ΤΟΜΟΣ 7 - ΤΕΥΧΟΣ 3 ΙΟΥΛΙΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2016

Αίμα 7 (3)
Αλλογενής Μεταμόσχευση Μυελού των Οστών
ISSN: 1792-7110

Διευθυντής Σύνταξης:
Καθηγητής Φώτης Ν. Μπερής

Συνεκδότες: Καθηγήτρια Ελένη A. Παπαδάκη, Καθηγητής Κωνσταντίνος Τσαταλάς

Aναπληρωτής Εκδότης: Επίκουρος Καθηγητής Θεόδωρος Π. Βασιλακόπουλος

ΙΟΥΛΙΟΣ - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2016

Μεταβολισμός σιδήρου και σχετιζόμενες

παθολογικές καταστάσεις
Αντώνης Καττάμης, Φώτης Μπερής
Guest Editors
HELLENIC SOCIETY OF HAEMATOLOGY ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
 vii

The Journal Περιοδική Έκδοση της

of the Hellenic Society of Ελληνικής Αιματολογικης
HEMATOLOGY Εταιρείας

HELLENIC SOCIETY OF HAEMATOLOGY ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ

BOARD OF THE HELLENIC ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ

SOCIETY OF HAEMATOLOGY
President: Dimitrios Karakasis
Vice Presidents: Panagiotis Panagiotidis
George Paterakis
General Secretary: Ioannis Mpaltadakis
Executive Secretary: Maria Gkanidou
Treasurer: Maria Pagoni
Members: Anna Kolovou
Ioannis Mpatsis
Evangelos Terpos
Panagiotis Tsirigotis
ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ
Πρόεδρος: Δημήτριος Καρακάσης
Αντιπρόεδροι: Παναγιώτης Παναγιωτίδης
Γεώργιος Πατεράκης
Γεν. Γραμματέας: Ιωάννης Μπαλταδάκης
Ειδ. Γραμματέας: Μαρία Γκανίδου
Ταμίας: Μαρία Παγώνη
Μέλη: Άννα Κολοβού
Ιωάννης Μπάτσης
Ευάγγελος Τέρπος
Παναγιώτης Τσιριγώτης

EDITOR ΕΚΔΟΤΗΣ
Photis N. Beris Φώτης Ν. Μπερής
Professor of Haematology Καθηγητής Αιματολογίας
Medical School Geneva University, Switzerland Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Γενεύης
Modile: +41 79 957 5461 Κινητό: +41 79 957 5461
e-mail: photis.beris@unilabs.com e-mail: photis.beris@unilabs.com

Co-editors Συν-Εκδoτες
Helen A. Papadaki Ελένη A. Παπαδάκη
Professor of Haematology Καθηγήτρια Αιματολογίας
University of Crete School of Medicine Επικεφαλής Αιματολογικού Τμήματος
Head of Department of Haematology Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου Κρήτης
University Hospital of Heraklion, Crete Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Κρήτης
Τel.: +30 2810 394629 Τηλ.: 2810 394629
Fax.: +30 2810 394632 Fax.: 2810 394632
e-mail: epapadak@med.uoc.gr e-mail: epapadak@med.uoc.gr
Konstantinos Tsatalas Κωνσταντίνος Τσαταλάς
Professor of Haematology Καθηγητής Αιματολογίας
University Haematology Clinic Πανεπιστημιακή Αιματολογική Κλινική
University General Hospital of Alexandroupolis Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης
E-mail: ktsatala@med.duth.gr E-mail: ktsatala@med.duth.gr

ASSOCIATE editor ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΕΚΔΟΤΗΣ

Theodoros P. Vassilakopoulos Θεόδωρος Π. Βασιλακόπουλος
Assistant Professor Επίκουρος Καθηγητής
Haematology Clinic Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών
National and Kapodistrian University of Athens Αιματολογική Κλινική, ΓΝΑ Λαϊκό

PAST C0-EDITORS ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΟΙ Συν-Εκδoτες

Nicolaos C. Zoumbos Νικόλαος Κ. Ζούμπος

ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ: Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία, Κηφισίας 27, 115 23 Αθήνα, Τηλ.: 210 7211806
ΓΡΑΦΕΙΟ ΕΚΔΟΣΗΣ - ΔΙΑΦΗΜΙΣΤΙΚΕΣ ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΕΙΣ: VitaCongress - Β. Βουραζέρης & ΣΙΑ Ε.Ε., Παπαδιαμαντοπούλου 4 & Βασ. Σοφίας, 11528 Αθήνα,
Τηλ.: 210.72.54.360, Fax: 210.72.54.363, E-mail: info@vitacongress.gr, http://www.vitacongress.gr
Εκτυπωση: ΤΕΧΝΟΓΡΑΜΜΑmed, Λ. Μεσογείων 380, 153 41 Αγία Παρασκευή, Τηλ.: +30 210 6000643, Fax: +30 210 6002295, E-mail: techn@hol.gr
Εισαγωγή

Αγαπητοί Συνάδελφοι,
Τα τελευταία χρόνια, ιδίως μετά την ανακάλυψη της εψιδίνης, υπήρξε μια έκρηξη γνώσεων
πάνω στους μηχανισμούς ομοιοστασίας του σιδήρου, τόσο σε ενδοκυτταρικό επίπεδο όσο και
στη διακίνηση του σιδήρου στους διάφορους ιστούς και στην απορρόφηση από το γαστρεντερικό
σωλήνα. Οι γνώσεις αυτές μπόρεσαν να εξηγήσουν τους παθογενετικούς μηχανισμούς πολλών
νοσημάτων, που εκτείνονται από την επίμονη χρόνια σιδηροπενία μέχρι και τη σοβαρή αιμοσι-
δήρωση. Οι διαταραχές αυτές, οι οποίες διακρίνονται σε συγγενείς (κληρονομικές) και επίκτη-
τες και παρουσιάζουν ποικίλους μηχανισμούς διατάραξης της ομοιοστασίας του σιδήρου και
απαιτούν διαφορετικούς τρόπους διαγνωστικής προσέγγισης και θεραπευτικής αντιμετώπισης.

Η αντιμετώπιση της σιδηροπενίας έχει σημαντικά αλλάξει τα τελευταία χρόνια κυρίως λόγω
της ευρύτερης χρήσης παρεντερικών σκευασμάτων. Αντίστοιχα, η αντιμετώπιση της αιμοσιδή-
ρωσης έχει αλλάξει άρδην με τη βελτίωση των μεθόδων εκτίμησης του βαθμού αιμοσιδήρωσης
και την χρήση των από του στόματος χηλικών παραγόντων. Το μέλλον, με φάρμακα που θα πα-
ρεμβαίνουν στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς των διαταραχών ομοιοστασίας του σιδήρου
αποκαθιστώντας την ισορροπία, αναμένεται να αλλάξουν το τοπίο αντιμετώπισης διαφόρων
νοσημάτων, όπως αναιμία χρονίου νοσήματος, σιδηροβλαστικές αναιμίες, κ.ά.

Κλείνοντας την εισαγωγή, θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε θερμά όλους τους συγγραφείς των
κεφαλαίων του παρόντος τεύχους για την κριτική και ενδελεχή ανάπτυξη των θεμάτων τους,
καθώς και την Ειρήνη Ρισσάκη για την άψογη γραμματειακή υποστήριξη.

Αντώνης Καττάμης Φώτης Μπερής

Αναπληρωτής Καθηγητής τ. Καθηγητής Αιματολογίας
Παιδιατρικής Αιματολογίας- Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου
Ογκολογίας Γενεύης, ΕΛΒΕΤΙΑ
Υπεύθυνος της Μονάδας &
Αιματολογίας-Ογκολογίας Ιατρικής Σχολής Εθνικού και
της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής Καποδιστριακού Πανεπιστημίου
Πανεπιστημίου Αθηνών, Αθηνών, ΕΛΛΑΣ
Νοσοκομείο Παίδων ‘Η Αγία Σοφία’
 Vol. 7, No 3 Τόμος 7, Τεύχος 3
July - September 2016 Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2016

IRON METABOLISM AND RELATED DISORDERS Μεταβολισμός σιδήρου και σχετιζόμενες

Guest editors: Antonis Kattamis, Photis Beris
παθολογικές καταστάσεις
Guest Editors: Αντώνης Καττάμης, Φώτης Μπερής

CONTENTS ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
Intoduction........................................................................................................................................................................................vii Εισαγωγή.............................................................................................................................................................................................vii
Antonis Kattamis, Photis Beris Αντώνης Καττάμης, Φώτης Μπερής
1. Extracellular iron homeostasis.................................................................................................................................................259 1. Εξωκυττάρια ομοιοστασία σιδήρου.......................................................................................................................................259
Photis Beris Φώτης Μπερής
2. Intracellular iron homeostasis..................................................................................................................................................267 2. Ενδοκυττάρια ομοιοστασία σιδήρου....................................................................................................................................267
Danai Palaiologou, Stamatia-Lydia Hatzinicolaou Δανάη Παλαιολόγου, Σταματία-Λυδία Χατζηνικολάου
3. Congenital microcytic anemias due to iron metabolism disturbances....................................................................278 3. Συγγενείς μικροκυτταρικές αναιμίες οφειλόμενες σε διαταραχές μεταβολισμού του σιδήρου......................278
Antonis Kattamis, Helen Atmatzidou, Mary Moraki, Dimitra Kyriakopoulou Αντώνης Καττάμης, Ελένη Ατματζίδου, Μαρία Μωράκη, Δήμητρα Κυριακοπούλου
4. Iron deficiency anaimia..............................................................................................................................................................284 4. Επίκτητη σιδηροπενική αναιμία..............................................................................................................................................284
Marianna Politou, Serena Valsami, Sotiria Kotsanti Μαριάννα Πολίτου, Σερένα Βαλσάμη, Σωτηρία Κωτσαντή
5. Anemia of chronic disease. Pathophysiology and treatment.......................................................................................294 5. Αναιμία χρονίας νόσου: Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση........................................................................................294
Konstantina Papathanasiou, Eleftheria Hatzimichael Ελευθερία Χατζημιχαήλ
6. Hereditary hemochromotasis..................................................................................................................................................305 6. Κληρονομική αιμοχρωμάτωση...............................................................................................................................................305
George Papanikolaou Γεώργιος Παπανικολάου
7. Treament of iron deficiency......................................................................................................................................................316 7. Αντιμετώπιση σιδηροπενίας.....................................................................................................................................................316
Christos Poziopoulos Χρήστος Ποζιόπουλος
8. Secondary iron overload: etiology, diagnosis and complications..............................................................................321 8. Δευτεροπαθής υπερφόρτωση σιδήρου (αίτια, επιπλοκές διάγνωση).......................................................................321
Maria Oikonomou Μαρίνα Οικονόμου
9. Treatment of iron overload........................................................................................................................................................329 9. Αντιμετώπιση υπερφόρτωσης σιδήρου (θεραπεία).........................................................................................................329
Efthimia Vlachakaki, Alexandra Kourakli-Simeonidis Ευθυμία Βλαχάκη, Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου
10. Acquired sideroblastic anemia.................................................................................................................................................339 10. Επίκτητη σιδηροβλαστική αναιμία.........................................................................................................................................339
Argiris Symeonidis Αργύρης Συμεωνίδης

Cover page: The Iron homoestasis – Regulatory and acting mechanisms of hepcidin Εικόνα εξωφύλλου: Η ομοιοστασία του σιδήρου – Ρύθμιση και δράση της εψιδίνης
 ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΑ ΤΕΥΧΗ
Έτος 2017
Μάρτιος
Θέμα Επιθετικά Β-Λεμφώματα υψηλού βαθμού κακοηθείας
Guest editos Αχιλλέας Αναγνωστόπουλος, Ιωάννης Αποστολίδης
Aνασκόπηση

Eξωκυττάρια ομοιοστασία σιδήρου

Φώτης Μπερής

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: H απορρόφηση του σιδήρου από το 12δάκτυλο γίνεται χάρη στην ύπαρξη της DMT1 και
της φερροπορτίνης η οποία και συμμετέχει και στην απελευθέρωσή του σιδήρου από τις εφεδρείες (μα-
κροφάγα κύτταρα). Η ρύθμιση της απορρόφησης/απελευθέρωσης του σιδήρου βασίζεται στα επίπεδα
εψιδίνης αίματος. Αυξημένη εψιδίνη οδηγεί σε ελαττωμένη απορρόφηση/απελευθέρωση σιδήρου ενώ
χαμηλή εψιδίνη ευνοεί στην αύξηση του σιδήρου στο πλάσμα. Η εψιδίνη παράγεται στο ήπαρ (κυρίως).
Η ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου της εψιδίνης γίνεται από τα αποθέματα σιδήρου (θετική ρύθμιση),
από την ύπαρξη και το βαθμό φλεγμονής (θετική ρύθμιση) και από το βαθμό ερυθροποίησης (αρνητική
ρύθμιση). Τελευταίως ανευρέθηκε η ερυθροφερρόνη η οποία αποτελεί τον κρίκο μεταξύ ερυθροποίη-
σης και έκκρισης εψιδίνης. Γνωρίζοντας σχεδόν στο σύνολο την εξωκυττάρια ομοιοστασία του σιδήρου,
έγινε κατανοητή η μοριακή βάση των 5 γνωστών μορφών αιμοχρωμάτωσης, ταυτοποιήθηκαν καινούρ-
για συγγενή νοσήματα του αίματος και τέθηκαν τα θεμέλια για την ανάπτυξη καινούργιων φαρμάκων
για την καταπολέμηση μερικών σχετικά συχνών μορφών αναιμίας.
Haema 2016; 7(3): 259-266 Copyright EAE

Ι. Εισαγωγή οδηγούν σε ένδεια σιδήρου λόγω αναστολής απορρόφη-

σης του μετάλλου από τον εντερικό σωλήνα.
Ο σίδηρος είναι υπερβολικά πολύτιμος για τον αν-
Σ’ αυτό το άρθρο του περιοδικού ΑΙΜΑ θα δούμε με
θρώπινο οργανισμό και απαιτείται όχι μόνο για την με-
λεπτομέρεια πως ρυθμίζεται και γίνεται η απορρόφηση
ταφορά του οξυγόνου στους ιστούς αλλά και για τον
του σιδήρου από τις εντερικές λάχνες του δωδεκαδακτύ-
έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης και διαφοροποίησης,
λου. Ακολούθως, θα ασχοληθούμε με την ορμόνη του σι-
καθώς επίσης και για την παραγωγή της απαιτούμενης
δήρου, την εψιδίνη, η οποία ελέγχει τόσο την είσοδο του
ενέργειας για τον μεταβολισμό. Γι’ αυτό το λόγο ο σίδη-
σιδήρου στον οργανισμό, όσο και την απελευθέρωση αυ-
ρος θεωρείται «πολύτιμο μέταλλο» για τον οργανισμό.
τού από τις αποθήκες (μακροφάγα κύτταρα). Οι πιο ενδι-
Και επειδή η απορρόφησή του βασίζεται στη λεγόμενη
αφέρουσες όμως επιστημονικές επιτεύξεις τα τελευταία
«υψηλού κόστους διατροφή» (κυρίως κρέας και ψάρι),
χρόνια αφορούν τη ρύθμιση έκκρισης της εψιδίνης από
ο ανθρώπινος οργανισμός έχει αναπτύξει ένα πολύπλο-
το ήπαρ: ρύθμιση από τα αυξημένα ή χαμηλά επίπεδα σι-
κο μηχανισμό απορρόφησης του σιδήρου, που επιτρέπει
δήρου στον οργανισμό, από τον βαθμό της ερυθροποίη-
την αυξομείωση αυτής, αλλά στερείται παντελώς μηχα-
σης, το ρόλο της υποξίας στην έκκριση της εψιδίνης αλλά
νισμού αποβολής αυτού όταν σε ορισμένες παθολογικές
και στην απορρόφηση του σιδήρου, το ρόλος της φλεγ-
καταστάσεις υπάρχει υπερφόρτωση σιδήρου. Επίσης, αν
μονής και τέλος της επίδρασης της κύησης στη ρύθμιση
και είναι πολύ περισσότερες οι παθολογικές καταστάσεις
της λειτουργίας του γονιδίου της εψιδίνης.
που οδηγούν σε υπερφόρτωση σιδήρου λόγω παθολογι-
Η πλήρης γνώση της φυσιολογίας του μεταβολισμού
κής αυξημένης απορρόφησης (αιμοχρωμάτωση), είναι
του σιδήρου επιτρέπει την καλύτερη κατανόηση των πα-
υπερβολικά σπάνιες οι παθολογικές καταστάσεις, που
θολογικών καταστάσεων αυτού, οι οποίες θα αναπτυχθούν
τ. Καθηγητής Αιματολογίας, Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Γενεύης, λεπτομερώς στα υπόλοιπα κεφάλαια αυτού του τεύχους.
ΕΛΒΕΤΙΑ & Ιατρικής Σχολής Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπι- Για λόγους καθαρά εκπαιδευτικούς στο τέλος αυτού του
στημίου Αθηνών, ΕΛΛΑΣ κεφαλαίου παρατίθεται πίνακας που αναφέρει τις κυρι-
Παρούσα θέση: Διευθυντής Αιματολογικού Τμήματος, UNILABS Coppet, ότερες πρωτεΐνες που σχετίζονται με τον σίδηρο, καθώς
Switzerland
Συγγραφέας υπεύθυνος για επικοινωνία: Φώτης Μπερης, e-mail: photis. επίσης και συνοπτική περιγραφή της δράσης τους με την
beris@unilabs.com αντίστοιχη βιβλιογραφία.
260 Φ. Μπερής Eξωκυττάρια ομοιοστασία σιδήρου 261

ΙΙΙ. Πίνακας πρωτεϊνών που συμμετέχουν στον μεταβολισμό του σιδήρου
Όνομα
Δωδεκαδακτυλικό κυττόχρωμα b
Μεταλλοαναγωγάσες STEAP
(χρωμόσωμα 2, γονίδιο
της STEAP3)
Οικογένεια διαλυτών φορέων 11
μέλος 2 (γονίδιο SLC11A2)
Οικογένεια διαλυτών φορέων 9,
μέλος 3 (γονίδιο SLC9A3)
Οξειδάσης της αίμης
Πρωτεϊνικός μεταφορέας της αίμης
(Heme Carrier Protein1)
Φερροπορτίνη
Ηφαιστίνη
Τρανσφερρίνη
Εψιδίνη
Ερυθροφερρόνη
DMT1 (divalent metal-ion transporter)5 προϊόν του γο- Εάν η ενδοκυττάρωση γίνεται με την παρέμβαση πρω-
νιδίου SLC11A2. Τα πρωτόνια, τα οποία παρέχουν την τεΐνης(ών) όπως την HCP1 ή άλλων, δεν έχει ακόμη δι-
Πρωτεΐνη Λειτουργία κινητήρια δύναμη για τη μεταφορά του σιδήρου παρέχο- ευκρινισθεί4. Ο σίδηρος από τη φερριτίνη απορροφάται
DCYTB Αναγωγή του Fe3+ στις εντερικές λάχνες νται από την πρωτεΐνη ανταλλαγής νατρίου/υδρογόνου, με άγνωστο μηχανισμό και πιθανώς να απελευθερούται
(ΝΗΕ3, Na-Hydrogen exchanger3), η οποία αυξάνει την μέσα στα λυσοσώματα. Ο απορροφηθείς σίδηρος από τις
STEAP3 (=Six- Μεταλλοαναγωγάση, ικανή να μετατρέπει τον σίδηρο
οξύτητα του λιμνάζοντας υδάτινου στρώματος που καλύ- τρεις προαναφερθείσες διαιτητικές πηγές καταλήγει σε μία
Transmembrane από τη μορφή (Fe3+) στη μορφή (Fe2+)
πτει τις εντερικές λάχνες (βλέπε και Εικόνα 1). Ο DMT1 κοινή ενδοκυττάρια δεξαμενή από όπου είτε αποθηκεύ-
Epithelial Antigen
of the Prostate 3) είναι ο ουσιώδης εντερικός μεταφορέας που εισάγει σί- εται είτε χρησιμεύει για τις ίδιες ανάγκες του κυττάρου
δηρο στον οργανισμό. Άτομα με μεταλλάξεις στο γονίδιο είτε εξέρχεται στην κυκλοφορία μέσω της φερροπορτί-
DMT1 Μεταφορέας δισθενών μετάλλων SLC11A2 πάσχουν από σοβαρή ένδεια σιδήρου6. Εδώ θα νης υπό τη μορφή δισθενούς σιδήρου. Η σύνδεση του σι-
(Fe2+, Mn2+, Cd2+ και πιθανόν Cu) πρέπει να αναφερθεί ότι ο DMT1 ανευρίσκεται και στη δήρου με την τρανσφερρίνη στο πλάσμα γίνεται κατόπιν
NHE3 Εναλλάκτης νατρίου/υδρογόνου που παρέχει την μεμβράνη των ενδοσωμάτων των ερυθροβλαστών και για οξείδωσης αυτού από την ηφαιστίνη σε τρισθενή σίδηρο
κινητήρια δύναμη για τη λειτουργία του DMT1 αυτό τον λόγο επί βλάβης του παρατηρείται υπόχρωμος (βλέπε και εικόνα 1).
μικροκυτταρική αναιμία με αιμοχρωμάτωση (απορρόφη- Μετά τη διακίνηση του σιδήρου μέσα στο εντερικό
ΗΟ Απελευθερώνει από το ενδόσωμα τον σίδηρο που
ση σιδήρου από το κανάλι της αίμης). κύτταρο θα πρέπει να αναφερθούμε και στους παράγο-
ευρίσκεται υπό τη μορφή αίμης
Στο δωδεκαδάκτυλο ο οργανικός σίδηρος (σίδηρος ντες κυρίως διαιτητικούς που επηρεάζουν την απορρό-
HCP1 Παρεμβαίνει στη μεταφορά της αίμης δια αίμης) φαίνεται ότι απορροφάται με ενδοκύττωση της φηση του (μη οργανικού) σιδήρου. Πράγματι η γαστρική
της ενδοκυττάρωσης στο 12δάκτυλο αίμης. Στο δημιουργούμενο ενδόσωμα, ο σίδηρος απε- οξύτητα και η βιταμίνη C προάγουν την απορρόφηση
FPN1 Επιτρέπει την έξοδο του σιδήρου από τα κύτταρα λευθερώνεται με τη βοήθεια της οξειδάσης της αίμης. του σιδήρου. Αντιθέτως οι πολυφενόλες, οι ταννίνες και
(12δακτύλου, μακροφάγα, πλακούντος)
HEPH Πρωτείνη που οξειδώνει τον δισθενή σε τρισθενή
σίδηρο κατά την έξοδό του στο 12δάκτυλο. Στα
μακροφάγα κύτταρα αυτή ή λειτουργία γίνεται από τη
σερουλοπλασμίνη
Tr Πρωτεΐνη στο πλάσμα που μεταφέρει 1 ή 2 άτομα
τρισθενούς σιδήρου στους ιστούς.
HEPC Παράγεται στο ήπαρ και ρυθμίζει την απορρόφηση του
σιδήρου συνδεόμενη με τη φερροπορτίνη
ERFE Παράγεται από τους ερυθροβλάστες πριν από την
ωρίμανσή τους σε ερυθρά. Αναστέλλει την έκφραση
του γονιδίου της εψιδίνης

ΙΙ. Φυσιολογία ρικές λάχνες του δωδεκαδακτύλου, γνωστή με το όνομα

1) Εντερικός σωλήνας (μηχανισμοί
και ρυθμιστικές μορφές εντερικής
απορρόφησης του σιδήρου)
H απορρόφηση του σιδήρου γίνεται από τις δύο μορφές
του στις τροφές, το: οργανικό (ευρισκόμενο στην αίμη)
και τον ανόργανο σίδηρο. Η απορρόφηση του ανόργα-
νου σιδήρου είναι αυτή που έχει περισσότερο μελετηθεί
και είναι η πλέον γνωστή. Η απορρόφηση του ανόργα-
νου σιδήρου στον εντερικό σωλήνα γίνεται κυρίως στην
αναχθείσα μορφή (ferrous iron, Fe2+) στο δωδεκαδάκτυ-
λο. Στις τροφές όμως ο σίδηρος ευρίσκεται στην οξειδω-
μένη του μορφή (ferric iron, Fe3+). Tο πρώτο βήμα λοιπόν
στην απορρόφηση του Fe συνίσταται στην αναγωγή αυ-
τού πριν την είσοδό του στο εντερικό κύτταρο. Πιστεύεται
ότι αυτό γίνεται, χωρίς και να εξαρτάται απολύτως, από
την αναγωγάση του σιδήρου που ευρίσκεται στις εντε-
DCYTB -duodenal cytochrome b1. Η αναγωγή αυτή γί-
νεται με τη μεταφορά ενός ηλεκτρονίου προερχόμενου
από το ενδοκυτταρικό ασκορβικό οξύ και ίσως αυτός να
είναι και ο κύριος μηχανισμός με τον οποίο η βιταμίνη
C προάγει την απορρόφηση του σιδήρου και όχι μέσω
απευθείας αναγωγής του Fe3+ 2. Η έκφραση της DCYTB
αυξάνεται σημαντικά σε περίπτωση έλλειψης σιδήρου
και οξείας ανοξίας. Δεν πρέπει όμως και να υποτιμηθεί
και ο ρόλος άλλων αναγωγικών παραγόντων που προω-
θούν την απορρόφηση του σιδήρου είτε ενδοκυτταρίων
(πρωτεΐνες STEAP)3 είτε ευρισκομένων στις τροφές4.
Στο κύτταρο του δωδεκαδακτύλου, η απορρόφηση
του σιδήρου γίνεται από τη μεμβράνη των εντερικών
λαχνών που έχουν δομή δίκην βούρτσας (brush-border
membrane). Εκεί ο αναχθείς Fe μεταφέρεται διασχίζο-
ντας τη μεμβράνη χάριν στην ύπαρξη μιας πρωτεΐνης
γνωστής ως δισθενής μεταφορέας μεταλλικών ιόντων, Εικόνα 1. Μηχανισμοί απορρόφησης του σιδήρου στο 12δάκτυλο των θηλαστικών.
262 Φ. Μπερής Eξωκυττάρια ομοιοστασία σιδήρου 263

τα οξαλικά ελαττώνουν την απορρόφησή του. Δυσαπορ-
ρόφηση του σιδήρου συμβαίνει και με τη χρόνια χρήση
αναστολέων της αντλίας πρωτονίων ή κατόπιν λοιμώξε-
ως με Helicobacter pylori7.
2) Ήπαρ (παραγωγή και λειτουργία
της εψιδίνης. Οι άλλες πρωτεΐνες
του ήπατος που συνδέονται
με τον μεταβολισμό του σιδήρου)
Ανακαλύφθηκε το 2001 από μία ομάδα Γάλλων ερευ-
νητών8. Το γονίδιο συνθέτει την προ-εψιδίνη από όπου
θα προέλθει το 20, 22 ή 25 πολυπεπτίδιο, η ενεργός εψι-
δίνη (βλέπε και Εικόνα 2). Η εψιδίνη δρα στον υποδο-
χέα της, τη φερροπορτίνη και ρυθμίζει την απορρόφηση
του σιδήρου9 προκαλώντας την είσοδο του συμπλέγματος
HEPC-FPN1 και την αποδόμησή της από το πρωτεόσω-
μα. Κατά συνέπεια η εψιδίνη δρα στις εντερικές λάχνες
ρυθμίζοντας την είσοδο του σιδήρου από το έντερο και
στα μακροφάγα κύτταρα σπληνός και ήπατος, ρυθμίζο-
ντας την απελευθέρωση του μετάλλου από τις αποθήκες
στην κυκλοφορία.
Τα τελευταία 10 χρόνια, το ενδιαφέρον των ερευνη-
τών των ασχολουμένων με τον μεταβολισμό του σιδήρου
εντοπίσθηκε στη ρύθμιση του γονιδίου της εψιδίνης. Η
εικόνα 3 απεικονίζει τα αποτελέσματα αυτών των ερευ-
νών μέχρι το έτος 2011. Αυτές οι μελέτες οδήγησαν στην
εξιχνίαση των οδών του σιδήρου και της φλεγμονής, οδοί
που αναπτύσσονται λεπτομερώς σε άλλα κεφάλαια του
παρόντος τεύχους. Δεν πρόκειται λοιπόν να αναφερθώ σ’
αυτές τις οδούς. Θα περιοριστώ γράφοντας ότι η εξιχνί-
αση αυτών των οδών οδήγησε στην ανακάλυψη και άλ-
λων πρωτεϊνών σχετιζομένων με τον μεταβολισμό του
σιδήρου, σε ανακάλυψη άλλων μορφών συσσωρεύσεως
σιδήρου (αιμοχρωμάτωση) στον οργανισμό καθώς επί-
σης και σε καινούργια, συγγενή ως επί το πλείστον, νο-
σήματα του μεταβολισμού του σιδήρου.

Εικόνα 3. Σχηματική ρύθμιση της έκφρασης του γονιδίου της εψιδίνης.

Εικόνα 2. Εψιδίνη : η ορμόνη του σιδήρου.
3) Ερυθροποίηση και σίδηρος ή η ιστορία
της ερυθροφερρόνης
Αμέσως μετά την ανακάλυψη της εψιδίνης έγινε αντι-
ληπτό ότι έπρεπε να υπάρχει και ένας συνδετικός κρίκος
μεταξύ αυτής και της ερυθροποίησης, λαμβανομένου υπ’
όψιν της μεγάλης ποσότητος σιδήρου που απαιτεί η πα-
ραγωγή των ερυθρών. Επιπλέον, μερικές καταστάσεις
χαρακτηριζόμενες με υπερπλασία της ερυθράς σειράς
στο μυελό και αναιμία, γνωστές ως καταστάσεις με μη
αποδοτική ερυθροποίηση, ακόμη και χωρίς μεταγγίσεις
ανέπτυσσαν αιμοχρωμάτοση (βλέπε και Εικόνα 4). Έτσι
στην αρχή ως υποψήφιοι ρυθμιστές της εψιδίνης από την
ερυθροποίηση ανεφέρθησαν οι TWSG1 και ο GDF1510,11.
Σύντομα όμως κλινικές και πειραματικές παρατηρήσεις
σχεδόν απέκλεισαν αυτόν τον ρόλο, που αποδιδόταν σε
αυτούς τους παράγοντες και ενέτειναν τις προσπάθειες
ανεύρεσης του πραγματικού κρίκου μεταξύ ερυθροποίη-
σης και σιδήρου. Έτσι η ομάδα του Thomas Ganz δημο-
σίευσε τον Ιούνιο του 2014 την ερυθροφερρόνη σαν τον
ρυθμιστή της εψιδίνης από την ερυθροποίηση12. O προ-
ταθείς μηχανισμός της δράσεως αυτού του ρυθμιστού της
εψιδίνης αναφαίνεται στην εικόνα 5. Εν ολίγοις, οιαδήπο-
τε αύξηση της ερυθροποίησης από αυξημένη ερυθροποι-
ητίνη, οδηγεί μέσω της οδού JAK2/STAT5 στην ταχεία
παραγωγή ερυθροφερρόνης (ERFE), η οποία οδηγεί σε
καταστολή της παραγωγής της εψιδίνης από το ήπαρ13.
Πολλά πειραματικά δεδομένα συνηγορούν για αυτό το
ρόλο της ερυθροφερρόνης και παραπέμπουμε τον ανα-
γνώστη στη μελέτη της σχετικής ειδικής βιβλιογραφίας.
Σήμερα εξακολουθούμε να αγνοούμε ποιός είναι ο υπο-
δοχέας της ερυθροφερρόνης και με μια οδό μεταφοράς
σήματος καταστέλλει στο ηπατικό κύτταρο την έκφρα-
ση του γονιδίου της εψιδίνης.
Η ανακάλυψη της ερυθροφερρόνης οπωσδήποτε θα
οδηγήσει σε νέα θεραπευτικά σχήματα μιας σειράς αναι-
μιών όπως η ενδιάμεση β-μεσογειακή αναιμία, η σι-
δηροβλαστική αναιμία και η ανθεκτική αναιμία των
μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων, τουλάχιστον ως πρός
την αποφυγή της συσσώρευσης του σιδήρου. Επίσης πι-
θανώς να επηρεασθή και η θεραπεία της αναιμίας της
χρόνιας νόσου, που χαρακτηρίζεται από υψηλή εψιδί-
νη στο αίμα14.
4) Ρόλος του σιδήρου στην επιδέινωση
της μη αποδοτικής ερυθροποίησης
Στα πρόγονα κύτταρα της ερυθράς σειράς η τελική δια-
φοροποίηση εις βάρος της επέκτασης (πολλαπλασιασμού)
των ερυθροβλαστών, ρυθμίζεται τουλάχιστον εν μέρει, από
μέλη της οικογένειας των TGF-β παραγόντων (βλέπε Ει-
κόνα 6). Πράγματι, ένωση του GDF11 στον υποδοχέα του
ActRII ευνοεί τον πολλαπλασιασμό των ερυθροβλαστών
264 Φ. Μπερής Eξωκυττάρια ομοιοστασία σιδήρου 265

Εικόνα 4. Οι τρεις οδοί που ελέγχουν θετικά ή αρνητικά την λειτουργία του γονιδίου της εψιδίνης.

Εικόνα 6. Ρόλος του GCF11 στον πολλαπλασιασμό/διαφοροποίηση των ερυθροβλαστών.

την αποδοτικότητα της ερυθροποίησης συναγωνιζόμενοι
με φάρμακα τον υποδοχέα του GDF11 όπως τα υπό με-
λέτη σκευάσματα Lupatercept και Sotatercept18
ΙV. Σ
 υμπεράσματα και διασύνδεση
με την παθολογία
Ο σίδηρος απορροφάται από το έντερο και απελευ-
θερούται από τα μακροφάγα κύτταρα χρησιμοποιώντας
τη φερροπορτίνη ως μεταφορέα διά μέσω της κυτταρικής
μεμβράνης. Τα επίπεδα της εψιδίνης στο αίμα ρυθμίζουν
αντίστροφα την ποσότητα του σιδήρου που απορροφά-
ται/απελευθερώνεται. Η ποσότητα της εψιδίνης στο αί-
μα εξαρτάται από τα αποθέματα σιδήρου (θετική σχέση),
την ύπαρξη φλεγμονής (θετική σχέση), και την ερυθρο-
ποίηση (αρνητική σχέση). Η ερυθροποιητίνη και η υπο-
ξία μάλλον δρουν μέσω των μεταβολών που επιφέρουν
στην ερυθροποίηση, (υπερπλασία ερυθρών), μέσω της
παραγόμενης ερυθροφερρόνης.
Διαταραχές του μεταβολισμού του σιδήρου οδηγούν
σε 1) μία από τις 5 μορφές αιμοχρωμάτωσης, 2) σε συγ-
γενείς σιδηροπενικές αναιμίες, 3) σε συγγενείς σιδηρο-
βλαστικές αναιμίες. Οι παθολογικές αυτές καταστάσεις
πού συνδέονται με ανωμαλίες του μεταβολισμού του σι-
δήρου περιγράφονται εκτενώς σε άλλα κεφάλαια του πα-
ρόντος τεύχους. Ο ρόλος του GDF11 στην ωρίμανση ή
αντιθέτως στον πολλαπλασιασμό των μη ωριμαζόντων
ερυθροβλαστών οδηγεί στη μελέτη βελτιώσεως της μη
αποδοτικής ερυθροποίησης από τη χρήση μιας ομάδος
φαρμάκων που συνδέονται με τους υποδοχείς του GDF11
στους ερυθροβλάστες

Extracellular iron homeostasis

by Photis Beris
Εικόνα 5. Σχέσεις μεταξύ ερυθροποιητίνης και έκκρισης της ερυθροφερρόνης.
Professor of Haematology, Medical School, University of Geneva, Switzerland & Medical School,
National and Kapodistrian University of Athens, Greece and Head of Haematology Department,
έναντι της ωρίμανσης τους15. Καταστάσεις με μη αποδο- νεται ότι η ρύθμιση της εψιδίνης από την ερυθροποίηση UNILABS Coppet, Switzerland
τική ερυθροποίηση ευρέθησαν να έχουν υψηλά επίπεδα υπερτερεί αυτής από το σίδηρο (Εικόνα 6). Μην γνωρί-
GDF11 και σημαντικά χαμηλή στάθμη του Smad7, ενός ζοντας πως αυξάνουν τα επίπεδα GDF11 (παίζει ρόλο η ABSTRACT: Iron absorption is done in the duodenum by DMT1 and ferroportin. The last one is also
αρνητικού ρυθμιστή του συμπλέγματος Smad16.17. Φαί- συσσώρευση του σιδήρου;), μπορούμε να βελτιώσουμε participating in the liberation of iron from the iron stores (macrophages). Regulation of absorption/libera-
266 Φ. Μπερής

tion of iron is based on the levels of serum hepcidin. High hepcidin leads in decreased absorption/libera-
tion of iron, while decreased hepcidin leads to increased iron absorption/liberation. Hepcidin is produced
(mainly) in the liver. Regulation of hepcidin’s gene expression is done by iron stores (positive regula-
tion), by the degree of inflammation (positive regulation) and by the degree of erythropoiesis (negative
regulation). Recently erythroferrone has been described as the liaison between erythropoiesis and hepci-
din secretion. Knowing almost in total the extracellular homeostasis of iron, we understood at a molec-
ular level the basis of the 5 different forms of familial hemochromatosis, we described new hereditary
diseases of the blood and we start developing new drugs against some, rather common forms of anemia.

Βιβλιογραφία cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing

1. McKie AT, Barrow D, Latunde-Dada GO, et al. An iron-
regulated ferric reductase associated with the absorption of
dietary iron. Science. 2001; 291:1755-1759.
2. Luo X, Hill M, Johnson A et al. Modulation of Dcytb (Cybrd
1) expression and function by iron, dehydroascorbate and
Hif2alpha in cultured cells. Biochim Biophys Acta. 2014;
1840:106-112.
3. Ohgami RS, Campagna DR, McDonald A et al. The Steap
proteins are metalloreductases Blood. 2006; 108:1388–1394.
4. Gulec S, Anderson GJ, Collins JF. Mechanistic and regulatory
aspects of intestinal iron absorption Am J Physiol Gastrointest
Liver Physiol. 2014; 307:G397-G409.
5. Gunshin H, Mackenzie B, Berger UV, et al. Cloning and
characterization of a mammalian proton-coupled metal-ion
transporter. Nature. 1997; 388:482-488.
6. Mims MP, Guan Y, Pospisilova D, et al. Identification of
a human mutation of DMT1 in a patient with microcytic
anemia and iron overload. Blood. 2005; 105:1337-1342.
7. Francesco F, Tortora A, Di Rienzo T, et al. Role of Helico-
bacter pylori infection on nutrition and metabolism World
J Gastroenterol. 2014; 20:12809-12817
8. Nicolas G, Bennoun M, Devaux I, et al. Lack of hepcidin
gene expression and severe tissue iron overload in upstream
stimulatory factor 2(USF2) knockout mice. Proc Natl Acad
Sci USA. 2001; 98:8780-8785.
9. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al Hepcidin regulates
its internalization. Science. 2004; 306:2090-2093.
10. Tanno T, Porayette P, Sripichal O, et al. Identification of
TWSG1 as a second novel erythroide regulator of hepci-
din expression in murine and human cells. Blood. 2009;
114:181-186.
11. Tanno T, Bhanu NV, Oneal PA, et al. High levels of GDF
15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory
protein hepcidin. Nat Med. 2007; 13:1096-1101.
12. Kautz L, Jung G, Valore EV, et al. Identification of eryth-
roferrone as an erythroid regulator of iron metabolism. Nat
Genet. 2014; 46:678-684.
13. Kautz L, Nemeth E. Molecular liaisons between erythro-
poiesis and iron metabolism. Blood. 2014; 124:479-482.
14. Ruchala P, Nemeth E. The pathophysiology and pharmacol-
ogy of hepcidin. Trends Pharmacol Sci. 2014; 35:155-161.
15. Shenoy N, Vallumsetla N, Rachmilewitz E, et al. Impact of
iron overload and potential benefit from iron chelation in low-
risk myelodysplastic syndrome. Blood. 2014; 124:873-881.
16. Suragani RN, Cadena SM, Cawley SM, et al Transform-
ing growth factor-β ligand trap ACE-536 corrects anemia
by promoting late-stage erythropoiesis. Nat Med. 2014;
20:408-414.
17. Zhou L, McMahon C, Bhagat T, et al. Inhibition of the
TGF-beta receptor I kinase promotes hematopoiesis in MDS
Blood. 2008; 112:3434-3443.
18. Santini V. Anemia as the main manifestation of myelod-
ysplastic syndromes Semin Hematol. 2015; 52:348-356.
Aνασκόπηση

Ενδοκυττάρια ομοιοστασία σιδήρου

Δανάη Παλαιολόγου1, Σταματία-Λυδία Χατζηνικολάου2

Περίληψη: Ο σίδηρος είναι ένα ιχνοστοιχείο απαραίτητο για τη φυσιολογική λειτουργία όλων των
ευκαρυωτικών κυττάρων, καθώς συμμετέχει σε βασικές βιολογικές διεργασίες, όπως ή μεταφορά του
οξυγόνου, η παραγωγή ενέργειας σε μορφή ATP, ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίη-
ση. Η περίσσεια του σιδήρου όμως είναι επιβλαβής για το κύτταρο λόγω της δημιουργίας ελεύθερων
ριζών υδροξυλίου και της επαγωγής οξειδωτικού στρες. Συνεπώς οι διαδικασίες της πρόσληψης, μετα-
φοράς, χρήσης και αποθήκευσης του σιδήρου ρυθμίζονται με ακρίβεια τόσο σε συστημικό όσο και σε
κυτταρικό επίπεδο. Η βασική οδός πρόσληψης του σιδήρου από τα κύτταρα είναι μέσω του συμπλό-
κου μορίου σιδήρου-τρανσφερρίνης, που προσδένεται στον υποδοχέα της τρανσφερρίνης TfR1. Άλ-
λοι μηχανισμοί πρόσληψης σιδήρου περιλαμβάνουν τη φαγοκύττωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων από
μακροφάγα και την πρόσληψη αίμης και ελεύθερου σιδήρου μέσω ειδικών πρωτεϊνών μεταφορέων. Ο
νεοπροσληφθής σίδηρος εισέρχεται στην οξειδοαναγωγική «ασταθή δεξαμενή σιδήρου» του κυτταρο-
πλάσματος, όπου δεσμεύεται από κυτταροπλασματικά σιδηροφόρα και μεταφέρεται στο μιτοχόνδριο
όπου λαμβάνουν χώρα η σύνθεση της αίμης και των σιδηροθειούχων συμπλόκων. Ο πλεονάζων σίδη-
ρος είτε αποθηκεύεται στη φερριτίνη είτε εξάγεται από το κύτταρο μέσω της φερροπορτίνης. Η ρύθμιση
της ενδοκυττάριας ομοιοστασίας του σιδήρου επιτυγχάνεται με μηχανισμούς που περιλαμβάνουν αλ-
λαγές στη μεταγραφή, τη σταθερότητα του mRNA, στη μετάφραση αλλά και μετα-μεταφραστικές τρο-
ποποιήσεις. Το καλύτερα μελετημένο σύστημα είναι αυτό των μετα-μεταγραφικών τροποποιήσεων και
βασίζεται στην αλληλεπίδραση των σιδηρορυθμιστικών πρωτεϊνών IRP1 (Iron regulatory protein 1) και
IRP2 (Iron regulatory protein 2) με τα σιδηροαποκριτικά στοιχεία (IRE – Iron responsive elements) των
mRNA που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που σχετίζονται με τη μεταφορά (TfR1, DMT1, φερροπορτίνη),
την αποθήκευση (φερριτίνη) και τη χρήση του σιδήρου στο κύτταρο (ALAS2). Το ρυθμιστικό σύστημα
IRE/IRP επιτρέπει τη γρήγορη ανταπόκριση των κυττάρων στα επίπεδα του κυτταροπλασματικού σι-
δήρου, επιτυγχάνοντας έτσι τη βέλτιστη λειτουργία των γονιδίων που συμμετέχουν στην ομοιοστασία
του σιδήρου σε κυτταρικό επίπεδο.
Haema 2016; 7(3): 267-277 Copyright EAE

