ENVELLIMENT I MORT

CEL·LULAR
Índex
1. Factors genètics i medi-ambientals
1.1. Gens que codifiquen enzims reparadors de DNA
1.1.1. Fonts principals de mutació: dany oxidatiu
1.1.2. Telomerasa i el factor de transcripció p53
1.2. Gens que codifiquen proteïnes implicades en la ruta de senyal de la insulina/IGF
1.2.1. Restricció calòrica
1.2.2. Ruta de mTORC1
1.3. Gens que codifiquen enzims que remodelen la cromatina
1.4. Hipòtesi de la deriva epigenètica aleatòria
1.5. Cèl·lules mare i envelliment
1.6. Excepcions a la regla de l'envelliment
2. Mort cel·lular programada en el desenvolupament animal
2.1. Esculpit/modelat d'estructures
2.2. Eliminació d'estructures
2.3. Regulació del nombre de cèl·lules
2.4. Eliminació de cèl·lules anormals i/o potencialment perilloses
2.5. Paper de les caspases en la diferenciació cel·lular i estimulació de la proliferació,
cicatrització de les ferides i regeneració tissular
2.5.1. Similituds entre la regeneració dels teixits i el càncer
2.5.2. Apoptosi induïda per apoptosi
2.5.3. Apoptosi i cèl·lules mare
Introducció al tema
L’envelliment d’un organisme es pot definir com el deteriorament, associat amb el tems, de les
funcions fisiològuiques necessàries per a la supervivència i fertilitat.

El procés d’envelliment comprén dos factors diferents:

- la longevitat, quant de temps viu l’organisme

- la senescència, el deteriorament fisiològic que caracteritza l’edat avançada

La longevitat i la senescència poseeixen un component genètic i un altre mediambiental.

I. Factors genètics i medi-ambientals de

l'envelliment
- La durada màxima de la vida és una característica pròpia de cada espècie (factor genètic).

- L’esperança de vida no és pròpia de l’espècie, sinó que és una característica poblacional

(factor medi-ambiental, depén de l’ambient).

A la gràfica s’aprecia com, segons les dates que s’agafen per a la població estudiada,
l’esperança de vida augmenta, segurament per les millors condicions de vida, sanitàries,
mèdiques (s’aprecia sobretot en la disminució de la mortaldat infantil), però la longevitat de
l’espècies (edat màxima a la que arriba algun individu), es manté constant al voltant d’uns 100
anys. Això demostraria que existeixen els dos factors pel que fa a la llargària de la vida dels
individus, i tot i que millorem les nostres condicions ambientals, com ha ocorregut en el darrer
segle als països rics, el factor genètic continua inalterable, i ningú viu molt més enllà dels 100
anys.

El fenotip senescent (pèl blanc, pell arrugada, pèrdua de massa muscular i massa òssia
(osteoporisi), memòria i resposta sexual, etc.) és una característica pròpia de cada espècie.

La reproducció, així com la maduració i creixement general dels organismes, disminueix

l’esperança de vida provoca danys somàtics, els quals tracten de revertir els mecanismes de
maniteniment somàtic. El dany somàtic s’acumula als organismes al llarg del temps, i provoca
degeneració cel·lular i malalties relacionades amb l’edat. Per tant, com que la longevitat està
influenciada per les característiques reproductives dels individus i aquestes són heretables, la
longevitat és en sí mateixa també un caràcter heretable.

Es coneixen grups de gens amb diverses funcions, molt conservats entre espècies, que
promouen la supervivència i la longevitat. Alguns dels grups més importants, que a continuació
veurem amb més detall, són:

- Gens que codifiquen per a enzims reparadors d’ADN.

- Gens que codifiquen per a proteïnes implicades en la ruta de senyalització de la
insulina o IGF.
- Gens que codifiquen per a enzims remodeladors de la cromatina.

