domięśniowo lub podskórnie (daw-
ka 111)
7 miesiąc życia • wzw typu B, domięśniowo (dawka Ili)
2 13-14 miesiąc życia • odrze, śwince, różyczce, podskórnie - żywa szczepionka skojarzona
(dawka I)
16-18 miesiąc życia • błonicy, tężcowi, krztuścowi, podskórnie lub domięśniowo (dawka
IV) (szczepionka pełnokomórkowa w przypadku krztuśca)
• poliomyelitis, podskórnie lub domięśniowo szczepionką inaktywo-
waną (IPV) (dawka 111)
• zakażeniom H. influenzae typu b, domięśniowo lub podskórnie
(dawka IV)
6 • błonicy, tężcowi, krztuścowi, domięśniowo - szczepionka DTaP za-
wiera bezkomórkowy komponent krztuśca (przypominająca dawka I)
• poliomyelitis, doustnie szczepionką atenuowaną (OPV) (dawka przy-
pominająca I)

1O • odrze, śwince, różyczce, podskórnie

14 • błonicy, tężcowi, podskórnie lub domięśniowo (dawka przypomina-
jąca li)

19* • błonicy, tężcowi, podskórnie lub domięśniowo (dawka przypomina-

jąca Ili)
*lub ostatni rok nauki w szkole.

137
kach szczepienie żywymi mikroorganizmami jest
przeciwwskazane.
7.27. a - - - e -
Ospa wietrzna jest chorobą bardzo zaraźliwą
(wskaźnik podatności wynosi 0,97). Wywołuje
ją wirus varicel/a-zoster -jeden z ośmiu ludzkich
wirusów z grupy herpes (rodzina Herpetoviri-
dae). Oprócz wirusa varicella-zoster grupa ta za-
wiera wirusy opryszczki typu 1, 2, 6, 7, 8, wirusa
cytomegalii i wirusa Epsteina-Barr.
Do zakażenia ospą wietrzną dochodzi drogą kro-
pelkową. Po dostaniu się wirusa do błony śluzo­
wej górnych dróg oddechowych i spojówek
dochodzi w pierwszych dniach do mnożenia się
wirusa w regionalnych węzłach chłonnych
i pierwszego etapu wiremii (4-6 dzień). Rozpro-
szony z krwią wirus namnaża się następnie w wą­
trobie, śledzionie i być może w innych narządach,
po czym następuje drugi etap wiremii (ryc. 7 .8).
W konsekwencji dochodzi do rozsiania się wirusa
do skóry i powstania charakterystycznych zmian
wysypkowych, przekształcających się w pęche­
rzyki (13-17 dzień). Dla ospy wietrznej typowe
jest kilkurzutowe występowanie wysypki, prowa-
dzące do wielopostaciowości zmian. Po przecho-
rowaniu ospy wietrznej wirus pozostaje
zazwyczaj przez lata w uśpieniu w zwojach mię­
dzykręgowych i może się reaktywować, dając
półpasiec.
7 .28. - - C - - -
Konsekwencją ogłoszenia przez Światową Orga-
nizację Zdrowia globalnej eradykacji ospy praw-
dziwej w 1980 roku miało być zniszczenie
zasobów wirusa wywołującego tę chorobę do
30 czerwca 1999 roku. Jednakże na miesiąc przed
tą datą zdecydowano się opóźnić termin ostatecz-
nego zlikwidowania tego zarazka, motywując, że
wirus ospy może być przydatny do produkcji no-
wych szczepionek oraz leków przeciwwiruso-
wych.
Światowe zapasy szczepionki przeciwko ospie
oceniane są na 50 mln dawek, dlatego istnieje
obawa, że przypadkowe lub celowe (w aktach
terroryzmu) rozsianie wirusa w populacji ludz-
kiej mogłoby zakończyć się wybuchem ogólno-
światowej epidemii.
7.29. - - - d
138
7.30. a - - - - f
7.31.ab----
Na świecie dostępne są dwie szczepionki prze-
ciwko porażeniu mięśniowemu: szczepionka
Salka i Sabina. Szczepionka Salka (inactivated
polio vaccine- lPV) składa się z inaktywowanych
wirusów i jest stosowana w postaci iniekcji pod-
skórnych. Była ona wprowadzona jako pierw-
sza. Szczepionka Sabina (orał polio vaccine -
OPV) zawiera 3 typy atenuowanych wirusów po-
lio i, jak nazwa wskazuje, podawana jest do-
ustnie. Szczepionka ta indukuje odporność
w obrębie błon śluzowych, zapobiega penetracji
wirusa do tkanek i zapewnia większą ochronę
przed zakażeniem wirusem polio niż szczepion-
ka IPV. Może jednak w sporadycznych przypad-
kach wywoływać zachorowania i prowadzić do
porażeń. Jest to związane z możliwością rewersji
zjadliwości atenuowanych wirusów typu 2 i 3,
które są jej składnikiem. Z tego względu szcze-
pionka OPV jest stosowana nie we wszystkich
krajach. Najbardziej optymalny schemat szcze-
pienia przeciwko polio obejmuje początkowe
podawanie szczepionki IPV, a w wieku 6 lat i póź­
niej - doustnej szczepionki OPV (tab. 7 .2).
7.32.- be - - -
W zależności od opracowań naukowych sku-
teczność szczepionki BCG wynosi od O do ponad
90%. Efektywność szczepienia zależy od wielu
czynników; jednym z ważniejszych jest szero-
kość geograficzna kraju (regionu), w którym
przeprowadzano szczepienia, a właściwie wyni-
kający z niej wpływ klimatu i środowiska, warun-
ków socjoekonomicznych, charakter badanej
populacji itp. Największą skuteczność szczepie-
nia BCG obserwuje się w krajach Skandynaw-
skich (w Danii - 94%, Norwegii - 81 %), w Ka-
nadzie- 57-81 %. Z kolei stopień protekcji przed
zachorowaniem na gruźlicę po zaszczepieniu
w Kenii wynosi 22%, Indonezji - 37%, Birmie -
38%.
Słabe działanie ochronne szczepionki BCG w tych
ostatnich krajach i ogólnie w krajach trzeciego
świata może wynikać z:
• szybkiego eliminowania bakterii BCG z udzia-
łem limfocytów Th2 aktywowanych wcześniej
przez prątki pokrewne
• słabszej funkcji układu odpornościowego wy-
nikającej z niedożywienia w tych krajach
 Dzi eń O: zakażenie spojówe k i/lub
ś l uzówki górny h dróg
oddechowych,
r pli kacja wiru a w re i na lnych
w złac h chłonnych

Dzień 4-6: p ierwotna wiremia

nam nażan i e , ię
wi m . a
, ątrobi
, I dzionie
i p awdopodobnic innych
narządach

Dzie11 14-21: wt ' ma wiremia

roz'iian ie si ę w irusa
do óry i pojawi ni
wy ypki, n tępnic
pę h rzyk ' w

Ryc. 7.8. Typowy przebieg zakażenia wirusem ospy wietrznej (zmodyfikowano wg: Grose, 1992).

Tabela 7 .3. Przeciwciała monoklonalne stosowane w leczeniu i profilaktyce chorób zakaźnych

Cząsteczka
docelowa Charakterystyka Wskazanie terapeutyczne
Przeciwciało (patogen) przeciwciała (rok rejestracji)
Paliwizumab RSV humanizowane zakażenie wirusem RS (1998)
(Synagis)
Raksybakumab Toksyna Bacil/us ludzkie prewencja postaci płucnej wąglika
(ABthrax) anthracis (2012)
Nebakumab endotoksyna ludzkie posocznica i wstrząs septyczny wy-
(Centoxin) wołany bakteriami gramujemnymi*
CaStx1, caStx2 toksyna Shiga f. coli mieszaniana dwóch prze- leczenie zakażenia patogenną
ciwciał chimerycznych E. coli**
ETl-204 toksyna Bacil/us humanizowane prewencja postaci płucnej
(Anthim) anthracis wąglika**
Forawirumab glikoproteina wirusa ludzkie profilaktyka wścieklizny**
wścieklizny
lbalizumab CD4 humanizowane terapia zakażenia wirusem HIV**
MBL-HCV1 glikoproteina HCV ludzkie prewenqa zakażenia wirusem
HCV**
MK3415A toksyny Clostridum mieszaniana dwóch prze- zakażenie laseczką Clostridum
difficile ciwciał humanizowanych difficile**
Motawizumab RSV humanizowane prewencja zakażenia wirusem RS**
Pagibaksymab kwas lipotejchojowy chimeryczne zapobieganie sepsie
Staphylococcus u noworodków**
epiderm idis
Panobakumab LPS bakterii Pseudo- ludzkie pentameryczne zakażenie pałeczką ropy błękitnej**
monas aeruginosa lgM
PRO 140 CCRS humanizowane terapia zakażenia wirusem HIV**
* Preparat czasowo dostępny w Niemczech, następnie wycofany.
**Próby kliniczne.

139
• różnic antygenowych zakaźnych szczepów dużo zachorowań na krztusiec (w 2012 r. zare-
prątków gruźlicy, charakterystycznych dla da- jestrowano 4683 przypadki krztuśca, najwięcej
nego regionu od 40 lat). Przyczyn tego zjawiska może być kil-
• względnie dużej aktywności limfocytów po- ka. Jedną z nich jest dryf antygenowy (zmiana
mocniczych Th2, związanej z częstymi zakaże­ kompozycji antygenowej bakterii), wynikający
niami pasożytami wielokomórkowymi. z powolnych zmian genetycznych. Na przykład
mutacji uległ gen dla pertaktyny. Rozważany
7.33. - be - - - jest również nieco słabszy potencjał immunizu-
jący wariantu bezkomórkowego szczepionki,
stosowanego w dawce przypominającej u dzieci
7 .34. - - C - e - 6-letnich. Według najnowszych analiz szczepie-
nie przeciwko krztuścowi gwarantuje ochronę
7.35. - - - - e - 5-8 lat. W związku ze zwiększoną zapadalnością
na tę chorobę Ministerstwo Zdrowia zaleciło
w Programie Szczepień Ochronnych na rok
7 .36. a - C - - -
2013 podawanie dawki przypominającej szcze-
pionki u młodzieży w wieku 14 lub 19 lat. Przy-
7.37. a - - - - - kładowe dane zachorowania w ostatnich latach
Ostatnio, mimo obowiązku szczepienia dzieci na choroby z kalendarza obowiązkowych szcze-
i młodzieży, w Polsce obserwuje się relatywnie pień podano w tabeli 7 .4.

brana literatura
• Angus D.C., van der Poił T. Severe sepsis and septic shock. N. Engl. J. Med. 369, 840-851, 2013.
• Gravitt P.E. The known unknowns of HPV natural history. J. Clin. lnvest. 121, 4593-4599, 2011.
• Gregorek H., Imielska D., Górnicki J., Mikołajewicz J., Przeradzka B., Madaliński K. Development of
lgG sublasses in healthy polish children. Arch. lmmunol. Ther. Exp. 42, 377-382, 1994.
• Grose C.G. Varicella-Zoster virus, infection and immunity, w: Encyclopedia of lmmunology, red.
I.M. Roitt i P.J. Delves, Academic Press, Londyn 1992, s. 1548-1549.
• Hammarlund E., Lewis M.W., Hansen S.G., Strelow L.I., Nelson J.A., Sexton G.J., Hanifin J.M., Slifka
M.K. Duration of antiviral immunity after smallpox vaccination. Nature Med. 9, 1131-1137, 2003.
• Heim M.H. 25 years of interferon-based treatment of chronic hepatitis C: an epoch coming to an
end. Nature Rev. lmmunol. 13, 535-542, 2013.
• Kaufmann S.H.E., McElrath M.J., Lewis D.J.M., Del Giudice G. Challenges and responses in human
vaccine development. Curr. Opin. lmmunol. 28, 18-26, 2014.
• Maizels R.M., Hewitson J.P., Smith K.A. Susceptibility and immunity to helminth parasites. Curr.
Opin. lmmunol. 24, 459-466, 2012.
• Masihi K.N., Schafer H. Overview of biologica! response modifiers in infectious disease. lnfect. Dis.
Clin. N. Am. 25, 723-731, 2011.
• Message S.D., Johnston S.L. Host defense function of the airway epithelium in health and disease:
clinical background. J. Leukoc. Biol. 75, 5-17, 2004.
• Saito T., Gale M., Jr. Principles of intracellular viral recognition. Curr. Opin. lmmunol. 19, 17-23,
2007.
• Steere A.C. Glickstein L. Elucidation of Lyme arthritis. Nature Rev. /mmunol. 4, 143-152, 2004.
• Yan N., Chen Z.J. lntrinsic antiviral immunity. Nature lmmunol. 13, 214-222, 2012.

140
Tabela 7 .4. Zarejestrowane zachorowania na niektóre choroby zakaźne w Polsce od 2005 roku

Liczba zarejestrowanych przypadków

szczytowe zachorowania
Choroba zakaźna w latach 2005-201 O (rok) w roku 2011 w roku 2012
Krztusiec 2391 (2009) 1669 4684
Tężec 22 (2006) 14 19
Błonica o o o
Odra 120 (2006) 38 71
Poliomyelitis o o o
Świnka 71 999 (2005) 2585 2777
Różyczka 22 886 (2007) 4290 6263 *
*W pierwszej połowie 2013 roku doszło niespodziewanie do epidemii różyczki (zarejestrowano ogółem 33 862 przypadki) .
Miała ona charakter epidemii wyrównawczej - zachorowania dotknęły głównie nieszczepionych wcześniej nastolatków
i młodych mężczyzn .

• •• •••.e e • e I e Ie Ie••• e • e I••. I e • e • e • ł e ·• • • I e Ie• Ie e ••ee ee• e • e • e • • e • • ł Ie Ie e 11 • e • e •ee ee•

_: Czy wiesz, że ...

W 1927 roku wiedeński psychiatra Wagner-Jauregg otrzymał Nagrodę Nobla za metodę leczenia
porażenia postępującego (generał paresis) u syfilityków przez zakażanie malarią. Porażenie po-
stępujące jest obecnie bardzo rzadko spotykaną chorobą, występującą kiedyś u osób w wieku 20- •
-40 lat w konsekwencji zakażenia kiłą. Dotyczyło pacjentów psychiatrycznych, u których kiła oś­
rodkowego układu nerwowego doprowadzała do demencji i zaburzenia podstawowych funkcji
psychicznych. Porażenie postępujące było chorobą nieuleczalną - nieuchronnie prowadziło ·
w krótkim czasie do śmierci. Mimo że chorobę tę opisano w latach dwudziestych XIX wieku, jej
związek z syfilisem udokumentowano jednoznacznie na przełomie XIX i XX wieku. Pomysł Wag-
nera-Jauregga leczenia syfilityków malarią wyniknął z obserwacji poprawy stanu pacjentów
z pewnymi chorobami psychicznymi, w tym także związanymi z kiłą ośrodkowego układu nerwo-
wego, w wyniku zachorowania na choroby zakaźne przebiegające z gorączką (np. tyfus, róża).
Terapia kiły ośrodkowego układu nerwowego malarią metodą Wagnera-Jauregga była stosowana
·.. do połowy XX wieku, do czasu nastania ery antybiotyków .
• • .. • • • • • • • • • ♦ • ♦ ••••••••••••• ♦ .................................................... .

141
8 Nadwrażliwość, choroby alergiczne
W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.
8.1. W 1913 roku Nagroda Nobla z dziedziny
medycyny i fizjologii została przyznana bada-
czowi francuskiemu, który odkrył zjawisko
anafilaksji. Był nim:
a) J. Bordet
b) R. Koch
c) C. Richet
d) E. von Behring
e) P. Medawar
f) P. Ehrlich
8.2. Prawdopodobieństwo (ryzyko) zachoro-
wania dziecka na alergię:
a) jest większe, gdy mieszka ono w mieście, niż
gdy pochodzi ze wsi
b) jest większe u dzieci mających starsze rodzeń­
stwo niż odwrotnie
c) jest mniejsze u dzieci wzrastających w warun-
kach małego kontaktu z mikroorganizmami
d) nie zależy od karmienia piersią
e) nie zależy od czynników genetycznych
f) można całkowicie wyeliminować, ustalając
na przykład - w przypadku alergii pokarmo-
wych - ścisły reżim karmienia
8.3. Na wystąpienie alergii ma wpływ dzie-
dziczenie wariantów określonych genów
(tab. 8.1 ). W regionie 11q13 mieści się gen
kodujący łańcuch ~ receptora Fet:RI. Łańcuch
ten jest ważny w aktywacji komórki tucznej,
ponieważ:
a) wiąże przeciwciała lgE
b) umożliwia wiązanie z Fn:RI kilku cząsteczek
lgE
c) wzmaga sygnał aktywujący komórkę tuczną
d) bezpośrednio destabilizuje błonę ziaren za-
wierających mediatory, co umożliwia ich
uwolnienie poza komórkę
e) występuje także w receptorach dla anafila-
toksyn
f) blokuje funkcje łańcuchów y receptora Fu:RI
142
8.4. Hipoteza „higieny", tłumacząca wzrasta-
jącą zapadalność na alergie w krajach wyso-
ko rozwiniętych, zakłada, że jedną z przy-
czyn tego zjawiska jest rzadszy kontakt z mi-
kroorganizmami aktywującymi limfocyty
Th1. Na skutek tego nie dochodzi w trakcie
rozwoju dziecka do przeciwwagi funkcji lim-
focytów Th2, które dominują w stosunku do
Th1 w momencie urodzenia (ryc. 8.1 ). Czynni-
ki infekcyjne, co do których wykazano, że
zmniejszają ryzyko rozwoju chorób alergicz-
nych, to:
a) wirus HIV
b) wirus zapalenia wątroby typu A
c) wirus paragrypy
d) prątek gruźlicy i prątki atypowe
e) rynowirusy
f) wirus RSV
8.5. W przypadku diagnostyki alergii:
a) w teście RAST jest określane całkowite stęże­
nie lgE w surowicy
b) testy skórne najlepiej jest wykonywać w okre-
sie występowania objawów alergii
c) poziom lgE w surowicy wynoszący 1 µg /ml
jest nieprawidłowy
d) odsetek eozynofilów we krwi u alergików jest
podwyższony wyłącznie w czasie występowa­
nia nasilonych objawów
e) próby prowokacyjne, wykonywane na przy-
kład przy podejrzeniu kataru siennego, mają
niewielkie znaczenie z powodu częstych wy-
ników fałszywie dodatnich
f) dla bezpieczeństwa próby skórne u alergi-
ków powinny być wykonywane po uprzed-
nim podaniu środków przeciwhistamino-
wych, które ograniczają ryzyko wystąpienia
wstrząsu anafilaktycznego
(komentarz)
Tabela 8.1. Niektóre geny związane z wystąpieniem chorób alergicznych

Chromosom Marker Gen związany z alergią

1q21 FLG (gen dla filagryny)

1q23 FCER1A (gen dla łańcucha r:1 receptora Fn:RI
2 2q14 DPP10 (dipeptidyl peptidase 10)
3 3q21 gen dla CD80 i CD86
5 5q31-q34 geny dla cytokin: IL-4, IL-5,IL-13
gen dla receptora adrenergicznego ~2
SP/NK (koduje białko LEKTI - inhibitor proteazy serynowej)
6 6p21 geny dla cząsteczek MHC klasy li
7 7p14 GPRA (G-protein-coupled receptor for asthma susceptibility)
11 11q13 gen dla łańcucha ~ receptora FccRI
12 12q 14.3-q24.1 gen dla białka STAT6
gen dla IFN-y
13 13q14 PHF11 (plant homeodomain finger protein 11)
16 16p12 gen dla IL-4R
20 20p13 ADAM33 (a disintegrin and metalloproteinase 33)*
*Gen ten szczególnie często identyfikowany jest jako gen związany z wystąpieniem astmy. Jego ekspresję identyfikuje się
w fibroblastach płuc i komórkach mięśni gładkich w oskrzelach, lecz nie w komórkach układu odpornościowego i komór-
kach nabłonkowych.

prz \ a a
aktywno 'ci • brak rodzeństwa
Th2 • ., t ryln ' p d wzgl d m "L-Y to ci warunki \ howywania
• wiclkorniej ki tył życi , dicta
• zanieczy zczenie ' r dowi ka związa n e 7, motoryzacją

p ziom
It RYZ\ KO \LER{;I I I
równo\ agi wi k
dojrzc\ ania

• li znc rodzeń rwo i kontak z ró ie · nikami

• wiej kie (.,naturalne") warunki \ ychowywania
prze\ aga • k ntakty z ni pal gennymi mikroorganizmami .trodowiskowymi
aktywno'ci • zakaż nia pa ożytami \ i lokomórkowymi
Thl

Ryc. 8.1. Czynniki odpowiedzialne według hipotezy „higieny" za wzrost częstości zapadania na alergie
w krajach wysoko rozwiniętych. Określone czynniki środowiskowe powodują opóźnienie osiągnięcia fizjo-
logicznej równowagi limfocytów Th1/Th2 i wzrost ryzyka zachorowania na alergię (linia czerwona).

143
8.6. Na ustalenie nazwy alergenu wpływa:
a) gatunek zwierzęcia/rośliny, z których pocho-
dzi alergen
b) budowa chemiczna alergizującego związku
c) masa cząsteczkowa alergenu
d) potencjał alergizujący związku
e) rodzaj objawów, który wynika z narażenia na
da ny związek
f) stabilność na temperaturę danego związku
8. 7. Alergenem pyłków traw jest (są):
a) Lol p 1
b) Phi p 5
c) Gal d 1
d) Fel d 1
e) Api m 1
f) Pol a 2
8.8. Alergen Der p 1:
a) należy do alergenów kota (ryc. 8.2)
b) jest enzymem - proteazą cysteinową
c) wywołuje często uczulenia pokarmowe
d) uczula głównie osoby w podeszłym wieku
e) jest alergenem roztocza kurzu domowego
f) jest alergenem jadu pszczoły
(komentarz)
8.9. Środki zwiotczające używane w aneste-
zjologii (np. suksametonium,o-tubokuraryna):
a) są określane mianem anafilatoksyn
b) mogą indukować reakcje anafilaktoidalne
c) należą do alergenów białkowych
d) ich potencjał alergizujący wynika z obecności
grup -COOH
e) indukują reakcje alergiczne tylko u pacjentów
wcześniej znieczulanych i poddawanych operacji
f) mogą stymulować reakcje alergiczne dzięki
obecności we krwi pacjenta swoistych lgG i lgM
8.1 O. Przeciwciała lgE:
a) można identyfikować w badanej surowicy
w teście MLC (mixed lymphocyte culture)
b) są niezbędne do wystąpienia reakcji nadwraż­
liwości typu li
c) wiążą się z receptorami Fn:RI
d) zostały odkryte jako pierwsze spośród innych
klas
e) krążą w surowicy dłużej niż lgG
f) mają w łańcuchu ciężkim 4 domeny
144
8.11. Poziom przeciwciał lgE we krwi:
a) w niektórych chorobach alergicznych może
przewyższać poziom lgG
b) koreluje z liczbą receptorów Fu:RI na bazofilach
c) wzrasta z wiekiem i jest najwyższy u ludzi
starszych
d) wzrasta w wyniku aktywacji limfocytów Th1
e) nie ma znaczenia diagnostycznego
f) jest podwyższony w chorobach pasożytniczych
(komentarz)
8.12. Proces przełączania klas, w którego wy-
niku powstaje limfocyt B zdolny do wytwa-
rzania lgE, jest pod kontrolą:
a) IL-1
b) IL-2
c) IL-4
d) IL-8
e) IL-10
f) IL-13
8.13. Na rycinie 8.3 są przedstawione czynniki
wpływające na wytwarzanie lgE, zarówno
pobudzające (m.in. IL-4 i IL-13), jak i hamu-
jące. Dla działania IL-4 i IL-13 istotna jest
aktywacja (fosforylacja) czynnika transkryp-
cyjnego z grupy STAT (signal transducer and
activator of transcription). Tym czynnikiem,
oznaczonym na rycinie znakiem zapytania,
jest:
a) STAT1
b) STAT2
c) STAT3
d) STAT4
e) STATS
f) STAT6
8.14. Histamina:
a) powstaje w procesie hydroksylacji histydyny
b) po jej interakcji z receptorem H1 dochodzi
w komórce do aktywacji cyklazy adenyla-
noweJ
c) hamuje wytwarzanie I L-1 i TNF-cx przez mono-
cyty ludzkie
d) glikokortykosteroidy stymulują przekształca­
nie się histydyny w histaminę
e) powoduje zaczerwienienie skóry w miejscu,
gdzie jest wydzielana
f) określanie jej poziomu we krwi ma duże zna-
czenie w diagnozowaniu kataru siennego
(komentarz)
 Ryc. 8.2. Kot - źródło ważnych, z klinicznego
punktu widzenia, alergenów odzwierzęcych.
Alergen główny (Fel d 1, od Fe/is domesticus) jest
białkiem wytwarzanym przez gruczoły ślinowe
i łojowe w skórze. Podczas lizania duże ilości
alergenu przenoszone są ze śliną na sierść. Koty
samce bardziej „uczulają" niż kotki, ponieważ mają
więcej gruczołów łojowych. Kastracja samców
kotów zmniejsza ilość wytwarzanych alergenów,
w zw i ązku z czym stają się one mniej alergizujące.

limfocyt B

Ryc. 8.3. Czynniki regulujące wytwarzanie lgE przez limfocyt B. Po lewej stronie pokazano interakcje pro-
wadzące do wzmożenia wytwarzania lgE, po prawej - czynniki uczestniczące w regulacji negatywnej .

• • • • • • • • • • • • ♦ • ♦ • ♦ • ♦ ••••••• ♦ ••• ♦ • ♦ ••••••••• ♦ ••••••• ♦ ••••••••••• ♦ ••••••••• ,, •••••••••••

· Czy wiesz, że ...

U osób z atopią, w tym z atopowym zapaleniem skóry, reakcje nadwrażliwości typu IV (np. odczyn
po próbie tuberkulinowej) są często osłabione. U osób z atopowym zapaleniem skóry stwierdza się
zmniejszone wytwarzanie cytokin charakterystycznych dla limfocytów Th1 (np. IFN-y}, jak również
zaburzenie funkcji limfocytów T cytotoksycznych. Wytwarzanie IL-18 jest natomiast wzmożone.
♦ • ••••• • • • • • ••• • ••••• • ••• • • • • • • • ••• • ••• • • • • • • • • • • • • • • • • • ••• • ••• • • • • • • • • • • • ••• • • • ••

. . . - ..................................................................... .......... . ,

że ...
Czy wiesz,
Do tej pory scharakteryzowano około 3000 alergenów, pochodzących z różnych źródeł (w tym
także od człowieka!). Nazwa alergenu składa się z 3 części. Pierwsze trzy litery wywodzą się od
nazwy rodzajowej źródła alergenu, kolejna litera pochodzi od nazwy gatunku, a ostatni człon -
liczba określa numer alergenu. Na przykład, Fel d 1 to alergen pierwszy kota (Fe/is domesticus).
Cyfra 1 zwyczajowo jest przyporządkowana alergenom głównym z danego źródła.

• ' ł I. I. I ♦ I I I Ie. Ił I ♦ I ♦ f I Ił I I ■ I ■ ff I ft I ff I I I ■ Ie I f ł f I f ł ft Ił f I t I I I t I t t f ł f I I I I I I I I I t t f ł •

145
8.15. Na rycinie 8.4 jest przedstawiony udział
limfocytów pomocniczych Th2 w reakcjach
alergicznych w błonach śluzowych dróg od-
dechowych. Dwie podstawowe subpopulacje
komórek tucznych, które wyodrębniono
u człowieka:
a) różnią się składem neutralnych proteaz (tryp-
tazy i chymazy)
b) różnią się wrażliwością na kromoglikan diso-
dowy
c) w przeciwieństwie do bazofilów nie mają
w błonie komórkowej receptorów FCERI
d) różnią się zdolnością wydzielania histaminy
e) pochodzą z dwóch różnych rodzajów komó-
rek prekursorowych w szpiku
f) nie różnią się miejscem zasiedlania w orga-
nizmie
(komentarz)
8.16. Receptor Fo~RI w porównaniu z Fo~RII:
a) występuje przede wszystkim na limfocytach
b) silniej wiąże lgE
c) ma prostszą budowę i składa się z jednego
łańcucha białkowego
d) nie należy do nadrodziny cząsteczek immu-
noglobulinopodobnych
e) może występować w formie wolnej
f) ma charakter lektyny
(komentarz)
8.17. Agregacja receptorów FcERI po reakcji
z alergenem inicjuje w komórce tucznej szlak
przekazywania sygnału i aktywację różnych bia-
łek. Pierwszym ogniwem w tym łańcuchu jest:
a) adaptorowe białko LAT
b) białko Grb
c) fosfolipaza Cy1
d) cyklooksygenaza 2
e) kinaza Lyn
f) diacyloglicerol (DAG)
8.18. Bazofile w porównaniu z komórkami
tucznymi:
a) nie mają receptorów FcERI
b) mają inną formę (kształt) jądra
c) żyją dłużej
d) nie wydzielają histaminy
e) są bardziej wrażliwe na czynniki degranulujące
f) nie pochodzą ze szpiku
(komentarz)
146
8.19. Eozynofile:
a) dominują wśród granulocytów krwi obwo-
dowej
b) wydzielają główne białko zasadowe (MBP)
c) mają ziarna barwiące się błękitem toluidyny
d) nie uczestniczą w zjawisku ADCC
e) mają receptory FCERI i FCERII
f) można je podzielić na dwie subpopulacje,
różniące się miejscem zasiedlania w organiz-
mie
8.20. Cytokiną, która szczególnie wybiórczo
działa na eozynofile, nasilając ich dojrzewa-
nie, aktywując je oraz wydłużając przeżycie
tych komórek w tkankach, jest:
a) IL-1
b) IL-3
c) IL-5
d) IL-7
e) M-CSF
f) FGF
8.21. Za aktywność wolno reagującego czyn-
nika anafilaksji (SRS-A) odpowiadaUą):
a) histamina
b) tryptaza
c) prostaglandyny
d) leukotrieny
e) siarczan chondroityny
f) czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów
8.22. Niedawno stwierdzono, że komórki
nabłonka w obrębie układu oddechowego
mogą wpływać na rozwój limfocytów Th2,
wydzielając cytokiny: IL-25, IL-33 i TSLP (lim-
fopoetyna zrębu grasicy), co sprzyja astmie:
a) IL-25 jest spokrewniona z IFN-y i ma podobne
działanie do IFN-y
b) TSLP nie jest wytwarzana przez żadne inne
komórki organizmu
c) IL-33 jest alarminą
d) IL-25 ma podobną budowę do cytokin z ro-
dziny IL-17
e) IL-33 jest chemokiną - działa chemotaktycz-
nie na neutrofile
f) IL-25 należy do nadrodziny TNF
 er~-.,
IL-4 ł
(IL-25)
(IL-33)
, - alergen
8 (TSLP)
, ,_

.-vvvv- ITL-4, \L-13 1 JI I~ I I

IL-9, IL-13
IL-4, lL-131 : : : ,

MBP
ECP
EDN

tuczna
STAN ZAPALNY, WZROST PRZEPUSZCZALNOŚCI NACZYŃ,
SKURCZ MIĘŚNI GŁADKICH, PODRAŻNIENIE ZAKOŃCZEŃ
NERWOWYCH, HIPERSEKRECJA ŚLUZU, USZKADZANIE leukotrieny
KOMÓREK NABŁONKOWYCH histamina
proteazy

Ryc. 8.4. Patogeneza reakcji nadwrażliwości typu I.

. .............................. . ........................................ .......... . ,

Czy wiesz, że ...

W chorobach pasożytniczych, mających zazwyczaj charakter przewlekły, aktywność limfocytów ·
Th2 jest zwiększona, a poziom lgE - podwyższony. Nie towarzyszy temu jednak większa skłonność
do alergii, lecz wprost przeciwnie - w populacjach, w których jest dużo osób mających pasożyty,
rzadziej występują alergie. Uznaje się, że jedną z przyczyn tego zjawiska jest podwyższona aktyw-
ność limfocytów Treg i zwiększone wytwarzanie IL-1 O. W warunkach chronicznego zakażenia pa-
sożytami (np. nicieniami czy przywrami Schistosoma) dochodzi do ogólnej supresji odpowiedzi
immunologicznej: reakcje na szczepienia są częściowo zahamowane, a odpowiedź transplanta-
. cyjna na przeszczep alogeniczny jest osłabiona .
.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......... .
,

147
8.23. Enzymy oznaczone na rycinie 8.5 znaka- 8.28. Reakcja późna odpowiedzi na alergen
mi zapytania: ,, ?" i ,, ??" to odpowiednio: (late-phase reaction) w typie I nadwrażli­
a) fosfolipaza C i syntetaza LTB4 wości:
b) fosfodiesteraza i esteraza LTB4 a) występuje zaraz po reakcji natychmiastowej,
c) fosfataza zasadowa i hydrolaza LT~ w 30-60 minut po ekspozycji na alergen
d) cyklaza adenylanowa i syntetaza LTB4 b) dominującą rolę w jej patogenezie odgrywa
e) fosfolipaza A2 i hydrolaza LTAi histamina
f) fosfodiesteraza i syntetaza LTB4 c) nie poddaje się leczeniu glikokortykosteroi-
dami
d) występuje w oskrzelach, nie występuje w skó-
8.24. Ziarna komórek tucznych zawierają:
rze
a) tryptazę
e) za jej wystąpienie są odpowiedzialne między
b) PGE 2
innymi leukotrieny i cytokiny
c) czynnik aktywujący płytki krwi (PAF)
f) wynika z zaangażowania się makrofagów
d) leukotrien LTC4
w odpowiedź na alergen
e) leukotrien LTB4
f) histaminę

(komentarz) 8.29. Stosowane w alergologii leki, takie jak

zafirlukast i montelukast, łagodzą objawy
astmy poprzez:
8.25. Komórki tuczne mogą wytwarzać mię­ a) blokowanie receptorów H1 i H2 dla histaminy
dzy innymi cytokinę(y): b) hamowanie degranulacji komórek tucznych
a) IL-2 c) hamowanie 5-lipooksygenazy
b) IL-4 d) blokowanie receptorów dla leukotrienów
c) IL-8 LTC4 , LTD4 i LTE 4
d) IL-12 e) osłabianie wytwarzania lgE przez limfocyty B
e) IL-15 f) stymulację wytwarzania IFN-y przez limfocyty
f) IFN-y pomocnicze Th1
(komentarz)
8.26. Do anafilatoksyn, oprócz składnika CSa
dopełniacza (ryc. 8.6), należy również:
a) konkanawalina A 8.30. Które z niżej wymienionych zjawisk im-
b) substancja P munologicznych nie są obserwowane w kon-
c) IL-4 sekwencji zastosowania klasycznej formy
d) ATP (iniekcje podskórne) immunoterapii alerge-
e) C3a nem?
f) (1 q a) wzrost wytwarzania IFN-y na poziomie tka-
nek objętych procesem alergicznym
(komentarz) b) spadek liczby i aktywności swoistych w sto-
sunku do alergenu limfocytów Th1
8.27. Sekwencje ITIM, hamujące aktywację c) spadek wytwarzania swoistych lgE w sezonie
komórki tucznej, występują w receptorach: pylenia
a) FcyRIIB (CD32) d) wzmożenie wytwarzania IL-1 O przez limfocy-
b) C3aR ty krwi
c) SCFR (Kit, CD117) e) osłabienie zdolności wytwarzania IL-4 przez
d) CSaR limfocyty krwi
e) S1P 1 f) zmniejszenie reaktywności komórek tucznych
f) LILR (leukocyte lg-like receptor) i bazofilów

(komentarz)

148
 błona
komórko\ a

1 H
!CT a. ara hidono ,rv=v'V'--
~
(5- lipook y g ~~ ~ ~ook,·yg naza)

5- IP TE ~ ~ P G2

I yntetaza
LTC 4
I
PGH2
ILT 4

TX 2 PGD2
I p
B2 2
PG 2u
L p I„

Ryc. 8.5. Schemat powstawania leukotrienów i prostaglandyn z kwasu arachidonowego.

degranulacja komórek
tucznych

zwi kszanie przepu. zczalno: ci

naczyń

- 6!# kmcz mi śni gładkich

- działanie eh motaktyczne
w sto ·unku do neutrofilóv

akty'\ acja omór k

Ryc. 8.6. Biologiczne efekty żernych
anafilatoksyny C5a. F-a

149
8.31. Na rycinie 8.7 są przedstawione terapeu- 8.33. Dla wystąpienia alergicznego kontakto-
tyczne podejścia w leczeniu alergii. Są one na- wego zapalenia skóry istotne są:
kierowane na blokowanie funkcji określonych a) komórki Langerhansa
komórek lub łagodzą efekty wydzielanych b) limfocyty T CD8+
przez nie mediatorów {czynników). Przeciw- c) bazofile
ciała anty-lgE, stosowane w alergologii pod d) komórki NK
nazwą Xolair {omalizumab): e) melanocyty
a) to przeciwciała mysie niemodyfikowane f) komórki tuczne
b) są sprzęgnięte z toksyną Pseudomonas aeru-
gmosa 8.34. Dla nadwrażliwości typu Ili charakterys-
c) to przeciwciała bispecyficzne tyczny{e) jest:
d) powodują także deplecję przeciwciał lgG a) udział komórek tucznych
e) działają u dorosłych, lecz nie u dzieci b) wywoływanie hemolizy
f) składają się z 2 łańcuchów ciężkich i 2 łańcu- c) udział mechanizmów odpowiedzi typu ko-
chów lekkich mórkowego
d) odkładanie się w tkankach kompleksów im-
8.32. W procesie remodelowania dróg odde- munologicznych
chowych w przewlekłej astmie uczestniczą e) zaangażowanie komórek NK
komórki tuczne, eozynofile i inne komórki f) udział lgE
oraz wydzielane przez nie mediatory. Za
włóknienie podnabłonkowe w ścianie oskrze- 8.35. Odczyn {reakcja) Arthusa:
li odpowiedzialna jest przede wszystkim, za- a) jest przykładem nadwrażliwości typu I
znaczona na rycinie 8.8 znakiem zapytania, b) jest przykładem nadwrażliwości typu li
cytokina: c) jest przykładem nadwrażliwości typu Ili
a) TGF-~ d) jest przykładem nadwrażliwości typu IV
b) IL-3 e) wynika z reakcji immunologicznych odpowie-
c) IL-8 dzi typu komórkowego
d) IL-12 f) wynika z zaangażowania mechanizmów od -
e) IL-15 powiedzi humoralnej
f) TNF-cx
(komentarz)

dpowiedzi i komentarze
8.1. - - C - - - wyciek z nosa, kichanie, duszności (w przypadku
alergii wziewnych), wynikające ze swoistej inter-
akcji z lgE związanymi z komórkami tucznymi.
8.2. a - - - - - Niejednokrotnie jednak pewne czynniki, takie
jak: zimne powietrze, dym tytoniowy, zapach
perfum, mogą wywoływać objawy podobne do
8.3. - - C - - -
alergicznych. Ustalenie, czy dany pacjent jest
„prawdziwym" alergikiem, czy też należy do
8.4. - b - - d - osób reagujących nadreaktywnie, jest sprawą
pierwszorzędnej wagi, ponieważ odpowiednia
diagnoza może decydować nie tylko o dalszym
8.5. - - C - - - leczeniu, ale często także o stylu życia takiej oso-
Alergie, w ścisłym znaczeniu, są stanami choro- by. W diagnostyce alergii pomocnych jest kilka
bowymi, w których konkretna substancja (zwią­ badań. W badaniu krwi na podłoże alergiczne
zek chemiczny) wywołuje objawy, jak: kaszel, może wskazywać podwyższona liczba (odsetek)

150
 • przeciwciała monoklonalne
anty-lg i anty-JL-4
I -4

'7 • krom glikany

• 1 ki prze i, histamino,

0 ~
IL-4
IL-9
• anta goni ·ci leukotricn ·,
i blokery ich receptorów

~ • p17,eciwciata monoklonalne
anty-IL-5
• blok ry rec ptorów
cbemokin (np. C R3)
• przeciwciała anty- L -4

Ryc. 8. 7. Modulowanie funkcji komórek uczestniczących w zjawiskach nadwrażliwości typu I w leczeniu alergii.

A B u. zkodz nie
nabłon a

eozynofil komórka limfocyt

tuczna

Ryc. 8.8. Udział komórek i wydzielanych przez nie mediatorów w procesie remodelowania ściany oskrzeli
w astmie. Błona śluzowa w normie (A) i w astmie (B)

• ••••••••••••• • • • •••••• + ••••• ••••••••• • ♦ ••• ••••••••••••••••••••••• ••••• ••••••••• •••

Adresy internetowe
I http://www.allergen.org - adres, pod którym można znaleźć pełną listę scharakteryzowanych
do tej pory alergenów.
I http://www.alergen .info.pl - serwis alergologiczny Ośrodka Badań Alergenów środowisko­
wych; zawiera aktualizowane dane o stężeniach pyłków roślin w różnych regionach Polski.
I http://www.meduniwien.ac.at/allergens/allfam - lista alergenów uporządkowanych w rodziny
(najliczniejsza rodzina prolamin zawiera 62 alergeny)
. . ..................... . ................................................................... . ........