1. Πρόσληψη σιδήρου από το κύτταρο
1.1. Πρόσληψη σιδήρου μέσω
της τρανσφερρίνης
Ο σίδηρος μεταφέρεται στο πλάσμα προσδεμένος
στην τρανφερρίνη, μια γλυκοπρωτεΐνη η οποία δεσμεύει
το σίδηρο στην τρισθενή του μορφή, συμβάλλοντας στη
1
Βιολόγος, MSc, PhD, Ερευνητικό Αιματολογικό Εργαστήριο Α΄ Προ-
παιδευτικής Παθολογικής Κλινικής και Ειδικής Νοσολογίας, Ιατρική
Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών
2
Ιατρος, PhD, Ειδικευόμενη Γαστρεντερολογίας, ΑΟΝΑ «Ο Άγιος Σάβ-
βας»
Συγγραφέας υπεύθυνος για επικοινωνία: Δανάη Παλαιολόγου, Μιχαλα-
κοπούλου 176, 16121 Γουδή, Αθήνα,
e-mail: danaipalaiologou@gmail.com
μεταφορά και την πρόσληψή του από τα κύτταρα. Η πρό-
σληψη του συμπλόκου σιδήρου-τρανσφερρίνης ([Fe3+]2
–Tf) είναι μια από τις βασικότερες πηγές σιδήρου για το
κύτταρο, ιδιαίτερα για τα κύτταρα που παρουσιάζουν
αυξημένες ανάγκες για σίδηρο (π.χ. ερυθροβλάστες). Η
πρόσληψη πραγματοποιείται μέσω της πρόσδεσης του
συμπλόκου σιδήρου-τρανσφερρίνης στον υποδοχέα της
τρανσφερρίνης TfR1 (Transferrin Receptor 1, TFR1). Ο
TfR1, ένας από τους καλύτερα μελετημένους υποδο-
χείς1-3, είναι ένας διαμεμβρανικός υποδοχέας που σχη-
ματίζει ομοδιμερή. Κάθε υπομονάδα του TfR1 συνδέεται
με ένα μόριο τρανσφερρίνης. Η συγγένεια με την οποία
συνδέεται η τρανσφερρίνη αυξάνει ανάλογα με τα άτο-
μα σιδήρου που είναι προσδεμένα σε αυτήν. Η ολοτραν-
268 Δ. Παλαιολόγου και Σ.-Λ. Χατζηνικολάου Eξωκυττάρια ομοιοστασία σιδήρου
σφερρίνη ([Fe3+]2 –Tf ) έχει έως και 500 φορές μεγαλύτερη που οδηγούν σε εμβρυικό θάνατο τα ποντίκια στα οποία του σιδήρου στο κυτταρόπλασμα γίνεται μέσω του διαμεμ-
συγγένεια για τον TfR1 σε σχέση με την αποτρανσφερρί- έχει εξαλειφθεί ο TfR14. Ποντίκια με ετεροζυγωτία για βρανικού υποδοχέα DMT1 (Divalent Metal Transporter
νη (μη συνδεδεμένη με σίδηρο τρανσφερρίνη)4. Ο TfR1 τον TfR1 εμφανίζουν διαταραχές στην ερυθροποίηση και 1) που βρίσκεται στην επιφάνεια των κυστιδίων6. Για τη
εκφράζεται στα περισσότερα ευκαρυωτικά κύτταρα και στην ομοιοστασία του σιδήρου5. διακίνηση αυτή, ο τρισθενής σίδηρος πρέπει να αναχθεί
η έκφρασή του αυξάνεται σε ιστούς με αυξημένες ανά- Όταν η ολοτρανσφερρίνη προσδεθεί στον TfR1, λόγω σε δισθενή, μέσω της σιδηροαναγωγάσης STEAP3 (six-
γκες για σίδηρο, όπως στα κύτταρα του πλακούντα, στα της δυσκολίας αποσύνδεσης του σιδήρου από το μόριο transmembrane epithelial antigen of the prostate 3)7. Τέ-
εντεροκύτταρα, στα καρκινικά κύτταρα και κυρίως στους της τρανσφερρίνης, υποδοχέας και σύμπλοκο ενδοκυτ- λος, το σύμπλοκο της αποτρανσφερρίνης με τον TfR1
ερυθροβλάστες. τώνονται αυτούσια μέσα σε κυστίδια που καλύπτονται με επανέρχεται στην κυτταρική μεμβράνη, όπου η αποτραν-
Στους ερυθροβλάστες η πρόσληψη σιδήρου μέσω του κλαθρίνη. Στη συνέχεια, το pH των κυστιδίων μειώνεται σφερρίνη αποδεσμεύεται και επιστρέφει στο πλάσμα για
συμπλόκου σιδήρου-τρανσφερρίνης είναι και η μόνη οδός μέσω αντλίας πρωτονίων που βρίσκεται στην επιφάνειά να επαναχρησιμοποιηθεί.
πρόσληψης σιδήρου, γεγονός που υπογραμμίζεται και τους και το όξινο περιβάλλον (pH 5,5) επιφέρει την απε- Ο δεύτερος γνωστός υποδοχέας της τρανσφερρίνης,
από τη βαριά αναιμία και τις νευρολογικές διαταραχές λευθέρωση του Fe3+ από την τρανσφερρίνη. Η μεταφορά ο TfR2 (Transferrin receptor 2, TFR2), εκφράζεται κυ-
ρίως στα ηπατοκύτταρα και στους διαφοροποιημένους
ερυθροβλάστες4,8. Η συγγένεια της ολοτρανσφερρίνης
για τον TfR2 είναι τουλάχιστον 25 φορές μικρότερη από
αυτή για τον TfR19. Ο ρόλος του TfR2 στην πρόσληψη
σιδήρου από τα κύτταρα δε φαίνεται να είναι τόσο σημα-
ντικός, αντίθετα ο ρόλος του είναι κυρίως ρυθμιστικός.
Μεταλλάξεις στο γονίδιο του TfR2 δεν επηρεάζουν την
πρόσληψη σιδήρου, αντίθετα οδηγούν σε υπερφόρτωση
του οργανισμού με σίδηρο10. Το γεγονός ότι μεταλλάξεις
στον υποδοχέα TfR2 προκαλούν κληρονομική αιμοχρω-
μάτωση τύπου 3 υποδηλώνει το σημαντικό ρόλο του υπο-
δοχέα αυτού στη ρύθμιση της ομοιοστασίας του σιδήρου.
1.2. Πρόσληψη σιδήρου μέσω οδών
ανεξάρτητων της τρανσφερρίνης
Μοριακές και γενετικές μελέτες υποστηρίζουν την
ύπαρξη και άλλων οδών πρόσληψης σιδήρου από τα
κύτταρα, ανεξάρτητων της τρανσφερρίνης. Τα μακρο-
φάγα προσλαμβάνουν μεγάλες ποσότητες σιδήρου μέ-
σω φαγοκύτωσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, ενώ στην
ενδαγγειακή αιμόλυση η αιμοσφαιρίνη συνδέεται με τις
απτοσφαιρίνες και η ελεύθερη αίμη δεσμεύεται από την
αιμοπεξίνη, για να ενδοκυττωθούν στη συνέχεια στα μα-
κροφάγα4,8. Φαίνεται ότι εξειδικευμένα κύτταρα έχουν την
ικανότητα να προσλαμβάνουν σίδηρο από την αίμη με
άμεση απορρόφηση της αίμης από την κυτταροπλασμα-
τική μεμβράνη. Οι ακριβείς μηχανισμοί δεν έχουν ακό-
μα πλήρως διευκρινιστεί4.
Σε καταστάσεις υπερφόρτωσης σιδήρου, ο ελεύθερος
σίδηρος (Νontransferrinboundiron, NTBI) μεταφέρεται
στα παρεγχυματικά κύτταρα μέσω οδών ανεξάρτητων
Εικόνα 1. Κυτταρικός μεταβολισμός του σιδήρου (από Pantopoulos et al, 2012). Οι κύριες οδοί πρόσληψης του σιδήρου είναι η της τρανσφερρίνης. Παρόλο που οι ακριβείς μηχανισμοί
τρανφερρίνη του πλάσματος, η πρόσληψη ανόργανου σιδήρου από τον DMT1 και η πρόσληψη αίμης. Η φορτωμένη με σίδηρο
δεν έχουν ακόμα περιγραφεί και ενώ αρχικά ο DMT1 εί-
ολοτρανσφερρίνη προσδένεται στον υποδοχέα TfR1 και το σύμπλοκο ενδοκυτταρώνεται σε κυστίδια καλυμμένα με κλαθρίνη.
χε θεωρηθεί ως βασικός μεταφορέας ελεύθερου σιδήρου,
Μια αντλία πρωτονίων στην επιφάνεια των κυστιδίων μειώνει το pH με αποτέλεσμα την απελευθέρωση του Fe3+ σιδήρου, που
περαιτέρω οξειδώνεται προς Fe2+ απο την Steap3 και μεταφέρεται από τον DMT1 στο κυτταρόπλασμα. Ο νεοπροσληφθείς σί- φαίνεται ότι σημαντικό ρόλο στη μεταφορά του NTBI
δηρος εισέρχεται στην οξειδοαναγωγική «ασταθή δεξαμενή σιδήρου» του κυτταροπλάσματος, όπου δεσμεύεται από κυτταρο- παίζουν ο μεταφορέας ψευδαργύρου Zip 14 στο ήπαρ11,
πλασματικά σιδηροφόρα και μεταφέρεται στο μιτοχόνδριο όπου λαμβάνουν χώρα η σύνθεση της αίμης και των σιδηροθειού- οι δίαυλοι ασβεστίου LVD (LVDCC - L-type voltage-
χων συμπλόκων. Εναλλακτικά στους ερυθροβλάστες ο σίδηρος μεταφέρεται απευθείας στα μιτοχόνδρια μέσω παροδικής σύν- dependent calcium channels) στα κύτταρα του μυοκαρδί-
δεσης των ενδοσωμάτων με τα μιτοχόνδρια. Ο πλεονάζων σίδηρος είτε αποθηκεύεται στη φερριτίνη είτε εξάγεται από το κύτ- ου12, η λιποκαλίνη 2 (Lipocalin 2- LCN2) και ο υποδοχέας
ταρο μέσω της φερροπορτίνης. Τα κύτταρα μπορούν επίσης να εξάγουν αίμη (FLVCR1) ή πορφυρίνες (ABCG2) 24p3R στο νεφρό13. Η άμεση πρόσληψη σιδήρου μέσω
269
της φερριτίνης έχει περιγραφεί κυρίως σε παθολογικές
καταστάσεις ιστικής καταστροφής, όπου η απελευθέρω-
ση μορίων φερριτίνης από τα κατεστραμμένα κύτταρα
διεγείρει την ενδοκύτωσή τους από τα μακροφάγα14,15,16.
2. Ο σίδηρος στο κυτταρόπλασμα
2.1. Η ασταθής δεξαμενή σιδήρου
Ο σίδηρος που προσλαμβάνεται από το κύτταρο, εί-
τε μέσω της τρανσφερρίνης είτε μέσω των άλλων οδών
που προαναφέρθηκαν, ελευθερώνεται στο κυτταρόπλα-
σμα σχηματίζοντας τη λεγόμενη «ασταθή δεξαμενή σι-
δήρου» (Labile Iron Pool - LIP), η φύση της οποίας 40
χρόνια μετά την αρχική της περιγραφή δεν έχει ακόμη
διαλευκανθεί17. Στην ασταθή δεξαμενή σιδήρου προστί-
θεται και ο σίδηρος που προέρχεται από την αποικοδό-
μηση των πρωτεϊνών που περιέχουν αίμη ή σίδηρο. Ο
ελεύθερος σίδηρος του κυτταροπλάσματος, Fe2+ και Fe3+,
δεσμεύεται με μικρή συγγένεια από χηλικούς παράγοντες
χαμηλού μοριακού βάρους, όπως κιτρικά ανιόντα, ATP,
AMP, πυροφωσφορικό, πολυπεπτίδια ή μόρια που προ-
σομοιάζουν στα βακτηριακά σιδεροφόρα4,18. Εκτός από
το κυτταρόπλασμα μικρές ποσότητες ασταθούς σιδήρου
(της τάξης των 6-16μΜ) έχουν εντοπιστεί και σε κυττα-
ρικά οργανίδια.
Λόγω της ασταθούς δέσμευσης με τους προαναφερθέ-
ντες παράγοντες ο σίδηρος παραμένει σε οξειδοαναγωγικά
ενεργή μορφή και μπορεί να συμμετέχει σε αντιδράσεις
τύπου Fenton, οδηγώντας σε παραγωγή ελεύθερων ριζών
υδροξυλίου που μπορούν να επιφέρουν βλάβες σε μεμ-
βράνες, πρωτεΐνες και νουκλεϊκά οξέα του κυττάρου. Αν
και η ασταθής δεξαμενή σιδήρου του κυτταροπλάσμα-
τος αποτελεί μόνο το 3-5% του ενδοκυττάριου σιδήρου
πιστεύεται ότι τα επίπεδά της σχετίζονται με τον ολικό
σίδηρο του κυττάρου19. Ο οξειδοαναγωγικά ενεργός σί-
δηρος αποτελεί μια πρώτη πηγή σιδήρου για την κάλυ-
ψη των αναγκών του κυττάρου για παραγωγή αίμης και
σιδηροθειούχων συμπλόκων, συνεπώς αυξομειώσεις στα
επίπεδα της «ασταθούς δεξαμενής σιδήρου» ενεργοποιούν
ομοιοστατικούς μηχανισμούς τόσο σε κυτταρικό (IREs-
IRPs) όσο και σε συστημικό (εψιδίνη) επίπεδο.
2.2. Η φερριτίνη
Ο σίδηρος της ασταθούς δεξαμενής σιδήρου,που δε
χρησιμοποιείται για τις ανάγκες του κυττάρου και δεν
εξάγεται από το κύτταρο, αποθηκεύεται στη φερριτίνη.
Η φερριτίνη απαντά σε όλους σχεδόν τους οργανισμούς,
είναι συντηρημένη μεταξύ των ειδών και αποτελεί ένα
από τα πιο αρχαία μόρια της ομοιοστασίας του σιδήρου.
Το κάθε μόριο φερριτίνης αποτελείται από 24 υπομονά-
δες ελαφρών (L-light) και βαριών (H-heavy) αλύσων και
270
μπορεί να δεσμεύσει περίπου 4500 άτομα σιδήρου στην
κοιλότητα που δημιουργείται από τη σφαιρική διάταξη
των 24 υπομονάδων20. Η H και η L φερριτίνη είναι γενε-
τικά και λειτουργικά διαφορετικές. Η H φερριτίνη κωδι-
κοποιείται από το γονίδιο FTH1 (Ferritin heavy chain 1),
έχει δράση σιδηροξιδάσης και είναι απαραίτητη για τη
γρήγορη οξείδωση του σιδήρου από Fe2+ σε Fe3+. Η L φερ-
ριτίνη κωδικοποιείται από το γονίδιο FTL (Ferritin light
chain) και συμβάλει στην ενσωμάτωση του οξειδωμένου
σιδήρου στον πυρήνα του μορίου, αυξάνοντας συγχρό-
νως το ρυθμό ανανέωσης της θέσης της σιδηροξίδασης
προκειμένου να οξειδωθούν και άλλα άτομα σιδήρου21.
Και στα δύο γονίδια των αλύσων της φερριτίνης, πο-
λύ καλά συντηρημένες αλληλουχίες κωδικοποιούν για
το μοναδικό σιδηροαποκριτικό στοιχείο (IRE) που βρί-
σκεται στο 5΄ άκρο της μη μεταφραζόμενης περιοχής
του mRNA τους. Το IRE παίζει σημαντικό ρόλο στη με-
τα-μεταγραφική ρύθμιση της φερριτίνης. Οι μηχανισμοί
μέσω των οποίων συντελείται η ρύθμιση αυτή θα ανα-
φερθούν παρακάτω.
Ο βασικός ρόλος της φερριτίνης είναι η αποθήκευση
του πλεονάζοντος σιδήρου προκειμένου να μη γίνει τοξι-
κός για το κύτταρο, αλλά και για να είναι άμεσα διαθέσι-
μος για τις ανάγκες του οργανισμού για ερυθροποίηση. Η
φερριτίνη προλαμβάνει τη δημιουργία ελεύθερων ριζών,
μειώνοντας τη διαθεσιμότητα του δισθενή σιδήρου στην
αντίδραση Fenton22. Η δράση της φερριτίνης ως αντιο-
ξειδωτικό μόριο είναι καίριας σημασίας για το κύτταρο.
Ποντίκια στα οποία έχει εξαλειφθεί το γονίδιο που κωδι-
κοποιεί για την H φερριτίνη πεθαίνουν σε εμβρυϊκή ηλι-
κία23, ενώ η υπό όρους εξάλειψή του προκαλεί μεγάλη
ηπατική βλάβη λόγω του οξειδωτικού στρες24. Μελέτες
στη δροσόφυλλα έδειξαν ότι τόσο η H όσο και η L φερ-
ριτίνη εκφράζονται κατά την εμβρυογένεση και είναι και
οι δύο απαραίτητες για την εμβρυϊκή ανάπτυξη25.
Η κινητοποίηση του αποθηκευμένου σιδήρου για
να καλυφθούν οι ανάγκες ερυθροποίησης σε καταστά-
σεις σιδηροπενίας έχει ως αποτέλεσμα την αποδόμηση
της φερριτίνης μέσω του λυσοσώματος και του πρωτεο-
σώματος. Φαίνεται ότι για την ενεργοποίηση αυτών των
οδών απαραίτητη προϋπόθεση είναι η μείωση του ενδο-
κυττάριου σιδήρου26. Ο τρόπος με τον οποίο ο τρισθενής
σίδηρος της φερριτίνης ανάγεται σε δισθενή και αποδε-
σμεύεται για να χρησιμοποιηθεί στα μιτοχόνδρια δεν εί-
ναι απόλυτα ξεκάθαρος22.
Κύριος ρυθμιστής της έκφρασης της φερριτίνης είναι
ο σίδηρος. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η ρύθμιση της φερ-
ριτίνης είναι κυρίως μετα-μεταγραφική και συντελείται
με την κινητοποίηση αποθηκευμένων μορίων mRNAH
και L φερριτίνης από τα μονοσώματα στα πολυσώματα
υπό την παρουσία σιδήρου27. Η μετα-μεταγραφική ρύθ-
μιση γίνεται μέσω του συστήματος IRE (Iron responsive
element)/IRP (Iron regulatory proteins) και ανάλογα με
τα επίπεδα του ενδοκυττάριου σιδήρου, και συγκεκριμέ-
Δ. Παλαιολόγου και Σ.-Λ. Χατζηνικολάου
να της ασταθούς δεξαμενής σιδήρου.
Η έκφραση της φερριτίνης επηρεάζεται και από άλ-
λους παράγοντες εκτός του σιδήρου, όπως η φλεγμονή, η
υποξία, η ισχαιμία, το οξειδωτικό στρες, οι νεοπλασματι-
κές καταστάσεις αλλά και ορισμένες ορμόνες. Η ρύθμιση
γίνεται τόσο σε μεταγραφικό, όσο και σε μετα-μεταγρα-
φικό επίπεδο, ανάλογα με τον εκάστοτε παράγοντα28.
3. M
 ετακίνηση του σιδήρου από
το κυτταρόπλασμα στο μιτοχόνδριο
Το μεγαλύτερο μέρος του σιδήρου που προσλαμβά-
νει το κύτταρο καταλήγει στη μήτρα του μιτοχονδρίου
όπου και χρησιμοποιείται για τη σύνθεση της αίμης και
των σιδηροθειούχων συμπλόκων. Ο ακριβής τρόπος που
γίνεται αυτή η μεταφορά δεν έχει διαλευκανθεί πλήρως
και συνεχίζει να αποτελεί ένα από τα λιγότερο κατανο-
ητά κομμάτια του ενδοκυττάριου μεταβολισμού του σι-
δήρου. Σίγουρο είναι όμως ότι κατά την πορεία αυτή ο
σίδηρος πρέπει να δεσμευτεί από κατάλληλα μόρια που
θα τον καταστήσουν ακίνδυνο για το κύτταρο και θα τον
οδηγήσουν στον προορισμό του.
Ένα τέτοιο μόριο φορέας είναι η λιποκαλίνη 24p3 (ή
Lipocalin 2- LCN2), η οποία ανήκει στην οικογένεια των
λιποκαλινών. Στην οικογένεια αυτή περιλαμβάνονται πά-
νω από 20 μικρές εκκρινόμενες πρωτεΐνες που σχηματί-
ζουν μια κοιλότητα στην οποία μπορούν να δεσμεύουν
και να μεταφέρουν μικρά μόρια. Η ιδιαιτερότητα της λι-
ποκαλίνης 24p3 είναι ότι μπορεί να να δεσμεύσει τον
σίδηρο μόνο παρουσία ενός άλλου σιδηροδεσμευτικού
μορίου. Σε πρόσφατη μελέτη αναγνωρίστηκε το γονίδιο
BDH2, που κωδικοποιεί για το 2,5 Διυδροξυβενζοϊκό οξύ
(2,5-Dihydroxy Benzoic Acid - DHBA), ένα μόριο που
μοιάζει με τα βακτηριακά σιδηροφόρα και αποτελεί τον
απαραίτητο συμπαράγοντα που καθιστά δυνατή τη δέ-
σμευση του σιδήρου από τη λιποκαλίνη 24p3. Αντίστοιχα
η βακτηριακή λιποκαλίνη δεσμεύει το σιδηροφόρο εντε-
ροβακτίνη που αποτελείται εν μέρει και από 2,3-DHBA,
μόριο που μοιάζει εξαιρετικά με το 2,5-DBHA των θη-
λαστικών29. Πειραματικά μοντέλα ποντικών στα οποία
έχει απαλειφθεί το γονίδιο της λιποκαλίνης παρουσιάζουν
σημαντικές διαταραχές στην απόπτωση των αιμοποιητι-
κών κυττάρων τους30 και είναι ευαίσθητα στις βακτηρι-
ακές λοιμώξεις31. Σε αντίθεση με τη λιποκαλίνη 24p3, ο
2,5-DHBA εκφράζεται στους περισσότερους ιστούς, γε-
γονός που υποδηλώνει τη συμμετοχή του και σε άλλες
διαδικασίες πλην της φόρτωσης σιδήρου στη λιποκαλί-
νη32. In vitro αποσιώπηση του γονιδίου BDH2 σε κύτταρα
ποντικών οδηγεί σε υψηλά επίπεδα κυτταροπλασματικού
σιδήρου και ελευθέρων ριζών, ενώ τα μιτοχόνδρια εμφα-
νίζουν έλλειψη σιδήρου και δε συνθέτουν αίμη, γεγονός
που υποδηλώνει ότι ο 2,5-DHBA συμμετέχει στην πρό-
σληψη σιδήρου από τα μιτοχόνδρια32.
Eξωκυττάρια ομοιοστασία σιδήρου
4. Σ
 ίδηρος και μιτοχόνδριο: Είσοδος,
έξοδος και χρήση του σιδήρου
4.1. Είσοδος του σιδήρου στο μιτοχόνδριο
Για να φτάσει στη μήτρα του μιτοχονδρίου, θέση της
σύνθεσης της αίμης και των σιδηροθειούχων συμπλό-
κων ο σίδηρος πρέπει να διαπεράσει την εξωτερική και
την εσωτερική μεμβράνη του μιτοχονδρίου. Ο ακριβής
μηχανισμός με τον οποίο γίνεται η μεταφορά διαμή-
κους της εξωτερικής μιτοχονδριακής μεμβράνης δεν εί-
ναι ακόμη πλήρως κατανοητός καθώς ορισμένες πιθανές
πρωτεΐνες μεταφορείς αναγνωρίστηκαν πρόσφατα. Χρη-
σιμοποιώντας υπολογιστικές μελέτες μεγάλης κλίμακας
αναζητήθηκαν μιτοχονδριακές πρωτεΐνες που εκφράζο-
νται ταυτόχρονα με τις βασικές πρωτεΐνες που συμμετέ-
χουν στη σύνθεση της αίμης. Η μελέτη αναγνώρισε δύο
μέλη της οικογένειας των solute carrier, τα SLC25A39
και SLC22A4, και τον μεταφορέα TMEM14C που εδρά-
ζονται στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη33. Η
αποσιώπηση των γονιδίων αυτών σε έμβρυα zebrafish
αναστέλλει την παραγωγή της αίμης, παρατήρηση που
ενισχύει το ρόλο τους στην είσοδο του σιδήρου στο μι-
τοχόνδριο33. Επίσης η καταστολή της έκφρασης του γο-
νιδίου SLC25A39 σε κυτταρική σειρά ερυθρολευχαιμίας
ποντικού έχει ως αποτέλεσμα τη διακοπή της σύνθεσης
της αίμης, λόγω αναστολής της ενσωμάτωσης του σιδή-
ρου στην πρωτοπορφυρίνη IX33. Το πως οι μεταφορείς
αυτοί προσλαμβάνουν τον σίδηρο από τα μόρια φορείς
και τα σιδηροφόρα αποτελεί ακόμη αντικείμενο έρευ-
νας. Σε μια πρόσφατη μελέτη προτάθηκε επίσης ότι ρό-
λο στην εισαγωγή σιδήρου στο μιτοχόνδριο κατέχει και
ο μεταφορέας DMT134. Για πρώτη φορά πειράματα ανο-
σοκατακρήμνισης, συνεντοπισμού και εικόνες ηλεκτρο-
νικού μικροσκοπίου έδειξαν ότι και τα 4 ισόμορφα του
DMT1 εντοπίζονται στο μιτοχόνδριο και κατά κύριο λό-
γο στην εξωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Η ακριβής
βέβαια ρύθμιση και λειτουργία του DMT1 στο μιτοχόν-
δριο μένει να επιβεβαιωθεί και από περαιτέρω μελέτες.
Ο μεταφορέας του σιδήρου που μεταφέρει το σίδη-
ρο διαμέσου της εσωτερικής μιτοχονδριακής μεμβρά-
νης είναι η μιτοφερρίνη (Mitoferrin, MFRN),που ανήκει
και αυτή στην οικογένεια των SLC μεταφορέων και εκ-
φράζεται σε δύο ισομορφές. Η μιτοφερρίνη-1 είναι ειδι-
κή για το αναπτυσσόμενο ερυθρό ενώ η μιτοφερρίνη-2
εκφράζεται σε όλους τους ιστούς. Η στοχευμένη απε-
νεργοποίηση της μιτοφερρίνης-1 προκαλεί εμβρυονικό
θάνατο λόγω αναιμίας35.
Ένας εναλλακτικός τρόπος μεταφοράς σιδήρου έχει
προταθεί για τα ερυθροκύτταρα, σύμφωνα με τον οποίο
η εξαιρετικά αποτελεσματική μεταφορά σιδήρου από τα
ενδοσώματα στα μιτοχόνδρια συντελείται με επαφή και
“πρόσδεση” των ενδοσωμάτων πάνω στα μιτοχόνδρια
και την απευθείας μεταφορά του σιδήρου («kiss and run
271
hypothesis»36. Λήψεις από ηλεκτρονικό μικροσκόπιο με
ζωντανή απεικόνιση δείχνουν ενδοσώματα που μετακι-
νούνται στο κυτταρόπλασμα, έρχονται σε επαφή με τα
μιτοχόνδρια και σχηματίζουν έναν παροδικό δεσμό μέ-
σω του οποίου μεταφέρεται ο σίδηρος στα μιτοχόνδρια.
4.2. Η μιτοχονδριακή φερριτίνη
Τα μιτοχόνδρια εκφράζουν τη μιτοχονδριακή φερρι-
τίνη (Mitochondrial ferritin, FTMT). Κωδικοποιείται από
ένα πυρηνικό γονίδιο, διαφορετικό από αυτό που κωδι-
κοποιεί τις H και L αλυσίδες της φερρίτίνης. Συντίθεται
στο κυτταρόπλασμα ως ένα πρόδρομο πολυπεπτίδιο και
στη συνέχεια εισάγεται στο μιτοχόνδριο όπου δημιουρ-
γείται η ώριμη πρωτεΐνη, η οποία έχει δράση σιδηροξεί-
δασης. Η μιτοχονδριακή φερριτίνη εκφράζεται σε χαμηλά
επίπεδα και δε φαίνεται να έχει κάποιο βασικό ρόλο στη
φυσιολογική χρήση του μιτοχονδριακού σιδήρου. Ο ρό-
λος της έγκειται στην προστασία του οργανιδίου από την
υπερσυσσώρευση σιδήρου και τις τοξικές της συνέπει-
ες37, γεγονός που υπογραμμίζεται στους σιδηροβλάστες
(ερυθροβλάστες υπερφορτωμένοι με σίδηρο στη σιδηρο-
βλαστική αναιμία). Στους σιδηροβλάστες παρατηρείται
αυξημένη έκφραση μιτοχονδρικής φερριτίνης, πιθανότα-
τα για να προστατευτεί το μιτοχόνδριο από τον πλεονά-
ζοντα τοξικό σίδηρο38.
4.3. Η έξοδος της αίμης και των σιδηροθειούχων
συμπλόκων από το μιτοχόνδριο
Ο σίδηρος που εισέρχεται στο μιτοχόνδριο χρησιμο-
ποιείται για τη σύνθεση της αίμης και των σιδηροθειούχων
συμπλόκων, διαδικασίες που τόσο η ρύθμιση όσο και τα
επιμέρους στάδιά τους είναι πλέον καλά μελετημένα. Ο
τρόπος όμως που εξέρχονται η αίμη και τα σιδηροθειού-
χα σύμπλοκα από το μιτοχόνδριο παραμένει εν πολλοίς
άγνωστος μέχρι και σήμερα , με εξαίρεση την πρόσφατη
αναγνώριση ενός μιτοχονδριακού μεταφορέα που συμμε-
τέχει στην εξαγωγή της αίμης από το μιτοχόνδριο. Σύμ-
φωνα με τους Chiabrando και συνεργάτες ένα ισόφορμο
του εξαγωγέα της αίμης από την πλασματική μεμβράνη,
ο υποδοχέας 1β της υποομάδας C του ιού της λευχαιμί-
ας των αιλουροειδών(Feline leukemia virus subgroup C
receptor 1b - FLVCR1b) εδράζεται στο μιτοχόνδριο και
εξάγει τα μόρια της αίμης από το μιτοχόνδριο στο κυττα-
ρόπλασμα. Υπερέκφραση και αποσιώπηση του γονιδίου
FLVCR1b οδηγεί σε αυξημένη συγκέντρωση αίμης στο
κυτταρόπλασμα και το μιτοχόνδριο αντίστοιχα. Πειρα-
ματικά μοντέλα ποντικών στα οποία έχουν απαλειφθεί
και τα δύο FLVCR1 ισόμορφα παρουσιάζουν αναστολή
της διαφοροποίησης των ερυθροκυττάρων και εμβρυο-
νικό θάνατο. Αντίθετα έμβρυα ποντικών στα οποία έχει
272
απαλειφθεί μόνο το ισόμορφο της κυτταρικής μεμβρά-
νης FLVCR1a, παρουσιάζουν φυσιολογική ωρίμανση των
ερυθροβλαστών, αλλά ατελή αγγειογένεση που οδηγεί
σε αιμορραγίες, οιδήματα και σκελετικές δυσμορφίες39.
4.4. Έξοδος του σιδήρου από το κύτταρο
Η φερροπορτίνη (Ferroportin, FPN ή IREG1 ή
SLC40A1) είναι ο μοναδικός εξαγωγέας σιδήρου που
έχει αναγνωριστεί στα σπονδυλωτά. Είναι διαμεμβρανι-
κή πρωτεΐνη της οικογένειας των SLC μεταφορέων, που
κατά κύριο λόγο εκφράζεται στα κύτταρα που συμμετέ-
χουν στην απορρόφηση σιδήρου και στην ανακύκλωση
των γερασμένων ερυθροκυττάρων. Έχει εντοπιστεί στα
ηπατοκύτταρα, στο εντερικό επιθήλιο, στα μακροφάγα,
στον σπλήνα και στα κύτταρα του εξω-εμβρυικού σπλα-
χνικού ενδοδέρματος40.
Ο σίδηρος που απελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα
από τα ενδοσώματα είναι δισθενής. Επομένως η φερρο-
πορτίνη μεταφέρει το Fe2+, ο οποίος οξειδώνεται σε Fe3+
πρίν από την απελευθέρωσή του στο πλάσμα, έτσι ώστε
να μπορεί να δεσμευθεί στην αποτρανσφερρίνη. Υπεύ-
θυνη για την οξείδωση αυτή είναι η ηφαιστίνη, μια οξει-
δοαναγωγάση που βρίσκεται στη βασεοτελική μεμβράνη
των ηπατοκυττάρων41. Η αντίστοιχη οξειδοαναγωγάση του
πλάσματος είναι η σερουλοπλασμίνη (Ceruloplasmin, CP)
που οξειδώνει τον σίδηρο που εξέρχεται από τα μακρο-
φάγα42. Επαρκή επίπεδα χαλκού είναι απαραίτητα για τη
διατήρηση της λειτουργικότητας της σερουλοπλασμίνης.
Το γεγονός ότι η φερροπορτίνη είναι ο μοναδικός εξα-
γωγέας σιδήρου από τα κύτταρα υποστηρίζεται και από το
ότι εξάλειψη σε ποντίκια και των δύο αλληλίων της φερ-
ροπορτίνης οδηγεί σε εμβρυϊκό θάνατο, ενώ στοχευμένη
εξάλειψη σε συγκεκριμένους τύπους κυττάρων οδηγεί σε
υπερσυσσώρευση σιδήρου στους αντίστοιχους ιστούς40.
Εναλλακτικά τα κύτταρα μπορούν να εξάγουν σίδη-
ρο με τη μορφή της αίμης. Ο μεταφορέας FLVCR1 που
εδράζεται στην κυτταρική μεμβράνη συμμετέχει στην
έξοδο της αίμης από τα ερυθροποιητικά κύτταρα, τα μα-
κροφάγα και στη μεταφορά μορίων αίμης διαμέσου της
βασικοτελικής μεμβράνης των ηπατοκυττάρων4. Η υπε-
ρέκφραση ή η καταστολή της έκφρασης του FLVCR1 προ-
καλεί μείωση ή αύξηση της αίμης στο κυτταρόπλασμα43.
FLVCR1−/−ποντίκια παρουσιάζουν εμβρυϊκή θνητότητα
λόγω ατελούς ερυθροποίησης. Το γεγονός ότι μεταλλάξεις
του FLVCR1 στον άνθρωπο δεν προκαλούν ανωμαλίες
της ερυθροποίησης αλλά ανωμαλίες στο νευρομυϊκό σύ-
στημα και στην όραση, πιθανώς λόγω οξειδωτικού στρές,
εξηγείται από την ύπαρξη του μιτοχονδριακού ισόφορ-
μου FLVCR1b που εξάγει την αίμη από το μιτοχόνδριο
και προάγει την ερυθροποίηση39.
Τέλος, η πρωτεΐνη ανθεκτικότητας του καρκίνου του
μαστού (ABCG2) μέλος των ABC μεταφορέων έχει προ-
Δ. Παλαιολόγου και Σ.-Λ. Χατζηνικολάου Eξωκυττάρια ομοιοστασία σιδήρου 273
ταθεί ότι μπορεί να εξάγει αίμη ή πορφυρίνες από την κυτ-
ταρική μεμβράνη. Ποντίκια στα οποία έχει απαλειφθεί
το γονίδιο ABCG2 παρουσιάζουν πρωτοπορφυρία λόγω
συσσώρευσης της πρωτοπορφυρίνης IX44. Έχει επίσης
προταθεί ότι ο ABCG2 δρα και ως μεταφορέας του ουρι-
κού οξέος και κατ’ επέκταση πολυμορφισμοί στο γονίδιο
ABCG2 δεν σχετίζονται με ανωμαλίες της ερυθροποίη-
σης αλλά με αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος του ορού
και ανάπτυξη ουρικής αρθρίτιδας45.
5. Κ
 υτταρική ομοιοστασία του σιδήρου
(cellular iron balance IREs-IRPs)
5.1. Το σύστημα IRE/IRP
Η ενδοκυττάρια ομοιοστασία του σιδήρου επιτυγ-
χάνεται κυρίως μέσω μετα-μεταγραφικών ρυθμιστικών
μηχανισμών. Βασίζεται στην αλληλεπίδραση των σιδη-
ρορυθμιστικών πρωτεϊνών IRP1 (Iron regulatory protein
1) και IRP2 (Iron regulatory protein 2) με τα σιδηροαπο-
κριτικά στοιχεία (IRE – Iron responsive elements) των
mRNA που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που σχετίζονται με
τη μεταφορά, την αποθήκευση και τη χρήση του σιδήρου
στο κύτταρο. Τα IRE είναι καλά συντηρημένες περιοχές
στα μη μεταφραζόμενα τμήματα του mRNA των γονιδί-
ων στόχων και παρουσιάζουν εξαιρετικά μεγάλη δομική
ομοιότητα μεταξύ τους46. Ένα IRE ορίζεται τόσο από τη
δομή του όσο και από την αλληλουχία των βάσεων του
RNA, και μπορεί να βρίσκεται είτε στην 5΄ είτε στην 3΄μη
μεταφραζόμενη περιοχή (untranslated region, UTR) του
mRNA. Έχει δομή φουρκέτας και αποτελείται από τον
εξανουκλεοτιδικό βρόγχο και το στέλεχος. Η μεγάλη ει-
δικότητα και συγγένεια της αλληλεπίδρασης μεταξύ του
IRE και της IRP1 είναι αποτέλεσμα των δεσμών που ανα-
πτύσσονται μεταξύ RNA και πρωτεΐνης στα σημεία του Εικόνα 2. Ρύθμιση του ενδοκυττάριου μεταβολισμού του σιδήρου: Το σύστημα IRE/IRP (Hentzeetal., 2010). Σε ένδεια σιδήρου,
εξανουκλεοτιδικού βρόγχου του IRE47. η IRP1 ή η IRP2 προσδένονται στα IRE στις μη μεταφραζόμενες περιοχές (UTR) των mRNA που κωδικοποιούν για πρωτεϊνες που
Οι IRP προσδένονται στα IRE και ρυθμίζουν τον εν- εμπλέκονται στη διακίνηση και την αποθήκευση του σιδήρου. Η προσδεση των IRP σε μοναδικά IRE που βρίσκονται στην 5΄-
δοκυττάριο μεταβολισμό του σιδήρου αναστέλλοντας ή UTR σε mRNA στόχους αναστέλλει τη μετάφραση, ενώ η αλληλεπίδραση των IRP με πολλαπλά IRE στην 3΄- UTR του mRNA του
επάγοντας τη μετάφραση του mRNA γονιδίων στόχων. υποδοχέα TfR1 επάγει τη μετάφραση της πρωτεϊνης. Ως συνέπεια, η πρόσληψη του σιδήρου μέσω του TfR1 αυξάνει, ενώ η απο-
Όταν το IRE εδράζεται στην 5΄ UTR του mRNA, η πρόσ- θήκευση του σιδήρου στη φερριτίνη και η έξοδος του σιδήρου μέσω της φερροπορτίνης μειώνεται, με αποτέλεσμα να αυξάνει
δεση τωνIRP στο IRE αναστέλλει την έναρξη της μετά- ο σίδηρος της ασταθούς δεξαμενής σιδήρου (LIP). Σε περίσσεια σιδήρου, η IRP1 μετατρέπεται σε κυτταροπλασματική ακονιτά-
ση με την πρόσδεση σιδηροθειούχων συμπλόκων, ενώ η IRP2 αποσταθεροποιείται, ουβικιτινυλιώνεται και αποδομείται από το
φρασης. Αυτό συμβαίνει στις περιπτώσεις της φερριτίνης
πρωτεόσωμα. Εκτός από τη φερριτίνη, τη φερροπορτίνη και τον TfR1, οι IRPs ρυθμίζουν τη μετάφραση των mRNA που κωδι-
(ελαφρά-L- και βαριά-H- άλυσο), της φερροπορτίνης, της κοποιούν για τη συνθετάση του αμιλολεβουλινικού οξέος (ALAS2) στη σύνθεση της αίμης, τη μιτοχονδριακή ακονιτάση (ACO2)
συνθετάσης του αμιλολεβουλινικού οξέος (ALAS2), της και τονHIF2α (hypoxiainduciblefactor 2α). Μοναδικά IRE απαντώνται στην 3΄- UTR του mRNA του DMT1 και του CDC14A, ο ρό-
μιτοχονδριακής ακονιτάσης και του HIF2α8 (Εικόνα 2). λος και ο μηχανισμός των οποίων δεν έχει πλήρως περιγραφεί.
Αντίθετα, στις περιπτώσεις του TfR1 (transferrin
receptor 1) και του DMT1, η παρουσία IRE στην 3΄
UTR του mRNA δρα σταθεροποιητικά για το mRNA τη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, την οργάνωση του IRP προσδένονται με μεγάλη συγγένεια στα IRE. Το σύ-
όταν προσδένονται οι IRP48 (Εικόνα 2). Μέχρι σήμερα κυτταρικού σκελετού και τη λειτουργία των νευρόνων49. μπλεγμα IRE/IRP σταθεροποιεί το mRNA του TfR1 και
έχουν αναγνωριστεί λειτουργικά IRE σε mRNA που κω- Η πρόσδεση της IRP1 και της IRP2 στο IRE εξαρτάται του DMT1, ενώ αναστέλλει τη σύνθεση της φερριτίνης,
δικοποιούν πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες που σχετίζο- από τα επίπεδα του ενδοκυττάριου σιδήρου, και συγκε- της φερροπορτίνης, της ALAS2, του HIF2α και της μι-
νται όχι μόνο με την ομοιοστασία του σιδήρου, αλλά και κριμένα από τα επίπεδα της ασταθούς δεξαμενής σιδήρου τοχονδριακής ακονιτάσης49. Με τον τρόπο αυτό, τα αυ-
με τον κυτταρικό μεταβολισμό, τη ρύθμιση της υποξίας, (LIP). Όταν ο ενδοκυττάριος σίδηρος είναι χαμηλός, οι ξημένα επίπεδα του TfR1 διεγείρουν την πρόσληψη του
274
σιδήρου μέσω της τρανσφερρίνης και τη μεταφορά του
μέσω του DMT1, ενώ με την αναστολή της σύνθεσης της
φερριτίνης και της φερροπορτίνης ο σίδηρος δεν αποθη-
κεύεται, και συγχρόνως περιορίζεται η έξοδος του από
το κύτταρο.
Αντίθετα, σε περίσσεια σιδήρου, η διαθεσιμότητα τό-
σο της IRP1, όσο και της IRP2 μειώνεται δραστικά. Ως
αποτέλεσμα, η πρόσληψη σιδήρου μειώνεται μέσω απο-
δόμησης του mRNA του TfR1, ενώ με την αύξηση της
φερριτίνης και της φερροπορτίνης ο πλεονάζων σίδηρος
αποθηκεύεται ή εξέρχεται του κυττάρου, προκειμένου
να αποφευχθούν οι τοξικές συνέπειες της υπερσυσσώ-
ρευσης του.
Σε κάποιες περιπτώσεις, το σύστημα IRE/IRP παρα-
κάμπτεται προκειμένου να εξυπηρετηθούν αποτελεσμα-
τικότερα οι ανάγκες του οργανισμού για σίδηρο. Μελέτες
σε κύτταρα του βλεννογόνου του δωδεκαδακτύλου και
σε ερυθροβλάστες έχουν δείξει την παραγωγή ισομερών
mRNA της φερροπορτίνης και του DMT1 τα οποία δεν
περιέχουν IRE και επομένως δεν υπόκεινται σε μετα-με-
ταγραφική ρύθμιση μέσω των IRP50,51. Σε καταστάσεις
ένδειας σιδήρου, η παράκαμψη του συστήματος IRE/IRP
συμβάλλει πιθανότατα στην ομοιοστατική προσαρμογή
των κυττάρων αυτών προκειμένου να απορροφηθεί σί-
δηρος από το έντερο, και συγχρόνως να περιοριστεί η
ερυθροποίηση με την εξαγωγή σιδήρου από τους ερυθρο-
βλάστες και τη χρήση του από άλλα κύτταρα.
Το ρυθμιστικό σύστημα IRE/IRP επιτρέπει τη γρήγο-
ρη ανταπόκριση των κυττάρων στα επίπεδα του κυτταρο-
πλασματικού σιδήρου, επιτυγχάνοντας έτσι τη βέλτιστη
λειτουργία των γονιδίων που συμμετέχουν στην ομοιο-
στασία του σιδήρου σε κυτταρικό επίπεδο52.
Η παθοφυσιολογική σημασία του συστήματος IRE/
IRP τονίζεται ιδιαίτερα στο κληρονομικό σύνδρομο
υπερφερριτιναιμίας καταρράκτη (HHCS – hereditary
hyperferritinemia cataract syndrome). Πρόκειται για ένα
σπάνιο σύνδρομο που κληρονομείται με τον επικρατούντα
αυτοσωμικό τρόπο και χαρακτηρίζεται από υψηλές τιμές
φερριτίνης, απουσία υπερφόρτωσης σιδήρου και αμφοτε-
ρόπλευρους νεανικούς καταρράκτες. Η υπερφερριτιναι-
μία οφείλεται στην ανεξέλεγκτη παραγωγή L φερριτίνης,
ανεξαρτήτως των επιπέδων σιδήρου, λόγω μεταλλάξεων
στο IRE του mRNA της. Οι μεταλλάξεις τροποποιούν την
τριτοταγή δομή του IRE και εμποδίζουν την πρόσδεση
των IRP, με αποτέλεσμα να καταργείται η ρύθμιση της L
φερριτίνης μέσω του συστήματος IRE/IRP53,54.
5.2. Οι σιδηρορυθμιστικές πρωτεϊνες IRP1
και IRP2
Η IRP1 και η IRP2 είναι ορθόλογες πρωτεΐνες, εμφα-
νίζουν 56% ομολογία στην αλληλουχία των αμινοξέων
τουςκαι ανήκουν στην οικογένεια των ισομερασών που
Δ. Παλαιολόγου και Σ.-Λ. Χατζηνικολάου
σχετίζονται με σιδηροθειούχα σύμπλοκα52.
Η IRP1 απαντά σε δύο μορφές ανάλογα με τα επίπε-
δα του ενδοκυττάριου σιδήρου. Σε περίσσεια σιδήρου,
η IRP1 συνδέεται με ένα κυβοειδές σιδηροθειούχο σύ-
μπλοκο [4Fe-4S] (holo-IRP1), το οποίο εμποδίζει την
πρόσδεση της στο IRE, ενώ συγχρόνως τη μετατρέπει
σε κυτταροπλασματική ακονιτάση, η οποία έχει παρό-
μοια δράση με την αντίστοιχη μιτοχονδριακή37. Όταν ο
ενδοκυττάριος σίδηρος είναι χαμηλός, το σιδηροθειούχο
σύμπλοκο αποδεσμεύεται, και ηIRP1 (apo-IRP1) μπορεί
να προσδεθεί στο IRE.
Αντίθετα, η IRP2 δεν έχει διπλό ρόλο και η δράση της
περιορίζεται σε αυτή της πρόσδεσης στο IRE. Σε ένδεια
ενδοκυττάριου σιδήρου, η IRP2 συνδέεται με το IRE. Με
την αύξηση των επιπέδων του σιδήρου, ενεργοποιούνται
μηχανισμοί μέσω των οποίων η IRP2 αποσταθεροποιεί-
ται, ουβικιτινυλιώνεται, για να αποδομηθεί στη συνέχεια
από το πρωτεόσωμα55,56.
Φαίνεται λοιπόν ότι η IRP2 ρυθμίζεται κυρίως από τα
επίπεδα του κυτταροπλασματικού σιδήρου, ενώ η IRP1
εξαρτάται από τα επίπεδα σιδήρου στο μιτοχόνδριο και
τη σύνθεση των σιδηροθειούχων συμπλόκων, που λει-
τουργεί ως «διακόπτης» μεταξύ της IRP1 και της κυττα-
ροπλασματικής ακονιτάσης57. Η ρύθμιση της IRP2 είναι
μη αναστρέψιμη, ενώ η τελική έκφραση της IRP1 εξαρ-
τάται από το λόγο της holo- προς την apo-IRP1.
Η ρύθμιση των IRP επηρεάζεται και από άλλους πα-
ράγοντες εκτός του σιδήρου. Σύμφωνα με μελέτες σε
κυτταρικές σειρές και ποντίκια η υποξία σταθεροποιεί
την IRP2 και προάγει την έκφραση της holo-IRP158, ενώ
οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου ενεργοποιούν την IRP1 μέ-
σω της αποδιάταξης των σιδηροθειούχων συμπλόκων59.
Το μονοξείδιο του αζώτου (NO) σταθεροποιεί την IRP2
και επάγει την πρόσδεση της IRP1 στο IRE37, ενώ η αί-
μη δρα αποσταθεροποιητικά και επάγει την αποδόμηση
του IRP260.
Μελέτες σε ποντίκια υπογραμμίζουν τη σημασία των
IRP.Η ταυτόχρονη εξάλειψη και των δύο γονιδίων που
κωδικοποιούν για τις IRP1 και IRP2 οδηγεί σε εμβρυϊκό
θάνατο61, υπογραμμίζοντας τη σημασία των πρωτεϊνών
αυτών στα αρχικά στάδια της ανάπτυξης. Ποντίκια στα
οποία έγινε στοχευμένη εξάλειψη και των δύο IRP σε συ-
γκεκριμένους ιστούς παρουσίασαν διαφορετικούς φαινο-
τύπους ανάλογα με τον ιστό στόχο. Στα εντεροκύτταρα,
η απουσία IRP οδήγησε σε αναπτυξιακές ανωμαλίες, δυ-
σαπορρόφηση, αφυδάτωση, απώλεια βάρους και θάνατο
στις 4 εβδομάδες62. Η απώλεια των IRP στα ηπατοκύτταρα
προκάλεσε πρόωρο θάνατο λόγω ηπατικής ανεπάρκειας,
μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας και μεταβολών στη σύν-
θεση της αίμης και των σιδηροθειούχων συμπλόκων63.
Ποντίκια στα οποία έχει εξαλειφθεί είτε η IRP1 ή η
IRP2 είναι βιώσιμα και γόνιμα, γεγονός που υποδεικνύ-
ει τον επικαλυπτόμενο ρόλο των δύο πρωτεϊνών. Φαίνε-
ται ότι η IRP2 παίζει καθοριστικότερο ρόλο στη ρύθμιση
Eξωκυττάρια ομοιοστασία σιδήρου 275
της πρόσληψης του σιδήρου και στη σύνθεση της αίμης θερος σίδηρος είναι τοξικός και πρέπει να δεσμευτεί και
στους προερυθροβλάστες, ενώ η IRP1 είναι βασικός ρυθ- να μεταφερθεί στον προορισμό του. Οι μεταφορείς που
μιστής της ερυθροποίησης και της απορρόφησης του σι- συμμετέχουν τόσο στην είσοδο, όσο και στην έξοδο του
δήρου57,64. Ποντίκια με γονότυπο IRP1-/- παρουσιάζουν σιδήρου (στη μορφή της αίμης και των σιδηροθειούχων
πολυκυτταραιμία και πνευμονική υπέρταση, ενώ εκεί- συμπλόκων) από το μιτοχόνδριο παραμένουν εν πολ-
να με γονότυπο IRP2-/- αναπτύσσουν υπόχρωμη μικρο- λοίς άγνωστοι μέχρι σήμερα, με εξαίρεση την πρόσφατη
κυτταρική αναιμία, έχουν αυξημένη εναπόθεση σιδήρου αναγνώριση ενός μιτοχονδριακού εξαγωγέα της αίμης.
στα εντεροκύτταρα του δωδεκαδακτύλου και στο ήπαρ Επιπρόσθετα και οι μηχανισμοί που αφορούν στην πρό-
και εμφανίζουν νευροεκφυλιστικές διαταραχές, πιθανό- σληψη σιδήρου με μορφή αίμης και ανόργανου σιδήρου
τατα λόγω εναπόθεσης σιδήρου σε συγκεκριμένες περι- από τα κύτταρα παραμένουν μερικώς χαρακτηρισμένοι.
οχές του εγκεφάλου57,65,66. Η ανακάλυψη και ο λεπτομερής χαρακτηρισμός του συ-
στήματος IRE/IRP βοήθησαν στην κατανόηση ορισμένων
νοσημάτων και οδήγησαν στην αναγνώριση περισσότε-
ρων IREs σε mRNAs γονιδίων. Ο περαιτέρω χαρακτηρι-
6. Συμπεράσματα
σμός του ρόλου αυτών των IREs και η συμμετοχή τους
Αν και ο τομέας του ενδοκυττάριου μεταβολισμού τόσο στην ομοιοστασία του σιδήρου, όσο και σε άλλες
του σιδήρου έχει αποτελέσει αντικείμενο εντατικής έρευ- κυτταρικές διαδικασίες, όπως ο καρκίνος, τα καρδιαγ-
νας τα τελευταία 10 τουλάχιστον χρόνια, υπάρχει ακόμη γειακά νοσήματα, ορισμένες παθήσεις του αναπνευστι-
σημαντικός αριθμός βασικών μηχανισμών που δεν είναι κού, αλλά και στην ερυθροποίηση θα βοηθήσουν στην
πλήρως κατανοητοί. Οι γνώσεις μας για τον τρόπο που καλύτερη κατανόηση των βασικών μηχανισμών αυτών
επιτελείται η ενδοκυττάρια μεταφορά του σιδήρου και η των νοσημάτων, αλλά και πιθανόν στην ανακάλυψη νέ-
είσοδος στο μιτοχόνδριο είναι περιορισμένες αν και η δι- ων θεραπευτικών μεθόδων.
αδικασία αυτή έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον καθώς ο ελεύ-
Intracellular iron homeostasis
by Danai Palaiologou1, Stamatia-Lydia Hatzinicolaou2
1
Biologist, MSc, PhD, Hematological Research Laboratory, First Department of Propaedeutic
Internal Medicine, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, 2MD, PhD,
Gastroenterology intern, Gastroenerology Department, St’ Savvas Oncology Hospital, Athens, Greece
Abstract: Iron is vital for life as it is utilized by several proteins as cofactor for major biological
processes like oxygen transport, energy production and cellular proliferation. At the same time excess
iron may also be deleterious for cells because of free radical formation leading to oxidative stress. Ac-
quisition, transport, utilization and storage of iron are tightly controlled to meet physiological needs and
prevent excessive accumulation of the metal within cells. The main destinations of iron within mamma-
lian cells are the cytosolic iron-storage protein, ferritin, and the mitochondria. Iron enters the cell pre-
dominately in the form of transferrin bound iron via the transferrin receptor1 (TfR1), located at the cell
membrane. (Upon cell surface binding, the TBI–TfR1 complex undergoes a clathrin-dependent endocy-
tosis.) Specific cell types may uptake iron via alternative routes, for example macrophages acquire high
amounts of iron through phagocytosis of erythrocytes and other cell types are able to internalize heme
and non trasnferrin bound iron through specific protein importers. The internalized iron enters the “la-
bile iron pool” of the cytoplasm and is either directed to the mitochondria, where heme and ferrous sul-
fur cluster synthesis take place, or is stored in ferritin. Cellular iron metabolism is tightly controlled by
various mechanisms acting on transcriptional, translational and post-translational level. One of the best
studied systems, the iron regulatory protein (IRP)/iron responsive element (IRE) system, controls both
mRNA stability and translation of transcripts coding for proteins involved in iron uptake, export, trans-
port and storage. The system depends on the close interactions of the IRPs with the IREs on the mRNA
of the genes controlling iron uptake, transfer, storage and transport, according to cellular iron status. In
this way the system permits quick cellular responses to intracellular iron shifts, achieving optimum gene
function and intracellular iron balance.
276
Βιβλιογραφία
21. Bou-Abdallah F. The iron redox and hydrolysis chemistry
1. Ponka P, Lok CN. The transferrin receptor: role in health
and disease. Int J Biochem Cell Biol. 1999;31:1111–1137.
2. Cheng Y, Zak O, Aisen P, et al. Structure of the Human
Transferrin Receptor-Transferrin Complex Albert Einstein
College of Medicine. Cell. 2004;116:565–576.
3. Aisen P. Transferrin receptor 1. Int J Biochem Cell Biol.
2004;36:2137–2143.
4. Gkouvatsos K, Papanikolaou G, Pantopoulos K. Regulation
of iron transport and the role of transferrin. Biochim Biophys
Acta - Gen Subj 2012;1820:188–202.
5. Levy JE, Jin O, Fujiwara Y, Kuo F, Andrews NC. Transferrin
receptor is necessary for development of erythrocytes and
the nervous system. Nat Genet. 1999;21:396–399.
6. Fleming MD, Romano M, Su M, et al. Nramp2 is mutated in
the anemic Belgrade (b) rat: evidence of a role for Nramp2
in endosomal iron transport. Proc Natl Acad Sci USA.
1998;95:1148–1153.
7. Ohgami RS, Campagna DR, Greer EL, et al. Identification of
a ferrireductase required for efficient transferrin-dependent
iron uptake in erythroid cells. Nat Genet. 2005;37:1264–1269.
8. Hentze MW, Muckenthaler MU, Andrews NC. Balancing
acts: Molecular control of mammalian iron metabolism.
Cell. 2004;117:285–297.
9. Kawabata H, Yang R, Hirama T, et al. Molecular cloning
of transferrin receptor 2. A new member of the transferrin
receptor-like family. J Biol Chem. 1999;274:20826–20832.
10. Camaschella C, Roetto A, Calì A, et al. The gene TFR2 is
mutated in a new type of haemochromatosis mapping to
7q22. Nat Genet. 2000;25:14–15.
11. Zhao N, Gao J, Enns C, Knutson MD. ZRT/IRT-like protein
14 (ZIP14) promotes the cellular assimilation of iron from
transferrin. J Biol Chem 2010;285:32141–32150.
12. Oudit GY, Sun H, Trivieri MG, et al. L-type Ca2+ channels
provide a major pathway for iron entry into cardiomyocytes in
iron-overload cardiomyopathy. Nat Med. 2003;9:1187–1194.
13. Devireddy LR, Gazin C, Zhu X, Green MR. A cell-surface
receptor for lipocalin 24p3 selectively mediates apoptosis
and iron uptake. Cell. 2005;123:1293–1305.
14. Chen TT, Li L, Chung D-H, et al. TIM-2 is expressed on B
cells and in liver and kidney and is a receptor for H-ferritin
endocytosis. J Exp Med. 2005;202:955–965.
15. Kautz L, Nemeth E. Molecular liaisons between erythro-
poiesis and iron metabolism. Blood. 2014;124:479–482.
16. Li JY, Paragas N, Ned RM, et al. Scara is a ferritin re-
ceptor mediating non-transferrin iron delivery. Dev Cell
2009;16:35–46.
17. Greenberg GR, Wintrobe MM. A labile iron pool. J Biol
Chem. 1946;165:397.
18. Pantopoulos K, Kumar S, Porwal A, Tartakoff LD. Mecha-
nisms of mammalian iron homeostasis Kostas. Biochemistry.
2012;29:5705–5724.
19. Kruszewski M. Labile iron pool: the main determinant of cel-
lular response to oxidative stress. Mutat Res. 2003;531:81–92.
20. Harrison PM, Arosio P. The ferritins: molecular proper-
ties, iron storage function and cellular regulation. Biochim
Δ. Παλαιολόγου και Σ.-Λ. Χατζηνικολάου
Biophys Acta. 1996;1275:161–203.
of the ferritins. Biochim Biophys Acta. 2010;1800:719–731.
22. Arosio P, Ingrassia R, Cavadini P. Ferritins: a family of
molecules for iron storage, antioxidation and more. Biochim
Biophys Acta. 2009;1790:589–599.
23. Ferreira C, Bucchini D, Martin ME, et al. Early embryonic
lethality of H ferritin gene deletion in mice. J Biol Chem.
2000;275:3021–3024.
24. Darshan D, Vanoaica L, Richman L, Beermann F, Kühn LC.
Conditional deletion of ferritin H in mice induces loss of iron
storage and liver damage. Hepatology. 2009;50:852–860.
25. Missirlis F, Kosmidis S, Brody T, et al. Homeostatic mecha-
nisms for iron storage revealed by genetic manipulations and
live imaging of Drosophila ferritin. Genetics. 2007;177:89–
100.
26. De Domenico I, Vaughn MB, Li L, et al. Ferroportin-mediated
mobilization of ferritin iron precedes ferritin degradation by
the proteasome. EMBO J. 2006;25:5396–5404.
27. Rogers J, Munro H. Translation of ferritin light and heavy
subunit mRNAs is regulated by intracellular chelatable
iron levels in rat hepatoma cells. Proc Natl Acad Sci USA.
1987;84:2277–2281.
28. Torti FM, Torti SV. Regulation of ferritin genes and protein.
Blood. 2002;99:3505–3516.
29. Goetz DH, Holmes MA, Borregaard N, et al. The neutro-
phil lipocalin NGAL is a bacteriostatic agent that inter-
feres with siderophore-mediated iron acquisition. Mol Cell.
2002;10:1033–1043.
30. Liu Z, Yang A, Wang Z, et al. Multiple apoptotic defects
in hematopoietic cells from mice lacking lipocalin 24p3. J
Biol Chem. 2011;286:20606–20614.
31. Flo TH, Smith KD, Sato S, et al. Lipocalin 2 mediates an
innate immune response to bacterial infection by sequestrat-
ing iron. Nature. 2004;432:917–921.
32. Devireddy LR, Hart DO, Goetz DH, Green MR. A mam-
malian siderophore synthesized by an enzyme with a bac-
terial homolog involved in enterobactin production. Cell.
2010;141:1006–1017.
33. Nilsson R, Schultz IJ, Pierce EL, et al. Discovery of genes
essential for heme biosynthesis through large-scale gene
expression analysis. Cell Metab. 2009;10:119–130.
34. Wolff N, Ghio AJ, Garrick LM, et al. Evidence for mitochon-
drial localization of divalent metal transporter 1 (DMT1).
FASEB J. 2014;28:2134–2145.
35. Shaw GC, Cope JJ, Li L, et al. Mitoferrin is essential for
erythroid iron assimilation. Nature. 2006;440:96–100.
36. Sheftel AD, Zhang A-S, Brown C, Shirihai OS, Ponka P.
Direct interorganellar transfer of iron from endosome to
mitochondrion. Blood. 2007;110:125–132.
37. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C.
Two to Tango: Regulation of Mammalian Iron Metabolism.
Cell. 2010;142:24–38.
38. Cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G, et al. Mitochon-
drial ferritin expression in erythroid cells from patients with
sideroblastic anemia. Blood. 2012;101:1996–2000.
39. Chiabrando D, Marro S, Mercurio S, et al. The mitochondrial
Eξωκυττάρια ομοιοστασία σιδήρου
heme exporter FLVCR1b mediates erythroid differentiation.
J Clin Invest. 2012;122:4569–4579.
40. Donovan A, Lima CA, Pinkus JL, et al. The iron exporter
ferroportin/Slc40a1 is essential for iron homeostasis. Cell
Metab. 2005;1:191–200.
41. Vulpe CD, Kuo YM, Murphy TL, et al. Hephaestin, a ceru-
loplasmin homologue implicated in intestinal iron transport,
is defective in the sla mouse. Nat Genet. 1999;21:195–199.
42. Harris ZL, Durley AP, Man TK, Gitlin JD. Targeted gene dis-
ruption reveals an essential role for ceruloplasmin in cellular
iron efflux. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:10812–10817.
43. Quigley JG, Yang Z, Worthington MT, et al. Identification of
a human heme exporter that is essential for erythropoiesis.
Cell. 2004;118:757–766.
44. Jonker JW, Buitelaar M, Wagenaar E, et al. The breast cancer
resistance protein protects against a major chlorophyll-derived
dietary phototoxin and protoporphyria. Proc Natl Acad Sci
U S A. 2002;99:15649–15654.
45. Woodward OM, Köttgen A, Coresh J, et al. Identification
of a urate transporter, ABCG2, with a common functional
polymorphism causing gout. Proc Natl Acad Sci U S A.
2009;106:10338–10342.
46. Piccinelli P, Samuelsson T. Evolution of the iron-responsive
element. RNA. 2007;952–966.
47. Walden WE, Selezneva AI, Dupuy J, et al. Structure of dual
function iron regulatory protein 1 complexed with ferritin
IRE-RNA. Science. 2006;314:1903–1908.
48. Muckenthaler MU, Galy B, Hentze MW. Systemic iron
homeostasis and the iron-responsive element/iron-regulatory
protein (IRE/IRP) regulatory network. Annu Rev Nutr.
2008;28:197–213.
49. Wang J, Pantopoulos K. Regulation of cellular iron metabo-
lism. Biochem J. 2011;434:365–381.
50. Zhang A-S, Enns C. Molecular mechanisms of normal iron
homeostasis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
2009;207–214.
51. Hubert N, Hentze MW. Previously uncharacterized isoforms
of divalent metal transporter (DMT)-1: implications for
regulation and cellular function. Proc Natl Acad Sci U S A.
2002;99:12345–12350.
52. Rouault TA. The role of iron regulatory proteins in mammalian
iron homeostasis and disease. Nat Chem Biol. 2006;2:406–
414.
53. Beaumont C, Leneuve P, Devaux I, et al. Mutation in the
iron responsive element of the L ferritin mRNA in a family
with dominant hyperferritinaemia and cataract. Nat Genet.
277
1995;11:444–446.
54. Girelli D, Corrocher R, Bisceglia L, et al. Molecular basis for
the recently described hereditary hyperferritinemia-cataract
syndrome: a mutation in the iron-responsive element of
ferritin L-subunit gene (the “Verona mutation”). Blood.
1995;86:4050–4053.
55. Salahudeen AA, Thompson JW, Ruiz JC, et al. An E3 ligase
possessing an iron-responsive hemerythrin domain is a
regulator of iron homeostasis. Science. 2009;326:722–726.
56. Vashisht AA, Zumbrennen KB, Huang X, et al. Control of
Iron Homeostasis by an Iron-Regulated Ubiquitin Ligase.
Science. 2009;326:718–721.
57. Wilkinson N, Pantopoulos K. The IRP/IRE system in vivo:
Insights from mouse models. Front Pharmacol 2014;5:1–15.
58. Meyron-Holtz EG, Ghosh MC, Iwai K, et al. Genetic abla-
tions of iron regulatory proteins 1 and 2 reveal why iron
regulatory protein 2 dominates iron homeostasis. EMBO
J. 2004;23:386–395.
59. Pantopoulos K, Hentze MW. Activation of iron regulatory
protein-1 by oxidative stress in vitro. Proc Natl Acad Sci U
S A. 1998;95:10559–10563.
60. Ishikawa H, Kato M, Hori H, et al. Involvement of heme
regulatory motif in heme-mediated ubiquitination and deg-
radation of IRP2. Mol Cell. 2005;19:171–181.
61. Smith SR, Ghosh MC, Ollivierre-Wilson H, Hang Tong
W, Rouault TA. Complete loss of iron regulatory proteins
1 and 2 prevents viability of murine zygotes beyond the
blastocyst stage of embryonic development. Blood Cells
Mol Dis. 36:283–287.
62. Galy B, Ferring-Appel D, Kaden S, Gröne H-J, Hentze MW.
Iron regulatory proteins are essential for intestinal function
and control key iron absorption molecules in the duodenum.
Cell Metab. 2008;7:79–85.
63. Galy B, Ferring-Appel D, Sauer SW, et al. Iron regulatory
proteins secure mitochondrial iron sufficiency and function.
Cell Metab. 2010;12:194–201.
64. Zhang D-L, Ghosh MC, Rouault T. The physiological func-
tions of iron regulatory proteins in iron homeostasis - an
update. Front Pharmacol. 2014;5:124.
65. Cooperman SS, Meyron-Holtz EG, Olivierre-Wilson H, et
al. Microcytic anemia, erythropoietic protoporphyria, and
neurodegeneration in mice with targeted deletion of iron-
regulatory protein 2. Blood. 2005;106:1084–1091.
66. Galy B, Ferring D, Minana B, et al. Altered body iron distri-
bution and microcytosis in mice deficient in iron regulatory
protein 2 (IRP2). Blood. 2005;106:2580–2589.
 Συγγενείς μικροκυτταρικές αναιμίες οφειλόμενες σε διαταραχές μεταβολισμού του σιδήρου 279

Aνασκόπηση μείωση του κυκλοφορούντος σιδήρου και των αποθηκών

του σιδήρου, με αποτέλεσμα μικροκυτταρική, υπόχρωμη
μάδια υπερφόρτωσης σιδήρου με ηπατομεγαλία και ενδο-
κρινοπάθειες, εναπόθεση σιδήρου στο δέρμα, και μερικές
αναιμία. Το γονίδιο κλωνοποιήθηκε αρχικά σε ποντίκια φορές θανατηφόρα, μυοκαρδιοπάθεια15-17. Αντιμετώπιση
MASK, ένα προϊόν της N-αιθυλο-Ν-nitrosourea μεταλ- γίνεται με συστηματικές χορηγήσεις πλάσματος και πι-
λαξιγένεσης. Τα TMPRSS6 νοκ-άουτ ποντίκια έχουν θανόν αποσιδήρωση18. Ένα σκεύασμα αποτρανσφερρί-
παρόμοιο φαινότυπο, που χαρακτηρίζεται από μέτρια νης βρίσκεται σε αρχικές κλινικές δοκιμές.
Συγγενείς μικροκυτταρικές αναιμίες οφειλόμενες αναιμία-εμφανιζόμενη άμεσα μετά γένεση, απώλεια τρι-
σε διαταραχές μεταβολισμού του σιδήρου χωτού του κορμού και μειωμένη απορρόφηση σιδήρου4-7.
Οι περισσότεροι ασθενείς με IRIDA παρουσιάζονται 1γ. Ασερουλοπλασμιναιμία
στην παιδική ηλικία με μικροκυτταρική αναιμία, (η οποία
Αντώνης Καττάμης1, Ελένη Ατματζίδου2, Μαρία Μωράκη2, Δήμητρα Κυριακοπούλου2 τείνει να γίνει λιγότερο σοβαρά με την αύξηση της ηλικί-
H ασερουλοπλασμιναιμία είναι μια σπάνια ασθένεια
κληρονούμενη με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο,
ας), σε συνδυασμό με έναν εξαιρετικά χαμηλό κορεσμό που οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο της σερουλο-
τρανσφερρίνης (TSAT) και χαμηλά προς κανονικά επί- πλασμίνης (CP) (OMIM 604290)19. Η σερουλοπλασμίνη
Περίληψη: Οι συγγενείς μικροκυτταρικές αναιμίες οφειλόμενες σε διαταραχές μεταβολισμού του
πεδα φερριτίνης. Η εψιδίνη του ορού είναι δυσανάλογα εκκρίνεται στο πλάσμα και μεταφέρει το 95% του κυκλο-
σιδήρου αποτελούν μια μεγάλη κατηγορία κληρονομούμενων νοσημάτων με ποικίλη κλινική ετερο-
υψηλή, δεδομένης της χαμηλής στάθμης του σιδήρου του φορούντος στο πλάσμα χαλκού, ενώ είναι απαραίτητη για
γένεια. Οι αναιμίες αυτές μπορούν αδρά να διακριθούν σε μη-σιδηροβλαστικές και σιδηροβλαστικές.
σώματος. Κατά συνέπεια, η αναλογία εψιδίνης: TSAT εί- τη μετατροπή του δισθενούς σιδήρου σε τρισθενή και τη
Οι αναιμίες αυτές είναι ιδιαίτερα σπάνιες αλλά πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στη διαφορική διάγνω-
ναι υψηλή. Σε απουσία φλεγμονής, η αυξημένη αναλογία σύνδεση του με την τρανσφερρίνη.
ση ασθενών με επιμένουσα μικροκυτταρική αναιμία, η οποία είτε δεν ανταποκρίνεται στην κατάλληλη
εψιδίνης: TSAT είναι ειδική για IRIDA, ενώ μια χαμηλή Η κλινική εικόνα αποτελεί συνδυασμό συσσώρευσης
αγωγή είτε συνδυάζεται με αυξημένη εναπόθεση σιδήρου ενδεικτική ότι ο σίδηρος δεν μπορεί αν χρη-
αναλογία εψιδίνης: φερριτίνης είναι χαρακτηριστική σε σιδήρου στα διάφορα όργανα και κυρίως ήπαρ, πάγκρε-
σιμοποιηθεί. Η ύπαρξη σημείων και συμπτωμάτων από άλλα συστήματα (δέρμα, ενδοκρινείς, ήπαρ,
πολλές γενετικές διαταραχές αιμοχρωμάτωσης8,9. ας, και κεντρικό νευρικό σύστημα σε συνδυασμό με μια
νευρολογικό) είναι στοιχεία, που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη. Η κατανόηση των παθογενετικών μη-
Οι περισσότερες ασθενείς είναι ομοζυγώτες ή διπλοί ήπια κατά κανόνα μκροκυτταρική αναιμία. Έναρξη της
χανισμών που διέπουν τις κλινικές αυτές οντότητες συνεχώς επεκτείνεται και συμβάλλει στην αποδο-
ετεροζυγώτες για παθολογική μετάλλαξη, ενώ η κλινική νόσου εμφανίζεται συνήθως κατά την τέταρτη ή την πέ-
τικότερη αντιμετώπιση τους.
σημασία της ετεροζύγου μορφής είναι υπό διερεύνηση. μπτη δεκαετία της ζωής με νευροεκφυλιστικά συμπτώ-
Haema 2016; 7(3): 278-283 Copyright EAE Ή διαταραχή φαίνεται να είναι ιδιαίτερα διαδομένη, ενώ ματα. Εργαστηριακά καταδεικνύεται απουσία ή πολύ
έχουν περιγραφεί ασθενείς και από τον Ελληνικό χώρο10. χαμηλά επίπεδα σερουλοπλασμίνης ορού σε συνδυασμό
Οι περισσότεροι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στην με χαμηλό επίπεδα χαλκού και σιδήρου, και υψηλή φερ-
χορήγηση σιδήρου από το στόμα11. Σειρές ασθενών δεί- ριτίνη και αυξημένη ηπατική συγκέντρωση σιδήρου. Η
Οι συγγενείς μικροκυτταρικές αναιμίες οφειλόμενες σιδηροβλαστικές. Η διαγνωστική προσέγγιση πρέπει να χνουν ότι η επαναλαμβανόμενη χορήγηση ενδοφλέβιου θεραπεία έγκειται κυρίως στη χορήγηση αποσιδήρωσης,
σε διαταραχές μεταβολισμού του σιδήρου αποτελούν μια περιλαμβάνει κλινικό ιστορικό με έμφαση το οικογενειακό σιδήρου (σίδηρος με σακχαρόζη ή γλυκονικού σιδήρου) μια και η αναιμία δεν είναι τόσο σοβαρή που να χρειάζε-
μεγάλη κατηγορία κληρονομούμενων νοσημάτων με ποι- ιστορικό και αναζήτηση στοιχείων από άλλα συστήματα βελτιώνουν την αναιμία και τη φερριτίνη και, σε μικρό- ται αντιμετώπιση20-23.
κίλη κλινική ετερογένεια. Οι ασθενείς αυτοί συχνά πα- (δέρμα, ενδοκρινείς, ήπαρ, νευρολογικό), και εργαστηρι- τερο βαθμό, τον MCV και τον TSAT. Παρόλα αυτά, η
ρουσιάζουν αύξηση της φερριτίνης και/ή του κορεσμού ακή αξιολόγηση με επικέντρωση τις εξετάσεις σιδήρου. συνεχή προσπάθεια επιδιόρθωσης των επιπέδων της αι-
τρανσφερρίνης (TSAT) ή χαμηλό κορεσμό τρανσφερρί- Επίχρισμα μυελού των οστών με χρώση σιδήρου χρειά- μοσφαιρίνης στα φυσιολογικά πλαίσια, μπορεί να θέσει 1δ. Αναιμία με συστηματική υπερφόρτωση
νης σε συνδυασμό με φυσιολογικά επίπεδα φερριτίνης ζεται επί ενδείξεων σιδηροβλαστικής αναιμίας. Η γονιδι- σε κίνδυνο τον ασθενή για αιμοσιδήρωση, και για αυτό
(>20μg/L), στοιχεία που υποδηλώνουν κάποια γενετική ακή ανάλυση συμβάλλει στην επιβεβαίωση της νόσου1-3. συνιστάται να παρακολουθούνται τα επίπεδα φερριτίνης
σιδήρου λόγω διαταραχών του γονιδίου
διαταραχή του μεταβολισμού του σιδήρου ή της σύνθε- Οι αναιμίες αυτές είναι ιδιαίτερα σπάνιες και περι- και να μην χορηγείται σίδηρος όταν η φερριτίνη είναι SLC11A2 (DMT1)
ση της αίμης. Το οικογενειακό ιστορικό, μια αναιμία, η γράφονται στη συνέχεια. >500 μg/L. Ο ρόλος της ΕΡΟ στη θεραπεία της ΙΡΙΔΑ εί- Το γονίδιο SLC11A2 (OMIM 600523) κωδικοποιεί
οποία είναι ανθεκτική ή ανταποκρίνεται ατελώς στα συ- ναι αμφισβητούμενος. Δραστικές ουσίες που ελαττώνουν τη DMT1, μια κυτταρική μεμβρανική πρωτεΐνη που με-
μπληρώματα σιδήρου, και διάφορα άλλα χαρακτηριστι- την εψιδίνη εκτιμάται ότι θα βοηθούσαν σημαντικά12-14. ταφέρει το σίδηρο. Παθολογική DMT1 προκαλεί κυρίως
κά, όπως νευρολογικές παθήσεις και φωτοευαισθησία του 1. Μ
 η Σιδηροβλαστικές Αναιμίες, λόγω μειωμένη απορρόφηση του σιδήρου από τα εντεροκύττα-
δέρματος μπορούν επίσης να αποτελούν ενδεικτικά στοι- χαμηλής διαθεσιμότητας/ελαττωμένης ρα. Η αναιμία οφείλεται στην ελαττωμένη απελευθέρωση
χεία αυτών των διαταραχών. Κατά τα τελευταία χρόνια, κυκλοφορίας σιδήρου 1β. Υπο/α-τρανσφερριναιμία σιδήρου από το σύμπλεγμα τρανσφερρίνη/υποδοχέας-
μεταλλάξεις σε γονίδια με ρόλους στο συστηματικό και τρανσφερρίνης προς τα μιτοχόνδρια μια και η πρωτεΐ-
Η υποτρανσφερριναιμία είναι μια σπάνια ασθένεια,
κυτταρικό μεταβολισμό του σιδήρου και τη σύνθεση της 1α. Σ
 ιδηροανθεκτική αναιμία σιδηροπενική νη DMT1 εκφράζεται στη μεμβράνη των ενδοσωμάτων
κληρονομούμενη με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρό-
αίμης έχουν ταυτοποιηθεί, ως εμπλεκόμενα στην παθογέ- αναιμία (IRIDA), λόγω διαταραχής πο εξαιτίας μεταλλάξεων στο γονίδιο της τρανσφερρί- στους ερυθροβάστες24. Η νόσος είναι ιδιαίτερα σπάνια
νεση αυτών των γενετικών αναιμιών. Οι αναιμίες αυτές στο γονίδιο TMPRSS6 και κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρό-
νης (OMIM19000). Ανεπάρκεια τρανσφερίνης οδηγεί σε
μπορούν αδρά να διακριθούν σε μη-σιδηροβλαστικές και πο. Η αντιμετώπιση είναι συμπτωματική με ποικίλα απο-
Το γονίδιο TMPRSS6 (ΟΜΙΜ 609.862) κωδικοποιεί ελαττωμένα επίπεδα προσφερόμενου προς ερυθροποίη-
ση σιδήρου με αποτέλεσμα υπόχρωμη, μικροκυτταρική τελέσματα25-27.
1
Αναπλ. Καθηγητής Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας την ματριπτάση-2 (μια πρωτεάση της σερίνης στην κυτ-
2
Επιστημονικός συνεργάτης, ΕΚΠΑ, Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστη- ταροπλασματική μεμβράνη), που ανιχνεύει την έλλειψη αναιμία και υψηλές συγκεντρώσεις του μη-συνδεδεμένου
μίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων ‘Η Αγία Σοφία’, Αθήνα σιδήρου και μπλοκάρει τη μεταγραφή της εψιδίνης, μέσω με τρανσφερίνη σιδήρου, με επακόλουθη αιμοσιδήρωση
Συγγραφέας υπεύθυνος για επικοινωνία: Αντώνης Καττάμης, Α΄ Παι-
της διάσπασης της αιμοτζουβελίνης (hemojuvelin-HJV). στους διάφορους ιστούς. Οι ασθενείς παρουσιάζουν σε 2. Συγγενείς Σιδηροβλαστικές Αναιμίες
διατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων ‘Η
Αγία Σοφία’, Θηβών και Λεβαδείας, Γουδή 11527, Αθήνα, E-mail: Μεταλλάξεις στο γονίδιο TMPRSS6, μπορούν να προκα- μικρή ηλικία σοβαρή αναιμία, υπολειπόμενη ανάπτυξη Η σύνθεση της αίμης και των συμπλόκων Fe-S γίνεται
ankatt@med.uoa.gr λέσουν ανεξέλεγκτη παραγωγή εψιδίνης, προκαλώντας και ήπια νοητική υστέρηση. Στη πορεία εμφανίζουν ση- στα μιτοχόνδρια. Στο πρώτο στάδιο της σύνθεσης της αί-
280
μης, συντίθεται 5-αμινολεβουλινικό οξύ (ALA) από γλυκί-
νη και ηλεκτρυλ-συνένζυμο Α, από το ένζυμο συνθετάση
2 της d-ALA (ALAS2) ενδομιτοχονδριακά. Η SLC25A38
πρωτεΐνη βρίσκεται στη μιτοχονδριακή μεμβράνη και πι-
θανώς είναι υπεύθυνη για την εισαγωγή της γλυκίνης στα
μιτοχόνδρια και μπορεί επίσης να εξάγει ΑLΑ στο κυτ-
ταρόπλασμα. Η συνθετάση uroporphyrinogen III (Uros)
είναι το τέταρτο ένζυμο της οδού σύνθεσης της αίμης,
υπεύθυνο για τη μετατροπή του υδροξυμεθυλοχολάνη
(ΗΜΒ) σε uroporphyrinogen III, μια φυσιολογική πρό-
δρομο της αίμης. Στο τελευταίο βήμα, η ferrochelatase
(FECH), που βρίσκεται στο μιτοχονδριακό διαμεμβρα-
νικό χώρο, είναι υπεύθυνη για την ενσωμάτωση του Fe2+
στην PPIX, για το σχηματισμό της αίμης. Το GATA1 εί-
ναι κρίσιμο για τη φυσιολογική ερυθροποίηση, τη γο-
νιδιακή έκφραση της σφαιρίνης, και την ανάπτυξη των
μεγακαρυοκυττάρων. Ρυθμίζει επίσης την έκφραση του
UROS και ALAS2 στους ερυθροβλάστες. Το ένζυμο
γλουταρεντοξίνη-5 (GLRX5) παίζει ένα ρόλο στη σύν-
θεση των Fe-S συμπλεγμάτων, τα οποία μεταφέρονται
στο κυτταρόπλασμα, πιθανώς μέσω του ABCB7 μετα-
φορέα (Εικόνα 1) [βλέπε άρθρο Παλαιολόγου-Χατζηνι-
κολάου, ιδίου τεύχους.
Εικόνα 1. Ενσωμάτωση του σιδήρου και σύνθεση αίμης στο μιτοχόνδριο. Με έντονη σήμανση σε μπλε φόντο τα μόρια που ενο-
χοποιούνται στην εμφάνιση σιδηροβλαστικής αναιμίας.
Α. Καττάμης et al
Διαταραχές στην ενδοκυττάρια παραγωγή της αίμης ή
την ενσωμάτωση του σιδήρου στην αίμη μέσω της σύν-
θεσης των συμπλόκων σιδήρου-θείου (Fe-S), οδηγούν σε
υπόχρωμη, μικροκυτταρική αναιμία. Στη συνέχεια, παρου-
σιάζονται διαταραχές που οφείλονται σε μεταλλάξεις σε
γονίδια που συμμετέχουν σε αυτόν τον κύκλο. Χαρακτη-
ριστικά ευρήματα στο μυελό των οστών των ασθενών αυ-
τών είναι οι δακτυλιοειδείς ερυθροβλάστες (Εικόνα 2)28.
2α. Σ
 ιδηροβλαστική αναιμία λόγω
διαταραχών του γονιδίου SLC25A38
Το γονίδιο SLC25A38 (OMIM 610819) κωδικοποιεί
πρωτεΐνη στην εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων
με πιθανή λειτουργία την εισαγωγή γλυκίνης στα μιτο-
χόνδρια. Η νόσος κληρονομείται με αυτοσωματικό υπο-
λειπόμενο τρόπο και εμφανίζεται ακόμα και σε νεογνική
ηλικία με σοβαρή υπόχρωμη μικροκυτταρική αναιμία με
αυξημένα επίπεδα φερριτίνης και σιδήρου. Οι ασθενείς
είναι κατά κανόνα μεταγγισοεξαρτώμενοι, ενώ έχουν πε-
ριγραφεί και περιστατικά που θεραπεύτηκαν με αλλογενή
μεταμόσχευση μυελού των οστών29. Ασθενείς με συγκε-
Συγγενείς μικροκυτταρικές αναιμίες οφειλόμενες σε διαταραχές μεταβολισμού του σιδήρου
Εικόνα 2. Δακτυλιοειδείς ερυθροβλάστες σε βρέφος με σιδη-
ροβλαστική αναιμία λόγω διαταραχών του γονιδίου SLC25A38
(Ιδία περίπτωση-ΑΚ).
κριμένη μετάλλαξη και καταγωγή περιοχή της Κρήτης
έχουν αντιμετωπισθεί και στην Ελλάδα (ΑΚ, προσωπι-
κή εμπειρία)29,30.
2β. Φυλοσύνδετη σιδηροβλαστική αναιμία
λόγω διαταραχών του γονιδίου ABCB7
Το γονίδιο ABCB7 (OMIM 300135) στο χρωμόσωμα
Χ κωδικοποιεί πρωτεΐνη στην εσωτερική μεμβράνη των
μιτοχονδρίων, που πιθανόν εξάγει το σύμπλοκο Fe-S. Με-
ταλλάξεις στο ABCB7 προκαλούν ήπια μικροκυτταρική
αναιμία ήπια σε συνδυασμό με αταξία δεδομένου ότι το
ABCB7 εκφράζεται και στην παρεγκεφαλίδα.
Η αναιμία κατά κανόνα δεν χρήζει θεραπείας31-34.
2γ. Φυλοσύνδετη σιδηροβλαστική αναιμία
λόγω διαταραχών του γονιδίου ALAS2
Μεταλλάξεις στο γονίδιο ALAS2 (OMIM 301300),
που βρίσκεται στην Χ χρωμόσωμα, αποτελούν την πιο
281
συχνή γενετική μορφή σιδηροβλαστικής αναιμίας. Η μει-
ωμένη σύνθεση της αίμης, οδηγεί και σε μιτοχονδριακή
υπερφόρτωση με σίδηρο καθώς και αναποτελεσματική
ερυθροποίηση, που ακολουθείται από αυξημένη εντερι-
κή απορρόφηση σιδήρου και τελικά αιμοσιδήρωση ορ-
γάνων35,36.
Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από ήπια υπόχρωμη,
μικροκυτταρική αναιμία σε συνδυασμό με αιμοσιδήρω-
ση. Οι ασθενείς κατά κανόνα ανταποκρίνονται σε χορή-
γηση βιταμίνης Β6 (πυριδοξίνη), αρχικά σε δόση 50 - 200
mg/ημέρα. Η αντιμετώπιση της αιμοσιδήρωσης, κυρίως
με αφαιμάξεις, μπορεί να βελτιώσει και τη αναιμία1,3.
2δ. Σιδηροβλαστική αναιμία λόγω
διαταραχών του γονιδίου GLRX5
Το γονίδιο GLRX5 (OMIM 6095588) εκφράζεται κυ-
ρίως στους πρώιμους ερυθροβλάστες και είναι απαραίτη-
το για τη βιοσύνθεση των συμπλόκων Fe-S.
Είναι πολύ σπάνια διαταραχή και έχει αναφερθεί 1
ασθενής με προϊούσα αναιμία και αιμοσιδήρωση σε με-
γάλη ηλικία37.
2ε. Ερυθροποιητική Πρωτοπορφυρία
Η ερυθροποιητική πρωτοπορφυρία μπορεί να οφείλε-
ται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο FECH (OMIM 612386),
που κωδικοποιεί τη φερροχελατάση ή σε μεταλλάξεις στο
γονίδιο ALAS2 (OMIM 301300) που οδηγούν σε υπερ-
παραγωγή πρωτεΐνης. Και στις 2 καταστάσεις υπάρχει
εναπόθεση ελεύθερης πρωτοπορφυρίνης IX. H κλινι-
κή εικόνα είναι επώδυνη φωτοευαισθησία, ερύθημα, και
τσούξιμο και το κάψιμο του δέρματος σε έκθεση στον
ήλιο, που εμφανίζεται στην παιδική ηλικία. Σε ασθενείς
με σοβαρά συμπτώματα, υπάρχουν ηπατικές διαταραχές,
ενώ 20-60% των ασθενών παρουσιάζουν μικροκυτταρική
αναιμία. Η αντιμετώπιση γίνεται με αποφυγή σε έκθεση
στο φως και αντιμετώπιση του ηπατικού προβλήματος38-41.
Οι συγγενείς μικροκυτταρικές αναιμίες οφειλόμενες σε
διαταραχές μεταβολισμού του σιδήρου και της σύνθεσης
της αίμης είναι σπάνιες αλλά πολύ συχνά παρουσιάζουν
διαγνωστικό και θεραπευτικό δίλημμα. Η κατανόηση των
παθογενετικών μηχανισμών και η χρήση μοριακών τεχνι-
κών έχει βοηθήσει στην καλύτερη ταξινόμηση, πιο έγκαι-
ρη διάγνωση και αρτιότερη θεραπευτική προσέγγιση.
282 Α. Καττάμης et al Συγγενείς μικροκυτταρικές αναιμίες οφειλόμενες σε διαταραχές μεταβολισμού του σιδήρου 283

2005; 105:1337-1342. sis. Blood. 2007; 109:3567-3569.