1.1 Gens que codifiquen enzims reparadors de l’ADN

La hipòtesi del desgast (wear-and-tear en anglés) i inestabilitat genètica propugna que, a
mesura que un organisme envelleix, augmenta el nombre de mutacions puntuals que sofreix,
ja que aquestes en van produïnt al llarg de tota la vida i s’acumulen amb el temps. Això
provoca que cada cop hi haja un major nombre de proteïnes defectuoses no funcionals o
menys eficaces que les normals. Aquest procés afecta també a la síntesi d’enzims reparadors
de l’ADN, com és el cas de la DNA polimerasa, i disminueix la seua eficàcia. I això, al seu torn,
dificulta la seua acció correctora d’errors, la qual cosa fa augmentar la taxa de mutacions
espontànies de l’organisme. Per tant, pareix que l’acumulació de mutacions és una cadena de
conseqüències que es retroalimenta, ja que les mutacions aleatòries afecten, entre altres, als
enzims encarregats de corregir-les.

Una comparativa entre diverses espècies de mamífers mostra que són els petits i actius
rosegadors (mussaranyes, ratolins, i en menor mesura rates i hamsters) els que tenen una
activitat reparadora d’ADN, mesurada en grans/ nucli, més baixa, mentre que aquest procés és
més actiu a les cèl·lules dels mamífers més grans i longeus, com humans i elefants.

Fonts principals de dany: dany oxidatiu

Les espècies reactives de l’oxigen (ROS, reactive oxigen species), són metabòlits amb oxígen
fruït de reaccions d’oxidació-reducció normals, o bé poden produir-se per exposició a certs
agents químics externs. Són altament reactius i interaccionen amb moltes molècules
biològiques, danyant fàcilment membranes cel·lulars (peroxidació de lípids), oxidant proteïnes
i fins i tot els àcids nucleics. Aquests compostos són degradats per l’organisme, degut al seu
potencial destructiu. En Drosophila melanogaster, s’ha observat que els individus que
presenten una sobreexpressió d’enzims que eliminen les ROS, la catalasa i la superòxid-
dismutasa, viuen entre un 30 i un 40% més de temps que les mosques control. És a dir, el dany
somàtic oxidatiu que aquests compostos provoquen disminueix la longevitat perquè provoca
degeneració cel·lular i malalties relacionades amb l’edat, a més d’afectar directament l’ADN,
augmentant la taxa de mutació que provoca, com ja s’ha explicat, una disminució de l’eficàcia
de l’activitat cel·lular i un fenotip senescent que disminueix la capacitat per a sobreviure.

Telomerasa i el factor de transcripció p53

El factor de transcripció p53 té la capacitat de detenir el cicle cel·lular, causar senescència
cel·lular en cèl·lules que es divideixen ràpidament (i per tant tenen una major pèrdua de
telòmers), instruir gens perquè inicien l’apoptosi cel·lular i activar enzims reparadors de l’ADN.
Té capacitat tant de provocar la mort cel·lular com d’allargar mitjançant la reparació d’ADN la
vida de les mateixes.

La inducció d’apoptosi o senescència cel·lular mitjançant p53 pot ser beneficiosa per a
l’organisme. Un clar exemple seria provocar la mort de cèl·lules el cicle vital de les quals i taxa
de divisió està descontrolada, cèl·lules cangerígenes. No obstant, la seua actuació pot resultar
perjudicial, i provocar la mort de neurones o cèl·lules mare, entre altres.

La p53, i altres proteïnes associades com la p63, s’activen per danys als telòmers. Aquest dany
telomèric es produeix a causa de les succesives divisions, i és un mecanisme per marcar un
màxim de divisions a les cèl·lules, i per tant a la vida dels organismes, que per altre costat evita
la reproducció i divisió descontrolada de les cèl·lules, com ocorre amb les cancerígenes. Així,
posant un límit al nombre de divisions i temps de vida, els organismes aconsegueixen controlar
el seu creixement, cosa que els perment viure. Quan la p53 s’activa per els tanys telomèrics,
deté la replicació d’ADN i, amb això, la divisió cel·lular. Si l’ADN no és reparat, acaba donant-se
un procés d’apoptosi.