151
eozynofilów. Zazwyczaj eozynofilia we krwi ko-
reluje ze stopniem nasilenia objawów i inten-
sywnością alergicznego procesu zapalnego,
ale często u alergików poziom eozynofilów jest
podwyższony także w okresie bezobjawowym.
Stosunkowo użyteczne są testy skórne, które po-
winno się wykonywać w okresie bezobjawowym.
W najprostszej formie polegają one na nakropie-
niu ekstraktu (roztworu) alergenu w miejsce
sztucznie wywołanych na przedramieniu za-
drapań (nakłuć).
W przypadku prób skórnych należy pamiętać, że
nie zawsze występuje ścisła korelacja między wy-
nikiem próby a objawami. Nie tak rzadkie są wy-
niki fałszywie ujemne, pomimo ewidentnego
obrazu klinicznego alergii. Ponadto w znacznym
odsetku u osób zdrowych obserwowane są do-
datnie reakcje skórne na określone alergeny.
Przy wykonywaniu testów skórnych istotne jest,
by pacjent wcześniej nie zażywał środków prze-
ciwhistaminowych i innych leków, mogących
powodować wystąpienie wyników fałszywie
ujemnych. Oprócz prób skórnych pomocne
w diagnostyce alergii jest określenie swoistych
lgE w surowicy w teście RAST lub jego modyfika-
cji - FAST. W przypadkach wątpliwych bardzo
miarodajne są próby prowokacyjne, polegające,
jak nazwa wskazuje, na celowym zastosowaniu
domniemanego alergenu: wziewnie, donosowo,
doustnie - w zależności od narządu (układu),
którego dotyczą objawy.
Podsumowując, stwierdzenie alergii u chorego
powinno się opierać na obrazie klinicznym w po-
wiązaniu z wynikami prób diagnostycznych.
Brak lub słaba korelacja między objawami a wy-
nikami testów może świadczyć, że dany pacjent
należy do osób „nadreaktywnych", wymagają­
cych odmiennego podejścia terapeutycznego.
8.6. a - - d - -
8.7. ab - - - -
8.8. - b - - e -
Der p 1 jest silnym alergenem białkowym (o ma-
sie cząsteczkowej 25 kDa) pochodzącym z rozto-
czy kurzu domowego Dermatophagoides ptero-
nyssinus. Należy do grupy enzymów - proteaz
cysteinowych (podobne występują w owocach
kiwi). Wytwarzany jest w przewodzie pokar-
mowym roztoczy, gdzie funkcjonuje jako enzym
152
trawienny, i uwalniany na zewnątrz z peletkami
kału.
Silne właściwości alergizujące, które wykazuje
Der p 1, wynikają z kilku przyczyn. Po pierwsze,
w związku z aktywnością enzymatyczną, Der p 1
może uszkadzać barierę nabłonkową po prze-
dostaniu się do dróg oddechowych. Sprzyja to pe-
netracji tego, a także innych alergenów, w głąb
błony śluzowej. Po drugie, stwierdzono, że Der
p 1 może odcinać (złuszczać) z powierzchni lim-
focytów B cząsteczkę CD23 (FCERII), przez co lim-
focyty te stają się niewrażliwe na sygnał
zwrotny, hamujący wydzielanie lgE, który prze-
kazywany jest przez krążące lgE. Wreszcie, Der
p 1 może enzymatycznie oddziaływać na obecną
na limfocytach T cząsteczkę CD25, będącą pod-
jednostką cr receptora dla IL-2. Prowadzi to do
niewrażliwości wspomnianych limfocytów na
IL-2 i osłabienia produkcji IFN-y. Wykazano tak-
że, że Der p 1 może stymulować wytwarzanie
proza palnych cytokin, między innymi IL-6 i IL-8,
przez komórki nabłonka dróg oddechowych.
8.9. - b - - - -
8.10. - - C - - -
8.11 . - b - - - f
Stężenie przeciwciał lgE w surowicy jest bardzo
małe - w normie do 450 ng/ml. Poziom tych
przeciwciał może wzrastać w chorobach aler-
gicznych, zwłaszcza w atopowym zapaleniu skó-
ry, osiągając w skrajnych przypadkach wartości
kilku-, kilkunastu µg/ml - dużo jednak mniejsze
od stężenia lgG (norma: 8-16 mg/ml). W mo-
mencie urodzenia poziom lgE jest bardzo niski
- rzędu kilku ng/ml. Wzrasta podczas dorastania
i największe wartości osiąga u nastolatków, po
czym z wiekiem nieco spada.
Wysoki poziom lgE we krwi, niezależnie od przy-
czyny, może sprzyjać dodatkowym uczuleniom.
Stwierdzono dodatnią korelację między gęstoś­
cią receptorów FCERI na bazofilach i komórkach
tucznych a poziomem lgE we krwi. W wa-
runkach dużego stężenia lgE, powodującego
wzmożoną ekspresję Fn:RI, łatwiej dochodzi do
mostkowania swoistych lgE (nawet jeśli są one
obecne w małym stężeniu w osoczu) przez aler-
gen, co prowadzi w konsekwencji do wyzwole-
nia objawów alergii.
 ro' l i11

leszczyna 01:1•/us
olcha lnu.
t pola Popu/u·
brzoza Betu/a
d,1b Quercu ·
trawy Poa eae
żyto S ale cereale
babka Pla11tago
pokrz a Urtica
kom . a Che11opodiwn
szczaw Rume
bylica rtemi ·ia
Clado porium
ltemaria
inne ple ·nie

·zczyna C01:vlus
olcha A/nu
topola Popu/u.
brzoza Belu/a
dąb Quercu
trawy Poa eae
żyto ecale cereale
babka Plantago
pokrzywa rti ·a
komo a Cltenopodium
szczaw Rumex
bylica rtemi ·ia
'lado. poriwn
ltemaria
inne plc'nic

■ drzewa ■ trawy ■ zarodniki

i krzewy
■ chwasty ple'ni
i zboża
zagrożenie
kliniczne (ZK D ni.kie O : rednie w okic ■ b. wy okic

Ryc. 8.9. Sezony pylenia drzew, traw i chwastów, których pyłki uczulają w Polsce oraz stężenie zarodników
pleśni w atmosferze (dzięki uprzejmości firmy GlaxoSmithKline i dr. P. Rapiejki).

153
8.12. - - C - - f
8.13. - - - - - f
8.14. - - C - e -
Histamina jest aminą biogenną, powstającą
w wyniku dekarboksylacji histydyny. Jest media-
torem szybko uwalnianym z komórek tucznych,
wywołującym efekt silny, lecz krótkotrwały.
Dzieje się tak dzięki działaniu histaminazy, enzy-
mu szybko unieczynniającego histaminę (czas
półtrwania histaminy we krwi jest krótszy niż mi-
nuta). Efekt biologiczny histaminy zależy od in-
terakcji z odpowiednimi receptorami, z których
najbardziej znane to H1 i H2 . Działanie proza-
palne histaminy jest mediowane przez recep-
tor H 1 . Za pośrednictwem tego receptora jest
indukowany wewnątrz komórki szlak prze-
mian, prowadzący do powstania trisfosforanu
inozytolu i diacyloglicerolu.
W terapii alergii powszechnie stosowane są leki
działające specyficznie przeciwhistaminowa
(blokery receptorów H1 ), zmniejszające objawy
wynikające z działania histaminy. Niektóre leki
z grupy agonistów receptora p2, stosowane
w alergiach układu oddechowego (w astmie)
w celu rozkurczenia oskrzeli, wywołują dodat-
kowy efekt przeciwalergiczny wynikający z ha-
mowania wydzielania histaminy.
Oprócz wpływu na procesy zapalne histamina
ma właściwości immunomodulujące - hamuje
wydzielanie niektórych cytokin, między innymi
IL-1, IL-2 iTNF-et.
8.15. ab - - - -
U człowieka dwie podstawowe subpopulacje ko-
mórek tucznych różnią się zawartością neutral-
nych proteaz: tryptazy i chymazy. Komórki tucz-
ne zawierające tryptazę i chymazę (MCrd wy-
stępują w skórze, natomiast te, które mają tyl-
ko tryptazę (MCr), charakterystyczne są dla
błon śluzowych i płuc. Obie subpopulacje wy-
wodzą się ze wspólnej komórki progenitoro-
wej ze szpiku, a różnice w ich morfologii
i funkcji wynikają z wpływu mikrośrodowiska,
w którym dojrzewają. Do rozwoju komórek
tryptazododatnich niezbędna jest IL-4 (ryc.
8.1 O).
8.16. - b - - - -
154
Receptor Fec:RI jest cząsteczką pełniącą kluczową
rolę w inicjacji reakcji alergicznych. W przeci-
wieństwie do receptora Fec:RII, cechuje się silnym
powinowactwem do przeciwciał lgE (Kd =
= 10- 9 - 10- 10 M). Ma także odmienną budo-
wę od Fec:RII. Podczas gdy Fec:RII należy do
grupy integralnych białek błonowych typu li
(o odwróconej orientacji, to znaczy mających
odcinek (-końcowy położony zewnątrzko­
mórkowa), to Fec:RI należy do rodziny cząste­
czek immunoglobulinopodobnych (ryc. 8.11 ).
Fec:RI ma dosyć skomplikowaną budowę: składa
się z łańcucha et, P i dwóch łańcuchów y (etPy2 ).
U człowieka może również istnieć w formie
kompleksu pozbawionego łańcucha p (ety2 ).
Obie formy receptora występują na komór-
kach tucznych i bazofilach, natomiast odmia-
na ety 2 spotykana jest, aczkolwiek o niskim
poziomie ekspresji, na monocytach, komór-
kach Langerhansa, eozynofilach i komórkach
dendrytycznych.
Każdy z łańcuchów receptora Fec:RI ma inną
funkcję: et - wiąże przeciwciała lgE i aktywuje po-
zostałe łańcuchy, y - przekazuje sygnał do wnę­
trza komóki, p - reguluje (wzmacnia) sygnał
aktywujący przekazywany przez łańcuch y.
Fec:RII, w przeciwieństwie do Fec:RI, może istnieć
zarówno w formie związanej z błoną komórko-
wą, jak i wolnej. Występuje też na większej licz-
bie populacji komórkowych: na limfocytach B, T,
monocytach, makrofagach, eozynofilach, ko-
mórkach dendrytycznych oraz komórkach na-
błonkowych. Może wiązać nie tylko lgE, ale tak-
że cząsteczkę CD23. Istnieje w 2 wariantach:
Fec:Rlla i Fec:Rllb. Uczestniczy w cytotoksyczności
eozynofilów i makrofagów, a także w regulacji
wytwarzania lgE - związanie się lgE z obecnym
w błonie komórki Fec:RII na limfocycie B przeka-
zuje komórce sygnał hamujący. Natomiast for-
ma wolna, odcięta na skutek działania enzymu
ADAM1 O (a disintegrin and metalloproteinase
1O), i jej pochodne o mniejszej masie cząsteczko­
wej, nasilają wytwarzanie lgE (ryc. 8.12). Dzieje
się tak wskutek mostkowania receptorów immu-
noglobulinowych lgE (BCR) i cząsteczki CD21 na
powierzchni limfocytu B. Niedawno odkryto, że
receptory Fec:RII obecne na komórkach nabłonka
jelita mogą w procesie transcytozy przenosić
przeciwciała lgE do światła tego narządu. Po
związaniu alergenu kompleksy lgE-alergen mo-
gą być z powrotem transportowane do błony
śluzowej.
 krwi omórka
progen itorowa

cy ~
IL-4 ~ c-kiC CD34"°.. D 13+ FceRC

kóra.
błona ~ @. . błona podsluzo, a

' łuzowa ~ komórka tu zna

kom rka tuczna tryptazododatn ia
tryptazododatnia chymazododatnia
Ryc. 8.1 O. Rozwój komórek
tucznych.

A 8

HO OOH

-związane re zty
cukrowe

ekv,1encja JT

Ryc. 8.11. Receptory dla lgE: FcERI (A) i FcERII (B).

rec ptor
immunoglobul inowy rozpu. zczalna fonna D2 FcF.RII
I E)

-z iązan re zt cukrow

Ryc. 8.12. Stymulowanie wy-

twarzania lgE przez formę
rozpuszczalną FcERII (zmo-
dyfikowano wg: Gould i wsp.,
2008).

155
8.17. - - - - e -
8.18. - b - - e -
Jedną z najistotniejszych wspólnych cech komó-
rek tucznych i bazofilów, umożliwiającą im czyn-
ny udział w zjawiskach nadwrażliwości typu I,
jest obecność na powierzchni tych komórek re-
ceptora o dużym powinowactwie dla lgE i zdol-
ność wydzielania histaminy. Oba typy komórek
różnią się jednak znacząco pod względem mor-
fologii, a także w zakresie innych cech. Na przy-
kład, krążące we krwi bazofile są już komórkami
dojrzałymi, natomiast komórki tuczne dojrzewa-
ją dopiero po osiedleniu się w tkankach. Różnice
między bazofilami i komórkami tucznymi oraz
cechy wspólne tych komórek są przedstawione
w tabeli 8.2.
8.19. - b - - e -
8.20. - - C - - -
8.21. - - - d - -
8.22. - - cd - -
8.23. - - - - e -
8.24. a - - - - f
Mediatory komórek tucznych dzieli się klasycznie
na dwie podstawowe grupy: preformowane (za-
warte w ziarnach) i generowane w wyniku akty-
wacji komórki. Do najważniejszych mediatorów
ziaren ludzkich komórek tucznych należą: hista-
mina, neutralne proteazy (tryptaza i chymaza),
heparyna, siarczan chondroityny i czynniki che-
motaktyczne dla granulocytów, między innymi
eozynofilów (eosinophil chemotactic factor of
anaphylaxis - ECF-A). Mediatory generowane to
prostaglandyny - przede wszystkim PGD 2 , leuko-
trieny oraz czynnik aktywujący płytki (platelet-
-activating factor - PAF). Osobną grupę media-
torów stanowią cytokiny. Komórki tuczne wy-
dzielają między innymi IL-4, IL-5, IL-6, IL-8
i TNF-Cl. Ta ostatnia - co ciekawe - może być
magazynowana w stosunkowo dużych iloś­
ciach w ziarnach.
156
8.25. - be - - -
8.26. - - - - e -
Anafilatoksynami określane są 74-77-amino-
kwasowe fragmenty składników C3, C4 i CS
dopełniacza. Powstają one w wyniku proteoli-
tycznego rozkładu łańcuchów r1 wymienionych
składników i są uwalniane do środowiska; na-
zwane są odpowiednio: C3a, C4a i C5a. Anafila-
toksyny C3a i C4a mają podobne działanie, przy
czym C3a jest znacznie bardziej aktywna. Istnieją
ponadto dowody, że C3a działa silnie chemotak-
tycznie i aktywująca na eozynofile.
Zakres działania anafilatoksyny C5a jest szerszy
niż C3a i C4a. Jest ona jednocześnie najsilniej
działającą anafilatoksyną. Oprócz działania akty-
wującego na neutrofile, komórki tuczne i komórki
mięśni gładkich, C5a jest czynnikiem chemotak-
tycznym dla bazofilów, neutrofilów i makrofa-
gów. Wpływ C5a na neutrofile jest tak silny, że
nawet nanomolarne ilości tej anafilatoksyny mo-
gą zmieniać morfologię i właściwości adherent-
ne tych komórek. Aktywacja dopełniacza przez
błony dializacyjne i uwalniana w konsekwencji
C5a są odpowiedzialne za neutropenię obserwo-
waną w trakcie procesu hemodializy i bezpo-
średnio po nim u pacjentów z niewydolnością
nerek. Aktywowane neutrofile przylegają do
błony dializacyjnej, a także do komórek śród­
błonka, czemu towarzyszy przemieszczanie się
do tkanek.
8.27. a - - - - f
Sekwencje (motywy) ITIM (immunoreceptor ty-
rosine-based inhibition motifs) występują poje-
dynczo lub po kilka w wewnątrzkomórkowych
częściach receptorów, które przekazują sygnały
hamujące czynność komórki. Składają się z ciągu
6 aminokwasów (IN/US)xYxx(UV), w których x
oznacza dowolny aminokwas. Związanie ligan-
du powoduje agregację receptorów i fosforyla-
cję tyrozyn (przez kinazy z rodziny Src), dzięki
czemu wiążą się z nimi cząsteczki zawierające
domeny SH2 ujawniające aktywność fosfatazy.
Defosforylacja odpowiednich białek wewnątrz­
komórkowych hamuje aktywność komórki tucz-
nej, stymulowanej na przykład w wyniku zwią­
zania alergenu z receptorami Foc: RI. Zidentyfiko-
wano kilkadziesiąt cząsteczek receptorowych za-
wierających sekwencje ITIM, z których niektóre
występują na komórkach tucznych i bazofilach.
Tabela 8.2. Cechy ludzkich bazofilów i komórek tucznych

Bazofile Komórki tuczne

Komórka prekursorowa komórka hematopoetyczna komórka hematopoetyczna CD34 +
CD34+
Miejsce dojrzewania szpik tkanka łączna, błony śluzowe
Główna cytokina odpowiedzialna IL-3 SCF (czynnik komórek
za rozwój macierzystych)
Obecność form dojrzałych we krwi tak nie
Zdoi n ość pro Iiferacj i form dojrzałych tak
Czas życia dni kilka miesięcy
Ekspresja receptora Fn:RI duża duża
Główne mediatory lipidowe LTC 4 (leukotrien C4 ) LTC 4 (leukotrien C4 ), PGD 2 , PAF
wytwarzane podczas aktywacji (czynnik aktywujący płytki)
Obecność w ziarnach heparyny nie tak
Przeciętna ilość histaminy w komórce 1 pg 4 pg
Czas uwalniania histaminy 20-30 minut 1O minut
Ilość tryptazy w komórce ślad 12-35 pg
Ilość wytwarzanej po pobudzeniu ślad 60 fg
prostaglandyny PGD 2 (na komórkę)

Ryc. 8.13. Pyłek trawy z regionu wiejskiego (A) i z miasta (B). Pyłki z miasta mają często pozlepiane na po-
wierzchni cząstki pyłów i kurzu. Zawarte w zanieczyszczeniach związki działają jak adiuwanty.

Czy wiesz, że ...

• Jedną z istotniejszych przyczyn wyższego wskaźnika zachorowalności na alergie w miastach,
w porównaniu z regionami wiejskimi, są zanieczyszczenia motoryzacyjne, między innymi cząstki
spalin uwalniane z silników Diesla. Mogą się one przylepiać do pyłków roślin (ryc. 8.13) i być z nimi
wdychane z powietrzem. Zawarte w cząstkach spalin Diesla wielopierścieniowe węglowodory
aromatyczne działają jak adiuwanty - stymulują w błonach śluzowych odpowiedź na alergeny.
Indukują ponadto stres oksydacyjny w komórkach nabłonkowych. W badaniach na zwierzętach
i próbach prowokacyjnych u człowieka wykazano, że cząstki spalin Diesla podwyższają poziom lgE
oraz indukują uwalnianie chemokin i cytokin promujących rozwój limfocytów Th2 .
.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . .. . . . . . . . . . .. . .. . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . ..

157
8.28. - - - - e -
8.29. - - - d - -
Leukotrieny (LT) zawierające cysteinę: LTC 4,
LTD 4 i LTE 4 należą do najsilniejszych związków
kurczących mięśnie gładkie (na przykład LTC4
i LTD4 działają na mięśniówkę gładką 1OOO ra-
zy silniej niż histamina). Ich prekursorem jest
kwas arachidonowy, z którego w wyniku dzia-
łania 5-lipooksygenazy powstaje LTAi. Ten
z kolei jest przekształcany w LTB4 lub - przez
dodanie glutationu -w LTC4. Po przedostaniu
się LTC4 do przestrzeni zewnątrzkomórkowej
powstaje z niego LTD4 (po odczepieniu kwasu
glutaminowego), a z tego ostatniego z kolei -
LTE 4 (po odczepieniu glicyny).
Leukotrieny cysteinowe wywierają efekt biolo-
giczny (kurczenie mięśni gładkich, chemotaksja,
zwiększanie przepuszczalności naczyń) za po-
średnictwem receptorów: CysLT 1 (głównie)
i CyslT2 . W leczeniu astmy o podłożu alergicz-
nym stosowane są dwie klasy leków hamują­
cych wytwarzanie/działanie leukotrienów
cysteinowych. Przedstawicielem pierwszej jest
zileuton, który hamuje syntezę leukotrienów
poprzez blokowanie aktywności 5-lipooksy-
genazy. Leki z drugiej grupy - zafirlukast
i montelukast są natomiast antagonistami re-
ceptora CyslT1 dla leukotrienów.
8.30. - b - - - -
Immunoterapia alergenem prowadzi do zmian
różnych parametrów immunologicznych, za-
równo w tkankach, jak i na obwodzie. Najważ-
niejsze efekty tej immunoterapii przedstawione
są na rycinie 8.14. Ostatnio w efekcie tera-
peutycznym podkreślana jest szczególnie rola
limfocytów regulatorowych pTreg (peripheral)
wydzielających IL-1 O.
158
8.31. - - - - - f
8.32. a - - - - -
Zmiany strukturalne w drogach oddechowych,
w tym w oskrzelach, określane jako remodelo-
wanie, są charakterystyczne dla zaawansowa-
nych postaci astmy. Czynniki sprawcze
choroby: alergeny, wirusy bądź środki drażniące
indukują proces zapalny i miejscową akumulację
komórek tucznych, eozynofilów, limfocytów Th
itp. Ich aktywacja wiąże się z wydzielaniem licz-
nych mediatorów, w tym cytokin (tab. 8.3), któ-
re oddziałują miejscowo na komórki ściśle
związane z funkcją oskrzeli: komórki mięśni
gładkich, fibroblasty, komórki nabłonka i śród­
błonka. Niefizjologiczna aktywacja tych komó-
rek powoduje ich nadczynność, metaplazję
i zmiany proliferacyjne. Włączają się one w pro-
ces remodelowania, którego klinicznym wykład­
nikiem jest nadreaktywność oskrzeli oraz coraz
trudniej kontrolowane napady duszności.
Transformujący czynnik wzrostu ~ (TGF-~) jest
jednym z najistotniejszych czynników fibryno-
gennych, promującym zmiany patologiczne
w oskrzelach (tab. 8.3). Jest wytwarzany począt­
kowo przez komórki nacieku zapalnego, później
przez inne komórki - między innymi komórki
tuczne i nabłonkowe.
8.33. ab - - - -
8.34. - - - d - -
8.35. - - c - - f
 - 1 - IO(

- liczba w tkankach ł )
-\ dzi lani m dial r \ (f )

limfocyty B i komórki plazmatyczne

- I -l O
- prze iwciała bi kujące IgG 1, JgG4, JgA (
limfocyty
- ezonowy w7,ro t lgE ł
- alerg nov o sw i te lgE f
- limfoc ty Trcg, fL-1 O, TGF ·f3 CiJ)
- limfo yty h I i wydzielane pt'Z z nie cyt kiny ( )
- proliferacja pod, pływem alergenu f
- liczba w tkankach, reakcj i (fazie późnej ( ł
- limfocyty Tb2 w tkanka h i , arzanc cytokiny C
f )

Ryc. 8.14. Efekt immunoterapii alergenem na parametry immunologiczne.

Tabela 8.3. Mediatory komórek tucznych uczestniczące w remodelowaniu dróg oddechowych (Okayama
i wsp., 2007)

Mediator Oddziaływanie

Tryptaza • proliferacja fibroblastów

• wzmożenie syntezy kolagenu przez fibroblasty
• proliferacja miocytów, komórek nabłonka i komórek śródbłonka
Chymaza • degradacja składników błony podstawnej
• uwalnianie fibronektyny i rozpuszczalnej formy CD44
• hamowanie proliferacji miocytów indukowanej EGF
Aktywina A • proliferacja miocytów
TNF-rt (małe stężenia) • proliferacja miocytów
PDGF • proliferacja miocytów
TGF-~ • proliferacja miocytów
• różnicowanie miofibroblastów z fibroblastów
• zmniejszenie wytwarzania enzymów degradujących składniki macierzy
(kolagenazy)
• stymulowanie fibroblastów do wytwarzania składników macierzy pozako-
mórkowej (kolagenu i fibrynogenu)
PAl-1 • pozakomórkowa depozycja składników macierzy
EGF - czynnik wzrostu naskórka, PDGF - płytkopochodny czynnik wzrostu, PAl-1 - inhibitor aktywatora plazminogenu 1.

159
 brana literatura
• Abram son J., Pecht I. Regulation of the mast cell res po nse to the type 1 Fo: receptor. lmmunol. Rev.
217, 231-254, 2007.
• Gould H.J., Sutton B.J. lgE in allergy and asthma today. Nature Rev. lmmunol. 8, 205-217, 2008.
• Hansel T.T., Johnston S., Openshaw P.J. Microbes and mucosal immune responses in asthma. Lan-
cet 381, 861-873, 2013.
• Holgate S.T., Polosa R. Treatment strategies for allergy and astma. Nature Rev. lmmunol. 8, 218-
-230, 2008.
• Lasek W. Perspektywy immunoterapii chorób alergicznych. Ili. Zastosowanie preparatów bakteryj-
nych i elementów mikroorganizmów w profilaktyce i leczeniu alergii. Alergoprofil 4, 12-18, 2008.
• Licona-Limon P., Kyun Kim L., Palm N.W., Flavell R.A. Th2, allergy and group 2 innate lymphoid
cells. Nature lmmunol. 14, 536-542, 2013.
• Longa G., Berti I., Burks A.W., Krauss B., Barbi E. lgE-mediated food allergy in children. Lancet 382,
1656-1664, 2013.
• Okayama Y., Ra C., Saito H. Role of mast cells in airway remodeling. Curr. Opin. lmmunol. 19, 687-
-693, 2007.
• Rosenberg H.F., Dyer K.D., Foster P.S. Eosinoph ils: changing perspectives in health and disease.
Nature Rev. lmmunol. 13, 9-22, 2013.
• Vercelli D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy. Nature Rev. lmmunol. 8, 169-
-182, 2008.
• Voehringer D. Protective and pathological roles of mast cells and basophils. Nature Rev. lmmunol.
13, 362-375, 2013.
• Von Gunten S., Marsland B.J., von Garnier C., Simon D. Update in clinical allergy and immunology.
Allergy 67, 1491-1500, 2012.
• Wambre E., James E.A., Kwok W.W. Characterization of CD4+ T cell subsets in allergy. Curr. Opin.
lmmunol. 24, 700-706, 2012 .
• Wisniewski J., Agrawal R., Woodfolk J.A. Mechanisms of tolerance induction in allergic disease;
integrating current and emerging concepts. Clin. Exp. Allergy 43, 164-176, 2012.

160
 2. Obniżenfo
tężenia lg
omali7umab 4. króceni
\i ek:rwi
zasu przcL. ci.
3. Zmni j zenie komóre tuczny h
ek pre ji
F cRl

Ryc. 8.15. Mechanizm działania przeciwciał anty-lgE (omalizumabu).

Tabela 8.4. Przeciwciała monoklonalne i rekombinowane białka stosowane w leczeniu i w próbach leczenia
chorób alergicznych u człowieka.

Cząsteczka Przeciwciało lub re- Charakterystyka

docelowa kombinowane białko przeciwciała (białka) Wskazanie terapeutyczne*
lgE omalizumab (Xolair) humanizowane astma (2003)
IL-4 altrakincept (Nuvance) rozpuszczalny receptor astma
dla IL-4
IL-5 mepolizumab (Bosatria) humanizowane astma, zespół hipereozynofi-
reslizumab (Cinquil) humanizowane Iowy, eozynofilowe zapalenie
przełyku
IL-9 enokizumab humanizowane astma
IL-13 lebrikinumab humanizowane astma
tralokinumab ludzkie astma
anrukinzumab humanizowane astma
TNF-cx infliksymab chimeryczne astma
(Remicade)**
etanercept (Enbrel)** rozpuszczalny astma
receptor dla TNF-cx
CD11a efalizumab (Raptiva)** humanizowane astma
(podjednostka LFA-1)
CD25 (IL-2Rcx) daklizumab (Zenapax)** humanizowane astma
IL-4Rcx pitrakinara (Aerovant) muteina IL-4 astma
*Oprócz omalizumabu zarejestrowanego do leczenia astmy w 2003 roku, wszystkie pozostałe wymienione preparaty są lub
były badane w alergologii w próbach klinicznych. Mechanizm działania omalizumabu przedstawiono na rycinie 8.15.
** Preparaty zarejestrowane w różnych , innych niż alergologia dziedzinach medycyny.

161
9 Autoimmunizacjo, choroby z autoagresji
W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.
9.1. W wyniku delecji klonalnej dochodzi do:
a) śmierci autoreaktywnych limfocytów Tw gra-
sicy
b) czynnościowej inaktywacji autoreaktywnych
limfocytów T na obwodzie
c) śmierci autoreaktywnych limfocytów T na ob-
wodzie
d) utraty przez autoreaktywne limfocyty T re-
ceptorów rozpoznających autoantygeny
e) niemożnosc1 proliferacji autoreaktywnych
limfocytów T w węzłach chłonnych
f) złuszczenia cząsteczek CD28 prowadzącego
do niemożności aktywacji autoreaktywnych
Ii mfocytów T
9.2. Anergia klonalna:
a) jest stanem nieodwracalnym
b) dotyczy limfocytów T, które uległy delecji
w grasicy
c) wynika z interakcji cząsteczki CD28 na limfo-
cycie i B7 .1 (CD80) na komórce prezentującej
antygen
d) wynika z długotrwałego narażenia limfocytu
na duże stężenia IL-2
e) w wyniku anergii limfocyt nieuchronnie ginie
f) limfocyt w anergii klonalnej może rozpozna-
wać antygeny
9.3. W przypadku zjawisk autoimmunizacyj-
nych:
a) autoreaktywne limfocyty T nie występują
w organizmie w warunkach zdrowia
b) przeciwciała antyidiotypowe to przeciwciała
o charakterze patologicznym
c) w schorzeniach autoimmunizacyjnych zależ­
nych od autoprzeciwciał można w warun-
kach eksperymentalnych indukować objawy
chorobowe za pomocą surowicy
d) nie występują one u zwierząt
e) nie zachodzą, jeśli autoantygenem jest białko
wewnątrzkomórkowe
f) mogą być wyzwalane w wyniku zakażenia
mikroorganizmami
162
9.4. Autoprzeciwciała naturalne:
a) należą w większości do klasy lgG
b) są wielospecyficzne
c) cechują się dużym powinowactwem do anty-
genów komórkowych
d) mogą być wytwarzane przez limfocyty B
cos+
e) należą w większości do klasy lgA
f) nie ma ich w surowicy zdrowych ludzi
9.5. Zjawisko rozprzestrzeniania się epitopów
{epitope spreading) to:
a) uwalnianie do otoczenia epitopów z antyge-
nów błony komórkowej
b) pojawianie się determinant antygenowych
wirusa w błonie komórkowej po zakażeniu
wirusem tej komórki
c) określenie równoznaczne z prezentacją anty-
genu przez cząsteczki MHC
d) pojawianie się nowych determinant antyge-
nowych i antygenów wywołujących autoim-
munizację w miarę rozwoju odpowiedzi na
pierwotny antygen
e) pojawianie się nowych epitopów na antyge-
nie komórkowym w związku z mutacjami ge-
nu dla tego antygenu
f) przechodzenie rozpuszczalnych antygenów
z tkanek do krwi i innych płynów ustrojo-
wych
9.6. W zjawiskach autoimmunizacyjnych,
w fazie efektorowej, mogą przeważać mecha-
nizmy odpowiedzi komórkowej, humoralnej
lub z zaangażowaniem limfocytów Th17.
Odpowiedź z udziałem limfocytów Th1 i do-
minacją odpowiedzi komórkowej jest charak-
terystyczna dla:
a) stwardnienia rozsianego
b) tocznia rumieniowatego
c) choroby Gravesa-Basedowa
d) miastenii
e) choroby (wola) Hashimoto
f) autoimmunizacyjnej niedokrwistości hemoli-
tycznej
 A

pęcherzyki
naptyczn

hR

bł na

•• • • • • •••
• •• ••

Ryc. 9.1. Patomechanizm miastenii. A. Niszczenie struktury błony komórkowej komórki mięśniowej
w płytce motorycznej. B. Endocytoza kompleksów AChR + autoprzeciwciało i zubożenie ilości AChR.
C. Blokowanie AChR - powoduje to niemożność oddziaływania acetylocholiny.

♦ • • • • • • e ♦ • ♦ I ♦ I ♦ t • • t- • • e ♦ t ♦ • ♦ t ♦ • ♦ • • • • • ♦ t + I ♦ I ♦ I ♦ ♦ ♦ • ♦ e ♦ • ♦ ♦ • ♦ ♦ I ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ • ł e ł I ł I t, ł ł ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ł ♦ ♦

_: Czy wiesz, że ...

Miastenia (nużliwość mięśniowa) jako jednostka chorobowa została opisana w drugiej połowie
XIX wieku przez W. Erba (1879) i S. Goldflama (1893). W 1912 roku F. Sauerbruch z zespołem
zaobserwowali u pacjentki ze schorzeniem tarczycy (chorobą Basedowa) i miastenią złagodzenie
objawów miastenii po usunięciu grasicy. Po raz pierwszy leczenie farmakologiczne miastenii za-
stosowano w 1934 roku. Młoda lekarka, Mary Walker, porównując objawy miastenii i objawy
działania kurary, używanej przez indiańskie plemiona Ameryki Południowej do zatruwania strzał,
widząc podobieństwo symptomów, zastosowała z powodzeniem w leczeniu miastenii fizostyg-
minę- odtrutkę kurary. U dwóch trzecich pacjentów z miastenią objawy oczne (męczliwość mięśni
gałki ocznej oraz opadanie powiek) są pierwszym sygnałem choroby, a u 10% pacjentów pozos-
tają one jedynymi objawami. Ta postać nazywana jest miastenią oczną (ocular myasthenia gravis).
U kilkunastu procent pacjentów z miastenią nie stwierdza się typowych autoprzeciwciał- przeciw-
ko receptorowi dla acetylocholiny (AChR) (ryc. 9.1 ). U części z nich płytka motoryczna jest niszczo-
na w wyniku działania autoprzeciwciał przeciwko kinazie MuSK (muscle-specific tyrosine kinase),
·.. która jest elementem receptora dla agryny w płytce motorycznej .
. . . . . . . •· ......................................................................... .

163
9.7. Fas (CD95) jest białkiem powierzchnio- 9.9. Na skutek zaburzenia sekwestracji auto-
wym, za którego pośrednictwem przekazywa- antygenu dochodzi przejściowo do autoim-
ny jest komórce sygnał indukujący jej apo- munizacji - wytwarzania autoprzeciwciał w:
ptozę. W ten sposób, na przykład, po interak- a) zawale serca
cji obecnego na powierzchni limfocytu B biał­ b) anginie paciorkowcowej
ka Fas z odpowiednim ligandem (Fasl, c) zakażeniu bakteriami Klebsiella
CD178) na powierzchni innej komórki docho- d) toczniu polekowym
dzi do obumierania zbędnych (między innymi e) nietolerancji na mleko krowie
autoreaktywnych) limfocytów B. Prawdziwe f) salmonellozie
twierdzenie(a) dotyczące cząsteczki Fas to:
a) analogiczną do Fas cząsteczką jest receptor
9.1 O. Modelem zwierzęcym cukrzycy typu I są:
dla TNF-a
b) ekspresja tej cząsteczki na limfocycie T lub B a) myszy nagie (nu/nu)
b) szczury BB
wzrasta po stymulacji antygenem
c) myszy (NZBxNZW)F1
c) u myszy szczepu MRU/pr z genetycznie uwa-
runkowaną, zaburzoną ekspresją Fas docho-
d) myszy NOD
e) koty „bure"
dzi do atrofii obwodowych narządów lim-
f) króliki white
fatycznych
d) interakcja cząsteczki Fas na limfocycie T cyto-
toksycznym z obecnym na komórce docelo- 9.11. Na rycinie 9.2 przedstawiono mechaniz-
wej ligandem wyzwala mechanizmy lityczne my prowadzące do niszczenia struktury na-
limfocytu i zabicie komórki docelowej skórka w pęcherzycy zwykłej (pemphigus
e) komórki oka i jąder konstytutywnie mają vulgaris). Za powstanie zmian są odpowie-
na powierzchni cząsteczki Fasl i w związku dzialne autoprzeciwciała przeciw:
z tym przeszczepy do tych narządów są szyb- a) cząsteczce LFA-1
ko odrzucane b) desmogleinie 3
f) jak do tej pory nie znaleziono u człowieka c) CD3
schorzenia wynikającego z mutacji w obrębie d) tonofilamentom
genu Fas e) rybonukleoproteinom
(komentarz) f) receptorowi dla IL-2

9.8. Czynnikiem, który sprzyja wystąpieniu 9.12. Autoantygenem w układowym toczniu

stanu autoimmunizacji w konsekwencji zaka- rumieniowatym u człowieka może (mogą) być:
żenia wirusowego, nie jest: a) dwuniciowy DNA
a) zdolność poliklonalnej aktywacji limfocytów b) histony
B przez niektóre wirusy c) fosfataza kwaśna
b) efekt cytopatyczny wirusów i uwalnianie au- d) receptor dla acetylocholiny
toantygenów w trakcie zakażenia e) kadheryna
c) działanie adiuwantowe elementów wirusów f) mielina
d) podobieństwo strukturalne antygenów wiru-
sowych do autoantygenów człowieka 9.13. Dekarboksylaza kwasu glutaminowego
e) wywoływanie immunosupresji przez niektóre
(GAD) może być autoantygenem w:
wirusy a) stwardnieniu rozsianym
f) podwyższony poziom IFN-y w organizmie b) pęcherzycy
(komentarz) c) cukrzycy typu I
d) toczniu rumieniowatym
e) miastenii
f) zespole sztywnego człowieka (stiff person
syndrome)
(komentarz)

164
 zmiany kóm p h r1.y y
zdrowa kóra zwykłej

Ryc. 9.2. Patogeneza pęcherzycy .

• • .. • • • • • • • • • • • • • • ♦ •• ♦ ••••••••••••• ♦ • ♦ .............. ♦ ••••••••••• ·• •••••••••••••••••••

Czy wiesz, że ...

Kobiety znacznie częściej zapadają na choroby autoimmunizacyjne, na przykład chorują około
1O razy częściej na toczeń rumieniowaty. Rola estrogenów w tym zjawisku jest niemal pewna,
natomiast mechanizm - niejasny. W doświadczeniach na myszach wykazano, że estradiol wy-
dłuża przeżycie i ułatwia aktywację autoreaktywnych limfocytów B. Być może podobny mecha-
nizm występuje u ludzi. U kobiet ponadto limfocyty krwi stymulowane agonistami receptora TLR7
wydzielają więcej IFN-cx, cytokiny sprzyjającej zjawiskom autoimmunizacyjnym, niż limfocyty
mężczyzn.

♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ <♦ I ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ I ♦ ♦ t· ♦ • t ♦ ♦ • ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ t ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ • ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ t ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ t ♦ ł ♦ ♦ ♦ t ♦ ♦ ♦ ♦

............................................................. .. ........ ........ ....

· Adresy internetowe
I http://www.immunetolerance.org - witryna dotycząca zagadnień związanych z chorobami au-
toimmunizacyjnymi, alergicznymi, transplantologią i in., z dostępem do informacji o wynikach
ostatnich badań klinicznych i zastosowaniem nowych leków .
• • • • • ♦ ....... ' ..... ♦ ••••••••• ♦ ••••• ♦ • ♦ ••••••••• ♦ ••••••••••••••• ♦ ••••••••••••••••••••••

165
9.14. Przykładem schorzenia, którego pier- 9.18. Nierównowaga w zakresie wytwarzania
wotną przyczyną jest podobieństwo auto- cytokin bądź podawanie cytokin w celach
przeciwciała do naturalnego czynnika stymu- leczniczych może się przyczyniać do rozwoju
lującego, jest: niektórych chorób z autoagresji. Procesy
a) choroba Addisona autoimmunizacyjne mogą być promowane
b) zespół Sjógrena przez cytokinę{y):
c) twardzina a) IL-4
d) choroba Gravesa-Basedowa b) IL-5
e) choroba Hashimoto c) IFN-C(
f) cukrzyca typu I d) IL-10
e) TGF-~
f) IL-12
9.15. Nasilone zjawiska autoimmunizacyjne
i reakcje przeciwciał z autoantygenami sprzy- (komentarz)
jają tworzeniu się kompleksów immunolo-
gicznych. Mogą się one odkładać w tkan- 9.19. Na rycinie 9.3 przedstawiono staw pra-
kach i narządach {np. nerkach), wtórnie je widłowy i staw osoby z reumatoidalnym za-
niszcząc. Jest to charakterystyczne dla:
paleniem stawów. Charakterystyczną cechą
a) cukrzycy typu I
w tej chorobie jest stan zapalny w obrębie
b) stwardnienia rozsianego
błony maziowej stawu i tworzenie z czasem
c) bielactwa
jej formy patologicznie zmienionej, tzw.
d) miastenii
łuszczki. Komórki naciekające łuszczkę i obec-
e) tocznia rumieniowatego układowego
ne w płynie zapalnym wydzielają różne cyto-
f) niedokrwistości złośliwej
kiny, odpowiedzialne za typowy obraz prze-
biegu zapalenia. W grupie tej mieści {miesz-
9.16. W chorobie Hashimoto limfocyty auto- czą) się przede wszystkim:
reaktywne i patogenne przeciwciała są skie- a) IL-1
rowane przeciw: b) IL-2
a) receptorowi dla TSH c) TNF-C(
b) antygenom jądra komórkowego d) IL-5
c) peroksydazie tarczycowej e) IL-10
d) kalcytoninie f) IFN-C(
e) tyreoglobulinie
f) czynnikowi Castla
9.20. Na rycinie 9.4 są pokazane ogniska de-
(komentarz) mielinizacyjne w substancji białej w mózgo-
wiu w stwardnieniu rozsianym. W choro-
bie tej:
9.17. Do czynników wywołujących poliklo-
a) autoantygenem jest białko neurofibryli
nalną aktywację limfocytów B, co potencjal-
b) modelem zwierzęcym jest doświadczalne
nie może sprzyjać autoimmunizacji, można
(alergiczne) zapalenie mózgu i rdzenia
zaliczyć:
c) w patogenezie istotną rolę odgrywają kom-
a) wirusa Epsteina-Barr
pleksy immunologiczne
b) BCG
d) autoantygenem jest kolagen typu li
c) lipopolisacharydy ścian niektórych bakterii
e) ogniska demielinizacyjne wynikają z niszcze-
(np. f. coli)
nia naczyń włosowatych
d) cyklosporynę
f) autoantygenem jest zasadowe białko mie-
e) białko mleka krowiego
liny
f) alergeny pyłków traw

166
 A B

ko ' ć

jama

błona niszczona
mazio, a truktura
ko'ci

yn wi cyt

plazmocyt
y immunologiczne

makrofag

Ryc. 9.3. Budowa stawu w warunkach zdrowia (A) i stawu objętego procesem zapalnym (B) w reumato-
idalnym zapaleniu stawów.

Ryc. 9.4. Zmiany w mózgu w stwardnieniu rozsianym . W substancji białej (wybarwionej na przedstawionym
preparacie histologicznym na niebiesko) widoczne są bledsze pola ognisk demielinizacyjnych. Preparat
barwiony metodą Kluvera-Barrera (dzięki uprzejmości prof. J. Rafałowskiej).

167
9.21. Wybierz prawdziwe pary: choroba au-
toimmunizacyjna - czynnik infekcyjny mogą­
cy wywołać ten stan:
a) cukrzyca typu I - wirus Epsteina-Barr
b) gorączka reumatyczna - Streptococcus pyo-
genes
c) nużliwość mięśniowa (miastenia) - wirus
wścieklizny
d) stwardnienie rozsiane - wirus HIV
e) anemia złośliwa -Mycobacterium tubercu/osis
f) zapalenie mięśnia sercowego o podłożu au-
toimmunizacyjnym - wirus Coxsackie
(komentarz)
9.22. Pewne dane wskazują, że zakażenie
układu pokarmowego bakterią Campylobac-
ter jejuni może indukować procesy autoim-
munizacyjne (na zasadzie mimikry}, co może
prowadzić do wystąpienia:
a) nadczynności tarczycy
b) cukrzycy typu I
c) wola Hashimoto
d) zespołu Guillaina-Barrego
e) reumatoidalnego zapalenia stawów
f) pęcherzycy zwykłej
9.23. Autoprzeciwciała w chorobach autoim-
munizacyjnych:
a) mogą przechodzić przez łożysko i wywierać
wpływ na tkanki płodu
b) są swoiste gatunkowo - nie wywołują zmian
chorobowych u innych zwierząt
c) mogą powstawać wtórnie w stosunku do
procesu chorobowego
d) są wytwarzane tylko w obrębie narządu obję­
tego zmianą chorobową
e) mają z reguły nieprawidłową budowę łańcu­
cha ciężkiego
f) nie mają zdolności aktywacji dopełniacza
9.24. W zespole Goodpasture'a autoprzeciw-
ciała przeciwko kolagenowi typu IV uszkadza-
ją błonę podstawną:
a) zatok wątrobowych
b) pęcherzyków płucnych
c) naczyń włosowatych mózgu
d) kłębków nerkowych
e) nabłonka jelita cienkiego
f) nabłonka pęcherza moczowego
168
9.25. Autoimmunizacyjny zespół wielogru-
czołowy typu 1 (APS-1, APECED}:
a) dziedziczy się w sposób dominujący
b) powodowany jest przez mutację genu A/RE
c) powstaje w wyniku dziedziczenia defektyw-
nego genu dla Fas
d) w jego przebiegu dochodzi do stopniowego
. . .
niszczenia grasicy
e) ujawnia się typowo w wieku niemowlęcym
f) jest schorzeniem o autosomalnym typie dzie-
dziczenia
(komentarz)
9.26. Zaburzenia o podłożu autoimmuniza-
cyjnym są szczególnie nasilone w przypadku
mutacji w genie (genach} dla:
a) łańcucha yc receptorów dla cytokin
b) czynnika krzepnięcia VIII
c) łańcucha ~2 (CD18) integryny
d) deaminazy adenozyny (ADA)
e) kinazy BTK
f) Foxp3
(komentarz)
9.27. Autoprzeciwciała przeciwko rybonu-
kleoproteinom: anty-Ro (SS-A} i anty-La (SS-
-B} stwierdza się u większości pacjentów z:
a) chorobą Gravesa-Basedowa
b) cukrzycą typu I
c) cukrzycą typu li
d) zespołem Sjogrena
e) miastenią
f) astmą atopową
(komentarz)
9.28. U pacjentów z układowymi choroba-
mi autoimmunizacyjnymi można zaobser-
wować:
a) wzrost poziomu IL-2 w surowicy
b) spadek poziomu IL-2 w surowicy
c) wzrost stężenia w surowicy rozpuszczalnego
receptora dla IL-2
d) spadek liczby komórek mających receptor dla
IL-2
e) większą aktywność dopełniacza
f) małą wartość OB
Tabela 9.1. Przeciwciała monoklonalne i rekombinowane białka stosowane w leczeniu chorób autoim-
munizacyjnych i zapalnych. Rozszerzoną listę przeciwciał monoklonalnych można znaleźć pod adresem:
http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_ monoclonal_antibodies

Przeciwciało Cząsteczka Charakterystyka Rok

lub białko docelowa przeciwciała (białka) Wskazanie terapeutyczne rejestracji
Rytuksymab CD20 chimeryczne RZS 1997*
(MabThera,
Rituxan)
lnfliksymab TNF-a chimeryczne RZS, choroba Crohna, łuszczyca 1998
(Remicade)
Etanercept TNF-a fragment receptora RZS, inne zapalenia stawów, 1998
(En brei) typu li (p75) dla TNF-a łuszczyca
połączony z Fe lgG
Denileukin IL-2R fragment łuszczyca 1999**
diftytoks (CD25) dyfterotoksyny sprzężo­
(ONTAK) ny z IL-2 (DAB 3 8 9 IL-2)
Adalimumab TNF-a ludzkie lgG1 RZS 2002
(Humira)
Anakinra IL-1 R antagonista IL-1 R RZS, CAPS*** 2002
(Kineret)
Alefacept CD2 fragment LFA-3 łuszczyca 2003
(Amevive) połączony z Fe lgG1
Efalizumab CD11a humanizowane łuszczyca, RZS 2003
(Raptiva) (łańcuch
a l LFA-1)
Natalizumab CD49d humanizowane stwardnienie rozsiane 2004
(Tysabri) (łańcuch
a4 VLA-4)
Abatacept CTLA-4 fragment CTLA-4 RZS 2005
(Orencia) połączony z Fe lgG
Ekulizumab CS humanizowane nocna napadowa 2007
(Soliris) hemoglobinuria
Certol izu ma b TNF-a fragment Fab' sprzęgnię­ choroba Crohna 2008
pegol (Cimzia) ty z glikolem polietyleno-
wym
Rylonacept IL-1 fragment receptora CAPS 2008
(Arcalyst) IL-1 RI połączony z Fe lgG
Ustekinumab IL-12, IL-23 ludzkie łuszczyca, łuszczycowe zapalenie 2008
(Stelara) stawów
Kanakinumab IL-1 ludzkie CAPS 2009
(llaris)
Golimumab TNF-a ludzkie RZS, łuszczycowe zapalenie stawów 2009
(Simponi)
Belimumab BAFF (BlyS) ludzkie lgG 1 SLE 2011
(Benlysta)
Alemtuzumab CD52 szczurze humanizowane stwardnienie rozsiane 2013****
(Lemtrada)
* Pierwotnie zarejestrowane w leczeniu chłoniaków nieziarniczych wywodzących się z limfocytów B.
**Pierwotnie zarejestrowane w leczeniu chłoniaka skóry wywodzącego się z limfocytów T.
*** CAPS - cryopyrin-associated periodic syndrome.
** **Zarejestrowane w 2001 r. (czasowo) w onkologii.