Congenital microcytic anemias due to iron metabolism disturbances 25. Lam-Yuk-Tseung S, et al. A novel R416C mutation in human 34. Bekri S, et al. Human ABC7 transporter: gene structure and
by Antonis Kattamis1, Helen Atmatzidou2, Mary Moraki2, Dimitra Kyriakopoulou2 DMT1 (SLC11A2) displays pleiotropic effects on function mutation causing X-linked sideroblastic anemia with ataxia
and causes microcytic anemia and hepatic iron overload. with disruption of cytosolic iron-sulfur protein maturation.
1
Associate. Professor of Pediatric Haematology-Oncology, 2Scientific assistant First Department Blood Cells, Molecules & Diseases. 2006; 36:347-354. Blood. 2000; 96:3256-3264.
of Pediatrics, University of Athens, 'Aghia Sofia' Children's Hospital, Athens, Greece 26. Iolascon A, et al. Microcytic anemia and hepatic iron over- 35. Ducamp S, et al. Sideroblastic anemia: molecular analysis
load in a child with compound heterozygous mutations in of the ALAS2 gene in a series of 29 probands and functional
Abstract: Congenital microcytic anemias caused by disorders of iron metabolism consist a large group DMT1 (SCL11A2). Blood. 2006; 107:349-354. studies of 10 missense mutations. Human Mutation. 2011;
of hereditary disorders with significant clinical heterogeneity. These anemias can be distinguished as no- 27. Bardou-Jacquet E, et al. A novel N491S mutation in the 32:590-597.
sideroblastic and sideroblastic. These disorders are quite rare, but it should be taken into account in the human SLC11A2 gene impairs protein trafficking and in 36. Campagna DR, et al. X-linked sideroblastic anemia due to
differential diagnosis of patients with persistent microcytic anemia, which either do not respond to ap- association with the G212V mutation leads to microcytic ALAS2 intron 1 enhancer element GATA-binding site muta-
propriate treatment or is associated with signs of iron accumulation, suggestive of inability to utilize ex- anemia and liver iron overload. Blood Cells, Molecules & tions. American Journal of Hematology. 2014; 89:315-319.
isting iron. The occurrence of signs or symptoms from other organs like the skin, liver, nervous system Diseases. 2011; 47:243-248. 37. Liu G, et al. Heterozygous missense mutations in the GLRX5
and endocrine glands needs to be taken into consideration . The understanding of pathogenetic mecha- 28. Camaschella C. Hereditary sideroblastic anemias: pathophysi- gene cause sideroblastic anemia in a Chinese patient. Blood.
nism underlying these clinical entities is expanding and is contributing to more efficacious treatment. ology, diagnosis, and treatment. Seminars in Hematology. 2014; 124:2750-2751.
2009; 46:371-377. 38. Whatley SD, et al. C-terminal deletions in the ALAS2
29. Kannengiesser C, et al. Missense SLC25A38 variations gene lead to gain of function and cause X-linked dominant
play an important role in autosomal recessive inherited protoporphyria without anemia or iron overload. American
sideroblastic anemia. Haematologica. 2011; 96:808-813. Journal of Human Genetics. 2008; 83:408-414.
30. Guernsey DL, et al. Mutations in mitochondrial carrier family 39. To-Figueras J, et al. ALAS2 acts as a modifier gene in
Βιβλιογραφία 2013; 92:387-394. gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive patients with congenital erythropoietic porphyria. Blood.
1. Donker AE, et al. Practice guidelines for the diagnosis and 13. Hershko C, Camaschella C. How I treat unexplained refrac- congenital sideroblastic anemia. Nature Genetics. 2009; 2011; 118:1443-1451.
management of microcytic anemias due to genetic disor- tory iron deficiency anemia. Blood. 2014; 123:326-333. 41:651-653. 40. Balwani M, et al. Loss-of-function ferrochelatase and gain-
ders of iron metabolism or heme synthesis. Blood. 2014; 14. Poli M, et al. Hepcidin antagonists for potential treatments of 31. Sato K, et al. Loss of ABCB7 gene: pathogenesis of mito- of-function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase
123:3873-3886; quiz 4005. disorders with hepcidin excess. Frontiers in Pharmacology. chondrial iron accumulation in erythroblasts in refractory mutations causing erythropoietic protoporphyria and x-linked
2. Iolascon A, De Falco L, Beaumont C. Molecular basis of 2014; 5:86. anemia with ringed sideroblast with isodicentric (X)(q13). protoporphyria in North American patients reveal novel
inherited microcytic anemia due to defects in iron acquisi- 15. Asada-Senju M, et al. Molecular analysis of the transfer- International Journal of Hematology. 2011; 93:311-318. mutations and a high prevalence of X-linked protoporphyria.
tion or heme synthesis. Haematologica. 2009;94:395-408. rin gene in a patient with hereditary hypotransferrinemia. 32. Boultwood J, et al. The role of the iron transporter ABCB7 Molecular medicine. 2013; 19:26-35.
3. Camaschella C. How I manage patients with atypical mi- Journal of Human Genetics. 2002; 47:355-359. in refractory anemia with ring sideroblasts. PloS One. 2008; 41. Balwani M, Desnick RJ. The porphyrias: advances in diag-
crocytic anaemia. British Journal of Haematology 2013; 16. Beaumont-Epinette MP, et al. Hereditary hypotransferrinemia 3:e1970. nosis and treatment. Hematology/the Education Program of
160:12-24. can lead to elevated transferrin saturation and, when associ- 33. Pondarre C, et al. Abcb7, the gene responsible for X-linked the American Society of Hematology. American Society of
4. Du X, et al. The serine protease TMPRSS6 is required to ated to HFE or HAMP mutations, to iron overload. Blood sideroblastic anemia with ataxia, is essential for hematopoie- Hematology. Education Program 2012; 2012:19-27.
sense iron deficiency. Science. 2008; 320:1088-1092. Cells, Molecules & Diseases. 2015; 54:151-154.
5. Finberg KE, et al. Down-regulation of Bmp/Smad signaling 17. Shamsian BS, et al. Severe hypochromic microcytic ane-
by Tmprss6 is required for maintenance of systemic iron mia in a patient with congenital atransferrinemia. Pediatric
homeostasis. Blood. 2010;115:3817-3826. Hematology and Oncolog. 2009; 26:356-362.
6. Finberg KE, et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron- 18. Trombini P, et al. Effects of plasma transfusion on hepcidin
refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nature Genetics. production in human congenital hypotransferrinemia. Hae-
2008; 40:569-571. matologica. 2007; 92:1407-1410.
7. Folgueras AR, et al. Membrane-bound serine protease 19. Harris ZL, et al. Aceruloplasminemia: molecular charac-
matriptase-2 (Tmprss6) is an essential regulator of iron terization of this disorder of iron metabolism. Proceedings
homeostasis. Blood. 2008; 112:2539-2545. of the National Academy of Sciences of the United States
8. De Falco L, et al. Iron refractory iron deficiency anemia. of America. 1995; 92:2539-2543.
Haematologica. 2013; 98:845-853. 20. Miyajima H, et al. Use of desferrioxamine in the treatment
9. De Falco L, et al. Functional and clinical impact of novel of aceruloplasminemia. Annals of Neurology. 1997; 41:404-
TMPRSS6 variants in iron-refractory iron-deficiency anemia 407.
patients and genotype-phenotype studies. Human Mutation. 21. Miyajima H. Aceruloplasminemia. Neuropathology: Official
2014; 35:1321-1329. Journal of the Japanese Society of Neuropathology. 2015;
10. De Falco L, et al. Novel TMPRSS6 mutations associated 35:83-90.
with iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Human 22. Suzuki Y, et al. Effectiveness of oral iron chelator treatment
Mutation. 2010; 31:E1390-E1405. with deferasirox in an aceruloplasminemia patient with a
11. Cau M, et al. Responsiveness to oral iron and ascorbic acid novel ceruloplasmin gene mutation. Internal Medicine. 2013;
in a patient with IRIDA. Blood Cells, Molecules & Diseases, 52:1527-1530.
2012; 48:121-123. 23. Kono S, Miyajima H. Molecular and pathological basis of
12. Lehmberg K, et al. Administration of recombinant erythro- aceruloplasminemia. Biological Research. 2006; 39:15-23.
poietin alone does not improve the phenotype in iron refrac- 24. Mims MP, et al. Identification of a human mutation of DMT1
tory iron deficiency anemia patients. Annals of Hematology. in a patient with microcytic anemia and iron overload. Blood.
 Επίκτητη σιδηροπενική αναιμία 285

Aνασκόπηση Πίνακας 1. Συνιστώμενη πρόσληψη σιδήρου μέσω διαίτης Recommended Dietary Allowances (RDAs)3
Ηλικία Άρρεν Θήλυ Εγκυμοσύνη Γαλουχία
Γέννηση–6 μήνες 0.27 mg 0.27 mg
7–12 μήνες 11 mg 11 mg
Επίκτητη σιδηροπενική αναιμία 1–3 έτη 7 mg 7 mg
4–8 έτη 10 mg 10 mg
Μαριάννα Πολίτου, Σερένα Βαλσάμη, Σωτηρία Κωτσαντή 9–13 έτη 8 mg 8 mg
14–18 έτη 11 mg 15 mg 27 mg 10 mg
Περίληψη: H ανεπάρκεια σιδήρου είναι η συχνότερη αιτία αναιμίας σε όλο τον κόσμο. Οι κύριες 19–50 έτη 8 mg 18 mg 27 mg 9 mg
αιτίες της σιδηροπενίας είναι: α) οι αυξημένες ανάγκες σε σίδηρο, β) η ανεπαρκής προσφορά ή απορ- 51+ έτη 8 mg 8 mg
ρόφηση και γ) η οξεία και κυρίως η χρόνια απώλεια αίματος. Σ’ αυτό το κεφάλαιο περιγράφονται λε-
πτομερώς oι καταστάσεις σιδηροπενικής αναιμίας (ΣΑ), λόγω αύξησης των αναγκών σε σίδηρο όπως
η εγκυμοσύνη, η παιδική ηλικία, η αιμοδοσία, ο αθλητισμός που επηρεάζουν ένα μεγάλο ποσοστό του
πληθυσμού κυρίως των χωρών με χαμηλό κοινωνικοοικονομικό και υγειονομικό επίπεδο και χρειάζο- Η ΣΑ διαγιγνώσκεται ως αναιμία όταν τα επίπεδα αι- ιστική ανάπτυξη του εμβρύου. Υπολογίζεται ότι χρειά-
νται ειδικές θεραπευτικές ή προληπτικές παρεμβάσεις. Παράλληλα συζητείται η αναγκαιότητα διαγνω- μοσφαιρίνης είναι κάτω από: α) 13.0 g/dL σε ενήλικες άν- ζονται επιπλέον 600–800 mg σιδήρου (300 mg για το έμ-
στικής προσέγγισης και ιδιαίτερα η γαστρεντερολογική αξιολόγηση για τους ασθενείς με ΣΑ ανάλογα δρες, β) 12,0 g/dL σε γυναίκες οι οποίες δεν είναι έγκυες, βρυο-πλακούντα και 500 mg για τον αυξανόμενο όγκο
με την ηλικία και το φύλο. γ) 11.0 g/dL σε έγκυες γυναίκες και παιδιά 6 μηνών -5 των κυκλοφορούντων ερυθρών και του σώματος). Οι ολι-
Haema 2016; 7(3): 284-293 Copyright EAE ετών και δ) 11.5g/dL σε παιδιά 5-11 ετών. Ως βιοχημικοί κές ανάγκες σιδήρου για τη διατήρηση του ισοζυγίου του
δείκτες εκτίμησης της ΣΠ χρησιμοποιούνται η φερριτίνη σιδήρου στη διάρκεια της εγκυμοσύνης υπολογίζονται σε
ορού, ο κορεσμός τρανσφερίνης, οι υποδοχείς τρανσφε- 1200 mg ήτοι περίπου 800 mg της εγκυμοσύνη συν τα
ρίνης και, η πρωτοπορφυρίνη των ερυθρών. 230 mg που χρειάζεται και μια μη έγκυος γυναίκα για το
Εισαγωγή ων (π.χ. ελμινθίαση). Στις αναπτυγμένες χώρες ορισμέ-
Επίπεδα φερριτίνης ορού ενδεικτικά ανεπάρκειας σι- χρονικό διάστημα μιας τελειόμηνης εγκυμοσύνης και τα
νες διατροφικές συνήθειες (π.χ. χορτοφαγική διατροφή)
Η έλλειψη σιδήρου επηρεάζει περισσότερους από 2 δήρου είναι <12ng/ml για παιδιά μικρότερα της ηλικίας 150 mg που χάνονται κατά τον τοκετό.. Έτσι οι ημερή-
και παθολογικές συνθήκες (π.χ., χρόνια απώλεια αίμα-
δισεκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο και η σιδη- των 5 ετών και <15ng/ml για ενήλικες άντρες και γυναί- σιες ανάγκες για μια έγκυο μπορεί να φτάσουν τα 27 mg
τος ή δυσαπορρόφηση) είναι οι πιο κοινές αιτίες ΣΠ και
ροπενική αναιμία (ΣΑ) παραμένει η πιο σημαντική μορ- κες. Σε περιπτώσεις φλεγμονής επίπεδα φερριτίνης <30ng/ /ημέρα, πολύ παραπάνω από μια γυναίκα που δεν είναι
ΣΑ. Παραδόξως, φαίνεται να είναι πιο δύσκολη η μείω-
φή αναιμίας διεθνώς. Με τα προγράμματα πρόληψης σε ml είναι ενδεικτικά ΣΑ. Η φερριτίνη του ορού αντανα- έγκυος και δε θηλάζει (18 mg/ημέρα, Βλέπε Πίνακα 1).
ση του επιπολασμού της ΣΑ σε χώρες υψηλού εισοδή-
άτομα που διατρέχουν κίνδυνο, όπως τα βρέφη, τα παιδιά κλά αξιόπιστα τα επίπεδα σιδήρου του οργανισμού αλ- Η έλλειψη σιδήρου είναι η πιο κοινή ανεπάρκεια μι-
ματος σε σχέση με χώρες χαμηλότερου εισοδήματος κάτι
προσχολικής ηλικίας, οι έφηβοι και οι νέες γυναίκες, τα λά και τις αλλαγές μετά από παρεμβάσεις με χορήγηση κροθρεπτικών συστατικών στις εγκύους εάν δεν διορθω-
το οποίο οφείλεται στο υψηλό ποσοστό ΣΑ στους ηλικι-
ποσοστά της σιδηροπενικής αναιμίας έχουν μειωθεί κυρί- σιδήρου. Οι περιορισμοί της χρήσης της αποτελούν το θεί . Η ΣΑ είναι δύσκολο να υπολογισθεί σε πληθυσμούς
ωμένους στις πρώτες4.
ως σε υγειονομικά ανεπτυγμένες χώρες, ενώ η συχνότη- γεγονός ότι είναι πρωτεΐνη οξείας φάσεως και άρα αυ- με χαμηλές υγειονομικές δομές λόγω της έλλειψης δια-
Η ομοιόσταση του σιδήρου ρυθμίζεται από την εψι-
τά και η βαρύτητα της παραμένει υψηλή στην Κεντρική ξάνεται σε καταστάσεις φλεγμονής/λοίμωξης καθώς και θεσιμότητας βιοδεικτών σιδήρου, η δε αναιμία δεν είναι
δίνη η έκφραση της οποίας αυξάνεται σε άτομα με υψη-
και τη Δυτική Αφρική και τη Νότια Aσία1,2. το ότι η χρησιμότητά της είναι ιδιαίτερα περιορισμένη ακριβής ούτε ειδικός δείκτης της επάρκειας σιδήρου. Εί-
λά επίπεδα σιδήρου (κυκλοφορούντος και ιστικού) και
Η εκτιμώμενη συχνότητα της σιδηροπενίας (ΣΠ) σε στην εγκυμοσύνη καθώς οι συγκεντρώσεις της ελαττώ- ναι απαραίτητη μια απώλεια έως και 20%-30% του σι-
σε άτομα με συστηματική φλεγμονή ή λοίμωξη. Η παρα-
όλο τον κόσμο είναι διπλάσια από εκείνη της σιδηροπε- νονται στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης ακόμα και αν δήρου για να εκδηλωθεί αναιμία9. Η αναιμία μπορεί να
γωγή της εψιδίνης αναστέλλεται από τη αύξηση της ερυ-
νικής αναιμίας. Η συχνότητα της ΣΠ απουσία διατροφι- ανιχνεύεται σίδηρος στο μυελό των οστών8. εμφανιστεί και έως στο 56% των εγκύων γυναικών στις
θροποίησης, την έλλειψη σιδήρου και την ιστική υποξία.
κής ενίσχυσης είναι περίπου 40% σε παιδιά προσχολικής Στον πίνακα 2 αναγράφονται οι βασικές αιτίες που αναπτυσσόμενες χώρες, γεγονός που συνεπάγεται ένα
Στο γενικό πληθυσμό, τα επίπεδα εψιδίνης είναι χαμηλά
ηλικίας, 30% σε εφήβους και γυναίκες αναπαραγωγικής οδηγούν σε σιδηροπενική αναιμία. σχετικά υψηλό επιπολασμό της ΣΑ (έως ~25%). Η συ-
σε κορίτσια και νεαρές γυναίκες και υψηλότερα -παρό-
ηλικίας και 38% στις εγκύους. Τα ποσοστά αυτά αντα- Στην ανασκόπηση αυτή περιγράφεται ο διαγνωστικός χνότητα ΣΑ στις αναπτυγμένες χώρες φτάνει περίπου το
μοια με τα επίπεδα των ανδρών- σε μετεμμηνοπαυσιακές
νακλούν την αυξημένη φυσιολογική ανάγκη για διαιτη- αλγόριθμος της αιτιολογικής προσέγγισης της ΣΑ, ανά- 16%10. Πάνω από το 20% των γυναικών ακόμα και στις
γυναίκες. Οι διακυμάνσεις στα επίπεδα εψιδίνης έχουν
τικό σίδηρο κατά τη διάρκεια συγκεκριμένων σταδίων λογα με την ηλικία και το φύλο καθώς και ο αλγόριθμος ανεπτυγμένες χώρες ξεκινά την εγκυμοσύνη με εξαιρετι-
ισχυρή άμεση συσχέτιση με τα επίπεδα της φερριτίνης
της ζωής και ανάλογα με το φύλο (Βλέπε Πίνακα 1)3. της διερεύνησης του γαστρεντερικού συστήματος δεδο- κά χαμηλά αποθέματα σιδήρου, ποσοστά που είναι ακόμα
ορού5. Σε άτομα με έλλειψη σιδήρου, η παραγωγή της
Στις αναπτυσσόμενες χώρες, η ΣΠ και η ΣΑ συνήθως μένου ότι οι πιο συχνές παθολογικές αιτίες επίκτητης ΣΑ υψηλότερα στις αναπτυσσόμενες χώρες11. Άλλοι παράγο-
εψιδίνης καταστέλλεται και διευκολύνεται τόσο η εντε-
προκύπτουν από ανεπαρκή διατροφική πρόσληψη ή/και αφορούν στο γαστρεντερικό. Παράλληλα αναλύονται οι ντες που επηρεάζουν την ανάπτυξη ΣΑ είναι η χορτοφα-
ρική απορρόφηση του όσο και η απελευθέρωση του από
απώλεια αίματος λόγω εντερικών παρασιτικών λοιμώξε- βασικές αιτίες ΣΑ που αφορούν σε μεγάλες πληθυσμιακές γία, οι λοιμώξεις (π.χ., εντερικές ελμινθιάσεις, ελονοσία),
τις αποθήκες του σώματος6,7. Ο βαθμός κορεσμού των
ομάδες ή απαιτούν ιδιαίτερους θεραπευτικούς χειρισμούς. οι πολύδυμες κυήσεις, η εφηβική εγκυμοσύνη, η χαμη-
αποθηκών καθορίζει τη ταχύτητα με την οποία εγκαθί-
Αιματολογικό Εργαστήριο - Ν.Υ. Αιμοδοσίας, ΠΓΝΑ Αρεταίειο, Ιατρι- σταται η ανεπάρκεια σιδήρου σε περιπτώσεις απώλειας λή κοινωνικοοικονομική κατάσταση που επηρεάζει την
κής Σχολής ΕΚΠΑ αίματος ή δραστικής μείωσης της απορρόφησης του σι- πρόσβαση στα συμπληρώματα σιδήρου και τη συμμόρ-
Συγγραφέας υπεύθυνος για επικοινωνία: Μαριάννα Πολίτου, Αιματολό-
δήρου. Τα ηπατοκύτταρα είναι μια πιο μακροπρόθεσμη Εγκυμοσύνη φωση στη λήψη τους καθώς και η ύπαρξη προγραμμά-
γος, Αν. Καθηγήτρια Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, Διευθύντρια Αιματολο-
γικού Εργαστηρίου-Μονάδας Αιμοδοσίας, ΠΓΝΑ Αρεταίειο, Βασ. Σο- δεξαμενή σιδήρου, λόγω βραδύτερου ρυθμού αποδέσμευ- Ο σίδηρος είναι ιδιαίτερα σημαντικός στην εγκυμο- των ελέγχου αναιμίας10-12.
φίας 76, 11526 Αθήνα, e-mail: mpolitou@med.uoa.gr σης αυτού σε σχέση με τα μακροφάγα. σύνη λαμβάνοντας υπόψη την ταχύτατη κυτταρική και Η έλλειψη σιδήρου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύ-
286 Μ. Πολίτου et al
Πίνακας 2. Αίτια επίκτητης σιδηροπενικής αναιμίας (1)
Αίτια σιδηροπενικής αναιμίας
Φυσικά-Περιβαλλοντικά Φυσιολογική ανάπτυξη στην παιδική ηλικία
Ταχεία ανάπτυξη στην εφηβεία, έμμηνος ρύση, εγκυμοσύνη (2ο και 3ο τρίμηνο κύησης),
αιμοδοσία, υποσιτισμός, δίαιτα (χορτοφαγία)
Παθολογικά
Μειωμένη απορρόφηση Γαστρεκτομή, δωδεκαδακτυλική παράκαμψη, βαριατρικό χειρουργείο, μόλυνση από
ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, εκκολπώματα, ατροφική γαστρίτιδα, φλεγμονώδεις
νόσοι του εντέρου (ελκώδης κολίτιδα, ν. Crohn)
Χρόνια απώλεια αίματος Οισοφαγίτιδα,διαβρωτική γαστρίτιδα, πεπτικό έλκος, εκκολπωματίτιδα, καλοήθεις όγκοι
του πεπτικού, καρκινώματα του γαστρεντερικού σωλήνα, φλεγμονώδεις νόσοι του
εντέρου, αγγειοδυσπλασίες, αιμορροϊδοπάθεια, προσβολή από αγκυλόστομα
Μικροσκοπική αιματουρία
Έμμηνος ρύση, μηνορραγία
Ενδαγγειακή αιμόλυση (νυκτερινή παροξυσμική αιμοσφαιρινουρία, αυτοάνοση
αιμολυτική αναιμία από ψυχρά αντισώματα, αιμοσφαιρινουρία, καταστροφή ερυθρών
από βαλβίδες της καρδιάς, μικροαγγειοπαθητική αιμόλυση)
Συστηματική αιμορραγία συμπεριλαμβανομένου των αιμορραγικών τηλεαγγειεκτασιών,
χρόνια σχιστοστομίαση, σύνδρομο Munchausen (αυτοεπαγώμενες αιμορραγίες)
Φαρμακευτικά Γλυκοκορτικοειδή, σαλικυλικά,μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη,αναστολείς της αντλίας
των πρωτονίων
Σιδηροπεριορισμένη Θεραπεία με ερυθροποιητικούς παράγοντες, αναιμία χρονίας νόσου, παθήσεις των νεφρών
ερυθροποίηση
νης μπορεί να έχει σοβαρές συνέπειες, όχι μόνο για τη ναίκες με γεμάτες αποθήκες σιδήρου λαμβάνοντας υπό-
μητέρα, αλλά και για το παιδί της. Και εκτός από τα συ- ψη και τις ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ., γαστρεντερικές
νηθισμένα συμπτώματα (αδυναμία, κόπωση, μειωμένη διαταραχές)10,16. Η επιτυχία χορήγησης συμπληρωμάτων
απόδοση γνωσιακών λειτουργιών και μειωμένη ανοσο- σιδήρου συχνά περιορίζεται από κακή συμμόρφωση που
λογική απόκριση), μπορεί να αυξήσει την περιγεννητική φτάνει μερικές φορές το 50% των περιπτώσεων. Επιπλέον,
μητρική θνησιμότητα12. Η μητρική ανεπάρκεια σιδήρου αυτά τα συμπληρώματα συχνά περιέχουν σίδηρο χαμη-
έχει επίσης ενοχοποιηθεί σαν παράγοντας κινδύνου πρό- λότερης βιοδιαθεσιμότητας17. Ο εμπλουτισμός των τρο-
ωρου τοκετού, γέννησης νεογνού με μικρό βάρος για-την φίμων θα μπορούσε επίσης να βοηθήσει στη μείωση της
ηλικία κύησης και νεογνικής θνησιμότητας12. Υπογραμμί- ανεπάρκειας σιδήρου μεταξύ των εγκύων γυναικών(18,
ζοντας τη σημασία του σιδήρου στην εμβρυϊκή ανάπτυ- 19). Πρόσφατη ανασκόπηση για το US Preventive Task
ξη του εγκεφάλου, η έλλειψη σιδήρου της μητέρας έχει Force επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα της συστη-
επίσης συσχετιστεί με διαταραχές γνωσιακής και ψυχο- ματικής χρήσης συμπληρωμάτων σιδήρου στη κύηση
κινητικής ανάπτυξης12-14 πιθανώς λόγω μειωμένων απο- στη βελτίωση των αιματολογικών δεικτών αναιμίας της
θηκών σιδήρου του νεογνού15. μητέρας, με τις κλινικές όμως επιπτώσεις στις εγκύους
Η πιο κοινή και αποτελεσματική παρέμβαση για την και τα βρέφη να παραμένουν ασαφείς. Απαιτείται εντατι-
καταπολέμηση της σιδηροπενίας σε εγκύους είναι τα συ- κή και προσανατολισμένη έρευνα για τη κατανόηση του
μπληρώματα με σίδηρο, συχνά σε συνδυασμό με φυλλικό πιθανού οφέλους (κλινικού και εργαστηριακού) της δι-
οξύ. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) συνιστά άγνωσης και της αντιμετώπισης, (προληπτικής και θερα-
τη χορήγηση συμπληρωμάτων σιδήρου πριν από τη σύλ- πευτικής) της αναιμίας της εγκύου σε ανεπτυγμένες και
ληψη σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό ΣΑ σε γυναίκες υπό ανάπτυξη χώρες.
αναπαραγωγικής ηλικίας16. Η διαλείπουσα χρήση συμπληρωμάτων σιδήρου και
Η καθημερινή πρόσληψη σιδήρου γενικά συνιστά- φυλλικού οξέος σε έγκυες έδειξε να έχει παρόμοια απο-
ται για τις έγκυες σε όλο τον κόσμο, αν και σε ορισμένες τελέσματα στη μητέρα και το νεογνό όπως τα ημερήσια
ανεπτυγμένες χώρες, το όφελος της καθολικής χορήγησης συμπληρώματα αλλά με λιγότερες παρενέργειες και έτσι
συμπληρωμάτων σιδήρου είναι αβέβαιο ιδιαίτερα σε γυ- θα μπορούσε να συσταθεί σε εγκύους χωρίς αναιμία με
Επίκτητη σιδηροπενική αναιμία
επαρκή προγεννητική φροντίδα20.
Συμπερασματικά στις έγκυες πρέπει να πραγματοποι-
είται μια γενική αίματος τουλάχιστον το πρώτο τρίμηνο
και την 28η εβδομάδα της κύησης.
Γυναίκες με Hb <11 g/dl πριν τη 12η εβδομάδα ή
<10.5 g/dl μετά τη 12 εβδομάδα μπορούν να λάβουν συ-
μπλήρωμα σίδηρου 60 mg/ημερησίως. Σε γυναίκες με
αιμοσφαιρινοπάθεια θα πρέπει να ελεγχθεί η φερριτί-
νη και να λάβουν σίδηρο αν η φερριτίνη είναι <30 ng/
ml. Στην εγκυμοσύνη συγκέντρωση κάτω από 15ng/ml
είναι ενδεικτική ΣΠ σε όλα τα στάδια της εγκυμοσύνης
και εάν και υπάρχουν μεγάλες διαφορές σε διαφορές με-
λέτες η έναρξη θεραπείας συστήνεται όταν η φερριτίνη
είναι <30ng/ml γιατί υποδεικνύει πρόωρη εξάντληση των
αποθηκών σιδήρου οι οποίες θα επιδεινωθούν αν δεν χο-
ρηγηθεί εγκαίρως θεραπεία.
Σε περίπτωση σοβαρής αναιμίας (Hb <70 g/l) με συμ-
πτώματα ή προχωρημένη εγκυμοσύνη (>34 εβδομάδες )
πρέπει να χορηγηθεί σίδηρος 200mg ημερησίως.
Σε γυναίκες χωρίς αναιμία με αυξημένο κίνδυνο για
ΣΠ πρέπει να ελεγχθεί η φερριτίνη και αν είναι <30 ng/
ml, θα πρέπει να χορηγηθεί σίδηρος 65 mg ημερησίως.
Γενικευμένος έλεγχος ρουτίνας με μέτρηση φερριτί-
νης δεν συστήνεται.
Σε εγκύους με αναιμία χρειάζεται επανάληψη μέτρη-
σης της αιμοσφαιρίνης σε 2 εβδομάδες μετά την έναρξη
της θεραπείας για να ελεγχθεί η ανταπόκριση ή/και να
αναπροσαρμοστεί η δόση. Όταν αποκατασταθεί η αιμο-
σφαιρίνη, η σιδηροθεραπεία πρέπει να συνεχιστεί για 3
μήνες και τουλάχιστον για τις 6 εβδομάδες της λοχείας
για την αποκατάσταση των αποθηκών σιδήρου.
Σε έγκυες χωρίς αναιμία χρειάζεται επανάληψη μέ-
τρησης της αιμοσφαιρίνης και της φερριτίνης μετά από
8 εβδομάδες θεραπείας για την επιβεβαίωση της αντα-
πόκρισης21.
Νεογνά και βρέφη ηλικίας έως 24 μηνών
Η ΣΑ δεν θεωρείται συχνή σε βρέφη ηλικίας κάτω των
έξι μηνών με συχνότητα που κυμαίνεται από 0% -4%.(22)
Κατά τους πρώτους έξι μήνες τα βρέφη αξιοποιούν τις
αποθήκες σιδήρου που έχουν κατά τη γέννηση, που προ-
κύπτουν από το σίδηρο που έχει συσσωρευτεί κατά τη δι-
άρκεια των τελευταίων 10 εβδομάδων της κύησης11,23. Αν
και το μητρικό γάλα περιέχει υψηλής βιοδιαθεσιμότητας
σίδηρο24. η περιεκτικότητα του σε σίδηρο δεν είναι υψηλή
(συγκέντρωση σιδήρου <1 mg/L, που ισοδυναμεί σε <0,5
mg ανά ημέρα για ένα τελειόμηνο βρέφος), καθιστώντας
τις αποθήκες σιδήρου στη γέννηση σημαντικές για την
πρόληψη της πρόωρης ΣΠ23. Οι αποθήκες σιδήρου του
νεογνού καθορίζονται και από τις αποθήκες σιδήρου της
μητέρας (που όπως είδαμε αποτελεί στόχο παρέμβασης)
και τη διάρκεια κύησης. Πρόωρα νεογνά, και νεογνά με
287
χαμηλό βάρος για την ηλικία κύησης, έχουν χαμηλά απο-
θέματα σιδήρου κατά τη γέννηση που έχουν συσχετιστεί
με αυξημένο κίνδυνο (ανάλογο με την προωρότητα και
το βάρος γεννήσεως) εμφάνισης ΣΠ και ΣΑ στη βρεφι-
κή ηλικία25-27. Εκτός λοιπόν από τις περιπτώσεις σοβα-
ρής διατροφικής ανεπάρκειας της μητέρας, το μητρικό
γάλα είναι επαρκές για την κάλυψη των απαιτήσεων σε
σίδηρο του βρέφους, υπό την προϋπόθεση ότι τα βρέφη
γεννιούνται με επαρκείς αποθήκες σιδήρου. Για το λό-
γο αυτό, τα συμπληρώματα σιδήρου συνήθως δεν προ-
τείνονται για τα θηλάζοντα βρέφη ηλικίας κάτω των έξι
μηνών28. Η χορήγηση εξανθρωποποιημέων και ενισχυ-
μένων με σίδηρο γαλάτων διατηρεί στα βρέφη που τα
λαμβάνουν στην ηλικία των 6 μηνών, υψηλά αποθέματα
σιδήρου και υψηλότερες τιμές αιμοσφαιρίνης σε σχέση
με θηλάζοντα βρέφη. Ωστόσο, επειδή τα πρόωρα βρέφη
και τα χαμηλού βάρους γέννησης νεογνά γεννιούνται με
χαμηλές αποθήκες σιδήρου συνιστάται η συμπλήρωση
με 1-2/mg/kg ημερησίως23.
Τα μεγαλύτερα βρέφη (6-12 και 13-24 μηνών) είναι σε
ακόμα μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΑ από τα νεότερα
βρέφη καθώς οι αποθήκες σιδήρου τείνουν να εξαντλη-
θούν29. Έτσι, για την κάλυψη των ημερησίων αναγκών
συστήνεται ημερήσια χορήγηση σιδήρου 11 mg/, για τα
βρέφη 7-12 μηνών και 7 mg/ημέρα για 1-3-ετών28, (Βλέ-
πε πίνακα 1). Το γάλα δεύτερης βρεφικής ηλικίας συνή-
θως περιέχει 10-12 mg/L σιδήρου, ο σίδηρος αυτός όμως
είναι πολύ λιγότερο βιοδιαθέσιμος30. Οι παράγοντες κιν-
δύνου που σχετίζονται με την υψηλότερη συχνότητα ΣΑ
σε αυτή την ηλικία είναι η υψηλή πρόσληψη αγελαδινού
γάλακτος, ο αποκλειστικός μητρικός θηλασμός χωρίς
επιπλέον συμπληρώματα σιδήρου, η χαμηλή πρόσλη-
ψη πλούσιων σε σίδηρο συμπληρωματικών τροφών, η
χαμηλή κοινωνικοοικονομική κατάσταση και η μετανά-
στευση. Οι χαμηλές αποθήκες σιδήρου κατά τη γέννηση
αλλά και η έλλειψη σιδήρου που αναπτύσσεται αργότε-
ρα στην παιδική ηλικία έχουν συσχετιστεί με αυξημένο
κίνδυνο εμφάνισης γνωσιακών και ψυχοκινητικών ανα-
πτυξιακών διαταραχών22,31,32. Τα γνωσιακά ελλείμματα
λόγω ανεπάρκειας σιδήρου μπορεί να είναι μη αναστρέ-
ψιμα, ακόμη και αν τα συμπληρώματα σιδήρου ξεκινή-
σουν εγκαίρως33.
Οι παρεμβάσεις για την πρόληψη και τη θεραπεία της
ΣΑ σε βρέφη ηλικίας 6 έως 24 μηνών περιλαμβάνουν
εκτός των συμπληρωμάτων σιδήρου και τροφές ενισχυ-
μένες σε σίδηρο κυρίως γάλατα δεύτερης βρεφικής ηλι-
κίας και δημητριακά. Η καθυστερημένη περίσφιξη του
ομφάλιου λώρου έχει επίσης αποδειχθεί ότι έχει προστα-
τευτική επίδραση στα βρέφη34 καθώς επιτρέπει σε περί-
που 30% περισσότερο αίμα να μεταφερθεί στο βρέφος.
Απαιτείται όμως περισσότερη έρευνα για να εκτιμηθούν
τα οφέλη και οι κίνδυνοι της συστηματικής χορήγησης
συμπληρωμάτων σιδήρου γιατί τα στοιχεία που είναι δι-
αθέσιμα δείχνουν βελτίωση μεν στις αιματολογικές πα-
288
ραμέτρους, απουσιάζουν όμως κλινικές μελέτες που να
αξιολογούν τη επίδραση τους στην κλινική εικόνα όπως
και στην ψυχοκινητική εξέλιξη.
Συμπερασματικά δεν υπάρχουν επαρκείς αποδείξεις
ώστε να συνίσταται η χρήση συμπληρωμάτων σιδήρου σε
υγιή βρέφη και νήπια φυσιολογικού σωματικού βάρους
γέννησης. Βρέφη που λαμβάνουν σκευάσματα γάλακτος
έως 6 μηνών πρέπει να λαμβάνουν ενισχυμένα με σίδη-
ρο σκευάσματα για βρέφη, με περιεκτικότητα σε σίδη-
ρο 4-12 mg/L. Βρέφη οριακά χαμηλού βάρους γέννησης
(2000-2500 g) πρέπει να λαμβάνουν συμπληρώματα σι-
δήρου 1-2 mg/kg/ημέρα. Τα γάλατα δεύτερης βρεφικής
ηλικίας πρέπει να είναι ενισχυμένα με σίδηρο. Ωστό-
σο, δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία για να προσδιοριστεί
η βέλτιστη συγκέντρωση σιδήρου. Από την ηλικία των
6 μηνών, όλα τα βρέφη και τα νήπια θα πρέπει να λαμ-
βάνουν πλούσια σε σίδηρο (συμπληρωματικά) τρόφιμα,
συμπεριλαμβανομένων των προϊόντων με βάση το κρέας
και/ή σιδηρο-εμπλουτισμένα τρόφιμα. Το μη τροποποιη-
μένο αγελαδινό γάλα δεν θα πρέπει να δίνεται σαν το κύ-
ριο γάλα στα βρέφη πριν από την ηλικία των 12 μηνών
και η πρόσληψη θα πρέπει να περιορίζεται σε <500 mL
/ ημέρα στα νήπια. Είναι σημαντικό να εξασφαλιστεί ότι
αυτές οι διατροφικές συμβουλές φτάνουν σε ομάδες υψη-
λού κινδύνου, όπως κοινωνικοοικονομικά μειονεκτούσες
οικογένειες και οικογένειες μεταναστών35.
Αιμοδότες
Σε παγκόσμιο επίπεδο και με βάση τα στοιχεία από
την WHO πραγματοποιούνται ετησίως 108 εκατομμύρια
αιμοληψίες εθελοντικής προσφοράς αίματος. Κατά τη δι-
αδικασία επιλογής αιμοδοτών οι τιμές Hb εφαρμόζονται
ως κριτήρια καταλληλότητας. Οι τιμές Hb αφορούν ελά-
χιστες τιμές 12,5 g/dl για τις γυναίκες και 13,5 g/dl για
τους άνδρες. Η ΣΠ ως αποτέλεσμα συχνών αιμοδοτήσε-
ων αποτελεί συχνή αιτία απόρριψης36.
Μετά την αιμοδοσία παρατηρείται ελάττωση της τιμής
αιμοσφαιρίνης που φτάνει περίπου τα 2 g/dL 2 έως 3 ημέ-
ρες μετά την αιμοδοσία, ενώ η επάνοδος της Hb στα προ
της αιμοδοσίας επίπεδα συμβαίνει 30 έως 50 ημέρες με-
τά ή κατά άλλους 3-4 εβδομάδες μετά36,37. Στους άνδρες,
ο σίδηρος που χάνεται με μια αιμοδοσία 450 ml αίματος
αντιστοιχεί σε 200 έως 250 mg σιδήρου και αναπληρώ-
νεται περίπου σε 3 μήνες με την κατάλληλη διατροφή.
Στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που αιμοδοτούν
προστίθεται ο όγκος αίματος που χάνεται ετησίως με την
έμμηνο ρύση που υπολογίζεται στα 650 ml. Με βάση τα
δεδομένα αυτά, το μεσοδιάστημα μεταξύ των αιμοδοσι-
ών δεν πρέπει να είναι μικρότερο από 3 μήνες για τους
άνδρες και 6 μήνες ή περισσότερο για τις γυναίκες36. Αρ-
κετές μελέτες έχουν δείξει ότι η ανεπάρκεια σιδήρου είναι
σπάνια σε άνδρες αιμοδότες μετά την αιμοδοσία πρώτης
Μ. Πολίτου et al
φοράς, ενώ εμφανίζεται στο 10% των γυναικών αιμοδο-
τριών πρώτης φοράς. Σε γενικές γραμμές, τα αποθέματα
σιδήρου είναι επαρκή μεταξύ της πρώτης και δεύτερης
αιμοδοσίας. Στους τακτικούς αιμοδότες ωστόσο, ακόμη
και όταν τηρούνται, τα μεσοδιαστήματα μεταξύ των αι-
μοδοτήσεων οι τιμές της φερριτίνης μειώνονται τόσο στις
γυναίκες όσο και στους άνδρες, με το 30% έως 50% των
γυναικών και το 20 έως 50% των ανδρών να έχουν επί-
πεδα φερριτίνης <15 ng/mL36,38. Σύμφωνα με μια μελέτη
σε 14.737 τακτικούς αιμοδότες (που είχαν αιμοδοτήσει
περισσότερο από 9 φορές σε διάστημα 3 χρόνων), φά-
νηκε ότι το 9%, το 39% και το 22% των ανδρών, γυναι-
κών αναπαραγωγικής ηλικίας, και μετεμηνοπαυσιακών
γυναικών αντίστοιχα, εμφανίζουν σιδηροπενία με επί-
πεδα φερριτίνης <15 ng/mL39. Κύριοι παράγοντες κιν-
δύνου για την εμφάνιση σιδηροπενίας, ήταν το φύλο, η
έμμηνος ρύση και η συχνότητα των αιμοδοτήσεων, ενώ
οι διαιτητικές συνήθειες και η χορήγηση σιδήρου, είχαν
ασθενέστερη συσχέτιση.
Είναι προφανές ότι η αναγνώριση των αιμοδοτών που
είναι σε κίνδυνο να αναπτύξουν σιδηροπενία με τη χρή-
ση κατάλληλων βιοδεικτών έχει ιδιαίτερη σημασία. Για
παράδειγμα, η συγκέντρωση της εψιδίνης στο πλάσμα
θα μπορούσε να παρέχει χρήσιμες πληροφορίες σχετικά
με την επάρκεια των αποθεμάτων σιδήρου ενός αιμοδό-
τη και κατ’ επέκταση την ικανότητα του να αιμοδοτεί τα-
κτικά40. Σε διάφορες χώρες του κόσμου έχει εφαρμοστεί
η χορήγηση σιδήρου σε τακτικούς εθελοντές αιμοδότες,
όταν για παράδειγμα το μεσοδιάστημα μεταξύ των αι-
μοδοτήσεων είναι 3 μήνες ή λιγότερο. Έχει βρεθεί ότι η
χορήγηση 20 mg στοιχειακού σιδήρου ημερησίως για 6
μήνες διατηρεί επαρκές το ισοζύγιο σιδήρου στις γυναί-
κες που αιμοδοτούν έως 4 φορές το χρόνο και στους άν-
δρες που αιμοδοτούν 6 φορές το χρόνο41.
Επιπρόσθετα σε αιμοδότριες με σιδηροπενία χωρίς
αναιμία, που έλαβαν μετά την αιμοδοσία 80 mg θειικού
σιδήρου για 4 εβδομάδες τα επίπεδα της Hb αυξήθηκαν
κατά 5,2 g/dL και της φερριτίνης κατά 14 ng/ml42. Έχει
βρεθεί ότι οι βασικές τιμές φερριτίνης (πριν την αιμο-
δοσία) αποτελούν παράμετρο σύμφωνα με την οποία
μπορεί να εξατομικεύεται η χορήγηση σιδήρου με τους
αιμοδότες43. Τέλος φαίνεται ότι για τις αιμοδότριες που
αποκλείσθηκαν από την αιμοδοσία ολικού αίματος λό-
γω αναιμίας, η μεταστροφή τους σε δότες αιμοπεταλίων,
αποτελεί αποτελεσματική πρακτική που τους επιτρέπει
να αποκαταστήσουν τα επίπεδα της Hb και της φερριτί-
νης, ενώ συγχρόνως τους διατηρεί στη δεξαμενή των αι-
μοδοτών44.
Αθλητές
Η αναιμία λόγω έλλειψης σιδήρου είναι πολύ συχνή
σε αθλητές. Παρόλο που η αναφερόμενη από μελέτες συ-
Επίκτητη σιδηροπενική αναιμία
χνότητα δεν υπερβαίνει το 0% έως 2% έχουν περιγραφεί
και συχνότητες έως 15% σε ομάδες αθλητριών45. H δια-
φορά μεταξύ των φύλων παραδοσιακά αποδίδεται στην
απώλεια σιδήρου μέσω εμμήνου ρύσεως και διαφορές
στη διαιτητική πρόσληψη σιδήρου στις γυναίκες45. Ορι-
ακά χαμηλές συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης με φυσιολο-
γική φερριτίνη παρατηρούνται μερικές φορές σε αθλητές,
γνωστή ως «αναιμία των σπορ», (αναιμία αραιώσεως λό-
γω του αυξημένου όγκου πλάσματος κατά την έναρξη της
άσκησης αντοχής)46. Κατά την έντονη άσκηση πρόσθε-
τοι μηχανισμοί συμβάλλουν στην προοδευτική απώλεια
σιδήρου47. Η λανθάνουσα απώλεια αίματος από το γα-
στρεντερικό σωλήνα, είναι συνηθισμένη στους δρομείς
μεγάλων αποστάσεων, με συχνότητες που κυμαίνονται
από 8% έως 83%. Η πιο πιθανή εξήγηση είναι η παροδική
ισχαιμία του έντερου καθώς η ροή του αίματος εκτρέπε-
ται στους σκελετικούς μύες κατά τη διάρκεια της άσκη-
σης. Τέτοια αιμορραγία φαίνεται να είναι αναστρέψιμη
και καλοήθης. Ομοίως, μικροσκοπική αιματουρία μπορεί
να εμφανιστεί σε δρομείς μεγάλων αποστάσεων έως και
σε 90% των αθλητών εντός 24 έως 72 ωρών μετά το πέ-
ρας του μαραθωνίου. Υπεύθυνες μπορεί να είναι τόσο η
νεφρική ισχαιμία, όσο και η αιμορραγία από άμεσο τραύ-
μα της κύστης. Μερικές μελέτες έχουν δείξει σημαντική
αιμόλυση των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε δρομείς μεγά-
λων αποστάσεων και κολυμβητές, καθώς τα ερυθροκύτ-
ταρα καταστρέφονται από τις έντονες μυϊκές συστολές.
Η αιμόλυση δεν θα οδηγήσει αναγκαστικά σε έλλειψη
σιδήρου, παρά μόνο σε περιπτώσεις έντονης αιμόλυ-
σης, και αιμοσφαιρινουρίας. Μικρές απώλειες σιδήρου
μπορεί να παρατηρηθούν και με την έντονη εφίδρωση.
Δεν αμφισβητείται ότι όλοι οι αθλητές με σιδηροπενι-
κή αναιμία θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με κατάλλη-
λες δόσεις από του στόματος συμπληρωμάτων σιδήρου.
Η χαμηλή αιμοσφαιρίνη σαφώς μειώνει την απόδοση,
ενώ με τα συμπληρώματα σιδήρου αναμένεται να αντι-
στραφεί αυτή η μείωση. Από την άλλη πλευρά, το αν η
ανεπάρκεια σιδήρου χωρίς αναιμία μειώνει τη σωματι-
κή και αθλητική απόδοση, ενώ είναι σχετικά ξεκάθαρη
σε μοντέλα ζώων, στους ανθρώπους είναι αμφισβητήσι-
μη οδηγώντας σε αβεβαιότητα όσον αφορά τις ενδείξεις
για θεραπεία47,48. Παρόλο που υπάρχει διαφωνία, οι πε-
ρισσότερες αρχές προτείνουν συμπληρώματα σιδήρου
για τους αθλητές με επιβεβαιωμένες χαμηλές τιμές φερ-
ριτίνης χωρίς αναιμία49.
Η εξέταση ρουτίνας της φερριτίνης έχει προταθεί
κυρίως για πληθυσμούς υψηλού κινδύνου, όπως είναι οι
αθλητές αντοχής και οι πρωταθλητές.50. Ωστόσο, οι αθλη-
τές που βιώνουν μια ανεξήγητη μείωση στην απόδοση,
οι χορτοφάγοι, και οι αθλητές με προηγούμενο ιστορικό
σιδηροπενίας θα πρέπει να υποβάλλονται και αυτοί σε
τακτική εκτίμηση των αποθηκών σιδήρου.
Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα συμπληρώματα σιδήρου
ενέχουν κάποιους κινδύνους49,51, οι αθλητές με φυσιο-
289
λογικά επίπεδα φερριτίνης δεν φαίνεται να χρειάζονται
συμπληρώματα σιδήρου. Παρ ‘όλα αυτά, μεγάλο ποσο-
στό, ιδιαίτερα ανταγωνιστικών αθλητών/πρωταθλητών ,
λαμβάνει από του στόματος σίδηρο52. Οι αθλητές πρέπει
να ενθαρρύνονται να αυξάνουν τη διαιτητική πρόσληψη
σιδήρου με ταυτόχρονη χορήγηση από του στόματος συ-
μπληρωμάτων σιδήρου (ημερήσια δόση 100 mg στοιχει-
ακού σιδήρου), για 2 έως 3 μήνες κατά τη διάρκεια μιας
περιόδου έντονης προετοιμασίας, με ταυτόχρονη παρα-
κολούθηση της φερριτίνης.
Διαγνωστικός αλγόριθμος
Μόλις διαγνωστεί η ΣΑ η αιτία της θα πρέπει να προσ-
διορίζεται άμεσα, επειδή η υποκείμενη πάθηση μπορεί
να απαιτεί άμεση διαχείριση (π.χ. γαστρεντερική κακο-
ήθεια) και να προδιαθέτει τον ασθενή σε υποτροπή. Για
τη μείωση των περιττών εξετάσεων, προτείνεται ένας
διαγνωστικός αλγόριθμος που μπορεί να διακρίνει ποιοι
ασθενείς έχουν ανάγκη από εκτεταμένη γαστρεντερολο-
γική αξιολόγηση53 (Εικόνα 1).
- Σε αθλητές αντοχής, σε τακτικούς αιμοδότες, και
έγκυες γυναίκες με ήπια αναιμία μπορεί να χορηγηθεί
θεραπεία με σίδηρο χωρίς αιτιολογική διαγνωστική
διερεύνηση αξιολόγηση. Αν η αναιμία είναι σοβαρή,
η δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία χρειάζεται διερεύ-
νηση. Στις εγκύους όταν ο από του στόματος σίδηρος
επιδεινώνει τη ναυτία και τον έμετο, ο ενδοφλέβιος
σίδηρος είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική εναλ-
λακτική πρόταση. Εάν δεν υπάρχει επαρκής ανταπό-
κριση, περαιτέρω γαστρεντερική αξιολόγηση μπορεί
να χρειαστεί μετά τον τοκετό.
- Οι παθήσεις του γαστρεντερικού είναι η πρωταρχική
παθολογική αιτία σιδηροπενικής αναιμίας σε άνδρες
και γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση και είναι η δεύ-
τερη μετά τη μηνορραγία σε προεμμηνοπαυσιακές
γυναίκες54.
- Η μηνορραγία επηρεάζει περίπου το 30% των γυναι-
κών αναπαραγωγικής ηλικίας. Θα πρέπει να ζητείται η
γνώμη μαιευτήρα/γυναικολόγου για τη διαχείριση των
μηνορραγιών, καθώς και αιματολόγου αν υπάρχει υπό-
νοια διαταραχής πήξης, (π.χ. νόσος von Willebrand).
Με εξαίρεση τις περιπτώσεις που η ασθενής πληρεί
κάποια από τα κριτήρια υψηλού κινδύνου (ηλικία 50
χρόνων και άνω, οικογενειακό ιστορικό γαστρεντερι-
κής κακοήθειας, γαστρεντερικά συμπτώματα, ή επί-
πεδο αιμοσφαιρίνης <10g/dl), η διαχείριση μπορεί να
περιορίζεται μόνο σε συμπληρώματα σιδήρου. Ο από
του στόματος σίδηρος είναι αποτελεσματικός, αλλά
σοβαρή αιμορραγία μπορεί να απαιτήσει τη χρήση
ενδοφλέβιου σιδήρου για ένα θετικό ισοζύγιο σιδή-
ρου. Αν η σιδηροπενική αναιμία επιμένει παρά την
ενδοφλέβια θεραπεία σιδήρου και τη χρηστή διαχεί-
290
Εικόνα 1. Διαγνωστική προσέγγιση ασθενούς με σιδηροπενική αναιμία53.
ριση της απώλειας αίματος, προτείνεται περαιτέρω
διερεύνηση του γαστρεντερικού (τουλάχιστον με μη
επεμβατικές εξετάσεις). Η επίπτωση των παθήσεων
γαστρεντερικού στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες
με σιδηροπενία είναι 13-30% και αφορούν σε γα-
στρίτιδα από pylori Helicobacter (9-47%), άλλη γα-
στρίτιδα (NSAID και ατροφική γαστρίτιδα) (10%),
κοιλιοκάκη (2-17%), οισοφαγίτιδα (1-7%) και σπα-
νιότερα γαστρικό καρκίνο (0-3%). Οι παθήσεις του
κατώτερου γαστρεντερικού εμφανίζονται στο 7-15%
αυτών των ασθενών και αφορούν πολύποδες παχέος
εντέρου (5%), νόσο Crohn (3-10%), καρκίνο του πα-
χέος εντέρου (0-2.5%) και ελκώδη κολίτιδα (1%)55,56.
Ασθενείς με ΣΑ πάνω από 50 ετών, που έχουν οικο-
γενειακό ιστορικό καρκίνου του γαστρεντερικού, ή
που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για γαστρεντε-
ρική κακοήθεια, άνδρες με Hb κάτω από 13.0 g/dL ,
γυναίκες με Hb κάτω από 10.0 g/dL αλλά και ασθε-
νείς των δυο φύλων οι οποίοι αναφέρουν συμπτώμα-
τα από το γαστρεντερικό θα πρέπει να υποβάλλονται
σε αξιολόγηση που περιλαμβάνει γαστροσκόπηση και
κολονοσκόπηση.
Εάν τα κριτήρια αυτά δεν πληρούνται, αλλά η απώ-
λεια λόγω της εμμήνου ρύσεως δεν μπορεί να εξηγήσει
τη σιδηροπενική αναιμία (π.χ., μετά από υστερεκτομή ή
Μ. Πολίτου et al
μετά την εμμηνόπαυση), θα πρέπει επίσης να γίνει διε-
ρεύνηση γαστρεντερικού. Η αρχική αξιολόγηση θα πρέπει
να περιλαμβάνει μη επεμβατικές εξετάσεις για αποκλει-
σμό κοιλιοκάκης, λοίμωξης από Helicobacter pylori, και
αυτοάνοσης ατροφικής γαστρίτιδας. Αυτές είναι κοινές
αιτίες ανθεκτικής ΣΑ, επειδή οι ασθενείς δεν ανταποκρί-
νονται καλά στα από του στόματος συμπληρώματα σι-
δήρου και η διάγνωση μπορεί αρχικά να διαλάθει. Ένα
θετικό αποτέλεσμα στις προαναφερθείσες εξετάσεις δι-
ευκολύνει τη στοχευμένη γαστροσκόπηση με τη λήψη
των κατάλληλων βιοψιών. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για τους
ασθενείς που έχουν πρώιμη αυτοάνοση γαστρίτιδα χωρίς
ανεπάρκεια βιταμίνης Β12.
Η Mayer κοπράνων είναι χρήσιμη στην ανίχνευση
των ασθενών με σιδηροπενική αναιμία και βλάβες από
το πεπτικό. Ένα θετικό αποτέλεσμα, σε συνδυασμό με
ΣΑ, επιβάλει την επεμβατική γαστρεντερική αξιολόγηση,
ενώ ένα αρνητικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει την αιμορ-
ραγία και τη γαστροσκόπηση/κολονοσκόπηση σε ασθε-
νείς που πληρούν τα κριτήρια για αξιολόγηση. Επιπλέον,
ακόμη και αν μόνο το 1 από τα 3 δείγματα Mayer είναι
θετικό, συνιστάται ενδοσκοπική εξέταση. Εάν δεν πλη-
ρούνται τα κριτήρια για τον ενδοσκοπικό έλεγχο του πε-
πτικού, οι ασθενείς θα πρέπει να επαναξιολογούνται μετά
από 4-8 εβδομάδες θεραπείας. Εάν δεν υπάρχει επαρκής
Επίκτητη σιδηροπενική αναιμία 291
ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία θα πρέπει πάντα να την κολονοσκόπηση με επαρκή προετοιμασία η αιτία της
εξετάζεται η αλλαγή σε ενδοφλέβιο σίδηρο και περαιτέ- αιμορραγίας δεν μπορεί να αποκαλυφθεί προτείνεται o
ρω γαστρεντερική διερεύνηση53. έλεγχος του λεπτού εντέρου που μπορεί να πραγματοποι-
Η γαστροσκόπηση και η κολονοσκόπηση μπορούν να ηθεί με διάφορες μεθόδους που περιλαμβάνουν την εντε-
προσδιορίσουν την αιτία της αιμορραγίας του πεπτικού σε ρόκλυση, την εντερογραφία με υπολογιστική τομογραφία,
περίπου 90% των περιπτώσεων. Ωστόσο στις περιπτώσεις την προωθητική εντεροσκόπηση (push enteroscopy) και
που η γαστρεντερική απώλεια αίματος εμφανίζεται μόνο την ενδοσκόπηση με κάψουλα (videocapsule - VCE)59. Οι
με αναιμία χωρίς οποιοδήποτε άλλο σύμπτωμα, η διαγνω- μέθοδοι αυτές έχουν η καθεμία πλεονεκτήματα και μειο-
στική αξία της ενδοσκόπησης (γαστροσκόπησης και κο- νεκτήματα φαίνεται ωστόσο ότι η ενδεδειγμένη προσέγγι-
λονοσκόπησης) είναι μόνο 62-70%57,58. Στους ασθενείς ση αφορά την ενδοσκόπηση με κάψουλα και ακολούθως
με σιδηροπενία η γαστροσκόπηση αποκαλύπτει την αι- ανάλογα με τα ευρήματα την προωθητική εντεροσκόπη-
τία της χρόνιας απώλειας αίματος στο 36% των ασθενών ση για την περαιτέρω διαγνωστική και θεραπευτική πα-
και αφορά: δωδεκαδακτυλικό έλκος (11%), οισοφαγίτιδα ρέμβαση. Σύμφωνα με μία πρόσφατη μελέτη των Τee και
(6%), γαστρίτιδα (6%), γαστρικό έλκος (5%), αγγειεκτα- Kaffes η VCE θα μπορούσε να εντοπίσει τις υπεύθυνες
σίες (3%), αναστομωτικό έλκος (3%) και γαστρικό καρ- βλάβες στο ανώτερο πεπτικό ή στο παχύ έντερο σε 15%
κίνο (1%). Η κολονοσκόπηση αποκαλύπτει την αιτία της των ασθενών με κρυφή αιμορραγία γαστρεντερικού, που
χρόνιας απώλειας αίματος στο 25% των ασθενών από: σύμφωνα με τα δικά τους δεδομένα αφορά κυρίως αγ-
καρκίνο του παχέος εντέρου (11%), πολύποδες (5%), αγ- γειακές βλάβες60.
γειεκτασίες (5%), κολίτιδα (2%) προσβολή από παράσιτα
(1%)58. Εάν από την ενδοσκόπηση παραμένει απροσδι-
όριστη η αιτία της αιμορραγίας συνιστάται επανέλεγχος Συμπέρασμα
με ενδοσκόπηση για τυχόν βλάβες που είναι δύσκολο να
ανιχνευθούν. Οι βλάβες που μπορεί να διαφύγουν από τον H ανεπάρκεια σιδήρου και η σιδηροπενική αναιμία
αρχικό έλεγχο αφορούν περίπου στο 10%, στον ανώτερο είναι παγκόσμια προβλήματα υγείας και πολύ κοινές ια-
γαστρεντερικό σωλήνα και στο 7% στο παχύ έντερο. Πε- τρικές οντότητες που αντιμετωπίζουν οι γιατροί στην
ριπτώσεις που υποδιαγιγνώσκονται και είναι δύσκολο να καθημερινή ιατρική πράξη. Έγκαιρες προληπτικές και
ανιχνευθούν αφορούν συνήθως έλκη στη διαφραγματο- θεραπευτικές παρεμβάσεις (με χορήγηση σιδήρου) μπο-
κήλη ή αγγειεκτασία του ανώτερου πεπτικού ή στο πα- ρούν να αντιμετωπίσουν το πρόβλημα σε μεγάλο βαθμό.
χύ έντερο, ειδικά σε φτωχή προετοιμασία αυτού. Σε μια Οι γιατροί πρέπει να είναι εξοικειωμένοι με τις καταστά-
πρόσφατη μελέτη από την Αυστραλία φάνηκε ότι η πι- σεις στις οποίες μπορούν να χορηγηθούν επί σιδηροπενί-
θανή αιτία της απώλειας αίματος από το γαστρεντερικό ας συμπληρώματα σιδήρου χωρίς περαιτέρω διερεύνηση.
αποκαλύφθηκε σε μόνο 4% των ασθενών παρά τις επα- Ταυτόχρονα όμως πρέπει να μπορούν να επιλέγουν τόσο
ναλαμβανόμενες ενδοσκοπήσεις59. ποιούς ασθενείς όσο και το είδος της γαστρεντερολογι-
Έτσι σε περιπτώσεις που παρά τη γαστροσκόπηση και κής διερεύνησης στο οποίο πρέπει να τους υποβάλλουν.
Iron deficiency anaimia
by Marianna Politou, Serena Valsami, Sotiria Kotsanti
Transfusion Service and Laboratory Haematology, Areteio University Hospital, Athens, Greece
Abstract: Iron deficiency (ID) is the predominant cause of anemia worldwide. The main causes of
IDA are a) the increased iron demand, b) the insufficient intake and c) the acute or chronic blood loss.
The conditions of increased iron demands, mainly pregnancy, infancy, blood donation, and athletics are
discussed in detail as they affect a high percentage of the population and necessitate special therapeutic
or preventive interventions. In addition an algorithm of the diagnostic approach of patients with IDA re-
lated to age and sex is analysed focusing on gastrointestinal tract evaluation.
292
Βιβλιογραφία
1. Camaschella C. Iron-deficiency anemia. N Engl J Med.
2015;372:1832-1843.
2. Kassebaum NJ, Jasrasaria R, Naghavi M, et al. A systematic
analysis of global anemia burden from 1990 to 2010. Blood.
2014;123:615-624.
3. Institute of Medicine. Food and Nutrition Board. Dietary
Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron,
Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum,
Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc: a Report of the Panel
on Micronutrients 2001.
4. Pasricha SR, Drakesmith H, Black J, Hipgrave D, Biggs
BA. Control of iron deficiency anemia in low- and middle-
income countries. Blood. 2013;121:2607-2617.
5. Galesloot TE, Vermeulen SH, Geurts-Moespot AJ, et al.
Serum hepcidin: reference ranges and biochemical correlates
in the general population. Blood. 2011;117:e218-225.
6. Mastrogiannaki M, Matak P, Peyssonnaux C. The gut in iron
homeostasis: role of HIF-2 under normal and pathological
conditions. Blood. 2013;122:885-892.
7. Traglia M, Girelli D, Biino G, et al. Association of HFE
and TMPRSS6 genetic variants with iron and erythrocyte
parameters is only in part dependent on serum hepcidin
concentrations. J Med Genet. 2011;48:629-634.
8. WHO. Serum ferritin concentrations for the assessment of
iron status and iron deficiency in populations. Geneva 2011.
9. Picciano MF. Pregnancy and lactation: physiological ad-
justments, nutritional requirements and the role of dietary
supplements. J Nutr. 2003;133:1997S-2002S.
10. McLean E, Cogswell M, Egli I, Wojdyla D, de Benoist
B. Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and
Mineral Nutrition Information System, 1993-2005. Public
Health Nutr. 2009;12:444-454.
11. Cao C, O’Brien KO. Pregnancy and iron homeostasis: an
update. Nutr Rev. 2013;71:35-51.
12. Bothwell TH. Iron requirements in pregnancy and strategies
to meet them. Am J Clin Nutr. 2000;72(Suppl. 1):257S-264S.
13. Chang S, Zeng L, Brouwer ID, Kok FJ, Yan H. Effect of iron
deficiency anemia in pregnancy on child mental development
in rural China. Pediatrics. 2013;131:2011-3513.
14. Milman N. Iron in pregnancy: How do we secure an appro-
priate iron status in the mother and child? Ann Nutr Metab.
2011;59:50-54.
15. Tran TD, Biggs BA, Tran T, et al. Impact on infants’ cognitive
development of antenatal exposure to iron deficiency disorder
and common mental disorders. PLoS One. 2013;8:e74876.
16. WHO. Guideline: Intermittent Iron and Folic Acid Supple-
mentation in Menstruating Women;. World Health Organiza-
tion: Geneva, Switzerland 2011.
17. WHO. Guideline: Daily Iron and Folic Acid Supplementation
in Pregnant Women. World Health Organization: Geneva,
Switzerland 2012.
18. Bhutta ZA, Ahmed T, Black RE, et al. What works? Inter-
ventions for maternal and child undernutrition and survival.
Lancet. 2008;371:417-40.
19. Bhutta ZA, Imdad A, Ramakrishnan U, Martorell R. Is it time
Μ. Πολίτου et al
to replace iron folate supplements in pregnancy with multiple
micronutrients? Paediatr Perinat Epidemiol. 2012;1:27-35.
20. Cantor AG, Bougatsos C, Dana T, Blazina I, McDonagh
M. Routine iron supplementation and screening for iron
deficiency anemia in pregnancy: a systematic review for
the u.s. Preventive services task force. Annals of Internal
Medicine. 2015;162:566-576.
21. Pavord S, Myers B, Robinson S, Allard S, Strong J, Op-
penheimer C. UK guidelines on the management of iron
deficiency in pregnancy. British Journal of Haematology.
2012;156:588-600.
22. Ziegler EE, Nelson SE, Jeter JM. Iron supplementation of
breastfed infants. Nutr Rev. 2011;69(Suppl 1):S71-S77.
23. Siddappa AM, Rao R, Long JD, Widness JA, Georgieff MK.
The assessment of newborn iron stores at birth: a review
of the literature and standards for ferritin concentrations.
Neonatology. 2007;92:73-82.
24. Saarinen UM, Siimes MA, Dallman PR. Iron absorption in
infants: high bioavailability of breast milk iron as indicated
by the extrinsic tag method of iron absorption and by the
concentration of serum ferritin. J Pediatr. 1977;91:36-39.
25. Berglund S, Westrup B, Domellof M. Iron supplements
reduce the risk of iron deficiency anemia in marginally low
birth weight infants. Pediatrics. 2010;126:2009-3624.
26. Hay G, Refsum H, Whitelaw A, Melbye EL, Haug E, Borch-
Iohnsen B. Predictors of serum ferritin and serum soluble
transferrin receptor in newborns and their associations
with iron status during the first 2y of life. Am J Clin Nutr.
2007;86:64-73.
27. Ozdemir H, Akman I, Demirel U, Coskun S, Bilgen H, Ozek
E. Iron deficiency anemia in late-preterm infants. Turk J
Pediatr. 2013;55:500-505.
28. Baker RD, Greer FR. Diagnosis and prevention of iron
deficiency and iron-deficiency anemia in infants and young
children (0-3 years of age). Pediatrics. 2010;126:1040-1050.
29. Ziegler EE, Nelson SE, Jeter JM. Iron stores of breastfed
infants during the first year of life. Nutrients. 2014;6:2023-
2034.
30. Lonnerdal B, Kelleher SL. Iron metabolism in infants and
children. Food Nutr Bull. 2007;28(4 Suppl):S491-499.
31. Domellof M, Braegger C, Campoy C, et al. Iron require-
ments of infants and toddlers. J Pediatr Gastroenterol Nutr.
2014;58:119-129.
32. Kazal LA, Jr. Prevention of iron deficiency in infants and
toddlers. Am Fam Physician. 2002;66:1217-1224.
33. Berglund S, Domellof M. Meeting iron needs for infants and
children. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17:267-272.
34. McDonald SJ, Middleton P, Dowswell T, Morris PS. Effect
of timing of umbilical cord clamping of term infants on
maternal and neonatal outcomes. Cochrane Database Syst
Rev. 2013;11:CD004074, doi: 10.1002/14651858.CD004074.
pud3.
35. McDonagh MS, Blazina I, Dana T, Cantor A, Bougatsos C.
Screening and routine supplementation for iron deficiency
anemia: a systematic review. Pediatrics. 2015;135:723-733.
36. Κeller A, Goldman M. Hemoglobin measurement and iron
status of blood donors. Blood Donor Health and Safety
Επίκτητη σιδηροπενική αναιμία
Bethesda, Maryland AABB Press 2009.
37. Klein H, Anstee D. Mollison’s Blood Transfusion in Clinical
Medicine. 11th ed: Blackwell Publishing Ltd.; 2005.
38. Moghadam AM, Natanzi MM, Djalali M, et al. Relationship
between blood donors’ iron status and their age, body mass
index and donation frequency. Sao Paulo Medical Journal
= Revista Paulista de Medicina. 2013;131:377-383.
39. Rigas AS, Sorensen CJ, Pedersen OB, et al. Predictors of
iron levels in 14,737 Danish blood donors: results from
the Danish Blood Donor Study. Transfusion. 2014;54(3 Pt
2):789-796.
40. Mast AE, Schlumpf KS, Wright DJ, et al. Hepcidin level
predicts hemoglobin concentration in individuals undergoing
repeated phlebotomy. Haematologica. 2013;98:1324-1330.
41. Radtke H, Tegtmeier J, Rocker L, Salama A, Kiesewetter H.
Daily doses of 20 mg of elemental iron compensate for iron
loss in regular blood donors: a randomized, double-blind,
placebo-controlled study. Transfusion. 2004;44:1427-1432.
42. Waldvogel S, Pedrazzini B, Vaucher P, et al. Clinical evalu-
ation of iron treatment efficiency among non-anemic but
iron-deficient female blood donors: a randomized controlled
trial. BMC Medicine. 2012;10:8.
43. Rosvik AS, Hervig T, Wentzel-Larsen T, Ulvik RJ. Effect
of iron supplementation on iron status during the first week
after blood donation. Vox Sanguinis. 2010;98(3 Pt 1):e249-
e256.
44. O’Meara A, Infanti L, Sigle J, Stern M, Buser A. Switch-
ing iron-deficient whole blood donors to plateletpheresis.
Transfusion. 2012;52:2183-2188.
45. Garza D, Shrier I, Kohl HW, 3rd, Ford P, Brown M, Matheson
GO. The clinical value of serum ferritin tests in endurance
athletes. Clinical journal of sport medicine: Official Journal
of the Canadian Academy of Sport Medicine. 1997;7:46-53.
46. Oscai LB, Williams BT, Hertig BA. Effect of exercise on
blood volume. Journal of Applied Physiology. 1968;24:622-
624.
47. Chatard JC, Mujika I, Guy C, Lacour JR. Anaemia and iron
deficiency in athletes. Practical recommendations for treat-
ment. Sports Medicine (Auckland, NZ). 1999;27:229-240.
48. Rowland TW. Iron deficiency in the young athlete. Pediatric
293
Clinics of North America. 1990;37:1153-1163.
49. Zoller H, Vogel W. Iron supplementation in athletes--first do
no harm. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif).
2004;20:615-619.
50. Rodenberg RE, Gustafson S. Iron as an ergogenic aid: ironclad
evidence? Current Sports Medicine Reports. 2007;6:258-264.
51. Nielsen P, Nachtigall D. Iron supplementation in athletes.
Current recommendations. Sports Medicine (Auckland, NZ).
1998;26:207-216.
52. Petroczi A, Naughton DP, Mazanov J, Holloway A, Bingham
J. Performance enhancement with supplements: incongruence
between rationale and practice. Journal of the International
Society of Sports Nutrition. 2007;4:19.
53. Jimenez K, Kulnigg-Dabsch S, Gasche C. Management of
Iron Deficiency Anemia Gastroenterology & Hepatology.
2015;11:241-250.
54. Looker AC, Dallman PR, Carroll MD, Gunter EW, Johnson
CL. Prevalence of iron deficiency in the United States.
JAMA. 1997;277:973-976.
55. Bini EJ, Micale PL, Weinshel EH. Evaluation of the gastro-
intestinal tract in premenopausal women with iron deficiency
anemia. Am J Med. 1998;105:281-286.
56. Green BT, Rockey DC. Gastrointestinal endoscopic evalua-
tion of premenopausal women with iron deficiency anemia.
Journal of Clinical Gastroenterology. 2004;38:104-109.
57. McCormick L, Stott DJ. Anaemia in elderly patients. Clinical
Medicine (London, England). 2007;7:501-504.
58. Rockey DC, Cello JP. Evaluation of the gastrointestinal
tract in patients with iron-deficiency anemia. N Engl J Med.
1993;329:1691-1695.
59. Gilbert D, O’Malley S, Selby W. Are repeat upper gastro-
intestinal endoscopy and colonoscopy necessary within
six months of capsule endoscopy in patients with obscure
gastrointestinal bleeding? Journal of Gastroenterology and
Hepatology. 2008;23:1806-1809.
60. Tee HP, Kaffes AJ. Non-small-bowel lesions encountered
during double-balloon enteroscopy performed for obscure
gastrointestinal bleeding. World Journal of Gastroenterology
(WJG). 2010;16:1885-1889.
 Αναιμία χρονίας νόσου: Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση 295

Aνασκόπηση νών ιδίως των πασχόντων από χρόνια νεφρική νόσο8,

συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια9 και νεοπλασματι-
ρέστερα κατανοητός ο ουσιαστικός ρόλος της εψιδίνης
στην παθοφυσιολογία της ΑΧΝ.
κές ασθένειες.10 Ωστόσο δεν έχει αποδειχθεί άμεση επί-
δραση της αναιμίας στη θνητότητα, και είναι πιο πιθανό Μεταβολισμός σιδήρου
η αναιμία να αντανακλά πιο βαριά ή πιο προχωρημένη
Η απορρόφηση του σιδήρου γίνεται στο δωδεκαδά-
υποκείμενη νόσο.10
Αναιμία χρονίας νόσου: Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση H ΑΧΝ είναι ουσιαστικά το αποτέλεσμα μιας προ-
κτυλο, όπου παρουσία του κυτοχρώματος b (cytB) ο σί-
δηρος ανάγεται από την τρισθενή στην δισθενή του μορφή
σαρμοστικής απάντησης του οργανισμού στη φλεγμονή
και μεταφέρεται στα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου
Κωνσταντίνα Παπαθανασίου, Ελευθερία Χατζημιχαήλ με σκοπό την άμυνα. Με ερέθισμα τη φλεγμονή, ο ορ-
μέσω του μεταφορέα δισθενών μετάλλων (DMT1) (Ει-
γανισμός προσπαθεί να περιορίσει τον διαθέσιμο σίδηρο
κόνα 1C). Εισέρχεται στο πλάσμα από τη μοναδική οδό
που κυκλοφορεί γιατί ο σίδηρος είναι τροφή για τους λοι-
Περίληψη: Η αναιμία χρονίας νόσου (ΑΧΝ) αποτελεί την συχνότερη μορφή αναιμίας που εμφανί- εξόδου του σιδήρου που διαθέτουν τα κύτταρα, τη φερ-
μώδεις παράγοντες.11 Ο ελαττωμένος σίδηρος στον ορό
ζεται σε νοσηλευόμενους ασθενείς και τη δεύτερη σε συχνότητα, μετά τη σιδηροπενική παγκοσμίως. ροπορτίνη. Ανάλογα με τις ανάγκες του οργανισμού ο σί-
περιορίζει ή αναστέλλει την ανάπτυξη των μικροοργα-
Τελευταία χρησιμοποιείται και ο όρος «αναιμία της φλεγμονής» καθώς αντανακλά καλύτερα την παθο- δηρος είτε αποθηκεύεται ως φερριτίνη ή εξέρχεται στην
νισμών για τους οποίους αποτελεί τροφή, όμως ταυτό-
φυσιολογία της ΑΧΝ. Η ΑΧΝ συνοδεύει πληθώρα παθολογικών καταστάσεων όπως οι οξείες και χρό- κυκλοφορία μέσω της φερροπορτίνης. Η φερροπορτίνη,
χρονα οδηγεί σε μειωμένη σύνθεση αιμοσφαιρίνης, (της
νιες λοιμώξεις, οι φλεγμονώδεις καταστάσεις, τα αυτοάνοσα νοσήματα όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, που είναι η μοναδική οδός εξόδου του σιδήρου από τα
οποίας αποτελεί βασικό συστατικό), και αναιμία.12,13 Η
οι νεοπλασίες (συμπαγείς όγκοι και αιματολογικές κακοήθειες), η χρόνια νεφρική νόσος κ.α. Πρόκειται κύτταρα είναι ταυτόχρονα και ο υποδοχέας της εψιδίνης.
παθοφυσιολογία ωστόσο της ΑΧΝ είναι περισσότερο πο-
για αναιμία ανοσιακά καθοδηγούμενη που προκύπτει από τη δράση κυτταροκινών και πρωτεϊνών οξείας Καθώς εξέρχεται οξειδώνεται από δισθενή σε τρισθενή
λύπλοκη και θα αναλυθεί παρακάτω, σε συνδυασμό με
φάσης, με κυριότερη την εψιδίνη. Οι κύριοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στην ΑΧΝ με τη δράση της σερουλοπλασμίνης και στη συνέχεια δε-
τους τρόπους αντιμετώπισής της, τόσο τους καθιερωμέ-
είναι οι εξής: α) οι διαταραχές στο μεταβολισμό του σιδήρου (μειωμένη διαθεσιμότητα), β) η ελαττω- σμεύεται στην τρασνφερρίνη.18,19
νους όσο και τους νεώτερους υπό μελέτη.
μένη παραγωγή της ερυθροποιητίνης και η αντίσταση των προβαθμίδων της ερυθροποίησης στη δράση
της ερυθροποιητίνης, γ) η ελαττωμένη ερυθροποίηση, δ) η βραχεία επιβίωση των ερυθροκυττάρων και Η εψιδίνη
ε) η αιμοφαγοκυττάρωση. Η διάγνωση της ΑΧΝ τίθεται εξ αποκλεισμού και θα πρέπει να διαφοροδια- Παθοφυσιολογία Η εψιδίνη παίζει καταλυτικό ρόλο στο μεταβολισμό
γνωστεί από άλλες αναιμίες. Η αναιμία είναι κατά βάση μέτριας βαρύτητας και δεν απαιτεί θεραπευτι- του σιδήρου. Είναι ένα μικρό πεπτίδιο 25 αμινοξέων
κές παρεμβάσεις. Θεραπεία απαιτείται όταν α. ο βαθμός της αναιμίας είναι σοβαρός με αποτέλεσμα να Η παθοφυσιολογία της ΑΧΝ είναι πολυπαραγοντική
που παράγεται στο ήπαρ και αποβάλλεται στα ούρα. Το
αυξάνεται ο καρδιαγγειακός κίνδυνος και να επηρεάζεται η ποιότητα ζωής του ασθενούς και β. σε μέ- και με ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Στα πλαίσια της ανοσιακής
υπεύθυνο γονίδιο για την παραγωγή της είναι το HAMP
τρια αναιμία όταν συνυπάρχει στεφανιαία νόσος, αναπνευστική νόσος, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και απάντησης του οργανισμού και κατόπιν διέγερσης των
(hepcidin antimicrobial peptide) που βρίσκεται στο χρω-
σε ηλικία άνω των 65 ετών. Η βάση για την αποτελεσματικότερη θεραπεία είναι η αντιμετώπιση του μονοκυττάρων και των Τ-λεμφοκυττάρων, κυτταροκίνες
μόσωμα 19. Κύτταρα – στόχοι της είναι τα κύτταρα της
υποκείμενου νοσήματος. Επιπλέον μέθοδοι αντιμετώπισης που χρησιμοποιούνται ευρέως σήμερα είναι και κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος (ΔΕΣ)
ψηκτροειδούς παρυφής του εντέρου, τα μακροφάγα του
οι μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών, η χρήση της ερυθροποιητίνης και η αποκατάσταση της λει- συμβάλλουν μέσα από διάφορα μονοπάτια στην παθογέ-
ΔΕΣ και τα ηπατοκύτταρα (Εικόνα 1Β και 1C). Συν-
τουργικής σιδηροπενίας. Την τελευταία δεκαετία, έχοντας κατανοήσει πληρέστερα την παθογένεια της νεση της ΑΧΝ1 (Εικόνα 1). Η αναιμία προκύπτει κυρί-
δέεται με τον υποδοχέα της, τη φερροπορτίνη, η οποία
ΑΧΝ ξεκίνησε η έρευνα και η ανάπτυξη νέων μορίων με κύριους εκπροσώπους τους ανταγωνιστές της ως από τη μειωμένη παραγωγή ερυθροκυττάρων από το
μετά τη σύνδεση με την εψιδίνη φωσφορυλιώνεται, εν-
εψιδίνης που στόχο έχουν να αποτελέσουν θεραπευτικές λύσεις στην ΑΧΝ. μυελό των οστών και κατά ένα μικρότερο ποσοστό από
δοκυτταρώνεται και τελικά αποδομείται.20 Έτσι ο σίδη-
τη βραχύτερη επιβίωσή τους (Εικόνα 1F).14,15 Οι κύριοι
Haema 2016; 7(3): 294-304 Copyright EAE ρος παραμένει παγιδευμένος στα κύτταρα (μακροφάγα
μηχανισμοί που εμπλέκονται είναι οι εξής: α) οι διαταρα-
και ηπατοκύτταρα) με αποτέλεσμα να αυξάνονται τα επί-
χές στο μεταβολισμό του σιδήρου (μειωμένη διαθεσιμό-
πεδα της φερριτίνης,21 ενώ αναστέλλεται και η εντερική
τητα), β) η ελαττωμένη παραγωγή της ερυθροποιητίνης
του απορρόφηση του αφού η εψιδίνη μπλοκάρει και τη
και η αντίσταση των προβαθμίδων της ερυθροποίησης
νης βαριάς νόσου που εκδηλώνεται εντός λίγων ημερών φερροπορτίνη των κυττάρων του εντερικού επιθηλίου.22
Εισαγωγή στην ερυθροποιητίνη, γ) η ελαττωμένη ερυθροποίηση,
Η σύνθεση της εψιδίνης επηρεάζεται από α. τα επίπε-
από την έναρξη της νόσου.4 δ) η βραχεία επιβίωση των ερυθροκυττάρων και ε) η αι-
Η αναιμία χρονίας νόσου (ΑΧΝ) αποτελεί την συ- δα σιδήρου του οργανισμού, β. την ερυθροποιητική δρα-
Η ΑΧΝ συνοδεύει πληθώρα παθολογικών καταστάσε- μοφαγοκυττάρωση. Δεν είναι ακόμα σαφής η συμβολή
χνότερη μορφή αναιμίας που εμφανίζεται σε νοσηλευ- στηριότητα του μυελού των οστών, γ. την περιεκτικότητα
ων όπως είναι οι οξείες λοιμώξεις (βακτηριακές, μυκητια- καθενός από αυτούς τους μηχανισμούς, στο τελικό απο-
όμενους ασθενείς και τη δεύτερη σε συχνότητα μετά τη του αίματος σε οξυγόνο μέσω της δράσης των πρωτεϊ-
σικές, ιογενείς), οι χρόνιες λοιμώξεις όπως η φυματίωση, τέλεσμα της εμφάνισης ΑΧΝ.
σιδηροπενική παγκοσμίως.1,2 Περιγράφηκε για πρώτη νών HIFs (hypoxia inducible factors) και δ. την παρουσία
η νόσος του HIV, οι ηπατίτιδες, η ενδοκαρδίτιδα, οι φλεγ-
φορά στη δεκαετία του 1930, ενώ το 1950 γίνεται ανα- φλεγμονωδών κυτταροκινών μέσω του σηματοδοτικού μο-
μονώδεις καταστάσεις όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα,
φορά στα χαρακτηριστικά της από τους Cartwight και νοπατιού Interleukin (IL)-6-JAK-STAT. 23-25 Η παραγωγή
ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και οι αγγειίτιδες, Α. Διαταραχή του μεταβολισμού του σιδήρου
Wintrobe.3 Την τελευταία δεκαετία χρησιμοποιείται και της εψιδίνης με βάση τα επίπεδα σιδήρου γίνεται μέσω
νεοπλασίες (συμπαγείς όγκοι και αιματολογικές κακοή-
ο όρος «αναιμία της φλεγμονής» που προσδιορίζει κα- Η ΑΧΝ χαρακτηρίζεται από μειωμένη απορρόφηση ρυθμιστικών μηχανισμών στους οποίους εμπλέκονται οι
θειες), η χρόνια νεφρική νόσος, η θρόμβωση, ο σακχα-
λύτερα την υποκείμενη παθοφυσιολογία της ΑΧΝ και του σιδήρου από το εντερικό επιθήλιο και από παγίδευσή υποδοχείς 2 της τρανσφερρίνης (TfR2) που λειτουργούν
ρώδης διαβήτης, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια,
συμπεριλαμβάνει την αναιμία της οξέως εγκατεστημέ- του στα μακροφάγα με αποτέλεσμα να μειώνεται ο σίδη- ως «αισθητήρες» του σιδήρου ορού και των BMP6 (bone
το γήρας και το σοβαρό τραύμα.1,5,6 Πρόκειται για αναι-
ρος που κυκλοφορεί στον ορό και να μην είναι επαρκής morphogenetic protein 6), HJV (hemojuvelin) και MT-
μία ανοσιακά καθοδηγούμενη, από τη δράση των κυττα-
Πανεπιστημιακή Αιματολογική Κλινική, ΠΓΝ Ιωαννίνων για τη σύνθεση της αιμοσφαιρίνης (Hb).16,17 Τον κυριό- 2 (matriptase-2) που λειτουργούν ως «αισθητήρες» του
ροκινών και των πρωτεϊνών οξείας φάσης, με κυριότερη
Συγγραφέας υπεύθυνος για επικοινωνία: Ελευθερία Χατζημιχαήλ, Πανε- τερο ρόλο στις διαδικασίες ομοιοστασίας του σιδήρου ενδοκυττάριου σιδήρου. Η σύνδεση της BMP6 με τους
πιστημιακή Αιματολογική Κλινική, ΠΓΝ Ιωαννίνων, Λ. Στ. Νιάρχου, την εψιδίνη.7
παίζει η εψιδίνη. Θα περιγραφούν συνοπτικά οι βασικές υποδοχείς BMPR1 και BMPR2 στην επιφάνεια του ηπα-
45 500 Ιωάννινα, e-mail: ehatzim@cc.uoi.gr Η ΑΧΝ σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα των ασθε-
αρχές του μεταβολισμού του σιδήρου ώστε να γίνει πλη- τοκυττάρου ενεργοποιεί τη φωσφορυλίωση του καταρ-
296 Κ. Παπαθανασίου και Ε. Χατζημιχαήλ Αναιμία χρονίας νόσου: Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση 297