En humans, existeix una correlació entre la longitud dels telòmers i la longevitat dels individus.
Els telòmers s’acurten amb l’edat en cèl·lules mare humanes, i també en les de ratolí. La
longevitat dels telòmers només pot predir estadísticament una aproximació a l’edat d’un
individu. Una espècie té una longitut promedi dels telòmers segons l’edat, però evidentment hi
ha variabilitat entre individus. Hi ha que tenen més longitud telomèrica o menys, i que els
perden més o menys ràpidament. Per tant la longitud telomèrica no permet determinar l’edat
o longevitat d’un individu, més enllà d’una aproximació.

1.2 Gens que codifiquen proteïnes implicades en la ruta de

senyal de la insulina/IGF
Restricció calòrica
La restricció calòrica, per limitació de l’alimentació, disminueix la ruta de senyal de la
insulina/IGF, i així perllonga la longevitat dels mamífers (a costa de disminuir la fertilitat).

Redueix els nivells de IGF-1 i d’insulina circulant. En llevats, mosques, nematodes i ratolins, una
reducció de la ruta de senyalització de la insulina a través de la dieta s’associa amb una major
longevitat. En primats no s’ha demostrat que una reducció en la ingesta de calories allargue la
longevitat, però sí que retarda el descens de coordinació motora i variabilitat de la freqüència
del batec cardíac en 24 hores associats amb l’edat.

L’activació de la ruta de senyalització de la insulina podria disminuir la longevitat activant

mTORC1.

Ruta de mTORC1
mTORC1 és un complex proteïna-quinasa que promou la traducció de mRNA a proteïnes en
resposta a nutrients i hormones.

La restricció dietètica, com que redueix la ruta de senyal de la insulina, fa disminuir l’activitat
de mTORC1. La reducció en els nivells de mTORC1 s’associen, en Mus musculus, amb una
major longevitat, millor protecció enfront del descens de la funció cognitiva associat amb
l’edat, un major nombre de cèl·lules mare funcionals i un augment d’autofàgia.

Actualment, encara no és coneix el mecanisme mitjançant el qual una disminució dels nivells
de mTORC1 exerceix aquests efectes beneficiosos.

1.3 Gens que codifiquen enzims que remodelen la cromatina

Els gens de sirtuïna codifiquen enzims que protegeixen el genoma. Desacetilen el genoma, la
qual cosa impedeix l’expressió gènica en llocs i temps erronis.

Ajuden a reparar trencaments de la cromatina prevenint la formació de reordenacions

cromosòmiques.

No obstant això, quan els brins de DNA es trenquen (tal com ocorre inevitablement quan
envellim, es recluten proteïnes de sirtuïna per a reparar els danys de DNA, impedint per això
que puguen exercir les seues funcions habituals de desacetilació d’histones.

1.4 Hipòtesi de la deriva epigenètica aleatòria

Aquesta hipòtesi proposa que les malalties de l’envelliment i càncer serien el resultat de
l’acumulació aleatòria de metilacions inadequades del DNA efectuades pels enzims
metiltransferases en cada ronda de divisió cel·lular (incidència d’errors entre el 2i el 4% en
cada ronda de divisió).

Aquesta deriva epigenètica aleatòria no està determinada pel tipus d’al·lel que posseïsca un
individu o un factor mediambiental específic.
Els errors en el procés de metilació del DNA s’acumularien amb l’edat i podrien ser
responsables del deteriorament de lal nostra fisiologia i anatomia associat a l’envelliment.
Podem veure un exemple d’aquesta deriva epigenètica amb el percentatge de metilació del
gen del receptor d’estrògens β, la qual inactiva el gen en cèl·lules del múscul llis dels vasos
sanguinis i en les plaques ateroscleròtiques que obstrueixen les artèries. Els receptors
d’estrògens que codifica aquest gen són crítics per al manteniment de la salut esquelètica i
muscular. Com s’aprecia a la figura, el percentatge de metilació en els individus, de diverses
edats, estudiats suggereix que la quantitat de metilacions augmenta amb l’edat, de manera
aritmètica o linial.