169
9.29. Której (których) z form terapii nie stosu- 9.32. W leczeniu reumatoidalnego zapalenia
~ w chorobach z autoagr~sji? . stawów stosuje się przeciwciała monoklonal-
a) immunosupresji farmakolog1czneJ ne i rekombinowane białka neutralizujące
b) plazmaferezy jedną z cytokin. Tą cytokiną jest:
c) leczenia substytucyjnego a) IL-2
d) immunoterapii z zastosowaniem IL-2 i komó- b) IL-3
rek LAK c) IL-4
e) podawania immunoglobuliny anty-D d) IL-5
f) podawania preparatów immunoglobulino- e) IFN-cx
wych f) TN F-cx
(komentarz)

9.30. W niektórych zwierzęcych modelach

chorób autoimmunizacyjnych podawanie au-
9.33. Preparat immunomodulacyjny zaapro-
toantygenu drogą doustną działało korzyst-
bowany do leczenia stwardnienia rozsianego
nie. Wynikało to z: - glatiramer (Copaxone) jest mieszaniną syn-
a) neutralizacji części autoprzeciwciał na pozio-
tetycznych polipeptydów utworzonych przez
mie błony śluzowej układu pokarmowego
4 aminokwasy: L-alaninę, kwas L-glutamino-
b) indukowania tolerancji na dany antygen
wy, L-lizynę i L-tyrozynę. Lecznicze działanie
c) indukcji swoistych limfocytów T regulatoro-
glatirameru wynika z:
wych
a) maskowania autoantygenu i w związku z tym
d) wzmagania wydzielania IL-2 przez limfocyty
blokowania reakcji immunologicznych
śródnabłonkowe przewodu pokarmowego
b) hamowania przechodzenia autoreaktywnych
e) hiperstymulacji komórek klonów autoreak-
limfocytów przez barierę krew-mózg
tywnych, w wyniku czego ulegały one szyb-
c) blokowania rowka cząsteczki MHC klasy 11
kiej apoptozie
d) hamowania ekspresji cząsteczek MHC klasy I
f) odciągania z miejsc objętych procesem cho-
i li
robowym pewnej puli autoreaktywnych lim-
e) neutralizacji cząstek wirusów potencjalnie za-
focytów T
ostrzających stan autoagresji
f) indukcji wytwarzania IL-1, IL-6 i IFN-y

9.31. Podejmując próby leczenia stwardnie-

nia rozsianego interferonem y (IFN-y}, obser-
9.34. Natalizumab- przeciwciało monoklonal-
wowano zaostrzenie objawów chorobowych ne stosowane w leczeniu stwardnienia rozsia-
u niektórych pacjentów. Związane to było
nego w bardzo rzadkich przypadkach może
przede wszystkim z:
wywoływać ciężkie powikłanie w postaci po-
a) uaktywnieniem się latentnego zakażenia wi-
stępującej wieloogniskowej leukoencefalopa-
rusowego
tii. Schorzenie to wynika z uaktywnienia się
b) indukcją (wzrostem) ekspresji cząsteczek
latentnego zakażenia wirusem:
MHC klasy li a) JC
c) uwalnianiem w trakcie leczenia dużej ilości
b) BK
a uto antygenów
c) cytomegalii
d) bezpośrednim niszczeniem przez tę cytokinę
d) HSV-1
osłonki mielinowej
e) HPV-16
e) zanieczyszczeniem preparatu przez produkty
f) HHV-8
bakteryjne
f) zastosowaniem zbyt małej dawki

170
Tabela 9.2A. Przykłady autoantygenów w autoimmunizacyjnych chorobach narządowa swoistych
Choroba
Choroba Addisona
Autoimmunizacyjna
niedokrwistość hemolityczna
Zespół Goodpasture'a
Choroba Gravesa
Choroba (wole) Hashimoto
Autoimmunizacyjna plamica
mało płytkowa
Cukrzyca typu I
Miastenia
Pęcherzyca zwykła
Bielactwo
Niedokrwistość złośliwa
Tabela 9.2B. Przykłady autoantygenów w autoimmunizacyjnych chorobach układowych
Choroba
Zesztywniające zapalenie
stawów kręgosłupa
Stwardnienie rozsiane
Reumatoidalne zapalenie
stawów
Toczeń rumieniowaty
Zespół Sjógrena
Twardzina układowa
Narząd, tkanka lub
komórki objęte procesem Autoantygeny lub struktury
chorobowym docelowe
nadnercze (kora) enzymy steroidogenezy: P45oc21,
P45oscc, P45oc17
erytrocyty antygen Rh
nerki, płuca kolagen typu IV
tarczyca receptor dla TSH
tarczyca tyreoglobulina, peroksydaza
tarczycowa
płytki krwi integryna gpllb/llla
wyspy trzustkowe antygeny komórek~: GAD, p69,
(La ngerha nsa) insulina
mięśnie receptor dla acetylocholiny
skóra desmogleina 3
skóra MART-1 (antygen melanocytów)
komórki okładzinowe żołądka czynnik wewnętrzny, receptor dla gas-
tryny, H+ K+ ATPaza
Narząd, tkanka lub komórki
objęte procesem chorobowym Autoantygeny lub struktury docelowe
kręgosłup HLA-B27, proteoglikany (agrekan)
tkanka nerwowa ośrodkowego antygeny osłonki mielinowej: MBP, MOG,
układu nerwowego czB-krysta Ii na
stawy kolagen typu 11, glikoproteina chrząstki
gp39, filagryna
skóra, stawy, nerki, krew dwuniciowy DNA, antygeny
rybonukleoprotein Ro (SS-A) i La (SS-B),
RNP, histony
ślinianki, gruczoły łzowe antygeny rybonukleoprotein Ro (SS-A)
i La (SS-B)
skóra, błony surowicze fibrylaryna, topoizomeraza I, receptor dla
PDGF
171
 dpowiedzi i komentarze
9.1.a-c---
9.2. - - - - - f
9.3. - - C - - f
9.4. - b - d - -
9.5. - - - d - -
9.6. a - - - e -
9.7. ab - - - -
Pod względem budowy i funkcji Fas należy do
cząsteczek z nadrodziny receptorów dla TNF.
W grupie tych cząsteczek, oprócz białka Fas,
mieszczą się receptory TNFRI (p55, 120a) i TNFRII
(p75, 120b) dla TNF-cr, receptor o słabym powi-
nowactwie do czynnika wzrostu nerwów (NGFR),
receptory dla TRAIL i cząsteczki: CD27, CD30,
CD40, OX40 (CD134), 4-1 BB (CD137). Interakcje
wymienionych cząsteczek z odpowiednimi ligan-
dami wpływają na stan aktywacji komórek (np.
interakcja CD40 z CD154) lub indukują apoptozę
(np. związanie TNF-cr przez receptor TNFRI), co
jest uzależnione od obecności tzw. domeny
śmierci w części cytoplazmatycznej receptora.
Fas występuje powszechnie na wielu typach ko-
mórek, jego ekspresja na limfocytach Ti B wzras-
ta w wyniku interakcji antygen-receptor.
Bardziej ograniczone jest występowanie ligandu
dla Fas (Fasl). Fasl jest obecny na aktywowa-
nych limfocytach T CD4+ i CD8+ (uczestniczy
w zabijaniu komórek docelowych). W warun-
kach fizjologicznych cząsteczka ta jest rów-
niez obecna na komórkach siatkówki,
tęczówki, rogówki i na komórkach Sertolego
w jądrze. Powoduje to, że reakcje odpornoś­
ciowe w jądrach i oku przebiegają trudniej
i są mniej skuteczne niż w innych narządach
(naciekające limfocyty ulegają szybko apopto-
zie). Jest to jednocześnie jedną z przyczyn
względnie długiego przeżywania przeszcze-
pów w obrębie jąder i oka (określanych
172
w związku z tym narządami immunologicznie
uprzywilejowanymi).
Interakcje Fas-Fasl na poziomie limfocytów
są niezbędne do prawidłowego rozwoju tych
komórek i przebiegu odpowiedzi immunolo-
gicznej. Niezdolność do obumierania limfocy-
tów u myszy MRU/pr, związana z zaburzoną
ekspresją Fas, doprowadza do nadmiernej aku-
mulacji określonych populacji limfocytów T
(CD3+CD4-CD8- ) w narządach limfatycznych,
hipergammaglobulinemii i schorzeń autoim-
munizacyjnych. Podobny defekt znaleziono
u człowieka. W autoimmunizacyjnym zespole
limfoproliferacyjnym typu IA (ALPS-FAS), któ-
rego przyczyną jest defekt genu dla Fas, obja-
wy są analogiczne jak u myszy MRU/pr
(hiperplazja narządów limfatycznych, reakcje
autoimmunizacyjne).
9.8. - - - - e -
Od dawna obserwuje się występowanie chorób
autoimmunizacyjnych po niektórych infekcjach
wirusowych i bakteryjnych. Teoria tłumacząca
to zjawisko zakłada, że przyczyną indukcji me-
chanizmów autoagresji jest podobieństwo anty-
genów niektórych struktur mikroorganizmów
do antygenów człowieka. W połączeniu z innymi
czynnikami, na przykład adiuwantowymi właści­
wościami drobnoustrojów, może dojść w sprzy-
jających warunkach do utrwalenia stanu auto-
immunizacji i wyzwolenia objawów. Rolę mi-
kroorganizmów w indukcji procesów autoim-
munizacyjnych przedstawiono na rycinie 9.5.
9.9. a - - - - -
9.1 O. - b - - d -
9.11. - b - - - -
9.12.ab----
9.13. - - C - - f
Dekarboksylaza kwasu glutaminowego (GAD)
jest jednym z najważniejszych autoantygenów
 A

TYGENÓW MIKROORG IZMÓW DO ÓW I

I ADIUW TOWE DZlAŁ IKÓW BAKT RYJNYCH I

lMFOC

Ryc. 9.5. Mechanizmy indukcji procesów autoimmunizacyjnych przez mikroorganizmy. A. Uwolnienie ukry-
tych autoantygenów z zainfekowanych komórek. B. Mimikra molekularna - podobieństwo epitopów anty-
genów drobnoustrojów i autoantygenów. C. Działanie adiuwantowe mikroorganizmów. D. Poliklonalna
aktywacja limfocytów.

173
w cukrzycy typu I (insulinozależnej). Enzym ten
przekształca kwas glutaminowy w kwas y-ami-
nomasłowy (GABA). GAD istnieje w dwóch for-
mach, różniących się nieznacznie masą cząstecz­
kową: GAD-65 i GAD-67. Są one kodowane
przez niezależne geny. Autoprzeciwciała prze-
ciwko GAD (głównie anty-GAD-65) są obecne
często u osób (dzieci) w fazie przedcukrzycowej
- uznaje się je za prognostycznie ważny czynnik,
pozwalający przewidzieć wystąpienie cukrzycy
typu I w bliskiej przyszłości. Dla cukrzycy typu I
charakterystyczne są również przeciwciała prze-
ciwko: insulinie, białku szoku termicznego 65
(HSP65), ICA-512/IA-2, ZnT8.
GAD jest jednocześnie autoantygenem u więk­
szości chorych z rzadkim schorzeniem określanym
mianem zespołu sztywnego człowieka. Zespół
ten charakteryzuje się bolesnymi skurczami
i zwiększonym napięciem mięśni szkieletowych,
związanymi ze zmniejszonym wytwarzaniem ha-
mującego przewodnictwo nerwowe mediatora
GABA. U około 30% pacjentów z zespołem sztyw-
nego człowieka rozwija się z czasem cukrzyca ty-
pu I, a u dodatkowych 40% - inna choroba
autoimmunizacyjna (na przykład choroba Hashi-
moto, miastenia, anemia złośliwa).
9 .14. - - cd - -
9.15.----e-
9.16. - - C - e -
Choroba Hashimoto jest chorobą autoimmuni-
zacyjną, w której niszczone są komórki pęcherzy­
ków tarczycy (tyreocyty), co prowadzi do cha-
rakterystycznego obrazu klinicznego niedoczyn-
ności tarczycy. Najistotniejszymi autoantygena-
mi w tej chorobie są tyreoglobulina i pe-
roksydaza tarczycowa. Patomechanizm choroby
Hashimoto przedstawiono na rycinie 9.6.
9.17. a - C - - -
9.18. - - C - - f
Rola IL-12 w indukcji schorzeń autoimmunizacyj-
nych wynika prawdopodobnie z wpływu tej
cytokiny na różnicowanie limfocytów Th1
i stymulację wytwarzania IFN-y. Na modelu my-
szy NOD, u których dochodzi do spontanicznego
174
rozwoju cukrzycy insulinozależnej, wykazano, że
podanie IL-12 znacznie przyspiesza początek tej
choroby u myszy samiczek.
Pewne dane wskazują na istotną rolę IFN-cr w pa-
togenezie niektórych chorób autoimmunizacyj-
nych, między innymi w toczniu rumieniowatym
układowym. U pacjentów z tą chorobą obserwu-
je się podwyższony poziom IFN-cr - koreluje on
z ciężkością choroby. Przyczyną podwyższonego
poziomu IFN-cr są krążące w surowicy chorych
kompleksy immunologiczne, w których skład
wchodzą elementy endogennych DNA i RNA.
Kompleksy te stymulują wytwarzanie IFN-cr
przez plazmacytoidalne komórki dendrytyczne.
Wykazano to w warunkach doświadczalnych -
surowice osób z toczniem rumieniowatym po-
budzają krwinki białe zdrowych dawców do
wytwarzania IFN-cr. Na rolę IFN-cr w etiopatoge-
nezie tocznia rumieniowatego wskazują ponad-
to obserwacje chorych leczonych tą cytokiną (np.
z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C).
U niektórych pacjentów ujawniają się objawy to-
cznia, a także inne choroby autoimmunizacyjne:
zapalenie tarczycy i zapalenie wielomięśniowe.
9.19. a - C - - -
9.20. - b - - - f
9.21. - b - - - f
Podczas gdy związek przyczynowy między zaka-
żeniem niektórymi szczepami paciorkowca
Streptococcus pyogenes a wystąpieniem gorącz­
ki reumatycznej u dzieci jest powszechnie znany,
to świadomość związku między zakażeniem wi-
rusem Coxsackie a wystąpieniem zapalenia mięś­
nia sercowego o podłożu autoimmunizacyjnym
jest znacznie mniejsza. Wirus Coxsackie, wywo-
łujący często chorobę o objawach podobnych do
grypy, w niektórych przypadkach może zakażać
komórki mięśnia sercowego i wywoływać stan
zapalny na poziomie śródsierdzia (myocardium).
Właściwość taką ma kardiotropowy szczep B3.
W konsekwencji zakażenia wirusem Coxsackie
u niektórych chorych może się rozwijać wtórnie
proces autoimmunizacyjny, prowadzący do po-
stępującej niewydolności mięśnia sercowego.
W badaniach na zwierzętach udowodniono, że
zdolność do wywoływania autoimmunizacji
przez wirus Coxsackie wynika z mimikry moleku-
 limfocyt c

Ryc. 9.6. Patomechanizm choroby Hashimoto. W destrukcji komórek pęcherzyków tarczycy uczestniczą
różne mechanizmy. Komórki pęcherzykowe są niszczone m i ędzy innymi w procesie:
• cytotoksyczności limfocytów Tc (A),
• cytotoksyczności zależnej od udziału dopełniacza, aktywowanego przez autoprzeciwciała (B),
• interakcji rozpuszczalnych czynników indukujących apoptozę, na przykład TRAIL, z odpowiednimi ligan-
dami (receptorami) (C),
• autodestrukcji wynikającej z interakcji indukowanych (przez IFN-y) na tyreocytach cząsteczek Fasl z cząs­
teczkami Fas (D).

175
larnej epitopów białek tego wirusa i miozyny ko-
mórek mięśnia sercowego.
9.22. - - - d - -
9.23. a - C - - -
9.24. - b - d - -
9.25. - b - - - f
Autoimmunizacyjny zespół wielogruczołowy ty-
pu 1 (autoimmune polyglandular syndrome 1 -
APS-1 ), określany również mianem zespołu
APECED (autoimmune polyendocrinopathy-can-
didiasis-ectodermal dystrophy syndrome), jest
schorzeniem uwarunkowanym genetycznie,
dziedziczonym w sposób autosomalny recesyw-
ny. Związany jest z defektem (mutacją) genu
A/RE (autoimmune regulator), umiejscowionego
w ramieniu długim chromosomu 21. Ekspresja
tego genu jest duża w komórkach nabłonko­
wych części rdzennej grasicy, a jego produkt -
białko AIRE - uczynnia w jądrze kilka tysięcy ge-
nów kodujących białka (autoantygeny) nie zwią­
zane z funkcją grasicy, występujące w różnych
tkankach i narządach na obwodzie (ryc. 9. 7).
Prezentacja autoantygenów w grasicy prowadzi
do eliminacji autoreaktywnych limfocytów T
w procesie selekcji negatywnej. Zespół APS-1
ujawnia się w wieku dziecięcym bądź młodzień­
czym i jest rozpoznawany na podstawie wystą­
pienia 2 z trzech kluczowych składowych:
kandydozy błon śluzowych i/lub skóry, niedo-
czynności przytarczyc i niedoczynności kory nad-
nerczy. Kandydoza pojawia się jako pierwsza
z triady, zazwyczaj przed piątym rokiem życia,
i jest spowodowana najprawdopodobniej zabu-
rzeniem wytwarzania IL-17 (a także IL-22) i/bądź
neutralizacją tej cytokiny przez autoprzeciwcia-
ła. Zespół ujawnia się wcześniej i częściej u dzie-
wczynek niż u chłopców. W Polsce nosicielstwo
defektywnego genu A/RE ocenia się na 1:250,
a częstość występowania zespołu na
1: 129 OOO. Rzeczywista rozpoznawalność zespo-
łu jest jednak kilkukrotnie mniejsza, co wskazuje
na niedodiagnozowanie zespołu lub wpływ
dodatkowych czynników na wystąpienie scho-
rzenia w pełnej formie.
176
9.26. - - - - - f
Mutacja genu Foxp3, który jest czynnikiem
transkrypcyjnym róznicowania naturalnych lim-
focytów regulatorowych tTreg (dawniej nTreg),
powoduje dysfunkcję tych limfocytów. W efek-
cie dochodzi do wystąpienia we wczesnym dzie-
ciństwie, typowo w pierwszym roku życia,
zespołu IPEX (immune dysregulation, polyen-
docrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome).
9.27. - - - d - -
Przeciwciała anty-Ro i anty-La są identyfikowa-
ne, odpowiednio, u 50-90% i 85% (w teście
ELISA) pacjentów z zespołem Sjógrena. Spotyka-
ne są również, aczkolwiek rzadziej, u pacjentów
z toczniem rumieniowatym i reumatoidalnym
zapaleniem stawów. Najbardziej typowymi ob-
jawami zespołu Sjógrena jest kseroftalmia (wy-
sychanie spojówek i rogówki) i kserostomia
(suchość w jamie ustnej), wynikające z niszcze-
nia w procesie autoimmunizacyjnym gruczołów
egzokrynnych, między innymi łzowych i ślinia­
nek (pierwotny zespół Sjógrena - sicca syndro-
me). Wymienione objawy towarzyszą czasem
typowym dolegliwościom ze strony stawów
w reumatoidalnym zapaleniu stawów, mogą
również występować w toczniu rumieniowatym,
twardzinie i zapaleniu wielomięśniowym (wtór-
ny zespół Sjógrena).
Warto wspomnieć, że zespół Sjógrena, mimo że
rzadko diagnozowany, jest jednym z częściej wy-
stępujących schorzeń z grupy chorób autoim-
munizacyjnych - występuje u 2-3% osób w po-
pulacji, przede wszystkim starszych. U większoś­
ci tych osób objawy są tak skąpe, że pa-
cjenci nie szukają porady lekarza. Sygnałem
zaburzenia funkcji gruczołów łzowych może
być, na przykład, okresowe uczucie „piasku
w oczach" lub nietolerancja na szkła kontakto-
we. Z kolei dysfunkcja gruczołów ślinowych mo-
że się objawiać koniecznością popijania płynów
podczas spożywania pokarmów stałych lub bu-
dzeniem się w nocy w celu napicia się wody.
9.28. a - C - - -
9.29. - - - de -
9.30. - be - - -
 komórka nabłonkowa rdzenia grasicy

C?
O trzustka

tł
nadnercza

komórka
dendrytyczna

tymocyt

apoptoza
limfocytów
autoreaktywnych
(selekcja
negatywna)

Ryc. 9.7. Rola białka AIRE w zapobieganiu zjawiskom autoimmunizacyjnym (zmodyfikowano wg:
Mathis i Benoist, 2007).

177
9.31. - b - - - -
9.32. - - - - - f
TNF-C'l jest silną cytokiną prozapalną, o udowod-
nionej roli w etiopatogenezie reumatoidalnego
zapalenia stawów. Skuteczność podawania
przeciwciał przeciwko TNF-C'l wykazano zarówno
na modelu zwierzęcym - w kolagenowym zapa-
leniu stawów, jak i w reumatoidalnym zapaleniu
stawów u człowieka. Podawanie preparatów
neutralizujących działanie TNF-C'l (np. przeciwciał
- infliksymabu bądź etanerceptu - rekombino-
wanego białka zawierającego fragment recepto-
ra typu li dla TNF-C'l (TNFRII, p75) i Fe przeciwciała
lgG1) łagodzi objawy związane z przewlekłym
stanem zapalnym w obrębie stawów. Co waż-
niejsze, terapia ta daje efekt u niektórych pa-
cjentów opornych na inne formy leczenia.
U leczonych pacjentów obserwuje się zmiany
niektórych parametrów immunologicznych,
między innymi spadek poziomu białka (-reak-
tywnego, obniżenie poziomu IL-6 i IL-8, zmniej-
szenie ekspresji selektyny E na komórkach
śródbłonka i osłabienie funkcji neutrofilów.
Efekty działania infliksymabu i etanerceptu
w reumatoidalnym zapaleniu stawów przedsta-
wiono w tabeli 9.3.
9.33. - - C - - -
9.34. a - - - - -

brana literatura
• Akirav E.M., Ruddle N.H., Herold K.C. The role of AIRE in human autoimmune disease. Nature Rev.
Endocrinol. 7, 25-33, 2011.
• Barilla-LaBarca M.-L., Toder K., Furie R. Targeting the complement system in systemie lupus erythe-
matosus and other diseases. Clin. lmmunol. 148, 313-321, 2013.
• Christen U. von Herrath M.G. lnitiation of autoimmunity. Curr. Opin. lmmunol. 16, 759-767, 2004.
• Conti-Fine B.M., Milani M., Kaminski H.J. Myasthenia gravis: past, present, and future. J. Clin. ln-
vest. 116, 2843-2854, 2006.
• Khattri S., Zandman-Goddard G. Statins and autoimmunity. lmmunol. Res. 56, 348-357, 2013.
• Mathis D., Benoist C. A decade of AIRE. Nature Rev. lmmunol. 7, 645-650, 2007.
• Mclnnes I.B., Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature Rev. lmmunol.
7, 429-442, 2007.
• Miller S.D., Turley D.M., Podojil J.R. Antigen-specific tolerance strategies for the prevention and
treatment of autoimmune disease. Nature Rev. lmmunol. 7, 665-677, 2007.
• Mills K.H.G. TLR-dependent T cell activation in autoimmunity. Nature Rev. lmmunol. 11, 807-822,
2011.
• Singh K., Chang C., Gershwin M.E. lgA deficiency and autoimmunity. Autoimmun. Rev. 13, 163-
-177, 2014.
• Stassi G., De Maria R. Autoimmune thyroid disease: new models of cell death in autoimmunity.
Nature Rev. lmmunol. 2, 195-204, 2002.
• Wahren-Herlenius M., Dorner T. Autoimmune rheumatic diseases 3. lmmunopathogenic mecha-
nisms of systemie autoimmune disease. Lancet 382, 819-831, 2013.
• Zhernakova A., Withoff S., Wijmenga C. Clinical implications of shared genetics and pathogenesis
in autoimmune diseases. Nature Rev. Endocrinol. 9, 646-659, 2013.

178
Tabela 9.3. Mechanizm korzystnego działania infliksymabu i etanerceptu w reumatoidalnym zapaleniu
stawów

Rodzaj patologii Efekt blokowania TNF-cx przez infliksymab lub etanercept

Stan zapalny • zmniejszenie napływu komórek układu odpornościowego do

stawów
• zmniejszenie wytwarzania w obrębie stawu cytokin: IL-1, IL-6,
IL-8
• obniżenie poziomu w surowicy: VEGF, IL-1, IL-6, chemokin,
białka ostrej fazy

Destru keja stawu • zahamowanie uszkodzeń chrząstki i kości w stawie

Rozrost naczyń krwionośnych • hamowanie procesów angiogenezy w objętej stanem zapalnym
błonie maziowej

Zaburzone parametry • spadek poziomu czynnika reumatoidalnego

immunologiczne • zmniejszenie liczby neutrofilów
• obniżenie poziomu cząsteczek adhezyjnych w surowicy:
selektyny E, ICAM-1
• zmniejszenie poziomu metaloproteinazy MMP-3 w surowicy
• zmniejszenie ekspresji NOS-2 w komórkach jednojądrzastych
krwi
Zaburzone parametry • powrót do normy podwyższonego poziomu płytek
hematologiczne • zmniejszenie poziomu fibrynogenu
• podwyższenie wartości hemoglobiny

. ..... . .. - . - . - . . . - ..... - .. . - . - . - ... . ..... . - ... - . . . ............. - ..... . . . . . . - - .... - . ... .. .

Czy wiesz, że ...
· Statyny - leki obniżające poziom cholesterolu we krwi, powszechnie stosowane w profilaktyce
miażdżycy - wykazują działanie immunomodulujące i przeciwzapalne. Między innymi:
• osłabiają wydzielanie IL-17 przez limfocyty Th17,
• zmniejszają ekspresję cząsteczek MHC klasy 11 na komórkach prezentujących antygen i ha-
mują ich wpływ na różnicowanie się limfocytów Th1,
• hamują przekazywanie sygnału kostymulującego podczas rozpoznawania przez limfocyty T
prezentowanego antygenu,
• hamują transkrypcję genów indukowanych przez NF-KB,
• hamują szlaki przekazywania sygnału inicjowane przez TNF-cx,
• obniżają poziom białka (-reaktywnego we krwi.
Opierając się na zachęcających wynikach badań w leczeniu i prewencji eksperymentalnych
chorób autoimmunizacyjnych u zwierząt, podjęto próby stosowania statyn jako dodatku do
standardowej terapii niektórych chorób autoimmunizacyjnych u człowieka. Zaobserwowano _:
·.. między innymi korzystne działanie statyn w reumatoidalnym zapaleniu stawów .
.. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. .. . . . . .. .. . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . .

179
1O Diagnostyko układu
pieIWotne i wtórne zespoły upośledzonej
odporności
W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.
10.1. W diagnostyce zaburzeń (niedoborów)
odporności stosowane są testy i badania
określające rodzaj i stopień dysfunkcji w za-
kresie odpowiednich mechanizmów odpo-
wiedzi immunologicznej (tab. 10.1 ). Test re-
dukcji barwnika NBT (nitroblue tetrazolium):
a) mierzy ilość fosfatazy kwaśnej w lizosomach
komórek żernych
b) jest przykładem testu skórnego
c) określa pośrednio zdolność neutrofilów do
wewnątrzkomórkowego zabijania mikroor-
ganizmów
d) jest nazywany czasem testem transformacji
bla stycznej
e) w stosunku do tego testu można użyć alter-
natywnie innych badań, na przykład testu
chem i Iu mi nescencj i
f) określa zdolność wiązania się barwnika z re-
ceptorami dla fragmentów Fe przeciwciał
lgG
(komentarz)
10.2. We krwi obwodowej w warunkach
zdrowia:
a) odsetek limfocytów u dzieci jest niższy niż
u osób dorosłych
b) odsetek limfocytów B u osób dorosłych sta-
nowi kilka procent ogólnej liczby limfocytów
c) limfocyty T o fenotypie CD4+ przeważają
w porównaniu z limfocytami cos+
d) wartość stosunku limfocytów T CD4+ do
cos+ u niemowląt jest wyższa niż u dzieci
starszych i osób dorosłych
e) odsetek komórek NK można określić na pod-
stawie obecności na ich powierzchni markera
CD20
f) odsetek eozynofilów wynosi do 10% ogólnej
liczby leukocytów
(komentarz)
180
odpornościowego,
10.3. Do izolacji limfocytów krwi człowieka
powszechnie używa się metody wirowania
na gradiencie płynu separacyjnego zawierają­
cego Ficoll (lipofilny polimer sacharozy) i so-
le kwasu triamidozowego (diatriozoic acid)
(ryc. 10.1 ):
a) po wirowaniu komórki z interfazy zawierają
dużą domieszkę neutrofilów, które trzeba
usuwać w kolejnych etapach separacji
b) w metodzie tej wybiórczo izolowane są limfo-
cyty B
c) jest istotne, by procedurę izolacji przeprowa-
dzać w temperaturze pokojowej
d) główną masę peletki powstającej na dnie pro-
bówki po wirowaniu stanowią zhemolizowa-
ne erytrocyty
e) parametry płynu separacyjnego (gęstość -
1077 g/1 i osmolalność - 270 mOsm) są opty-
malne do izolowania nie tylko limfocytów
człowieka, ale także myszy
f) frakcja neutrofilów po wirowaniu znajduje się
w peletce na dnie probówki
10.4. Na powierzchni limfocytów T można
wyróżnić cząsteczki występujące konstytu-
tywnie lub pojawiające się przejściowo w wy-
niku pobudzenia komórki. Cząsteczkami,
których ekspresja ściśle zależy od stanu akty-
wacji limfocytów T, są:
a) CD2
b) CD3
c) CD8
d) CD25
e) CD34
f) CD71
(komentarz)
Tabela 10.1. Diagnostyka zaburzeń odporności

Badane parametry
immunologiczne Rodzaj testu (badania)

Odporność nieswoista • test chemotaksji z użyciem komory Boydena (określa zdolność

ukierunkowanego ruchu granulocytów)
• test redukcji barwnika NBT, test chemiluminescencji
• test CHS0 (badanie aktywacji dopełniacza drogą klasyczną)
• określanie w surowicy poziomu składników układu dopełniacza
Odpowiedź humoralna • badanie stężenia poszczególnych klas i podklas immunoglobulin:
• metodą dyfuzji radialnej w żelu
• metodą nefelometryczną
• badanie zdolności syntezy przeciwciał przez limfocyty B:
• określanie miana izohemaglutynin (anty-A bądź anty-B) i przeciwciał
dla antygenów występujących powszechnie w środowisku (anty-f. coli,
antystreptolizyny O)
• badanie miana przeciwciał przeciwko antygenom szczepionek (przed
i po szczepieniu)
Odpowiedźtypu • testy skórne (określanie reakcji po podaniu śródskórnym antygenów,
komórkowego na przykład grzybów - Candida, Trichophyton, bakteryjnych - PPD,
tężca, błonicy bądź wirusowych -świnki); testów skórnych nie wykonu-
je się rutynowo u małych dzieci z powodów technicznych i trudności
w interpretacji
• ocena ilościowa i odsetkowa subpopulacji limfocytów T metodą cyto-
metrii przepływowej
• badanie proliferacji limfocytów (transformacji blastycznej) pod
wpływem mitogenów: PHA, Con A
• badanie stężenia cytokin w supernatantach z hodowli limfocytów

krc roz i ń zona d ukrotni

w fizj logicznym roztworz oli

4 X g

20 minut ~=n:n:l

int rfa7,a

phyn eparacyjny

Ryc. 10.1. Metodyka izolacji limfocytów z krwi na gradiencie płynu separacyjnego.

181
10.5. Zespoły upośledzonej odporności (nie-
dobory odporności) mogą mieć charakter
pierwotny (wrodzony) lub wtórny (nabyty):
a) niedobory pierwotne są częstsze niż wtórne
b) wtórne niedobory immunologiczne nie wy-
stępują u dzieci
c) pierwotne niedobory ujawniają się po 6 mie-
siącach od urodzenia
d) przykładem pierwotnego niedoboru u dzieci
jest AIDS
e) jedną z metod leczenia niektórych niedobo-
rów pierwotnych jest przeszczepienie krwio-
twórczych komórek macierzystych
f) jedną z typowych cech pierwotnych niedobo-
rów odporności komórkowej u niemowlęcia
są nawracające zakażenia wirusami i drob-
noustrojami oportunistycznymi
(komentarz)
10.6. Które z objawów nie są charakterystycz-
ne dla chorób z grupy pierwotnych niedobo-
rów odporności?
a) powikłania poszczepienne po zastosowaniu
BCG
b) przewlekłe utrzymywanie się na błonach ślu­
zowych pleśniawek
c) częste, przewlekłe biegunki u niemowlęcia
d) powikłanie ospy wietrznej w postaci zapale-
nia mózgu i opon mózgowych
e) wysoka gorączka w zakażeniach wirusowych
f) zakażenia grzybicze
10.7. Fizjologiczne obniżenie poziomu immu-
noglobulin u niemowląt jest największe:
a) w 1 miesiącu życia
b) w 1-3 miesiącu życia
c) w 2-6 miesiącu życia
d) w 6-8 miesiącu życia
e) w 8-1 O miesiącu życia
f) w 10-12 miesiącu życia
10.8. Przy podejrzeniu pierwotnego lub wtór-
nego niedoboru odporności nie jest prze-
ciwwskazane stosowanie szczepionek prze-
ciwko:
a) błonicy
b) krztuścowi
c) gruźlicy (BCG)
d) odrze
e) śwince
f) różyczce
182
10.9. Pierwotne niedobory odporności:
a) po raz pierwszy opisano na początku zeszłe­
go stulecia
b) są częste u dzieci z hemofilią
c) są łatwe do rozpoznania na podstawie roz-
mazu krwi obwodowej
d) pierwszym w pełni scharakteryzowanym pier-
wotnym niedoborem odporności była agam-
maglobulinemia sprzężona z chromosomem
X (Brutona)
e) nie obserwuje się izolowanych niedoborów
klas i podklas przeciwciał
f) podczas ich przebiegu mogą występować
zjawiska autoimmunizacyjne
10.1 O. Objawy ciężkiego złożonego niedobo-
ru odporności - SCID:
a) ujawniają się zawsze przed ukończeniem
1 miesiąca życia
b) pojawiają się zazwyczaj w czasie pierwszych
6 miesięcy życia
c) wynikają z wybiórczej dysfunkcji limfocytów
Ti makrofagów
d) wynikają z wybiórczego zaburzenia funkcji
limfocytów B
e) występują w związku z zaburzeniami czyn-
ności limfocytów Ti B
f) wynikają przede wszystkim z zaburzenia
funkcji makrofagów
(komentarz)
10.11. W najczęściej spotykanej postaci SCID
jest dziedziczony defektywny gen dla łańcu­
cha yc, wchodzący w skład receptorów dla
wielu cytokin (ryc. 10.2). Ta postać SCID:
a) charakteryzuje się nieprawidłowym rozwo-
jem limfocytów Ti komórek NK oraz osłabio­
nym wytwarzaniem przeciwciał
b) jest podobna pod względem objawów do
zespołu Wiskotta-Aldricha
c) jest dziedziczona z płcią, ponieważ gen dla
łańcucha yc leży w chromosomie X
d) cechuje się niedoborem deaminazy adenozy-
ny (ADA)
e) charakteryzuje się hiperplazją obwodowych
narządów limfatycznych
f) występuje równie często u chłopców i dziew-
czynek
 receptor dla: receptor dl a:
IL-2 IL-4
lublL-15 IL-7,
IL-
lub I -21

y yc
IL-2Ra lL-4Ra.
lub lL- 15Ra TL-7RCL.
IL-9Ra
lub J -2 IRCL

Ryc. 10.2. Receptory dla cytokin zawierające łańcuch yc (IL-2Ryc). SCID związany z chromosomem X,
z defektywnym genem dla yc, jest najczęściej występującą postacią tego schorzenia, określaną jako
SCID-X1. Defekt genu dla łańcucha yc wchodzącego w skład receptorów dla IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15
i IL-21 uniemożliwia przekazywanie sygnału przez odpowiednie cytokiny.

Czy wiesz, że ...

Stosując pewne procedury, możliwe jest wyleczenie zakażenia wirusem HIV. Wskazuje na to
historia tzw. pacjenta berlińskiego (Timothy Ray Brown). Po rozpoznaniu zakażenia wirusem
HIV i ponad 1O-letniej terapii antyretrowirusowej u pacjenta tego rozwinęła się ostra białaczka
szpikowa. Chemioterapia okazała się nieskuteczna i lekarze podjęli decyzję o przeszczepieniu
komórek krwiotwórczych. W 2007 roku pacjent miał przeszczepione komórki krwiotwórcze
od dawcy zgodnego pod względem antygenów transplantacyjnych i - dodatkowo - homo-
zygotycznego pod względem mutacji CCR5i'132 (delecja w genie dla receptora CCRS chemo-
kin). Osoby z taką mutacją (1-3% populacji) są w znacznym stopniu odporne na zakażenie
wirusem HIV. Po pewnych komplikacjach i konieczności ponownego przeszczepienia komórek
krwiotwórczych od tego samego dawcy historia zakończyła się pomyślnie - pacjent w ciągu
dotychczasowej 5-letniej obserwacji nie ujawnił zarówno cech zakażenia wirusem HIV, jak
i nawrotu białaczki .
. . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

183
10.12. W ciężkim złożonym niedoborze od-
porności wywołanym niedoborem deamina-
zy adenozyny (ADA):
a) obserwuje się znacznie obniżony, lecz nigdy
całkowity brak ADA
b) ~ie dochodzi do przemiany adenozyny do
inozyny
c) nie dochodzi do formowania cytozyny z ade-
nozyny
d) do wystąpienia zaburzeń funkcji limfocytów
wystarczy zmniejszenie aktywności ADA po-
niżej 50% poziomu osób zdrowych
e) nie dochodzi do wytwarzania i ekspresji cząs­
teczek MHC klasy li
f) podejmowane są próby leczenia za pomocą
terapii genowej
10.13. Zespół DiGeorge'a:
a) jest przykładem zespołu upośledzonej odpor-
ności głównie typu humoralnego
b) w zespole tym stwierdza się nieliczne limfo-
cyty T
c) można w nim spotkać ektopowa położone
fragmenty tkanki grasicy
d) nieuchronnie prowadzi do zgonu we wczes-
nym dzieciństwie
e) jest to schorzenie, w którym występuje wy-
biórczy defekt funkcji makrofagów
f) powstaje w wyniku braku enzymów związa­
nych z przemianą puryn
(komentarz)
10.14. W przewlekłej chorobie ziarniniakowej
charakterystyczne jest:
a) upośledzenie wytwarzania przeciwciał na
skutek defektu genu dla łańcucha ciężkiego
b) wybiórczy defekt funkcji komórek NK
c) zaburzenie wytwarzania w komórkach tucz-
nych związków tlenowych toksycznych dla
bakterii
d) wrodzone zaburzenie syntezy składnika C1
dopełniacza
e) zwiększenie podatności na zakażenia drob-
noustrojami wytwarzającymi katalazę
f) zaburzenie wytwarzania IL-2
184
10.15. U niektórych pacjentów z przewlekłą
chorobą ziarniniakową pomocne jest poda-
wanie pewnej cytokiny, która zmniejsza ryzy-
ko wystąpienia ciężkich zakażeń. Tą cytokiną
jest:
a) IFN-y
b) IL-2
c) IL-6
d) TNF-ix
e) G-CSF
f) GM-CSF
10.16. Przykładem pierwotnego niedoboru
odporności, w którym obserwowane są obja-
wy uszkodzenia ośrodkowego układu nerwo-
wego, rozszerzone naczynia krwionośne (ryc.
10.3), depigmentacja skóry i zwiększona za-
padalność na nowotwory, jest:
a) zespół Wiskotta-Aldricha
b) zespół DiGeorge'a
c) zespół hiper-lgE (Joba)
d) agammaglobulinemia Brutona
e) SCID
f) ataksja teleangiektazja
10.17. Zespół Wiskotta-Aldricha jest zespo-
łem upośledzonej odporności związanym
z płcią. Osłabione reakcje immunologiczne w
tym zespole wynikają z defektu białka WASP,
niezbędnego między innymi do prawidłowej
reorganizacji cytoszkieletu w trakcie aktywa-
cji komórek układu odpornościowego. Nie-
funkcjonalne białko WASP lub jego brak ha-
muje tworzenie się synapsy immunologicznej
oraz powoduje zaburzenie funkcji komórek
żernych i dendrytycznych. Bardzo charakte-
rystycznymi zaburzeniami w tym zespole, op-
rócz nawracających ciężkich zakażeń, są:
a) niedorozwój nerek
b) deformacja kończyn
c) nieprawidłowości funkcji i liczby płytek krwi
oraz krwawe biegunki
d) zajęcza warga
e) przetrwały otwór owalny w sercu
f) zmiany skórne o charakterze atopowego za-
palenia skóry
Ryc. 10.3. Rozszerzone naczynia krwionośne w spojówkach w zespole ataksja teleangiektazja (dzięki
uprzejności dr B. Pietruchy i dr E. Heropolitańskiej-Pliszki)

· Czy wiesz, że ...