Εικόνα 2. Σηματοδοτικά μονοπάτια που οδηγούν σε αύξηση της παραγωγής της εψιδίνης στο ηπατοκύτταρο. Α. Η παραγωγή
της εψιδίνης με βάση τα επίπεδα σιδήρου γίνεται μέσω ρυθμιστικών μηχανισμών στους οποίους εμπλέκεται η BMP6. Η σύνδε-
Εικόνα 1. Παθοφυσιολογία της αναιμίας χρονίας νόσου. A. Το αρχικό ερέθισμα είναι μια φλεγμονώδης αντίδραση που μέσω της ση της BMP6 με τους υποδοχείς BMPR1 και BMPR2 στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου ενεργοποιεί τη φωσφορυλίωση του κα-
διέγερσης και ενεργοποίησης των μονοκυττάρων και των Τ-λεμφοκυττάρων οδηγεί στην έκκριση κυτταροκινών (TNFα, IFNγ, IL- ταρράκτη SMAD. Το σύμπλεγμα μεταφέρεται στον πυρήνα όπου ενεργοποιεί τον υποκινητή του γονιδίου HAMP οδηγώντας σε
6, IL-1β). B. Οι κυτταροκίνες, και κυρίως η IL-6, διεγείρουν την παραγωγή της εψιδίνης από το ηπατοκύτταρο. C. Η απορρόφη- σύνθεση της εψιδίνης. Η HJV είναι συν-υποδοχέας της BMP6, απαραίτητος για τη δράση της. Β. Η φλεγμονή ως αρχικό ερέθισμα
ση του σιδήρου από τις τροφές γίνεται στο δωδεκαδάκτυλο. Παρουσία του κυτοχρώματος b (cytB) ανάγεται από την τρισθενή οδηγεί στην έκκριση κυτταροκινών όπως η IL-1 και η IL-6. H IL-6 ενώνεται με τον υποδοχέα της (IL-6R) με αποτέλεσμα τη φω-
στην δισθενή του μορφή και έπειτα μεταφέρεται στα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου μέσω του μεταφορέα δισθενών μετάλ- σφορυλίωση και την ενεργοποίηση των JAKs. Η ενεργοποίηση των JAKs οδηγεί σε φωσφορυλίωση και διμερισμό του STAT3. Το
λων (DMT1) . Οξειδώνεται ξανά στην τρισθενή του μορφή από την ηφαιστίνη για να εξέλθει στο πλάσμα από τη μοναδική οδό σύμπλεγμα εισέρχεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί το γονίδιο HAMP οδηγώντας σε σύνθεση της εψιδίνης (IL-6: intereleukin-6,
εξόδου του σιδήρου που διαθέτουν τα κύτταρα, τη φερροπορτίνη. Στα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου η εψιδίνη μπλοκάρει IL-1: intereleukin-1, IL-6R: Il-6 receptor, JAKs: janus kinases, P: phosphorylation, BMP6: bone morphogenetic protein 6, BMPR
τη φερροπορτίνη. Αυξημένα επίπεδα εψιδίνης λόγω της φλεγμονής οδηγούν σε μειωμένη απελευθέρωση σιδήρου στο πλά- 1/2: bone morphogenetic receptor 1 and 2, HJV: hemojuvelin, R-SMADs: receptor regulated SMADs, STAT3-RE: STAT3 respon-
σμα. D. Τα μακροφάγα μέσω της φαγοκυττάρωσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων εξασφαλίζουν σίδηρο ο οποίος χρησιμοποιεί- sive elements, BMP-RE: BMP responsive elements, HAMP: hepcidin antimicrobial peptide gene, chr19q23: chromosome 19q23).
ται από τα μιτοχόνδρια για την πρωτεϊνοσύνθεση. Ανάλογα με τις ανάγκες του οργανισμού είτε αποθηκεύεται ως φερριτίνη ή
εξέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος μέσω της φερροπορτίνης. Η φερροπορτίνη, που είναι η μοναδική οδός εξόδου του σι-
δήρου από τα κύτταρα είναι ταυτόχρονα και ο υποδοχέας της εψιδίνης. Αυξημένα επίπεδα εψιδίνης λόγω της φλεγμονής οδη- ερέθισμα για την παραγωγή της εψιδίνης, μέσω της IL-6 σε συνθήκες φλεγμονής διαδραματίζουν το ρόλο τους σε
γούν σε παγίδευση του σιδήρου στα μακροφάγα και μειωμένη απελευθέρωση του στο πλάσμα. F. Η μειωμένη διαθεσιμότητα κυρίως και του σηματοδοτικού μονοπατιού JAK-STAT διάφορα επίπεδα της ομοιοστασίας του σιδήρου. Η IL-
του σιδήρου, λόγω της μειωμένης απορρόφησης και της παγίδευσής του στα μακροφάγα, οδηγεί σε μειωμένη ερυθροποίηση.
(Εικόνα 1A και 1Β).26,27 Σε εθελοντές δύο ώρες μετά την 1α, η IL-1β, η ιντερφερόνη (IFN)-γ αυξάνουν τα επίπε-
Επιπλέον, κυτταροκίνες, όπως ο TNF-α και η IFN-γ, επηρεάζουν άμεσα την ερυθροποίηση αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό
των προβαθμίδων της ερυθράς σειράς, αυξάνοντας την απόπτωση τους και μειώνοντας την έκφραση των υποδοχέων της ερυ-
ενδοφλέβια έγχυση IL-6 παρατηρήθηκε 5 έως 7 φορές αύ- δα της εψιδίνης in vitro μέσω της BMP-SMAD οδού.29
θροποιητίνης. Ε. Κυτταροκίνες, όπως η IL-1 και o TNF-a οδηγούν σε μειωμένη παραγωγή ερυθροποιητίνης από το νεφρό. G. Οι ξηση στα επίπεδα της εψιδίνης των ούρων,1 ενώ ποντίκια Η IFN-γ και ο tumor necrosis factor (TNF)-α αυξάνουν
κυτταροκίνες μπορεί επίσης να επηρεάζουν την επιβίωση των κυκλοφορούντων ερυθρών αιμοσφαιρίων και αυτό να διεγείρει στα οποία έλειπε η IL-6 δεν μπορούσαν να παράγουν εψι- την έκφραση του DMT1 με αποτέλεσμα να αυξάνονται
την αιμοφαγοκυττάρωση τους από τα μακροφάγα του σπληνός. (TNFα: tumor necrosis alpha, IFNγ: interferon gamma, IL-6: in- δίνη μετά από φλεγμονώδη διέγερση.26 Κατά τη φλεγμο- τα επίπεδα του ενδοκυττάριου σιδήρου και να μειώνο-
terleukin-6, IL-1β: interleukin-1 beta, DMT-1: divalent metal transporter-1, cytB: κυτόχρωμα Β, Epo: erythropoietin). νή λοιπόν παράγεται IL-6, συνδέεται στον υποδοχέα της νται στον ορό.17
στο ηπατοκύτταρο και μέσω του JAK-STAT σηματοδοτι-
κού μονοπατιού διεγείρεται η έκφραση του γονιδίου της
ράκτη SMAD και τη μεταγραφή του γονιδίου HAMP της της εψιδίνης. Το σηματοδοτικό μονοπάτι BMP6-SMAD εψιδίνης (Εικόνα 2). Φαίνεται πάντως να υπάρχει αλλη- Β. Ελαττωμένη παραγωγή
εψιδίνης (Εικόνα 2). Η πρωτεΐνη BMP6 αυξάνεται όταν αποτελεί και στόχο θεραπευτικής παρέμβασης. Η ΑΧΝ λεπίδραση μεταξύ των BMP-SMAD και JAK-STAT ση-
υπάρχει υπερεπάρκεια σιδήρου και αναστέλλεται σε πε- συνδέεται πάντα με ένα υποκείμενο νόσημα που είναι κά- της ερυθροποιητίνης ή αντίσταση
ματοδοτικών μονοπατιών αφού έχει παρατηρηθεί ότι η
ρίπτωση χαμηλών αποθηκών του. Η MT-2 κατακερμα- ποια φλεγμονώδης αντίδραση. Η φλεγμονώδης αντίδρα- IL-6 δεν οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της εψιδίνης σε στη δράση της
τίζει την HJV και συνεπώς εμποδίζει την επίδραση του ση που μπορεί να είναι μια φλεγμονή (οξεία ή χρόνια), ποντίκια στα οποία είχε ανασταλεί η BMP-SMAD σημα- Όπως είναι γνωστό όταν πέφτει η τιμή της αιμοσφαι-
συμπλέγματος BMP6-SMAD στην επαγωγή του γονιδίου ένα αυτοάνοσο νόσημα, ή μια κακοήθεια, λειτουργείσαν τοδοτική οδός.28 Εκτός της IL-6 και άλλες κυτταροκίνες ρίνης αντιρροπιστικά αυξάνονται τα επίπεδα της ερυ-
298
θροποιητίνης. Το ίδιο ισχύει και στην ΑΧΝ, μόνο που η
αύξηση της ερυθροποιητίνης στην περίπτωση αυτή εί-
ναι μικρότερη από την αντίστοιχη αύξηση για τον ίδιο
βαθμό αναιμίας σε άλλες μορφές αναιμίας, όπως η σι-
δηροπενική.16 Η ερυθροποιητίνη δηλαδή αυξάνεται μεν,
αλλά όχι στο βαθμό που θα αναμενόταν για την τιμή της
αιμοσφαιρίνης (Εικόνα 1Ε). Παρ’ όλα αυτά σε ασθενείς
με αυτοάνοσα νοσήματα, όπως η νεανική ρευματοειδής
αρθρίτιδα και σε παιδιά με καρκίνο, ο κανόνας δεν ισχύ-
ει,30,31 υποδηλώνοντας ότι τα επίπεδα της ενδογενούς ερυ-
θροποιητίνης ποικίλουν ανάλογα και με το υποκείμενο
νόσημα και πιθανώς εξαρτώνται και από άλλους παρά-
γοντες. Για την ελαττωμένη παραγωγή ερυθροποιητίνης
πρωτεύοντα ρόλο παίζουν και πάλι κυτταροκίνες. Η IL-1
και ο TNF-α άμεσα αναστέλλουν την έκφραση της ερυ-
θροποιητίνης in vitro,32 ενώ και in vivo, σε περιβάλλον
φλεγμονής μειώνεται η παραγωγή ερυθροποιητίνης από
τους νεφρούς.33 Ιn vitro επί παρουσίας υψηλών συγκε-
ντρώσεων IFN-γ και TNF-α, απαιτούνται μεγαλύτερες
ποσότητες ερυθροποιητίνης για το σχηματισμό αποικι-
ών CFU-E.34 Ένας άλλος μηχανισμός μέσω του οποίου ο
μυελός των οστών αντιστέκεται στη δράση της ερυθρο-
ποιητίνης είναι η μειωμένη έκφραση των υποδοχέων της
ερυθροποιητίνης στα προγονικά κύτταρα λόγω και πάλι
της δράσης των φλεγμονωδών κυτταροκινών.1
Γ. Αναστολή Ερυθροποίησης
Οι κυτταροκίνες επηρεάζουν άμεσα την ερυθροποί-
ηση αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των προβαθ-
μίδων της ερυθράς σειράς.14 Ειδικά οι προφλεγμονώδεις
κυτταροκίνες, όπως ο TNF-α και η IFN-γ μπλοκάρουν
τη δημιουργία αποικιών των BFU-e και CFE-e. Ειδικά η
IFN-γ φαίνεται να είναι ο πιο ισχυρός αναστολέας της ερυ-
θροποίησης, αναστέλλοντας άμεσα τον πολλαπλασιασμό
των CFU-e.14,35 Αυτό αντανακλάται και στην ανάστροφη
σχέσητων επιπέδων IFN-γ, προς τα επίπεδα αιμοσφαιρί-
νης και δίκτυο ερυθροκυττάρων.36 Υπάρχουν ενδείξεις
ότι οι κυτταροκίνες μπορεί να αλληλεπιδρούν και με το
σχηματισμό ή και τη λειτουργία διαφόρων άλλων κεντρι-
κών αυξητικών παραγόντων της ερυθροποίησης, όπως η
ερυθροποιητίνη και ο stem cell factor.
Επιπλέον, η παγίδευση του σιδήρου στα μακροφά-
γα του ΔΕΣ και η μειωμένη απορρόφησή του έχουν σαν
αποτέλεσμα να μην είναι διαθέσιμος για την ερυθροποί-
ηση, η οποία έτσι περιορίζεται.
Δ. Μικρότερη διάρκεια ζωής των ερυθρών
αιμοσφαιρίων
Παρά το γεγονός ότι ερυθροποιητίνη στην ΑΧΝ αυ-
ξάνεται, σε αναλογικά μικρότερο βαθμό για το βαθμό
της αναιμίας, δεν παρατηρείται αντίστοιχη αύξηση στην
Κ. Παπαθανασίου και Ε. Χατζημιχαήλ
ερυθροποίηση. Αυτό αποδόθηκε αρχικά στην αυξημένη
απόπτωση των ερυθροκυτταρικών προβαθμίδων εντός του
μυελού των οστών, κυρίως μέσω της δράσης των φλεγ-
μονωδών κυτταροκινών.1,32 Μελέτες έδειξαν ήδη από την
δεκαετία του 1960, πως όταν μεταγγιστούν ερυθρά από
υγιή δότη σε λήπτη με συνθήκες φλεγμονής αυτά ζουν
λιγότερο, από τα ερυθρά που μεταγγίζονται από δότη με
φλεγμονή σε υγιή λήπτη.3 Αυτό σημαίνει πως η φλεγμο-
νή επάγει την πρώιμη απόπτωση του ερυθροκυττάρου.
Υπάρχουν επιπλέον ενδείξεις ότι οι κυτταροκίνες μπο-
ρεί να επηρεάζουν την επιβίωση των κυκλοφορούντων
ερυθρών αιμοσφαιρίων και να διεγείρουν και την αιμο-
φαγοκυττάρωση τους από τα μακροφάγα (Εικόνα 1G).
Μελέτη, όπου σε ποντίκια δημιουργήθηκε περιβάλλον
φλεγμονής με τη χορήγηση TNF-α, έδειξε μείωση του
χρόνου ημίσειας ζωής των ερυθροκυττάρων, μειωμένα
επίπεδα σιδήρου στον ορό και αναιμία, ενώ σε ένα άλλο
πειραματικό μοντέλο η παραγωγή IFN-γ από Τ λεμφοκύτ-
ταρα οδήγησε επίσης σε αναστολή της ερυθροποίησης και
μειωμένο χρόνο ημίσειας ζωή των ερυθροκυττάρων. 37,38
Ε. Αιμοφαγοκυττάρωση
Ο αριθμός των κυκλοφορούντων ερυθροκυττάρων
μπορεί επίσης να επηρεαστεί από την αιμοφαγοκυττά-
ρωση, μια φυσιολογική διαδικασία απομάκρυνσης από
την κυκλοφορία των γηρασμένων ερυθρών. Σε καταστά-
σεις φλεγμονής η αιμοφαγοκυττάρωση είναι πιο έντονη
λόγω των κυκλοφορούντων κυτταροκινών, των ενδοτο-
ξινών και του σχηματισμού ελευθέρων ριζών. Τουλάχι-
στον in vitro, η φαγοκυττάρωση φαίνεται να ευοδώνεται
από την παρουσία του TNF-α (Εικόνα 1G).39
Διάγνωση
Η ΑΧΝ είναι μια ορθόχρωμη ορθοκυτταρική αναι-
μία, που σε ποσοστό μικρότερο (<25%) μπορεί είναι υπό-
χρωμη και μικροκυτταρική. Ο βαθμός της αναιμίας στην
AXN ποικίλει. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν μέ-
τριου βαθμού αναιμία με τιμή Ηb μεταξύ 10 με 11g/dl
ενώ στο 20% των περιπτώσεων η αναιμία είναι πιο βαριά
με τιμή Ηb <8 g/dl.40 Ο απόλυτος αριθμός των δικτυοε-
ρυθροκυττάρων συνήθως δεν ξεπερνά τα 25000/μL γε-
γονός που αντανακλά την ελαττωμένη ερυθροποίηση σε
περιβάλλον φλεγμονής.41 Την αναιμία συχνά συνοδεύει
η αύξηση των κυτταροκινών και των δεικτών φλεγμονής
όπως είναι η ΤΚΕ, η CRP, το ινωδογόνο και η φερριτίνη.
Η διάγνωση της ΑΧΝ τίθεται εξ αποκλεισμού και θα
πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί από άλλες αναιμίες. Η δια-
φορική διάγνωση από τη σιδηροπενική αναιμία δεν είναι
εύκολη καθώς συχνά συνυπάρχει και στις δύο σιδηροπε-
νία στον ορό. Η βασική διαφορά είναι ότι στην ΑΧΝ ο
σίδηρος υπάρχει, αλλά βρίσκεται παγιδευμένος στα μα-
Αναιμία χρονίας νόσου: Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση
κροφάγα, ενώ στην σιδηροπενική αναιμία τα αποθέμα-
τα του σιδήρου είναι εξαντλημένα. Ο προσδιορισμός των
επιπέδων φερριτίνης είναι χρήσιμος μόνο όταν αυτά είναι
πολύ χαμηλά οπότε και υποδηλώνουν σιδηροπενία.42,43
Αντίθετα όταν η φερριτίνη είναι φυσιολογική ή αυξημέ-
νη δεν είναι δυνατόν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα
καθώς η φερριτίνη είναι και πρωτεΐνη οξείας φάσης που
αυξάνεται σε καταστάσεις φλεγμονής. Ανάλογα αυξημέ-
να επίπεδα παρατηρούνται και σε παθήσεις του ηπατικού
και του σπληνικού παρεγχύματος στις οποίες απελευθε-
ρώνονται μεγάλες ποσότητες φερριτίνης που δεν αντι-
κατοπτρίζουν τα πραγματικά αποθέματα σιδήρου.44 Ο
σίδηρος που κυκλοφορεί στον ορό είναι ελαττωμένος
και στις δύο μορφές αναιμίας. Όμως τα αποθέματα του
σιδήρου είναι αυξημένα στην ΑΧΝ. Η τρανφερρίνη ή η
ολική σιδηροδεσμευτική ικανότητα (TIBC) είναι αντι-
στρόφως ανάλογη των αποθεμάτων του σιδήρου. Συνε-
πώς, η TIBC είναι αυξημένη στη σιδηροπενική αναιμία
και ελαττωμένη στην ΑΧΝ. Ο κορεσμός της τρανσφερρί-
νης ισοδυναμεί με το πηλίκο του σιδήρου του ορού προς
την TIBC (Fe ορού/TIBC). Επειδή και στις δύο μορφές
αναιμίας ο αριθμητής (δηλαδή ο σίδηρος του ορού) εί-
ναι χαμηλός, ο κορεσμός της τρανσφερρίνης είναι μειω-
μένος και στις δύο περιπτώσεις, αλλά περισσότερο εκεί
που μεγαλώνει ο παρονομαστής δηλαδή στη σιδηροπε-
νική αναιμία (<20%).
Ένας αξιόπιστος δείκτης που αντανακλά τα επίπεδα
του συνολικού σιδήρου του οργανισμού είναι οι διαλυτοί
υποδοχείς της τρανσφερρίνης (sTfR). Οι sTfR αυξάνο-
νται στη σιδηροπενική αναιμία που ο συνολικός σίδηρος
είναι περιορισμένος.45 Στην ΑΧΝ παραμένουν σε φυσιο-
λογικά επίπεδα γιατί τα αποθέματα σιδήρου είναι επαρκή
παρά το γεγονός ότι η έκφρασή τους αναστέλλεται από
τις φλεγμονώδεις κυτταροκίνες.46 Η μέτρηση των sTfR
δε χρησιμοποιείται, προτείνεται ωστόσο ο προσδιορι-
σμός του λόγου των sTfR προς τον δεκαδικό λογάριθμο
της φερριτίνης του ορού (sTfR/logFer).47 Τιμές του λό-
γου μικρότερες του 1 ανευρίσκονται στην ΑΧΝ, ενώ τι-
μές μεγαλύτερες του 2 αποκαλύπτουν ένδεια σιδήρου.12,45
Όπως είναι λογικό, σημαντική βοήθεια θα μπορούσε να
προσφέρει η μέτρηση των επιπέδων της εψιδίνης. Παρά
τις προσπάθειες, δεν υπάρχει ακόμα προτυποποιημένη
μέθοδος για τον ακριβή προσδιορισμό της. Υπό μελέτη
είναι τεχνικές όπως φασματομετρία μάζας ή ELISA στον
ορό και τα ούρα.48 Συγκριτικές μελέτες των διαφόρων τε-
χνικών που εφαρμόζονται έδειξαν σημαντικές αποκλίσεις
στις απόλυτες τιμές, αλλά καλή συσχέτιση.49 Ανέκυψαν
επίσης και θέματα ερμηνείας των αποτελεσμάτων καθώς
τα επίπεδα της εψιδίνης μεταβάλλονταν κατά τρόπο ευ-
αίσθητο τόσο κατά τη διάρκεια της ημέρας (χαμηλή τιμή
το πρωί, υψηλότερη το απόγευμα), όσο και ανάλογα με
την περιεκτικότητα της τροφής σε σίδηρο.48,49
Συμπερασματικά, η ΑΧΝ παραμένει μια διάγνωση
εξαποκλεισμού που βασίζεται (με τρόπο μη παθογνω-
299
μονικό) σε πληθώρα κλινικοεργαστηριακών ευρημάτων.
Σε κάθε περίπτωση πάντως είναι απαραίτητη η παρουσία
και η διάγνωση υποκειμένου νοσήματος που να εκλύει
το φλεγμονώδες ερέθισμα για την ΑΧΝ
Θεραπεία
Η αναιμία που συνοδεύει την ΑΧΝ είναι συνήθως μέ-
τριας βαρύτητας και δεν απαιτεί θεραπευτικές παρεμβά-
σεις. Ενισχυτική αυτής της θέσεως είναι η άποψη ότι η
ΑΧΝ είναι μια βιολογικά προσαρμοστική απάντηση του
οργανισμού που ενδεχομένως είναι «ωφέλιμη» και η δι-
όρθωσή της δεν οδηγεί πάντα σε βελτίωση της επιβίω-
σης.50 Η προτεινόμενη βασική θεραπεία της ΑΧΝ είναι
η αντιμετώπιση του υποκείμενου νοσήματος. Ορισμέ-
νες φορές όμως η αναιμία είναι σοβαρή και επηρεάζει τη
λειτουργική ικανότητα και τη ποιότητα ζωής των ασθε-
νών, ενώ συνοδεύει νοσήματα που είναι χρόνια και ανί-
ατα. Θεραπεία απαιτείται όταν α. ο βαθμός της αναιμίας
γίνεται σοβαρός με αποτέλεσμα να αυξάνεται ο καρδι-
αγγειακός κίνδυνος και να επηρεάζεται η ποιότητα ζωής
του ασθενούς και β.σε μέτρια αναιμία όταν συνυπάρχει
στεφανιαία νόσος, αναπνευστική νόσος, χρόνια νεφρική
ανεπάρκεια και σε ηλικία άνω των 65 ετών.51
Σήμερα για τη θεραπεία της ΑΧΝ χρησιμοποιούνται
ευρέως οι μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών, η χορή-
γηση της ερυθροποιητίνης και η αποκατάσταση της λει-
τουργικής σιδηροπενίας. Παράλληλα αναπτύσσονται και
δοκιμάζονται κλινικά νέα στοχευμένα μόρια.
Μεταγγίσεις αίματος
Η μετάγγιση αίματος με συμπυκνωμένα ερυθρά απο-
τελεί τον πιο άμεσο και αποτελεσματικό τρόπο διόρθω-
σης της αναιμίας, η οποία συνοδεύεται δυνητικά από
παρενέργειες όπως είναι η αλλοανοσοποίηση, η μετάδο-
ση λοιμογόνων παραγόντων και η υπερφόρτωση με σί-
δηρο.1 Γι’ αυτό η αλόγιστη χρήση πρέπει να αποφεύγεται.
Οι μεταγγίσεις έχουν συσχετισθεί με βελτίωση της επι-
βίωσης ασθενών με έμφραγμα του μυοκαρδίου, αλλά με
χειρότερη πρόγνωση των υπόλοιπων ασθενών σε κρίσι-
μη κατάσταση.52,53 Μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέ-
τη έδειξε επίσης αυξημένη θνητότητα στην ομάδα των
ασθενών που μεταγγίζονταν όταν η τιμή της αιμοσφαιρί-
νης έπεφτε κάτω από 10 g/dL συγκριτικά με την ομάδα
εκείνη των ασθενών που μεταγγίζονταν πιο συντηρητι-
κά όταν η τιμή της αιμοσφαιρίνης έπεφτε κάτω από τα 8
g/d.54 Άλλες δύο μεγάλες μελέτες παρατήρησης έδειξαν
αυξημένη θνητότητα στις ομάδες των ασθενών που με-
ταγγίζονταν τακτικότερα.55 Συνεπώς η μετάγγιση αίμα-
τος παραμένει μια άμεση και αποτελεσματική θεραπεία
της ΑΧΝ. Λόγω της ελλείψεως αίματος και κυρίως λό-
γω των παρενεργειών των μεταγγίσεων, η χορήγηση αί-
300
ματος σε ασθενείς με ΑΧΝ πρέπει να γίνεται με φειδώ.
Η χρήση της ερυθροποιητίνης
Η παρατήρηση ότι στην ΑΧΝ μειώνεται η σύνθεση
της ενδογενούς ερυθροποιητίνης αναλογικά με τον βαθ-
μό της αναιμίας,οδήγησε στη σκέψη χορήγησης της ανα-
συνδυασμένης ανθρώπινης ερυθροποιητίνης (rHuEpo)
για αύξηση των επιπέδων της ερυθροποιητίνης που θα
οδηγούσε στην εξουδετέρωση της αντίστασης των ερυ-
θροκυτταρικών προβαθμίδων και μείωση του αριθμού
των μεταγγίσεων.56 Ασθενείς με κακοήθη (μη μυελοει-
δή) νεοπλάσματα σε χημειοθεραπεία,57 με ρευματοειδή
αρθρίτιδα58 ή με HIV λοίμωξη με επίπεδα ερυθροποιη-
τίνης ορού <500 mU/ml μπορεί να ανταποκριθούν.59 Η
δόση της rHuEpo είναι αρχικά 100 με 150 units/kg sc 3
φορές την εβδομάδα. Οι ασθενείς που θα ανταποκριθούν
θα εμφανίσουν αύξηση της Hb τουλάχιστον κατά 0.5 g/
dl μετά από 2 με 4 εβδομάδες αγωγής.60 Εφόσον δεν πα-
ρατηρηθεί απόκριση μετά από 6 με 8 εβδομάδες, η δόση
αυξάνεται σε 300 units/kg 3 φορές την εβδομάδα. Εάν δεν
παρατηρηθεί απόκριση μετά από 12 εβδομάδες η αγωγή
διακόπτεται.60,61 Οι περισσότεροι ιατροί χρησιμοποιούν
rHuEpo σε δόση 30.000 με 40.000 units sc εβδομαδιαί-
ως, δόση που ισοδυναμεί με 140 με 190 U/kg 3 φορές
την εβδομάδα για έναν ασθενή 70 kg. Η δόση μπορεί να
αυξηθεί σε 60.000 units εάν δεν υπάρχει απόκριση (αύ-
ξηση Hb <1 g/dl) στις 4 εβδομάδες.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της rHuEpo σε ασθενείς
με ΑΧΝ δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς, Υπάρχουν όμως
δεδομένα για τη χρήση της rHuEpo σε ασθενείς με νεο-
πλασίες και την αύξηση του θρομβοεμβολικού κινδύνου.62
Με βάση αυτά τα δεδομένα, όταν η τιμή της αιμοσφαιρί-
νης φτάσει τα 12 g/dl η χορήγηση της rHuEpo θα πρέπει
να διακόπτεται ώστε να μειωθεί ο κίνδυνος εμφάνισης
θρομβοεμβολικού επεισοδίου.63
Χορήγηση σιδήρου
Σε ασθενείς με ΑΧΝ και χρόνιες λοιμώξεις ή καρκί-
νο, η μεμονωμένη χορήγηση σιδήρου θα πρέπει να απο-
φεύγεται. Σίδηρος χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν
rHuEpo με στόχο η φερριτίνη ορού να είναι ≥100 ng/ml
και ο κορεσμός τρανσφερρίνης ≥20%. Επειδή η απορρό-
φηση του από του στόματος σιδήρου είναι μειωμένη στους
ασθενείς με ΑΧΝ, κυρίως λόγω των αυξημένων επιπέ-
δων εψιδίνης, η χορήγηση σιδήρου γίνεται ενδοφλεβίως.64
Νέοι στόχοι – Νέοι θεραπευτικοί παράγοντες
Ανταγωνιστές εψιδίνης
Την τελευταία δεκαετία, με τη πληρέστερη κατανό-
Κ. Παπαθανασίου και Ε. Χατζημιχαήλ
ηση της παθογένειας της ΑΧΝ ξεκίνησε η έρευνα για
ανάπτυξη νέων μορίων για πιο αποτελεσματικές θερα-
πευτικές λύσεις. Με δεδομένο ότι τα αυξημένα επίπεδα
εψιδίνης έχουν σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της
ΑΧΝ η έρευνα άρχισε να επικεντρώνεται σε θεραπείες
μείωσης της δράσης της εψιδίνης. Μειωμένη δράση εψι-
δίνης μπορεί να επιτευχθεί στοχεύοντας στα σηματοδο-
τικά μονοπάτια της παραγωγής της, στο mRNA της και
στο ίδιο το πεπτίδιο. Επιπλέον γίνονται προσπάθειες να
αποφευχθεί η σύνδεση της εψιδίνης με τη φερροπορτίνη
ή να αυξηθεί η παραγωγή της φερροπορτίνης. Οι κύρι-
οι παράγοντες που βρίσκονται σε ανάπτυξη αναγράφο-
νται στον Πίνακας 1.
Ανταγωνιστές εψιδίνης τάξης I: Μείωση
της παραγωγής εψιδίνης
Το σηματοδοτικό μονοπάτι BMP παίζει σημαντικό
ρόλο στη διέγερση της μεταγραφής της εψιδίνης, και η
παγίδευση των συνδετών του BMP μονοπατιού θα μπο-
ρούσε να οδηγήσει σε μείωση της παραγωγής εψιδίνης.
H ηπαρίνη, μια γλυκοζαμινογλυκάνη που χρησιμοποιεί-
ται ευρέως ως αντιπηκτικό, είναι γνωστό ότι αναστέλλει
τη σύνδεση BMP-2 με τον υποδοχέα BMP.65 Σε κυτταρι-
κές σειρές και σε ποντίκια μειώνει την παραγωγή εψιδί-
νης,66 και σε ανθρώπους στους οποίους χορηγήθηκε για
την πρόληψη της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης, παρατη-
ρήθηκε μείωση των επιπέδων της εψιδίνης στον ορό κατά
80-85%, σε 2-5 μέρες από την έναρξη αγωγής με ταυτό-
χρονη αύξηση των επιπέδων σιδήρου και του κορεσμού
της τρανσφερρίνης σε όλους τους ασθενείς. Αν και το προ-
φίλ ασφάλειας της ηπαρίνης είναι γνωστό, η αντιπηκτική
της ιδιότητα εμποδίζει την εξάπλωση της χρήσης της σε
νοσήματα που σχετίζονται με διαταραχές του μεταβολι-
σμού του σιδήρου. Έτσι, οι Poli και συν,66 πρόσφατα δη-
μιούργησαν ηπαρίνες χωρίς αντιπηκτική δραστηριότητα
με διατήρηση όμως της τροποποιητικής δράσης έναντι
των BMPs πετυχαίνοντας καταστολή της εψιδίνης τόσο
in vitro όσο και in vivo σε ποντίκια.66
Αναστολή της σηματοδότησης των BMP υποδοχέ-
ων τύπου Ι με μικρά μόρια φάνηκε επίσης να βελτιώ-
νει αναιμίες με περιορισμένη διαθεσιμότητα σιδήρου.
Σε φάση κλινικών δοκιμών βρίσκεται ο BMP αναστολέ-
ας LDN-193189 που ανταγωνίζεται εκλεκτικά τους ισο-
τύπους ALK2 και ALK3. Σε μοντέλο ποντικού αναιμίας
της φλεγμονής (PG-APS model) ο LDN-193189 φάνηκε
να μειώνει την εψιδίνη, να αυξάνει το σίδηρο ορού και
αποτελεσματικά να αναστρέφει την αναιμία. 67Είναι φα-
νερό ότι η αναστολή του BMP σηματοδοτικού μονοπα-
τιού οδηγεί σίγουρα σε καταστολή της παραγωγής της
εψιδίνης, τόσο σε πειραματικά μοντέλα, όσο και σε αν-
θρώπους. Με δεδομένη όμως την πλειοτροπική δράση
του μονοπατιού αυτού, παραμένει η πρόκληση για ανά-
πτυξη μορίων που να αναστέλλουν αποκλειστικά και ει-
Αναιμία χρονίας νόσου: Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση 301
Πίνακας 1. Ανταγωνιστές εψιδίνης υπό ανάπτυξη
Τάξης Ι: αναστολείς παραγωγής BMP προσδέτες (ηπαρίνη)
εψιδίνης Μικρομοριακοί αναστολείς τουυποδοχέα τύπου Ι της BMP π.χ. LDN-193189
Antisense oligonucleotidesέναντι της hemojuvelin
TfR2 siRNA
Antisense oligonucleotides ή siRNA έναντι της εψιδίνης
Anti-IL-6
Anti-IL-6 receptor
αναστολείς JAK2/STAT3
Τάξης ΙΙ: αδρανοποιητές Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της εψιδίνης π.χ. LY2787106
του πεπτιδίου της εψιδίνης Αντικαλίνες (anticalines) π.χ. PRS-080
Απταμερή (Spiegelmers)έναντι εψιδίνης π.χ. NOX-H94
Τάξης ΙΙΙ: αναστολείς της σύνδεσης Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι φερροπορτίνης π.χ. LY2928057
εψιδίνης-φερροπορτίνης Fursultiamine
Τάξης IV: αναστολείς Υπό ανάπτυξη
ενδοκυττάρωσης φερροπορτίνης
δικά τη σύνθεση της εψιδίνης. Τα μικρά παρεμβάλλοντα mAb έναντι εψιδίνης υπερνίκησαν την αντίσταση στην
RNA (siRNAs: small interfering RNAs) και τα ολιγονου- ερυθροποιητίνη,70 και σε συνδυασμό με ερυθροποιητι-
κλεοτίδια (antisense oligonucleotides) παρεμβαίνουν είτε κούς παράγοντες εμπόδισαν την ανάπτυξη αναιμίας (κά-
στη μεταγραφή, είτε στη μετάφραση γονιδίων και έχουν θε ένας παράγοντας μόνος του ήταν αναποτελεσματικός).
μελετηθεί για την αντιμετώπιση της ΑΧΝ. Ειδικότερα Ένα πλήρως εξανθρωποιημένο mAb έναντι της εψιδίνης
υπό ανάπτυξη βρίσκονται siRNAs έναντι των υποδοχέ- (LY2787106) βρίσκεται σε κλινική δοκιμή φάσης Ι για την
ων τύπου 2 της τρασνφερρίνης (TfR2 siRNAs) και τα αναιμία που σχετίζεται με τον καρκίνο (NCT01340976).
antisense oligonucleotides έναντι της hemojuvelin, με Τα Spiegelmer είναι RNA-like ολιγουνουκλεοτίδια με
τα πρώτα να αναστέλλουν την παραγωγή εψιδίνης και L-στερεοχημεία (L-RNA απταμερή) με αντίσταση σε νου-
να βελτιώνουν την αναιμία σε μοντέλα ΑΧΝ ποντικών.68 κλεάσες και υψηλή σταθερότητα στην κυκλοφορία που
Αφού οι κλινικές επιπτώσεις των μεταλλάξεων των HJV παρουσιάζουν μεγάλη συγγένεια προς έναν στόχο (πρω-
και TfR2 σχετίζονται μόνο με αιμοχρωμάτωση, οι προα- τεΐνες και πεπτίδια). Το Spiegelmer ΝΟΧ-Η94 αποτελεί
ναφερθείσες “αντι-γονιδιακές” θεραπείες αναμένεται να ένα απταμερές που προσδένει με υψηλή συγγένεια την
προσφέρουν σχετική ειδικότητα όσον αφορά την κατα- εψιδίνη. Έχει χορηγηθεί σε υγιείς εθελοντές σε κλινική
στολή της εψιδίνης. δοκιμή φάσης Ι, όπου ήταν καλά ανεκτό και μια μόνο
Μόρια που εμπλέκονται στο IL-6-JAK-STAT σημα- δόση οδήγησε σε αύξηση του σιδήρου ορού και του κο-
τοδοτικό μονοπάτι έχουν επίσης αναπτυχθεί με σκοπό τη ρεσμού τρανσφερρίνης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. 71 Το
μείωση της έκφρασης του γονιδίου της εψιδίνης. Τέτοια NOX-H94 βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινικές δο-
μόρια είναι τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της IL- κιμές φάσης ΙΙ για να εξετασθεί η αποτελεσματικότητά
6 και του υποδοχέα της IL-6 καθώς επίσης και οι JAK2 του σε ασθενείς με αναιμία του καρκίνου (NCT0169104).
και STAT3 αναστολείς.69
Ανταγωνιστές εψιδίνης τάξης IΙΙ: επίδραση
Ανταγωνιστές εψιδίνης τάξης IΙ:
στη σύνδεση εψιδίνης- φερροπορτίνης
αδρανοποίηση πεπτιδίου
Παράγοντες οι οποίοι επιδρούν στη σύνδεση της
Για την αδρανοποίηση του πεπτιδίου της εψιδίνης εψιδίνης στη φερροπορτίνη έχουν επίσης αναπτυχθεί. H
έχουν προταθεί διάφορες στρατηγικές που περιλαμβά- fursultiamine είναι ένας ανταγωνιστής της εψιδίνης που
νουν την ανάπτυξη μονοκλωνικών αντισωμάτων, αλλά δρα δεσμεύοντας το Cys326-SH κατάλοιπο της φερρο-
και προσδετών με βάση το RNA (RNA-based binders). πορτίνης που είναι απαραίτητο για τη σύνδεση της εψι-
Τα μονοκλωνικά αντισώματα (mAb) έναντι της εψιδίνης δίνης.72 Ωστόσο λόγω της βραχείας ημίσειας ζωής της in
δεσμεύονται στην εψιδίνη και εμποδίζουν την πρόσδε- vivo, η fursultiamine δεν αναστρέφει την επίδραση της
σή της στη φερροπορτίνη.70 Σε μοντέλα ΑΧΝ ποντικών εψιδίνης στο σίδηρο ορού με σταθερό τρόπο. Επιπλέ-
302 Κ. Παπαθανασίου και Ε. Χατζημιχαήλ Αναιμία χρονίας νόσου: Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση 303

ον, μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της φερροπορτίνης θεσης της φερροπορτίνης θα μπορούσε να οδηγήσει σε anemia of chronic disease. Crit Care Med. 2000;28:3098- activity. FEBS Lett. 2000;480:147-150.
έχουν σχεδιαστεί με σημείο πρόσδεσης την εξωκυττά- αύξηση των επιπέδων του σιδήρου στον ορό. Προς αυ- 3099. 25. Armitage AE, Eddowes LA, Gileadi U, et al. Hepcidin
ρια αγκύλη της φερροπορτίνης παρακείμενα της θέσης τήν την κατεύθυνση αναζητούνται μόρια και αναμένο- 5. Silverberg DS, Wexler D, Palazzuoli A, Iaina A, Schwartz D. regulation by innate immune and infectious stimuli. Blood.
πρόσδεσης της εψιδίνης.72 Τα αντισώματα αυτά εμποδί- νται αποτελέσματα in vitro και in vivo. The anemia of heart failure. Acta Haematol. 2009;122:109- 2011;118:4129-4139.
ζουν την αλληλεπίδραση εψιδίνης-φερροπορτίνης, ενώ Παρόλο που την τελευταία δεκαετία γίνεται προσπά- 119. 26. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates hypofer-
διατηρούν την ικανότητα της φερροπορτίνης να μεταφέ- θεια ανάπτυξης νέων μορίων που στόχο έχουν την ανα- 6. Hobisch-Hagen P, Wiedermann F, Mayr A, et al. Blunted remia of inflammation by inducing the synthesis of the iron
erythropoietic response to anemia in multiply traumatized regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest. 2004;113:1271-
ρει το σίδηρο έξω από το κύτταρο. Μια μελέτη φάσης Ι ζήτηση νέων θεραπευτικών προσπελάσεων για την ΑΧΝ,
patients. Crit Care Med. 2001;29:743-747. 1276.
με τον παράγοντα LY2928057 ολοκληρώθηκε πρόσφα- η βασική και αποτελεσματικότερη θεραπεία παραμένει
7. Weiss G. Iron metabolism in the anemia of chronic disease. 27. Wrighting DM, Andrews NC. Interleukin-6 induces hepcidin
τα σε υγιείς εθελοντές και τα αποτελέσματά της αναμέ- η αντιμετώπιση της υποκείμενης νόσου, όπου αυτό είναι Biochim Biophys Acta. 2009;1790:682-693. expression through STAT3. Blood. 2006;108:3204-3209.
νονται (NCT01330953). εφικτό. Επιπλέον με δεδομένο ότι η ΑΧΝ είναι μια προ- 8. Volkova N, Arab L. Evidence-based systematic literature 28. Steinbicker AU, Sachidanandan C, Vonner AJ, et al. Inhibition
σαρμοστική απάντηση του οργανισμού στην κακοήθεια review of hemoglobin/hematocrit and all-cause mortality of bone morphogenetic protein signaling attenuates anemia
Ανταγωνιστές εψιδίνης τάξης IV: στόχευση και τη λοίμωξη το πότε και κατά πόσο είναι ωφέλιμη η in dialysis patients. Am J Kidney Dis. 2006;47:24-36. associated with inflammation. Blood. 2011;117:4915-4923.
της ενδοκύττωσης της φερροπορτίνης διόρθωση της δεν είναι σαφές, και κατευθυντήριες οδη- 9. Lindenfeld J. Prevalence of anemia and effects on mortality 29. Hohaus S, Massini G, Giachelia M, et al. Anemia in Hodg-
γίες δεν υπάρχουν. in patients with heart failure. Am Heart J. 2005;149:391-401. kin’s lymphoma: the role of interleukin-6 and hepcidin. J
ή της παραγωγής της 10. Caro JJ, Salas M, Ward A, Goss G. Anemia as an independ- Clin Oncol. 2010;28:2538-2543.
Επειδή η εψιδίνη δρα προκαλώντας ενδοκύττωση ent prognostic factor for survival in patients with cancer: a 30. Cazzola M, Ponchio L, de Benedetti F, et al. Defective iron
της φερροπορτίνης, παρεμπόδιση της ενδοκύττωσης της Ευχαριστίες systemic, quantitative review. Cancer. 2001;91:2214-2221. supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythro-
φερροπορτίνης θα μπορούσε να οδηγήσει σε αναστολή Ευχαριστούμε θερμά τον κ. Άκη Καραγιώργο για την 11. Weinberg ED. Iron depletion: a defence against intracellular poietin production in the anemia associated with systemic-
της δράσης της εψιδίνης. Παρομοίως, διέγερση της σύν- άριστη τεχνική βοήθεια στο σχεδιασμό της Εικόνας 1. infection and neoplasia. Life Sci. 1992;50:1289-1297. onset juvenile chronic arthritis. Blood. 1996;87:4824-4830.
12. Brugnara C. Iron deficiency and erythropoiesis: new diag- 31. Corazza F, Beguin Y, Bergmann P, et al. Anemia in children
nostic approaches. Clin Chem. 2003;49:1573-1578. with cancer is associated with decreased erythropoietic
13. Weinberg ED. Iron availability and infection. Biochim activity and not with inadequate erythropoietin production.
Biophys Acta. 2009;1790:600-605. Blood. 1998;92:1793-1798.
Anemia of chronic disease. Pathophysiology and treatment 14. Means RT, Jr., Krantz SB. Progress in understanding the 32. Jelkmann W. Proinflammatory cytokines lowering erythro-
by Konstantina Papathanasiou, Eleftheria Hatzimichael pathogenesis of the anemia of chronic disease. Blood. poietin production. J Interferon Cytokine Res. 1998;18:555-
1992;80:1639-1647. 559.
Department of Haematology, University Hospital of Ioannina, Ioannina, Greece 15. Roy CN. Anemia of inflammation. Hematology Am Soc 33. Means RT, Jr. Recent developments in the anemia of chronic
Hematol Educ Program. 2010;2010:276-280. disease. Curr Hematol Rep. 2003;2:116-121.
Abstract: Anemia of chronic disease (ACD) is the most common anemia among hospitalized patients 16. Theurl I, Mattle V, Seifert M, Mariani M, Marth C, Weiss G. 34. Means RT, Jr., Krantz SB. Inhibition of human erythroid
and the second most common after iron deficiency anemia worldwide. Recently, the term «anemia of in- Dysregulated monocyte iron homeostasis and erythropoietin colony-forming units by gamma interferon can be corrected
flammation» is being used as it better reflects the underlying pathophysiology of ACD. The major causes formation in patients with anemia of chronic disease. Blood. by recombinant human erythropoietin. Blood. 1991;78:2564-
are acute and chronic infections, inflammatory diseases, autoimmune disorders such as rheumatoid ar- 2006;107:4142-4148. 2567.
thritis, neoplasms (solid and hematological malignancies), chronic renal disease etc. ACD is an immune 17. Ludwiczek S, Aigner E, Theurl I, Weiss G. Cytokine-mediated 35. Zoumbos NC, Djeu JY, Young NS. Interferon is the suppres-
mediated anemia resulting from the action of cytokines and acute phase proteins with hepcidin playing regulation of iron transport in human monocytic cells. Blood. sor of hematopoiesis generated by stimulated lymphocytes
the most important role. The main pathophysiological mechanisms involved in ACD are: a) abnormal 2003;101:4148-4154. in vitro. J Immunol. 1984;133:769-774.
iron metabolism with reduced absorption of iron from the gastrointestinal tract and trapping of iron in- 18. Fleming RE. Advances in understanding the molecular ba- 36. Gomes MS, Boelaert JR, Appelberg R. Role of iron in ex-
macrophages, b) relative decrease in erythropoietin production and resistance of erythroid progenitor cells sis for the regulation of dietary iron absorption. Curr Opin perimental Mycobacterium avium infection. J Clin Virol.
Gastroenterol. 2005;21:201-206. 2001;20:117-122.
to erythropoietin action, c) reduced erythropoiesis, d) decreasedred cell survival and e) hemophagocyto-
19. Anderson GJ, Frazer DM, McLaren GD. Iron absorption and 37. Moldawer LL, Marano MA, Wei H, et al. Cachectin/tumor
sis. ACD is a diagnosis of exclusion and should be differentially diagnosed from other anemias. The de-
metabolism. Curr Opin Gastroenterol. 2009;25:129-135. necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces
gree of anemia is mostly mild and no therapeutic interventions are required. Treatment is needed when:
20. De Domenico I, Lo E, Ward DM, Kaplan J. Hepcidin- anemia in vivo. FASEB J. 1989;3:1637-1643.
a) the degree of anemia becomes more severe, increasing the cardiovascular risk and affecting patients’ induced internalization of ferroportin requires binding and 38. Libregts SF, Gutierrez L, de Bruin AM, et al. Chronic IFN-
quality of life and b) in moderate anemia when there is a concurrent coronary heart disease, respiratory cooperative interaction with Jak2. Proc Natl Acad Sci U S gamma production in mice induces anemia by reducing
disease, chronic renal failure and age over 65 years. The main therapy for ACD is correction of the un- A. 2009;106:3800-3805. erythrocyte life span and inhibiting erythropoiesis through
derlying disorder. Additional therapeutic methods widely used are red blood cell transfusions, erythro- 21. Rivera S, Nemeth E, Gabayan V, Lopez MA, Farshidi D, an IRF-1/PU.1 axis. Blood. 2011;118:2578-2588.
poietin and correction of the functional iron deficiency. Over the last decade, the increasing knowledge Ganz T. Synthetic hepcidin causes rapid dose-dependent 39. Kitagawa S, Yuo A, Yagisawa M, et al. Activation of human
on the pathophysiology of ACD, resulted in development of new promising targeted therapies, mainly hypoferremia and is concentrated in ferroportin-containing monocyte functions by tumor necrosis factor: rapid priming
hepcidinantagonists that have proved effective in animal models and some are already in clinical trials. organs. Blood. 2005;106:2196-2199. for enhanced release of superoxide and erythrophagocytosis,
22. Laftah AH, Ramesh B, Simpson RJ, et al. Effect of hepcidin but no direct triggering of superoxide release. Exp Hematol.
on intestinal iron absorption in mice. Blood. 2004;103:3940- 1996;24:559-567.
3944. 40. Gangat N, Wolanskyj AP. Anemia of chronic disease. Semin
Βιβλιογραφία anemia in the United States, 1976 to 1980. Am J Clin Nutr. 23. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary Hematol. 2013;50:232-238.
1984;39:437-445. antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem. 41. Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic
1. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl 3. Cartwright GE. The anemia of chronic disorders. Semin 2001;276:7806-7810. disease: current status. Br J Haematol. 2011;154:289-300.
J Med. 2005;352:1011-1023. Hematol. 1966;3:351-375. 24. Krause A, Neitz S, Magert HJ, et al. LEAP-1, a novel highly 42. Lipschitz DA, Cook JD, Finch CA. A clinical evaluation
2. Dallman PR, Yip R, Johnson C. Prevalence and causes of 4. Corwin HL, Krantz SB. Anemia of the critically ill: “acute” disulfide-bonded human peptide, exhibits antimicrobial of serum ferritin as an index of iron stores. N Engl J Med.
304
1974;290:1213-1216.
43. Torti FM, Torti SV. Regulation of ferritin genes and protein.
Blood. 2002;99:3505-3516.
44. Kemna EH, Tjalsma H, Willems HL, Swinkels DW. Hepcidin:
from discovery to differential diagnosis. Haematologica.
2008;93:90-97.
45. Punnonen K, Irjala K, Rajamaki A. Serum transferrin re-
ceptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron
deficiency. Blood. 1997;89:1052-1057.
46. Weiss G. Iron and immunity: a double-edged sword. Eur J
Clin Invest. 2002;32(Suppl 1):70-78.
47. Heming N, Montravers P, Lasocki S. Iron deficiency in
critically ill patients: highlighting the role of hepcidin. Crit
Care. 2011;15:210.
48. Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Im-
munoassay for human serum hepcidin. Blood. 2008;112:4292-
4297.
49. Kroot JJ, Kemna EH, Bansal SS, et al. Results of the first
international round robin for the quantification of urinary
and plasma hepcidin assays: need for standardization. Hae-
matologica. 2009;94:1748-1752.
50. Zarychanski R, Houston DS. Anemia of chronic disease: a
harmful disorder or an adaptive, beneficial response? CMAJ.
2008;179:333-337.
51. Murphy ST, Parfrey PS. The impact of anemia correction
on cardiovascular disease in end-stage renal disease. Semin
Nephrol. 2000;20:350-355.
52. Goodnough LT, Bach RG. Anemia, transfusion, and mortal-
ity. N Engl J Med. 2001;345:1272-1274.
53. Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, et al. Anemia and blood
transfusion in critically ill patients. JAMA. 2002;288:1499-
1507.
54. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter,
randomized, controlled clinical trial of transfusion require-
ments in critical care. Transfusion Requirements in Critical
Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N
Engl J Med. 1999;340:409-417.
55. Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, et al. The CRIT Study:
Anemia and blood transfusion in the critically ill--cur-
rent clinical practice in the United States. Crit Care Med.
2004;32:39-52.
56. Rogiers P, Zhang H, Leeman M, et al. Erythropoietin re-
sponse is blunted in critically ill patients. Intensive Care
Med. 1997;23:159-162.
57. Osterborg A, Brandberg Y, Molostova V, et al. Randomized,
double-blind, placebo-controlled trial of recombinant human
erythropoietin, epoetin Beta, in hematologic malignancies.
J Clin Oncol. 2002;20:2486-2494.
58. Pincus T, Olsen NJ, Russell IJ, et al. Multicenter study of
recombinant human erythropoietin in correction of anemia
in rheumatoid arthritis. Am J Med. 1990;89:161-168.
Κ. Παπαθανασίου και Ε. Χατζημιχαήλ
59. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, et al. American Society of
Hematology/American Society of Clinical Oncology clinical
practice guideline update on the use of epoetin and darbe-
poetin in adult patients with cancer. Blood. 2010;116:4045-
4059.
60. Ludwig H, Fritz E, Leitgeb C, Pecherstorfer M, Samonigg H,
Schuster J. Prediction of response to erythropoietin treatment
in chronic anemia of cancer. Blood. 1994;84:1056-1063.
61. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoetin in
patients with cancer: evidence-based clinical practice guide-
lines of the American Society of Clinical Oncology and the
American Society of Hematology. Blood. 2002;100:2303-
2320.
62. Tonia T, Mettler A, Robert N, et al. Erythropoietin or dar-
bepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst
Rev. 2012;12:CD003407.
63. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoetin
in patients with cancer: evidence-based clinical practice
guidelines of the American Society of Clinical Oncology
and the American Society of Hematology. J Clin Oncol.
2002;20:4083-4107.
64. Goodnough LT, Skikne B, Brugnara C. Erythropoietin, iron,
and erythropoiesis. Blood. 2000;96:823-833.
65. Wozney JM, Rosen V, Celeste AJ, et al. Novel regulators of
bone formation: molecular clones and activities. Science.
1988;242:1528-1534.
66. Poli M, Girelli D, Campostrini N, et al. Heparin: a potent
inhibitor of hepcidin expression in vitro and in vivo. Blood.
2011;117:997-1004.
67. Theurl I, Schroll A, Sonnweber T, et al. Pharmacologic in-
hibition of hepcidin expression reverses anemia of chronic
inflammation in rats. Blood. 2011;118:4977-4984.
68. Akinc A, Chan-Daniels A, Sehgal A, et al. Targeting the
Hepcidin Pathway with RNAi Therapeutics for the Treatment
of Anemia. ASH Annual Meeting Abstracts. 2011;118:688.
69. Hashizume M, Uchiyama Y, Horai N, Tomosugi N, Mihara
M. Tocilizumab, a humanized anti-interleukin-6 receptor
antibody, improved anemia in monkey arthritis by sup-
pressing IL-6-induced hepcidin production. Rheumatol Int.
2010;30:917-923.
70. Sasu BJ, Cooke KS, Arvedson TL, et al. Antihepcidin anti-
body treatment modulates iron metabolism and is effective
in a mouse model of inflammation-induced anemia. Blood.
2010;115:3616-3624.
71. Riecke K, Zollner S, Boyce M, et al. Single and Repeated Dose
First-in-Human Study with the Anti-Hepcidin Spiegelmer
Nox-H94. ASH Annual Meeting Abstracts. 2012;120:2342.
72. Fernandes A, Preza GC, Phung Y, et al. The molecular basis
of hepcidin-resistant hereditary hemochromatosis. Blood.
2009;114:437-443.
Aνασκόπηση

Κληρονομική αιμοχρωμάτωση
Γιώργος Παπανικολάου

Περίληψη: Η Κληρονομική Αιμοχρωμάτωση (Κ.Α.) είναι γενετικά ετερογενής νόσος που χαρακτη-
ρίζεται από αυξημένη απορρόφηση σιδήρου και εναπόθεσή του στους ιστούς, εξαιτίας μεταλλάξεων σε
γονίδια που συμμετέχουν στην ρύθμιση της έκκρισης εψιδίνης ή του υποδοχέα του, την φερροπορτίνη.
Τα τελευταία 15 χρόνια αποσαφηνίστηκε η γενετική βάση της νόσου επιτρέποντας την ακριβή γενετι-
κή διάγνωση της πλειοψηφίας των ασθενών. Η πλειοψηφία των ασθενών με καταγωγή από την βόρεια
Ευρώπη είναι ομόζυγοι για την μετάλλαξη C282Y του γονιδίου HFE. H K.A. είναι σπάνια στην Ελλά-
δα και πολλές περιπτώσεις οφείλονται σε μεταλλάξεις του γονιδίου HJV που συνδέεται με τον σοβαρό
φαινότυπο της Νεανικής Αιμοχρωμάτωσης. Η θεραπεία των ασθενών με Κ.Α. βασίζεται στις θεραπευ-
τικές αφαιμάξεις που αποσκοπούν στην αφαίρεση της περίσσειας σιδήρου. Στο άρθρο ανασκοπούνται
η παθοφυσιολογία και η γενετική της Κ.Α. ταυτόχρονα με τις βασικές αρχές διαγνωστικής προσέγγι-
σης και θεραπείας.
Haema 2016; 7(3): 305-315 Copyright EAE

Εισαγωγή στον εντοπισμό νέων σημαντικών γονιδίων, τα προϊόντα

Η Κληρονομικής Αιμοχρωμάτωσης (Κ.Α.) περιγρά-
φηκε για πρώτη φορά από τον Trousseu1 το 1865 με τη
χαρακτηριστική κλινική τριάδα, διαβήτης, υπέρχρωση
δέρματος και ηπατική κίρρωση. Ο όρος “ιδιοπαθής αι-
μοχρωμάτωση” προτάθηκε από τον Recklinghausen2 το
1889, ενώ ο Sheldon3 σε μονογραφία του το 1935 διατύ-
πωσε τη θεωρία ότι η νόσος είναι κληρονομική. Το 1950
οι Davis και Arrowsmith4 εφαρμόζουν για πρώτη φο-
ρά θεραπεία με αφαιμάξεις υποστηρίζοντας ότι η νόσος
οφείλεται σε συσσώρευση σιδήρου. Το 1976 οι Simon
και συνεργάτες5 αποδεικνύουν ότι η νόσος συνδέεται με
τα αντιγόνα HLA τάξης Ι που εδράζονται στο χρωμόσω-
μα 6p και το 1977 υποστηρίζουν ότι μεταβιβάζεται με
τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και διατυπώ-
νουν την θεωρία του “ιδρυτή” σύμφωνα με την οποία η
υπεύθυνη μετάλλαξη εμφανίστηκε για πρώτη φορά σε
ένα Κέλτικο χρωμόσωμα6.
Η κλωνοποίηση του γονιδίου HFE το 1996 από τους
Feder και συν7, έδωσε τεράστια ώθηση στην κατανόη-
ση της γενετικής και της μοριακής παθοφυσιολογίας της
νόσου. Η γενετική ετερογένεια που χαρακτηρίζει την αι-
μοχρωμάτωση, οδήγησε σε σύντομο χρονικό διάστημα
Τμήμα Επιστήμης Διαιτολογίας-Διατροφής της Σχολής Επιστημών Υγεί-
ας & Αγωγής, Χαροκόπειου Πανεπιστήμιο
Συγγραφέας υπεύθυνος για επικοινωνία: e-mail:georgepapani@gmail.com
των οποίων συμμετέχουν στην ομοιοστασία του σιδήρου.
Όπως αναλύεται στον πίνακα 1, μεταλλάξεις των γονιδί-
ων HFE, του υποδοχέα της τρανσφερίνης-2 (TfR2)8, της
εψιδίνης (HAMP)9, της αιμοτζουβελίνης (HJV)10 και της
πρωτεΐνης εξαγωγέα του ενδοκυτταρίου σιδήρου, φερρο-
πορτίνης (SLC40A1)11 προκαλούν κλινικό σύνδρομο Κ.Α.
Κοινό χαρακτηριστικό που διαχωρίζει την Κ.Α. από τα
άλλα κληρονομικά σύνδρομα συσσώρευσης σιδήρου εί-
ναι ότι οι γενετικές μεταλλάξεις των γονιδίων οδηγούν
σε πρωτοπαθή δυσλειτουργία του μηχανισμού ρύθμισης
της παραγωγής ή ελάττωση της βιολογικής δράσης της
ορμόνης εψιδίνης. Η εψιδίνη αποτελεί τον κεντρικό ρυθ-
μιστή της ομοιοστασίας του σιδήρου στον άνθρωπο12.
Παθοφυσιολογία
Η Κ.Α., χαρακτηρίζεται από απρόσφορα αυξημένη,
σε σχέση με τα επίπεδα των αποθηκών, εντερική απορρό-
φηση σιδήρου. Σε φυσιολογικές συνθήκες ένας ενήλικας
απορροφά περίπου 1-2 mg ημερησίως, ποσότητα ίση με
αυτή που αποβάλει13. Σύμφωνα με εκτιμήσεις, στην Κ.Α.
η ημερήσια πρόσληψη σιδήρου τουλάχιστον διπλασιάζε-
ται αν και εξακολουθεί να εμφανίζει αντίστροφη σχέση
με τις αποθήκες σιδήρου14. Τα επιθηλιακά εντερικά κύτ-
ταρα των ασθενών με αιμοχρωμάτωση μοιάζουν με αυτά
των ασθενών με σιδηροπενική αναιμία καθώς δεν έχουν
306 Γ. Παπανικολάου Κληρονομική αιμοχρωμάτωση 307

νης (Eικόνα 1). Η εψιδίνη εκκρίνεται με την μορφή ενός

Πίνακας 1. Γενετική ταξινόμηση της κληρονομικής αιμοχρωμάτωσης. *Online Mendelian Inheritance in Man. Πίνακας 2. Συμπτώματα και κλινικές εκδηλώσεις της
βιολογικά ενεργού πεπτιδίου 25 αμινοξέων η αμινοτελι-
κληρονομικής αιμοχρωμάτωσης.
Τύπος Γονίδιο Λειτουργία Κυριότερες Κληρονόμηση, Παρατηρήσεις κή αλληλουχία του οποίου προσδένεται στην πρωτεΐνη
(OMIM)* μεταλλάξεις συχνότητα και Ασυμπτωματική φερροπορτίνη, τη μόνη γνωστή μέχρι σήμερα πρωτεΐνη
διεισδυτικότητα Παθολογικές εργαστηριακές εξετάσεις σιδήρου – εξαγωγέα ενδοκυτταρίου σιδήρου18. Η πρόσδεση της
Τύπος 1 HFE Αύξηση C282Y, H63D Αυτοσωμική Κλασσική αιμοχρωμάτωση Διερεύνηση παθολογικών ηπατικών δοκιμασιών εψιδίνης στην φερροπορτίνη οδηγεί στην ενδοκυττάρωση
(#235200 ) της εψιδίνης υπολειπόμενη. Εκδήλωση στη μέση ηλικία, Έλεγχος οικογενειών του συμπλέγματος εψιδίνης-φερροπορτίνης, φωσφορυ-
Αφορά 90% των συχνότερη στους άνδρες. Μη ειδικά συστηματικά συμπτώματα λίωση και αποικοδόμηση της φερροπορτίνης ελαττώνο-
περιπτώσεων σε Προσβολή των γυναικών Αδυναμία ντας την έκφρασή της στην κυτταρική μεμβράνη19. Σε
παγκόσμια κλίμακα συνήθως μετά την την Λήθαργος συστηματικό επίπεδο, η αύξηση της εψιδίνης οδηγεί σε
Χαμηλή διεισδυτικότητα εμμηνόπαυση. Κόπωση μείωση της απορρόφησης σιδήρου από τα εντεροκύττα-
Τύπος 2Α HJV Αύξηση G320V Αυτοσωμική Σοβαρή εναπόθεση Απώλεια βάρους ρα και μείωση της απελευθέρωσής της από τα μακροφά-
(#602390) της εψιδίνης υπολειπόμενη. σιδήρου σε νεαρή ηλικία. Συμπτώματα σχετιζόμενα με προσβολή οργάνων γα του ΔΕΣ. Μείωση της εψιδίνης οδηγεί στα αντίθετα
Σπάνια, περισσότερο Παιδιατρικές περιπτώσεις Κοιλιακό άλγος (ηπατομεγαλία) αποτελέσματα, με ακραία παθολογική έκφραση την Κ.Α.
συχνή από τον έχουν αναφερθεί. Με εξαίρεση την Κ.Α. που οφείλεται σε μεταλλάξεις
Αρθραλγίες (αρθρίτιδα)
τύπο 2Β. Ελλάδα, Συχνή εκδήλωση ο της φερροπορτίνης, στους υπόλοιπους γενετικούς τύπους
Διαβήτης (προσβολή παγκρέατος)
Ν. Ιταλία, Καναδάς υπογοναδοτροφικός αιμοχρωμάτωσης παρατηρείται σχετική ή απόλυτη μεί-
Αμηνόρροια (υπόφυση, κίρρωση)
και σποραδικές υπογοναδισμός και η ωση της παραγόμενης εψιδίνης και ανεπάρκεια της ορ-
Υπέρχρωση δέρματος (εναπόθεση σιδήρου
περιπτώσεις σε άλλες μυοκαρδιοπάθεια. μόνης να διατηρήσει την φυσιολογική ομοιοστασία του
χώρες στο δέρμα)
ισοζυγίου σιδήρου.
Απώλεια libido, ανικανότητα (υπόφυση, κίρρωση)
Τύπος 2Β HAMP Μείωση της 93delG, R75X, Αυτοσωμική Όμοια κλινική εικόνα με τον Η παραγωγή εψιδίνης από τα ηπατοκύτταρα ρυθμίζε-
Καρδιακή ανεπάρκεια (προσβολή καρδιάς) ται κυρίως μεταγραφικά και εξαρτάται από το σηματοδο-
(#613313) απορρόφησης διάφορες υπολειπόμενη. τύπο 2Α.
σιδήρου, μείωση σποραδικές Εξαιρετικά σπάνια Αρρυθμίες (προσβολή καρδιάς) τικό μονοπάτι των οστικών μορφογενητικών πρωτεϊνών
του σιδήρου στο
αίμα
Τύπος 3 TFR2 Αύξηση Y250X, E60X, Αυτοσωμική Πιθανή έναρξη κατά τη
(#604250) της εψιδίνης Q690P, υπολειπόμενη. νεανική ηλικία. Εμφάνιση
διάφορες Σπάνια, περιπτώσεις λίγο ενωρίτερα και με
σποραδικές συχνότερα στην σοβαρότερη εναπόθεση
Ιαπωνία, Ιταλία και σιδήρου σε σχέση με τον
Βραζιλία τύπο 1.
Τύπος 4 SLC40A1 Εξαγωγή V162del, Αυτοσωμική επικρατής. Παρουσιάζει δύο υποτύπους:
(#606069) ενδοκυτταρίου διάφορες Σπάνια ο Α χαρακτηρίζεται από
σιδήρου σποραδικές εναπόθεση σιδήρου στα
μακροφάγα και χαμηλό
κορεσμό τρανσφερρίνης
και ο Β είναι όμοιος με την
κλασσική αιμοχρωμάτωση.
Τύπος 5 FTH1 Φερριτίνη, A49U Αυτοσωμική επικρατής. Εναπόθεση σιδήρου σε
(#615517) αποθήκευση Έχει περιγραφεί μόνο ήπαρ, καρδιά και μυελό
σιδήρου σε μια οικογένεια των οστών. Μετάλλαξη στο
Ιαπωνικής καταγωγής σιδηρορυθμιστικό στοιχείο
(IRE) του γονιδίου.