1.5 Cèl·lules mare i envelliment

Una de les característiques fonamentals de l’envelliment és la disminució progressiva de la
capacitat de les cèl·lules mare de restaurar teixits danyats o no funcionals.

La parabiosi heterocrònica restaura l’activitat de les cèl·lules mare d’individus vells. Permet
que es regeneren teixits danyats, tals com el múscul, fetge i medul·la espinal, estimula la
formació de noves neurones i elimina l’engronsament o hipertròfia de les parets del cor
d’individus vells.

El factor paracrí extracel·lular GDF11 (també conegut com BMP-11), present en la sang
d’individus joves, és el responsable del rejoveniment dels individus vells parabiosiats.

En el sistema nerviós, els factors plasmàtics d’individus vells dominen sobre els joves.

Els ratolins joves que reben plasma d’individus vells mostren una disminució en la proliferació
de cèl·lules mare neurals, amb un descens en la formació de noves neurones i en la seua
capacitat d’aprenentatge i memòria.

La citocina quimiotàctica CCL11 (també anomenada eotaxina-1) present en la sang d’individus

envellits, incloent els èssers humans, és el responsable de la reducció de la neurogènesi i
deteriorament en la capacitat d’aprenentatge i memòria que experimenten els individus joves
parabiosats, i individus envellits. (https://www.jove.com/video/50556/parabiosis-in-mice-a-
detailed-protocol)

1.6 Excepcions a la regla de l'envelliment

Les tortugues no solament viuen molts anys, sinó que també no pateixen la típica síndrome
d’envelliment. La seua taxa de mortalitat no síncrementa amb l’edat, ni tampoc disminueix la
seua taxa reproductiva. Les femelles velles posen tants, o fins i tot més, ous que les femelles
joves. És interessant que les tortugues tinguen una adaptació especial enfront de la manca
d’oxigen i que els enzims implicts en aquesta adaptació, també, protegisquen de les ROS.

Les papallones monarques adultes que migren són estèrils, a causa que suprimeixen la síntesi
de l’hormona juvenil, i viuen diversos mesos, mentre que les que no migren viuen només dos
mesos. Si a les papallones migradores se’ls administra hormona juvenil, es tornen fèrtils, però
perden la seua longevitat. Al revés, si a les papallones no migradores se’ls extirpa la seua
corpora alata i no produeixen l’hormona juvenil, incremeneten la seua longevitat en un 100%,
és a dir, dupliquen la seua longevitat.

En els hidrozous Turritopsisdohrnii i Hydractiniacarnea, la medusa, després d'arribar a ser

sexualment madura, es transforma directament en l'estadi de pilota (desenvolupament
revers), el qual es desenvolupa en un pòlip que origina un nou cicle de vida. La transformació
inversa d’H. Carnea es deu no solament a la proliferació de cèl·lules intersticials, sinó també a
l’aparició de processos de transdiferenciació cel·lular.

II. Mort cel·lular programada en el

desenvolupament animal
Quan les cèl·lules moren en resposta a una tensió o lesió, s‘unflen i es trenquen en un procés
denominat necrosi

En contrast, la majoria de les cèl·lules que moren durant el desenvolupament normal i

l'homeòstasi es contrauen, compacten la cromatina formant masses granulars sobre la
membrana nuclear, conserven la integritat de la membrana i són eliminades ràpidament per
fagocitosi en un procés denominat apoptosi

Estudis més recents han descobert altres formes de mort cel·lular programada (PCD), e.g.,
mort cel·lular autofàgica, necroptosi, piroptosi, fagoptosi, etc.