Szukając czynników prognostycznie istotnych dla przebiegu zakażenia wirusem HIV, wykaza- ·
no, że koinfekcja wirusem GBV-C działa korzystnie u pacjentów-nosicieli wirusa HIV. Wirus
GBV-C (odkryty w 1995 roku, należy do rodziny Flaviviridae) jest spokrewniony z wirusem typu
C zapalenia wątroby (HCV), jednakże infekcja wirusem GBV-C nie daje objawów klinicznych
choroby. Stwierdzono jednoznacznie, że nosiciele wirusa HIV, którzy zakażeni są wirusem
GBV-C, mają wyższy poziom limfocytów T CD4+ we krwi, niższe miano wirusa HIV w suro-
wicy i przeżywają dłużej niż nosiciele wirusa HIV bez koinfekcji. W hodowlach in vitro
replikacji wirusa GBV-C towarzyszyło hamowanie mnożenia się wirusa HIV. Warto
wspomnieć, że zakażenie wirusem HCV, a także HBV, przyśpiesza rozwój AIDS u nosicieli
·.. wirusa HIV i skraca ich przeżycie .
. . . . . . . . . . . . . . . . . ............................................................ •· . . .
,

· Czy wiesz, że ...

Jeden z głównych mikroorganizmów patogennych u pacjentów z AIDS, określany w przesz-
łości jako Pneumocystis carinii, został odkryty ponad sto lat temu. Do późnych lat osiemdzie- ·
siątych zeszłego wieku był uznawany jako pierwotniak. Aktualnie jednoznacznie wiadomo, że
należy do grzybów. Wiadomo również, że grzyb Pneumocystis wywołujący pneumocystozo-
we zapalenie płuc u człowieka różni się istotnie od analogicznego patogenu zakażającego
inne zwierzęta (na przykład szczury). W związku z tym dla gatunku zakażającego człowieka
wprowadzono nazwę Pneumocystis jiroveci. Gatunek ten jest specyficzny dla człowieka - nie
· zidentyfikowano go w próbkach płuc innych ssaków, łącznie z małpami naczelnymi. Nazwę
· Pneumocystis carinii rezerwuje się dla patogenu występującego u zwierząt.
♦ • • ♦ ♦ ♦ ł ♦ f ♦ f ♦ ł ♦ ♦ ♦ ♦ ł • ♦ ♦ ♦ ł ♦ f ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ • ♦ ♦ ł ♦♦♦I ♦ ł ♦ f • ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ f ♦ ♦ • ł ♦ f ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ t ♦I♦ f ♦ f ♦ f ♦♦♦I♦•♦♦♦ ł •

185
10.18. W niedoborze odporności z hiperim- 10.22. W 1983 roku został zidentyfikowany
munoglobulinemią M ograniczone jest wy- czynnik etiologiczny AIDS, którym okazał się
twarzanie innych przeciwciał niż lgM. Przy- wirus. Dokonał (dokonali) tego:
czyną jest: a) W. Paul
a) brak receptora dla IL-4 na limfocytach B b) L. Montagnier
b) mutacja w obrębie genu dla cząsteczki CD1 54 c) M. Kaposi
(ligand dla CD40) d) R. Gallo
c) defekt genu kodującego łańcuch y IL-2R e) S. Rosenberg
d) zmutowany gen dla kinazy tyrozynowej z ro- f) C. Milstein i G. Kóhler
dziny Src, uczestniczącej w przekazywaniu
(komentarz)
sygnału w limfocytach B
e) niezdolność proliferacji komórek wytwarzają­
cych przeciwciała lgG, lgA i lgE 10.23. Wirus HIV (ryc. 10.4):
f) mutacja genu dla części stałej łańcuchów a) jest retrowirusem
ciężkich lgG, lgA i lgE b) jest spokrewniony z wirusem Epsteina-Barr
c) zakaża oprócz człowieka także lemury i mał-
10.19. W większości przypadków zespołu hi- piatki
per-lgE (Joba), w którym charakterystyczne d) należy do adenowirusów
są m.in. nawracające ropnie skóry wywołane e) wykazuje tropizm do limfocytów T CD8+
gronkowcem, obserwuje się mutację w genie f) zakaża limfocyty T pomocnicze CD4+
STAT3. Prowadzi to do zaburzenia rozwoju
limfocytów:
10.24. Na rycinie 10.5 pokazano jeden ze spo-
a) Th1
sobów, w jaki wirusy HIV zakażają komórki
b) Th2
układu odpornościowego. Lektynowy recep-
c) Th 17
tor na komórkach dendrytycznych (oznaczony
d) tTreg
znakiem zapytania), umożliwiający transport
e) B1
wirusa do węzła limfatycznego i zakażanie
f) B2
limfocytówTCD4+, to:
a) LFA-1
10.20. Zaburzone mechanizmy naprawy DNA b) CD11 a
występują w niedoborze (niedoborach) od- c) DC-SIGN
porności: d) RANTES
a) zespół nagich limfocytów e) TLR4
b) przewlekła choroba ziarniniakowa f) Fcy RI (CD64)
c) ataksja teleangiektazja
d) zespół Nijmegen
e) zespół hiper-lgE (Joba) 10.25. Na rycinie 10.6 przedstawiono etapy
f) agammaglobulinemia sprzężona z chromo- infekowania komórki przez wirus HIV. Recep-
somem X (Brutona) tor komórkowy (oznaczony na rycinie zna-
kiem zapytania), współodpowiedzialny za
10.21. W 1981 roku wykryto nowy zespół proces fuzji wirusa HIV z błoną atakowanej
komórki, to:
chorobowy, aktualnie nazywany AIDS. Pierw-
a) receptor dla IL-2
szych 5 przypadków tego zespołu dotyczyło:
b) cząsteczka adhezyjna ICAM-1
a) noworodków
c) selektyna L
b) narkomanów
d) receptor dla wirusa Epsteina-Barr
c) prostytutek
e) ad resyna MAdCAM
d) osób chorych na hemofilię
f) receptor dla chemokin
e) pacjentów po przeszczepieniu nerki
f) homoseksualistów (komentarz)

186
 integraza

Vif, Vpr, Nef i p6

otoczka

gpl20 p24 (kapsyd)

p7 (nukleokapsyd) odwrotna transkryptaza

Ryc. 10.4. Budowa wirusa HIV.

naczynie\
limfi yt lirnfaty zn
adzają
/ dopr , c

Hl
~fag

n, błonek
po hwy D4
błona ' łuzowa błona pod 'luzowa

Ryc. 10.5. Zakażenie wirusem HIV. Na rysunku przedstawiono typową drogę zakażenia wirusem HIV - przez
błony śluzowe. Po przejściu przez barierę nabłonka wirusy HIV zakażają komórki bezpośrednio bądź za
pośrednictwem komórek dendrytycznych, które przenoszą zakaźne cząstki wirusów do regionalnych węz­
łów limfatycznych.

gpl20

po związaniu z D4 zm iana konformacji

błona kolllórkowa gp 120 umożliwia interakcj tj glik proteiny
z kor c pl rem i fuzję białka gp41
z bł ną komórkową

Ryc. 10.6. Etapy zakażania komórki przez wirus HIV.

187
10.26. lntegraza wirusa HIV: 10.30. W przypadku pierwotnego zakażenia
a) jest kodowana przez gen Ras wirusem HIV w sposób naturalny (kontakt
b) współuczestniczy w procesie fuzji wirusa seksualny), fazę eklipsy określa się średnio
z błoną komórkową na:
c) jest odpowiedzialna za tworzenie kapsydu a) 6 godzin
d) jest odpowiedzialna za wbudowanie prawi- b) 3 dni
rusa do genomu komórki c) 1O dni
e) jest kodowana przez gen Tat d) 3 tygodnie
f) łączy białka gp120 i gp41 e) 4 tygodnie
f) 45 dni

10.27. Wirus HIV istnieje w postaci odmian

(szczepów) różniących się nieznacznie właści­ 10.31. Zydowudyna (azydotymidyna) była
wościami: pierwszym lekiem z grupy inhibitorów od-
a) szczepy mogą się różnić tropizmem w stosun- wrotnej transkryptazy (ryc. 10.8), który został
ku do komórek: niektóre szczepy zakażają zaaprobowany do leczenia pacjentów z AIDS:
limfocyty T CD4+, inne - limfocyty CD8+ a) jest skuteczna po podaniu w okresie bezobja-
b) istnieją szczepy wirusa HIV zakażające tylko wowym u pacjentów zakażonych wirusem HIV
limfocyty i takie, które zakażają makrofagi b) niszczy wolne cząstki wirusa HIV
i limfocyty c) została wycofa na po ki Iku latach z powodu
c) niektóre szczepy mają w otoczce glikoprotei- zbyt dużej toksyczności
nę gp120, inne - jej nie mają d) jest lekiem pochodzenia roślinnego
d) szczepy wirusa HIV mogą się różnić zdolnoś­ e) w trakcie podawania tego leku obserwowany
cią indukowania syncytiów w hodowlach ko- jest wzrost poziomu limfocytów T CD4+
mórek in vitro f) niespecyficznie stymuluje odpowiedź immu-
e) pewne szczepy cechują się brakiem genu dla nologiczną przeciwko wirusowi HIV
odwrotnej transkryptazy
f) określone szczepy wirusa HIV zakażają wy- 10.32. Leki typu rytonawir, indynawir czy sak-
łącznie kobiety, inne - tylko mężczyzn winawir działają poprzez:
a) hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa
10.28. W genomie wirusa HIV nie ma genu(ów): b) blokowanie wiązania się wirusa z odpowied-
a) Gag nim receptorem na powierzchni limfocytu
b) Pol c) zabijanie komórek zakażonych wirusem
c) Env d) hamowanie proteazy wirusa uczestniczącej
d) Tat w formowaniu białek strukturalnych
e) E6 i El e) blokowanie procesu pączkowania wirusów
f) Src z zakażonej komórki
f) wzmaganie swoistej odpowiedzi immunolo-
gicznej przeciwko wirusowi
10.29. Pełnoobjawowy AIDS, którego jedną
(komentarz)
z charakterystycznych cech jest mięsak Kapo-
siego lub pneumocystozowe zapalenie płuc
(ryc. 10.7), występuje zazwyczaj, gdy liczba 10.33. Spadek (niedobór) odporności nie jest
limfocytów T CD4 + jest we krwi niższa niż: charakterystyczny dla:
a) 1200/mm3 a) naświetlania ultrafioletem
3
b) 1000/mm b) chorób układu krążenia
3
c) 800/mm c) zespołu Downa
3
d) 600/mm d) niedoborów witamin A, E i B
3
e) 400/mm e) niedożywienia
f) 200/mm 3 f) operacji chirurgicznej

(komentarz)

188
Ryc. 10.7. Pneumocystozowe zapalenie płuc-przed leczeniem (A) i po leczeniu (B)- u chorego na AIDS
(dzięki uprzejmości dr R. Podlasin).

A B

o wirapina
odwrotna
tran kryptaza

)y Hi
O V zydowudy1 a przyłączana

H
OlO jest do D
j go synl z

zydowudyna (azydotymidyna)
i kończy oewirapina wiąże ię_
z odwrotną transkryptazą
i blokuje jej funkcj
.)

Ryc. 10.8. Mechanizm działania analogowych (A) i nieanalogowych (B) inhibitorów odwrotnej transkryptazy
stosowanych w leczeniu zakażenia wirusem HIV.

.... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... ... . . . . .. .. . . . . . ... .. . . ..... . ... . .. .. ..... ... . ,

Czy wiesz, że ...

IFN-rt, pomimo wielokierunkowego korzystnego działania w różnych procesach immunolo-
gicznych (między innymi w odporności przeciwwirusowej), może działać szkodliwie i wywo-
ływać immunosupresję, jeśli jest wydzielany w organizmie w dużej ilości. Taką sytuację
stwierdzono na przykład w AIDS, gdzie na skutek zaburzenia mechanizmów sprzężenia zwrot-
nego IFN-rt jest wytwarzany w sposób nadmierny. Uważa się, że w ten sposób jest on w części
odpowiedzialny za stan ogólnego spadku odporności.
• • ł • • • • • • • • • I • I • • • • • • • I • I • I • I • • • I ł • • • • I • I • I • • • • • t • I • I • • • • • • • • • • • I • I • I • I 111 • • • • I • • • f ♦ ł

189
10.34. U chorych ze schyłkową niewydolnoś­
cią nerek (mocznicą) obserwuje się pewne
nieprawidłowości w układzie odpornościo­
wym. Wybierz nieprawdziwe twierdzenie(a)
dotyczące parametrów immunologicznych
i funkcji układu odpornościowego w tym
schorzeniu:
a) wartość stosunku limfocytów CD4+ do CD8+
we krwi jest znacznie obniżona
b) limfocyty T chorych słabo proliferują w odpo-
wiedzi na stymulację mitogenami i alogenicz-
nymi limfocytami
dpowiedzi i komentarze
10.1. - - C - e -
Test pochłaniania i redukcji NBT mierzy inten-
sywność tzw. wybuchu tlenowego w komórkach
żernych, najczęściej neutrofilach. W ciągu kilku
sekund po fagocytozie drobnoustrojów docho-
dzi w komórkach żernych do pobudzenia proce-
sów oddechowych i powstania toksycznych
reaktywnych utleniaczy (między innymi halogen-
ków), czyli do określonego wyżej wybuchu tle-
nowego. W warunkach in vitro inkubacja krwi
z NBT (w roztworze wodnym ma on zabarwie-
nie żółte) prowadzi do jego pochłaniania przez
komórki żerne. Po aktywacji, jeśli komórki mają
prawidłową czynność, dochodzi do redukcji
barwnika i powstania w nich niebieskich krysz-
tałów.
10.2.- - cd - -
Ustalenie jednolitych norm immunologicznych
w zakresie populacji limfocytów we krwi jest
trudne z powodu dużej zmienności zależnej od
wieku osób badanych, a także od rodzaju testo-
wanej populacji. Odsetek limfocytów T w ogól-
nej populacji limfocytów oceniano dawniej za
pomocą tzw. testu rozetkowego E. W teście
tym limfocyty T, dzięki obecności na powierzchni
cząsteczki CD2, przyłączają erytrocyty owcy
w postaci, jak nazwa wskazuje, charakterystycz-
nych wianuszkowych skupisk - rozetek. Obecnie
dystrybucję populacji i subpopulacji limfocytów
określa się powszechnie za pomocą cytofluory-
metri i przepływowej, na podstawie obecności
na komórkach określonych markerów powierzch-
niowych. Dla limfocytów T charakterystyczny jest
190
c) hemodializa powoduje u chorych z niewydol-
nością nerek przejściowy spadek liczby neu-
trofilów i monocytów we krwi
d) w wyniku kontaktu krwi chorego z błoną dia-
lizacyjną, podczas hemodializy dochodzi do
aktywacji układu dopełniacza
e) poziom lgG, lgM i lgA w surowicy chorych
jest zazwyczaj podwyższony
f) zaburzenia funkcji układu odpornościowego
u chorych sprzyjają dłuższemu przeżyciu
przeszczepu
(komentarz)
marker CD3, dla limfocytów B - CD19 (i CD20),
dla komórek NK - CD16 i CD56. W tabeli 10.2
podano przykładowe wartości medianalne od-
setków poszczególnych subpopulacji limfocy-
tów, z uwzględnieniem wieku. Dodatkowo,
w tabeli 10.3 podano zestawienie wartości me-
dianalnych subpopulacji limfocytów w grupach
wiekowych dla dzieci.
10.3. - - C - - f
10.4. - - - d - f
Określenie niektórych cząsteczek powierzchnio-
wych limfocytów może dać wskazówkę co do
poziomu aktywacji tych komórek we krwi lub
w ognisku zapalnym. Na aktywowanych komór-
kach układu odpornościowego pojawiają się re-
ceptory dla ferrytyny (CD71 ), odnajdywane
zazwyczaj na komórkach proliferujących, i - bar-
dziej specyficznie - receptory dla cytokin, między
innymi łańcuch e1 receptora IL-2 (CD25). Do an-
tygenów związanych z aktywacją limfocytów T
należy również CD69 i ligand dla cząsteczki
CD40. Określenie ekspresji cząsteczek związa­
nych z aktywacją limfocytów T może mieć zna-
czenie w diagnozowaniu zaburzeń odporności
lub też identyfikowaniu niektórych nowotwo-
rów złośliwych układu odpornościowego.
1O. 5. - - - - ef
Pierwotne niedobory odporności występują sto-
sunkowo rzadko (około 1 : 6000 żywych uro-
dzeń, pomijając izolowany niedobór lgA, który
Tabela 10.2. Limfocyty krwi w warunkach zdrowia, w zależności od wieku (wartości medianalne) (wg:
Hannet i wsp., 1992, Zeman i wsp. 1996). Limfocyty T = CD3+, limfocyty B = CD19+, komórki NK =
co3- co15+cos6+

Wiek

niemowlęta 1-6 lat 7-17Iat 18-70 lat

Krwinki białe ogółem 9,0 7,8 6,0 5,9

3
w tys./mm
Limfocyty ogółem
3
w tys./mm 4, 1 3,6 2,4 2, 1
(% leukocytów) (46) (46) (40) (36)
% poszczególnych populacji
w ogólnej liczbie limfocytów:
T 69 66 69 71
w tym:
CD4 48 40 41 46
CD8 22 28 33 34
CD4:CD8 2, 1 1,4 1,2 1,3
B 20 20 13 12
NK 9 12 14,5 17

Tabela 10.3. Odsetek subpopulacji limfocytów krwi u dzieci w grupach wiekowych (wartości medianalne)
(wg: Zeman i wsp., 1996). Limfocyty T = co3+, limfocyty B = CD19+, komórki NK = co3- co15+co55+

Wiek (w latach)

0-1/12 1/12-1 1-3 4-7 8-12 13-17

Limfocyty Odsetek ogólnej liczby limfocytów

T 74 65 64 67,5 69 69,5
w tym:
CD4 54 41 40 39,5 39 44
CD8 23,5 21 27 28,5 33 32,5
CD4:CD8 2,3 2,0 1,5 1,4 1,2 1,4
B 16 26 22 17 13 12,5
NK 8,5 9 11 13 13 16

191
jest dziesięciokrotnie częstszy) i cechują się
zwykle ciężkim przebiegiem. Są domeną pedia-
trii. Wtórne zespoły upośledzonej odporności
mogą występować zarówno u dzieci, jak i u do-
rosłych. Mogą mieć charakter przejściowy, co
jest zależne od czasu narażenia (na przykład na
substancje toksyczne), lub prowadzić do zgonu
(na przykład zespół nabytego niedoboru odpor-
ności - Al DS).
Najbardziej typowym objawem klinicznym upo-
śledzonej odporności są nawracające lub prze-
wlekłe zakażenia i stany zapalne. Z uproszcze-
niem można powiedzieć, że określony typ niedo-
boru odporności warunkuje występowanie okreś­
lonych schorzeń. W zaburzeniach wytwarzania
przeciwciał i fagocytozy dominują zazwyczaj za-
każenia bakteryjne, natomiast w niedoborach od-
porności typu komórkowego - zakażenia wiru-
sowe i drobnoustrojami oportunistycznymi.
10.6. - - - - e -
10.7. - - C - - -
10.8. ab - - - -
10.9. - - - d - f
10.1 O. - b - - e -
Ciężki złożony niedobór odporności (severe com-
bined immunodeficiency - SCID) to pojęcie obej-
mujące choroby o różnej etiologii, których
wspólną cechąjest głębokie upośledzenie odpor-
ności typu komórkowego oraz humoralnego
i, wynikający z tego, podobny obraz kliniczny.
SCID może wynikać na przykład z dziedziczenia
wadliwego genu dla łańcucha yc receptorów
dla interleukin (SCID-X1) (ryc. 10.2), niedoboru
deaminazy adenozyny i mutacji genów RAG-1
i RAG-2. Ten ostatni defekt jest przyczyną zespo-
łu Omenna, w którym charakterystycznym obja-
wem są zmiany skórne (erytrodermia) (ryc. 10.9).
10.11. a - C - - -
10.12. - b - - - f
192
10.13. - be - - -
Zespół (anomalia) DiGeorge'a jest jednym z wie-
lu zaburzeń rozwojowych, wynikającym z nie-
prawidłowości rozwoju zarodkowego w 4-6
tygodniu życia płodowego. Jego przyczyną w ol-
brzymiej większości są delecje w obrębie
chromosomu 22. Nieprawidłowości rozwojowe
dotyczą narządów i struktur wywodzących się
z 3 i 4 łuku skrzelowego. Najbardziej stałymi ce-
chami zespołu DiGeorge'a są: wrodzona wada
serca oraz hipoparatyroidyzm. Zaburzenie roz-
woju przytarczyc jest przyczyną hipokalcemii
i tężyczki, występujących w pierwszych dniach
po urodzeniu. Nierzadko u dzieci z zespołem
DiGeorge'a w okresie niemowlęcym mogą wy-
stępować drgawki, rzutujące na rozwój umysło­
wy w wieku późniejszym. U wielu dzieci z zes-
połem DiGeorge'a występują nieprawidłowości
w rozwoju części twarzowej czaszki:
• szerokie ustawienie gałek ocznych,
• antymongoidalne skośne ustawienie oczu,
• nisko osadzone i zniekształcone małżowiny
uszne (duże lub małe, z niewykształconym
płatkiem ucha),
• krótka rynienka podnosowa,
• rozdwojenie języczka podniebienia.
U dzieci z zespołem DiGeorge'a charakterystycz-
ne są również zaburzenia rozwoju grasicy, pro-
wadzące do obniżonej liczby i funkcji limfocytów
T. Upośledzenie odporności powoduje, że u dzieci
tych obserwuje się nawracające zapalenia płuc
oraz przewlekłe ropne katary, którym sprzyjają
wspomniane wcześniej nieprawidłowości roz-
woju tylnej części jamy ustnej (podniebienia).
Warto zaznaczyć, że z upływem lat u części dzie-
ci dochodzi do kompensacyjnego wzrostu grasi-
cy z przetrwałych fragmentów i poprawy para-
metrów immunologicznych.
10.14.----e-
10.15. a - - - - -
10.16. - - - - - f
10.17. - - C - - f
10.18.-b----
Ryc. 10.9. Dziecko z zespołem Omen na, odmianą SCID z charakterystyczną uogólnioną erytrodermią
złuszczającą (dzięki uprzejności dr B. Pietruchy i dr E. Heropolitańskiej-Pliszki) .

• • • " ••••••• ♦ • ♦ • ♦ • ♦ ••••••• ♦ • ♦ • ♦ • ♦ ••• ♦ ••••••• ♦ • ••• • •••• •••••• ♦ • • • • • • • • • • • •, • • • • • • • • • • • •

Czy wiesz, że ...

Do czasu ustalenia, że czynnikiem przyczynowym AIDS jest wirus HIV i opracowania testu
skriningowego na zakaźność krwi i materiałów krwiopochodnych, w latach osiemdziesiątych
zeszłego wieku w Stanach Zjednoczonych zakażono wirusem HIV co najmniej 50% spośród
kilkunastu tysięcy chorych na hemofilię .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

• • • • • • • • • • • ♦ • ♦ • • • ♦ ••••••••••• ♦ ••• ♦ • •• ·• • • • ••• • ♦ • ♦ ••••••••••••• ♦ • • • • • • • • • •, •••••••• •••

Adresy internetowe
I http://www.aidsmap.com - informacje dotyczące AIDS, leczenia, nowości.
I http://www.hivandhepatitis.com - aktualności dotyczące zakażenia wirusem HIV (a także wiru-
sami HBV i HCV), w tym najnowsze leki stosowane w terapii AIDS i preparaty w próbach klinicz-
nych.
I http://chi.ucsf.edu - dostęp do Centrum Informacji HIV .
. . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. .. ... . . ,

193
10.19. - - C - - -
10.20. - - cd - -
10.21.-----f
10.22. - b - d - -
Najwięcej zasług w odkryciu wirusa HIV, jako
czynnika etiologicznego AIDS, należy przypisać
dwóm, działającym niezależnie ośrodkom: ame-
rykańskiemu (z Bethesdy) kierowanemu przez R.
Gallo i francuskiemu (z Paryża) prowadzonemu
przez L. Montagniera. R. Gallo, który opracował
metodę uzyskiwania wirusa HIV w hodowli ludz-
kich limfocytów, nazwał go HTLV-III (human
T-lymphotropic virus 111) - z powodu podobień­
stwa do poznanych wcześniej wirusów HTLV-I
i HTLV-I1. Z kolei w ośrodku francuskim, w którym
wirus HIV-1 został wyizolowany po raz pierwszy,
wprowadzono nazwę LAV (lymphadenopathy
associated virus -wirus związany z limfadenopa-
tią). Początkowo wirus wywołujący AIDS okreś­
lano, aby podkreślić zasługi obu ośrodków
w jego odkryciu, mianem HLTV-II1/LAV. Z czasem
- po kilku latach -wprowadzono nazwę HIV. Na
świecie istnieją dwa główne podtypy wirusa HIV:
HIV-1 i HIV-2. Dominujący jest ten pierwszy
i zwykle do niego odnosi się nazwa HIV.
10.23. a - - - - f
10.24. - - C - - -
10.25. - - - - - f
Oprócz cząsteczki CD4, koreceptorami dla wirusa
HIV, umożliwiającymi zakażanie, są obecne na
komórkach receptory dla chemokin: CCR5
i CXCR4. Niektóre osoby (stanowiące 1-3% popu-
lacji w krajach europejskich) nie mają funkcjonal-
nego receptora CCR5. Wynika to z dziedziczenia
(na obu chromosomach) genu dla CCR5 z delecją
32 par zasad (CCR5~32). Delecja ta jest szczegól-
nie częsta w północnej części Europy. U osób
z mutacją CCR5~32 ryzyko zakażenia wirusem
HIV-1 jest znacznie mniejsze niż w zwykłej popu-
lacji (około 1O razy). Ponadto stwierdzono, że
u osób będących heterozygotami w zakresie nie-
funkcjonalnego allelu progresja AIDS jest opóź-
194
niona o 2 lata w stosunku do osób dziedzi-
czących na obu chromosomach geny dla prawid-
łowej formy CCR5.
10.26. - - - d - -
10.27. - b - d - -
1O. 28. - - - - ef
10.29. - - - - - f
Uznaje się, że 200 limfocytów T pomocniczych
(CD4+) w 1 mm 3 krwi jest granicą, poniżej któ-
rej układ odporności nie jest w stanie efektyw-
nie zwalczać nawet słabo patogennych
mikroorganizmów. W pierwotnym zakażeniu
wirusem HIV, po krótkim spadku liczby limfo-
cytów pomocniczych we krwi - czemu towa-
rzyszą czasem związane z wiremią objawy
grypopodobne, wysypka i powiększenie węz­
łów chłonnych - dochodzi do odnowy limfo-
cytów pomocniczych i przejścia w stan bez-
objawowego zakażenia (ryc. 10.1 O). Stopnio-
wo proces niszczenia mikrośrodowiska tkanki
limfatycznej i limfocytów CD4+ postępuje i -
po kilku, kilkunastu latach - dochodzi do za-
każeń drobnoustrojami oportunistycznymi,
między innymi grzybem Pneumocystis jiroveci
(dawniej carinii), drożdżakami i wystąpienia
mięsaka Kaposiego, symptomatycznych dla
pełoobjawowego AIDS.
10.30. - - C - - -
10.31. - - - - e -
10.32. - - - d - -
Rytonawir, indynawir i sakwinawir są lekami ha-
mującymi tworzenie strukturalnych białek wirusa
na skutek blokowania jednego z trzech kodowa-
nych przez gen Pol enzymu - proteazy. Leki z tej
grupy stanowią nieodłączny składnik terapii ART
(antiretroviral treatment), stosowanej u pacjen-
tów zakażonych wirusem HIV (tab. 10.4).
10.33. - b - - - -
 obja\: o tr go
zakażenia piel'\ otncgo
-~
.:.o:
M
10 O
-
>,
u
-~
E
E
e
::i
en
~ 10 7
+
~
'E
o 6
E
10 !,
E- t'O
?;
-o 500 ,os V)

2
>. -~
u
~ 10 4
·c.
o
1 ~
cii
..c
t'O
200 10 3 .o
u
~
,02
o
4 6 10 12 I _ 3 4 6 7
moment tyg dni lata zgon
zakażen ia

Ryc. 10.1 O. Parametry krwi i przebieg wiremii po zakażeniu wirusem HIV.

Tabela 10.4. Podstawowe rodzaje leków stosowane w terapii AIDS

Klasa leków Mechanizm działania Przykłady leków

Analogowe inhibitory analogi nukleozydów wbudowują się do wirusowego abakawir, dydanozyna

odwrotnej DNA podczas jego syntezy i blokują dalsze jego wydłu­ (ddl), lamiwudyna,
transkryptazy żanie stawudyna,
zalcytabina (ddC),
zydowudyna
(azydotymidyna, AZT)
Nieanalogowe wiążą się z odwrotną transkryptazą i blokują jej delawirydyna,
inhibitory odwrotnej aktywność efawirenz, newirapina,
transkryptazy etrawiryna
Inhibitory proteazy pierwotnie wytworzone białko wirusowe jest atazanawir,
. .
wIrusoweJ poddawane obróbce z udziałem proteazy wirusowej, amprenawIr,
w wyniku czego powstają białka strukturalne; fosamprenawir,
inhibitory proteazy imitują fragmenty pierwotnego indinawir, lopinawir,
białka i, wiążąc się z proteazą, hamują jej aktywność nelfinawir, rytonawir,
sakwinawir
Blokery fuzji wirusa HIV interferowanie z funkcją gp41 enfuwirtyd
z błoną komórki blokowanie receptora CCRS marawirok
docelowej
Inhibitory integracji blokowanie funkcji integrazy wirusa raltegrawir
prowirusa z DNA
komórki

195
10.34. a - - - e -
Pacjenci w końcowej fazie przewlekłej niewydol-
ności nerek, wymagający dializ, mają osłabioną
funkcję układu odpornościowego. Ich limfocyty T
słabiej reagują na stymulację i mają ograniczoną
zdolność wytwarzania IL-2. Podobnie, osłabiona
jest funkcja limfocytów B - komórki te w ho-
dowli mają zmniejszony potencjał wytwarzania
przeciwciał. U chorych obserwuje się również os-
łabioną zdolność fagocytozy przez komórki żerne
i ich zmniejszoną aktywność bakteriobójczą.
Supresja mechanizmów odporności przejawia
się wzrostem podatności na infekcje (są one
głównym powodem zachorowalności i śmiertel­
ności u pacjentów przewlekle dializowanych),
ale przyczynia się jednocześnie do zwiększonej
tolerancji na przeszczep.
Przyczyny niedoboru odporności u chorych
z mocznicą nie są do końca jasne. Współodpo-
wiedzialne mogą być niedobory mikroelemen-
tów (na przykład cynku), witamin, jak również
tak zwane toksyny mocznicowe, gromadzone
w płynach ustrojowych i krwi w wyniku niemoż­
ności ich eliminacji przez nerki.
U dużego odsetka pacjentów dializowanych
stwierdza się przewlekłe nosicielstwo wirusa za-
palenia wątroby typu Bi C, znacznie wyższe niż
nosicielstwo w populacji osób zdrowych, które
w Polsce wynosi dla obu wirusów około 2%. Ry-
zyko zakażenia wirusem HBV u pacjentów diali-
zowanych w ostatnich latach się zmniejsza
dzięki obowiązkowym szczepieniom. Osłabione
mechanizmy odpowiedzi immunologicznej u pa-
cjentów sprawiają jednak, że reagują oni na
szczepienia w niewystarczającym stopniu i ko-
nieczne jest u nich powtarzanie szczepień z za-
stosowaniem większych dawek antygenu poda-
wanych w krótszym odstępie czasu.

brana literatura
• Bustamante J., Boisson-Dupuis S., Jouanguy E., Picard C., Peul A., Abel L., Casanova L.-L. Novel
primary immunodeficiencies revealed by the investigation of paediatric infectious diseases. Curr.
Opin. lmmunol. 20, 39-48, 2008.
• Fauci A.S. HIV and AIDS: 20 years of science. Nature Med. 9, 839-843, 2003.
• Fischer A., Le Deist F., Hacein-Bey-Abina S., Andre-Schmutz I., de Saint Basile G., de Villartay J.-P.,
Cavazzana-Calvo M. Severe combined immunodeficiency. A model disease for molecular immuno-
logy and therapy. lmmunol. Rev. 203, 98-109, 2005.
• Hannet I., Erkeller-Yuksel F., Lydyard P., Deneys V., DeBruyere M. Developmental and maturational
changes in human blood lymphocyte subpopulations. lmmunol. Today 13, 215-218, 1992.
• McMichael A.J., Borrow P., Tomaras G.D., Goonetilleke N., Haynes B.F. The immune response du-
ring acute HIV-1 infection: clues for vaccine development. Nature Rev. lmmunol. 1O, 11-23, 201 O.
• Milner J.D., Holland S.M. The cup runneth over: lessons from the ever-expanding pool of primary
immunodeficiency diseases. Nature Rev. lmmunol. 13, 635-648, 2013.
• Mukherjee S., Thrasher A.J. Gene therapy for PIDs: progress, pitfalls and prospects. Gene 525, 174-
-181, 2013.
• Ochs H.D., Hitzig W.H. History of primary immunodeficiency diseases. Curr. Opin. Allergy Clin.
lmmunol. 12, 577-587, 2012.
• Stringer J.R., Beard C.B., Miller R.F., Wakefield A.E. A new name (Pneumocystis jiroveci) for Pneu-
mocystis from humans. Emerging lnfect. Diseases 8, 891-896, 2002.
• Van Gent R., van Tilburg C.M., Nibbelke E.E., Otto S.A., Gaiser J.F., Janssens-Korpela P.L. i wsp.
Refined characterization and reference values of the pediatrie T- and B-cell compartments. Clin.
lmmunol. 133, 95-107, 2009.
• Xu H., Wang X., Veazev R.S. Mucosal immunology of HIV infection. lmmunol. Rev. 254, 10-33,
2013.
• Zeman K., Fornalczyk-Wachowska E., Pokoca L., Kantorski J., Kawiak J. i wsp. Skład odsetkowy
podstawowych subpopulacji limfocytów oraz komórek NK we krwi obwodowej populacji polskiej.
Centr.-Eur. J. lmmunol. 21, S107-S113 (supl.), 1996.

196
 R z genem yc

mR dla yc
funkcjonał o
receptor
dla IL-2

/ 12 tygodni

integracja genu
zD chromosomu

Ryc. 10.11. Terapia genowa z użyciem retrowirusa z wbudowanym genem dla białka (łańcucha) yc. Białko
to jest niezbędnym elementem receptorów dla wielu cytokin (między innymi dla IL-2 i IL-15). Brak genu dla
yc doprowadza do ciężkiego złożonego niedoboru odporności (severe combined immunodeficiency disea-
se - SCID) związanego z chromosomem X (SCID-X1). Ze zmodyfikowanej genetycznie komórki macierzys-
tej rozwijają się prawidłowe limfocyty T, Bi komórki NK.

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • .. • • • • • • • • • • • • • • • •, ••••••••• ♦ •

Czy wiesz, że ...

Terapia genowa ciężkiego złożonego niedoboru odporności związanego z płcią (SCID-X1), ·
u którego podłoża leży defekt łańcucha yc wchodzącego w skład receptorów dla niektórych ·
cytokin, napotkała na pewne ograniczenia, pomimo zaskakującego początkowego efektu
leczniczego. Pięcioro z 20 dzieci poddanych leczeniu polegającym na wbudowaniu genu •
dla łańcucha yc do komórek macierzystych za pomocą wektora retrowirusowego (ryc.
10.11) zachorowało na białaczkę w kilka lat po zastosowanym leczeniu. Przyczyną była inser-
cja wirusa do genu LM0-2, prowadząca do jego dysfunkcji i niekontrolowanej proliferacji
limfocytów T z defektywnym genem. Aktualnie podejmowane są próby stosowania w terapii
genowej bezpieczniejszego samoograniczającego się wektora lentiwirusowego .
• • • .. • • • • • • • • • ♦ • •• ♦ •••••••••••••• ♦ •• •• •••••• ♦ ••••••••••••• • •• • · ' ................. ♦ ••

197
11 Immunologio tronsplontocyjno,
supresjo reol<cji odpornościowych
W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.
11.1. Przeszczep alogeniczny:
a) to na przykład przeszczep z małpy na czło­
wieka
b) to przeszczep z matki na córkę
c) to przeszczep w obrębie bliźniaków jednoja-
jowych
d) to przeszczep w obrębie bliźniaków dwuja-
jowych
e) jest odrzucany przy zaangażowaniu mecha-
nizmów efektorowych identycznych jak prze-
szczep ksenogeniczny
f) to przeszczep w obrębie myszy szczepu
wsobnego
11.2. Na rycinie 11.1 przedstawiono fazy od-
powiedzi transplantacyjnej. Wytwarzanie IL-2
niezbędnej do proliferacji limfocytów T i B
można hamować specyficznie, stosując:
a) azatioprynę
b) cyklosporynę
c) sirolimus
d) mykofenolan mofetylu
e) rytuksymab
f) cyklofosfamid
11.3. W celu sprawdzenia, czy biorca prze-
szczepu nie jest uczulony na antygeny dawcy,
bezpośrednio przed przeszczepieniem prze-
prowadza się próbę krzyżową:
a) dodatni wynik badania jest przeciwwskaza-
niem do wykonania zabiegu przeszczepienia
b) najnowocześniejszy i najczulszy wariant tego
badania to test mikrocytotoksyczny
c) badanie to można wykonać z użyciem cyto-
metrii przepływowej
d) do badania potrzebne są limfocyty biorcy
e) negatywny wynik próby jest niekorzystny dla
pacjenta
f) próba nie jest miarodajna, jeśli przeszczep
pochodzi od dawcy rodzinnego
(komentarz)
198
11.4. Dobór dawcy i biorcy na podstawie ty-
powania tkankowego, uznawany jest za ko-
nieczny w przypadku przeszczepów:
a) nerki i wątroby
b) nerki i serca
c) nerki i szpiku
d) szpiku i serca
e) serca i wątroby
f) jakiegokolwiek przeszczepu narządowego
11.5. Dawcy i biorcy przeszczepówmają okreś­
lane antygeny MHC, co umożliwia ustalenie
odpowiedniej strategii doboru. Rutynowo
określane są antygeny:
a) HLA-A, HLA-B i HLA-DQ
b) HLA-B, HLA-C i HLA-DR
c) HLA-A, HLA-B i HLA-DR
d) tylko HLA-B i HLA-DR
e) HLA-C i HLA-DR
f) HLA-A, HLA-C i HLA-DQ
(komentarz)
11.6. Każdy pacjent z przewlekłą niewydolnoś­
cią nerek, uznany jako potencjalny biorca, ma
oznaczane antygeny zgodności tkankowej
{MHC) w procesie określanym typowaniem:
a) do typowania są wykorzystywane rutynowo
limfocyty węzłów limfatycznych pacjenta
b) określanie antygenów HLA metodami mole-
kularnymi jest bardziej dokładne niż typowa-
nie metodą serologiczną
c) typowanie odbywa się z użyciem surowicy,
która zawiera uwolnione z komórek antygeny
transplantacyjne
d) do określania antygenów zgodności tkanko-
wej klasy li izoluje się komórki dendrytyczne
e) przed typowaniem limfocyty pacjenta są zna-
kowane radioaktywnym chromem (51 Cr)
f) proces określania antygenów MHC klasy I
trwa 7 dni
(komentarz)
cz. lHC I. I
komórki prze zczepu

przetwarzanie i prezentacja
aloantygen ' w przez komórki
P dawcy lub biorcy

·z. MH kl. TT

limfocyt 04 '

I
tyn1ulacja prolifi racji,
\ aktywacja
ł

limfo l O + limfocyty B komórki K limfocyt D4+

Ryc. 11.1. Fazy odpowiedzi transplantacyjnej.

199
11. 7. Wykształceniu swoistej tolerancji na
przeszczep w praktyce może (mogą) sprzyjać:
a) anergia klonalna
b) niezrównoważenie sprzężeń
c) selekcja klonalna
d) indukcja limfocytów regulatorowych (Treg)
e) mutacje genów TCR limfocytów T
f) nadprodukcja cytokin prozapalnych
11.8. Pierwszym etapem w fazie indukcji od-
powiedzi immunologicznej na przeszczep
w układzie alogenicznym jest prezentacja
i rozpoznanie aloantygenów dawcy. Prezen-
tacja pośrednia (ryc. 11.2):
a) zachodzi, gdy komórki prezentujące antygen
(APC) pochodzące z przeszczepu prezentują
aloantygeny dawcy
b) zachodzi wcześniej niż prezentacja bezpo-
średnia
c) definiuje prezentację aloantygenów przez ko-
mórki APC biorcy
d) to prezentacja aloantygenów przez cząstecz­
ki inne niż cząsteczki MHC klasy I i li
e) leży u podłoża przewlekłego odrzucania prze-
szczepu
f) prowadzi do nadostrego odrzucania prze-
szczepu
11.9. Komórki dendrytyczne dawcy obecne
w przeszczepianym narządzie, np. nerce:
a) mogą uczestniczyć w prezentacji pośredniej
b) nie mają zdolności migrowania poza prze-
szczep
c) blokują odpowiedź na przeszczep we wczes-
nym okresie po przeszczepieniu
d) nie wpływają na losy przeszczepu, ponieważ
są natychmiast usuwane w wyniku zastoso-
.. ..
waneJ 1mmunosupresJ1
e) mogą zabijać naciekające przeszczep limfocy-
ty biorcy
f) określane są mianem leukocytów pasażer­
skich
200
11.1 O. W przypadku przewlekłego odrzucania
przeszczepu nerki:
a) jego wystąpienie koreluje z przebytymi epizo-
dami odrzucania ostrego
b) jest ono inicjowane procesami martwicy ka-
nalików nerkowych
c) wynika z gromadzenia się neutrofilów w na-
czyniach włosowatych przeszczepu
d) proces ten nie występuje u biorców powyżej
sześćdziesiątego roku życia
e) odrzucanie to można zahamować, podając
duże dawki globuliny antytymocytarnej
f) nie występuje u pacjentów leczonych cyklo-
sporyną
(komentarz)
11.11. Istotny udział komórek NK w odrzuca-
niu przeszczepu dotyczy przeszczepu(ów):
a) krwiotwórczych komórek macierzystych
b) nerki - w odrzucaniu ostrym
c) nerki - w odrzucaniu przewlekłym
d) serca
e) skóry
f) tkanki nerwoweJ do ośrodkowego układu
nerwowego
11.12. Charakterystyczną cechą (cechami)
w odrzucaniu nadostrym jest (są):
a) obecność nacieków limfocytów
b) zmiany rozplemowe w obrębie błony we-
wnętrznej tętniczych naczyń krwionośnych
c) włóknienie w obrębie śródmiąższowej tkanki
łącznej
d) obecność mikrozakrzepów w naczyniach
włosowatych i małych tętniczkach
e) nacieki makrofagów wokół naczyń
f) udział przeciwciał w tym typie odrzucania
11.13. Za odrzucanie przeszczepu w układzie
ksenogenicznym odpowiedzialne są głównie:
a) komórki NK
b) naturalne przeciwciała rozpoznające antyge-
ny na komórkach śródbłonka
c) limfocyty Ty8
d) swoiste limfocyty Tc skierowane przeciwko
antygenom MHC
e) wydzielane w sposób kaskadowy cytokiny
f) granulocyty kwasochłonne
(komentarz)
 aloanl gen

komórka pr zcntująca
antygen , pochod7.ąca
od da\ cy

cz. fH kl. I

-
cz. MHC kl. Il

kom · rka prezen tująca

antyg n, po h dząca limfocyt
d biorcy

Ryc. 11.2. Prezentacja antygenu w trakcie odpowiedzi na przeszczep alogeniczny: bezpośrednia (A) i po-
średnia (B) .

• ♦ . . . . . . ..... . . . . . ... . ... . . . . . . . ..... . . . . . . . . . ... . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . ., • • • • ••• • • • •

Czy wiesz, że ...