φερριτίνη και σίδηρο στις ιστοχημικές χρώσεις15. Καθώς
ο ανθρώπινος οργανισμός δεν διαθέτει μηχανισμούς αύ-
ξησης της αποβολής σιδήρου, η διατήρηση για μεγάλο
χρονικό διάστημα θετικού ημερήσιου ισοζυγίου οδηγεί
προοδευτικά σε συσσώρευσή του στους ιστούς και την
πρόκληση ιστικής βλάβης. Υπολογισμοί του συνολικού
σιδήρου που κινητοποιήθηκε με αφαιμάξεις σε ασθενείς
με αιμοχρωμάτωση δείχνουν ότι μπορεί να ξεπερνά τα 20
gr16. Κύρια όργανα εναπόθεσης σιδήρου είναι το ήπαρ,
το πάγκρεας, το μυοκάρδιο, οι αρθρώσεις, το δέρμα και
η υπόφυση. Η κατανομή της εναπόθεσης εξηγεί και τις
περισσότερες από τις κλινικές εκδηλώσεις που συνδέο-
νται με τη νόσο17 (πίνακας 2).
Τα περισσότερα από τα γονίδια που συνδέονται με
την Κ.Α. εκφράζονται στα ηπατοκύτταρα και συμμετέ-
χουν στην πολύπλοκη οδό ρύθμισης της έκκρισης εψιδί-
Εικόνα 1. Σχηματική αναπαράσταση των σηματοδοτικών μονοπατιών που ρυθμίζουν την έκκριση της εψιδίνης στα ηπατοκύτ-
ταρα. 1) Η ρύθμιση της απορρόφησης εψιδίνης σύμφωνα με τις ανάγκες της ερυθροποίησης επιτυγχάνεται με διαλυτούς παρά-
γοντες που παράγονται από τον μυελό των οστών και οδηγούν σε ελάττωση της παραγωγής εψιδίνης. Ο ακριβής μηχανισμός
δράσης και ο υποδοχέας του ERFE δεν έχει ακόμα ταυτοποιηθεί. 2) Ρύθμιση με βάση τις ηπατικές αποθήκες σιδήρου και του σι-
δήρου της συστηματικής κυκλοφορίας. Συμμετέχουν οι πρωτεΐνες HFE και TfR2 που βρίσκονται μεταλλαγμένες στην κληρονο-
μική αιμοχρωμάτωση. Αλληλεπιδρούν με τους υποδοχείς των οστικών μορφογενετικών πρωτεϊνών και τον συνυποδοχέα τους,
την αιμοτζουβελίνη που βρίσκεται μεταλλαγμένη στην Ν.Α.. Η αύξηση της μεταγραφής του γονιδίου της εψιδίνης σηματοδο-
τείται από την οδό των ρωτεϊνών SMAD. 3) Η ρύθμιση της έκκρισης της εψιδίνης σε φλεγμονώδεις καταστάσεις οφείλεται στην
ενεργοποίηση του υποδοχέα της IL-6 και της οδού σηματοδότησης της STAT3.
308
(Bone Morphogenetic Proteins, BMPs) και των πρωτεϊ-
νών SMAD20-21. Ο κυριότερος προσδέτης των υποδοχέων
BMP που εκφράζονται στην ηπατοκυτταρική μεμβράνη
(BMPR1 και BMPR2) είναι η οστική μορφογενητική πρω-
τεΐνη BMP6 που παράγεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα
των ηπατικών κολποειδών και τα κύτταρα του Kupffer και
εξαρτάται από τα ηπατικά αποθέματα σιδήρου22. Μέσω
αυτής της οδού σηματοδότησης, η αύξηση των αποθη-
κών σιδήρου οδηγεί στην αύξηση της παραγωγής εψιδί-
νης23. Η πρωτεΐνη αιμοτζουβελίνη (HJV) που βρίσκεται
παραλλαγμένη στους ασθενείς που πάσχουν από νεανι-
κή αιμοχρωμάτωση λειτουργεί σαν συνυποδοχέας των
BMPR και παίζει σημαντικό ρόλο στην μετάδοση του σή-
ματος20. Η βαρύτητα του κλινικού φαινοτύπου αλλά και
η επίπτωση των μεταλλάξεων του γονιδίου HJV (Νεανι-
κή αιμοχρωμάτωση τύπου 2Α) στην παραγωγή εψιδίνης
είναι ίδια με τις περιπτώσεις κληρονομικής αιμοχρωμά-
τωσης που οφείλονται σε μεταλλάξεις του γονιδίου της
εψιδίνης, HAMP (Νεανική αιμοχρωμάτωση τύπου 2B).
Η λειτουργική σημασία των πρωτεϊνών HFE και TfR2
είναι λιγότερο ξεκαθαρισμένη αλλά συνδέεται με την
ρύθμιση της παραγωγής εψιδίνης σε ανταπόκριση στα
επίπεδα κορεσμού της κυκλοφορούσας τρανσφερρίνης.
Σημαντικός ρυθμιστής της ηπατικής έκφρασης εψιδί-
νης είναι η ματριπτάση-2 (TMPRSS6), μια διαμεμβρα-
νική πρωτεάση σερίνης που διασπά την αιμοτζουβελίνη
οδηγώντας σε μείωση της μεταγραφής του γονιδίου της
εψιδίνης24 και συνδέεται με την ανάπτυξη ανθεκτικής στη
χορήγηση σιδήρου σιδηροπενικής αναιμίας25.
Τέλος, παράγοντας με σημαντική συμβολή στην ρύθ-
μιση της εψιδίνης σε ανταπόκριση των αναγκών της ερυ-
θροποίησης σε σίδηρο είναι η ερυθροφερρόνη (ERFE).
Η ερυθροφερρόνη παράγεται από τους ερυθροβλάστες
και οδηγεί σε μείωση της ηπατικής παραγωγής εψιδίνης
με άγνωστο μέχρι σήμερα μηχανισμό σηματοδότησης26.
Πρόσφατη μελέτη σε ποντίκια με Μεσογειακή αναιμία
έδειξε ότι η ερυθροφερρόνη συμβάλει στην μείωση της
εψιδίνης και στο φορτίο σιδήρου που συσσωρεύεται στους
ιστούς27. Η ρύθμιση της παραγωγής εψιδίνης συναρτή-
σει των αναγκών της ερυθροποίησης φαίνεται να είναι
πολύπλοκη και να διαμεσολαβείται από περισσότερους
διαλυτούς παράγοντες26.
Μελέτες σε ασθενείς με HFE-αιμοχρωμάτωση που
έλαβαν μία δόση σιδήρου από το στόμα, έδειξαν μειω-
μένη ανταπόκριση στην έκκριση εψιδίνης όταν συγκρί-
θηκαν με φυσιολογικούς μάρτυρες28,29. Στους ασθενείς με
TfR2 αιμοχρωμάτωση η έκκριση εψιδίνης μετά από λήψη
από του στόματος σιδήρου ήταν απούσα29. Οι ασθενείς με
νεανική αιμοχρωμάτωση που οφείλονται σε μεταλλάξεις
του γονιδίου που κωδικοποιεί την εψιδίνη (HAMP) έχουν
μη λειτουργική εψιδίνη, σοβαρή συσσώρευση σιδήρου
που οδηγεί σε κλινικές εκδηλώσεις σε νεανική ηλικία και
φαινότυπο παρόμοιο με τους ασθενείς με HJV νεανική
αιμοχρωμάτωση.
Γ. Παπανικολάου
Η “κλασσική” νόσος της φερροπορτίνης (αιμοχρω-
μάτωση τύπου 4Α) οφείλεται σε μεταλλάξεις που οδη-
γούν σε απώλεια λειτουργικότητας της φερροπορτίνης
με αποτέλεσμα την αδυναμία εξαγωγής ενδοκυττάριου
σιδήρου, ειδικότερα από τα μακροφάγα του ΔΕΣ30-31. Ο
σίδηρος συσσωρεύεται στα μακροφάγα του μυελού των
οστών, του σπληνός και στα κύτταρα του Kuppfer. Οι
ασθενείς εμφανίζουν υψηλή φερριτίνη ορού με φυσιο-
λογικό κορεσμό τρανσφερρίνης και μερικές φορές ήπια
αναιμία εξαιτίας της ελαττωματικής ανακύκλωσης του
σιδήρου32. Η ανοχή στη θεραπεία με αφαιμάξεις είναι
φτωχή33. Αντίθετα, στη “μη κλασσική” νόσο της φερρο-
πορτίνης (αιμοχρωμάτωση τύπου 4Β), οι υποκείμενες με-
ταλλάξεις οδηγούν σε κέρδος λειτουργικότητας, κυρίως
εξαιτίας αντίστασης στην δράση της εψιδίνης34,31. Στις
περιπτώσεις αυτές ο σίδηρος εναποτίθεται στα παρεγχυ-
ματικά κύτταρα και ο κλινικός φαινότυπος είναι παρό-
μοιος με την κλασσική αιμοχρωμάτωση των ενηλίκων32.
Γενετική
Το γενετικό υπόβαθρο στην πλειοψηφία των ασθενών
με αιμοχρωμάτωση είναι η ομοζυγωτία για την μετάλλα-
ξη C282Y του γονιδίου HFE. Η συχνότητα της μετάλλα-
ξης C282Y είναι υψηλή σε Καυκάσιους με προέλευση την
Βόρεια Ευρώπη (σε ορισμένες περιοχές 10% του πληθυ-
σμού είναι ετερόζυγο και 3-5 στους 1000 ομόζυγοι) και
σχεδόν απούσα σε μη Καυκάσιους πληθυσμούς. Στη χώ-
ρα μας, σχετικές μελέτες έδειξαν πολύ χαμηλή συχνότητα
της μετάλλαξης C282Y στον ελληνικό πληθυσμό (0,3%-
0,75%), γεγονός που ερμηνεύει την σπανιότητα της νόσου
στους Έλληνες35-36. Άλλες μεταλλάξεις του γονιδίου HFE,
κυρίως σε μικτή ετεροζυγωτία με την κύρια μετάλλαξη
C282Y, έχουν βρεθεί σε σπάνιες περιπτώσεις ασθενών
με Κ.Α. αλλά η σημασία τους παραμένει αμφιλεγόμενη.
Η μετάλλαξη H63D φαίνεται να έχει μικρή λειτουργική
σημασία. Ο ομόζυγος γονότυπος H63D/H63D δεν συν-
δέεται με την εμφάνιση νόσου και η μικτή ετεροζυγωτία
C282Y/H63D δεν συνδέεται με κλινικά σημαντική συσ-
σώρευση σιδήρου37-38.
Η βαρύτητα της φαινοτυπικής έκφρασης της νόσου
ανάμεσα στους C282Y ομοζυγώτες ποικίλει σε μεγάλο
βαθμό και έχει αποτελέσει αντικείμενο εκτεταμένης με-
λέτης. Η εκδήλωση του πλήρους κλινικού συνδρόμου
που περιλαμβάνει την ηπατική κίρρωση φαίνεται να μην
είναι συχνή (~5% στους άνδρες και ~1% στις γυναίκες)
ωστόσο η εμφάνιση βιοχημικού φαινοτύπου με αυξημένο
κορεσμό τρανσφερρίνης και υψηλή φερριτίνη ορού που
μπορεί να δικαιολογήσει θεραπευτική παρέμβαση μπορεί
να πλησιάζει το 50% των ομοζυγωτών39-41. Σε μια μελέτη
που παρακολούθησε προοπτικά ενήλικες C282Y ομόζυ-
γους εθελοντές στα 12 έτη παρακολούθησης περίπου 28%
των ανδρών αλλά μόλις 1,2% των γυναικών εμφάνισαν
Κληρονομική αιμοχρωμάτωση
κλινικά ή βιοχημικά ευρήματα που πληρούσαν τα κρι-
τήρια της κλινικής διάγνωσης της μελέτης42. Δεδομένου
ότι η ομοζυγωτία για την μετάλλαξη C282Y είναι απα-
ραίτητος αλλά όχι επαρκής παράγοντας για την εκδήλω-
ση του κλινικού φαινότυπου η ποικίλη διεισδυτικότητα
και εκφραστικότητα της νόσου αποδίδεται σε διάφορους
τροποποιητικούς παράγοντες, επίκτητους και γενετικούς.
Η HFE αιμοχρωμάτωση είναι σπανιότερη στις γυναί-
κες (αναλογία ανδρών – γυναικών 10:1) και πολύ σπάνια
στις προεμμηνοπαυσιακές, εξαιτίας των χαμηλών απο-
θηκών σιδήρου. Η υστερεκτομή και η πρόωρη εμμηνό-
παυση φαίνεται να συνδέονται με αύξηση των αποθηκών
σιδήρου σε μεγαλύτερο βαθμό απ’ ότι ο αριθμός των κυ-
ήσεων43. Η κατανάλωση αλκοόλ συνδέεται στενά με την
εκδήλωση του φαινότυπου, πιθανότατα εξαιτίας της επί-
δρασής του στην μείωση της παραγωγής εψιδίνης44 ενώ η
συνύπαρξη ηπατικής δυσλειτουργίας αυξάνει τα επίπεδα
σιδήρου με τον ίδιο τρόπο45. Δίαιτα πλούσια σε αίμη φαί-
νεται να έχει σημασία για τα επίπεδα των αποθηκών σι-
δήρου στις ομόζυγες γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση43.
Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων βρέθηκε να μειώ-
νουν την ανάγκη για αφαιμάξεις σε ασθενείς με Κ.Α.46.
Ορισμένα από τα γονίδια που συμμετέχουν στον πολύ-
πλοκο μηχανισμό ομοιοστασίας του σιδήρου έχουν προ-
ταθεί σαν πιθανοί γενετικοί τροποποιητές του κλινικού
φαινότυπου της Κ.Α. Ο κατάλογος περιλαμβάνει μεταλ-
λάξεις της εψιδίνης47,48, της αιμοτζουβελίνης49-50, συχνές
παραλλαγές των γονιδίων των BMP2,450 καθώς και των
γονιδίων TF51 , GNPAT52 και TMPRSS653. Χαρακτηριστι-
κό παράδειγμα συνέργιας ανάμεσα σε μεταλλάξεις διαφο-
ρετικών γονιδίων, είναι περίπτωση ασθενούς με σοβαρό
φαινότυπο Ν.Α. που αποδόθηκε σε συνδυασμό μεταλλά-
ξεων σε γονίδια που συνδέονται με την αιμοχρωμάτωση
των ενηλίκων (μικτή ετεροζυγωτία C282Y/H63D στο γο-
νίδιο HFE και ομοζυγωτία Q317X/Q317X στο TfR2)54.
Η πλειονότητα των περιπτώσεων Ν.Α. οφείλεται σε
ομόζυγες μεταλλάξεις του γονιδίου HJV10. Από τις με-
ταλλάξεις που έχουν περιγραφεί, η G320V φαίνεται να
είναι η συχνότερη και απαντάται σε ασθενείς διαφορετι-
κών εθνοφυλετικών ομάδων10,55,56. Η πλειοψηφία των πε-
ριπτώσεων αφορά ασθενείς με καταγωγή από την Ελλάδα,
την Ιταλία ή την Γαλλο – Καναδική περιοχή Saguenay-
Lac-Saint-Jean. Περιστατικά έχουν αναφερθεί σε ασθε-
νείς Ολλανδικής, Αλβανικής, Ουγγρικής, Ρουμανικής,
Ιαπωνικής και Κινεζικής καταγωγής57. Μέχρι σήμερα δεν
υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ατελή διεισδυ-
τικότητα σε ασθενείς με σοβαρές ομόζυγες μεταλλάξεις
των γονιδίων HJV και ΗΑΜP, ωστόσο στην βιβλιογρα-
φία αναφέρονται περιπτώσεις με εκδήλωση της νόσου
στην παιδική ηλικία58,59, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις
επισημαίνεται η όψιμη εμφάνιση των συμπτωμάτων σε
μέση ηλικία60 γεγονός που συνηγορεί στην ύπαρξη γενε-
τικών και περιβαλλοντικών τροποποιητικών παραγόντων.
309
Αν και σπάνια νόσος, η αιμοχρωμάτωση τύπου 4 απο-
τελεί την δεύτερη αιτία υπερφερριτιναιμίας που οφεί-
λεται σε Κ.Α. μετά την HFE αιμοχρωμάτωση33. Σε μια
μετα-ανάλυση 176 ασθενών με μεταλλάξεις του γονιδίου
SLC40A1, 80 ασθενείς εμφάνιζαν την “κλασσική” μορφή
της νόσου (τύπος 4Α) ενώ 53 την “μη κλασσική” (τύπος
4Β)61. Μεταλλάξεις που συνδέονται με τον τύπο 4Α είναι
ενδεικτικά οι A77D, D157G, V162del, N174I, Q182H,
Q248H και G323V, ενώ με τον τύπο Β οι N144H, Y64N,
C326Y/S, S338R και Y501C. Ανάμεσα στις μεταλλάξεις
της φερροπορτίνης η V162del62 έχει ανιχνευθεί σε ασθε-
νείς με διαφορετική εθνοφυλετική προέλευση. Οικογένει-
ες ελληνικής καταγωγής με τη μετάλλαξη V162del63 αλλά
και με άλλες μεταλλάξεις όπως οι R178G και G80S64-65
έχουν περιγραφεί στην βιβλιογραφία.
Στην Ελλάδα η Κ.Α. απαντάται σπάνια. Ωστόσο, όπως
φαίνεται στον πίνακα 3, συγκριτικά με τους άλλους ευ-
ρωπαϊκούς πληθυσμούς τα περιστατικά της Κ.Α. που
δεν οφείλονται σε μεταλλάξεις του γονιδίου HFE είναι
αναλογικά αυξημένα35. Η ιδιομορφία αυτή θα πρέπει να
λαμβάνεται σοβαρά υπόψιν από τους κλινικούς κατά την
ερμηνεία των αποτελεσμάτων του γενετικού ελέγχου. Ο
γενετικός έλεγχος που περιλαμβάνει την ανίχνευση των
μεταλλάξεων C282Y του HFE και G320V του HJV βο-
ηθά στην ορθή γενετική διάγνωση στην πλειοψηφία των
περιπτώσεων.
Κλινική εικόνα και διαγνωστική
προσέγγιση
Τα συμπτώματα της Κ.Α. πριν την ανάπτυξη σημα-
ντικών βλαβών στα παρεγχυματικά όργανα είναι μη ει-
δικά και απαιτούν υψηλό βαθμό εγρήγορσης από τους
κλινικούς ιατρούς ώστε να υποπτευθούν την νόσο (πί-
νακας 2). Οι περισσότεροι ασθενείς παραπονούνται για
αδικαιολόγητη κόπωση (45-75%) και αρθραλγίες κυρί-
ως των μικρών αρθρώσεων (43%) κατά την πρώϊμη δια-
δρομή της νόσου. Χαρακτηριστικό είναι ότι η διάγνωση
καθυστερεί κατά μέσο όρο 10 χρόνια μετά την εμφάνιση
των πρώτων συμπτωμάτων17. Μετά την ευρεία διάδοση
των εργαστηριακών εξετάσεων ρουτίνας, κατά την δεκα-
ετία του ‘90, η κλινική υποψία της νόσου βασίζεται πε-
ρισσότερο στην ανεύρεση παθολογικά αυξημένων τιμών
φερριτίνης ορού ή/και σπανιότερα, κορεσμού τρανσφερ-
ρίνης (TS). Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της
Αμερικανικής Εταιρείας για την Μελέτη των Ηπατικών
Νοσημάτων όλοι οι ασθενείς με παθολογικά αυξημένες
δοκιμασίες σιδήρου (φερριτίνη >200μg/L στις γυναίκες
και >300μg/L στους άνδρες) θα πρέπει να διερευνώνται
για το ενδεχόμενο Κ.Α. ανεξαρτήτως της παρουσίας συ-
μπτωμάτων66. Η ίδια σύσταση ισχύει και για τους ασθε-
νείς με παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες66.
Εκτός από την κόπωση και τους πόνους στις αρθρώ-
310
Πίνακας 3. Γονότυποι ασθενών με συμπτωματική αιμοχρωμάτωση που διαγνώστηκαν στην ΑΠΚ της ιατρικής
σχολής του ΕΚΠΑ κατά τη δεκαετία 1998-2008.
Τύπος αιμοχρωμάτωσης Υπεύθυνο Γονότυπος
γονίδιο
Κλασσική αιμοχρωμάτωση HFE C282Y/C282Y
των ενηλίκων C282Y/H63D
Νεανική αιμοχρωμάτωση HAMP 93delG/93delG
HJV G320V/G320V
G320V/R326X
Ι281Τ/Ι281Τ
C361fsX366/C361fsX366
G99V
σεις, κλινική υποψία αιμοχρωμάτωσης τίθεται σε ασθε-
νείς με χονδρασβέστωση, μειωμένη libido (ή άλλα σημεία
υπογοναδισμού), υπέρχρωσης δέρματος, καρδιακής ανε-
πάρκειας, διαβήτη, ηπατομεγαλίας ή σημεία που συνδέ-
ονται με ηπατική νόσο και κίρρωση.
Στις περισσότερες περιπτώσεις η Ν.Α. εμφανίζει σχε-
τικά διακριτή κλινική εικόνα σε σχέση με την κλασσική
HFE αιμοχρωμάτωση. Η νόσος εμφανίζεται σε νεαρή
ηλικία, συνήθως σε ηλικία <30 ετών, με κυρίαρχα συμ-
πτώματα υπογοναδοτροφικού υπογοναδισμού. Προσβάλει
εξίσου και τα δύο φύλα και η καρδιακή προσβολή είναι
σοβαρή και μπορεί να οδηγήσει στο θάνατο ακόμα και
κατά την τρίτη δεκαετία της ζωής67. Η καρδιακή προσβο-
λή αποτελεί την κυριότερη αιτία θανάτου στους ασθενείς
με Ν.Α. που δεν υποβάλλονται σε θεραπεία σε αντίθεση
με τους ασθενείς με Κ.Α. των ενηλίκων που πεθαίνουν
συνήθως από ηπατικές επιπλοκές όπως η κίρρωση και το
ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (Η.Κ.)67.
Σε περίπτωση υποψίας Κ.Α. με υπερφερριτιναιμία θα
πρέπει να αποκλειστούν πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες
που οδηγούν σε αυξημένη φερριτίνη χωρίς συσσώρευ-
ση περίσσειας σιδήρου όπως, ο αλκοολισμός, η ηπατική
νόσος (και ιδιαίτερα η οξεία ή χρόνια ηπατίτιδα), φλεγ-
μονώδεις καταστάσεις, το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρο-
μο, το σύνδρομο υπερφερριτιναιμίας καταρράκτη68 και η
δυσμεταβολική υπερφερριτιναιμία σε ασθενείς με μετα-
βολικό σύνδρομο και λιπώδη διήθηση του ήπατος69. Το
τελευταίο αποτελεί και την συνηθέστερη αιτία υπερφερ-
ριτναιμίας σε κατά τα άλλα φαινομενικά υγιή άτομα. Ο
ταυτόχρονος προσδιορισμός της CRP και του κορεσμού
τρανσφερρίνης (που συνήθως βρίσκεται >80% σε ασθενείς
με Κ.Α.) βοηθά στην διαφορική διάγνωση. Οι ασθενείς
με αυξημένη φερριτίνη και TS μπορούν να υποβάλλονται
άμεσα σε γενετικό έλεγχο για τη μετάλλαξη C282Y του
Γ. Παπανικολάου
Αρ. ασθενών Ποσοστό Ποσοστό
(%) (%)
8 28.5 39.2
3 10.7
2 7 60.8
10 35.7
1 3.5
1 3.5
1 3.5
2 7
29 100 100
HFE ενώ στη χώρα μας κρίνεται σκόπιμος και ο έλεγχος
της μετάλλαξης G320V του HJV.
Το επόμενο βήμα στη διαγνωστική προσέγγιση είναι
η τεκμηρίωση της εναπόθεσης σιδήρου στα παρεγχυμα-
τικά όργανα. Για τον σκοπό αυτό παλιότερα χρησιμοποι-
ούνταν η βιοψία ήπατος και η ημιποσοτική αξιολόγηση
της ηπατικής σιδήρωσης με ιστοχημικές χρώσεις ή με
την μέτρηση της συγκέντρωσης του ηπατικού σιδήρου
(LIC). Ο ρόλος της βιοψίας ήπατος στην Κ.Α. περιορί-
ζεται συνεχώς καθώς έχουν αναπτυχθεί μη παρεμβατι-
κές δοκιμασίες αξιολόγησης της ηπατικής προσβολής.
H MRI επιτρέπει και την ακριβή αξιολόγηση της ενα-
πόθεσης σιδήρου στο ήπαρ και στο μυοκάρδιο κατά τη
διάρκεια της ίδιας εξέτασης (ιδιαίτερα χρήσιμη στους
ασθενείς με Ν.Α.) και η ηπατική ελαστογραφία βοηθά
στην αξιολόγηση της ίνωσης70,71. Φερριτίνη >1000μg/L
αυξημένη AST και αριθμός αιμοπεταλίων <200.000/μL
θεωρούνται δείκτες προχωρημένης νόσου και η βιοψία
ήπατος συνιστάται γι’ αυτούς τους ασθενείς72. Σήμερα η
βιοψία ήπατος περιορίζεται κυρίως σε τρεις βασικές εν-
δείξεις: 1) τον προσδιορισμό του βαθμού της ίνωσης και
της πρόγνωσης της ηπατικής νόσου, 2) την διάγνωση
άλλων παθήσεων που συνδέονται με συσσώρευση σιδή-
ρου όπως η μη-αλκοολική στεατοηπατίτδα και η αλκοο-
λική νόσος του ήπατος ή η αξιολόγηση συνυπαρχουσών
παθολογικών καταστάσεων και 3) η εξέταση ηπατικών
όζων άλλων ύποπτων νεοπλασματικών καταστάσεων70.
Οι περιπτώσεις επίκτητης ή δευτεροπαθούς συσσώ-
ρευσης σιδήρου θα πρέπει να αποκλείονται. Αυτό επιτυγ-
χάνεται με λεπτομερές ιστορικό λήψης σκευασμάτων ή
συμπληρωμάτων σιδήρου και το ιστορικό μεταγγίσεων.
Δευτεροπαθείς αιτίες συσσώρευσης σιδήρου που αφορούν
συνήθως κληρονομικές αναιμίες (αιμοσφαιρινοπάθειες,
σιδηροβλαστικές αναιμίες, συγγενείς δυσερυρθροποιη-
Κληρονομική αιμοχρωμάτωση 311
τικές αναιμίες κ.α.) αλλά και σπανιότερα γενετικά αίτια θεραπεία με αφαιμάξεις διακρίνεται στη φάση εφόδου,
συσσώρευσης σιδήρου (π.χ. μεταλλάξεις του DMT173 και που στοχεύει στην επαναφορά των αποθηκών σιδήρου
του GRLX574) μπορούν να αναγνωρισθούν με την προ- στα επιθυμητά επίπεδα, και στη φάση συντήρησης, προ-
σεκτική αξιολόγηση της γενικής εξέτασης αίματος. Η κειμένου να αποτραπεί η εκ νέου συσσώρευση σιδήρου.
διάγνωση της Κ.Α. πρέπει να τίθεται με εξαιρετική επι- Στη φάση εφόδου, οι ασθενείς υποβάλλονται συνή-
φύλαξη σε ασθενείς με αναιμία. θως σε εβδομαδιαίες αφαιμάξεις (περίπου 7 ml/Kgr βά-
Η διαγνωστική διαδικασία ολοκληρώνεται με την ρους σώματος) χωρίς ο όγκος να ξεπερνά τα 550 ml ανά
ανεύρεση του γενετικού αιτίου της συσσώρευσης σιδή- αφαίμαξη. Η συχνότητα των αφαιμάξεων και ο όγκος του
ρου. Όταν ο TS είναι υψηλός (>45%) η διαγνωστική δι- αίματος που αφαιρείται μπορεί να προσαρμόζεται στις
αδικασία προσανατολίζεται σε Κ.Α. που οφείλεται σε τιμές της φερριτίνης και την ανοχή του ασθενούς. Στό-
μεταλλάξεις του HFE. Σε περίπτωση αρνητικού απο- χος της θεραπείας είναι η επαναφορά των επιπέδων της
τελέσματος του γενετικού ελέγχου πρέπει να εξετάζε- φερριτίνης σε επίπεδα ≤50 μg/L και όχι απλώς η επίτευξη
ται το ενδεχόμενο μεταλλάξεων των TfR2, HAMP, HJV φυσιολογικών τιμών. Η παρακολούθηση της θεραπείας
και SLC40Α1 που συνδέονται με τον τύπο Α της νόσου. βασίζεται στην μέτρηση της φερριτίνης σε μηνιαία βά-
Όταν η διάγνωση της νόσου αφορά σε άτομο ηλικίας μι- ση όσο οι τιμές της παραμένουν υψηλότερες των φυσιο-
κρότερης των 30 ετών θα πρέπει να διενεργείται έλεγχος λογικών και στη συνέχεια μετά από 1-2 αφαιμάξεις78. Η
για Ν.Α. Όταν ο TS είναι φυσιολογικός ή ελαττωμένος ποσότητα του αίματος που αφαιρείται καταγράφεται προ-
(<45%) τότε η διαγνωστική διαδικασία προσανατολίζε- κειμένου να μπορεί να υπολογιστεί το συνολικό φορτίο
ται στην πιθανή διάγνωση της ασερουλοπλασμιναιμίας75 σιδήρου. Η ανάπτυξη αναιμίας σε ασθενείς με υπερφερ-
ή της Κ.Α. τύπου 4Β. Στις περισσότερες περιπτώσεις ασε- ριτιναιμία μετά από λίγες αφαιμάξεις είναι ένδειξη ότι η
ρουλοπλασμιναιμίας η σερουλοπλασμίνη δεν μπορεί να αιτία της δεν ήταν η συσσώρευση σιδήρου. Οι αφαιμά-
καταδειχθεί στον όρο των ασθενών, ωστόσο θα πρέπει ξεις αναβάλλονται όταν οι τιμές της αιμοσφαιρίνης είναι
να τονιστεί ότι σε ορισμένες περιπτώσεις η σερουλοπλα- χαμηλότερες από 11g/dL ή προσαρμόζονται σε μικρότε-
σμίνη είναι σημαντικά ελαττωμένη76. ρο όγκο αίματος κάθε δεύτερη εβδομάδα. Στους ασθενείς
συνιστάται καλή ενυδάτωση πριν και μετά τις αφαιμά-
ξεις, κατά προτίμηση με αθλητικά αναψυκτικά ενυδάτω-
Θεραπεία σης που περιέχουν άλατα,
Η θεραπεία της Κ.Α. αποσκοπεί αφενός στην επανα- Στη φάση συντήρησης η συχνότητα των αφαιμάξε-
φορά του συσσωρευμένου σιδήρου στα φυσιολογικά επί- ων εξατομικεύεται ώστε η φερριτίνη να διατηρείται στα
πεδα και αφετέρου στην αντιμετώπιση των επιπλοκών της επιθυμητά επίπεδα (≤50 μg/L). Συνήθως απαιτείται μία
νόσου. Η Γαλλική Haute Autorité de Santé (HAS) προ- αφαίμαξη κάθε 1-4 μήνες. Σε μια μελέτη, η επιβίωση
τείνει τη φαινοτυπική κατάταξη της Κ.Α. σε 4 στάδια77 των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε ανεπαρκή θερα-
που είναι χρήσιμα στην κλινική πράξη (Πίνακας 4). Οι πεία αποσιδήρωσης έχει βρεθεί μικρότερη σε σχέση με
ασθενείς που διαγιγνώσκονται σε στάδια 0 και 1 παρα- αυτούς που ακολούθησαν επαρκή θεραπεία79.
κολουθούνται με επισκέψεις ανά τριετία ή ανά έτος αντί- Οι πρακτικές ως προς την αξιοποίηση του αίματος
στοιχα. Θεραπεία με αφαιμάξεις ξεκινά από το δεύτερο των ασθενών από τις αιμοδοσίες ποικίλουν και δεν είναι
στάδιο της νόσου προκειμένου να προληφθεί η ανάπτυ- εναρμονισμένες ανάμεσα στα διάφορα κέντρα αιμοδο-
ξη ιστικής βλάβης εξαιτίας της εναπόθεσης σιδήρου. Η σίας και εθνικά συστήματα78. Δεν υπάρχουν κλινικές εν-
Πίνακας 4. Σταδιοποίηση της Κ.Α. σύμφωνα με τη Γαλλική Υψηλή Αρχή Υγείας (Haute Autorité de Santé - HAS).
Στάδιο Περιγραφή
0 Ομόζυγοι C282Y με TS<45%, φυσιολογικές τιμές φερριτίνης χωρίς κλινική συμπτωματολογία
1 Ομόζυγοι C282Y με TS>45%, φυσιολογικές τιμές φερριτίνης χωρίς κλινική συμπτωματολογία
2 Ομόζυγοι C282Y με αυξημένη φερριτίνη (>300 μg/L στους άνδρες και >200 μg/L στις γυναίκες) και
κορεσμό τρανφερρίνης χωρίς κλινικά συμπτώματα.
3 Ομόζυγοι C282Y με αυξημένη φερριτίνη, κορεσμό τρανσφερρίνης και κλινικά συμπτώματα που
επηρεάζουν την ποιότητα ζωής (αδυναμία, ανικανότητα, αρθροπάθεια κ.α.)
4 Ομόζυγοι C282Y με αυξημένη φερριτίνη, κορεσμό τρανσφερρίνης και κλινικά συμπτώματα βλάβης
οργάνων που προδιαθέτουν σε πρώϊμη θνητότητα (κίρρωση, διαβήτης, μυοκαρδιοπάθεια κ.α.)
312
δείξεις ότι το αίμα των ασθενών με Κ.Α. που δεν έχουν
αναπτύξει επιπλοκές είναι επικίνδυνο για τους μεταγγι-
ζόμενους ενώ κάποια ερωτηματικά προκύπτουν από in
vitro μελέτες σχετικά με την πιθανή προδιάθεση ανά-
πτυξης σιδηροφιλικών βακτηρίων στο αίμα ασθενών με
υψηλές συγκεντρώσεις σιδήρου80-81. Μια δεύτερη προ-
βαλλόμενη ένσταση είναι ο μη εθελοντικός χαρακτήρας
της αιμοδοσίας82.
Χηλικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται σπάνια στην
θεραπεία της Κ.Α. κυρίως γιατί έχουν υψηλό κόστος και
κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών ενώ η θεραπεία με αφαι-
μάξεις γίνεται κατά κανόνα καλά ανεκτή. Παρ’ όλ’ αυτά
είναι εξαιρετικά χρήσιμοι σε ασθενείς με προβληματική
αγγειακή προσπέλαση ή συνυπάρχουσες καταστάσεις
που οδηγούν σε ελάττωση της αιμοσφαιρίνης. Η επιθε-
τική χορήγηση χηλικών παραγόντων είναι επιβεβλημένη
σε ασθενείς με Ν.Α. που νοσηλεύονται με συμπτώματα
σοβαρής καρδιακής ανεπάρκειας83-84. Ο από του στόμα-
τος χορηγούμενος χηλικός παράγοντας deferasirox έχει
δοκιμαστεί σε κλινικές μελέτες φάσεως 2 σε ασθενείς με
Κ.Α. με καλά αποτελέσματα. Με βάση τα αποτελέσμα-
τα κλινικής μελέτης, η δόση των 10 mg/kg/ημερησίως
φαίνεται να είναι η καταλληλότερη γι’ αυτή την κατηγο-
ρία ασθενών, ενώ μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης των
ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με το φάρμα-
κο εμφάνισαν οι ασθενείς με σχετικά χαμηλές αρχικές
τιμές φερριτίνης ή εκείνοι που παρουσίαζαν ταχεία μεί-
ωση των τιμών φερριτίνης85. Το deferasirox δεν έχει λά-
βει επίσημη έγκριση για χορήγηση σε ασθενείς με Κ.Α.
Οι ασθενείς με Ν.Α. αιμοχρωμάτωση απαιτούν συ-
νήθως περισσότερους διαγνωστικούς και θεραπευτικούς
χειρισμούς κυρίως εξαιτίας του υποκείμενου κατά τη διά-
γνωση υπογοναδοτροφικού υπογοναδισμού και της αυξη-
μένης πιθανότητας καρδιακής προσβολής67. Η αξιολόγηση
της οστικής πυκνότητας και της λειτουργίας της υπόφυ-
σης με την μέτρηση των γοναδοτροπινών της τεστοστε-
ρόνης και της οιστραδιόλης, ή ακόμα και με δοκιμασία
διέγερσης με GnRH, πρέπει να πραγματοποιούνται κα-
τά τη διάγνωση σαν μετρήσεις αναφοράς. Η τεκμηρίωση
εγκατεστημένου υπογοναδισμού ακολουθείται από την χο-
ρήγηση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης, η συνέχιση
της οποίας θα πρέπει να αξιολογείται περιοδικά μετά την
ολοκλήρωση της θεραπείας εφόδου. Σύμφωνα με παρα-
τηρήσεις του συγγραφέα αλλά και αναφορές της βιβλιο-
γραφίας86, η αποσιδήρωση οδηγεί σε αποκατάσταση της
λειτουργίας της υπόφυσης στις περισσότερες περιπτώσεις
μετά την πάροδο άλλοτε άλλου χρονικού διαστήματος.
Η αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας κατά τη διά-
Γ. Παπανικολάου
γνωση πρέπει να γίνεται με ΗΚΓ και υπερηχογραφική
μελέτη και όπου κρίνεται απαραίτητο με καρδιακή MRI.
Οι ασθενείς με κίρρωση και προχωρημένη ίνωση
έχουν πολύ αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν Η.Κ. ενώ
οι ασθενείς με αιμοχρωμάτωση έχουν 100 πλάσιο κίνδυ-
νο σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό87. Το Η.Κ. αποτελεί
βασικό αίτιο θανάτου79 στους ασθενείς με αιμοχρωμάτω-
ση για το λόγο αυτό συνιστάται κατά την παρακολούθησή
τους να υποβάλλονται σε μετρήσεις της AFP και υπερη-
χογραφικό έλεγχο κάθε 6 μήνες87. Η έγκαιρη διάγνωση
αυξάνει την πιθανότητα να αντιμετωπιστούν με χειρουρ-
γική επέμβαση. Οι αναφορές για την ανάπτυξη Η.Κ. σε
ασθενείς χωρίς ίνωση ή κίρρωση είναι περιορισμένες με
αποτέλεσμα να μην συστήνεται συστηματική παρακο-
λούθηση σε αυτή την ομάδα των ασθενών87.
Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι ειδικές δίαιτες φτωχές σε
σίδηρο βοηθούν την θεραπεία των ασθενών. Ωστόσο συ-
στήνεται η αποφυγή συμπληρωμάτων που περιέχουν σί-
δηρο και εμπλουτισμένων σε σίδηρο δημητριακών78,87. Σε
μια μελέτη η κατανάλωση τσαγιού έχει βρεθεί να μειώ-
νει της αποθήκες σιδήρου87-88 χωρίς το εύρημα αυτό να
έχει επιβεβαιωθεί σε άλλες. Συστήνεται ακόμα η απο-
φυγή κατανάλωσης ωμών οστρακοειδών (εξαιτίας της
αναφοράς περιπτώσεων που εμφάνισαν σηψαιμία από
Vibrio vulnificus) και ο περιορισμός της κατανάλωσης
συμπληρωμάτων βιταμίνης C σε λιγότερο από 500 mg/
ημερησίως87. Η κατανάλωση αλκοόλ θα πρέπει να περι-
ορίζεται και να αποτρέπεται σε ασθενείς με εγκατεστη-
μένη ηπατική βλάβη.
Η επιβίωση των ασθενών που υπόκεινται σε θεραπεία
και δεν έχουν αναπτύξει κίρρωση ή σακχαρώδη διαβή-
τη είναι φυσιολογική ενώ οι κύριες αιτίες θανάτου είναι
οι επιπλοκές της κίρρωσης και το Η.Κ. Οι ασθενείς που
έχουν αναπτύξει τις επιπλοκές αυτές έχουν χαμηλότερο
προσδόκιμο επιβίωσης79. Η θεραπεία αποσιδήρωσης βελ-
τιώνει τα συμπτώματα αδυναμίας, τον σακχαρώδη δια-
βήτη, την καρδιακή λειτουργία και τον υπογοναδισμό
αλλά δεν φαίνεται να βελτιώνει τα συμπτώματα από τις
αρθρώσεις79.
Η εμβάθυνση των γνώσεών μας σχετικά με την μορια-
κή παθοφυσιολογία της νόσου ανοίγει προοπτικές για την
ανάπτυξη νέων φαρμακευτικών παραγόντων που στοχεύ-
ουν τον ρυθμιστικό άξονα εψιδίνης-φερροπορτίνης. Ωστό-
σο, μιμητικά της εψιδίνης μόρια, όπως οι minihepcidins,
ή παράγοντες που επάγουν τη σύνθεση εψιδίνης, όπως η
χρήση siRNA έναντι του TMPRSS6, βρίσκονται ακόμη
σε αρχικά στάδια μελέτης89.
Κληρονομική αιμοχρωμάτωση 313
Hereditary hemochromatosis
by George Papanikolaou
School of Health Science and Education, Department of Nutrition and Dietetics, Harokopio University
Abstract: Hereditary Ηemochromotasis (H.H.) is a genetically heterogeneous disease characterized
by increased iron absorption and tissue iron deposition due to mutations in genes participating in the
regulation of hepcidin secretion or its receptor, ferroportin. Over the last 15 years the genetic basis of
H.H. has been elucidated, allowing for an accurate genetic diagnosis for the majority of the cases. The
majority of H.H. patients of northern European origin are homozygous for the C282Y mutation of the
HFE gene. H.H. is a rare disease in Greece and many cases are attributed to mutations of the HJV gene
associated with the severe Juvenile Hemochromatosis (J.H.) phenotype. The treatment of H.H. patients
is based on phlebotomy, for removal of iron excess. Τhis communication reviews the pathophysiology
and genetics of H.H. along with the principles of the diagnostic evaluation and therapy.
Βιβλιογραφία 16. Phatak PD, Barton JC. Phlebotomy-mobilized iron as a sur-
rogate for liver iron content in hemochromatosis patients.
1. Trousseau A. Glycosurie diabete sucre. Clinique Medicale Hematology. 2003;8:429-432.
de l’ Hotel-Dieu de Paris. 1865;2:663-698. 17. McDonnell SM, Preston BL, Jewell SA, et al. A survey of
2. von Recklinghausen F. Uber hamochromatose Tagebl Ver- 2851 patients with hemochromatosis: symptoms and response
samml Natur Artze Heildeberg. 1889;62:324-5. to treatment. Am J Med. 1999;106:619-624.
3. Sheldon J. Haemochromatosis. London: Oxford University 18. Ganz T. Hepcidin a key regulator of iron metabolism and
Press; 1935.
mediator of anemia of inflammation. Blood. 2003;102:783-
4. Davis WD, Arrosmith WR. The effect of repeated bleeding 788.
in Hemochromatosis. J Lab Clin Med. 1950;36:814-815. 19. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulates
5. Simon M, Pawlotsky Y, Bourel M, Fauchet R, Genetet B. cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing
Letter: Idiopathic hemochromatosis associated with HL-A its internalization. Science. 2004;306:2090-2093.
3 tissular antigen.. Nouv Presse Med. 1975;4:1432. 20. Babitt JL, Huang FW, Wrighting DM, et al. Bone morpho-
6. Simon M, Bourel M, Genetet B, Fauchet R. Heredity of genetic protein signaling by hemojuvelin regulates hepcidin
idiopathic haemochromatosis. Lancet. 1977;1:706. expression. Nat Genet. 2006;38:531-539.
7. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class 21. Wang RH, Li C, Xu X, et al. A role of SMAD4 in iron
I-like gene is mutated in patients with hereditary haemo- metabolism through the positive regulation of hepcidin
chromatosis. Nat Genet. 1996;13:399-408. expression. Cell Metab. 2005;2:399-409.
8. Camaschella C, Roetto A, Cali A, et al. The gene TFR2 is 22. Andriopoulos B, Corradini E, Xia Y, et al. BMP6 is a key
mutated in a new type of haemochromatosis mapping to endogenous regulator of hepcidin expression and iron me-
7q22. Nat Genet. 2000;25:14-15. tabolism. Nat Genet. 2009;41:482-487.
9. Roetto A, Papanikolaou G, Politou M, et al. Mutant antimi- 23. Corradini E, Meynard D, Wu Q, et al. Serum and liver
crobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile iron differently regulate the bone morphogenetic protein
hemochromatosis. Nat Genet. 2003;33:21-22. 6 (BMP6)-SMAD signaling pathway in mice. Hepatology.
10. Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH, et al. Mutations 2011;54:273-284.
in HFE2 cause iron overload in chromosome 1q-linked 24. Meynard D, Vaja V, Sun CC, et al. Regulation of TM-
juvenile hemochromatosis. Nat Genet. 2004;36:77-82. PRSS6 by BMP6 and iron in human cells and mice. Blood.
11. Njajou OT, Vaessen N, Joosse M, et al. A mutation in 2011;118:747-756.
SLC11A3 is associated with autosomal dominant hemo- 25. Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, et al. Mutations
chromatosis. Nat Genet 2001;28:213-214. in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia
12. Ganz T. Hepcidin and iron regulation 10 years later. Blood. (IRIDA). Nat Genet. 2008;40:569-571.
2011;117:4425-4433. 26. Kautz L and Nemeth E. Molecular liaisons between eryth-
13. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med. ropoiesis and iron metabolism. Blood. 2014;124:479-482.
1999;341:1986-1995. 27. Kautz L, Jung G, Du X, et al. Erythroferrone contributes to
14. Lynch SR, Skikne BS, Cook JD. Food iron absorption in hepcidin suppression and iron overload in a mouse model
idiopathic hemochromatosis. Blood. 1989;74:2187-2193. of β-thalassemia. Blood. 2015;Aug 14Epub ahead of print.
15. Cox TM, Peters TJ. Uptake of iron by duodenal biopsy 28. Piperno A, Girelli D, Nemeth E, et al. Blunted hepcidin
specimens from patients with iron-deficiency anaemia and response to oral iron challenge in HFE-related hemochro-
primary haemochromatosis. Lancet. 1978;1:123-124. matosis. Blood. 2007;110:4096-4100.
314
29. Girelli D, Trombini P, Busti F, et al. A time course of hepcidin
response to iron challenge in patients with HFE and TFR2
hemochromatosis. Haematologica. 2011;96:500-506.
30. De Domenico I, Ward DM, Nemeth E, et al. The molecular
basis of ferroportin-linked hemochromatosis. Proc Natl Acad
Sci U.S.A. 2005;102:8955-8960.
31. Callebaut I, Joubrel R, Pissard S, et al. Comprehensive
functional annotation of 18 missense mutations found in
suspected hemochromatosis type 4 patients. Hum Mol Genet.
2014;23:4479-4490.
32. De Domenico I, Ward DM, Musci G, Kaplan J. Iron overload
due to mutations in ferroportin. Haematologica. 2006;91:92-
95.
33. Pietrangelo A. The ferroportin disease. Blood Cells Mol
Dis. 2004;32:131-138.
34. Fernandes A, Preza GC, Phung Y, et al. The molecular basis
of hepcidin-resistant hereditary hemochromatosis. Blood
2009;114:437-443.
35. Papanikolaou G, Politou M, Terpos E, Fourlemadis S,
Sakellaropoulos N, Loukopoulos D. Hereditary hemochro-
matosis: HFE mutation analysis in Greeks reveals genetic
heterogeneity. Blood Cells Mol Dis. 2000;26:163-168.
36. Papazoglou D, Exiara T, Speletas M, Panagopoulos I,
Maltezos E. Prevalence of hemochromatosis gene (HFE)
mutations in Greece. Acta Haematol. 2003;109:137-140.
37. Walsh A, Dixon JL, Ramm GA, et al. The clinical relevance
of compound heterozygosity for the C282Y and H63D sub-
stitutions in hemochromatosis. Clin Gastroenterol Hepatol.
2006;4:1403-1410.
38. Zaloumis SG, Allen KJ, Bertalli NA, et al. Natural history of
HFE simple heterozygosity for C282Y and H63D: a prospec-
tive 12-year study. J Gastroenterol Hepatol. 2015;30:719-725.
39. Beutler E, Felitti VJ, Koziol JA, Ho NJ, Gelbart T. Penetrance
of 845G--> A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis
mutation in the USA. Lancet. 2002;359:211-218.
40. McCune CA, Al-Jader LN, May A, Hayes SL, Jackson HA,
Worwood M. Hereditary haemochromatosis: only 1% of adult
HFE C282Y homozygotes in South Wales have a clinical
diagnosis of iron overload. Hum Genet. 2002;111:538-543.
41. Olynyk JK, Hagan SE, Cullen DJ, Beilby J, Whittall DE.
Evolution of untreated hereditary hemochromatosis in the
Busselton population: a 17-year study. Mayo Clin Proc.
2004;79:309-313.
42. Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC, et al. Iron-overload-
related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Engl
J Med. 2008;358:221-230.
43. Cade JE, Moreton JA, O’Hara B, et al. Diet and genetic
factors associated with iron status in middle-aged women.
Am J Clin Nutr. 2005;82:813-820.
44. Harrison-Findik DD, Schafer D, Klein E, et al. Alcohol
metabolism-mediated oxidative stress down-regulates hep-
cidin transcription and leads to increased duodenal iron
transporter expression. J Biol Chem. 2006;281:22974-22982.
45. Detivaud L, Nemeth E, Boudjema K, et al. Hepcidin levels
in humans are correlated with hepatic iron stores hemoglobin
levels and hepatic function. Blood. 2005;106:746-748.
46. Hutchinson C, Geissler CA, Powell JJ, Bomford A. Proton
Γ. Παπανικολάου
pump inhibitors suppress absorption of dietary non-haem
iron in hereditary haemochromatosis. Gut. 2007;56:1291-
1295.
47. Jacolot S, Le Gac G, Scotet V, Quere I, Mura C, Ferec C.
HAMP as a modifier gene that increases the phenotypic
expression of the HFE pC282Y homozygous genotype.
Blood. 2004;103:2835-2840.
48. Merryweather-Clarke AT, Cadet E, Bomford A, et al. Di-
genic inheritance of mutations in HAMP and HFE results
in different types of haemochromatosis. Hum Mol Genet.
2003;12:2241-2247.
49. Le Gac G, Scotet V, Ka C,et al. The recently identified
type 2A juvenile haemochromatosis gene (HJV) a second
candidate modifier of the C282Y homozygous phenotype.
Hum Mol Genet. 2004;13:1913-1918.
50. Milet J, Dehais V, Bourgain C, et al. Common variants in
the BMP2 BMP4 and HJV genes of the hepcidin regulation
pathway modulate HFE hemochromatosis penetrance. Am
J Hum Genet. 2007;81:799-807.
51. de Tayrac M, Roth MP, Jouanolle AM, et al. Genome-wide
association study identifies TF as a significant modifier gene
of iron metabolism in HFE hemochromatosis. J Hepatol.
2015;62:664-672.
52. McLaren CE, Emond MJ, Subramaniam VN, et al. Exome
sequencing in HFE C282Y homozygous men with extreme
phenotypes identifies a GNPAT variant associated with severe
iron overload. Hepatology. 2015;62:429-439.
53. Valenti L, Fracanzani AL, Rametta R, et al. Effect of the
A736V TMPRSS6 polymorphism on the penetrance and
clinical expression of hereditary hemochromatosis. J Hepatol.
2012;57:1319-1325.
54. Pietrangelo A, Caleffi A, Henrion J, et al. Juvenile hemo-
chromatosis associated with pathogenic mutations of adult
hemochromatosis genes. Gastroenterology. 2005;128:470-
479.
55. Gehrke SG, Pietrangelo A, Kascak M, et al. HJV gene muta-
tions in European patients with juvenile hemochromatosis.
Clin Genet. 2005;67:425-428.
56. Lanzara C, Roetto A, Daraio F, et al. Spectrum of hemojuve-
lin gene mutations in 1q-linked juvenile hemochromatosis.
Blood. 2004;103:4317-4321.
57. Goldberg YP. Juvenile Hereditary Hemochromatosis. 2005
Feb 17 Updated 2011 Aug 11.. In: Pagon RA, Adam MP,
Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® Internet.. Seattle
(WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. Avail-
able from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1170/
58. Aguilar-Martinez P, Lok CY, Cunat S, Cadet E, Robson K,
Rochette J. Juvenile hemochromatosis caused by a novel
combination of hemojuvelin G320V/R176C mutations in
a 5-year old girl. Haematologica. 2007;92:421-422.
59. De Gobbi M, Caruso R, Daraio F, et al. Diagnosis of juve-
nile hemochromatosis in an 11-year-old child combining
genetic analysis and non-invasive liver iron quantitation.
Eur J Pediatr. 2003;162:96-99.
60. Koyama C, Hayashi H, Wakusawa S, et al. Three patients
with middle-age-onset hemochromatosis caused by novel
mutations in the hemojuvelin gene. J Hepatol. 2005;43:740-
Κληρονομική αιμοχρωμάτωση
742.
61. Mayr R, Janecke AR, Schranz M, et al. Ferroportin disease: a
systematic meta-analysis of clinical and molecular findings.
J Hepatol. 2010;53:941-949.
62. Wallace DF, Pedersen P, Dixon JL, et al. Novel mutation in
ferroportin1 is associated with autosomal dominant hemo-
chromatosis. Blood. 2002;100:692-694.
63. Cazzola M, Cremonesi L, Papaioannou M, et al. Genetic
hyperferritinaemia and reticuloendothelial iron overload
associated with a three base pair deletion in the coding
region of the ferroportin gene (SLC11A3). Br J Haematol.
2002;119:539-546.
64. Speletas M, Kioumi A, Loules G, et al. Analysis of SLC40A1
gene at the mRNA level reveals rapidly the causative muta-
tions in patients with hereditary hemochromatosis type IV.
Blood Cells Mol Dis. 2008;40:353-359.
65. Mougiou A, Pietrangelo A, Caleffi A, Kourakli A, Karakantza
M, Zoumbos N. G80S-linked ferroportin disease: the first
clinical description in a Greek family. Blood Cells Mol Dis.
2008;41:138-139.
66. Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, et al. Diagnosis and
management of hemochromatosis: 2011 practice guideline
by the American Association for the Study of Liver Diseases.
Hepatology. 2011;54:328-343.
67. De Gobbi M, Roetto A, Piperno A, et al. Natural history of
juvenile haemochromatosis. Br J Haematol. 2002;117:973-
979.
68. Papanikolaou G, Chandrinou H, Bouzas E, et al. Hereditary
hyperferritinemia cataract syndrome in three unrelated fami-
lies of western Greek origin caused by the C39 > G mutation
of L-ferritin IRE. Blood Cells Mol Dis. 2006;36:33-40.
69. Deugnier Y, Moirand R, Guyader D, Brissot P. Diagnosis
of hyperferritinemia. Ann Biol Clin. (Paris) 1998;56 Spec
No:41-43.
70. Adhoute X, Foucher J, Laharie D, et al. Diagnosis of liver
fibrosis using FibroScan and other noninvasive methods
in patients with hemochromatosis: a prospective study.
Gastroenterol Clin Biol. 2008;32:180-187.
71. Castiella A, Zapata E, Alustiza JM. Non-invasive methods
for liver fibrosis prediction in hemochromatosis: One step
beyond. World J Hepatol. 2010;2:251-255.
72. Pietrangelo A. Hereditary hemochromatosis - a new look at
an old disease. N Engl J Med. 2004;350:2383-2397.
73. Iolascon A, Camaschella C, Pospisilova D, Piscopo C,
Tchernia G and Beaumont C. Natural history of recessive
inheritance of DMT1 mutations. J Pediatr. 2008;152:136-
139.
74. Camaschella C, Campanella A, De Falco L, et al. The hu-
man counterpart of zebrafish shiraz shows sideroblastic-like
microcytic anemia and iron overload. Blood. 2007;110:1353-
1358.
75. Yoshida K, Furihata K, Takeda S, et al. A mutation in the
ceruloplasmin gene is associated with systemic hemosiderosis
in humans. Nat Genet. 1995;9:267-272.
315
76. Miyajima H. Aceruloplasminemia. 2003 Aug 12 updated
2013 Apr 18. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al.,
editors. GeneReviews® Internet.. Seattle (WA): University
of Washington, Seattle; 1993-2015. Available from: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1493/
77. Haute Autorité de Santé (HAS). Prise en charge de
l’hémochromatose liée au gène HFE (hémochromatose de
type 1) Synthèse des recommandations. 2005. Available from:
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/
fiche_de_synth_350se_hfe-1_finale.pdf
78. Adams PC, Barton JC. How I treat hemochromatosis. Blood.
2010;116:317-325.
79. Milman N, Pedersen P, Steig T, Byg KE, Graudal N, Fenger
K. Clinically overt hereditary hemochromatosis in Den-
mark 1948-1985: epidemiology factors of significance for
long-term survival and causes of death in 179 patients. Ann
Hematol. 2001;80:737-744.
80. Jolivet-Gougeon A, Loreal O, Ingels A, et al. Serum transferrin
saturation increase is associated with decrease of antibacte-
rial activity of serum in patients with HFE-related genetic
hemochromatosis. Am J Gastroenterol. 2008;103:2502-2508.
81. Jolivet-Gougeon A, Ingels A, Danic B, et al. No increased
seroprevalence of anti-Yersinia antibodies in patients with
type 1 (C282Y/C282Y) hemochromatosis. Scand J Gastro-
enterol. 2007;42:1388-1389.
82. De Buck E, Pauwels NS, Dieltjens T, Compernolle V, Vande-
kerckhove P. Is blood of uncomplicated hemochromatosis
patients safe and effective for blood transfusion? A systematic
review. J Hepatol. 2012;57:1126-1134.
83. Fabio G, Minonzio F, Delbini P, Bianchi A, Cappellini
MD. Reversal of cardiac complications by deferiprone and
deferoxamine combination therapy in a patient affected by
a severe type of juvenile hemochromatosis (JH). Blood.
2007;109:362-364.
84. Kelly AL, Rhodes DA, Roland JM, Schofield P, Cox TM.
Hereditary juvenile haemochromatosis: a genetically het-
erogeneous life-threatening iron-storage disease. QJM.
1998;91:607-618.
85. Phatak P, Brissot P, Wurster M, et al. A phase 1/2 dose-esca-
lation trial of deferasirox for the treatment of iron overload
in HFE-related hereditary hemochromatosis. Hepatology.
2010;52:1671-1779.
86. Angelopoulos NG, Goula A, Dimitriou E, Tolis G. Revers-
ibility of hypogonadotropic hypogonadism in a patient
with the juvenile form of hemochromatosis. Fertil Steril.
2005;84:1744.
87. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis.
J Hepatol. 2010;53:3-22.
88. Kaltwasser JP, Werner E, Schalk K, Hansen C, Gottschalk
R, Seidl C. Clinical trial on the effect of regular tea drinking
on iron accumulation in genetic haemochromatosis. Gut.
1998;43:699-704.
89. Ruchala P, Nemeth E. The pathophysiology and pharmacol-
ogy of hepcidin. Trends Pharmacol Sci. 2014;35:155-161.
 Αντιμετώπιση Σιδηροπενίας 317