La mort cel·lular programada ( PCD per le seues sigles en anglés), té un paper central en
l’esculpit o modelat d’estructures, eliminació d’estructures, regulació del nombre de cèl·lules i
eliminació de cèl·lules anormals i/o potencialment perilloses.

2.1 Esculpit/modelat d'estructures

Eliminació de les membranes interdigitals en vertebrats superiors.

Formació de les articulacions de les potes i morfogènesi dels segments, en particular del cap
en Drosophila.

Conversió d'estructures sòlides en tubs: formació de la cavitat pro-amniòtica.

Invaginació de fulles epitelials: formació del tub neural i cristal·lí.

Fusió de fulles per a construir el paladar dels mamífers.

Formació de la futura oïda interna.

Formació de les quatre cambres del cor.

2.2 Eliminació d’estructures

Durant el desenvolupament, s'eliminen estructures transitòries, vestigials o que estan presents
en un únic sexe

En els peixos i els amfibis, els túbuls pro-nefrítics formen renyons funcionals. No obstant açò,
en mamífers, no s'utilitzen i s'eliminen.

En femelles de mamífers, el conducte müllerià forma els oviductes i l'úter, però s'elimina en els
mascles.

El conducte de Wolff, que forma el conducte deferent, epidídim i vesícula seminal en els
mascles, es degrada en les femelles.

En la metamorfosi, les estructures juvenils són eliminades.

- En els amfibis, la cua i intestí del cullerot.

- En insectes, la majoria dels teixits larvals.

2.3 Regulació del nombre de cèl·lules
En molts òrgans, com el sistema nerviós, immunològic i reproductiu, es produeixen moltes més
cèl·lules de les necessàries i, per açò, són eliminades posteriorment.

En dones, quasi el 80% dels ovòcits són eliminats abans del naixement.

Més de la meitat de totes les neurones generades en el SNC de mamífers són eliminades.

La competició per quantitats limitants de senyals de supervivència assegura un adequat

nombre de diferents tipus de cel·lulars en un teixit.

La competència es produeix entre les cèl·lules que proliferen a diferents velocitats: les cèl·lules
de divisió més lenta són eliminades de la població per les cèl·lules que es divideixen més
ràpidament.

Totes aquestes observacions revelen una associació íntima entre els processos de divisió
cel·lular, diferenciació i mort, de tal forma que els errors freqüentment s'eliminen per
apoptosi.

2.4 Eliminació de cèl·lules anormals i/o potencialment perilloses

Un procés de selecció altament rigorós dicta la supervivència dels limfòcits del sistema
immune humà. Per a evitar la mort cel·lular, els limfòcits B i T han de passar tant una selecció
positiva com una negativa, eliminant-se les cèl·lules autoreactives que potencialment podrien
conduir a la autoimmunitat

L'eliminació de cèl·lules en resposta a la infecció viral, dany de l'ADN no reparat, pertorbacions

del cicle cel·lular i defectes de destí i diferenciació

En totes aquestes circumstàncies, la mort cel·lular apoptótica serveix com un important

mecanisme de control de qualitat per a l'eliminació de cèl·lules defectuoses

2.5 Paper de les caspases en la diferenciació cel·lular i

estimulació de la proliferació, cicatrització de les ferides i
regeneració tissular
Una de les característiques bioquímiques més importants de l'apoptosiés l'activació d'una
classe específica de proteases, les caspases. No obstant açò, les caspases també poden
promoure la diferenciació cel·lular.

En l'especificació dels òrgans sensorials externs de Drosophila, les caspases poden regular el
desenvolupament neuronal antagonizant la senyalització de Wingless (Wg).