W związku z ciągłym niedostatkiem nerek do przeszczepiania biorcom wysokoimmunizowanym,
w których surowicy identyfikowane są aloprzeciwciała o szerokim zakresie działan i a w stosunku
do antygenów HLA i dużej wartości PRA (panel reactive antibody), podejmowane są działania
,,odczulania" tych pacjentów. Podobnie, próbuje się wykonywać przeszczepy biorcom niezgod-
nym z dawcą pod względem grupy krwi układu ABO. Desensytyzacja biorcy polega głównie na
pozbyciu się aloprzeciwciał bądź izohemaglutynin w procesie plazmaferezy (lub immunoabsorp-
cj i) w połączeniu z podawaniem immunoglobulin o szerokim zakresie działania (IVIG - intravenous
immunoglobulin) w warunkach silnej immunosupresji. Redukuje się również pulę limfocytów B,
podając rytuksymab, a w celu zapobieżenia aktywacji dopełniacza podaje się ekulizumab.
Osiągnięto znaczny postęp w zakresie przeszczepiania nerek w barierze niezgodności grupy
krwi układu ABO - tolerancję na przeszczep zbliżoną do sytuacji zgodności w tym układzie.
Natomiast przeszczepianie narządów biorcom z dużym poziomem aloprzeciwciał i wysokim
· PRA nie daje satysfakcjonujących wyników .

. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

201
11.14. Które z twierdzeń dotyczących udziału
cytokin w odpowiedzi transplantacyjnej jest
(są) nieprawdziwe?
a) IL-2 i IL-12 oddziałują na limfocyty Tc
b) IL-5 i IL-6 wpływają na limfocyty B
c) TNF-C't może uczestniczyć w bezpośrednim
uszkadzaniu komórek przeszczepu
d) IL-1 i IL-6 stymulują limfocyty Tc i komórki NK
e) TNF-C't i IFN-y wpływają na ekspresję cząste­
czek adhezyjnych
f) IL-1 O i TGF-~ współuczestniczą w stymulacji
odpowiedzi transplantacyjnej
11.15. W przypadku choroby (reakcji) prze-
szczep przeciwko gospodarzowi (graft versus
host - GVH):
a) jest ona bardziej nasilona u biorców komórek
krwiotwórczych starszych niż młodszych
b) rozwój przewlekłej choroby GVH na ogół nie
zależy od wcześniejszego wystąpienia ostrej
choroby GVH
c) nigdy nie dotyczy skóry
d) wynika z obecności wśród przeszczepianych
komórek krwiotwórczych dużej liczby granu-
locytów
e) ostra choroba GVH nieuchronnie prowadzi
do zgonu
f) istotną rolę w ostrej chorobie GVH odgry-
wają limfocyty B i preformowane przeciw-
ciała
11.16. Spośród wymienionych niżej wirusów
funkcję przeszczepu w największym stopniu
pogarsza - co jest poważnym problemem
w transplantologii - infekcja wirusem:
a) ospy wietrznej
b) różyczki
c) cytomegalii
d) grypy
e) świnki
f) HIV
(komentarz)
202
11.17. Przed przeszczepieniem krwiotwór-
czych komórek macierzystych w leczeniu bia-
łaczki szpikowej pacjenci są poddawani
procedurze kondycjonowania. Polega ona na:
a) podawaniu pacjentowi wysokokalorycznych
posiłków przez okres jednego tygodnia
b) suplementacji witamin przez okres jednego
mIesIąca
c) podawaniu leków alkilujących i immunosu-
presyjnych
d) trenowaniu pacjenta w celu uzyskania maksy-
malnej wydolności fizycznej
e) infuzjach dożylnych dużych dawek leków
uspokajających i antydepresyjnych
f) odizolowaniu pacjenta od otoczenia na okres
jednego miesiąca w celu zapobieżenia przy-
padkowym zakażeniom wirusowym
11.18. Aby uzyskać zwiększoną liczbę komó-
rek macierzystych hematopoezy we krwi,
w celu przeszczepienia, stosuje się procedurę
mobilizacji. Polega ona na podawaniu:
a) lewamizolu
b) dipeptydu muramylowego
c) M-CSF
d) G-CSF
e) lipopolisacharydu
f) IL-2
11.19. Poprzeszczepieniowy zespół limfopro-
liferacyjny:
a) wynika z niekontrolowanego mnożenia się
komórek żernych
b) nieuchronnie prowadzi do rozwoju białaczki
szpikowej
c) występuje u biorców przeszczepu w wyniku
zakażenia wirusem cytomegalii
d) przyczyną tego zespołu jest zakażenie wiru-
sem Epsteina-Barr
e) leczeniem z wyboru w przypadku tego zespo-
łu jest całkowite odstawienie leków immuno-
supresyjnych
f) występuje szczególnie często po przeszcze-
pieniu komórek macierzystych
 komórki ·wy p trzu tkowych ą izol \ ane
z Lrzust k nowor dkó, wiń kich
i zam kan v mikrok. p ułkach
alginianowych (\ ielko 'ci ziaren piasku)

Diabe ell ®

Za\ i ina mikrok p ułck za icrają ych

komórki vvy I trzu tkO\ eh w tr7.yk iwana
jest do jamy otrzewn · pacjent w
z cukrzycą typu I

Ryc. 11.3. Próby przeszczepiania wysp trzustkowych od świń człowiekowi.

· Czy wiesz, że ...

• Firma Living Cell Technologies z Nowej Zelandii jest inicjatorem (na bazie ośrodków w Rosji, Ar-
gentynie i Nowej Zelandii) badań przeszczepiania wysp trzustkowych od świń ludziom (ryc. 11.3).
W badaniach tych wyspy trzustkowe są przeszczepiane w mikrokapsułkach do jamy otrzewnej
pacjentów. Teoretycznym zagrożeniem wynikającym z przeszczepiania tkanek świńskich człowie­
kowi jest reaktywacja retrowirusów świń i zakażenie nimi człowieka. Realizatorzy powyższych
badań odpierają zarzuty:
• zwierzęta (dawcy) niezbędne do realizacji projektu są rygorystycznie selekcjonowane i kon-
trolowane pod kątem czynników zakaźnych - nie uwalniają cząstek retrowirusów i innych ·
czynników zakaźnych
• spośród ponad 100 osób, którym przeszczepiono do tej pory żywe tkanki świń (niektóre
osoby obserwowano ponad 9 lat), nie zanotowano infekcji retrowirusem świń
• nie stwierdzono zakażeń odzwierzęcych u osób, którym przeszczepiono świńskie zastawki
serca bądź podawano preparaty insuliny i czynników krzepnięcia pochodzenia świńskiego
. • znany jest przypadek pacjenta z cukrzycą, żyjącego z przeszczepionymi wyspami Langerhan-
·.. sa przez co najmniej 9 i pół roku .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

203
11.20. W celu ograniczenia odrzucania kseno-
przeszczepu, z zamiarem przeszczepiania
człowiekowi tkanek i narządów od świń, do-
konuje się modyfikacji genetycznych tych
zwierząt. Zaawansowane badania doświad­
czalne w tym zakresie {próby przeszczepiania
narządów świni małpom) dotyczyły:
a) wprowadzania do komórek świń genów dla
TGF-p i IL-1 O człowieka
b) tworzenia świń pozbawionych cząsteczek
MHC
c) tworzenia świń pozbawionych genu dla ct1 ,3-
-ga la ktozylotra nsferazy
d) wprowadzania do komórek świń genów dla
ludzkich cząsteczek hamujących aktywację
dopełniacza
e) tworzenia świń z nieczynnym genem dla
składnika C9 dopełniacza
f) pozbawiania świń genów dla cząsteczek
kostymulujących CD28, B7 .1 (CD80) i B7 .2
(CD86)
(komentarz)
11.21. Do grupy środków immunosupresyj-
nych używanych w transplantologii nie nale-
ży{ą):
a) aktynomycyna
b) prednizon
c) takrolimus
d) azatiopryna
e) globulina antytymocytarna
f) chloramfenikol
(komentarz)
11.22. Jednym z istotnych ograniczeń w sto-
sowaniu cyklosporyny w transplantologii
jest:
a) niepożądane działanie uboczne tego leku na
układ pokarmowy
b) konieczność podawania dożylnego
c) zdolność wywoływania uczulenia prowadzą­
cego do anafilaksji
d) słaby efekt w zapobieganiu odrzucaniu prze-
szczepu nerki
e) nefrotoksyczność
f) wybiórcze działanie na limfocyty B przy sła­
bym efekcie na limfocyty T
204
11.23. Azatiopryna {ryc. 11.4):
a) zastosowano ją jako lek w transplantologii
niedawno - po odkryciu cyklosporyny
b) jest wykorzystywana w leczeniu chorób au-
toimmunizacyjnych
c) stosuje się ją u biorców serca, nie podaje się
jej biorcom nerek
d) powoduje leukopenię
e) nie jest metabolizowana w organizmie, od-
działuje na komórki dendrytyczne i upośledza
bezpośrednio prezentację antygenu
f) działa nefrotoksycznie
11.24. Przy braku immunosupresji nie powi-
nien być odrzucany przeszczep:
a)u myszy w obrębie szczepu wsobnego
b) alogeniczny
c) ksenogeniczny
d) izogeniczny
e) rogówki
f) w obrębie ośrodkowego układu nerwowego
11.25. Mykofenolan sodu bądź mykofenolan
mofetylu:
a) hamują syntezę cytokin
b) nie wpływają na proliferację komórek innych
niż limfocyty T
c) są stosowane zamiast azatiopryny
d) można je bezpiecznie podawać kobietom
(biorczyniom nerek) w ciąży
e) są izolowane z wirusów
f) są stosowane w transplantologii w formie
monoterapii
(komentarz)
11.26. U biorców nerek przyjmujących prze-
wlekle leki immunosupresyjne zaobserwowa-
no częstsze występowanie nowotworów.
Dotyczy to przede wszystkim:
a) raków okrężnicy
b) nowotworów skóry
c) chłoniaków
d) nowotworów płuc
e) nowotworówośrodkowegoukładunerwowego
f) raków jajnika
(komentarz)
 azatiopryna
(6-[( t-mcrylo-4-nitro- lII-imidazolo-5-yl)tio] I//-puryna

Ryc. 11.4. Azatiopryna. Lek ten w organizmie jest przekształcany w 6-merkaptopurynę, hamującą syntezę
kwasów nukleinowych. Obecnie rzadko stosowana.

Ryc. 11.5. Zmiany histopatologiczne w biopsji przeszcze-

pionej nerki w przebiegu nefropatii BKV. Widoczne cyto-
patyczne zmiany w kanalikach nerkowych i nacieki
komórek jednojądrzastych (dzięki uprzejmości dr hab.
A. Perkowskiej) .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
Czy wiesz, że ...
Jedną z przyczyn pogarszania się funkcji przeszczepionej nerki jest zakażenie wirusem BK (BKV).
Jest to w irus zawierający dwuniciowy DNA, należący do poliomawirusów (rodzina Papovaviridae) .
Do zakażenia dochodzi w wieku dziecięcym (często ma ono przebieg bezobjawowy), po czym ·
wirus umiejscawia się w formie latentnej w komórkach nabłonka kanalików nerkowych. Zakażenie
dotyczy prawie całej populacji. Reaktywacja wirusa występuje w warunkach obniżenia odporności
i immunosupresji, w tym u biorców nerek, i prowadzi do nefropatii. Ocenia się, że nefropatia BKV
o charakterze śródmiąższowe-cewkowego zapalenia nerki (ryc. 11.5) stanowi kilka procent przy-
padków pogarszania się czynności przeszczepionej nerki, z których połowa jest odrzucana. Do
reaktywacji wirusa BKV dochodzi z reguły w pierwszym roku po transplantacji .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

205
11.27. Szczególna wrażliwość niektórych cy-
tokin, na przykład prozapalnej IL-6, na ha-
mujący wpływ glikokortykosteroidów wy-
nika z:
a) obecności kilku sekwencji GRE w obrębie re-
gionu promotorowego genu dla IL-6, co
zwiększa podatność tego genu na hamujący
wpływ glikokortykosteroidów
b) stymulacji przez glikokortykosteroidy wy-
twarzania czynnika hamującego wydzielanie
IL-6
c) wybiórczego wpływu glikokortykosteroidów
na komórki wydzielające IL-6
d) blokowania przez glikokortykosteroidy gliko-
zylacji IL-6 w aparacie Golgiego
e) indukcji syntezy białek degradujących IL-6
f) bezpośredniej neutralizacji IL-6 przez gliko-
kortykosteroidy
11.28. Cyklofosfamid jest lekiem alkilującym,
używanym nierzadko w leczeniu nowotwo-
rów. Ma także właściwości immunosupresyj-
ne. W transplantologii jest stosowany ruty-
nowo:
a) w profilaktyce ostrego odrzucania przeszcze-
pu nerki u biorców pierwszorazowych
b) jako lek pierwszego rzutu, hamujący proces
ostrego odrzucania przeszczepu nerki
c) w celu opóźnienia przewlekłego odrzucania
nerki
d) przed przeszczepieniem komórek krwiotwór-
czych (HSC)
e) w celu zahamowania choroby GVH u biorców
komórek krwiotwórczych (HSC)
f) u biorców skóry alogenicznej, w przypadku
gdy powierzchnia przeszczepianej skóry wy-
nosi więcej niż 50% powierzchni ciała
11.29. Spośród leków immunosupresyjnych
używanych w transplantologii silnym induk-
torem limfocytów T regulatorowych jest (są):
a) cyklosporyna
b) sirolimus (rapamycyna)
c) takrolimus
d) belatacept
e) azatiopryna
f) mykofenolan mofetylu
206
11.30. Nieprawdziwe twierdzenie(a) dotyczą­
ce glikokortykosteroidów to:
a) blokują aktywność fosfolipazy A2
b) powodują przejściowo wzrost liczby neutrofi-
lów we krwi
c) stymulują wytwarzanie lipokortyny
d) wiążą się z receptorami błonowymi na po-
wierzchni komórki
e) stymulują wytwarzanie IKBcx
f) hamują syntezę IL-1
(komentarz)
11.31. Leki immunosupresyjne stosowane
w transplantologii:
a) są podawane wyłącznie doustnie
b) podawane są pacjentom nie wcześniej niż 7
dni po przeszczepieniu
c) działają silniej na wtórną niż na pierwotną
odpowiedź immunologiczną
d) pierwszym lekiem stosowanym z powodze-
niem w celu zahamowania odrzucania nerki
była cyklosporyna
e) mogą sprzyjać rozwojowi nowotworu
f) mogą u pacjentów hamować rozwój nowo-
tworu
(komentarz)
11.32. Belatacept - rekombinowane białko
fuzyjne niedawno wprowadzone do arsenału
leków hamujących odrzucanie przeszczepu -
blokuje sygnał kostymulacyjny, wiążąc się z:
a) CD86
b) CD80
c) CD34
d) CD8
e) CD4
f) CD3
Tabela 11.1. Przeciwciała monoklonalne i rekombinowane białka stosowane w transplantologii

Charakterystyka Wskazanie terapeutyczne

Cząsteczka przeciwciała w transplantologii
Przeciwciało docelowa (białka) (rok rejestracji)

Muromonab CD3 hamowanie odrzucania przeszcze-

(Orthoclone OKT3) pu (1986)
Daklizumab (Zenapax) CD25 (IL-2R) humanizowane indukcja, hamowanie odrzucania
przeszczepu (1997)
Bazyliksymab CD25 (IL-2R) chimeryczne indukcja, hamowanie odrzucania
(Simulect) przeszczepu (1998)
Belatacept (Nulojix) CD80, CD86 białko fuzyjne profilaktyka odrzucania przeszcze-
CTLA4-lgG pu (2011)
Ekulizumab (Soliris) składnik CS humanizowane prewencja/hamowanie odrzucania
dopełniacza przeszczepu o podłożu humoral-
nym* (2007)**
Rytuksymab (Rituxan, CD20 chimeryczne odczulanie pacjentów wysokoim-
MabThera) munizowanych, hamowanie od-
rzucania przeszczepu (1997)**
Alemtuzumab CD52 (campath 1) humanizowane ilndukcja, hamowanie odrzucania
(Campath) szczurze przeszczepu* (2001 )* *
lnolimomab CD25 (IL-2R) mysie choroba GVH*
(Leukotac)
Visilizumab CD3 humanizowane ostra choroba GVH *
(Nuvion)

* Próby kliniczne.
** Rejestracja z innych wskazań .

• • • •• • • • • • ♦ ••••••• ♦ ••••• ♦ ••• ♦ • ♦ • ♦ ••• ♦ ••• ♦ • ♦ ••••• ♦ ••••••• ♦ •••••••••••••• ' ............. .

Czy wiesz, że ...

U niektórych biorców narządów, u których rozwinął się mięsak Kaposiego, wykazano, że punktem
wyjścia nowotworu mogą być komórki dawcy, obarczonego nosicielstwem wirusa HHV8. Odkry-
cie to tłumaczy cofanie się nowotworu po ograniczeniu immunosupresji u chorujących biorców .
. . . . . •· . . .. .... .................................................................... .

. . . - ........ . . . ... . .. •· .... . . . ............................................ ......... . ,

Adresy internetowe
I http://www.lctglobal.com - witryna firmy zajmującej się przeszczepianiem tkanek świń ludziom
I http://www.poltransplant.org.pl - strona informacyjna o przeszczepianiu nerek (po polsku),
zawierająca między innymi listę Regionalnych Ośrodków Kwalifikacyjnych do przeszczepienia,
schematy immunosupresyjne
I http://www.citregistry.org - przeszczepianie wysp trzustkowych na świecie
...................................................................................

207
 dpowiedzi i komentarze
11.1. - b - d - -
11.2. - b - - - -
11.3. a - C - - -
Próba krzyżowa wykonywana w transplantologii
(XM - crossmatch) ma na celu określenie obec-
ności potencjalnych przeciwciał w surowicy bior-
cy przeszczepu przeciwko antygenom dawcy. Po
wybraniu odpowiedniego dawcy miesza się jego
limfocyty z surowicą biorcy w obecności dopeł­
niacza. Tak przeprowadzony wariant próby na-
zywany jest CDC-XM (complement-dependent
cytotoxicity crossmatch). Jeśli w surowicy pa-
cjenta do przeszczepu występują w wystarczają­
co dużym mianie przeciwciała przeciwko
antygenom MHC dawcy (aloprzeciwciała), do-
chodzi do zabicia komórek dawcy przeszczepu
(wynik dodatni próby), co jest przeciwwskaza-
niem do wykonania zabiegu. Na czułość testu
wpływa źródło limfocytów i przedłużony czas in-
kubacji. Limfocyty B zwiększają czułość wykry-
wania przeciwciał i próba wykonana z użyciem
limfocytów od zmarłego dawcy, izolowanych
z węzłów limfatycznych lub śledziony, w których
jest znacznie więcej limfocytów B niż we krwi,
dosyć jednoznacznie może wykluczyć dawcę i za-
pobiec odrzuceniu nadostremu. W przypadku
przeszczepów od żywych dawców nie ma możli­
wości pobierania limfocytów z wspomnianych
wyżej źródeł. Alternatywą jest wykonanie bada-
nia z użyciem limfocytów krwi testem bardziej
nowoczesnym, o większej czułości - FC-XM
(flow cytometry crossmatch). W teście tym, po
zmieszaniu surowicy biorcy z limfocytami dawcy
i po odpłukaniu komórek, dodaje się wyznakowa-
ne fluoresceiną wtórne przeciwciała (w istocie
F(ab'h) przeciwko ludzkim lgG. Identyfikują
one komórki, z którymi ewentualnie związały
sięspecyficznewstosunku do antygenów trans-
plantacyjnych aloprzeciwciała lgG biorcy. Wy-
nik testu weryfikowany jest w cytometrze
przepływowym, dodatkowo określając, czy
identyfikowane komórki należą do puli lim-
focytów B, czy T (ryc. 11.6). Próbę krzyżową
można wykonać także w sposób „sztuczny",
określając - na podstawie surowicy biorcy -
z jakimi limfocytami zajdzie reakcja rozpozna-
208
wania antygenów transplantacyjnych. Ten wa-
riant testu nazywany jest wirtualną próbą
krzyżową -vXM (virtual crossmatch).
11 .4. - - C - - -
11.5.--c---
Losy przeszczepu w dużej mierze zależą od zgod-
ności antygenów głównego układu zgodności
tkankowej (HLA) między biorcą a dawcą prze-
szczepu. W praktyce bada się antygeny HLA-A,
HLA-Bi HLA-DR. Każdy człowiek dziedziczy od ro-
dziców po jednym allelu danego antygenu, stąd
też - uwzględniając antygeny HLA-A, HLA-B
i HLA-DR - dawca i biorca mogą się różnić w za-
kresie od O (pełna zgodność) do 6 (pełna nie-
zgodność) wymienionych antygenów HLA.
Ideałem byłoby dobranie pary dawca-biorca
o maksymalnej zgodności - udaje się to w przy-
padku wyboru dawcy spośród rodzeństwa. Dla
przeżycia przeszczepu, w wypadku przeszczepia-
nia nerek, najistotniejsze znaczenie ma zgodność
w zakresie antygenów HLA-Bi HLA-DR. Wykaza-
no, że spośród biorców nerek, którzy mieli
wszystkie allele HLA-B i HLA-DR niezgodne, pra-
wie jedna trzecia biorców traci nerki w ciągu 3 lat
po przeszczepieniu, natomiast w przypadku cał­
kowitej zgodności - odsetek ten wynosi około
20%.
11.6. - b - - - -
Oznaczanie antygenów zgodności tkankowej
(typowanie) dokonuje się, opierając się na limfo-
cytach izolowanych z krwi pacjenta. Antygeny
MHC identyfikowane były w przeszłości w teście
mikrocytotoksycznym z użyciem dopełniacza,
obecnie - rutynowo - określa się je metodami
biologii molekularnej (np. PCR-SSP). Zastąpienie
metod serologicznych metodami molekularnymi
pozwoliło na lepszy dobór nerki dla biorcy prze-
szczepu i wydłużyło średni czas przeżycia prze-
szczepu.
11.7.a-- d - -
11.8. - - C - e -
 urowica
0 00 limfocyty
ot n jaln go
+
biorc
Oo dawc

dpłukanie limfocytów

~1
,, '\'~
~\ I~ /j\ ~\\Ilf:

+ ~ '
~\//
~ '
::: ~ \ &,,,
"?1 v ~ -::.
I;\~

limfocyty potencjalneg (ab' 2 przeciwko

dawc pła ·zez ne ludzkim lgG
prze i, ciałami bi rcy prz gni t z nuoro hr m m

d t keja zid ntyfikowanych

dodatni ynik komórek w cytomeu·z prz pływowym
próby krzyżm: ej

Ryc. 11.6. Zasada wykonania próby krzyżowej FC-XM.

209
11.9.-----f
11.1 O. a - - - - -
Przewlekłe odrzucanie przeszczepu, określane co-
raz częściej jako przewlekła niewydolność prze-
szczepu, występuje u olbrzymiej większości
biorców i stanowi jeden z poważniejszych proble-
mów w transplantologii. Wynika z początkowych
uszkodzeń śródbłonka naczyń oraz przebudowy
tętniczek i tętnic średniego kalibru. Proces ten nie-
koniecznie zależy od bezpośredniego udziału
swoistych mechanizmów immunologicznych,
ale także od bezpośredniego wpływu innych
czynników, na przykład wirusów (cytomegalii),
cytokin uwalnianych w procesie zapalnym oraz
hipercholesterolemii. W efekcie rozplemu błony
wewnętrznej oraz proliferacji i migracji komórek
błony środkowej naczyń (miocytów i fibroblas-
tów) dochodzi do zwężania się światła tętnic
i tętniczek, niedokrwienia narządu i zastępowa­
nia miąższu tkanką łączną włóknistą. Prowadzi
to do skrócenia przeżycia przeszczepionego
narządu. Jednym z istotniejszych czynników
sprzyjających odrzucaniu przewlekłemu są
wcześniejsze epizody odrzucania ostrego. Co
ciekawe - im później po transplantacji zachodzi
pierwszy epizod odrzucania ostrego, tym mniej-
sze są szanse na długie przeżycie przeszczepu
(ryc. 11 .7).
11.11. a - - - - -
11.12. - - - d - f
11.13. - b - - - -
Ciągły niedobór ludzkich organów do przeszcze-
piania ożywia zainteresowanie ksenoprzeszczepa-
mi, to znaczy przeszczepami obcogatunkowymi.
Unaczynione przeszczepy między różnymi ga-
tunkami zwierząt są zazwyczaj odrzucane
w sposób nadostry. Takie łączenie gatunkowe
dawca-biorca określane jest jako niezgodne (dis-
cordant). Natomiast gdy przeszczep nie jest od-
rzucany w sposób nadostry i przeżywa dłużej,
łączenie gatunków określane jest jako zgodne
(concordant). Odrzucanie nadostre charaktery-
zuje się szybkim powstawaniem zakrzepów
i krwotokami śródmiąższowymi, co w sumie
prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia prze-
szczepu i utraty jego funkcji w ciągu minut-go-
210
dzin. Za stan ten odpowiedzialne są dwa
czynniki: naturalne przeciwciała rozpoznające
struktury na komórkach śródbłonkowych prze-
szczepianego narządu, co indukuje kaskadę do-
pełniacza, oraz duża wrażliwość komórek
przeszczepu na działanie obcogatunkowego do-
pełniacza. W przypadku człowieka najbardziej
zaawansowane są badania nad przeszczepami
serca od świń. Człowiek i świnia należą do łączeń
niezgodnych, dlatego też w normalnych warun-
kach przeszczepy od świń (w tym serca) są
u człowieka odrzucane w sposób nadostry.
Naturalne przeciwciała u człowieka, odpowie-
dzialne za nadostre odrzucanie przeszczepów
świńskich, skierowane są w ogromnej większości
przeciwko antygenom zawierającym dwucukier:
galaktoza-cx1-3-galaktoza (Gal-cx 1-3-Gal), nazy-
wany epitopem Gal (ryc. 11.8). Formowanie
się tego cukru jest uzależnione od aktywności
cx 1,3-galaktozylotransferazy. U człowieka i małp
człekokształtnych, w przeciwieństwie do wielu
innych gatunków ssaków, brak jest tego enzymu
i nie są w związku z tym tworzone wymienione
reszty cukrowe.
Pomimo zahamowania odrzucania nadostrego
w przeszczepionym narządzie rozwija się proces
odrzucania określany jako ostre humoralne od-
rzucanie ksenoprzeszczepu (AHXR - acute hu-
morał xenograft rejection). Występuje ono po
kilku dniach lub tygodniach od przeszczepienia
i jest indukowane małymi stężeniami przeciwciał
anty-Gal. W procesie odrzucania uczestniczą
mechanizmy częściowo niezależne od aktywacji
dopełniacza. Cechą tego odrzucania jest rozsia-
ne wewnątrznaczyniowe wykrzepianie I m1-
kroangiopatia zakrzepowa.
11 . 14. - - - d - f
11.15. a - - - - -
11 .16. - - C- - -
Wirus cytomegalii należy do grupy wirusów Her-
pes. Zakaża większość osobników w populacji,
najczęściej w formie bezobjawowej, po czym in-
fekcja przechodzi w stan latentny. W warunkach
immunosupresji, u biorców narządów, wirus
może się reaktywować, powodując komplikacje:
zapalenie płuc, zakażenie układu pokarmowe-
go, zapalenie siatkówki i zakażenie ośrodkowe-
 za wy tąpi nia pi zcgo
100 epizodu odrzucania prze zczepu:
:::s
o.
li)

o
U)
90 bez odrzucania
!l)

....o. dzi ń 0-90

Cl$
·o o dzień 90- 18 1
-~
li) dzi ń I I- 65
o. 70
?J;.
« 2 3
lata po prze zez pieniu nerki

Ryc. 11.7. Przeżycie przeszczepu nerki w zależności od wystąpienia pierwszego epizodu odrzucania ostre-
go. W analizie uwzględniono pacjentów z przeszczepami funkcjonującymi przynajmniej przez rok (zmody-
fikowano wg: Opelz i wsp., 2008).

1al-a 1-3- ,al

prote glikan zawierający
siarczan h paranu

Ryc. 11.8. Mechan izmy nadostrego odrzucania przeszczepu ksenogenicznego. Ksenoreaktywne przeciw-
ciała łączą się
z antygenami Gal-C(1-3-Gal (epitop Gal) na powierzchni komórek śródbłonka, co prowadzi do
uszkadzania tych komórek na skutek aktywacji układu dopełniacza. Z powierzchni komórek śródbłonka
uwalniane są cząsteczki proteoglikanów - dochodzi do przerwania ciągłości śródbłonka, nagromadzenia
trombocytów i aktywacji mechanizmów prokoagulacyjnych. Wewnątrznaczyniowe wykrzepianie blokuje
przepływ krwi i powoduje niedokrwienie przeszczepionego narządu.

211
go układu nerwowego. Równocześnie pogarsza
się funkcja przeszczepu. Komplikacje w wyniku
zakażenia wirusem cytomegalii są najpoważniej­
sze w przypadku przeszczepu narządowego od
dawcy, który przebył w przeszłości infekcję, se-
ronegatywnemu biorcy. Najbardziej efektywnym
sposobem zapobiegania zakażeniu wirusem cy-
tomegalii jest profilaktyczne podawanie biorcy
narządu leków przeciwwirusowych, na przykład
gancyklowiru. Wirus ten jest często współprzy­
czyną przewlekłego odrzucania i niewydolności
przeszczepów narządowych, na przykład serca,
związanego z przewlekłym stanem zapalnym
w obrębie ściany tętnic (ryc. 11.9).
11.17.--c---
11.18. - - - d - -
11.19. - - - d - -
11.20. - - cd - -
Próby zahamowania odrzucania i przedłużenia
przeżycia narządowych przeszczepów ksenoge-
nicznych u człowieka zmierzają w dwóch kierun-
kach: 1) blokowania reakcji naturalnych prze-
ciwciał z docelowymi strukturami cukrowymi
na komórkach przeszczepu i 2) neutralizacji dzia-
łania dopełniacza. Przykładem działań z pierw-
szej grupy jest usuwanie z krążenia ksenoreak-
tywnych przeciwciał, blokowanie (degradowa-
nie) struktur docelowych bądź tworzenie zwie-
rząt (świń) transgenicznych, nie wytwarzających
epitopu Gal (tzw. świnie GTKO - pozbawione
funkcjonalnego genu dla cx1 ,3-galaktozylotrans-
ferazy). W zakresie strategii z drugiej grupy mieś­
ci się produkcja (hodowla) świń transgenicznych
z wprowadzonymi do ich komórek ludzkimi ge-
nami dla czynników hamujących aktywację ukła­
du dopełniacza: CD59, CD55 i CD46 (tzw. świnie
hCD59, hCD55 i hCD46). Tworzone są także świ­
nie z podwójnymi, a nawet potrójnymi modyfi-
kacjami (np. GTKO.hCD55.hCD46). Wyniki prze-
szczepiania narządów w układzie ksenogenicz-
nym nie są jak na razie satysfakcjonujące, choć
widać powolny postęp w tej dziedzinie. Na przy-
kład, przeszczepiając heterotopowo serce trans-
genicznych świń GTKO.hCD46 małpom, uzyskano
(w warunkach immunosupresji) czas przeżycia
212
przeszczepu do 236 dni, a w układzie ortotopo-
wym (przeszczepy od świń GTKO.hCD55) - 57
dni.
11.21.a----f
Obecnie w transplantologii stosuje się wiele le-
ków immunosupresyjnych oddziałujących na
różne mechanizmy odpowiedzi immunologicz-
nej. Mają one na celu zatrzymanie toczącego
się procesu odrzucania lub niedopuszczenie do
tego procesu. Zwyczajowo leki immunosupresyj-
ne stosuje się, jeśli chodzi o profilaktykę odrzu-
cania, w skojarzeniach. Najczęściej stosowanym
skojarzeniem w przypadku biorców nerek jest:
inhibitor kalcyneuryny, na przykład cyklosporyna
lub takrolimus + lek antyproliferacyjny, np. sól
sodowa kwasu mykofenolowego bądź mykofe-
nola n mofetylu +/- lek z grupy glikokortykoste-
roidów. Leki i preparaty immunosupresyjne
stosowane w transplantologii przedstawiono
w tabeli 11.2.
11.22.----e-
11.23. - b - d - -
11.24. a - - d - -
11.25. - - C - - -
Sól sodowa kwasu mykofenolowego oraz my-
kofenolan mofetylu są lekami działającymi
antyproliferacyjnie poprzez zahamowanie de-
hydrogenazy monofosforanu inozyny. Leki te
działają względnie wybiórczo na limfocyty B i T,
jednak upośledzają także funkcje krwiotwórcze
szpiku. Zaburzają glikozylację białek, w tym
cząsteczek adhezyjnych, przez co zmniejsza się
napływ leukocytów do ogniska zapalnego. Sto-
sowane są zamiennie, łącznie z inhibitorami kal-
cyneuryny (cyklosporyną bądź takrolimusem),
preferencyjnie w stosunku do azatiopryny. Kwas
mykofenolowy jest uzyskiwany z grzyba Penicil-
lium stoloniferum.
11.26. - be - - -
Ubocznym działaniem leków immunosupresyj-
nych jest upośledzenie mechanizmów odpor-
ności przeciwzakaźnej, w tym przeciwko wiru-
som. Ponieważ wirusy mogą uczestniczyć
w etiopatogenezie niektórych nowotworów
 tan zapaln wywołany proce neowa kulary7.acji w btonie
wiru em cytomegalii wcwn~trzn j nviązan z miej CO\ m
wyt, ai-zaniem czynników proangiogennych
i innych cyto in

pogrubieni e błony wewnętrzn ej Z\: i zane

z pro c ami wytw rczymi: akumula j.
włókien kolagenowych, białek ma ierzy
oraz migracją i prolifcra j mio ytó'. i fibrobla tów

Ryc. 11.9. Rola wirusa cytomegalii w przewlekłej niewydolności przeszczepu.

Tabela 11.2. Leki/preparaty immunosupresyjne stosowane w transplantologii

Lek/preparat Struktura docelowa Mechanizm działania

Glikokortykosteroidy receptor aktywacja lub supresja genów mających sekwencję

(np. prednizon)
Azatiopryna
Cyklosporyna A
Ta kroi i mus
Sirolimus (rapamycyna) FKBP12
i ewerolimus*
Mykofenolan mofetylu
i mykofenolan sodu
Globulina antylimfocy- limfocyty T
tama i antytymocytarna
Przeciwciała anty-CD3
Przeciwciała anty-CD25
(anty-lL-2R)
Bloker CD28 (białko
fuzyjne CTLA-lgG)
*Ewerolimus jest półsyntetyczną
cytoplazmatyczny GSR GRE; hamowaniem.in. NF-KB prowadzi do ogranicza-
nia wytwarzania cytokin prozapalnych i mediatorów
zapalenia (patrz także komentarz do pytania 11.30)
DNA po przemianie w kwas tioinozynowy zastępuje zasady
purynowe podczas tworzenia DNA, co prowadzi do
hamowania proliferacji
cyklofilina blokowanie funkcji kalcyneuryny; hamowanie powsta-
wania czynnika transkrypcyjnego NF-AT, co prowadzi
do zablokowania wytwarzania IL-2 i innych cytokin
FKBP działanie podobne do cyklosporyny
hamowanie cyklu komórkowego (w fazie G 1) w akty-
wowanych limfocytach T i B
d ehyd rog enaza blokowanie syntezy guanozyny, co prowadzi do ha-
i nozynomonofosfora nu mowania tworzenia DNA i proliferacji limfocytów T
i B; upośledzenie glikozylacji białek (w tym cząsteczek
adhezyjnych) prowadzi do zmniejszenia nacieku za-
palnego
deplecja limfocytów T
łańcuch c: cząsteczki blokowanie funkcji limfocytów T
CD3
łańcuch ~ (CD25) blokowanie wiązania się IL-2 z receptorem i hamowa-
receptora dla IL-2 nie sygnału przewodzonego za pośrednictwem IL-2
CD80, CD86 blokowanie przekazywania sygnału kostymulacyjne-
go
pochodną rapamycyny, aktywną po podaniu doustnym.

213
u człowieka, między innymi raków skóry i nowo-
tworów układu chłonnego (chłoniaków), stan
immunosupresji sprzyja wystąpieniu tych nowo-
tworów. Wirus Epsteina-Barr zakaża limfocyty B
i stymuluje ich proliferację. Reakcją organizmu
jest wykształcenie limfocytów T cytotoksycznych
ograniczających ten proces. W wyniku immuno-
supresji, na przykład po zastosowaniu cyklospo-
ryny bądź globuliny antylimfocytarnej, w wa-
runkach głębokiej supresji mechanizmów odpo-
wiedzi typu komórkowego, zakażone limfocyty
B mogą się „wyrwać" spod nadzoru limfocytów
T i proliferować w sposób niekontrolowany, co
prowadzi do rozwoju chłoniaków. Proces ten
można w fazie początkowej ograniczać, podając
leki przeciwwirusowe.
11.27. a - - - - -
11.28. - - - d
11.29. - b - - - -
11.30. - - - d - -
Leki z grupy glikokortykosteroidów (GKS) (pred-
nizon, prednizolon, triamcynolon, beklometa-
zon i wiele innych) są powszechnie stosowane
w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych, scho-
rzeń alergicznych, jak również w zapobie-
ganiu odrzucaniu przeszczepu i hamowaniu
tego odrzucania. Należą do grupy ważnych le-
ków immunosupresyjnych stosowanych w trans-
plantologii. GKS łączą się z cytoplazmatycznym
receptorem, na podobnej zasadzie jak mineralo-
kortykosteroidy, androgeny, estrogeny, proges-
teron, witamina D i A oraz hormony tarczycy.
Interakcja GKS z odpowiednim receptorem pro-
wadzi do dysocjacji związanych z nim białek szo-
ku cieplnego (HSP90) i białka z grupy
immunofilin. Dzięki temu możliwa jest translo-
kacja kompleksu hormon-receptor do jądra.
W jądrze kompleks ten wiąże się (po utworze-
niu homodimeru) z tak zwanymi sekwencja-
mi GRE (glucocorticoid responsive elements),
obecnymi w obrębie regionu promotoro-
wego wielu genów. Prowadzi to do blokowa-
nia lub stymulacji wytwarzania określonych
białek.
GKS stymulują między innymi syntezę lipokortyny
1 (anneksyny I)-białka swoiście hamującego fos-
214
folipazę A2 . Prowadzi to do zahamowania po-
wstawania prostaglandyn, leukotrienów i czyn-
nika aktywującego płytki (PAF). GKS ponadto
wzmagają wytwarzanie receptora typu drugie-
go dla IL-1 (IL-1 RII). Receptor ten ma większe
powinowactwo do IL-1 ~ niż receptor I typu,
jednak nie ma właściwości przewodzenia syg -
nału - jest „pułapką" dla IL-1. Z klinicznego
punktu widzenia istotne jest wzmaganie przez
GKS ekspresji receptora ~radrenergicznego.
Dzięki tej właściwości GKS zwiększają efektyw-
ność przewlekle stosowanych (na przykład
w astmie) leków z grupy agonistów receptora
~ 2 (na przykład salbutamolu). Z drugiej strony,
agoniści receptora ~ 2 mogą aktywować recep-
tor cytoplazmatyczny dla GKS, ułatwiać jego
przemieszczanie się do jądra i wiązanie się
z DNA.
Właściwości przeciwzapalne i immunosupresyj-
ne GKS wynikają też z blokowania wytwarzania
związków/czynników prozapalnych, między in-
nymi cytokin: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF,
TNF-(X, w tym chemokin: IL-8, RANTES, eotaksy-
ny, MIP-fo, MCP-1. Hamowane jest również wy-
twarzanie niektórych enzymów, na przykład syn-
tetazy tlenku azotu i indukowanej formy cyklo-
oksygenazy (COX-2).
Immunosupresyjne działanie GKS wynika rów-
nież z zaburzania funkcji komórek układu odpor-
nościowego w wyniku interakcji pośrednich.
Ekspresja genów dla wielu cytokin jest uzależ­
niona od wpływu czynników transkrypcyjnych
NF-KB i AP-1. Stwierdzono, że aktywowany po
związaniu GKS receptor może reagować z pod-
jednostkami czynnika AP-1 (Jun i Fos), przez co
czynnik ten staje się nieaktywny. Podobnie, ak-
tywny receptor dla GKS może blokować, w wy-
niku bezpośredniej interakcji, funkcję NF-KB. Do-
datkowo, GKS mogą ograniczać funkcję czynni-
ka transkrypcyjnego NF-KB poprzez stymulowa-
nie wytwarzania jego naturalnego inhibitora -
1KB (dokładnie jego formy IKB(X).
Podanie GKS powoduje szybkie, przejściowe
zwiększenie liczby neutrofilów we krwi. Spowo-
dowane jest to uwolnieniem do krwi tak zwanej
puli marginalnej - neutrofilów luźno związanych
z śródbłonkiem, przemieszczających się zgodnie
z prądem krwi wzdłuż naczyń krwionośnych.
Zwalnia się ponadto diapedeza neutrofilów
przez ścianę naczyń i ich dystrybucja do tkanek.
Odwrotny efekt, to znaczy zmniejszenie liczby
komórek we krwi po podaniu GKS, obser-
 M l, M2
- ł
Ml.Ol

- M l, 0 2
potencja lny
dav.·ea
77% p rzeżyci e
10-1 tn i prze 2; zepu
(idcnt czn haplol p
Oj CO\ ' ki)

- potencja lny
dawca
49% pr7eżyci~
lO-letrue prze zczcpu
idcntyczn haplolyp
Ml, Ol matczyny

0 1. 2
- biorca

Ryc. 11.1 O. Losy przeszczepu w obrębie rodzeństwa zgodnego w połowie pod względem antygenów trans-
plantacyjnych (zmodyfikowano wg: Burlingham i wsp., 1998) .

. ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .......... . ,

Czy wiesz, że ...

W czasie ciąży matczyne limfocyty mogą się przedostawać do krążenia płodu. Wykazano, że po
urodzeniu wykształca się w stosunku do nich stan tolerancji, czego efektem jest mikrochimeryzm .
Obecność limfocytów matki stwierdza się u niektórych osób nawet wiele lat po urodzeniu. Mikro-
chimeryzm i tolerancja na niedziedziczone antygeny transplantacyjne matki (non-inherited ma- ·
ternal antigens - NIMA) mają określone implikacje kliniczne. Wykazano, że przeszczepy nerki
w obrębie rodzeństwa zgodnego w połowie pod względem antygenów transplantacyjnych prze-
żywają dłużej, jeśli niedziedziczone antygeny transplantacyjne w postaci haplotypu pochodzą od
matki, a nie od ojca (przeżycie przeszczepu przez 1O lat: odpowiednio 77% w porównaniu z 49%)
(ryc. 11.1 O). Przeżycie przeszczepu w pierwszym przypadku jest porównywalne z przeżyciem prze- :
szczepu w obrębie rodzeństwa zgodnego całkowicie pod względem antygenów transplantacyjnych. _:
•• • • • • • • • • • ♦ • ♦ • ♦ • • • • • ♦ • • • • • ♦ •• • ♦ • • • • ••• • • • • ♦ • ••••• • • • • • ' • • • •• •• ♦ ••••• • • ••• • ••••• •••

. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . ...... . ,

Czy wiesz, że ...

Bardzo rzadkim powikłaniem związanym z przeszczepieniem narządów lub tkanek jest rozwój ·
nowotworów z przypadkowo przeszczepionych od dawcy komórek nowotworowych. Szacunko- ·
we ryzyko wynosi 1 przypadek na 2500 przeszczepów. Komórki nowotworowe, mimo różnic
w zakresie antygenów transplantacyjnych, mogą przeżywać i się mnożyć dzięki immunosupresji,
której każdorazowo poddawany jest biorca przeszczepu. Drastycznym przykładem przypadkowe-
go przeniesienia nowotworów był w 1991 roku przypadek 42-letniej kobiety z Kalifornii, która
zmarła z powodu krwotoku mózgu podczas kąpieli. Do przeszczepienia pobrano wiele jej narzą­
dów i tkanek (m.in. nerki, serce, wątrobę, rogówki, skórę i szpik). W ciągu roku co najmniej 4
biorców zmarło z powodu przerzutów czerniaka, który w postaci mikroprzerzutów obecny był
w przeszczepach od nie w pełni zdiagnozowanej pod tym kątem dawczyni .
. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ·• ..... .... ...... ............ .............. . .. .. .