Aνασκόπηση δισθενή μορφή σιδήρου είναι: ο θειικός σίδηρος, ο γλυ-

κονικός σίδηρος, ο θειογλυκινικός σίδηρος, ενώ άλατα
ρίσκονται υπό αγωγή με ερυθροποιητικούς παράγοντες,
όπως στην αναιμία της Χρόνιας Νεφρικής Ανεπάρκειας
με τρισθενή μορφή σιδήρου είναι: ο πολυμαλτοζικός σί- ή την αναιμία της κακοήθειας από τη χορήγηση χημειο-
δηρος, ο σουκροζικός σίδηρος και ο πρωτεϊνοηλεκτικός θεραπείας16,17, ε) ασθενείς με σοβαρή δυσανεξία στη χο-
σίδηρος. Σκευάσματα σιδήρου βραδείας απελευθέρωσης ρήγηση σιδήρου από το στόμα, στ) ασθενείς μετά από
δεν συνιστώνται γιατί, εκτός από το υψηλότερο κόστος, ορισμένες χειρουργικές επεμβάσεις όπως γαστρεκτομή
Αντιμετώπιση Σιδηροπενίας δεν έχουν καλή απορρόφηση, μιας και ο σίδηρος απορ- και by-pass στομάχου για χειρουργική θεραπεία παχυ-
ροφάται κυρίως στον άπω δωδεκαδάκτυλο και την εγγύς σαρκίας. Η συνολικά χορηγούμενη δόση ενδοφλεβίως
Χρήστος Ποζιόπουλος νήστιδα11. Περίπου 30% των ασθενών παραπονείται για σιδήρου υπολογίζεται με βάση τον όγκο του αίματος, το
ναυτία, δυσκοιλιότητα, διάρροιες, επιγαστρική δυσφορία επιθυμητό επίπεδο αιμοσφαιρίνης και το ποσό σιδήρου
ή εμετούς μετά τη λήψη σκευασμάτων σιδήρου από το που απαιτείται για την πλήρωση των αποθηκών18. Ένας
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η σιδηροπενική αναιμία αποτελεί ένα σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας παγκοσμίως, στόμα9. Τα συμπτώματα αυτά από το γαστρεντερικό είναι μαθηματικός τύπος υπολογισμού της συνολικής δόσης
λόγω κυρίως της αυξημένης συχνότητας της σε βρέφη, παιδιά προσχολικής ηλικίας, εφήβους και προεμ- δοσοεξαρτώμενα και οι περισσότεροι ασθενείς ανέχονται ενδοφλεβίως χορηγούμενου σιδήρου είναι: Συνολικό έλ-
μηνοπαυσιακές γυναίκες. Η αντιμετώπιση της περιλαμβάνει αφ’ ενός μεν την αναζήτηση των αιτίων που τελικά καλά τον σίδηρο είτε ξεκινώντας με χαμηλότε- λειμμα σιδήρου (mg) = Βάρος σώματος (kg) × [Hb (g/dl)
την προκάλεσαν και αφ’ ετέρου τη θεραπευτική αποκατάσταση της. Ο σίδηρος χορηγείται κατά προτί- ρη δοσολογία και προοδευτική αύξηση της δόσης είτε στόχος-τρέχουσα Hb (g/dl)] × 2.145+500mg ή 1.000mg
μηση από το στόμα εκτός από περιπτώσεις δυσαπορρόφησης ή σοβαρών γαστρεντερικών ενοχλημάτων, λαμβάνοντας τη χαμηλότερη ανεκτή δόση10. Η ανταπό- (για την πλήρωση των αποθηκών σε γυναίκες και άν-
οπότε η ενδοφλέβια χορήγηση του είναι επιβεβλημένη. Η συμπληρωματική χορήγηση σκευασμάτων κριση στη χορηγούμενη από του στόματος θεραπεία δι- δρες αντίστοιχα).
σιδήρου και ενισχυμένων με σίδηρο τροφών σε παιδιά προσχολικής ηλικίας και σε εγκύους περιορίζει απιστώνεται με υποχώρηση των συμπτωμάτων, εφόσον Η συνολική χορηγούμενη δόση μπορεί να χορηγη-
τον κίνδυνο εμφάνισης σιδηροπενικής αναιμίας στις πληθυσμιακές αυτές ομάδες. υπάρχουν, μέσα σε λίγες ημέρες από την έναρξη της θε- θεί είτε εφ’ άπαξ είτε διαιρεμένη σε 2-3 δόσεις, αναλόγα
Haema 2016; 7(3): 316-320 Copyright EAE ραπείας (αίσθημα ευεξίας, εξαφάνιση παγοφαγίας και άλ- με το χρησιμοποιούμενο σκεύασμα και τις παρενέργειες
λα) πριν από την εμφάνιση αιματολογικών αλλαγών. Η του. Οι παλαιότερες μορφές ενδοφλεβίως χορηγούμενου
βελτίωση στην αιματολογική εικόνα ελέγχεται με αύξη- σιδήρου συνοδεύονταν από σημαντική τοξικότητα λόγω
ση των δικτυοερυθροκυττάρων, αναλόγως με το βαθμό απελευθέρωσης ελευθέρου βιοενεργού σιδήρου. Όλες οι
Εισαγωγή Αντιμετώπιση της σιδηροπενίας της αναιμίας, σε 7 έως 10 ημέρες από την έναρξη της θε- διαθέσιμες μορφές ενδοφλεβίως χορηγούμενου σιδήρου
ραπείας12. Η αιμοσφαιρίνη αυξάνεται αργά και η αύξησή είναι συμπλέγματα σιδήρου – υδατανθράκων ή κολλοειδή
Η σιδηροπενία είναι ένα από τα πιο συχνά διατροφι- στους ενήλικες
της διαπιστώνεται συνήθως 2 εβδομάδες μετά την έναρξη με βάση μικρά σφαιρικά σωματίδια, που φέρουν πυρή-
κά προβλήματα σε παγκόσμια κλίμακα. Σύμφωνα με τον Εκτός από την αλλαγή στις διατροφικές συνήθειες της θεραπείας12. Η διάρκεια της χορήγησης του σιδήρου να σιδήρου και περίβλημα υδατανθράκων, το οποίο επι-
Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, η σιδηροπενία συνιστά του ατόμου, η σιδηροπενία αντιμετωπίζεται με τη χορή- από το στόμα εξαρτάται από το βαθμό της αναιμίας, κα- βραδύνει την απελευθέρωση του σιδήρου, ενώ διατηρεί
την συχνότερη εκδήλωση υποσιτισμού στον πλανήτη και γηση σιδήρου. Ο σίδηρος χορηγείται είτε από το στόμα θώς και από το αίτιο αυτής. Συνήθως η χορήγηση διαρκεί τα υπόλοιπα σωματίδια σε κολλοειδές διάλυμα19. Όλες
αφορά σε περισσότερο από το ¼ του συνολικού πληθυ- είτε παρεντερικά. 3-4 μήνες μετά την αποκατάσταση της αιμοσφαιρίνης σε οι μορφές ενδοφλεβίως χορηγούμενου σιδήρου έχουν
σμού1. Η σιδηροπενική αναιμία αποτελεί την συχνότερη φυσιολογικά επίπεδα, ώστε να ξαναγεμίσουν πλήρως οι την ίδια δομή, αλλά διαφέρουν ως προς το μέγεθος του
μορφή αναιμίας και αφορά το 50% όλων των περιπτώ- αποθήκες του σιδήρου στον οργανισμό13. Η συνηθέστε- πυρήνα, τη σύσταση και την πυκνότητα του περιβλήμα-
σεων αναιμίας, σαν αποτέλεσμα κυρίως της παρουσί- Χορήγηση σιδήρου από το στόμα ρη αιτία αποτυχίας της χορήγησης σιδήρου από το στό-
ας της μεταξύ βρεφών και παιδιών προσχολικής ηλικίας τος των υδατανθράκων. Αμέσως μετά την έγχυσή τους,
Η χορήγηση σιδήρου από το στόμα αποτελεί την πρώ- μα είναι η μη συμμόρφωση του ασθενούς, κυρίως λόγω η μεταβολική πορεία όλων των ενδοφλεβίως χορηγου-
και των προεμμηνοπαυσιακών γυναικών2. Η αιτιολογία δυσανεξίας από γαστρεντερικά ενοχλήματα. Άλλα αίτια
τη γραμμή θεραπείας γιατί είναι εύκολη, αποτελεσματική, μένων σκευασμάτων είναι παρόμοια. Τα συμπλέγματα
της σιδηροπενίας, με ή και χωρίς αναιμία, είναι γνωστή αποτυχίας της θεραπείας είναι η συνέχιση της απώλειας
ασφαλής και φθηνή. Η συνιστώμενη ημερήσια δόση ανέρ- σιδήρου- υδατάνθρακα φαγοκυτταρώνονται από τα μα-
και οφείλεται είτε σε φυσιολογικές καταστάσεις με αυ- αίματος, η ύπαρξη αιτίων δυσαπορρόφησης, η παρουσία
χεται σε 100-200mg στοιχειακού σιδήρου6. Ο σίδηρος δεν κροφάγα κύτταρα του Δικτυοενδοθηλιακού Συστήμα-
ξημένες ανάγκες σε σίδηρο (βρέφη παιδιά προσχολικής συνυπάρχοντος και άλλου αιτίου της αναιμίας (ΧΝΑ, χο-
πρέπει να λαμβάνεται μαζί με την τροφή γιατί παρεμποδί- τος (ΔΕΣ), όπου ο σίδηρος αφού απελευθερωθεί από το
ηλικίας, έγκυες)3, είτε σε παθολογικές καταστάσεις, που ρήγηση χημειοθεραπείας) και τέλος η λανθασμένη διά-
ζεται η απορρόφησή του από φωσφορικά, φυτικά και τα- περίβλημα είτε αποθηκεύεται ως φερριτίνη είτε εξέρχε-
συνοδεύονται με απώλεια αίματος ή ελαττωμένη απορ- γνωση της σιδηροπενικής αναιμίας.
νικά άλατα των τροφών. Το τσάι περιέχει φυτικά άλατα, ται από τα κύτταρα του ΔΕΣ μέσω της φερροπορτίνης.
ρόφησης του σιδήρου4. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της
που εμποδίζουν την απορρόφηση του σιδήρου, όπως και Ο εξερχόμενος σίδηρος συνδέεται με την τρανσεφερρί-
σιδηροπενικής αναιμίας περιλαμβάνει αφ’ ενός τη διε-
ο καφές αλλά σε μικρότερο ποσοστό (60-70%). Αντίθετα, νη και μεταφέρεται στους ερυθροβλάστες για τη σύνθε-
ρεύνηση, αναγνώριση και αντιμετώπιση του αιτίου της Παρεντερική Χορήγηση σιδήρου
το ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C) προάγει την απορρόφηση ση της αιμοσφαιρίνης. Οι διαθέσιμες μορφές σιδήρου για
σιδηροπενίας και αφ’ ετέρου τη χορήγηση σιδήρου για
του σιδήρου δημιουργώντας όξινο περιβάλλον. Φάρμακα, Η παρεντερική χορήγηση σιδήρου αποτελεί επιλογή ενδοφλέβια χορήγηση είναι20:
την αποκατάσταση των αποθηκών του και της φυσιολο-
όπως αντιόξινα, Η2 αναστολείς ή αναστολείς της αντλίας σε συγκεκριμένες περιπτώσεις, όπου η από του στόματος (α) Σύμπλεγμα σιδήρου- δεξτράνης υψηλού μοριακού βά-
γικής ερυθροποίησης5.
πρωτονίων μειώνουν την απορρόφηση του σιδήρου και χορήγηση δεν είναι αποτελεσματική. Ενδείξεις παρεντε- ρους, που αποτέλεσε για πολλά χρόνια το σκεύασμα
πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγησή τους με τον σίδη- ρικής χορήγησης σιδήρου είναι: α) ασθενείς με συνεχι- αναφοράς για ενδοφλέβια χορήγηση. Όμως, η υψηλή
ρο ή η χορήγηση του σιδήρου πρέπει να απέχει αρκετές ζόμενη σοβαρή απώλεια αίματος (απώλεια μεγαλύτερη αντιγονικότητα των μορίων της δεξτράνης και η αυ-
ώρες από αυτά7,8. Τα σκευάσματα σιδήρου για χορήγη- από 25mg στοιχειακού σιδήρου ημερησίως ή απώλεια ξημένη συχνότητα αλλεργικών αντιδράσεων (στο 5%
Αιματολόγος, Αν/τής Δ/ντής Αιματολογικής Κλινικής, Νοσοκομείο ση από το στόμα διαφέρουν ως προς το άλας που περιέ-
"Metropolitan", Ν. Φάληρο
μεγαλύτερη των 60ml ολικού αίματος)14, β) ασθενείς με των χορηγήσεων21), έχουν περιορίσει τη χρήση του.
Συγγραφέας υπεύθυνος για επικοινωνία: Χρήστος Ποζιόπουλος,
χουν, τη χημική μορφή (δισθενής ή τρισθενής σίδηρος), φλεγμονώδη νόσο του εντέρου15, γ) ασθενείς με επίκτητα (β) Σύμπλεγμα σιδήρου-δεξτράνης χαμηλού μοριακού
"Metropolitan", Ε. Μακαρίου 9 & Ε. Βενιζέλου 1, 18547 Ν. Φάληρο, την περιεκτικότητα σε στοιχειακό σίδηρο και τον τρόπο ή κληρονομικά σύνδρομα δυσαπορρόφησης, δ) ασθενείς βάρους, που εμφανίζει μικρότερο ποσοστό αλλεργι-
Τηλ.: 2104809989, e-mail:cpozi@otenet.gr αποδέσμευσης του (ταχεία ή παρατεταμένη). Άλατα με με λειτουργική ανεπάρκεια σιδήρου, ιδιαίτερα όταν ευ- κών αντιδράσεων. Μπορεί να χορηγηθεί όλη η δόση
318
σιδήρου εφ’ άπαξ, με μικρές πιθανότητες ανεπιθύμη-
των παρενεργειών22,23.
(γ) Ο Γλυκονικός σίδηρος, αφού δοκιμάστηκε σε ασθε-
νείς με νεφρική ανεπάρκεια το 2002, γρήγορα αντι-
κατέστησε τα συμπλέγματα σιδήρου-δεξτράνης, διότι
δεν εμφανίζει ιδιαίτερες ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδί-
ως όταν χορηγείται σε μικρές δόσεις24.
(δ) Ο Σουκροζικός σίδηρος είναι ο πλέον χρησιμοποιού-
μενος ενδοφλέβιος σίδηρος και συγκεντρώνει τη με-
γαλύτερη εμπειρία, όπως φαίνεται από την πληθώρα
των δημοσιευμένων μελετών στην βιβλιογραφία. Εμ-
φανίζει πολύ χαμηλό ποσοστό ανεπιθύμητων αντιδρά-
σεων25-27.
(ε) Ο Καρβοξυμαλτοζικός σίδηρος είναι η πρώτη από
τις νεότερες μορφές ενδοφλεβίως χορηγούμενου σι-
δήρου, που εγκρίθηκαν για χορήγηση ταχέως μεγά-
λων δόσεων. Μπορεί να χορηγηθούν 500-1000 mg
εφ’ άπαξ εντός 15 λεπτών ανά εβδομάδα, με ελάχι-
στες πιθανότητες ανεπιθύμητων ενεργειών28,29.
(στ) Ferοmoxytοl. Έχει το πλεονέκτημα της άμεσης ενδο-
φλέβιας χορήγησης μεγάλης δόσης (510mg) σε δευ-
τερόλεπτα.
(ζ) Iron Isomaltoside είναι η νεότερη μορφή ταχείας και
σε μεγάλες δόσεις χορήγησης ενδοφλεβίως σιδήρου.
Δύναται να χορηγηθούν δόσεις μέχρι και 20mg/Kg
βάρους σώματος.
Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια από την ενδο-
φλέβια χορήγηση σιδήρου είναι η αναφυλακτική αντί-
δραση. Το ποσοστό των αναφυλακτικών αντιδράσεων
έχει περιοριστεί σημαντικά με τις νεότερες μορφές εν-
δοφλεβίως χορηγούμενου σιδήρου. Άλλες ανεπιθύμη-
τες ενέργειες όπως κεφαλαλγία, ερυθρότητα προσώπου,
κνίδωση, μυαλγίες, οσφυαλγία ή πυρετός είναι ήπιες και
δεν απαιτούν διακοπή της έγχυσης. Μια πιθανή αρνητι-
κή επίπτωση της ενδοφλέβιας χορήγησης σιδήρου είναι
η αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης λοιμώξεων. Θεωρη-
τικά ο σίδηρος ως προ-οξειδωτικός παράγοντας ευνοεί
την ανάπτυξη των μικροβίων. Πάρα ταύτα σε διάφορες
μελέτες δεν εμφανίστηκε στατιστικώς σημαντική κλινι-
κή επίπτωση30,31.
Η ενδομυϊκή χορήγηση σιδήρου δεν είναι ασφαλέστε-
ρη της ενδοφλέβιας, είναι επώδυνη, προκαλεί δυσχρωμία
του δέρματος στα σημεία των ενέσεων, είναι η αιτία απο-
στημάτων, ενώ τέλος έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση
σαρκωμάτων του γλουτού32. Για τους λόγους αυτούς δεν
προτιμάται η ενδομυϊκή χορήγηση σιδηρου33.
Χορήγηση σιδήρου στην εγκυμοσύνη
Η χορήγηση σιδήρου στην εγκυμοσύνη είναι ίδια με
τη θεραπεία των μη εγκύων προ εμμηνοπαυσιακών γυ-
ναικών. Εντούτοις στις εγκύους το αίσθημα επιγαστρικής
δυσφορίας και η δυσκοιλιότητα είναι συχνά φαινόμενα,
Χ. Ποζιόπουλος Αντιμετώπιση Σιδηροπενίας 319
λόγω υψηλών επίπεδων προγεστερόνης. Τα φαινόμενα έτος της ζωής. Κάποια υποκατάστατα του μητρικού γά- του σιδήρου (χρόνιες φλεγμονές, ΧΝΑ, χορήγηση ΧΜΘ)
αυτά μπορεί να επιτείνονται με την από του στόματος λακτος, ειδικά το αγελαδινό γάλα, είναι επιρρεπή στην σημαντικό ρόλο παίζει το σύστημα εψιδίνης – φερροπορ-
χορήγηση σιδήρου και περίπου το 70% των εγκύων ανα- πρόκληση γαστρεντερικής αιμορραγίας στα βρέφη, γε- τίνης. Η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών της πα-
φέρουν δυσανεξία στην από του στόματος χορήγηση σι- γονός που μπορεί να προκαλέσει σιδηροπενική αναιμία. ραγωγής και της δράσης της εψιδίνης έδωσε το έναυσμα
δήρου. Η συνήθης συνιστώμενη ημερήσια δόση σιδήρου Επίσης, η προώθηση πρόσληψης κατάλληλων τροφών στα για την ανάπτυξη νέων θεραπειών, οι περισσότερες των
ανέρχεται σε 60 mg ημερησίως μαζί με 400μg φυλλικού μικρά παιδιά και τις εγκύους, μπορεί να σιγουρέψει ότι η οποίων ευρίσκονται σε πειραματικό στάδιο38. Οι θερα-
οξέος36, από τον τρίτο μήνα και μετά μέχρι τον τοκετό. συνολική πρόσληψη του σιδήρου είναι υψηλή ακόμα και πευτικές αυτές προσεγγίσεις περιλαμβάνουν μονοκλωνι-
Σε πληθυσμούς όπου η σιδηροπενική αναιμία είναι δια- αν το ποσοστό του σιδήρου που απορροφάται από κάθε κά αντισώματα έναντι της εψιδίνης, ολιγονουκλεοτίδια
δεδομένη συνιστάται η συνέχιση της χορήγησης και τρεις γεύμα( δηλ. η βιοδιαθεσιμότητα σε σίδηρο) παραμένει ανταγωνιστές της εψιδίνης, αναστολή της παραγωγής
μήνες μετά τον τοκετό. Παρότι η παρεντερική χορήγη- χαμηλό. Σε βρέφη και παιδιά ηλικίας 6-24 μηνών, όπου της εψιδίνης με αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια ή σί-
ση σιδήρου έχει αποδειχθεί ασφαλής34, εντούτοις η ενδο- η κατανάλωση τροφών ενισχυμένων με σίδηρο δεν είναι γαση του αγγελιοφόρου RNA που μεταγράφεται από το
φλέβια χορήγηση του δεν είναι διαδεδομένη στην πράξη. διαθέσιμη πρέπει να χορηγείται συμπληρωματικά σίδη- γονίδιο της εψιδίνης και τέλος αντισώματα έναντι των
ρος 12.5 mg ημερησίως μαζί με 50μg φυλλικού οξέος35. BMP6 και της IL6.
Σε παιδιά ηλικίας 2-5 ετών χορηγείται συμπληρωματικά
Χορήγηση σιδήρου σε νεογνά, βρέφη, σίδηρος σε δόση 2 mg/Kg βάρους σώματος, ενώ στα με-
παιδιά και εφήβους γαλύτερα παιδιά ηλικίας έως 11 ετών χορηγείται συμπλη- Συστάσεις
ρωματικά σίδηρος σε δόση 4-6 mg/Kg βάρους σώματος35. Λόγω της ευκολίας χορήγησης και του χαμηλού κό-
Η σιδηροπενική αναιμία είναι συχνή τροφική αναιμία
στους η θεραπεία της σιδηροπενικής αναιμίας πρέπει να
στα παιδιά. Για την επιτυχή αντιμετώπιση της σιδηροπε-
γίνεται με τη χορήγηση σκευασμάτων σιδήρου από το στό-
νικής αναιμίας στα βρέφη και τα παιδιά, εκτός από την
Ανθεκτικές στη χορήγηση σιδήρου αναιμίες μα. Η ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου συνιστάται σε όλες
από του στόματος χορήγηση σιδήρου απαιτείται κατάλ-
Υπάρχουν κληρονομικές καταστάσεις που συνοδεύο- τις περιπτώσεις δυσαπορρόφησης, σε δυσανεξία στη χο-
ληλη διατροφή, με τροφές πλούσιες σε σίδηρο35. Υπάρ-
νται από σιδηροπενική αναιμία, η οποία δεν ανταποκρίνε- ρήγηση από το στόμα και στην αναιμία όπου συνυπάρχει
χουν πολλές δυνατές στρατηγικές για τον εμπλουτισμό
ται στην χορήγηση σιδήρου από το στόμα και διορθώνεται φλεγμονή (ΧΝΑ, αναιμία μετά χορήγηση ΧΜΘ, χρόνια
των τροφών με σίδηρο. Μία προσέγγιση είναι να ενισχύ-
μερικώς με την ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου. Τέτοιες φλεγμονώδη νοσήματα). Η ενδομυϊκή χορήγηση σιδήρου
σεις με σίδηρο μια συγκεκριμένη τροφή, που καταναλώ-
καταστάσεις είναι η ανθεκτική στη χορήγηση σιδήρου πρέπει να αποφεύγεται. Στις ανθεκτικές περιπτώσεις νε-
νεται σε σημαντικές ποσότητες από την πλειοψηφία του
σιδηροπενική αναιμία (IRIDA), που κληρονομείται με ότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις, που στοχεύουν στον
πληθυσμού. Εμπλουτισμός του αλευριού με σίδηρο είναι
τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και οφεί- άξονα εψιδίνης – φερροπορτίνης, προσφέρουν σημαντικές
τεχνικώς σχετικά απλός και έχει πραγματοποιηθεί επιτυ-
λεται σε μεταλλάξεις και πολυμορφισμούς του γονιδίου και ελπιδοφόρες θεραπευτικές λύσεις στο εγγύς μέλλον.
χημένα σε πολλές χώρες της Καραϊβικής, της Νότιας Αμε-
TMPRSS637, καθώς και γενετικές διαταραχές του μετα- Επίλογος Παρακαλώ να γράψετε ένα σύντομο επίλογο
ρικής, της Βόρειας Αμερικής και στη Μεγάλη Βρετανία.
φορέα του σιδήρου DMT1. Τέλος σε περιπτώσεις όπου με συμπεράσματα αλλά κυρίως για μελλοντικά θεραπευ-
Μία άλλη προσέγγιση είναι να εμπλουτίσεις με σίδηρο
μαζί με τη σιδηροπενία συνυπάρχει και φλεγμονή ή χο- τικά σχήματα σιδηροπενίας π.χ. χορήγηση αντι-εψιδίνης
ένα ευρείας κατανάλωσης καρύκευμα. Έτσι, σάλτσα ψα-
ρηγείται θεραπεία που παρεμβαίνει στη χρησιμοποίηση
ριού, σκόνη κάρυ, αλάτι και ζάχαρη έχουν επιτυχημένα
εμπλουτισθεί με σίδηρο. Στη Νότια Αμερική, τόσο το
υγρό γάλα όσο και το γάλα σε σκόνη, καθώς και τα γα-
λακτοκομικά προϊόντα όπως το γιαούρτι, έχουν εμπλου-
τισθεί με σίδηρο. Εμπλουτισμένα βρεφικά προϊόντα είναι
Treament of iron deficiency
ένα ιδιαιτέρως σημαντικό βήμα για τον έλεγχο της σιδη- by Christos Poziopoulos
ροπενικής αναιμίας στα βρέφη που λαμβάνουν συμπλη-
Hematologist, Deputy Director Hematology Clinic, Metropolitan Hospital, N. Faliro, Greece
ρωματικές τροφές. Εμπλουτισμένες συμπληρωματικές
τροφές έχουν αποδειχθεί επιτυχημένο μέτρο στην πρόλη-
ABSTRACT: Iron deficiency anemia is a serious universal public health issue due, mostly to increased
ψη της βρεφικής-παιδικής σιδηροπενικής αναιμίας στις
frequency in infants, adolescents, preschool children and pre-menopausal women. After we have estab-
ΗΠΑ και τη Λατινική Αμερική. Η διατροφική βελτίωση
lished the diagnosis, we first have to find the cause of it and then treat it appropriately. Iron is preferably
γίνεται περισσότερο εφικτή όσο αυξάνονται τα οικονο-
given orally, except from the cases of malabsorption or severe GI tract discomfort, where parenteral ad-
μικά μέσα και η διατροφική ποικιλία. Ακόμα και όταν η
ministration of iron supplements is required. Giving iron supplements and iron enriched food in infants,
φτώχεια περιορίζει τις διατροφικές επιλογές, κάποια γε-
preschool children and pregnant women we reduce the risk of iron deficiency anemia in these populations.
νικά διατροφικά εκπαιδευτικά μηνύματα ωφελούν όσον
αφορά τον έλεγχο της σιδηροπενικής αναιμίας. Όλα τα
διατροφικά εκπαιδευτικά προγράμματα πρέπει να προ-
άγουν και να στηρίζουν αποκλειστικά τον θηλασμό για
Βιβλιογραφία 2. Kassebaum NJ, Jasvasana R, Maghavi M, et al. A systematic
περίπου 6 μήνες, που ακολουθούνται από θηλασμό με
κατάλληλες συμπληρωματικές τροφές, συμπεριλαμβανο- 1. WHO wordwide prevalence of anaemia 1993-2005: WHO analysis of global anaemia burden from 1990 to 2010. Blood.
global database on anaemia. Geneva: Word Health Organi- 2014;123:615-624.
μένων των πλούσιων σε σίδηρο και των σίδηρο-εμπλου-
zation. 2008. 3. Looker AC, Dallman PR, Caroll MD, et al. Prevalence of iron
τισμένων τροφών, όπου είναι δυνατό, μέχρι το δεύτερο
320
deficiency in the United States. JAMA. 1977;277:973-976.
4. Price EA, Mehra R, Holmes TH, et al. Anemia in older
persons: etiology and evaluation. Blood cells Mol Dis.
2011;46:159-165.
5. Cook JD. Diagnosis and management of iron deficiency
anemia (review). Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:319-
332.
6. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Recom-
mendations to prevent and control iron Deficiency in the
United States. MMWR Recom Dep. 1998;47:1-29.
7. Alleyne M, Home Mk, Miller JL. Individualized treatment
for iron-deficiency in adults. Am J Med. 2008;121:943.
8. De Loughery TG. Microcytic anemia. N Engl J Med.
2014;371:1324-1331.
9. Tolkien Z, Stecher L, Mauder AP, et al. Ferrous sulfate sup-
plementation causes signifigant gastrointestinal side-effects
in adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One.
2015;10:e0117383.
10. Zhou SJ, Gibson RA, Growther CA, et al. Should we lower
the dose of iron when treating anemia in pregnancy? A rand-
omized dose response trial. Eur J Clin Nutr. 2009; 63:183-190.
11. Walker SE, Paton TW, Cowan DH, et al. Bioavailability of
iron in oral ferrous sulfate preparations in healthy volunteers.
Can Med Assoc J. 1989;141:543-547.
12. Brittenham GM. Chapter 34-Disorder of iron Homeostasis:
Iron Deficiency and Overload. In: Hoffman R, Benz E, Sil-
berstein L et al. Hematology: Basic principles and practice.
6th edition, Elsevier. 2012, chapter 34, pp. 437-449.
13. Goddard AF, James MW, Mc Intyre AS, et al. Guidelines for
the management of iron deficiency anemia. British Society
of gastrenerology. Gut 2000; 46(suppl 3-4):IV1-IV5.
14. Werner E, Kaltwasser JP, Ilum P. Oral iron treatment: in-
testinal absorption and the influence of a meal. Dtsch Med
Wochenschr. 1977; 102:1061-1064.
15. Gomollon F, Gisbert GP. Intravenous iron in inflammatory
bowel disease. Curr Opin Gastroenterol. 2013; 29:201-207.
16. Brugnara C, Chambers LA, Malynn E, et al. Red Blood
Cell generation induced by subcutaneous recombinant
erythropoietin: iron-deficient erythropoiesis in iron replete
subjects. Blood. 1993; 81:956-964.
17. Gafter-Gvilli A, Rozen-Zvi B, Vidal L, et al. Intravenous
iron supplementation for the treatment of chemotherapy-
induced anemia- systematic review and meta-analysis of
randomized controlled trials. Acta Oncol. 2013; 52:18-29.
18. Reinisch W, Staun M, Tandon RK, et al. Trandomised, open-
label, non inferiority study for intravenous iron isomaltosid
1.000, compared with oral iron for treatment of anemia of
IBD. Am J Gastroenterol. 2013; 108:1877-1888.
19. Danielson BG. Structure, chemistry and pharmacokinetics of
intravenous iron agents. J Am Soc Nephrol. 2004;15(suppl
2):593-598.
20. Auerbach M, Ballard H. Clinical use of intravenous iron:
administration, efficacy and safety. Hematology Am Soc
Edu Prog Book. 2010; 2010:338-347.
21. Fishbane S, Ungureanu VD, Maesaka JK, et al. The safety
of intravenous iron dextran in haemodialysis patients. Am
J Kidney Dis. 1996; 28:529-534.
Χ. Ποζιόπουλος
22. Case G. Maintaining iron balance with total-dose infusion
of intravenous iron-dextran. ANNA J. 1998; 25:65-68.
23. Mamula P, Piccoli DA, Peck SN, et al. Total dose intravenous
infusion of iron-dextran for iron-deficiency anemia in chil-
dren with inflammatory bowel disease. J. Pediatr Gastrenol
Nutr. 2002; 34:286-290.
24. Michael B, Coyne DW, Fishbane S, et al. Sodium ferric
gluconate complex in hemodialysis patient: adverse reac-
tions compared to placebo and iron dextran. Kidney Int.
2002; 61:1830-1839.
25. Chaytan C, Schwenk MH, Al-Saloum MM. Safety of iron
sucrose in hemodialysis patients intolerant to other paren-
teral iron products. Nephron Clin Pract. 2004; 96:c63-c66.
26. Munoz M, Breymann C, Garcia-Erce et al. Efficacy and
safety of intravenous iron therapy as an alternative/adjunct
to allogeneic blood transfusion. Vox Saug. 2008; 93:350-351.
27. Auerbach M, Goodnough LT, Picard D, et al. The vote of
intravenous iron in anemia management and transfusion
avoidance. Transfusion. 2008; 48:988-1000.
28. Anker SD, Colet JC, Filippatos G, et al. Ferric Carboxy-
maltose in patients with heart failure and iron deficiency.
N Engl J Med. 2009;361:2436-2448.
29. Kulnigg S, Stoinov S, Simanenkov, et al. A novel intravenous
iron formulation for treatment of anemia in inflammatory
bowel disease: the ferric Carboxymaltose (FERINJECT)
randomized controlled trial. Am S Gastroenterol. 2007;
103:1182-1192.
30. Murray MJ, Murray AB, Murray MB, et al. The adverse
effect of iron repletion on certain infections. Br J Med.
1978;2:1113-1115.
31. Brewster UC, Perazella MA. Intravenous iron and the risk
of infection in end-stage renal disease patients. Semin Dial.
2004;17:57-60.
32. Greenberg G. Sarcoma after intermuscular iron injection.
Br J Med. 1976;1:1508-1509.
33. Auerbach M, Ballard H, Glaspy J. Clinical update: intrave-
nous iron. Lancet. 2007; 369:1502-1504.
34. Bencaiova G, von Mandach U, Zimmermann R. Iron prophy-
laxis in pregnancy: intravenous route versus oral route. Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;144:135-139.
35. International Nutritional Anemia Consultative Group (IN-
ACG), World Health Organization (WHO), United Nations
Childrens Fund (UNICEF). Guidelines for the use of iron
supplements to prevent and treat iron deficiency anemia.
Rebecca J. Stoltzfus, Michele L. Dreyfuss (Editors). 1998,
pp 39. ISBN: 1-57881-020-5 (ILSI Press).
36. Kepczyk T, Cremins JE, Long BD, Bachinski MB, Smith
LR, McNally PR. A prospective, multidisciplinary evaluation
of premenopausal women with iron-deficiency anemia. Am
J Gastroenterol. 1999;94:109-115.
37. Delbini P, Vaja V, Graziadei G. Genetic variability of TM-
PRSS6 and its association with iron deficiency anaemia. Br
J Haematol. 2010;151:281-284.
38. Ganz T, Nemeth E. The Hepcidin-ferroportin system as a
therapeutic target in anemias. ASH Educational Book. 2011,
2011:538-542.
Aνασκόπηση

Δευτεροπαθής Υπερφόρτωση Σιδήρου:

Aίτια, Επιπλοκές, Διάγνωση
Mαρίνα Οικονόμου

Περίληψη: Το κυριότερο αίτιο δευτεροπαθούς υπερφόρτωσης του οργανισμού με σίδηρο είναι η

χρόνια μεταγγισιοθεραπεία, η οποία αποτελεί μείζον στοιχείο της υποστηρικτικής φροντίδας των αι-
ματολογικών ασθενών. Η εφαρμογή προγράμματος τακτικών μεταγγίσεων αποτελεί εδώ και χρόνια τη
βασική θεραπεία των ασθενών με μείζονα μεσογειακή αναιμία, ενώ η χορήγηση περιστασιακών μεταγ-
γίσεων αποτελεί θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες, όπως είναι η ενδιά-
μεση μεσογειακή αναιμία και η δρεπανοκυτταρική νόσος. Επιπλέον, χρόνιες μεταγγίσεις χορηγούνται
για την αντιμετώπιση ασθενών με νοσήματα κληρονομικής ή επίκτητης μυελικής ανεπάρκειας, όπως
είναι η συγγενής δυσερυθροποιητική αναιμία, η αναιμία Diamond-Blackfan, η απλαστική αναιμία και
τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Σε ορισμένα από τα προαναφερθέντα νοσήματα, η παρατηρούμενη
μη αποδοτική ερυθροποίηση οδηγεί σε αυξημένη απορρόφηση σιδήρου από το γαστρεντερικό σωλή-
να, οδηγώντας σε υπερφόρτωση του οργανισμού με σίδηρο ανεξαρτήτως της εφαρμογής μεταγγίσεων.
Η συσσώρευση σιδήρου στον οργανισμό μπορεί να έχει σοβαρές επιπτώσεις, με κύρια όργανα στόχους
το ήπαρ, τους ενδοκρινείς αδένες και την καρδιά. Η έγκαιρη διάγνωση και η τακτική παρακολούθηση
των επιπέδων του σιδήρου αποτελούν βασική προϋπόθεση για την εφαρμογή σωστής θεραπείας απο-
σιδήρωσης. Aπεικονιστικές μέθοδοι έχουν αντικαταστήσει την επεμβατική εκτίμηση του φορτίου του
σιδήρου του ήπατος και του μυελού, συμβάλλοντας στη βέλτιστη παρακολούθηση και αντιμετώπιση
των αιματολογικών ασθενών.
Haema 2016; 7(3): 321-328 Copyright EAE

Εισαγωγή: Mεταβολισμός σιδήρου ποτίθεται κατά την αποδόμηση της αιμοσφαιρίνης των
ερυθροκυττάρων που πεθαίνουν. Ο σίδηρος μεταφέρε-
Ο σίδηρος είναι ένα εξαιρετικά χρήσιμο στοιχείο για
ται στο πλάσμα πάντα συνδεδεμένος με την τρανσφερ-
τον ανθρώπινο οργανισμό, δεδομένου ότι συμμετέχει σε
ρίνη, είτε προς τον ερυθροποιητικό μυελό είτε προς τις
αναρίθμητες και πολύ σημαντικές πρωτεϊνικές λειτουρ-
θέσεις αποθήκευσής του. Η έξοδος του σιδήρου από τα
γίες, σχετιζόμενες με τη μεταφορά του οξυγόνου, την
εντεροκύτταρα ή τα μακροφάγα κύτταρα γίνεται μέσω
οξειδωτική παραγωγή ενέργειας, τη μιτοχονδριακή ανα-
της μεμβρανικής πρωτεΐνης φερροπορτίνης, με τη βοή-
πνοή και τη σύνθεσή του DNA. Οι μηχανισμοί οι οποίοι
θεια της ηφαιστίνης - η τελευταία μετατρέπει τον δισθε-
διέπουν την ομοιόσταση του σιδήρου στοχεύουν κυρί-
νή σίδηρο σε τρισθενή, προϋπόθεση απαραίτητη για τη
ως στην αύξηση της απορρόφησής του σε καταστάσεις
δέσμευση του σιδήρου από την τρανσφερρίνη2. Η φερ-
ένδειας - ελάχιστα δε στον τρόπο αποβολής ή της κατα-
ροπορτίνη είναι ο μόνος γνωστός κυτταρικός εξαγωγέας
νομής του στον οργανισμό σε καταστάσεις περίσσειας1.
σιδήρου. Εκφράζεται σε πολύ μικρό βαθμό στη μεμβρά-
Ο σίδηρος στον ανθρώπινο οργανισμό προέρχεται
νη των περισσότερων κυττάρων, αλλά ανευρίσκεται σε
από την απορρόφηση του σιδήρου των τροφών μέσω των
αφθονία στα μακροφάγα και τα εντεροκύτταρα3.
εντερικών κυττάρων και από την απελευθέρωση του χρη-
Υπό φυσιολογικές συνθήκες, ποσοστό περίπου 20-
σιμοποιημένου σιδήρου από τα μακροφάγα, όπου ενα-
30% της τρανσφερρίνης είναι συνδεδεμένο με σίδηρο.
Όταν ο κορεσμός της τρανσφερρίνης ξεπεράσει το όριο
Α΄ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, ΓΠΝΘ «Ιπποκράτειο»
αυτό, αρχίζει να ανιχνεύεται στο πλάσμα ο μη συνδεό-
Συγγραφέας υπεύθυνος για επικοινωνία: Μαρίνα Οικονόμου, MD,
PhD, Ενωμένης Ευρώπης 4Α, 55236, Θεσ/νίκη, Tηλ.: 2310 414010, μενος με τρανσφερρίνη σίδηρος (non-transferrin-bound
6945580567, E-mail: marina@med.auth.gr iron, NTBI). Ο ΝΤΒΙ αποτελείται από μία ετερογενή
322
ομάδα συμπλεγμάτων σιδήρου, δυνητικά τοξικών, η πα-
ρουσία των οποίων αυξάνει σημαντικά όταν ο κορεσμός
της τρανσφερρίνης ξεπεράσει το 70%2,3. Ιδιαιτέρως ένα
κλάσμα του ΝΤΒΙ, ο ασταθής σίδηρος πλάσματος (LPI),
είναι χαλαρά συνδεδεμένο με πρωτεΐνες και παρουσιάζει
μεγάλη οξειδο-αναγωγική δραστικότητα. Έτσι, σε περί-
πτωση περίσσειας σιδήρου, ο ΝΤΒΙ/LPI εισέρχεται τα-
χέως σε πολλά είδη κυττάρων -ιδίως στα ηπατοκύτταρα
και μυοκύτταρα-, οδηγώντας σε οξειδωτική κυτταρική
βλάβη και, τελικά, σε οργανική ανεπάρκεια2,3
Το ποσό του σιδήρου που αποδίδεται στην τρανσφερ-
ρίνη ελέγχεται από την εψιδίνη, ένα πεπτίδιο που συντίθε-
ται στο ήπαρ: η εψιδίνη συνδέεται με τη φερροπορτίνη, το
σύμπλεγμα πρωτεολύεται και η έξοδος του σιδήρου στο
πλάσμα αναστέλλεται4. Η σύνθεση της εψιδίνης ρυθμίζε-
ται από το διαθέσιμο ποσό του σιδήρου στον οργανισμό.
Έτσι, σε καταστάσεις περίσσειας σιδήρου η σύνθεση της
εψιδίνης αυξάνεται, με συνέπεια τη μείωση της φερρο-
πορτίνης στην επιφάνεια των εντεροκυττάρων και των
μακροφάγων, και την αναστολή εξόδου του σιδήρου από
τα κύτταρα αυτά προς το πλάσμα.
Αίτια δευτεροπαθούς υπερφόρτωσης
σιδήρου
Το κυριότερο αίτιο δευτεροπαθούς υπερφόρτωσης
του οργανισμού με σίδηρο είναι η χρόνια μεταγγισιοθε-
ραπεία, η οποία αποτελεί μείζον στοιχείο της υποστηρι-
κτικής φροντίδας αιματολογικών ασθενών, πασχόντων
είτε από συγγενή είτε από επίκτητα νοσήματα5. Η εφαρ-
μογή προγράμματος τακτικών μεταγγίσεων αποτελεί εδώ
και χρόνια το βασικό στοιχείο αντιμετώπισης ασθενών με
μείζονα μεσογειακή αναιμία, ενώ η χορήγηση περιστα-
σιακών μεταγγίσεων αποτελεί θεραπευτική επιλογή για
ασθενείς με άλλες αιμοσφαιρινοπάθειες, όπως η ενδιάμε-
ση μεσογειακή αναιμία και η δρεπανοκυτταρική νόσος.
Τέλος, χρόνιες μεταγγίσεις χορηγούνται για την αντιμε-
τώπιση ασθενών με νοσήματα κληρονομικής ή επίκτητης
μυελικής ανεπάρκειας, όπως είναι η συγγενής δυσερυ-
θροποιητική αναιμία, η αναιμία Diamond-Blackfan, η
απλαστική αναιμία και τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα.
Ανεξαρτήτως του υποκείμενου αιματολογικού νοσή-
ματος, η εφαρμογή μεταγγίσεων οδηγεί σε αύξηση του
φορτίου σιδήρου στον οργανισμό, με κίνδυνο εκδήλω-
σης σοβαρών επιπλοκών από όργανα όπως είναι η καρ-
διά, το ήπαρ και οι ενδοκρινείς αδένες. Φυσικά, ο ρυθμός
των μεταγγίσεων επηρεάζει τη συσσώρευση του σιδήρου
και την κατανομή του στον οργανισμό, διαφέροντας ση-
μαντικά στις προαναφερθείσες υποκείμενες παθήσεις1.
Υπολογίζεται ότι 100 ml συμπυκνωμένων ερυθρών
(με αιματοκρίτη 100%) περιέχουν 108 mg σιδήρου, δη-
λαδή καλύπτουν, περίπου 35–100 φορές τις ημερήσιες
ανάγκες σε σίδηρο, ανάλογα με τη φάση ανάπτυξης του
M. Οικονόμου
οργανισμού6. Κατά συνέπεια, η υπερφόρτωση με σίδη-
ρο πραγματοποιείται πολύ γρήγορα μετά την έναρξη με-
ταγγίσεων. Χαρακτηριστικά αναφέρεται ότι ο κορεσμός
της τρανσφερρίνης ξεπερνά το φυσιολογικό εύρος με-
τά από μόλις 4-6 μεταγγίσεις. Η συνέχιση φόρτισης με
μεταγγιζόμενο σίδηρο και η υπέρβαση της δεσμευτικής
ικανότητας της τρανσφερρίνης οδηγεί σε παραγωγή βλα-
βερών μορφών σιδήρου, όπως ο μη συνδεόμενος με τραν-
σφερρίνη σίδηρος (non-transferrin-bound iron, NTBI)
και το συστατικό αυτού, ο ασταθής σίδηρος πλάσματος
(LPI)7. Το αποτέλεσμα είναι η εναπόθεση της περίσσει-
ας σιδήρου στους ιστούς με εκδήλωση αντίστοιχης τοξι-
κότητας. Η ευαισθησία των ιστών στην τοξικότητα του
σιδήρου διαφέρει, με τα πλέον ευαίσθητα όργανα να εί-
ναι το ήπαρ, οι ενδοκρινείς αδένες και η καρδιά. Παρά
το ότι η εναπόθεση σιδήρου παρατηρείται γρήγορα με-
τά την έναρξη μεταγγίσεων, η εμφάνιση λειτουργικής
ανεπάρκειας καθυστερεί. Φαίνεται ότι ο σίδηρος αρχικά
εγκλωβίζεται με ασφάλεια μέσα στα ενδοκυττάρια τμή-
ματα, με διατήρηση του όγκου και της λειτουργικότητας
των οργάνων-στόχων. Στο στάδιο αυτό η εφαρμογή θε-
ραπείας αποσιδήρωσης οδηγεί σε πλήρη αναστροφή της
σιδήρωσης, χωρίς μακροπρόθεσμες επιπτώσεις. Η παρα-
μονή, όμως του σιδήρου στα όργανα οδηγεί προοδευτικά
σε κυτταρική απόπτωση και λειτουργικές διαταραχές, οι
οποίες ενδέχεται να είναι μη αναστρέψιμες.
Το πλέον καλά μελετημένο νόσημα όσον αφορά στη
δευτεροπαθή υπερφόρτωση με σίδηρο αποτελεί η μεί-
ζονα (ή μεταγγισιοεξαρτώμενη) μεσογειακή αναιμία. Οι
μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών ξεκινούν, κατά
κανόνα, μέσα στο πρώτο έτος της ζωής με στόχο τη δια-
τήρηση της προμεταγγισιακής αιμοσφαιρίνης κοντά στα
9.5 g/dl.. Αυτό απαιτεί τακτικό πρόγραμμα μεταγγίσεων,
το οποίο οδηγεί, ανάλογα με τον ασθενή, σε ρυθμό φόρ-
τωσης με σίδηρο περίπου 0.3 με 0.5 mg/kg/ημέρα8. Σκο-
πός του προγράμματος είναι η επίτευξη της καλύτερης
δυνατής ισορροπίας μεταξύ της ευεργετικής καταστο-
λής της μυελικής μη αποδοτικής ερυθροποίησης και της
επιβλαβούς συσσώρευσης σιδήρου από τις μεταγγίσεις9.
Ωστόσο, η φόρτωση του οργανισμού από το μεταγγιζό-
μενο σίδηρο μπορεί να φτάσει το 20πλάσιο ή 30πλάσιο
του φυσιολογικού πριν το 3ο έτος της ζωής στους μεταγ-
γισιοεξαρτώμενους θαλασσαιμικούς ασθενείς10. Βιβλιο-
γραφικά αναφέρεται πως, πριν την εφαρμογή θεραπείας
αποσιδήρωσης, η συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ (liver
iron concentration, LIC) των θαλασσαιμικών ασθενών
έφτανε τα 40 mg/g dw μέχρι το 10ο έτος της ζωής11.
Αναλυτικότερα, στους πολυμεταγγιζόμενους θαλασ-
σαιμικούς ο σίδηρος συσσωρεύεται αρχικά στα δικτυο-
ενδοθηλιακά κύτταρα του σπληνός, του ήπατος και του
μυελού των οστών και ακολούθως στα παρεγχυματικά
ηπατικά κύτταρα12. Η εναπόθεση σιδήρου στα δικτυοεν-
δοθηλιακά μακροφάγα οδηγεί σε αυξημένη σύνθεση φερ-
Δευτεροπαθής υπερφόρτωση σιδήρου
ριτίνης και απελευθέρωσή της στην κυκλοφορία. Καθώς
η εναπόθεση σιδήρου συνεχίζεται, και σε απουσία θερα-
πείας αποσιδήρωσης, μέρος αυτού «δραπετεύει» προς
τους ενδοκρινείς αδένες και την καρδιά, οδηγώντας σε
αντίστοιχη παθολογία από τα όργανα αυτά13. Θα πρέπει
να σημειωθεί ο σημαντικός ρόλος του σπληνός ως κύριο
όργανο αποθήκευσης του σιδήρου – ρόλος ο οποίος κατα-
δεικνύεται σε περιπτώσεις σπληνεκτομής: η απομάκρυν-
ση του σπληνός οδηγεί σε μεταβολές της κινητικής του
σιδήρου στον οργανισμό, περιορισμό της ολικής αποθη-
κευτικής του ικανότητας και ανακατανομή του σιδήρου
στο ήπαρ, την καρδιά και άλλα όργανα14,15. Για το λόγο
αυτό, όπως και για τους λοιπούς κινδύνους που ενέχει η
σπληνεκτομή (σηψαιμία, υπερπηκτικότητα), η αφαίρεση
του σπληνός στους θαλασσαιμικούς ασθενείς συνιστάται
μόνον υπό αυστηρές προϋποθέσεις.
Σε αντίθεση με τη μείζονα μεσογειακή αναιμία, όπου
βασικό ρόλο στην υπερφόρτωση με σίδηρο παίζει η με-
ταγγισιοθεραπεία, στην ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία
(ΕΜΑ) η αιμοσιδήρωση είναι, κυρίως, αποτέλεσμα αυ-
ξημένης εντερικής απορρόφησης σιδήρου12. Στην ΕΜΑ
ο συνδυασμός μη αποδοτικής ερυθροποίησης και χρόνι-
ας αναιμίας/υποξίας οδηγεί σε καταστολή της εψιδίνης,
αύξηση της εντερικής απορρόφησης του σιδήρου και αυ-
ξημένη απελευθέρωση ανακυκλούμενου σιδήρου από το
δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Παρά το ότι τα αυξημένα
επίπεδα σιδήρου θα έπρεπε οδηγήσουν σε αύξηση της
εψιδίνης, η κατασταλτική επίδραση της μη αποδοτικής
ερυθροποίησης επικρατεί. Η αυξημένη απελευθέρωση
σιδήρου από το ΔΕΣ συνεπάγεται ελάττωση του σιδή-
ρου των μακροφάγων, σχετικά χαμηλά επίπεδα φερριτί-
νης και επιλεκτική αιμοσιδήρωση των παρεγχυματικών
ηπατικών κυττάρων16,17. Έτσι, οι ασθενείς με ΕΜΑ πα-
ρουσιάζουν βαρύτερη σιδήρωση του ήπατος σε σχέση με
με πολυμεταγγιζόμενους ασθενείς με συγκρίσιμα επίπε-
δα φερριτίνης, ενώ σπανιότατα εμφανίζουν υπερφόρτω-
ση με σίδηρο στην καρδιά518.
Εκτός της μεσογειακής αναιμίας, κίνδυνος υπερφόρ-
τωσης του οργανισμού με σίδηρο υπάρχει και στις λοι-
πές αιμοσφαιρινοπάθειες. Ωστόσο, η ηλικία έναρξης και
ο ρυθμός μεταγγίσεων διαφέρουν, με αποτέλεσμα να δι-
αφέρει και η ο βαθμός αιμοσιδήρωσης. Επιπλέον των
διαφορών στη μεταγγισιοθεραπεία, διαφορές παρατη-
ρούνται στο γενικότερο μεταβολισμό του σιδήρου. Στις
λοιπές αιμοσφαιρινοπάθειες απουσιάζει η μη αποδοτική
ερυθροποίηση και η εκτεταμένη υπερπλασία του μυελού
που χαρακτηρίζουν τη μεσογειακή αναιμία, με αποτέλε-
σμα να μην υπάρχει καταστολή της εψιδίνης και επακό-
λουθη αύξηση της εντερικής απορρόφησης σιδήρου19.
Εδικά στη δρεπανοκυτταρική νόσο, επί απουσίας μεταγ-
γίσεων, αναφέρεται αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου ως απο-
τέλεσμα χρόνιας ενδαγγειακής αιμόλυσης και απώλειας
σιδήρου με τα ούρα20. Ο κίνδυνος υπερφόρτωσης του ορ-
323
γανισμού με σίδηρο παραμένει για τους δρεπανοκυτταρι-
κούς ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε σποραδικές ή
τακτικές μεταγγίσεις, αλλά είναι σημαντικά μικρότερος
στους ασθενείς που ακολουθούν αφαιμαξομεταγγίσεις21.
Στους ασθενείς με αιματολογικά νοσήματα πλην των
αιμοσφαιρινοπαθειών ο ρυθμός συσσώρευσης σιδήρου
ποικίλει, εξαρτώμενος από το φορτίο των μεταγγίσεων,
αλλά και την ιδιαίτερη παθοφυσιολογία του κάθε νοσήμα-
τος. Έτσι, τους ασθενείς με συγγενή δυσερυθροποιητική
αναιμία και συγγενή σιδηροβλαστική αναιμία η ομοιό-
σταση του σιδήρου καθορίζεται από την παρουσία της
μη αποδοτικής ερυθροποίησης. Στα σύνδρομα μυελικής
ανεπάρκειας η περίσσεια του σιδήρου είναι αποτέλεσμα
περιορισμένης χρήσης του ως αποτέλεσμα ανεπαρκούς
ερυθροποίησης. Ο σίδηρος που περισσεύει μετά τον κο-
ρεσμό της τρανσφερρίνης κυκλοφορεί ελεύθερος στο
πλάσμα, οδηγώντας γρήγορα σε υπερφόρτωση με σίδη-
ρο της καρδιάς και των ενδοκρινών αδένων στην ομάδα
αυτή ασθενών21. Τέλος, υπερφόρτωση με σίδηρο παρα-
τηρείται στους ασθενείς που υποβάλλονται σε εντατικά
χημειοθεραπευτικά σχήματα και, ως εκ τούτου, σε πολλα-
πλές μεταγγίσεις. Στους ασθενείς αυτούς η υπερφόρτωση
με σίδηρο συχνά διαλάθει της προσοχής και υποδιαγι-
γνώσκεται. Βιβλιογραφικά δεδομένα σε παιδιατρικούς
ογκολογικούς ασθενείς αναφέρουν ανάπτυξη καρδιακής
σιδήρωσης με πολύ λιγότερες μεταγγίσεις και σε σημα-
ντικά βραχύτερο χρονικό διάστημα σε σχέση με θαλασ-
σαιμικούς ασθενείς, χωρίς να έχει διευκρινιστεί πλήρως
ο υπεύθυνος μηχανισμός22.
Επιπλοκές αιμοσιδήρωσης
Η μεγαλύτερη κλινική εμπειρία σχετικά με τις επι-
πτώσεις της υπερφόρτωσης του οργανισμού με σίδηρο
προέρχεται από ασθενείς με μεσογειακή αναιμία, στους
οποίους οι μεταγγίσεις αρχίζουν περίπου στο πρώτο έτος
της ζωής. Τα βιβλιογραφικά δεδομένα από την εποχή που
οι θαλασσαιμικοί ασθενείς δεν υποβάλλονταν σε αποσι-
δήρωση δείχνουν ότι ο σίδηρος κατανέμεται ανισότιμα
στον οργανισμό. Έτσι, αναφέρονται υψηλές συγκεντρώ-
σεις σιδήρου αρχικά στο ήπαρ και στη συνέχεια στους
ενδοκρινείς αδένες και την καρδιά, ελάχιστη παρουσία
στο μυϊκό ιστό και απουσία στον εγκέφαλο23.
Πριν από την εφαρμογή αποσιδήρωσης οι ασθενείς
γρήγορα ανέπτυσσαν επιπλοκές σχετιζόμενες με την
υπερφόρτωση του οργανισμού με σίδηρο, όπως παν-
ενδοκρινική ανεπάρκεια και επακόλουθες κλινικές εκ-
δηλώσεις όπως σακχαρώδη διαβήτη, καθυστέρηση της
σωματικής αύξησης, και υπογοναδισμό24, ενώ κατέλη-
γαν με σημεία καρδιακής ανεπάρκειας ή αρρυθμίας πριν
την τρίτη δεκαετία της ζωής25. Το εντυπωσιακό είναι ότι
η ανευρισκόμενη ποσότητα σιδήρου στο μυοκάρδιο ήταν
ελάχιστη συγκριτικά με την ποσότητα σιδήρου στο ήπαρ.
324
Προφανώς, η καρδιά είναι λιγότερο προσαρμόσιμη στην
παρουσία υψηλών συγκεντρώσεων σιδήρου σε σχέση με
το ήπαρ, παρά το ότι ο αποθηκευμένος σίδηρος δεν είναι
άμεσα τοξικός για τα κύτταρα.
Μετά την εφαρμογή της αποσιδήρωσης η κλινική ει-
κόνα των θαλασσαιμικών ασθενών έχει αλλάξει. Ωστόσο,
εξακολουθούν να παρατηρούνται ενδοκρινικές επιπλοκές,
όπως υποθυρεοειδισμός, υποπαραθυρεοειδισμός και υπο-
γοναδισμός –τυπικά υπογοναδοτροπικός–, έστω και με
μειωμένη συχνότητα26,27. Όσον αφορά στη σιδήρωση του
μυοκαρδίου, η έγκαιρη αναγνώριση αυτής με τη βοήθεια
της μαγνητικής τομογραφίας, καθώς και η εισαγωγή εντα-
τικών σχημάτων αποσιδήρωσης, οδήγησαν σε σημαντική
μείωση της επίπτωσης της καρδιακής ανεπάρκειας, ν σαν
τη κύρια αιτία θανάτου στην ομάδα αυτή ασθενών28-30.
Αντίθετα, η αύξηση της επιβίωσης των ασθενών παρα-
κολουθείται και από αύξηση της επίπτωσης της ηπατικής
κίρρωσης και του ηπατοκυτταρικού καρκίνου, επιπλοκές
οι οποίες, σε παλαιότερες μελέτες, χρονικά, έπονταν των
καρδιακών επιπλοκών31.
Η σχέση μεταξύ ηπατικής συσσώρευσης σιδήρου και
κινδύνου εξωηπατικής σιδήρωσης έχει αποτελέσει αντι-
κείμενο εκτενούς μελέτης και διχογνωμιών32,33. Ωστόσο,
έχει πλέον τεκμηριωθεί σε μελέτες θαλασσαιμικών ασθε-
νών ότι η μείωση του ηπατικού σιδήρου με την εφαρμο-
γή αποσιδήρωσης είναι σημαντική τόσο για την πρόληψη
της ίδιας της ηπατικής βλάβης όσο και για τον περιορι-
σμό της σιδήρωσης του μυοκαρδίου και του κινδύνου εμ-
φάνισης μυοκαρδιοπάθειεας και καρδιακής ανεπάρκειας.
Οι μη μεταγγισιοεξαρτώμενοι θαλασσαιμικοί ασθε-
νείς βρίσκονται, επίσης, σε κίνδυνο εμφάνισης επιπλο-
κών από την υπερφόρτωση του οργανισμού με σίδηρο,
έστω κι αν η συσσώρευση σιδήρου επιτελείται με βρα-
δύτερο ρυθμό. Οι παρατηρούμενες επιπλοκές αφορούν
κυρίως τους ενδοκρινείς αδένες και το ήπαρ, με εμφά-
νιση σχετικής καρδιοπροστασίας απέναντι στην τοξική
επίδραση του σιδήρου. Οι επιπλοκές από την υπερφόρ-
τωση με σίδηρο είναι, κατά κανόνα, αθροιστικές και η
συχνότητα αυτών αυξάνει με την πρόοδο της ηλικίας34.
Στους λοιπούς ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθειες,
όπως οι ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο, η εφαρμο-
γή μεταγγίσεων ξεκινά αργότερα σε σχέση με τη μείζονα
μεσογειακή αναιμία. Έτσι, οι κλινικές επιπτώσεις της σι-
δήρωσης στη σωματική αύξηση και τη σεξουαλική ωρί-
μανση είναι περιορισμένες. Το κύριο όργανο-στόχος είναι
το ήπαρ, με σημαντική συσσώρευση σιδήρου σε απουσία
επαρκούς αποσιδήρωσης, και κίνδυνο εμφάνισης ίνωσης
και κίρρωσης35,36. Σύμφωνα με βιβλιογραφικές αναφορές,
η ανάπτυξη ηπατικής ίνωσης παρατηρείται μέσα σε ελά-
χιστα χρόνια από την έναρξη μεταγγίσεων, ακόμα και σε
απουσία ηπατικής λοίμωξης. Παρά το ότι οι εξωηπατι-
κές επιπλοκές της υπερφόρτωσης με σίδηρο παρατηρού-
νται αργότερα στους δρεπανοκυτταρικούς ασθενείς, εν
M. Οικονόμου
δυνάμει αφορούν τόσο στους ενδοκρινείς αδένες όσο και
στο μυοκάρδιο37-39.
Οι επιπλοκές της δευτεροπαθούς υπερφόρτωσης σι-
δήρου παρατηρούνται με αυξανόμενη συχνότητα στους
πάσχοντες από λοιπά αιματολογικά νοσήματα. Στα μυε-
λοδυσπλαστικά σύνδρομα η συσσώρευση σιδήρου αρχί-
ζει πριν οι ασθενείς καταστούν μεταγγισιοεξαρτώμενοι ως
αποτέλεσμα μη αποδοτικής ερυθροποίησης. Ο μεταγγι-
ζόμενος σίδηρος εναποτίθεται αρχικά στο ήπαρ και ακο-
λούθως εξωηπατικά. Ο κίνδυνος σημαντικής σιδήρωσης
της καρδιάς αναφέρεται μετά τη μετάγγιση περίπου 70-
100 μονάδων αίματος στην ομάδα αυτή ασθενών40,41. Οι
πάσχοντες από αναιμία Diamond-Blackfan φαίνεται να
είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στις εξωηπατικές επιπλοκές
της σιδήρωσης, κατά τρόπο ανάλογο με τους θαλασσαι-
μικούς ασθενείς. Όσον αφορά στα λοιπά αιματολογικά
νοσήματα, ο αριθμός των ασθενών ανά νόσημα είναι
πολύ μικρός για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων
σχετικά με τις επιπτώσεις της υπερφόρτωσης με σίδηρο.
Εκτίμηση του φορτίου σιδήρου
Ο υπολογισμός του φορτίου σιδήρου στους αιματο-
λογικούς ασθενείς είναι απαραίτητος για την εκτίμηση
του κινδύνου εμφάνισης επιπλοκών, τον καθορισμό του
χρόνου έναρξης αποσιδήρωσης, την παρακολούθηση
της αποτελεσματικότητας του εφαρμοζόμενου σχήμα-
τος αποσιδήρωσης και την ανάγκητυχόν αναπροσαρμο-
γών. Οι μέθοδοι τις οποίες σήμερα διαθέτουμε για την
εκτίμηση του φορτίου του σιδήρου είναι η μέτρηση της
φερριτίνης στον ορό, η μέτρηση της συγκέντρωσης σι-
δήρου του ήπατος με βιοψία του οργάνου, καθώς και η
εκτίμηση της σιδήρωσης οργάνων με τη χρήση μαγνη-
τικής τομογραφίας.
Η φερριτίνη είναι μία κυτταρική πρωτεΐνη αποθήκευ-
σης του σιδήρου. Η εργαστηριακή μέτρησή της είναι εύ-
κολη και ευρέως διαθέσιμη. Ωστόσο, αποτελεί πρωτεΐνη
οξείας φάσης και, ως εκ τούτου, η τιμή της βρίσκεται ψευ-
δώς αυξημένη σε λοιμώξεις, φλεγμονώδεις καταστάσεις,
ηπατική βλάβη και κακοήθειες. Σε συνήθεις συνθήκες, τα
επίπεδα της φερριτίνης σχετίζονται ισχυρά με το συνολι-
κό φορτίου σιδήρου του οργανισμού σε πολυμεταγγιζό-
μενους ασθενείς θαλασσαιμικούς ασθενείς42, όχι όμως σε
ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο ή σε μη μεταγγισι-
οεξαρτώμενους θαλασσαιμικούς ασθενείς18,43. Επίσης, η
τιμή της φερριτίνης ορού δε συσχετίζεται ικανοποιητικά
με το φορτίο σιδήρου της καρδιάς44.
Παρ’ όλους τους προαναφερθέντες περιορισμούς, η
φερριτίνη παραμένει ο πλέον χρησιμοποιούμενος δείκτης
εκτίμησης του συνολικού φορτίου σιδήρου του οργανι-
σμού, με τις αυξομοιώσεις των τιμών να αντικατοπτρίζουν
τις τάσεις μεταβολής του φορτίου σε δεδομένο ασθενή
και, κατ’ επέκταση, την αποτελεσματικότητα και/ή συμ-
Δευτεροπαθής υπερφόρτωση σιδήρου
μόρφωση στη θεραπεία αποσιδήρωσης. Η μέτρηση της
τιμής της φερριτίνης σε πολυμεταγγιζόμενους ασθενείς
συστήνεται να γίνεται κάθε 3 μήνες45.
Η συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ (LIC) σχετίζεται
σημαντικά με το συνολικό φορτίο σιδήρου στον οργανι-
σμό σε πολυμεταγγιζόμενους θαλασσαιμκούς ασθενείς46.
Ωστόσο, η τιμή του LIC δε σχετίζεται με το βαθμό καρ-
διακής σιδήρωσης, δεδομένου των διαφορετικών ρυθ-
μών συσσώρευσης και απομάκρυνσης του σιδήρου από
τα δύο όργανα47 (Εικόνα 1). Πριν τη χρήση μαγνητικής
τομογραφίας, η μέτρηση του LIC απαιτούσε τη διενέρ-
γεια βιοψίας. Το πλεονέκτημα της μεθόδου ήταν η ταυ-
τόχρονη εκτίμηση της ιστολογίας του ήπατος, όχι μόνο
σε σχέση με την πιθανή βλάβη από τη συσσώρευση σι-
δήρου, αλλά και σε σχέση με πιθανή λοίμωξη (HCV) ή
φαρμακευτική τοξικότητα από τη χορηγούμενη θερα-
πεία αποσιδήρωσης. Ο επεμβατικός χαρακτήρας της με-
θόδου και οι εργαστηριακές δυσκολίες στη επεξεργασία
του δείγματος αποτελούσε σοβαρό μειονέκτημα για τη
κλινική εφαρμογή της που οδήγησε σε αντικατάσταση
της με σύγχρονες απεικονιστικές μεθόδους.
Η σημαντικότερη και ευρύτερα χρησιμοποιούμενη
απεικονιστική μέθοδος για την ποσοτική εκτίμηση της
συγκέντρωσης σιδήρου, τόσο στο ήπαρ όσο και στην
καρδιά, είναι η μαγνητική τομογραφία (MRI). Η μέθο-
δος παρουσιάζει πολλαπλά πλεονεκτήματα: είναι απλή,
ακριβής και με πολύ καλή επαναληψιμότητα48,49. Η ανά-
πτυξη των τεχνικών της μαγνητικής τομογραφίας για την
ποσοτική εκτίμηση της σιδήρωσης των οργάνων αποτέ-
λεσε, ίσως, το βασικότερο στοιχείο στην πρακτική της
παρακολούθησης των θαλασσαιμικών ασθενών την τελευ-
ταία δεκαπενταετία. Επιπλέον, βοήθησε σημαντικά στην
Εικόνα 1. MRI καρδιάς και ήπατος. T2* ήπατος 2.2 msec (LIC:
11.6 mgFe/g.d.w – μέτρια ηπατική σιδήρωση). T2* καρδιάς:
36.8 msec (απουσία καρδιακής σιδήρωσης).
325
κατανόηση της κατανομής του σιδήρου σε καταστάσεις
υπερφόρτωσης με σίδηρο του ανθρώπινου οργανισμού
και διεπίστωσε τις διαφορές της σιδήρωσης της καρδιάς
από εκείνη του ήπατος, αφού δεν αντανακλά τα συνολι-
κά επίπεδα σιδήρου του οργανισμού - όπως συμβαίνει με
τις τιμές του LIC. Η μέτρηση του φορτίου σιδήρου στην
καρδιά και το ήπαρ με μαγνητική τομογραφία γίνεται με
τις συνήθεις συσκευές απεικόνισης, ωστόσο, απαιτεί ει-
δικό λογισμικό και χρήση ειδικών ακολουθιών. Στους
πολυμεταγγιζόμενους ασθενείς η εξέταση πραγματοποι-
είται σε ετήσια βάση. Ωστόσο, δεδομένης της βραδείας
απομάκρυνσης του σιδήρου από την καρδιά, ασθενείς με
σοβαρή καρδιακή σιδήρωση (T2*<10 msec, Εικόνα 2)
συστήνεται να υποβάλλονται στην εξέταση ανά 6μηνο,
ώστε να υπάρχει δυνατότητα αναπροσαρμογής του σχή-
ματος αποσιδήρωσης όταν χρειάζεται.
Στους θαλασσαιμικούς ασθενείς η εξέταση πραγμα-
τοποιείται μετά το 10ο έτος της ζωής, ηλικία κατά την
οποία οι ασθενείς μπορούν να υποβληθούν σε έλεγχο
χωρίς εφαρμογή αναισθησίας. Ωστόσο, βιβλιογραφι-
κά δεδομένα δείχνουν ότι η έναρξη της σιδήρωσης του
μυοκαρδίου ξεκινά νωρίτερα - επομένως, η εξέταση θα
μπορούσε να διενεργείται σε μικρότερη ηλικία, τουλάχι-
στον σε εκείνους τους ασθενείς οι οποίοι έχουν μεγάλο
φορτίο μεταγγίσεων και κακή συμμόρφωση στη θερα-
πεία αποσιδήρωσης10,50. Όπως αναφέρθηκε, ο κίνδυνος
σιδήρωσης του μυοκαρδίου σε τακτικά μεταγγιζόμενους
δρεπανοκυτταρικούς ασθενείς είναι περιορισμένος, άρα
η εφαρμογή απεικονιστικού ελέγχου μπορεί να ξεκινά
σε μεγαλύτερη ηλικία. Αντίθετα, οι χρόνια μεταγγιζόμε-
νοι ασθενείς με αναιμία Diamond-Blackfan βρίσκονται
σε αυξημένο κίνδυνο καρδιακής σιδήρωσης, επομένως
η έναρξη του ελέγχου συστήνεται να γίνεται κατά το 5ο
έτος της ηλικίας51.
Τέλος, η χρήση της MRI επιτρέπει την εκτίμηση της
σιδήρωσης οργάνων όπως το πάγκρεας και η υπόφυση.
Εικόνα 2. MRI καρδιάς. T2* καρδιάς 4.3 msec (σοβαρή καρ-
διακή σιδήρωση).
326 M. Οικονόμου Δευτεροπαθής υπερφόρτωση σιδήρου 327

Αυξημένη σιδήρωση του παγκρέατος σχετίζεται με αυ- ρος όγκος δεδομένων προέρχεται από την πολυετή εμπει- 9. Cazzola M, Borgna-Pignatti C, Locatelli F, Ponchio L, PP, McGee A, et al. Survival in medically treated patients
ξημένο κίνδυνο διαταραχών μεταβολισμού της γλυκόζης, ρία εφαρμογής προγραμμάτων χρόνιων μεταγγίσεων σε Beguin Y, De Stefano P. A moderate transfusion regimen with homozygous beta-thalassemia. N Engl J Med. 1994;
ενώ αυξημένη σιδήρωση της υπόφυσης σχετίζεται με αυ- θαλασσαιμικούς ασθενείς. Στο νόσημα αυτό, κύριο στοι- may reduce iron loading in beta- thalassemia major without 331:574-578.
ξημένο κίνδυνο υπογοναδισμού. Ειδικά οι τιμές σιδήρου χείο της νοσηρότητας αποτελεί η συσσώρευση σιδήρου producing excessive expansion of erythropoiesis. Transfu- 26. Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, et al. Sur-
σε ιστούς και όργανα, η οποία είναι θανατηφόρα αν δεν sion. 1997;37:135-140. vival and complications in patients with thalassemia major
του παγκρέατος θεωρούνται ενδεικτικές της σιδήρωσης
αντιμετωπιστεί έγκαιρα και σωστά. Η σχετιζόμενη με τις 10. Berdoukas V, Nord A, Carson S, et al. Tissue iron evaluation treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica.
του μυοκαρδίου, αντικατοπτρίζοντας ενδεχομένως παρό-
μεταγγίσεις τοξικότητα του σιδήρου φαίνεται να εξαρτά- in chronically transfused children shows significant levels 2004;89:1187-1193.
μοιους μηχανισμούς απορρόφησης του σιδήρου στα δύο of iron loading at a very young age. Am J Hematol. 2013; 27. El Kholy M, Elsedfy H, Soliman A, Anastasi S, Raiola G,
όργανα52. Οι τεχνικές μαγνητικής απεικόνισης του πα- ται και από άλλες παραμέτρους, πλην του ίδιου του βαθ-
88:E283-E285. De Sanctis V. Towards an optimization of the management
γκρέατος και της υπόφυσης χρήζουν μεγαλύτερης έρευ- μού σιδήρωσης.
11. Barry M, Flynn DM, Letsky EA, Risdon RA. Long term of endocrine complications of thalassemia. J Pediatr Endo-
νας προτού εφαρμοσθούν σαν εξέταση ρουτίνας. Παρά το ότι η εμπειρία από τη μελέτη των θαλασ-
chelation therapy in thalassaemia: effect on liver iron con- crinol Metab 2014;27:801-805.
σαιμικών ασθενών είναι εξαιρετικά διαφωτιστική, δεν centration, liver histology and clinical progress. Br Med J. 28. Pennell DJ, Porter JB, Piga A, et al; CORDELIA study
είναι δυνατή η εφαρμογή της σε όλα τα αιματολογικά 1974;2:16-20. investigators. Sustained improvements in myocardial T2*
Επίλογος νοσήματα, δεδομένων των διαφορών στην υποκείμενη 12. Origa R, Galanello R, Ganz T, et al. Liver iron concentrations over 2 years in severely iron-overloaded patients with beta
παθοφυσιολογία και, στην κατανομή του σιδήρου στους and urinary hepcidinin beta-thalassemia. Haematologica. thalassemia major treated with deferasirox or deferoxamine.
Η εμφάνιση τοξικότητας και αυξημένης νοσηρότητας διάφορους ιστούς. Η εμπειρία από τη μελέτη των άλλων 2007;92:583-588. Am J Hematol 2015;90:91-96.
από την υπερφόρτωση του οργανισμού με σίδηρο αποτε- νοσημάτων -πλην της θαλασσαιμίας- συσσωρεύεται τα- 13. Modell B. Management of thalassaemia major. Br Med 29. Akcay A, Salcioglu Z, Oztarhan K, et al. Cardiac T2* MRI
λούν βασικό στοιχείο της υποκείμενης παθολογίας ποικί- χέως, ενώ η χρήση μη επεμβατικών μεθόδων ποσοτικής Bull. 1976;32:270-276. assessment in patients with thalassaemia major and its ef-
λων αιματολογικών διαταραχών. Η χρόνια υπερφόρτωση εκτίμησης του φορτίου του σιδήρου επιτρέπει την ανά- 14. Aydinok Y, Bayraktaroglu S, Yildiz D, Alper H. Myocardial fect on the preference of chelation therapy. Int J Hematol
του οργανισμού με σίδηρο σχετίζεται, κατά το πλείστον, πτυξη ιδανικών προγραμμάτων παρακολούθησης και iron loading in patients with thalassemia major in Turkey and 2014;99:706-713.
με την εφαρμογή πολλαπλών μεταγγίσεων. Ο μεγαλύτε- αντιμετώπισης για κάθε ομάδα αιματολογικών ασθενών. the potential role of splenectomy in myocardial siderosis. J 30. Nichols-Vinueza DX, White MT, Powell AJ, Banka P,
Pediatr Hematol Oncol. 2011;33:374-378. Neufeld EJ. MRI guided iron assessment and oral chelator
15. Aessopos A, Farmakis D, Deftereos S, et al. Cardiovascular use improve iron status in thalassemia major patients. Am
effects of splenomegaly and splenectomy in beta-thalassemia. J Hematol 2014;89:684-688.
Secondary iron overload: etiology, diagnosis and complications Ann Hematol. 2005;84:353-357. 31. Restivo Pantalone G, Renda D, Valenza F, et al. Hepatocel-
16. Taher A, Hershko C, Cappellini MD. Iron overload in thalas- lular carcinoma in patients with thalassaemia syndromes:
by Maria Oikonomou semia intermedia: reassessment of iron chelation strategies. clinical characteristics and outcome in a long term single
First Department of Pediatrics, Aristoteleion University of Thessaloniki, University General Hospital Br J Haematol. 2009;147:634-640. centre experience. Br J Haematol. 2010;150:245-247.
"Ippokrateion", Thessaloniki, Greece 17. Pakbaz Z, Fischer R, Fung E, Nielsen P, Harmatz P, Vichinsky 32. Buja LM, Roberts WC. Iron in the heart. Etiology and clini-
E. Serum ferritin underestimates liver iron concentration in cal significance. Am J Med 1971;51:209-221.
Abstract: The main reason for secondary iron overload is chronic transfusions, which is a major el- transfusion independent thalassemia patients as compared 33. Anderson LJ, Holden S, Davis B, et al. Cardiovascular T2-
ement in the management of hematologic patients. Chronic transfusions have been the basis in the treat- to regularly transfused thalassemia and sickle cell patients. star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of
ment of thalassemia major patients for years, while patients suffering from other hemoglobinopathies Pediatr Blood Cancer 2007;49:329-332. myocardial iron overload. Eur Heart J 2001;22:2171-2179.
18. Taher A, El Rassi F, Isma’eel H, Koussa S, Inati A, Cappel- 34. Taher A, Khaled MM, Karimi M, et al. Overview on prac-
like those with thalassemia intermedia or sickle cell disease are occasionally transfused. In addition,
lini MD. Correlation of liver iron concentration determined tices in thalassemia intermedia management aiming for
transfusions are used to treat patients with congenital or acquired bone marrow failure syndromes, like
by R2 MRI with serum ferritin in patients with thalassemia lowering complication rates across a region of endemicity:
congenital dyserythropoietic anemia, Diamond-Blackfan anemia, aplastic anemia and myelodysplastic intermedia. Haematologica. 2008;93:1584-1586. the OPTIMAL CARE study. Blood. 2010;115:1886-1892.
syndromes. In a number of these diseases, ineffective erythropoiesis results in increased iron absorption, 19. Porter JB, Walter PB, Neumayr LD, et al. Mechanisms 35. Harmatz P, Butensky E, Quirolo K, et al. Severity of iron
aggravating iron overload secondary to transfusion therapy. Iron overload can lead to major complica- of plasma non-transferrin bound iron generation: insights overload in patients with sickle cell disease receiving chronic
tions, mainly involving the liver, the endocrine glands and the heart. Early diagnosis and regular follow from comparing transfused diamond blackfan anaemia red blood cell transfusion therapy. Blood 2000;96:76-79.
up of iron overload are required in order to offer appropriate chelation. Imaging studies have replaced with sickle cell and thalassaemia patients. Br J Haematol. 36. Olivieri NF. Progression of iron overload in sickle cell
invasive methods for iron load assessment, contributing to optimal management of hematologic patients. 2014;167:692-696. disease. Semin Hematol 2001;38(1 Suppl 1):57-62.
20. Koduri PR. Iron in sickle cell disease: a review why less is 37. Vichinsky E, Butensky E, Fung E, et al. Comparison of
better. Am J Hematol. 2003;73:59-63. organ dysfunction in transfused patients with SCD or beta
21. Porter JB, Huehns ER. Transfusion and exchange transfu- thalassemia. Am J Hematol 2005;80:70-74.
Βιβλιογραφία 5. Aydinok Y, Porter JB, Piga A, et al. Prevalence and distribu- sion in sickle cell anaemias, with particular reference to iron 38. Yawn BP, Buchanan GR, Afenyi-Annan AN, et al. Man-
tion of iron overload in patients with transfusion-dependent metabolism. Acta Haematol. 1987;78:198-205. agement of sickle cell disease: summary of the 2014 ev-
1. Porter JB, Garbowski M. The pathophysiology of trans- anemias differs across geographic regions: results from 22. Coates Τ. Physiology and pathophysiology of iron in idence-based report by expert panel members. JAMA.
fusional iron overload. Hematol Oncol Clin North Am. the CORDELIA study. Eur J Haematol. 2015;95:244-253. hemoglobin-associated diseases. Free Radic Biol Med. 2014;312:1033-1048.
2014;28:683-701. 6. Porter JB. Practical management of iron overload. Br J 2014;72:23-40. 39. Marsella M, Borgna-Pignatti C. Transfusional iron overload
2. Frazer DM, Anderson GJ. The regulation of iron transport. Haematol. 2001;115:239-252. 23. Modell B, Matthews R. Thalassemia in Britain and Australia. and iron chelation therapy in thalassemia major and sickle cell
Biofactors. 2014;40:206-214. 7. Cighetti G, Duca L, Bortone L, et al. Oxidative status and Birth Defects Orig Artic Ser. 1976;12:13-29. disease. Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28:703-727.
3. Ganz T, Nemeth E. Iron metabolism: interactions with normal malondialdehyde in beta-thalassaemia patients. Eur J Clin 24. Giardina PJ, Forget BG. Thalassemia syndromes. In: Hoffman 40. Remacha ÁF, Arrizabalaga B, Villegas A, et al; IRON-2
and disordered erythropoiesis. Cold Spring Harbor Perspect Investig. 2002;32:55-60. R, Furie B, Benz EJ, McGlave P, Silberstein LE, Shattil SJ, Study Group. Evolution of iron overload in patients with
Med. 2012;2:a011668. 8. Porter J. Blood transfusion: quality and safety issues in editors. Hematology: Basic Principles and Practice. Phila- low-risk myelodysplastic syndrome: iron chelation therapy
4. Nemeth E, Ganz T. Regulation of iron metabolism by hep- thalassemia, basic requirements and new trends. Hemoglobin delphia: Churchill Livingstone 2008; p535-562. and organ complications. Ann Hematol. 2015;94:779-787.
cidin. Annu Rev Nutr. 2006;26:323-342. 2009;33(Suppl 1):S28-36. 25. Olivieri NF, Nathan DG, Mac Millan JH, Wayne AS, Liu 41. Steensma DP, Gattermann N. When is iron overload del-
328
eterious, and when and how should iron chelation therapy
be administered in myelodysplastic syndromes? Best Pract
Res Clin Haematol. 2013;26:431-444.
42. Brittenham GM, Cohen AR, McLaren CE, et al. Hepatic
iron stores and plasma ferritin concentration in patients with
sickle cell anemia and thalassemia major. Am J Hematol.
1993;42:81-85.
43. Kwiatkowski JL, Cohen AR, Garro J, et al. Transfusional
iron overload in children with sickle cell anemia on chronic
transfusion therapy for secondary stroke prevention. Am J
Hematol 2011;87:221-223.
44. Kirk P, Roughton M, Porter JB, et al. Cardiac T2*magnetic
resonance for predictionof cardiac complications in thalas-
semia major. Circulation. 2009;120:1961-1968.
45. Musallam KM, Angastiniotis M, Eleftheriou A, Porter JB.
Cross-talk between available guidelines for the management
of patients with beta-thalassemia major. Acta Haematologica.
2013;130:64-73.
46. Angelucci E, Brittenham GM, McLaren CE, et al. Hepatic
iron concentration and total body iron stores in thalassemia
major. N Engl J Med. 2000;343:327-331.
M. Οικονόμου
47. Chirnomas DS, Geukes-Foppen M, Barry K, et al. Practi-
cal implications of liver and heart iron load assessment by
T2*-MRI in children and adults with transfusion-dependent
anemias. Am J Hematol. 2008;83:781-783.
48. Wood JC. Estimating tissue iron burden: current status and
future prospects. Br J Haematol. 2015; 170:15-28.
49. Wood JC, Zhang P, Rienhoff H, Abi-Saab W, Neufeld EJ.
Liver MRI is more precise than liver biopsy for assessing
total body iron balance: a comparison of MRI relaxometry
with simulated liver biopsy results. Magn Reson Imaging.
2015;33:761-777.
50. Wood JC, Origa R, Agus A, Matta G, Coates TD, Galanello
R. Onset of cardiac iron loading in pediatric patients with
thalassemia major. Haematologica. 2008; 93:917-920.
51. Roggero S, Quarello P, Vinciguerra T, et al. Severe iron
overload in Blackfan-Diamond anemia: a case-control study.
Am J Hematol. 2009;84:729-732.
52. Noetzli LJ, Papudesi J, Coates TD, Wood JC. Pancreatic
iron loading predicts cardiac iron loading in thalassemia
major. Blood. 2009;114:4021-4026.
Aνασκόπηση