En la diferenciació dels monòcits en macròfags (en lloc de diferenciar-se en cèl·lules

dendrítiques). A mesura que els monòcits es diferencien en macròfags, activen tant la caspasa-
9 com la 3, però no presenten característiques apoptòtiques.

En la diferenciació de varies cèl·lules mare. La caspasa-3 juga un paper crucial en la

diferenciació osteogénica de cèl·lules mare de l'estroma de la medul·la òssia, cèl·lules mare
neurals i cèl·lules mare embrionàries, així com en la regulació de la diferenciació i proliferació
de cèl·lules mare hematopoètiques.

La proliferació cel·lular durant la regeneració, incloent la formació de blastema, és estimulat

pels senyals procedents de cèl·lules apoptòtiques. Aquest fenomen es denomina proliferació
compensatòria induïda per apoptosi.
La proliferació compensatòria també ocorre en altres organismes, incloent Hydra, Xenopus,
Planaria, tritons i ratolins.

Les cèl·lules sotmeses a apoptosi en resposta a estrès o lesió també poden estimular la
proliferació de cèl·lules veïnes.

La senyalització P53 i JNK exerceix un paper crític en la proliferació compensatòria i la

cicatrització de ferides en Drosophila.

A més de la senyalització P53 i JNK , la proliferació compensatòria requereix senyals

mitogèniques. Les cèl·lules apoptòtiques secreten mitògens i morfògens, tals com Winglessi
Decapentaplegic (Dpp), estimulant la proliferació de cèl·lules circumdants. Aquests factors
juguen papers clau de senyalització durant el desenvolupament primerenc, promouen
l'autorenovació de les cèl·lules mare i estimulen la regeneració de teixits, tant en vertebrats
com en insectes. En la diferenciació de la retina de Drosophilamelanogaster, la proliferació
induïda per l'apoptosi implica a Hedgehog, com a senyal mitogènica primària procedent de
neurones fotoreceptores apoptòtiques.

Similituds entre la regeneració dels teixits i el càncer

Els tumors malignes sovint es desenvolupen en llocs de lesió crònica, i la lesió de teixit té un
paper important en la patogènesi de la malaltia maligna. Si la proliferació compensatòria opera
en cèl·lules tumorals, la inducció d'apoptosi en cèl·lules canceroses podria estimular la
proliferació de les cèl·lules supervivents. Fins i tot, si les teràpies contra el càncer maten a la
majoria de les cèl·lules i disminueixen la grandària del tumor, la senyalització mitogènica
podria contribuir a recidives, tumors secundaris o metàstasis.

Apoptosi induïda per apoptosi

L'apoptosi durant el desenvolupament, sovint, implica l'eliminació de grans grups de cèl·lules
en una cohort (suïcidi comunal). Eliminació de la cua del cullerot de Xenopus laevisi
l'eliminació de la membrana interdigital en vertebrats.

Les cèl·lules apoptòtiques poden induir una mort addicional en el seu veïnat. En el disc
imaginal d'ala de Drosophila melanogaster, que comprèn un compartiment anterior i un de
posterior, la inducció d'apoptosi a gran escala en el compartiment posterior indueix apoptosi
en les cèl·lules que es troben a una distància considerable en el compartiment anterior.

Apoptosi i cèl·lules mare

En els teixits, les cèl·lules mare es mantenen durant llargs períodes de temps sotmeses a
múltiples rondes d'autorenovació. Per açò, durant aquest període podrien acumular mutacions
potencialment perjudicials.

La combinació de la seua alta longevitat i potencial de proliferació permet la propagació

d'aquestes mutacions a les cèl·lules descendents, la qual cosa podria conduir a oncogènesi.

A causa d'aquests possibles efectes, es creu que les cèl·lules mare empren mecanismes per a
limitar el dany de l'ADN o respondre ràpidament a aquest dany, tals com mantenir-se en un
estat quiescent, la qual cosa minimitza la possibilitat d'errors de replicació i dany endogen de
l'ADN induït per ROS.