215
wuje się w przypadku bazofilów, eozynofilów
i monocytów. W niewielkim stopniu obniża się
liczba limfocytów, przede wszystkim T. Preferen-
cyjny spadek dotyczy subpopulacji limfocytów
T CD4+. W trakcie leczenia GKS obniża się po-
ziom przeciwciał lgG, lgA i lgM, natomiast po-
ziom lgE nierzadko wzrasta.
11 .31 . - - - - ef
Standardowo immunosupresję u biorców prze-
szczepów narządowych rozpoczyna się w okresie
okołoprzeszczepieniowym (zazwyczaj w przed-
dzień) (tzw. indukcja, określana także leczeniem
indukcyjnym) i kontynuuje przez cały okres funk-
cjonowania przeszczepu (immunosupresja pod-
trzymująca). Celem jest zahamowanie odpo-
wiedzi pierwotnej na antygeny transplantacyjne
i hamowanie reakcji immunologicznych w sto-
sunku do przeszczepu. Choć pacjenci po prze-
szczepieniu mają zwiększone ryzyko zachorowa-
nia na nowotwory z powodu immunosupresji, to
- jak wykazano ostatnio - leki z grupy inhibito-
rów mTOR, niezależnie od działania immunosu-
presyjnego, mogą ograniczać rozwój niektórych
nowotworów. Do grupy tych leków należy siro-
limus i ewerolimus (ryc. 11.11 ). Dołączenie tych
leków do standardowego leczenia immunosu-
presyjnego lub zastąpienie nimi cyklosporyny
bądź takrolimusu powodowało cofanie się mię­
saka Kaposiego, raków skóry, a także poprze-
szczepieniowego zespołu limfoproliferacyjne-
go. Lek z grupy inhibitorów mTOR - temsiroli-
mus - stosowany jest w leczeniu raka nerki.
11.32. ab - - - -

brana literatura
• Becker L.E., Susa I C., Mo rath C. Kidney transplantation across HLA and ABO antibody barriers. Curr.
Opin. Organ Transplant. 18, 445-454, 2013.
• Burlingham W.J., Grailer A.P., Heisey D.M., Claas F.H.J., Norman D., Mohanakumar T., Brennan
D.C., De Fijter H., Van Gelder T., Pirsch J.D., Sollinger H.W., Bean M.A. The effect of tolerance to
noninherited maternal HLA antigens on the survival of renal transplants from sibling donors. N.
Engl. J. Med. 339, 1657-1664, 1998.
• Fuchs E.J. Transplantation tolerance: from theory to clinic. /mmunol. Rev. 258, 64-79, 2014.
• Graff R.J., Duffy B., Xiao H., Radell J., Lentine K.L. The role of the crossmatch in kidney transplan-
tation: past, present and future. J. Nephrol. Therapeutic S4, 2012.
• Griesemer A., Yamada K., Sykes M. Xenotransplantation: immunological hurdles and progress to-
ward tolerance. lmmunol. Rev. 258, 241-258, 2014.
• Kahan B.D. lndividuality: the barrier to optimal immunosuppression. Nature Rev. lmmuno/ogy 3,
831-838, 2003.
• Kauffman H.M., Cherikh W.S., McBride M.A., Cheng Y., Hanto D.W. Post-transplant de novo ma-
lignancies in renal transplant recipients: the past and present. Transplant Int. 19, 607-620, 2006.
• Nowak J., Gronkowska A., Brojer E. Analysis of HLA frequencies in donor population of Unrelated
Bone Marrow Donor and Cord Blood Registry of Institute of Haematology and Blood Transfusion.
Centr.-Eur. J. lmmunol. 27, 97-115, 2002.
• Opelz G., Dohler B. Influence of time of rejection on long-term graft survival in renal transplanta-
tion. Transplantation 85, 661-666, 2008.
• Safinia N., Leech J., Hernandez-Fuentes M., Lechler R., Lombardi G. Promoting transplantation to-
lerance; adoptive regulatory T cell therapy. Clin. Exp. lmmunol. 172, 158-168, 2012.
• Streblow D.N., Orloff S.L., Nelson J.A. Acceleration of allograft failure by cytomegalovirus. Curr.
Opin. lmmunol. 19, 577-582, 2007.
• Van den Hoogen M.W.F. Hilbrands L.B. Use of monoclonal antibodies in renal transplantation.
lmmunotherapy 3, 871-880, 2011.

216
 ~GF, GF, IGF
I -2, IL- 1 - / kotymula ja

\ I { rapamycyna

I kin zam OR I 4flł ---- FKBP 12

®
kmaza
p70. 6

® ®
I 4E-BPJ rl 0-~ ®
l 1
4E-BPI p ~ yklina0
ynteza D
l

~
rybo om

aktywacja tra n lacji ynteza b i ałek

Ryc. 11.11. Mechanizm działania inhibitorów mTOR .

.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . - . . ... . . . . ... . ... . .... . ... . ..... . . - .. . . . .. . . . .... . - ..

,

_: Czy wiesz, że ...

Jedną z pierwszych prób przyczynowego leczenia cukrzycy podjęto w 1893 roku: angielski chirurg ·
W. Williams przeszczepił fragmenty trzustki baraniej 15-letniemu chłopcu ze schyłkową cukrzycą. ·
· Próba skończyła się niepowodzeniem - po kilku dniach chłopiec zmarł. Warto podkreślić, że w tym
czasie nie wiedziano nic o warunkach przyjmowania się przeszczepów ani o odrzucaniu przeszcze-
pów ksenogenicznych. Zaledwie 4 lata wcześniej, w 1889 roku, doniesiono, że u psów i kotów
usunięcie trzustki wywołuje zespół charakterystyczny dla cukrzycy, a przeszczepienie fragmentów
trzustki ratuje zwierzęta od śmierci. Nota bene nazwę „insulina" zaproponowano w 1909 roku •
(dla wydzieliny wysp trzustkowych). Insulinę uzyskano w formie preparatu w 1921 roku. Pierwszą ·
zakończoną częściowym sukcesem transplantację wysp trzustkowych w układzie alogenicznym
(czasowe uzyskanie normoglikemii) dokonano w 1989 roku. W rok później grupa badaczy z Pitts-
burgha (Stany Zjednoczone) wprowadziła protokół immunosupresyjny z takrolimusem bez gliko-
kortykosteroidów, co pozwoliło na przedłużone, w pojedynczych przypadkach ponad roczne,
przeżycie przeszczepionych alogenicznych wysp trzustkowych. Krokiem milowym było wprawa- ·
dzenie do protokołu immunosupresyjnego rapamycyny (sirolimus) w połączeniu z małymi daw-
kami daklizumabu (bez diabetogennych glikokortykosteroidów) w 1999 roku przez grupę
badaczy z Edmonton (Kanada). Jednoczesna optymalizacja czasu pobrania i techniki przeszcze-
piania wysp trzustkowych (dwu- lub trzykrotne przeszczepianie średnio 0,8 mln wysp Langerhan-
sa do żyły wrotnej) pozwoliła na znaczne polepszenie wyników. Odsetek pacjentów z 6-miesięczną
normoglikemią po przeszczepieniu wynosi ponad 50%, jednak po 2 latach wskaźnik ten zmniejsza
·.. się - jedna trzecia pacjentów nie wymaga podawania insuliny po tym czasie.

217
12 Interwencje immunologiczne, modulacjo
odpowiedzi immunologicznej

W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.

12.1. Plazmafereza jest procedurą „wymiany 12.4. Jednym z immunostymulatorów, który

osocza", podczas której pełne osocze lub jego znalazł zastosowanie w klinice i został zare-
składniki są usuwane, a elementy morfotycz- jestrowany jako lek (w dermatologii), jest
ne krwi zwracane z powrotem pacjentowi. Po imikwimod (ryc. 12.2). Lek ten stymuluje wy-
raz pierwszy zastosowano ją leczniczo w: twarzanie TNF-C'i i interferonu przez komórki
a) astmie oskrzelowej opornej na steroidy - układu odpornościowego dzięki interakcji
w celu usunięcia przeciwciał lgE z receptorem, zaznaczonym na rycinie zna-
b) reumatoidalnym zapaleniu stawów - w ce- kiem zapytania:
lu pozbycia się kompleksów immunologicz- a) TLR1
nych b) TLR2
c) posocznicy bakteriami gramujemnymi c) TLR3
d) zatruciu jadem kiełbasianym d) TLR4
e) ciężkim złożonym niedoborze odporności e) TLR7
(SCID) - aby pozbyć się z osocza czynników f) TLR9
su presyjnych
f) makroglobulinemii Waldenstro"ma - w celu
usunięcia nadmiaru przeciwciał i zmniejsze-
12.5. Uzupełnienie diety olejem (tłuszczem)
rybim, zawierającym nienasycone kwasy
nia lepkości krwi
tłuszczowe (co-3), powodowało w próbach
(komentarz) klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym
zapaleniem stawów łagodzenie dolegliwości.
Efekt ten wynikał z:
12.2. Za właściwości immunostymulujące
a) przeciwbólowego działania nienasyconych
i toksyczne lipopolisacharydu (ryc. 12.1) jest
kwasów tłuszczowych
odpowiedzialny(a):
b) utraty masy ciała leczonych pacjentów
a) łańcuch O-specyficzny
i zmniejszenia obciążenia stawów
b) cała część rdzeniowa
c) zmniejszenia wytwarzania IL-1 u leczonych
c) lipid A
pacjentów
d) cała część polisacharydowa
d) wzmożonego wytwarzania kwasu arachidono-
e) zewnętrzna część rdzeniowa
wego z nienasyconych kwasów tłuszczowych
f) wewnętrzna część rdzeniowa
e) zmniejszenia wytwarzania leukotrienu LTB4
przez neutrofile i monocyty
12.3. Syntetyczne oligodeoksynukleotydy za- f) przechodzenia nienasyconych kwasów tłusz­
wierające niemetylowane sekwencje CpG czowych do płynu maziowego
działają immunomodulująco, reagując z re- (komentarz)
ceptorami:
a) dla IL-2
b) FcyR
c) dla witaminy D
d) TLR9
e) dla chemokin
f) dla TNF-(X

(komentarz)

218
 wew nęt rzna czę' crdzeni o a

łańc u h O- p cy ficzn rdzeń lipid

O uki r pro ty
• fo foran
,A, etanolamina
AA kwas th1 zczo

Ryc. 12.1. Struktura lipopolisacharydu.

imiquimod plazma toidalna

komórka d ndrytyczna

-a

Ryc. 12.2. Struktura i działanie imikwimodu, syntetycznej pochodnej imidazolochinolinowej o działaniu im-
munostymulującym i przeciwwirusowym .

. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ·• .. .... . .... . .. .. . . ... . .. ..... . .. .. .. . ... ... .

'"'

· Czy wiesz, że ...

Talidomid, który na początku lat sześćdziesiątych zeszłego wieku został zdyskwalifikowany jako
lek uspokajający w związku z działaniem teratogennym, ma ciekawe właściwości immunomodu-
lujące i przeciwnowotworowe. W 1965 roku stwierdzono jego dużą skuteczność w leczeniu zmian
skórnych w trądzie (erythema nodosum leprosum). Wykazano też jego użyteczność w leczeniu
choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (graft versus host - GVH). Podejmowane są próby
zastosowania talidomidu w chorobach zapalnych i nowotworowych. Jego działanie przeciwza- •
palne wynika przede wszystkim z hamowania wytwarzania TNF-cx. Hamuje także wytwarzanie
IL-6, IL-1 O i IL-12. Efekt przeciwnowotworowy talidomidu jest natomiast związany z ha-
mowaniem wydzielania proangiogennych cytokin (VEGF i bFGF), co ogranicza rozwój naczyń ·
w nowotworze. W roku 2006 talidomid został zaaprobowany do leczenia szpiczaka mnogiego.
Pochodna talidomidu - lenalidomid - jest stosowana do leczenia szpiczaka, a także w zespole
m ielodysplastycznym .

. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. ,. ............................... .. .

219
12.6. Jedną z roślin zawierających związki 12.9. Dipeptyd muramylowy {MDP) jest
immunologicznie czynne o charakterze im- związkiem pochodzącym ze ściany bakterii
munostymulantów jest jeżówka (Echinacea) z rodzaju Mycobacterium, mającym właści­
{ryc. 12.3): wości adiuwantowe i immunostymulujące.
a) surowcem do produkcji preparatów jeżówki W skład tego związku wchodzą:
może być korzeń tej rośliny a) dwa aminokwasy + cząsteczka kwasu tłusz­
b) roślina ta rośnie w klimacie gorącym i, z po- czowego
wodu szczególnych wymagań klimatycznych, b) dwa aminokwasy + cukier prosty
nie jest możliwe uprawianie jej w Polsce c) trzy aminokwasy, z których jeden jest niety-
c) jest spokrewniona z kaktusami pową formą acetylowaną
d) nie podaje się preparatów jeżówki pozajelito- d) dwa różne łańcuchy peptydowe + fosfatydy-
wo, w postaci iniekcji locholina
e) podstawowym składnikiem immunostymulują­ e) dwa łańcuchy peptydowe tworzące homodi-
cym jeżówki jest di peptyd muramylowy (MOP) mer
f) preparaty jeżówki mogą być stosowane f) łańcuch białkowy, w którego skład wchodzą
wspomagająco w terapii nawracających in- dwie homologiczne domeny
fekcji dróg oddechowych
(komentarz) 12.1 O. Probiotykami określa się żywe mi-
kroorganizmy wywierające korzystny wpływ
na zdrowie. Podaje się je leczniczo lub jako
12.7. Preparatem bakteryjnym, o udowod-
uzupełnienie właściwej diety {na przykład
nionym działaniu immunostymulującym, ko-
rzystnym w prewencji nawracających zaka- w jogurtach). Do probiotyków należą bakte-
rie z rodzaj u:
żeń w obrębie układu oddechowego jest:
a) inozyna pranobeks a) Proteus
b) Lactobacillus
b) filgrastym
c) Bifidobacterium
c) lewamizol
d) biostymina d) Propionibacterium
e) Ribomunyl
e) Fusobacterium
f) Streptobacil/us
f) lscador
(komentarz)
12.11. Niektóre pierwiastki śladowe są nie-
zbędne do prawidłowego funkcjonowania
12.8. Pełny adiuwant Freunda {complete różnych narządów i układów, w tym także
Freund's adjuvant - CFA), stosowany w bada- układu odpornościowego. Jeden z nich:
niach na zwierzętach, nie jest dopuszczony • wpływa na czynność śledziony i wątroby,
do użycia u ludzi, ponieważ: • jest istotny dla funkcji enzymu krwinek bia-
a) powoduje powikłania neurologiczne w po- łych - peroksydazy glutationowej,
staci zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych • ochrania komórki naskórka przed destruk-
b) hamuje silnie odpowiedź typu humoralnego cyjnym wpływem ultrafioletu,
c) olej parafinowy zawarty w adiuwancie może • może zmniejszać ryzyko zachorowania na
być przyczyną biegunek niektóre nowotwory,
d) wywołuje stan czasowej areaktywności na • jego niedobór powoduje kardiomiopatię.
prątki gruźlicy Tym pierwiastkiem jest:
e) powoduje czasem powstawanie ziarniniaków a) cynk
w miejscu wstrzyknięcia b) fluor
f) powoduje zapalenie żył c) kobalt
d) selen
e) miedź
f) molibden

220
 Ryc. 12.3. Kwiaty jeżówki purpurowej.

A •

Ryc. 12.4. A. Obraz mikroskopowy komórek płynu z płukania oskrzelowopęcherzykowego (BALF) w normie
(barwienie metodą Maya-Grunwalda-Giemsy) (A) oraz od osoby palącej (B) (dzięki uprzejmości prof.
J. Domagały-Kulawik).

benzo[ a ]piren NNK

Ryc. 12.5. Najważniejsze karcynogeny papierosowe, których działanie rakotwórcze udowodniono u zwie-
rząt doświadczalnych. A. Policykliczny aromatyczny węglowodór: benzo[a]piren (20-40 ng w dymie
z 1 papierosa). B. N-nitrozoamina: 4-(metylonitrozoamino)-1-(3-pirydylo)-1-butanon (NNK) (80-770 ng
w dymie z 1 papierosa) .

... .. . . . . . . . ·• ................................................................... .. .
.: Czy wiesz, że ...
Palenie papierosów w istotny sposób zmienia funkcje układu odpornościowego, szczególnie - co
jest oczywiste - w układzie oddechowym. Na podstawie badań płynu z płukania oskrzelowo-
pęcherzykowego (BALF - bronchoalveolar lavage fluid) u zdrowych osób palących, w porównaniu
z niepalącymi, stwierdzono na przykład spadek funkcji komórek NK, wzrost liczby limfocytów
T CD8+ oraz około 3-krotne zwiększenie liczby makrofagów (jednak o osłabionej czynności)
(ryc. 12.4). Te ostatnie stanowią 80-90% krwinek białych, których odzyskuje się w procedurze
płukania ogółem 3-4 mln. U nałogowych palaczy obserwuje się także wyższy poziom limfocy-
tów we krwi. Wydaje się, że na częstsze występowanie raka płuc u palaczy ma wpływ, oprócz
karcynogenów zawartych w dymie papierosowym (ryc. 12.5), supresyjne działanie palenia na
układ odpornościowy.

♦ •• • ••••••• • • • • • ••••• • • • • • • • • • ••• • ••• • • • ••••••••••• • • • ••••••••••• • ••••••••••••••••

221
12.12. Niektóre witaminy w istotny sposób
oddziałują na funkcje układu odpornościo­
wego. Jedna z nich promuje między innymi
rozwój makrofagów i stymuluje wytwarzanie
peptydów antybakteryjnych. Tą witaminą
jest:
a) witamina C
b) witamina B1
c) kwas foliowy
d) witamina B6
e) witamina K
f) witamina D3
(komentarz)
dpowiedzi i komentarze
12.1.-----f
Makroglobulinemia Waldenstró ma jest chorobą
rozrostową układu chłonnego, w której komórki
nowotworowe wytwarzają duże ilości przeciw-
ciał lgM o charakterze monoklonalnym. U cho-
rych stwierdza się bardzo wysoki poziom tych
przeciwciał we krwi (powyżej 1 O mg/ml) i często
zwiększoną lepkość osocza krwi (zespół nad-
miernej lepkości). Przeciwciała lgM mogą opła­
szczać powierzchnię płytek krwi, co hamuje ich
prawidłową funkcję i sprzyja krwawieniom (na
przykład w obrębie siatkówki). Makroglobuline-
mię Waldenstróma leczy się, podając chemiote-
rapeutyki. Doraźnie, w zespole nadmiernej lep-
kości, bardzo dobre efekty przynosi plazmafere-
za, w wyniku której poprawia się perfuzja w na-
rządach. Plazmaferezę w tym schorzeniu stosuje
się od ponad pięćdziesięciu lat.
12.2. - - C - - -
12.3. - - - d - -
Syntetyczne oligodeoksynukleotydy zawierające
niemetylowane sekwencje CpG (C - cytydyna,
G - guanozyna) - CpG-ODN (nazywane także
ISS-ODN - immunostimulatory sequence oligo-
deoxynucleotides) - wiążą się z receptorami
Toli-podobnymi TLR9, naśladując działaniem
bakteryjny i wirusowy DNA. W zależności od
działania na komórki układu odpornościowego
222
12.13. Podczas wysiłku fizycznego:
a) poziom neutrofilów we krwi obniża się, po
czym wraca do normy w trakcie spoczynku
b) poziom neutrofilów podnosi się i czasowo
utrzymuje się podwyższony w trakcie spo-
czynku
c) poziom limfocytów, podobnie jak neutrofi-
lów, obniża się
d) poziom limfocytów najpierw ponosi się, po
czym - po wysiłku - spada poniżej poziomu
wyjściowego
e) przejściowo spada poziom komórek NK
f) poziom przeciwciał lgG, lgM i lgA we krwi
podwyższa się
(komentarz)
człowieka wyróżnia się 3 podstawowe klasy
CpG-ODN: A, B i C. CpG-ODN klasy A stymulują
silnie wydzielanie IFN-a, a także IL-12, przez
plazmacytoidalne komórki dendrytyczne. Nato-
miast CpG-ODN klasy B oddziałują preferencyj-
nie na limfocyty B: indukują ekspresję w tych
komórkach cząsteczek CD40, CD69, CD80 i MHC
klasy 11, stymulują wydzielanie IL-6 i IL-1 O oraz
proliferację. CpG-ODN klasy C łączą cechy obu
poprzednich typów CpG-ODN. Ze względu na
silne działanie immunostymulujące, CpG-ODN
mogą znaleźć zastosowanie jako adiuwanty
w produkcji szczepionek, w profilaktyce chorób
zakaźnych i uzupełniającym leczeniu chorób no-
wotworowych. Ponieważ stymulują wytwarza-
nie cytokin hamujących reakcje nadwrażliwości
typu I, mogą również być wykorzystywane
w profilaktyce i leczeniu chorób alergicznych
(ryc. 12.6).
12.4. - - - - e -
12.5. - - C - e -
Wielonienasycone kwasy tłuszczowe rodziny co-3
(n-3), których jest szczególnie dużo w oleju ry-
bim (między innymi kwas timnodonowy - EPA
i cerwonowy - DHA), mogą modulować funkcje
układu odpornościowego. U zwierząt doświad­
czalnych wzbogacanie karmy o olej rybi zmniej-
szało między innymi odpowiedź limfocytów na
 profilaktyka chorób za ażn eh
i pa ożytniczych
Q-:0
~ ~ Ott

yty ~
oligodeok ·ynukleot d patog ny
zawi rają c nicmctylo~ an mono
ekv en je 'p makrofagi V
( pG-0D
immunoterapia no otworów

nowotwór

komórki
antygen.
prezentujące 1
limfo·yty B

l komórki tu m

Ryc. 12.6. Potencjalne zastosowanie syntetycznych oligodeoksynukleotydów zawierających niemetylowa-

ne sekwencje CpG w klinice .

. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ·• ......... . ....................... .......... .

'"'

Adresy internetowe
I http://www.k-faktor.com/thalidomide - historia talidomidu
I http://ncifrederick.cancer.gov/research/brb - adres Biological Resource Branch NCI
... . ............................... •· ... . ... . ........... ........................... .. .
,

223
mitogeny, obniżało aktywność komórek NK oraz
zmniejszało wytwarzanie IL-2 przez limfocyty.
Podobne efekty obserwowano u ludzi, u których
przez kilka tygodni uzupełniano dietę o olej rybi:
zmniejszenie zdolności limfocytów do prolifera-
cji oraz osłabienie zdolności do wytwarzania pro-
zapalnych cytokin przez monocyty (IL-1, IL-6
i TNF-a). Część z tych zjawisk jest związana praw-
dopodobnie z hamowaniem aktywacji inflama-
somu NLPR3 przez kwasy co-3. Wykazano
również zmniejszenie zdolności do chemotaksji
neutrofilów i monocytów, wynikające prawdo-
podobnie ze zmniejszania wytwarzania leukotrie-
nu LTB4. Łagodne właściwości immunomodu-
lujące (przeciwzapalne) nienasyconych kwa-
sów tłuszczowych co-3 mogą być użyteczne
w leczeniu wspomagającym niektórych prze-
wlekłych schorzeń zapalnych, szczególnie
o podłożu autoimmunizacyjnym. U pacjentów
z reumatoidalnym zapaleniem stawów stoso-
wanie diety wzbogaconej o olej rybi powodo-
wało złagodzenie objawów chorobowych,
takich jak sztywność poranna i bolesność sta-
wów. Nienasycone kwasy z grupy co-6 nie wy-
kazują korzystnego działania (ryc. 12. 7).
Hamujący wpływ nienasyconych kwasów tłusz­
czowych co-3 na aktywność komórek żernych oraz
obniżanie przez te kwasy wytwarzania TNF-a
i innych cytokin może mieć również znaczenie
w łagodzeniu kacheksji u pacjentów z nowotwo-
rami. Stwierdzono, że podawanie wieloniena-
syconego kwasu tłuszczowego -timnodonowe-
go chorym na raka trzustki hamowało postępują­
cy spadek masy ciała, związany z rozwojem
nowotworu.
12.6. a - - - - f
Preparaty jeżówki, przede wszystkim z gatun-
ków f. purpurea (purpurowa) i f. angustifolia
(wąskolistna) zaliczane są obecnie w medycynie
niekonwencjonalnej, a także ostatnio w lecznic-
twie oficjalnym, do najczęściej używanych ro-
ślinnych środków o działaniu immunostymu-
lującym. Preparaty jeżówki mogą być stosowane
zarówno w postaci doustnej (wyciągi alkoholo-
we, tabletki), jak i pozajelitowo -w postaci iniek-
cji, oraz zewnętrznie (maści, żele). Surowcem do
produkcji preparatów jeżówki może być korzeń
(kłącze), ziele lub cała roślina. W badaniach
in vitro i in vivo stwierdzono, że preparaty jeżów­
ki wzmagają między innymi aktywność fagocy-
224
tarną granulocytów oraz stymulują wytwa-
rzanie interferonów. Roślina ta pochodzi z Ame-
ryki Północnej i z powodzeniem można ją upra-
wiać w Polsce. Poszczególne gatunki jeżówki
różnią się pod względem aktywnych składni­
ków. Najsilniej działające immunostymulujące
składniki jeżówki to pochodne kwasu kawowe-
go: kwas cychorynowy i echinakozyd oraz poli-
sacharydy.
12.7.----e-
Ribomunyl zawiera rybosomalne i błonowe frak-
cje bakterii Klebsiella pneumoniae, Streptococ-
cus pneumoniae i Streptococcus pyogenes i jest
stosowany wspomagająco w nawracających lub
przewlekłych infekcjach uszu, gardła, oskrzeli
i innych zakażeniach dróg oddechowych u dzieci
i dorosłych. Immunostymulujące działanie rybo-
somów bakteryjnych wykazano po raz pierwszy
w 1965 roku (badania dotyczyły rybosomów
Mycobacterium tuberculosis). lmmunostymulu-
jąco działają też inne preparaty złożone, takie
jak lsmigen i Broncho-Vaxom, o podobnym za-
stosowaniu jak Ribomunyl, zawierające liofilizo-
wane szczepy bakteryjne (m.in. Haemophilus
influenzae, Streptococcus pyogenes, Staphylo-
coccus aureus).
12.8. - - - - e -
12.9. - b - - - -
12.1 O. - be - - -
12.11. - - - d - -
12.12.-----f
Witamina D, a konkretnie jej aktywna forma -
1,25(0HhD 3 (kalcytriol) ma od dawna stwier-
dzone działanie immunomodulujące. Witami-
na D jest wytwarzana w warunkach fizjolo-
gicznych przede wszystkim w skórze, jako
cholekalcyferol, pod wpływem światła sło­
necznego z 7-dehydrocholesterolu. Uczynnia-
na jest z udziałem wątroby i nerek do
1,25(0H}iD3 . Ta forma aktywna witaminy D3
może być też doraźnie syntetyzowana bezpo-
 nazwa kwasu C:PW* typ kwasu struktura

stearynowy 18:0 nasycony H C~ COOH

3

oleinowy 18: I jednonienasycony H C~ COOH

3

linolowy 18:2 wieloni enasycony ( 0) -6) H3C~ COOH

a -linolenowy 18: 3 wielonienasycony ( 0) -3) H C~ COOH

3

y-linolenowy 18: 3 wielonienasycony ( 0) -6) H 3C~ - - - COOH

timnodonowy 20:5 wielonienasycony (ffi -3) COOH

(EPA)
cerwonowy 22:6 wieloni enasycony (ffi -3) H 3C - COOH
(DHA)

Ryc. 12.7. Struktura reprezentatywnych kwasów tłuszczowych o fizjologicznym znaczeniu. *Liczba atomów
węgla : liczba podwójnych wiązań.

witamina (retinol ligand elektyny

limf< cyt T
l R9 R4
efektorowy
retinal
l ~ d hy<lr g naza
retinalowa
kwa retinojmvy

dziewic½
:z
limfocyt Treg
limfocyt / (+~

~
(-)
komórka dendrytyczna limfocyt Th 17
bł ny ~luz v ej j lita
kwa retinojO\ y

Ryc. 12.8. Wpływ kwasu retinojowego (pochodnej witaminy A) wytwarzanego przez komórki dendrytyczne
błon śluzowych na fenotyp limfocytów T. Kwas retinojowy indukuje w limfocytach T ekspresję cząsteczek
związanych z zasiedlaniem jelit i obniża ekspresję cząsteczek niezbędnych do zasiedlania skóry .

. . - ................ . .. ... . ... . .. .. .. ......... . .. .. .. ..... . .. .. ..... . . ..... . .... .. . .

: · Czy wiesz, że ...
· Witamina A jest konieczna do prawidłowej funkcji nabłonków. Od dawna wiadomo jednak, że
witamina A i związki pokrewne z grupy retinoidów działają immunomodulująco, między innymi
wpływają na wytwarzanie przeciwciał i stymulują funkcje limfocytów T cytotoksycznych. Działają
one również przeciwzapalnie, co wynika z promowania rozwoju limfoctytów Treg kosztem Th17. ·
Wykazano to na przykładzie kwasu retinojowego, wytwarzanego przez komórki dendrytyczne
błony śluzowej jelita. Wytwarzany miejscowo kwas retinojowy wzmaga ponadto ekspresję inte-
gryny a4~7 i receptora dla chemokin CCR9 na limfocytach T (ryc. 12.8). Umożliwia to limfocytom
T, po ich wyjściu na obwód, wtórny powrót do tkanki limfatycznej związanej z jelitami (GALT) .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .. . .
·•

225
średnio w różnych tkankach, ponieważ ko-
mórki nabłonkowe (w tym keratynocyty),
a także makrofagi i komórki dendrytyczne
ujawniają ekspresję enzymu a,-hydroksylazy.
Działa wówczas auto- i parakrynowo.
lmmunomodulujące właściwości 1,25(0HhD3
ujawniono już w latach osiemdziesiątych zesz-
łego stulecia. Ogólnie 1,25(0HhD3 działa
wzmagające na rozwój odporności nieswois-
tej - jest czynnikiem promującym różnicowa­
nie makrofagów z monocytów, nasilającym
właściwości żerne tych komórek i stymulują­
cym wytwarzanie czynników przeciwbakteryj-
nych (ryc. 12.9). Stwierdzono również, że
stymuluje ona wytwarzanie peptydów anty-
mikrobowych przez komórki nabłonkowe.
Z drugiej strony 1,25(0HhD3 ogranicza doj-
rzewanie komórek dendrytycznych i rozwój
odporności nabytej. To ostatnie działanie jest
wypadkową wpływu niedojrzałych (tolero-
gennych) komórek dendrytycznych na limfo-
cyty (np. promowania rozwoju limfocytów
Treg) i bezpośredniego hamowania funkcji
limfocytów przez 1,25(0HhD 3 . Witamina ta:
• hamuje proliferację limfocytów B, wytwarza-
nie lgG i różnicowanie plazmocytów,
• ogranicza rozwój limfocytów Th1 i Th17, prze-
suwając równowagę w kierunku Th2 i Treg,
• zmniejsza wytwarzanie przez limfocyty IL-2
i IFN-y,
• ogranicza cytotoksyczność limfocytów Tc.
Hamujące działanie 1,25(0H}iD 3 na antyge-
nowo swoistą odpowiedź immunologiczną,
przede wszystkim typu komórkowego, w kon-
tekście antyproliferacyjnego działania tej wi-
taminy na różne komórki, stało się podstawą
do podjęcia prób jej użycia w profilaktyce i le-
czeniu chorób autoimmunizacyjnych, takich
jak stwardnienie rozsiane i RZS. Pochodne wi-
taminy D są stosowane z powodzeniem w le-
czeniu uzupełniającym łuszczycy, natomiast
ewentualna użyteczność suplementacji wita-
226
miny D w stwardnieniu rozsianym i RZS wyma-
ga dalszych badań. Podobnie nierozstrzy-
gnięta jest kwestia, mimo wielu przesłanek,
związku wysokiego wskaźnika zachorowania
na alergię w wielu krajach z niedoborem wita-
miny D w diecie.
12.13. - b - d - -
Wysiłek i aktywność fizyczna w znacznym stop-
niu wpływają na funkcję układu odpornościowe­
go, w zależności od intensywności ćwiczeń.
Wpływ krótkotrwałego wysiłku na niektóre pa-
rametry immunologiczne przedstawiono na ryci-
nie 12.1 O. W przypadku długotrwałej, regularnej
aktywności fizycznej ujawnia się przeciwzapalny
efekt ćwiczeń, co ma korzystne znaczenie na
układ krążenia (spowolnienie procesów miaż­
dżycowych) i dalekosiężne skutki metaboliczne
(np. opóźnienie lub zapobieżenie rozwojowi cu-
krzycy typu 2). Regularny trening zwiększa mię­
dzy innymi poziom limfocytów Treg we krwi,
a obniża frakcję nieklasycznych (,,patrolują­
cych") monocytów o właściwościach promują­
cych stan zapalny. Na przeciwzapalny efekt
aktywności fizycznej wpływa również wytwarza-
nie w większej ilości takich hormonów, jak kor-
tyzol i adrenalina oraz związane zazwyczaj
z wysiłkiem zmniejszenie masy tkanki tłuszczo­
wej trzewnej, która jest źródłem prozapal-
nych adypokin (TNF-Cl, IL-6, chemokiny MCP-1)
oraz zasiedlona jest głównie przez makrofagi ty-
pu M1. W warunkach regularnego uprawiania
ćwiczeń fizycznych wytwarzane są w większej
ilości i przedłużonym czasie takie cytokiny, jak
IL-1 O i IL-1 Ra. Wytwarzane są one wtórnie w sto-
sunku do przejściowego, czasem bardzo wyso-
kiego poziomu IL-6, związanego bezpośrednio
z wysiłkiem. Poziom ten może - przy bardzo in-
tensywnym wysiłku - wzrastać w porównaniu
do sytuacji wyjściowej nawet stukrotnie (!).
 monocyt - proliferacja (t)
- wytwarzanie peptydów
antymikrobowych (t)
- ekspresja cząsteczek kostymulujących
CD40, CD80, CD86 ( J,)
- wytwarzanie cytokin
- wytwarzanie peptydów A
I -~ ' IL-8, TNF-a (1)
antymikrobowych (t)
- fagocytoza et)
- wytwarzanie cytokin
IL-1 , IL-6, IL-8, IL-12 , OH
TNF-a(J-)

- wytwarzanie cytokin IL-10, TGF-~ (t)

- ekspresja cząsteczek kostymulujących
HO i innych CD la, CD14, CD40, CD83 , CD86 ( J,)
1,25(OH) 2 D3 (kalcytriol)

Ryc. 12.9. Wpływ aktywnej formy witaminy D - 1,25(0HkD3 (kalcytriol) na monocyty.

A neutrofile
CD16
CD8
CD3
CD4
C,j

il 100% CD19
~
limfocyty
przed w trakcie po przed w trakcie po
wysiłek fizyczny wysiłek fizyczny
C D IL-6
IL-1

TNF-a

------------------ IM
~ I:A
" - - - - - - - - - - - - , . - - lgG
przed w trakcie po przed w trakcie po
wysiłek fizyczny wysiłek fizyczny

Ryc. 12.1 O. Zachowanie się niektórych parametrów immunologicznych we krwi przed wysiłkiem, w takcie
wysiłku i po jego zakończeniu (wg: Hoffman-Goetz i Pedersen, 1994, za zgodą wydawnictwa Elsevier).

227
 brana literatura
• Baumjohann D., Ansel K.M. MicroRNA-mediated regulation ofT hel per cell differentiation and plas-
ticity. Nature Rev. lmmunol. 13, 666-678, 2013.
• Calder P.C. The use of n-3 polyunsaturated fatty acids as therapeutic agents for inflammatory
diseases. lmmun. Endoc. Metab. Agents Med. Chem. 9, 45-54, 2009.
• Dimeloe S., Nanzer A., Ryanna K., Hawrylowicz C. Regulatory T cells, inflammation and the allergic
response - the role of glucocorticoids and vita min D. J. Steroid Biochem. Mo/ee. Biot. 120, 86-95,
201 O.
• Gleeson M., Bishop N.C., Stensel D.J., Lindley M.R., Mastana S.S., Nimmo M.A. The anti-inflamma-
tory effects of exercise: mechanisms and implications for the prevention and treatment of disease.
Nature Rev. lmmunol. 11, 607-615, 2011.
• Goldrosen M.M., Straus S.E. Complementary and alternative medicine: assessing the evidence for
immunological benfits. Nature Rev. lmmunol. 4, 912-921, 2004.
• Hart P.H., Gorman S., Finlay-Jones J.J. Modulation of the immune system by UV radiation: more
than just the effects of vitamin D? Nature Rev. lmmunol. 11, 584-596, 2011.
• Hewison M., Freeman L., Hughes S.V., Evans K.N., Bland R., Eliopoulos A.G., Kilby M.D., Moss
P.A.H., Chakraverty R. Differentia I regulation of vita min D receptor and its ligand in human mono-
cyte-derived dendritic cells. J. lmmunol. 170, 5382-5390, 2003.
• Higgins D., Marshall J.D., Traquina P., Van Nest G., Livingston B.D. lmmunostimulatory DNA as
a vaccine adjuvant. Expert Rev. Vaccines 6, 747-759, 2007.
• Hoffman-Goetz L., Pedersen B.K. Exercise and the immune system: a model of the stress response?
lmmunol. Today 15, 382-387, 1994.
• McKenzie R.C., Rafferty T.S., Beckett G.J. Selenium: an essential element for immune function. /m-
munol. Today 19, 342-345, 1998.
• Mora J.R., lwata M., von Andrian U.H. Vita min effects on the immune system: vitamins A and D take
centre stage. Nature Rev. lmmunol. 8, 685-698, 2008.
• Prescott S.L., Bjorksten B. Probiotics for the prevention or treatment of allergic diseases. J. Allergy
Clin. lmmunol. 120, 255-262, 2007.
• Shaw A.C., Goldstein D.R., Montgomery R.R. Age-dependent dysregulation of innate immunity.
Nature Rev. lmmunol. 13, 875-887, 2013.
• Shephard R.J. Overview of the epidemiology of exercise immunology. lmmunol. Cell Biot. 78, 485-
-495, 2000.
• Varnvakas E.C., Blajchman M.A. Deleterious clinical effects of transfusion-associated immunomo-
dulation: fact or fiction? Blood 97, 1180-1193, 2001.
• Weksler M.E., Pawelec G., Franceschi C. lmmune therapy for age-related diseases. Trends lmmunol.
30, 344-350, 2009.

228
Tabela 12.1. Mianownictwo immunomodulatorów pochodzenia endogennego

Rodzaj immunomodulatora Końcówka w nazwie Przykład*

Analogi i pochodne interleukin -kin

IL-1 -na kin
IL-1et -onakin pitonakin
IL-1 ~ -benakin mobenakin
IL-2 -leu kin aldesleukin, teceleukin
IL-3** **
IL-4 -traki n binetrakin
IL-5 -penkin
IL-6 -exakin atexakin et
IL-7 -eptakin
IL-8 -octakin emoctakin
IL-9 -nona kin
IL-1 O -decakin ilodecakin
IL-11 -elvekin oprelvekin
IL-12 -dodekin edodekin et
IL-13 -tredekin cintredekin
IL-18 -octadekin iboctadekin
Antagoniści receptorów dla interleukin -kinra
Antagonista IL-1 R -nakinra anakinra
Antagonista IL-4R -rakinra pitrakinra

Inne cząsteczki blokujące -camra tremacamra

Antagonista ICAM-1
Rozpuszczalne białka pochodne -cept
receptorów
IL-1 R -nacept rilonacept
IL-4R -kincept a Itra ki ncept
TACI (receptor dla APRIL i BAFF) -tacicept atacicept
Receptor dla TN F-et -nercept etanercept
Receptor dla interferonu -farcept pifarcept
VEGFR -bercept afl ibercept, ziv-afl ibercept
LFA-3 (receptor dla CD2) -facept alefacept
Receptor dla dopełniacza, np. CR1 -cocept mirococept
CTLA-4 (receptor dla CD80 i CD86) -tacept abatacept, belatacept
Receptor dla wirusów -vircept alvircept (CD4 - receptor dla
wirusa HIV)
Czynniki wzrostowe -ermin
CNTF -clermin dapiclermin
EGF -dermin murodermin
FGF (KFG) -fermi n ersofermin (palifermin)
IGF -sermin mecasermin
PDGF -plermin becaplermin
TGF -termin cetermin
BMP -otermin dibotermin et
TNF-et -nermin tasonermin, sonermin
VEGF -bermin talbermin

Czynniki stymulujące powstawanie

kolonii w szpiku -stim
G-CSF -grastim filgrastim, lenograstim,
nartograstim
M-CSF -mostim mirimostim
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - cd.tabeli nas. 230

229
Tabela 12.1. Mianownictwo immunomodulatorów pochodzenia endogennego (cd.)

Rodzaj immunomodulatora Końcówka w nazwie Przykład*

GM-CSF -gramostim sargramostim, molgramostim,

regramostim, ecogramostim
Trombopoetyna -plostim romiplostim
IL-3 (plejotropowy CSF) -plestim daniplestim
SCF (czynnik komórek macierzystych) -cestim ancestim
Koniugaty dwóch CSF -distim milodistim, levidistim
Antagonista PAF -pafant apafant, dacopafant, tulopafant,
lexipafant

Ważniejsze skróty: BMP - białko morfogenetyczne kości, CNTF - rzęskowy czynnik neurotrofowy, EGF - czynnik wzrostu
naskórka, FGF - czynnik wzrostu fibroblastów, IGF - insulinopodobny czynnik wzrostu, KGF - czynnik wzrostu keratyno-
cytów, PAF - czynnik aktywujący płytki, PDGF - płytkopochodny czynnik wzrostu, TGF - transformujący czynnik wzrostu,
TACI - przezbłonowy aktywator i interaktor CAML, TNF - czynnik martwicy nowotworu, VEGF - czynnik wzrostu śródbłonka
naczyń.
*Utrzymano mianownictwo anglojęzyczne, wytłuszczono preparaty zarejestrowane jako leki .
** IL-3, jako plejotropowy CSF, jest umieszczona w grupie czynników stymulujących powstawanie kolonii w szpiku.