Αντιμετώπιση υπερφόρτωσης σιδήρου (θεραπεία)

Ευθυμία Βλαχάκη1, Αλεξάνδρα Κουράκλη-Συμεωνίδου2

ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Η υπερφόρτωση του οργανισμού με σίδηρο έχει ως αποτέλεσμα ηπατικές, ενδοκρινολο-

γικές και καρδιακές επιπλοκές που οδηγούν σε ελάττωση της επιβίωσης. Οι επιβλαβείς συνέπειες της
υπερφόρτωσης του οργανισμού με σίδηρο μπορεί να προληφθούν ή και να αντιστραφούν εν μέρει, βελ-
τιώνοντας την ολική επιβίωση και την ποιότητα ζωής των ασθενών, με τη χρήση του κατάλληλου πα-
ράγοντα αποσιδήρωσης. Τα τελευταία χρόνια, εκτός από τη φερριτίνη του ορού, ο υπολογισμός της
υπερφόρτωσης του ήπατος και της καρδιάς σε σίδηρο, με τη Μαγνητική Τομογραφία επιτρέπει την αξι-
ολόγηση της αποτελεσματικότητας του σχήματος της αποσιδήρωσης και καθοδηγεί την εντατικοποίη-
ση του στην περίπτωση της βαριάς αιμοσιδήρωσης. Στην κληρονομική αιμοσιδήρωση (πρωτοπαθής),
οι αφαιμάξεις αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας. Στη δευτεροπαθή αιμοσιδήρωση λόγω
μεταγγίσεων ερυθρών, με την οποία θα ασχοληθούμε στο παρόν κείμενο, όπως στη β-μεσογειακή αναι-
μία, στη δρεπανοκυτταρική αναιμία, στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και στην απλαστική αναιμία,
τρεις παράγοντες αποσιδήρωσης είναι διαθέσιμοι μέχρι σήμερα. Επανάσταση στην επιβίωση των ασθε-
νών με β-μεσογειακή αναιμία (β-ΜΑ) προκάλεσε η ανακάλυψη και χρήση της δεσφεριοξαμίνης (DFO)
του πρώτου χηλικού παράγοντα αποσιδήρωσης. Με την εφαρμογή της DFO στους ασθενείς με β-ΜΑ,
η επιβίωση των ασθενών αυτών έχει επιμηκυνθεί. Δυστυχώς η ανάγκη παρατεταμένης υποδόριας ή εν-
δοφλέβιας αγωγής με DFO συνέβαλε στη μη καλή συμμόρφωση των ασθενών. Η δεφεριπρόνη (DFP),
ο πρώτος από του στόματος χηλικός παράγοντας, αποδείχτηκε ιδιαίτερα δραστικός στην αποσιδήρωση
του μυοκαρδίου βελτιώνοντας και το κλάσμα εξώθησης της αριστεράς κοιλίας, ενώ ο συνδυασμός της
με τη DFO αυξάνει την αποτελεσματικότητα. Η χορήγησή της τρεις φορές την ημέρα, ο κίνδυνος της
ουδετεροπενίας και της αρθραλγίας την καθιστούν θεωρητικά λιγότερο ελκυστικό από το νεώτερο από
του στόματος παράγοντα αποσιδήρωσης, τη δεφερασιρόξη. Η δεφερασιρόξη (DFX) χάρη στο μακρό
χρόνο ημίσειας ζωής, χορηγείται άπαξ ημερησίως, διατηρώντας σε φυσιολογικά επίπεδα τον ελεύθερο
τοξικό σίδηρο σε 24 ωρη βάση. Από τις μελέτες προκύπτει ότι είναι εξίσου δραστική με τη DFO, πετυ-
χαίνοντας μείωση της φερριτίνης του ορού, της ηπατικής υπερφόρτωσης με σίδηρο ενώ βελτιώνει και
προστατεύει την υπερφόρτωση του μυοκαρδίου. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της DFX αφο-
ρούν το γαστρεντερικό σύστημα, την εμφάνιση εξανθήματος και μία ήπια μη προοδευτική αύξηση της
κρεατινίνης ορού. Παρόλα αυτά η συμμόρφωση των χρόνιων ασθενών στην αγωγή τους είναι προβλη-
ματική, επηρεάζοντας την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Οι έρευνες συνεχίζονται προς όφελος
των ασθενών, με στόχο την ανακάλυψη του ιδανικού παράγοντα αποσιδήρωσης ή την ανακάλυψη του
παράγοντα που θα ελαττώσει την ανάγκη των μεταγγίσεων των ερυθρών σε περίπτωση μη αποδοτικής
ερυθροποίησης και κατ’ επέκταση την υπερφόρτωση με σίδηρο.
Haema 2016; 7(3): 329-338 Copyright EAE

Εισαγωγή
1
Επίκουρη Καθηγήτρια Αιματολογίας, Μονάδα Μεσογειακής Αναιμίας Η μετάγγιση των ερυθροκυττάρων είναι σωτήρια για
Ενηλίκων, Β’ Παθολογική Κλινική, ΑΠΘ, Γ.Ν.Θ. Ιπποκράτειο, Θεσ- την αντιμετώπιση αρκετών ανθεκτικών αναιμιών, συγγε-
σαλονίκη νών ή επίκτητων όπως η β-μεσογειακή αναιμία (β-ΜΑ), η
2
Αιματολόγος, Διευθύντρια ΕΣΥ Αιματολογικού Τμήματος Παθ/κής Κλι-
δρεπανοκυτταρική αναιμία, η Diamond-Blackfan αναιμία
νικής ΠΓΝΠ
Συγγραφέας υπεύθυνος για επικοινωνία: Ευθυμία Βλαχάκη, E-mail: (DBA), η απλαστική αναιμία, τα μυελοδυσπλαστικά σύν-
efivlachaki@yahoo.gr δρομα (ΜΔΣ), η μυελοΐνωση και άλλες χρόνιες αναιμίες.
330
Η αυξημένη όμως πρόσληψη σιδήρου από τις συχνές με-
ταγγίσεις, διαταράσσει το μεταβολισμό του και οδηγεί σε
ένα θετικό ημερήσιο πλεόνασμα 15-20mg σιδήρου. Υπό
φυσιολογικές συνθήκες το ποσό του σιδήρου που εισέρ-
χεται και αποβάλλεται καθημερινά από τον οργανισμό,
βρίσκεται σε μία ισορροπία και είναι περίπου 1mg/την
ημέρα. Μία μονάδα μεταγγιζόμενου αίματος προσθέτει
περίπου 200-250 mg σιδήρου στα ολικά αποθέματα του
οργανισμού. Έτσι οι ασθενείς με β-ΜΑ ή άλλη ανθεκτι-
κή αναιμία που λαμβάνουν 2-4 μονάδες ερυθρών το μήνα
παρουσιάζουν ετήσια πρόσληψη 5000-10000mg σιδή-
ρου ή 0,3-0,6mg/kg την ημέρα. Ο οργανισμός δεν διαθέ-
τει μηχανισμό αποβολής της υπερβάλλουσας ποσότητας
σιδήρου που εισέρχεται με τις μεταγγίσεις των ερυθρών.
Τα γηρασμένα ερυθρά φαγοκυτταρώνονται στα μακρο-
φάγα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος του σπληνός
και ο σίδηρος της αιμοσφαιρίνης απελευθερώνεται στο
πλάσμα για να επαναχρησιμοποιηθεί. Στο πλάσμα ο σί-
δηρος συνδέεται και μεταφέρεται με την τρανσφερρίνη.
Όταν η αποθηκευτική ικανότητα των μακροφάγων και
των ηπατοκυττάτων υπερκορεσθεί και ο κορεσμός της
τρανσφερρίνης υπερβεί το 60-70%, τότε εμφανίζεται ο
μη συνδεδεμένος με την τρανσφερρίνη σίδηρος (NTBI-
nontransferin-boundiron). Ο NTBI και ιδιαίτερα ένα κλά-
σμα του, ο LPI (labileplasmairon) είναι ιδιαίτερα τοξικός
επειδή μπορεί να καταλύσει την αντίδραση παραγωγής
ελευθέρων ριζών οξυγόνου στα κύτταρα, οι οποίες παί-
ζουν πρωταρχικό ρόλο στην επαγωγή κυτταρικής δυ-
σλειτουργίας, απόπτωσης και νέκρωσης1. Επιπλέον οι
ασθενείς με β-ΜΑ ή άλλη αναιμία που χαρακτηρίζεται
από μη αποδοτική ερυθροποίηση, παρουσιάζουν αυξη-
μένη απορρόφηση σιδήρου λόγω της παραγωγής μορί-
ων όπως του αυξητικού παράγοντα διαφοροποίησης-15
(GDF15) ή άλλων πρωτεϊνών όπως TWSGI (T wisted
gastrulation protein homolog 1) από τους ερυθροβλάστες
που αναστέλλουν τη σύνθεση της εψιδίνης2. Πρόσφατα
άλλοι ερευνητές προτείνουν ότι σε καταστάσεις ερυθρο-
ποιητικής δραστηριότητας, οι ερυθροβλάστες του μυε-
λού των οστών και του σπλήνα παράγουν ουσίες όπως
η ερυθροφερόνη (ERFE) που εκκρίνεται στην κυκλοφο-
ρία και επιδρά άμεσα στο ήπαρ αναστέλλοντας την πα-
ραγωγή της εψιδίνης3. Η περίσσεια λοιπόν του σιδήρου
εναποτίθεται σε όλους τους ιστούς του οργανισμού και
οδηγεί σε προϊούσα ίνωση και λειτουργική ανεπάρκεια
των διαφόρων οργάνων. Οι κυριότερες επιπλοκές της αι-
μοσιδήρωσης είναι η δυσλειτουργία και ανεπάρκεια του
ήπατος και της καρδιάς και οι ενδοκρινοπάθειες.
Όπως γνωρίζουμε από την κλινική πορεία της μείζο-
νος β-ΜΑ, πριν τη συστηματική εφαρμογή της αποσι-
δήρωσης, οι μεταγγιζόμενοι ασθενείς κατέληγαν κατά
τη δεύτερη δεκαετία της ζωής ως συνέπεια, κυρίως, της
αιμοσιδήρωσης του μυοκαρδίου. Η εισαγωγή της θε-
ραπείας αποσιδήρωσης με δεσφεριοξαμίνη οδήγησε σε
Ε. Βλαχάκη και Α. Κουράκλη-Συμεωνίδου Αντιμετώπιση υπερφόρτωσης σιδήρου (θεραπεία) 331
σημαντική βελτίωση της πρόγνωσης της νόσου με ταυ-
Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά των τριών εγκεκριμένων φαρμάκων αποσιδήρωσης.
τόχρονη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών με
β-ΜΑ, αποτελώντας τη θεραπεία εκλογής. Η θεραπεία Δεσφεριοξαμίνη Δεφεριπρόνη Δεφερασιρόξη
αποσιδήρωσης σήμερα έχει θέση και στην υποστηρικτική (DFO) (DFP) (DFX)
αγωγή των χαμηλού και ενδιάμεσου-1 κινδύνου ασθενών Οδός χορήγησης Υποδόρια ή ενδοφλέβια Από του στόματος Από του στόματος
με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) που αντιμετωπί-
ζονται με μεταγγίσεις και έχουν προσδόκιμο επιβίωσης Συνήθης δοσολογία 20-60mg/kg/την ημέρα 75-100mg/kg/την 20-40mg/kg/την ημέρα
μεγαλύτερο του ενός έτους. Η εφαρμογή της αποσιδήρω- για 8-24 ώρες ημέρα, διηρημένο σε 3
σης και το κόστος/όφελος σε άλλες κληρονομικές και επί- δόσεις
κτητες ανθεκτικές αναιμίες αναμένεται να τεκμηριωθεί4-6.
Στοιχειομετρία 1:1 (εξασχιδής) 3:1 (δισχιδής) 2:1 (τρισχιδής)
Στόχος της αποσιδήρωσης είναι η μείωση του ελεύ-
θερου σιδήρου του πλάσματος και των ιστών και η μεί- Αποβολή Κυρίως με τα ούρα Με τα ούρα Με τα κόπρανα
ωση των βλαπτικών αποθεμάτων σιδήρου στα συμπαγή
παρεγχυματικά όργανα και στο μυοκάρδιο. Η συστημα- Ανεπιθύμητες ενέργειες Διαταραχές ακοής Γαστρεντερικές Γαστρεντερικές διαταραχές,
τική αποσιδήρωση έχει ήδη αποδειχθεί ότι προκαλεί αρ- αισθητηριακού τύπου, διαταραχές, αύξηση κρεατινίνης ορού,
νητικό ισοζύγιο σιδήρου, μείωση των αποθεμάτων του οφθαλμολογικές ουδετεροπενία- εξάνθημα, αύξηση ηπατικών
διαταραχές, αντιδράσεις ακοκιοκυτταροπενία, ενζύμων, ηπατική, νεφρική
σιδήρου ώστε να προλαμβάνονται ή να καθυστερούν οι
στα σημεία έγχυσης, αρθραλγία, αύξηση ανεπάρκεια
απώτερες επιπλοκές από την εναπόθεση του σιδήρου
καθυστέρηση ηπατικών ενζύμων
στους διαφόρους ιστούς. Θεωρείται σημαντικό να ξε-
ανάπτυξης, λοιμώξεις
κινά το πρόγραμμα αποσιδήρωσης στα παιδιά με β-ΜΑ κυρίως από Yersinia
ιδιαίτερα νωρίς, ακόμα και πριν το 2ο έτος της ζωής. Πι-
θανή έναρξη αποσιδήρωσης νωρίτερα, αμέσως μετά από Πλεονεκτήματα Μακροχρόνια εμπειρία Ισχυρές ενδείξεις Από του στόματος μία φορά την
10 μονάδες αίματος αποτελούν σύγχρονους προβλημα- βελτίωσης της ημέρα, καταστέλλει σημαντικά
τισμούς που αναμένεται να διευκρινιστούν προς όφελος καρδιακής σιδήρωσης τον ελεύθερο τοξικό σίδηρο
των ασθενών. Γενικά, όπως θα αναφερθούμε παρακάτω,
Μειονεκτήματα Παρεντερική χορήγηση, Εβδομαδιαίος έλεγχος Υψηλό κόστος
είναι αποδεκτό να αρχίζει η αποσιδήρωση όταν τα επί-
χαμηλή συμμόρφωση λευκών
πεδα της φερριτίνης ορού είναι >1000ng/ml, δηλαδή πε-
ρίπου μετά από 10-20 μονάδες μεταγγιζόμενου αίματος, Άδεια έγκρισης Θεραπεία της Θεραπεία της Θεραπεία της υπερφόρτωσης
με τη σωστή δοσολογία και την αυστηρή παρακολούθη- κυκλοφορίας για υπερφόρτωσης του υπερφόρτωσης του του οργανισμού με σίδηρο
ση για την αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών3,5,7,8. μεταγγισιο-εξαρτώμενες οργανισμού με σίδηρο οργανισμού με σίδηρο λόγω μεταγγίσεων όταν η
Στη δευτεροπαθή, λοιπόν, αιμοσιδήρωση λόγω με- αναιμίες λόγω μεταγγίσεων λόγω μεταγγίσεων στη DFO αντενδείκνυται ή είναι
ταγγίσεων ερυθρών, με την οποία θα ασχοληθούμε στο μείζονα β-Μεσογειακή ανεπαρκής για ασθενείς ηλικίας
παρόν κείμενο τρείς παράγοντες αποσιδήρωσης είναι δι- αναιμία όπου η DFO >2 έτη
αθέσιμοι μέχρι σήμερα. Η δεσφεριοξαμίνη (DFO), η δε- αντενδείκνυται Θεραπεία υπερφόρτωσης
φεριπρόνη (DFP) και η δεφερασιρόξη (DFX) (Πίνακας σιδήρου στη μη-μεταγγισιο-
1). Επιγραμματικά μόνο αναφέρουμε ότι στην κληρονο- εξαρτώμενη μεσογειακή αναιμία
μική αιμοσιδήρωση (πρωτοπαθή), οι αφαιμάξεις αποτε-
λούν τον ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας9.
έγκριση για την αντιμετώπιση της υπερφόρτωσης σιδήρου, ελέγχου και μόνο ένας στην ομάδα που έλαβε DFO. Μία
στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής, στην Ευρώπη, στον μεγάλη μελέτη παρατήρησης από 7 Ιταλικά κέντρα που
Δεσφεριοξαμίνη (DFO) Καναδά και σε πολλές άλλες χώρες. Η πρώτη τυχαιοποι- συμπεριέλαβε 977 ασθενείς με μεταγγισιοεξαρτώμενη
Η Δεσφεριοξαμίνη (DFO), ο πρώτος χηλικός παράγο- ημένη μελέτη που έδειξε το όφελος της DFO στην υπερ- β-μεσογειακή αναιμία, επιβεβαίωσε το όφελος της επι-
ντας αποσιδήρωσης, είναι ένας εξασχιδής (hexadentate) φόρτωση σιδήρου, έγινε σε 20 παιδιά με β-Μεσογειακή βίωσης αυτών που έλαβαν DFO, ιδιαίτερα μετά το 1975
παράγοντας, ο οποίος δεσμεύει το σίδηρο σε αναλογία αναιμία που μεταγγίζονταν συστηματικά. Δέκα παιδιά που ήταν η χρονιά εισαγωγής της DFO στη θεραπεία της
1:1. Χορηγείται υποδόρια ή ενδοφλέβια σε δόση 20- έλαβαν DFO και 10 δεν έλαβαν αποσιδήρωση12. Έπει- αποσιδήρωσης14. Στη συνέχεια αρκετές μελέτες έδειξαν
50mg/kg/την ημέρα10. Υψηλότερες δόσεις (μέχρι 60mg/ τα από 5 έτη παρακολούθησης, οι ασθενείς που έλαβαν το όφελος της DFO στη βελτίωση της συγκέντρωσης του
kg/την ημέρα) έχουν χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με βα- DFO ενδομυϊκά είχαν μέση συγκέντρωση σιδήρου στο σιδήρου στο ήπαρ, τη μείωση του σακχαρώδη διαβήτη,
ριά αιμοσιδήρωση. Λόγω του μικρού χρόνου ημίσειας ήπαρ (LIC) 25,9mg/g ξηρού βάρους ήπατος σε αντίθεση της καρδιακής νόσου και του πρώιμου θανάτου στους
ζωής του (20΄-30΄ λεπτά), η DFO χορηγείται συνεχώς για με την ομάδα ελέγχου που είχαν 42,2mg/g ξηρού βάρους ασθενείς με μείζονα β-ΜΑ. Το όφελος της DFO στην
περισσότερες από 8-10 ώρες την ημέρα, 5-7 ημέρες την ήπατος. Το 1982 οι Modell και συν.13 ανακοίνωσαν ένα καρδιά επιβεβαιώθηκε από 2 μελέτες, οι οποίες έδειξαν
εβδομάδα. Σύμφωνα με τη φαρμακοκινητική της DFO όφελος επιβίωσης για τους ασθενείς που έλαβαν DFO αντίστοιχα, ότι υψηλές δόσεις DFO (60mg/kg/την ημέ-
δεν επιτυγχάνεται 24ωρη καταστολή του NTBI11. Απεκ- σε δόση 4g ή περισσότερο την εβδομάδα αφού στα 14 ρα) μπορούν να μειώσουν το φορτίο σιδήρου στην καρ-
κρίνεται διαμέσου της χολής και των ούρων. Έχει λάβει έτη παρακολούθησης, 6 θάνατοι συνέβησαν στην ομάδα διά και να ανατάξουν τις επιπλοκές 15-17.
332
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της DFO περιλαμβάνουν
κυρίως ερεθισμό στα σημεία έγχυσης, καθυστέρηση σω-
ματικής ανάπτυξης, οφθαλμολογικές, ακουολογικές διατα-
ραχές και λοιμώξεις κυρίως από Yersinia18. Ο δερματικός
ερεθισμός στα σημεία έγχυσης του φαρμάκου βελτιώνε-
ται με τη χρήση τοπικών αναισθητικών ή γλυκοκορτικο-
ειδών κρεμών. Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας έχει
αναφερθεί, όταν χρησιμοποιήθηκαν ενδοφλέβια υψηλές
δόσεις DFO19. Οι ασθενείς που λαμβάνουν DFO πρέπει
να εξετάζονται ετησίως από οφθαλμίατρο και ωτορινο-
λαρυγγολόγο. Τέλος, λόγω της παρεντερικής χορήγησης
του φαρμάκου, οι ασθενείς δεν έχουν καλή συμμόρφω-
ση στη θεραπεία τους με συνέπεια τη μη αποτελεσματι-
κή αποσιδήρωση και επιδείνωση των επιπλοκών από την
υπερφόρτωση με σίδηρο20.
Δεφεριπρόνη (DFP)
Η Δεφεριπρόνη (DFP), ο πρώτος από του στόματος
παράγοντας αποσιδήρωσης, εγκρίθηκε στην Ευρώπη και
σε άλλες χώρες για την υπερφόρτωση με σίδηρο στους
ασθενείς με μεταγγισιοεξαρτώμενη β-ΜΑ, όταν η θερα-
πεία με DFO αντενδείκνυται ή είναι ανεπαρκής21. Στις
Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής εγκρίθηκε μόλις το
2011, με την ένδειξη για τη θεραπεία της αποσιδήρωσης
στους ενήλικες με μεσογειακά σύνδρομα όταν η θεραπεία
με δεφερασιρόξη ήδεσφεριοξαμίνη είναι ανεπαρκής22. Η
DFP είναι ένας δισχιδής (bidentate) παράγοντας αποσιδή-
ρωσης που σχηματίζει σύμπλοκο με το σίδηρο σε αναλο-
γία 3:1, χορηγούμενος σε δόση 75-100mg/kg/την ημέρα
διαιρούμενη σε 3 δόσεις. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω
η DFO συνέβαλε στην επιμήκυνση της επιβίωσης των
ασθενών με β-ΜΑ αλλά οι καρδιακές επιπλοκές παρέμει-
ναν η κύρια αιτία της θνητότητας. Το λιποφιλικό προφίλ
της DFP καθιστά ικανό το μικρό αυτό μόριο να εισέρχε-
ται στα κύτταρα και έτσι ερμηνεύτηκαν τα ικανοποιητι-
κά ευρήματα της DFP στην πρόληψη ή και υποστροφή
των καρδιακών επιπλοκών. Πρώτοι οι Borgna-Pignatti
και συν. παρατήρησαν ότι η θεραπεία με DFP σε ασθε-
νείς με β-ΜΑ σχετιζόταν με σημαντικά καλύτερη προ-
στασία της καρδιάς σε σχέση με τη DFO23. Στη συνέχεια,
μία αναδρομική μελέτη έδειξε ότι η πενταετής επιβίωση
ελεύθερη καρδιακής νόσου ήταν σημαντικά καλύτερη για
τους ασθενείς που έλαβαν DFP σε σχέση με τους ασθε-
νείς που έλαβαν DFO24. Μετα-ανάλυση 9 κλινικών μελε-
τών επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα της DFP, όταν
βαριά υπερφορτωμένοι ασθενείς έλαβαν τον παράγοντα
σε δόση 75mg/kg για 16 τουλάχιστον μήνες25. Στη συνέ-
χεια, η DFP σε υψηλότερη δόση (100 mg/kg) φάνηκε να
είναι εξίσου ασφαλής και αποτελεσματική26. Σε μία ανα-
δρομική μελέτη, η αγωγή με DFP σχετίζεται με μικρότε-
ρη εναπόθεση σιδήρου στο μυοκάρδιο και με υψηλότερο
κλάσμα εξώθησης σε σύγκριση με DFO27. Τα παραπάνω
Ε. Βλαχάκη και Α. Κουράκλη-Συμεωνίδου
αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν και σε μία τυχαιοποιη-
μένη ελεγχόμενη μελέτη ενός έτους28. Οι Berdoukas και
συν. επιβεβαίωσαν, σε μία αναδρομική μελέτη, την απο-
τελεσματικότητα της μονοθεραπείας μεDFP στη μείωση
της καρδιακής σιδήρωσης29.
Ωστόσο, οι ασθενείς που λαμβάνουν DFP, πρέπει να
ελέγχονται με γενική αίματος κάθε εβδομάδα τον πρώ-
το χρόνο και κάθε 2 εβδομάδες στα επόμενα έτη, για τον
πιθανό κίνδυνο της ουδετεροπενίας ή και ακοκκιοκυττα-
ραιμίας (ουδετερόφιλα<0,5×109/L), που εμφανίζεται σε
ποσοστό περίπου 1%, τον πρώτο χρόνο, αλλά έχει περι-
γραφεί και πιο όψιμα στη θεραπεία5. Είναι αναστρέψιμη
και σπάνια έχουν αναφερθεί θάνατοι. Η επαναχορήγη-
ση του φαρμάκου δεν συστήνεται. Η μέση διάρκεια της
ακοκκιοκυτταραιμίας είναι 9 ημέρες. Οι ασθενείς που
λαμβάνουν DFP ενημερώνονται ώστε να επικοινωνούν
με το θεράποντα ιατρό τους, αν παρουσιάσουν εμπύρε-
το. Η ουδετεροπενία (ουδετερόφιλα 0,5-1,5Χ109/L) εμ-
φανίζεται συχνότερα και σχετίζεται με τη σπληνομεγαλία.
Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες της DFP αφορούν το γα-
στρεντερικό σύστημα όπως ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλ-
γος, την αύξηση των ηπατικών ενζύμων, την ελάττωση
του ψευδαργύρου και τις αρθραλγίες5. Η νέα μορφή σε
σιρόπι αναφέρεται ότι έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέρ-
γειες από το γαστρεντερικό σύστημα. Η αρθραλγία αφο-
ρά κυρίως τις μεγάλες αρθρώσεις, όπως του γόνατος. Τα
συμπτώματα λύονται με τη διακοπή του φαρμάκου και
στη συνέχεια επαναχορηγείται το φάρμακο στην ίδια ή
σε μικρότερη δόση. Μελέτες φαρμακοκινητικής μιας δό-
σης δεφεριπρόνης υπό τη μορφή παρατεταμένης απελευ-
θέρωσης φαρμάκου είναι υπό εξέλιξη30.
Συνδυαστική θεραπεία: DFO και DFP
Το 1998 χορηγήθηκε η DFP καθημερινά και η DFO
υποδορίως, μερικές ή όλες τις ημέρες της εβδομάδας,
σε ασθενείς που δεν απαντούσαν στη μονοθεραπεία με
DFP ακόμα και αν εχορηγήτο στη μέγιστη ανεκτή δόση.
Η δραστικότητα του συνδυασμού των φαρμάκων απο-
τέλεσε αντικείμενο μελετών που εξέτασαν την αποβολή
του σιδήρου στα ούρα και μελέτησαν το ισοζύγιο του σι-
δήρου, καταλήγοντας σε αθροιστική ή συνεργική δράση
των φαρμάκων. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού
των φαρμάκων εξηγήθηκε με τη θεωρία του «οχήματος
μεταφοράς» (shuttlemechanism). HDFP εισέρχεται στα
κύτταρα δεσμεύει τον ενδοκυττάριο σίδηρο και τον με-
ταφέρει στο πλάσμα όπου απομακρύνεται από τον ισχυ-
ρότερο χηλικό παράγοντα, τη DFO. Στη συνέχεια η DFP
εισέρχεται εκ νέου στα κύτταρα και απομακρύνει περισ-
σότερο σίδηρο. Στα διάφορα πρωτόκολλα συνδυαστικής
θεραπείας, οι δόσεις της DFP κυμαίνονται μεταξύ 50-
100mg/kg και της DFO μεταξύ 20-60mg/kg από 1 έως 7
ημέρες την εβδομάδα. Στους ασθενείς με καρδιακή ανε-
Αντιμετώπιση υπερφόρτωσης σιδήρου (θεραπεία)
πάρκεια η DFP χορηγείται καθημερινά σε συνδυασμό με
συνεχή χορήγηση DFO31,32. Η συνδυαστική θεραπεία απο-
σιδήρωσης μπορεί να εντατικοποιηθεί ή να μειωθεί με-
ταβάλλοντας τη δοσολογία των φαρμάκων ή τις ημέρες
έγχυσης της DFO. Οι ασθενείς υπό συνδυαστική αγωγή
αποδέχονται και συμμορφώνονται καλύτερα όταν λαμ-
βάνουν 1 ή 2 φορές την εβδομάδα DFO. Επιπλέον με τη
συνδυαστική αγωγή μπορεί να μειωθούν οι δόσεις των
φαρμάκων και επομένως οι ανεπιθύμητες ενέργειες ενώ
παραμένει το αθροιστικό ή και συνεργικό αποτέλεσμα
στην απομάκρυνση σιδήρου.
Η συνδυαστική θεραπεία με DFO και DFP είναι ιδι-
αίτερα αποτελεσματική στη βελτίωση της καρδιακής
σιδήρωσης όπως προκύπτει από τα αποτελέσματα της
Τ2*MRI, του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοι-
λίας και της συνολικής καρδιακής λειτουργίας. Σε Ιτα-
λική πολυκεντρική προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη 7
ετών, σε 265 ασθενείς, κανένας θάνατος δεν παρατηρή-
θηκε στους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία με DFP
ή συνδυαστική θεραπεία, σε αντίθεση με την εμφάνιση
10 θανάτων στους ασθενείς που έλαβαν μονοθεραπεία
με DFO33. Αρκετές μελέτες επιβεβαίωσαν το θεραπευ-
τικό όφελος της συνδυαστικής αγωγής και αναφέρεται
ότι με τη συνδυαστική αγωγή μειώνεται το ολικό φορτίο
του σιδήρου στον οργανισμό συμβάλλοντας στη βελτίω-
ση της ενδοκρινικής λειτουργίας, του μεταβολισμού της
γλυκόζης και της λειτουργίας των γονάδων και στα δύο
φύλα. Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν πα-
ρατηρήθηκε αύξηση των παρενεργειών34.
Εναλλασσόμενη θεραπεία: DFP και DFO
Εναλλασσόμενη ή διαδοχική θεραπεία ονομάζεται η
θεραπεία όπου τα δύο φάρμακα χορηγούνται σε διαφορε-
τικές μέρες της εβδομάδας. Στόχος της θεραπείας αυτής
είναι να βελτιωθεί η συμμόρφωση των ασθενών. Σε με-
γάλη προοπτική μελέτη στο σκέλος της διαδοχικής θερα-
πείας η DFP χορηγήθηκε σε δόση 75mg/kg για 4 ημέρες
της εβδομάδας και στη συνέχεια η DFO 50mg/kg για 3
ημέρες. Μετά 5 έτη παρακολούθησης, ένας θάνατος από
καρδιακή αρρυθμία παρατηρήθηκε. Λαμβάνοντας υπόψη
την αποτελεσματικότητα και την καλή συμμόρφωση της
συνδυαστικής αγωγής δεν κρίνεται σκόπιμη η προσφυγή
στο εναλλασσόμενο σχήμα35.
Δεφερασιρόξη (DFX)
Η Δεφερασιρόξη (DFX), ένας τρισχιδής (tridentate)
χηλικός παράγοντας, σχηματίζει σύμπλοκο με το σίδηρο
σε αναλογία 2:1, χορηγείται από του στόματος και απο-
βάλλεται κυρίως με τα κόπρανα. Λόγω του μακρού χρό-
νου ημίσειας ζωής (16-18 ώρες), χορηγείται μία φορά την
333
ημέρα σε δόση 20-40mg/kg παρέχοντας ένα 24ωρο θερα-
πευτικό όφελος δεσμεύοντας και τον ελεύθερο μη συνδε-
δεμένο σίδηρο (NTBI). Όπως ηDFO έτσι και η DFX έχει
πάρει έγκριση σε πολλές χώρες για την υπερφόρτωση με
σίδηρο λόγω μεταγγίσεων. Η DFX πρέπει να λαμβάνε-
ται με άδειο στομάχι διαλυόμενη με νερό, χυμό πορτο-
καλιού ή μήλου36. Επιπλέον, η DFX έχει πάρει έγκριση
να χρησιμοποιείται σε άτομα ηλικίας >10 ετών με μη-
μεταγγισιοεξαρτώμενη μεσογειακή αναιμία όταν τα επί-
πεδα φερριτίνης είναι >300ng/ml και η LIC >5mg/gr37.
Σε αρχικές μελέτες φάσεως ΙΙ ηDFX χρησιμοποιήθηκε
σε δόση 10 και 20 mg/kg την ημέρα και συγκρίθηκε με
DFO 40mg/kg. Η δόση των 20 mg/kg την ημέρα βρέθη-
κε να είναι ασφαλής και ισοδύναμη με τη DFO 40mg/kg,
όσον αφορά την ελάττωση της LIC38. Σε τυχαιοποιημέ-
νη μελέτη φάσης 3, σε 586 ασθενείς με β-ΜΑ, μία δόση
DFX 30mg/kg την ημέρα σημαντικά μείωσε τη LIC και
τη φερριτίνη39. Η δραστικότητα λοιπόν της DFX 20-30mg/
kg την ημέρα ήταν συγκρίσιμη με τη δόση της DFO 40-
60mg/kg την ημέρα για 5 ημέρες την εβδομάδα. Επίσης,
η DFX αποδείχτηκε δραστική στο να μειώνει το φορτίο
του σιδήρου και σε ασθενείς με βαριά αιμοσιδήρωση
όταν χορηγήθηκε σε δόση >30mg/kg/την ημέρα. Πεντα-
ετής παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της DFX
έδειξε μια δοσο-εξαρτώμενη δραστικότητα του φαρμά-
κου σε ενήλικες και παιδιά5. Εξετάζοντας στη συνέχεια τη
δράση της DFX στο ήπαρ, οι Deugnier και συν. έδειξαν
ότι η θεραπεία με DFX για τουλάχιστον 3 έτη υποστρέ-
φει η σταθεροποιεί την ηπατική ίνωση στους ασθενείς με
β-ΜΑ και αιμοσιδήρωση λόγω μεταγγίσεων40. Το εύρη-
μα αυτό ήταν ανεξάρτητο της συνύπαρξης της ηπατίτι-
δας C ή της μείωσης της LIC. Αξίζει να σημειωθεί ότι η
συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία με DFX είναι
καλύτερη σε σύγκριση με τη θεραπεία με DFO41.
Στη μελέτη CORDELIA, φάνηκε να μην υστερεί η
DFX συγκρινόμενη με DFO στην απομάκρυνση του σι-
δήρου από την καρδιά ασθενών με μείζονα β-ΜΑ και μυο-
καρδιακή σιδήρωση αλλά χωρίς καρδιακή δυσλειτουργία.
Επιπλέον η DFX βρέθηκε να είναι αποτελεσματική, ως
μονοθεραπεία, στην απομάκρυνση σιδήρου από την καρ-
διά ασθενών με Τ2* 5-10 ms (βαριά) και Τ2* 10-20 ms
(μέτρια προς ήπια σιδήρωση) όταν ελαμβάνετο συνεχώς
για 3 ή 5 έτη. Στις μελέτες αυτές το κλάσμα εξώθησης
αριστερής κοιλίας ήταν φυσιολογικό κατά την έναρξη
της θεραπείας και δεν μεταβλήθηκε 42-44.
Γενικά η DFX έχει ένα ασφαλές προφίλ ακόμα και σε
υψηλή δοσολογία >30mg/kg την ημέρα, αλλά συστήνε-
ται όπως και στους άλλους χηλικούς παράγοντες, να δι-
ακόπτεται ή να μειώνεται η δόση όταν η φερριτίνη πέσει
κάτω από 500ng/ml. Παρόλα ταύτα πρέπει να σημειωθεί
ότι σε μεταγγισιοεξαρτώμενους ασθενείς είναι σκόπιμο
να συνεχίζεται η θεραπεία, έστω με μικρή δόση, παρά να
διακόπτεται τελείως, προκειμένου να αποφευχθούν οι το-
334
ξικές επιδράσεις του ελεύθερου σιδήρου. Οι κυριότερες
ανεπιθύμητες ενέργειες της DFX αφορούν το γαστρεντε-
ρικό σύστημα και την εμφάνιση εξανθήματος στον κορ-
μό και τα άκρα. Όταν εμφανίζεται διάρροια συστήνεται
να λαμβάνεται η DFXτο απόγευμα και όχι το πρωί. Επί-
σης σκόπιμη κρίνεται η καλή ενυδάτωση. Ήπια μη προ-
οδευτική αύξηση της κρεατινίνης ορού και αύξηση των
ηπατικών ενζύμων μπορεί να παρουσιαστεί. Εάν εμφα-
νιστεί αύξηση της κρεατινίνης> 33% της προ έναρξη τι-
μής, σε δύο συνεχείς μετρήσεις, συστήνεται μείωση της
δόσης κατά 10mg/kg, ιδίως αν υπερβαίνει τα φυσιολο-
γικά επίπεδα. Σπάνια απαιτείται διακοπή της αγωγής με
DFX λόγω νεφρικής ή ηπατικής ανεπάρκειας5. Έχουν
αναφερθεί ελάχιστα περιστατικά με θανατηφόρα κατά-
ληξη, αλλά αυτά κυρίως αφορούν ασθενείς ηλικιωμένους
με μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και με συνυπάρχουσες
ηπατικές ή νεφρικές διαταραχές45.
Συνδυαστική ή εναλλασσόμενη θεραπεία:
DFX καιDFO
Στην προσπάθεια βελτίωσης των αποτελεσμάτων της
DFX, αν και δεν υπάρχει έγκριση για συνδυαστική θε-
ραπεία, μικρός αριθμός μελετών με μικρό αριθμό ασθε-
νών που παρουσιάζουν σοβαρή αιμοσιδήρωση με LIC
>15mg/g ή με μικρότερη LIC αλλά με αποδεδειγμένη
οργανική ανεπάρκεια, που οφείλεται στην τοξικότητα
σιδήρου, εξετάζει τη συγχορήγηση DFX 20-30mg/kg
την ημέρα και DFO 35-50mg/kg υποδορίως 3-7 ημέρες
την εβδομάδα. Τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά χω-
ρίς να αυξάνεται η τοξικότητα. Ιδιαίτερα, ικανοποιητικά
αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στην αποσιδήρωση του
μυοκαρδίου, σε περιστατικά ανθεκτικά στην μονοθερα-
πεία με καθένα παράγοντα χωριστά46,47.
Άλλη ελκυστική ιδέα είναι η εναλλασσόμενη χορή-
γηση των φαρμάκων. Σε μία μικρή μελέτη 7 ασθενών με
β-ΜΑ χορηγήθηκε DFX 20-30mg/kg την ημέρα για 4 ημέ-
ρες και στη συνέχεια υποδόρια DFO 20-40mg/kg για 8-12
ώρες τις επόμενες 3 ημέρες. Παρατηρήθηκε σημαντική
ελάττωση της φερριτίνης χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες48.
Μια άλλη μελέτη (HYPERION) εκτίμησε την απο-
τελεσματικότητα και την ασφάλεια της συνδυαστικής
θεραπείας DFX και DFO που ακολουθήθηκε με μονο-
θεραπεία με DFX σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού καρ-
διακής σιδήρωσης. Παρά το μεγάλο ποσοστό διακοπής
των ασθενών, η μελέτη έδειξε βελτίωση του Τ2* της καρ-
διάς κατά τους 12 μήνες της αγωγής με DFX και DFO
και σημαντική βελτίωση της ηπατικής σιδήρωσης χωρίς
ιδιαίτερη τοξικότητα49.
Συνδυαστική θεραπεία: DFX και DFP
Η συνδυαστική θεραπεία με τους δύο από του στόμα-
Ε. Βλαχάκη και Α. Κουράκλη-Συμεωνίδου Αντιμετώπιση υπερφόρτωσης σιδήρου (θεραπεία) 335
τος χηλικούς παράγοντες αποτελεί αντικείμενο αρκετών Παρόμοιες κατευθυντήριες οδηγίες από διάφορες χώ- μυελοΐνωση5,6. Η DFO και η DFX έχουν πάρει έγκριση
εν εξελίξει μελετών50,51. Σε μία μελέτη με 16 ασθενείς χο- ρες, όπως Ιταλία, Αγγλία, Αυστραλία, Καναδά, και ΗΠΑ ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Η απόφαση ωστόσο της
ρηγήθηκε DFP 75-100mg/kg την ημέρα σε 3 δόσεις και ανευρίσκονται στη βιβλιογραφία53-56. Στο σχήμα 1 παρα- επιλογής του φαρμάκου είναι δύσκολη. Το κόστος της
DFX 20-25mg/kg την ημέρα. Παρατηρήθηκε ελάττωση θέτουμε τις Βρετανικές οδηγίες για τη θεραπεία της απο- αγωγής μπορεί να επηρεάσει την επιλογή του φαρμάκου
της φερριτίνης, του σιδήρου του ήπατος, της καρδιάς, σιδήρωσης στους ασθενείς με β-ΜΑ. σε πολλές χώρες. Η DFO λόγω του υποδόριου τρόπου
βελτίωση του κλάσματος εξώθησης της αριστεράς καρ- Πρέπει να επισημανθεί ότι μόνο η DFO μπορεί να χορήγησής της ενοχοποιείται για χαμηλή συμμόρφωση,
διάς, του μεταβολισμού της γλυκόζης και της λειτουργίας χρησιμοποιηθεί στην κύηση. Διακόπτεται το πρώτο τρί- για την εμφάνιση αιματωμάτων και λοιμώξεων στα ση-
των γονάδων. Η συμμόρφωση ήταν εξαιρετική και βελ- μηνο και αν είναι απαραίτητο μπορεί να χορηγηθεί στο μεία έγχυσης της, λόγω των συνυπαρχουσών κυτταρο-
τιώθηκε σημαντικά η ποιότητα ζωής των ασθενών που 2ο και 3ο τρίμηνο. Η DFP και η DFX πρέπει να διακό- πενιών. Από την άλλη πλευρά, υπάρχουν αναφορές όπου
διέκοψαν τη DFO. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες πτονται στην κύηση και κατά τη διάρκεια του θηλασμού. η αγωγή μεDFX σε ασθενείς με ΜΔΣ χαμηλού κινδύνου
ενέργειες διαφορετικές από αυτές που αναφέρονται όταν Τα ενεργά σεξουαλικά άτομα υπό αγωγή με DFP ή DFX συμβάλλει στην επιμήκυνση της επιβίωσης, στην κα-
οι χηλικοί παράγοντες χορηγούνται ως μονοθεραπεία51. πρέπει να λαμβάνουν αντισυλληπτικά μέτρα και να αλ- θυστέρηση της μετατροπής σε οξεία λευχαιμία και στη
λάζουν την αποσιδήρωση τους σε σε περιόδους προσπά- βελτίωση της αιμοποίησης, με αποτέλεσμα την ανεξαρ-
θειας τεκνοποίησης52. τητοποίηση ή τη μείωση του αριθμού των μεταγγίσεων.
Έναρξη και ρύθμιση της αποσιδήρωσης. Όσον αφορά τις άλλες κληρονομικές αναιμίες, όπως Προσοχή όμως χρειάζεται όταν χορηγούμε τη DFX σε
απλαστική αναιμία, συγγενής σιδηροβλαστική αναιμία ηλικιωμένα άτομα που μπορεί να λαμβάνουν πολλά φάρ-
Πριν την έναρξη της αποσιδήρωσης ή της αλλαγής
και δρεπανοκυτταρική νόσος, οι ενδείξεις και το είδος μακα για συνυπάρχουσες άλλες παθήσεις, μη σχετιζόμενες
ενός χηλικού παράγοντα σε έναν άλλον, πρέπει να λαμ-
αποσιδήρωσης είναι τα ίδια με τις οδηγίες που υπάρχουν με την υπερφόρτωση με σίδηρο57,58. Η DFP δεν συστή-
βάνονται υπόψη ο αριθμός των μονάδων μετάγγισης, η
για τη β-ΜΑ5. Ειδικά για ασθενείς με Diamond-Blackfan νεται λόγω του φόβου της ουδετεροπενίας5. Με μεγάλο
προηγούμενη θεραπεία αποσιδήρωσης, η επιθυμία του
αναιμία, η δεφεριπρόνη χρησιμοποιείται ως φάρμακο 2ηςε- ενδιαφέρον αναμένονται τα αποτελέσματα πολυκεντρι-
ασθενή, η συμμόρφωση στη θεραπεία και η τοξικότη-
τα των χηλικών παραγόντων. Η φερριτίνη ορού, η LIC, πιλογής μετά τα άλλα 2, δεδομένων των θανατηφόρων κής τυχαιοποιημένης μελέτης (TELESTO) της χορήγη-
επεισοδίων ακοκκιοκυτταραιμίας που έχουν αναφερθεί. σης της DFX σε ασθενείς με ΜΔΣ6.
το φορτίο σιδήρου της καρδιάς όπως καθορίζεται με τη
Τ2*MRI, η λειτουργία του ήπατος, της καρδιάς, των νε- Τα τελευταία χρόνια με την είσοδο της DFX στη θε-
φρών, των ενδοκρινών αδένων, ιδιαίτερα του παγκρέα- ραπεία της αποσιδήρωσης, αρκετοί ερευνητές μελετούν
τος, η πιθανότητα εγκυμοσύνης και η σωματική ανάπτυξη την αποτελεσματικότητα της αποσιδήρωσης στις περι- Μελλοντικές προεκτάσεις
των παιδιών πρέπει επίσης να ελέγχονται. Η ολική πρό- πτώσεις ασθενών με επίκτητη ανθεκτική αναιμία και Παρά την ύπαρξη στη σημερινή εποχή των τριών χη-
γνωση των ασθενών με χρόνια αναιμία εκτός της μεσο- υπερφόρτωση με σίδηρο λόγω μεταγγίσεων, όπως στα λικών παραγόντων, εξακολουθεί να υφίσταται, ευτυχώς
γειακής αναιμίας είναι απαραίτητη. Αν η πρόγνωση είναι ΜΔΣ, στην αμιγή απλασία της ερυθράς σειράς και στη σε μικρότερο βαθμό από το παρελθόν, το πρόβλημα της
πτωχή (πχ ασθενείς με υψηλού κινδύνου ΜΔΣ, ακατάλλη-
λοι για μεταμόσχευση μυελού) δεν πρέπει να χορηγείται
αποσιδήρωση. Ασθενείς που λαμβάνουν ένα είδος απο-
σιδήρωσης και είναι ικανοποιημένοι δεν πρέπει να αλ-
λάζουν τη θεραπεία τους3,5.
Οι πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες αποσιδή-
ρωσης από τη Διεθνή Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας (TIF)
συστήνουν ως πρώτη γραμμή θεραπείας για παιδιά ηλι-
κίας 2-6 ετών, τη χρήση της DFO σε δόση 20-40mg/kg
την ημέρα, 5-7 ημέρες την εβδομάδα52. Στην ίδια ομάδα
πληθυσμού στις ΗΠΑ πρώτη γραμμή θεραπείας είναι η
DFX (20-40 mg/kg την ημέρα) ενώ στην Ευρώπη χρησι-
μοποιείται ως δεύτερη επιλογή όταν η θεραπεία με DFO
είναι ανεπαρκής ή αντενδείκνυται. Οι ίδιες συστάσεις
ισχύουν για παιδιά ηλικίας >6 ετών και για τους ενήλικες,
στους οποίους όμως η δόση της DFO μπορεί να ανέλθει
μέχρι τα 60mg/kg την ημέρα. Επιπλέον, ασθενείς ηλικί-
ας >6 ετών, μπορούν να λάβουν DFP 75-100mg/kg την
ημέρα, αν υπάρχει δυσανεξία ή μη αποτελεσματικότητα
στους άλλους παράγοντες. Σύμφωνα με τις οδηγίες του
TIF συστήνεται εντατική 24ωρη αποσιδήρωση με DFO
(50-60mg/kg την ημέρα) στις περιπτώσεις ασθενών με
εμμένουσα υψηλή φερριτίνη και LIC >15mg/g. Στις περι-
πτώσεις σοβαρής καρδιακής νόσου συστήνεται εντατική Σχήμα 1: Βρετανικές κατευθυντήριες οδηγίες για την αποσιδήρωση ασθενών με μεταγγισιοεξαρτώμενη β-ΜΑ53. *dw (dry
αγωγή με DFO ή συνδυαστική αγωγή με DFP και DFO. weight): ξηρό βάρος.
336 Ε. Βλαχάκη και Α. Κουράκλη-Συμεωνίδου Αντιμετώπιση υπερφόρτωσης σιδήρου (θεραπεία) 337

συμμόρφωσης στην αγωγή41. Ιδιαίτερα οι ασθενείς με στοχεύει στην εφαρμογή παραγόντων που ελαχιστοποι- 5. Hoffbrand AV, Taher A, Cappellini MD. How I treat trans- 23. Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P, et al.
β-ΜΑ αναζητούν μια εξατομικευμένη θεραπεία με καλή ούν την ανάγκη των μεταγγίσεων των ερυθρών και κατ’ fusional iron overload. Blood. 2012;120:3657-3669. Cardiac morbidity and mortality in deferoxamine- or de-
ανοχή, αποτελεσματικότητα, εύκολο δοσολογικό σχήμα επέκταση την υπερφόρτωση με σίδηρο, προάγοντας την 6. Steensma DP, Gattermann N. When is iron overload del- feriprone-treated patients with thalassemia major. Blood.
και εύλογο κόστος. Μελέτες βρίσκονται υπό εξέλιξη για αύξηση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης. Πολλά υποσχό- eterious, and when and how should iron chelation therapy 2006;107:3733-3737.
be administered in myelodysplastic syndromes? Best Pract 24. Piga A, Gaglioti C, Fogliacco E et al. Comparative effects
την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της DFX στη νέα μενοι παράγοντες είναι οι JAK2 αναστολείς (για ασθε-
Res Clin Haematol. 2013;26:431-444. of deferiprone and deferoxamine on survival and cardiac
μορφή της, ως δισκία ή σκόνη59. Νέος από του στόματος νείς με μυελοΐνωση) και το Sotatercept (για αναιμίες με 7. Savani BN. Ferritin and FerriScan in HCT recipients. Blood. disease in patients with thalassemia major: a retrospective
παράγοντας ( SP-420) εξετάζεται σε μελέτη φάσεως Ib60,61. μη αποδοτική ερυθροποίηση), που δοκιμάζονται σε κλι- 2013;122:1539-1541. analysis. Haematologica. 2003;88:489-496.
Μία άλλη προσέγγιση του θέματος της αποσιδήρωσης νικές μελέτες62-64. 8. Baksi AJ, Pennell DJ. Randomized controlled trials of iron 25. Addis A, Loebstein R, Koren G, et al. Meta-analytic review of
chelators for the treatment of cardiac siderosis in thalas- the clinical effectiveness of oral deferiprone (L1). European
saemia major. Front Pharmacol. 2014;5:1-4. Journal of Clinical Pharmacology. 1999;55:1-6.
9. Cançado R, Melo MR, de Moraes Bastos R et al. Defera- 26. Taher A, Sheikh-Taha M, Sharara A et al. Safety and ef-
Treatment of iron overload sirox in patients with iron overload secondary to hereditary fectiveness of 100 mg/kg/day deferiprone in patients with
hemochromatosis: results of a 1-year Phase 2 study. Eur J thalassemia major: a two-year study. Acta Haematologica.
by Efthimia Vlachaki1, Alexandra Kourakli-Simeonidis2 Haematol. 2015; 95:545-550. 2005;114:146-149.
1
Assistant Professor of Hematology, Adult Thalassemia Unit, 2nd Department of Internal Medicine, 10. Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH et al. Survival in 27. Anderson LJ, Wonke B, Prescott E, et al. Comparison of
Aristotle University, Hippokration Hospital, Thessaloniki, Greece, 2Hematologist, Director of medically treated patients with homozygous beta-thalassemia. effects of oral deferiprone and subcutaneous desferrioxamine
Hematology Department of Department of Internal Medicine, Patra University Hospital, Greece N Engl J Med. 1994;331:574-8. on myocardial iron concentrations and ventricular function
11. Porter JB, Abeysinghe RD, Marshall L et al. Kinetics of in beta-thalassaemia. Lancet. 2002;360:516-520.
removal and reappearance of non-transferrin-bound plasma 28. Pennell DJ, Berdoukas V, Karagiorga M, et al. Randomized
Abstract: Body Iron Overload results into hepatic,endocrinologic and cardiac complications which iron with deferoxamine therapy. Blood. 1996;88:705-713. controlled trial of deferiprone or deferoxamine in beta-
negatively affects quality of life and survival. Organ toxicity induced by iron overload could be prevent- 12. Barry M, Flynn DM, Letsky EA, et al. Long-term chelation thalassemia major patients with asymptomatic myocardial
ed or even partially reversed and both, overall survival and quality of life of iron overloaded patients therapy in thalassaemia major: effect on liver iron concen- siderosis. Blood. 2006;107:3738-3744.
can be improved through the use of effective iron chelation treatment. In the recent years, besides plas- tration, liver histology, and clinical progress. Br Med J. 29. Berdoukas V, Chouliaras G, Moraitis P, et al. The efficacy
ma ferritin levels, hepatic and cardiac iron load can be monitored by MRI, which helps to assess the ef- 1974;2:16-20. of iron chelator regimes in reducing cardiac and hepatic iron
ficacy of the iron chelation treatment. This assessment can drive the appropriate iron chelation strategy 13. Modell B, Letsky EA, Flynn DM, et al. Survival and desfer- in patients with thalassaemia major: a clinical observational
and dosage in the cases of severe transfusion-induced haemosiderosis. In hereditary haemochromatosis, rioxamine in thalassaemia major. Br J Med (Clin Res Ed). study. Journal of cardiovascular magnetic resonance: Of-
phlebotomies constitute the cornerstone of treatment. In transfusion-induced (secondary) iron overload, 1982;284:1081-1084. ficial Journal of the Society for Cardiovascular Magnetic
which is the aim of this review, is usually observed in patients with β-Thalassaemia Major (β-ΤΜ), sick- 14. Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, et al. Sur- Resonance. 2009;11:20.
vival and complications in patients with thalassemia major 30. Pilot Study of the Pharmacokinetic Profile of a Single Dose
le-cell anaemia, Myelodysplastic Syndromes, aplastic anaemia,or other rare causes of marrow failure,
treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica. of Deferiprone Sustained-Release Formulation in Healthy
necessitating regular RBC transfusions. Τhere are currently three available iron chelating agents. The 2004;89:1187-1193. Volunteers; 2015. Available from: https://clinicaltrials.
development and the use of desferrioxamine, the first iron chelator, caused a revolution in the survival 15. Brittenham GM, Griffith PM, Nienhuis AW, et al. Efficacy gov/ct2/show/NCT02189941?term=deferiprone&rank=5.
of the β-ΤΜ patients. The use of desferrioxamine (DFO) has substantially prolonged overall survival in of deferoxamine in preventing complications of iron over- Accessed 2015.
those patients. Unfortunately, the long term subcutaneous or intravenous infusion of DFO contributed load in patients with thalassemia major. N Engl J Med. 31. Galanello R, Agus A, Campus S, et al. Combined iron chela-
to low compliance in those patients. Deferiprone (DFP), the first orally available iron chelator, turned 1994;331:567-573. tion therapy. Ann N Y Acad Sci. 2010;1202:79-86.
out to be especially efficacious in the myocardial iron overload and furthermore, improved left ventric- 16. Anderson LJ, Westwood MA, Holden S, et al. Myocardial 32. Link G, Konijn AM, Breuer W et al. Exploring the "iron
ular ejection fraction (LVEF). This result is enhanced when DFP is co-administered with DFO. Howev- iron clearance during reversal of siderotic cardiomyopathy shuttle" hypothesis in chelation therapy: effects of combined
er, the need for three times daily regimen, along with the fear of neutropenia and arthralgias, makes it with intravenous desferrioxamine: a prospective study us- deferoxamine and deferiprone treatment in hypertransfused
ing T2* cardiovascular magnetic resonance. Br J Haematol. rats with labeled iron stores and in iron-loaded rat heart cells
theoretically less appealing than the latest oral chelator, deferasirox. Deferasirox (DFX), due to its long
2004;127:348-355. in culture. J Lab Clin Med. 2001;138:130-138.
half life, is administered once daily and has been proved as effective as DFO. It effectively lowers plas- 17. Davis BA, Porter JB. Long-term outcome of continuous 33. Maggio A, Vitrano A, Capra M, et al. Long-term sequential
ma ferritin and hepatic iron overload, while it also improves and protects myocardium in part by reduc- 24-hour deferoxamine infusion via indwelling intravenous deferiprone-deferoxamine versus deferiprone alone for
ing plasma free toxic forms of iron down to normal levels. The most common adverse events with DFX catheters in high-risk beta-thalassemia. Blood. 2000;95:1229- thalassaemia major patients: a randomized clinical trial. Br
therapy include gastrointestinal disturbances, rash, and mild increases in serum creatinine. However, 1236. J Haematol. 2009;145:245-254.
compliance of chronic patients to their medication is problematic, thus its efficacy is impacted. Clinical 18. Cohen A, Martin M, Mizanin J, et al. Vision and hearing dur- 34. Pennell DJ, Udelson JE, Arai AE, et al. Cardiovascular
trials are still ongoing, and they target to the development of an ideal iron chelation agent or even better ing deferoxamine therapy. J Pediatr. 1990;117(2Pt1):326-330. function and treatment in β-thalassemia major: a consensus
of an agent, that will decrease the need for RBC transfusions in cases of ineffective erythropoiesis and 19. Olivieri NF, Buncic JR, Chew E, et al. Visual and auditory statement from the American Heart Association. Circulation.
hence will result to the limitation of iron overload. neurotoxicity in patients receiving subcutaneous deferox- 2013;128:281-308.
amine infusions. N Engl J Med. 1986;314:869-873. 35. Maggio A, Filosa A, Vitrano A et al. Iron chelation therapy in
20. Delea TE, Edelsberg J, Sofrygin O, et al. Consequences thalassemia major: a systematic review with meta-analyses of
and costs of noncompliance with iron chelation therapy in 1520 patients included on randomized clinical trials. Blood
Βιβλιογραφία expression in murine and human cells. Blood. 2009;114:181- patients with transfusion-dependent thalassemia: a literature Cells Mol Dis. 2011;47:166-175.
186. review. Transfusion. 2007;47:1919-1929. 36. Goldberg SL, Giardina PJ, Chirnomas D, et al. The palatability
1. Pietrangelo A. Physiology of iron transport and the hemo- 3. Wood JC. Estimating tissue iron burden: current status and 21. Hoffbrand AV, Cohen A, Hershko C. Role of deferiprone and tolerability of deferasirox taken with different bever-
chromatosis gene. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. future prospects. Br J Haematol. 2015 Mar 12. doi: 10.1111/ in chelation therapy for transfusional iron overload. Blood. ages or foods. Pediatr Blood Cancer. 2013;60:1507-1512.
2002;282:G403-414. bjh.13374. 2003;102:17-24. 37. Taher AT, Porter JB, Viprakasit V et al. Deferasirox effec-
2. Tanno T, Porayette P, Sripichai O et al. Identification of 4. Kwiatkowski JL. Real-world use of iron chelators. Hematol- 22. Traynor K. Deferiprone approved for iron overload. Am J tively reduces iron overload in non-transfusion-dependent
TWSG1 as a second novel erythroid regulator of hepcidin ogy Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:451-458. Health Syst Pharm. 2011;68:2106. thalassemia (NTDT) patients: 1-year extension results from
338
the THALASSA study. Ann Hematol. 2013;92:1485-1493.
38. Piga A, Galanello R, Forni GL et al. Randomized phase II
trial of deferasirox (Exjade, ICL670), a once-daily, orally-
administered iron chelator, in comparison to deferoxamine
in thalassemia patients with transfusional iron overload.
Haematologica. 2006;91:873-880.
39. Cappellini MD, Cohen A, Piga A, et al. A phase 3 study of
deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in
patients with beta-thalassemia. Blood. 2006;107:3455-3462.
40. Deugnier Y, Turlin B, Ropert M, et al. Improvement in liver
pathology of patients with β-thalassemia treated with defera-
sirox for at least 3 years. Gastroenterology. 2011;141:1202-
1211, 1211.e1-3.
41. Haghpanah S, Zarei T, Zahedi Z, et al. Compliance and
satisfaction with deferasirox (Exjade®) compared with
deferoxamine in patients with transfusion-dependent beta-
thalassemia. Hematology. 2014;19:187-191.
42. Pennell DJ, Porter JB, Piga A, et al. A 1-year randomized
controlled trial of deferasirox vs deferoxamine for myocardial
iron removal in β-thalassemia major (CORDELIA). Blood.
2014;123:1447-1454.
43. Pennell DJ, Porter JB, Cappellini MD et al. Continued im-
provement in myocardial T2* over two years of deferasirox
therapy in β-thalassemia major patients with cardiac iron
overload. Haematologica. 2011;96:48-54.
44. Cassinerio E, Roghi A, Orofino N, et al. A 5-year follow-up
in deferasirox treatment: improvement of cardiac and he-
patic iron overload and amelioration in cardiac function in
thalassemia major patients. Ann Hematol. 2015; 95:939-945.
45. Vichinsky E, Bernaudin F, Forni GL et al. Long-term safety
and efficacy of deferasirox (Exjade) for up to 5 years in
transfusional iron-overloaded patients with sickle cell disease.
Br J Haematol. 2011;154:387-397.
46. Lal A, Porter J, Sweeters N et al. Combined chelation therapy
with deferasirox and deferoxamine in thalassemia. Blood
Cells Mol Dis. 2013;50:99-104.
47. Cassinerio E, Orofino N, Roghi A et al. Combination of
deferasirox and deferoxamine in clinical practice: an alter-
native scheme of chelation in thalassemia major patients.
Blood Cells Mol Dis. 2014;53:164-167.
48. Jetsrisuparb A, Komvilaisak P, Wiangnon S, et al. Retro-
spective study on the combination of desferrioxamine and
deferasirox for treatment of iron-overloaded thalassemic
patients: first evidence of more than 2 years. J Pediatr He-
matol Oncol. 2010;32:400-403.
49. Aydinok Y, Kattamis A, Cappellini MD et al. Deferasirox–
deferoxamine combination therapy reduces cardiac iron with
rapid liver iron removal in patients with severe transfusional
iron overload (HYPERION). 55th ASH Annual Meeting;
December 8, 2013; New Orleans, LA 2013.
50. Elalfy MS, Adly AM, Wali Y et al. Efficacy and safety
of a novel combination of two oral chelators deferasirox/
deferiprone over deferoxamine/deferiprone in severely iron
overloaded young beta thalassemia major patients. Eur J
Haematol. 2015; 95:411-420.
51. Farmaki K, Tzoumari I, Pappa C. Oral chelators in trans-
fusion-dependent thalassemia major patients may prevent
Ε. Βλαχάκη και Α. Κουράκλη-Συμεωνίδου
or reverse iron overload complications. Blood Cells Mol
Dis. 2011;47:33-40.
52. Cappellini MD, Cohen A, Porter J, et al. Guidelines for
the management of transfusion dependent thalassemia. 3rd
edition ed. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International
Federation; 2014.
53. Angelucci E, Barosi G, Camaschella C, et al. Italian Society
of Hematology practice guidelines for the management of
iron overload in thalassemia major and related disorders.
Haematologica. 2008;93:741-752.
54. Yardumian A, Telfer P, Darbyshire P. Standards for the
Clinical Care of Children and Adults with Thalassaemia in
the UK: United Kingdom Thalassaemia Society; 2008 [cited
2015]. 2nd edition:[Available from: http://www.hbpinfo.
com/ukts-standards-2008.pdf.
55. Sayani F, Warner M, Wu J, et al. Guidelines for the clinical
care of patients with thalassemia in Canada. In: Education
AIfRa, editor. 2009.
56. Ho PJ, Tay L, Lindeman R, et al. Australian guidelines
for the assessment of iron overload and iron chelation in
transfusion-dependent thalassaemia major, sickle cell disease
and other congenital anaemias. Internal Medicine Journal.
2011;41:516-524.
57. Maurillo L, Breccia M, Buccisano F et al. Deferasirox chela-
tion therapy in patients with transfusion-dependent MDS:
a ‘real-world’ report from two regional Italian registries:
Gruppo Romano Mielodisplasie and Registro Basilicata.
Eur J Haematol. 2015; 95:52-56.
58. Breccia M, Voso MT, Aloe Spiriti MA et al. An increase in
hemoglobin, platelets and white blood cells levels by iron
chelation as single treatment in multitransfused patients with
myelodysplastic syndromes: clinical evidences and possible
biological mechanisms. Ann Hematol. 2015;94:771-777.
59. Phase II Study to Investigate the Benefits of an Improved
Deferasirox Formulation (Film-coated Tablet) [updated
December 2014; cited 2015]. Available from: https://clini-
caltrials.gov/ct2/show/study/NCT02125877?term=Defera
sirox&rank=30.
60. Bergeron RJ, Wiegand J, Bharti N et al. Desferrithiocin
analogue iron chelators: iron clearing efficiency, tissue
distribution, and renal toxicity. Biometals. 2011;24:239-258.
61. Safety and pharmacokinetic study of escalating doses of
SP-420, an iron chelator, in patients with β-thalassemia [up-
dated December 2014; cited 2015]. Available from: https://
clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02274233?term=
sp+420&rank=1.
62. Breda L, Rivella S. Modulators of erythropoiesis: emerging
therapies for hemoglobinopathies and disorders of red cell
production. Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28:375-386.
63. Suragani RN, Cawley SM, Li R, et al. Modified activin
receptor IIB ligand trap mitigates ineffective erythropoiesis
and disease complications in murine beta-thalassemia. Blood.
2014;123:3864-3872.
64. Dussiot M, Maciel TT, Fricot A, et al. An activin receptor
IIA ligand trap corrects ineffective erythropoiesis in beta-
thalassemia. Nat Med. 2014;20:398-407.
Aνασκόπηση

Επίκτητη σιδηροβλαστική αναιμία

Αργύρης Σ. Συμεωνίδης

Περίληψη: Ως σιδηροβλαστική αναιμία ορίζεται η αναιμία στην οποία >15% των ερυθροβλαστών του
μυελού έχουν ανώμαλη, περιπυρηνική κατανομή του σιδήρου, δημιουργώντας δακτυλιοειδείς σιδηρο-
βλάστες. Διακρίνεται σε συγγενή, που οφείλεται συνήθως σε μεταλλάξεις των ενζύμων που βιοσυνθέ-
τουν πορφυρίνες και επίκτητη, που παριστά κλωνική νόσο του πολυδύναμου αιμοποιητικού κυττάρου
και ανήκει στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Η επίκτητη προκαλείται από διαταραχές της διαμιτοχον-
δριακής διακίνησης του σιδήρου, και συνηθέστερα από δυσλειτουργία-ανεπάρκεια του πρωτεϊνικού δι-
αύλου ABCB7, λόγω μεταλλάξεων των δομικών πρωτεϊνών του spliceosome, και κυρίως μεταλλάξεων
της πρωτεΐνης SF3B1, που οδηγεί σε ενδομιτοχονδριακή συσσώρευση του σιδήρου, σοβαρές διαταρα-
χές της μιτοχονδριακής λειτουργίας και επαγωγή ερυθροβλαστικής απόπτωσης. Στους ασθενείς αυτούς
χαρακτηριστικά ανευρίσκονται υψηλά επίπεδα ορού του παράγοντα GDF-15, καθώς και αυξημένα κυτ-
ταροπλασματικά επίπεδα μιτοχονδριακής φερριτίνης και δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS). Τα αυξη-
μένα επίπεδα ROS αναστέλλουν αρκετές πρωτεΐνες με ογκοκατασταλτική δράση, όπως οι αναστολείς
της εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου p15 και p27, και ευνοούν την εμφάνιση μεταλλάξεων και ποικίλων
βλαβών του σωματικού DNA, προάγοντας την εξέλιξη του συνδρόμου προς επιθετικότερο ΜΔΣ ή οξεία
λευχαιμία. Η τελευταία εξέλιξη ωστόσο εμφανίζεται στην επίκτητη σιδηροβλαστική αναιμία λιγότερο
συχνά σε σχέση με τα άλλα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Σε ένα μικρό ποσοστό η επίκτητη σιδηρο-
βλαστική αναιμία μπορεί να επάγεται από φάρμακα και να αναστραφεί με τη διακοπή τους. Ορισμένες
μορφές συγγενούς σιδηροβλαστικής αναιμίας ανταποκρίνονται καλά σε φαρμακολογικές δόσεις πυρι-
δοξίνης, ενώ για την πρωτοπαθή επίκτητη οι μεγάλες δόσεις ανασυνδυασμένης ερυθροποιητίνης με ή
χωρίς συγχορήγηση G-CSF μπορεί να μειώσουν τον ρυθμό απόπτωσης και να βελτιώσουν τη βαρύτητα
της αναιμίας. Νεότεροι παράγοντες πολλά υποσχόμενοι, όπως οι προσδέτες του υποδοχέα τύπου ΙΙ της
ακτιβίνης, ευρίσκονται ακόμα σε φάση κλινικών δοκιμών.
Haema 2016; 7(3): 339-349 Copyright EAE

Εισαγωγή – Σιδηροβλαστικές αναιμίες ή επίκτητη και διακρίνεται σε κληρονομική, πρωτοπαθή

επίκτητη και δευτεροπαθή επίκτητη (φαρμακοεπαγόμενη
Με τον όρο σιδηροβλαστική αναιμία ορίζεται η αναι-
ή συνοδό άλλων νοσημάτων). Η συγγενής διακρίνεται σε
μία, στην οποία ≥15% των ερυθροβλαστών στον μυελό
φυλοσύνδετη (~40%), μη φυλοσύνδετη και σχετιζόμενη
των οστών παρουσιάζει τη χαρακτηριστική μορφολογία
με διάφορα συγγενή σύνδρομα. Η αιτιολογία της αφορά
του δακτυλιοειδούς σιδηροβλάστη, δηλαδή στη χρώση
μεταλλάξεις των γονιδίων των ενζύμων του βιοσυνθετι-
Prussian blue εμφανίζουν ≥10 κοκκία σιδήρου, με τουλά-
κού κύκλου των πορφυρινών, και κυρίως της συνθετάσης
χιστον κατά το 1/3 περιπυρηνική κατανομή (θέσεις μιτο-
του δ-αμινολεβουλινικού οξέος (ALAS2). Σπανιότερα
χονδρίων). Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο επιβεβαιώνεται
έχουν διαπιστωθεί μεταλλάξεις στα γονίδια άλλων ενζύ-
η ενδομιτοχονδριακή εναπόθεση του σιδήρου (Εικόνα 1).1,2
μων, όπως της γλουταρεδοξίνης-5 (GLRX5), των πρω-
Η σιδηροβλαστική αναιμία μπορεί να είναι συγγενής
τεϊνών της μιτοχονδριακής μεμβράνης, που εμπλέκονται
στη διακίνηση του σιδήρου SLC25A38, SLC19A2 και
Καθηγητής Αιματολογίας Πανεπιστημίου Πατρών ABCB7, και (πιο πρόσφατα διαπιστωμένες) του μετα-
Συγγραφέας υπεύθυνος για επικοινωνία: Αργύρης Συμεωνίδης, Αιματο-
λογικό Τμήμα, Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, Ιατρικής Σχολής
γραφικού παράγοντα GATA-1, στην περιοχή πρόσδεσης
Πανεπιστημίου Πατρών, 265 04, Πάτρα, e-mail: argiris.symeonidis@ στο γονίδιο ALAS2. Οι μεταλλάξεις αυτές ερμηνεύουν
yahoo.gr την παθογένεια της νόσου, μέσω σταθερά αυξημένης έκ-
340 Α.Σ. Συμεωνίδης
Εικόνα 1. Αριστερά: χρώση Prussian blue στον μυελό ασθενούς με RARS και ανάδειξη των δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών, με
περιπυρηνική κατανομή των κοκκίων σιδήρου στις θέσεις των μιτοχονδρίων. Δεξιά: εικόνα δακτυλιοειδούς σιδηροβλάστη στη
ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, όπου αναδεικνύεται η εναπόθεση σιδήρου εντός των μιτοχονδρίων. (από την βιβλιοθήκη εικόνων
της American Society of Hematology)
φρασης υποδοχέων τρανσφερρίνης, αυξημένης πρόσλη- θόχρωμων μακροκυττάρων (Εικόνα 2). Στον εργαστηρι-
ψης σιδήρου και συσσώρευσης αυτού στα μιτοχόνδρια.3 ακό έλεγχο διαπιστώνονται αυξημένα επίπεδα σιδήρου,
Ενίοτε οι συγγενείς μορφές αναγνωρίζονται όψιμα, και η αυξημένος κορεσμός τρανσφερρίνης ορού και υπερπλα-
διάγνωση τίθεται στην ενήλικο ζωή. Η επίκτητη μπορεί στική ερυθρά σειρά στον μυελό, με 15-100% δακτυλιο-
να είναι επαγόμενη από φάρμακα ή τοξικούς παράγοντες ειδείς σιδηροβλάστες. Σιδηροκινητικές μελέτες δείχνουν
(ισονιαζίδη, αλκοόλη, βαρέα μέταλλα κλπ), ή συχνότε- ταχεία απομάκρυνση του σιδήρου από την κυκλοφορία
ρα πρωτοπαθές μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ). αλλά ανεπαρκή ενσωμάτωσή του στους ερυθροβλάστες.
Επειδή, τόσο η πρόγνωση, όσο και οι θεραπευτικές προ- Η τελική μεταβολική διαταραχή είναι ανεπαρκής σύνθεση
σεγγίσεις διαφέρουν, είναι σημαντικό να διακρίνονται αίμης, με αποτέλεσμα δημιουργία υπόχρωμων μικροκυτ-
οι όψιμης έναρξης συγγενείς σιδηροβλαστικές αναιμίες, τάρων (κυρίως στις συγγενείς μορφές) ή απόπτωση του
από την πρωτοπαθή επίκτητη.4,5 ερυθροβλάστη. Από μεταβολική άποψη στην επίκτητη
Μορφολογικά, συνηθέστερα εμφανίζεται σαν υπό- παρατηρείται ελάττωση της δραστικότητος της ALAS2,
χρωμη μικροκυτταρική ή διμορφική αναιμία, με ένα αλλά και αρκετών άλλων μιτοχονδριακών ενζύμων στους
πληθυσμό υπόχρωμων-μικροκυττάρων και έναν άλλο ορ- ερυθροβλάστες και τα κοκκιοκύτταρα των ασθενών.6 Αμι-
γής ελάττωση της ALAS2 παρατηρείται στους ασθενείς
με σιδηροβλαστική αναιμία, ευαίσθητη στην πυριδοξίνη.
Ιδιαίτερη μορφή με μεικτά κλινικά και αιματολογικά
χαρακτηριστικά αποτελεί η μεταβολικά-επαγόμενη σιδη-
ροβλαστική αναιμία. Προκαλείται μετά από «έκθεση» σε
αιθανόλη, βαρέα μέταλλα και ορισμένα φάρμακα, αλλά
και από διατροφική ανεπάρκεια χαλκού. Η παρατεταμέ-
νη κατανάλωση μεγάλης ποσότητος αιθανόλης προκαλεί
αναιμία σύνθετης αιτιολογίας, αναστέλλοντας τη σύνθε-
ση της αίμης και ελαττώνοντας τον σχηματισμό BFU-E.
Σχηματισμός δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών παρατη-
ρείται στο 30-40% των περιπτώσεων, ιδιαίτερα όταν
συνυπάρχει ανεπαρκής σίτιση και έλλειψη φυλικού. Στο
περιφερικό αίμα παρατηρείται διπλός ερυθροκυτταρικός
πληθυσμός και συχνά σιδηροκύτταρα. Χαρακτηριστικό
Εικόνα 2. Επίχρισμα περιφερικού αίματος ασθενούς με RARS, εύρημα στον μυελό είναι η παρουσία προερυθροβλα-
όπου είναι σαφής η παρουσία διπλού πληθυσμού ερυθρο- στών με κενοτόπια.7 Εκτός της αιθανόλης μπορεί να εμ-
κυττάρων (Nikhil Sangle: Refractory anemia with ringed φανιστεί μετά από λήψη ισονιαζίδης, χλωραμφαινικόλης,
sideroblasts, PathologyOutlines.com, 2011). πυραζιναμίδης, πενικιλλαμίνης, βουσουλφάνης, μελφα-
Επίκτητη σιδηροβλαστική αναιμία
λάνης και τελευταία και λινεζολίδης, η οποία έχει τοξική
επίδραση στη μιτοχονδριακή πρωτεϊνοσύνθεση.8 Αυτή η
αναιμία είναι πλήρως αναστρέψιμη με την απομάκρυνση
του βλαπτικού παράγοντα.
Μια άλλη ιδιαίτερη μορφή σιδηροβλαστικής αναιμίας
προκαλείται από ανεπάρκεια χαλκού. Παρατηρείται επί
παρατεταμένης παρεντερικής διατροφής, χωρίς αναπλή-
ρωση του ιχνοστοιχείου, αλλά και μετά από εντερεκτομή,
επί συνδρόμου δυσαπορρόφησης και επί παρατεταμένης
«τοξικής» επίδρασης ψευδαργύρου, που ανταγωνίζεται
την απορρόφηση του χαλκού. Η αναιμία αυτή είναι μα-
κροκυτταρική, μπορεί να είναι σοβαρή και ενδεχομένως
συνοδεύεται και από άλλες κυτταροπενίες, ώστε το σύν-
δρομο προσομοιάζει αρκετά με αληθινή κλωνική διατα-
ραχή, δηλαδή μυελοδυσπλασία, αλλά συχνά συνοδεύεται
και από ποικίλες νευρολογικές εκδηλώσεις, ενίοτε σο-
βαρές. Η ανεύρεση χαμηλών επιπέδων χαλκού και σε-
ρουλοπλασμίνης στον ορό επιβεβαιώνουν τη διάγνωση.9
Επιδημιολογία και ταξινόμηση της
επίκτητης σιδηροβλαστικής αναιμίας
H επίκτητη ιδιοπαθής ανθεκτική σιδηροβλαστική αναι-
μία (RARS) υποταξινομείται σε τρείς επί μέρους νοσολο-
γικές οντότητες, την πρωτοπαθή αμιγή σιδηροβλαστική
αναιμία (PSA), που εμφανίζει ευρήματα μόνο δυσερυ-
θροποίησης, την πρωτοπαθή ανθεκτική σιδηροβλαστι-
κή αναιμία με πολυγραμμική δυσπλασία (RARS-MD),
που παρουσιάζει δυσπλαστικές μορφολογικές αλλοιώ-
σεις και από άλλες σειρές εκτός της ερυθροποιητικής και
την πρωτοπαθή σιδηροβλαστική αναιμία με θρομβοκυτ-
τάρωση (RARS-T), που στην ταξινόμηση WHO-2008
εντάσσεται στα υβριδικά Μυελοδυσπλαστικά/Μυελοϋ-
περπλαστικά σύνδρομα. H διάκριση ανάμεσα στις τρείς
νοσολογικές οντότητες γίνεται με λεπτομερή μορφολογι-
κή αξιολόγηση του περιφερικού αίματος και του μυελού.
Για την εκτίμηση της μονογραμμικής ή πολυγραμμικής
δυσπλασίας πρέπει να αξιολογούνται τουλάχιστον 200
άωρα, ενδιάμεσα και ώριμα κοκκιοκύτταρα του μυελού
και τουλάχιστον 25 μεγακαρυοκύτταρα. Η παρουσία δυ-
σκοκκιοποίησης ορίζεται όταν >10% των αξιολογούμενων
κοκκιοκυττάρων παρουσιάζουν δυσπλαστική μορφολο-
γία, και η παρουσία δυσμεγακαρυοποίησης, όταν τουλά-
χιστον 10 από τα 25 αξιολογούμενα μεγακαρυοκύτταρα
έχουν μορφολογική δυσπλασία. Στην αναδρομική μελέτη
του Düsseldorf, που αρχικά προτάθηκε η διάκριση ανά-
μεσα σε PSA και RARS-MD, η PSA συνιστούσε το 38%
των περιπτώσεων, υπήρχε παρόμοια κατανομή φύλου
και ηλικίας, αλλά πολυμορφοπύρηνα με ελαττωματική
κοκκίωση και τύπου Pelger, θρομβοπενία και κυκλοφο-
ρία ενδιαμέσων και αώρων κοκκιοκυττάρων (βλαστών)
στο περιφερικό αίμα παρατηρήθηκε μόνον σε ασθενείς
με RARS-MD. Χρωμοσωματικές ανωμαλίες παρατηρή-
341
θηκαν στο 17% των ασθενών με PSA και ήσαν +8, -Υ
και del-5q, και στο 56% εκείνων με RARS, όπου υπήρχε
όλο το φάσμα κυτταρογενετικών ανωμαλιών που παρα-
τηρείται στα ΜΔΣ, περιλαμβανομένων διαταραχών του
χρωμοσώματος 7 και σύνθετων ανωμαλιών. Εξέλιξη σε
επιθετικότερο ΜΔΣ ή ΟΜΛ παρατηρήθηκε στο 8% των
ασθενών με RARS-MD και σε κανένα ασθενή με PSA.10
Η πιθανότητα εκτροπής σε ΟΜΛ της RARS-MD είναι
περίπου 10-15% σύμφωνα και με διάφορες άλλες δημο-
σιευμένες σειρές ασθενών.11
Αιτιολογία και παθογένεια της επίκτητης
σιδηροβλαστικής αναιμίας – I
Διαταραχή μετάφρασης του RNA -
πρωτεϊνοσύνθεσης
Η παθογένεια της επίκτητης μορφής αποσαφηνίστη-
κε τα τελευταία χρόνια. Διαταραχές στη λειτουργία της
ALAS2 έχουν αναφερθεί και σε ασθενείς με RARS12
αλλά επίκτητες μεταλλάξεις πολύ σπάνια έχουν βρεθεί.
Τα ενδοκυττάρια επίπεδα της ALAS2 συχνά ευρίσκο-
νται αυξημένα, αλλά πάντοτε τα επίπεδα της πρωτεΐνης
ABCB7, που αποτελεί τον δίαυλο εξόδου της περίσσει-
ας σιδήρου από το μιτοχόνδριο στο κυτταρόπλασμα, ευ-
ρίσκονται χαμηλά. Τα χαμηλά επίπεδα της ABCB7 είναι
χαρακτηριστικό γνώρισμα της RARS/RCMD-RS, δεν
ανευρίσκεται ποτέ σε φυσιολογικά άτομα, άλλα ΜΔΣ ή
σε αναιμία άλλης αιτιολογίας και συσχετίζονται αντίστρο-
φα με το ποσοστό των δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών.
Τα επίπεδα μάλιστα της ABCB7 ελαττώνονται προοδευ-
τικά κατά την ωρίμανση των ερυθροποιητικών κυττάρων
επί RARS, σε αντίθεση με ότι συμβαίνει στα φυσιολο-
γικά αιμοποιητικά κύτταρα, όπου παρατηρείται συνεχής
αύξηση των επιπέδων αυτών, προϊούσης της ωρίμανσης
και διαφοροποίησης.13 Αποσιώπηση του ABCB7 γονιδί-
ου σε φυσιολογικά ερυθροποιητικά κύτταρα, προκαλεί
φαινότυπο χαμηλής κυτταρικής ανάπτυξης, ανεπαρκούς
αιμοσφαιρινοποίησης, που δεν διορθώνεται με προσθή-
κη Fe, άθροισης σιδήρου στα μιτοχόνδρια και αυξημένου
ρυθμού απόπτωσης. Σε αντίθεση με τη φυλοσύνδετη σι-
δηροβλαστική αναιμία με αταξία (XLSA/A), επί RARS
δεν έχουν διαπιστωθεί μεταλλάξεις της ABCB7 πρωτε-
ΐνης, ούτε υπερμεθυλίωση του υποκινητή του γονιδίου
της, κάτι που υποδηλώνει την ύπαρξη ενός trans-acting
παράγοντα, που οδηγεί σε τροποποίηση της γονιδιακής
έκφρασης. Σαν τέτοιος παράγων αρχικά πιθανολογήθη-
κε η αυξημένη έκφραση των γονιδίων ELP2 και RTF1,
που πιθανώς ασκούν μετα-μεταγραφική συρρίκνωση του
mRNA της ABCB7.14
Το ερώτημα ωστόσο απαντήθηκε λίγο αργότερα,
με τη διαπίστωση, στη μεγάλη πλειονότητα των ασθε-
νών, μεταλλάξεων των δομικών πρωτεϊνών του σωμα-
342
τίου κατάτμησης-συναρμολόγησης του πρώιμου RNA
(spliceosome). Το spliceosome είναι ένα πολυριβονουκλε-
οπρωτεϊνικό σύμπλεγμα, που δραστηριοποιείται πλησίον
των ριβοσωμάτων και αναγνωρίζει τις μη κωδικοποιού-
σες παρεμβαλόμενες αλληλουχίες (introns) των πρωτογε-
νών μηνυμάτων, τις οποίες αποκόπτει με δράση RN-άσης
και επανασυνδέει τα δύο άκρα του RNA, οδηγώντας το
mRNA να λάβει την τελική μεταφράσιμη αλληλουχία και
δομή, με την οποία και «παραδίδεται» στο ριβόσωμα (Ει-
κόνα 3). Το spliceosome αποτελείται από 6 υπομονάδες
τις U1 – U6. Ένα βασικό τμήμα του είναι το σύμπλεγμα
U2snRNP, του οποίου δομικό/λειτουργικό συστατικό εί-
ναι η πρωτεΐνη SF3B1 (Splicing Factor 3B subunit 1).
Το 2011 δύο ανεξάρτητες ερευνητικές ομάδες, με
πρώτους συγγραφείς την Έλλη Παπαεμμανουήλ και τον
Kenishi Yoshida, πραγματοποιώντας αλληλούχιση ολι-
κού γονιδιώματος σε γενετικό υλικό 9 και 29 ασθενών με
ΜΔΣ, διαπίστωσαν μεταλλάξεις των γονιδίων που κωδι-
κοποιούσαν πρωτεΐνες του spliceosome, σε μεγάλο ποσο-
στό των ασθενών αυτών, κυρίως χαμηλού κινδύνου και
πολύ συχνότερα με RARS. Επιβεβαιωτική στόχευση των
γονιδίων αυτών σε >2000 ασθενείς με διάφορες νεοπλα-
σίες επιβεβαίωσε την πολύ υψηλή συχνότητα μεταλλάξε-
ων (~80%) επί RARS και RARS-T. Φαίνεται λοιπόν ότι
οι μεταλλάξεις των δομικών πρωτεϊνών του spliceosome,
κυρίως της SF3B1 αλλά και των SFRS2, ZRSR2, U2AF1
και U2AF35, ήδη από το επίπεδο του αρχέγονου αιμοποι-
ητικού κυττάρου, δημιουργούν προϋποθέσεις ανάπτυξης
ΜΔΣ, και μάλιστα τύπου RARS (Εικόνα 4). Οι μεταλ-
Εικόνα 3. Φωτογραφία με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο του σω-
ματίου κατάτμησης-συναρμολόγησης του πρώιμου mRNA σε
λειτουργία (MCB 201 Gene Expression Lecture 23, Chapter
12, Post-transcriptional gene control and nuclear transport,
Spring Semester 2005).
Α.Σ. Συμεωνίδης
λάξεις των γονιδίων SF3B1 και SRSF2 είναι επαναλαμ-
βανόμενες σημειακές και όχι τυχαίες, εύρημα δηλωτικό
επικράτησης του μεταλλαγμένου γονιδίου. Αντίθετα οι
μεταλλάξεις των ZRSR2 και PRPF40B είναι χωρίς νόημα
(missence/nonsence) και οδηγούν σε απώλεια της λειτουρ-
γίας της πρωτεΐνης. Μεταλλάξεις άλλων πρωτεϊνών της
SF3B υπομονάδος δεν έχουν βρεθεί επί RARS ή άλλου
ΜΔΣ.15,16 Οι μεταλλάξεις αυτές, που δεν έχουν ανιχνευ-
τεί σε κανένα τύπο συγγενούς σιδηροβλαστικής αναιμί-
ας, τροποποιούν τη δομή και αναστέλλουν τη λειτουργία
του spliceosome, με συνέπεια πλημμελή μετάφραση και
επαγωγή φαινοτύπου διαταραχής της διαφοροποίησης
και προαγωγής της απόπτωσης. Πράγματι, βρέθηκε ότι
σημαντικά γονίδια, που εμπλέκονται στην παθοφυσιολο-
γία των ΜΔΣ, και μάλιστα στη διαμόρφωση επιθετικού
φαινοτύπου, όπως τα ASXL1, CBL, EZH1 και RUNX3,
μολονότι δεν είναι μεταλλαγμένα, το mRNA τους υφί-
σταται ελαττωματικό splicing τουλάχιστον σε ένα εξόνιο,
σαν αποτέλεσμα της SF3B1 μετάλλαξης/δυσλειτουργί-
ας του spliceosome.17 Συνεπώς η κύρια διαφορά μεταξύ
συγγενούς και επίκτητης σιδηροβλαστικής αναιμίας εί-
ναι ότι στην πρώτη μεταλλάσσονται γονίδια που εμπλέ-
κονται στη μιτοχονδριακή διακίνηση του σιδήρου, ενώ
στη δεύτερη πολλά γονίδια μεταφράζονται πλημμελώς,
λόγω μεταλλάξεων των γονιδίων που κωδικοποιούν τις
πρωτεΐνες του spliceosome.18
Τα χαμηλά επίπεδά της ABCB7 πρωτεΐνης, οδηγούν
σε συσσώρευση ενδομιτοχονδριακού σιδήρου και δη-
μιουργία δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών, αλλά και σε
αντιδραστική επαγωγή της έκφρασης τόσο του ABCB7
Εικόνα 4. Σχηματική παράσταση των δομικών συστατικών
του συμπλέγματος κατάτμησης-συναρμολόγησης του πρώι-
μου mRNA, που υφίστανται μεταλλάξεις επί ΜΔΣ. Η διαδικασία
ωρίμανσης του mRNA ξεκινά με την πρόσδεση της U1 snRNP
στο 5’ άκρο του πρώιμου mRNA. Ακολούθως η SF1 και η μεγα-
λύτερη υπομονάδα U2AF65 του υποβοηθητικού παράγοντα
U2 στο σημείο έναρξης της αλληλουχίας κατάτμησης (BPS).
Προσομοίωση της όλης διαδικασίας παρέχεται στην ιστοσε-
λίδα https://www.dnalc.org/resources/3d/rna-splicing.html
Επίκτητη σιδηροβλαστική αναιμία
γονιδίου, όσο και άλλων γονιδίων πρωτεϊνών μεταφο-
ράς του σιδήρου στον ενδομιτοχονδριακό χώρο, όπως τα
SLC25A37 και SLC25A38.19 Είναι ενδιαφέρον ότι κα-
ταστολή της έκφρασης της ABCB7 σε CD34+ κύτταρα
μυελού πειραματοζώων προκαλεί αναστολή ανάπτυξης
και διαφοροποίησης της ερυθράς σειράς και οδηγεί σε
άθροιση μιτοχονδριακής φερριτίνης και σε προφίλ γο-
νιδιακής έκφρασης παρόμοιο με αυτό που ανευρίσκε-
ται στους ερυθροβλάστες της RARS. Επανέκφραση της
ABCB7 αποκαθιστά φυσιολογικό μοντέλο αύξησης και
ανάπτυξης. Επιπλέον, στην κυτταρική σειρά Κ562 απο-
σιώπηση του γονιδίου SF3B1 οδηγεί σε ελάττωση των
ενδοκυττάριων συγκεντρώσεων της ABCB7 και σε ανα-
στολή της ερυθροκυτταρικής διαφοροποίησης.20
Οι μεταλλάξεις της SF3B1 προδικάζουν σε βαθμό
στατιστικά πολύ σημαντικό τη διαμόρφωση δυσπλαστι-
κού φαινοτύπου και την παρουσία δακτυλιοειδών σιδη-
ροβλαστών, παραμένουν σε όλη την εξελικτική πορεία
του συνδρόμου21, και συνδέονται με καλή πρόγνωση,
ενώ ανευρίσκονται πολύ σπανιότερα σε ασθενείς με άλ-
λα ΜΔΣ ή άλλες αιματολογικές νεοπλασίες,17,22 ώστε να
διαμορφώνονται τάσεις καθιέρωσής τους σαν διαγνω-
στικό κριτήριο για την RARS.23 Υπάρχουν ωστόσο και
μελέτες που δεν ανέδειξαν προγνωστική σημασία στις
μεταλλάξεις της SF3B1.24,25
Η ανεπαρκής μετάφραση του mRNA, όπως αναμένε-
ται, επηρεάζει και τον κύριο βιολογικό ρόλο των ερυθρο-
ποιητικών κυττάρων, δηλαδή την αιμοσφαιρινοποίηση,
και συμβάλλει στη δημιουργία της αναιμίας. Τα προγο-
νικά CD34+ και τα πρόδρομα ερυθροποιητικά (CD71+)
κύτταρα του μυελού ασθενών με RARS παρουσιάζουν
(αντιρροπιστικά) αύξηση του ρυθμού μεταγραφής πολ-
λών γονιδίων, που εμπλέκονται στην αιμοσφαιρινοποίηση
και την οξειδωτική φωσφορυλίωση, παράλληλα με την
ελάττωση των επιπέδων των μιτοχονδριακών μεμβρανι-
κών μεταφορέων ABC, που ήδη αναφέρθηκε. Επιπλέον,
λόγω δυσλειτουργίας του spliceosome στους ερυθροβλά-
στες της RARS, πολλά mRNAs γονιδίων που εμπλέκο-
νται στην αιμοσφαιρινοποίηση υφίστανται παθολογική/
ανεπαρκή κατάτμηση των μη μεταφραζόμενων αλληλου-
χιών, εύρημα που επιβεβαιώνει τη διαταραγμένη ερυθρο-
ποιητική διαφοροποίηση/αιμοσφαιρινοποίηση. Έτσι ο
SF3B1+ κλώνος επικρατεί σε όλα τα στάδια ερυθροβλα-
στικής ωρίμανσης αλλά η τελική ωρίμανση προς δικτυο-
ερυθροκύτταρα είναι σημαντικά ελαττωμένη.26
Αιτιολογία και παθογένεια της επίκτητης
σιδηροβλαστικής αναιμίας – II
Άλλοι παράγοντες που συμβάλλουν
στην παθογένεια
Υπερφόρτωση σιδήρου προκαλείται στη RARS λό-
343
γω της μη αποδοτικής ερυθροποίησης, σαν συνέπεια αυ-
ξημένης εντερικής απορρόφησης σιδήρου, από χαμηλή
εψιδίνη.33,34 Πρόσφατα βρέθηκε ένας ακόμα ρυθμιστής
της εντερικής απορρόφησης του σιδήρου, που παράγε-
ται στον μυελό των οστών, η ερυθροφερρόνη.35 Η κύρια
αιτία υπερφόρτωσης σιδήρου ωστόσο είναι οι μεταγγί-
σεις ερυθροκυττάρων. Κάθε ασκός μεταγγιζόμενου αί-
ματος προσθέτει 200-250 mg σιδήρου στον οργανισμό.
Το υψηλό φορτίο ιστικού σιδήρου οδηγεί σε αυξημένη
νοσηρότητα και επηρεάζει αρνητικά την επιβίωση, συ-
νέπειες που μπορούν να βελτιωθούν σημαντικά με την
εφαρμογή αποτελεσματικής αποσιδήρωσης.36 Η θερα-
πεία αποσιδήρωσης, και μάλιστα με τα νεότερα φάρμα-
κα, μειώνει ταχέως τις δραστικές μορφές σιδήρου NTBI
και LPI στον ορό, ενώ ο ιστικά εναποτεθειμένος σίδηρος
ελαττώνεται βραδύτερα.
Ανάλυση του προφίλ γονιδιακής έκφρασης προγονι-
κών ερυθροποιητικών κυττάρων ασθενών με RARS έδει-
ξε ότι το γονίδιο με τη μεγαλύτερη διαφορά έκφρασης, σε
σύγκριση με φυσιολογικά άτομα ήταν ο παράγων αύξη-
σης και διαφοροποίησης-15 (GDF-15), που ανήκει στην
υπεροικογένεια του TGF. O GDF-15 παράγεται αποκλει-
στικά και μόνο από ερυθροποιητικά κύτταρα και είναι
αυξημένος στον ορό των ασθενών με RARS, μικρότερη
αύξηση παρουσιάζει σε άλλα MDS, στερητικές αναιμίες
και β-θαλασσαιμία, ενώ είναι ελαττωμένος στις αιμολυτι-
κές αναιμίες. Στους σιδηροβλάστες της RARS o GDF-15
βρέθηκε περίπου 50 φορές υψηλότερος, σε σχέση με φυ-
σιολογικούς ερυθροβλάστες, όπου μόνον ίχνη του ανευ-
ρίσκονται. Η αύξηση των επιπέδων του GDF-15 ήταν
πολύ μικρότερη σε κύτταρα ασθενών με άλλες αναιμίες
που χαρακτηρίζονται από μη αποδοτική αιμοποίηση (θα-
λασσαιμία, μεγαλοβλαστική αναιμία, ΜΔΣ-RA, RAEB).
Ελάττωση της παραγωγής GDF-15 οδηγεί σε αναστολή
διαφοροποίησης και εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου μό-
νο στην ερυθρά σειρά. Ο ακριβής βιολογικός ρόλος του
GDF-15 ακόμα διερευνάται, αλλά αποτελεί ένα δείκτη
βαρύτητας της μη αποδοτικής ερυθροποίησης.37
Ένας άλλος τομέας που έχει τελευταία διερευνηθεί, σε
σχέση με την παθογένεια της RARS είναι η αυτοφαγία.
Πρόκειται για κυτταρική καταβολική λειτουργία που δι-
ασπά άχρηστο, περισσεύον, δυσλειτουργικό ή επιβλαβές
κυτταρικό περιεχόμενο, περιβάλλοντάς το με δομή μεμ-
βράνης, και οδηγώντας το σε σύντηξη με λυσοσώματα.
Η διαδικασία ξεκινάει με τη δημιουργία του πρωτεϊνικού
συμπλόκου Atg1-Atg13 που ενεργοποιείται επί απουσί-
ας διέγερσης της κινάσης σερίνης-θρεονίνης mTOR. Η
αυτοφαγία των μιτοχονδρίων έχει ονομαστεί μιτοφαγία.
Από το 1963 είχαν διαπιστωθεί αυτοφαγοσώματα με μι-
τοχόνδρια (μιτοφαγοσώματα) σε ανθρώπινα δικτυοερυ-
θροκύτταρα, για τα οποία η μιτοφαγία αποτελεί βασική
διεγερσία ολοκλήρωσης της ωρίμανσής τους, όταν συ-
μπληρωθεί η πρωτεϊνοσύνθεση της αιμοσφαιρίνης τους.38
344
Knock-out ποντίκια για το γονίδιο Atg7, στα οποία ού-
τω-πως αναστέλλεται η αυτοφαγία/μιτοφαγία, αναπτύσ-
σουν αναιμία, λεμφοπενία και άτυπη λεμφοϋπερπλασία
και πεθαίνουν με ιστικές διηθήσεις μυελοβλαστών και εν-
διαμέσων μυελικών κυττάρων, όπως παρατηρείται στην
ανθρώπινη μυελομονοκυτταρική λευχαιμία. Στα ποντίκια
αυτά τα ερυθροποιητικά τους κύτταρα εμφανίζουν υψη-
λό βαθμό απόπτωσης.39 Οι μορφολογικές ανωμαλίες των
μιτοχονδρίων στα ερυθροποιητικά κύτταρα των ασθενών
με ΜΔΣ, μπορεί να είναι αποτέλεσμα της συσσώρευσης
σιδήρου και της αυξημένης παραγωγής ROS, αλλά μπο-
ρεί να συνεισφέρει και η ανεπαρκής μιτοφαγία. Τα ερυ-
θροποιητικά κύτταρα των ασθενών με χαμηλού κινδύνου
ΜΔΣ περιέχουν αυξημένο αριθμό μιτοφαγοσωμάτων.40
Αυτό μπορεί να συνιστά προσπάθεια απομάκρυνσης δυ-
σλειτουργικών, υπερσιδηρωμένων μιτοχονδρίων, μπορεί
όμως να υποδηλώνει και αδυναμία ολοκλήρωσης/αναστο-
λή της μιτοφαγίας, με συνέπεια ενδοκυττάρια παραμονή
τους, περαιτέρω αύξηση του οξειδωτικού stress, απελευ-
θέρωση κυτοχρώματος-C και προαγωγή της απόπτωσης,
αλλά και αύξηση των πιθανοτήτων πρόκλησης γενετικών
βλαβών. Η ανεύρεση υψηλών ποσοτήτων mitDNA στο
πρωτόπλασμα των λευχαιμικών κυττάρων, πιθανώς είναι
επίσης αποτέλεσμα διαταραχών μιτοφαγίας. Έχει ωστό-
σο εκφραστεί και η αντίθετη άποψη. Ότι δηλαδή η δια-
ταραχή της αυτοφαγίας/μιτοφαγίας είναι αντιδραστικό/
αμυντικό φαινόμενο, που προστατεύει το κύτταρο από
τη λύση παθολογικών-υπερφορτωμένων με σίδηρο και
ROS μιτοχονδρίων, ώστε να υποστεί απόπτωση με άλ-
λο μηχανισμό και να μην απελευθερωθούν παράγοντες
που προάγουν τη γενωμική αστάθεια και ευοδώνουν την
εξέλιξη σε ΟΜΛ. Μέχρι τώρα δεν έχει διαπιστωθεί δια-
ταραχή της έκφρασης των γονιδίων της αυτοφαγίας στα
προγονικά αιμοποιητικά κύτταρα των ασθενών με ΜΔΣ,
ούτε είναι γνωστό εάν υπάρχει επιγενετική αποσιώπηση
ή μετα-μεταγραφική ρύθμιση.41
Η απόπτωση αποτελεί χαρακτηριστικό γνώρισμα των
ασθενών με RARS και η διαπιστούμενη μορφολογικά
υπερπλασία της ερυθράς σειράς στον μυελό των οστών
είναι ψευδεπίγραφη, αφού μεγάλο ποσοστό των ερυ-
θροποιητικών κυττάρων ευρίσκεται σε αποπτωτική δι-
αδικασία και ουδέποτε θα ωριμάσει για να σχηματίσει
ερυθροκύτταρα. Η βαρύτητα της απόπτωσης/μη αποδο-
τικής ερυθροποίησης, που στην RARS επισυμβαίνει κυ-
ρίως στους ώριμους ερυθροβλάστες42, αντικατοπτρίζεται
όπως και στη μεγαλοβλαστική αναιμία με δείκτες αιμό-
λυσης (αυξημένη έμμεση χολερυθρίνη, LDH). Απώλεια
μικρών ποσών κυτοχρώματος-C έχει διαπιστωθεί σαν στα-
θερό εύρημα επί RARS, σε αντίθεση με άλλες κατηγορίες
χαμηλού κινδύνου MDS (Del-5q, RA, RCMD) με αυξη-
μένο βαθμό απόπτωσης/μη αποδοτικής ερυθροποίησης,
υποδηλώνοντας όχι μόνον διαφορετικούς μηχανισμούς
επαγωγής απόπτωσης στις διάφορες κατηγορίες ΜΔΣ,
Α.Σ. Συμεωνίδης
αλλά και τον κυρίαρχο ρόλο της διαταραχής της δομής
και της λειτουργίας των μιτοχονδρίων επί RARS. Υπάρ-
χει μάλιστα γραμμική σχέση των κυτταροπλασματικών
συγκεντρώσεων κυττοχρώματος-C και MitF. Επομένως
με τον μηχανισμό αυτό, ο σίδηρος καθίσταται σημαντι-
κός πρωταγωνιστής στην παθογένεια της μη αποδοτικής
ερυθροποίησης στους ασθενείς με RARS.
O G-CSF δρά ανασταλτικά στην απελευθέρωση κυ-
τοχρώματος-C, την ενεργοποίηση των αντιαποπτωτικών
πρωτεϊνών και τη μετακίνηση των Bax και Bid από το
κυτταρόπλασμα στα μιτοχόνδρια43, και αυτό σε κάποιες
περιπτώσεις συνοδεύεται από βελτίωση της ανταπόκρι-
σης στη θεραπεία με ερυθροποιητικούς παράγοντες, αι-
τιολογώντας κάποιου βαθμού συνεργική δράση.
Μιτοχονδριακός σίδηρος και δακτυλιοειδείς
σιδηροβλάστες
Ίσως η κυριότερη ενδοκυττάρια εντόπιση και οι σημα-
ντικότερες λειτουργίες στις οποίες παρεμβαίνει σίδηρος
αφορούν τα μιτοχόνδρια. Εκεί συμμετέχει στη μεταφο-
ρά ηλεκτρονίων της αναπνευστικής αλυσίδας, που πραγ-
ματοποιείται στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη,
με τον σχηματισμό συμπλεγμάτων Fe++-S επί διαφόρων
οξειδοαναγωγικών ενζύμων, όπως οι μεταλλοπρωτεϊνά-
σες και οι αναγωγάσες/αφυδρογονάσες. Ο σίδηρος ενα-
ποτίθεται στα μιτοχόνδρια με μορφή φερριτίνης. Yπάρχει
μάλιστα μια ειδική μιτοχονδριακή φερριτίνη (MitF), που
είναι πλουσιότερη σε Η υπομονάδες (>50% σε σχέση με
περίπου 25% της κλασσικής φερριτίνης). Οι Η-υπομονάδες
διαθέτουν ικανότητα οξείδωσης του Fe++ σε Fe+++ και
επομένως ο σίδηρος προσλαμβάνεται ευκολότερα και
διατηρείται σε λιγότερο δραστική μορφή. Η MitF συντί-
θεται από ιδιαίτερο γονίδιο, και το mRNA της δεν δια-
θέτει introns ούτε περιοχές πρόσβασης (Iron responsive
elements) των ρυθμιστικών πρωτεϊνών μετάφρασής του
(Iron regulatory proteins).27 Οι ασθενείς με σιδηροβλα-
στική αναιμία συγγενή ή επίκτητη, παρουσιάζουν αυξη-
μένα επίπεδα MitF στο πρωτόπλασμά τους, ήδη από τα
πρόδρομα ερυθροποιητικά κύτταρα, σε αντίθεση με τους
ασθενείς με άλλες αναιμίες.28 Έτσι τα κοκκία στη χρώση
σιδήρου των δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών παριστούν
ενδομιτοχονδριακές συσσωρεύσεις MitF.
Η συσσώρευση σιδήρου προκαλεί διαταραχή των
μιτοχονδριακών λειτουργιών, επαγωγή αυξημένου οξει-
δωτικού stress και βλάβη της εσωτερικής μεμβράνης. Οι
αυξημένες συγκεντρώσεις σιδήρου οδηγούν σε αυξημέ-
νη παραγωγή δραστικών μορφών οξυγόνου (Reactive
Oxygen Species – ROS), μέσω των οξειδοαναγωγικών
ενζύμων NADH και NADPΗ. Αυτό προκαλεί απελευθέ-
ρωση κυτοχρώματος-C προς το κυτταρόπλασμα, γεγονός
που οδηγεί σε άμεση ενεργοποίηση της κασπάσης-9, και
εφ’εξής της εκτελεστικής κασπάσης-3, και ωθεί το κύτ-
Επίκτητη σιδηροβλαστική αναιμία
ταρο σε αποπτωτικό θάνατο. Σαν συνοδά ευρήματα της
προαποπτωτικής αυτής κατάστασης έχουν βρεθεί απώ-
λεια ηλεκτρικού δυναμικού της μιτοχονδριακής μεμβρά-
νης και ενεργοποίηση των πρωτεϊνών Bax και Bid.29 Τα
αυξημένα επίπεδα ROS δεν διαταράσσουν μόνο τον μι-
τοχονδριακό μεταβολισμό αλλά έχουν και άλλες σημαντι-
κές συνέπειες: τροποποιούν την κυτταρική κινητικότητα,
επηρεάζουν τα σηματοδοτικά μονοπάτια των αυξητικών
παραγόντων, προκαλούν υπεροξείδωση των λιπιδίων της
μεμβράνης, αναστέλλουν τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του
κυτταρικού κύκλου p21 και p27, και προκαλούν μεταλ-
λάξεις του σωματικού και του μιτοχονδριακού DNA, ευ-
νοώντας (κυρίως οι ελεύθερες ρίζες OH-) τα θραύσματα
διπλής έλικας του DNA, που επιδιορθώνονται δυσκολότε-
ρα. Οι δευτερογενείς αυτές μεταλλάξεις επηρεάζουν ακόμα
περισσότερο τη μιτοχονδριακή λειτουργία, και κυρίως τη
βιοσύνθεση της αίμης, ακόμα και αν δεν αφορούν ένζυμα
της αναπνευστικής αλυσίδας, με μεγαλύτερες συνέπειες
στην ερυθροποίηση, και ελάχιστα ή καθόλου στην υπό-
λοιπη αιμοποίηση. Επομένως τέτοιες βλάβες, ακόμα και
στο επίπεδο του πολυδύναμου αιμοποιητικού κυττάρου,
θα δημιουργήσουν κλώνο με κυρίως ή αποκλειστικά δι-
αταραγμένη ερυθροποίηση, δηλαδή θα δημιουργήσουν
αμιγή σιδηροβλαστική αναιμία. Αν όμως οι διαταραχές
της μιτοχονδριακής λειτουργίας περιλαμβάνουν και την
αναπνευστική αλυσίδα, οι συνέπειές τους θα αφορούν
όλες τις αιμοποιητικές σειρές και θα δημιουργήσουν πο-
λυγραμμικό ΜΔΣ, δηλαδή RARS ή RCMD-RS. Επιπρό-
σθετες βλάβες και πρόκληση γενωμικής αστάθειας μπορεί
να διαταράξουν λειτουργίες διαφοροποίησης και να οδη-
γήσουν σε ΟΜΛ. Επιπλέον, τα αυξημένα επίπεδα ROS
αναστέλλουν αρκετές φωσφατάσες, περιλαμβανομένης
της ογκοκατασταλτικής PTEN, και από μόνα τους εγκα-
θιστούν νεοπλασματικό φαινότυπο, προκαλώντας γενω-
μική αστάθεια και στα στρωματικά κύτταρα του μυελού.30
Συνεπώς αρκετά μιτοχονδριακά γονίδια που κωδικοποι-
ούν πρωτεΐνες μεταφοράς ηλεκτρονίων στη αναπνευστική
αλυσίδα έχουν χαρακτηριστεί ογκοκατασταλτικά, λόγω
των ογκογενετικών συνεπειών της απώλειας της λειτουρ-
γία τους, από τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια, είτε λόγω
σημειακών μεταλλάξεων που παρατηρούνται σπανιότερα.
Η σημασία ωστόσο και η συχνότητα των μεταλλάξεων
του μιτοχονδριακού DNA για την παθογένεια των ΜΔΣ
και της RARS ειδικότερα δεν είναι σαφής.31,32
Στο φυσιολογικό πολυδύναμο αιμοποιητικό κύτταρο
τα επίπεδα ROS του μυελικού μικροπεριβάλλοντος επη-
ρεάζουν τη μετανάστευση και το homing των αιμοποιητι-
κών κυττάρων στις αιμοποιητικές φωλεές, μέσω έκφρασης
VCAM-1 από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τη μετάβαση
από την G0 στην G1 φάση. Έτσι οι αιμοποιητικές φωλε-
ές εντοπίζονται στις πλέον υποξικές περιοχές του μυελού
και τα αρχέγονα κύτταρα προσαρμόζουν τις λειτουργίες
τους, αναλόγως των συγκεντρώσεων των ROS.
Αυξημένα επίπεδα ROS έχουν βρεθεί σε πολλές πα-
345
θολογικές καταστάσεις, κυρίως σε πάσης φύσεως νεο-
πλασματικά νοσήματα του αιμοποιητικού ιστού όπως η
ΟΛΛ, η ΟΜΛ και η ΧΜΛ αλλά και σε επιθηλιακής αρχής
νεοπλασίες. Αυξημένο οξειδωτικό stress και οξειδωμένες
βάσεις πουρίνης και πυριμιδίνης του DNA των CD34+
κυττάρων έχει επανειλημμένα διαπιστωθεί στα ΜΔΣ, πο-
λύ συχνότερα από φυσιολογικά κύτταρα.
Κλινικές εκδηλώσεις και φυσική πορεία της
νόσου
Οι ασθενείς με φαρμακοεπαγόμενη σιδηροβλαστι-
κή αναιμία αποκαθίστανται πλήρως με τη διακοπή του
υπευθύνου φαρμάκου, συνεπώς για τις περιπτώσεις αυ-
τές είναι αρκετό να τεθεί κλινική υποψία για το σύν-
δρομο. Μέχρι να τεθεί υποψία εμφανίζεται μέτριας έως
σοβαρής βαρύτητας αναιμία, που μπορεί να απαιτεί πρό-
γραμμα μεταγγίσεων για τη σταθεροποίησή της. Εξ άλ-
λου επειδή αρκετοί ασθενείς με συγγενή σιδηροβλαστική
αναιμία διαγιγνώσκονται στην ενήλικο ζωή, και ανταπο-
κρίνονται πολύ καλά στην πυριδοξίνη, θα πρέπει πάντοτε
να τίθεται κλινική υποψία για το σύνδρομο αυτό και να
μην θεωρούνται αυτές οι περιπτώσεις RARS, όπως αρ-
κετά συχνά γίνεται.
Η RARS αποτελεί ένα χαμηλού κινδύνου ΜΔΣ, επο-
μένως ισχύουν για αυτήν οι προγνωστικοί παράγοντες και
τα αναγνωρισμένα προγνωστικά συστήματα των ΜΔΣ.
Συνηθέστατα πρόκειται για de novo ΜΔΣ και εξαιρετικά
σπάνια RARS εμφανίζεται μετά από προηγηθείσα έκθε-
ση σε μυελοτοξικούς παράγοντες. Για να οριστεί η νόσος
ως RARS θα πρέπει το ποσοστό βλαστών του μυελού να
είναι <5%, και χρειάζεται προσεκτική αξιολόγηση αυτού
του ποσοστού, δεδομένου ότι δακτυλιοειδείς σιδηροβλά-
στες μπορεί να βρεθούν και σε άλλες αιματολογικές νεο-
πλασίες. Η βαρύτητα της αναιμίας συνήθως είναι μικρή ή
μέτρια, αλλά στην πορεία επιδεινώνεται και οι ασθενείς
αρχίζουν να μεταγγίζονται. Οι ασθενείς στη μεγάλη τους
πλειονότητα έχουν φυσιολογικό αριθμό λευκών και από-
λυτο αριθμό ουδετεροφίλων, φυσιολογικό ή ελαφρά αυξη-
μένο αριθμό αιμοπεταλίων και φυσιολογικό καρυότυπο.
Οι συνηθέστερα διαπιστούμενες χρωμοσωμικές ανω-
μαλίες είναι del20q και τρισωμία 8, ενώ σχεδόν ποτέ δεν
ανευρίσκονται διαταραχές του χρωμοσώματος 7. Απώλεια
των μακρών σκελών του χρωμοσώματος 5 έχει σπάνια
αναφερθεί με παρουσία δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών.
Ανευπλοειδικός καρυότυπος ευρίσκεται πολύ συχνότερα
επί RCMD-RS. Δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες εί-
ναι αυτοί που ισχύουν για όλους τους ασθενείς με ΜΔΣ
(μεγάλη ηλικία, κακή κατάσταση ικανότητος, ύπαρξη σο-
βαρών συνοδών νοσηρών καταστάσεων, πλήρης εξάρτη-
ση από μεταγγίσεις από τη διάγνωση, πολλές ή σύνθετες
χρωμοσωματικές ανωμαλίες). Επιπλέον, η παρουσία επι-
πρόσθετων κυτταροπενιών πέραν της αναιμίας, η ανεύρε-
346
ση παθολογικού καρυοτύπου εκτός των ανωμαλιών –Υ, ή
del11p, ή del20q, το IPSS>0, το WPSS>1, η πρωτοπαθής
ή δευτεροπαθής σοβαρή υπερφόρτωση σιδήρου, η μη εμ-
φάνιση ανταπόκρισης στη θεραπεία με ερυθροποιητικούς
παράγοντες, τα υψηλά επίπεδα LDH ή β2-μικροσφαιρίνης
ορού, οι μεταλλάξεις του p53 και των ras γονιδίων, και
η υπερέκφραση γονιδίων που σχετίζονται με εκτροπή σε
ΟΜΛ (RUNX1, EZH1, EZH2, ASXL1 κ.λπ.) έχουν επίσης
συνδεθεί με δυσμενή πρόγνωση, όπως σε όλες τις κατη-
γορίες ΜΔΣ. Το ποσοστό των δακτυλιοειδών σιδηροβλα-
στών και η παρουσία θρομβοκυττάρωσης δεν φαίνονται
να επηρεάζουν αρνητικά ή ευνοϊκά την πρόγνωση, ενώ
όπως αναφέρθηκε η ανεύρεση μεταλλάξεων της SF3B1
έχει αδιάφορη έως ευνοϊκή πρόγνωση. Παρά την απου-
σία συνήθως ουδετεροπενίας ορισμένοι ασθενείς παρου-
σιάζουν μικρή-μέτρια υπο-γ-σφαιριναιμία και αυξημένη
συχνότητα λοιμώξεων. Εξέλιξη προς ΟΜΛ παρατηρεί-
ται σε ποσοστό 10-15% των ασθενών, σαφώς συχνότε-
ρα σε ασθενείς με πολυγραμμική δυσπλασία και άλλους
επιβαρυντικούς παράγοντες.
Θεραπευτικές προσεγγίσεις
Οι ασθενείς με ανταποκρινόμενη στην πυριδοξίνη σι-
δηροβλαστική αναιμία, διορθώνουν μερικώς ή πλήρως
την αναιμία τους, μετά από χορήγηση της βιταμίνης Β6-
συνενζύμου της ALAS2. Στις περιπτώσεις αυτές η πυρι-
δοξίνη χορηγείται σε δόση 50-100 mg ημερησίως και η
θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται δια βίου.
Η πυριδοξίνη αν και χορηγείται συχνά, δεν βοηθά-
ει στις περιπτώσεις επίκτητης σιδηροβλαστικής αναιμί-
ας44. Το αυτό ισχύει και για τη θεραπεία με φυλικό οξύ,
το οποίο χορηγείται συχνά σε ασθενείς με μακροκυττά-
ρωση, χωρίς να προκαλεί διόρθωση του αυξημένου MCV.
Η πλέον συχνά εφαρμοζόμενη θεραπευτική στρατηγική
σε ασθενείς με συμπτωματική αναιμία είναι η χορήγηση
ερυθροποιητικών παραγόντων (ESAs). Η συνιστώμενη
δόση είναι 40000-80000 IU/ εβδομαδιαίως ερυθροποιη-
τίνης ή 150-300 mg δαρβοεποιητίνης. Τα ποσοστά αντα-
πόκρισης κυμαίνονται από 15-40% σύμφωνα με διάφορες
προοπτικές μελέτες. Παράγοντες που έχουν συνδεθεί με
ευνοϊκή ανταπόκριση είναι η απουσία πλήρους εξάρτη-
σης από μεταγγίσεις, χαμηλά επίπεδα ενδογενούς ερυθρο-
ποιητίνης (<500 ή <200 mIU/ml), χαμηλότερο WPSS και
απουσία άλλων κυτταροπενιών και πολυγραμμικής δυ-
σπλασίας. Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται στους ESAs
έχουν χαμηλότερο κίνδυνο εκτροπής σε ΟΜΛ και μα-
κρότερη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με όσους δεν
ανταποκρίνονται. Ένα ποσοστό ασθενών που δεν ανταπο-
κρίνεται στους ESAs μπορεί να εμφανίσει ανταπόκριση
στην προσθήκη μικρής δόσης G-CSF, κάτι που αποδίδεται
στη συνεργική αντιαποπτωτική δράση του συνδυασμού,
και κυρίως στη σταθεροποίηση του κυτοχρώματος-C στη
Α.Σ. Συμεωνίδης
μιτοχονδριακή μεμβράνη και την αναστολή ενεργοποίη-
σης των κασπασών. Η χορήγηση υψηλών δόσεων ESAs
και χαμηλών δόσεων G-CSF σαν αρχική θεραπεία στους
ασθενείς με RARS αυξάνει το ποσοστό ανταπόκρισης στο
40-70%, αλλά αυτό δεν έχει καθιερωθεί. Επί αποτυχίας
ή απώλειας της ανταπόκρισης στους ESAs δεν υπάρχουν
πολλές άλλες θεραπευτικές επιλογές.
Έχει προταθεί ότι η θεραπεία με αντιοξειδωτικούς πα-
ράγοντες ελαττώνει τον ρυθμό απόπτωσης των ερυθρο-
βλαστών, μέσω ελάττωσης του οξειδωτικού stress, αλλά
τα αποτελέσματα της θεραπείας με τέτοιους παράγοντες
(ασκορβικό οξύ, βιταμίνη-Α και καροτενοειδή, αμιφοστί-
νη κλπ) δεν επιβεβαίωσαν τα προκλινικά δεδομένα. Ένα
πιο πρόσφατα δοκιμασθέν φάρμακο, το ezatiostat έδει-
ξε ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε μελέτες φάσης ΙΙ, και
αναμένονται επιβεβαιωτικές μελέτες φάσης ΙΙΙ.
Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία, χωρίς ενδείξεις ιδι-
αίτερης αποτελεσματικότητας στην ανοσοκατασταλτική
θεραπεία με κορτικοειδή, κυκλοσπορίνη και αντιθυμο-
κυτταρική σφαιρίνη στους ασθενείς με RARS. Έχουν
αναφερθεί σποραδικά ικανοποιητικές ανταποκρίσεις σε
κορτικοειδή, αναβολικά στεροειδή και θαλιδομίδη, επί
ασθενών με ινωτικό μυελό επακόλουθο RARS-T.
Επί ασθενών που δεν ανταποκρίνονται ή χάνουν την
ανταπόκριση στους ερυθροποιητικούς παράγοντες, εφαρ-
μόζεται συνεχώς και περισσότερο θεραπεία με επιγενετι-
κούς τροποποιητές σε ίδιες ή και μικρότερες δόσεις από
αυτές που συνήθως χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με
υψηλού κινδύνου ΜΔΣ. Η εμπειρία ωστόσο από αυτή
τη θεραπεία σε ασθενείς με RARS είναι περιορισμένη ή
μη καταγεγραμμένη, δεδομένου ότι τα αποτελέσματα της
θεραπείας επιγενετικής τροποποίησης παρουσιάζονται
συνολικά και σπάνια αναλύονται κατά WHO κατηγορία.
Ασθενείς με RARS-T λαμβάνουν συνήθως αντιαιμο-
πεταλιακή αγωγή και επί μεγάλης θρομβοκυττάρωσης
μπορεί να επιχειρηθεί κυτταρομειωτική θεραπεία με μι-
κρή δόση υδροξυουρίας, με κίνδυνο η θεραπεία αυτή να
οδηγήσει σε πλήρη εξάρτηση από μεταγγίσεις ή σε αύ-
ξηση των αναγκών σε μεταγγίσεις. Η αναγρελίδη δεν
γίνεται συνήθως καλά ανεκτή από τους περισσότερους
υπερήλικες ασθενείς.
Λόγω του υψηλού φορτίου σιδήρου, επακόλουθο τό-
σο της ίδιας της νόσου, όσο και της θεραπείας, είναι συ-
χνά απαραίτητη η χορήγηση θεραπείας αποσιδήρωσης,
συχνότερα με δεφερασιρόξη, που είναι εύκολα λαμβανό-
μενη από το στόμα και δεν απαιτεί προσέλευση και πα-
ραμονή των ασθενών στο Νοσοκομείο ή χρήση αντλιών
υποδόριας χορήγησης. Δεσφερριοξαμίνη χρησιμοποιείται
σπανιότερα και δεφεριπρόνη σχεδόν ποτέ, λόγω του κιν-
δύνου εμφάνισης ουδετεροπενίας. Οι συνιστώμενες δό-
σεις δεφερασιρόξης είναι 15-25 mg/kg σωματικού βάρους
σε μία λήψη ημερησίως, με τακτική παρακολούθηση των
παραμέτρων της νεφρικής λειτουργίας. Μία μικρή επιβά-
ρυνση της νεφρικής λειτουργίας (αύξηση της κρεατινί-
Επίκτητη σιδηροβλαστική αναιμία 347
νης ορού κατά ~50%) είναι αποδεκτή, και με μετριασμό φάση κλινικής έρευνας ευρίσκεται η προσπάθεια περιο-
της ημερήσιας δόσης δεν ακολουθείται από περαιτέρω ρισμού της μη αποδοτικής ερυθροποίησης επί RARS και
επιδείνωση. Το ιστικό φορτίο σιδήρου μπορεί εύκολα άλλων MDS, με τη χρήση φαρμάκων, που δεσμεύουν και
να υπολογιστεί με μαγνητική τομογραφία Τ2*, η οποία απενεργοποιούν τους προσδέτες του υποδοχέα τύπου ΙΙ
μπορεί να χρησιμοποιηθεί για έλεγχο της αποτελεσματι- του TFG-β, όπως ο GDF-11, ώστε να αναστέλλεται η με-
κότητας της θεραπείας. τάδοση ανασταλτικού μηνύματος για την επιβίωση των
Επειδή η μέση ηλικία εμφάνισης της νόσου είναι ερυθροβλαστών, μέσω της πρωτεΐνης SMAD2/3, της
>70 έτη, πολύ μικρό ποσοστό ασθενών ηλικίας μέχρι 65 ενεργοποίησης της p53 και προαγωγής της απόπτωσης.
ετών μπορεί να υποβληθεί σε αλλογενή μεταμόσχευση Τρία φάρμακα ευρίσκονται σε ανάπτυξη το sotatercept,
αιμοποιητικών κυττάρων, που αποτελεί τη μοναδική θε- το luspatercept και το dalantercept, τα οποία σε προκλι-
ραπευτική προσέγγιση με δυνατότητα ίασης της νόσου. νική φάση επί πειραματοζώων αλλά και σε μελέτες φά-
Η εμπειρία είναι περιορισμένη και εφαρμόζεται σε σχε- σης Ι και ΙΙ επί του ανθρώπου προκάλεσαν εντυπωσιακή
τικά υψηλότερου κινδύνου ασθενείς (με κυτταροπενίες προαγωγή αποδοτικής ερυθροποίησης σε ασθενείς με θα-
στο αίμα πέραν της αναιμίας, κυτταρογενετικές ανωμα- λασσαιμία και χαμηλού κινδύνου ΜΔΣ. Σε εξέλιξη ευρί-
λίες, πολυγραμμική δυσπλασία, υψηλότερο IPSS/WPSS/ σκεται μελέτη φάσης ΙΙΙ με luspatercept. Ένα ακόμα μόριο,
IPSS-R, πλήρως εξαρτημένους από μεταγγίσεις, ή σε αναστολέας του GDF-11, το galunisertib, αλλά και φάρ-
όσους εκτρέπονται προς επιθετικότερο ΜΔΣ μετά από μακα που σταθεροποιούν τον HIF-1, όπως το roxadustat
αρχική πορεία σαν RARS). Συνηθέστερα χορηγούνται έχουν δείξει in vitro σημαντική δράση, ως προαγωγείς
σχήματα προετοιμασίας χαμηλής έντασης, και εφαρμό- της ερυθροποίησης. Η κλινική ανάπτυξη και αυτών των
ζεται θεραπεία αποσιδήρωσης και προ- και μετα-μετα- φαρμάκων αναμένεται με ενδιαφέρον.
μοσχευτικά, για περιορισμό των τοξικών επιδράσεων της Συμπερασματικά, τα τελευταία λίγα χρόνια έχουν
υπερφόρτωσης σιδήρου. σημειωθεί μεγάλες πρόοδοι στην κατανόηση της παθο-
Με τη διαπίστωση του παθογενετικού ρόλου των με- γένειας της σιδηροβλαστικής αναιμίας, τόσο της κληρο-
ταλλάξεων του spliceosome διαμορφώνονται ήδη νέες νομικής, όσον κυρίως και της επίκτητης, με συνέπεια να
θεραπευτικές κατευθύνσεις προς ανάπτυξη θεραπείας αναγνωρίζονται μοριακοί στόχοι κατευθυνόμενης θερα-
στοχεύουσας στην απάλειψη/επιλεκτική απόπτωση του πευτικής στρατηγικής, που αναμένεται τα επόμενα χρόνια
κλωνικού κυτταρικού πληθυσμού, αλλά αυτή προς το πα- να βελτιώσουν σημαντικά την ποιότητα και ενδεχομένως
ρόν παραμένει στη σφαίρα του σχεδιασμού. Ωστόσο, σε και τη διάρκεια της ζωής των ασθενών.
Acquired sideroblastic anemia
by Argiris S. Simeonidis
Hematology Division, Dept of Int. Medicine University of Patras, Medical School, Patras, Greece
Abstract: With the term “sideroblastic anemia” several types of congenital or acquired anemias,
characterized by the presence of cytoplasmic, perinuclear iron granules in bone marrow erythroblasts
are described. Congenital sideroblastic anemia emerges as a result of point mutations in genes of the por-
phyrin biosynthetic pathway enzymes, whereas acquired sideroblastic anemia is a clonal hematopoietic
stem-cell disorder, classified among the myelodysplatic syndromes. Acquired sideroblastic anemia orig-
inates from structural spliceosomal proteins, mainly of SF3B1, creating deficiency of the mitochondrial
iron transporter ABCB7, which induces intramitochondrial iron accumulation and results in impairment
of the mitochondrial function and induction of erythrpoblastic apoptosis. These patients usually exhib-
it elevated GDF-15 serum levels, as well as increased intracellular levels of mitochondrial ferritin and
of Reactive Oxygen Species (ROS). Increased ROS levels inhibit several crucial tumor suppressor pro-
teins, such as the cell cycle checkpoint inhibitors p15 and p27, and induce somatic DNA mutations and
various other defects, thus favoring disease progression to a more aggressive MDS subtype or to acute
leukemia. Such an evolution however, is less common in acquired sideroblastic anemia, as compared
to other types of MDS. Acquired sideroblastic anemia may also be drug-induced, and in such cases it is
completely reversible, following drug discontinuation. Some forms of congenital sideroblastic anemia
respond favorably to pharmacological doses of pyridoxine, whereas rh-erythropoietin, with or without
G-CSF may improve anemia, reducing the degree of ineffective erythropoiesis. Newer promising agents,
such as activing receptor II ligand traps are still on clinical trials.
348
Βιβλιογραφία
1. MacGibbon BH, Mollin DL. Sideroblastic anemia in man:
observation on seventy cases. Br J Haematol. 1965; 11:59-69.
2. Dameshek W. Sideroblastic anemia: Is this a malignancy?
Brit J Haematol. 1965; 11:52-58.
3. Campagna DR, deBie CI, Schmitz-Abe K, et al. X-linked
sideroblastic anemia due to ALAS2 intron 1 enhancer ele-
ment GATA-binding site mutations. Am J Hematol. 2014;
89:315-319.
4. Bottomley S, Fleming MD. Sideroblastic Anemia-Diagnosis
and Management. Hematol Oncol Clin N Am. 2014; 28:653-
670.
5. Ohba R, Furuyama K, Yoshida K, et al. Clinical and genetic
characteristics of congenital sideroblastic anemia: compari-
son with myelodysplastic syndrome with ring sideroblast
(MDS-RS). Ann Hematol. 2013; 92:1–9.
6. Aoki Y. Multiple enzymatic defects in mitochondria in
hematological cells of patients with primary sideroblastic
anemia J. Clin. Invest. 1980; 66:43-49.
7. Bottomley SS, Fleming MD. Sideroblastic anemias: molecu-
lar basis, pathophysiology and clinical aspects. In: Kadish
KM, Smith KM, Guilard R, editors. Handbook of porphyrin
science: with applications to chemistry, physics, materials
science, engineering, biology and medicine, vol. 29. Hack-
ensack (NJ): World Scientific Publishing; 2013; p. 43–87.
8. Willekens C, Dumezy F, Boyer T, et al. Linezolid induces
ring sideroblasts. Haematologica. 2013; 98:e138–140.
9. Green R. Anemias beyond B12 and iron deficiency: the
buzz about other B’s, elementary, and nonelementary prob-
lems. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;
2012:492-498.
10. Germing U, Gattermann N, Aivado M, Hildebrandt b, Aul
C. Two types of acquired sideroblastic anemia (AISA): a
time-tested distinction. Brit J Haematol. 2000; 108: 724-728.
11. Jensen MK, Mikkelsen M. Cytogenetic studies in sideroblastic
anemia. Cancer. 1976; 37:271-274.
12. Masao Tanaka, Hiroshi Ohta. A case of primary aquired
sideroblastic anemia with deficient δ-aminolevulinic acid
synthetase activity in bone marrow erythroblasts. Tohoku
J Εxp Med. 1972; 106:199-206.
13. Nikpour M, Pellagatti A, Liu A, et al. Gene expression
profiling of erythroblasts from refractory anaemia with ring
sideroblasts (RARS) and effects of GCSF. Brit J Haematol.
2010; 149:844–854.
14. Boultwood J, Pellagatti A, Nikpour M, et al. The Role of the
Iron Transporter ABCB7 in Refractory Anemia with Ring
Sideroblasts. PLoS One. 2008; 3:e1970.
15. Papaemmanuil E, Cazzola M, Boultwood J, et al. Somatic
SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts.
N Engl J Med. 2011;365:1384-1395.
16. Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y et al. Frequent pathway
mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature.
2011; 478:64-69.
17. Cazzola M, Rossi M, Malcovati L. Biologic and clinical
significance of somatic mutations of SF3B1 in myeloid and
lymphoid neoplasms. Blood. 2013; 121:260-269.
Α.Σ. Συμεωνίδης Επίκτητη σιδηροβλαστική αναιμία 349
18. Visconte V, Rogers HJ, Singh J, et al. “SF3B1 haploinsuf- Their Determinants in Different Types of Myelodysplastic Sci USA. 2010; 107:832-837.
ficiency leads to formation of ring sideroblasts in myelod- Syndromes. PLOS One. 2011; 6:e23109. 40. Houwerzijl EJ, Pol HW, Blom NR, van der Want JJ, de
ysplastic syndromes”. Blood. 2012;120:3173-3186. 34. Zipperer E, Post JG, Herkert M, et al. Serum hepcidin meas- Wolf JT, Vellenga E. Erythroid precursors from patients
19. Del Rey M, Benito R, Fontanillo C, et al. Deregulation ured with an improved ELISA correlates with parameters of with low-risk myelodysplasia demonstrate ultrastructural
of Genes Related to Iron and Mitochondrial Metabolism iron metabolism in patients with myelodysplastic syndrome. features of enhanced autophagy of mitochondria. Leukemia.
in Refractory Anemia with Ring Sideroblasts. PLoS One. Ann Hematol. 2013;92:1617-1623. 2009; 23:886-891.
2015;10:e0126555. 35. Kautz L, Jung G, Nemeth E, et al. The erythroid factor 41. Scarth Watson Α, Mortensen Μ, Simon ΑΚ. Autophagy in
20. Nikpour M, Scharenberg C, Liu A, et al. The transporter erythroferrone and its role in iron homeostasis [abstract]. the pathogenesis of myelodysplastic syndrome and acute
ABCB7 is a mediator of the phenotype of acquired refractory Blood 2013;122:4. myeloid leukemia. Cell Cycle. 2011; 10:11, 1719-1725.
anemia with ring sideroblasts. Leukemia. 2013; 27:889–896. 36. Neukirchen J, Fox F, Kundgen A, et al. Improved survival 42. Hellstrom-Lindberg E, Schmidt-Mende J, Forsblom AM,
doi:10.1038/leu.2012.298. in MDS patients receiving iron chelation therapy–a matched Christensson B, Fadeel B, Zhivotovsky B. Apoptosis in
21. Lin CC, Hou HA, Chou WC, et al. SF3B1 mutations in pa- pair analysis of 188 patients from the Dusseldorf MDS refractory anaemia with ringed sideroblasts is initiated at the
tients with myelodysplastic syndromes: the mutation is stable registry. Leuk Res. 2012;36:1067–1070. stem cell level and associated with increased activation of
during disease evolution. Am J Hematol. 2014;89:E109-115. 37. Ramirez Z-M, Schaad O, Durual S, et al. Growth differentia- caspases. British Journal of Haematology. 2001; 112:714–726.
22. Dolatshad H, Pellagatti A, Fernandez-Mercado M, et al. tion factor 15 production is necessary for normal erythroid 43. Maianski NA, Roos D, Kuijpers TW. Bid truncation, bid/bax
Disruption of SF3B1 results in deregulated expression and differentiation and is increased in refractory anaemia with targeting to the mitochondria, and caspase activation associ-
splicing of key genes and pathways in myelodysplastic syn- ring-sideroblasts. Brit J Haematol. 2008; 144:251-262. ated with neutrophil apoptosis are inhibited by granulocyte
drome hematopoietic stem and progenitor cells. Leukemia. 38. Zhang J, Randall MS, Loyd MR, et al. Mitochondrial clear- colony-stimulating factor. J Immunol. 2004; 172:7024-7030.
2014; 27.11 doi 10.1038/leu.2014.331. ance is regulated by Atg7-dependent and -independent 44. Baumann Kreuziger LM, Wolanskyj AP, Hanson CA,
23. Malcovati L, Karimi M, Papaemmanuil E, et al. SF3B1 mechanisms during reticulocyte maturation. Blood. 2009; Steensma DP. “Lack of efficacy of pyridoxine (vitamin
mutation identifies a distinct subset of myelodysplastic 114:157-164. B6) treatment in acquired idiopathic sideroblastic anaemia,
syndrome with ring sideroblasts. Blood. 2015;126:233-241. 39. Mortensen M, Ferguson DJ, Edelmann M, et al. Loss of including refractory anaemia with ring sideroblasts”. Eur J
24. Patnaik MM, Lasho TL, Hodnefield JM, et al. SF3B1 muta- autophagy in erythroid cells leads to defective removal of Haematol. 2011; 86:512-516.
tions are prevalent in myelodysplastic syndromes with ring mitochondria and severe anemia in vivo. Proc Natl Acad
sideroblasts but do not hold independent prognostic value.
Blood. 2012; 119:569-572.
25. Thol F, Kade S, Schlarmann C, et al. Frequency and prog-
nostic impact of mutations in SRSF2, U2AF1, and ZRSR2
in patients with myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;
119:3578-3584.
26. Conte S, Katayama S, Vesterlund L, et al. Aberrant splicing
of genes involved in hemoglobin synthesis and impaired
terminal erythroid maturation in SF3B1 mutated refractory
anemia with ring sideroblasts. Br J Haematol. 2015; doi:
10.1111/bjh.13610.
27. Levi S, Corsi B, Bosisio M et al. A human mitochon-
drial ferritin encoded by an intronless gene. J Biol Chem.
2001;276:24437-24440.
28. Cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G, et al. Mitochon-
drial ferritin expression in erythroid cells from patients with
sideroblastic anemia. Blood. 2003;101:1996-2000.
29. Tehranchi R, Invernizzi R, Grandien A, et al. Aberrant mito-
chondrial iron distribution and maturation arrest character-
ize early erythroid precursors in low-risk myelodysplastic
syndromes. Blood. 2005;106:247-253.
30. Saigo K, Takenokuchi M, Hiramatsu Y, Tada H, Hishita H, M
Takata M et al: Oxidative Stress Levels in Myelodysplastic
Syndrome Patients: Their Relationship to Serum Ferritin
and Haemoglobin Values Journal of International Medical
Research. 2011; 39:1941.
31. Shin MG, Kajigaya S, Levin BC, Young NS. Mitochondrial
DNA mutations in patients with myelodysplastic syndromes.
Blood. 2003; 101:3118-3125.
32. Wulfert M, Kupper AC, Tapprich C, et al. Analysis of
mitochondrial DNA in 104 patients with myelodysplastic
syndromes. Exp Hematol. 2008; 36:577-586.
33. Santini V, Girelli D, Sanna A, et al. Hepcidin Levels and