230
] ] IMMUNOLOGIA
,
I IMMUNOTERAPIA
NOWOTWOROW
,
<TUALNOSCI
I. W ciągu ostatnich lat wiele badań koncen-
trowało się na próbach wytłumaczenia zja-
wiska „ucieczki" nowotworu spod nadzoru
immunologicznego oraz dotyczyło lokalnej
immunosupresji w guzie. Mechanizmy immu-
nosupresyjne na poziomie tkanki nowotwo-
rowej są jednym z głównych ograniczeń
i niepowodzeń immunoterapii nowotworów.
Warto na marginesie podkreślić, że rozwój no-
wotworu, od stadium pojedynczych stransfor-
mowanych komórek do fazy klinicznej, często
z przerzutami, to proces kilkudziesięcioletni.
W trakcie tego procesu dochodzi z jednej stro-
ny do selekcji klonów komórek o niekontrolo-
wanych możliwościach proliferacji, a z drugiej
strony do wytłumienia immunologicznych
reakcji obronnych w mikrośrodowisku guza.
Sprzyja temu stałe niedotlenienie, pozakomór-
kowa akumulacja adenozyny, podwyższony
poziom kwasu mlekowego i obniżone pH. Za
blokowanie odpowiedzi immunologicznej
w nowotworze odpowiedzialnych jest wiele
mechanizmów. W ostatnim czasie podkreśla
się między innymi rolę enzymu 2,3-dioksyge-
nazy indoloaminy (IDO), który rozkłada trypto-
fan. Enzym ten wytwarzany jest przez komórki
nowotworowe, ale także przez komórki dend-
rytyczne, makrofagi oraz opisane niżej komór-
ki MDSC. Niedobór tryptofanu upośledza
w znacznym stopniu aktywację limfocytów
w guzie. W onkologii podejmowane są próby
kliniczne blokowania tego enzymu.
Promowanie rozwoju nowotworu wynika rów-
nież z działania mieloidalnych komórek supre-
sorowych (myeloid-derived suppressor cells -
MDSC). W puli tej mieszczą się dwa główne ro-
dzaje komórek: monocytarne MDSC i granulo-
cytarne MDSC, z których szczególnie silnym
potencjałem immunosupresyjnym cechuje się
populacja monocytarnych MDSC. Trwają
intensywne badania nad charakterystyką i bio-
logią tych komórek. MDSC wywierają efekt su-
presyjny przede wszystkim za pośrednictwem
232
mediatorów: cytokin (IL-1 O, TGF-~), w tym che-
mokin (CCL3, CCL4, CCL5), enzymów (IDO, ar-
ginaza 1), a także reaktywnych związków tlenu
(ROI). MDSC hamują odpowiedź immunolo-
giczną praktycznie na każdym etapie: indukcji
(hamowanie dojrzewania i aktywacji komórek
dendrytycznych), fazy efektorowej (ogranicza-
nie proliferacji limfocytów Tc, hamowanie cy-
totoksyczności), a także regulacji (stymulacja
rozwoju limfocytów T regulatorowych - Treg).
Oprócz komórek MDSC, limfocytów Treg i ma-
krofagów M2, komórkami wspomagającymi
proces nowotworzenia są fibroblasty towarzy-
szące nowotworowi (CAF - cancer-associated
fibroblasts). CAF stanowią pulę komórek w mi-
krośrodowisku nowotworu różniących się od
zwykłych fibroblastów z innych tkanek. Po-
wstają pod wpływem wytwarzanych miejsco-
wo cytokin: TGF-~, MCP-1, PDF, FGF i wspo-
magają w nowotworze zarówno remodelowa-
nie podścieliska, jak i angiogenezę.
li. Stosowane aktualnie metody immunoterapii
nowotworów pełnią zasadniczo rolę uzupeł­
niającą w stosunku do terapii konwencjonal-
nych. Potencjał terapeutyczny cytokin jest
ograniczony ich toksycznością, a spośród
wielu prób testujących tzw. szczepionki prze-
ciwnowotworowe umiarkowanym sukcesem
zakończyło się wprowadzenie do terapii raka
gruczołu krokowego komórek dendrytycz-
nych (rejestracja szczepionki Provenge (si pu-
leucel-T) w 201 O roku w Stanach Zjednoczo-
nych). Wydaje się jednak, że w niedługim cza-
sie dojdzie do istotnego postępu w immu-
noterapii nowotworów u człowieka. Dwie
formy leczenia wydają się bardzo obiecujące:
terapia immunostymulującymi przeciwciała­
mi monoklonalnymi i adoptywna terapia
z użyciem limfocytów.
• Immunostymulujące przeciwciała mają za
zadanie pobudzić lub wzmocnić swoistą odpo-
wiedź immunologiczną. W grupie tej mieszczą
się 2 rodzaje przeciwciał:
 - blokujące cząsteczki zaangażowane w ha-
mowanie aktywacji limfocytów, czyli, mó-
wiąc obrazowo, ,,wyłączające hamulec",
- działające agonistycznie w stosunku do cząs­
teczek kostymulujących, czyli nasilające ak-
tywność limfocytów.
Przeciwciała pierwszego rodzaju obejmują mię­
dzy innymi ipilimumab - przeciwciało anty-
-CTLA-4, zarejestrowane w leczeniu czerniaka
(w 2011 r.) oraz tremelimumab - przeciwciało
o podobnej swoistości badane w zaawansowa-
nych próbach klinicznych. Testowane są kolej-
ne przeciwciała z tej grupy: niwolumab,
pidilizumab i lambrolizumab (anty-PD-1) oraz
BM5936559 (anty-PD-L 1). Przeciwciała agonis-
tyczne to np. dacetuzumab (anty-CD40) i ure-
lumab (anty-CD137). Badania nad użyciem
agonistycznych przeciwciał w onkologii są
mnieJ zaawansowane.
• Impulsem do podawanie limfocytów pacjen-
tom z nowotworami było uzyskanie w formie
rekombinowanej IL-2 - głównego czynnika
wzrostu limfocytów (a także stymulatora ak-
tywności komórek NK). W latach osiemdziesią­
tych zeszłego wieku podawano pacjentom
komórki LAK (lymphokine-activated killer
cel Is), a także namnożone w warunkach in vitro
limfocyty naciekające guz (tumor infiltrating
lymphocytes - TIL). Aktualnie, dzięki dopraco-
waniu preparatyki komórek, ich genetycznej
modyfikacji oraz odpowiedniego doboru i przy-
gotowania pacjentów, wypracowano kilka
obiecujących modeli terapeutycznych.
- W modelu opartym na komórkach TIL osiąg­
nięto bardzo wysoki wskaźnik odpowiedzi
na leczenie (u pacjentów z czerniakiem
w stadium przerzutów) - ponad 50% i rów-
nie wysoki wskaźnik wyleczenia - ponad
20%. Należy jednak podkreślić, że infuzja
komórek TIL jest tylko jednym z elementów
(choć najważniejszym) protokółu tera-
peutycznego. Pacjenci poddawani są kondy-
cjonowaniu (podawanie cyklofosfamidu
i fludarabiny w celu wywołania limfo-
deplecji i stworzenia niszy dla nastrzykiwa-
nych później komórek TIL), napromieniowa-
niu (w najbardziej skutecznym wariancie
powodującym mieloablację, co wymaga
przeszczepienia komórek krwiotwórczych)
i mają dodatkowo podawaną IL-2. Ta skom-
plikowana, indywidualizowana terapia
z pewnością nie będzie dostępna dla wszyst-
kich, między innymi z powodu kosztów
i czasochłonności preparatyki limfocytów.
Pokazuje jednak skalę możliwości, jakie
można osiągnąć, dopracowując przez lata
protokół terapeutyczny.
- Kolejnym obiecującym wariantem terapii
adoptywnej jest podawanie genetycznie
modyfikowanych limfocytów T - z recepto-
rami swoistymi w stosunku do antygenów
nowotworowych.
- Największą szansę na szersze zastosowanie,
przynajmniej w stosunku do niektórych no-
wotworów, np. o dużej ekspresji CD19, ma
jednak strategia podawania genetycznie
modyfikowanych limfocytów z tak zwanymi
chimerycznymi receptorami dla antygenów
nowotworowych (chimeric antigen recep-
tors - CAR). Receptory te mają część ze-
wnątrzkomórkową - scFv, stworzoną na
bazie przeciwciała, część śródbłonową oraz
część wewnątrzkomórkową, zawierającą
domeny umożliwiające przekazanie sygna-
łów aktywujących komórkę. W cząsteczkach
CAR pierwszej generacji był to element łań­
cucha ( (zeta) kompleksu CD3, w receptorze
CAR drugiej generacji dodatkowo zawarta
była część sygnalizacyjna cząsteczki CD28,
a trzecia generacja bazuje na dołączonym
dodatkowo elemencie sygnalizacyjnym
z cząsteczek 4-1 BB lub OX40. Użycie limfo-
cytów z receptorami CAR w leczeniu nowot-
worów daje podwójną korzyść: rozpoznanie
komórki docelowej (nowotworowej) nie
podlega restrykcji MHC (co jest nieosiągalne
w przypadku zastosowania limfocytów T
z typowymi receptorami TCR), a podane ko-
mórki mogą u pacjenta nie tylko przeżyć, ale
także mnożyć się. Stwierdzono ponad 1OOO-
-krotną ekspansję tych limfocytów w pró-
bach leczenia ostrej białaczki limfocytarnej.
Poważnym jednak ograniczeniem terapii
limfocytami z CAR jest zdolność niszczenia
własnych nienowotworowych komórek pa-
cjenta, mających na powierzchni nawet nie-
wielkie ilości docelowego antygenu.
233
 W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.

13.1. Antygen karcynoembrionalny należy do 13.5. Antygeny nowotworowe z rodziny

grupy antygenów związanych z nowotwo- MAGE, GAGE i BAGE, występujące na komór-
rem -TAA (tumor-associated antigens). Anty- kach różnych typów nowotworów, można
gen ten: w warunkach fizjologicznych znaleźć w nie-
a) jest charakterystyczny dla raka jelita grubego których narządach, między innymi w:
b) może wiązać fragment Fe przeciwciała a) tarczycy
c) jest markerem nowotworów wywodzących b) żołądku
się z limfocytów T c) jądrze
d) należy do rodziny cząsteczek immunoglobuli- d) wątrobie
nopodobnych e) łożysku
e) należy do grupy kadheryn f) oku
f) cechuje go podobieństwo do albuminy
(komentarz) 13.6. Antygen HER-2/neu (erbB-2, CD340):
a) jest cząsteczką docelową dla przeciwciała
13.2. ix-fetoproteina: monoklonalnego trastuzumab
a) należy do integryn b) występuje na 100% komórek chłoniaków
b) występuje na limfocytach B c) jego synonimem jest CD16
c) jej poziom w osoczu może wzrastać w zapa- d) występuje wewnątrzkomórkowo
leniu wątroby e) jego obecność na komórkach raka sutka wią­
d) jej poziom wzrasta w trakcie rozwoju procesu że się z gorszym rokowaniem
białaczkowego f) jest antygenem pochodzenia wirusowego
e) pod względem budowy jest podobna do se- (komentarz)
lektyn
f) jest wytwarzana w stanach patologicznych
przez płód 13.7. Spośród niżej wymienionych wirusów
w patogenezie nowotworów człowieka uczest-
niczy(ą):
13.3. Antygen nowotworowy MAGE-1 został
a) wirus wścieklizny
odkryty w trakcie badań nad komórkami:
b) wirus ospy krowiej
a) raka jelita grubego
c) wirus grypy
b) czerniaka
d) wirus świnki
c) raka żołądka
e) retrowirus HTLV-1
d) raka trzustki
f) ludzki wirus brodawczaka
e) glejaków
f) nowotworów kości (komentarz)

13.4. Antygen PSA (prostate-specific anti-
gen):
a) jego podwyższony poziom w osoczu świadczy
jednoznacznie o raku gruczołu krokowego
b) nie jest wytwarzany przez komórki gruczołu
krokowego w warunkach zdrowia
c) ma charakter cząsteczki adhezyjnej
d) może być podwyższony w białaczkach
e) jego poziom jest obniżony w zapaleniu gru-
czołu krokowego
f) jest glikoproteiną o aktywności enzymatycz-
nej
13.8. Antygeny związane z nowotworem (TAA):
a) mogą występować na komórkach prawidłowych
b) nigdy nie występują na komórkach prawidłowych
c) nie występują na komórkach nowotworów
powstających spontanicznie
d) stwierdza się je wyłącznie na komórkach no-
wotworów indukowanych chemicznie
e) niektóre z nich to antygeny różnicowania
f) nie występują w formie wolnej

234
Tabela 13.1. Przeciwciała monoklonalne i rekombinowane białka stosowane w leczeniu chorób
nowotworowych*

Cząsteczka Charakterystyka Wskazanie terapeutyczne

Przeciwciało (białko) docelowa przeciwciała (białka) (rok pierwszej rejestracji)

Edrekolomab (Pa no rex) (017-1 A mysie, niemodyfikowane rak jelita grubego (1995, na-
(Ep-CAM) stępnie wycofane)
Rytuksymab (Rituxan, CD20 chimeryczne chłoniaki nieziarnicze z lim-
MabThera) focytów B (1997)
Trastuzumab (Herceptin) HER-2/neu, humanizowane rak sutka (1998)
(erbB-2)
Denileukina diftytoks IL-2R (CD25) fragment dyfterotoksyny chłoniak skóry z limfocytów
(ONTAK) sprzężony z IL-2 (DAB389 IL-2) T (1999)
Gemtuzumab ozogamy- CD33 humanizowane, sprzężone ostra białaczka szpikowa
cyna (Mylotarg) z kalicheamycyną 1y (2000)
Alemtuzumab (Campath) CD52 humanizowane szczurze przewlekła białaczka limfo-
(Campath-1) cytarna (2001)
lbrytumomab tiuksetan CD20 mysie znakowane chłoniaki nieziarnicze (2002)
(Zevalin) radioizot opem 90 Y
Tozytumomab (Bexxar) CD20 mysie sprzężone chłoniaki nieziarnicze (2003)
131
z radioizotopem 1

Bewacyzumab (Avastin) VEGF humanizowane różne nowotwory (2004)

Cetuksymab (Erbitux) EGFR chimeryczne rak jelita grubego (2004)
Nimotuzumab (Thera- EGFR humanizowane rak głowy i szyi, nowotwory
cim, Cimaher, Biomab, mózgu (2004)
Theraloc)
Tocylizumab (Actemra) IL-6R humanizowane choroba Castlemana (2005)
Panitumumab (Vectibix) EGFR ludzkie rak jelita grubego (2006)
Ofatumumab (Arzerra) CD20 ludzkie przewlekła białaczka limfo-
cytarna (2009)
Katumaksomab anty-CD3 x hybrydowe, bispecyficzne, wodobrzusze w przebiegu
(Removab) anty-EpCAM szczu rzo-mys1e nowotworu (2009)
Denosumab (Xgeva) RANKL ludzkie guz olbrzymiokomórkowy
kości (201 O)

lpilimumab (Yervoy) CTLA-4 ludzkie czerniak (2011)

Brentuksymab wedotyna anty-CD30 chimeryczne, sprzężone chłoniaki (2011)
(Adcetris) z aurystatyną E
Pertuzumab (Perjeta) HER-2/neu humanizowane rak sutka (2012)
(erbB-2)
Mogamulizumab anty-CCR4 humanizowane białaczki/chłoniaki wywodzą­
(Proteligeo) ce się z limfocytów T (2012)
Ado-trastuzumab HER-2/neu wariant trastuzumabu rak sutka (2013)
emtansine (Kadcyla) (erbB-2) sprzęgnięty
z mertanzyną (DM1)
Obinutuzumab (Gazyva) CD20 humanizowane przewlekła białaczka
limfocytarna (2013)
* Lista nie obejmuje przeciwciał monoklonalnych używanych w onkologii w celach diagnostycznych.

235
13.9. Na komórkach nowotworowych może
dochodzić do ekspresji nieklasycznych cząste­
czek MHC klasy lb, które hamują funkcje ko-
mórek naciekających nowotwór. Cząsteczki
z tej grupy to:
a) HLA-A2
b) HLA-B
c) HLA-C
d) HLA-D
e) HLA-G1
f) HLA-G2
(komentarz)
13.1 O. Komórki nowotworowe:
a) nie są w stanie indukować odpowiedzi immu-
nologicznej typu humoralnego
b) ta sama komórka może mieć na powierzchni
różne antygeny nowotworowe
c) mogą mieć zdolność do różnicowania
d) nie dają przerzutów do szpiku
e) nie rosną w hodowlach in vitro
f) nie wzrastają w obwodowych narządach lim-
fatycznych
13.11. W przypadku cząsteczek MHC na ko-
mórkach nowotworowych:
a) ich brak stwierdzany jest w przeważającej
większości nowotworów
b) ich ekspresja nie jest konieczna do rozpoznania
komórek nowotworowych przez konwencjo-
nalne limfocyty T
c) ich ekspresja może być stymulowana przez inter-
feron
d) zwiększona liczba cząsteczek MHC uwrażli­
wia na atak komórek NK
e) nie obserwuje się zmian jakościowych w bu-
dowie tych cząsteczek
f) nie obserwowany jest nigdy całkowity ich brak
13.12. Mięsak Kaposiego jest nowotworem
charakterystycznym dla pacjentów:
a) chorujących przewlekle na astmę
b) po przeszczepieniu nerek
c) leczonych cytostatykami
d) ze stwardnieniem rozsianym
e) chorujących na AIDS
f) z przewlekłą białaczką szpikową
(komentarz)
236
13.13. Na rycinie 13.1 przedstawiono dwoja-
ką rolę makrofagów w procesie nowotworze-
nia - makrofagi mogą mieć w tym procesie
udział zarówno korzystny, jak i szkodliwy.
Z reguły jednak układ odpornościowy pełni
rolę obronną. Nieprawdziwe twierdzenie(a),
dotyczące udziału zjawisk immunologicznych
w obronie przeciwnowotworowej, to:
a) wydzielany w guzie transformujący czynnik
wzrostu ~ (TGF-~) silnie aktywuje limfocyty
b) IL-2 wzmaga przeciwnowotworową aktyw-
ność komórek NK
c) komórki LAK pochodzą przede wszystkim
z limfocytów T
d) niektóre cytokiny hamują proliferację komó-
rek nowotworowych
e) komórki nowotworowe mogą być zabijane
w mechanizmie ADCC
f) komórki TIL mogą swoiście zabijać komórki
nowotworowe
13.14. Komórki różnych typów nowotworów
wydzielają czynniki, w tym cytokiny, które za-
burzają odpowiedź immunologiczną. Na ryci-
nie 13.2 przedstawiono komórki czerniaka
wydzielające cytokinę (oznaczoną znakiem
zapytania), która blokuje odpowiednie pro-
cesy immunologiczne. Tą cytokiną jest:
a) IL-3
b) IL-4
c) IL-5
d) IL-7
e) IL-9
f) IL-1 O
(komentarz)
13.15. W różnych typach nowotworów obser-
wuje się zwiększoną ekspresję enzymu 2,3-
-dioksygenazy indoloaminy (IDO), co prowa-
dzi do miejscowego hamowania odpowiedzi
immunologicznej limfocytów T. Substratem
dla IDO jest:
a) glicyna
b) tyrozyna
c) alanina
d) kwas asparaginowy
e) glutamina
f) tryptofan
 niedojrzała
komórka
dendiyty zna

komórka

Ryc. 13.1. Losy monocytów w tkance nowotworowej. W obecności IL-4 i GM-CSF monocyty przekształcają
się w niedojrzałe komórki dendrytyczne. W zależności od wpływu różnych innych czynników mikrośrodo­
wiska z monocytów mogą też w tkance nowotworowej powstawać makrofagi , określane jako TAM (tumor-
-associated macrophages). W ich obrębie są wyróżniane makrofagi typu M1, mające zdolność zabijania
komórek nowotworowych i wspomagające odpowiedź immunologiczną, oraz makrofagi M2 ułatwiające
rozwój nowotworu.

• wyt\ arzani IL-I ~, Il-6 fL- ,

IL-12, -C F, G - F. T F-a.
• wytwarzanie tlenku azon1
• ek:pr ·ja cząst cz k H klasy TJ
• ck pr Ja czą te zki CD O(B7. 1)

prolif. racja

Jjmfo yl hl

Ryc.13.2. Hamowanie odpowiedzi

immunologicznej przez cytokiny
wydzielane przez komórki czerniaka .

.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . ..
Czy wiesz, że ...
Z wielu obserwacji wynika, że u osób, u których w przeszłości występowały epizody chorób (w tym
zakaźnych) z gorączką, ryzyko zachorowania na nowotwór jest mniejsze niż u osób, u których
gorączka występowała rzadko lub wcale. Ponieważ rozwój nowotworu (do osiągnięcia stadium
dającego objawy chorobowe) jest procesem wieloletnim, nawet kilkudziesięcioletnim, można
przypuszczać, że związane z wystąpieniem gorączki cytokiny (TNF-~, IL-1, IL-6 i IFN-~) aktywują
mechanizmy efektorowe, w tym komórki NK, mogące współuczestniczyć w zwalczaniu przedkli- ·
nicznych postaci nowotworów.

237
13.16. Rozwój nowotworu może czasem wy- 13.20. Wyróżniane są 3 klasyczne formy im-
nikać z zakażenia bakteryjnego. Związek przy- munoterapii nowotworów: bierna, czynna
czynowy z nowotworzeniem stwierdzono i adoptywna. Każda z nich może mieć charak-
w przypadku zakażenia: ter swoisty bądź nieswoisty. W immunotera-
a) f. coli (rak jelita grubego) pii czynnej nowotworów:
b) Haemophilus influenzae (białaczka) a) pacjentom podawane są przeciwciała mono-
c) Bordetella pertussis (glejak) klonalne
d) Mycobacterium tubercu/osis (rak płuca) b) pacjentom podawane są komórki LAK
e) Helicobacter pylori (chłoniak MALT żołądka) c) podawane są aktywowane monocyty
f) Streptococcus pyogenes (czerniak) d) stosuje się BCG
e) pacjenci leczeni są preparatami immunosty-
mulującymi
13.17. W przypadku czerniaka: f) podawane są immunotoksyny
a) u pacjentów nie stwierdza się swoistych
w stosunku do komórek nowotworowych
limfocytów Tc 13.21. Cytokina ta jako pierwsza spośród in-
b) w leczeniu stosuje się uzupełniająco immuno- nych cytokin została uzyskana w formie re-
terapię cytokinami kombinowanej i jako pierwsza została za-
c) można stosować w leczeniu przeciwciało mo- rejestrowana do leczenia nowotworów. Mo-
noklonalne rytuksymab wa tu o:
d) proces nowotworowy może występować a) IL-2
woku b) G-CSF
e) podejrzewana jest etiologia wirusowa c) GM-CSF
f) nie jest możliwe uzyskanie trwałych wyleczeń d) TNF-cr
e) IFN-cr
f) IFN-y
13.18. Dla komórek przewlekłej białaczki
szpikowej jest charakterystyczne: (komentarz)
a) brak jednego chromosomu X
b) obecność 47 chromosomów
13.22. Która{e) z wymienionych niżej cyto-
c) obecność genu BCR-ABL
kin może (mogą) bezpośrednio ograniczać
d) obecność 45 chromosomów
wzrost komórek nowotworowych?
e) niepodatność na cytostatyki w początkowej
a) IL-2
fazie choroby b) IL-3
f) obecność chromosomu Philadelphia
c) GM-CSF
(komentarz) d) IFN-cr
e) TNF-cr
f) IL-8
13.19. Z podanych niżej typów nowotworów
zmutowany onkogen Ras występuje w naj-
większym odsetku w: 13.23. Cytokiny wywierające aktywujący
a) nowotworach płuc efekt na komórki układu odpornościowego,
b) raku żołądka użyteczne lub o potencjalnym zastosowaniu
c) raku odbytu w leczeniu nowotworów to:
d) raku trzustki a) bFGF
e) nowotworach macicy b) IL-2
f) glejakach c) IL-3
d) IL-5
e) IL-10
f) IL-12

238
 :·czy wiesz, że ...
· Pionierem w dziedzinie immunoterapii nowotworów był chirurg amerykański pracujący w Nowym ·..
Jorku, William B. Coley. Jego pierwsza pacjentka z nowotworem - młoda dziewczyna z guzem
w obrębie prawej ręki - zmarła z powodu przerzutów, mimo wykonanej radykalnej operacji usu-
nięcia guza. Pod wrażeniem tego przypadku Coley przewertował zapiski szpitalne i odnalazł pa-
cjenta, który z nieoperacyjnym mięsakiem w obrębie szyi, po 4 wznowach ostatecznie wyzdrowiał.
Regresja nowotworu związana była z zakażeniem skóry paciorkowcem i wystąpieniem u pacjenta
dziś rzadkiej już choroby - róży. Próby celowego zarażania przez Coleya pacjentów z nowotwo-
rami zarazkami róży napotykały jednak przeszkody. Rozwój zakażenia trudno było kontrolować
(nie znano wtedy antybiotyków), a ponadto niektórzy pacjenci byli odporni na zakażenie pacior- ·
kowcem. Ostatecznie Coley wypracował preparaty bazujące na zabitych paciorkowcach i gram-
ujemnych bakteriach Serratia marcescens, określane jako toksyny Coleya, które podawano
pacjentom w ostatniej dekadzie XIX i początku XX wieku. Toksyny Coleya były podawane w po-
staci iniekcji codziennie lub co drugi dzień, przez tygodnie lub miesiące, w zależności od reakcji
pacjenta. Terapia Coleya była bardzo obciążająca. W krótkim czasie po podaniu toksyny docho- ·
dziło u pacjentów do wysokiej gorączki, poprzedzonej dreszczami, mijającej po 12-24 godzinach.
Coley leczył swoim preparatem pacjentów z różnymi typami nowotworów, jednakże po stwier-
dzeniu, że z wyjątkiem mięsaków tkanek miękkich inne nowotwory słabo poddają się terapii,
podawał toksyny przede wszystkim pacjentom z mięsakami (tab. 13.2). Coley zmarł w 1936 roku.
Po jego śmierci toksyny przestały być stosowane, na co miało wpływ wypracowanie nowych form ·
terapii nowotworów - chemio- i radioterapii.
Efekt terapeutyczny toksyn Coleya wynikał z indukcji kaskady cytokin, w tym TNF-a, który obecnie
· jest stosowany (razem z IFN-y i melfalanem w warunkach hipertermii) w terapii nieoperacyjnych
guzów wzrastających miejscowo (głównie mięsaków i czerniaków), określanej izolowaną perfuzją
kończyn. TNF-a działa przeciwnowotworowa w sposób wielokierunkowy (ryc. 13.3). Jest jedno-
cześnie cytokiną bardzo toksyczną (dawka śmiertelna dla człowieka wynosi kilkaset mikrogra-
. mów). Ponieważ działanie terapeutyczne TNF-a ujawnia się w stężeniach bardzo dużych _:
·. (niefizjologicznych), nie jest możliwe podawanie go systemowo w leczeniu choroby nowotworo- :
·-yvej w stadium przerzutów. •
♦ •• • •· • • • • • ·• • • • • • ••• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • ••• • • •• ••• • •••• • •••••• • •• ♦ •

Tabela 13.2. Efektywność toksyn Coleya w leczeniu nowotworów*. W podsumowaniu uwzględniono

odpowiedź na leczenie w grupach obejmujących co najmniej 6 leczonych pacjentów (Starnes , 1992)

Brak odpowie- Częściowa

Typ nowotworu N dzi na leczenie odpowiedź** Pełna odpowiedź**

Mięsak tkanek miękkich 104 38 12 54

Mięsak limfatyczny, chłoniak 50 24 7 19
Rak jądra 18 10 2 6
Rak sutka 14 8 4 2
Rak nerki 6 3 O 3
Czerniak 6 2 3
* Pacjenci nie zakwalifikowani do leczenia ch irurgicznego, nie poddawani innym formom terapii .
** Częściowa odpowiedź: po początkowym polepszeniu nawrót choroby lub niemożność sprawdzenia losów pacjenta;
pełna odpowiedź: wyleczenie trwające co najmniej 5 lat.

239
13.24. Zdolność hamowania wzrostu nowo- 13.28. W przypadku powierzchownego raka
tworu przez ograniczanie rozwoju naczyń pęcherza moczowego w leczeniu stosuje się
wykazuje(ą): preparat BCG. W terapii tej:
a) IFN-(X a) BCG jest podawany w postaci iniekcji pod-
b) IL-2 skórnych
c) IL-4 b) BCG jest podawany we wlewie dopęcherzo­
d) IL-6 wym
e) IL-12 c) podawanie BCG jest korzystne tylko wtedy,
f) GM-CSF gdy stanowi uzupełnienie chemioterapii
d) BCG jest podawany w postaci iniekcji do ścia­
(komentarz)
ny pęcherza
e) brak nawrotu procesu nowotworowego
13.25. Terapia komórkami LAK (w połączeniu w ciągu roku jest równoznaczny z wylecze-
z wlewami IL-2 lub bez nich) dawała efekt ko- niem
rzystny w leczeniu: f) porównywalny efekt leczniczy można uzys-
a) nowotworów tarczycy kać, podając lewamizol
b) raka nerki
c) nowotworów płuc
d) nowotworów mózgu 13.29. Jedną z metod leczenia nieoperacyj-
e) mięsaków kości
nych nowotworów kończyn (na przykład mię­
saków lub czerniaka in transit) jest izolowana
f) czerniaka
perfuzja kończyn. W metodzie tej, po wyłą­
czeni u leczonej kończyny z ogólnego krążenia
13.26. W leczeniu raka prostaty (gruczołu i podłączeniu do aparatu płuco-serce, jest
krokowego) stosowany jest preparat o cha- możliwe perfundowanie kończyny w hiper-
rakterze szczepionki sipuleucel-T (Provenge). termii z zastosowaniem dużych dawek leków.
Szczepionka ta: Zachęcające wyniki w izolowanej perfuzji
a) zawiera peptydy izolowane z antygenów ko- kończyn uzyskuje się, łącząc podawanie che-
mórek nowotworowych mioterapeutyku - melfalanu z pewną cytoki-
b) składa się z zabitych komórek nowotworo- ną. Tą cytokiną jest:
wych a) IL-2
c) oparta jest na komórkach dendrytycznych pa- b) IL-6
cjenta c) IL-12
d) podawana jest doustnie d) IFN-(X
e) chroni jednocześnie przed bakteryjnym zapa- e) TNF-(X
leniem gruczołu krokowego f) angiostatyna
f) indukuje odpowiedź immunologiczną prze-
ciwko antygenowi PSA (prostate-specific an-
13.30. Przeciwciało monoklonalne rytuksy-
tigen)
mab wykazuje przeciwnowotworowy efekt
(komentarz) w stosunku do komórek:
a) glejaka
b) raka pierwotnego wątroby
13.27. lpilimumab - przeciwciało monoklo-
c) chłoniaków nieziarniczych
nalne stosowane w onkologii od 2011 roku:
d) raka trzustki
a) podawane jest pacjentom z czerniakiem
e) raka płuc
b) jest przeciwciałem chimerycznym
f) raka pęcherza moczowego
c) ma charakter immunotoksyny
d) indukuje apoptozę komórek nowotworo-
wych w procesie ADCC
e) hamuje angiogenezę
f) wiąże się z cząsteczkami CTLA-4 limfocytów
(komentarz)

240
 A

komórki
nowotworowe

pro Iiferacja

apoptoza
różn i c owani

B ..
~ .\:fłt. ~-2 +TF-a
© ®k~vacja
V ~::-.· --------
.:,:~H·:·
..... -·~·T.. F-a. ~ aktywacja

o
mono ~ ;;•_•• _ _ _ _ _ __

i makrofagi ~
C

aktywacja mechanizm · w
prokoaguJa yj nych

Ryc. 13.3. Mechanizmy przeciwnowotworowego działania TNF-cx. A. Bezpośredni wpływ na komórki nowo-
tworowe. B. Aktywacja komórek układu odpornościowego. C. Indukcja procesów wykrzepiania we-
wnątrznaczyniowego prowadząca do martwicy krwotocznej .

. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Adresy internetowe
I http://cancerimmunity.org - odporność przeciwnowotworowa, antygeny nowotworowe, cie-
kawe artykuły
•• • • • • ••••• • • • ••••••• • • • • • • • • • • • ••• • • • • • • • • - ... . . . . . . . . . . . . .. . . . . ... . . . . . . . . . ... . . .. ♦ •

241
 dpowiedzi i komentarze
13.1. a -- d --
Antygen karcynoembrionalny (CEA) (ryc. 13.4)
należy do glikoprotein kodowanych przez geny
w chromosomie 19 (pomiędzy mIeJscem
19q13.1 i 19q13.3). Rodzina ta, oprócz CEA,
obejmuje także między innymi antygeny: NCA
(non-specific cross-reacting antigen), BGP 1-11
(biliary glycoprotein), MA (meconium antigen),
PSG (pregnancy-specific ~-glycoproteins) i anty-
gen TEX. W systematyce CD (elaster of differen-
tiation) przyporządkowano im numer CD66.
Antygeny te należą do cząsteczek immunoglo-
bulinopodobnych i cechują się wysokim stop-
niem glikozylacji. CEA należy do cząsteczek
adhezyjnych i, oprócz nowotworów, występuje
w dużej ilości na komórkach nabłonka jelita
w trakcie rozwoju płodowego. Antygen CEAjest
wytwarzany w śladowych ilościach w warun-
kach zdrowia - przez komórki nabłonka układu
pokarmowego (jego stężenie w osoczu w nor-
mie nie przekracza 5 ng/ml). Podwyższone po-
ziomy CEA w osoczu obserwuje się często
u pacjentów z rakiem jelita grubego, ale także
w raku trzustki, żołądka, płuc i sutka.
Określanie poziomu bądź umiejscowienia anty-
genu CEA w organizmie ma duże potencjalne
i rzeczywiste zastosowanie w onkologii:
• w badaniach przesiewowych pod kątem po-
szukiwania nowotworów w populacji,
• w diagnostyce i prognozowaniu zaawansowa-
nia nowotworu,
• do monitorowania efektu terapii,
• do lokalizacji ukrytych ognisk nowotworu (ob-
razowanie guzów przeciwciałami sprzężonymi
z radioizotopem),
• w terapii z użyciem przeciwciał anty-CEA.
13.2. - - C- - -
13.3. - b - - - -
13 .4. - - - - - f
13.5. - - C- e-
13.6. a - - - e -
242
Antygen HER2/neu (nazwa od „human EGF re-
ceptor 2" i neuroblastoma) należy do rodziny re-
ceptorów dla naskórkowego czynnika wzrostu.
Może tworzyć dimery z innymi receptorami tej
rodziny (na przykład HER3), co sprzyja niekon-
trolowanej proliferacji komórek. Nadekspresję
antygenu HER2/neu wykrywa się w około 20%
przypadków raka sutka. Stan ten koreluje z szyb-
szą progresją nowotworu i gorszym rokowa-
niem. HER2/neu jest identyfikowany również
w innych nowotworach, na przykład w raku jaj-
nika i raku żołądka. U pacjentek z rakiem sutka
z nadekspresją tego antygenu stosuje się w le-
czeniu przeciwciała monoklonalne (trastuzu-
mab, pertuzumab).
13. 7. - - - - ef
Zakażenie niektórymi patogenami, w tym wiru-
sami, może być po wielu latach punktem wyjścia
procesu nowotworowego. Ocenia się, że kilka-
naście procent nowotworów na świecie powsta-
je w wyniku narażenia na czynniki zakaźne.
Wirus HTLV-I (human T-lymphotropic virus I) na-
leży do retrowirusów i jest blisko spokrewniony
z wirusem HIV. Jest rozpowszechniony w Amery-
ce Środkowej i regionie wokół Morza Karaibskie-
go, w Afryce Środkowej i Zachodniej oraz na
wyspach Kyushu i Shikoku w Japonii. Na obsza-
rach tych może być zakażonych wirusem HTLV-I
nawet do kilkudziesięciu procent ludzi w popu-
lacji. W Japonii stwierdzono, że u niektórych za-
każonych osób po wielu latach może się
rozwinąć proces nowotworowy - ostra białaczka
wywodząca się z limfocytów T (adult T cell leu-
kemia -ATL). Bezpośredni związek między wiru-
sem HTLV-I i białaczką dowiedziono w 1980
roku. Wirus ten może być również czynnikiem
przyczynowym w schorzeniu neurologicznym -
tropikalnym spastycznym niedowładzie po-
przecznym (tropical spastic paraparesis).
Ludzki wirus brodawczaka (human pailloma vi-
rus - HPV) jest wirusem zawierającym DNA, za-
zwyczaj powodującym łagodne stany rozrosto-
we (w postaci brodawek) w obrębie błon śluzo­
wych i skóry. U człowieka istnieje ponad 100 ty-
pów wirusa HPV. Niektóre zakażają narządy
płciowe i wywołują dosyć poważne schorzenia,
np. kłykciny kończyste (wywołują je przede
 -o cukry
mo tek
dwu iarczkowy

m. cz.: I O kDa,
668 amin kwru ów
BI

Ryc. 13.4. Antygen karcynoembrionalny (CEA) .

. . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . .
· Czy wiesz, że ...
Główną funkcją cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej (MHC) jest prezentacja anty-
genów limfocytom Ti ich aktywacja. U ludzi, w zależności od dziedziczonego allelu HLA, określone ·
osoby silniej reagują na pewne antygeny, a słabiej - na inne. Uwidacznia się to w różnej podat-
ności na choroby osób różniących się pod względem cząsteczek HLA. Okazało się, że zjawisko to
dotyczy także zachorowania na nowotwory. U osób mających jednocześnie allele HLA-A3 i HLA-B8
dwukrotnie rzadziej dochodzi do rozwoju przewlekłej białaczki limfatycznej. W białaczce tej przy- ·
czyną choroby jest aberracja chromosomowa polegająca na wzajemnej translokacji fragmentów •
chromosomów 9 i 22. Zmieniony chromosom 22 jest określany jako chromosom Philadelphia
(patrz także komentarz do pytania 13.18).
Powstały w chromosomie 22 na styku translokacji gen BCR-ABL koduje nieprawidłowe białko
p21 ascr-Abl, które szczególnie efektywnie jest prezentowane przez cząsteczkę HLA-B8, a także .
HLA-A3. W związku z tym zmienione komórki, w których doszło do zmian chromosomowych, :
·... skuteczniej są eliminowane, a ryzyko rozwinięcia się białaczki u osób z HLA-A3 i HLA-B8- mniejsz~/
• • • •••••••••• • ••••••••• • • • • • • • • • ••• • ••• • • • ••••• • • •• • ••• • • • ••••• • • • • • ••• • ••••••• • ♦ •

. . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.: Czy wiesz, że ...
· Komórki NK odkryto w połowie lat siedemdziesiątych zeszłego stulecia. W związku z właściwością ·..
spontanicznego zabijania komórek niektórych typów nowotworów in vitro, domniemano, że u czło­
wieka uczestniczą one w nadzorze immunologicznym, chroniąc przed zachorowaniem na nowo-
twór. Wskazywały na to obserwacje na zwierzętach. Z czasem udowodniono, że komórki NK
u człowieka rzeczywiście są zaangażowane w obronę przeciwnowotworową. Aktywność komórek
NK u ludzi określa się najczęściej w teście cytotoksyczności w stosunku do komórek białaczkowych
linii K562. W populacji ludzkiej poziom aktywności, wyrażany w procentach cytotoksyczności, waha
się w bardzo szerokim zakresie. Niewielki odsetek ludzi ma wartości cytotoksyczności poniżej 20%
i odwrotnie- pojedyncze osoby mają bardzo dużą aktywność komórek NK, powyżej 80%. W Japo-
niii, w populacji osób, którym określano aktywność komórek NK i obserwowano przez 11 lat, stwier-
dzono istotne różnice zachorowania na nowotwór w zależności od aktywności tych komórek.
Ryzyko zachorowania na nowotwór było istotnie wyższe w grupie osób z małymi wartościami ak-
tywności komórek NK w porównaniu z osobami ze średnią i dużą aktywnością tych komórek. Warto
·.. wspomnieć, że aktywność komórek NKjest niższa u kobiet w porównaniu z mężczyznami .
• • • • • ♦ ••••• • ••• ••• • • •• • ♦ ••• • ••• • •• • • • • ••• ••••••••• • • • ••• • ••• • ••••••••• • ••• • • • •• • •

243
wszystkim typy 6 i 11 ). W szczególnych przypad-
kach ludzki wirus brodawczaka może się przy-
czyniać do powstania nowotworów złośliwych.
Na przykład, typy 16 i 18 uczestniczą w etiopa-
togenezie raka szyjki macicy.
W grupie wirusów, które mogą się przyczyniać
do rozwoju nowotworów, znajduje się również
ludzki wirus Herpes 8 (HHV-8) (udowodniono ro-
lę tego wirusa w rozwoju mięsaka Kaposiego),
wirus Epsteina-Barr (ma znaczenie w rozwoju
chłoniaka Burkitta i raka jamy nosowo-gardło­
wej), a także wirusy zapalenia wątroby (wzw) ty-
pu B (HBV) i C (HCV). Te ostatnie wywołują
pierwotnego raka wątroby.
Stosując pewne procedury profilaktyczne, moż­
na ograniczyć występowanie niektórych nowot-
worów rozwijających się w konsekwencji prze-
wlekłych zakażeń wirusowych. Wykazano to na
przykład na Tajwanie, gdzie w latach osiemdzie-
siątych zeszłego stulecia występowały częste za-
chorowania na wzw B, czemu towarzyszyła
znaczna zapadalność na pierwotnego raka wą­
troby. Obecność antygenu HBsAg stwierdzano
u 10% dzieci. Wprowadzenie w 1984 roku akcji
masowego szczepienia przeciwko wzw B za-
owocowało istotnym zmniejszeniem zapadal-
ności na raka wątroby wśród dzieci.
13.8. a - - - e -
13. 9. - - - - ef
Jednym z czynników chroniących komórki no-
wotworowe przed atakiem ze strony komórek
układu odpornościowego jest obecność na ko-
mórkach wielu typów nowotworów nieklasycz-
nych cząsteczek MHC klasy lb, np. HLA-G.
Cząsteczki te mogą być związane z błoną komór-
kową (HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3 i HLA-G4) lub
mogą być uwalniane z komórek nowotworo-
wych (HLA-GS, HLA-G6 i HLA-G7). Cząsteczki
HLA-G wiążą się zhamującymi receptorami LILRB1
(LIR-1, ILT-2, CD85j) i KIR2DL4 (p49, CD158d)* na
powierzchni limfocytów T, komórek NK, makrofa-
gów i komórek prezentujących antygen, blo-
kując funkcje tych komórek (ryc. 13.5). Z kolei
cząsteczki MICA i MICB (nieklasyczne cząsteczki
MHC klasy 1), które są wytwarzane przez komórki
nowotworowe, a także przez komórki prawidło­
we w wyniku narażenia na czynniki stresogenne,
aktywują komórki NK. W wielu typach nowotwo-
rów dochodzi do złuszczania tych cząsteczek z po-
244
wierzchni komórki. Uwolnione cząsteczki MICA
i MICB, wiążąc się z receptorami NKG2D na po-
wierzchni komórek NK, powodują endocytozę
tych receptorów. W ten sposób osłabiane są funk-
cje cytotoksyczne komórek NK w stosunku do ko-
mórek nowotworowych. Inne formy obrony
nowotworu przed układem odpornościowym
przedstawiono na rycinie 13.6.
Warto wspomnieć, żew warunkach zdrowia nie-
klasyczne cząsteczki MHC klasy lb (HLA-G, a tak-
że HLA-E) występują na komórkach trofoblastu,
hamując aktywność komórek NK i limfocytów T
w macicy. W ten sposób nie dochodzi do „odrzu-
cania" płodu, będącego w istocie przeszczepem
semialogenicznym, przez ciężarną kobietę.
*KIR - killer cell immunoglobulin (lg)-like receptor; ILT -
lg-like transcript; LILR - leukocyte lg-like receptor.
13.10.-bc---
13.11.--c---
13.12.-b--e-
Mięsak Kaposiego jest nowotworem wywodzą­
cym się z komórek śródbłonka. Ujawnia się
w warunkach głębokiego upośledzenia odpor-
ności, dlatego też często występuje u chorych
z AIDS. Relatywnie częsty jest również u pacjen-
tów po przeszczepach narządowych -występuje
przeciętnie u 1 na 200 biorców przeszczepu (da-
ne ze Stanów Zjednoczonych), choć zdarzają się
kraje, gdzie występuje hiperendemicznie -
w Arabii Saudyjskiej obserwuje się go u 5% bior-
ców przeszczepów. Mięsak Kaposiego jest po-
wodowany wirusem Herpes typu 8 (human
herpesvirus 8 - HHV-8), zwanym także wirusem
Herpes związanym z mięsakiem Kaposiego (Ka-
posi sarcoma-associated herpesvirus - KSHV).
Wirus ten został odkryty w 1994 roku, wskaźnik
jego nosicielstwa w amerykańskiej populacji wy-
nosi kilka procent.
13.13.a-c---
13.14. - - - - - f
Oprócz IL-1 O najczęściej wydzielanymi przez ko-
mórki nowotworowe cytokinami o działaniu su-
presyjnym na mechanizmy odporności są TGF-~
 czncgo
cz. li

hamowanie
funkcji
komórek K

Ryc. 13.5. Blokowanie funkcji

komórek naciekających
uwolniona forma hamowanie
nowotwór przez nieklasyczne funk ji komórki
H
cząsteczki MHC, należące prcz ntują ej
do klasy lb: HLA-G antygen
i rozpuszczalne formy MIGA

komórka
nowotworowa TCR

nieklasyczne
• IL-2
cząsteczki
MHC (klasy lb)
MICA
------ ...... ....
• IFN-y

blokowanie funkcji
limfocytów Tc

..
i wydzielania przez

wydzielanie
czynników FasL
---- -~·///:
nie cytokin

..
(cytokin) promowanie rozwoju limfocytów Th2
działających
-------. . TGF- ~ 1
autokrynowo •:·::•• : IL-1 O
na wzrost .:~·.:·::....
.-··

ograniczenie funkcji i proliferacji

OC
Ryc. 13.6. Mechanizmy obrony nowotworu przed reakcjami ze strony układu odpornościowego. IDO - 2,3-
-dioksygenaza indolaminy.

245
(ryc. 13. 7) i VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka
naczyń) (tab. 13.3). Zakres działania immunosu-
presyjnego tej ostatniej jest stosunkowo niewiel-
ki, ale za to stymuluje ona tworzenie naczyń
niezbędnych do rozrostu nowotworu. Niektóre
komórki nowotworowe wydzielają ponadto
PGE 2, która działa hamująco na czynność ko-
mórek układu odpornościowego.
13.15.-----f
13.16.----e-
13.17.-b-d--
13.18.--c--f
U olbrzymiej większości pacjentów z przewlekłą
białaczką szpikową stwierdza się obecność w ko-
mórkach białaczkowych chromosomu Philadel-
phia. Jest to zmieniony chromosom 22, powsta-
ły w wyniku wzajemnej wymiany fragmentu
z chromosomem 9. W wyniku translokacji do-
chodzi do styku przeniesionego z chromosomu
9 protoonkogenu ABL z obecnym na chromoso-
mie 22 genem BCR (ryc. 13.8). Na bazie hybry-
dowego genu BCR-ABL jest wytwarzane białko
o masie cząsteczkowej 21 O kDa, mające aktyw-
ność kinazy. Substratem tego enzymu są białka
komórkowe regulujące wzrost i różnicowanie
komórek hematopoetycznych. Fosforylacja tych
białek zaburza prawidłowe procesy proliferacji i
apoptozy, przez co dochodzi do wydłużenia ży­
cia komórek białaczkowych i ich akumulacji
w organizmie. Z czasem, po kilku latach, na sku-
tek dodatkowych zmian w komórkach białacz­
kowych, nabywają one właściwości szybkiego
niekontrolowanego wzrostu. Ujawnia się to kli-
nicznie w postaci fazy akceleracji, prowadzącej
szybko do śmierci pacjenta.
13.19.---d--
13.20. - - - de -
13.21.----e-
lnterferon (IFN) został odkryty w drugiej połowie
lat pięćdziesiątych ubiegłego wieku, w bada-
246
niach nad odpornością przeciwwirusową. W la-
tach sześćdziesiątych okazało się, że ma on
również właściwości antyproliferacyjne i zdol-
ność aktywacji komórek układu odpornościowe­
go. Nieco później (na początku lat siedem-
dziesiątych) stwierdzono, że IFN to w rzeczywis-
tości grupa podobnie działających związków -
wyróżniono typ I interferonów, o działaniu
przede wszystkim przeciwwirusowym (IFN-cx
i IFN-~), i typ li - interferon działający immuno-
modulująco (IFN-y). W latach siedemdziesiątych,
częściowo oczyszczony interferon, uzyskany ze
stymulowanych hodowli leukocytów, został
w Szwecji zastosowany w próbach leczenia mię­
saka kości.
W roku 1981 uzyskano IFN-cx w formie rekombi-
nowanej (IFN-cx2a) - od tego czasu datują się za-
krojone na szeroką skalę badania nad możli­
wością zastosowania tej cytokiny w klinice.
Szczególnie obiecująco wypadły próby podawa-
nia IFN-cx pacjentom chorującym na białaczkę
włochatokomórkową - w efekcie cytokina ta
w 1986 roku została zatwierdzona przez FDA
w Stanach Zjednoczonych jako lek. Obecnie
IFN-cx jest lekiem uznanym w wielu krajach, sto-
sowanym między innymi w terapii zakażeń wiru-
sowych (na przykład w zapaleniu wątroby
spowodowanym wirusem typu B lub C) oraz
w onkologii (w leczeniu przewlekłej białaczki
szpikowej, naczyniaków i innych nowotworów).
13.22.---de-
13.23. - b - - - f
13.24. a - - - e -
Po osiągnięciu objętości 1-2 milimetrów sześ­
ciennych dalszy rozwój nowotworu jest uzależ­
niony od wykształcenia sieci naczyń krwio-
nośnych, dostarczających do najgłębiej leżących
pokładów komórek nowotworowych składniki
odżywcze i tlen. Szacuje się, że każda dodatko-
wa komórka śródbłonka wzrastającego naczynia
umożliwia przyrost guza o 100 nowych komórek
nowotworowych.
Na wzrost naczyń krwionośnych (angiogenezę)
nie tylko w obrębie guza, ale także w warunkach
fizjologicznych (na przykład podczas gojenia się
ran) wpływa wiele różnych czynników, w tym cy-
tokin.
 pr kurs r
limfocytu Tc
naczynie

komórJd
-ry ~
T,F-~ -•:,.-..•·
krwionośn
(angiog n za

~~~r.1~~rt., ()mP niedoirzała

·;:~·;•;:·~Ji-:-~! ·~ -
••••••• "'i"r .J
i~::~ \ k rnórka
/ ::·-:- reg / d ndryly zna
receptor dla
fosfatydy loseryny

Ryc. 13.7. Udział TGF-~ w promowaniu rozwoju nowotworu.

Tabela 13.3. Wpływ cytokin wydzielanych miejscowo przez komórki nowotworowe na funkcje komórek
układu odpornościowego

Efekt TGF-~ IL-1 O VEGF

Hamowanie rozwoju limfocytów T i różnicowania limfocytów Tc + + +
Hamowanie wytwarzania cytokin + +
Indukcja anergii limfocytów T + +
Osłabienie efektu cytotoksycznego limfocytów T + +
Hamowanie rozwoju komórek dendrytycznych lub prezentacji antygenu + + +
Zaburzenie równowagi Th1-Th2 w kierunku Th2 + +
Zmniejszenie ekspresji cząsteczek adhezyjnych i/lub kostymulacyjnych + +
Indukcja oporności na efekt cytotoksyczny limfocytu Tc +

hromo om 9 chromo m 22

mi j CC
złamania

g n Bł

B R-ABJ

chromo om
Philad lphia
Ryc. 13.8. Powstawanie chromosomu Philadelphia.

247
Najważniejsze z nich to VEGF i bFGF.
• VEGF-A (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń A)
jest glikoproteiną, będącą selektywnym mito-
genem dla komórek śródbłonka. Wzmaga po-
nadto przepuszczalność naczyń. W rodzinie
czynników wzrostu śródbłonka mieszczą się
także VEGF-B, -C i -D, z których dwa ostatnie
wpływają na limfangiogenezę,
• bFGF (zasadowy czynnik wzrostu fibroblas-
tów) to polipeptyd o masie cząsteczkowej
18 kDa. Stymuluje proliferację komórek śród­
błonka oraz, w większych stężeniach, aktywuje
kolagenazę degradującą kolagen typu IV błony
podstawnej naczyń krwionośnych. bFGF może
być magazynowany w formie związanej z pro-
teoglikanami błony podstawnej i macierzy po-
zakomórkowej i uwalniany jest na przykład
podczas gojenia się ran.
Rozwój naczyń krwionośnych stymulują rów-
nież: EGF (czynnik wzrostu naskórka), TGF-P
(transformujący czynnik wzrostu), PD-ECGF (płyt­
kopochodny czynnik wzrostu komórek śród­
błonka), TNF-ix (pośrednio), angiogenina, angio-
tropina, aktywator plazminogenu, heparyna,
ADP i prostaglandyna E2 .
Niektóre cytokiny proangiogenne, na przykład
czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), są
wytwarzane przez komórki nowotworowe.
Oprócz czynników stymulujących wzrost naczyń
krwionośnych, w warunkach fizjologicznych wy-
stępują również inhibitory angiogenezy (tab.
13.4). Niektóre z nich badane są w klinice pod
kątem zastosowania w onkologii. Specyficznie
rozwój naczyń hamuje przeciwciało monoklonal-
ne bewacyzumab, stosowane w leczeniu między
innymi raka okrężnicy i raka sutka. Warto dodać,
że pewien efekt antyangiogenny ujawniają także
niektóre małocząsteczkowe inhibitory kinaz tyro-
zynowych stosowane w onkologii oraz inhibitor
proteasomów bortezomib (tab. 13.5).
13.25. - b - - - f
13.26. - - C - - -
Sipuleucel-T to szczepionka terapeutyczna sto-
sowana u pacjentów z rakiem prostaty, zawiera-
jąca preparowane indywidualnie od każdego
pacjenta komórki dendrytyczne, inkubowane
w pożywce zawierającej koniugat kwaśnej fosfa-
tazy z GM-SCF. Sipuleucel-T jest pierwszym pre-
paratem o charakterze szczepionki onkologicz-
248
nej zaaprobowanym - po wielu latach prób kli-
nicznych z różnymi szczepionkami przeciwno-
wotworowymi - w Stanach Zjednoczonych
(w 201 O r.). Na świecie od kilku dekad są (i były)
podejmowane próby znalezienia uniwersalnych
efektywnych szczepionek swoistych w stosunku
do określonych typów nowotworów, najczęściej
czerniaka. Niestety, mimo indukowania w wielu
przypadkach swoistej odpowiedzi w stosunku
do antygenów nowotworowych, kliniczna efek-
tywność szczepionek nie jest satysfakcjonująca.
Związane jest to przede wszystkim z silnymi me-
chanizmami immunosupresji na poziomie mi-
krośrodowiska guza.
13.27. a - - - - f
lpilimumab (Yervoy) jest przeciwciałem mono-
klonalnym anty-CTLA4, pod względem struktury
w pełni ludzkim, nie oddziałującym bezpośred­
nio na komórki nowotworowe, lecz na limfocy-
ty. Aktywacja limfocytów cytotoksycznych
w warunkach fizjologicznych powoduje szybkie
przemieszczenie cząsteczki CTLA-4 z pęcherzy­
ków wewnątrzkomórkowych na powierzchnię.
Cząsteczka ta współzawodniczy z cząsteczką
CD28 w wiązaniu cząsteczek CD80 i CD86 obec-
nych na komórkach prezentujących antygen
i przekazuje do wnętrza aktywowanego limfocy-
tu sygnał hamujący. W ten sposób nie dochodzi
do nadmiernej aktywacji limfocytów. Blokowa-
nie ipilimumabem cząsteczki CTLA-4 wyłącza
ten „hamulec", pozwalając na aktywację limfo-
cytów cytotoksycznych zabijających komórki
czerniaka (ryc. 13.9). W klinice są też testowane
inne immunostymulujące przeciwciała, blokują­
ce szlaki hamowania limfocytów, m.in. przeciw-
ciała anty-PD-1 (niwolumab).
Oprócz działania aktywującego na limfocyty T cy-
totoksyczne, ipilimumab może powodować de-
plecję limfocytów T regulatorowych (Treg), rów-
nież mających na powierzchni cząsteczki CTLA-4.
Stwierdzono, że przeciwciało to, wiążąc się
zcząsteczkami CTLA-4 na powierzchni limfocytów
Treg w tkance nowotworowej, indukuje zjawisko
ADCC, angażując obecne w guzie makrofagi.
13.28. - b - - - -
13.29. - - - - e -
13.30.--c---
Tabela 13.4. Najważniejsze czynniki endogenne hamujące tworzenie naczyń krwionośnych

Czynnik (związek) Komentarz, mechanizm działania

IFN-a zmniejsza wytwarzanie bFGF przez komórki prawidłowe i nowotworowe

IL-12 indukuje wytwarzanie IFN-y i syntezę czynników antyangiogennych
Angiostatyna 38 kDa fragment plazminogenu, hamuje proliferację komórek śródbłonka
Endostatyna 18 kDa fragment kolagenu typu XVIII, hamuje proliferację komórek śródbłonka
TSP-1 (trombospondyna) hamuje proliferację komórek śródbłonka oraz wytwarzanie kolagenu
Czynnik płytkowy 4 białko ziaren a trombocytów, hamuje proliferację komórek śródbłonka

Tabela 13.5. Leki zarejestrowane w klinice, wykazujące właściwości hamowania rozwoju naczyń
krwionośnych

Lek Wskazanie terapeutyczne Komentarz

Bortezomib szpiczak mnogi inhibitor proteasomów

Bewacyzumab rak okrężnicy, rak płuca przeciwciało monoklonalne anty-VEGF
Erlotynib rak płuca, rak trzustki bloker kinazy tyrozynowej receptora dla EGF
Endostatyna rak płuca fragment kolagenu typu XVIII
Lena Iidom id zespół mielodysplastyczny, działa immunomodulująco i antyangiogennie
szpiczak mnogi podobnie do talidomidu
Pegaptanib starcza degeneracja plamki pegylowany oligonukleotyd wiążący się z VEGF
gałki ocznej
Ranibizumab starcza degeneracja plamki fragment Fab przeciwciała monoklonalnego
gałki ocznej anty-VEGF
Sorafenib rak nerki inhibitor wielu kinaz, m.in. związanych z funkcją
receptorów dla PDGF i VEGF
Sunitinib rak nerki, nowotwory układu inhibitor wielu kinaz, m.in. związanych z funkcją
pokarmowego receptorów dla PDGF i VEGF
Talidomid szpiczak mnogi lek immunomodulujący, hamujący wydzielanie
cytokin, m.in. TNF-a
VEGF - czynnik wzrostu śródbłonka naczyń, EGF - czynnik wzrostu naskórka, PDGF - płytkopochodny czynnik wzrostu.

(-)

CTLA-4 ipilimumab

komórka prezentująca
antygen

Ryc. 13.9. Mechanizm działania ipilimumabu.

249
 brana literatura
• Ames E., Murphy W.J. Advantages and clinical applications of natural killer cells in cancer immu-
notherapy. Cancer lmmunol. lmmunother. 63, 21-28, 2014.
• Awada A., Aftimos P.G. Targeted therapies of solid cancers: new options, new challenges. Curr.
Opin. Oncol. 25, 296-304, 2013.
• Chien Y.-C., Jan C.-F., Kuo H. -S., Chen C.-J. Nationwide hepatitis B vaccination program in Taiwan:
effectiveness in the 20 years after it was launched. Epidemio/. Rev. 28, 126-135, 2006.
• Coulie P.G., Van den Eynde B.J., van der Bruggen P., Baon T. Tumor antigens recognized by
T lymphocytes: at the core of cancer immunotherapy. Nature Rev. Cancer 14, 135-145, 2014.
• Darcy P.K., Neeson P., Yang C.S.M., Kershaw M.H. Manipulating immune cells for adoptive immu-
notherapy of cancer. Curr. Opin. lmmunol. 27, 46-52, 2014.
• Dotti G., Gottschalk S., Savoldo B., Brenner M.K. Design and development of therapies using chi-
meric antigen receptor-expressing T cells. lmmunol. Rev. 257, 107-126, 2014.
• Finn O. Molecular origins of cancer - Cancer immunology. N. Engl. J. Med. 358, 2704-2715, 2008.
• Folkman J. Angiogenesis: an organizing principle for drug Discovery? Nature Rev. Drug Discov. 6,
273-286, 2007.
• Gabrilovich D. Mechanisms and functional significance of tumour-induced dendritic-cell defects.
Nature Rev. lmmunology 4, 941-952, 2004.
• Imai K., Matsuyama S., Miyake S., Suga K., Nakachi K. Natural cytotoxic activity of peripheral-blood
lymphocytes and cancer incidence; an 11-year fol low-up study of a generał population. Lancet 356,
1795-1799, 2000.
• Kleef R., Jonas W.B., Knogler W., Stenzinger W. Fever, cancer incidence and spontaneous remis-
sions. Neuroimmunomodulation 9, 55-64, 2001.
• Mantovani A., Romera P., Pałucka A.K., Marincola F.M. Tumour immunity: effector response to
tumour and role of the microenvironment. Lancet 371, 771-783, 2008.
• Quail D.F., Jojce J.A. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nature
Med. 19, 1423-1437, 2013.
• Starnes C.O. Coley's toxins in perspective. Nature, 357, 11-12, 1992.
• Zitvogel L., Tesniere A., Kroemer G. Cancer despite immunosurveillance: immunoselection and im-
munosubversion. Nature Rev. lmmunol. 6, 715-727, 2006.

250
 . ... ..... . . . . . . . . ... ... . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . ... . . . . . ... ... . . ... . . .. .... ., . . .. . . .... .

· Czy wiesz, że ...

IL-13 jest kojarzona zazwyczaj ze zjawiskami nadwrażliwości typu I i alergią. Wykazano jednak, ż e
niektóre typy nowotworów, z nie do końca jasnych powodów, mają dużą ekspresję receptorów
dla tej cytokiny. Zjawisko to może się okazać pomocne w opracowaniu nowych form terapii .
Stworzono na przykład formę immunotoksyny, składającą się z IL-13 i zmodyfikowanej egzotok-
syny bakterii Pseudomonas (cintredekin besudotox, IL-13-PE38QQR), która - wiążąc się z komór-
kami nowotworowymi mającymi receptory dla IL-13 (np. IL-13Rcx2) - zabija je. Trwają próby
kliniczne z zastosowaniem preparatu cintredekin besudotox w leczeniu nowotworów.
♦ • • ♦ ł ♦ ł ł ł ł ł ♦ ł ♦ ł ♦ ł ♦ ł • ł • ł • ł ł ł • ł • ♦ ♦ ł ♦ ł • ł f ł f ł ł ♦ f ł f ♦ • ♦ ł ł ł ł ł ł f ♦ ł ł f ♦I♦ I ♦ ł ł ł ł f ł f • ł • ł ♦I♦ I• ł

.. ...................... . ....... . ... . ..... •· . . ... . . . . . ..... . . •· ... . . . . . . . . . . . ..... . .

· Czy wiesz, że ...

Zdolność komórek NK do niszczenia komórek nowotworowych zainspirowała badaczy do zasto-
sowania tych komórek w immunoterapii adoptywnej pacjentów z nowotworami. Udało się uzys-
kać i ustalić w hodowlach in vitro komórki od pacjenta z chłoniakiem wywodzącym się z komórek
NK (large granular lymphoma), wykazujące silny i powtarzalny efekt cytotoksyczny w stosunku do ·
komórek nowotworowych. Podjęto próby kliniczne podawania tych komórek (linia NK-92), na- •
promien iowanych w celu zapobieżenia mnożeniu się, pacjentom z nowotworami . Komórki NK-92 •
mogą mieć również zastosowanie do oczyszczania (purging) z komórek białaczkowych szpiku,
przed przeszczepem autologicznego szpiku u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Podej-
mowane są też próby terapii adoptywnej nowotworów z użyciem alogenicznych komórek NK.
Komórki te można dodatkowo „uzbrajać" w cząsteczki identyfikujące struktury docelowe na ko- ·
mórkach nowot worowych (np. CD19, CD20, antygen GM2) określane mianem CAR (chimeric an-
tigen receptors) za pomocą odpowiednich modyfikacji genetycznych .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . .

251
14 Immunohematologia i transfuzjologio
W poszczególnych pytaniach występuje jedna lub dwie prawidłowe odpowiedzi.

14.1. Na powierzchni erytrocytów można wy-
kryć wiele antygenów. Ekspresja niektórych
jest ograniczona - występują tylko na po-
wierzchni erytrocytów, natomiast inne wystę­
pują także na wielu różnych typach komórek
organizmu. Antygeny grupowe obecne wy-
łącznie na erytrocytach występują w układzie
(układach):
a) ABO
b) Rh
c) Lewis
d) MNS
e) Kell
f) p
14.2. Obecne w surowicy przeciwciała „natu-
ralne" przeciwko antygenom grupowym
układu ABO (anty-A i/lub anty-B):
a) występują u osób z grupą krwi O
b) powstają w wyniku transfuzji krwi niezgodnej
grupowo
c) należą głównie do klasy lgG
d) istnieją we krwi przed urodzeniem
e) ich stężenie we krwi wzrasta z wiekiem i jest
największe u ludzi starszych
f) powstają między innymi w wyniku stymulacji
antygenami bakteryjnymi fizjologicznej mi-
kroflory układu pokarmowego
(komentarz)
14.4. Antygen F(a+b+) układu grupowego
Duffy:
a) ułatwia zakażenie krwinek czerwonych przez
wirusa HIV
b) może wiązać IL-2
c) ma charakter powierzchniowego enzymu -
g Ii kozylotra nsferazy
d) pełni rolę receptora dla chemokin
e) umożliwia pierwotniakom z rodzaju Plasmo-
dium, wywołującym malarię, zakażanie krwi-
nek czerwonych
f) jest związkiem lipidowym
14.5. Na rycinie 14.1 przedstawiono grupy
krwi układu ABO. W przypadku transfuzji he-
moliza przetaczanych erytrocytów wystąpi,
gdy:
a) krew grupy krwi A zostanie przetoczona oso-
bie z grupą B
b) krew grupy krwi A zostanie przetoczona oso-
bie z grupą AB
c) krew grupy krwi O zostanie przetoczona oso-
bie z grupą A
d) krew grupy krwi O zostanie przetoczona oso-
bie z grupą B
e) krew grupy krwi O zostanie przetoczona oso-
bie z grupą AB
f) krew grupy krwi A zostanie przetoczona oso-
bie z grupą O

14.6. Ekspresja i występowanie antygenów

14.3. Przeciwciała kompletne:
układu ABO jest pod kontrolą:
a) należą do lgM
a) jednego genu
b) to przede wszystkim lgG
b) dwóch genów
c) to przeciwciała wydzielnicze, składające się
c) trzech genów
z dwóch cząsteczek lgA, łańcucha J i frag-
d) czterech genów
mentu wydzielniczego
e) genu dla hemoglobiny
d) aglutynują silnie krwinki czerwone
a) genu dla transferyny
e) to przeciwciała lgE odpowiedzialne za całko­
witą degranulację komórki tucznej (komentarz)
f) to swoiste przeciwciała przeciwko czynnikowi
zakaźnemu, zawarte w surowicy odpornoś­
CIOWeJ, gwarantujące pełen efekt terapeu-
tyczny

252
 Gal

UC
prze i-. ciała antygen
anty- i anty-B ( ubstancja)
w urowicy H

grupa krwi ,,O"

- cGal

prze iwciała
anty-B antyg n
" suro\: icy

grnpa kr

al

prze i\: ciała

anty- antyg n
w urowicy B

grupa krwi ,.B'

Gal

brak Fu
izob maglutynin
\: uro icy

grupa krwi „ B"

Ryc. 14.1. Dziedziczenie i charakterystyka grup krwi układu ABO.

253
14.7. Antygeny układu grupowego ABO mają 14.11. W przypadku testu aglutynacji:
charakter: a) przeciwciała lgG łatwiej wywołują aglutyna-
a) glikoprotein cję niż przeciwciała lgM
b) oligosacharydów b) test nadaje się do określania niezgodności
c) białek w zakresie układu ABO, lecz jest bezużyteczny
d) proteoglikanów do typowania grup krwi w układzie Rh
e) fosfolipidów c) albumina obecna w środowisku, w którym
f) glikolipidów zachodzi reakcja aglutynacji, ma działanie ko-
rzystne - ułatwia aglutynację
d) reszty kwasu sjalowego nadają erytrocytom
14.8. Charakterystyczną cechą rzadkiej grupy ładunek dodatni, co ułatwia aglutynację
krwi Bombay jest: e) nasilenie aglutynacji jest największe przy nad-
a) niezdolność wykształcenia na erytrocytach miarze przeciwciał
antygenu A lub B z powodu dziedziczenia nie- f) obecność dopełniacza jest niezbędna do wy-
czynnych alleli genu H stąpienia aglutynacji
b) brak w surowicy przeciwciał anty-A i anty-B (komentarz)
c) obecność w surowicy przeciwciał anty-O,
anty-A i anty-B
d) brak antygenów grupowych zarówno układu 14.12. Na rycinie 14.2 przedstawiono test an-
ABO, jak i Rh tyglobulinowy Coombsa (pośredni). Erytro-
e) niepełna ekspresja antygenów układu ABO cyty użyte w tym teście:
w życiu dorosłym a) pochodzą od badanej osoby
f) fenotyp grupy krwi Bu osoby pierwotnie ma- b) to erytrocyty owcy
jącej grupę A (związany z zakażeniami bakte- c) pochodzą od zdrowego dawcy
riami wydzielającymi deacylazę) d) pochodzą z krwi chorego na hemofilię
e) są przed testem odpowiednio modyfikowa-
ne, aby nie ulegały hemolizie
14.9. W populacji polskiej najrzadziej wystę­ f) nie mogą zawierać na powierzchni antyge-
puje grupa krwi: nów A i B układu ABO
a) A
b) B
14.13. Dziecko może mieć grupę krwi O, jeśli
c) AB
rodzice mają grupy:
d) O
a) AB i A
e) Rh+
b) AB i O
f) Rh-
c) Ai B
(komentarz) d) AB i B
e) AB i AB
f) Ai O
14.1 O. Protamina przyśpiesza (ułatwia) aglu-
tynację erytrocytów, ponieważ:
a) obniża potencjał zeta
14.14. Czas, podczas którego nie obserwuje
się cech zakaźności krwi (na podstawie braku
b) zlepia przeciwciała lgG
c) zwiększa gęstość antygenów układu ABO na swoistych przeciwciał), pobranej na przykład
erytrocytach
od zakażonego krwiodawcy w celu transfuzji,
d) tworzy mostki pomiędzy erytrocytami nazywany jest:
a) okresem latencji
e) usuwa enzymatycznie z powierzchni erytro-
b) ułatwieniem immunologicznym
cytów niektóre związki chemiczne utrudniają­
ce aglutynację c) stadium eklipsy
d) bezobjawowym nosicielstwem
f) powoduje uwalnianie z erytrocytów aglutynin
e) ekstynkcją
f) okienkiem (oknem) serologicznym
(komentarz)

254
 uro" ica
rytrocyty pacjenta

aglutynacja

Ryc. 14.2. Test antyglobulinowy pośredni.

.. ...................................................................... .......... . ,

Czy wiesz, że ...

U dorosłych osób poziom przeciwciał anty-B jest zazwyczaj czterokrotnie niższy niż przeciwciał
anty-A (medianalne miano odpowiednio 1 : 64 i 1 : 256). Z wiekiem miano przeciwciał anty-A
i anty-B obniża się. U jednej trzeciej osób powyżej 65 roku życia ich poziom jest bardzo niski
lub niemierzalny (miano 1 : 4 lub mniej) .
. . . . .. . . .. .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .

255
14.15. Wybierz prawdziwe twierdzenie(a) do-
tyczące choroby hemolitycznej płodu i/lub
noworodka w następstwie niezgodności
w układzie ABO:
a) jej przebieg jest lżejszy w porównaniu z nie-
zgodnością w układzie Rh
b) charakterystyczne jest w niej szybkie pojawia-
nie się żółtaczki (w pierwszej dobie po uro-
dzeniu)
c) występuje bardzo rzadko (rzadziej niż 1 :
1O OOO u rodzeń)
d) występuje w przypadku, gdy matka ma grupę
krwi AB, a noworodek grupę krwi O
e) towarzyszy jej żółtaczka w okresie płodo­
wym, która zanika w pierwszej dobie po uro-
dzeniu
f) może się ujawnić dopiero po drugiej ciąży/po­
ronieniu
dpowiedzi i komentarze
14.1 . - b - - e -
14.2. a - - - - f
„Naturalne" przeciwciała skierowane przeciwko
antygenom grupowym układu ABO to głównie
lgM. Uznaje się, że powstają one w wyniku odpo-
wiedzi na antygeny bakterii zasiedlających układ
pokarmowy i drogi oddechowe, a także w wyniku
niektórych infekcji wirusowych. Wytwarzanie tych
przeciwciał rozpoczyna się po urodzeniu, ale do-
piero w 3-6 miesiącu życia ich poziom we krwi
staje się możliwy do zmierzenia.
U około 50% ludzi z grupą krwi Owystępują tak-
że przeciwciała anty-A i anty-B klasy lgG. Mogą
one u kobiet z grupą O przechodzić w ciąży przez
łożysko i wywoływać chorobę hemolityczną,
która z reguły ma przebieg bezobjawowy. Cho-
roba może się ujawniać żółtaczką w pierwszej
dobie po urodzeniu dziecka, lecz ma zwykle ła­
godny przebieg - wymaga leczenia tylko u co
dziesiątego noworodka.
14.3. a - - d - -
256
14.16. W chorobie hemolitycznej płodu i/lub
noworodka wynikającej z niezgodności
w układzie Rh, gdy matka ma grupę krwi
Rh-, a ojciec dziecka - Rh+:
a) w przypadku zaniechania stosowania profi-
laktyki (niepodania immunoglobuliny anty-
-O) dochodzi do immunizacji matki w 90%
b) chorobie można zapobiec, podając immuno-
globulinę anty-O niezależnie od stanu uczule-
nia matki na antygen D
c) niezgodność w zakresie antygenów ABO mię­
dzy matką i dzieckiem jest czynnikiem ko-
rzystnym - może zapobiec chorobie
d) przyczyną choroby są swoiste w stosunku do
antygenu D przeciwciała lgM matki
e) podawanie imunoglobuliny anty-O w okresie
okołoporodowym zmniejsza ryzyko immuni-
zacji matki i wystąpienia choroby do zera
f) u podłoża choroby leży przedostawanie się
erytrocytów matki do krążenia płodu i ich he-
moliza
(komentarz)
14.4. - - - de -
14.5. a - - - - f
14.6. - - C - - -
Rodzaj antygenów, ich ekspresja i forma (na ery-
trocytach bądź w wydzielinach) zależą w ukła­
dzie grupowym ABO od genów zlokalizowa-
nych w 3 loci: Hh, ABO i Sese.
Produkt genu H koduje 1,2-fukozylotransferazę,
która dołącza L-fukozę do oligosacharydowego
łańcucha prekursorowego, w wyniku czego po-
wstaje antygen H. Do antygenu tego produkty
genów A (glikozylotranferaza A) i B (glikozylo-
transferaza B) dołączają, odpowiednio, N-acety-
lo-o-galaktozoaminę i o-galaktozę, warunkujące
powstanie antygenów A i B. U osób z grupą krwi
O na erytrocytach pozostaje niezmieniony anty-
gen H.
Gen Sese, o dużym pokrewieństwie do Hh, rów-
nież koduje fukozylotransferazę, ale w komór-
kach poza układem krwiotwórczym. Odpowie-
dzialny jest za inicjowanie wytwarzania anty-
genów grupowych przez komórki nabłonkowe
 .. - ............................................................................. ., .......... .

Czy wiesz, że ...

· Minimalna ilość krwi płodu zdolna do zapoczątkowania odpowiedzi immunologicznej u matki
· (w przypadku niezgodności w zakresie antygenów Rh) wynosi około 0,2 ml. Początkowo produ-
kowane są przeciwciała lgM, po czym - po 6-40 tygodniach - dochodzi do wytwarzania przeciw- •
ciał lgG. Ponieważ tylko te ostatnie mają zdolność przechodzenia przez łożysko, do choroby
hemolitycznej rzadko dochodzi w pierwszej ciąży. Należy jednak podkreślić, że jeśli raz dojdzie
do immunizacji matki z grupą krwi Rh-, to każda kolejna ciąża, w przypadku dziecka dziedziczą­
cego Rh+, będzie ciążą konfliktową.
Bezpośrednią metodą oceny, czy u płodu doszło do choroby hemolitycznej, jest kordocenteza,
czyli nakłucie pępowiny (pod kontrolą USG) i pobranie próbki krwi do badania morfologicznego. ·
Obecnie metoda ta jest wykonywana wyjątkowo, a niedokrwistość u płodu określa się na podsta - ·
wie maksymalnego przepływu płodowej krwi w tętnicy środkowej mózgu (MCA PSV - middle
cerebral artery peak systolic velocity) nieinwazyjnym badaniem USG dopplerowskim (w technice
kolorowej) (ryc. 14.3). Istnieje korelacja pomiędzy stopniem nasilenia niedokrwistości a prędkością
· przepływu krwi. W przypadku stwierdzenia choroby hemolitycznej, podstawową metodą terapii .:
·. wewnątrzmacicznej są transfuzje dopłodowe .
.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . .

Ryc. 14.3. Ocena szczytowej prędkości przepływu krwi w tętnicy środkowej mózgu płodu (MCA PSV -
middle cerebral artery peak systolic velocity) - nieinwazyjne badanie dopplerowskie stosowane w diagnos-
tyce konfliktu serologicznego. Badanie to wykonuje się u płodów z podejrzeniem niedokrwistości (po stwier-
dzeniu obecności we krwi matki przeciwciał anty-O lub innych przeciwciał przeciwko krwinkom czerwonym,
również w innych sytuacjach, w których istnieje podejrzenie niedokrwistości). Strzałką oznaczono tętnicę
środkową mózgu uwidocznioną za pomocą Dopplera mocy (power Doppler-PD), w której dokonano oceny
prędkości przepływu krwi. MCA PSV odnosi się do wartości referencyjnych dla danego wieku ciąży (dzięki
uprzejmości dr M. Dębskiej).

257
i istnienie tych antygenów (A, B, a także H) w
formie wolnej np. w ślinie. Sytuacja taka wystę­
puje u około 80% ludzi, określanych mianem
,,wydzielaczy" - mają oni genotyp Sese lub Sese.
Ludzie z genotypem sese (nazywani „niewydzie-
laczami") są natomiast pozbawieni antygenów
grupowych w ślinie i innych płynach.
14. 7. - b - - - -
14.8. a - - - - -
14.9. - - C - - -
Odsetek osób mających określoną grupę krwi
jest różny w różnych krajach. U mieszkańców
wielu krajów Azji, na przykład, dominuje grupa
krwi B, a wśród Indian Ameryki Północnej cha-
rakterystyczna jest grupa krwi O. Występowanie
poszczególnych grup krwi w Polsce przedsta-
wiono w tabeli 14.1.
14.1 O. a - - - - -
14.11 - - C - - -
Test aglutynacji służy do określania antygenów
powierzchniowych erytrocytów za pomocą prze-
ciwciał. Optymalne warunki do wystąpienia re-
akcji aglutynacji to zrównoważona ilość antyge-
nów powierzchniowych erytrocytu i skierowa-
nych przeciwko nim przeciwciał (ryc. 14.4). Po-
dobna sytuacja zachodzi w przypadku reakcji
przeciwciał z rozpuszczalnym antygenem -
w teście precypitacji. Ilość precypitatu jest naj-
większa w fazie równowagi. Przeciwciała lgM
wywołują aglutynację łatwiej niż lgG, ponieważ
mają większy zasięg miejsc wiążących antygen
(35 nanometrów). Obecność albuminy w środo­
wisku ułatwia aglutynację, ponieważ neutralizu-
je ona ładunek dodatni chmury kationowej
wokół erytrocytu. Warstwa kationów wokół ery-
trocytu (jej ładunek określa się jako potencjał ze-
ta) wynika z obecności w błonie komórkowej
erytrocytu reszt kwasu sjalowego, które nadają
powierzchni ładunek ujemny.
14.12. - - C - - -
14.13. - - C - - f D, obecny na erytrocytach płodu, jest obcy dla
258
14.14. - - - - - f
W Polsce krew od krwiodawców standardowo
badana jest na obecność znaczników wirusowe-
go zapalenia wątroby typu Bi C (HBV i HCV), wi-
rusa wywołującego AIDS (HIV-1 i HIV-2) oraz
znaczników infekcji krętkiem bladym wywołują­
cym kiłę. Badania przeglądowe technikami sero-
logicznymi mogą nie wykryć śladu infekcji we
wczesnym czasie od zakażenia. Ten przedział cza-
su określany jest okienkiem (oknem) serologicz-
nym - materiał pobrany w tym czasie do prze-
toczenia (krew, surowica) jest potencjalnie zakaź­
ny. W celu ograniczenia tego zagrożenia krew od
dawców krwi badana jest dodatkowo technikami
biologii molekularnej (NAT - nucleic acid tests)
identyfikującymi obecność wirusowego DNA (w
przypadku HBV) bądź RNA (w przypadku HCV i
HIV) w pobranym materiale. Dzięki temu ryzyko
potransfuzyjnego zakażenia można znacznie
ograniczyć. Na przykład, czas trwania okienka se-
rologicznego dla wirusa HIV-1 wynosi średnio 22
dni (choć w skrajnych przypadkach może trwać
do 6 miesięcy) -technika NAT pozwala na stwier-
dzenie zakaźności krwi już po 8 dniach od zaka-
żenia. Zastosowanie technik badania kwasów
nukleinowych we krwi bardzo istotnie ogranicza
przypadkowe zakażenie pacjentów wirusami za-
palenia wątroby i wirusem HIV. Aktualnie ocenia
się, że taka możliwość zachodzi wyjątkowo rzad-
ko: 1 przypadek na 2 miliony przetoczeń -dla wi-
rusa HIV, 1-2 przypadków na milion przetoczeń
dla wirusa HCV i 1 przypadek na 0,4 miliona prze-
toczeń dla wirusa HBV.
Jako ciekawostkę można przytoczyć fakt, że
w Polsce - dzięki zastosowaniu techniki NAT -
w próbkach ponad 5 milionów donacji badanych
do połowy roku 2007 udało się wychwycić 69
przypadków nieidentyfikowanych serologicznie
znacznikówzakażenia wirusem HCV, 33-zakaże­
nia wirusem HBV i 1 - zakażenia wirusem HIV.
14.15. ab - - - -
14.14. - - C - - -
Przyczyną konfliktu serologicznego i w następ­
stwie choroby hemolitycznej płodu i/lub nowo-
rodka (w klasycznej postaci niezgodności
w układzie Rh) jest przedostawanie się krwinek
czerwonych płodu mającego grupę krwi Rh+
do krążenia matki mającej grupę Rh-. Antygen
Tabela 14.1. Występowanie grup krwi układu ABO i Rh w Polsce

Grupa krwi Częstość występowania (%)

A 38
B 18
AB 8
o 36
Rh+ 83
Rh- 17

tan nadmiaru przcci\i c i ał tan równowagi t, n n, dmiaru ant genu

wzra tająca i Io · ć aotygenu

tała i l o:ć przeciwciał

Ryc. 14.4. Test aglutynacji.

259
matki i wywołuje u niej stan immunizacji. Zacho-
dzi to zazwyczaj podczas pierwszej ciąży lub
w okresie okołoporodowym. Podczas kolejnej
ciąży przeciwciała anty-D klasy lgG są transporto-
wane przez łożysko z krwi matki do płodu i opła­
szczają jego erytrocyty Geśli oczywiście dziecko
dziedziczy grupę krwi Rh+). Te z kolei są niszczo-
ne przez komórki żerne lub w mechanizmie cyto-
toksyczności komórkowej zależnej od przeciw-
ciał, co prowadzi do niedokrwistości i żółtaczki
hemolitycznej u płodu.
Na wystąpienie choroby hemolitycznej i ciężkość
jej przebiegu wpływa wiele czynników. Najważ­
niejszy to ilość krwi płodowej, a właściwie pło­
dowych erytrocytów, które przedostają się do
krążenia matki. Większy przeciek krwi płodu wy-
wołuje silniejszą immunizację i wyższe miano
przeciwciał anty-D. Niezgodność w zakresie
układu ABO pomiędzy matką i dzieckiem (na
przykład , gdy matka ma grupę krwi O a płód
A, B lub AB) zmniejsza ryzyko wystąpienia kon-
fliktu serologicznego podczas kolejnych ciąż.
Wynika to z szybkiego niszczenia erytrocytów
dziecka (matka z grupą krwi O ma izohemaglu-
tyniny anty-A i anty-B), dzięki czemu „nie zdążą"
one indukować odpowiedzi immunologicznej
anty-D.
Obecnie standardem w położnictwie jest profi-
laktyczne podawanie immunoglobuliny (prze-
ciwciał) anty-D w okresie okołoporodowym (do
72 godzin po porodzie) matkom z grupą krwi
Rh- , u których nie stwierdza się wcześniejszego
uczulenia na antygen D. Zalecana jest również
profilaktyka śródciążowa, w 28 tygodniu ciąży,
która dodatkowo zmniejsza ryzyko immunizacji.
Podane przeciwciała blokują część antygenów D
na erytrocytach dziecka podczas ewentualnego
przecieku do krwi matki w czasie porodu, a także
- przypuszczalnie - indukują odpowiedź anty-
idiotypową. Najprawdopodobniej jednak, hamo-
wanie wytwarzania przeciwciał anty-D wynika
z przekazywania negatywnego sygnału swoi-
stym limfocytom B przez wstrzyknięte przeciw-
ciała. W przekazywaniu tego sygnału pośred­
niczy receptor FcyRIIB. Należy podkreślić, że dzia-
łanie ochronne immunoglobuliny anty-D dotyczy
tylko kolejnej ciąży.
Chociaż profilaktyczne podawanie immunoglo-
buliny anty-D znacznie ograniczyło występowa­
nie choroby hemolitycznej noworodków, to
jednak możliwość całkowitego jej wyeliminowa-
nia jest mało realna z następujących powodów:
• do immunizacji kobiety może dojść w wyniku
poronienia (sztucznego lub naturalnego),
• rutynowa porcja immunoglobuliny anty-D mo-
że się okazać zbyt mała w przypadku masyw-
nego przecieku krwi noworodka w okresie
okołoporodowym (zwłaszcza podczas cesar-
skiego cięcia),
• stan immunizacji może wyniknąć z nieprzewi-
dywalnego, dużego przecieku krwi płodu pod-
czas ciąży.

brana literatura
• Anstee D.J . Red cell genotyping and the future of pretransfusion testing. Blood 114, 248-256,
2009.
• Bass G.F., Tuscano E.T., Tuscano J.M. Diagnosis and classification of autoimmune hemolytic ane-
mia. Autoimmun. Rev. 13, 560- 564, 2014.
• Hudnall S.D., Chen T., Allison P., Tyring S.K., Heath A. Herpesvirus prevalence and viral load in
healthy blood donors by quantitative real-time polymerase chain reaction. Transfusion 48,
1180-1187, 2008.
• Dwyre D.M ., Holland P.V. Transfusion-associated graft-versus-host disease. Vox Sang. 95, 85-93,
2008.
• Lu ben ko A., Contreras M. ABO blood group system, w: Encyclopedia of /mmunology, red. I.M. Roitt
i P.J. Delves, Academic Press, Londyn 1992, s. 1-4.
• Spiess B.D. Risks of transfusion: outcome focus. Transfusion 44, 4S- 14S, 2004.
• Vlaar A.P.J., Juffermans N.P. Transfusion-related acute lung injury: a clinical review. Lancet 382,
984-994, 2013.

260
Czy wiesz, że ...
Na świecie notuje się znaczne regionalne różnice występowania grupy krwi Rh- . Grupa ta pojawiła
się w Europie w wyniku odpowiedniej mutacji około 30 OOO lat temu i rozprzestrzeniła się po
świecie . W Europie częstość występowania tej grupy wynosi około 16%, choć istnieją znaczne
zróżnicowania w jej występowaniu pomiędzy różnymi regionami i krajami: na przykład u Brytyj-
czyków 17%, a u Basków 25-32%. Jest bardzo rzadka u rdzennych mieszkańców innych konty-
nentów: w Afryce, Azji, obu Amerykach i Australii rzędu 1% lub mniej. W Stanach Zjednoczonych,
w których duża liczba mieszkańców ma korzenie europejskie, występowanie grupy krwi Rh- jest
nieco rzadsze niż w Europie.
 Podstawowe zagadnienia i aktualności

Zagadnienia ułożone w formie zestawu pytań, zawierających jedną

lub dwie prawidłowe odpowiedzi.
Podstawowym celem podręcznika jest weryfikacja i uzupełnienie
wcześniej przyswojonej wiedzy immunologicznej. Ułatwiają to
komentarze, liczne wielobarwne ryciny, adresy internetowe oraz
wybrane najnowsze piśmiennictwo. Podano informacje dotyczące
historii immunologii, atakże ciekawostki odnoszące się do zjawisk
immunologicznych.
Obecne nowe wydanie książki zostało wzbogacone o dodatkowe
pytania, ryciny i tabele. Uaktualniono również adresy internetowe
i cytowania artykułów naukowych. Nowością jest wprowadzenie
na początku kilku rozdziałów podsumowań najnowszych trendów
i aktualności z danych dziedzin immunologii.
Publikacja jest przeznaczona dla lekarzy medycyny i weterynarii,
biologów, studentów uczelni medycznych i uniwersytetów oraz
wszystkich tych, którzy chcą sprawdzić i uzupełnić swą wiedzę
z zakresu immunologii.

Autor publikacji jest pracownikiem naukowo-dydaktycznym Zakładu

Immunologii Centrum Biostruktury Uniwersytetu Medycznego
w Warszawie.

l fBM , 1a-6 - Ol-~762&-~

I I
Wydawn· ctwo
Naukowe PWN SA
flPWN Infolinia: 801 33 33 88
www.pwn.pl 9 788301 178284